NO339994B1 - 4-((fenoksyalkyl)tio)-fenoksyeddiksyre og analoger - Google Patents

4-((fenoksyalkyl)tio)-fenoksyeddiksyre og analoger Download PDF

Info

Publication number
NO339994B1
NO339994B1 NO20071919A NO20071919A NO339994B1 NO 339994 B1 NO339994 B1 NO 339994B1 NO 20071919 A NO20071919 A NO 20071919A NO 20071919 A NO20071919 A NO 20071919A NO 339994 B1 NO339994 B1 NO 339994B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
compound according
methoxy
alkoxy
alkyl
Prior art date
Application number
NO20071919A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20071919L (no
Inventor
Keith T Demarest
Gee-Hong Kuo
Rui Zhang
Aihua Wang
Alan R Deangelis
Patricia Pelton
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35883550&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO339994(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO20071919L publication Critical patent/NO20071919L/no
Publication of NO339994B1 publication Critical patent/NO339994B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører 4-((fenoksyalkyl)tio)fenoksyeddiksyrer og analoger, preparater som inneholder dem, og fremgangsmåter for bruk av dem.
De peroksisomale, proliferatoraktiverte reseptorene (PPARene) er metabolske sensorer som regulerer ekspresjonen av gener involvert i glukose- og lipidhomeostase. Agonister av PPARa-subtypen, slike som LOPID<®>(gemfibrozil) og TRICOR<®>(fenofibrat), og agonister av PPARy-subtypen, slike som AVANDIA (rosiglitazonmaleat), blir anvendt for behandlingen av henholdsvis dyslipidemi og diabetes. Et annet medlem av denne familien av reseptorer i kjernen, den peroksisomale, proliferatoraktiverte reseptoren delta (PPAR delta eller PPAR8), er også en nødvendig transkripsjonsfaktor som er rapportert å være involvert i å regulere gener involvert i lipidmetabolisme og energiforbruk. PP AR delta er blitt vist å virke som en "port"reseptor som modulerer ekspresjonen til de andre PPARene ( Shi et al, 2002, Proe Nati. Acad. Sei USA, 99( 5) : 2613- 2618). Hver reseptorsubtype har en distinkt fordeling i vevet: 1) PPARa viser høyest ekspresjon i lever, 2) PPARy viser seg primært i fettvev og 3) PPAR8 har den bredeste fordelingen - overalt i voksen rotte ( Braissant et al, 1996, Endocrinology 137( 1) : 354- 366) og i alle menneskevev testet til dags dato, inkludert lever, nyre, abdominal fett og skjelettmuskel ( Auboeuf et al, 1997, Diabetes 46( 8) :319- 1327).
Den peroksisomale, proliferatoraktiverte reseptoren alfa (PPAR alfa eller PPARa) er en nødvendig transkripsjonsfaktor som regulerer gener relatert til fettsyremetabolisme og insulinvirkning. Genene regulert av PP AR alfa inkluderer enzymer involvert i beta-oksidasjonen av fettsyrer, transportproteinet for leverfettsyrer, og apo Al, en viktig komponent i høydensitetslipoproteiner (HDL). Selektive, høyaffinitets PP AR alfa-agonister øker hepatisk fettsyreoksidasjon, som i sin tur reduserer triglycerider og frie fettsyrer som sirkulerer.
Eksempler på kjente PP AR alfa-agonister som er varierende anvendelige for hyperlipidemi, diabetes eller aterosklerose inkluderer fibrater slike som fenofibrat (Fournier), gemfibrozil (Parke-Davis/Pfizer, Mylan, Watson), klofibrat (Wyet-Ayerst, Novopharm), bezafibrat og ciprofibrat, og ureidofibrater slike som GW 7647, GW 9578, og GW 9820 (GlaxoSmithKline).
Diabetes er en sykdom forårsaket, eller bidratt til, av mangeartete faktorer ogkarakterisert vedhyperglykemi som kan være assosiert med økt og prematur dødelighet på grunn av økt risiko for mikrovaskulære og makrovaskulære sykdommer slike som nefropati, neuropati, retinopati, aterosklerose, polycystisk ovarialt syndrom (PCOS), hypertensjon, iskemi, slag, og hjertesykdom. Type I-diabetes (TDDM) kommer av genetisk mangel på insulin, hormonet som regulerer glukosemetabolismen. Type II-diabetes er kjent som ikke-insulinavhengig diabetes mellitus (NIDDM) og skyldes en dyptgående resistens mot regulatorisk virkning av insulin på glukose- og lipidmetabolisme i de viktigste insulinsensitive vevene, dvs., muskel, lever og adipost vev. Denne insulinresistensen eller reduserte insulinsensitiviteten fører til utilstrekkelig insulinaktivering av glukoseopptak, -oksidasjon og -lagring i muskel og inadekvat insulinrepresjon av lipolyse i fettvev, så vel som glukoseproduksjon og sekresjon i lever. Mange Type II-diabetikere er også fete, og sterk fedme antas å forårsake og/eller forverre mange helsemessige og sosiale problemer, slike som koronaer hjertesykdom, slag, obstruktiv søvnapné, podagra, hyperlipidemi, osteoartrititt, redusert fertilitet og svekket psykososial funksjon.
En klasse av forbindelser, tiazolidindioner (glitazoner), er blitt antydet å være i stand til å lindre mange symptomer på NIDDM ved å binde seg til den peroksisomale, proliferatoraktiverte reseptor (PPAR)-familien av reseptorer. De øker insulinsensitiviteten i muskel, lever og adipost vev i flere dyremodeller av NIDDM, noe som fører til korreksjon av de forhøyede plasmanivåene av glukose, triglycerider og ikke-forestrede, frie fettsyrer uten noen forekomst av hypoglykemi. Uønskede effekter har imidlertid forekommet i studier av dyr og/eller mennesker, inkludert kardial hypertrofi, hemodilusjon Qiemadilutiori) og levertoksisitet.
Mange PPARy-agonister som for tiden er under utvikling har en tiazolidindionring som et felles strukturelement. PPARy-agonister er blitt demonstrert å være ekstremt anvendelige for behandlingen av NIDDM og andre sykdommer som involverer insulinresistens. Troglitazon, rosiglitazon, og pioglitazon er blitt godkjent for behandling av Type II-diabetes i USA. Det er også noen indikasjoner på at benzimidazolholdige tiazolidindionderivater kan anvendes for å behandle inflammatorisk tarmsykdom (TBD), inflammasjon og katarakter (JP 10 195 057).
Kardiovaskulær sykdom (CVD) er alminnelig utbredt i verden og er ofte assosiert med andre sykdomstilstander, slike som diabetes og sterk fedme. Mange befolkningsstudier har forsøkt å identifisere risikofaktorene for CVD; av disse blir høye plasmanivåer av lavdensitetslipoprotein-kolesterol (LDL-C), høye plasmanivåer av triglycerider (>200 mg/dl), og lave nivåer av høydensitetslipoprotein-kolesterol (HDL-C) ansett å være blant de viktigste. Det er for tiden få terapier som tar sikte på lav HDL-C og triglycerider.
Det er nylig blitt kunngjort sterke ligander til PPAR6 som gir en bedre forståelse av dens funksjon i lipidmetabolisme. Den viktigste virkningen av disse forbindelsene i db/db mus ( Leibowitz et al, 2000, FEBSLett. 473( 3) :333- 336) og meget fete rhesusaper ( Oliver et al, 2001, Proe. Nati. Acad. Sei. USA 98( 9) :5306- 5311) var en økning i høydensitetslipoprotein-kolesterol (HDL-C) og en reduksjon i triglycerider, med liten virkning på glukose (selv om insulinnivåer ble minsket i aper). HDL-C fjerner kolesterol fra periferale celler ved en prosess kalt omvendt kolesteroltransport. Det første og hastighetsbegrensende trinnet, en overføring av cellulært kolesterol og fosfolipider til apolipoprotein A-I-komponenten av HDL, blir mediert av det ATP-bindende transportmolekylet Al (ABCA1). ( Lawn et al, 1999, J. Clin. Investigation 104( 8) : R25- R31). PPAR5-aktivering er blitt vist å øke HDL-C-nivået ved transkripsjonsregulering av ABCAl ( Oliver et al, 2001, Proe. Nati. Acad. Sei. USA 98( 9) : 5306- 5311). Ved induksjon av ABCAl-mRNA-ekspresjon i makrofager kan PPAR5-agonister øke HDL-C-nivåer i pasienter og fjerne overskudd av kolesterol fra lipidlastede makrofager og dermed inhibere utviklingen av aterosklerotiske lesjoner. Eksisterende terapi for hyperkolesterolemi inkluderer statinlegemidlene, som reduserer LDL-C, men viser liten virkning på HDL-C, og fibratene, PPARa-agonistene som har lav styrke og induserer bare beskjeden HDL-C-forhøyelse. Lik fibratene kan PPAR8-agonister dessuten også redusere triglycerider, en ytterligere risikofaktor for kardiovaskulær sykdom og diabetes. Forhøyet nivå av frie fettsyrer er blitt vist å bidra til insulinresistens og utvikling av diabetes ( Boden, G. PROCEEDINGS OF THE ASSOCIATION OF AMERICAN PHYSICIANS ( 1999 May- Jun), 111( 3), 241- 8).
Eksempler på kjente PP AR delta-agonister som er varierende anvendelige for hyperlipidemi, diabetes eller aterosklerose, inkluderer L-165041 ( Leibowitz et al, 2000) and GW501516 ( Oliver et al, Proceedings of the NationalAcademy of Sciences of the United States of America ( 2001), 98( 9), 5306- 5311). Behandling av differensierte THP-1-monocytter med GW501516 induserte ABCAl-mRNA-ekspresjon og forhøyet kolesterolutstrømming fra disse cellene.
WO 97/28115 vedrører forbindelser med formel (A), som er nyttige som midler mot sykelig overvekt og diabetes.
WO 02/062774 beskriver forbindelser med formel (B), som er nyttige for behandling av PPAR-relaterte forstyrrelser.
WO 02/2100813 vedrører forbindelser som er PP AR receptor modulatorer og anvendelser av disse for behandling av diabetes, kardiovaskulære sykdommer, syndrom X og andre PPAR-relaterte forstyrrelser.
Oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) nedenfor:
X er valgt blant en kovalent binding, S eller O;
Y er S eller O;
W representerer en gruppe valgt blant—CH=, —CH2—, —CH2—CH2— ,—CH2—CH=, og —CH=CH—;
Z er valgt blant O, CH og CH2, forutsatt at Z er O når Y er O;
Ri og R2er valgt uavhengig av hverandre blant H, Ci^alkyl, Ci^alkoksy, halogen og NRaRb, hvori Ra og Rber uavhengig av hverandre H eller Ci^alkyl;
R3og R4er valgt uavhengig av hverandre blant H, halogen, cyano, hydroksy, acetyl, Ci-salkyl, Ci-4alkoksy og NRcRa hvori Rcog Ra er uavhengig av hverandre H eller C1.3alkyl, forutsatt at R3og R4ikke begge er H;
R5og R<5 er valgt uavhengig av hverandre blant H, Ci.galkyl og substituert Ci.galkyl, forutsatt at R5og R6ikke begge er H;
R7er valgt blant C1.7alkyl, Ci.6alkoksy, C2-7alkenyl, C2-7alkenyloksy, Ci-6alkoksy-Ci-6alkyl og C1.5alkoksy-Ci.5alkoksy;
R8er H; og
n er 1 eller 2;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,
hvori
alkyl" og "alkoksy" er eventuelt substituerte med en eller flere substituenter uavhengig valgt blant: halogen, hydroksy, amino, alkoksyl, nitro, alkyl, cyano, fenyl, heteroaryl, heterosyklyl, fenoksy, heteroaryloksy, heterosyklyloksy, tioalkyl, tiofenyl og karboksyl;
"alkenyl" er eventuelt substituert med en eller flere substituenter uavhengig valgt blant cyano- og tio-; og
"aryl" er eventuelt substituert med en til tre substituenter uavhengig valgt blant Ci-Csalkyl, Ci-Csalkoksy, fluorert Ci-Csalkyl, fluorert Ci-Csalkoksy, halogen, cyano, Ci-
Cgalkylkarbonyl, karboksyl, hydroksy, amino, nitro, Ci-C4alkylamino, C1-C4dialkylamino og usubstituert, mono-, di- eller tri-substituert fenyl hvori substituentene på fenylen er valgt uavhengig av hverandre blant Ci-Csalkyl, Ci-Csalkoksy, fluorert Ci-Cgalkyl, fluorert Ci-Cgalkoksy, halogen, cyano, acetyl, karboksyl, hydroksy, amino, nitro, alkylamino, dialkylamino og fem- eller seksleddet heteroaryl som har 1-3 heteroatomer valgt blant N, O og S;
"heteroaryl" er eventuelt usubstituert med en til tre substituenter valgt blant Ci-Csalkyl, halogen og aryl.
Oppfinnelsen vedrører også preparater som inkluderer én eller flere forbindelser med formel (I) og en farmasøytisk bærer eller eksipient.
Disse preparatene og fremgangsmåtene nedenfor kan videre inkludere ytterligere farmasøytisk aktive agenser, slike som lipidsenkende agenser eller blodtrykksenkende agenser eller begge deler.
Et annet aspekt ved oppfinnelsen inkluderer forbindelser med formel (I) for anvendelse i forskjellige metoder for behandling av, forhindring av eller inhibering av utviklingen av en tilstand direkte eller indirekte mediert av PP AR delta. Tilstanden inkluderer, men er ikke begrenset til, diabetes, nefropati, neuropati, retinopati, polycystisk ovarialt syndrom, hypertensjon, iskemi, slag, irritabel tarmforstyrrelse, inflammasjon, katarakt, kardiovaskulære sykdommer, metabolsk x-syndrom, hyper-LDL-kolesterolemi, dyslipidemi (inkludert hypertriglyceridemi, hyperkolesterolemi, blandet hyperlipidemi og hypo-HDL-kolesterolemi), aterosklerose, sterk fedme og andre sykdommer beslektet med lipidmetabolisme og energihomeostasekomplikasjoner ved den.
En annen utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er forbindelser med formel (I) for anvendelse i en metode for inhibering av begynnelsen og/eller inhibering av utviklingen av en PP AR delta-mediert tilstand, der metoden omfatter å gi en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse eller et preparat beskrevet heri til en pasient med behov for behandling.
Eksempler på tilstander som kan behandles med en PP AR delta-agonist, inkluderer - uten begrensning - diabetes, kardiovaskulære sykdommer, metabolsk x-syndrom, hyperkolesterolemi, hypo-HDL-kolesterolemi, hyper-LDL-kolesterolemi, dyslipidemi, aterosklerose og sterk fedme. Dyslipidemi inkluderer hypertriglyceridemi og blandet hyperlipidemi. For eksempel, dyslipidemi (inkludert hyperlipidemi) kan være én eller flere av følgende tilstander: lav HDL (< 35 eller 40 mg/dl), høy triglycerider (> 200 mg/dl) og høy LDL (> 150 mg/dl).
Ytterligere trekk og fordeler ved oppfinnelsen vil vise seg ut fra den detaljerte redegjørelsen, eksemplene og patentkravene nedenfor.
Oppfinnelsen vedrører preparater som inneholder forbindelser med formel (I) i sammenfatningen ovenfor, og fremgangsmåter for bruk av dem.
Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er PP AR delta-agonister som har minst en og fortrinnsvis to eller tre av følgende egenskaper når gitt til pasienter med hyperkolesterolemi, hypertriglyceridemi, lav-HDL-C, sterk fedme, diabetes og/eller metabolsk x-syndrom: 1) øking av HDL C-nivå, 2) senking av triglycerider, 3) senking av frie fettsyrer og 4) minsking av insulinnivåer. Forbedring av HDL C- og triglycerid-nivåer er gunstig for kardiovaskulær helse. Nedsatt nivå av triglycerider og frie fettsyrer bidrar dessuten til å redusere sterk fedme og forbedrer eller forhindrer diabetes. PP AR delta, som blir ubikvitært uttrykt, kan virke som en portreseptor som regulerer uttrykket/aktiviteten til andre reseptorer i kjernen, slik som andre PPARer. For eksempel, PP AR delta er blitt vist å blokkere PPARy-mediert adipogenese og acyl-CoA-oksidaseekspresjon; den er også blitt vist å være assosiert med reseptor-kohemmerne SMRT (dempingsmediator ( silencing mediator) for retinoide og tyreoidale hormonreseptorer), SHARP (SMART og histondeacetylaseassosiert hemmerprotein) og HDACs (histondeacetylase) i kjernen. Tilstander direkte mediert av disse kjernereseptorene, slike som sterk fedme og type II-diabetes, kan således bli indirekte mediert av PP AR delta (se, for eksempel, Shi et al, 2002, Proe Nati. Acad. Sei USA, 99( 5) : 2613- 2618).
Noen aspekter ved oppfinnelsen vedrører behandling av hypertriglyceridemi, heving av nivåer av HDL, senking av nivåer av LDL og/eller senking av total kolesterol. Metodene for behandling er fortrinnsvis assosierte med forbedringer av omfanget, varigheten eller graden av bivirkninger, slike som ødem, vanligvis assosiert med andre, eksisterende terapier.
Oppfinnelsen er ytterligere beskrevet nedenfor. Beskrivelsen er stilt opp som følger: A) Betegnelser; B) Forbindelser; C) Syntese; D) Formulering og administrering; E) Anvendelse; F) Biologiske eksempler; og patentkrav.
A) Betegnelser
Betegnelsen "individ" som anvendt heri, refererer til et dyr, fortrinnsvis et pattedyr, mest foretrukket et menneske, som har vært gjenstanden for behandling, observasjon eller eksperiment.
Betegnelsen "terapeutisk effektiv mengde" som anvendt heri, betyr den mengde av aktiv forbindelse eller farmasøytisk agens som frembringer den biologiske eller medisinske responsen i et vevssystem, dyr eller menneske som søkes av en forsker, veterinær, lege eller annen kliniker, som inkluderer lindring, forebygging, behandling eller forsinkelse av begynnelsen eller utviklingen av symptomer på sykdommen eller forstyrrelsen som blir behandlet.
Tilstander direkte eller indirekte mediert av PP AR inkluderer, men er ikke begrenset til, diabetes, nefropati, neuropati, retinopati, polycystisk ovarialt syndrom, hypertensjon, iskemi, slag, irritabel tarmforstyrrelse, inflammasjon, katarakt, kardiovaskulære sykdommer, metabolsk x-syndrom, hyper-LDL-kolesterolemi, dyslipidemi (inkludert hypertriglyceridemi, hyperkolesterolemi, blandet hyperlipidemi og hypo-HDL-kolesterolemi), aterosklerose, sterk fedme og andre sykdommer beslektet med lipidmetabolisme og energihomeostasekomplikasjoner av denne.
For terapeutiske formål betyr betegnelsen "samlet effektiv mengde" som anvendt heri, den mengde av hver aktiv forbindelse eller hvert farmasøytisk agens, alene eller i kombinasjon, som frembringer den biologiske eller medisinske responsen i et vevssystem, dyr eller menneske, som søkes av en forsker, veterinær, lege eller annen kliniker, hvilket inkluderer lindring av symptomer på sykdommen eller forstyrrelsen som behandles. For profylaktiske formål (dvs., inhibering av begynnelsen eller utviklingen av en forstyrrelse) refererer betegnelsen "samlet effektiv mengde" til den mengde av hver aktiv forbindelse eller hvert farmasøytisk agens, alene eller i kombinasjon, som behandler eller inhiberer begynnelsen eller progressjonen av en forstyrrelse i et individ, som søkes av en forsker, veterinær, lege eller annen kliniker. Foreliggende oppfinnelse stiller således til rådighet kombinasjoner av to eller flere legemidler hvori, for eksempel, (a) hvert legemiddel blir gitt i en hver for seg terapeutisk eller profylaktisk effektiv mengde; (b) minst ett legemiddel i kombinasjonen blir gitt i en mengde som er subterapeutisk eller subprofylaktisk hvis gitt alene, men er terapeutisk eller profylaktisk når gitt i kombinasjon med det andre eller ytterligere legemidler ifølge oppfinnelsen; eller (c) begge (eller flere) legemidler blir gitt i en mengde som er subterapeutisk eller subprofylaktisk hvis gitt alene, men er terapeutiske eller profylaktiske når gitt sammen.
Med mindre noe annet er anført, inkluderer "alkyl" og "alkoksy" som anvendt heri alene eller som del av en substituentgruppe, rette og forgrenete kjeder som har 1 til 8 karbonatomer, slike som Ci-6, C1-4, C3-8, C2-5eller ethvert annet område, og med mindre noe annet er anført, både substituerte og usubstituerte rester. For eksempel, Ci.6alkylradikaler inkluderer metyl, etyl, «-propyl, isopropyl, M-butyl, isobutyl, sec- butyl, t-butyl, w-pentyl, 3-(2-metyl)butyl, 2-pentyl, 2-metylbutyl, neopentyl, w-heksyl, 2-heksyl og 2-metylpentyl. Alkoksyradikaler blir dannet av de tidligere beskrevne rettkjedete eller forgrenete alkylgruppene. "Alkyl" og "alkoksy" inkluderer usubstituerte eller substituerte rester med én eller flere substitusjoner, som for eksempel mellom 1 og 5, 1 og 3 eller 2 og 4 substituenter. Substituentene kan være de samme (dihydroksy, dimetyl), liknende (klor, fluor) eller forskjellige (klorbenzyl- eller aminometyl-substituerte). Eksempler på substituert alkyl inkluderer haloalkyl (slik som fluormetyl, klormetyl, difluormetyl, perklormetyl, 2-brometyl, trifluormetyl og 3-jodsyklopentyl), hydroksyalkyl (slik som hydroksymetyl, hydroksyetyl, 2-hydroksypropyl), aminoalkyl (slik som aminometyl, 2-aminoetyl, 3-aminopropyl og 2-aminopropyl), alkoksylalkyl, nitroalkyl, alkylalkyl, cyanoalkyl, fenylalkyl, heteroarylalkyl, heterosyklylalkyl, fenoksyalkyl, heteroaryloksyalkyl (slik som 2-pyridyloksyalkyl), heterosyklyloksyalkyl (slik som 2-tetrahydropyranoksyalkyl), tioalkylalkyl (slik som MeS-alkyl), tiofenylalkyl (slik som phS-alkyl) og karboksylalkyl. En di(C 1-3 alkyl)aminogruppe inkluderer alkylgrupper valgt uavhengig av hverandre for å danne, for eksempel, metylpropylamino og isopropylmetylamino, dessuten dialkylaminogrupper som har to av den samme alkylgruppen, slik som dimetylamino eller dietylamino.
Betegnelsen "alkenyl" inkluderer eventuelt substituerte, rettkjedete og forgrenete hydrokarbonradikaler som ovenfor, med minst en karbon-karbon dobbeltbinding (sp ). Alkenyler inkluderer etenyl (eller vinyl), prop-l-enyl, prop-2-enyl (eller allyl), isopropenyl (eller 1-metylvinyl), but-l-enyl, but-2-enyl, butadienyler, pentenyler, heksa-2,4-dienyl. Hydrokarbonradikaler som har en blanding av dobbeltbindinger og trippelbindinger, slik som 2-penten-4-ynyl, er heri gruppert som alkynyler. Alkenyl inkluderer sykloalkenyl. Cis og trans eller (E)- og (Z)-former er inkludert i oppfinnelsen. "Alkenyl" kan være substituert med én eller flere substitusjoner inkludert, men ikke begrenset til, cyanoalkenyl og tioalkenyl.
Betegnelsen "alkynyl" inkluderer rettkjedete og forgrenete hydrokarbonradikaler som ovenfor, med minst en karbon-karbon trippelbinding (sp). Alkynyler inkluderer etynyl, propynyler, butynyler og pentynyler. Hydrokarbonradikaler som har en blanding av dobbeltbindinger og trippelbindinger, slik som 2-penten-4-ynyl, er heri gruppert som alkynyler. Alkynyl inkluderer ikke sykloalkynyl.
Betegnelsen "Ac" som anvendt heri, om anvendt alene eller som del av en substituentgruppe, betyr acetyl (CH3CO—). Betegnelsen "acyl" som anvendt heri, referer til en substituent som har en karbonylgruppe (C=0) og én eller flere alkyl- eller alkylengrupper. For eksempel, C 2-4acyl inkluderer, uten begrensning, acetyl, CH3CH2
-(C=0)-CH2— og CH3CH2CH2(C=0)—.
Betegnelsen "halogen" eller "halo" skal inkludere jod, brom, klor og fluor.
Betegnelsene "aryl" eller "Ar" som anvendt heri, referer til et usubstituert eller substituert aromatisk hydrokarbonringsystem, slik som fenyl og naftyl. Når Ar eller arylgruppen er substituert, kan den ha en til tre substituenter som er valgt uavhengig av hverandre blant Ci-Cgalkyl, Ci-Cgalkoksy, fluorert Ci-Cgalkyl (f.eks., trifluormetyl), fluorert Ci-Csalkoksy (f.eks., trifluormetoksy), halogen, cyano, Ci-Csalkylkarbonyl slike som acetyl, karboksyl, hydroksy, amino, nitro, Ci-C4alkylamino (dvs., -NH-Ci-C4alkyl), C1-C4dialkylamino (dvs., -N-[Ci-C4alkyl]2hvori alkylgruppene kan være de samme eller forskjellige) eller usubstituert, mono-, di- eller tri-substituert fenyl hvori substituentene på fenylen er valgt uavhengig av hverandre blant Ci-Cgalkyl, Ci-Csalkoksy, fluorert Ci-Csalkyl, fluorert Ci-Csalkoksy, halogen, cyano, acetyl, karboksyl, hydroksy, amino, nitro, alkylamino, dialkylamino eller fem- eller seksleddet heteroaryl som har 1-3 heteroatomer valgt blant N, O og S.
Betegnelsen "heteroaryl" som anvendt heri, representerer et stabilt, usubstituert eller substituert fem- eller seksleddet, monosyklisk eller bisyklisk, aromatisk ringsystem som består av karbonatomer og fra ett til tre heteroatomer valgt blant N, O og S. Heteroarylgruppen kan være bundet til ethvert heteroatom eller karbonatom som fører til dannelse av en stabil struktur. Eksempler på heteroarylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, benzimidazolyl, benzisoksazolyl, benzofuranyl, benzopyrazolyl, benzotiadiazolyl, benzotiazolyl, benzotienyl, benzotriazolyl, benzoksazolyl, furanyl, furazanyl, furyl, imidazolyl, indazolyl, indolizinyl, indolinyl, indolyl, isobenzofuranyl, isoindolyl, isotiazolyl, isoksazolyl, oksazolyl, purinyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, kinolinyl, kinolyl, tiadiazolyl, tiazolyl, tiofenyl eller triazolyl. Når heteroarylgruppen er substituert, kan heteroarylgruppen ha en til tre substituenter inkludert, men ikke begrenset til, Ci-Csalkyl, halogen og aryl.
Betegnelsen "heterosyklyl" inkluderer ikke-aromatiske ringer som har karbonatomer og minst ett heteroatom (O, S, N) eller en heteroatomrest (S02, CO, CONH, COO) i ringen. En heterosyklyl kan være mettet, delvis mettet, ikke-aromatisk eller kondensert. Eksempler på heterosyklyl inkluderer sykloheksylimino, imdazolidinyl, imidazolinyl, morfolinyl, piperazinyl, piperidyl, pyridyl, pyranyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl og tienyl.
Med mindre noe annet blir angitt, kan heteroaryl og heterosyklyl ha en valens som forbinder den med resten av molekylet gjennom et karbonatom, slik som 3-furyl eller 2-imidazolyl, eller gjennom et heteroatom, slik som N-piperidyl eller 1-pyrazolyl. En monosyklisk heterosyklyl har fortrinnsvis mellom 5 og 7 atomer i ringen eller mellom 5 og 6 atomer i ringen; det kan være mellom 1 og 5 heteroatomer eller heteroatomrester i ringen og fortrinnsvis mellom 1 og 3 eller mellom 1 og 2 heteroatomer eller heteroatomrester.
Heterosyklyl og heteroaryl inkluderer også kondenserte, f.eks. bisykliske, ringer, slike som dem eventuelt kondensert med en eventuelt substituert, karbosyklisk eller heterosyklisk, fem- eller seks-leddet aromatisk ring. For eksempel, "heteroaryl" inkluderer en eventuelt substituert seks-leddet heteroaromatisk ring som inneholder 1, 2 eller 3 nitrogenatomer kondensert med en eventuelt substituert fem- eller seks-leddet, karbosyklisk eller heterosyklisk, aromatisk ring. Den heterosykliske, fem- eller seks-leddete, aromatiske ringen kondensert med den fem- eller seks-leddete aromatiske ringen kan inneholde 1, 2 eller 3 nitrogenatomer når den er en seks-leddet ring, eller 1, 2 eller 3 heteroatomer valgt blant oksygen, nitrogen og svovel når den er en fem-leddet ring.
Det er tilsiktet at definisjonen av enhver substituent eller variabel på et spesielt sted i et molekyl skal være uavhengig av dens definisjoner annensteds i det molekylet. Det skal forstås slik at substituenter og substitusjonsmønstre på forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan velges av en alminnelig fagperson på området for å fremskaffe forbindelser som er kjemisk stabile og som lett kan bli syntetisert ved teknikker kjent innen området så vel som de fremgangsmåtene som er angitt heri.
Der kjemiske rester danner forbindelse, slik som i etoksymetyl eller fenyletyl, blir betegnelsen beskrevet i retningen fra periferien til forbindelsespunktet med resten av molekylet. For eksempel, etoksymetyl er CH3CH2OCH2- og fenyletyl er en fenylgruppe bundet ved -CH2CH2- til resten av molekylet (og ikke en fenylgruppe knyttet til molekylet med en CH3CH2-gruppe som er substituent på fenyl en.) Der parenteser blir anvendt, angir de en substitusjon i periferien.
Betegnelsen "preparat", som anvendt heri, er tilsiktet å omfatte et produkt som innbefatter de spesifiserte bestanddelene i de spesifiserte mengdene, så vel som ethvert produkt som følger som et resultat, direkte eller indirekte, av kombinasjoner av de spesifiserte bestanddelene i de spesifiserte mengdene.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen blir ytterligere beskrevet i neste seksjon.
B) Forbindelser
Foreliggende oppfinnelse vedrører preparater som inneholder, og fremgangsmåter for anvendelse av, forbindelser med formel (I) som beskrevet ovenfor. Eksempler inkluderer de forbindelsene hvori: (a) X er S eller O; (b) X er en kovalent binding; (c) X er O; (d) Y er O; (e) Y er S; (f) Z er O; (g) Z er CH eller CH2; (h) W representerer —CH2— eller —CH2—CH2—; (i) W representerer — CH2—; (j) W representerer —CH=,—CH2—CH=, eller —CH=CH—; (k) Ri og R2er valgt uavhengig av hverandre blant H, Ci^alkyl, Ci-3alkoksy, F, Cl og Br; (1) R3og R4er valgt uavhengig av hverandre blant H, halogen, cyano, Ci^alkyl og Ci^alkoksy; (m) Ri og R2er valgt uavhengig av hverandre blant H, metyl, metoksy, F og Cl; (n) R3og R4er valgt uavhengig av hverandre blant H, halogen, cyano, hydroksy, C2-4acyl, Ci-4alkyl og Ci-3alkoksy; (o) R3er valgt fritt blant H, F, Cl, metyl og metoksy; (p) R4er valgt fritt blant F, Cl, metyl, metoksy, trifluormetyl, fluormetyl, difluormetyl, klordifluormetyl, diklorfluormetyl, fluormetoksy, difluormetoksy, klordifluormetoksy, diklorfluormetoksy og trifluormetoksy; (q) R3er valgt blant metyl, metoksy, H, Cl, Br, I, OH, —CH(CF3)2, CF3, —OCF3, —N(CH3)2, —O—CH2COOH og —COCH3, og R4er valgt blant H, Cl og metyl; (r) R7er valgt blant Ci-7alkyl, Ci-6alkoksy, C2.7alkenyl, C2.7alkenyloksy, Ci-6alkoksy-Ci-6alkyl og Ci-salkoksy-Ci-salkoksy; (t) R«er H; (u) R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy, og R4er valgt blant F, Cl, metyl, fluormetyl, difluormetyl, fluormetoksy, difluormetoksy, trifluormetyl, trifluormetoksy og metoksy;
(v) Ri er valgt blant H, CF3, metyl, Cl og metoksy, og R2er valgt blant H, Cl og metyl; (w) Ri er valgt blant H, CF3, metyl, Cl og metoksy, og R2er valgt blant H, Cl og metyl, og X er en kovalent binding; (x) Ri er valgt blant H, CF3, metyl, Cl og metoksy, og R2
er valgt blant H, Cl og metyl, X er en kovalent binding, Y er S, og Z er O; (y) X er O, og Y er O; (z) X er O, og Y er S; (aa) Y er O, og Z er O; (bb) Y er S, og Z er O; (cc) R8 er H, og R7 er valgt blant Cl-7alkyl, Ci-6alkoksy, C2-7alkenyl, C2-7alkenyloksy, Ci.6alkoksy-Ci-6alkyl og Ci-salkoksy-Ci-salkoksy; (dd) Rg er H, og R7 er valgt blant Cl-5alkyl, Cl-4alkoksy, C2-5alkenyl, C2-salkenyloksy og Ci-salkoksy-Ci-salkoksy; (ee) R6er H, og R5er valgt blant Ci^alkyl, Ci^alkoksy, C2- 4 alkenyl, C2-4alkenyloksy og Ci-3alkoksy-Ci-3alkoksy; (ff) R«er H, og R7er valgt blant metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, propenyloksy, isopropenyloksy, etoksy-metoksy, metoksy-metoksy, metoksy-metyl, metoksyetyl, etoksymetyl og etoksy-etyl; (gg) Ri er valgt blant H, CF3, metyl, Cl og metoksy, R2er valgt blant H, Cl og metyl, R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy; og R4er valgt blant F, Cl, metyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, fluormetyl, fluormetoksy, difluormetyl, difluormetoksy og metoksy; (hh) X er O, Y er O, R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy; og R4er valgt blant F, Cl, metyl, CF3, OCF3og metoksy; (ii) X er O, Y er S, R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy, og R4er valgt blant F, Cl, metyl, CF3, OCF3og metoksy; (jj) X er en kovalent binding, Y er S, R3 er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy, og R4er valgt blant F, Cl, metyl, CF3, OCF3og metoksy; (kk) Y er O, Z er O, R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy; og R4er valgt blant F, Cl, metyl, CF3, OCF3og metoksy; (11) Y er S, Z er O, R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy, og R4er valgt blant F, Cl, metyl, CF3, OCF3og metoksy; (mm) R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy, R4er valgt blant F, Cl, metyl, CF3, OCF3og metoksy, R5er valgt blant Cl-7alkyl, Ci-6alkoksy, C2-7alkenyl, C2-7alkenyloksy, Ci_6alkoksy-Ci.6alkyl og Ci-salkoksy-Ci-salkoksy, og R6er H; (nn) X er O, Y er O, R5er valgt blant Ci^alkyl, Ci^alkoksy, C2-4alkenyl, C2-4alkenyloksy og Ci.3alkoksy-Ci-3alkoksy, og R«er H; (00) X er O, Y er S, R7er valgt blant Ci^alkyl, Ci.3alkoksy, C2-4alkenyl, C2-4alkenyloksy og Ci-3alkoksy-Ci-3alkoksy, ogR«erH; (pp) X er O, Y er O, Ri er valgt blant H, CF3, metyl, Cl og metoksy, R2er valgt blant H, Cl og metyl, R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy, R4er valgt blant F, Cl, metyl, CF3,
OCF3og metoksy, og n er 1; (qq) X er O, Y er S, Ri er valgt blant H, CF3, metyl, Cl og metoksy, R2er valgt blant H, Cl og metyl, R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy, og R4er valgt blant F, Cl, metyl, CF3, OCF3og metoksy; (rr) X er O, Y er S, Ri er valgt blant H, CF3, metyl, Cl og metoksy, R2er valgt blant H, Cl og metyl, R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy, R4er valgt blant F, Cl, metyl, CF3, OCF3og metoksy, og n = 1; eller (ss) X er O, Y er S, Ri er valgt blant H, CF3, metyl, Cl og metoksy, R2er valgt blant H, Cl og metyl, R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy, R4er valgt blant F, Cl, metyl, CF3, OCF3og metoksy, R7er valgt blant Ci^alkyl, Ci^alkoksy, C2-4alkenyl, C2-4alkenyloksy og Ci-3alkoksy-Ci-3alkoksy, Rg er H og n = 1; (tt) R5og Rs er Ci.4alkyl; (uu) R5og Re er metyl; eller kombinasjoner av ovenstående.
Eksempler på formel (I) inkluderer særlig de forbindelsene hvori: (a) X er O, og Y er O; (b) X er en kovalent binding, og Ri er valgt blant H, CF3, metyl, Cl og metoksy, og R2er valgt blant H, Cl og metyl; (c) X er O, og Y er S; (d) X er en kovalent binding, Y er S, og Z er O; (e) Y er S, og Z er O; (f) Y er O, og Z er O; (g) Ri er valgt blant H, CF3, metyl, Cl og metoksy, og R2 er valgt blant H, Cl og metyl; (h) Ri og R2er valgt uavhengig av hverandre blant H, metyl, metoksy, F og Cl; (i) R3er valgt fritt blant H, F, Cl, metyl og metoksy; (j) R4er valgt fritt blant F, Cl, metyl, metoksy, trifluormetyl, fluormetyl, difluormetyl, klordifluormetyl, diklorfluormetyl, fluormetoksy, difluormetoksy, klordifluormetoksy, diklorfluormetoksy og trifluormetoksy; (k) R3er valgt blant metyl, metoksy, H, Cl, Br, I, OH, —CH(CF3)2, CF3, —OCF3, —N(CH3)2, —O—CH2COOH og —COCH3, og R4er valgt blant H, Cl og metyl; (1) R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy, og R4er valgt blant F, Cl, metyl, fluormetyl, difluormetyl, fluormetoksy, difluormetoksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, og metoksy; (m) R7er valgt blant Ci-7alkyl, Ci-6alkoksy, C2-7alkenyl, C2-7alkenyloksy, Ci.6alkoksy-Ci-6alkyl og Ci-salkoksy-Ci-salkoksy; (n) R«er H, og R7er valgt blant Ci.7alkyl, Ci-6alkoksy, C2-7alkenyl, C2-7alkenyloksy, Ci-6alkoksy-Cl-6alkyl og Ci-salkoksy-Ci.salkoksy; (o) R«er H, og R7er valgt blant Ci.salkyl, C^alkoksy, C2-salkenyl, C2-salkenyloksy og Ci-salkoksy-Ci-salkoksy; (p) R«er H, og R7er valgt blant Ci.3alkyl, Ci.3alkoksy, C2-4alkenyl, C2-4alkenyloksy og Ci.3alkoksy-Ci.3alkoksy; (q) R«er H, og R7er valgt blant metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, propenyloksy, isopropenyloksy, etoksy-metoksy, metoksy-metoksy, metoksy-metyl, metoksyetyl, etoksymetyl og etoksy-etyl; eller kombinasjoner av ovenstående.
Spesifikke eksempler på forbindelser med formel (I) inkluderer:
Eksempler på foretrukne forbindelser inkluderer dem beskrevet i tabell 1 nedenfor.
De farmasøytiske forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkluderer et farmasøytisk preparat som omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer og en forbindelse med formel 1.
De farmasøytiske preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter fortrinnsvis en farmasøytisk akseptabel bærer og en forbindelse med formel 1 hvori
a) XerO, ogYerS; b) YerS, ogZerO; c) Rg er H, og R7er valgt blant Ci^alkyl, Ci^alkoksy, C2-7alkenyl, C2-7alkenyloksy, Ci-6alkoksy-Ci.6alkyl og Ci-salkoksy-Ci.salkoksy; d) R7er valgt blant Ci-salkyl, Ci-4alkoksy, C2-salkenyl, C2-salkenyloksy og C1.5alkoksy-Ci.salkoksy; e) R7er valgt blant Ci^alkyl, Ci^alkoksy, C2-4alkenyl, C2-4alkenyloksy og C1.3alkoksy-Ci^alkoksy; f) R7er valgt blant metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, propenyloksy, isopropenyloksy, etoksy-metoksy, metoksy-metoksy, metoksy-metyl, metoksyetyl, etoksymetyl og etoksy-etyl; g) R5og R«er uavhengig av hverandre Ci-4alkyl; h) R5og R<5 er metyl, Ri er valgt blant H, CF3, metyl, Cl og metoksy, R2er valgt blant H, Cl og metyl, R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy, og R4er valgt blant F, Cl, metyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, fluormetyl, fluormetoksy, difluormetyl, difluormetoksy og metoksy; i) forbindelse ifølge krav 1 hvori X er O, Y er O, R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy, og R4er valgt blant F, Cl, metyl, CF3, OCF3og metoksy; j) X er O, Y er S, R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy, og R4er valgt blant F, Cl, metyl, CF3, OCF3og metoksy; k) X er en kovalent binding, Y er S, R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy, og R4er valgt blant F, Cl, metyl, CF3, OCF3og metoksy; 1) Y er O, Z er O, R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy, og R4er valgt blant F,
Cl, metyl, CF3, OCF3og metoksy
m) Y er S, Z er O, R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy, og R4er valgt blant F,
Cl, metyl, CF3, OCF3og metoksy;
n) R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy, R4er valgt blant F, Cl, metyl, CF3,
OCF3og metoksy, R7er valgt blant Ci-7alkyl, Ci-6alkoksy, C2-7alkenyl, C2-7alkenyloksy, Ci.6alkoksy-Ci.6alkyl og Ci-salkoksy-Ci-salkoksy, og R«er H;
o) X er O, Y er O, R7er valgt blant Ci^alkyl, Ci^alkoksy, C2-4alkenyl, C2-4alkenyloksy og Ci-3alkoksy-Ci-3alkoksy, og Rg er H;
p) X er O, Y er S, R7er valgt blant Ci^alkyl, Ci^alkoksy, C2-4alkenyl, C2-4alkenyloksy
og Ci-3alkoksy-Ci-3alkoksy, og Rg er H;
q) X er O, Y er O, Ri er valgt blant H, CF3, metyl, Cl og metoksy, R2er valgt blant H,
Cl og metyl, R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy, R4er valgt blant F, Cl,
metyl, CF3, OCF3og metoksy, og n er 1;
r) X er O, Y er S, Ri er valgt blant H, CF3, metyl, Cl og metoksy, R2er valgt blant H,
Cl og metyl, R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy, og R4er valgt blant F, Cl,
metyl, CF3, OCF3og metoksy;
s) X er O, Y er S, Ri er valgt blant H, CF3, metyl, Cl og metoksy, R2er valgt blant H,
Cl og metyl, R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy, R4er valgt blant F, Cl,
metyl, CF3, OCF3og metoksy, og n = 1;
t) X er O, Y er S, Ri er valgt blant H, CF3, metyl, Cl og metoksy, R2er valgt blant H,
Cl og metyl, R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy, R4er valgt blant F, Cl, metyl, CF3, OCF3og metoksy, n = 1, og R5er valgt blant Ci^alkyl, Ci^alkoksy, C2-4alkenyl, C2-4alkenyloksy og Ci-3alkoksy-Ci-3alkoksy; og Rg er H; og
u) kombinasjoner av (a) gjennom (t) ovenfor
I ethvert tilfelle når forbindelsene ifølge denne oppfinnelse har minst ett kiralt senter, kan de følgelig foreligge som enantiomerer. I ethvert tilfelle når forbindelsene har to eller flere kirale sentre, kan de ytterligere foreligge som diastereomerer. Dette skal forstås slik at alle slike isomerer og blandinger av dem er innbefattet innen omfanget av foreliggende oppfinnelse. Videre, noen av de krystallinske formene av forbindelsene kan foreligge som polymorfer og er som sådanne tilsiktet å være inkludert i foreliggende oppfinnelse. Noen av forbindelsene kan dessuten danne solvater med vann (dvs. hydrater) eller vanlige, organiske løsningsmidler, og slike solvater er også tilsiktet å være innbefattet innen omfanget av denne oppfinnelse.
Oppfinnelsen stiller til rådighet de beskrevne forbindelsene og nært beslektete, farmasøytisk akseptable former av de beskrevne forbindelsene, slike som salter, estere, amider, hydrater eller solvatiserte former av dem; maskerte eller beskyttete former; og racemiske blandinger eller enantiomerisk eller optisk rene former.
Farmasøytisk akseptable salter, estere og amider inkluderer karboksylatsalter (f.eks. Ci.galkyl, sykloalkyl, aryl, heteroaryl eller ikke-aromatisk heterosyklisk), aminosyreaddisjonssalter, estere og amider som er innen et rimelig nytte/risiko-forhold, farmakologisk effektive og egnet for kontakt med vevene til pasienter uten unødig toksisitet, irritasjon eller allergisk respons. Representative salter inkluderer hydrobromid, hydroklorid, sulfat, bisulfat, nitrat, acetat, oksalat, valerat, oleat, palmitat, stearat, laurat, borat, benzoat, lactat, fosfat, tosylat, sitrat, maleat, fumarat, succinat, tartrat, naftylat, mesylat, glukoheptonat, lactiobionat og laurylsulfonat. Disse kan inkludere alkalimetall- og alkalijordkationer slike som natrium, kalium, kalsium og magnesium, så vel som ikke-toksiske ammonium-, kvaternært ammonium- og aminkationer slike som tetrametylammonium, metylamin, trimetylamin og etylamin. Se eksempel, S. M. Berge, et al., " Pharmaceutical Salts, " J. Pharm. Sei., 1977, 66:1- 19. Representative, farmasøytisk akseptable amider ifølge oppfinnelsen inkluderer dem avledet fra ammoniakk, primære Cl-6alkylaminer og sekundære di(Cl-6alkyl)aminer. Sekundære aminer inkluderer 5- eller 6-leddete, heterosykliske eller heteroaromatiske ringrester som inneholder minst ett nitrogenatom og eventuelt mellom 1 og 2 ytterligere heteroatomer. Foretrukne amider er avledet fra ammoniakk, primære Cl-3alkylaminer og di(Cl-2alkyl)aminer. Representative, farmasøytisk akseptable estere ifølge oppfinnelsen inkluderer Ci_7alkyl-, Cs-ysykloalkyl- og fenylestere. Foretrukne estere inkluderer metylestere.
Beskrivelsen inkluderer også beskrevne forbindelser som har én eller flere funksjonelle grupper (f.eks. amino eller karboksyl) maskert med en beskyttelsesgruppe. Noen av disse maskerte eller beskyttete forbindelsene er farmasøytisk akseptable; andre vil være nyttige som mellomprodukter.
BESKYTTELSESGRUPPER FOR HYDROKSYL
Beskyttelse av hydroksylgruppen inkluderer metyletere, substituerte metyletere, substituerte etyletere, substituerte benzyletere og silyletere.
Substituerte metyletere
Eksempler på substituerte metyletere inkluderer metyoksymetyl, metyltiometyl, t-butyltiometyl, (fenyldimetylsilyl)metoksymetyl, benzyloksymetyl, p-metoksybenzyloksymetyl, (4-metoksyfenoksy)metyl, guaiacolmetyl,?-butoksymetyl, 4-pentenyloksymetyl, siloksymetyl, 2-metoksyetoksymetyl, 2,2,2-trikloretoksymetyl, bis(2-kloretoksy)metyl, 2-(trimetylsilyl)etoksymetyl, tetrahydropyranyl, 3-bromtetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, 1 -metoksysykloheksyl, 4-metoksytetrahydropyranyl, 4-metoksytetrahydrotiopyranyl, 4-metoksytetrahydrotiopyranyl S,S-dioksido, 1 -[(2-klor-4-metyl)fenyl]-4-metoksypiperidin-4-yl, l,4-dioksan-2-yl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotiofuranyl og 2,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahydro-7,8,8-trimetyl-4,7-metanobenzofuran-2-yl.
Substituerte etyletere
Eksempler på substituerte etyletere inkluderer 1-etoksyetyl, l-(2-kloretoksy)etyl, 1-metyl-1 -metoksy etyl, 1 -metyl-1 -benzyloksyety 1, 1 -metyl-1 -benzyloksy-2-fluoretyl, 2,2,2-trikloretyl, 2-trimetylsilyletyl, 2-(fenylselenyl)etyl,?-butyl, allyl,/?-klorfenyl, p-metoksyfenyl, 2,4-dinitrofenyl og benzyl.
Substituerte benz<y>letere
Eksempler på substituerte benzyletere inkluderer/?-metoksybenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, o-nitrobenzyl,/?-nitrobenzyl,/?-halobenzyl, 2,6-diklorbenzyl, p-cyanobenzyl,/?-fenylbenzyl, 2- og 4-picolyl, 3-metyl-2-picolyl N-oksido, difenylmetyl, p, /Adinitrobenzhydryl, 5-dibenzosuberyl, trifenylmetyl, a- naftyldifenylmetyl, p-metoksyfenyldifenylmetyl, di^?-metoksyfenyl)fenylmetyl, tri(p-metoksyfenyl)metyl, 4-(4'-bromfenacyloksy)fenyldifenylmetyl, 4,4',4"-tris(4,5-diklorftalimidofenyl)metyl, 4,4',4"-tris(levulinoyloksyfenyl)metyl, 4,4',4"-tris(benzoyloksyfenyl)metyl, 3-(/midazol-1 -ylmetyl)bis(4 ',4"-dimetoksyfenyl)metyl, 1,1 -bis(4-metoksyfenyl)-1'- pyrenylmetyl, 9-antryl, 9-(9- fenyl)xantenyl, 9-(9-fenyl-10-okso)antryl, 1,3-benzoditiolan-2-yl og benzisotiazolyl S,S-dioksido.
Silvletere
Eksempler på silyletere inkluderer trimetylsilyl, trietylsilyl, triisopropylsilyl, dimetylisopropylsilyl, dietylisopropylsilyl, dimetyltheksylsilyl,?-butyldimetylsilyl, t-butyldifenylsilyl, tribenzylsilyl, tri-p-xylylsilyl, trifenylsilyl, difenylmetylsilyl og t-butylmetoksyfenylsilyl.
Estere
I tillegg til etere, kan en hydroksylgruppe være beskyttet som en ester. Eksempler på estere inkluderer format, benzoylformat, acetat, kloracetat, dikloracetat, trikloracetat, trifluoracetat, metoksyacetat, trifenylmetoksyacetat, fenoksyacetat, p-klorfenoksyacetat,/?-P-fenylacetat, 3-fenylpropionat, 4-oksopentanoat(levulinat), 4,4-(etylenditio)pentanoat, pivaloat, adamantoat, krotonat, 4-metoksykrotonat, benzoat, p-fenylbenzoat, 2,4,6-trimetylbenzoat(mesitoat).
Karbonater
Eksempler på karbonater inkluderer metyl, 9-fluorenylmetyl, etyl, 2,2,2-trikloretyl, 2-(trimetylsilyl)etyl, 2-(fenylsulfonyl)etyl, 2-(trifenylfosfonio)etyl, isobutyl, vinyl, allyl,/?-nitrofenyl, benzyl, p-metoksybenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, ø-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, S-benzyltiokarbonat, 4-etoksy-l-naftyl og metylditiokarbonat.
Assistert spalting
Eksempler på assistert spalting inkluderer 2-jodbenzoat, 4-azidobutyrat, 4-nitro-4-metylpentanoat, o-(dibrommetyl)benzoat, 2-formylbenzensulfonat, 2-(metyltiometoksy)etylkarbonat, 4-(metyltiometoksy)butyrat og 2-(metyltiometoksymetyl)benzoat.
Forskjellige estere
Eksempler på forskjellige estere inkluderer 2,6-diklor-4-metylfenoksyacetat, 2,6-diklor-4-(l, 1,3,3-tetrametylbutyl)fenoksyacetat, 2,4-bis(l, 1 -dimetylpropyl)fenoksyacetat, klordifenylacetat, isobutyrat, monosuccinoat, (E)-2-metyl-2-butenoate(tigloat), o-(metoksykarbonyl)benzoat,/?-P-benzoat, oc-naftoat, nitrat, alkyl N,N,N',N'-tetrametylfosforodiamidat, N-fenylkarbamat, borat, dimetylfosfinotioyl og 2,4-dinitrofenylsulfenat.
Sulfonater
Eksempler på sulfonater inkluderer sulfat, metansulfonat (mesylat), benzylsulfonat og tosylat.
BESKYTTELSESGRUPPER FOR AMINO
Beskyttelse for aminogruppen inkluderer karbamater, amider og spesielle
-NH-beskyttelsesgrupper.
Eksempler på karbamater inkluderer metyl- og etylkarbamater, substituerte etylkarbamater, karbamater for assistert spalting, karbamater for fotolytisk spalting, derivater av urea-typen og forskjellige karbamater.
Karbamater
Eksempler på metyl- og etylkarbamater inkluderer metyl og etyl, 9-fluorenylmetyl, 9-(2-sulfo)fluorenylmetyl, 9-(2,7-dibrom)fluorenylmetyl, 2,7-dU-butyl-[9-(10,10-diokso-10,10,10,10-tetrahydrotioxantyl)]metyl og 4-metoksyfenacyl.
Substituert etyl
Eksempler på substituerte etylkarbamater inkluderer 2,2,2-trikloretyl, 2-trimetylsilyletyl, 2-fenyletyl, l-(l-adamantyl)-l-metyletyl, l,l-dimetyl-2-haloetyl, l,l-dimetyl-2,2-dibrometyl, l,l-dimetyl-2,2,2-trikloretyl, 1 -metyl-l-(4-bifenylyl)etyl, l-(3,5-di-f-butyl-fenyl)-l-metyletyl, 2-(2'- og 4'-pyridyl)etyl, 2-(N,N-disykloheksylkarboksamido)etyl, r-butyl, 1-adamantyl, vinyl, allyl, 1-isopropylallyl, cinnamyl, 4-nitrocinnamyl, 8-kinolyl, N-hydroksypiperidinyl, alkylditio, benzyl,/?-metoksybenzyl, p-nitrobenzyl,/?-brombenzyl,/?-klorbenzyl, 2,4-diklorbenzyl, 4-metylsulfinylbenzyl, 9-antrylmetyl og difenylmetyl.
Assistert spalting
Eksempler på assistert spalting inkluderer 2-metyltioetyl, 2-etylsulfonyletyl, 2-(/?-toluensulfonyl)etyl, [2-(l,3-ditianyl)]metyl, 4-metyltiofenyl, 2,4-dimetyltiofenyl, 2-fosfonioetyl, 2-trifenylfosfonioisopropyl, l,l-dimetyl-2-cyanoetyl,/n-klor-/?-acyloksybenzyl,/?-(dihydroksyboryl)benzyl, 5-benzisoksazolylmetyl og 2-(trifluormetyl)-6-kromonylmetyl.
Fotolytisk spalting
Eksempler på fotolytisk spalting inkluderer/w-nitrofenyl, 3,5-dimetoksybenzyl, o-nitrobenzyl, 3,4-dimetoksy-6-nitrobenzyl og fenyl(o-nitrofenyl)metyl.
Derivater av urea- tvpen
Eksempler på derivater av urea-typen inkluderer fenotiazinyl-(10)-karbonylderivat, N' -/?-toluensulfonylaminokarbonyl og N'-fenylaminotiokarbonyl.
Forskjellige karbamater
Eksempler på forskjellige karbamater inkluderer?-amyl, S-benzyltiokarbamat, p-cyanobenzyl, syklobutyl, sykloheksyl, syklopentyl, syklopropylmetyl, p-decyloksybenzyl, diisopropylmetyl, 2,2-dimetoksykarbonylvinyl, o-(N,N-dimetylkarboksamido)benzyl, 1,1 -dimetyl-3 -(N,N-dimetylkarboksamido)propyl, 1,1-dimetylpropynyl, di(2-pyridyl)metyl, 2-furanylmetyl, 2-jodetyl, isobornyl, isobutyl, isonikotinyl,/?-(/?'-metoksyfenylazo)benzyl, 1-metylsyklobutyl, 1-metylsykloheksyl, 1-metyl-1 -syklopropylmetyl, 1 -metyl-1 -(3,5 -dimetoksyfenyl)etyl, 1 -metyl-1 -{ p-fenylazofenyl)etyl, 1-metyl-1-fenyletyl, 1-metyl-l-(4-pyridyl)etyl, fenyl, p-(fenylazo)benzyl, 2,4,6-tri-?-butylfenyl, 4-(trimetylammonium)benzyl og 2,4,6-trimetylbenzyl.
Eksempler på amider inkluderer:
Amider
N-formyl, N-acetyl, N-kloracetyl, N-trikloracetyl, N-trifluoracetyl, N-fenylacetyl, N-3-fenylpropionyl, N-picolinoyl, N-3-pyridylkarboksamid, N-benzoylfenylalanylderivat, N-benzoyl, N-p-fenylbenzoyl.
Assistert spalting
N-o-nitrofenylacetyl, N-o-nitrofenoksyacetyl, N-acetoacetyl, (N'-ditiobenzyloksykarbonylamino)acetyl, N-3-(/?-hydroksyfenyl)propionyl, N-3-(o-nitrofenyl)propionyl, N-2-metyl-2-(o-nitrofenoksy)propionyl, N-2-metyl-2-(o-fenylazofenoksy)propionyl, N-4-klorbutyryl, N-3-metyl-3-nitrobutyryl, N-o-nitrocinnamoyl, N-acetylmetioninderivat, N-o-nitrobenzoyl, N-o-(benzoyloksymetyl)benzoyl og 4,5-difenyl-3-oksazolin-2-on.
Sykliske imidderivater
N-ftalimid, N-ditiasuccinoyl, N-2,3-difenylmaleoyl, N-2,5-dimetylpyrrolyl, N-1,1,4,4-tetrametyldisilylazasyklopentanaddukt, 5-substituert 1,3-dimetyl-l,3,5-triazasykloheksan-2-on, 5-substituert l,3-dibenzyl-l,3,5-triazasykloheksan-2-on og 1-substituert 3,5-dinitro-4-pyridonyl.
SPESIELLE -NH-BESKYTTELSESGRUPPER
Eksempler på spesielle NH-beskyttelsesgrupper inkluderer
N- alkyl- og N- arylaminer
N-metyl, N-allyl, N-[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl, N-3-acetoksypropyl, N-(l-isopropyl-4-nitro-2-okso-3-pyrrolin-3-yl), kvaternære ammoniumsalter, N-benzyl, N-di(4-metoksyfenyl)metyl, N-5-dibenzosuberyl, N-trifenylmetyl, N-(4-metoksyfenyl)difenylmetyl, N-9-fenyllfuorenyl, N-2,7-diklor-9-fluorenylmetylen, N-ferrocenylmetyl og N-2-picolylamin N'-oksid.
Iminderivater
N-l,l-dimetyltiometylen, N-benzyliden, N-p-metoksybenzyliden, N-difenylmetylen, N-[(2-pyridyl)mesityl]metylen og N-(N',N'-dimetylaminometylen).
BESKYTTELSE FOR KARBOKSYLGRUPPEN
Estere
Eksempler på estere inkluderer format, benzoylformat, acetat, trikloracetat, trifluoracetat, metoksyacetat, fenoksyacetat, p-klorfenoksyacetat, benzoat.
Substituerte metylestere
Eksempler på substituerte metylestere inkluderer 9-fluorenylmetyl, metoksymetyl, metyltiometyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, metoksyetoksymetyl, 2-(trimetylsilyl)etoksymetyl, benzyloksymetyl, fenacyl,/?-bromfenacyl, a-metylfenacyl,/?-metoksyfenacyl, karboksamidometyl og N-ftalimidometyl.
2- substituerte etvlestere
Eksempler på 2-substituerte etylestere inkluderer 2,2,2-trikloretyl,
2-haloetyl, co-kloralkyl, 2-(trimetylsilyl)etyl, 2-metyltioetyl, l,3-ditianyl-2-metyl, 2-(p-nitrofenylsulfenyl)etyl, 2-(p-toluensulfonyl)etyl, 2-(2'-pyridyl)etyl, 2-
(difenylfosfino)etyl, l-m etyl-1-fenyletyl,^-butyl, syklopentyl, sykloheksyl, allyl, 3-buten-l-yl, 4-(trimetylsilyl)-2-buten-l-yl, cinnamyl, oc-metylcinnamyl, fenyl, p-(metylmerkapto)fenyl og benzyl.
Substituerte benzvlestere
Eksempler på substituerte benzylestere inkluderer trifenylmetyl, difenylmetyl, bis(o-nitrofenyl)metyl, 9-antrylmetyl, 2-(9,10-diokso)antrylmetyl, 5-dibenzosuberyl, 1-pyrenylmetyl, 2-(trifluormetyl)-6-kromylmetyl, 2,4,6-trimetylbenzyl,/?-brombenzyl, o-nitrobenzyl,/?-nitrobenzyl, p-metoksybenzyl, 2,6-dimetoksybenzyl, 4-(metylsulfinyl)benzyl, 4-sulfobenzyl, piperonyl, 4-picolyl ogp-P-benzyl.
Silylestere
Eksempler på silylestere inkluderer trimetylsilyl, trietylsilyl,
?-butyldimetylsilyl, z-propyldimetylsilyl, fenyldimetylsilyl og di-?-butylmetylsilyl.
Aktiverte estere
Eksempler på aktiverte estere inkluderer tioler.
Forskjellige derivater
Eksempler på forskjellige derivater inkluderer oksazoler, 2-alkyl-l,3-oksazoliner, 4-alkyl-5-okso-l,3-oksazolidiner, 5-alkyl-4-okso-l,3-dioksolaner, ortoestere, fenylgruppe og pentaaminokobolt(in)-kompleks.
Stannylestere
Eksempler på stannylestere inkluderer trietylstannyl og tri-w-butylstannyl.
C) Syntese
Oppfinnelsen stiller til rådighet fremgangsmåter for fremstilling av de beskrevne forbindelsene i samsvar med tradisjonelle, organiske syntesemetoder så vel som matriksmetoder eller kombinatoriske syntesemetoder. Skjemaene A til G beskriver foreslåtte syntese veger. Ved bruk av disse skjemaene, retningslinjene nedenfor og eksemplene kan en fagperson innen området utvikle analoge eller liknende fremgangsmåter som er innenfor oppfinnelsen, for en gitt forbindelse. Disse fremgangsmåtene er representative for de foretrukne synteseskjemaene, men må ikke utlegges som å begrense omfanget av oppfinnelsen.
En fagperson vil være klar over at syntese av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan skje ved å kjøpe et mellomprodukt eller beskyttete forbindelser av mellomprodukter skildret i ethvert av skjemaene beskrevet heri. En fagperson vil videre være klar over at i løpet av enhver av fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelsene i foreliggende oppfinnelse kan det være nødvendig og/eller ønskelig å beskytte sensitive eller reaktive grupper på ethvert av de impliserte molekylene. Dette kan oppnås ved hjelp av vanlige beskyttelsesgrupper, slike som dem beskrevet i " Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, 1991. Disse beskyttelsesgruppene kan bli fjernet på et passende trinn ved bruk av metoder kjent innen området.
I ethvert tilfelle når fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen medfører en blanding av stereoisomerer, kan disse isomerene separeres ved vanlige teknikker, slike som preparativ kromatografi. Forbindelsene kan fremstilles på racemisk form, eller enkeltenantiomerer kan fremstilles enten ved enantiospesifikk syntese eller ved spalting. Forbindelsene kan, for eksempel, bli spaltet til sine komponentenantiomerer med standardteknikker, slike som dannelsen av diastereomere par ved saltdannelse. Forbindelsene kan også bli spaltet ved dannelse av diastereomere estere eller amider, etterfulgt av kromatografisk atskillelse og fjerning av det kirale hjelpemidlet. Forbindelsene kan alternativt bli spaltet ved bruk av en kiral HPLC-kolonne.
Eksempler på de beskrevne syntetiske vegene inkluderer eksemplene 1 til 7. Forbindelser analoge med målforbindelsene i disse eksemplene kan fremstilles i samsvar med liknende veger. De beskrevne forbindelsene er nyttige i grunnforskning og som farmasøytiske agenser som beskrevet i neste seksjon.
Generell veiledning
En foretrukken syntese av formel (I) blir demonstrert i skjemaene 1-9.
Forkortelser eller akronymer som er nyttige i disse, inkluderer: AcOH (iseddik); DCC (1,3-disykloheksylkarbodiimid); DCE (1,2-dikloretan); DIC (2-dimetylaminoisopropyl-klorid hydroklorid); DIEA (diisopropyletylamin); DMAP (4-(dimetylamino)pyridin); DMF (dimetylformamid); EDC (l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid); EtOAc (etylacetat); LAH (litiumaluminiumhydrid); tmCPBA (3-klorperoksybenzosyre); NMI (1-metylimidazol); TEA (trietylamin);TFA (trifluoreddiksyre); THF (tetrahydrofuran); TMEDA (N, N, N\ N'-tetrametyletylendiamin).
I henhold til skjema 1, hvori Ri, R2, R5og R6er som beskrevet ovenfor (unntatt at R5og R6ikke danner spiro-C3-6sykloalkyl eller spiro-5- eller 6-leddet heterosyklyl), blir fenol 1- A, hvorav en rekke forskjellige er kommersielt tilgjengelige (slike som 3-metylfenol, 2- etylfenol, 2-propylfenol, 2,3-dimetylfenol, 2-klorfenol, 2,3-diklorfenol, 2-bromfenol og 2-aminofenol), alkylert under dannelse av fenoksyeddiksyreetylester 1-B med en egnet haloeddiksyreester, slik som bromeddiksyreetylester eller 2-brom-2-metylpropan-syreetylester, i nærvær av en passende base, slik som CS2CO3, K2CO3eller NaH, i et egnet løsningsmiddel, slik som CH3CN eller THF. Sulfonering av fenoksyeddik-syreetylesteren 1-B med et passende sulfoneringsreagens, slik som klorsulfonsyre, skjer selektivt i para-stillingen til å gi 4-klorsulfonylfenoksyeddiksyreetylester 1-C. Omdannelse av sulfonylkloridet 1-C til benzentiol 1-D blir oppnådd ved bruk av et metall som reduksjonsmiddel, slik som tinn eller sink, i et surt medium slik som etanol eller dioksan.
I skjema 2 blir R7-substituert dietylmalonat 2-A redusert til propan-1,3-diol 2-B ved bruk av et egnet reduksjonsmiddel slik som litiumaluminiumhydrid eller diisobutylaluminiumhydrid. Mitsunobu-omsetning av 2-B med fenol 2-C gir forbindelse 2-D ved å bruke et triarylfosfin slik som trifenylfosfin og et azodikarbonylreagens slik som diisopropylazodikarboksylat, i et egnet løsningsmiddel slik som THF. Fenoksyeddiksyreetylester 2-E blir oppnådd i to trinn: (1) omdannelse av alkoholen 2-D til mesylat under standard betingelser ved bruk av metansulfonylklorid og trietylamin i et passende løsningsmiddel slik som CH2CI2og (2) alkylering av benzentiol 1-D, fremstilt i samsvar med skjema 1 ovenfor, med mesylatmellomproduktet ved bruk av en egnet base, slik som CS2CO3, K2CO3eller NaH, i et passende løsningsmiddel, slik som CH3CN eller THF, under nitrogen. Under standard forsåpingsbetingelser blir fenoksyeddiksyreetylester 2-E omdannet til syre Ia under nitrogen. De foretrukne hydrolysebetingelsene inkluderer å bruke NaOH som base i et vandig, alkoholisk løsningsmiddelsystem slik som vann-metanol, eller å bruke LiOH som base i et mildere vann-THF-system.
I skjema 3 blir enantiomerisk ren fenyleddiksyre 3-A, hvorav en rekke forskjellige er kommersielt tilgjengelige (slike som (S)-(+)-2-fenylpropansyre, (R)-(-)-2-fenylpropansyre, (S)-(+)-2-fenylsmørsyre, (R)-(-)-2-fenylsmørsyre, (+)-3-metyl-2-fenylsmørsyre, (S)-(+)-2-fenylravsyre og (R)-(-)-2-fenylravsyre), redusert til alkohol ved å bruke boran, og alkoholen blir deretter beskyttet som et acetat 3-B under standard betingelser kjent innen området. Oksidasjon av fenylgruppen i 3-B til syre 3-C blir oppnådd ved å benytte katalytiske mengde av rutheniumklorid og et stort overskudd av natriumperjodat i et blandet løsningsmiddelsystem, slik som CH3CN-CCI4-H2O. Syre 3-C blir omdannet til alkohol 3-E i fire trinn: (1) metylering av syre 3-C ved bruk av (trimetylsilyl)diazometan som metyleringsmiddel, (2) og (3) utveksling av hydroksylbeskyttelsesgruppen fra acetat i 3-C til tert-butyldimetylsilyloksy i 3-E under vanlige betingelser velkjent innen området og (4) reduksjon av metylesteren ved å bruke et passende reduksjonsmiddel, slik som diisobutylaluminiumhydrid.
Fenoksyeddiksyreetylester 3-F blir oppnådd i to trinn: (1) omdanning av alkoholen 3-E til mesylat under standard betingelser ved å benytte metansulfonylklorid og trietylamin i et passende løsningsmiddel, slik som CH2CI2, og (2) alkylering av benzentiol 1-D, fremstilt i henhold til skjema 1 ovenfor, med mesylatmellomproduktet ved bruk av en egnet base slik som CS2CO3, K2CO3eller NaH, i et passende løsningsmiddel, slik som CH3CN eller THF, under nitrogen. Etter avdekking av hydroksylgruppen ved fjerning av tert-butyldimetylsilyloksygruppen i 3-F, blir alkohol 3-G omdannet til 3-H ved omsetning med fenol 2-C under Mitsunobu-betingelser. De foretrukne betingelsene inkluderer å bruke et triarylfosfin slik som trifenylfosfin og et azodikarbonylreagens slik som diisopropylazodikarboksylat, i et egnet løsningsmiddel slik som THF. Under standard forsåpingsbetingelser blir fenoksyeddiksyreetylester 3-H omdannet til syre lal, under nitrogen. De foretrukne hydrolysebetingelsene inkluderer å bruke NaOH som base i et vandig, alkoholisk løsningsmiddelsystem, slik som vann-metanol, eller å bruke LiOH som base i et mildere vann-THF-system.
I skjema 4 blir benzentiol 1-D dimerisert til fenyldisulfid 4-A i nærvær av et passende oksidasjonsmiddel slik som bariummanganat.
Mitsunobu-omsetning av 2-hydroksymetylpropan-l,3-diol 4-B med fenol 2-C gir forbindelse 4-C ved å benytte et triarylfosfin slik som trifenylfosfin og et azodikarbonylreagens slik som diisopropylazodikarboksylat, i et egnet løsningsmiddel slik som THF. Dannelsen av en karbonsvovelbinding i forbindelse 4-D blir utført ved Mitsunobu-omsetning av diol 4-C med fenyldisulfid 4-A ved å bruke tri-n-butylfosfin og pyridin. Den tredje Mitsunobu-omsetningen av 4-D med acetoncyanohydrin omdannet alkoholen 4-D til cyanoforbindelsen 4-E under standard Mitsunobu-reaksjonsbetingelser. Basisk hydrolyse av fenoksyeddiksyreetylester 4-E gir som vanlig syre Ia2.
Som vist i skjema 5, hvori R er alkyl eller aryl, kunne alkyleterforbindelse 5-A fremstilles ved alkylering av alkohol 4-D, et mellomprodukt fremstilt i skjema 4 ovenfor, med en rekke forskjellige alkyleringsmidler slike som alkyl trifluormetansulfonater eller alkylhalider i nærvær av en egnet base slik som natriumhydrid eller natriumbis(trimetylsilyl)amid. På liknende måte kunne aryleter bli syntetisert ved Mitsunobu-omsetning av 4-D med mange forskjellige, substituerte fenoler tilgjengelig. Forsåping av etylester 5-A under standard betingelser gir til slutt syre Ia3.
I henhold til skjema 6 gir Mitsunobu-omsetning av (R)-(+)-glycidol eller (S)-(-)-glycidol eller racemisk glycidol 6-A med fenol 2-C epoksid 6-B ved å benytte et triarylfosfin, slik som trifenylfosfin, og et azodikarbonylreagens, slik som diisopropylazodikarboksylat, i et egnet løsningsmiddel, slik som THF. Åpning av epoksidringen i 6-B med benzentiol 1 -D i nærvær av en katalytisk mengde tetrabutylammoniumfluorid leverer alkohol 6-C. Alkyleterforbindelse 6-D kunne fremstilles ved alkylering av alkohol 6-C med en rekke forskjellige alkyleringsmidler, slike som alkyltrifluormetan-sulfonater eller alkylhalider, i nærvær av en egnet base, slik som natriumhydrid eller natrium bis(trimetylsilyl)amid i et egnet løsningsmiddel, slik som THF eller DMF. På liknende måte kunne aryleter 6-D bli syntetisert ved Mitsunobu-omsetning av 6-C med mange forskjellige, substituerte fenol er tilgjengelig ved bruk av trifenylfosfin og et passende azodikarbonylreagens, slik som l,r-(azodikarbonyl)dipiperidin eller dietylazodikarboksylat. Forsåping av etylester 6-D under standard betingelser gir til slutt syre Ia4.
I henhold til skjema 7 blir (4-hydroksyfenyl)eddiksyre 7-A, hvorav en rekke forskjellige er kommersielt tilgjengelige (slike som 3-brom-4-hydroksyfenyleddiksyre, 3-klor-4-hydroksyfenyleddiksyre, 3-fluor-4-hydroksyfenyleddiksyre, 4-hydroksy-3 - metoksyfenyleddiksyre og 4-hydroksy-3-nitrofenyleddiksyre), metylert under dannelse av (4-hydroksyfenyl)eddiksyremetylester 7-B i metanol i nærvær av en katalytisk mengde en egnet syre, slik som svovelsyre eller saltsyre. Fenolen 7-B blir omdannet til (4-dimetyltiokarbamoyloksyfenyl)eddiksyremetylester 7-C ved omsetning med dimetyltiokarbamoylklorid i nærvær av noen passende baser, slike som trietylamin og 4-(dimetylamino)pyridin. Ved høy temperatur, i det foretrukne området på 250 til 300 °C, blir 7-C omleiret til (4-dimetylkarbamoylsulfanylfenyl)eddiksyremetylester 7-D i et løsningsmiddel med høyt kokepunkt, slik som tetradekan. Ved behandling med en egnet base, slik som natriummetoksid, blir 7-D omdannet til (4-merkaptofenyl)eddik-syremetylester 7-E.
I henhold til skjema 8, hvori R er alkyl, blir epoksid 8-B oppnådd ved behandling av fenol 2-C med en passende base, slik som cesiumkarbonat, etterfulgt av alkylering med 2-klormetyl-oksiran 8-A. Åpning av epoksidringen i 8-B med benzentiol 7-E, fremstilt i skjema 7 ovenfor, leverer - i nærvær av en katalytisk mengde tetrabutylammoniumfluorid - alkohol 8-C. Alkyleterforbindelse 8-D kunne fremstilles ved alkylering av alkohol 8-C med en rekke forskjellige alkyleringsmidler, slike som alkyltrifluorsulfonater eller alkylhalider, i nærvær av en egnet base, slik som natriumhydrid eller natriumbis(trimetylsilyl)amid, i et egnet løsningsmiddel, slik som THF eller DMF. Forsåping av metyl ester 8-D under standard betingelser gir til slutt syre Ibl.
I skjema 9, hvori R er som vist ovenfor, kunne aldehyd 9-B fremstilles i to trinn ved
metylering av syre 9-A ved bruk av (trimetylsilyl)diazometan som metyleringsmiddel etterfulgt av reduksjon av metylestermellomproduktet med et egnet reduksjonsmiddel, slik som diisobutylaluminiumhydrid. Aldehyd 9-B blir omdannet til epoksid 9-C ved omsetning med dimetylsulfoniummetylid, som blir generert in-situ ved behandling av trimetylsulfoniumjodid med en sterk base, slik som DMSO-anion. Åpning av epoksidringen i 9-C med benzentiol 1-D i nærvær av en katalytisk mengde tetrabutylammoniumfluorid leverer alkohol 9-D. Alkyleterforbindelse 9-E kunne
fremstilles ved alkylering av alkohol 9-D med en rekke forskjellige alkyleringsmidler, slike som alkyltrifluorsulfonater eller alkylhalider, i nærvær av en egnet base, slik som natriumhydrid eller natriumbis(trimetylsilyl)amid, i et egnet løsningsmiddel, slik som THF eller DMF. Forsåping av etylester 9-E under standard betingelser gir til slutt syre Ici.
EKSEMPLER
Eksempel A
I samsvar med skjema Al ble etyl(2-metylfenoksy)acetat Ala (10,0 g, 51,6 mmol) langsomt tilsatt til en kolbe som inneholder klorsulfonsyre (15,0 ml, 226 mmol) ved 4 °C. Blandingen ble rørt ved 4 °C i 30 min og romtemperatur i 2 h og deretter helt i isvann. Det utfelte, hvite, faste stoffet ble filtrert fra, vasket med vann og tørket under vakuum natten over til å fremskaffe 14,0 g (93 %) av Alb som et hvitt, fast stoff; 1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7,87-7,84 (m, 2 H), 6,80 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 4,76 (s, 2 H), 4,29 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 315 (M+Na+).
En løsning av 4,0 M HC1 i dioksan (20 ml) ble tilsatt til en løsning av Alb (4,70 g, 16,1 mmol) i EtOH (20 ml) etterfulgt av tinnpulver med kornstørrelse 100 ( 100 mesh) (9,80 g, 82,6 mmol) porsjonsvis. Blandingen ble kokt med tilbakeløp i 2 h, helt i CH2C12/is (100 ml) og filtrert. Filtratet ble separert, og det vandige sjikt ble ekstrahert med CH2C12. De sammenslåtte, organiske fasene ble vasket med vann, tørket og konsentrert til å gi 3,56 g (98 %) av Ale som en gul olje; 1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 7,14-7,03 (m, 2 H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,60 (s, 2 H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 1,29 (t, J = 7,lHz, 3H).
Dietyletylmalonat A2a (250 mg, 1,33 mmol) ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (101 mg, 2,66 mmol) i THF (3 ml) ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 h, behandlet med vann (0,1 ml) og 5 N NaOH (0,2 ml), fortynnet med vann (0,6 ml), filtrert gjennom Celite og det faste stoffet vasket med MeOH/CH2C12. Filtratet ble tørket, konsentrert og renset ved kolonnekromatografi til å gi 110 mg (80 %) av A2b; 1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 3,79 (dd, J = 10,7, 3,9 Hz, 2 H), 3,64 (dd, J = 10,7, 7,5 Hz, 2 H), 3,27 (s, 2 H), 1,67 (m, 1 H), 1,29 (m, 2 H), 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 127 (M+Na+).
Diisopropylazodikarboksylat (162 mg, 0,802 mmol) ble tilsatt til en blanding av A2b (108 mg, 1,04 mmol), trifluormetylfenol (130 mg, 0,802 mmol) og trifenylfosfin (210 mg, 0,802 mmol) i THF (3 ml) ved 0 °C. Blandingen ble rørt ved romtemperatur natten over, fortynnet med vann og ekstrahert med Et20 (x 3). Ekstraktene ble tørket, konsentrert og kolonnekromatografert til å fremskaffe 134 mg (67 %) av A2c; 1H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,05 (m, 2 H), 3,80 (dd, J = 10,8, 4,4 Hz, 1 H), 3,74 (dd, J = 10,8, 6,5 Hz, 1 H), 1,94 (m, 1 H), 1,50 (m, 2 H), 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 249 (M+H<+>).
Generell fremgangsmåte 1 for dannelsen av tioeter:
Et3N (0,162 ml, 1,16 mmol) og metansulfonylklorid (93 mg, 0,81 mmol) ble tilsatt til en løsning av A2c (143 mg, 0,577 mmol) i CH2C12 (3 ml) ved 0 °C. Blandingen ble rørt ved 0 °C i 30 min og romtemperatur i 1 h og fortynnet med mettet NaHC03. Det organiske sjiktet ble skilt fra, og det vandige sjiktet ble ekstrahert med CH2C12 (x 3). De sammenslåtte, organiske fasene ble tørket og konsentrert til å fremskaffe mesylatet. En blanding av mesylatet ovenfor, (4-merkapto-2-metylfenoksy)eddiksyreetylester Ale (197 mg, 0,872 mmol) og Cs2C03(472 mg, 1,45 mmol) i CH3CN (5 ml) ble rørt ved romtemperatur i 3 h. Vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med Et20. De sammenslåtte, organiske sjiktene ble tørket, konsentrert og kolonnekromatografert (EtOAc/heksan: 1/10) til å fremskaffe 213 mg (81 %, to trinn) av A2d; 1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 7,50 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,19 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,15 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,56 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,56 (s, 2 H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,01 (m, 2 H), 3,00 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 1,96 (m, 1 H), 1,59 (m, 2 H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 479 (M+Na+).
Generell fremgangsmåte 2 for hydrolysen av etyl- og metvlesterne:
1,0 M LiOH (0, 58 ml, 0,58 mmol) ble tilsatt til en løsning av A2d (134 mg, 0,294 mmol) i THF (2 ml), under N2. Blandingen ble rørt i 2 h, surgjort med 1 M HC1 og ekstrahert med EtOAc (x 3). Ekstraktene ble tørket, konsentrert og renset ved kolonnekromatografi (CH2C12/MeOH: 10/1) til å gi 113 mg (90 %) av {2-metyl-4-[2-(4-trifluormetylfenoksymetyl)butylsulfanyl]fenoksy}eddiksyre; 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,18 (s, 1 H), 7,15 (m, 1 H), 6,96 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,66 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,55 (s, 2 H), 4,04 (m, 2 H), 3,00 (d, J = 6,3 Hz, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 1,92 (m, 1 H), 1,58 (m, 2 H), 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 451 (M+Na+). Eksempel B i
En blanding av 4-trifluormetylfenol (7,80 g, 48,1 mmol), 2-klormetyloksiran (11,2 g, 121 mmol) og CS2CO3(15,7 g, 48,2 mmol) i dioksan (8 ml) ble kokt med tilbakeløp i 3-4 h og deretter tillatt å kjøles til romtemperatur. Vann og Et20 ble tilsatt, den organiske fasen ble skilt fra, og den vandige fasen ble ekstrahert med Et20. De sammenslåtte, organiske sjiktene ble tørket, konsentrert og kolonnekromatografert (CH^Cb/heksan: 1/1) til å fremskaffe 8,40 g (80 %) av Bl;<*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 4,29 (dd, J = 11,1, 3,0 Hz, 1 H), 3,98 (dd, J = 11,1, 5,8 Hz, 1 H), 3,37 (m, 1 H), 2,93 (m, 1 H), 2,77 (dd, J = 4,9, 2,6 Hz, 1 H).
1,0 M tetrabutylammoniumfluorid i THF (0,44 ml, 0,44 mmol) ble tilsatt til en blanding av Bl (2,57 g, 11,8 mmol) og (4-merkapto-2-metylfenoksy)eddiksyreetylester Ale
(4,00 g, 17,7 mmol) i THF (20 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1,5 h, varmet ved 60 °C i 1 h, konsentrert og renset ved kolonnekromatografi til å gi
4,45 g (85 %) av B2;<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 6 7,50 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,21 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,58 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,58 (s, 2 H), 4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,05-4,00 (m, 3 H), 3,13 (dd, J = 13,7, 5,1 Hz, 1 H), 3,04 (dd, J = 13,9, 6,5 Hz, 1 H), 2,92 (d, J = 4,2 Hz, 1 H), 2,23 (s, 3 H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 467 (M+Na<+>).
Generell fremgangsmåte 3 for alk<y>lering av alkoholer:
En løsning av B2 (222 mg, 0,500 mmol) i THF (1 ml) ved romtemperatur ble tilsatt til en suspensjon av NaH (20 mg, 0,50 mmol, 60 % i mineralolje) i THF (1 ml). Etter 30 min ble C2H5I (234 mg, 1,50 mmol) tilført. Reaksjonsblandingen ble rørt natten over, fortynnet med vann og ekstrahert med Et20. Ekstraktene ble tørket, konsentrert og renset ved kolonnekromatografi (EtOAc/heksan: 1/6) til å gi B3;<*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,24 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,57 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,57 (s, 2 H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,15 (dd, J = 9,9, 4,3 Hz, 1 H), 4,07 (dd, J = 9,9, 5,1 Hz, 1 H), 3,76 (m, 1 H), 3,61 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,13-3,11 (m, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,18 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 495 (M+Na<+>).
Generell fremgangsmåte 2 i Eksempel A ble fulgt og ga {4-[2-etoksy-3-(4-trifluormetylfenoksy)propylsulfanyl]-2-metylfenoksy}eddiksyre (92 %);<*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,23 (s, 1 H), 7,20 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,61 (s, 2 H), 4,14 (dd, J = 9,9, 4,4 Hz, 1 H), 4,08 (dd, J = 9,9, 5,0 Hz, 1 H), 3,77 (m, 1 H), 3,61 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,20-3,07 (m, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 1,19 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 467 (M+Na<+>).
Eksempel C
En løsning av litiumbis(trimetylsilyl)amid i THF (IN, 0,54 ml, 0,54 mmol) ble tilsatt dråpevis til en løsning av A2d (245 mg, 0,54 mmol) i THF (3 ml) ved -78 °C. Etter 30 min ble metyltrifluormetansulfonat (0,061 ml, 0,54 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble tillatt å varmes opp gradvis til 0 oC i løpet av 1 h, behandlet med mettet, vandig NaHC03-løsning og ekstrahert med Et20 (x 3). Ekstraktene ble tørket, konsentrert og kolonnekromatografert til å fremskaffe 64,5 mg (25 %) av Cl; 1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,18 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,12 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,55 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,65 (q, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,19 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,01 (m, 2 H), 2,99 (d, J = 6,5 Hz, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 1,96 (m, 1 H), 1,60 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,58 (m, 2 H), 1,24 (t, J = 6,1 Hz, 3 H), 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 493 (M+Na^).
Forbindelse 1 (91 %) ble fremstilt ved å følge generell fremgangsmåte 2 i eksempel A; 1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,14 (s, 1 H), 7,08 (d J = 7,9 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,52 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,53 (m, 1 H), 3,99 (m, 2 H), 2,98 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 2,13 (s, 3 H), 1,95 (m, 1 H), 1,52-1,62 (m, 5 H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 465 (M+Na<+>).
Eksempel D
CS2CO3(31,25 g, 96 mmol) ble tilsatt til en løsning av 2-brom-2-metyl-propansyre-etylester (8,27 ml, 64 mmol) og o-metylfenol (7,60 g, 70,2 mmol) i dioksan (100 ml). Blandingen ble kokt med tilbakeløp ved 100 °C i 4 timer. Etter avkjøling ble løsnings-midlet dampet av under vakuum. Resten ble oppløst i eter, og løsningen ble deretter vasket med 1 N NaOH. Etter tørking ble løsningen dampet inn til å gi 9,69 g (68 %) Dl;<*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 7,13 (d, J= 7,3 Hz, 1 H), 7,03 (t, J= 7,6 Hz, 1 H), 6,87 (t, J= 7,3 Hz, 1 H), 6,66 (d, J= 8,2 Hz, 1 H), 4,24 (q, J= 7,1 Hz, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 1,59 (s, 6 H), 1,25 (t, J= 7,1 Hz). C1S03H (15,2 ml, 0,229 mol) ble langsomt tilsatt til Dl (11,3 g, 0,051 mol) ved 0 °C. Temperaturen ble tillatt å varmes til romtemperatur og røring i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt på is under røring. Det faste stoffet ble filtrert fra og vakuumtørket til å gi 7,7 g (47 %) av D2; 1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7,82 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J= 8,9, 2,5 Hz, 1 H), 6,67 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 4,23 (q, J= 7,1 Hz, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 1,70 (s, 6 H), 1,22 (t, J= 7,1 Hz); MS (ES) m/z: 343 (M+Na<+>).
HCl-dioksan (4 M, 7,8 ml, 31,2 mmol) og tinnpulver (3,7 g, 31,2 mmol) ble tilsatt til en løsning av D2 (2,0 g, 6,25 mmol) i EtOH (7,8 ml). Blandingen ble kokt med tilbakeløp i 3 timer, og deretter helt på is. Den vandige løsningen ble ekstrahert med CH2CI2(50 ml x 3). De organiske sjiktene ble slått sammen og tørket over Na2SC>4. Etter filtrering ble løsningen dampet inn til å gi 3,37 g (~100 %) D3; 1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 7,12 (d, J= 2,0 Hz, 1 H), 7,00 (dd, J= 8,4, 2,4 Hz, 1 H), 6,56 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 4,23 (q, J= 7,1 Hz, 2 H), 3,31 (s, 1 H), 2,18 (s, 3 H), 1,57 (s, 6 H), 1,25 (t, J= 7,1 Hz); MS (ES) m/z: 255 (M+H<+>).
Trifenylfosfin (833mg, 3,14 mmol) ble tilsatt til en løsning av 4-trifluormetylfenol (510 mg, 3,14 mmol), 2-etylpropan-l,3-diol (500 mg, 4,71 mmol) og DIAD (634 mg, 3,14 mmol) i CH2C12 (10 ml), under N2. Etter røring natten over ble løsningen fortynnet med eter (40 ml) og vasket med 1 N NaOH. Det organiske sjiktet ble deretter tørket og konsentrert til å gi 107 mg av råproduktet.
Et3N (0,75 ml, 5,4 mmol) og deretter MeS02Cl (0,32 ml, 4,15 mmol) ble tilsatt til mellomproduktet ovenfor (~ 530 mg, < 2,54 mmol) i CH2C12(10 ml) ved 0 °C. Blandingen ble rørt ved 0 °C i 10 minutter og deretter romtemperatur i 2 timer. Etter konsentrering ble råproduktet renset ved kolonnekromatografi (50 % CH2C12i heksaner) til å gi 188 mg av rå-mellomprodukt.
Rå-mellomproduktet ovenfor (183 mg,~0,56 mmol), D3 (171 mg, 0,67 mmol) og Cs2C03(438 mg, 1,34 mmol) ble blandet i CH3CN (10 ml). Etter røring i 1,5 timer ble løsningen tilsatt vann-eter og den vandige delen ekstrahert med eter (20 ml x 3). De organiske ekstraktene ble samlet opp og tørket over Na2SC>4. Etter filtrering ble filtratet dampet inn og deretter renset ved kolonnekromatografi (EtO Ac: heksaner = 1:20) til å gi 108 mg (10 % i 3 trinn) av D4;<*>H NMR (300 MHz, CDC13) 8 7,51 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 7,16 (d, J= 2,0 Hz, 1 H), 7,06 (dd, J= 8,5, 2,4 Hz, 1 H), 6,91 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 6,56 (d, J= 8,5 Hz, 1 H), 4,23 (q, J= 7,1 Hz, 2 H), 4,02 (dd, J= 5,2, 2,0 Hz, 1 H), 3,00 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,15 (s, 3 H), 2,00 - 1,94 (m, 1 H), 1,61 - 1,56 (m, 8 H), 1,24 (t, J= 7,1 Hz, 3 H), 0,94 ( t, J= 7,4 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 507 (M+Na^).
Forbindelse 4 (54 %) ble fremstilt ved å følge generell fremgangsmåte 2 i eksempel A; 1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 7,51 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 7,17 (s, 1 H), 7,10 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 6,91 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 6,70 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 4,02 (m, 2 H), 3,03 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,15 (s, 3 H), 2,03 - 1,95 (m, 1 H), 1,64 - 1,56 (m, 8 H), 0,96 (t, J= 7,5 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 455 (M-H<+>).
Eksempel E
TBAF (137 mg, 0,137 mmol) ble tilsatt til en løsning av 2-(4-trifluormetylfenoksy-metyl)oksiran (299 mg, 1,37 mmol) og D3 (348 mg, 1,37 mmol) i vannfri THF (10 ml). Etter røring natten over ble løsningen dampet inn, og produktet ble renset ved kolonnekromatografi (20 % EtOAc i heksaner) til å gi 191 mg (31 %) av El;<*>H NMR (300 MHz, CDC13) 6 7,53 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 7,24 (d, J= 2,0 Hz, 2 H), 7,13 (dd, J= 8,4, 2,3 Hz, 2 H), 6,92 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 6,57 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 4,24 (q, J= 7,1 Hz, 2 H), 4,08 - 4,02 (m, 3 H), 3,16 - 3,01 (m, 2 H), 2,69 (t, J= 2,0 Hz, 1 H), 2,17 (s, 3 H), 1,58 (s, 6 H), 1,24 (t, J= 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 495 (M+Na<+>).
NaHMDS (1 M i THF, 0,313 ml, 0,313 mmol) og EtOTs (55,8 mg, 0,313 mmol) ble tilsatt til en løsning av El (148 mg, 0,313 mmol) i vannfri THF (1 ml) ved -78 °C. Etter røring i 10 minutter ble løsningen deretter tillatt å varmes opp til 0 °C og fortsatt bli rørt ved 0 °C i en time. Eter ble tilsatt, og løsningen ble vasket med vann og deretter mettet saltoppløsning. Etter tørking over Na2SC>4og konsentrering ble råproduktet renset ved kolonnekromatografi (EtOAc: heksaner = 20:1) til å gi 80 mg (51 %) av E2; *H NMR (300 MHz, CDC13) 6 7,52 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 7,21 (d, J= 2,0 Hz, 1 H), 7,11 (dd, J= 8,5, 2,3 Hz, 1 H), 6,93 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 6,56 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 4,23 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,17 - 4,08 (m, 2 H), 3,76 (m, 2 H), 3,60 (q, J= 6,9 Hz, 2 H), 3,11 (d, J = 5,7 Hz, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 1,57 (s, 6 H), 1,24 (t, J= 7,1 Hz, 3 H), 1,18 (t, J= 7,0 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 523 (M+Na^).
NaOH (480 mg, 12 mmol) i MeOH - H20 (2:1 etter volum, 3 ml) ble tilsatt til en løsning av E2 (65 mg, 0,13 mmol) i THF (1 ml). Etter røring i 2 timer ble løsningen surgjort med 1 N HC1. Løsningen ble deretter ekstrahert med eter (10 ml x 3). De organiske sjiktene ble slått sammen og tørket over Na2SC>4 og konsentrert. Råproduktet ble deretter renset ved kolonnekromatografi (10 % MeOH i CH2CI2) til å gi 40 mg (65 %) av forbindelse 3; 1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 7,51 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 7,21 (s, 1 H), 7,13 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 6,92 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 6,70 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 4,17 - 4,06 (m, 2 H), 3,78 (m, 2 H), 3,61 (q, J= 7,0 Hz, 2 H), 3,16 - 3,13 (m, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 1,56 (s, 6 H), 1,18 (t, J= 7,0 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 471 (M-H<+>).
D) Formulering og administrering
De foreliggende forbindelsene er PP AR delta-agonister og er derfor anvendelige ved behandling eller inhibering av utviklingen av PP AR delta-medierte tilstander, slike som diabetes, kardiovaskulære sykdommer, metabolsk x-syndrom, hyperkolesterolemi, hypo-HDL-kolesterolemi, hyper-LDL-kolesterolemi, dyslipidemi, aterosklerose, sterk fedme og komplikasjoner med disse. For eksempel, inkluderer diabeteskomplikasjoner slike tilstander som neuropati, nefropati og retinopati.
Oppfinnelsen vedrører en metode for behandling av et individ med en PP AR delta-mediert sykdom, idet metoden omfatter å administrere til individet en terapeutisk effektiv mengde av et farmasøytisk preparat som innbefatter en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Oppfinnelsen stiller også til rådighet en metode for behandling eller inhibering av utviklingen av diabetes eller svekket glukosetoleranse i et individ, hvori metoden omfatter å gi til individet en terapeutisk effektiv mengde av et farmasøytisk preparat som innbefatter en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan være formulert i forskjellige farmasøytisk former for administreringsformål. For å fremstille disse farmasøytiske preparatene blir en effektiv mengde av en bestemt forbindelse som den aktive bestanddelen, i form av et addisjonssalt med base eller syre, blandet grundig med en farmasøytisk akseptabel bærer.
En bærer kan ha en lang rekke former avhengig av den preparatformen som er ønsket for administrering. Disse farmasøytiske preparatene er ønskelige i form av doseenheter, fortrinnsvis egnet for oral administrering eller parenteral injeksjon. For eksempel, ved fremstilling av preparatene i form av orale doser kan ethvert av de vanlige, farma-søytiske mediene anvendes. Disse inkluderer vann, glykoler, oljer og alkoholer når det gjelder orale, væskeformige preparater, slike som suspensjoner, siruper, eliksirer og oppløsninger; eller faststoff-bærere, slike som stivelser, sukkere, kaolin, smøremidler, bindemidler og oppløsningsmidler i tilfellet pulvere, piller, kapsler og tabletter. I betraktning av hvor lett det er å gi dem, representer tabletter og kapsler den mest fordelaktige formen for oral doseenhet, og i det tilfellet blir farmasøytiske bærere i fast form generelt benyttet. For parenterale preparater vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste for en stor del, selv om andre bestanddeler, for eksempel for å hjelpe på løselighet, kan være inkludert. Injiserbare oppløsninger, for eksempel, kan fremstilles der bæreren omfatter saltløsning, glukoseløsning eller en blanding av saltløsning og glukoseløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles der passende, væskeformige bærere og suspenderingsmidler i så fall kan anvendes. I preparatene egnet for perkutan administrering, omfatter bæreren eventuelt et penetreringsforsterkende agens og/eller et egnet fuktingsmiddel, eventuelt kombinert med egnete additiver av enhver natur i mindre omfang, når disse additivene ikke forårsaker noen signifikant skadelig virkning på huden. Slike additiver kan lette administreringen til huden og/eller kan være til hjelp ved fremstilling av de ønskete preparatene. Disse preparatene kan gis på forskjellige måter, f.eks. som et transdermalt plaster, som et spot-on, som en salve. Syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel I er på grunn av sin økte vannløselighet i forhold til de tilsvarende baseformene mer egnet ved fremstillingen av vandige preparater.
Det er spesielt fordelaktig å formulere forannevnte, farmasøytiske preparater i form av doseenheter for å lette administrering og ensartethet av dosene. Doseenhetsform som anvendt i beskrivelsen heri, refererer til fysisk atskilte enheter egnet som doseenheter, der hver enhet inneholder en forutbestemt mengde av aktiv bestanddel beregnet til å gi den ønskete, terapeutiske virkningen, sammen med den nødvendige, farmasøytiske bæreren. Eksempler på slike doseenhetsformer er tabletter (inkludert tabletter med delestrek eller drasjerte tabletter), kapsler, piller, doseposer, oblatkapsler ( wafers), injiserbare oppløsninger eller suspensjoner, teskjemengder og spiseskjemengder, og atskilte multipla av disse.
Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter inkluderer de terapeutisk aktive, ikke-toksiske syreaddisjonssaltene av de beskrevne forbindelsene. Sistnevnte kan oppnås bekvemt ved behandling av baseformen med en passende syre. Passende syrer omfatter, for eksempel, uorganiske syrer slike som hydrogenhalidsyrer, f.eks. saltsyre eller hydrogenbromid; svovelsyre; salpetersyre og fosforsyre; eller organiske syrer slike som, for eksempel, eddik-, propan-, hydroksyeddik-, melke-, propanon-, oksal-, malon-, rav-, malein-, fumar-, eple-, vin-, sitron-, metansulfon-, etansulfon-, benzensulfon-, p-toluensulfon-, cyklamin-, salicyl-,/?-aminosalicyl- og oljesyre ( palmoic acid). Betegnelsen addisjonssalt omfatter også de solvatene som de beskrevne forbindelsene, så vel som saltene deres, er i stand til å danne. Slike solvater er for eksempel hydrater og alkoholater. Saltformen kan omvendt omdannes ved behandling med alkali til den frie baseformen.
Stereoisomere former definerer alle de mulige isomere formene som forbindelsene med formel (I) kan ha. Med mindre noe annet blir nevnt eller fremhevet, betyr den kjemiske betegnelsen på forbindelser blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former, idet blandingene inneholder alle diastereomerer og enantiomerer av den grunnleggende molekylstrukturen. Mer spesielt, stereogene sentre kan ha (R)- eller (S)-konfigurasjon; substituenter på bivalente, sykliske, mettete radikaler kan ha enten cis- eller transkon-figurasjon. Oppfinnelsen omfatter stereokjemisk isomere former, inkludert diastereoisomerer, så vel som blandinger av disse, i ethvert forhold av de beskrevne forbindelsene. De beskrevne forbindelsene kan også foreligge i sine tautomere former. Slike former er tilsiktet å være inkludert innen omfanget av foreliggende oppfinnelse selv om dette ikke er eksplisitt anført i ovenstående og følgende formler.
Fagpersoner i behandling av sykdommer eller tilstander mediert av PP AR delta kan lett bestemme den effektive daglige mengden ut fra testresultatene presentert i det følgende og annen informasjon. Det blir generelt forventet at en terapeutisk effektiv dose ville være fra 0,001 mg/kg til 5 mg/kg kroppsvekt, mer foretrukket fra 0,01 mg/kg til 0,5 mg/kg kroppsvekt. Det kan være formålstjenlig å gi den terapeutisk effektive dosen som to, tre, fire eller flere subdoser med passende intervaller gjennom dagen. Subdosene kan være formulert som doseenhetsformer som inneholder, for eksempel, 0,05 mg til 250 mg eller 750 mg, og særlig 0,5 til 50 mg av aktiv bestanddel pr. enhetsdoseform. Eksempler inkluderer 2 mg, 4 mg, 7 mg, 10 mg, 15 mg, 25 mg og 35 mg doseformer. Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også bli preparert i formuleringer som frigjør over tid, eller subkutane eller transdermale plasterformuleringer. Den beskrevne forbindelsen kan også bli formulert som en spray eller andre topiske eller inhalerbare formuleringer.
Den eksakte dosen og hyppigheten av administrering avhenger av den spesielle forbindelsen med formel (I) som blir brukt, den spesielle tilstanden som blir behandlet, alvoret i tilstanden som blir behandlet, alderen, vekten og den generelle fysiske tilstanden til den spesielle pasienten, så vel som andre medikamenter pasienten kan ta, som velkjent for fagpersonen innen området. Det er videre åpenbart at den effektive daglige mengden kan senkes eller økes avhengig av responsen til den behandlete pasienten og/eller avhengig av evalueringen av legen som foreskriver forbindelsene ifølge den oppfinnelsen som nå omtales. Områdene for effektiv daglig mengde nevnt heri er derfor bare retningslinjer.
Den neste seksjonen inneholder detaljert informasjon vedrørende anvendelsen av de beskrevne forbindelsene og preparatene.
E) Anvendelse
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er farmasøytisk aktive, for eksempel som PP AR delta-agonister. Forbindelsene er selektive PP AR delta-agonister, foretrukket med en aktivitetsindeks (f.eks. PP AR delta-styrke over PP AR alfa/gamma-styrke) på 10 eller mer og mer foretrukket 15, 25, 30, 50 eller 100 eller mer.
Ifølge oppfinnelsen er de beskrevne forbindelsene og preparatene anvendelige for bedring av symptomer assosiert med, behandling av og forebygging av følgende tilstander og sykdommer: fase I-hyperlipidemi, preklinisk hyperlipidemi, fase II-hyperlipidemi, hypertensjon, CAD (koronaer arteriesykdom), aterosklerose, koronaer hjertesykdom, kardiovaskulær sykdom, hyperkolesterolemi og hypertriglyceridemi, type Il-diabetes, insulinresistens, svekket glukosetoleranse, dyslipidemi og lav HDL-C. Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er anvendelige ved senking av serumnivåer av lavdensitetslipoproteiner (LDL), mellomdensitetslipoprotein (IDL) og/eller litendensitets-LDL og andre aterogene molekyler eller molekyler som forårsaker aterosklerotiske komplikasjoner, og reduserer dermed kardiovaskulære komplikasjoner. Foretrukne forbindelser er også anvendelige ved heving av serumnivåer av høydensitetslipoproteiner (HDL), ved senking av serumnivåer av triglycerider, LDL og/eller frie fettsyrer. Det er også ønskelig å senke fastende plasmaglukose (FPG)/HbAlc.
Ifølge ett aspekt ved oppfinnelsen kan de beskrevne forbindelsene anvendes i en metode for behandling av eller inhibering av utviklingen av en PP AR delta-mediert tilstand, idet metoden omfatter å gi en farmasøytisk effektiv mengde av et preparat ifølge oppfinnelsen til en pasient med behov for behandling.
Et annet aspekt ved oppfinnelsen er en anvendelsesmetode hvori den PP AR delta-medierte tilstanden er valgt blant hyperlipidemi, aterosklerose, kardiovaskulær sykdom, hypercholesteremi, type Il-diabetes, insulinresistens og svekket glukosetoleranse og andre tilstander omtalt heri.
Oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske preparater som inkluderer, uten begrensning, én eller flere av de beskrevne forbindelsene og farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipient.
(1) Dosering
Fagpersonene innen området vil være i stand til å bestemme, i overensstemmelse med kjente metoder, den formålstjenlige doseringen for en pasient idet faktorer slike som alder, vekt, generell helse, typen symptomer som trenger behandling, og nærværet av andre medikamenter blir tatt hensyn til. En effektiv mengde vil generelt være mellom 0,1 og 1000 mg/kg pr. dag, fortrinnsvis mellom 1 og 300 mg/kg kroppsvekt, og daglige doser vil være mellom 10 og 5000 mg for et voksent individ av normal vekt. Kapsler, tabletter eller andre formuleringer (slike som væsker og filmdrasjerte tabletter) kan være på mellom 5 og 200 mg, som for eksempel 10, 15, 25, 35, 50 mg, 60 mg og 100 mg, og kan gis i overensstemmelse med de beskrevne metodene.
(2) Formuleringer
Doseenhetsformer inkluderer tabletter, kapsler, piller, pulvere, granulater, vandige og ikke-vandige orale oppløsninger og suspensjoner, og parenterale oppløsninger pakket i beholdere tilpasset til underinndeling i enkeltdoser. Doseenhetsformer kan også være tilpasset til forskjellige metoder for administrering, inkludert formuleringer for kontrollert frigjøring, slike som subkutane implantater. Administreringsmetoder inkluderer oral, rektal, parenteral (intravenøs, intramuskulær, subkutan), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, lokal (dråper, pulvere, salver, geler eller krem) og ved inhalasjon (en munnhule- eller nesespray).
Parenterale formuleringer inkluderer farmasøytisk akseptable, vandige eller ikke-vandige oppløsninger, dispersjoner, suspensjoner, emulsjoner og sterile pulvere for fremstilling av disse. Eksempler på bærere inkluderer vann, etanol, polyoler (propylenglykol, polyetylenglykol), vegetabilske oljer og injiserbare, organiske estere, slike som etyloleat. Fluiditet kan bli bevart ved anvendelse av en drasjering slik som lecithin, et overflateaktivt stoff eller ved å bevare passende partikkelstørrelse. Bærere for faststoff-doseformer inkluderer (a) fyllstoffer eller ekstendere, (b) bindemidler, (c) fuktighetsbevarere, (d) sprengningsmidler, (e) oppløsningsretarderere, (f) absorbsjonsakseleratorer, (g) adsorbenter, (h) smøremidler, (i) buffere og (j) drivmidler.
Preparater kan også inneholde adjuvanser slike som konserverings-, fukte-, emulgerings- og dispenseringsmidler; antimikrobielle agenser slike som parabener, klorbutanol, fenol og sorbinsyre; isotonagenser slike som et sukker eller natriumklorid; absorbsjonsforlengende agenser slike som aluminiummonostearat og gelatin; og absorbsjonsforhøyende midler.
(3) Kombinasjonsterapi
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes i kombinasjon med andre farmasøytisk aktive agenser. Disse agensene inkluderer lipidsenkende agenser og blodtrykksenkende agenser slike som statinlegemidler og fibratene.
Metoder for bestemmelse av effektive doser for terapeutiske og profylaktiske formål for de beskrevne farmasøytiske preparatene eller de beskrevne legemiddelkombinasj onene, om formulert i det samme preparatet eller ei, er kjent innen området. For terapeutiske formål betyr betegnelsen "samlet effektiv mengde" som anvendt heri, den mengde av hver aktiv forbindelse eller hvert farmasøytisk agens, alene eller i kombinasjon, som frembringer den biologiske eller medisinske responsen i et vevssystem, dyr eller menneske som søkes av en forsker, veterinær, lege eller annen kliniker, som inkluderer lindring av symptomer på syken eller sykdommen som blir behandlet. For profylaktiske formål (dvs., inhibering av begynnelsen eller utviklingen av en sykdom) refererer betegnelsen "samlet effektiv mengde" til den mengde av hver aktiv forbindelse eller hvert farmasøytisk agens, alene eller i kombinasjon, som behandler eller inhiberer i et individ begynnelsen eller forløpet av en sykdom, som søkes av en forsker, veterinær, lege eller annen kliniker. Foreliggende oppfinnelse stiller således til rådighet kombinasjoner av to eller flere legemidler hvori, for eksempel, (a) hvert legemiddel blir gitt i en hver for seg terapeutisk eller profylaktisk effektiv mengde; (b) minst ett legemiddel i kombinasjonen blir gitt i en mengde som er subterapeutisk eller subprofylaktisk hvis gitt alene, men er terapeutisk eller profylaktisk når gitt i kombinasjon med det andre eller ytterligere legemidler ifølge oppfinnelsen; eller (c) begge (eller flere) legemidler blir gitt i en mengde som er subterapeutisk eller subprofylaktisk hvis gitt alene, men er terapeutiske eller profylaktiske når gitt sammen.
Anti-diabetesagenser inkluderer tiazolidindion og ikke-tiazolidindion insulinsensibilisatorer som reduserer periferal insulinresistens ved å forsterke virkningene av insulin ved målorganer og -vev.
Noen av følgende agenser er kjent for å binde og aktivere kjernereseptoren peroksisomal, proliferatoraktivert reseptor gamma (PPARy) som øker transkripsjonen av spesifikke, insulinresponsive gener. Eksempler på PP AR gamma-agonister er tiazolidindioner slike som: (1) rosiglitazon (2,4 - tiazolidindion,5 - ((4 - (2 - (metyl - 2 - pyridinylamino)etoksy)fenyl)metyl) -, (Z) - 2 - butendioat (1:1) eller 5 - ((4 - (2 - (metyl - 2 - pyridinylamino)etoksy)fenyl)metyl) - 2,4 - tiazolidindion, kjent som AVANDIA; også kjent som BRL 49653, BRL 49653C, BRL 49653c, SB 210232 eller rosiglitazonmaleat); (2) pioglitazon (2,4 - tiazolidindion, 5 - ((4 - (2 - (5 - etyl - 2 - pyridinyl)etoksy)fenyi)metyl) monohydroklorid, (+ - )- eller 5 - ((4 - (2 - (5 - etyl - 2 - pyridyl)etoksy)fenyl)metyl) - 2,4 - tiazolidindion, kjent som ACTOS, ZACTOS eller GLUSTIN; også kjent som AD 4833, U 72107, U 72107A, U 72107E, pioglitazonhydroklorid (USAN)); (3) troglitazon (5 - ((4 - ((3,4 - dihydro - 6 - hydroksy - 2,5,7,8 - tetrametyl - 2H -1 - benzopyran - 2 - yl)metoksy)fenyl)metyl) - 2,4 - tiazolidindion, kjent som NOSCAL, REZULIN, ROMOZIN eller PRELAY; også kjent som CI 991, CS 045, GR 92132, GR 92132X); (4) isaglitazon ((+)-5-[[6-[(2-fluorfenyl)metoksy]-2-naftalenyl]metyl]-2,4-tiazolidindion eller 5 - ((6 - ((2 - fluorfenyl)metoksy) - 2 - naftalenyl)metyl - 2,4 - tiazolidindion eller 5 - (6 - (2 - fluorbenzyloksy)naftalen - 2 - ylmetyl)tiazolidin - 2,4 - dion, også kjent som MCC-555 eller neoglitazon); og
(5) 5-BTZD.
De ikke-tiazolidindionene som virker som insulinsensitiviserende agenser, inkluderer dessuten, men er ikke begrenset til: (1) JT-501 (JTT 501, PNU-1827, PNU-716-MET-0096 eller PNU 182716: isoksazolidin - 3, 5 - dion, 4 - ((4 - (2 - fenyl - 5 - metyl) -1,3 - oksazolyl)etylfenyl - 4)metyl -); (2) KRP-297 (5 - (2, 4 - dioksotiazolidin - 5 - ylmetyl) - 2 - metoksy - N - (4 - (trifluormetyl)benzyl)benzamid eller 5 - ((2,4 - diokso - 5 - tiazolidinyl)metyl) - 2 - metoksy - N - ((4 - (trifluormetyl)fenyl)metyl)benzamid); og (3) Farglitazar (L - tyrosin, N - (2 - benzoylfenyl) - o - (2 - (5 - metyl - 2 - fenyl - 4 - oksazolyl)etyl) - eller N - (2 - benzoylfenyl) - O - (2 - (5 - metyl - 2 - fenyl - 4 - oksazolyl)etyl) - L - tyrosin eller GW2570 eller GI-262570).
Andre agenser er også blitt vist å ha PPAR-modulatoraktivitet, slik som PPAR-gamma-, SPPAR-gamma- og/eller PP AR delta/gamma-agonistaktivitet. Eksempler er listet opp nedenfor: (1) AD 5075; (2) Ril 9702 ((+ - )- 5 - (4 - (5 - Metoksy - 1H - benzimidazol - 2 - ylmetoksy)benzyl)tiazolin - 2, 4 - dion hydroklorid, eller CI 1037 eller CS 011); (3) CLX-0940 (agonist mot peroksisomal, proliferatoraktivert reseptor alfa / agonist mot peroksisomal, proliferatoraktivert reseptor gamma); (4) LR-90 (2,5,5 - tris (4 - klorfenyl) - 1,3 - dioksan - 2 - karboksylsyre, PP ARD delta/y-agonist); (5) Tularik (PPARy-agonist); (6) CLX-0921 (PPARy-agonist); (7) CGP-52608 (PPAR-agonist); (8) GW-409890 (PPAR agonist); (9) GW-7845 (PPAR-agonist); (10) L-764406 (PPAR-agonist); (11) LG-101280 (PPAR agonist); (12) LM-4156 (PPAR-agonist); (13) Risarestat(CT-112); (14) YM 440 (PPAR-agonist); (15) AR-H049020 (PPAR-agonist); (16) GW 0072 (4 - (4 - ((2S.5S) - 5 - (2 - (bis (fenylmetyl)amino) - 2 - oksoetyl) - 2 - heptyl - 4 - okso - 3 - tiazolidinyl)butyl)benzosyre); (17) GW 409544 (GW-544 eller GW-409544); (18) NN2344(DRF 2593); (19) NN 622 (DRF 2725); (20) AR-H039242 (AZ-242); (21) GW 9820 (fibrat); (22) GW 1929 (N - (2 - benzoylfenyl)- O - (2 - (metyl - 2 - pyridinylamino)etyl) - L - tyrosin, kjent som GW 2331, PP ARD alfa/y-agonist); (23) SB 219994 ((S) - 4 - (2 - (2) - benzoksazolylmetylamino)etoksy) - alfa - (2,2,2 - trifluoretoksy)benzenpropansyre eller 3 - (4 - - (2 - (N - (2 - benzoksazolyl) - N - metylamino)etoksy)fenyl) - 2 (S) - (2, 2, 2 - trifluoretoksy)propansyre eller benzenpropansyre,4 - (2 - (2 - benzoksazolylmetylamino)etoksy) - alfa - (2,2,2 - trifluoretoksy) -, (alfaS) -, PPAR Dalfa/y-agonist); (24) L-796449 (PPARD alfa/y-agonist); (25) Fenofibrat (Propansyre, 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-, 1-metyletylester, kjent som TRICOR, LIPCOR, LIPANTIL, LIPIDIL MIKRO PPARD alfa-agonist); (26) GW-9578 (PPAR alfa-agonist); (27) GW-2433 (PPAR alfa/y-agonist); (28) GW-0207 (PPARy-agonist); (29) LG-100641 (PPARy-agonist); (30) LY-300512 (PPARy-agonist); (31) NTD525-209 (NID-525); (32) VDO-52 (VDO-52); (33) LG 100754 (agonist mot peroksisomal, proliferatoraktivert reseptor); (34) LY-510929 (agonist mot peroksisomal, proliferatoraktivert reseptor); (35) bexaroten (4 - (1 - (3,5,5,8,8 - pentametyl - 5,6,7,8 - tetrahydro - 2 - naftalenyl)etenyl)benzosyre, kjent som TARGRETIN, TARGRETYN, TARGREXIN; også kjent som LGD 1069, LG 100069, LG 1069, LDG 1069, LG 69, RO 264455); og (36) GW-1536 (PPAR alfa/y-agonist).
(B) Andre insulinsensitiviserende agenser inkluderer, men er ikke begrenset til:
(1) INS-1 (D-kiro inositol eller D -1, 2, 3, 4, 5, 6 - heksahydroksysykloheksan); (2) inhibitorer av protein-tyrosin-fosfatase 1 B (PTP-1B); (3) inhibitorer av glykogen-syntase-kinase-3 (GSK3); (4) beta-3 adrenoseptoragonister slike som ZD 2079 ((R) - N - (2 - (4 - (karboksymetyl)fenoksy)etyl) - N - (2 - hydroksy - 2 - fenetyl) ammoniumklorid, også kjent som ICI D 2079) eller AZ 40140; (5) inhibitorer av glykogen-fosforylase; (6) inhibitorer av fruktose-1,6-bisfosfatase; (7) krom(in)picolinat, vanadylsulfat (vanadium oksysulfat); (8) KP 102 (organisk vanadiumforbindelse); (9) krom(in)polynikotinat; (10) kaliumkanal-agonist NN 414; (11) YM 268 (5, 5' - metylen - bis (1, 4 - fenylen)bismetylenbis (tiazolidin - 2, 4 - dion); (12) TS 971; (13) T 174 ((+ -)- 5 - (2, 4 - dioksotiazolidin - 5 - ylmetyl)- 2 - (2 - naftylmetyl)benzoksazol); (14) SDZ PGU 693 ((+) - trans - 2 (S - ((4 - klorfenoksy)metyl) - 7alfa - (3, 4 - diklorfenyl)tetrahydropyrrolo (2,1 - b)oksazol - 5 (6H) - en); (15) S 15261 (( - ) - 4 - (2 - ((9H - fluoren - 9 - ylacetyl)amino)etyl)benzosyre 2 - ((2 - metoksy - 2 - (3 - (trifluormetyl)fenyl)etyl)amino)etylester); (16) AZM134(Alizyme); (17) ARIAD; (18) R 102380; (19) PNU 140975 (1 - (hydrazinoiminometyl)hydrazino)eddiksyre; (20) PNU 106817 (2 - (hydrazinoiminometyl)hydrazino)eddiksyre; (21) NC 2100 (5 - ((7 - (fenylmetoksy) - 3 - kinolinyl)metyl) - 2,4 - tiazolidindion; (22) MXC 3255; (23) MBX102; (24) ALT 4037; (25) AM 454; (26) JTP 20993 (2 - (4 - (2 - (5 - metyl - 2 - fenyl - 4 - oksazolyl)etoksy)benzyl)malonsyredimetyldiester); (27) Dexlipotam (5 (R) -(1,2- ditiolan - 3 - yl)pentansyre, også kjent som (R)-alfa-liponsyre eller (R)-tioktsyre); (28) BM 170744 (2, 2 - Diklor - 12 - (p - klorfenyl)dodekansyre); (29) BM 152054 (5 - (4 - (2 - (5 - metyl - 2 - (2 - tienyl)oksazol - 4 - yl)etoksy)benzotien - 7 - ylmetyl)tiazolidin - 2, 4 - dion); (30) BM 131258 (5 - (4 - (2 - (5 - metyl - 2 - fenyloksazol - 4 - yl)etoksy)benzotien - 7 - ylmetyl)tiazolidin - 2, 4 - dion); (31) CRE 16336 (EML 16336); (32) HQL 975 (3 - (4 - (2 - (5 - metyl - 2 - fenyloksazol - 4 - yl)etoksy)fenyl) - 2 (S) - (propylamino)propansyre); (33) DRF 2189 (5 - ((4 - (2 - (1 - Indolyl)etoksy)fenyl)metyl)tiazolidin - 2, 4 - dion); (34) DRF 554158; (35) DRF-NPCC; (36) CLX 0100, CLX 0101, CLX 0900 eller CLX 0901;
(37) inhibitorer av IkappaB-kinase (TKK B)
(38) inhibitorer av mitogenaktivert protein-kinase (MAPK)
p38 MAPK-stimulatorer
(39) fosfatidylinositidtrifosfat
(40) inhibitorer av insulinresirkuleringsreseptorer
(41) modulatorer av glukosetransportør 4
(42) TNF-a-antagonister
(43) antagonister av celledifferensieringsantigen-1 (PC-1) i plasma
(44) inhibitorer av lipidbindende protein (ALBP / aP2) i adipocytter
(45) fosfoglykaner
(46) Galparan; (47) Receptron; (48) øycelle-modningsfaktor; (49) insulinforsterkende faktor (IPF eller insulin potentiatingfactor- 1) ; (50) somatomedin C koplet med bindeprotein (også kjent som IGF-BP3, IGF-BP3, SomatoKine); (51) Diab II (kjent som V-411) eller Glucanin, fremstilt av Biotech Holdings Ltd. eller Volque Pharmaceutical; (52) glukose-6-fosfataseinhibitorer; (53) fettsyre-glukose-transportprotein;
(54) antagonister av glukocorticoidreseptorer; og
(55) modulatorer av glutamin:fruktose-6-fosfatamidotransferase (GFAT).
(C) Biguanider, som reduserer produksjonen av glukose i leveren og øker opptaket av glukose. Eksempler inkluderer metformin slik som: (1) 1,1- dimetylbiguanid (f.eks., Metformin - DepoMed, Metformin - Biovail Corporation eller METFORMIN GR (metformin gastrisk retensjonspolymer)); og (2) metforminhydroklorid (N,N -dimetylimidodikarbonimiddiamid monohydroklorid), også kjent som LA 6023, BMS 207150, GLUCOPHAGE eller
GLUCOPHAGE XR.
(D) Alfa-glukosidaseinhibitorer, som inhiberer alfa-glukosidase. Alfa-glukosidase overfører fruktose til glukose og forsinker dermed nedbrytingen av karbohydrater. De
ufordøyde karbohydratene blir deretter brutt ned i tarmen og reduserer den postprandiale glukosetoppen. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til:
(1) akarbose (D - glukose, O - 4,6 - dideoksy - 4 - (((IS - (lalfa,4alfa,5beta,6alfa)) - 4,5,6 - trihydroksy - 3 - (hydroksymetyl) - 2 - sykloheksen -1 - yl)amino) - alfa - D - glukopyranosyl - (1 - 4) - O - alfa - D - glukopyranosyl - (1 - 4) -, også kjent som AG - 5421, Bay -g-542, BAY-g-542, GLUCOBAY, PRECOSE, GLUCOR, PRANDASE, GLUMIDA eller ASCAROSE); (2) Miglitol (3,4,5 - piperidintriol, 1 - (2 - hydroksyetyl) - 2 - (hydroksymetyl) -, (2R (2alfa, 3beta, 4alfa, 5beta)) - eller (2R,3R,4R,5S) -1 - (2 - hydroksyetyl) - 2 - (hydroksymetyl - 3,4,5 - piperidintriol, også kjent som BAY 1099, BAY M 1099, BAY-m-1099, BAYGLITOL, DIASTABOL, GLYSET, MIGLIBAY, MITOLBAY, PLUMAROL); (3) CKD-711 (0 - 4 - deoksy - 4 - ((2,3 - epoksy - 3 - hydroksymetyl - 4,5,6 - trihydroksysykloheksan - 1 - yl)amino) - alfa - b - glukopyranosyl - (1 - 4) - alfa - D - glukopyranosyl - (1 -4)-D -glukopyranose); (4) emiglitat (4 - (2 - ((2R,3R,4R,5S) - 3,4,5 - trihydroksy - 2 - (hydroksymetyl) -1 - piperidinyl)etoksy)benzosyreetylester, også kjent som BAY o 1248 eller MKC 542); (5) MOR 14 (3,4,5 - piperidintriol, 2 - (hydroksymetyl) - 1 - metyl -, (2R - (2alfa,3beta,4alfa,5beta)) -, også kjent som N-metyldeoksynojirimycin eller N-metylmoranolin); og (6) Voglibose (3,4 - dideoksy - 4 - ((2 - hydroksy - 1 - (hydroksymetyl)etyl)amino) - 2 - C - (hydroksymetyl) - D - epi - inositol eller D - epi - Inositol,3,4 - dideoksy - 4 - ((2 - hydroksy - 1 - (hydroksymetyl)etyl)amino) - 2 - C - (hydroksymetyl) -, også kjent som A 71100, AO 128, BASEN, GLUSTAT, VOGLISTAT. (E) Insuliner inkluderer vanlige eller kortidsvirkende, intermediært virkende og langtidsvirkende insuliner, ikke-injiserbart eller inhalert insulin, vevsselektivt insulin, glukofosfokinin (D-kiroinositol), insulinanaloger slike som insulinmolekyler med mindre forskjeller i den naturlige aminosyresekvensen og små molekyler som imiterer insulin (insulinmimetika), og modulatorer av endosomer. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til: (1) Biota; (2) LP 100;
(3) (SP - 5 - 21) - oksobis (1 - pyrrolidinkarboditioato - S, S')vanadium,
(4) insulin aspart (menneskeinsulin(28B - L - aspartinsyre) eller B28-Asp-insulin, også kjent som insulin X14, INA-X14, NOVORAPID, NOVOMIX eller NOVOLOG); (5) insulin detemir (menneske 29B - (N6 - (1 - oksotetradecyl) - L - lysin) - (IA - 21 A), (IB - 29B) - insulin eller NN 304); (6) insulin lispro ("28B - L - lysin - 29B - L - prolin-menneskeinsulin eller Lys(B28), Pro(B29)-menneskeinsulinanalog, også kjent som lys-pro-insulin, LY 275585, HUMALOG, HUMALOG MIX 75/25 eller HUMALOG MTX 50/50); (7) insulin glargin (menneske (A21 - glycin, B31 - arginin, B32 - arginin)insulin HOE 901, også kjent som LANTUS, OPTISULIN); (8) Insulin Zink Suspension, langtidsvirkende { extended) (Ultralente), også kjent som HUMULIN U eller ULTRALENTE; (9) Insulin Zink suspension (Lente), en 70 % krystallinsk og 30 % amorf insulinsuspensjon, også kjent som LENTE ILETINII, HUMULIN L eller NOVOLIN L; (10) HUMULIN 50/50 (50 % isofant insulin og 50 % insulin injeksjon); (11) HUMULIN 70/30 (70 % isofant insulin NPH og 30 % insulin injeksjon), også kjent som NOVOLIN 70/30, NOVOLIN 70/30 PenFill, NOVOLIN 70/30 Prefilled; (12) suspensjon av isofant insulin slik som NPH ILETIN II, NOVOLIN N, NOVOLIN N PenFill, NOVOLIN N Prefilled, HUMULIN N; (13) vanlig insulin injeksjon slik som ILETIN II Regular, NOVOLIN R, VELOSULIN BR, NOVOLIN R PenFill, NOVOLIN R Prefilled, HUMULIN R eller Regular U-500 (Konsentrert); (14) ARIAD; (15) LY 197535; (16) L-783281; og (17) TE-17411.
(F) Modulatorer av insulinsekresjon slike som:
(1) glukagonliknende peptid-1 (GLP-1) og dets mimetika; (2) glukoseinsulinotropt peptid(GIP) og dets mimetika; (3) exendin og dets mimetika; (4) inhibitorer av dipeptylprotease (DPP eller DPPIV) slike som (4a) DPP-728 eller LAF 237 (2 - pyrrolidinkarbonitril,l - (((2 - ((5 - cyano - 2 - pyridinyl)amino)etyl)amino)acetyl), kjent som NVP - DPP - 728, DPP - 728A, LAF - 237);
(4b) P 3298 eller P32/98 (di - (3N - ((2S, 3S) - 2 - amino - 3 - metyl - pentanoyl) -1,3-tiazolidin)fumarat);
(4c) TSL 225 (tryptofyl -1,2,3,4 - tetrahydroisokinolin - 3 - karboksylsyre);
(4d) Valinpyrrolidid (valpyr);
(4e) l-aminoalkylisokinolinon-4-karboksylater og analoger av disse;
(4f) SDZ 272-070 (1 - (L - Valyl)pyrrolidin);
(4g) TMC-2A, TMC-2B eller TMC-2C;
(4h) Dipeptidnitriler (2-cyanopyrrolodider);
(4i) CD26-inhibitorer; og
(4j) SDZ 274-444;
(5) glukagonantagonister slike som AY-279955; og
(6) amylinagonister som inkluderer, men ikke er begrenset til, pramlintid (AC-13 7, Symlin, tripro-amylin eller pramlintidacetat).
De foreliggende forbindelsene kan også øke insulinsensitiviteten med liten eller ingen økning i kroppsvekt enn den funnet ved bruk av eksisterende PPAR gamma-agonister. Orale anti-diabetesagenser kan inkludere insulin, sulfonylureaer, biguanider, meglitinider, AGIer, PPAR alfa-agonister og PPAR gamma-agonister, og dobbelte PPAR alfa/gamma-agonister.
De foreliggende forbindelsene kan også øke fett- og/eller lipidmetabolisme og stiller til rådighet en metode for å gå ned i vekt, redusere fettvekt, senke kroppsmasseindeks, senke lipider (slik som senke triglycerider) eller behandle sterk fedme eller en tilstand av overvekt. Eksempler på lipidsenkende agenser inkluderer gallesyresekvestranter, fibrinsyrederivater, nikotinsyre og inhibitorer av HMGCoA-reduktase. Spesifikke eksempler inkluderer statiner slike som LIPITOR®, ZOCOR®, PRAVACHOL®, LESCOL® og MEVACOR® og pitavastatin (nisvastatin) (Nissan, Kowa Kogyo, Sankyo, Novartis) og former av disse som gir forlenget frigjøring, slike som ADX-159
(lovastatin forlenget frigjøring), så vel som Colestid, Locholest, Questran, Atromid, Lopid og Tricor.
Eksempler på blodtrykksenkende agenser inkluderer antihypertensive midler, slike som inhibitorer av angiotensinomdannende enzym (ACE) (Accupril, Altace, Captopril, Lotensin, Mavik, Monopril, Prinivil, Univasc, Vasotec og Zestril), adrenergiske blokkere (slike som Cardura, Dibenzyline, Hylorel, Hytrin, Minipress og Minizide) alfa/beta-adrenergiske blokkere (slike som Coreg, Normodyne og Trandate), kalsiumkanal-blokkere (slike som Adalat, Calan, Cardene, Cardizem, Covera-HS, Dilacor, DynaCirc, Isoptin, Nimotop, Norvace, Plendil, Prokardial, Procardi XL, Sula, Tiazac, Vascor og Verelan), diuretika, angiotensin Il-reseptorantagonister (slike som Atacand, Avapro, Cozaar og Diovan), beta-adrenergiske blokkere (slike som Betapace, Blocadren, Brevibloc, Cartrol, Inderal, Kerlone, Lavatol, Lopressor, Sectral, Tenormin, Toprol-XL og Zebeta), vasodilatorer (slike som Deponit, Dilatrat, SR, hndur, Ismo, Isordil, Isordil Titradose, Monoket, Nitro-Bid, Nitro-Dur, Nitrolingual Spray, Nitrostat og Sorbitrate) og kombinasjoner av disse (slike som Lexxel, Lotrel, Tarka, Teczem, Lotensin HCT, Prinzide, Uniretic, Vaseretic, Zestoretic).
F. Biologiske eksempler
Målemetode for PPAR-reseptorer ved transfeksjon
HEK293-celler ble dyrket i DMEM/F12-medium supplert med 10 % FBS og glutamin (Invitrogen) og inkubert i en 5 % C02-inkubator ved 37 °C. Cellene ble ko-transfektert ved bruk av DMRIE-C-reagens (Invitrogen) i serumfritt medium (Opti-MEM, Invitrogen) med to mammalske ekspresjonsplasmider, ett som inneholder den DNA-sekvensen som koder for de ligandbindende domenene av enten PPARa, y eller 8 kondensert til det DNA-bindende domenet av gjæren GAL4, og det andre som inneholder promotersekvensen til gjæren GAL4 (UAS) kondensert til luciferase cDNA-signalgiveren fra ildflue. Mediet ble neste dag endret til DMEM/F12-medium supplert med 5 % trekullbehandlet serum (Hyclone) og glutamin. Etter 6 timer ble cellene behandlet med trypsin og inokulert med en densitet på 50 000 celler/brønn på 96 brønnplater og inkubert natten over som ovenfor. Cellene ble deretter behandlet med testforbindelser eller bærer og inkubert i 18-24 timer som ovenfor. Aktiviteten til luciferase-signalgiveren ble målt ved bruk av Steady-Glo Luciferase Kit fra Promega. DMRIE-C-reagens ble kjøpt fra GIBCO katnr. 10459-014. OPTI-MEM I Reduced Serum Medium ble kjøpt fra GIBCO (katnr. 31985). Steady-Glo Luciferase Assay Kit ble kjøpt fra Promega (Del# E254B).
En rekke forskjellige eksempelforbindelser er blitt fremstilt og testet, med en rekke in vitro resultater. Representative forbindelser og data står nedenfor; i noen tilfeller, der flere ECsoer blir vist, ble det gjort flere målinger. Forskjellige forbindelser av formel (I) kan naturligvis ha ikke ha aktiviteter identiske med enhver av forbindelsene nedenfor.

Claims (49)

1. Forbindelse med formel (I):
hvori X er valgt blant en kovalent binding, S eller O; Y er S eller O; W representerer en gruppe valgt blant —CH=, —CH2—, —CH2—CH2—, —CH2—CH=, og —CH=CH—; Z er valgt blant O, CH og CH2, forutsatt at Z er O når Y er O; Ri og R2er valgt uavhengig av hverandre blant H, Ci^alkyl, Ci^alkoksy, halogen og NRaRb, hvori Ra og Rber uavhengig av hverandre H eller Ci^alkyl; R3og R4er valgt uavhengig av hverandre blant H, halogen, cyano, hydroksy, acetyl, Ci.salkyl, Ci.4alkoksy og NRcRahvori R^og Ra er uavhengig av hverandre H eller C1.3alkyl, forutsatt at R3og R4ikke begge er H; R5og R^er valgt uavhengig av hverandre blant H, Ci-salkyl og substituert Ci-salkyl, forutsatt at R5og R6ikke begge er H; R7er valgt blant C1.7alkyl, C1-6 alkoksy, C2.7 alkenyl, C2.7alkenyloksy, C1-6alkoksy-Ci-6alkyl og C1-5alkoksy-Ci.5alkoksy; R« er H; og n er 1 eller 2; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori alkyl" og "alkoksy" er eventuelt substituerte med en eller flere substituenter uavhengig valgt blant: halogen, hydroksy, amino, alkoksyl, nitro, alkyl, cyano, fenyl, heteroaryl, heterosyklyl, fenoksy, heteroaryloksy, heterosyklyloksy, tioalkyl, tiofenyl og karboksyl; "alkenyl" er eventuelt substituert med en eller flere substituenter uavhengig valgt blant cyano- og tio-; og "aryl" er eventuelt substituert med en til tre substituenter uavhengig valgt blant Ci-Cgalkyl, Ci-Cgalkoksy, fluorert Ci-Cgalkyl, fluorert Ci-Cgalkoksy, halogen, cyano, Ci-Cgalkylkarbonyl, karboksyl, hydroksy, amino, nitro, Ci-C4alkylamino, C1-C4dialkylamino og usubstituert, mono-, di- eller tri-substituert fenyl hvori substituentene på fenylen er valgt uavhengig av hverandre blant Ci-Cgalkyl, Ci-Cgalkoksy, fluorert Ci-Cgalkyl, fluorert Ci-Cgalkoksy, halogen, cyano, acetyl, karboksyl, hydroksy, amino, nitro, alkylamino, dialkylamino og fem- eller seksleddet heteroaryl som har 1-3 heteroatomer valgt blant N, O og S; "heteroaryl" er eventuelt usubstituert med en til tre substituenter valgt blant Ci-Cgalkyl, halogen og aryl.
2. Forbindelse ifølge krav 1 hvori X er S eller O.
3. Forbindelse ifølge krav 1 hvori X er en kovalent binding.
4. Forbindelse ifølge krav 2 hvori X er O.
5. Forbindelse ifølge krav 1 hvori Y er O.
6. Forbindelse ifølge krav 1 hvori Y er S.
7. Forbindelse ifølge krav 1 hvori Z er O.
8. Forbindelse ifølge krav 1 hvori Z er CH eller CH2.
9. Forbindelse ifølge krav 1 hvori W representerer —CH2— eller —CH2—CH2—.
10. Forbindelse ifølge krav 9 hvori W representerer —CH2—.
11. Forbindelse ifølge krav 1 hvori W representerer —CH= —CH2—CH= eller —CH=CH—.
12. Forbindelse ifølge krav 1 hvori R3og R4er valgt uavhengig av hverandre blant H, halogen, cyano, C^alkyl og Ci^alkoksy.
13. Forbindelse ifølge krav 1 hvori Ri og R2er valgt uavhengig av hverandre blant H, C1.3alkyl, Ci.3alkoksy, F, Cl og Br.
14. Forbindelse ifølge krav 13 hvori Ri og R2er valgt uavhengig av hverandre blant H, metyl, metoksy, F og Cl.
15. Forbindelse ifølge krav 1 hvori R3og R4er valgt uavhengig av hverandre blant H, halogen, cyano, hydroksy, C2-4acyl, Ci^alkyl og Ci^alkoksy.
16. Forbindelse ifølge krav 12 hvori R3er valgt uavhengig blant H, F, Cl, metyl og metoksy.
17. Forbindelse ifølge krav 12 hvori R4er valgt uavhengig blant F, Cl, metyl, metoksy, trifluormetyl, fluormetyl, difluormetyl, klordifluormetyl, diklorfluormetyl, fluormetoksy, difluormetoksy, klordifluormetoksy, diklorfluormetoksy og trifluormetoksy.
18. Forbindelse ifølge krav 1 hvori R3er valgt blant metyl, metoksy, H, Cl, Br, I, OH, —CH(CF3)2, CF3, —OCF3, —N(CH3)2, —O—CH2COOH og —COCH3, og R4er valgt blant H, Cl og metyl.
19. Forbindelse ifølge krav 1 hvori R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy, og R4er valgt blant F, Cl, metyl, fluormetyl, difluormetyl, fluormetoksy, difluormetoksy, trifluormetyl, trifluormetoksy og metoksy.
20. Forbindelse ifølge krav 1 hvori Ri er valgt blant H, CF3, metyl, Cl og metoksy, og R2er valgt blant H, Cl og metyl.
21. Forbindelse ifølge krav 20 hvori X er en kovalent binding.
22. Forbindelse ifølge krav 20 hvori X er en kovalent binding, Y er S, og Z er O.
23. Forbindelse ifølge krav 1 hvori X er O, og Y er O.
24. Forbindelse ifølge krav 1 hvori X er O, og Y er S.
25. Forbindelse ifølge krav 1 hvori Y er O, og Z er O.
26. Forbindelse ifølge krav 1 hvori Y er S, og Z er O.
27. Forbindelse ifølge krav 1 hvori R7er valgt blant Ci-salkyl, Ci-4alkoksy, C2-salkenyl, C2-5alkenyloksy og Ci-salkoksy-Ci-salkoksy.
28. Forbindelse ifølge krav 1 hvori R7er valgt blant Ci-3alkyl, Ci-3alkoksy, C2-4alkenyl, C2-4alkenyloksy og Ci-3alkoksy-Ci-3alkoksy.
29. Forbindelse ifølge krav 1 hvori R7er valgt blant metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, propenyloksy, isopropenyloksy, etoksy-metoksy, metoksy-metoksy, metoksy-metyl, metoksyetyl, etoksymetyl og etoksy-etyl.
30. Forbindelse ifølge krav 1 hvori R5og Re uavhengig av hverandre er Ci-4alkyl.
31. Forbindelse ifølge krav 30 hvori R5og R6er metyl.
32. Forbindelse ifølge krav 1 hvori Ri er valgt blant H, CF3, metyl, Cl og metoksy; R2er valgt blant H, Cl og metyl; R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy; og R4er valgt blant F, Cl, metyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, fluormetyl, fluormetoksy, difluormetyl, difluormetoksy og metoksy.
33. Forbindelse ifølge krav 1 hvori XerO; YerO; R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy; og R4er valgt blant F, Cl, metyl, CF3, OCF3og metoksy.
34. Forbindelse ifølge krav 1 hvori XerO; YerS; R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy; og R4er valgt blant F, Cl, metyl, CF3, OCF3og metoksy.
35. Forbindelse ifølge krav 1 hvori X er en kovalent binding; YerS; R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy; og R4er valgt blant F, Cl, metyl, CF3, OCF3og metoksy.
36. Forbindelse ifølge krav 1 hvori YerO; ZerO; R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy; og R4er valgt blant F, Cl, metyl, CF3, OCF3og metoksy.
37. Forbindelse ifølge krav 1 hvori YerS; ZerO; R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy; og R4er valgt blant F, Cl, metyl, CF3, OCF3og metoksy.
38. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy; og R4er valgt blant F, Cl, metyl, CF3, OCF3og metoksy.
39. Forbindelse ifølge krav 1 hvori XerO; Y er O; og R7er valgt blant Ci.3alkyl, Ci.3alkoksy, C2-4alkenyl, C2-4alkenyloksy og Ci.3alkoksy-Ci.3alkoksy.
40. Forbindelse ifølge krav 1 hvori XerO; Y er S; og R7er valgt blant Ci-3alkyl, Ci-3alkoksy, C2-4alkenyl, C2-4alkenyloksy og Ci.3alkoksy-Ci.3alkoksy.
41. Forbindelse ifølge krav 1 hvori XerO; YerO; Ri er valgt blant H, CF3, metyl, Cl og metoksy; R2er valgt blant H, Cl og metyl; R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy; R4er valgt blant F, Cl, metyl, CF3, OCF3og metoksy; og n er 1.
42. Forbindelse ifølge krav 1 hvori XerO; YerS; Ri er valgt blant H, CF3, metyl, Cl og metoksy; R2er valgt blant H, Cl og metyl; R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy; og R4er valgt blant F, Cl, metyl, CF3, OCF3og metoksy.
43. Forbindelse ifølge krav 40, hvori n = 1.
44. Forbindelse ifølge krav 41 hvori R5er valgt blant Ci-3alkyl, Ci-3alkoksy, C2-4alkenyl, C2-4alkenyloksy og Ci-3alkoksy-Ci-3alkoksy; og Rg er H.
45. Farmasøytisk preparat som innbefatter en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
46. Anvendelse av forbindelsen ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av eller inhibering av utviklingen av en PPAR delta-mediert tilstand valgt fra gruppen bestående av diabetes, nefropati, neuropati, retinopati, polycystisk ovarialt syndrom, hypertensjon, iskemi, slag, irritabel tarmforstyrrelse, inflammasjon, katarakt, kardiovaskulære sykdommer, metabolsk x-syndrom, hyper-LDL-kolesterolemi, hypertriglyceridemi, hyperkolesterolemi, blandet hyperlipidemi, hypo-HDL-kolesterolemi, aterosklerose og sterk fedme.
47. Forbindelse ifølge krav 1 for anvendelse i behandling av eller inhibering av utviklingen av en PPAR delta-mediert tilstand valgt fra gruppen bestående av diabetes, nefropati, neuropati, retinopati, polycystisk ovarialt syndrom, hypertensjon, iskemi, slag, irritabel tarmforstyrrelse, inflammasjon, katarakt, kardiovaskulære sykdommer, metabolsk x-syndrom, hyper-LDL-kolesterolemi, hypertriglyceridemi, hyperkolesterolemi, blandet hyperlipidemi, hypo-HDL-kolesterolemi, aterosklerose og sterk fedme.
48. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 44 for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling.
49. Forbindelse ifølge krav 48 for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling som en selektiv PPAR-delta agonist, som har en aktivitetsindeks over PPAR-alfa eller -gamma på 10 eller mer, foretrukket 15 eller mer.
NO20071919A 2004-09-15 2007-04-16 4-((fenoksyalkyl)tio)-fenoksyeddiksyre og analoger NO339994B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60994204P 2004-09-15 2004-09-15
PCT/US2005/033137 WO2006032023A2 (en) 2004-09-15 2005-09-14 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20071919L NO20071919L (no) 2007-06-04
NO339994B1 true NO339994B1 (no) 2017-02-27

Family

ID=35883550

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20071919A NO339994B1 (no) 2004-09-15 2007-04-16 4-((fenoksyalkyl)tio)-fenoksyeddiksyre og analoger

Country Status (24)

Country Link
US (2) US7812053B2 (no)
EP (1) EP1791812B1 (no)
JP (1) JP2008513374A (no)
KR (1) KR20070053334A (no)
CN (1) CN101056851A (no)
AR (1) AR051200A1 (no)
AU (1) AU2005284711B2 (no)
BR (1) BRPI0515441B8 (no)
CA (1) CA2580534C (no)
EA (1) EA013403B1 (no)
EC (1) ECSP077319A (no)
ES (1) ES2561422T3 (no)
HK (1) HK1101758A1 (no)
IL (1) IL181747A (no)
MX (1) MX2007003056A (no)
MY (1) MY147518A (no)
NI (1) NI200700075A (no)
NO (1) NO339994B1 (no)
NZ (1) NZ553469A (no)
SG (1) SG155911A1 (no)
TW (1) TWI388317B (no)
UA (1) UA93358C2 (no)
WO (1) WO2006032023A2 (no)
ZA (1) ZA200703063B (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2004285849B2 (en) * 2003-09-19 2011-04-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
ES2555031T3 (es) 2003-09-19 2015-12-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Ácidos y análogos 4-((fenoxialquilo)tio)-fenoxiacéticos
MY145712A (en) * 2004-09-15 2012-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
JO3006B1 (ar) * 2005-09-14 2016-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv املاح ليسين مبتكرة من مشتقات حامض 4-((فينوكسي الكيل)ثيو) فينوكسي الخليك
UY30288A1 (es) * 2006-04-18 2007-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados del ácido benzoazepin-oxi-acético como agonistas de ppar-delta usados para aumentar hdl-c. reducir ldl-c y reducir colesterol
FR2902789A1 (fr) * 2006-06-21 2007-12-28 Genfit Sa Derives de 1,3-diphenylpropane substitues, preparations et utilisations
AU2007341981A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 The Salk Institute For Biological Studies Methods for enhancing exercise performance
KR101558005B1 (ko) * 2007-03-08 2015-10-06 알비레오 에이비 2-치환-3-페닐프로피온산 유도체 및 염증성 장 질환 치료에서의 그의 용도
BRPI0920170A2 (pt) * 2008-10-17 2016-06-21 Metabolex Inc métodos para diminuir a quantidade de partículas ldl pequenas e densas e de níveis de triglicerídeos e ldl no sangue em um humano, e para identificar um indivíduo candidato para tratamento com um composto ou um sal, prodroga ou isômero do mesmo, composto ou um sal, prodroga ou isômero do mesmo, e método.
US20130197043A1 (en) 2010-08-31 2013-08-01 Snu R&Db Foundation Use of the fetal reprogramming of a ppar agonist
US20140178456A1 (en) * 2012-08-30 2014-06-26 Udaya Sankar Devanaboyina Methods and compositions for treating type 2 diabetes and related conditions

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997028115A1 (en) * 1996-02-02 1997-08-07 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents
WO2002062774A1 (en) * 2000-12-20 2002-08-15 Glaxo Group Limited Thiazole derivatives for treating ppar related disorders
WO2002100813A2 (en) * 2001-06-07 2002-12-19 Eli Lilly And Company Modulators of peroxisome proliferator activated receptors

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4125732A (en) * 1977-05-06 1978-11-14 American Cyanamid Company 2-Aryloxy-2-(phenoxyalkoxy)phenyl acetic acid and esters
DE3026924A1 (de) * 1980-07-16 1982-02-18 Klinge Pharma GmbH & Co, 8000 München 1,3-diphenoxypropan-2-ol-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
WO1997027847A1 (en) 1996-02-02 1997-08-07 Merck & Co., Inc. Method of treating diabetes and related disease states
JP3268242B2 (ja) 1996-11-14 2002-03-25 三共株式会社 縮合複素環化合物を含有する医薬
ATE421336T1 (de) * 1997-07-24 2009-02-15 Astellas Pharma Inc Medizinische zusammensetzungen mit cholesterin erniedrigender wirkung
GB9914977D0 (en) 1999-06-25 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ITRM20020014A1 (it) * 2002-01-15 2003-07-15 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati di acidi a-feniltiocarbossilici e a-fenilossicarbossilici utili per il trattamento di patologie che rispondono all'attivazione del
GB0214149D0 (en) * 2002-06-19 2002-07-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2004007439A1 (ja) * 2002-07-10 2004-01-22 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. ビアリール誘導体
RS20050614A (en) 2003-02-14 2007-12-31 Biogen Idec Ma Inc., An expression cassette and vector for transient or stable expression of exogenous molecules
EP1660428A1 (en) * 2003-08-20 2006-05-31 Eli Lilly And Company Ppar modulators
AU2004285849B2 (en) * 2003-09-19 2011-04-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
ES2555031T3 (es) * 2003-09-19 2015-12-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Ácidos y análogos 4-((fenoxialquilo)tio)-fenoxiacéticos
WO2005103055A1 (en) 2004-04-21 2005-11-03 Schering Corporation PYRAZOLO-[4,3-e]-1,2,4-TRIAZOLO-[1,5-c]-PYRIMIDINE ADENOSINE A2A RECEPTOR ANTAGONISTS
EP1765760A1 (en) * 2004-07-01 2007-03-28 F.Hoffmann-La Roche Ag Phenyl derivatives comprising an acetylene group
MY145712A (en) * 2004-09-15 2012-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
PE20060664A1 (es) 2004-09-15 2006-08-04 Novartis Ag Amidas biciclicas como inhibidores de cinasa
JO3006B1 (ar) * 2005-09-14 2016-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv املاح ليسين مبتكرة من مشتقات حامض 4-((فينوكسي الكيل)ثيو) فينوكسي الخليك
GB0618963D0 (en) * 2006-09-26 2006-11-08 Ucl Business Plc Formulations and composites with reactive fillers

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997028115A1 (en) * 1996-02-02 1997-08-07 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents
WO2002062774A1 (en) * 2000-12-20 2002-08-15 Glaxo Group Limited Thiazole derivatives for treating ppar related disorders
WO2002100813A2 (en) * 2001-06-07 2002-12-19 Eli Lilly And Company Modulators of peroxisome proliferator activated receptors

Also Published As

Publication number Publication date
IL181747A (en) 2011-11-30
MY147518A (en) 2012-12-31
TW200624117A (en) 2006-07-16
UA93358C2 (en) 2011-02-10
BRPI0515441B8 (pt) 2021-05-25
EA013403B1 (ru) 2010-04-30
EA200700648A1 (ru) 2007-10-26
EP1791812A2 (en) 2007-06-06
US8242173B2 (en) 2012-08-14
WO2006032023A2 (en) 2006-03-23
ZA200703063B (en) 2008-09-25
NO20071919L (no) 2007-06-04
HK1101758A1 (zh) 2007-10-26
NZ553469A (en) 2010-08-27
ECSP077319A (es) 2007-04-26
SG155911A1 (en) 2009-10-29
ES2561422T3 (es) 2016-02-26
AR051200A1 (es) 2006-12-27
BRPI0515441B1 (pt) 2018-11-27
US20060058393A1 (en) 2006-03-16
TWI388317B (zh) 2013-03-11
AU2005284711B2 (en) 2011-09-29
CA2580534A1 (en) 2006-03-23
MX2007003056A (es) 2007-08-07
WO2006032023A3 (en) 2006-05-11
KR20070053334A (ko) 2007-05-23
US7812053B2 (en) 2010-10-12
US20100331406A1 (en) 2010-12-30
IL181747A0 (en) 2007-07-04
CN101056851A (zh) 2007-10-17
BRPI0515441A (pt) 2008-07-29
EP1791812B1 (en) 2015-11-04
NI200700075A (es) 2008-03-03
CA2580534C (en) 2014-01-21
AU2005284711A1 (en) 2006-03-23
JP2008513374A (ja) 2008-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20190192475A1 (en) 4-(phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
US7498351B2 (en) 4-((Phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
US8242173B2 (en) 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
US7875744B2 (en) 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
NO337041B1 (no) 4-((fenoksyalkyl)tio)-fenoksyeddiksyrer og analoger, farmasøytisk preparat samt anvendelse av forbindelsene

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees