JP2008513374A

JP2008513374A - ４−（（フェノキシアルキル）チオ）−フェノキシ酢酸および類似物

Info

Publication number: JP2008513374A
Application number: JP2007531485A
Authority: JP
Inventors: デイーンジエリス，アラン; デマレスト，キース・テイ; クオ，ジー−ホング; ペルトン，パトリシア; ワング，アイフア; ツアング，ルイ
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2004-09-15
Filing date: 2005-09-14
Publication date: 2008-05-01
Also published as: BRPI0515441B8; CA2580534C; KR20070053334A; US20100331406A1; TW200624117A; HK1101758A1; CN101056851A; UA93358C2; NZ553469A; EP1791812B1; US7812053B2; US20060058393A1; NO20071919L; ES2561422T3; US8242173B2; WO2006032023A2; EA013403B1; MY147518A; MX2007003056A; AU2005284711A1

Abstract

本発明は、４−（（フェノキシアルキル）チオ）−フェノキシ酢酸および類似物、これらを含有させた組成物、そしてそれらを例えば異常脂質血症などを治療またはそれの進行を抑制する目的でＰＰＡＲ調節剤として用いる方法を特徴とする。

Description

関連出願との相互参照

本出願は、２００４年９月１５日付けで出願した米国仮特許出願番号６０／６０９，９４２（これは引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）の優先権を請求するものである。

本発明は４−（（フェノキシアルキル）チオ）−フェノキシ酢酸および類似物、これらを含有させた組成物およびこれらの使用方法を特徴とする。

ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、グルコースおよび脂質の恒常性に関係する遺伝子の発現を調節する代謝感知因子である。異常脂質血症および糖尿病の治療でそれぞれＰＰＡＲαサブタイプの作動薬、例えばＬＯＰＩＤ（商標）（ゲムフィブロジル）およびＴＲＩＣＯＲ（商標）（フェノフィブレート）など、およびＰＰＡＲγサブタイプの作動薬、例えばＡＶＡＮＤＩＡ（商標）（ロシグリタゾンマレエート）などが用いられている。また、そのような核受容体ファミリーの別の一員であるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタ（ＰＰＡＲデルタまたはＰＰＡＲδ）も脂質代謝およびエネルギー消費に関係する遺伝子の調節に関与することが報告されている必要な転写因子である。ＰＰＡＲデルタは、他のＰＰＡＲの発現を調節する「ゲートウエイ」受容体として働くことが示されている（非特許文献１）。各受容体サブタイプは下記の如き個別の組織分布を示す：１）ＰＰＡＲαは肝臓の中で最も高い発現を示し、２）ＰＰＡＲγは主に脂肪組織の中に現れ、そして３）ＰＰＡＲδが最も幅広い分布を示す、即ち成ラット（非特許文献２）および今日までに試験されたヒト組織の全部（肝臓、腎臓、腹部脂肪および骨格筋を包含）（非特許文献３）の中に遍在的に分布する。

ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲアルファまたはＰＰＡＲα）は、脂肪酸の代謝およびインスリンの作用に関係する遺伝子を調節する必要な転写因子である。ＰＰＡＲアルファが調節する遺伝子には、脂肪酸のベータ酸化に関与する酵素、肝臓の脂肪酸輸送蛋白質、および高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）の重要な成分であるａｐｏＡ１が含まれる。選択的高親和性ＰＰＡＲアルファ作動薬は肝臓の脂肪酸酸化を増加させ、それによって今度は循環するトリグリセリドおよび遊離脂肪酸を減少させる。

高脂質血症、糖尿病またはアテローム性動脈硬化症に有用ないろいろな公知のＰＰＡＲアルファ作動薬の例には、フィブレート、例えばフェノフィブレート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）（Ｆｏｕｒｎｉｅｒ）、ゲムフィブロジル（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ／Ｐｆｉｚｅｒ、Ｍｙｌａｎ、Ｗａｔｓｏｎ）、クロフィブレート（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ、Ｎｏｖｏｐｈａｒｍ）、ベザフィブレートおよびシプロフィブレートなど、およびウレイドフィブレート、例えばＧＷ７６４７、ＧＷ９５７８およびＧＷ９８２０（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）などが含まれる。

糖尿病は、複数の要因によって引き起こされるか或はそれらに起因する病気であり、微少血管および大血管病、例えば腎症、神経障害、網膜症、アテローム性動脈硬化症、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、高血圧、虚血、発作および心臓病などの危険が増すことが原因で早期の死亡率が高いことを伴い得る高血糖症を伴うことを特徴とする。インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）はグルコース代謝を調節するホルモンであるインスリンの遺伝的欠乏によってもたらされる。タイプＩＩの糖尿病はインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）として知られており、これはインスリンに敏感な主組織、即ち筋肉、肝臓および脂肪組織におけるグルコースおよび脂質代謝へのインスリン調節作用に対する抵抗性が重度
であることが原因で起こる。そのようなインスリン抵抗性またはインスリン感受性低下が起こると結果として筋肉におけるグルコース吸収、酸化および貯蔵のインスリンによる活性化が充分でなくなりかつ脂肪組織における脂肪分解ばかりでなく肝臓におけるグルコース産生および分泌のインスリンによる抑制が充分でなくなってしまう。数多くのインスリン非依存性糖尿病患者はまた肥満でもあり、肥満によっていろいろな健康上および社会的問題、例えば冠状動脈性心臓病、発作、閉塞性睡眠時無呼吸、痛風、高脂血症、変形性関節症、低受精率および心理社会的機能障害などが引き起こされそして／または悪化すると考えている。

ある種類の化合物、即ちチアゾリジンジオン（グリタゾン）はペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ファミリーの受容体と結合することでＮＩＤＤＭのいろいろな症状を改善し得ることが示唆されている。それらは数種のＮＩＤＤＭ動物モデルの筋肉、肝臓および脂肪組織におけるインスリン感受性を高める結果として血漿中のグルコース、トリグリセリドおよびエステル化していない遊離脂肪酸の高い濃度を低血糖症を全く起こさせることなく補正する。しかしながら、動物および／またはヒトによる試験で望ましくない影響が生じ、そのような影響には心臓肥大、血液希釈（ｈｅｍａｄｉｌｕｔｉｏｎ）および肝臓毒性が含まれる。

現在開発中のいろいろなＰＰＡＲγ作動薬はチアゾリジンジオン環を共通の構成要素として有する。ＰＰＡＲγ作動薬はＮＩＤＤＭおよびインスリン抵抗性を伴う他の疾患の治療で用いるに極めて有用であることが立証されている。米国ではトログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンがインスリン非依存性糖尿病の治療で認可されている。また、ベンズイミダゾール含有チアゾリジンジオン誘導体を過敏性腸疾患（ＩＢＤ）、炎症および白内障の治療で用いることができることもある程度示唆されている（特許文献１）。

心臓血管病（ＣＶＤ）は世界的に蔓延しており、しばしば他の病気状態、例えば糖尿病および肥満などと関連している。数多くの人口調査でＣＶＤの危険因子を同定する試みが成され、それらの中でとりわけ血漿中の低密度リポ蛋白コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）の濃度が高いこと、血漿中のトリグリセリドの濃度が高い（＞２００ｍｇ／ｄｌ）こと、および高密度リポ蛋白コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）の濃度が低いことが最も重要であると見なされている。現在、低ＨＤＬ−Ｃおよびトリグリセリドを標的にした治療法の数は僅かである。

最近、ＰＰＡＲδの有力なリガンドが公開されたことで、それが脂質の代謝で果たす機能の理解がより良好になった。そのような化合物がｄｂ／ｄｂマウス（非特許文献４）および肥満のアカゲザル（非特許文献５）で果たす主な効果は高密度のリポ蛋白コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）を増加させかつトリグリセリドを減少させる効果であり、グルコースに対してはほとんど効果を示さなかった（サルではインスリンの濃度が低下したが）。ＨＤＬ−Ｃは逆コレステロール輸送と呼ばれる過程で抹消細胞からコレステロールを除去する。細胞のコレステロールおよび燐脂質をＨＤＬのアポリポ蛋白Ａ−１成分に輸送する１番目の律速段階をＡＴＰ結合カセットトランスポーターＡ１（ＡＢＣＡ１）が媒介する（非特許文献６）。ＰＰＡＲδが活性化するとＡＢＣＡ１の転写調節を通してＨＤＬ−Ｃの濃度が高くなることが示された（非特許文献５）。ＰＰＡＲδ作動薬は、マクロファージにおけるＡＢＣＡ１ｍＲＮＡ発現を誘発することを通して、患者のＨＤＬ−Ｃ濃度を高くしかつ脂質を持ったマクロファージから余分なコレステロールを除去することでアテローム性動脈硬化症の発症を抑制し得る。現存する高コレステロール血症治療薬には、スタチン薬剤（これはＬＤＬ−Ｃを減少させはするが、ＬＤＬ−Ｃにはほとんど効果を示さない）およびＰＰＡＲα作動薬であるフィブレート（これが示す効力は低く、ＨＤＬ−Ｃ上昇を誘発するとしても控えめである）が含まれる。加うるに、また、ＰＰＡＲδ作動薬も、フィブレートと同様に、トリグリセリドを減少させはするが、心臓血管病および糖尿病の追加的危険要因になり得る。遊離脂肪酸濃度が高いことがインスリン抵抗性および糖尿病の進行の一因になっていることが示された（非特許文献７）。

高脂血症、糖尿病またはアテローム性動脈硬化症に有用ないろいろな公知ＰＰＡＲデルタ作動薬の例には、Ｌ−１６５０４１（非特許文献４）およびＧＷ５０１５１６（非特許文献５）が含まれる。分化型ＴＨＰ−１単球をＧＷ５０１５１６で処置するとＡＢＣＡ１ｍＲＮＡの発現が誘発されかつ前記細胞からのコレステロール流出量が高くなった。
ＪＰ１０１９５０５７Ｓｈｉ他、２００２、ＰｒｏｃＮａｔｌ．Ａｃａｄ．ＳｃｉＵＳＡ、９９（５）：２６１３−２６１８Ｂｒａｉｓｓａｎｔ他、１９９６、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ１３７（１）：３５４−３６６Ａｕｂｏｅｕｆ他、１９９７、Ｄｉａｂｅｔｅｓ４６（８）：１３１９−１３２７Ｌｅｉｂｏｗｉｔｚ他、２０００、ＦＥＢＳＬｅｔｔ．４７３（３）：３３３−３３６Ｏｌｉｖｅｒ他、ＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｏｆｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓｏｆｔｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓｏｆＡｍｅｒｉｃａ（２００１）、９８（９）：５３０６−５３１１Ｌａｗｎ他、１９９９、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ１０４（８）：Ｒ２５−Ｒ３１Ｂｏｄｅｎ，Ｇ．、ＰＲＯＣＥＥＤＩＮＧＳＯＦＴＨＥＡＳＳＯＣＩＡＴＩＯＮＯＦＡＭＥＲＩＣＡＮＰＨＹＳＣＩＡＮＳ（１９９９、５月−７月）、１１１（３）、２４１−８

（発明の要約）
本発明は下記の式（Ｉ）：

[式中、
X は、共有結合、SまたはOから選択され、
Y は、SまたはOであり、
- - - - - W - - - - - は、=CH-, -CH=, -CH₂-, -CH₂-CH₂-, =CH-CH₂-, -CH₂-CH=, =CH-CH=, および -CH=CH-から選択される基を表し、
Z は、O, CHおよびCH₂から選択されるが、但しYがOの時にはZがOであることを条件とし、R₁ およびR₂は、独立して、H, C_1-3アルキル, C_1-3アルコキシ, ハロおよびNR_aR_b （ここで、R_aおよびR_b は、独立して、HまたはC_1-3アルキルである）から選択され、
R₃ およびR₄は、独立して、H, ハロ, シアノ, ヒドロキシ, アセチル, C_1-5アルキル,C_1-4アルコキシおよびNR_cR_d （ここで、R_c およびR_d は、独立して、HまたはC_1-3アルキルである）から選択されるが、但しR₃ とR₄ の両方ともがHであることはないことを条件とし、
R₅ およびR₆は、独立して、H, C_1-8アルキルおよび置換C_1-8アルキルから選択されるが、但しR₅ とR₆の両方ともがHであることはないことを条件とし、
R₇ は、ハロ, フェニル, フェノキシ, (フェニル)C_1-5アルコキシ, (フェニル)C_1-5アルキル, C_2-5ヘテロアリールオキシ, C_2-5ヘテロアリールC_1-5アルコキシ, C_2-5ヘテロシクリルオキシ, C_1-9アルキル, C_1-8アルコキシ, C_2-9アルケニル, C_2-9アルケニルオキシ, C_2-9 アルキニル, C_2-9 アルキニルオキシ, C_3-7シクロアルキル, C_3-7シクロアルコキシ, C_3-7シクロアルキル-C_1-7アルキル, C_3-7シクロアルキル-C_1-7アルコキシ, C_3-7シクロアルキルオキシ-C_1-6アルキル, C_1-6アルコキシ-C_1-6アルキル, C_1-5アルコキシ-C_1-5アルコキシまたはC_3-7シクロアルキルオキシ-C_1-7アルコキシから選択され、
R₈は、- - - - - W - - - - -が-CH=, -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH=および-CH=CH-から選択される基を表す時はHであるか、或は
R₈は、- - - - - W - - - - -が=CH-, =CH-CH₂-および=CH-CH=から選択される基を表す時には存在せず、そして
n は、1または2である］
で表される化合物またはこれらの製薬学的に受け入れられる塩を特徴とする。

本発明は、また、式（Ｉ）で表される１種以上の化合物および製薬学的担体または賦形剤を含有する組成物も特徴とする。

以下に示す本組成物および方法に、更に、製薬学的に活性な追加的薬剤、例えば脂質低下薬および血圧低下薬または両方などを含めることも可能である。

本発明の別の面は、この開示した化合物もしくは組成物をＰＰＡＲデルタが直接または間接的に媒介する病気を治療、予防または前記病気の進行を抑制するいろいろな方法で用いる方法を包含する。前記病気には、これらに限定するものでないが、糖尿病、腎症、神経障害、網膜症、多嚢胞性卵巣症候群、高血圧、虚血、発作、過敏性腸疾患、炎症、白内障、心臓血管病、代謝Ｘ症候群、高−ＬＤＬ−コレステロール血症、異常脂質血症（高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型高脂血症および低−ＨＤＬ−コレステロール血症を包含）、アテローム性動脈硬化症、肥満、および脂質代謝に関連した他の病気、およびそれらのエネルギー恒常性合併症が含まれる。

本発明の１つの態様は、ＰＰＡＲ媒介病、例えばＰＰＡＲデルタ媒介病と場合により１種以上のＰＰＡＲアルファもしくはＰＰＡＲガンマ媒介病（このＰＰＡＲアルファもしくはＰＰＡＲガンマ媒介病は前記ＰＰＡＲデルタ媒介病と同じまたは異なってもよい）を治療する方法であり、この方法は、その治療を必要としている患者に本明細書に記述する化合物または組成物を製薬学的に有効な量で投与することを含んで成る。

本発明の別の態様は、ＰＰＡＲデルタ媒介病の発症を抑制しそして／または進行を抑制
する方法であり、この方法は、その治療を必要としている患者に本明細書に記述する化合物または組成物を製薬学的に有効な量で投与することを含んで成る。

ＰＰＡＲ−デルタ作動薬を用いて治療可能な病気の例には、これらに限定するものでないが、糖尿病、心臓血管病、代謝Ｘ症候群、高コレステロール血症、低−ＨＤＬ−コレステロール血症、高−ＬＤＬ−コレステロール血症、異常脂質血症、アテローム性動脈硬化症および肥満が含まれる。異常脂質血症には高トリグリセリド血症および混合型高脂血症が含まれる。異常脂質血症（高脂血症を包含）は、例えば下記の状態の中の１つ以上であり得る：低ＨＤＬ（＜３５または４０ｍｇ／ｄｌ）、高トリグリセリド（＞２００ｍｇ／ｄｌ）および高ＬＤＬ（＞１５０ｍｇ／ｄｌ）。

ＰＰＡＲアルファ作動薬を用いて治療可能な病気の例には、Ｘ症候群（または代謝症候群）、異常脂質血症、高血圧、肥満、空腹時血糖異常、インスリン抵抗性、インスリン非依存性糖尿病、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症および非アルコール性脂肪性肝炎が含まれる。

以下に行う詳細な考察、実施例および請求項から本発明の追加的特徴および利点が明らかになるであろう。

詳細な説明
本発明は、この上の要約章に示した式（Ｉ）で表される化合物を含有させた組成物およびそれらの使用方法を特徴とする。

本発明の好適な化合物は、これらを高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、低−ＨＤＬ−Ｃ、肥満、糖尿病および／または代謝Ｘ症候群にかかっている患者に投与した時に下記の特徴の中の少なくとも１つ、好適には２つまたは３つを示すＰＰＡＲデルタ作動薬である：１）ＨＤＬ−Ｃ濃度を高くすること、２）トリグリセリドを減少させること、３）遊離脂肪酸を減少させること、および４）インスリン濃度を低くすること。ＨＤＬ−Ｃおよびトリグリセリドの濃度を改善することは心臓血管の健康にとって有益である。加うるに、トリグリセリドおよび遊離脂肪酸の濃度を低くすることも肥満の軽減に貢献しかつ糖尿病の改善または予防に貢献する。

本発明の１つの面に従い、本発明の化合物は二重ＰＰＡＲ化合物である、言い換えれば、それらはＰＰＡＲデルタ作動薬およびＰＰＡＲアルファ作動薬の両方であり、好適には、本化合物がＰＰＡＲデルタに関して効力を示す時のＥＣ_５０は０．２μＭ未満でありかつＰＰＡＲアルファに関して効力を示す時のＥＣ_５０は０．０３μＭ未満である。より好適な二重ＰＰＡＲアルファ−デルタ作動薬は、例えば、ＰＰＡＲデルタに関して効力を示す時のＥＣ_５０が０．０３μＭ未満でありかつＰＰＡＲアルファに関して効力を示す時のＥＣ_５０が１μＭ未満である化合物である。

本発明の別の面に従う本発明の化合物は、ｐａｎ−ＰＰＡＲ作動薬、即ちＰＰＡＲアルファとＰＰＡＲデルタとＰＰＡＲガンマの作動活性を有し、好適にはＰＰＡＲデルタに関して効力を示す時のＥＣ_５０が０．２μＭ未満であり、ＰＰＡＲアルファに関して効力を示す時のＥＣ_５０が３μＭ未満でありかつＰＰＡＲガンマに関して効力を示す時のＥＣ_５０が１μＭ未満である化合物である。より好適なｐａｎ−ＰＰＡＲ作動薬がＰＰＡＲデルタに関して効力を示す時のＥＣ_５０は０．０３μＭ未満であり、ＰＰＡＲアルファに関して効力を示す時のＥＣ_５０は１μＭ未満でありそしてＰＰＡＲガンマに関して効力を示す時のＥＣ_５０は０．７μＭ未満である。

遍在的に発現するＰＰＡＲデルタは、他の核受容体、例えば他のＰＰＡＲなどの発現／活性を調節するゲートウエイ受容体として働き得る。例えば、ＰＰＡＲデルタはＰＰＡＲ
γ媒介脂質生成およびアシル−ＣｏＡオキシダーゼ発現を妨害することが分かっており、また、核受容体抑制補体ＳＭＲＴ（レチノイドおよびチロイドホルモン受容体のサイレンシング媒介物）、ＳＨＡＲＰ（ＳＭＡＲＴおよびヒストンデアセチラーゼ関連リプレッサー蛋白質）およびＨＤＡＣ（ヒストンデアセチラーゼ）と関連していることも分かっている。従って、そのような核受容体が直接媒介する病気、例えば肥満およびインスリン非依存性糖尿病などをＰＰＡＲデルタが間接的に媒介する可能性がある（例えばＳｈｉ他、２００２、ＰｒｏｃＮａｔｌ．Ａｃａｄ．ＳｃｉＵＳＡ、９９（５）：２６１３−２６１８を参照）。

本発明のいくつか面は、高トリグリセリド血症を治療すること、ＨＤＬの濃度を高くすること、ＬＤＬの濃度を低くすること、および／または総コレステロール量を低くすることに関する。本治療方法は、好適には、他の現存治療薬を用いた時に通常伴う副作用、例えば浮腫などの範囲、期間または度合を改善することに関係している。

本発明を以下に更に説明する。本明細書を下記の如く配置する：Ａ）用語；Ｂ）化合物；Ｃ）合成；Ｄ）調合および投与；Ｅ）使用；Ｆ）生物学的実施例；Ｇ）他の態様；および請求項。

Ａ．用語
本明細書で用いる如き用語「被験体」は、治療、観察または実験の対象である動物、好適には哺乳動物、最も好適にはヒトを指す。

本明細書で用いる如き用語「治療的に有効な量」は、活性化合物もしくは薬剤が研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求する生物学的もしくは医学的反応（治療すべき病気または疾患の症状の軽減、予防、治療または発症もしくは進行の遅延を包含）を組織系、動物またはヒトに引き出す量を意味する。

ＰＰＡＲが直接または間接的に媒介する病気には、これらに限定するものでないが、糖尿病、腎症、神経障害、網膜症、多嚢胞性卵巣症候群、高血圧、虚血、発作、過敏性腸疾患、炎症、白内障、心臓血管病、代謝Ｘ症候群、高−ＬＤＬ−コレステロール血症、異常脂質血症（高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型高脂血症および低−ＨＤＬ−コレステロール血症を包含）、アテローム性動脈硬化症、肥満、および脂質代謝に関連した他の病気、およびそれらのエネルギー恒常性合併症が含まれる。

本明細書で用語「合同で有効な量」を治療目的で用いる場合、これは、活性化合物または薬剤の各々が単独または組み合わせで研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求する生物学的もしくは医学的反応（治療すべき病気または疾患の症状の軽減を包含）を組織系、動物またはヒトに引き出す量を意味する。予防目的（即ち、疾患の発症または進行を抑制する目的）の用語「合同で有効な量」は、活性化合物または薬剤の各々が単独または組み合わせで研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求する如き疾患にかかっている被験体におけるそれを治療またはそれの発症もしくは進行を抑制する量を指す。従って、本発明は、例えば（ａ）各薬剤を独立して治療もしくは予防的に有効な量で投与するか、（ｂ）その組み合わせの中の少なくとも１種の薬剤を、これを単独で投与した場合には治療有効以下（ｓｕｂ−ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）または予防有効以下であるが本発明に従う２番目または追加的薬剤と一緒と組み合わせて投与すると治療に有効または予防に有効な量で投与するか、或は（ｃ）両方（またはそれ以上）の薬剤を、それらを単独で投与した場合には治療有効以下または予防有効以下であるがそれらを一緒に投与すると治療に有効または予防に有効である量で投与する、２種以上の薬剤の組み合わせを提供する。

「アルキル」および「アルコキシ」を本明細書で用いる場合、それらを単独で用いるか
或は置換基の一部として用いるかに拘わらず、特に明記しない限り、それらは炭素原子数が１から８の直鎖および分枝鎖、例えばＣ_１−６、Ｃ_１−４、Ｃ_３−８、Ｃ_２−５または他の如何なる範囲も包含し、かつ特に明記しない限り、置換および非置換部分の両方を包含する。例えば、Ｃ_１−６基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−（２−メチル）ブチル、２−ペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシルおよび２−メチルペンチルが含まれる。アルコキシ基は前記直鎖もしくは分枝鎖アルキル基から生じたアルコキシ基である。「アルキル」および「アルコキシ」は、非置換または置換基を１個以上、例えば置換基を１から５、１から３、または２から４個有する置換部分を包含する。そのような置換基は同じ（ジヒドロキシ、ジメチル）、同様（クロロ、フルオロ）または異なってもよい（クロロベンジルまたはアミノメチル置換）。置換アルキルの例には、ハロアルキル（例えばフルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、パークロロメチル、２−ブロモエチル、トリフルオロメチルおよび３−ヨードシクロペンチル）、ヒドロキシアルキル（例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル）、アミノアルキル（例えばアミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピルおよび２−アミノプロピル）、アルコキシアルキル、ニトロアルキル、アルキルアルキル、シアノアルキル、フェニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、フェノキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル（例えば２−ピリジルオキシアルキル）、ヘテロシクリルオキシ−アルキル（例えば２−テトラヒドロピラノキシ−アルキル）、チオアルキルアルキル（例えばＭｅＳ−アルキル）、チオフェニルアルキル（例えばｐｈＳ−アルキル）、カルボキシアルキルなどが含まれる。ジ（Ｃ_１−３アルキル）アミノ基には、例えばメチルプロピルアミノおよびイソプロピルメチルアミノなどを形成するように独立して選択されるアルキル基を含有するアミノ基、加うるに、同じアルキル基を２個有するジアルキルアミノ基、例えばジメチルアミノまたはジエチルアミノなどが含まれる。

用語「アルケニル」には、炭素−炭素二重結合（ｓｐ^２）を少なくとも１つ有するこの上に示した如き場合により置換されていてもよい直鎖および分枝炭化水素基が含まれる。アルケニルにはエテニル（またはビニル）、プロペ−１−エニル、プロペ−２−エニル（またはアリル）、イソプロペニル（または１−メチルビニル）、ブテ−１−エニル、ブテ−２−エニル、ブタジエニル、ペンテニル、ヘキサ−２，４−ジエニルなどが含まれる。二重結合と三重結合を混ぜて有する炭化水素基、例えば２−ペンテニ−４−イニルなどを本明細書ではアルキニルとして分類する。アルケニルにはシクロアルケニルも含まれる。シスおよびトランスまたは（Ｅ）および（Ｚ）形態も本発明の範囲内に含まれる。「アルケニル」は１個以上の置換基で置換されていてもよく、それには、これらに限定するものでないが、シアノアルケニルおよびチオアルケニルが含まれる。

用語「アルキニル」には、炭素−炭素三重結合（ｓｐ）を少なくとも１つ有するこの上に示した如き場合により置換されていてもよい直鎖および分枝炭化水素基が含まれる。アルキニルにはエチニル、プロピニル、ブチニルおよびペンチニルが含まれる。二重結合と三重結合を混ぜて有する炭化水素基、例えば２−ペンテニ−４−イニルなどを本明細書ではアルキニルとして分類する。アルキニルはシクロアルキニルを包含しない。

本明細書で用いる如き用語「Ａｃ」は、これを単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘わらず、アセチル（ＣＨ_３ＣＯ−）を意味する。本明細書で用いる如き用語「アシル」は、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を有しかつアルキルもしくはアルキレン基を１個以上有する置換基を指す。例えばＣ_２−４アシルには、これらに限定するものでないが、アセチル、ＣＨ_３ＣＨ_２−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ_２−およびＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２（Ｃ＝Ｏ）−が含まれる。

用語「ハロゲン」または「ハロ」には、ヨード、ブロモ、クロロおよびフルオロが含まれる。

本明細書で用いる如き用語「アリール」または「Ａｒ」は、非置換もしくは置換芳香炭化水素環系、例えばフェニルおよびナフチルなどを指す。Ａｒ、即ちアリール基が置換されている場合、それはＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、フッ素置換Ｃ_１−８アルキル（例えばトリフルオロメチル）、フッ素置換Ｃ_１−８アルコキシ（例えばトリフルオロメトキシ）、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−８アルキルカルボニル、例えばアセチルなど、カルボキシル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ_１−４アルキルアミノ（即ち−ＮＨ−Ｃ_１−４アルキル）、Ｃ_１−４ジアルキルアミノ（即ち−Ｎ−［Ｃ_１−４アルキル］_２［ここで、アルキル基は同一または異なってもよい］、または非置換、一置換、二置換もしくは三置換フェニル［ここで、フェニル上の置換基はＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、フッ素置換Ｃ_１−８アルキル、フッ素置換Ｃ_１−８アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アセチル、カルボキシル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１−３個有する５員もしくは６員のヘテロアリールから独立して選択される］から独立して選択される１から３個の置換基を持っていてもよい。

本明細書で用いる用語「ヘテロアリール」は、炭素原子とＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子で構成されている置換もしくは非置換の安定な５員もしくは６員の一環状もしくは二環状芳香環系を表す。このヘテロアリール基は結果として安定な構造をもたらすいずれのヘテロ原子または炭素原子の所で結合していてもよい。ヘテロアリール基の例には、これらに限定するものでないが、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサゾリル、フラニル、フラザニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、キノリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオフェニルまたはトリアゾリルが含まれる。ヘテロアリール基が置換されている場合、そのようなヘテロアリール基は置換基を１から３個持っていてもよいが、そのような置換基には、これらに限定するものでないが、Ｃ_１−８アルキル、ハロゲンおよびアリールが含まれる。

用語「ヘテロシクリル」には、炭素原子を有しかつヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、Ｎ）またはヘテロ原子部分（ＳＯ_２、ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＯ）を環中に少なくとも１つ有する場合により置換されていてもよい非芳香環が含まれる。ヘテロシクリルは飽和、部分飽和、非芳香または縮合していてもよい。ヘテロシクリルの例にはシクロヘキシルイミノ、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニルおよびチエニルが含まれる。

特に明記しない限り、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、例えば３−フリルまたは２−イミダゾリルなどのように、これを炭素原子を通して分子の残りとつなげている結合価を持っていてもよいか、或はＮ−ピペリジルまたは１−ピラゾリルなどのように、ヘテロ原子を通して分子の残りとつなげている結合価を持っていてもよい。好適には、一環状ヘテロシクリルの環原子数は５から７の範囲であるか、或は環原子数は５から６の範囲であり、この環の中に存在するヘテロ原子またはヘテロ原子部分の数は１から５の範囲、好適にはヘテロ原子またはヘテロ原子部分の数は１から３の範囲、または１から２の範囲であり得る。

ヘテロシクリルおよびヘテロアリールには、また、縮合環、例えば二環状環、例えば場合により置換されていてもよい５員または６員の炭素環もしくは複素環式芳香環と一緒に場合により縮合していてもよい環なども含まれる。例えば、「ヘテロアリール」には、場合により置換されていてもよい５員または６員の炭素環もしくは複素環式芳香環と一緒に縮合していて窒素原子を１、２または３個含有する場合により置換されていてもよい６員の複素芳香環が含まれる。前記５員または６員の芳香環と一緒に縮合している前記５員または６員の複素環式芳香環が６員環の場合には窒素原子を１、２または３個含有し得るか、或はそれが５員環の場合には酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子を１、２または３個含有し得る。

ある分子の中の特定場所に位置する如何なる置換基もしくは変項の定義もその分子の中の他の場所に位置するそれの定義から独立していることを意図する。本分野の通常の技術者は化学的に安定でありかつ本技術分野で公知の技術ばかりでなく本明細書に挙げる方法を用いて容易に合成可能な化合物がもたらされるように本発明の化合物に持たせる置換基および置換様式を選択することができると理解する。

化学部分が組み合わされている場合（例えばエトキシメチルまたはフェニルエチルなどの場合）、その用語を周辺から分子の残りとの連結点に向かう方向で記述する。例えば、エトキシメチルはＣＨ_３ＣＨ_２ＯＣＨ_２−であり、そしてフェニルエチルは分子の残りと−ＣＨ_２ＣＨ_２−で連結しているフェニル基である（フェニル上にＣＨ_３ＣＨ_２基を置換基として有する分子と連結しているフェニル基ではない）。括弧を用いる場合、それらは周辺の置換基を示す。

用語「組成物」を本明細書で用いる場合、これに指定材料を指定量で含んで成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も包含させることを意図する。

本発明の化合物を次の章に更に記述する。

Ｂ．化合物
本発明は、この上に記述した如き式（Ｉ）で表される化合物を含有させた組成物およびこれらの使用方法を特徴とする。特に明記しない限り、式（Ｉ）中の各ヒドロカルビル（アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルなど）またはヘテロカルビル（ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロ原子部分、例えばスルホニル、アミノ、アミドなど）は置換もしくは非置換であってもよく、例えば「アルキル」には置換および非置換アルキルが含まれ、そして「ヘテロシクリル」および「アリール」および「アルコキシ」などもまた置換もしくは非置換であってもよい。例には、（ａ）XがSまたはOである；（ｂ）Xが共有結合である；（ｃ）XがOである；（ｄ）YがOである；（ｅ）YがSである；（ｆ）ZがOである；（ｇ）ZがCHまたはCH₂である；（ｈ）- - - - - W - - - - -が-CH₂-または-CH₂-CH₂-を表す；（ｉ）- - - - - W - - - - -が-CH₂-を表す；（ｊ）- - - - - W - - - - -が=CH-, -CH=, =CH-CH₂-, -CH₂-CH=, =CH-CH=または-CH=CH-を表す；（ｋ）R₁ およびR₂が独立してH, C_1-3アルキル, C_1-3アルコキシ, F, ClおよびBrから選択される；（ｌ）R₃ およびR₄が独立してH, ハロ, シアノ, C_1-4アルキルおよびC_1-3アルコキシから選択される；（ｍ）R₁ およびR₂が独立してH, メチル, メトキシ, FおよびClから選択される；（ｎ）R₃およびR₄が独立してH, ハロ, シアノ, ヒドロキシ, C _2-4アシル, C_1-4アルキルおよびC_1-3アルコキシから選択される；（ｏ）R₃ が独立してH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択される；（ｐ）R₄が独立してF, Cl, メチル, メトキシ, トリフルオロメチル, フルオロメチル, ジフルオロメチル, クロロジフルオロメチル, ジクロロフルオロメチル, フルオロメトキシ, ジフルオロメトキシ, クロロジフルオロメトキシ, ジクロロフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される；（ｑ）R₃ がメチル, メトキシ, H, Cl, Br, I, OH, -CH(CF₃)₂, CF₃, -OCF₃, -N(CH₃)₂, -O-CH₂COOHおよび-COCH₃から選択されそしてR₄がH, Clおよびメチルから選択される；（ｒ）R₇ がC_1-7アルキル, C_1-6アルコキシ, C_2-7アルケニル, C_2-7アルケニルオキシ, C_2-7 アルキニル, C_2-7 アルキニルオキシ, C_3-7シクロアルキル, C_3-7シクロアルコキシ, C_1-6アルコキシ-C_1-6アルキル, C_1-5アルコキシ-C_1-5アルコキシおよびC_3-7シクロアルキルオキシ-C_1-7アルコキシから選択される；（ｓ）R₇ がフェノキシ, (フェニル)C_1-5アルコキシ, (フェニル)C_1-5アルキル, C_2-5ヘテロアリールオキシ, C_2-5ヘテロアリールC_1-5アルコキシ, C_2-5ヘテロシクリルオキシ, C_3-7シクロアルキル-C_1-7アルキル, C_3-7シクロアルキル-C_1-7アルコキシおよびC_3-7シクロアルキルオキシ-C_1-6アルキルから選択される；（ｔ）R₈がHである；（ｕ）R₃ がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択されそしてR₄がF, Cl, メチル, フルオロメチル, ジフルオロメチル, フルオロメトキシ, ジフルオロメトキシ, トリフルオロメチル, トリフルオロメトキシおよびメトキシから選択される；（ｖ）R₁ がH, CF₃, メチル, Clおよびメトキシから選択されそしてR₂がH, Clおよびメチルから選択される；（ｗ）R₁ がH, CF₃, メチル, Clおよびメトキシから選択され、R₂がH, Clおよびメチルから選択されそしてXが共有結合である；（ｘ）R₁ がH, CF₃, メチル, Clおよびメトキシから選択され、R₂がH, Clおよびメチルから選択され、Xが共有結合であり、YがSでありそしてZがOである；（ｙ）XがOでありそしてYがOである；（ｚ）XがOでありそしてYがSである；（ａａ）YがOでありそしてZがOである；（ｂｂ）YがSでありそしてZがOである；（ｃｃ）R₈がHでありそしてR₇ がC_1-7アルキル, C_1-6アルコキシ, C_2-7アルケニル, C_2-7アルケニルオキシ, C_1-6アルコキシ-C_1-6アルキルおよびC_1-5アルコキシ-C_1-5アルコキシから選択される；（ｄｄ）R₈がHでありそしてR₇ がC_1-5アルキル, C_1-4アルコキシ, C_2-5アルケニル, C_2-5アルケニルオキシおよびC_1-5アルコキシ-C_1-5アルコキシから選択される；（ｅｅ）R₆がHでありそしてR₇ がC_1-3アルキル, C_1-3アルコキシ, C_2-4アルケニル, C_2-4アルケニルオキシおよびC_1-3アルコキシ-C_1-3アルコキシから選択される；（ｆｆ）R₈がHでありそしてR₇ がメトキシ, エトキシ, プロポキシ, イソロポキシ, プロペニルオキシ, イソロペニルオキシ, エトキシ−メトキシ, メトキシ−メトキシ, メトキシ−メチル, メトキシエチル, エトキシメチル,およびエトキシエチルから選択される；（ｇｇ）R₁がH, CF₃, メチル, Clおよびメトキシから選択され、R₂がH, Clおよびメチルから選択され、R₃ がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択され、そしてR₄がF, Cl, メチル, トリフルオロメチル, トリフルオロメトキシ, フルオロメチル, フルオロメトキシ, ジフルオロメチル, ジフルオロメトキシおよびメトキシから選択される；（ｈｈ）X がOであり、Y がOであり、R₃ がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択され、そしてR₄がF, Cl, メチル, CF₃, OCF₃ およびメトキシから選択される；（ｉｉ）X がOであり、Y がSであり、R₃がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択され、そしてR₄がF, Cl, メチル, CF₃, OCF₃ およびメトキシから選択される；（ｊｊ）X が共有結合であり、Y がSであり、R₃がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択され、そしてR₄がF, Cl, メチル, CF₃, OCF₃およびメトキシから選択される；（ｋｋ）Y がOであり、Z がOであり、R₃ がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択され、そしてR₄がF, Cl, メチル, CF₃, OCF₃ およびメトキシから選択される；（ｌｌ）Y がSであり、Z がOであり、R₃ がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択され、そしてR₄がF, Cl, メチル, CF₃, OCF₃ およびメトキシから選択される；（ｍｍ）R₃ がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択され、R₄がF, Cl, メチル, CF₃, OCF₃およびメトキシから選択され、R₇ がC_1-7アルキル, C_1-6アルコキシ, C_2-7アルケニル, C_2-7アルケニルオキシ, C_1-6アルコキシ-C_1-6アルキルおよびC_1-5アルコキシ-C_1-5アルコキシから選択され、そしてR₆がHである；（ｎｎ）X がOであり、Y がOであり、R₇ がC_1-3アルキル, C_1-3アルコキシ, C_2-4アルケニル, C_2-4アルケニルオキシおよびC_1-3アルコキシ-C_1-3アルコキシから選択され、そしてR₆がHである；（ｏｏ）X がOであり、Y がSであり、R₇ がC_1-3アルキル, C_1-3アルコキシ, C_2-4アルケニル, C_2-4アルケニルオキシおよびC_1-3アルコキシ-C_1-3アルコキシから選択され、そしてR₈がHである；（ｐｐ）X がOであり、Y がOであり、R₁ がH, CF₃, メチル, Clおよびメトキシから選択され、R₂がH, Clおよびメチルから選択され、
R₃ がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択され、R₄がF, Cl, メチル, CF₃, OCF₃ およびメトキシから選択され、そしてn が1である；（ｑｑ）XがOであり、 Y がSであり、 R₁ がH, CF₃, メチル, Clおよびメトキシから選択され、R₂がH, Clおよびメチルから選択され、R₃ がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択され、そしてR₄がF, Cl, メチル, CF₃, OCF₃ およびメトキシから選択される；（ｒｒ）XがOであり、 Y がSであり、
R₁ がH, CF₃, メチル, Clおよびメトキシから選択され、R₂がH, Clおよびメチルから選択され、R₃ がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択され、R₄がF, Cl, メチル, CF₃, OCF₃ およびメトキシから選択され、そしてn = 1である；または（ｓｓ）XがOであり、
Y がSであり、 R₁がH, CF₃, メチル, Clおよびメトキシから選択され、R₂がH, Clおよびメチルから選択され、R₃ がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択され、R₄がF, Cl, メチル, CF₃, OCF₃ およびメトキシから選択され、R₇がC_1-3アルキル, C_1-3アルコキシ, C_2-4アルケニル, C_2-4アルケニルオキシおよびC_1-3アルコキシ-C_1-3アルコキシから選択され、R₈がHであり、そしてn = 1である；（ｔｔ）R₅ およびR₆がC_1-4アルキルである；（ｕｕ）R₅ およびR₆がメチルである；または前記の組み合わせである化合物が含まれる。

本発明の別の面に従い、- - - - - W - - - - -が-CH=, -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH=および-CH=CH-から選択される基を表す時にはR₈がHであるか、或は- - - - - W - - - -
-が=CH-, =CH-CH₂-および=CH-CH=から選択される基を表す時にはR₈が存在しないような修飾を式（Ｉ）に受けさせる。

式（Ｉ）の例には、特に、(a) X がOでありそして Yが Oである; (b) X が共有結合でありそしてR₁ がH, CF₃, メチル, Clおよびメトキシから選択されそして R₂がH, Clおよびメチルから選択される;(c) XがOでありそしてY がSである; (d) Xが共有結合であり、YがSでありそしてZがOである; (e) YがSでありそしてZがOである; (f) YがOでありそしてZがOである; (g) R₁がH, CF₃, メチル, Clおよびメトキシから選択されそしてR₂がH, Clおよびメチルから選択される; (h) R₁ およびR₂が独立してH, メチル, メトキシ, F およびClから選択される; (i) R₃ が独立してH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択される; (j) R₄が独立してF, Cl, メチル, メトキシ, トリフルオロメチル, フルオロメチル, ジフルオロメチル, クロロジフルオロメチル, ジクロロフルオロメチル, フルオロメトキシ, ジフルオロメトキシ, クロロジフルオロメトキシ, ジクロロフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される; (k) R₃がメチル, メトキシ, H, Cl, Br, I, OH, -CH(CF₃)₂, CF₃, -OCF₃, -N(CH₃)₂, -O-CH₂COOHおよび-COCH₃から選択されそしてR₄がH, Clおよびメチルから選択される; (l) R₃ がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択されそしてR₄がF, Cl, メチル, フルオロメチル, ジフルオロメチル, フルオロメトキシ, ジフルオロメトキシ, トリフルオロメチル, トリフルオロメトキシおよびメトキシから選択される; (m) R₇がC_1-7アルキル, C_1-6アルコキシ, C_2-7アルケニル, C_2-7アルケニルオキシ, C_2-7 アルキニル, C_2-7 アルキニルオキシ, C_3-7シクロアルキル, C_3-7シクロアルコキシ, C_1-6アルコキシ-C_1-6アルキル, C_1-5アルコキシ-C_1-5アルコキシおよびC_3-7シクロアルキルオキシ-C_1-7アルコキシから選択される; (n) R₈がHでありそしてR₇ がC_1-7アルキル, C_1-6アルコキシ, C_2-7アルケニル, C_2-7アルケニルオキシ, C_1-6アルコキシ-C_1-6アルキルおよびC_1-5アルコキシ-C_1-5アルコキシから選択される; (o) R₈がHでありそしてR₇ がC_1-5アルキル, C_1-4アルコキシ, C_2-5アルケニル, C_2-5アルケニルオキシおよびC_1-5アルコキシ-C_1-5アルコキシから選択される; (p) R₈がHでありそしてR₇ がC_1-3アルキル, C_1-3アルコキシ, C_2-4アルケニル, C_2-4アルケニルオキシおよびC_1-3アルコキシ-C_1-3アルコキシから選択される; (q) R₈がHでありそしてR₇ がメトキシ, エトキシ, プロポキシ, イソプロポキシ, プロペニルオキシ, イソプロペニルオキシ, エトキシ-メトキシ, メトキシ-メトキシ, メトキシ-メチル, メトキシエチル, エトキシメチルおよびエトキシ-エチルから選択される;または- - - - - W - - - - -が共有結合を表す；または前記の組み合わせである化合物が含まれる。

式（Ｉ）で表される化合物の具体例には下記が含まれる：

好適な化合物の例には以下の表１に記述する化合物が含まれる。

本発明の製薬学的化合物には、製薬学的に受け入れられる担体および式１で表される化合物を含んで成る製薬学的組成物が含まれる。

本発明の製薬学的組成物は、好適には、製薬学的に受け入れられる担体および
（ａ）XがOでありそしてYがSである;
（ｂ）YがSでありそしてZがOである;
（ｃ）R₈がHでありそしてR₇ がC_1-7アルキル, C_1-6アルコキシ, C_2-7アルケニル, C_2-7アルケニルオキシ, C_1-6アルコキシ-C_1-6アルキルおよびC_1-5アルコキシ-C_1-5アルコキシから選択される;
（ｄ）R₇ がC_1-5アルキル, C_1-4アルコキシ, C_2-5アルケニル, C_2-5アルケニルオキシおよびC_1-5アルコキシ-C_1-5アルコキシから選択される;
（ｅ）R₇ がC_1-3アルキル, C_1-3アルコキシ, C_2-4アルケニル, C_2-4アルケニルオキシおよびC_1-3アルコキシ-C_1-3アルコキシから選択される;
（ｆ）R₇ がメトキシ, エトキシ, プロポキシ, イソプロポキシ, プロペニルオキシ, イソプロペニルオキシ, エトキシ-メトキシ, メトキシ-メトキシ, メトキシ-メチル, メトキシエチル, エトキシメチルおよびエトキシ-エチルから選択される;
（ｇ）R₅ およびR₆が独立してC_1-4アルキルである;
（ｈ）R₅ およびR₆がメチルであり、R₁ がH, CF₃, メチル, Clおよびメトキシから選択され、R₂がH, Clおよびメチルから選択され、R₃ がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択されそしてR₄がF, Cl, メチル, トリフルオロメチル, トリフルオロメトキシ, フルオロメチル, フルオロメトキシ, ジフルオロメチル, ジフルオロメトキシおよびメトキシから選択される;
（ｉ）XがOであり、YがOであり、R₃がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択されそしてR₄がF, Cl, メチル, CF₃, OCF₃ およびメトキシから選択される;
（ｊ）XがOであり、YがSであり、R₃がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択されそしてR₄がF, Cl, メチル, CF₃, OCF₃ およびメトキシから選択される;
（ｋ）X が共有結合であり、YがSであり, R₃ がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択されそしてR₄がF, Cl, メチル, CF₃, OCF₃およびメトキシから選択される;
（ｌ）YがOであり、ZがOであり、R₃がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択されそしてR₄がF, Cl, メチル, CF₃, OCF₃ およびメトキシから選択される；
（ｍ）YがSであり、ZがOであり、R₃がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択されそしてR₄がF, Cl, メチル, CF₃, OCF₃ およびメトキシから選択され;
（ｎ）R₃ がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択され、R₄がF, Cl, メチル, CF₃, OCF₃およびメトキシから選択され、R₇がC_1-7アルキル, C_1-6アルコキシ, C_2-7アルケニル, C_2-7アルケニルオキシ, C_1-6アルコキシ-C_1-6アルキルおよびC_1-5アルコキシ-C_1-5アルコキシから選択されそしてR₈がHである;
（ｏ）XがOであり、YがOであり、R₇がC_1-3アルキル, C_1-3アルコキシ, C_2-4アルケニル, C_2-4アルケニルオキシおよびC_1-3アルコキシ-C_1-3アルコキシから選択されそしてR₈
がHである;
（ｐ）XがOであり、YがSであり、R₇がC_1-3アルキル, C_1-3アルコキシ, C_2-4アルケニル, C_2-4アルケニルオキシおよびC_1-3アルコキシ-C_1-3アルコキシから選択されそしてR₈
がHである;
（ｑ）XがOであり、YがOであり、R₁がH, CF₃, メチル, Clおよびメトキシから選択され、R₂がH, Clおよびメチルから選択され、R₃ がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択され、R₄がF, Cl, メチル, CF₃, OCF₃ およびメトキシから選択されそしてnが1である;
（ｒ）XがOであり、YがSであり、R₁がH, CF₃, メチル, Clおよびメトキシから選択され、R₂がH, Clおよびメチルから選択され、R₃ がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択されそしてR₄がF, Cl, メチル, CF₃, OCF₃ およびメトキシから選択される;
（ｓ）XがOであり、YがSであり、R₁がH, CF₃, メチル, Clおよびメトキシから選択され、R₂がH, Clおよびメチルから選択され、R₃ がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択され、R₄がF, Cl, メチル, CF₃, OCF₃ およびメトキシから選択されそしてn = 1である;
（ｔ）XがOであり、YがSであり、R₁がH, CF₃, メチル, Clおよびメトキシから選択され、R₂がH, Clおよびメチルから選択され、R₃ がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択され、R₄がF, Cl, メチル, CF₃, OCF₃ およびメトキシから選択され、n = 1でありそしてR₇ がC_1-3アルキル, C_1-3アルコキシ, C_2-4アルケニル, C_2-4アルケニルオキシおよびC_1-3アルコキシ-C_1-3アルコキシから選択されそしてR₈がHである;および
（ｕ）前記(a)から(t)の組み合わせである；
式１で表される化合物を含んで成る。

本発明に従う化合物がキラル中心を少なくとも１個有する場合、それらは相当して鏡像異性体として存在し得る。本化合物がキラル中心を２個以上有する場合、それらは追加的にジアステレオマーとして存在する可能性もある。そのような異性体およびそれらの混合物の全部を本発明の範囲内に包含させると理解されるべきである。その上、本化合物が示す結晶形態のいくつかは多形として存在する可能性もあり、このように、それらも本発明に包含させることを意図する。加うるに、本化合物のいくつかは水と一緒に溶媒和物（即ち水化物）を形成するか或は普通の有機溶媒と一緒に溶媒和物を形成する可能性があり、そのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含させることを意図する。

本発明は、開示する化合物およびこの開示する化合物の密に関連した製薬学的に受け入れられる形態、例えばそれらの塩、エステル、アミド、水化物または溶媒和物形態、マスクまたは保護された形態、そしてラセミ混合物または鏡像異性体的または光学的に高純度の形態を提供する。

製薬学的に受け入れられる塩、エステルおよびアミドには、有益さ／危険の比率が妥当な範囲内であり、製薬学的に有効でありかつ患者の組織に過度の毒性も刺激もアレルギー反応ももたらすことなく接触させるに適するカルボン酸塩（例えばＣ_１−８アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または非芳香複素環）、アミノ酸付加塩、エ
ステルおよびアミドが含まれる。代表的な塩には臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、しゅう酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、燐酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、こはく酸塩、酒石酸塩、ナフチレート（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクチオビオネート（ｌａｃｔｉｏｂｉｏｎａｔｅ）およびラウリルスルホン酸塩が含まれる。それらはアルカリ金属およびアルカリ土類カチオン、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどばかりでなく、無毒のアンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンカチオン、例えばテトラメチルアンモニウム、メチルアミン、トリメチルアミンおよびエチルアミンなどを含み得る。例えばＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ他「ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７、６６：１−１９（これは引用することによって本明細書に組み入れられる）参照。本発明の代表的な製薬学的に受け入れられるアミドには、アンモニア、第一級Ｃ_１−６アルキルアミンおよび第二級ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミンから生じるアミドが含まれる。第二級アミンには、窒素原子を少なくとも１個含有しかつ場合により追加的ヘテロ原子を１から２個の範囲で含有していてもよい５員もしくは６員の複素環もしくは複素芳香環部分も含まれる。好適なアミドはアンモニア、第一級Ｃ_１−３アルキルアミンおよびジ（Ｃ_１−２アルキル）アミンから生じるアミドである。本発明の代表的な製薬学的に受け入れられるエステルにはＣ_１−７アルキル、Ｃ_５−７シクロアルキルおよびフェニルエステルが含まれる。好適なエステルにはメチルエステルが含まれる。

本発明は、また、保護基でマスクされている官能基（例えばアミノまたはカルボキシル）を１個以上有する開示する化合物も包含する。そのようなマスクまたは保護された化合物の数種は製薬学的に受け入れられ、他は中間体として用いるに有用である。本明細書に開示する合成中間体および工程そしてそれらを若干修飾した変形もまた本発明の範囲内である。

ヒドロキシル保護基
ヒドロキシル基の保護にはメチルエーテル、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテルおよびシリルエーテルが含まれる。

置換メチルエーテル
置換メチルエーテルの例にはメチルオキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、クアイアコルメチル、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキサイド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニルおよび２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イルが含まれる。

置換エチルエーテル
置換エチルエーテルの例には１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニルおよびベンジルが含まれる。

置換ベンジルエーテル
置換ベンジルエーテルの例にはｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−および４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキサイド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イルメチル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イルおよびベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキサイドが含まれる。

シリルエーテル
シリルエーテルの例にはトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびｔ−ブチルメトキシフェニルシリルが含まれる。

エステル
エーテルに加えて、ヒドロキシル基をエステルとして保護することも可能である。エステルの例には蟻酸エステル、ベンゾイル蟻酸エステル、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、ｐ−Ｐ−フェニル酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸エステル、４−オキソペンタン酸エステル（レブリン酸エステル）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバロエート（ｐｉｖａｌｏａｔｅ）、アダマントエート（ａｄａｍａｎｔｏａｔｅ）、クロトン酸エステル、４−メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ−フェニル安息香酸エステル、２，４，６−トリメチル安息香酸エステル（メシトエート）が含まれる。

カーボネート
カーボネートの例にはメチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチル、ビニル、アリル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチルおよびメチルジチオカーボネートが含まれる。

補助開裂（ＡｓｓｉｓｔｅｄＣｌｅａｖａｇｅ）
補助開裂の例には２−ヨードベンゾエート、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホルミルベンゼンス
ルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチルカーボネート、４−（メチルチオメトキシ）ブチレートおよび２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエートが含まれる。

雑多なエステル
雑多なエステルの例には２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ酢酸エステル、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシ酢酸エステル、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ酢酸エステル、クロロジフェニル酢酸エステル、イソ酪酸エステル、モノスクシノエート（ｍｏｎｏｓｕｃｃｉｎｏａｔｅ）、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテン酸エステル（チグロエート）、ｏ−（メトキシカルボニル）安息香酸エステル、ｐ−Ｐ−安息香酸エステル、α−ナフトエート、ナイトレート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、Ｎ−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイルおよび２，４−ジニトロフェニルスルフェネートが含まれる。

スルホネート
スルホネートの例にはスルフェート、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネートおよびトシレートが含まれる。

アミノ保護基
アミノ基の保護にはカルバメート、アミドおよび特殊な−ＮＨ保護基が含まれる。

カルバメートの例にはメチルおよびエチルカルバメート、置換エチルカルバメート、補助開裂カルバメート、光分解開裂カルバメート、尿素型誘導体および雑多なカルバメートが含まれる。

カルバメート
メチルおよびエチルカルバメートの例にはメチルおよびエチル、９−フルオレニルメチル、９−（２−スルホ）フルオレニルメチル、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチル、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルおよび４−メトキシフェナシルが含まれる。

置換エチル
置換エチルカルバメートの例には２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−フェニルエチル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル、１，１−ジメチル−２−ハロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチル、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチル、２−（２’−および４’−ピリジル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、ビニル、アリル、１−イソプロピルアリル、シンナミル、４−ニトロシンナミル、８−キノリル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、４−メチルスルフィニルベンジル、９−アントリルメチルおよびジフェニルメチルが含まれる。

補助開裂
補助開裂の例には２−メチルチオエチル、２−メチルスルホニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、［２−（１，３−ジチアニル）］メチル、４−メチルチオフェニル、２，４−ジメチルチオフェニル、２−ホスホニオエチル、２−トリフェニルホスホニオイソプロピル、１，１−ジメチル−２−シアノエチル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジル、５−ベンズイソキサゾリルメチルおよび２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルが含まれる。

光分解開裂
光分解開裂の例にはｍ−ニトロフェニル、３，５−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルおよびフェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルが含まれる。

尿素型誘導体
尿素型誘導体の例にはフェノチアジニル−（１０）−カルボニル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニルおよびＮ’−フェニルアミノチオカルボニルが含まれる。

雑多なカルバメート
雑多なカルバメートの例にはｔ−アミル、Ｓ−ベンジル、チオカルバメート、ｐ−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、ｐ−デシルオキシベンジル、ジイソプロピルメチル、２，２−ジメトキシカルボニルビニル、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジル、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピル、１，１−ジメチルプロピニル、ジ（２−ピリジル）メチル、２−フラニルメチル、２−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニコチニル、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロヘキシル、１−メチル−１−シクロプロピルメチル、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルおよび２，４，６−トリメチルベンジルが含まれる。
アミドの例には下記が含まれる：

アミド
Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロアセチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−ピコリノイル、Ｎ−３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−ベンゾイル、Ｎ−ｐ−フェニルベンゾイル。

補助開裂
Ｎ−ｏ−ニトロフェニルアセチル、Ｎ−ｏ−ニトロフェノキシアセチル、Ｎ−アセトアセチル、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニル、Ｎ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−３−メチル−３−ニトロブチリル、Ｎ−ｏ−ニトロシンナモイル、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、Ｎ−ｏ−ニトロベンゾイル、Ｎ−ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイルおよび４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン。

環状イミド誘導体
Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシノイル、Ｎ−２，３−ジフェニルマレオイル、Ｎ−２，５−ジメチルピロリル、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加体、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オンおよび１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドニル。

特殊なＮＨ保護基
特殊なＮＨ保護基の例には下記が含まれる：
Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールアミン
Ｎ−メチル、Ｎ−アリル、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）、第四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジル、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチル、Ｎ−５−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、Ｎ−９−フェニルフルオレニル、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレン、Ｎ−フェロセニルメチルおよびＮ−２−ピコリルアミンＮ’−オキサイド。

イミン誘導体
Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレン、Ｎ−ベンジリデン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデン、Ｎ−ジフェニルメチレン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンおよびＮ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）。

カルボキシル基の保護
エステル
エステルの例には蟻酸エステル、ベンゾイル蟻酸エステル、酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、安息香酸エステルが含まれる。

置換メチルエステル
置換メチルエステルの例には９−フルオレニルメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、フェナシル、ｐ−ブロモフェナシル、α−メチルフェナシル、ｐ−メトキシフェナシル、カルボキサミドメチルおよびＮ−フタルイミドメチルが含まれる。

２−置換エチルエステル
２−置換エチルエステルの例には２，２，２−トリクロロエチル、２−ハロエチル、ω−クロロアルキル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−メチルチオエチル、１，３−ジチアニル−２−メチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（２’−ピリジル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリル、３−ブテン−１−イル、４−（トリメチルシリル）−２−ブテン−１−イル、シンナミル、α−メチルシンナミル、フェニル、ｐ−（メチルメルカプト）フェニルおよびベンジルが含まれる。

置換ベンジルエステル
置換ベンジルエステルの例にはトリフェニルメチル、ジフェニルメチル、ビス（ｏ−ニトロフェニル）メチル、９−アントリルメチル、２−（９，１０−ジオキソ）アントリルメチル、５−ジベンゾスベリル、１−ピレニルメチル、２−（トリフルオロメチル）−６−クロミルメチル、２，４，６−トリメチルベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２，６−ジメトキシベンジル、４−（メチルスルフィニル）ベンジル、４−スルホベンジル、ピペロニル、４−ピコリルおよびｐ−Ｐ−ベンジルが含まれる。

シリルエステル
シリルエステルの例にはトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシ
リル、ｉ−プロピルジメチルシリル、フェニルジメチルシリルおよびジ−ｔ−ブチルメチルシリルが含まれる。

活性エステル
活性エステルの例にはチオールが含まれる。

雑多な誘導体
雑多な誘導体の例にはオキサゾール、２−アルキル−１，３−オキサゾリン、４−アルキル−５−オキソ−１，３−オキサゾリジン、５−アルキル−４−オキソ−１，３−ジオキソラン、オルトエステル、フェニル基およびペンタアミノコバルト（ＩＩＩ）錯体が含まれる。

スタニルエステル
スタニルエステルの例にはトリエチルスタニルおよびトリ−ｎ−ブチルスタニルが含まれる。

Ｃ．合成
本発明は、開示する化合物の製造を伝統的な有機合成方法ばかりでなくマトリックスまたは組み合わせ合成方法に従って実施する方法を提供する。スキームＡからＧに提案する合成経路を記述する。本分野の技術者は、それらのスキーム、以下に示す指針および本実施例を用いることで、本発明の範囲内の所定化合物をもたらすに適した類似または同様な方法を開発することができるであろう。これらの方法は好適な合成スキームの代表例であり、本発明の範囲を限定するとして解釈されるべきではない。

本分野の技術者は、本明細書に開示するスキームのいずれかに記述する中間体または保護された中間体化合物を購入することで本発明の化合物の合成を実施することができることを認識するであろう。本分野の技術者は、更に、本発明の化合物を生じさせる過程のいずれかを行っている間に関係する分子のいずれかが有する敏感または反応性基を保護する必要がありそして／またはその方が望ましい可能性があることも認識するであろう。これは通常の保護基、例えば「ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９１に記述されている如き保護基を用いて達成可能である。このような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて便利な段階で除去可能である。

本発明に従う化合物を生じさせる過程で立体異性体の混合物がもたらされる場合には、通常の技術、例えば調製用クロマトグラフィーなどを用いてそのような異性体を分離することができる。このような化合物はラセミ形態で調製可能であるか、或は鏡像特異的（ｅｎａｎｔｉｏｓｐｅｃｉｆｉｃ）合成または分割のいずれかを用いて個々の鏡像異性体を生じさせることも可能である。標準的技術、例えば塩を生じさせてジアステレオマー対を生じさせることなどで、当該化合物を例えばそれらの成分である鏡像異性体に分割してもよい。また、ジアステレオマーであるエステルまたはアミドを生じさせた後にクロマトグラフィーによる分離を行いそしてキラル補助剤（ｃｈｉｒａｌａｕｘｉｌｉａｒｙ）を除去することで当該化合物の分割を行うことも可能である。別法として、キラルＨＰＬＣカラムを用いて当該化合物の分割を行うことも可能である。

記述する合成経路の例には実施例１から７が含まれる。本実施例の目標化合物に類似した化合物の調製も同様な経路に従って実施可能である。開示する化合物は基本的研究で用いるに有用でありかつ次の章に記述するように薬剤として用いるにも有用である。

一般的指針
式（Ｉ）の好適な合成をスキーム１−９に示す。

本明細書で用いるに有用な省略形または頭字語には下記が含まれる：ＡｃＯＨ（氷酢酸）；ＤＣＣ（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド）；ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）；ＤＩＣ（塩酸２−ジメチルアミノイソプロピルクロライド）；ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＭＡＰ（４−（ジメチルアミノ）ピリジン）；ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＬＡＨ（水素化リチウムアルミニウム）；ｍＣＰＢＡ（３−クロロ過安息香酸）；ＮＭＩ（１−メチルイミダゾール）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＴＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−エチレンジアミン）。

スキーム１［ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５およびＲ_６はこの上に記述した如くである（Ｒ_５とＲ_６がスピロＣ_３−６シクロアルキルも５員もしくは６員のスピロヘテロシクリルも形成していないことを除いて）］に従い、フェノール１−Ａ［これはいろいろ商業的に入手可能である（例えば３−メチルフェノール、２−エチルフェノール、２−プロピルフェノール、２，３−ジメチルフェノール、２−クロロフェノール、２，３−ジクロロフェノール、２−ブロモフェノールおよび２−アミノフェノール）］にアルキル置換を適切なハロ酢酸エステル、例えばブロモ酢酸エチルエステルまたは２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチルエステルなどを適切な塩基、例えばＣｓ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３またはＮａＨなどの存在下で用いて適切な溶媒、例えばＣＨ_３ＣＮまたはＴＨＦなど中で受けさせることでフェノキシ酢酸エチルエステル１−Ｂを生じさせる。前記フェノキシ酢酸エチルエステル１−Ｂにスルホン化を適切なスルホン化剤、例えばクロロスルホン酸などを用いてパラ位に選択的に起こさせることで４−クロロスルホニルフェノキシ酢酸エチルエステル１−Ｃを生じさせる。前記スルホニルクロライド１−Ｃからベンゼンチオール１−Ｄへの変換を金属、例えば錫または亜鉛などを還元剤として用いて酸性媒体、例えばエタノールまたはジオキサンなど中で達成する。

スキーム２では、R₇ 置換マロン酸ジエチル２−Ａに還元を適切な還元剤、例えば水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムなどを用いて受けさせることでプロパン−１，３−ジオール２−Ｂを生じさせる。２−Ｂとフェノール２−Ｃの光延反応をトリアリールホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンなど、およびアゾジカルボニル反応体、例えばアゾジカルボン酸ジイソプロピルなどを用いて適切な溶媒、例えばＴＨＦなど中で実施することで化合物２−Ｄを生じさせる。フェノキシ酢酸エチルエステル２−Ｅを下記の２段階で得る：（１）塩化メタンスルホニルおよびトリエチルアミンを適切な溶媒、例えばＣＨ_２Ｃｌ_２など中で用いることによる標準的な条件下で前記アルコール２−Ｄをメシレートに変化させ、そして（２）この上に示したスキーム１に従って生じさせたベンゼンチオール１−Ｄに前記メシレート中間体によるアルキル置換を適切な塩基、例えばＣｓ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３またはＮａＨなどを適切な溶媒、例えばＣＨ_３ＣＮまたはＴＨＦなど中で用いて窒素下で受けさせる。フェノキシ酢酸エチルエステル２−Ｅを窒素下の標準的な鹸化条件下で酸Ｉａに変化させる。好適な加水分解条件には、ＮａＯＨを塩基として水性アルコール溶媒系、例えば水−メタノールなど中で用いるか、或はＬｉＯＨを塩基としてより穏やかな水−ＴＨＦ系中で用いることが含まれる。

スキーム３では、鏡像異性体的に高純度のフェニル酢酸３−Ａ［これらは商業的にいろいろ入手可能である（例えば (S)-(+)-2-フェニルプロピオン酸, (R)-(-)-2-フェニルプロピオン酸, (S)-(+)-2-フェニル酪酸, (R)-(-)-2-フェニル酪酸, (+)-3-メチル-2-フェニル酪酸, (S)-(+)-2-フェニルこはく酸および(R)-(-)-2-フェニルこはく酸)］に還元をボランを用いて受けさせることでアルコールを生じさせた後、前記アルコールに保護を酢酸エステル３−Ｂとして本技術分野で公知の標準的条件下で受けさせる。３−Ｂが有するフェニル基から３−Ｃを生じさせる酸化を触媒量の塩化ルテニウムおよび大過剰量の過ヨウ素酸ナトリウムを用いて混合溶媒系、例えばCH₃CN-CCl₄-H₂Oなど中で達成する。酸３−Ｃを下記の４段階でアルコール３−Ｅに変化させる。（１）酸３−Ｃにメチル化を(トリメチルシリル)ジアゾメタンをメチル化剤として用いて受けさせ、（２）および（３）本技術分野で良く知られた変換条件下で３−Ｃが有する酢酸エステルのヒドロキシル保護基を３−Ｅが有するｔ−ブチルジメチルシリルオキシと交換し、そして（４）メチルエステルに還元を適切な還元剤、例えば水素化ジイソブチルアルミニウムなどを用いて受けさせる。

フェノキシ酢酸エチルエステル３−Ｆを下記の２段階で得る：（１）塩化メタンスルホニルおよびトリエチルアミンを適切な溶媒、例えばＣＨ_２Ｃｌ_２など中で用いることによる標準的な条件下で前記アルコール３−Ｅをメシレートに変化させ、そして（２）この上に示したスキーム１に従って生じさせたベンゼンチオール１−Ｄに前記メシレート中間体によるアルキル置換を適切な塩基、例えばＣｓ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３またはＮａＨなどを適切な溶媒、例えばＣＨ_３ＣＮまたはＴＨＦなど中で用いて窒素下で受けさせる。３−Ｆが有するｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基を除去することでヒドロキシル基を露出させた後、それとフェノール２−Ｃを光延条件下で反応させることでアルコール３−Ｇを３−Ｈに変化させる。好適な条件には、トリアリールホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンなどおよびアゾジカルボニル反応体、例えばアゾジカルボン酸ジイソプロピルなどを適切な溶媒、例えばＴＨＦなど中で用いることなどが含まれる。フェノキシ酢酸エチルエステル３−Ｈを窒素下の標準的な鹸化条件下で酸Ｉａ１に変化させる。好適な加水分解条件には、ＮａＯＨを塩基として水性アルコール溶媒系、例えば水−メタノールなど中で用いるか、或はＬｉＯＨを塩基としてより穏やかな水−ＴＨＦ系中で用いることが含まれる。

スキーム４では、ベンゼンチオール１−Ｄに二量化を適切な酸化剤、例えばマンガン酸バリウムなどの存在下で受けさせることでフェニルジスルフィド４−Ａを生じさせる。

2-ヒドロキシメチルプロパン-1,3-ジオール4-Bとフェノール2-Cの光延反応をトリアリールホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンなど、およびアゾジカルボニル反応体、例えばアゾジカルボン酸ジイソプロピルなどを用いて適切な溶媒、例えばＴＨＦなど中で実施することで化合物４−Ｃを生じさせる。化合物４−Ｄが有する炭素−硫黄結合の形成をジオール４−Ｃとフェニルジスルフィド４−Ａの光延反応をトリ−ｎ−ブチルホスフィンおよびピリジンを用いて実施することで行う。４−Ｄとアセトンシアノヒドリンの３番目の光延反応を標準的光延反応条件下で実施することでアルコール４−Ｄをシアノ化合物４−Ｅに変化させた。フェノキシ酢酸エチルエステル4-Eに塩基加水分解を通常通り受けさせることで酸Ia2を生じさせる。

スキーム 5［ここで、R はアルキルまたはアリールである］に示しように、この上に示したスキーム４で調製した中間体であるアルコール４−Ｄにアルキル置換をいろいろなアルキル化剤、例えばアルキルトリフルオロメタンスルホネートまたはハロゲン化アルキルなどを用いて適切な塩基、例えば水素化ナトリウムまたはナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドなどの存在下で受けさせることでアルキルエーテル化合物５−Ａを生じさせることができた。同様に、４−Ｄと入手可能な多種多様な置換フェノールの光延反応でアリールエーテルを合成することも可能である。最後に、エチルエステル 5-Aに鹸化を標準的な条件下で受けさせることで酸Ia3を生じさせる。

スキーム 6に従い、(R)-(+)-グリシドールまたは(S)-(-)-グリシドールまたはラセミ型グリシドール 6-Aとフェノール 2-Cの光延反応をトリアリールホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボニル反応体、例えばアゾジカルボン酸ジイソプロピルなどを用いて適切な溶媒、例えばTHFなど中で実施することでエポキシド６−Ｂを生じさせる。６−Ｂのエポキシドの開環をベンゼンチオール1-Dを用いて触媒量のフッ化テトラブチルアンモニウムの存在下で起こさせることでアルコール6-Cを生じさせる。アルキルエーテル化合物 6-Dの調製は、アルコール 6-Cにいろいろなアルキル化剤、例えばアルキルトリフルオロメタンスルホネートまたはハロゲン化アルキルなどを用いたアルキル置換を適切な塩基、例えば水素化ナトリウムまたはナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドなどの存在下の適切な溶媒、例えばTHFまたはDMFなど中で受けさせることで実施可能である。アリールエーテル 6-Dの合成も同様に６−Ｃと入手可能な多種多様な置換フェノールの光延反応をトリフェニルホスフィンおよび適切なアゾジカルボニル反応体、例えば1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジンまたはアゾジカルボン酸ジエチルなどを用いて起こさせることで実施可能である。最後に、エチルエステル 6-Dに鹸化を標準的条件下で受けさせることで酸Ia4を得る。

スキーム 7に従い、(4-ヒドロキシフェニル)酢酸 7-A［これはいろいろ商業的に入手可能である (例えば 3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル酢酸, 3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル酢酸, 3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル酢酸, 4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル酢酸および4-ヒドロキシ-3-ニトロフェニル酢酸)］にメチル化をメタノール中で触媒量の適切な酸、例えば硫酸または塩酸などの存在下で受けさせることで (4-ヒドロキシフェニル)酢酸メチルエステル 7-Bを生じさせる。前記フェノール 7-B をジメチルチオカルバモイルクロライドとある種の適切な塩基、例えばトリエチルアミンおよび4-(ジメチルアミノ)ピリジンなどの存在下で反応させることで（４−ジメチルチオカルバモイルオキシフェニル）酢酸メチルエステル７−Ｃに変化させる。７−Ｃを高温（好適な範囲は250から300°Cである）の高沸点溶媒、例えばテトラデカンなど中で転位させて (4-ジメチルカルバモイルスルファニルフェニル)酢酸メチルエステル7-Dを生じさせる。７−Ｄを適切な塩基、例えばナトリウムメトキサイドで処理することで (4-メルカプトフェニル)酢酸メチルエステル7-Eに変化させる。

スキーム８［ここで、Rはアルキルである］に従い、フェノール 2-Cに適切な塩基、例えば炭酸セシウムなどによる処理を受けさせた後に2-クロロメチル-オキシラン8-Aによるアルキル置換を受けさせることでエポキシド 8-Bを得る。８−Ｂのエポキシドの開環をベンゼンチオール 7-E（この上に示したスキーム 7で調製）を用いて触媒量のフッ化テトラブチルアンモニウムの存在下で起こさせることでアルコール 8-Cを生じさせる。アルキルエーテル化合物 8-Dの調製は、アルコール 8-Cにいろいろなアルキル化剤、例えばアルキルトリフルオロメタンスルホネートまたはハロゲン化アルキルなどを用いたアルキル置換を適切な塩基、例えば水素化ナトリウムまたはナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドなどの存在下の適切な溶媒、例えばTHFまたはDMFなど中で受けさせることで実施可能である。最後に、メチルエステル 8-Dに鹸化を標準的な条件下で受けさせることで酸Ib1を生じさせる。

スキーム 9［ここで、Rはこの上に示した通りである］に示すアルデヒド9-Bの調製は、酸9-Aにメチル化を(トリメチルシリル)ジアゾメタンをメチル化剤として用いて受けさせた後にそのメチルエステル中間体に還元を適切な還元剤、例えば水素化ジイソブチルアルミニウムなどを用いて受けさせることによる２段階で実施可能である。アルデヒド9-Bをジメチルスルホニウムメチリド［ヨウ化トリメチルスルホニウムを強塩基、例えばＤＭＳＯアニオンなどで処理することでインシトゥで生じさせる］と反応させることでエポキシド 9-Cに変化させる。9-Cのエポキシドの開環をベンゼンチオール 1-Dを用いて触媒量のフッ化テトラブチルアンモニウムの存在下で起こさせることでアルコール 9-Dを生じさせる。アルキルエーテル化合物 9-Eの調製は、アルコール 9-Dにいろいろなアルキル化剤、例えばアルキルトリフルオロメタンスルホネートまたはハロゲン化アルキルなどを用いたアルキル置換を適切な塩基、例えば水素化ナトリウムまたはナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドなどの存在下の適切な溶媒、例えばTHFまたはDMFなど中で受けさせることで実施可能である。最後に、エチルエステル 9-Eに鹸化を標準的条件下で受けさせることで酸Ic1を得る。

実施例Ａ

スキームＡ１に従い、フラスコに入れておいた４℃のクロロスルホン酸（１５．０ｍＬ、２２６ミリモル）に（２−メチルフェノキシ）酢酸エチルＡ１ａ（１０．０ｇ、５１．６ミリモル）をゆっくり加えた。この混合物を４℃で３０分間そして室温で２時間撹拌した後、氷水の中に注ぎ込んだ。沈澱して来た白色固体を濾過し、水で洗浄した後、真空下で一晩乾燥させることでＡ１ｂを白色固体として１４．０ｇ（９３％）得た。1H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.87-7.84 (m, 2 H), 6.80 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 4.76 (s, 2 H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 315 (M+Na+).
Ａ１ｂ（４．７０ｇ、１６．１ミリモル）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）に続いて１００メッシュの錫粉末（９．８０ｇ、８２．６ミリモル）を分割して加えた。この混合物を２時間還流させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／氷（１００ｍＬ）の中に注ぎ込んだ後、濾過した。その濾液を分離させた後、その水層にＣＨ_２Ｃｌ_２による抽出を受けさせた。その有機相を一緒にして水で洗浄し、乾燥させた後、濃縮することでＡ１ｃを黄色油として３．５６ｇ（９８％）得た。1H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.14-7.03 (m, 2 H), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.60
(s, 2 H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3 H).

水素化リチウムアルミニウム (101 mg, 2.66 ミリモル)をTHF (3 mL)に入れることで生じさせた0 ℃の懸濁液にエチルマロン酸ジエチルA2a (250 mg, 1.33 ミリモル)を滴下した。その反応混合物を室温で２時間撹拌し、水(0.1 mL)および5 NのNaOH (0.2 mL)で反応を消滅させ、水 (0.6 mL)で希釈し、セライトに通して濾過した後、その固体をMeOH/CH₂Cl₂で洗浄した。その濾液を乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製することでＡ２ｂを110 mg (80%)得た。1H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.79 (dd, J = 10.7, 3.9 Hz, 2 H), 3.64 (dd, J = 10.7, 7.5 Hz, 2 H), 3.27 (s, 2 H), 1.67 (m, 1 H), 1.29 (m, 2 H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 127 (M+Na+).
A2b (108 mg, 1.04 ミリモル)とトリフルオロメチルフェノール(130 mg, 0.802 ミリモル)とトリフェニルホスフィン (210 mg, 0.802 ミリモル)をTHF (3 mL)に入れることで生じさせた0 ℃の混合物にアゾジカルボン酸ジイソプロピル (162 mg, 0.802 ミリモル)を加えた。その混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈した後、Et₂O (x 3)で抽出した。その抽出液を乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにかけることでＡ２ｃを134 mg (67%)得た; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.97 (d, J =
8.8 Hz, 2 H), 4.05 (m, 2 H), 3.80 (dd, J = 10.8, 4.4 Hz, 1 H), 3.74 (dd, J = 10.8, 6.5 Hz, 1 H), 1.94 (m, 1 H), 1.50 (m, 2 H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 249 (M+H⁺).

チオエーテルの一般的製造手順１
A2c (143 mg, 0.577 ミリモル)をCH₂Cl₂ (3 mL)に入れることで生じさせた0 ℃の溶液にEt₃N (0.162 mL, 1.16 ミリモル)および塩化メタンスルホニル (93 mg, 0.81 ミリモル)を加えた。その混合物を0 ℃で30分間そして室温で１時間撹拌した後、飽和NaHCO₃で希釈した。その有機層を分離した後、その水層にCH₂Cl₂(x 3)を用いた抽出を受けさせた。その有機相を一緒にして乾燥させた後、濃縮することでメシレートを得た。

前記メシレートと(4-メルカプト-2-メチル-フェノキシ)酢酸エチルエステル A1c (197 mg, 0.872 ミリモル)とCs₂CO₃(472 mg, 1.45 ミリモル)をCH₃CN (5 mL)に入れることで生じさせた混合物を室温で３時間撹拌した。水を加えた後の混合物にEt₂Oを用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン: 1/10)にかけることでＡ２ｄを213 mg (81%,２段階)得た; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.19 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.56 (s, 2 H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.01 (m, 2 H), 3.00 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 1.96 (m, 1 H), 1.59 (m, 2 H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 479 (M+Na+).

エチルおよびメチルエステルの一般的加水分解手順２
A2d (134 mg, 0.294 ミリモル)をTHF (2 mL)に入れることで生じさせた溶液にN₂ 下で1.0 MのLiOH (0.58 mL, 0.58 ミリモル)を加えた。その混合物を２時間撹拌し、1 MのHClで酸性にした後、EtOAc (x 3)で抽出した。その抽出液を乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー (CH₂Cl₂/MeOH: 10/1)で精製することで{2-メチル-4-[2-(4-トリフルオロメチル-フェノキシメチル)-ブチルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸を113 mg (90%)得た; ¹H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.18 (s, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.66 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 4.04 (m, 2 H), 3.00 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 1.92 (m, 1 H), 1.58 (m, 2 H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 451 (M+Na+).
実施例Ｂ

4-トリフルオロメチルフェノール(7.80 g, 48.1 ミリモル)と2-クロロメチルオキシラン(11.2 g, 121 ミリモル)とCs₂CO₃(15.7 g, 48.2 ミリモル)をジオキサン(8 mL)に入れることで生じさせた混合物を3-4時間還流させた後、室温になるまで冷却した。水およびEt₂Oを加え、有機相を分離した後、水相にEt₂Oを用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー (CH₂Cl₂/ヘキサン: 1/1)にかけることでＢ１を8.40 g (80%)得た; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.29 (dd, J = 11.1, 3.0 Hz, 1 H), 3.98 (dd, J = 11.1, 5.8 Hz, 1 H), 3.37 (m, 1 H), 2.93 (m, 1 H), 2.77 (dd, J = 4.9, 2.6 Hz, 1 H).
B1 (2.57 g, 11.8 ミリモル)と(4-メルカプト-2-メチル-フェノキシ)酢酸エチルエステル A1c (4.00 g, 17.7 ミリモル)をTHF (20 mL)に入れることで生じさせた混合物にＴＨＦ中1.0 Mのフッ化テトラブチルアンモニウム(0.44 mL, 0.44 ミリモル)を加えた。その反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、60 ℃に１時間加熱し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製することでＢ２を4.45 g (85%)得た; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.50 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 7.25 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.58 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.58 (s, 2 H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.05-4.00 (m, 3 H), 3.13 (dd, J = 13.7, 5.1 Hz, 1 H), 3.04 (dd, J = 13.9, 6.5 Hz, 1 H), 2.92 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 467 (M+Na⁺).

アルコールの一般的アルキル置換手順３
NaH (20 mg, 0.50 ミリモル, 鉱油中60%)をTHF (1 mL)に入れることで生じさせた懸濁液にB2 (222 mg, 0.500 ミリモル)をTHF (1 mL)に入れることで生じさせた溶液を室温で加えた。３０分後にC₂H₅I (234 mg, 1.50 ミリモル)を導入した。その反応混合物を一晩
撹拌し、水で希釈した後、Et₂Oで抽出した。その抽出液を乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー (EtOAc/ヘキサン:1/6)で精製することでB3を得た; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.24 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.57 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.57 (s, 2 H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.15 (dd, J = 9.9, 4.3 Hz, 1 H), 4.07 (dd, J = 9.9, 5.1 Hz, 1 H), 3.76 (m, 1 H), 3.61 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.13-3.11 (m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 495 (M+Na⁺).
実施例Ａに示した一般的手順２に従うことで{4-[2-エトキシ-3-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-プロピルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸 (92%)を得た; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.23 (s, 1 H), 7.20 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.61 (s, 2 H), 4.14 (dd, J = 9.9, 4.4 Hz, 1 H), 4.08 (dd, J = 9.9, 5.0 Hz, 1 H), 3.77 (m, 1 H), 3.61 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.20-3.07 (m, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 467 (M+Na⁺).
実施例Ｃ

A2d (245 mg, 0.54 ミリモル)をTHF (3 mL)に入れることで生じさせた-78℃の溶液にＴＨＦ中1 Nのリチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(0.54 mL, 0.54 ミリモル)を滴下した。30分後にトリフルオロメタンスルホン酸メチル(0.061 mL, 0.54 ミリモル)を加えた。この反応混合物を１時間かけて徐々に０℃になるまで温め、飽和NaHCO₃水溶液で
反応を消滅させた後、Et₂O (x 3)で抽出した。その抽出液を乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにかけることでＣ１を64.5 mg (25%)得た; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) d 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.18 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.55 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.65 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.01 (m, 2 H), 2.99 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.20 (s, 3 H), 1.96 (m, 1 H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.58 (m, 2 H), 1.24 (t, J = 6.1 Hz, 3 H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 493 (M+Na⁺).
実施例Ａに示した一般的手順２に従うことで化合物1 (91%)を調製した; 1H NMR (300 MHz, CDCl₃) d 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (s, 1 H), 7.08 (d J = 7.9 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.52 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.53 (m, 1 H), 3.99 (m, 2 H), 2.98 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.13 (s, 3 H), 1.95 (m, 1 H), 1.52-1.62 (m, 5 H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 465 (M+Na⁺).
実施例Ｄ

2-ブロモ-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル (8.27 mL, 64 ミリモル)とo-メチル-フェノール (7.60 g, 70.2 ミリモル)をジオキサン (100 mL)に入れることで生じさせた溶液にCs₂CO₃(31.25 g, 96 ミリモル)を加えた。その混合物を100 °Cで4時間還流させた。冷却後に溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物をエーテルに溶解させた後、その溶液を1 NのNaOHで洗浄した。乾燥後に溶液に濃縮を受けさせることでＤ１を9.69 g (68%)得た;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.13 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.87 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 1.59 (s, 6 H), 1.25 (t, J= 7.1 Hz).

ClSO₃H (15.2 mL, 0.229 モル)をD1 (11.3 g, 0.051 モル)に0 °Cでゆっくり加えた。温度が室温になるまで温めた後、撹拌を１時間実施した。その反応混合物を氷の中に撹拌下で注ぎ込んだ。固体を濾過で取り出した後、真空下で乾燥させることでＤ２を7.7 g (47%)得た;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.82 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1 H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 1.70 (s, 6 H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz); MS (ES) m/z: 343 (M+Na⁺).

D2 (2.0 g, 6.25 ミリモル)をEtOH (7.8 mL)に入れることで生じさせた溶液にHCl-ジオキサン (4 M, 7.8 mL, 31.2 ミリモル)および錫粉末 (3.7 g, 31.2 ミリモル)を加えた。その混合物を３時間還流させた後、氷の中に注ぎ込んだ。その水溶液にCH₂Cl₂(50 mL x 3)を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にした後、Na₂SO₄で乾燥させた。濾過後に溶液に濃縮を受けさせることでＤ３を3.37 g (〜 100%)得た; ¹H NMR (300 MHz,CDCl₃)
δ 7.12 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.31 (s, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 1.57 (s, 6 H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz); MS (ES) m/z: 255 (M+H⁺).

4-トリフルオロメチル-フェノール (510 mg, 3.14 ミリモル)と2-エチル-プロパン-1,3-ジオール (500 mg, 4.71 ミリモル)とDIAD (634 mg, 3.14 ミリモル)をCH₂Cl₂ (10 mL)に入れることで生じさせた溶液にPh₃P (833mg, 3.14 ミリモル)をN₂下で加えた。撹拌を一晩実施した後、その溶液をエーテル (40 mL)で希釈しそして1 NのNaOHで洗浄した。次に、その有機層を乾燥させた後、濃縮することで粗生成物を107 mg得た。

この上に示した中間体 (〜 530 mg, < 2.54 ミリモル)をCH₂Cl₂ (10 mL)に入れて、これに0 °CでEt₃N (0.75 mL, 5.4 ミリモル)に続いてMeSO₂Cl (0.32 mL, 4.15 ミリモル)を加えた。その混合物を0 °Cで１０分間撹拌した後、室温で２時間撹拌した。濃縮後に粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中50%のCH₂Cl₂)で精製することで粗中間体を188 mg得た。

前記粗中間体 (183 mg, 〜 0.56 ミリモル)とD3 (171 mg, 0.67 ミリモル)と Cs₂CO₃ (438 mg, 1.34 ミリモル)をCH₃CN (10 mL)に入れて混合した。撹拌を1.5時間実施した後、その溶液に水-エーテルを加えその水性部分にエーテル (20 mL x 3)を用いた抽出を受けさせた。その有機抽出液を集めた後、Na₂SO₄で乾燥させた。濾過後に濾液に濃縮を受けさせた後、カラムクロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサンs = 1:20)による精製でＤ４を108 mg (３段階で10%)得た; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.16 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.56 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.02 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, 1 H), 3.00 ( t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 2.00 - 1.94 (m, 1 H), 1.61 - 1.56 (m, 8 H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 507 (M+Na⁺).

実施例Ａの一般的手順２に従って化合物4 (54%)を調製した; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)
δ 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.02 (m, 2 H), 3.03 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 2.03 - 1.95 (m, 1 H), 1.64 - 1.56 (m, 8 H), 0.96 (t, J =7.5 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 455 (M-H⁺).
実施例Ｅ

2-(4-トリフルオロメチル-フェノキシメチル)-オキシラン (299 mg, 1.37 ミリモル)とD3 (348 mg, 1.37 ミリモル)を無水THF (10 mL)に入れることで生じさせた溶液にTBAF (137 mg, 0.137 ミリモル)を加えた。撹拌を一晩実施した後、その溶液に濃縮を受けさせ、そして生成物をカラムクロマトグラフィー (ヘキサン中20%のEtOAc）で精製することで化合物Ｅ１を191 mg (31%)得た;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 2 H), 7.13 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 2 H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.08 - 4.02 (m, 3 H), 3.16 - 3.01 (m, 2 H), 2.69 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 1.58 (s, 6 H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 495 (M+Na⁺).

E1 (148 mg, 0.313 ミリモル)を無水THF (1 mL)に入れることで生じさせた-78 °Cの溶液にNaHMDS (ＴＨＦ中1 M, 0.313 mL, 0.313 ミリモル)およびEtOTs (55.8 mg, 0.313 ミリモル)を加えた。撹拌を１０分間実施した後、その溶液を0 °Cになるまで温めそして撹拌を0 °Cで１時間継続した。エーテルを加えた後の溶液を水に続いて飽和食塩水で洗浄した。Na₂SO₄を用いた乾燥そして濃縮を行った後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー
(EtOAc:ヘキサン= 20:1)で精製することで化合物Ｅ２を80 mg (51%)得た;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.52 (d, J= 8.6 Hz, 2 H), 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.17 - 4.08 (m, 2 H), 3.76 (m, 2 H), 3.60 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.11 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 1.57 (s, 6 H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 523 (M+Na⁺).

E2 (65 mg, 0.13 ミリモル)をTHF (1 mL)に入れることで生じさせた溶液にNaOH (480 mg, 12 ミリモル)をMeOH - H₂O (2:1の体積, 3 mL)に入れて加えた。撹拌を２時間実施した後の溶液を1 NのHClで酸性にした。次に、その溶液にエーテル(10 mL x 3)を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にし、Na₂SO₄で乾燥させた後、濃縮した。次に、粗生成物をカラムクロマトグラフィー (CH₂Cl₂中10%のMeOH）で精製することで化合物３を40 mg (65%)得た; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.21 (s, 1 H), 7.13 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 2 H), 3.78 (m, 2 H), 3.61 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.16 - 3.13 (m, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 1.56 (s, 6 H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 471 (M-H⁺).

Ｄ．調合および投与
本化合物はＰＰＡＲデルタ作動薬であり、従って、ＰＰＡＲデルタ媒介病、例えば糖尿病、心臓血管病、代謝Ｘ症候群、高コレステロール血症、低−ＨＤＬ−コレステロール血症、高−ＬＤＬ−コレステロール血症、異常脂質血症、アテローム性動脈硬化症、肥満およびそれらの合併症などの治療または進行の抑制で用いるに有用である。糖尿病の合併症には、例えば神経障害、腎症および網膜症の如き病気が含まれる。

本発明は、ＰＰＡＲデルタ媒介疾患にかかっている被験体を治療する方法を特徴とし、この方法は、前記被験体に本発明の化合物を含んで成る製薬学的組成物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。本発明は、また、ある被験体における糖尿病または耐糖能異常を治療または進行を抑制する方法も提供し、この方法は、前記被験体に本発明の化合物を含んで成る製薬学的組成物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。

本発明の化合物は投与の目的でいろいろな製薬学的形態物に調合可能である。このような製薬学的組成物を調合する時、個々の化合物を塩基もしくは酸付加塩の形態で有効成分として有効量で用いてこれを製薬学的に受け入れられる担体と一緒に密に混合する。

担体は投与で望まれる製剤の形態に応じて幅広く多様な形態を取り得る。このような製薬学的組成物を望ましくは単一の投薬形態物にし、好適には経口投与または非経口注入に適した単一投薬形態物にする。例えば、このような組成物を経口投薬形態に調合する時、通常の製薬学的媒体のいずれも使用可能である。それらには、経口用液状製剤、例えば懸濁液、シロップ、エリキシルおよび溶液などの場合の水、グリコール、油、アルコール類などが含まれ、或は粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合の固体状担体、例えば澱粉、糖類、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。錠剤およびカプセルは投与が容易なことを考慮すると、それらが最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には一般に固体状の製薬学的担体を用いる。非経口用組成物の場合の担体は一般に無菌水を少なくとも主に含んで成るが、他の材料を例えば溶解性の補助などで含有させることも可能である。例えば、注射可能溶液も調製可能であり、この場合には担体に生理的食塩水溶液、グルコース溶液または生理的食塩水とグルコース溶液の混合物を含める。また、注射可能懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。経皮投与に適した組成物の場合には、担体に場合により浸透強化剤および／または適切な湿潤剤を含めてよく、これらを場合により僅かな比率の如何なる性質の適切な添加剤と一緒にしてもよいが、そのような添加剤は皮膚に有害な影響を有意な度合では引き起こさない添加剤である。そのような添加剤は皮膚への投与を助長しそして／または所望組成物の調合を補助し得る添加剤である。このような組成物はいろいろな様式で投与可能であり、例えば経皮パッチ、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）、軟膏などとして投与可能である。式Ｉで表される化合物の酸付加塩は相当する塩基形態に比べて高い水溶性を示すことから、水性組成物を調合しようとする時にはそれらの方が適切である。

上述した製薬学的組成物を投与が容易で投薬が均一な投薬単位形態に調合するのが特に有利である。投薬単位形態物を本明細書で用いる場合、これは、単一投薬として用いるに適していて各単位が有効成分をこれが所望治療効果をもたらすように計算された前以て決められた量で含有することに加えて必要な製薬学的担体を含有する物理的に個々別々の単位を指す。そのような投薬単位形態物の例は錠剤（刻み線付きまたは被覆錠剤を包含）、カプセル、ピル、粉末パケット、ウエハ、注射可能溶液もしくは懸濁液、茶サジ１杯、テーブルスプーン１杯など、そしてそれらを複数に分けたものである。

製薬学的に受け入れられる酸付加塩には、開示した化合物の無毒の治療的に活性な酸付加塩が含まれる。後者は、便利に、塩基形態を適切な酸で処理することで得ることができる。適切な酸には、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パルモイックアシッド（ｐａｌｍｏｉｃａｃｉｄ）などが含まれる。用語「付加塩」は、また、開示した化合物ばかりでなくこれの塩が形成し得る溶媒和物も包含する。そのような溶媒和
物は例えば水化物、アルコラートなどである。逆に、そのような塩形態をアルカリで処理することでそれを遊離塩基形態に変化させることも可能である。

立体異性体形態は式（Ｉ）で表される化合物が持ち得る可能なあらゆる異性体形態を定義するものである。特に明記しない限り、化合物の化学的表示は、可能なあらゆる立体化学的異性体形態の混合物を表し、このような混合物は基本的な分子構造を有するあらゆるジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有する。より詳細には、立体中心は（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−配置を取り得、二価の環状飽和基に存在する置換基はシス形態またはトランス形態のいずれかを取り得る。本発明は開示した化合物のジアステレオマーを包含する立体化学的異性体形態ばかりでなくそれらを任意の比率で含有する混合物も包含する。この開示した化合物はまた互変異性形態でも存在し得る。そのような形態を前記および以下の式に明らかには示していないが、それらも本発明の範囲内に包含させることを意図する。

ＰＰＡＲデルタが媒介する疾患または状態の治療に関する技術を持つ技術者は、本明細書の以下に示す試験結果および他の情報を基にして１日当たりの有効量を容易に決定し得るであろう。治療的に有効な投薬量は一般に体重１ｋｇ当たり０．００１ｍｇから５ｍｇ、より好適には体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇから０．５ｍｇであろうと考えている。この治療的に有効な投薬量をその日全体に渡って適切な間隔で２回、３回、４回またはそれ以上の回数でサブドース（ｓｕｂ−ｄｏｓｅｓ）として投与する方が適切である可能性もある。そのようなサブドースは例えば有効成分を１単位投与形態物当たり０．０５ｍｇから２５０ｍｇまたは７５０ｍｇ、特に０．５から５０ｍｇ含有する単位投薬形態物として調合可能である。その例には２ｍｇ、４ｍｇ、７ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２５ｍｇおよび３５ｍｇ投薬形態物が含まれる。本発明の化合物をまた徐放または皮下もしくは経皮パッチ製剤の状態に調合することも可能である。開示した化合物をまたスプレーまたは他の局所的もしくは吸入可能製剤として調合することも可能である。

正確な投薬量および投与の頻度は、本分野の技術者に良く知られているように、用いる式（Ｉ）で表される個々の化合物、治療すべき個々の状態、治療すべき状態のひどさ、個々の患者の年齢、体重および一般的な身体的状態ばかりでなく当該患者が服用している他の薬に依存する。更に、その治療を受けさせる患者の反応に応じてそして／または本発明の化合物を処方する医者の評価に応じて１日当たりの前記有効量を少なくするか或は多くすることも可能であることも明らかである。従って、本明細書に挙げた１日当たりの有効量の範囲は単に指針である。

開示した化合物および組成物の使用に関する詳細な情報を次の章に含める。

Ｅ．使用
本発明の化合物は製薬学的に活性があり、例えばＰＰＡＲデルタ作動薬、好適にはＰＰＡＲアルファ／デルタ二重作動薬として活性がある。本発明の１つの面に従い、本化合物は、好適には、活性指数（例えばＰＰＡＲデルタ効力がＰＰＡＲアルファ／ガンマ効力を超える度合）が１０以上、好適には１５、２５、３０、５０または１００以上の選択的ＰＰＡＲデルタ作動薬である。別の面に従い、本化合物はＰＰＡＲアルファとＰＰＡＲデルタの二重作動薬である。

本発明に従って開示する化合物および組成物は、下記の状態および病気に関連した症状の改善、治療および予防で用いるに有用である：フェーズＩの高脂血症、臨床前の高脂血症、フェーズＩＩの高脂血症、高血圧、ＣＡＤ（冠動脈疾患）、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、心臓血管病、高コレステロール血症および高トリグリセリド血症、インスリン非依存性糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能異常、異常脂質血症および低ＨＤＬ−Ｃ。本発明の好適な化合物は血清中の低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）、中密度リポ蛋白（ＩＤＬ）および／または低密度ＬＤＬおよび他のアテローム生成分子またはアテローム性動脈硬化合併症を引き起こす分子の濃度を低くすることで心臓血管合併症を軽減するに有用である。好適な化合物は、また、血清中の高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）の濃度を高くし、血清中のトリグリセリド、ＬＤＬおよび／または遊離脂肪酸の濃度を低くするにも有用である。また、空腹時の血漿中のグルコース（ＦＰＧ）／ＨｂＡ１ｃを減少させるのも望ましい。

ＰＰＡＲアルファ媒介病には、Ｘ症候群（または代謝症候群）、異常脂質血症、高血圧、肥満、インスリン抵抗性、空腹時血糖異常、インスリン非依存性糖尿病、アテローム性動脈硬化症、非アルコール性脂肪性肝炎、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症および低ＨＤＬ−Ｃが含まれる。

本発明の１つの面に従って開示する化合物は、ＰＰＡＲデルタ媒介病および場合により追加的ＰＰＡＲアルファ媒介病を治療またはそれの進行を抑制する方法で使用可能であり、この方法は、その治療を必要としている患者に本発明の組成物を製薬学的に有効な量で投与することを含んで成る。

本発明の別の面は使用方法であり、ここでは、ＰＰＡＲデルタ媒介病を高脂血症、アテローム性動脈硬化症、心臓血管病、高コレステロール血症、インスリン非依存性糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能異常および本明細書に開示した他の病気から選択され、そしてＰＰＡＲアルファ媒介病はＸ症候群（または代謝症候群）、異常脂質血症、高血圧、肥満および空腹時血糖異常、インスリン抵抗性、インスリン非依存性糖尿病および本明細書に開示した他の病気から選択される。

本発明のさらなる面は、ある患者における少なくとも１種のＰＰＡＲ−デルタ媒介病および少なくとも１種のＰＰＡＲ−アルファ媒介病を治療する方法であり、この方法は、その治療を必要としている患者に本発明の組成物を製薬学的に有効な量で投与することを含んで成る。

本発明は、また、これらに限定するものでないが、開示した化合物の１種以上と製薬学的に受け入れられる担体もしくは賦形剤を含有させた製薬学的組成物も特徴とする。

１．投薬
本分野の技術者は、公知方法に従い、年齢、体重、一般的健康状態、治療が必要な症状の種類および他の薬剤の存在などの如き要因を考慮に入れることで、ある患者に適切な投薬量を決定することができるであろう。有効な量は一般に体重１ｋｇ当たり０．１から１０００ｍｇ／日、好適には１から３００ｍｇ／日の範囲であり、通常の体重の成人被験体の場合の１日当たりの投薬量は１０から５０００ｍｇの範囲であろう。カプセル、錠剤および他の製剤（例えば液体および膜被覆錠剤）は５から２００ｍｇの範囲、例えば１０、１５、２５、３５、５０ｍｇ、６０ｍｇおよび１００ｍｇなどであり得、それらを開示する方法に従って投与してもよい。

２．製剤
投薬単位形態物には錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒、水性および非水性経口用溶液および懸濁液および個々の用量に細分するに適した容器に包装されている非経口用溶液が含まれる。投薬単位形態物をまたいろいろな投与方法に適合させることも可能であり、それらには徐放性製剤、例えば皮下移植片などが含まれる。投与方法には経口、直腸、非経口（静脈内、筋肉内、皮下）、嚢内、膣内、腹腔内、膀胱内、局所（滴、粉末、軟膏、ゲルまたはクリーム）および吸入（口腔または鼻用スプレー）が含まれる。

非経口製剤には、製薬学的に受け入れられる水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液、乳液、およびそれらを生じさせるに適した無菌粉末が含まれる。担体の例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、植物油および注射可能有機エステル、例えばオレイン酸エチルなどが含まれる。被膜、例えばレシチンなど、界面活性剤などを用いるか或は適切な粒径が保持されるようにすることで流動性を維持することができる。固体状投薬形態用の担体には、（ａ）充填剤または増量剤、（ｂ）結合剤、（ｃ）保湿剤、（ｄ）崩壊剤、（ｅ）溶解遅延剤、（ｆ）吸収促進剤、（ｇ）吸着剤、（ｈ）滑剤、（ｉ）緩衝剤および（ｊ）噴射剤が含まれる。

組成物にまたアジュバント、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤など、抗菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールおよびソルビン酸など、等張剤、例えば糖または塩化ナトリウムなど、吸収を長引かせる作用剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなど、および吸収を速める作用剤などを含有させることも可能である。

３．組み合わせ治療
本発明の化合物を他の製薬学的に活性のある薬剤と組み合わせて用いることも可能である。そのような薬剤には脂質低下薬および血圧低下薬、例えばスタチン薬剤およびフィブレートなどが含まれる。

開示した製薬学的組成物または開示した薬剤組み合わせ（同じ組成物の中に配合するか否かに拘らず）を治療および予防の目的で用いる時の有効投薬量を決定する方法は本技術分野で公知である。治療の目的で本明細書で用いる如き用語「合同で有効な量」は、単独または組み合わせて用いる各々の活性化合物もしくは薬剤の量が研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求する生物学的または医学的反応が組織系、動物またはヒトに現れる量を意味し、それには、治療すべき病気または疾患の症状の軽減が含まれる。予防目的（即ち疾患の発症または進行を抑制）の用語「合同で有効な量」は、単独または組み合わせて用いる各々の活性化合物もしくは薬剤の量が研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求する如きある被験体における疾患を治療するか或はそれの発症または進行を抑制する量を指す。従って、本発明は２種以上の薬剤の組み合わせを提供し、このような組み合わせでは、例えば（ａ）各薬剤を独立して治療もしくは予防的に有効な量で投与するか、（ｂ）その組み合わせの中の少なくとも１種の薬剤を、これを単独で投与した場合には治療有効以下または予防有効以下であるが本発明に従う２番目または追加的薬剤と一緒と組み合わせて投与すると治療に有効または予防に有効な量で投与するか、或は（ｃ）両方（またはそれ以上）の薬剤を、それらを単独で投与した場合には治療有効以下または予防有効以下であるがそれらを一緒に投与すると治療に有効または予防に有効である量で投与する。

抗糖尿病薬には、標的器官および組織におけるインスリンの効果を向上させることで抹消のインスリン抵抗性を低下させるチアゾリジンジオン系および非チアゾリジンジオン系インスリン増感薬が含まれる。

下記の薬剤の中の数種は核内受容体であるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−ガンマ（ＰＰＡＲγ）（これは特定のインスリン応答性遺伝子の転写を増加させる）と結合してそれを活性化させることが知られている。ＰＰＡＲ−ガンマ作動薬の例はチアゾリジンジオン、例えば下記である：
（１）ロシグリタゾン［２，４−チアゾリジンジオン，５−（（４−（２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ）フェニル）メチル）−，（Ｚ）−２−ブテンジオエート（１：１）または５−（（４−（２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ）フェニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオン（ＡＶＡＮＤＩＡとして知られ、またＢＲＬ４９６５３、ＢＲＬ４９６５３Ｃ、ＢＲＬ４９６５３ｃ、ＳＢ２１０２３２ま
たはマレイン酸ロシグリタゾンとしも知られる）］、
（２）ピオグリタゾン［２，４−チアゾリジンジオン，５−（（４−（２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ）フェニル）メチル）−，一塩酸塩，（＋−）−または５−（（４−（２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ）フェニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオン（ＡＣＴＯＳ、ＺＡＣＴＯＳまたはＧＬＵＳＴＩＮとして知られ、またＡＤ４８３３、Ｕ７２１０７、Ｕ７２１０７Ａ、Ｕ７２１０７Ｅ、塩酸ピオグリタゾン（ＵＳＡＮ）としも知られる）］、
（３）トログリタゾン［５−（（４−（（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ）フェニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオン（ＮＯＳＣＡＬ、ＲＥＺＵＬＩＮ、ＲＯＭＯＺＩＮまたはＰＲＥＬＡＹとして知られ、またＣＩ９９１、ＣＳ０４５、ＧＲ９２１３２、ＧＲ９２１３２Ｘとしも知られる）］、
（４）イサグリタゾン［（＋）−５−［［６−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］−２−ナフタレニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンまたは５−（（６−（（２−フルオロフェニル）メトキシ）−２−ナフタレニル）メチル−２，４−チアゾリジンジオンまたは５−（６−（２−フルオロベンジルオキシ）ナフタレン−２−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン（またＭＣＣ−５５５またはネオグリタゾンとしも知られる）］、および
（５）５−ＢＴＺＤ。

追加的に、インスリン増感薬として作用する非チアゾリジンジオン系には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：
（１）ＪＴ−５０１［ＪＴＴ５０１、ＰＮＵ−１８２７、ＰＮＵ−７１６−ＭＥＴ−００９６またはＰＮＵ１８２７１６：イソキサゾリジン−３，５−ジオン，４−（（４−（２−フェニル−５−メチル）−１，３−オキサゾリル）エチルフェニル−４−）メチル−］、
（２）ＫＲＰ−２９７［５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンズアミドまたは５−（（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）メチル）−２−メトキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ベンズアミド］、および
（３）ファルグリタザル［Ｌ−チロシン，Ｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−ｏ−（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−エチル）−またはＮ−（２−ベンゾイルフェニル）−Ｏ−（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル）−Ｌ−チロシン、またはＧＷ２５７０またはＧＩ−２６２５７０］。

また、ＰＰＡＲ調節活性（ｍｏｄｕｌａｔｏｒａｃｔｉｖｉｔｙ）、例えばＰＰＡＲガンマ、ＳＰＰＡＲガンマおよび／またはＰＰＡＲデルタ／ガンマ作動活性を示す他の薬剤も示されている。例を以下に挙げる：
（１）ＡＤ５０７５、
（２）Ｒ１１９７０２［塩酸（＋−）−５−（４−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル）チアゾリン−２，４−ジオンまたはＣＩ１０３７またはＣＳ０１１］、
（３）ＣＬＸ−０９４０［ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ作動薬／ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ作動薬］、
（４）ＬＲ−９０［２，５，５−トリス（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−２−カルボン酸、ＰＰＡＲデルタ／γ作動薬］、
（５）ツラリク（Ｔｕｌａｒｉｋ）［ＰＰＡＲγ作動薬］、
（６）ＣＬＸ−０９２１［ＰＰＡＲγ作動薬］、
（７）ＣＧＰ−５２６０８［ＰＰＡＲ作動薬］、
（８）ＧＷ−４０９８９０［ＰＰＡＲ作動薬］、
（９）ＧＷ−７８４５［ＰＰＡＲ作動薬］、
（１０）Ｌ−７６４４０６［ＰＰＡＲ作動薬］、
（１１）ＬＧ−１０１２８０［ＰＰＡＲ作動薬］、
（１２）ＬＭ−４１５６［ＰＰＡＲ作動薬］、
（１３）リサレスタット（Ｒｉｓａｒｅｓｔａｔ）［ＣＴ−１１２］、
（１４）ＹＭ４４０［ＰＰＡＲ作動薬］、
（１５）ＡＲ−Ｈ０４９０２０［ＰＰＡＲ作動薬］、
（１６）ＧＷ００７２［４−（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（２−（ビス（フェニルメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−ヘプチル−４−オキソ−３−チアゾリジニル）ブチル）安息香酸］、
（１７）ＧＷ４０９５４４［ＧＷ−５４４またはＧＷ−４０９５４４］、
（１８）ＮＮ２３４４［ＤＲＦ２５９３］、
（１９）ＮＮ６２２［ＤＲＦ２７２５］、
（２０）ＡＲ−Ｈ０３９２４２［ＡＺ−２４２］、
（２１）ＧＷ９８２０［フィブレート］、
（２２）ＧＷ１９２９［Ｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−Ｏ−（２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エチル）−Ｌ−チロシン（ＧＷ２３３１、ＰＰＡＲアルファ／γ作動薬として知られる］、
（２３）ＳＢ２１９９９４［（Ｓ）−４−（２−（２−ベンゾキサゾリルメチルアミノ）エトキシ）−アルファ−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンエプロパノイックアシッド（ｅｐｒｏｐａｎｏｉｃａｃｉｄ）または３−（４−−（２−（Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）フェニル）−２（Ｓ）−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピオン酸またはベンゼンプロピオン酸、４−（２−（２−ベンゾキサゾリルメチルアミノ）エトキシ）−アルファ−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−，（アルファＳ）−，ＰＰＡＲアルファ／γ作動薬］、
（２４）Ｌ−７９６４４９［ＰＰＡＲアルファ／γ作動薬］、
（２５）フェノフィブレート［プロピオン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−，１−メチルエチルエステル（ＴＲＩＣＯＲ、ＬＩＰＣＯＲ、ＬＩＰＡＮＴＩＬ、ＬＩＰＩＤＩＬＭＩＣＲＯＰＰＡＲアルファ作動薬として知られる］、
（２６）ＧＷ−９５７８［ＰＰＡＲアルファ作動薬］、
（２７）ＧＷ−２４３３［ＰＰＡＲアルファ／γ作動薬］、
（２８）ＧＷ−０２０７［ＰＰＡＲγ作動薬］、
（２９）ＬＧ−１００６４１［ＰＰＡＲγ作動薬］、
（３０）ＬＹ−３００５１２［ＰＰＡＲγ作動薬］、
（３１）ＮＩＤ５２５−２０９［ＮＩＤ−５２５］、
（３２）ＶＤＯ−５２［ＶＤＯ−５２］
（３３）ＬＧ１００７５４［ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体作動薬］、
（３４）ＬＹ−５１０９２９［ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体作動薬］、
（３５）ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）［４−（１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）エテニル）安息香酸（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ、ＴＡＲＧＲＥＴＹＮ、ＴＡＲＧＲＥＸＩＮとして知られ、またＬＧＤ１０６９、ＬＧ１０００６９、ＬＧ１０６９、ＬＤＧ１０６９、ＬＧ６９、ＲＯ２６４４５５としても知られる）］、および
（３６）ＧＷ−１５３６［ＰＰＡＲアルファ／γ作動薬］。
（Ｂ）他のインスリン増感薬には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：
（１）ＩＮＳ−１［Ｄ−キロイノシトールまたはＤ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロキシシクロヘキサン］、
（２）蛋白質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬、
（３）グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３（ＧＳＫ３）阻害薬、
（４）ベータ３アドレナリン受容体作動薬、例えばＺＤ２０７９［（Ｒ）−Ｎ−（２−（４−（カルボキシメチル）フェノキシ）エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェネチル）アンモニウムクロライド（またＩＣＩＤ２０７９としても知られる）］またはＡＺ４０１４０、
（５）グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、
（６）フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ阻害薬、
（７）ピコリン酸クロム、硫酸バナジル［オキシ硫酸バナジウム］、
（８）ＫＰ１０２［有機バナジウム化合物］、
（９）ポリニコチン酸クロム、
（１０）カリウムチャネル作動薬ＮＮ４１４、
（１１）ＹＭ２６８［５，５’−メチレン−ビス（１，４−フェニレン）ビスメチレンビス（チアゾリジン−２、４−ジオン］、
（１２）ＴＳ９７１、
（１３）Ｔ１７４［（＋−）−５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−（２−ナフチルメチル）ベンゾキサゾール］、
（１４）ＳＤＺＰＧＵ６９３［（＋）−トランス−２（Ｓ−（（４−クロロフェノキシ）メチル）−７アルファ−（３，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロピロロ（２，１−ｂ）オキサゾール−５−（６Ｈ）−オン］、
（１５）Ｓ１５２６１［（−）−４−（２−（（９Ｈ−フルオレン−９−イルアセチル）アミノ）エチル）安息香酸２−（（２−メトキシ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）エチルエステル］、
（１６）ＡＺＭ１３４［Ａｌｉｚｙｍｅ］、
（１７）ＡＲＩＡＤ、
（１８）Ｒ１０２３８０、
（１９）ＰＮＵ１４０９７５（１−（ヒドラジノイミノメチル）ヒドラジノ）酢酸、
（２０）ＰＮＵ１０６８１７（２−（ヒドラジノイミノメチル）ヒドラジノ）酢酸、
（２１）ＮＣ２１００［５−（（７−（フェニルメトキシ）−３−キノリニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオン］、
（２２）ＭＸＣ３２５５、
（２３）ＭＢＸ１０２、
（２４）ＡＬＴ４０３７、
（２５）ＡＭ４５４、
（２６）ＪＴＰ２０９９３［２−（４−（２−（５−メチル−２−フェニル＝４−オキサゾリル）エトキシ）ベンジル）−マロン酸ジメチルジエステル］、
（２７）デキシリポタン［５（Ｒ）−（１，２−ジチオラン−３−イル）ペンタン酸（また（Ｒ）−アルファリポ酸または（Ｒ）−チオクト酸としても知られる）］、
（２８）ＢＭ１７０７４４［２，２−ジクロロ−１２−（ｐ−クロロフェニル）ドデカン酸］、
（２９）ＢＭ１５２０５４［５−（４−（２−（５−メチル−２−（２−チエニル）オキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンゾチエン−７−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン］、
（３０）ＢＭ１３１２５８［５−（４−（２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンゾチエン−７−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン］、
（３１）ＣＲＥ１６３３６［ＥＭＬ１６３３６］、
（３２）ＨＱＬ９７５［３−（４−（２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ）フェニル）−２（Ｓ）−（プロピルアミノ）プロピオン酸］、
（３３）ＤＲＦ２１８９［５−（（４−（２−（１−インドリル）エトキシ）フェニル）メチル）チアゾリジン−２，４−ジオン］、
（３４）ＤＲＦ５５４１５８、
（３５）ＤＲＦ−ＮＰＣＣ、
（３６）ＣＬＸ０１００、ＣＬＸ０１０１、ＣＬＸ０９００またはＣＬＸ０９０１、
（３７）ＩｋａｐｐａＢキナーゼ（ＩＫＫＢ）阻害薬、
（３８）マイトジェン活性化蛋白質キナーゼ（ＭＡＰＫ）阻害薬ｐ３８ＭＡＰＫ刺激薬、
（３９）ホスファチジル−イノシチド三燐酸、
（４０）インスリンリサイクリング（ｉｎｓｕｌｉｎｒｅｃｙｃｌｉｎｇ）受容体阻害薬、
（４１）グルコース輸送体４モジュレーター、
（４２）ＴＮＦ−α拮抗薬、
（４３）形質細胞分化抗原−１（ＰＣ−１）拮抗薬、
（４４）含脂肪細胞脂質結合蛋白質（ＡＬＢＰ／ａＰ２）阻害薬、
（４５）ホスホグリカン（ｐｈｏｓｐｈｏｇｌｙｃａｎｓ）、
（４６）ガルパラン（Ｇａｌｐａｒａｎ）、
（４７）レセプトロン（Ｒｅｃｅｐｔｒｏｎ）、
（４８）島細胞成熟因子、
（４９）インスリン促進因子［ＩＰＦまたはインスリン促進因子−１］、
（５０）結合蛋白質共役型ソマトメジンＣ［またＩＧＦ−ＢＰ３、ＩＧＦ−ＢＰ３、ＳｏｍａｔｏＫｉｎｅとしても知られる］、
（５１）ＤｉａｂＩＩ［Ｖ−４１１として知られる］またはグルカニン（Ｇｌｕｃａｎｉｎ（ＢｉｏｔｅｃｈＨｏｌｄｉｎｇｓＬｔｄ．またはＶｏｌｑｕｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌが製造）
（５２）グルコース−６ホスファターゼ阻害薬、
（５３）脂肪酸グルコース輸送蛋白質、
（５４）グルココルチコイド受容体拮抗薬、および
（５５）グルタミン：フルクトース−６−ホスフェートアミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）モジュレーター。
（Ｃ）肝臓グルコース産生を低下させかつグルコースの吸収を上昇させるビグアニド［その例にはメトホルミン、例えば
（１）１，１−ジメチルビグアニド［例えばメトホルミン（ＤｅｐｏＭｅｄ）、メトホルミン（ＢｉｏｖａｉｌＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）またはＭＥＴＦＯＲＭＩＮＧＲ（メトホルミン胃酸保持重合体（Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎｇａｓｔｒｉｃｒｅｔｅｎｔｉｏｎ
ｐｏｌｙｍｅｒ）］、および
（２）塩酸メトホルミン［一塩酸Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミド酸ジアミド（またＬＡ６０２３、ＢＭＳ２０７１５０、ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥまたはＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥＸＲとしても知られる）］、
が含まれる］。
（Ｄ）アルファ−グルコシダーゼを阻害するアルファ−グルコシダーゼ阻害薬。アルファ−グルコシダーゼはフルクトースをグルコースに変化させることで炭水化物の消化を遅らせる。次に、その未消化の炭水化物が腸の中で分解されることで、食後のグルコースピークが低下する。その例には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：
（１）アカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）［Ｄ−グルコース、Ｏ−４，６−ジデオキシ−４−（（（１Ｓ−（１アルファ，４アルファ，５ベータ，６アルファ））−４，５，６−トリヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−シクロヘキセン−１−イル）アミノ）−アルファ−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−Ｏ−アルファ−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−（またＡＧ−５４２１、Ｂａｙ−ｇ−５４２、ＢＡＹ−ｇ−５４２、ＧＬＵＣＯＢＡＹ、ＰＲＥＣＯＳＥ、ＧＬＵＣＯＲ、ＰＲＡＮＤＡＳＥ、ＧＬＵＭＩＤＡまたはＡＳＣＡＲＯＳＥとしても知られる）］、
（２）ミグリトール（Ｍｉｇｌｉｔｏｌ）［３，４，５−ピペリジントリオール，１−（
２−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｒ（２アルファ，３ベータ，４アルファ，５ベータ））−または（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル−３，４，５−ピペリジントリオール（またＢＡＹ１０９９、ＢＡＹＭ１０９９、ＢＡＹ−ｍ−１０９９、ＢＡＹＧＬＩＴＯＬ、ＤＩＡＳＴＡＢＯＬ、ＧＬＹＳＥＴ、ＭＩＧＬＩＢＡＹ、ＭＩＴＯＬＢＡＹ、ＰＬＵＭＡＲＯＬとしても知られる）］、
（３）ＣＫＤ−７１１［０−４−デオキシ−４−（（２，３−エポキシ−３−ヒドロキシメチル−４，５，６−トリヒドロキシシクロヘキサン−１−イル）アミノ）−アルファ−ｂ−グルコピラノシル−（１−４）−アルファ−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−Ｄ−グルコピラノース］、
（４）エミグリテート（ｅｍｉｇｌｉｔａｔｅ）［４−（２−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル）エトキシ）安息香酸エチルエステル（またＢＡＹｏ１２４８またはＭＫＣ５４２としても知られる）］、
（５）ＭＯＲ１４［３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−，（２Ｒ−（２アルファ，３ベータ，４アルファ，５ベータ））−（またＮ−メチルデオキシノジリマイシンまたはＮ−メチルモラノリンとしても知られる］、および
（６）ボグリボース（Ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）［３，４−ジデオキシ−４−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ）−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｄ−エピ−イノシトールまたはＤ−エピ−イノシトール，３，４−ジデオキシ−４−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ）−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−（またＡ７１１００、ＡＯ１２８、ＢＡＳＥＮ、ＧＬＵＳＴＡＴ、ＶＯＧＬＩＳＴとしても知られる）］。
（Ｅ）インスリンには、標準的または短時間作用するインスリン、中程度に作用するインスリンおよび長期間作用するインスリン、注射不可または吸入型インスリン、組織選択的インスリン、グルコホスホキニン（Ｄ−キロイノシトール）、インスリン類似体、例えば天然のアミノ酸配列とは若干異なるインスリン分子およびインスリンの低分子類似体（インスリン類似体）およびエンドソームモジュレーターが含まれる。その例には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：
（１）バイオタ、
（２）ＬＰ１００、
（３）（ＳＰ−５−２１）−オキソビス（１−ピロリジンカルボジチオエート−Ｓ，Ｓ’）バナジウム、
（４）インスリンアスパルト（ｉｎｓｕｌｉｎａｓｐａｒｔ）［ヒトインスリン（２８Ｂ−Ｌ−アスパラギン酸）またはＢ２８−Ａｓｐ−インスリン（またインスリンＸ１４、ＩＮＡ−Ｘ１４、ＮＯＶＯＲＡＰＩＤ、ＮＯＶＯＭＩＸまたはＮＯＶＯＬＯＧとしても知られる）］、
（５）インスリンデテミル（ｉｎｓｕｌｉｎｄｅｔｅｍｉｒ）［ヒト２９Ｂ−（Ｎ６−（１−オキソテトラデシル）−Ｌ−リジン）−（１Ａ−２１Ａ），（１Ｂ−２９Ｂ）−インスリンまたはＮＮ３０４］、
（６）インスリンリスプロ［”２８Ｂ−Ｌ−リジン−２９Ｂ−Ｌ−プロリンヒトインスリンまたはＬｙｓ（Ｂ２８）、Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン類似体（またｌｙｓ−ｐｒｏインスリン、ＬＹ２７５５８５、ＨＵＭＡＬＯＧ、ＨＵＭＡＬＯＧＭＩＸ７５／２５またはＨＵＭＡＬＯＧＭＩＸ５０／５０としても知られる）］、
（７）インスリングラルジン［ヒト（Ａ２１−グリシン、Ｂ３１−アルギニン、Ｂ３２−アルギニン）インスリンＨＯＥ９０１（またＬＡＮＴＵＳ、ＯＰＴＩＳＵＬＩＮとしても知られる）］、
（８）インスリン亜鉛懸濁液、増量型（Ｕｌｔｒａｌｅｎｔｅ）（またＨＵＭＵＬＩＮＵまたはＵＬＴＲＡＬＥＮＴＥとしても知られる）］、
（９）インスリン亜鉛懸濁液（ｌｅｎｔｅ）、結晶性インスリンが７０％で非晶質インスリンが３０％の懸濁液（またＬＩＮＴＥＩＬＥＴＩＮＩＩ、ＨＵＭＵＬＩＮＬまたはＮＯＶＯＬＩＮＬとしても知られる）］、
（１０）ＨＵＭＵＬＩＮ５０／５０［５０％イソフェンインスリンおよび５０％インスリン水性懸濁注射液］、
（１１）ＨＵＭＵＬＩＮ７０／３０［７０％イソフェンインスリンＮＰＨおよび３０％インスリン水性懸濁注射液（またＮＯＶＯＬＩＮ７０／３０、ＮＯＶＯＬＩＮ７０／３０ＰｅｎＦｉｌｌ、ＮＯＶＯＬＩＮ７０／３０Ｐｒｅｆｉｌｌｅｄとしても知られる）］、
（１２）インスリンイソフェン懸濁液、例えばＮＰＨＩＬＥＴＩＮＩＩ、ＮＯＶＯＬＩＮＮ、ＮＯＶＯＬＩＮＮＰｅｎＦｉｌｌ、ＮＯＶＯＬＩＮＮＰｒｅｆｉｌｌｅｄ、ＨＵＭＵＬＩＮＮ、
（１３）標準インスリン水性懸濁注射液、例えばＩＬＥＴＩＮＩＩＲｅｇｕｌａｒ、ＮＯＶＯＬＩＮＲ、ＶＥＬＯＳＵＬＩＮＢＲ、ＮＯＶＯＬＩＮＲＰｅｎＦｉｌｌ、ＮＯＶＯＬＩＮＲＰｒｅｆｉｌｌｅｄ、ＨＵＭＵＬＩＮＲまたはＲｅｇｕｌａｒＵ−５００（濃縮）、
（１４）ＡＲＩＡＤ、
（１５）ＬＹ１９７５３５、
（１６）Ｌ−７８３２８１、および
（１７）ＴＥ−１７４１１。
（Ｆ）インスリン分泌モジュレーター、例えば
（１）グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）およびそれの類似物（ｍｉｍｅｔｉｃｓ）、
（２）グルコース−インスリノトロピックペプチド（ｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｃｐｅｐｔｉｄｅ）（ＧＩＰ）およびそれの類似物、
（３）エクセンジン（ｅｘｅｎｄｉｎ）およびそれの類似物、
（４）ジペプチルプロテアーゼ（ＤＰＰまたはＤＰＰＩＶ）阻害薬、例えば
（４ａ）ＤＰＰ−７２８またはＬＡＦ２３７（２−ピロリジンカルボニトリル、１−（（（２−（（５−シアノ−２−ピリジニル）アミノ）エチル）アミノ）アセチル）（ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８、ＤＰＰ−７２８Ａ、ＬＡＦ−２３７としても知られる）、
（４ｂ）Ｐ３２９８またはＰ３２／９８［フマル酸ジ−（３Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンタノイル）−１，３−チアゾリジン）］、
（４ｃ）ＴＳＬ２２５［トリプトフィル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸］、
（４ｄ）バリンピロリジン［バルピル（ｖａｌｐｙｒ）］、
（４ｅ）１−アミノアルキルイソキノリン−４−カルボキシレートおよびこれの類似体、（４ｆ）ＳＤＺ２７２−０７０［１−Ｖａｌｙｌ）ピロリジン］、
（４ｇ）ＴＭＣ−２Ａ、ＴＭＣ−２ＢまたはＴＭＣ−２Ｃ、
（４ｈ）ジペプチドニトリル（２−シアノピロロジド）、
（４ｉ）ＣＤ２６阻害薬、および
（４ｊ）ＳＤＺ２７４−４４４、
（５）グルカゴン拮抗薬、例えばＡＹ−２７９９５５、および
（６）アミリン作動薬［これには、これらに限定するものでないが、プラムリンチド（ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ）（ＡＣ−１３７、Ｓｙｍｌｉｎ、トリプロ−アミリンまたは酢酸プラムリンチドが含まれる］。

本化合物は、また、現存のＰＰＡＲガンマ作動薬を用いた時に見られる体重上昇に比べて体重をほとんどか或は全く上昇させないことに加えてインスリン感受性を向上させ得る。経口用抗糖尿病薬には、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅｓ）、ＡＧＩ、ＰＰＡＲアルファ作動薬およびＰＰＡＲガンマ作動薬、および二重ＰＰＡＲアルファ／ガンマ作動薬が含まれ得る。

本化合物は、また、脂肪および／または脂質の代謝を向上させる能力も有することで、体重を下げるか、脂質重量を下げるか、肥満度指数を下げるか、脂質の量を下げる（例えばトリグリセリドの量を下げる）か、或は肥満または過剰体重状態を治療する方法も提供するものである。脂質低下薬の例には、胆汁酸抑制薬、フィブリックアシッド誘導体（ｆｉｂｒｉｃａｃｉｄｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、ニコチン酸およびＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害薬が含まれる。具体例にはスタチン、例えばＬＩＰＩＴＯＲ（商標）、ＺＯＣＯＲ（商標）、ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（商標）、ＬＥＳＣＯＬ（商標）およびＭＥＶＡＣＯＲ（商標）など、およびピタバスタチン（ニスバスタチン）（Ｎｉｓｓａｎ、ＫｏｗａＫｏｇｙｏ、Ｓａｎｋｙｏ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびそれの徐放性形態物、例えばＡＤＸ−１５９（徐放性ロバスタチン）ばかりでなくＣｏｌｅｓｔｉｄ、Ｌｏｃｈｏｌｅｓｔ、Ｑｕｅｓｔｒａｎ、Ａｔｒｏｍｉｄ、ＬｏｐｉｄおよびＴｒｉｃｏｒなどが含まれる。

血圧低下薬の例には、抗高血圧薬、例えばアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬（Ａｃｃｕｐｒｉｌ、Ａｌｔａｃｅ、Ｃａｐｔｏｐｒｉｌ、Ｌｏｔｅｎｓｉｎ、Ｍａｖｉｋ、Ｍｏｎｏｐｒｉｌ、Ｐｒｉｎｉｖｉｌ、Ｕｎｉｖａｓｃ、ＶａｓｏｔｅｃおよびＺｅｓｔｒｉｌ）、アドレナリン遮断薬（例えばＣａｒｄｕｒａ、Ｄｉｂｅｎｚｙｌｉｎｅ、Ｈｙｌｏｒｅｌ、Ｈｙｔｒｉｎ、ＭｉｎｉｐｒｅｓｓおよびＭｉｎｉｚｉｄｅ）、アルファ／ベータアドレナリン遮断薬（例えばＣｏｒｅｇ、ＮｏｒｍｏｄｙｎｅおよびＴｒａｎｄａｔｅ）、カルシウムチャネル遮断薬（例えばＡｄａｌａｔ、Ｃａｌａｎ、Ｃａｒｄｅｎｅ、Ｃａｒｄｉｚｅｍ、Ｃｏｖｅｒａ−ＨＳ、Ｄｉｌａｃｏｒ、ＤｙｎａＣｉｒｃ、Ｉｓｏｐｔｉｎ、Ｎｉｍｏｔｏｐ、Ｎｏｒｖａｃｅ、Ｐｌｅｎｄｉｌ、Ｐｒｏｃａｒｄｉａ、ＰｒｏｃａｒａｄｉａＸＬ、Ｓｕｌａ、Ｔｉａｚａｃ、ＶａｓｃｏｒおよびＶｅｒｅｌａｎ）、利尿薬、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（例えばＡｔａｃａｎｄ、Ａｖａｐｒｏ、ＣｏｚａａｒおよびＤｉｏｖａｎ）、ベータアドレナリン遮断薬（例えばＢｅｔａｐａｃｅ、Ｂｌｏｃａｄｒｅｎ、Ｂｒｅｖｉｂｌｏｃ、Ｃａｒｔｒｏｌ、Ｉｎｄｅｒａｌ、Ｋｅｒｌｏｎｅ、Ｌａｖａｔｏｌ、Ｌｏｐｒｅｓｓｏｒ、Ｓｅｃｔｒａｌ、Ｔｅｎｏｒｍｉｎ、Ｔｏｐｒｏｌ−ＸＬおよびＺｅｂｅｔａ）、血管拡張薬（例えばＤｅｐｏｎｉｔ、Ｄｉｌａｔｒａｔｅ、ＳＲ、Ｉｍｄｕｒ、Ｉｓｍｏ、Ｉｓｏｒｄｉｌ、ＩｓｏｒｄｉｌＴｉｔｒａｄｏｓｅ、Ｍｏｎｏｋｅｔ、Ｎｉｔｒｏ−Ｂｉｄ、Ｎｉｔｒｏ−Ｄｕｒ、ＮｉｔｒｏｌｉｎｇｕａｌＳｐｒａｙ、ＮｉｔｒｏｓｔａｔおよびＳｏｒｂｉｔｒａｔｅ）、およびこれらの組み合わせ（例えばＬｅｘｘｅｌ、Ｌｏｔｒｅｌ、Ｔａｒｋａ、Ｔｅｃｚｅｍ、ＬｏｔｅｎｓｉｎＨＣＴ、Ｐｒｉｎｚｉｄｅ、Ｕｎｉｒｅｔｉｃ、Ｖａｓｅｒｅｔｉｃ、Ｚｅｓｔｏｒｅｔｉｃ）が含まれる。

Ｆ．生物学的実施例
ＰＰＡＲ受容体に関するトランスフェクション検定方法
ＨＥＫ２９３細胞をグルタミンとＦＢＳを１０％補充しておいたＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の中で増殖させた後、それをＣＯ_２が５％のインキュベーターに入れて３７℃でインキュベートした。これらの細胞に２種類の哺乳動物発現プラスミド［一方がＰＰＡＲα、γまたはδのいずれかのリガンド結合ドメインをコード化するＤＮＡ配列をこれが酵母のＧＡＬ４ＤＮＡ結合ドメインと融合している状態で含有しそしてもう一方が蛍ルシフェラーゼｃＤＮＡレポーターと融合している酵母菌ＧＡＬ４（ＵＡＳ）プロモーター配列を含有する］による共トランスフェクションを血清が入っていない培地（Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中でＤＭＲＩＥ−Ｃ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて受けさせた。次の日、前記培地をグルタミンと炭で処理しておいた血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）を５％を補充しておいたＤＭＥＭ／Ｆ１２培地と交換した。６時間後、前記細胞をトリプシンで処理した後、９６穴プレートに密度が５０，０００個の細胞／穴になるように接種しそしてインキュベーションをこの上に示したようにして一晩実施した。次に、前記細胞を試験化合物または媒体で処置した後、インキュベーションをこの上に示したようにして１８−２４時間実施した。ＰｒｏｍｅｇａのＳｔｅａｄｙ−Ｇｌｏルシフェラーゼ検定キットを用いてルシフェラーゼレポーター活性を検定した。ＤＭＲＩＥ−Ｃ試薬はＧＩＢＣＯからカタログ番号１０４５９−０１４として購入した試薬であった。ＯＰＴＩ−ＭＥＭＩＲｅｄｕｃｅｄＳｅｒｕｍＭｅｄｉｕｍはＧＩＢＣＯ（カタログ番号３１９８５）から購入した培地であった。Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏルシフェラーゼ検定キットはＰｒｏｍｅｇａ（Ｐａｒｔ＃Ｅ２５４Ｂ）から購入したキットであった。

いろいろな実施例の化合物を製造して試験を受けさせることで一連のインビトロ結果を得た。以下が代表的な化合物およびデータであり、いくつかのケースでは複数の測定値を採用し、その場合には複数のＥＣ_５０を示す。当然、式（Ｉ）で表されるいろいろな化合物が示す活性は以下に示す化合物のいずれか１つが示すそれと同じではない可能性がある。

Ｇ．他の態様
本明細書の中の考察、実施例および請求の範囲の中に本発明の特徴および原理を示す。本発明のいろいろな適応形および修飾形が本分野の通常の技術者に明らかになると思われ、そのような他の態様もまた本発明の範囲内である。本明細書の中で引用した出版物は引用することによって全体が本明細書に組み入れられる。

Claims

式（Ｉ）：

[式中、
X は、共有結合、SまたはOから選択され、
Y は、SまたはOであり、
- - - - - W - - - - - は、=CH-, -CH=, -CH₂-, -CH₂-CH₂-, =CH-CH₂-, -CH₂-CH=, =CH-CH=, および -CH=CH-から選択される基を表し、
Z は、O, CHおよびCH₂から選択されるが、但しYがOの時にはZがOであることを条件とし、R₁ およびR₂は、独立して、H, C_1-3アルキル, C_1-3アルコキシ, ハロおよびNR_aR_b （ここで、R_aおよびR_b は、独立して、HまたはC_1-3アルキルである）から選択され、
R₃ およびR₄は、独立して、H, ハロ, シアノ, ヒドロキシ, アセチル, C_1-5アルキル,C_1-4アルコキシおよびNR_cR_d （ここで、R_c およびR_d は、独立して、HまたはC_1-3アルキルである）から選択されるが、但しR₃ とR₄ の両方ともがHであることはないことを条件とし、
R₅ およびR₆は、独立して、H, C_1-8アルキルおよび置換C_1-8アルキルから選択されるが、但しR₅ とR₆の両方ともがHであることはないことを条件とし、
R₇ は、ハロ, フェニル, フェノキシ, (フェニル)C_1-5アルコキシ, (フェニル)C_1-5アルキル, C_2-5ヘテロアリールオキシ, C_2-5ヘテロアリールC_1-5アルコキシ, C_2-5ヘテロシクリルオキシ, C_1-9アルキル, C_1-8アルコキシ, C_2-9アルケニル, C_2-9アルケニルオキシ, C_2-9 アルキニル, C_2-9 アルキニルオキシ, C_3-7シクロアルキル, C_3-7シクロアルコキシ, C_3-7シクロアルキル-C_1-7アルキル, C_3-7シクロアルキル-C_1-7アルコキシ, C_3-7シクロアルキルオキシ-C_1-6アルキル, C_1-6アルコキシ-C_1-6アルキル, C_1-5アルコキシ-C_1-5アルコキシまたはC_3-7シクロアルキルオキシ-C_1-7アルコキシから選択され、
R₈は、- - - - - W - - - - -が-CH=, -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH=および-CH=CH-から選択される基を表す時にはHであるか、或は
R₈は、- - - - - W - - - - -が=CH-, =CH-CH₂-および-CH-CH=から選択される基を表す時には存在せず、そして
n は、1または2である］
で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩。
XがSまたはOである請求項１記載の化合物。
Xが共有結合である請求項１記載の化合物。
XがOである請求項２記載の化合物。
YがOである請求項１記載の化合物。
YがSである請求項１記載の化合物。
ZがOである請求項１記載の化合物。
ZがCHまたはCH₂である請求項１記載の化合物。
- - - - - W - - - - -が-CH₂-または-CH₂-CH₂-を表す請求項１記載の化合物。
- - - - - W - - - - -が-CH₂-を表す請求項９記載の化合物。
- - - - - W - - - - -が=CH-, -CH=, =CH-CH₂-, -CH₂-CH=, =CH-CH=または-CH=CH-を表す請求項１記載の化合物。
R₃ およびR₄が独立してH, ハロ, シアノ, C_1-4アルキルおよびC_1-3アルコキシから選択される請求項１記載の化合物。
R₁ およびR₂が独立してH, C_1-3アルキル, C_1-3アルコキシ, F, ClおよびBrから選択される請求項１記載の化合物。
R₁ およびR₂が独立してH, メチル, メトキシ, FおよびClから選択される請求項１３記載の化合物。
R₃およびR₄が独立してH, ハロ, シアノ, ヒドロキシ, C _2-4 アシル, C_1-4アルキルおよびC_1-3アルコキシから選択される請求項１記載の化合物。
R₃ が独立してH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択される請求項１記載の化合物。
R₄が独立してF, Cl, メチル, メトキシ, トリフルオロメチル, フルオロメチル, ジフルオロメチル, クロロジフルオロメチル, ジクロロフルオロメチル, フルオロメトキシ, ジフルオロメトキシ, クロロジフルオロメトキシ, ジクロロフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される請求項１２記載の化合物。
R₃ がメチル, メトキシ, H, Cl, Br, I, OH, -CH(CF₃)₂, CF₃, -OCF₃, -N(CH₃)₂, -O-CH₂COOHおよび-COCH₃から選択されそしてR₄がH, Clおよびメチルから選択される請求項１記載の化合物。
R₇ がC_1-7アルキル, C_1-6アルコキシ, C_2-7アルケニル, C_2-7アルケニルオキシ, C_2-7 アルキニル, C_2-7 アルキニルオキシ, C_3-7シクロアルキル, C_3-7シクロアルコキシ, C_1-6アルコキシ-C_1-6アルキル, C_1-5アルコキシ-C_1-5アルコキシおよびC_3-7シクロアルキルオキシ-C_1-7アルコキシから選択される請求項１記載の化合物。
R₇ がフェノキシ, (フェニル)C_1-5アルコキシ, (フェニル)C_1-5アルキル, C_2-5ヘテロアリールオキシ, C_2-5ヘテロアリールC_1-5アルコキシ, C_2-5ヘテロシクリルオキシ, C_3-7シクロアルキル-C_1-7アルキル, C_3-7シクロアルキル-C_1-7アルコキシおよびC_3-7シクロアルキルオキシ-C_1-6アルキルから選択される請求項１記載の化合物。
R₈がHである請求項１記載の化合物。
R₃ がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択されそしてR₄がF, Cl,
メチル, フルオロメチル, ジフルオロメチル, フルオロメトキシ, ジフルオロメトキシ, トリフルオロメチル, トリフルオロメトキシおよびメトキシから選択される請求項１記載の化合物。
R₁ がH, CF₃, メチル, Clおよびメトキシから選択されそしてR₂がH, Clおよびメチルから選択される請求項１記載の化合物。
Xが共有結合である請求項２３記載の化合物。
Xが共有結合であり、YがSでありそしてZがOである請求項２３記載の化合物。
XがOでありそしてYがOである請求項１記載の化合物。
XがOでありそしてYがSである請求項１記載の化合物。
YがOでありそしてZがOである請求項１記載の化合物。
YがSでありそしてZがOである請求項１記載の化合物。
R₈がHでありそしてR₇ がC_1-7アルキル, C_1-6アルコキシ, C_2-7アルケニル, C_2-7アルケニルオキシ, C_1-6アルコキシ-C_1-6アルキルおよびC_1-5アルコキシ-C_1-5アルコキシから選択される請求項１記載の化合物。
R₇ がC_1-5アルキル, C_1-4アルコキシ, C_2-5アルケニル, C_2-5アルケニルオキシおよびC_1-5アルコキシ-C_1-5アルコキシから選択される請求項３０記載の化合物。
R₇ がC_1-3アルキル, C_1-3アルコキシ, C_2-4アルケニル, C_2-4アルケニルオキシおよびC_1-3アルコキシ-C_1-3アルコキシから選択される請求項３０記載の化合物。
R₇ がメトキシ, エトキシ, プロポキシ, イソロポキシ, プロペニルオキシ, イソロペニルオキシ, エトキシメトキシ, メトキシメトキシ, メトキシメチル, メトキシエチル, エトキシメチルおよびエトキシエチルから選択される請求項３０記載の化合物。
R₅ およびR₆が独立して C_1-4アルキルである請求項１記載の化合物。
R₅ およびR₆がメチルである請求項３４記載の化合物。
R₁ がH, CF₃, メチル, Clおよびメトキシから選択され、
R₂がH, Clおよびメチルから選択され、
R₃ がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択され、そして
R₄がF, Cl, メチル, トリフルオロメチル, トリフルオロメトキシ, フルオロメチル, フルオロメトキシ, ジフルオロメチル, ジフルオロメトキシおよびメトキシから選択される、
請求項１記載の化合物。
X がOであり、
Y がOであり、
R₃ がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択され、そして
R₄がF, Cl, メチル, CF₃, OCF₃ およびメトキシから選択される、
請求項１記載の化合物。
X がOであり、
Y がSであり、
R₃ がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択され、そして
R₄がF, Cl, メチル, CF₃, OCF₃ およびメトキシから選択される、
請求項１記載の化合物。
X が共有結合であり、
Y がSであり、
R₃ がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択され、そして
R₄がF, Cl, メチル, CF₃, OCF₃およびメトキシから選択される、
請求項１記載の化合物。
Y がOであり、
Z がOであり、
R₃ がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択され、そして
R₄がF, Cl, メチル, CF₃, OCF₃ およびメトキシから選択される、
請求項１記載の化合物。
Y がSであり、
Z がOであり、
R₃ がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択され、そして
R₄がF, Cl, メチル, CF₃, OCF₃ およびメトキシから選択される、
請求項１記載の化合物。
R₃ がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択され、
R₄がF, Cl, メチル, CF₃, OCF₃およびメトキシから選択され、
R₇ がC_1-7アルキル, C_1-6アルコキシ, C_2-7アルケニル, C_2-7アルケニルオキシ, C_1-6アルコキシ-C_1-6アルキルおよびC_1-5アルコキシ-C_1-5アルコキシから選択され、そして
R₈がHである、
請求項１記載の化合物。
X がOであり、
Y がOであり、
R₇ がC_1-3アルキル, C_1-3アルコキシ, C_2-4アルケニル, C_2-4アルケニルオキシおよびC_1-3アルコキシ-C_1-3アルコキシから選択され、そして
R₈がHである、
請求項１記載の化合物。
X がOであり、
Y がSであり、
R₇ がC_1-3アルキル, C_1-3アルコキシ, C_2-4アルケニル, C_2-4アルケニルオキシおよびC_1-3アルコキシ-C_1-3アルコキシから選択され、そして
R₈がHである、
請求項１記載の化合物。
X がOであり、
Y がOであり、
R₁ がH, CF₃, メチル, Clおよびメトキシから選択され、
R₂がH, Clおよびメチルから選択され、
R₃ がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択され、
R₄がF, Cl, メチル, CF₃, OCF₃ およびメトキシから選択され、そして
n が1である、
請求項１記載の化合物。
XがOであり、
Y がSであり、
R₁ がH, CF₃, メチル, Clおよびメトキシから選択され、
R₂がH, Clおよびメチルから選択され、
R₃ がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択され、そして
R₄がF, Cl, メチル, CF₃, OCF₃ およびメトキシから選択される、
請求項１記載の化合物。
n = 1である請求項４４記載の化合物。
R₅ がC_1-3アルキル, C_1-3アルコキシ, C_2-4アルケニル, C_2-4アルケニルオキシおよびC_1-3アルコキシ-C_1-3アルコキシから選択され、そしてR₈がHである請求項４５記載の化合物。
請求項１記載の化合物および製薬学的に受け入れられる担体を含んで成る製薬学的組成物。
糖尿病、腎症、神経障害、網膜症、多嚢胞性卵巣症候群、高血圧、虚血、発作、過敏性腸疾患、炎症、白内障、心臓血管病、代謝Ｘ症候群、高−ＬＤＬ−コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型高脂血症、低−ＨＤＬ−コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、肥満およびこれらの合併症から成る群から選択されるＰＰＡＲ−デルタ媒介病を治療またはそれの進行を抑制する方法であって、治療を必要としている患者に請求項１記載の化合物を製薬学的に有効な量で投与することを含んで成る方法。