BRPI0515441B1 - compostos ácidos 4-((fenoxialquil)tio)-fenoxiacéticos e análogos, bem como composição farmacêutica que os compreende - Google Patents

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Kuo Gee-Hong
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Zhang Rui
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Abstract

"ácidos 4-((fenoxialquil)tio)- fenoxiacéticos e análogos". a presente inveção refere-se a ácidos 4-((fenoxialquil)tio)- fenoxiacéticos e análogos, composição contendo-os e métodos de empregá-los como moduladores de ppar para tratar ou inibir a progressão de, por exemplo, dislipidemia.

Description

(54) Título: COMPOSTOS ÁCIDOS 4-((FENOXIALQUIL)TIO)-FENOXIACÉTICOS E ANÁLOGOS, BEM COMO COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE OS COMPREENDE (73) Titular: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V., Sociedade Belga. Endereço: Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, BÉLGICA(BE) (72) Inventor: ALAN DEANGELIS; KEITH T. DEMAREST; GEE-HONG KUO; PATRÍCIA PELTON; AIHUA WANG; RUI ZHANG.
Prazo de Validade: 10 (dez) anos contados a partir de 27/11/2018, observadas as condições legais
Expedida em: 27/11/2018
Assinado digitalmente por:
Alexandre Gomes Ciancio
Diretor Substituto de Patentes, Programas de Computador e Topografias de Circuitos Integrados
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSTOS
ÁCIDOS 4-((FENOXIALQUIL)TIO)-FENOXIACÉTICOS E ANÁLOGOS, BEM
COMO COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE OS COMPREENDE.
Referência Cruzada a Pedidos Relacionados
Este pedido reivindica prioridade para o Pedido Provisório dos Estados Unidos N° 60/609.942, depositado em 15 de setembro de 2004, que é aqui incorporado por referência em sua totalidade.
Campo da Invenção
A invenção representa ácidos 4-((fenoxialquil)tio)-fenoxiacéticos e análogos, composição contendo-os e métodos de empregá-los.
Antecedente
Os receptores ativados por proliferador de peroxissoma (PPARs) são sensores metabólicos que regulam a expressão de genes envolvidos em homeostase de glicose e lipídeo. Agonistas do subtipo PPARa, tais como LOPID® (gemfibrozil) e TRICOR® (fenofibrato), e agonistas do subtipo PPARy, tal como AVANDIA® (maleato de rosiglitazona), são empregados para o tratamento de dislipidemia e diabetes, respectivamente. Outro membro desta família de receptor nuclear, o receptor delta ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR delta ou PPARÕ) é da mesma forma um fator de transcrição necessário relatado estar envolvido na regulação de genes envolvidos em metabolismo de lipídeo e dispêndio de energia. Foi mostrado que PPAR delta age como um receptor de passagem modulando a expressão dos outros PPARs (Shi e outros, 2002, Proc Natl. Acad. Sei USA, 99(5): 2613-2618). Cada subtipo de receptor tem uma distinta distribuição de tecido: 1) PPARa mostra a expressão mais elevada no fígado, 2) PPARy aparece principalmente no tecido adiposo, e 3) PPARÕ tem a distribuição mais ampla - ubiqüamente em rato adulto (Braissant e outros, 1996, Endocrinology 137(1): 354-366) e em todos os tecidos humanos testados até esta data, incluindo fígado, rim, músculo abdominal adiposo e esquelético (Auboeuf e outros, 1997, Diabetes 46(8): 319-1327).
O receptor alfa ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR alfa ou PPARa) é um fator de transcrição necessário regulando genes relacionando-se ao metabolismo de ácido graxo e ação de insulina. Os genes
Petição 870180073384, de 21/08/2018, pág. 9/22
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regulados por PPAR alfa incluem enzimas envolvidas na beta-oxidação de ácidos graxos, a proteína de transporte de ácido graxo de fígado, e apo A1, um importante componente de lipoproteínas de alta densidade (HDL), Αρση istas de PPAR alfa de alta afinidade, seletivos aumentam a oxidação de 5 ácido graxo hepático, que por sua vez diminui a circulação de triglicerídeos e ácidos graxos livres.
Exemplos de agonistas de PPAR alfa conhecidos variadamente úteis para hiperlipidemia, diabetes ou aterosclerose incluem fibratos tais como fenofibrato (Fournier), gemfibrozil (Parke-Davis/Pfizer, Mylan, Watson), 10 clofibrato (Wyeth-Ayerst, Novopharm), bezafibrato e ciprofibrato e ureidofibratos tais como GW 7647, GW 9578 e GW 9820 (GlaxoSmithKline).
Diabetes é uma doença causada, ou contribuída, por múltiplos fatores e caracterizada por hiperglicemia que pode estar associada com mortalidade aumentada e prematura devido a um risco aumentado com rela15 ção às doenças mícrovasculares e macrovasculares tais como nefropatia, neuropatia, retinopatia, aterosclerose, síndrome do ovário policístico (PCOS), hipertensão, isquemia, acidente vascular cerebral e doença cardíaca. Diabetes do tipo I (IDDM) resulta de deficiência genética de insulina, o hormônio que regula o metabolismo de glicose. Diabetes do tipo II é conhe20 cida como, diabetes melito não insulino dependente (NIDDM), e é devido a uma profunda resistência ao efeito regulador de insulina sobre o metabolismo de glicose e lipídeo nos principais tecidos sensíveis à insulina, isto é, tecido muscular, do fígado e adiposo. Esta resistência à insulina ou sensibilidade reduzida à insulina resulta em insuficiente ativação de insulina de cap25 tação, oxidação e armazenagem de glicose no músculo e inadequada repressão de insulina de lipólise no tecido adiposo assim como produção e segregação de glicose no fígado. Muitos diabéticos do Tipo II são da mesma forma obesos, e acredita-se que a obesidade causa e/ou exacerba muitos problemas de saúde e sociais tais como cardiopatia coronária, acidente vas30 cular cerebral, apnéia obstrutiva do çono, gota, hiperlipidemia, osteoartrite, fertilidade reduzida e função psicossocial prejudicada.
Uma classe de compostos, tiazolidinadionas (glitazonas), foi sugerida ser capaz de melhorar muitos sintomas de NIDDM ligando-se à família de receptores de receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR). Eles aumentam a sensibilidade à insulina no tecido muscular, do fígado e adiposo em diversos modelos animais de NIDDM resultando na cor5 reção dos níveis de plasma elevados de glicose, triglicerídeos e ácidos graxos livres não esterificados sem qualquer ocorrência de hipoglicemia. Entretanto, efeitos indesejáveis têm ocorrido em estudos animais e/ou humanos incluindo hipertrofia cardíaca, hemodiluição e toxicidade do fígado.
Muitos agonistas de PPARy atualmente em desenvolvimento 10 têm um anel de tiazolidinadiona como um elemento estrutural comum. Foi demonstrado que agonistas de PPARy são extremamente úteis para o tratamento de NIDDM e outros distúrbios envolvendo resistência à insulina. Troglitazona, rosiglitazona e pioglitazona foram aprovados para tratamento de diabetes do tipo II nos Estados Unidos. Existe da mesma forma alguma 15 indicação de que derivados de tiazolidinadiona contendo benzimidazol podem ser empregados para tratar distúrbio de intestino irritável (IBD), inflamação e cataratas (JP 10195057).
A doença cardiovascular (CVD) é predominante no mundo e está freqüentemente associada com outros estados de doença tais como dia20 betes e obesidade. Muitos estudos populacionais têm tentado identificar os fatores de risco com relação à CVD; destes, níveis elevados de plasma de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), níveis elevados de plasma de triglicerídeos (>200 mg/dl), e níveis baixos de colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL-C) são considerados estar entre os mais 25 importantes. Atualmente, existem poucas terapias alvejando HDL-C e triglicerídeos baixos.
Recentemente, potentes ligandos para PPARõ foram anunciados, fornecendo um melhor entendimento de sua função no metabolismo de lipídeo. O principal efeito destes compostos em camundongos db/db (Leibo30 witz e outros, 2000, FEBS Lett. 473(3):333-336) e macacos resos obesos (Oliver e outros, 2001, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 98(9):5306-5311) foi um aumento no colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL-C) e um de-
Figure BRPI0515441B1_D0001
Figure BRPI0515441B1_D0002
créscimo nos triglicerídeos, com pouco efeito sobre a glicose (embora os níveis de insulina estivessem diminuídos nos macacos). HDL-C remove colesterol de células periféricas através de um processo chamado transporte de colesterol reverso. A etapa primeira e de limitação de taxa, uma transfe5 rência de fosfolipídeos e colesterol celular para o componente de apolipoproteína A-í de HDL, é mediada pelo transportador A1 de cassete de ligação de ATP (ABCA1) (Lawn e outros, 1999, J. Clin. Investigation 104(8): R25-R31). Foi mostrado que a ativação de PPARõ aumenta o nível de HDL-C através da regulação transcricional de ABCA1 (Oliver e outros, 2001, Proc. Natl. A10 cad. Sei. USA 98(9): 5306-5311). Através da indução da expressão de mRNA de ABCA1 em macrófagos, agonistas de PPARõ podem aumentar os níveis de HDL-C em pacientes e remover o colesterol excessivo de macrófagos carregados de lipídeos, desse modo inibindo o desenvolvimento de lesões ateroscleróticas. A terapia existente para a hipercolesterolemia inclui os 15 fármacos de estatina, os quais diminuem LDL-C porém apresentam pouco efeito sobre HDL-C, e os fibratos, os agonistas de PPARa que têm baixa potência e induzem apenas modesta elevação do HDL-C. Além disso, como os fibratos, agonistas de PPARõ podem também reduzir triglicerídeos, um fator de risco adicional com relação à doença cardiovascular e diabetes. O 20 nível elevado de ácido graxo livre mostrou contribuir para a resistência à insulina e progressão de diabetes (Boden, G. PROCEEDINGS OF THE ASSOCIATION OF AMERICAN PHYSICIANS (maio-junho de 1999), 111(3), 241-8).
Exemplos de conhecidos agonistas de PPAR delta variadamente 25 úteis para hiperlipídemia, diabetes ou aterosclerose incluem L-165041 (Leibowitz e outros, 2000) e GW501516 (Oliver e outros, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of América (2001), 98(9), 5306-5311). O tratamento de monócitos de THP-1 diferenciados com GW501516 induziu expressão de mRNA de ABCA1 e realçou o efluxo de 30 colesterol destas células.
Sumário da Invenção
A invenção caracteriza compostos de Fórmula (I) abaixo:
• · • · · • • · · • · · · • • ·
* · • • * ♦ • ·
• • · • • ·· · • · ·
• · • · • • · • •
• · · • • • φ · • * • « ·
Figure BRPI0515441B1_D0003
em que
X é selecionado de uma ligação covalente, S, ou O;
Y é S ou O;
.....W.....representa um grupo selecionado de =CH-, -CH=, -CH2-, '5 CH2-CH2-, =CH-CH2-, -CH2-CH=, =CH-CH= e -CH=CH-;
Zé selecionado de O, CH, e CH2, contanto que quando Y for O, Z seja O;
R-ι e R2 são independentemente selecionados dentre H, Ci_3 alquila, C^ alcóxi, halo, e NRaRb em que Ra e Rb são independentemente H ou C1-3 alquila;
R3 e R4 são independentemente selecionados dentre H, halo, ciano, hidróxi, acetila, C1.5 alquila, Cv4 alcóxi, e NRcRd em que Rc e Rd são independentemente H ou C1.3 alquila, contanto que R3 e R4 não sejam ambos H;
Rs e R6 são independentemente selecionados dentre H, alquila e Ci_8 alquila substituída, contanto que R5 e R6 não sejam ambos H;
R7 é selecionado dentre halo, fenila, fenóxi, (fenil)Ci.5alcóxi, (fenil)Ci-5alquila, C2.5heteroarilóxi, C^sheteroarilCi-salcóxi, C2-5heterociclilóxi, Ci_g alquila, Ci_8 alcóxi, C2.galquenila, C2.g alquenilóxi, C2-g alquinila, C2_g alquinilóxi, C3.7cicloalquila, C3,7 cicloalcóxi, Cs-Tcicloalquil-C^/alquila, C3.7cicloalquil-Ci-7alcóxi, C3-7cicloalquilóxi-Ci-6alquila, C-i-ealcóxi-C^ealquila, Ci.5alcóxi-Ci.5alcóxi, ou
C3-7cicloalquilóxi-C-|.7alcóxi;
Rs é H quando-----W-----representa um grupo selecionado dentre
-CH- -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH=, e -CH=CH-, ou R8 é ausente quando-----W-----representa um grupo selecionado dentre =CH-, =CH-CH2-, and =CH-CH=; e n é 1 ou 2;
• · · ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
A invenção da mesma forma caracteriza composições que incluem um ou mais compostos de Fórmula (I) e um veículo ou excipiente farmacêutico.
• 10 • ♦♦ • · * ·
Estas composições e os métodos abaixo também podem incluir agentes farmaceuticamente ativos adicionais, tais como agentes de diminuição de lipídeos ou agentes de diminuição da pressão arterial ou ambos.
Outro aspecto da invenção inclui métodos de emprego dos compostos ou composições descritos em vários métodos para tratamento, prevenção ou inibição da progressão de uma condição diretamente ou indiretamente mediada por PPAR delta. A referida condição inclui, mas não está limitada a, diabetes, nefropatia, neuropatia, retinopatia, síndrome do ovário policístico, hipertensão, isquemia, acidente vascular cerebral, distúrbio do intestino irritável, inflamação, catarata, doenças cardiovasculares, Síndrome Metabólica X, hiper-LDL-colesterolemia, dislipidemia (incluindo hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia misturada e hipo-HDLcolesterolemia), aterosclerose, obesidade e outros distúrbios relacionados ao metabolismo de lipídeo e complicações de homeostase de energia destes.
Uma modalidade da presente invenção é um método para tratamento de uma condição mediada por PPAR, tal como uma condição mediada por PPAR delta e opcionalmente uma ou mais condições mediadas por PPAR alfa ou PPAR gama, cuja(s) condição(ões) mediada(s) por PPAR alfa ou PPAR gama pode(m) ser igual(is) ou diferente(s) da referida condição mediada por PPAR delta, o referido método compreendendo administrar a um paciente com necessidade de tratamento uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto ou composição descritos aqui.
Outra modalidade da presente invenção é um método para inibir o começo e/ou inibir a progressão de uma condição mediada por PPAR delta, o referido método compreendendo.administrar a um paciente com necessidade de tratamento uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto ou composição descrita aqui.
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Exemplos de condições que podem ser tratadas com um agonista de PPAR-delta incluem, sem limitação, diabetes, doenças cardiovasculares, Síndrome Metabólica X, hipercolesterolemia, hipo-HDL-colesterolemia, hiper-LDL-colesterolemia, dislipidemia, aterosclerose e obesidade. Dislipídemia inclui hipertrigliceridemia, e hiperlipidemia mista. Por exemplo, dislipidemia (incluindo hiperlipidemia) pode ser uma ou mais das seguintes condições: HDL baixo (< 35 ou 40 mg/dl), triglicerídeos altos (> 200 mg/dl), e LDL alto (> 150 mg/dl).
Exemplos de condições que podem ser tratadas com um agonista de PPAR alfa incluem Síndrome X (ou Síndrome Metabólica), dislipidemia, pressão arterial elevada, obesidade, glicose em jejum prejudicada, resistência à insulina, diabetes do tipo II, aterosclerose, hipercolesterolemia, hípertrigliceridemia e esteatoepatite não aicoólica.
Características e vantagens adicionais da invenção tornar-se-ão evidentes a partir da discussão detalhada, exemplos e reivindicações abaixo. Descrição Detalhada
A invenção caracteriza composições contendo compostos de Fórmula (I) na seção Sumário acima e métodos de empregar os mesmos.
Compostos preferidos da invenção são agonistas de PPAR delta que têm pelo menos uma e de preferência duas ou três das características seguintes quando administrados a pacientes com hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, baixo HDL-C, obesidade, diabetes e/ou Síndrome Metabólica X: 1) aumento do nível de HDL-C, 2) diminuição de triglicerídeos, 3) diminuição dos ácidos graxos livres, e 4) diminuição dos níveis de insulina. A melhora nos níveis de HDL-C e triglicerídeo é benéfica para a saúde cardiovascular. Além disso, o nível diminuído de triglicerídeos e ácidos graxos livres contribui para reduzir a obesidade e melhorar ou prevenir diabetes.
De acordo com um aspecto da invenção, os compostos da invenção são compostos de PPAR duais, em outras palavras, eles são ambos os agonistas de PPAR delta e agonistas de PPAR alfa, de preferência onde a potência de EC50 do composto relativa a PPAR delta é menor que 0,2 μΜ e a potência relativa a PPAR alfa é menor que 3 μΜ. Por exemplo, agonistas de PPAR alfa-delta duais mais preferidos são aqueles compostos tendo uma potência de EC50 relativa a PPAR delta que é menor do que 0,03 μΜ e onde a potência relativa a PPAR alfa é menor que 1 μΜ.
De acordo com outro aspecto da invenção, os compostos da in5 venção são agonistas de todos os PPAR, isto é, compostos tendo atividade de agonista de PPAR alfa, PPAR delta e PPAR gama, de preferência onde a potência de EC50 para PPAR delta é menor que 0,2 μΜ; a potência para PPAR alfa é menor que 3 μΜ; e a potência para PPAR gama é menor que 1 μΜ. Os mais preferidos agonistas de todos os PPAR têm uma potência de 10 EC50 para PPAR delta que é menor do que 0,03 μΜ; uma potência para PPAR alfa que é menor do que 1 μΜ; e uma potência para PPAR gama que é menor do que 0,7 μΜ.
’ PPAR delta, sendo ubiqüamente expresso, pode agir como um receptor de passagem que regula a expressão/atividade de outros recepto15 res nucleares tais como outros PPARs. Por exemplo, mostrou-se que PPAR delta bloqueia adipogênese mediada por PPARy e expressão de acil-CoA oxidase; mostrou-se da mesma forma que ele está associado com os corepressores de receptor nuclear SMRT (mediador de silenciamento para receptores de hormônio da tireóide e retinóide), SHARP (proteína repressora 20 associada com SMART e histona desacetilase), e HDACs (histona desacetilase). Deste modo, condições diretamente mediadas por estes receptores nucleares, tais como obesidade e diabetes do tipo II, podem ser indiretamente mediadas por PPAR delta (Vide, Por exemplo, Shi e outros, 2002, Proc Natl. Acad. Sei USA, 99(5): 2613-2618).
Alguns aspectos da invenção referem-se à tratamento de hipertrigliceridemia, aumento dos níveis de HDL, diminuição dos níveis de LDL, e/ou diminuição do colesterol total. De preferência, os métodos de tratamento estão associados com melhorias na extensão, duração ou grau de efeitos colaterais, tais como edema, normalmente associados com outras terapias 30 existentes.
A invenção é também descrita abaixo. A especificação está organizada como segue: A) Termos; B) Compostos; C) Síntese; D) Formula9
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ção e Administração; E) Emprego; F) Exemplos Biológicos; G) Outras Modalidades; e reivindicações.
A. Termos
O termo indivíduo quando empregado aqui, refere-se a um a5 nimal, preferivelmente um mamífero, mais preferivelmente um ser humano, que foi o objeto de tratamento, observação ou experimento.
O termo quantidade terapeuticamente eficaz quando empregado aqui, significa aquela quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que elicia a resposta biológica ou medicinal em um sistema de tecido, 10 animal ou humano que está sendo buscada por um pesquisador, veterinário, doutor médico ou outro clínico, que inclui alívio, prevenção, tratamento, ou o retardamento do início ou progressão dos sintomas da doença ou distúrbio a ser tratado.
Condições diretamente ou indiretamente mediadas por PPAR 15 incluem, mas não estão limitadas a, diabetes, nefropatia, neuropatia, retinopatia, síndrome do ovário policístico, hipertensão, isquemia, acidente vascular cerebral, distúrbio do intestino irritável, inflamação, catarata, doenças cardiovasculares, Síndrome Metabólica X, hiper-LDL-colesterolemia, dislipidemia (incluindo hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia mis20 ta, e hipo-HDL-colesterolemia), aterosclerose, obesidade, e outros distúrbios relacionados ao metabolismo de lipídeo e complicações de homeostase de energia deste.
Para propósitos terapêuticos, o termo quantidade conjuntamente eficaz tal como empregado aqui, significa aquela quantidade de cada 25 composto ativo ou agente farmacêutico, sozinho ou em combinação, que elicia a resposta biológica ou medicinal em um sistema de tecido, animal ou humano que está sendo buscada por um pesquisador, veterinário, doutor médico ou outro clínico que inclui alívio dos sintomas da doença ou distúrbio a ser tratado. Para propósitos profiláticos (isto é, inibição do começo ou pro30 gressão de um distúrbio), o termo quantidade conjuntamente eficaz referese àquela quantidade de cada composto ativo ou.agente farmacêutico, sozinho ou em combinação que trata ou inibe em um indivíduo o começo ou • *·· · «·« * ··· · · · *··«· ·· · · · ·· • · β » ·♦ · · · · * · · * • · · · · · ♦······ · progressão de um distúrbio como sendo buscado por um pesquisador, veterinário, doutor médico ou outro clínico. Deste modo, a presente invenção fornece combinações de dois ou mais fármacos onde, por exemplo, (a) cada fármaco é administrado em uma quantidade independentemente terapeuti5 camente ou profilaticamente eficaz; (b) pelo menos um fármaco na combinação é administrado em uma quantidade que é subterapêutica ou subprofilática se administrada sozinha, mas é terapêutica ou profilática em combinação com as segundas ou adicionais fármacos de acordo com a invenção; ou (c) ambos os (ou mais) fármacos são administrados em uma quantidade que é 10 subterapêutica ou subprofilática se administradas sozinhas, mas são terapêuticas ou profiláticas quando administradas juntas.
A menos que mencionado de outra forma, quando empregado aqui e se empregado sozinho ou como parte de um grupo de substituinte, alquila e alcóxi incluem cadeias lineares e ramificadas tendo 1 a 8 áto15 mos de carbono, tais como Ci-e, C-i_4, C3-8, C2-5. ou qualquer outra faixa, e a menos que de outra forma mencionado, incluem ambas as porções substituídas e não substituídas. Por exemplo, radicais de Ci_6alquila incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, f-butila, n-pentila, 3(2-metil)butila, 2-pentila, 2-metilbutila, neopentila, n-hexila, 2-hexila e 220 metilpentila. Radicais de alcóxi são formados a partir dos grupos de alquila de cadeia linear ou ramificada anteriormente descritos. Alquila e alcóxi incluem porções não substituídas ou substituídas com uma ou mais substituições, tais como entre 1 e 5, 1 e 3, ou 2 e 4 substituintes. Os substituintes podem ser os mesmos (diidróxi, dimetila), similares (cloro, flúor), ou diferen25 tes (substituído por clorobenzila ou aminometila). Exemplos de alquila substituída incluem haloalquila (tal como fluorometila, clorometila, difluorometila, perclorometila, 2-bromoetila, trifluorometila, e 3-iodociclopentila), hidroxialquila (tal como hidroximetila, hidroxietila, 2-hidroxipropila), aminoalquila (tal como aminometila, 2-aminoetila, 3-aminopropila, e 2-aminopropila), alcoxi30 lalquila, nitroalquila, alquilalquila, cianoalquila, fenilalquila, heteroarílalquila, heterociclilalquila, fenoxialquila, heteroariloxialquila (tal como 2piridiloxialquila), heterociclilóxi-alquila (tal como 2-tetraidropiranóxi-alquila),
Figure BRPI0515441B1_D0004
tioalquilalquila (tal como MeS-alquila), tiofenilalquila (tal como phS-alquila), carboxilalquila, e assim por diante. Um grupo de di(Ci.3 alquíl)amino inclui grupos de alquila independentemente selecionados, para formar, por exemplo, metilpropilamino e isopropilmetilamino, além disso grupos de dialquila5 mino tendo dois do mesmo grupo de alquila tais como dimetil amino ou dietilamino.
Figure BRPI0515441B1_D0005
O termo alquenila inclui radicais de hidrocarboneto ramificado e de cadeia linear opcionalmente substituídos como acima referido com pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono (sp2). Alquenilas incluem ete10 nila (ou vinila), prop-1-enila, prop-2-enila (ou alila), isopropenila (ou 1metilvinila), but-1-enila, but-2-enila, butadienilas, pentenilas, hexa-2,4-dienila e assim por diante. Radicais de hidrocarboneto tendo uma mistura de ligações duplas e ligações triplas, tal como 2-penten-4-inila, são agrupados como alquinilas aqui. Alquenila inclui cicloalquenila. Formas cis e trans ou (Ξ) e 15 (Z) estão incluídas na invenção. Alquenila pode ser substituída com uma ou mais substituições incluindo, mas não limitadas a, cianoalquenila, e tioalquenila.
O termo alquinila inclui radicais de hidrocarboneto ramificado e de cadeia linear opcionalmente substituídos como acima referido com pelo 20 menos uma ligação tripla de carbono-carbono (sp). Alquinilas incluem etinila, propinilas, butinilas e pentinilas. Radicais de hidrocarboneto tendo uma mistura de ligações duplas e ligações triplas, tal como 2-penten-4-iníla, são agrupados como alquinilas aqui. Alquinila não inclui cicloalquinila.
O termo Ac quando empregado aqui, seja empregado sozinho 25 ou como parte de um grupo de substituinte, significa acetila (CH3CO-). O termo acila quando empregado aqui, refere-se a um substituinte que tem um grupo de carbonila (C=O) e um ou mais grupos de alquila ou aíquileno. Por exemplo, C2-4 acila inclui sem limitação, acetila, 01430142-(0=0)-0142-, e ΟΗ3ΟΗ2ΟΗ2(Ο=Ο)-.
O termo halogênio” ou halo deve incluir iodo, bromo, cloro e flúor.
Os termos arila ou Ar quando empregados aqui referem-se a *··· ·** · ··· · · · ·«··« ·«· « · · · ···«·* ···*···· um sistema de anel de hidrocarboneto aromático substituído ou não substituído tal como fenila e naftila. Quando o grupo de Ar ou arila é substituído, ele pode ter um a três substituintes que são independentemente selecionados de CrC8 alquila, CrC8 alcóxi, CrC8 alquila fluorada (por exemplo, trifluorometila), Ci-C8 alcóxi fluorado (por exemplo, trifluorometóxi), halogênio, ciano, Ci-C8 alquilcarbonila tal como acetila, carboxila, hidróxi, amina, nitro, C1-C4 alquilamino (isto é, -NH-C1-C4 alquila), CrC4 dialquilamino (isto é, -N-[CrC4 alquila]2 onde os grupos de alquila podem ser os mesmos ou diferentes), ou fenila não substituída, mono-, di- ou trissubstituída onde os substituintes na fenila são independentemente selecionados dentre Ci-C8 alquila, Ci-C8 alcóxi, CrC8 alquila fluorada, Ci-C8 alcóxi fluorado, halogênio, ciano, acetila, carboxila, hidróxi, amina, nitro, alquilamino, dialquilamino ou heteroarila de cinco ou seis membros tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S.
O termo heteroarila” quando empregado aqui representa um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico de cinco ou seis membros não substituído ou substituído, estável que consiste em átomos de carbono e de um a três heteroátomos selecionados de N, O e S. O grupo de heteroarila pode ser ligado em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulta na criação de uma estrutura estável. Exemplos de grupos heteroarila incluem, mas não estão limitados a, benzimidazolila, benzisoxazolila, benzofuranila, benzopirazolila, benzotiadiazolila, benzotiazolila, benzotienila, benzotriazolila, benzoxazolila, furanila, furazaniia, furila, imidazolila, indazolila, indolizinila, indolinila, indolila, isobenzofuranila, isoindolila, isotiazolila, isoxazolila, oxazolila, purinila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridiniia, pirimidinila, pirrolila, quinolinila, quinolila, tiadiazolila, tiazolila, tiofenila ou triazolila. Quando 0 grupo de heteroarila é substituído, o grupo de heteroarila pode ter um a três substituintes incluindo, mas não limitados a, Ci-C8 alquila, halogênio e arila.
O termo heterociclila” inclui anéis não aromáticos opcionalmente substituídos tendo átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo (O, S, N) ou porção de heteroátomo (SO2, CO, CONH, COO) no anel. Uma heterociclila pode ser saturada, parcialmente saturada, não aromática ou fundida.
Exemplos de heterociclila incluem cicloexilimino, imidazolidinila, imidazolinila, morfolinila, piperazinila, piperidila, piridila, piranila, pirazolidinila, pirazolinila, pirrolidinila, pirrolinila e tienila.
A menos que de outra forma indicado, heteroarila e heterociclila podem ter uma valência conectando-a ao resto da molécula através de um átomo de carbono, tal como 3-furila ou 2-imidazolila ou através de um heteroátomo, tal como N-piperidila ou 1-pirazolila. Preferivelmente, uma heterociclila monocíclica tem entre 5 e 7 átomos de anel ou entre 5 e 6 átomos de anel; pode haver entre 1 e 5 heteroátomos ou porções de heteroátomo no 10 anel, e preferivelmente entre 1 e 3 ou entre 1 e 2 heteroátomos ou porções de heteroátomo.
Heterociclila e heteroarila da mesma forma incluem anéis fundidos, por exemplo, bicíclicos, tais como aqueles opcionalmente fundidos com um anel aromático de cinco ou seis membros carbocíclico ou heterocíclico 15 opcionalmente substituído. Por exemplo, heteroarila inclui um anel heteroaromático de seis membros opcionalmente substituído contendo 1, 2 ou 3 átomos de nitrogênio fundidos com um anel aromático carbocíclico ou heterocíclico de cinco ou seis membros opcionalmente substituído. O referido anel aromático de cinco ou seis membros heterocíclico fundido com o referido 20 anel aromático de cinco ou seis membos pode conter 1, 2 ou 3 átomos de nitrogênio onde ele é um anel de seis membros ou 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre onde ele é um anel de cinco membros.
Pretende-se que a definição de qualquer substituinte ou variável 25 em uma localização particular em uma molécula seja independente de suas definições em outro lugar naquela molécula. Entende-se que substituintes e padrões de substituição nos compostos desta invenção podem ser selecionados por alguém versada na técnica para fornecer compostos que são quimicamente estáveis e que podem ser facilmente sintetizados por técnicas 30 conhecidas na técnica bem como aqueles métodos apresentados aqui.
Onde porções químicas são combinadas, tais como em etoximetila ou feniletila, o termo é descrito na direção da periferia para o ponto de conexão do resto da molécula. Por exemplo, etoximetila é CH3CH2OCH2- e feniletila é um grupo de feníla ligado por -CH2CH2- ao resto da molécula (e não um grupo de fenila ligado à molécula com um grupo de CH3CH2 como um substituinte na fenila). Onde os parênteses são empregados, eles indi5 cam uma substituição periférica.
Tal como empregado aqui, o termo composição é destinado a abranger um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, diretamente ou indiretamente, de combinações dos ingredientes especificados nas 10 quantidades especificadas.
Compostos da invenção são também descritos na próxima seção.
B. Compostos
A presente invenção caracteriza composições contendo métodos 15 de emprego de compostos de Fórmula (I) tais como descritos acima. A menos que de outra forma mencionado, na Fórmula (I), cada hidrocarbila (alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, etc) ou heterocarbila (heterociclila, heteroarila, porção de heteroátomo tal como sulfonila, amina, amido, etc.) pode ser substituída ou não substituída, por exemplo, alquila inclui 20 alquila substituída e não substituída e heterociclila e arila e alcóxi e assim por diante, podem da mesma forma ser substituída ou não substituída. Exemplos incluem aqueles compostos em que: (a) X é S ou O; (b) X é uma ligação covalente; (c) X é O; (d) Y é O; (e) Y é S; (f) Z é O; (g) Z é CH ou CH2; (h).....W.....representa -CH2- ou -CH2-CH2-; (i)-----W----25 representa
-CH2-; (j)-----W-----representa =CH-, -CH=, =CH-CH2-, CH2-CH=, =CH“CH=, ou -CH=CH-; (k) R1 e R2 são independentemente selecionados dentre H, C1.3 alquila, C1-3 alcóxi, F, Cl, e Br; (I) R3 e R4 são independentemente selecionados dentre H, halo, ciano, C1-4 alquila, e C1-3 alcóxi; 30 (m) R1 e R2 são independentemente selecionados dentre H, metila, metóxi, F e Cl; (n) R3 e R4são independentemente selecionados dentre H, halo, ciano, hidróxi, C 2-4 acila, Cv4 alquila, e Cv3 alcóxi; (o) R3 é independentemente se lecionado dentre H, F, Cl, metila, e metóxi; (p) R4 θ independentemente selecionado dentre F, Cl, metila, metóxi, trifluorometila, fluorometila, difluorometila, clorodifluorometila, diclorofluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi, clorodifluorometóxi, diclorofluorometóxi e trifluorometóxi; (q) R3 é seleciona5 do dentre metila, metóxi, H, Cl, Br, I, OH, -CH(CF3)2, CF3, -OCF3, -N(CH3)2, O-CH2COOH, e -COCH3, e R4 é selecionado dentre H, Cl, e metila; (r) R7 é selecionado dentre C1.7 alquila, Cv6 alcóxi, C2-7alquenila, C2-7 alquenilóxi, C27 alquinila, C2.7 alquinilóxi, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalcóxi, Ci-ealcoxi-C). 6alquila, Cvsalcóxi-Cvgalcóxi, e C3-7CÍcloalquilóxi-Ci.7alcóxi; (s) R7 é selecio10 nado dentre ezzzzz(from and) fenóxi, (fenil)Ci_5alcóxi, (fenil)Ci_5alquila, C2sheteroarilóxi, C2-5heteroarilCi-5alcóxi, C2.5heterociclilóxi, C3_7cicloalquil-Ci_ 7alquila, C3_7cicloalquil-Cwalcóxi, e Ca^cicloalquilóxi-Cvealquila; (t) R8 θ H;
(u) R3 é selecionado dentre H, F, Cl, metila, e metóxi, e R4 é selecionado dentre F, Cl, metila, fluorometila, difluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi, 15 trifluorometila, trifluorometóxi, e metóxi; (v) Ri é selecionado dentre H, CF3, metila, Cl, e metóxi, e R2 é selecionado dentre H, Cl, e metila; (w) R1 é selecionado dentre H, CF3, metila, Cl, e metóxi, e R2 é selecionado dentre H, Cl, e metila, e X é uma ligação covalente; (x) R1 é selecionado dentre H, CF3, metila, Cl, e metóxi, e R2 é selecionado dentre H, Cl, e metila, X é ligação 20 covalente, Y é S, e Z é O; (y) X é O e Y é Ο; (z) X é O e Y é S; (aa) Y é O e
Z é O; (bb) Y é S e Z é O; (cc) R8é H e R7 é selecionado dentre C1-7alquila, Ci_6 alcóxi, C2-7 alquenila, C2-7 alquenilóxi, Ci.6alcóxi-Ci.6alquila, e C-i^alcóxíCi-5alcóxi; (dd) R8é H e R7 é selecionado dentre C1.5alquila, Cmalcóxi, C2-5 alquenila, C2-5alquenilóxi, e Ci-5alcóxi-Ci.5alcóxi; (ee) R6é H e R5 é selecio25 nado dentre
C1.3 alquila, C1-3 alcóxi, C2-4 alquenila, C2-4 alquenilóxi, e Cv 3alcóxÍ-C-|.3alcóxi; (ff) R8é H e R? é selecionado dentre metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, propenilóxi, isopropenilóxi, etóxi-metóxi, metóxi-metóxi, metóximetila, metoxietila, etoximetila, e etóxi-etila; (gg) R1 é selecionado dentre H, 30 CF3, metila, Cl, e metóxi, R2 é selecionado dentre H, Cl, e metila, R3 é selecionado dentre H, F, Cl, metila e metóxi; e R4 é selecionado dentre F, Cl, metila, trifluorometila, trifluorometóxi, fluorometila, fluorometóxi, difluorometi0?
Ia, difluorometóxi, e metóxi; (hh) X é O, Yé O, R3 é selecionado dentre H, F,
Cl, metila e metóxi; e R4 é selecionado dentre F, Cl, metila, CF3, OCF3 e metóxi; (ii) X é O, Y é S, R3 é selecionado dentre H, F, Cl, metila, e metóxi, e R4 é selecionado dentre F, Cl, metila, CF3t OCF3 e metóxi; (jj) X é ligação cova5 lente, Y é S, R3 é selecionado dentre H, F, Cl, metila, e metóxi, e R4 é selecionado dentre F, Cl, metila, CF3, OCF3, e metóxi; (kk) Y é O, Z é O, R3 é selecionado dentre H, F, Cl, metila, e metóxi; e R4 é selecionado dentre F,
Cl, metila, CF3, OCF3 e metóxi; (II) Y é S, Z é O, R3 é selecionado dentre H,
F, Cl, metila, e metóxi, e R4 é selecionado dentre F, Cl, metila, CF3, OCF3 e metóxi; (mm) R3 é selecionado dentre H, F, Cl, metila, e metóxi, R4 θ selecionado dentre F, Cl, metila, CF3, OCF3, e metóxi, R5 é selecionado dentre C1-7 alquila, C1-6 alcóxi, C2-7 alquenila, C2-7 alquenilóxi, Ci.6alcóxi-Ci.6alquila, e Ci-salcóxi-Ci-salcóxi e R6 é Η; (nn) X é O, Y é O, R5 é selecionado dentre
C1.3 alquila, Ci-3 alcóxi, C2.4 alquenila, C2-4 alquenilóxi, e C^alcóxi-Ci-salcóxi, e R6 é H; (00) XéO, YéS, R7é selecionado dentre Ci_3 alquila, C1-3 alcóxi,
C2-4 alquenila, C2-4 alquenilóxi, e C^salcóxi-C-t-aalcóxi, e R3 é Η; (pp) X é O, Y é O, Ri é selecionado dentre H, CF3, metila, Cl, e metóxi, R2 é selecionado dentre H, Cl, e metila, R3 é selecionado dentre H, F, Cl, metila, e metóxi, R4 é selecionado dentre F, Cl, metila, CF3, OCF3 e metóxi, e n é 1; (qq) X é O,
Y é S, R1 é selecionado dentre H, CF3, metila, Cl, e metóxi, R2 é selecionado dentre H, Cl, e metila, R3 é selecionado dentre H, F, Cl, metila, e metóxi, e
R4 é selecionado dentre F, Cl, metila, CF3, OCF3 e metóxi; (rr) X é O, Y é S,
R1 é selecionado dentre H, CF3, metila, Cl, e metóxi, R2 é selecionado dentre
H, Cl, e metila, R3 é selecionado dentre H, F, Cl, metila, e metóxi, R4 é sele25 cionado dentre F, Cl, metila, CF3, OCF3 e metóxi, e n = 1; ou (ss) X é O, Y é
S, R1 é selecionado dentre H, CF3, metila, Cl, e metóxi, R2 é selecionado dentre H, Cl, e metila, R3 é selecionado dentre H, F, Cl, metila, e metóxi, R4 é selecionado dentre F, Cl, metila, CF3, OCF3 e metóxi, R7 é selecionado dentre Ci_3 alquila, Ci_3 alcóxi, C2.4 alquenila, C2.4 alquenilóxi, e Ci-3alcóxi-Ci30 3alcóxi, Rs é H, e n = 1; (tt) R5 e Re são Ci.4 alquila; (uu) Rg e R6 são metila;
ou combinações dos anteriores.
De acordo com outro aspecto da invenção, Fórmula (I) é modifi-
Figure BRPI0515441B1_D0006
cada tal que R8é H quando.....W.....representa um grupo selecionado dentre -CH= -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH=, e -CH=CH-, ou R8 é ausente quando.....W.....representa um grupo selecionado dentre =CH-, =CH-CH2-, e =CH-CH=.
Particularmente, exemplos de Fórmula (I) incluem aqueles compostos em que: (a) X é O e Y é O; (b) X é uma ligação covalente e Ri é selecionado dentre H, CF3, metila, Cl, e metóxi, e R2 é selecionado dentre H, Cl, e metila; (c) X é O e Y é S; (d) X é ligação covalente, Y é S e Z é O; (e) Y é S e Z é O; (f) Y é O e Z é O; (g) Ri é selecionado dentre H, CF3, metila, Cl, e metóxi, e R2é selecionado dentre H, Cl, e metila; (h) Ri e R2são independentemente selecionados dentre H, metila, metóxi, F e Cl; (i) R3 é independentemente selecionado dentre H, F, Cl, metila, e metóxi; Q) R4 é independentemente selecionado dentre F, Cl, metila, metóxi, trifluorometila, fluorometila, difluorometila, clorodifluorometila, diclorofluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi, clorodifluorometóxi, diclorofluorometóxi e trifluorometóxi; (k) R3 é selecionado dentre metila, metóxi, H, Cl, Br, I, OH, -CH(CF3)2, CF3, OCF3, -N(CH3)2, -O-CH2COOH, e -COCH3, e R4 é selecionado dentre H, Cl, e metila; (I) R3 é selecionado dentre H, F, Cl, metila, e metóxi, e R4 é selecionado dentre F, Cl, metila, fluorometila, difluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometila, trifluorometóxi, e metóxi; (m) R7 é selecionado dentre Ci_7 alquila, C^e alcóxi, C2.7 alquenila, C2_7 alquenilóxi, C2.7 alquínila, C2_7 alquinilóxi, C3_7 cicloalquila, C3_7 cicloalcóxi, Cvealcoxi-Ci-ealquila, CvsalcóxiCi.5alcóxi, e C3_7cicloalquilóxi-Ci.7alcóxi; (n) R8é H e R7 é selecionado dentre Ci,7 alquila, Ci-6 alcóxi, C2-7 alquenila, C2_7 alquenilóxi, Ci_6alcóxi“Ci_6alquila, e Ci.5alcóxi-Ci.5alcóxi; (0) R8 é H e R7 é selecionado dentre C1.5 alquila, C1-4 alcóxi, C2_5 alquenila, C2.5 alquenilóxi, e Ci.5alcóxi-Ci-5alcóxi; (p) R8é H e R7 é selecionado dentre C1.3 alquila, Ci_3 alcóxi, C2-4 alquenila, C2-4 alquenilóxi, e C^salcóxi-Ci-salcóxi; (q) Rgé H e R7 é selecionado dentre metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, propenilóxi, isopropenilóxi, etóxi-metóxi, metóxi-metóxí, metóxi-metila, metoxietila, etoximetila, e etóxi-etila; ou-----W -----representa uma ligação covalente; ou combinações dos anteriores.
Exemplos específicos de compostos de Fórmula (I) incluem:
4/
* · * • • ··· • • tf ··· * • • • • • ·
• · * • 4 e • · ·· • • ·· • • · ··· • · ··♦
• < * • · • • · • •
··· • • ·· « • • tf
Figure BRPI0515441B1_D0007
Composto 1
Ácido metil-2-{2-metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-butÍlsulfanil]-fenóxi}-
propiônico OEt
Composto 3
Ácido 2-{4-[2-etóxi-3-(4-trifluorometil-fenóxi)-propilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-2-
metil-propiônico H0^°Ús-y0£r0CF3
Composto 4
Ácido 2-metil~2-{2-metil-4-[2-(4-trifluorometóxi-fenoximetil)-butilsulfanil]fenóxij-propiônico
Figure BRPI0515441B1_D0008
Composto 5
Ácido 2-{4-[2-(4-cloro-fenoximetil)-butilsulfanÍI]-2-metil-fenóxi}-2-irietilpropiônico
Figure BRPI0515441B1_D0009
Composto 6
Ácido 2-{4-[2-(3,4-dicloro-fenoximetil)-butilsulfanil]-2-metil-fenóxi}2-metil15 propiônico
Figure BRPI0515441B1_D0010
•« · · · · • ··· ··· • · · i
Composto 7
Ácido 2-{4-[2-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenoximetil)-butilsulfanil]-2-metilfenóxi}-2-metil“propiônÍco
Figure BRPI0515441B1_D0011
Figure BRPI0515441B1_D0012
OEt
Composto 8
Ácido 244-[2-etóxi-3-(4-isopropil-fenóxi)^ropilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-2-rrietilpropiônico
Figure BRPI0515441B1_D0013
OCF3
OEt
Composto 9
Ácido 2-{4-[2-etóxi-3-(4-trifluorometóxi-fenóxi)-propilsulfanil]-2-metil·fenóxi}-
Figure BRPI0515441B1_D0014
Composto 10
Ácido 2-{4-[3-(4-Cloro-fenóxi)-2-etóxi-propilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-2-metilpropiônico
Figure BRPI0515441B1_D0015
OEt
Composto 11
Ácido 2-{4-[3-(3,4-Dicloro-fenóxi)-2-etóxi-propilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-2metil-propiônico
Figure BRPI0515441B1_D0016
Figure BRPI0515441B1_D0017
OEt
Composto 12
Ácido 2-{4-[2-Etóxi-3-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenóxi)“propilsulfanil]-2-metilfenóxi}-2-metil-propiônico
Figure BRPI0515441B1_D0018
Composto 13 '5 Ácido 2-{4-[3-Ciano»2-(4-isopropil-fenoximetil)-propilsulfanil]-2-metil-fenóxi}2-metil-propÍônico
Figure BRPI0515441B1_D0019
Figure BRPI0515441B1_D0020
Composto 14
Ácido 2-{4-[3-Ciano-2-(4-triflorometóxi-fenoximetil)-propilsulfanil]-2-metilfenóxi}-2-metil-propiônico
Figure BRPI0515441B1_D0021
Composto 15
Ácido 2-{4-[2-(4-Cloro-fenoximetil)3-ciano-propilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-2metil-propiônico
HO'
Figure BRPI0515441B1_D0022
o' •CN
Cl
Figure BRPI0515441B1_D0023
Composto 16
Ácido 2-{4-[3-Ciano-2-(3,4-dicloro-fenoximetil)-propilsulfanil]-2-metil-fenóxi}2-metil-propiônico
Figure BRPI0515441B1_D0024
Composto 17
Ácido 2-{4-[3-Ciano-2-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenoximetil)-propilsulfanil]-2·
Figure BRPI0515441B1_D0025
Figure BRPI0515441B1_D0026
Composto 18
Ácido 2-{4-[3-Ciano-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-propilsulfanil]-2-metÍIfenóxi}-2-metil-propiônico
Exemplos de compostos preferidos incluem aqueles descritos na
Tabela 1 abaixo.
Tabela 1
Figure BRPI0515441B1_D0027
Composto Número Estrutura
1
2
3
Os compostos farmacêuticos da invenção incluem uma composição farmacêutica, compreendendo um veículo farmacêutica mente aceitável e um composto da Fórmula 1.
Preferivelmente, as composições farmacêuticas da presente invenção compreendem um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto da Fórmula 1 em que (a) XéOe YéS;
(b) Y é S e Z é O;
(c) R8 é H e Ryé selecionado a partir de C^y alquila, Ci.6 alcóxi,
C2-7 alquenila, C2-7 alquenilóxi, Ci-ealcóxi-Ci-ealquila, e Cvsalcóxi-C-i-salcóxi;
(d) R7 é selecionado a partir de Ομ5 alquila, C^aicóxi, C2-5 alquenila, C2-5 alquenilóxi, e Ci_5alcóxi-Ci.5alcóxi;
(e) R7 é selecionado a partir de Ci^alquila, Ci^alcoxi, C215 4alquenila, C2-4alquenilóxi, e Ci-3alcóxi-Ci-3alcóxi;
(f) Ry é selecionado a partir de metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, propenilóxi, isopropenilóxi, etóxi-metóxi, metóxi-metóxi, metóxi-metila, metoxietila, etoximetíla, e etóxi-etila;
(g) R5 e R6 são independentemente Ci.4alquila;
(h) R5 e R6 são metila, R1 é selecionado a partir de H, CF3, metila, Cl, e metóxi, R2 é selecionado a partir de H, Cl, e metila, R3 é selecionado a partir de H, F, Cl, metila, e metóxi, e R4 é selecionado a partir de F, Cl, metila, trifluorometila, trifluorometóxi, fluorometíla, fluorometóxi, difluorometila, d ifluoro metóxi, e metóxi;
(i) O composto de acordo com a reivindicação 1 em que X é O, Y é O, R3 é selecionado a partir de H, F, Cl, metila, e metóxi, e R4 é selecionado a partir de F, Cl, metila, CF3, OCF3 e metóxi;
(j) X é O, Y é S, R3 é selecionado a partir de H, F, Cl, metila, e metóxi, e R4 é selecionado a partir de F, Cl, metila, CF3, OCF3 e metóxi;
(k) X é ligação covalente,. Y é S, R3 é selecionado a partir de H,
F, Cl, metila, e metóxi, e R4 é selecionado a partir de F, Cl, metila, CF3, OCF3, e metóxi;
Figure BRPI0515441B1_D0028
(l) Υ é Ο, Ζ é Ο, R3 é selecionado a partir de H, F, Cl, metila, e metóxi, e R4 é selecionado a partir de F, Cl, metila, CF3) OCF3 e metóxi (m) Y é S, Z é O, R3 é selecionado a partir de H, F, Cl, metila, e metóxi, e, R4 é selecionado a partir de F, Cl, metila, CF3, OCF3 e metóxi;
(n) R3 é selecionado a partir de H, F, Cl, metila, e metóxi, R4 é selecionado a partir de F, Cl, metila, CF3, OCF3, e metóxi, R7 é selecionado a partir de Ci-7alquila, C^g alcóxi, C2.7 alqueníla, C2.7 alquenilóxi, Ci-6alcóxiC-|.6alquila, e Ci_5alcóxi-Ci-5alcóxi, e Rgé H;
(ο) X é O, Y é O, R7 é selecionado a partir de C1-3 alquila, Ci-3 alcóxi, C2-4 alqueníla, C2-4 alquenilóxi, e Ci-salcóxi-C-i-salcóxi, e Rg é H;
(p) X é O, Y é S, R7 é selecionado a partir de C1-3 alquila, Ci-3 alcóxi, C2-4 alqueníla, C2_4 alquenilóxi, e Cv3alcóxi-Ci_3alcóxi, e Rg é H;
(q) X é O, Y é O, R1 é selecionado a partir de H, CF3, metila, Cl, e metóxi, R2 é selecionado a partir de H, Cl, e metila, R3 é selecionado a par15 tir de H, F, Cl, metila, e metóxi, R4 é selecionado a partir de F, Cl, metila, CF3, OCF3 e metóxi, e n é 1;
(r) X é O, Yé S, R1 é selecionado a partir de H, CF3, metila, Cl, e metóxi, R2 é selecionado a partir de H, Cl, e metila, R3 é selecionado a partir de H, F, Cl, metila, e metóxi, e R4 é selecionado a partir de F, Cl, metila, CF3,
OCF3 e metóxi;
(s) X é O, Y é S, R1 é selecionado a partir de H, CF3, metila, Cl, e metóxi, R2 é selecionado a partir de H, Cl, e metila, R3 é selecionado a partir de H, F, Cl, metila, e metóxi, R4 é selecionado a partir de F, Cl, metila, CF3, OCF3 e metóxi, e n = 1;
(t) X é O, Y é S, R1 é selecionado a partir de H, CF3, metila, Cl, e metóxi, R2 é selecionado a partir de H, Cl, e metila, R3 é selecionado a partir de H, F, Cl, metila, e metóxi, R4 é selecionado a partir de F, Cl, metila, CF3, OCF3 e metóxi, n = 1, e R5 é selecionado a partir de C1.3 alquila, C1.3 alcóxi, C2.4 alqueníla, C2.4 alquenilóxi, e C-i^alcóxi-C^alcóxi; e Rg é H; e (u) combinações de (a) a (t), acima
Onde os compostos de acordo com esta invenção têm pelo menos um centro quiral, eles podem desta maneira existir como enantiômeros.
4?
• · · · • 10
Figure BRPI0515441B1_D0029
Onde os compostos possuem dois ou mais centros quírais, eles podem adicionalmente existir como diastereômeros. Será entendido que todos os tais isômeros e misturas destes são abrangidos dentro do escopo da presente invenção. Além disso, algumas das formas cristalinas para os compostos podem existir como polimorfos e como tal são destinadas a estar incluídas na presente invenção. Além disso, alguns dos compostos podem formar solvatos com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicos comuns, e tais solvatos são destinados a ser abrangidos dentro do escopo desta invenção.
A invenção fornece os compostos descritos e estritamente relacionados, formas farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos, tal como sais, ésteres, amidas, hidratos ou formas solvatadas destes; formas mascaradas ou protegidas; e misturas racêmicas, ou formas enantiomericamente ou oticamente puras.
Sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, e amidas incluem sais de carboxilato (por exemplo, C-|.8alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterocíclico não aromático) sais de adição de aminoácido, ésteres, e amidas que estão dentro de uma relação benefício/risco rasoável, farmacologicamente esficazes e adequados para contato com os tecidos de pacientes sem toxicidade indevida, irritação, ou resposta alérgica. Sais representativos incluem bromidrato, cloridrato, sulfato, bissulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartarato, naftilato, mesilato, glicoeptonato, lactiobionato, e laurilsulfonato. Estes podem incluir metal alcalino e cátions alcalinos terrosos tais como sódio, potássio, cálcio e magnésio, bem como amônio não tóxico, amônio quaternário e cátions de amina tal como tetrametil amônio, metilamina, trimetilamina, e etilamína. Veja exemplo, S.M. Berge, e outros, Pharmaceutical Salts J. Pharm. Sei., 1977, 66:1-19 que está incorporado aqui por referência. Amidas farmaceuticamente aceitáveis representativas da invenção incluem aquelas derivadas de amônia, Ci_6alquil aminas primárias e di(Ci.6alquil) aminas secundárias. Aminas secundárias incluem partes de anel heteroaromático ou heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo pelo menos um átomo de nitrogênio e opcio30 • · · · · « · · •a · · · · • ··· ··· • · * t « · v * • · • · • · • · nalmente entre 1 e 2 heteroátomos adicionais. Amidas preferidas são derivadas a partir de amônia, Ci_3alquil aminas primárias, e di(Ci_2 alquií) aminas. Ésteres farmaceuticamente aceitáveis representativos da invenção incluem Ci_7 alquila, Cs-zcicloalquila, e ésteres de fenila. Ésteres preferidos incluem ésteres de metila.
A invenção da mesma forma inclui compostos descritos tendo um ou mais grupos funcionais (por exemplo, amino ou carboxila) mascarados por um grupo de proteção. Alguns destes compostos mascarados ou protegidos são farmaceuticamente aceitáveis; outros serão úteis como intermediários. Intermediários sintéticos e processos descritos aqui, e modificações menores destes, estão da mesma forma dentro do escopo da invenção.
Grupos de Proteção de Hidroxila
A proteção para o grupo de hidroxila inclui éteres metílicos, éteres metílicos substituídos, éteres etílicos substituídos, éteres benzílicos substituídos e éteres silílicos.
Éteres Metílicos Substituídos
Exemplos de éteres metílicos substituídos incluem metioximetílico, metiltiometílico, t-butiltiometílico, (fenildimetilsilil)metoximetílico, benziloximetílico, p-metoxíbenziloximetílico, (4-metoxifenóxi)metílico, guaiacolmetílico, t-butoximetílico, 4-penteniloximetílico, siloximetílico, 2metoxietoximetílico, 2,2,2-tricloroetoximetílico, bis(2-cloroetóxi)metílico, 2(trimetilsilil)etoximetílico, tetraidropiranílico, 3-bromotetraidropiranílico, tetraidrotiopiranílico, 1-metoxicicloexílico, 4-metoxitetra idropiranílico, 4metoxitetraidrotiopiranílico, S,S-díóxido 4-metoxitetraidrotiopiranílico, 1 -[(2cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-ílico, 1,4-díoxan-2-ílico, tetraidrofuranílico, tetraidrotiofuranílico e 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octaidro-7,8,8-trimetil-4,7metanobenzofuran-2-ílico.
Éteres Etílicos Substituídos
Exemplos de éteres etílicos substituídos incluem 1-etoxietílico, 1(2-cloroetóxi)etílico, 1-metil-1-metoxietílico, 1-metil-1-benziloxietílico, 1-metil1-benzilóxi-2-fluoroetílico, 2,2,2-tricloroetílico, 2-trimetilsililetílico, 230
Figure BRPI0515441B1_D0030
(fenilselenil)etílico, t-butílico, alílico, p-clorofenílico, p-metoxifenílico, 2,4dinitrofenílico e benzílico.
Éteres Benzílicos Substituídos
Exemplos de éteres benzílicos substituídos incluem p5 metoxibenzílico, 3,4-dimetoxibenzílico, o-nitrobenzílico, p-nitrobenzílico, phalobenzílico, 2,6-diclorobenzílico, p-cianobenzílico, p-fenilbenzílico, 2- e 4picolílico, N-óxido 3-metíl-2-picolílico, difenilmetílico, p,p'-dinitrobenzidrílico, 5-dibenzossuberílico, trifenilmetílico, α-naftildifenilmetílico, pmetoxifenildifenilmetílico, di(p-metoxifenil)fenilmetílico, tri(pφ 10 metoxifenil)metílico, 4-(4'-bromofenacilóxi)fenildifenilmetílico, 4,4',4-tris(4,5dicloroftalimidofenil)metílico, 4,4,,4-tris(levulinoÍloxifenil)metílico, 4,4',4tris(benzoi(oxifenil)metílico, 3-(/midazol-1 -ilmetiljbisí^dimetoxifenil)metílico, 1,1-bis(4-metoxifenil)-T-pirenilmetílico, 9-antrílico, 9(9-fenil)xantenílico, 9-(9-fenil-10-oxo)antrílico, 1,3-benzoditiolan-2-ílico, e 15 S,S-dióxido benzisotiazolílico.
Éteres Silílicos
Exemplos de éteres silílicos incluem trimetilsílico, trietilsílíco, triisopropilsílico, dimetilisopropilsílico, dietilisopropilsílico, dimetiltexilsílico, tbutildimetilsílíco, t-butildifenilsílico, tribenzilsílico, tri-p-xililsílico, trifenilsílico, 20 difenilmetilsílico, e t-butilmetoxifenilsílico.
• Ésteres
Além dos éteres, um grupo de hidroxila pode ser protegido como um éster. Exemplos de ésteres incluem formato, benzoilfórmato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, 25 trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, p-ciorofenoxiacetato, p-P-fenilacetato, 3fenilpropionato, 4-oxopentanoato(levulinato), 4,4-(etileneditio)pentanoato, pivaloato, adamantoato, crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, pfenilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato(mesitoato)
Carbonato
Exemplos de carbonato incluem metila, 9-fluorenilmetila, etila,
2,2,2-tricloroetila, 2-(trimetilsilil)etila, 2-(fenilsulfonil)etila, 2(trifenilfosfonio)etila, isobutila, vinila, allila, p-nitrofenila, benzila, p50 φ 10
Figure BRPI0515441B1_D0031
···· metoxibenzila, 3,4-dimetoxibenzila, o-nitrobenzila, p-nitrobenzila, tiocarbonato de S-benzila, 4-etóxi-1-naftila, e ditiocarbonato de metila.
Clivagem Assistida
Exemplos de clivagem assistida incluem 2-iodobenzoato, 4azidobutirato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o-(dibromometil)benzoato, 2formilbenzenossulfonato, carbonato de 2-(metiltiometóxi)etila, 4(metiltiometóxi)butirato, e 2-(metiltiometoximetil)benzoato.
Ésteres Heterogêneos
Exemplos de ésteres heterogêneos incluem 2,6-dicloro-4metilfenoxiacetato, 2,6-dicloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoxiacetato, 2,4bis(1,1-dimetilpropil)fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monossucinoato, (E)-2-metil-2-butenoato(tigloato), o-(metoxicarbonil)benzoato, p-Pbenzoato, (-naftoato, nitrato, N,N,N',N’-tetrametilfosforodÍamidato de alquila, N-fenilcarbamato, borato, dimetilfosfinotioíla, e 2,4-dinitrofenilsulfenato Sulfonatos
Exemplos de sulfonatos incluem sulfato, metanossulfonato(mesilato), benzilsulfonato, e tosilato.
Grupos de Proteção de Amino
A proteção para o grupo de amino inclui carbamatos, amidas, grupos protetores de NH especiais.
Exemplos de carbamatos incluem carbamatos de metila e etila, carbamatos de etila substituídos, carbamatos de clivagem assistida, carbamatos de clivagem fotolíticos, derivados tipo uréia, e carbamatos heterogêneos.
Carbamatos
Exemplos de carbamatos de metila e etila incluem metila e etila, 9-fluorenilmetila, 9-(2-sulfo)fluorenilmetÍla, 9-(2,7-dibromo)fluorenilmetila, 2,7di-f-butil-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetraidrotioxantit)]metila, e 4metoxifenacila.
Etila Substituída
Exemplos de carbamatos de etila substituídos incluem 2,2,2tricloroetila, 2-trimetilsililetila, 2-feniletila, 1-(1-adamantil)-1-metiletila, 1,130 ♦ · · dimetÍI-2-haloetila, 1,1 -d imetil-2,2-dibromoetila, 1,1 -dimetil-2,2,2-tricloroetila,
1-metil-1-(4-bifenilil)etila, 1 -(3,5-di-t-butilfenil)-1 -metiletila, 2-(2’- e 4‘piridil)etila, 2-(N,N-dicicloexilcarboxamido)etila, Fbutiía, 1-adamantila, vinila, alila, 1 -isopropilalila, cínamila, 4-nitrocinamila, 8-quinolila, N5 hidroxipiperidinila, alquilditio, benzila, p-metoxibenzila, p-nitrobenzila, pbromobenzila, p-clorobenzila, 2,4-diclorobenzila, 4-metilsulfinilbenzila, 9antrilmetila e difenilmetila.
Clivagem Assistida
Exemplos de clivagem assitida incluem 2-metiltioetila, 210 metilsulfoniletila, 2-(p-toluenossulfonil)etila, [2-(1,3-ditianil)]metila, 4metiltiofenila, 2,4-dimetiltiofenila, 2-fosfonioetila, 2-trifenilfosfonioisopropila,
1,1-dimetil-2-cianoetila, m-cloro-p-aciloxibenzila, p-(diidroxiboril)benzila, 5benzisoxazolilmetila, e 2-(trifluorometil)-6-cromonilmetila.
Clivagem Fotolítica
Exemplos de clivagem fotolítica incluem m-nitrofenila, 3,5dimetoxibenzila, o-nitrobenzila, 3,4-dimetóxi-6-nitrobenzila, e fenil(onitrofenil)metila.
Derivados Tipo Uréia
Exemplos de derivados tipo uréia incluem derivado de fenotiazi20 nil-(10)-carbonila, Ν'- p-toluenossulfonilaminocarbonila, e N'fenilaminotiocarbonila.
Carbamatos Heterogêneos
Exemplos de carbamatos heterogêneos incluem Famila, tíocarbamato de S-benzila, p-cianobenzila, ciclobutila, cicloexila, ciclopentila, ci25 clopropilmetila, p-deciloxibenzila, diisopropilmetila, 2,2-dimetoxicarbonilvinila, o-(N,N-dimetilcarboxamido)benzila, 1,1-dimetil-3-(N,Ndimetilcarboxamido)propila, 1,1-dimetilpropinila, di(2-piridil)metila, 2furanilmetila, 2-iodoetila, isobornila, isobutila, isonicotinila, p-(pmetoxifenilazo)benzila, 1-metilciclobutila, 1-metilcicloexila, 1 -metil-130 ciclopropilmetila, 1-metil-1-(3,5-dimetoxífenil)etila, 1-metil-1-(pfenilazofenil)etíla, 1-metil-1-feniletila, 1 -metil-1 -(4-piridil)etila, fenila, p(fenilazo)benzila, 2,4,6-tri-Fbutilfeníla, 4-(trimetilamônio)benzila, e 2,4,629
Figure BRPI0515441B1_D0032
trimetilbenzila.
Exemplos de amidas incluem:
Amidas
N-formila, N-acetila, N-cloroacetila, N-tricloroacetila, N5 trifluoroacetila, N-feni(acetila, Ν-3-fenilpropionila, N-picolinoíla, N-3piridilcarboxamida, derivado de N-benzoilfenilalanila, N-benzoíla, N-pfenilbenzoíla.
Clivagem Assistida
N-o-nitrofenilacetíla, N-o-nitrofenoxiacetila, N-acetoacetila, (N’~ ditiobenziloxicarbonilamino)acetila, N-3-(p-hidroxifenil)propionila, N-3-(onitrofeníl)propionila, N-2-metil-2-(o-nitrofenóxi)propionila, N-2-metil-2-(ofenilazofenóxi)propionila, Ν-4-clorobutÍrila, N-e-metil-S-nitrobutirila, N-onitrocinamoíla, derivado de N-acetilmetionina, N-o-nitrobenzoíla, N-o(benzoiloximetil)benzoíla, e 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona.
Derivado de Imida Cíclica
N-ftalimida, N-ditiassucinoíla, N-2,3-difenilmaleoíla, N-2,5dimetilpirrolila, aduzido de N-1,1,4,4-tetrametÍldissililazaciclopentano, 1,3dimetil-1,3,5-triazacicloexan-2-ona 5-substituído, 1,3-dibenzil-1,3,5triazacicloexan-2-ona 5-substituído, e 3,5-dinitro-4-piridonila 1-substituído. 20 Grupos Protetores de -NH Especiais
Exemplos de grupos protetores de NH especiais incluem
N-Aril e N-Alquil Aminas
N-metila, N-alila, N-[2-(trimetilsilil)etóxi]metila, Ν-3-acetoxipropila, N-(1-isopropil-4-nitro-2-oxo-3-pirrolin-3-il), sais de amônio quaternários, N25 benzila, N-di(4-metoxifenil)metila, Ν-5-dibenzossuberila, N-trifenilmetila, N(4-metoxífenil)difenilmetila, N-9~fenilfluorenila, N-2,7-dícloro-9fluorenilmetileno, N-ferrocenilmetila, e Ν'-óxido de Ν-2-picolilamina. Derivados de Imína
N-1,1-dimetiltiometileno, N-benzilideno, N-p-metoxibenzilideno, 30 N-difenilmetileno, N-[(2-piridil)mesitil]metileno, e N-(N’,N'dimetilaminometileno).
Proteção para o Grupo de Carboxila
Figure BRPI0515441B1_D0033
Ésteres
Exemplos de ésteres incluem formato, benzoilformato, acetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, fenoxiacetato, pclorofenoxiacetato, benzoato.
Ésteres Metílicos Substituídos
Exemplos de ésteres metílicos substituídos incluem 9fluorenilmetílico, metoximetílico, metiltiometílico, tetraidropiranílico, tetraidrofuranílico, metoxietoximetílíco, 2-(trimetilsilil)etoximetílico, benziloxímetílico, fenacílico, p-bromofenacílico, O-metilfenacílico, p-metoxifenacílico, carboφ 10 xamidometílico, e N-ftalimidometílico.
Ésteres Etílicos 2-Substituídos
Exemplos de ésteres etílicos 2-substituídos incluem 2,2,2tricloroetílico, 2-haloetílico, ü-cloroalquílico, 2-(trimetilsilil)etílico, 2metiltioetílico, 1,3-ditianil-2-metílico, 2-(p-nitrofenilsulfenil)etílico, 2-(p15 toluenossulfonil)etílico, 2-(2'-piridil)etílico, 2-(difenilfosfino)etílico, 1-metil-1feniletílico, f-butílico, ciclopentílico, cicloexílico, alílico, 3-buten-1-ílico, 4(trimetilsilil)-2-buten-1 -ílico, cinamílico, D-metilcinamílico, fenila, p(metilmercapto)fenílico e benzílico.
Ésteres Benzílicos Substituídos
Exemplos de ésteres benzílicos substituídos incluem trifenilmetíφ lico, difenilmetílico, bis(o-nitrofenil)metílico, 9-antrilmetílico, 2-(9,10dioxo)antrilmetílico, 5-dibenzossuberílico, 1-pirenilmetílico, 2-(trifluorometil)6-cromilmetílico, 2,4,6-trimetilbenzílico, p-bromobenzílico, o-nitrobenzílico, pnitrobenzílico, p-metoxibenzílico, 2,6-dimetoxibenzílico, 425 (metilsulfinil)benzílico, 4-sulfobenzílico, piperonílico, 4-picolílico e p-Pbenzílico.
Ésteres Silílicos
Exemplos de ésteres silílicos incluem trimetilsilílico, trietilsilílico, í-butildimetilsilílico, í-propildimetilsilílico, fenildimetilsilílico e di-f30 butilmetilsilílico.
Ésteres ativados
Exemplos de ésteres ativados incluem tióis.
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• 10
Derivados Heterogêneos
Exemplos de derivado heterogêneo incluem oxazóis, 2-alquil1,3-oxazolinas, 4-alquil-5-oxo-1,3-oxazolidinas, 5-alquil-4-oxo-1,3dioxolanos, ésteres de orto, grupo de fenila e complexo de pentaaminocobalto(lll).
Ésteres Estanílicos
Exemplos de ésteres estanílicos incluem trietilestanílico e tri-nbutilestanílico.
C. Síntese
A invenção fornece métodos de preparar os compostos descritos de acordo com métodos sintéticos orgânicos tradicionais bem como métodos sintéticos de matriz ou combinatoriais. Os esquemas A a G descrevem rotinas sintéticas sugeridas. Empregando estes Esquemas, as normas abaixo, e os exemplos, uma pessoa de experiência na técnica pode desenvolver métodos análogos ou similares para um determinado composto que está dentro da invenção. Estes métodos são representativos dos esquemas sintéticos preferidos, porém não serão interpretados como limitantes do escopo da invenção.
Alguém versado na técnica reconhecerá que a síntese dos compostos da presente invenção pode ser realizada adquirindo-se compostos intermediários protegidos ou intermediários descritos em quaisquer dos esquemas descritos aqui. Alguém versado na técnica também reconhecerá que durante quaisquer dos processos para a preparação dos compostos na presente invenção, pode ser necessário e/ou desejável proteger grupos sensíveis ou reativos em quaisquer das moléculas envolvidas. Isto pode ser obtido por meios de grupos de proteção convencionais, tal como aqueles descritos em Protective Group in Organic Systhesis, John Wiley & Sons, 1991. Estes grupos de proteção podem ser removidos em um estágio conveniente empregando métodos conhecidos a partir da técnica.
Onde os processos para a preparação dos compostos de acordo com a invenção dão origem à mistura de estereoisômeros, estes isômeros podem ser separados por técnicas convencionais tal como cromatografia preparativa. Os compostos podem ser preparados em forma racêmica, ou ··· enantiômeros individuais podem ser preparados por síntese enantioespecífica ou por resolução. Os compostos podem, por exemplo, ser alcançados em seus enantiômeros de componentes por técnicas padrões, tal como a formação de pares diastereoméricos por formação de sal. Os compostos podem 5 da mesma forma ser alcançados por formação de ésteres diastereoméricos ou amidas, seguido por separação cromatográfica e remoção do auxiliar quiral. Alternativamente, os compostos podem ser resolvidos empregando uma coluna de HPLC quiral.
Exemplos das rotinas sintéticas descritas incluem Exemplos 1 a 7.
Os compostos análogos aos compostos alvo destes exemplos podem ser feitos de acordo com rotinas similares. Os compostos descritos são úteis na pesquisa básica e como agentes farmacêuticos como descrito na próxima seção. Orientação Geral
Uma síntese preferida da Fórmula (I) é demonstrada nos Es15 quemas 1-9.
Abreviações ou acrônimos úteis aqui incluem: AcOH (ácido acético glacíal); DCC (1,3-dicicloexilcarbodiimida); DCE (1,2-dicloroetano); DIC (cloridrato de cloreto de 2-dimetilamínoisopropila); DIEA (diisopropiletilamina); DMAP (4-(dimetilamino)piridina); DMF (dimetilformamida); EDC (1-(320 dimetilaminopropil)-3-etilcarbodümida); EtOAc (acetato de etila); LAH (hidreto de alumínio de lítio); mCPBA (ácido 3-cloroperoxibenzóico); NMI (1metilimidazol); TEA (trietilamina); TFA (ácido trifluoroacético); THF (tetraidrofurano); TMEDA (N, N, N, N-tetrametil-etilenodiamina).
Esquema 1. Síntese de Intermediário 1-D
Figure BRPI0515441B1_D0034
Legenda do Esquema: base; Redução
5G
De acordo com o Esquema 1, em que Ri, R2, Rs θ Re são como descritos acima (a não ser que Rs e R6 não formem espiro C3.6 cicloalquila ou espiro heterociclila de 5 ou 6 membros), fenol 1-A, uma variedade da qual está comercialmente disponível (tal como, 3-metilfenol, 2-etilfenol, 2-propilfenol, 2,35 dimetilfenol, 2-clorofenol, 2,3-diclorofenol, 2-bromofenol, e 2-aminofenol), é alquilado para formar éster etílico de ácido fenoxiacético 1 -B com um éster de ácido haloacético adequado tal como éster etílico de ácido bromoacético ou éster etílico de ácido 2-bromo-2-metilpropiônico, na presença de uma base apropriada tal como Cs2CO3, K2CO3, ou NaH, em um solvente adequado tal 10 como CH3CN ou THF. A sulfonação do éster etílico de ácido fenoxiacético 1-B com um agente de sulfonação apropriado, tal como ácido clorossulfônico, ocorre seletivamente na posição para, para fornecer éster etílico de ácido 4clorossulfonilfenoxiacético 1-C. A transformação do sulfonilcloreto 1-C para benzenotiol 1-D é realizada empregando um metal como um agente de redu15 ção, tal como estanho ou zinco, em um meio ácido tal como etanol ou dioxano.
Esquema 2. Síntese do Composto Ia
-M- — t· ''ζ1» r7 --------------2-D I 2 * 2-B D1AD, PPh3 7
Figure BRPI0515441B1_D0035
Ia
Figure BRPI0515441B1_D0036
Legenda do Esquema: Redução; base; Hidrólise
No Esquema 2, malonato de dietila substituído por R7 2-A é reduzido a propano-1,3-diol 2-B empregando um agente de redução adequado tal como hidreto de alumínio de lítio ou hidreto de diisobutilalumínio. Reação de
Mitsunobu de 2-B com fenol 2-C fornece o composto 2-D empregando uma triarilfosfina tal como trifenilfosfina, e um reagente de azodicarbonila tal como azodicarboxilato de diisopropila, em um solvente adequado tal como THF. Éster etílico de ácido fenoxiacético 2-E é obtido em duas etapas: (1) conver5 são do álcool 2-D para mesilato sob condições padrões empregando-se cloreto de metanossulfonila e trietilamina em um solvente apropriado tal como CH2CI2, e (2) alquilação de benzenotiol 1-D, preparado de acordo com o Esquema 1 acima, com o intermediário de mesilato empregando uma base adequada tal como Cs2CO31 K2CO3, ou NaH, em um solvente apropriado tal como 10 CH3CN ou THF, sob nitrogênio. Sob condições de saponificação padrões, éster etílico de ácido fenoxiacético 2-E é convertido para ácido Ia sob nitrogênio. As condições de hidrólise preferidas incluem empregar NaOH como uma base em um sistema de solvente alcoólico aquoso tal como água-metanol, ou empregar LiOH como uma base em um sistema de água-THF mais suave.
Esquema 3. Síntese do Composto Ia1
1. Acld Reduction ZAczO, DMAP
3-C
Figure BRPI0515441B1_D0037
Figure BRPI0515441B1_D0038
Figure BRPI0515441B1_D0039
1. T0SCI, Imidazole
1. Acid Methytation
2. K2CO3, WteOH
Figure BRPI0515441B1_D0040
ΗΟ'Χγ^ΟΤΒ3 r7
3-E
1. MsCI, Et3N, CH2CI2
Figure BRPI0515441B1_D0041
2. Ester Reductíon
Figure BRPI0515441B1_D0042
TBAF
Figure BRPI0515441B1_D0043
Ia1
Figure BRPI0515441B1_D0044
R4
Rs
* • · • · · * • « ·*· • • • · «·· « • • • • • ·
• 4 • · • * • « • · • * ♦ · fc • · • • ·· * • · • · • fc· • • · • •fc •
• · · • ♦ • •
Legenda do Esquema: Redução de Ácido; Imidazol; Redução de Éster; Metilação de Ácido; base; Hidrólise
No Esquema 3, ácido fenilacético enantiomericamente puro 3-A, uma variedade da qual está comercialmente disponível (tal como ácido (S)~ 5 (+)-2-fenilpropiônico, ácido (R)-(-) -2-fenilpropiônico, ácido (S)-(+)-2fenilbutírico, ácido (R)-(-)-2-fenilbutírico, ácido (+)-3-metil-2-fenilbutírico, ácido (S)-(+)-2-fenilsucínico, e ácido (R)-(-)-2-fenilsucínico), é reduzido a álcool empregando-se borano e o álcool é subseqüentemente protegido como um acetato 3-B sob condições padrões conhecidas nas técnicas. Oxídação do 10 grupo de fenila em 3-B para ácido 3-C é realizada empregando-se quantidade catalítica de cloreto de rutênio e um excesso grande de periodato de sódio em um sistema de solvente misturado tal como CH3CN-CCI4-H2O. Ácido 3-C é convertido para álcool 3-E em quatro etapas: (1) metilação de ácido 3C empregando (trimetisilíl)diazometano como um agente de metilação, (2) e 15 (3) troca do grupo de proteção de hidroxila a partir de acetato em 3-C para sililóxi de terc-butildimetila em 3-E sob condições convencionais bemconhecidas nas técnicas, e (4) redução de éster metílico empregando um agente de redução apropriado tal como hidreto de diisobutilalumínio.
Éster etílíco de ácido fenoxiacético 3-F é obtido em duas etapas:
(1) conversão do álcool 3-E para mesilato sob condições padrões empregando-se cloreto de metanossulfonila e trietilamina em um solvente apropriado tal como CH2CI2, e (2) alquilação de benzenotiol 1-D, preparado de acordo com o Esquema 1 acima, com o intermediário de mesilato empregando uma base adequada tal como Cs2CO3, K2CO3, ou NaH, em um solvente 25 apropriado tal como CH3CN ou THF, sob nitrogênio. Depois da revelação do grupo de hidroxila por remoção do grupo de sililóxi de terc-butildimetila em 3F, álcool 3-G é transformado em 3-H reagindo-se com fenol 2-C sob condições de Mitsunobu. As condições preferidas incluem empregar uma triarilfosfina tal como trifenilfosfina, e um reagente de azodicarbonila tal como diiso30 propil azodicarboxilato, em um solvente adequado tal como THF. Sob condições de saponificação padrões, éster etílico de ácido fenoxiacético 3-H é convertido para ácido Ia1 sob nitrogênio. As condições de hidrólise preferi
S9 das incluem empregar NaOH como uma base em um sistema de solvente alcoólico aquoso tal como água-metanol, ou empregar LiOH como uma base em um sistema de água-THF mais suave.
Esquema 4. Síntese do Composto Ia2
Figure BRPI0515441B1_D0045
BaMnO^ CH2CI2
Figure BRPI0515441B1_D0046
4-A
Figure BRPI0515441B1_D0047
Figure BRPI0515441B1_D0048
Ia2
Legenda do Esquema: piridina; Hidrólise
No Esquema 4, benzenotiol 1-D é dimerizado para dissulfeto de fenila 4-A na presença de um agente de oxidação apropriado tal como manganato de bário.
Reação de Mitsunobu de 2-hidroximetilpropano-1,3-diol 4-B com 10 fenol 2-C fornece 0 composto 4-C empregando-se uma triarilfosfina tal como trifenilfosfina, e um reagente de azodicarbonila tal como azodicarboxilato de diisopropila, em um solvente adequado tal como THF. A formação de ligação de carbono-enxofre no composto 4-D é realizada por reação de Mitsunobu de diol 4-C com dissulfeto de fenila 4-A empregando-se tri-n-butilfosfina e 15 piridina. A terceira reação de Mitsunobu de 4-D com cianoidrina de acetona converteu o álcool 4-D ao composto de ciano 4-E sob condições de reação de Mitsunobu padrões. Como de costume, a hidrólise básica de éster etílico de ácido fenoxiacético 4-E proporciona ácido Ia2.
Go
Esquema 5. Síntese do Composto Ia3
Figure BRPI0515441B1_D0049
Figure BRPI0515441B1_D0050
Legenda do Esquema: base; ou; Hidrólise
Como mostrado no Esquema 5, em que R é alquila ou arila, o composto de éter de alquila 5-A pode ser preparado por alquilação de álcool 5 4-D, um intermediário preparado no Esquema 4 acima, com uma variedade de agentes de alquilação tal como trifluorometanossulfonatos de alquila ou haletos de alquila na presença de uma base adequada tal como hidreto de sódio ou bis(trimetilsilil)amida de sódio. Similarmente, éter de arila poderia ser sintetizado por reação de Mitsunobu de 4-D com muitos fenóis substituí10 dos diferentes disponíveis. Finalmente, a saponificação de éster etílico 5-A sob condições padrões produz ácido Ia3.
Esquema 6. Síntese do Composto Ia4
Figure BRPI0515441B1_D0051
Figure BRPI0515441B1_D0052
Ia4
G/
Figure BRPI0515441B1_D0053
Figure BRPI0515441B1_D0054
Legenda do Esquema: base; Hidrólise
De acordo com o Esquema 6, a reação de Mitsunobu de (R)-(+)glicidol, ou (S)-(-)-glicidol, ou glicidol racêmico 6-A'com fenol 2-C fornece epóxido 6-B empregando-se uma triarilfosfina tal como trifenilfosfina, e um 5 reagente de azodicarbonila tal como diisopropil azodicarboxilato, em um solvente adequado tal como THF. Abertura de anel de epóxido de 6-B com benzenotiol 1-D na presença de uma quantidade catalítica de fluoreto de tetrabutilamônio fornece o álcool 6-C. O composto de éter de alquila 6-D pode ser preparado por alquilação do álcool 6-C com uma variedade de agen10 tes de alquilação tal como trifluorometanossulfonatos de alquila ou haletos de alquila na presença de uma base adequada ta! como hidreto de sódio ou bis(trimetilsilil)amida de sódio em um solvente adequado tal como THF ou DMF. Similarmente, éter de arila 6-D podería ser sintetizado por reação de
Mitsunobu de 6-C com muitos fenóis substituídos diferentes disponíveis em15 pregando trifenilfosfina e um reagente de azodicarbonila apropriado tal como 1,T-(azodicarbonil)dipiperidina ou azodicarboxilato de dietila. Finalmente, a saponificaçâo de éster etílico 6-D sob condições padrões produz ácido Ia4. Esquema 7. Síntese do Intermediário 7-E
Figure BRPI0515441B1_D0055
Legenda do Esquema: Tetradecano
De acordo com o Esquema 7, ácido (4-hidroxifenila) acético 7-A, • · · · • · · · • · · · * « ··· ··* · * * * • · · · · uma variedade da qual está comercialmente disponível (tal como ácido 3bromo-4-hidroxifenil acético, ácido 3-cloro-4-hidroxifenil acético, ácido 3fluoro-4-hidroxifenil acético, ácido 4-hidróxi-3-metoxifenil acético, e ácido 4hidróxi-3-nitrofenil acético), é metilada para formar éster metílico de ácido (4hidroxifenila) acético 7-B em metanol na presença de uma quantidade catalítica de um ácido adequado tal como ácido sulfúrico ou ácido clorídrico. O fenol 7-B é convertido para éster metílico de ácido (4-dimetiltiocarbamoiloxifenil) acético 7-C reagindo-se com cloreto de dímetiltiocarbamoíla na presença de algumas bases apropriadas tais como trietilamina e 4-(dimetilamino)pirtdina. Em alta temperatura, na faixa preferida de 250 a 300°C, 7-C é redisposto para éster metílico de ácido (4-dimetilcarbamoilsulfanilfenila) acético 7-D em um solvente de alto ponto de ebulição tal como tetradecano. Por tratamento com uma base adequada tal como metóxido de sódio 7-D é transformado em éster metílico de ácido (4-mercaptofenila) acético 7-E. Esquema 8. Síntese do Composto Ib1
Figure BRPI0515441B1_D0056
Hydrolysls
Ib1
Legenda do Esquema: base; Hidrólise
De acordo com o Esquema 8, em que R é alquila, epóxido 8-B é obtido por tratamento de fenol 2-C com uma base apropriada tal como carbonato de césio seguido por alquilação com 2-clorometil-oxírano 8-A. Abertura de anel de epóxido de 8-B com benzenotiol 7-E, preparada no Esquema 7
G3
Figure BRPI0515441B1_D0057
acima, na presença de uma quantidade catalítica de fluoreto de tetrabutilamônio fornece o álcool 8-C. Composto de éter alquílico 8-D pode ser preparado por alquilação do álcool 8-C com uma variedade de agentes de alquilação tal como trifluorometanossulfonatos de alquila ou haletos de alquila na 5 presença de uma base adequada tal como hidreto de sódio ou bis(trimetilsilil)amida de sódio em um solvente adequado tal como THF ou DMF. Finalmente, a saponificação de éster metílico 8-D sob condições padrões produz ácido Ib1.
Figure BRPI0515441B1_D0058
Esquema 8. Síntese do Composto Ic1
Figure BRPI0515441B1_D0059
Figure BRPI0515441B1_D0060
Figure BRPI0515441B1_D0061
Legenda do Esquema: Metilação de Ácido; Redução de Éster; Epoxidação; base; Hidrólise
No Esquema 9, em que R é como mostrado acima, aldeído 9-B pode ser preparado em duas etapas por metilação do ácido 9-A empregando (trimetisilil)diazometano como agente de metilação seguido por redução do 15 intermediário de éster metílico com um agente de redução adequado tal como hidreto de diisobutilalumínio. O aldeído 9-B é transformado em epóxido
9-C reagindo-se com metileto de dimetilsulfônio, que é gerado ín-situ a partir do tratamento de iodeto de trimetilsulfônio com uma base forte tal como ânion de DMSO. Abertura de anel de epóxido de 9-C com benzenotiol 1-D na presença de uma quantidade catalítica de fluoreto de tetrabutilamônio forne5 ce o álcool 9-D. Composto de éter alquílico 9-E pode ser preparado por alquilação do álcool 9-D com uma variedade de agentes de alquilação tal como trifluorometanossulfonatos de alquila ou haletos de alquila na presença de uma base adequada tal como hidreto de sódio ou bis(trimetilsilil)amida de sódio em um solvente adequado tal como THF ou DMF. Finalmente, a sapo10 nificação de éster etílico 9-E sob condições padrões produz o ácido Ic1.
Exemplos
Exemplo A
Figure BRPI0515441B1_D0062
- Ácido {2-metil-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-butilsulfanÍI]-fenóxi}acético Esquema A1
Figure BRPI0515441B1_D0063
ciso3h
Figure BRPI0515441B1_D0064
(4-Chiorosulfonyl-2-meíhyl-phenoxy)-acetic acid ethyl ester
Sn, HCI
EtOH, Dioxane
Figure BRPI0515441B1_D0065
(4-Mercapto-2-methyl-phenoxy)-acetic acid ethyl ester
Legenda do esquema: Éster etílico de ácido (4-clorossulfonil-2-metil-fenóxi)acético; Dioxano; Éster etílico de ácido (4-mercapto-2-metil-fenóxi)-acético
De acordo com o Esquema A1, a um frasco contendo ácido cio rossulfônico (15,0 mL, 226 mmoleses) a 4°C foi adicionado (2metilfenóxi)acetato de etiia A1a (10,0 g, 51,6 mmoleses) lentamente. A mistura foi agitada a 4°C durante 30 minutos e temperatura ambiente durante 2 horas, e em seguida derramada em água gelada. O sólido branco precipitado foi 5 filtrado, lavado com água, e secado sob vácuo durante a noite para fornecer 14,0 g (93%) de A1b como um sólido branco; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,87 - 7,84 (m, 2 H), 6,80 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 4,76 (s, 2 H), 4,29 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 315 (M+Na+).
Em uma solução de A1b (4,70 g, 16,1 mmoleses) em EtOH (20 10 mL) foi adicionado uma solução de 4,0 M de HCI em dioxano (20 mL) seguido por 100 malhas de pó de estanho (9,80 g, 82,6 mmoleses) em porções. A mistura foi refluxada durante 2 horas, derramada em CH2Cl2/gelo (100 mL), e filtrada. O filtrado foi separado, e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas e 15 concentradas para produzir 3,56 g (98%) de A1c como um óleo amarelo; 1H
NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,14 - 7,03 (m, 2 H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,60 (s, 2 H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H).
Esquema A2
Figure BRPI0515441B1_D0066
Figure BRPI0515441B1_D0067
LAH, THF
Figure BRPI0515441B1_D0068
A2b, 80%
2-EthyI-propane-1,3-diol
Figure BRPI0515441B1_D0069
2-(4-Trifluoromethytphenoxymethyi)-butan-1 -oi
1. MsCI, Et3N, CH2CI2
Figure BRPI0515441B1_D0070
Figure BRPI0515441B1_D0071
{2-Methyl-4-[2-(4-trifluoromathyl-phenoxymethyl)butylsu!fanyí]-phenoxy}-acetic acid ethyl ester
Figure BRPI0515441B1_D0072
{2-Methy!-442-(4-trifluoromethyl-phenoxymethyl)-butylsulfanyl]-phenoxy}-acetiG acid
Figure BRPI0515441B1_D0073
♦
Legenda do esquema: 2-Etil-propano-diol; 2-(4-Trifluorometil-fenoximetíl)butan-1-ol; Éster etílico de ácido {2-metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)butilsulfanilj-fenóxij-acético; Ácido {2-metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil) butilsulfanil]-fenóxi}-acético
Em uma suspensão de hidreto de alumínio de lítio (101 mg, 2,66 mmoleses) em THF (3 mL) a 0°C foi adicionado etilmalonato de dietila A2a (250 mg, 1,33 mmol) em gotas. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, extinguida com água (0,1 mL) e 5 N de NaOH (0,2 mL), diluída com água (0,6 mL), filtrada através de Celite, e o sólido 10 lavado com MeOH/CH2Cl2· O filtrado foi secado, concentrado e purificado por cromatografia de coluna para produzir 110 mg (80%) de A2b; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) □ (3,79 (dd, J = 10,7, 3,9 Hz, 2 H), 3,64 (dd, J = 10,7, 7,5 Hz, 2 H), 3,27 (s, 2 H), 1,67 (m, 1 H), 1,29 (m, 2 H), 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 127(M+Na+).
Em uma mistura de A2b (108 mg, 1,04 mmol), trifluorometilfenol (130 mg, 0,802 mmol) e trifenilfosfina (210 mg, 0,802 mmol) em THF (3 mL) a 0 °C foi adicionado azodicarboxilato de diisopropila (162 mg, 0,802 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, diluída com água e extraída com Et2O (x 3). Os extratos foram secados, concentrados e tratado por cromatografia de coluna para fornecer 134 mg (67%) de A2c; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) □ 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,05 (m, 2 H), 3,80 (dd, J = 10,8, 4,4 Hz, 1 H), 3,74 (dd, J = 10,8, 6,5 Hz, 1 H), 1,94 (m, 1 H), 1,50 (m, 2 H), 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 249 (M+H+).
Procedimento geral 1 para a formação de tioéter:
Em uma solução de A2c (143 mg, 0,577 mmol) em CH2CI2 (3 mL) a 0°C foram adicionados Et3N (0,162 mL, 1,16 mmol) e cloreto de metanossulfonila (93 mg, 0,81 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C durante 30 minutos e temperatura ambiente durante 1 hora e diluída com NaHCO3 satura30 do. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (x 3). As fases orgânicas combinadas foram secadas e concentradas para fornecer o mesilato.
Uma mistura do mesilato acima, éster etílico de ácido (4-
Figure BRPI0515441B1_D0074
Figure BRPI0515441B1_D0075
mercapto-2-metil-fenóxi)acético A1c (197 mg, 0,872 mmol) e CS2CO3 (472 mg, 1,45 mmol) em CH3CN (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com Et2O. As ca5 madas orgânicas combinadas foram secadas, concentradas e tratadas por cromatografia de coluna (EtOAc/hexano: 1/10) para fornecer 213 mg (81%, duas etapas) de A2d; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) G 7,50 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,19 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,15 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 8,6 Hz, 2
H), 6,56 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,56 (s, 2 H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,01 (m, 10 2 H), 3,00 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 1,96 (m, 1 H), 1,59 (m, 2 H),
1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 479 (M+Na+).
Procedimento geral 2 para a hidrólise dos ésteres de etila e metila:
Em uma solução de A2d (134 mg, 0,294 mmol) em THF (2 mL) sob N2 foi adicionado 1,0 M de LiOH (0,58 mL, 0,58 mmol). A mistura foi agi15 tada durante 2 horas, acidificada com 1 M de HCI e extraída com EtOAc (x
3). Os extratos foram secados, concentrados e purificados por cromatografia de coluna (CH2Cl2/MeOH: 10/1) para produzir 113 mg (90%) de ácido {2metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-butílsulfanil]-fenóxi}-acético; 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) □ 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,18 (s, 1 H), 7,15 (m, 1 H),
6,96 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,66 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,55 (s, 2 H), 4,04 (m, 2 tf H), 3,00 (d, J = 6,3 Hz, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 1,92 (m, 1 H), 1,58 (m, 2 H), 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 451 (M+Na+).
Exemplo B
Figure BRPI0515441B1_D0076
Ácido {4-[2-etóxi-3-(4-trifluorometil-fenóxi)-propilsulfanil]-2-metil25 fenóxijacético
Figure BRPI0515441B1_D0077
Esquema B
Figure BRPI0515441B1_D0078
Figure BRPI0515441B1_D0079
92%
Legenda da tradução: Dioxano; 2-(4-Trifluorometil-fenoximetil)-oxirano; Ácido {4-[2-etóxi“3-(4-trifluorometil-fenóxi)-propilsulfanil]-2-metil-fenóxi}acético
Uma mistura de 4-trifluorometilfenol (7,80 g, 48,1 mmoles), 25 clorometiloxirano (11,2 g, 121 mmoles) e CS2CO3 (15,7 g, 48,2 mmoles) em dioxano (8 mL) foi refluxada durante 3-4 horas e em seguida permitida resfriar em temperatura ambiente. Água e Et2O foram adicionados, a fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com Et2O. As camadas orgânicas combinadas foram secadas, concentradas e tratadas por cromatografia 10 de coluna (CH2CI2/hexano: 1/1) para fornecer 8,40 g (80%) de B1; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) □ 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 4,29 (dd, J = 11,1, 3,0 Hz, 1 H), 3,98 (dd, J - 11,1, 5,8 Hz, 1 H), 3,37 (m, 1 H), 2,93 (m, 1 H), 2,77 (dd, J = 4,9, 2,6 Hz, 1 H).
Em uma mistura de B1 (2,57 g, 11,8 mmoles) e éster etílico de 15 ácido (4-mercapto-2-metil-fenóxi)acético A1c (4,00 g, 17,7 mmoles) em THF (20 mL) foi adicionado 1,0 M de fluoreto de tetrabutilamônio em THF (0,44 mL, 0,44 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora, aquecida a 60 °C durante 1 hora, concentrada e purificada por cromatografia de coluna para produzir 4,45 g (85%) de B2; 1H NMR (400
Figure BRPI0515441B1_D0080
MHz, CDC13) □ 7,50 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,21 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,58 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,58 (s, 2 H), 4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,05-4,00 (m, 3 H), 3,13 (dd, J = 13,7, 5,1 Hz, 1 H), 3,04 (dd, J = 13,9, 6,5 Hz, 1 H), 2,92 (d, J = 4,2 Hz, 1 H), 2,23 (s, 3 5 H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 467 (M+Na+).
Procedimento geral 3 para alquilação de álcoois:
Em uma suspensão de NaH (20 mg, 0,50 mmol, 60% em óleo mineral) em THF (1 mL) foi adicionada uma solução de B2 (222 mg, 0,500 mmol) em THF (1 mL) em temperatura ambiente. Depois de 30 minutos, £ 10 C2H5I (234 mg, 1,50 mmol) foi introduzido. A mistura de reação foi agitada durante a noite, diluída com água e extraída com Et2O. Os extratos foram secados, concentrados e purificados por cromatografia de coluna (EtOAc/hexano:1/6) para produzir B3; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) □ 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,24 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 6,91 (d, 15 J = 8,6 Hz, 2 H), 6,57 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,57 (s, 2 H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,15 (dd, J = 9,9, 4,3 Hz, 1 H), 4,07 (dd, J = 9,9, 5,1 Hz, 1 H), 3,76 (m, 1 H), 3,61 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,13-3,11 (m, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,18 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 495 (M+Na+).
Seguindo o procedimento geral 2 no Exemplo A produziu ácido {4-[2-Θίόχί-3-(4-ίπΑυοΓθΓηβΜΤβηόχϊ)-ρπ3ρίΐ8υΙΪ3ηΐΙ]-2-ΐ'ηθίίΙΤβηόχΐ}-3θόίίοο • (92%); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) C 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,23 (s, 1 H),
7,20 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,61 (s, 2 H), 4,14 (dd, J = 9,9, 4,4 Hz, 1 H), 4,08 (dd, J = 9,9, 5,0 Hz, 1 H), 3,77 (m, 1 H), 3,61 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,20-3,07 (m, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 25 1,19 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 467 (M+Na+).
Exemplo C
Figure BRPI0515441B1_D0081
Composto 1
Ácido 2-{2-metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-butilsulfanil]7ο fenóxijpropíônico Esquema C
Figure BRPI0515441B1_D0082
Figure BRPI0515441B1_D0083
{2-MethyM-[2-(4-trifluoromethyl-phenoxymethyl)- 2-{2-Methyl^-[2-(4-trlfluoromethyl-phenoxymethyl>
butylsuífanyl]-phenoxy}-acetlc acld ethyi ester buty!sulfanyl]-phenoxy]-propionic add ethyl ester
Figure BRPI0515441B1_D0084
Compound 1
Legenda do esquema: Éster etílico de ácido {2-metil-4-[2-(4-trifluorometilfenoximetil)-butilsulfanil]-fenóxi}acético; Éster etílico de ácido 2-{2-metil-4-[2- 5 (4-trifluorometil-fenoximetil)-butilsulfanil]-fenóxi}propiônico; Composto 1
Em uma solução de A2d (245 mg, 0,54 mmol) em THF (3 mL) a 78°C foi adicionada solução de 1N de bis(trimetilsilil)amida de lítio em THF (0,54 mL, 0,54 mmol) em gotas. Depois de 30 minutos, trifluorometanossulfonato de metila (0,061 mL, 0,54 mmol) foi adicionado. A mistura de reação 10 foi permitida aquecer gradualmente a 0°C durante 1 hora, extinguida com solução de NaHCO3 aquosa saturada e extraída com Et2O (x 3). Os extratos foram secados, concentrados e tratados por cromatografia de coluna para fornecer 64,5 mg (25%) de C1; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) □ 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,18 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,12 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 15 8,8 Hz, 2 H), 6,55 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,65 (q, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,19 (q, J =
7.1 Hz, 2 H), 4,01 (m, 2 H), 2,99 (d, J = 6,5 Hz, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 1,96 (m, 1 H), 1,60 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,58 (m, 2 H), 1,24 (t, J = 6,1 Hz, 3 H), 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 493 (M+Na+).
O Composto 1 (91%) foi preparado seguindo o procedimento 20 geral 2 no Exemplo A; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) □ 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,14 (s, 1 H), 7,08 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,52 (d, J =
8.1 Hz, 1 H), 4,53 (m, 1 H), 3,99 (m, 2 H), 2,98 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 2,13 (s, 3 H), 1,95 (m, 1 H), 1,52-1,62 (m, 5 H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 465 (M+Na+).
Figure BRPI0515441B1_D0085
Exemplo D
Figure BRPI0515441B1_D0086
Composto 2
Ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-butilsulfanil]fenóxijpropiônico
Esquema D
Figure BRPI0515441B1_D0087
Figure BRPI0515441B1_D0088
cf3 , DIAD, Ph3P, ch2ci2
Figure BRPI0515441B1_D0089
Figure BRPI0515441B1_D0090
Figure BRPI0515441B1_D0091
2. MsCI, Et3N, CH2Cí2
3. D3, CszCOs, CH3CN
1.
Figure BRPI0515441B1_D0092
Figure BRPI0515441B1_D0093
Figure BRPI0515441B1_D0094
Compound 2,54%
Legenda do esquema: dioxano; durante duas etapas; Composto
Em uma solução de éster etílico de ácido 2-bromo-2-metilpropiônico (8,27 mL, 64 mmoles) e o-metil-fenol (7,60 g, 70,2 mmoles) em dioxano (100 mL) foi adicionado CS2CO3 (31,25 g, 96 mmoles). A mistura foi 10 refluxada a 100°C durante 4 horas. Depois de arrefecer, o solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em éter e em seguida a solução foi lavada com 1 N de NaOH. Depois de,secar, a solução foi concentrada para produzir 9,69 g (68%) D1; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) □ 7,13 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,03 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,87 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 6,66 (d, J = 8,2 Hz, 1 H),
Figure BRPI0515441B1_D0095
4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 1,59 (s, 6 H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz).
Figure BRPI0515441B1_D0096
D2
Éster etílico de ácido 2-(4-clorossulfonil-2-metíl-fenóxi)-2-metil-propiônico
CISO3H (15,2 mL, 0,229 mol) foi adicionado lentamente a D1 (11,3 g, 0,051 mol) a 0°C. A temperatura foi permitida aquecer em tempera5 tura ambiente e agitar durante 1 hora. Ao agitar, a mistura de reação foi derramada em gelo. O sólido foi filtrado e secado a vácuo para produzir 7,7 g (47%) de D2; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) □ 7,82 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1 H), 6,67 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,23 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), . 2,31 (s, 3H), 1,70 (s, 6 H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz); MS (ES) m/z: 343 (M+Na+).
Figure BRPI0515441B1_D0097
D3
Éster etílico de ácido 2-(4-mercapto-2-metil-fenóxi)-2-metil-propiônico
Em uma solução de D2 (2,0 g, 6,25 mmoles) em EtOH (7,8 mL) foi adicionado HCI-dioxano (4 M, 7,8 mL, 31,2 mmoles) e pó de estanho (3,7 g, 31,2 mmoles). A mistura foi refluxada durante 3 horas e em seguida derramada em gelo. A solução aquosa foi extraída com CH2CI2 (50 mL x 3). As 15 camadas orgânicas foram combinadas e secadas em Na2SO4. Depois da filtração, a solução foi concentrada para produzir 3,37 g (~ 100%) D3; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) □ 7,12 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,00 (dd, J= 8,4, 2,4 Hz, 1 H), 6,56 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,23 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,31 (s, 1 H), 2,18 (s, 3 H), 1,57 (s, 6 H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz); MS (ES) m/z: 255 (M+H+).
Figure BRPI0515441B1_D0098
D4
• · • ♦ « • r · • •
T * • * ♦ • • · • • • • ·
* * • « • • · • * • ·
• * • t · • • • * ·
♦ ♦ · ♦ * • • · • •
• ·♦ * • ♦ · * •
Figure BRPI0515441B1_D0099
Éster etílico de ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)butilsulfanil]-fenóxi}-propiônico
Em uma solução de 4-trifluorometil-fenol (510 mg, 3,14 mmoles), 2-etil-propano-1,3-diol (500 mg, 4,71 mmoles) e DIAD (634 mg, 3,14 mmo5 les) em CH2CI2 (10 mL) foi adicionado Ph3P (833mg, 3,14 mmoles) sob N2. Depois de agitar durante a noite, a solução foi diluída com éter (40 mL) e lavada com 1 N de NaOH. A camada orgânica foi em seguida secada e concentrada para produzir 107 mg do produto cru.
Ao intermediário acima (~ 530 mg, < 2,54 mmoles) em CH2CI2 (10 mL) a 0°C foi adicionado Et3N (0,75 mL, 5,4 mmoles) e em seguida MeSO2CI (0,32 mL, 4,15 mmoles). A mistura foi agitada a 0°C durante 10 minutos e em seguida temperatura ambiente durante 2 horas. Depois da concentração, o produto cru foi purificado por cromatografia de coluna (50% CH2CI2 em hexano) para produzir 188 mg de intermediário cru.
O anterior intermediário cru (183 mg, ~ 0,56 mmol), D3 (171 mg,
0,67 mmol) e Cs2CO3 (438 mg, 1,34 mmol) foi misturado em CH3CN (10 mL). Depois de agitar durante 1,5 hora, a solução foi adicionada água-éter, extraída a porção aquosa com éter (20 mL x 3). As extrações orgânicas foram coletadas e secadas em Na2SO4. Após a filtração, o filtrado foi concen20 trado e em seguida purificado por cromatografia de coluna (EtOAc:hexanos = 1:20) para produzir 108 mg (10% para 3 etapas) de D4; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) □ 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,16 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,06 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,56 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,23 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,02 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1 H), 3,00 (t, J = 6,4 Hz, 2 H),
2,15 (s, 3 H), 2,00, 1,94 (m, 1 H), 1,61. 1,56 (m, 8 H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3
H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 507 (M+Na+).
Figure BRPI0515441B1_D0100
r» * a ··· • ··· a •
* 9 ♦ a · « • · • a a a
a • · »· « *· • • a ·
9 9 v a • * t ·· ·
• ♦ · • · • « · • e
a ·♦ a • t a a • a
Ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[2-(44rifluorometil-fenoximetil)-butilsulfanil]-fenóxi}propiônico
O Composto 4 (54%) foi preparado seguindo o procedimento geral 2 no Exemplo A; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) □ 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 5 7,17 (s, 1 H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,70 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 4,02 (m, 2 H), 3,03 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,15 (s, 3 H), 2,03. 1,95 (m, 1 H), 1,64. 1,56 (m, 8 H), 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 455 (ΜΗ*).
Exemplo E
Figure BRPI0515441B1_D0101
Composto 3
Ácido 2-{4-[2-etóxi-3-(4-trifluorometil-fenóxi)-propilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-2metil-propiônico
Esquema E
Figure BRPI0515441B1_D0102
Figure BRPI0515441B1_D0103
E2,51% Compound 3. 65%
Figure BRPI0515441B1_D0104
OH
E1
2-{4-[2-Hydroxy-3-(4-trifluoromethyl-phenoxy)-propylsulfanyl]-2-rn ethyl-phenaxyJ-2-methyl-propionlc acid ethyl ester
Figure BRPI0515441B1_D0105
··
Legenda do esquema: Composto; Éster etílico de ácido 2-{4-[2-hidróxí-3-(4trifluorometil-fenóxi)-propilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-2-metil-propiônico
Em uma solução de 2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-oxirano (299 mg, 1,37 mmol) e D3 (348 mg, 1,37 mmol) em THF anidroso (10 mL) foi adi5 cionado TBAF (137 mg, 0,137 mmol). Após agitar durante a noite, a solução foi concentrada e o produto foi purificado por cromatografia de coluna (20% EtOAc em hexano) para produzir 191 mg (31%) de composto E1; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) D 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,24 (d, J = 2,0 Hz, 2 H), 7,13 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 2 H), 6,92 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10 4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,08 - 4,02 (m, 3 H), 3,16 - 3,01 (m, 2 H), 2,69 (t, J = 2,0 Hz, 1 H), 2,17 (s, 3 H), 1,58 (s, 6 H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 495 (M+Na+).
Figure BRPI0515441B1_D0106
Éster etílico de ácido 2-{4-[2-etóxi-3-(4-trifluorometil-fenóxi)-propilsulfanil]-2metil-fenóxi}-2-metil-propiônico
Em uma solução de E1 (148 mg, 0,313 mmol) em THF anidroso (1 mL) a -78°C foi adicionado NaHMDS (1 M em THF, 0,313 mL, 0,313 mmol) e EtOTs (55,8 mg, 0,313 mmol). Depois de agitar 10 minutos, a solução foi em seguida permitida aquecer a 0°C e continua agitando a 0°C durante uma hora. Éter foi adicionado e a solução foi lavada com água e em seguida solução salina saturada. Depois de secar em Na2SC>4 e concentração, 0 produto cru foi purificado por cromatografia de coluna (EtOAc:hexanos = 20:1) para produzir 80 mg (51%) de composto E2; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) □ 7,52 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,21 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,11 (dd, J= 8,5, 2,3 Hz, 1 H), 6,93 (d, 8,6 Hz, 2 H), 6,56 (d, J= 8,5 Hz, 1H),
4,23 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,17, 4,08 (m, 2 H), 3,76 (m, 2 H), 3,60 (q, J = 6,9
Hz, 2 H), 3,11 (d, J = 5,7 Hz, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 1,57 (s, 6 H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,18 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 523 (M+Na+).
Figure BRPI0515441B1_D0107
Figure BRPI0515441B1_D0108
Composto 3
Ácido 2-{4-[2-etóxi-3-(4-trifluorometil-fenóxi)-propilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-2metil-propiônico
Em uma solução de E2 (65 mg, 0,13 mmol) em THF (1 mL) foi adicionado NaOH (480 mg, 12 mmoles) em MeOH - H2O (2:1 em volume, 3 mL). Depois de agitar durante 2 horas, a solução foi acidificada por 1 N de HCI. A solução foi em seguida extraída com éter (10 mL x 3). As camadas orgânicas foram combinadas e secadas em Na2SO4 e concentradas. O produto cru foi em seguida purificado por cromatografia de coluna (10% de MeOH em CH2CI2) para produzir 40 mg (65%) de composto 3; 1H NMR (300
MHz, CDCI3) C 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,21 (s, 1 H), 7,13 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,17 - 4,06 (m, 2 H), 3,78 (m, 2 H), 3,61 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,16. 3,13 (m, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 1,56 (s, 6 H), 1,18 (t, J= 7,0 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 471 (M-H+).
D. Formulação e Administração
Os compostos presentes são agonistas de PPAR delta e são por esse motivo úteis no tratamento ou inibição da progressão de condições mediadas por PPAR delta, tais como diabetes, doenças cardiovasculares, Síndrome X Metabólica, hipercolesterolemia, hipo-HDL-colesterolemia, hiper-LDL-colesterolemia, dislipidemia, aterosclerose, obesidade e complica20 ções destas. Por exemplo, complicações de diabetes incluem tais condições como neuropatia, nefropatia e retinopatia.
A invenção caracteriza um método para tratamento de um indivíduo com uma doença mediada por PPAR delta, o referido método compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz 25 de uma composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção. A invenção também fornece um método para tratamento ou inibição da progressão de diabetes ou tolerância à glicose prejudicada em um indivíduo, onde 0 método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade tera54
Figure BRPI0515441B1_D0109
peuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para propósitos de administração. Para prepa5 rar esta composição farmacêutica, uma quantidade eficaz de um composto particular, em forma de sal de adição de ácido ou base, como o ingrediente ativo é intimamente misturada com um veículo farmaceuticamente aceitável.
Um veículo pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração. Estas composi10 ções farmacêuticas são desejavelmente em forma de dosagem unitária adequada, de preferência, para administração oral ou injeção parenteral. Por exemplo, na preparação das composições em forma de dosagem oral, quaisquer dos meios farmacêuticos usuais podem ser empregados. Estes incluem água, glicóis, óleos, álcoois e outros mais no caso de preparações líquidas 15 orais tais como suspensões, xaropes, elixires e soluções; ou veículos sólidos tais como amidos, açúcares, caulim, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração e outros mais no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Em vista de sua facilidade na administração, comprimidos e cápsulas representam a forma de unidade de dosagem oral mais vantajosa, em cujo caso 20 veículos farmacêuticos sólidos são geralmente empregados. Para composições parenterais, o veículo geralmente compreende água estéril, pelo menos em grande parte, ainda que outros ingredientes, por exemplo para auxiliar a solubilidade, possam ser incluídos. Soluções injetáveis, por exemplo, podem ser preparadas nas quais o veículo compreende solução salina, solução de 25 glicose ou uma mistura de solução salina e de glicose. Suspensões injetáveis podem também ser preparadas em cujo caso veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão e outros mais podem ser empregados. Nas composições adequadas para administração percutânea, o veículo opcionalmente compreende um agente de realce de penetração e/ou um agente umectante 30 adequado, opcionalmente combinados com aditivos adequados de qualquer natureza em menores proporções, cujos aditivos não causam um efeito deletério significante à pele. Tais aditivos podem facilitar a administração à pele
Figure BRPI0515441B1_D0110
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e/ou podem ser úteis para a preparação das composições desejadas. Estas composições podem ser administradas de várias maneiras, por exemplo, como um emplastro transdérmico, como um manchamento, como um ungüento. Sais de adição de ácido dos compostos de fórmula I, devido a sua solubilida5 de aumentada em água sobre a forma de base correspondente, são mais adequados na preparação de composições aquosas.
É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas acima mencionadas em forma unitária de dosagem para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. Forma unitária de dosagem 10 quando empregada na especificação anexa refere-se às unidades fisicamente distintas adequadas como dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas unitárias de dosagem são comprimidos 15 (incluindo comprimidos entalhados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pó, wafers, soluções ou suspensões injetáveis, colheres de chá cheias, colheres de sopa cheias e outros mais e múltiplos segregados destes.
Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais de adição de ácido não tóxicos terapeuticamente ativos de compos20 tos descritos. Estes podem ser convenientemente obtidos por tratamento da forma de base com um ácido apropriado. Ácidos apropriados compreendem, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácidos hidroálicos, por exemplo, ácido clorídrico ou bromídríco; ácidos sulfúrícos; nítricos; fosfóricos e outros mais; ou ácidos orgânicos tais como, por exemplo, ácidos acéticos, propa25 nóicos, hidroxiacéticos, láticos, pirúvicos, oxálicos, malônicos, succínicos, maléicos, fumáricos, málicos, tartáricos, cítricos, metanossulfônicos, etanossulfônicos, benzenossulfônicos, p-toluenossulfônicos, ciclâmicos, salicílicos, p-aminossalicílicos, palmóicos e outros ácidos. O termo sal de adição também compreende os solvatos que os compostos descritos, assim como os 30 sais destes, são capazes de formar. Tais solvatos são, por exemplo, hidrato, alcoolatos e outros mais. Inversamente a forma de sal pode ser convertida por tratamento com álcali na forma de base livre.
Figure BRPI0515441B1_D0113
Formas estereoisoméricas definem todas as possíveis formas isoméricas que os compostos de Fórmula (I) podem possuir. A menos que de outra maneira mencionado ou indicado, a designação química de compostos denota a mistura de todas as possíveis formas estereoquimicamente 5 isoméricas, as referidas misturas contendo todos os diastereômeros e enantiômeros da estrutura molecular básica. Mais em particular, centros estereogênicos podem ter a configuração (R) ou (S); substituintes em radicais saturados cíclicos bivalentes podem ter a configuração cis ou trans. A invenção abrange formas estereoquimicamente isoméricas incluindo diastereoisôme10 ros, assim como misturas destes em qualquer proporção dos compostos descritos. Os compostos descritos também podem existir em suas formas tautoméricas. Tais formas embora não explicitamente indicadas nas fórmulas acima e seguintes entende-se que estão incluídas dentro do escopo da presente invenção.
Aqueles de versatilidade no tratamento de distúrbios ou condições mediadas pelo PPAR delta poderíam facilmente determinar a quantidade diária eficaz dos resultados de teste apresentados daqui em diante e outra informação. Em geral considera-se que uma dose terapeuticamente eficaz seria a partir de 0,001 mg/kg a 5 mg/kg de peso corporal, mais preferi20 velmente a partir de 0,01 mg/kg a 0,5 mg/kg de peso corporal. Pode ser apropriado administrar a dose terapeuticamente eficaz como duas, três, quatro ou mais subdoses a intervalos apropriados ao longo do dia. As referidas subdoses podem ser formuladas como formas de dosagem unitárias, por exemplo, contendo 0,05 mg a 250 mg ou 750 mg e em particular 0,5 a 50 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária. Exemplos incluem formas de dosagem de 2 mg, 4 mg, 7 mg, 10 mg, 15 mg, 25 mg e 35 mg. Os compostos da invenção também podem ser preparados formulações de liberação com o tempo ou subcutâneas ou emplastro transdérmico. O composto descrito também pode ser formulado como um spray ou outras formulações 30 tópicas ou inaláveis.
A dosagem exata e freqüência de administração depende do composto particular de Fórmula (I) empregado, da condição particular sendo
Figure BRPI0515441B1_D0114
tratada, da gravidade da condição sendo tratada, da idade, peso e condição física geral do paciente particular assim bem como outra medicação que o paciente possa estar tomando, como é bem-conhecido por aqueles versados na técnica. Além disso, é evidente que a referida quantidade diária eficaz 5 pode ser diminuída ou aumentada dependendo da resposta do paciente tratado e/ou dependendo da avaliação do médico que prescreve os compostos da presente invenção. As faixas de quantidades diárias eficazes aqui mencionadas são por esse motivo apenas normas.
A próxima seção inclui informação detalhada relativa ao uso dos 10 compostos e composições descritos.
E. Emprego r Os compostos da presente invenção são farmaceuticamente ativos, por exemplo, como agonistas de PPAR delta e de preferência como agonistas duais de PPAR alfa/delta. De acordo com um aspecto da inven15 ção, os compostos são de preferência agonistas de PPAR delta seletivos, tendo um índice de atividade (por exemplo, potência de PPAR delta a cima da potência de PPAR alfa/gama) de 10 ou mais e de preferência 15, 25, 30, 50 ou 100 ou mais. De acordo com outro aspecto, os compostos são agonistas duais de PPAR alfa e PPAR deita.
De acordo com a invenção, os compostos e composições descritos são úteis para a melhora de sintomas associados com, o tratamento de, e a prevenção das, seguintes condições e doenças: hiperlipidemia de fase I, hiperlipidemia pré-clínica, hiperlipidemia de fase II, hipertensão, CAD (doença de artéria coronária), aterosclerose, doença cardíaca coronária, doença cardiovascular, hipercolesteremia e hipertrigliceridemia, diabetes tipo II, resistência à insulina, tolerância à glicose prejudicada, dislipidemia e HDL-C baixo. Compostos preferidos da invenção são úteis na diminuição de níveis de soro de lipoproteínas de baixa densidade (LDL), lipoproteína de densidade intermediária (IDL) e/ou LDL de pequena densidade e outras moléculas 30 aterogênicas, ou moléculas que causam complicações ateroscleróticas, desse modo reduzindo complicações cardiovasculares. Os compostos preferidos também são úteis na elevação dos níveis de soro de lipoproteínas de « ··· · «·* • · · ·· « · · ·*· • · · ·· * · · · · • ·· · · de triglicerídeos, alta densidade (HDL), na diminuição dos LDL e/ou ácidos graxos livres. Também plasma em jejum (FPG)/HbA1c.
Doenças mediadas por PPAR alfa incluem Síndrome X (ou Síndrome Metabólica), dislipidemia, pressão sangüínea alta, obesidade, resistência à insulina, glicose em jejum prejudicada, diabetes tipo II, aterosclerose, esteatoepatite não alcoólica, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia e HDL-C baixo.
níveis de soro é desejável diminuir glicose de
De acordo com um aspecto da invenção, os compostos descritos podem ser empregados em um método para tratamento ou inibição da progressão de uma condição mediata por PPAR-delta e, opcionalmente, uma condição mediada por PPAR-alfa adicional, o referido método compreendendo administrar a um paciente com necessidade de tratamento uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma composição da invenção.
Outro aspecto da invenção é um método de emprego onde a condição mediada por PPAR-delta é selecionada a partir de hiperlipidemia, aterosclerose, doença cardiovascular, hipercolesteremia, diabetes tipo II, resistência à insulina e tolerância à glicose prejudicada e outras condições aqui descritas; e uma condição mediada por PPAR-alfa é selecionada a partir de Síndrome X (ou Síndrome Metabólica), dislipidemia, pressão sangüínea alta, obesidade e glicose em jejum prejudicada, resistência à insulina, diabetes tipo II e outras condições aqui descritas.
Um outro aspecto da invenção é um método para tratamento de pelo menos uma condição mediada por PPAR-delta e pelo menos uma condição mediada por PPAR-alfa em um paciente, o referido método compreendendo administrar a um paciente com necessidade de tratamento uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma composição da invenção.
A invenção também caracteriza composições farmacêuticas que incluem, sem limitação, um ou mais dos compostos descritos e veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
1. Dosagem
Aqueles versados na técnica serão capazes de determinar, de • ·♦
Figure BRPI0515441B1_D0115
acordo com métodos conhecidos, a dosagem apropriada para um paciente, levando em conta fatores tais como idade, peso, saúde geral, o tipo de sintomas requerendo tratamento e a presença de outras medicações. Em geral, uma quantidade eficaz deve ser entre 0,1 e 1000 mg/kg por dia, de preferên5 cia entre 1 e 300 mg/kg de peso corporal e dosagens diárias devem ser entre 10 e 5000 mg para um indivíduo adulto de peso normal. Cápsulas, comprimidos ou outras formulações (tais como líquidos e comprimidos revestidos por película) podem ser entre 5 e 200 mg, tais como 10, 15, 25, 35, 50 mg, 60 mg e 100 mg e podem ser administrados de acordo com os métodos 10 descritos.
2. Formulações r Formas unitárias de dosagem incluem comprimidos, cápsulas, pílulas, pós, grânulos e soluções e suspensões orais aquosas e nãoaquosas e soluções parenterais embaladas em recipientes adaptados para 15 subdivisão em doses individuais. Formas unitárias de dosagem também podem ser adaptadas para vários métodos de administração, incluindo formulações de liberação controlada, tais como implantes subcutâneos. Métodos de administração incluem orais, retais, parenterais (intravenosas, intramusculares, subcutâneos), intracisternais, intravaginais, intraperitoneais, intrave20 sicais, locais (gotas, pós, ungüentos, géis ou creme) e por inalação (um spray bucal ou nasal).
Formulações parenterais incluem soluções aquosas ou nãoaquosas, dispersão, suspensões, emulsões e pós estéreis farmaceuticamente aceitáveis para a preparação destas. Exemplos de veículos incluem água, 25 etanol, polióis (propileno glicol, polietileno glicol), óleos vegetais e ésteres orgânicos injetáveis tais como oleato de etila. A fluidez pode ser mantida pelo emprego de um revestimento tal como lecitina, um tensoativo, ou mantendo o tamanho de partícula apropriado. Veículos para formas de dosagem sólidas incluem (a) cargas ou extensores, (b) aglutinantes, (c) umectantes, 30 (d) agentes de desintegração, (e) retardantes de solução, (f) aceleradores de absorção, (g) adsorventes, (h) lubrificantes, (i) agentes de tamponamento e (j) propelentes.
Figure BRPI0515441B1_D0116
As composições também podem conter adjuvantes tais como agentes de conservantes, umectantes, emulsificantes e de distribuição; agentes antimicrobianos tais como parabenos, clorobutanol, fenol e ácido sórbico; agentes isotônicos tais como um açúcar ou cloreto de sódio; agen5 tes prolongadores de absorção tais como monoestearato de alumínio e gelatina; e agentes de realce de absorção.
3. Terapia de combinação
Os compostos da presente invenção podem ser empregados em combinação com outros agentes farmaceuticamente ativos. Estes agentes 10 incluem agentes de diminuição de lipídio e agentes de diminuição da pressão sanguínea tais como fármacos de estatina e os fibratos.
r Métodos são conhecidos na técnica para a determinação de doses eficazes para propósitos terapêuticos e profiláticos para as composições farmacêuticas descritas ou as combinações de fármacos descritas, sejam ou 15 não formuladas na mesma composição. Para propósitos terapêuticos, o termo quantidade conjuntamente eficaz quando empregado aqui, significa aquela quantidade de cada composto ativo ou agente farmacêutico, sozinho ou em combinação que produz a resposta biológica ou medicinal em um sistema de tecido, animal ou humano que está sendo procurada por um pes20 quisador, veterinário, doutor médico ou outro clínico, que inclui alívio dos sintomas da doença ou distúrbio sendo tratado. Para propósitos profiláticos (isto é, inibição do início ou progressão de um distúrbio), o termo quantidade conjuntamente eficaz refere-se àquela quantidade de cada composto ativo ou agente farmacêutico, sozinho ou em combinação, que trata ou inibe 25 em um indivíduo o início ou progressão de um distúrbio conforme sendo procurada por um pesquisador, veterinário, doutor médico ou outro clínico. Deste modo, a presente invenção fornece combinações de duas ou mais fármacos onde, por exemplo, (a) cada fármaco é administrado em uma quantidade independentemente terapeuticamente ou profilaticamente eficaz; (b) pelo 30 menos um fármaco na combinação é.administrado em uma quantidade que é subterapêutica ou subprofilática se administrada sozinha, mas é terapêutica ou profilática quando administrada em combinação com a segunda ou
Figure BRPI0515441B1_D0117
fármacos adicionais de acordo com a invenção; ou (c) ambas (ou mais) fármacos são administrados em uma quantidade que é subterapêutica ou subprofilática se administrada sozinha, mas são terapêuticas ou profiláticas quando administradas juntas.
Agentes antidiabéticos incluem sensibilizantes de insulina de tiazolidinadiona e não-tiazolidinadiona, que diminuem a resistência à insulina periférica realçando os efeitos da insulina nos órgãos e tecidos alvos.
Sabe-se que alguns dos seguintes agentes ligam e ativam o receptor nuclear receptor-gama ativado por proliferador de peroxissoma 10 (PPARy) que aumenta a transcrição de genes responsivos à insulina específicos. Exemplos de agonistas de PPAR-gama são tiazolidinadionas tais cor mo:
(1) rosiglitazona (2,4-tiazolidinadiona, 5-((4-(2-(metil-2piridinilamino)etóxi)fenil)metil)-, (Z)-2-butenodioato(1:1) ou 5-((4-(2-(metil-2- piridinilamino)etóxi)fenil)metil)-2,4-tiazolidinadiona, conhecido como AVANDIA; também conhecido como BRL 49653, BRL 49653C, BRL 49653c, SB 210232, ou maleato de rosiglitazona);
(2) piogíitazona (2,4-tiazolidinadiona, 5-((4-(2-(5-etil-2piridinil)etóxi)fenil)metil)-, monocloridrato, (+-)- ou 5-((4-(2-(5-etil-2- piridil)etóxi)fenil)metil)-2,4-tiazolidinadiona, conhecido como ACTOS, ZACTOS, ou GLUSTIN; também conhecidos como AD 4833, U 72107, U 72107A, U 72107E, cloridrato de piogíitazona (USAN));
(3) troglitazona (5-((4-((3,4-diidro-6-hidróxi-2,5,7,8tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)metóxi)fenil)metil)-2,4-tiazolidinadiona, co- nhecido como NOSCAL, REZULIN, ROMOZIN, ou PRELAY; também conhecido como Cl 991, CS 045, GR 92132, GR 92132X);
(4) isaglitazona ((+)-5-[[6-[(2-fluorofenil)metóxi]-2naftalenil]metil]-2,4-tiazolÍdinadiona ou 5-((6-((2-fluorofenil)metóxi)-2naftalenil)metil-2,4-tiazolidinadiona ou 5-(6-(2-fluorobenzilóxi)naftalen-2- ilmetil)tiazolidina-2,4-dÍona, também conhecido como MCC-555 ou neoglitazona); e (5) 5-BTZD.
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Adicionalmente, as não-tiazolidinadionas que agem como agen-
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tes sensibilizantes de insulina incluem, mas não estão limitadas a:
(1) JT-501 (JTT501, PNU-1827, PNU-716-MET-0096 ou
PNU 182716: isoxazolidina-3,5-diona, 4-((4-(2-fenil-5-metil)-1,35 oxazolil)etilfenil-4-metil-);
(2) KRP-297 (5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-metóxi-N-(4(trifluorometil)benzil)benzamida ou 5-((2,4-dioxo-5-tiazolidinil)metil)-2-metóxiN-((4-(trifluorometil)fenil)metil)benzamida); e (3) Farglitazar (L-tirosina, N-(2-benzoilfenil)-o-(2-(5-metil-2- fenil-4-oxazolil)etil)- ou N-(2-benzoilfenil)-0-(2-(5-metil-2-feníl-4-oxazolíl)etil)L-tirosina ou GW2570 ou GI-262570).
r Outros agentes também mostraram ter atividade moduladora de
PPAR tal como atividade de agonista de PPAR gama, SPPAR gama, e/ou
PPAR delta/gama. Exemplos são listados abaixo:
(1) AD 5075;
(2) R 119702 (Cloridrato de (+-)-5-(4-(5-metóxi-1 H- benzimidazol-2-ilmetóxi)benzil)tiazolin-2,4-diona ou Cl 1037 ou CS 011);
(3) CLX-0940 (agonista de receptor alfa ativado por proliferador de peroxissoma/agonista de receptor gama ativado por proliferador de peroxissoma);
(4) LR-90 (Ácido 2,5,5-tris(4-clorofenil)-1,3-dioxano-2- carboxílico, agonista de PPARdelta/γ);
(5) Tularik (agonista de PPARy);
(6) CLX-0921 (agonista de PPARy);
(7) CGP-52608 (agonista de PPAR);
(8) GW-409890 (agonista de PPAR);
(9) GW-7845 (agonista de PPAR);
(10) L-764406 (agonista de PPAR);
(11) LG-101280 (agonista de PPAR);
(12) LM-4156 (agonista de PPAR);
(13) Risarestat (CT-112);
(14) YM 440 (agonista de PPAR);
Figure BRPI0515441B1_D0118
Figure BRPI0515441B1_D0119
(15) AR-H049020 (agonista de PPAR);
(16) GW 0072 (ácido 4-(4-((2S,5S)-5-(2- (bis(fenilmetil)amino)-2-oxoetil)-2-heptil-4-oxo-3-tiazolidinil)butil)benzóíco);
Figure BRPI0515441B1_D0120
(17) GW 409544 (GW-544 ou GW-409544);
(18) NN 2344 (DRF 2593);
(19) NN 622 (DRF 2725);
(20) AR-H039242 (AZ-242);
(21) GW 9820 (fibrato);
(22) GW 1929 (N-(2-benzoilfenil)-0-(2-(metil-2-
Figure BRPI0515441B1_D0121
piridinilamino)etil)-L-tirosina, conhecido como GW 2331, agonista de PPAR alfa/γ);
Λ (23) SB 219994 ácido ((S )-4-(2-(2benzoxazolilmetilamino)etóxi)-alfa-(2f2,2-trifluoroetóxi)benzenopropanóico ou ácido 3-(4-(2-(N-(2-benzoxazolil)-N-metilamino)etóxi)fenil)-2(S)-(2,2,215 trifluoroetóxi)propiônico ou ácido benzenopropanóico, 4-(2-(2benzoxazolilmetilamino)etóxi)-alfa-(2,2,2-trifluoroetóxi)-, (alfaS)-, agonista de PPAR alfa/γ);
(24) L-796449 (agonista de PPAR alfa/γ);
(25) Fenofibrato (Ácido propanóico, 2-(4-(4- clorobenzoil)fenóxi]-2-metil-, éster de 1-metiletila, conhecido como agonista
Figure BRPI0515441B1_D0122
de PPAR alfa de TRICOR, LIPCOR, LIPANTIL, LIPIDIL MICRO);
(26) GW-9578 (agonista de PPAR alfa);
(27) GW-2433 (agonista de PPAR alfa/γ);
(28) GW-0207 (agonista de PPARy);
(29) LG-100641 (agonista de PPARy);
(30) LY-300512 (agonista de PPARy);
(31) NID525-209 (NID-525);
(32) VDO-52 (VDO-52);
(33) LG 100754 (agonista de receptor ativado por prolíferador de peroxissoma);
(34) LY-510929 (agonista de receptor ativado por prolíferador de peroxissoma);
(35) ácido de bexaroteno (4-(1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-
Figure BRPI0515441B1_D0123
··« tetraidro-2-naftalenil)etenil)benzóico, conhecido como TARGRETIN, TARGRETYN, TARGREXIN; também conhecido como LGD 1069, LG 100069, LG 1069, LDG 1069, LG 69, RO 264455); e (36) GW-1536 (agonista de PPAR alfa/γ).
(B) Outros agentes sensibilizantes de insulina incluem, mas não estão limitadas a:
(1) INS-1 (D-quiro inositol ou D-1,2,3,4,5,6hexaidroxicicloexano);
Figure BRPI0515441B1_D0124
(2) Inibidores de proteína tirosina fosfatase 1 B (PTP-1B);
(3) Inibidores de giicogênio sintase cinase-3 (GSK3);
(4) agonistas de beta 3 adrenoceptor tais como ZD 2079 (cloreto de (R)-N-(2-(4-(carboxÍmetil)fenóxi)etil)-N-(2-hidróxi-2-fenetil)amônio, também conhecido como ICI D 2079) ou AZ 40140;
(5) (6) (7) vanádio);
inibidores de giicogênio fosforilase;
inibidores de frutose-1,6-bisfosfatase;
picoiinato crômico, sulfato de vanadila (oxissuffato de (8) KP 102 (composto de organovanádio);
(9) polinicotinato crômico;
(10) agonista de canal de potássio NN 414;
(11) YM 268 (5,5’-metileno-bis(1,4- feníleno)bismetilenobis(tiazolidina-2,4-diona);
(12) TS971;
(13) T 174 ((+-)-5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ílmetil)-2-(2naftilmetil)benzoxazol);
(14) SDZ PGU 693 ((+)-trans-2(S-((4-clorofenóxi)metil)-7alfa(3,4-diclorofenil)tetraidropirrolo(2,1-b)oxazo(-5(6H)-ona);
(15) S 15261 (éster etílico de 2-((2-metóxi-2-(3- (trifluorometil)fenil)etil)amino) de ácido (-)-4-(2-((9H-fluoren-9ilacetil)amino)etil)benzóico);
(16) AZM 134 (Alizyme);
• · ·· • ·· · • * (17) ARIAD;
(18) R102380;
(19) PNU 140975 ácido (1- (hidrazinoiminometil)hidrazino)acético;
(20) PNU 106817 ácido (2(hidrazinoiminometil)hidrazino)acético;
(21) tiazolidinadiona;
(22) (23) (24) (25) (26)
NC 2100 (5-((7-(fenilmetóxi)-3-quinolinil)metil)-2,4MXC 3255;
MBX102;
ALT 4037;
AM 454;
JTP 20993 (diéster de dimetila de ácido 2-(4-(2-(5-metif2-fenil-4-oxazolil)etóxi)benzil)-malônico);
(27) Dexlipotam ácido (5(R)-(1,2-ditiolan-3-il)pentanóico, também conhecido como ácido (R)-alfa lipóico ou ácido (R)-tióctico);
(28) BM 170744 (Ácido 2,2-dicloro-12-(pclorofenil)dodecanóico);
(29) BM 152054 (5-(4-(2-(5-metil-2-(2-tienil)oxazol-4- il)etóxi)benzotieno-7-ilmetil)tiazolidina-2,4-diona);
(30) BM 131258 (5-(4-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4- il)etóxi)benzotieno-7-ilmetil)tiazolidina-2,4-diona);
(31) CRE 16336 (EML 16336);
(32) HQL 975 (ácido 3-(4-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4- il)etóxi)fenÍI)-2(S)-(propilamino)propiônico);
(33) DRF 2189 (5-((4-(2-(1-lndolil)etóxi)fenil)metil)tiazolidina-
2,4-diona);
(34) DRF 554158;
(35) DRF-NPCC;
(36) CLX 0100, CLX 0101, CLX 0900 ou CLX 0901;
(37) Inibidores de IcapaB Cinase (IKK B) (38) inibidores de proteína cinase ativada por mitogênio (ΜΑΡΚ) ρ38 Estimuladores de ΜΑΡΚ
(39) trifosfato de fosfatidil-inositídeo
(40) inibidores de receptor de reciclagem de insulina
5 (41) moduladores de transportador 4 de glicose
(42) antagonistas de TNF-C
(43) Antagonistas de antígeno-1 de diferenciação de célula
de plasma (PC-1)
(44) inibidores de proteína de ligação de lipídio de adipócito
« 10 (ALBP/aP2)
(45) fosfoglicanos
- (46) Galparan;
/ (47) Receptron;
(48) fator de maturação de célula ilhota;
15 (49) fator de potencialização de insulina (IPF ou fator-1 de
potencialização de insulina);
(50) somatomedina C acoplada com proteína de ligação (também conhecido como IGF-BP3, IGF-BP3, SomatoKine);
(51) Diab II (conhecido como V-411) ou Glucanin, produzido por Biotech Holdings Ltd. ou Volque Pharmaceutical;
(52) inibidores de glicose-6 fosfatase;
(53) proteína de transporte de glicose de ácido graxo;
(54) antagonistas de receptor de glicocorticóide; e (55) moduladores amidotransferase de g lutam i na :frutose-6- fosfato (GFAT).
(C) Biguanidas, que diminuem a produção de glicose do fígado e aumentam a captação de glicose. Exemplos incluem metformina tais como:
(1) 1,1~dimetilbiguanida (por exemplo, Metformin-DepoMed,
Metformin-Biovail Corporation ou METFORMIN GR (polímero de retenção gástrica de metformina)); e (2) cloridrato de metformina (monocloridrato de diamida de
Ν,Ν-dimetilimidodicarbonimídica, também conhecido como LA 6023, BMS • ·« • ·· φ · ·
207150, GLUCOPHAGE ou GLUCOPHAGE XR.
(D) Inibidores de alfa-glicosidase, que inibem alfa-glicosidase. Alfaglicosidase converte frutose para glicose, desse modo retardando a digestão de carboidratos. Os carboidrato não digeridos são subsequentemente des5 truídos no intestino, reduzindo o pico de glicose pós-prandial. Exemplos incluem, mas não estão limitadas a:
(1) acarbose (D-glicose, O-4,6-didesóxi-4-((( 1S- (1alfa,4alfa,5beta,6alfa))-4,5,6-trihidróxi-3-(hidroximetil)-2-ciclohexen-1il)amino)-alfa-D-glicopiranosil-(1 -4)-O-alfa-D-glicopiranosil-(1 -4)-, também conhecido como AG-5421, Bay-g-542, BAY-g-542, GLUCOBAY, PRECOSE, GLUCOR, PRANDASE, GLUMIDA ou ASCAROSE);
(2) Miglitol (3,4,5-piperidinatriol, 1-(2-hidroxietil)-2- (hidroximetil)-, (2R(2alfa,3beta,4alfa,5beta))- ou (2R,3R,4R,5S)-1-(2hidroxietil)-2-(hidroximetil-3,4,5-piperidinatriol, também conhecido como BAY
1099, BAY M 1099, BAY-m-1099, BAYGLITOL, DIASTABOL, GLYSET, MlGLIBAY, MITOLBAY, PLUMAROL);
(3) CKD-711 (0-4^θβόχί-4-((2,3-βρόχί-3^κΐΓθχίιτΐθΐΐΙ-4,5,6triidroxicícloexano-1-il)amino)-alfa-b-glicopiranosil-(1-4)-alfa~D-glicopiranosil(1-4)-D-glicopiranose);
(4) éster etílico de ácido emiglitato (4-(2-((2R,3R,4R,5S)3,4,5-trihidróxi-2-(hidroximetil)-1 -piperidinil)etóxi)benzóico, também conhecido como BAY o 1248 ou MKC 542);
(5) MOR 14 (3,4,5-piperidinatriol, 2-(hidroximetil)-1 -metil-, (2R-(2alfa,3beta,4alfa,5beta))-, também conhecido como N25 metildesoxinojirimicina ou N-metilmoranolina); e (6) Voglibose (3,4-didesóxi-4-((2-hidróxi-1- (hidroximetil)etil)amino)-2-C-(hidroximetil)-D-epi-inositol ou D-epi-lnositol,3,4didesóxi-4-((2-hidróxi-1-(hidroximetil)etil)amino)-2-C-(hidroximetil)-, também conhecido como A 71100, AO 128, BASEN, GLUSTAT, VOGLISTAT.
(E) Insulinas incluem insulinas de ação regular ou curta, de ação intermediária e de ação longa, insulina não injetável ou inalada, insulina seletiva de tecido, glicofosfocinina (D-quiroinositol), análogos de insulina tais como moléculas de • ··· · ··· · ··· · · · • · ·· · · ······· · «··**«·· · ·· ··· · · ··· · · · · ··· insulina com diferenças menores na seqüência de aminoácido natural e imitações de molécula pequena de insulina (miméticos de insulina) e moduladores de endossoma. Exemplos incluem, mas não estão limitados a:
(1) Biota;
(2) LP100;
(3) (SP-5-21)-oxobis(1-pirrolidinacarboditioato-S,S')vanádio, (4) asparto de insulina (insulina humana (ácido 28B-L- aspártico) ou B28-Asp-insulina, também conhecido como insulina X14, INA-
Figure BRPI0515441B1_D0125
X14, NOVORAPID, NOVOMIXou NOVOLOG);
(5) insulina detemir (Human 29B-(N6-(1-oxotetradecil)-Llisina)-(1 A-21 A), (1B-29B)-lnsulina ou NN 304);
(6) insulina lispro (insulina humana de 28B-L-lisina-29B-Lprolina ou Lys(B28), análogo de insulina humana Pro(B29), também conhecido como insulina lys-pro, LY 275585, HUMALOG, HUMALOG MIX 75/25 ou HUMALOG MIX 50/50);
(7) insulina glargina (insulina humana (A21-glicina, B31arginina, B32-arginina) HOE 901, também conhecido como LANTUS, OPTI SULIN);
(8) Suspensão de Zinco de Insulina, estendida (Ultralente), também conhecida como HUMULIN U ou ULTRALENTE;
(9) Suspensão de Zinco de Insulina (Lente), uma suspensão de insulina 70% cristalina e 30% amorfa, também conhecida como LENTE
ILETIN II, HUMULIN L ou NOVOLIN L;
(10) HUMULIN 50/50 (injeção de 50% insulina de isofano e
50% insulina);
(11) HUMULIN 70/30 (injeção de 70% insulina de isofano NPH e 30% insulina), também conhecido como NOVOLIN 70/30, NOVOLIN 70/30 PenFilI, NOVOLIN 70/30 Pré-carregado;
(12) suspensão de isofano de insulina tal como NPH ILETIN II,
NOVOLIN N, NOVOLIN N PenFilI, NOVOLIN N Pré-carregado, HUMULIN N;
(13) injeção de insulina regular tal como ILETIN II Regular, NOVOLIN R, VELOSULIN BR, NOVOLIN R PenFilI, NOVOLIN R Pré% • ·* · · • ··· • · carregado, HUMULIN Rou U-500 Regular (Concentrado);
(14) ARIAD;
(15) LY 197535;
(16) L-783281;e
5 (17) TE-17411.
(F) Moduladores de secreção de insulina tais como:
peptídeo-1 glucagon-símile (GLP-1) e seus miméticos; peptídeo insulinotrópico de glicose (GIP) e seus miméti(D (2) cos;
(3) (4) exendina e seus miméticos;
inibidores de dipeptil protease (DPP ou DPPIV) tais co15 mo (4a)
DPP-728 ou LAF 237 (2-pirrolidinacarbonitrila, 1-(((2-((5ciano-2-piridinil)amino)etil)amino)acetil), conhecido como NVP-DPP-728, DPP-728A, LAF-237);
(4b) P 3298 ou P32/98 (di-(3N-((2S,3S)-2-amino-3-metilpentanoil)-1,3-tiazolidina)fumarato);
TSL 225 (ácido triptofil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina(4c)
3-carboxílico);
(4d) (4e) destes;
Pirrolideto de valina (valpyr);
1-aminoalquilisoquinolinona-4-carboxilatos e análogos (4f) (4g) (4h) (4i) (4j) (5) (6)
SDZ 272-070 (1 -(L-Valil) pirrolidina);
TMC-2A, TMC-2B ou TMC-2C;
Nitrilas de dipeptídeo (2-cianopirrolodetos);
inibidores de CD26; e
SDZ 274-444;
antagonistas de glucagon tais como AY-279955; e agonistas de amilina que incluem, mas não estão limitados a, pramlintide (AC-137, Symlin, tripro-amilina ou acetato de pramlintide).
Os presentes compostos também podem aumentar a sensibilidade à insulina com pouco ou nenhum aumento em peso corporal do que
Figure BRPI0515441B1_D0126
aquela constatada com o uso de agonistas de PPAR gama existentes. Agentes antidiabéticos orais podem incluir insulina, sulfoniluréias, biguanidas, meglitinidas, AGI's, agonistas de PPAR alfa e agonistas de PPAR gama e agonistas de PPAR alfa/gama duais.
Os presentes compostos também podem aumentar o metabolismo de gordura e/ou lipídio, fornecendo um método para perda de peso, pesa de peso gordo, diminuição do índice de massa corporal, diminuição de lipídios (tal como diminuição de triglicerídeos) ou tratar obesidade ou a condição de ser superpesado. Exemplos de agentes de diminuição de lipídio 10 incluem tensoativos de ácido biliar, derivados de ácidos fíbríco, ácido nicotínico e inibidores de HMGCoA redutase. Exemplos específicos incluem estatinas tais como LIPITOR®, ZOCOR®, PRAVACHOL®, LESCOL® e MEVACOR®, pitavastatina (nisvastatina) (Nissan, Kowa Kogyo, Sankyo, Novartis) e formas de liberação prolongada destes, tais como ADX-159 (lovastatina de 15 liberação prolongada), bem como Colestid, Locholest, Questran, Atromid, Lopid e Tricor.
Exemplos de agentes de diminuição da pressão sanguínea incluem agentes anti-hipertensivos, tais como inibidores de enzima de conversão de angiotensina (ACE) (Accupril, Altace, Captopril, Lotensin, Mavik, Mo20 nopril, Prinivil, Unívasc, Vasotec e Zestril), bloqueadores adrenérgicos (tais como Cardura, Dibenziline, Hylorel, Hytrin, Minipress e Minizide), bloqueadores alfa/beta adrenérgicos (tais como Coreg, Normodyne e Trandate), bloqueadores do canal de cálcio (tais como Adalat, Calan, Cardene, Cardizem, Covera-HS, Dilacor, DynaCirc, Isoptin, Nimotop, Norvace, Plendil, Procardia, 25 Procardia XL, Sula, Tiazac, Vascor e Verelan), diuréticos, antagonistas de receptor de angiotensina II (tais como Atacand, Avapro, Cozaar e Diovan), bloqueadores beta adrenérgicos (tais como Betapace, Blocadren, Brevibloc, Cartrol, Inderal, Kerlone, Lavatoi, Lopressor, Sectral, Tenormin, Toprol-XL e Zebeta), vasodilatadores (tais como Deponit, Dilatrate, SR, Imdur, Ismo, I30 sordil, Isordil Titradose, Monoket, Nitro-Bid, Nitro-Dur, Nitrolingual Spray, Nitrostat e Sorbitrate) e combinações destes (tais como Lexxel, Lotrel, Tarka, Teczem, Lotensin HCT, Prinzide, Uniretic, Vaseretic, Zestoretic).
Figure BRPI0515441B1_D0127
F. Exemplos Biológicos
Método de ensaio de transfecção para receptores de PPAR
Células HEK293 foram cultivadas em meio de DMEM/F12 suplementado com FBS a 10% e glutamina (Invitrogen) e incubadas em uma incubadora de CO2 a 5% a 37°C. As células foram co-transfectadas empregando-se o reagente de DMRIE-C (Invitrogen) em meio livre de soro (OptiMEM, Invitrogen) com dois plasmídeos de expressão de mamífero, um contendo a seqüência de DNA codificando para os domínios de ligação de ligando de PPARD, γ ou C fundido ao domínio de ligação de DNA de levedu10 ra GAL4 e o outro contendo a seqüência promotora da levedura GAL4 (UAS) fundida ao cDNA repórter da luciferase de vaga-lume. No dia seguinte, o meio foi mudado para meio de DMEM/F12 suplementado com soro tratado com carvão vegetal a 5% (Hyclone) e glutamina. Após 6 horas, as células foram tripsinadas e semeadas a uma densidade de 50.000 células/cavidade 15 em placas de 96 cavidades e incubadas durante a noite como acima. As células foram em seguida tratadas com compostos teste ou veículo e incubadas durante 18 a 24 horas como acima. A atividade de repórter da luciferase foi medida empregando-se o Kit de Ensaio de Luciferase Steady-GIo de Promega. O reagente DMRIE-C foi adquirido de GIBCO Cat. N° 10459-014.
O Meio de Soro Reduzido OPTI-MEM I foi adquirido de GIBCO (Cat. N° 31985). O Kit de Ensaio de Luciferase Steady-GIo foi adquirido de Promega (Parte N° E254B).
Uma variedade de compostos de exemplo foi produzida e testada, com uma faixa de resultados in vitro. Abaixo estão compostos e dados repre25 sentativos; em alguns casos onde EC5o's múltiplos são mostrados, medidas múltiplas foram tomadas. Naturalmente, compostos diferentes na fórmula (I) podem não ter atividades idênticas em qualquer um composto abaixo.
Número do Composto ECso (PPAR delta) nM EC5o (PPAR gama) nM EC5o (PPAR alfa) nM
1 13,8, 14,9 548
2 9,1, 11,1 278 237
3 34, 27,5 565 537
Φ *** ··♦ · *>*« · ··· · * · • * * 9 · · 9 9 9 9 ♦99 ν · · · 9 9 999 999* • **······ 9 99
999 9 9 9 99 9 9 9999
G. Outras Modalidades
As características e princípios da invenção são ilustrados na discussão, exemplos e reivindicações anexas. Várias adaptações e modificações da invenção serão evidentes para uma pessoa ordinariamente versada 5 na técnica e tais outras modalidades também estão dentro do escopo da invenção. As publicações aqui citadas estão incorporadas em sua totalidade por referência.
Figure BRPI0515441B1_D0128
Figure BRPI0515441B1_D0129

Claims (8)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmu- la (I):
    OH em que
    XéO;
    YéS;
    .....W.....é -CH2-;
    Zé O;
    Ri é Ci-3 alquila;
    R2 é H;
    R3 é H ou halo;
    R4é halo, C1-5 alquila, C1-5 alquila substituída com halo, Ci-4alcóxi substituído com halo;
    Rs e R6 são independentemente selecionados dentre H e C1-8 alquila, contanto que Rs e R6 não sejam ambos H;
    R7 é C1-9 alquila, cianoCi-8 alquila ou C-i-ealcóxi;
    Rsé H;
    n é 1;
    ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 é independentemente selecionado dentre F, Cl, metila, metóxi, trifluorometila, fluorometila, difluorometila, clorodifluorometila, diclorofluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi, clorodifluorometóxi, diclorofluorometóxi e trifluorometóxi.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado
    Petição 870180073384, de 21/08/2018, pág. 10/22 pelo fato de que R7 é C1-7 alquila, C1-8 alcóxi.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é metila.
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado
    5 pelo fato de que R7 é selecionado dentre metóxi, etóxi e propóxi.
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Rs e R6 são metila.
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em:
    cf3
    S^i^O
    OEt ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
  8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é:
    Petição 870180073384, de 21/08/2018, pág. 11/22
BRPI0515441A 2004-09-15 2005-09-14 compostos ácidos 4-((fenoxialquil)tio)-fenoxiacéticos e análogos, bem como composição farmacêutica que os compreende BRPI0515441B8 (pt)

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