TWI388317B - ４-（（苯氧基烷基）硫基）-苯氧基乙酸類及類似物（一） - Google Patents

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Description

4－((苯氧基烷基)硫基)－苯氧基乙酸類及類似物(一) 【相互參照之相關的申請專利案】
本申請案主張被歸檔於2004年9月15日之美國臨時專利申請案No.60/609,942之優先權，其全部被併入於此作為參考。
本發明係關於4－((苯氧基烷基)硫基)－苯氧基乙酸類及類似物、含其之組成物、以及使用其之方法。
過氧化物酶體增生物－活化的受體類(PPARs)為代謝性感應器，用於調節介入於葡萄糖與脂質恆定性(Homeostasis)的基因之表現；PPARα副類型的興奮劑類，例如LOPID(gemfibrozil)與TRICOR(fenofibrate)，以及PPARγ副類型的興奮劑類，例如AVANDIA(rosiglitazone maleate)，分別被用於供治療血脂異常症與糖尿病；此核受體族之另一成員，過氧化物酶體增生物－活化的受體類delta(PPAR delta或PPARδ)也是一種被報導為介入參與脂質代謝與能量消耗的調節基因中之必需的轉錄因子，PPAR delta已被證明作用如同"大門"受體，調節其他PPARs的表現(Shi et al.,2002,Proc Natl.Acad.Sci USA,99(5)：2613－2618)，各受體副類型具有明顯區分的組織分佈：1)PPARα在肝中顯現最高的表現，2)PPARγ主要出現於脂肪組織，以及3)PPARδ具有最廣的分佈－－無所不在地出現於成鼠(Braissant et al.,1996,Endocrinology 137(1)：354－366)以及至目前為止，出現於所有被測試的人類組織，包括肝，腎，腹部的脂肪以及骨骼肌(Auboeuf et al.,1997,糖尿病46(8)：319－1327)。
過氧化物酶體增生物－活化的受體alpha(PPAR alpha或PPARα)是相關於脂肪酸代謝與胰島素作用調節基因中必需的轉錄因子；受PPAR alpha調節的基因包括介入於脂肪酸類的β－氧化作用之酵素類，肝臟脂肪酸運輸蛋白質，以及apo A1(一種高密度脂蛋白類(HDL)的重要組成分)；選擇地，高親和性PPAR alpha興奮劑類增加肝的脂肪酸氧化作用，其回過頭來可降低循環中的甘油三酸酯類與游離脂肪酸類。
多方面地有用於高脂血症、糖尿病、或動脈硬化之已知的PPAR alpha興奮劑類之實例包括纖維酸類(fibrates)，例如，fenofibrate(Fournier)，gemfibrozil(Parke－Davis/Pfizer，Mylan,Watson)，clofibrate(Wyeth－Ayerst,Novopharm)，bezafibrate，以及ciprofibrate與ureidofibrates，例如GW 7647，GW 9578，以及GW 9820(GlaxoSmithKIine)。
糖尿病是一種起因於，或歸因於，多重因素的疾病且特徵為高血糖，其可能相隨增加的與過早的死亡率，肇因於微血管與巨血管疾病，例如腎病變，神經病變，視網膜病變，動脈硬化，多囊性卵巢徵候簇(PCOS)，高血壓，局部缺血，中風，以及心臟病；第I型糖尿病(IDDM)導因於胰島素(一種調節葡萄糖代謝之激素)之遺傳性缺憾；第II型糖尿病被認為是一種非－胰島素依賴的糖尿病(NIDDM)，且係對於胰島素在主要的胰島素－敏感的組織(即，肌肉、肝與脂肪組織)之葡萄糖與脂質代謝的調節影響發生全然的抗性所致，此種胰島素抗性或減少的胰島素敏感性導致葡萄糖攝取、氧化及儲存於肌肉的不足的胰島素活化作用以及在脂肪組織中之解脂反應的不適當的壓制以及在肝中的葡萄糖產生與分泌；許多第II型糖尿病患者也顯現肥胖，且肥胖被認為會造成及/或加重許多的健康與社會問題，例如，冠心病，中風，阻礙性睡眠打鼾，痛風，高脂血症，骨關節炎，減少的生育力，以及不良的社會心理功能。
有一類化合物，噻唑啶二酮類(glitazones)，被提到可藉由結合至過氧化物酶體增生物活化的受體(PPAR)家族之受體類而可減緩NIDDM的許多徵狀，在許多導致相關之升高的血糖值、甘油三酸酯類與未酯化的游離脂肪酸類之NIDDM動物模式下，它們增加肌肉、肝及脂肪組織中之胰島素敏感性而無低血糖症之出現，然而，有不想要的影響出現於動物及/或人類研究上，包括心臟擴大、血液稀釋(hemadilution)與肝毒性。
目前發展中之許多的PPARγ興奮劑類具有噻唑啶二酮環作為共同的結構元件，PPARγ興奮劑類經證明極有用於供治療NIDDM與其他介入胰島素抗性之疾病；Troglitazone，rosiglitazone，以及pioglitazone已在美國被批准供治療第II型糖尿病；也有一些證據顯示，含苯並咪唑之噻唑啶二酮衍生物類可被用於治療激躁性腸疾(IBD)，炎症，以及白內障(JP 10195057)。
心血管的疾病類(CVD)為世界上盛行之疾病且常相隨其他的疾病狀態，例如糖尿病與肥胖，許多的人口研究已嘗試證明CVD的危險因子；這些中，血漿中高量低密度脂蛋白膽固醇值(LDL－C)，血漿中高甘油三酸酯類值(>200毫克/10毫升(mg/dl))，以及低量的高密度脂蛋白膽固醇值(HDL－C)被認為最為重要，目前，極少的療法對準低的HDL－C與甘油三酸酯類。
最近，供PPARδ之有潛力的配體類已被公開，提供其在脂質代謝中的功能之較佳了解，這些化合物在db/db小鼠(Leibowitz et al.,2000,FEBS Lett.473(3)：333－336)與在肥胖的恆河猴(Oliver et al.,2001,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 98(9)：5306－5311)中的主要影響係增加高密度脂蛋白膽固醇(HDL－C)與降低甘油三酸酯類，對於葡萄糖的影響很少(雖然猴子的胰島素值有降低)；HDL－C從周圍細胞藉由被稱之為反向膽固醇運輸的過程除去膽固醇，最先與速率－限制的步驟，轉移細胞的膽固醇與磷脂質類至HDL的脂蛋白元A－1(apolipoprotein A－1)組分之步驟，係被ATP結合的盒子傳輸物A1(cassette transporter A1,ABCA1)所媒介(Lawn et al.,1999,J.Clin.Investigation 104(8)：R25－R31)，PPARδ活化作用，已經證明藉由ABCA1的轉錄的調節作用以增加HDL－C值(Oliver et al.,2001,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 98(9)：5306－5311)，經由誘導ABCA1 mRNA表現於巨噬細胞，PPARδ興奮劑類可增加患者的HDL－C值並自滿載脂質的巨噬細胞除去過量的膽固醇，於是抑制動脈粥樣硬化之發展，現存的高膽固醇症療法包括使用司他汀(statin)類藥物，其可降低LDL－C，但對於HDL－C顯現之效果有限，至於使用纖維素酸類(fibrates)，PPARα興奮劑類，效力低且僅誘發有限的HDL－C升高，此外，像是纖維素酸類(fibrates)，PPARδ興奮劑類也可減少也為心血管疾病與糖尿病的另一危險因子之甘油三酸酯類；升高的游離脂肪酸值已被證明係由於胰島素抗性與糖尿病的進展所致(Boden,G.PROCEEDINGS OF THE ASSOCIATION OF AMERICAN PHYSICIANS(1999 May－Jun),111(3),241－8)。
有用於供治療各種的高脂血症、糖尿病、或動脈硬化症之已知的PPAR delta興奮劑類之實例包括L－165041(Leibowitz et al.,2000)以及GW501516(Oliver et al.,Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America(2001),98(9),5306－5311)；以GW501516處理分化的THP－1單核白血球，誘發ABCA1 mRNA表現並自這些細胞增加膽固醇流出。
 摘要說明
本發明係關於下面具式(I)的化合物： 其中X為選自共價鍵，S，或O；Y為S或O；－－－－－W－－－－－代表選自下列的基：＝CH－，－CH＝，－CH2 －，－CH2 －CH2 －，＝CH－CH2 －，－CH2 －CH＝，＝CH－CH＝，以及－CH＝CH－；Z係選自O，CH，與CH2 －，當Y為O，Z為O時；R1 與R2 分別獨立地為選自：H，C1 － 3 烷基，C1 － 3 烷氧基，鹵基與NRa Rb ，其中Ra 與Rb 分別獨立地為H或C1 － 3 烷基；R3 與R4 分別獨立地為選自H，鹵基，氰基，羥基，乙醯基，C1 － 5 烷基，C1 － 4 烷氧基，以及NRc Rd ，其中Rc 與Rd 分別獨立地為H或C1 － 3 烷基，如果R3 與R4 不同時為H時；R5 與R6 分別獨立地為選自H，C1 － 8 烷基以及經取代的C1 － 8 烷基，如果R5 與R6 不同時為H時；R7 為選自鹵基，苯基，苯氧基，(苯基)C1 － 5 烷氧基，(苯基)C1 － 5 烷基，C2 － 5 雜芳氧基，C2 － 5 雜芳基C1 － 5 烷氧基，C2 － 5 雜環基氧，C1 － 9 烷基，C1 － 8 烷氧基，C2 － 9 烯基，C2 － 9 烯氧基，C2 － 9 炔基，C2 － 9 炔氧基，C3 － 7 環烷基，C3 － 7 環烷氧基，C3 － 7 環烷基－C1 － 7 烷基，C3 － 7 環烷基－C1 － 7 烷氧基，C3 － 7 環烷氧基－C1 － 6 烷基，C1 － 6 烷氧基－C1 － 6 烷基，C1 － 5 烷氧基－C1 － 5 烷氧基，或C3 － 7 環烷氧基－C1 － 7 烷氧基；R8 為H，當－－－－－W－－－－－代表選自－CH＝，－CH2 －，－CH2 －CH2 －，－CH2 －CH＝，以及－CH＝CH－的基時：或，R8 不存在，當－－－－－W－－－－－代表選自＝CH－，＝CH－CH2 －，以及＝CH－CH＝的基時；且n為1或2；或是其藥學可接受的鹽。
本發明也關於一種組成物，其係包含一或多種式(I)的化合物以及藥學可接受的載劑或賦形劑。
這些組成物以及下面的方法可再包含另外的藥學活性劑，例如降油脂劑(lipid－lowering agents)或降血壓劑或兩者。
本發明的另一目的包括使用所揭露的化合物或組成物於各種用於治療、預防、或抑制直接地或間接地受PPAR delta媒介的病況的方法，所述的病況包括，但不限於糖尿病，腎病變，神經病變，視網膜病變，多囊性卵巢症候簇，高血壓，局部缺血，中風，激躁性腸疾，炎症，白內障，心血管的疾病類，代謝性X徵候簇，高－LDL－膽固醇症，血脂異常(包括高甘油三酸酯症，高膽固醇症，混合的高脂血症，以及低－HDL－膽固醇症)，動脈硬化症，肥胖，以及其他相關於脂質代謝與其能量恆定併發症。
本發明一具體實例係一種供治療受PPAR媒介的病況的方法，例如一種PPAR delta－媒介的病況與選擇地一或多種PPAR alpha－或PPAR gamma－媒介的病況，其中PPAR alpha－或PPAR gamma－媒介的病況可能與受所述的PPAR delta－媒介的病況為相同或相異，所述的方法係包括對有需要治療的患者投與具藥學有效量之所述化合物或組成物。
本發明另一具體實例係一種方供抑制受PPAR delta媒介的病況之發作及/或抑制進展，所述的方法係包括對有需要治療的患者投與具藥學有效量之所述化合物或組成物。
可使用PPAR－delta興奮劑治療的病況之實例包括，但不限於，糖尿病，心血管的疾病，代謝性X徵候簇，高膽固醇症，低－HDL－膽固醇症，高－LDL－膽固醇症，血脂異常，動脈硬化症，以及肥胖。血脂異常包括高甘油三酸酯症，以及混合的高脂血症，例如，血脂異常症(包括高脂血症)可能為一或多種下述病況：低HDL(<35或40毫克/10毫升)，高甘油三酸酯(>200毫克/10毫升)，以及高LDL(>150毫克/10毫升)。
可使用PPARalpha－興奮劑治療的病況之實例包括，X徵候簇(或代謝性徵候簇)，血脂異常，高血壓，肥胖，不足的斷食葡萄糖，胰島素抗性，第II型糖尿病，動脈硬化，高膽固醇症，高甘油三酸酯症，以及非－酒精性脂肪性肝炎。
本發明另外的特徵與優點將由更詳細的討論、實例與後面的申請專利主張中清楚看出。
詳細說明
本發明係關於含上述摘要說明中之(I)化合物的組成物，以及使用其之方法。
本發明的較佳化合物為，當投與給帶有高膽固醇症、高甘油三酸酯症、低－HDL－C、肥胖、糖尿病及/或代謝性X徵候簇的患者時，其具有至少一種且較好為二種或三種下述特徵之PPAR delta興奮劑類：1)增加HDL－C值，2)降低甘油三酸酯類，3)降低脂肪酸類，以及4)減少胰島素值；改善HDL－C與甘油三酸酯值有益於心血管健康，此外，甘油三酸酯與脂肪酸值的降低可以減少肥胖與減緩或預防糖尿病。
根據本發明的一目的，本發明的化合物為雙重的PPAR化合物類；換言之，它們同時為PPAR delta興奮劑類與PPAR alpha興奮劑類，較佳地，其中化合物的EC5 0 效力，相關於PPAR delta為少於0.2 μM且相關於PPAR alpha的效力為少於3 μM，例如，更佳的雙重的PPAR alpha－delta興奮劑類為那些具有EC5 0 效力相關於PPAR delta為少於0.03μM且相關於PPAR alpha的效力為少於1 μM者。
根據本發明的另一目的，本發明的化合物為pan－PPAR興奮劑類，即，具有PPAR alpha、PPAR delta、以及PPAR gamma興奮劑活性之化合物類，較佳地，其中PPAR delta的EC5 0 效力為少於0.2 μM；PPAR alpha的效力為少於3 μM；且PPAR gamma的效力為少於1 μM者，更佳的pan－PPAR興奮劑類具有PPAR delta的EC5 0 效力為少於0.03 μM；PPAR alpha的效力為少於1 μM者；且PPAR gamma的效力為少於0.7μM。
PPAR delta，無所不在地被表現，可作用為一種大門受體，用於調節其他核受體類(例如其他的PPARs)表現/活性；例如，PPAR delta被證明用於阻斷PPARγ－媒介的脂肪形成(adipogenesis)與醯基－CoA(醯基－CoA)氧化酶表現；也已發現其相隨於核受體輔阻遏物(corepressors)SMRT(供視黃酸(retinoid)與甲狀腺激素受體類之無表現的媒介物)，SHARP(SMART與組織蛋白脫乙醯基酶－相隨的阻遏蛋白質(represser protein)，以及HDACs(組織蛋白脫乙醯基酶)，於是，直接地被這些核受體類媒介之病況，例如肥胖與第II型糖尿病，可間接地受PPAR delta媒介(參考，例如，Shi et al.,2002,Proc Natl.Acad.Sci USA,99(5)：2613－2618)。
本發明的某些目的相關於治療高甘油三酸酯症、提升HDL值，降低LDL值，及/或降低總膽固醇，較佳地，治療的方法為相隨程度的改善、持續時間、或副作用程度，例如，水腫，通常結合其他存在的療法。
本發明再經說明如下，說明書的順序依下列安排：A)術語(Terms)；B)化合物類；C)合成方法；D)配製劑以及投與方式；E)用途；F)生物的實例；G)其他具體實例；以及申請專利範圍。
A.術語
這兒所稱之"患者"，係指一種接受治療、觀護或實驗的動物，宜為哺乳類，最好是人類。
這兒所稱之"治療地有效量"，係指活性化合物或藥劑，其能在被研究者、獸醫學者、醫生或其他臨床師研究的組織系統、動物或人類等中，可引出生物的或醫學的反應之劑量，包括減緩、預防、治療、或延緩疾病發作或被治療的疾病或疾病徵狀的進展。
直接地或間接地受PPAR媒介的病況包括，但不限於，糖尿病，腎病變，神經病變，視網膜病變，多囊性卵巢徵候簇，高血壓，局部缺血，中風，激躁性腸疾，炎症，白內障，心血管的疾病類，代謝性X徵候簇，高－LDL－膽固醇症，血脂異常(包括高甘油三酸酯症，高膽固醇症，混合的高血脂症，以及低－HDL－膽固醇症)，動脈硬化，肥胖，以及其他有關於脂質新陳代謝與其能量恆定性併發症。
供治療之目的時，這兒所稱之"聯合地有效量"，係指各活性化合物或藥劑，在單獨或複合使用時，其能在被研究者、獸醫學者、醫生或其他臨床師研究的組織系統、動物或人類等中，引出生物的或醫學的反應之劑量，包括減緩被治療的疾病徵狀或治療的疾病；供預防的目的時(即，抑制發作或疾病的進展)，這兒所稱之"聯合地有效量"，係指各活性化合物或藥劑，在單獨或複合使用時，用於處理或抑制患者被研究者、獸醫學者、醫生或其他臨床師研究的疾病的發作或進展之量；於是，本發明提供兩種或多種藥劑的組合物，其中，例如，(a)各藥物以分別獨立地具治療有效地或預防有效量被投與；(b)併用物中的至少一種藥物，如在單獨被投與時係次－治療的或次－預防量的，但在併用第二種或本發明的另種藥物時，為治療有效的或預防有效的；或(c)兩者(或多者)藥物在單獨被投與下為次－治療的或次－預防量的，但在一起被投與時，為治療有效的或預防有效的。
除非另有註明，本說明文中單獨提到的或作為取代基一部分下，"烷基"與"烷氧基"係指包括具有1至8個碳原子的直鏈或支鏈，例如C1 － 6 ，C1 － 4 ，C3 － 8 ，C2 － 5 ，或任何其他範圍，且除非另有說明，包括經取代的與無取代的部分，例如，C1 － 6 烷基，其包括甲基，乙基，正－丙基，異丙基，正－丁基，異丁基，第二－丁基，第三－丁基，正－戊基，3－(2－甲基)丁基，2－戊基，2－甲基丁基，新戊基，正－己基，2－己基與2－甲基戊基；烷氧基係由前述直鏈或支鏈烷基形成；"烷基"與"烷氧基"包括無取代的或經1或多個取代基取代，例如介於1與5、1與3、或2與4個的取代基；取代基可以為相同(二羥基，二甲基)，類似(氯，氟)，或不同(氯苯甲基－或胺基甲基－取代的)；經取代的烷基之實例包括鹵基烷基(例如氟甲基，氯甲基，二氟甲基，全氯甲基，2－溴乙基，三氟甲基，以及3－碘環戊基)，羥基烷基(例如羥基甲基，羥基乙基，2－羥基丙基)，胺基烷基(例如胺基甲基，2－胺基乙基，3－胺基丙基，以及2－胺基丙基)，烷氧基烷基，硝基烷基，烷基烷基，氧基烷基，苯基烷基，雜芳基烷基，雜環基烷基，苯氧基烷基，雜芳氧基烷基(例如2－吡啶基氧烷基)，雜環基氧－烷基(例如2－四氫吡喃氧－烷基)，硫烷基烷基(例如MeS－烷基)，硫苯基烷基(例如phS－烷基)，羧基烷基，等等；二(C1 － 3 烷基)胺基包括分別獨立地選擇的烷基團，用於形成，例如，甲基丙基胺基與異丙基甲基胺基，此外，二烷基胺基具有兩個相同的烷基，例如二甲基胺基或二乙基胺基。
"烯基"係包括具有至少一個碳－碳雙鍵(sp2 )之如上述的選擇地經取代的直鏈與支鏈烴基，烯基類包括乙烯基(或烯乙基)，丙－1－烯基，丙－2－烯基(或烯丙基)，異丙烯基(或1－甲基乙烯基)，丁－1－烯基，丁－2－烯基，丁二烯基，戊烯基類，己－2,4－二烯基，等等，具有雙－鍵與三鍵的混合物之烴基，例如，2－戊烯－4－炔基，被歸之為炔基類；烯基包括環烯基，順式與反式或(E)與(Z)型式的化合物也被包含於本發明範圍中；烯基可經一或多個取代基取代，包括，但不限於，氰基烯基，與硫烯基。
"炔基"包括具有至少一個碳－碳三鍵(sp)之如上述的選擇地經取代的直鏈與支鏈烴基，炔基類包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，與戊炔基；具有雙－鍵與三鍵的混合物之烴基，例如，2－戊烯－4－炔基，在此被歸之為炔基類；炔基不包括環炔基。
這兒所稱之"Ac"，不管是單獨或作為經取代的基之一部分，代表乙醯基(CH3 CO－)，"醯基"係代表具有羰基(C＝O)及一或多個烷基或伸烷基(alkylene)之取代基，例如，C2 － 4 醯基包括但不限於，乙醯基，CH3 CH2 －(C＝O)－CH2 －，以及CH3 CH2 CH2 (C＝O)－。
"鹵素"或"鹵基"係包括碘，溴，氯與氟。
"芳基"或"Ar"係指無取代的或經取代的芳族烴環系統，例如，苯基與萘基，當Ar或芳基為經取代的時，其可帶有一至三個分別獨立地選自下列之取代基：C1 －C8 烷基，C1 －C8 烷氧基，氟化的C1 －C8 烷基(例如，三氟甲基)，氟化的C1 －C8 烷氧基(例如，三氟甲氧基)，鹵素，氰基，C1 －C8 烷基羰基，例如，乙醯基，羧基，羥基，胺基，硝基，C1 －C4 烷基胺基(即，－NH－C1 －C4 烷基)，C1 －C4 二烷基胺基(即，－N－[C1 －C4 烷基]2 ，其中的烷基可為相同或不同)，或為無取代的，單－，二－或三－經取代的苯基，其中苯基上的取代基為分別獨立地選自C1 －C8 烷基，C1 －C8 烷氧基，氟化的C1 －C8 烷基，氟化的C1 －C8 烷氧基，鹵素，氰基，乙醯基，羧基，羥基，胺基，硝基，烷基胺基，二烷基胺基或具有1－3個選自N、O與S之雜原子的五或六員的雜芳基。
這兒所稱之"雜芳基"係代表一種安定的、無取代的或經取代的五或六員的單環或雙環芳族環系，其包含碳原子與一至三個選自N、O與S之雜原子，此雜芳基可附接在可產生安定的結構之任一雜原子或碳原子上；雜芳基的實例包括，但不限於，苯並咪唑基，苯並異噁唑基，苯並呋喃基，苯並吡唑基，苯並噻二唑基，苯並噻唑基，苯並噻吩基，苯並三唑基，苯並噁唑基，呋喃基，呋咱基，糠基，咪唑基，吲唑基，吲哚基，吲哚啉基，吲哚基，異苯並呋喃基，異吲哚基，異噻唑基，異噁唑基，噁唑基，嘌呤基，吡基，吡唑基，噠基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，喹噁啉基，喹啉基，噻二唑基，噻唑基，硫苯基，或三唑基，當雜芳基為經取代時，此雜芳基可具有一至三個取代基，包括，但不限於，C1 －C8 烷基，鹵素，以及芳基。
"雜環基"包括選擇地經取代的具有碳原子與至少一個雜原子(O、S與N)或含雜原子部位(SO2 ，CO，CONH，COO)於環中之非芳族環；雜環基可以是飽和的、部分地飽和的、非芳族的、或稠合的；雜環基的實例包括環己基亞胺基，咪唑啶基，咪唑啉基，嗎啉基，六氫吡基，六氫吡啶基，吡啶基，吡喃基，吡唑啶基，吡唑啉基，吡咯啶基，吡咯啉基，以及噻吩基。
除非另有說明，雜芳基與雜環基可具有價電子經由碳原子連結其至分子的其餘部分，例如，3－呋喃基或2－咪唑基，或經由雜原子連結，例如，N－六氫吡啶基或1－吡唑基；較佳地，單環雜環基具有介於5與7個環原子，或介於5與6個環原子；在環中可有介於1與5個的雜原子或雜原子部位，以及較佳地，介於1與3，或介於1與2個雜原子或雜原子部位。
雜環基與雜芳基也包括稠合的基，例如，雙環的，環系，例如那些選擇地稠合以選擇地經取代的碳環或雜環的五－或六－員的芳族環，例如，"雜芳基"包括選擇地經取代的含1，2或3個氮原子之六－員的雜芳族環稠合以選擇的經取代的五－或六－員的碳環或雜環芳族環，所述的雜環五－或六－員的芳族環稠合著所述的五－或六－員的芳族環可含有1，2或3個氮原子，其為六－員的環，或1，2或3個雜原子選自氧、氮與硫，其為一種五員環。
在分子中特別位置之任一取代基或變數的定義是與分子中別處的定義相互獨立的，可了解，本發明化合物上之取代基與取代樣式可由精於本技藝之行家選擇而提供安定的分子且可藉文獻中所知的以及呈現於此的方法輕易地製得。
當化學的部位屬於組合基時，例如乙氧基甲基或苯基乙基，所描述的術語係從外圍往分子的其餘部位敘述，例如乙氧基甲基是指CH3 CH2 OCH2 －而苯基乙基是指苯基經－CH2 CH2 －被連結至分子的其餘部分(且不是帶有CH3 CH2 基為苯基上之取代基並以苯基連結至分子)，當加有括弧時，它們代表一種周圍的取代作用。
本文中所稱的"組成物"係包含一種產物，其係包含特別量的特別組成分，以及任一種產物，其係直接地或間接地由特定量的特定組成分混合而得。
本發明的化合物再被說明於下一章節。
B.化合物類
本發明係關於含有上述式(I)化合物的組成物以及使用上述式(I)化合物的方法，除非另有說明，在式(I)中，各烴基(烷基，烯基，炔基，環烷基，環烯基，等等)或雜烴基(雜環基，雜芳基，雜原子部位，例如，磺醯基，胺基，醯胺基，等等)可為經經取代或為無取代的，例如，"烷基"包括經取代的與無取代的烷基，而"雜環基"與"芳基"與"烷氧基"等等，也可為經取代的或無取代的，那些化合物實例包括，其中：(a)X為S或O；(b)X為其價鍵；(c)X為O；(d)Y為O；(e)Y為S：(f)Z為O；(g)Z為CH或CH2 ；(h)－－－－－W－－－－－代表－CH2 －或－CH2 －CH2 －；(i)－－－－－W－－－－－代表－CH2 －；(j)－－－－－W－－－－－代表＝CH－，－CH＝，＝CH－CH2 －，－CH2 －CH＝，＝CH－CH＝，或－CH＝CH－；(k)R1 與R2 分別獨立地為選自H，C1 － 3 烷基，C1 － 3 烷氧基，F，Cl，以及Br；(l)R3 與R4 分別獨立地為選自H，鹵基，氰基，C1 － 4 烷基，以及C1 － 3 烷氧基；(m)R1 與R2 分別獨立地為選自H，甲基，甲氧基，F與Cl；(n)R3 與R4 分別獨立地為選自H，鹵基，氰基，羥基，C2 － 4 醯基，C1 － 4 烷基，以及C1 － 3 烷氧基；(o)R3 分別獨立地為選自H，F，Cl，甲基，以及甲氧基；(p)R4 分別獨立地為選自F，Cl，甲基，甲氧基，三氟甲基，氟甲基，二氟甲基，氯二氟甲基，二氯氟甲基，氟甲氧基，二氟甲氧基，氯二氟甲氧基，二氯氟甲氧基與三氟甲氧基；(q)R3 係選自甲基，甲氧基，H，Cl，Br，I，OH，－CH(CF3 )2 ，CF3 ，－OCF3 ，－N(CH3 )2 ，－O－CH2 COOH，以及－COCH3 ，且R4 係選自H，Cl，以及甲基；(r)R7 係選自C1 － 7 烷基，C1 － 6 烷氧基，C2 － 7 烯基，C2 － 7 烯氧基，C2 － 7 炔基，C2 － 7 炔氧基，C3 － 7 環烷基，C3 － 7 環烷氧基，C1 － 6 烷氧基－C1 － 6 烷基，C1 － 5 烷氧基－C1 － 5 烷氧基，以及C3 － 7 環烷氧基－C1 － 7 烷氧基；(s)R7 係選自苯氧基，(苯基)C1 － 5 烷氧基，(苯基)C1 － 5 烷基，C2 － 5 雜芳氧基，C2 － 5 雜芳基C1 － 5 烷氧基，C2 － 5 雜環基氧，C3 － 7 環烷基－C1 － 7 烷基，C3 － 7 環烷基－C1 － 7 烷氧基，以及C3 － 7 環烷氧基－C1 － 6 烷基；(t)R8 為H；(u)R3 係選自H，F，Cl，甲基，以及甲氧基，且R4 係選自F，Cl，甲基，氟甲基，二氟甲基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，以及甲氧基；(v)R1 係選自H，CF3 ，甲基，Cl，以及甲氧基，且R2 係選自H，Cl，以及甲基；(w)R1 係選自H，CF3 ，甲基，Cl，以及甲氧基，且R2 係選自H，Cl，以及甲基，且X為共價鍵：(x)R1 係選自H，CF3 ，甲基，Cl，以及甲氧基，且R2 係選自H，Cl，以及甲基，X為其價鍵，Y為S，且Z為O；(y)X為O且Y為O；(z)X為O且Y為S；(aa)Y為O且Z為O；(bb)Y為S且Z為O；(cc)R8 為H且R7係選自C1 － 7 烷基，C1 － 6 烷氧基，C2 － 7 烯基，C2 － 7 烯氧基，C1 － 6 烷氧基－C1 － 6 烷基，以及C1 － 5 烷氧基－C1 － 5 烷氧基；(dd)R8 為H且R7 係選自C1 － 5 烷基，C1 － 4 烷氧基，C2 － 5 烯基，C2 － 5 烯氧基，以及C1 － 5 烷氧基－C1 － 5 烷氧基；(ee)R6 為H且R5 係選自C1 － 3 烷基，C1 － 3 烷氧基，C2 － 4 烯基，C2 － 4 烯氧基，以及C1 － 3 烷氧基－C1 － 3 烷氧基；(ff)R8 為H且R7 係選自甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丙烯氧基，異丙烯氧基，乙氧基－甲氧基，甲氧基－甲氧基，甲氧基－甲基，甲氧基乙基，乙氧基甲基，以及乙氧基－乙基；(gg)R1 係選自H，CF3 ，甲基，Cl，以及甲氧基，R2 係選自H，Cl，以及甲基，R3 係選自H，F，Cl，甲基，以及甲氧基；且R4 為選自F，Cl，甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，氟甲基，氟甲氧基，二氟甲基，二氟甲氧基，以及甲氧基；(hh)X為O，Y為O，R3 係選自H，F，Cl，甲基，以及甲氧基；且R4 係選自F，Cl，甲基，CF3 ，OCF3 以及甲氧基；(ii)X為O，Y為S，R3 係選自H，F，Cl，甲基，以及甲氧基，以及R4 係選自F，Cl，甲基，CF3 ，OCF3 以及甲氧基；(jj)X為其價鍵，Y為S，R3 係選自H，F，Cl，甲基，以及甲氧基，且R4 係選自F，Cl，甲基，CF3 ，OCF3 ，以及甲氧基；(kk)Y為O，Z為O，R3 係選自H，F，Cl，甲基，以及甲氧基；且R4 係選自F，Cl，甲基，CF3 ，OCF3 與甲氧基；(ll)Y為S，Z為O，R3 係選自H，F，Cl，甲基，以及甲氧基，且R4 係選自F，Cl，甲基，CF3 ，OCF3 以及甲氧基；(mm)R3 係選自H，F，Cl，甲基，以及甲氧基，R4 係選自F，Cl，甲基，CF3 ，OCF3 ，以及甲氧基，R5 係選自C1 － 7 烷基，C1 － 6 烷氧基，C2 － 7 烯基，C2 － 7 烯氧基，C1 － 6 烷氧基－C1 － 6 烷基，以及C1 － 5 烷氧基－C1 － 5 烷氧基且R6 為H；(nn)X為O，Y為O，R5 係選自C1 － 3 烷基，C1 － 3 烷氧基，C2 － 4 烯基，C2 － 4 烯氧基，以及C1 － 3 烷氧基－C1 － 3 烷氧基，且R6 為H；(oo)X為O，Y為S，R7 係選自C1 － 3 烷基，C1 － 3 烷氧基，C2 － 4 烯基，C2 － 4 烯氧基，以及C1 － 3 烷氧基－C1 － 3 烷氧基，且R8 為H；(pp)X為O，Y為O，R1 係選自H，CF3 ，甲基，Cl，以及甲氧基，R2 係選自H，Cl，以及甲基，R3 係選自H，F，Cl，甲基，以及甲氧基，R4 係選自F，Cl，甲基，CF3 ，OCF3 與甲氧基，且n為1；(qq)X為O，Y為S，R1 係選自H，CF3 ，甲基，Cl，以及甲氧基，R2 係選自H，Cl，以及甲基，R3 係選自H，F，Cl，甲基，以及甲氧基，且R4 係選自F，Cl，甲基，CF3 ，OCF3 與甲氧基：(rr)X為O，Y為S，R1 係選自H，CF3 ，甲基，Cl，以及甲氧基，R2 係選自H，Cl，以及甲基，R3 係選自H，F，Cl，甲基，以及甲氧基，R4 係選自F，Cl，甲基，CF3 ，OCF3 與甲氧基，且n＝1；或(ss)X為O，Y為S，R1 係選自H，CF3 ，甲基，Cl，以及甲氧基，R2 係選自H，Cl，以及甲基，R3 係選自H，F，Cl，甲基，以及甲氧基，R4 係選自F，Cl，甲基，CF3 ，OCF3 與甲氧基，R7 係選自C1 － 3 烷基，C1 － 3 烷氧基，C2 － 4 烯基，C2 － 4 烯氧基，以及C1 － 3 烷氧基－C1 － 3 烷氧基，R8 為H，且n＝1；(tt)R5 與R6 為C1 － 4 烷基；(uu)R5 與R6 為甲基；或上述的組合基。
根據本發明的另一目的，式(I)的化合物被修飾使得：R8 為H，當－－－－－W－－－－－代表選自－CH＝，－CH2 －，－CH2 －CH2 －，－CH2 －CH＝，以及－CH＝CH－的基時，或R8 不存在，當－－－－－W－－－－－代表選自＝CH－，＝CH2 －CH2 －，以及＝CH－CH＝時。
特別地，式(I)的化合物包括那些化合物，其中：(a)X為O且為O；(b)X為一種共價鍵且R1係選自H，CF3 ，甲基，Cl，以及甲氧基，且R2 係選自H，Cl，以及甲基；(c)X為O且Y為S：(d)X為其價鍵，Y為S且Z為O；(e)Y為S且Z為O；(f)Y為O且Z為O；(g)R1 係選自H，CF3 ，甲基，Cl，以及甲氧基，且R2 係選自H，Cl，以及甲基；(h)R1 與R2 分別獨立地為選自H，甲基，甲氧基，F以及Cl；(i)R3 分別獨立地為選自H，F，Cl，甲基，以及甲氧基；(j)R4 分別獨立地為選自F，Cl，甲基，甲氧基，三氟甲基，氟甲基，二氟甲基，氯二氟甲基，二氯氟甲基，氟甲氧基，二氟甲氧基，氯二氟甲氧基，二氯氟甲氧基以及三氟甲氧基；(k)R3 係選自甲基，甲氧基，H，Cl，Br，I，OH，－CH(CF3 )2 ，CF3 ，－OCF3 ，－N(CH3 )2 ，－O－CH2 COOH，以及－COCH3 ，且R4 係選自H，Cl，以及甲基；(l)R3 係選自H，F，Cl，甲基，以及甲氧基，且R4 係選自F，Cl，甲基，氟甲基，二氟甲基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，以及甲氧基；(m)R7 係選自C1 － 7 烷基，C1 － 6 烷氧基，C2 － 7 烯基，C2 － 7 烯氧基，C2 － 7 炔基，C2 － 7 炔氧基，C3 － 7 環烷基，C3 － 7 環烷氧基，C1 － 6 烷氧基－C1 － 6 烷基，C1 － 5 烷氧基－C1 － 5 烷氧基，以及C3 － 7 環烷氧基－C1 － 7 烷氧基；(n)R8 為H且R7 係選自C1 － 7 烷基，C1 － 6 烷氧基，C2 － 7 烯基，C2 － 7 烯氧基，C1 － 6 烷氧基－C1 － 6 烷基，以及C1 － 5 烷氧基－C1 － 5 烷氧基；(o)R8 為H且R7 係選自C1 － 5 烷基，C1 － 4 烷氧基，C2 － 5 烯基，C2 － 5 烯氧基，以及C1 － 5 烷氧基－C1 － 5 烷氧基；(p)R8 為H且R7 係選自C1 － 3 烷基，C1 － 3 烷氧基，C2 － 4 烯基，C2 － 4 烯氧基，以及C1 － 3 烷氧基－C1 － 3 烷氧基；(q)R8 為H且R7 係選自甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丙烯氧基，異丙烯氧基，乙氧基－甲氧基，甲氧基－甲氧基，甲氧基－甲基，甲氧基乙基，乙氧基甲基，以及乙氧基－乙基；或－－－－－W－－－－－代表共價鍵；或上述的組合。
式(I)化合物的特別的實例包括：
較佳的化合物之實例包括被描述於下面表1中者。
本發明的藥學化合物包括藥學組成物，係包含藥學可接受的載劑以及式1化合物。
較佳地，本發明的組成物係包含藥學可接受的載劑以及式1的化合物，其中(a)X為O且Y為S；(b)Y為S且Z為O；(c)R8 為H且R7 為選自C1 － 7 烷基，C1 － 6 烷氧基，C2 － 7 烯基，C2 － 7 烯氧基，C1 － 6 烷氧基－C1 － 6 烷基，以及C1 － 5 烷氧基－C1 － 5 烷氧基；(d)R7 係選自C1 － 5 烷基，C1 － 4 烷氧基，C2 － 5 烯基，C2 － 5 烯氧基，以及C1 － 5 烷氧基－C1 － 5 烷氧基；(e)R7 係選自C1 － 3 烷基，C1 － 3 烷氧基，C2 － 4 烯基，C2 － 4 烯氧基，以及C1 － 3 烷氧基－C1 － 3 烷氧基；(f)R7 係選自甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丙烯氧基，異丙烯氧基，乙氧基－甲氧基，甲氧基－甲氧基，甲氧基－甲基，甲氧基乙基，乙氧基甲基，以及乙氧基－乙基；(g)R5 與R6 分別獨立地為C1 － 4 烷基；(h)R5 與R6 為甲基，R1 為選自H，CF3 ，甲基，Cl，與甲氧基，R2 為選自H，Cl，與甲基，R3 為選自H，F，Cl，甲基，與甲氧基，且R4 為選自F，Cl，甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，氟甲基，氟甲氧基，二氟甲基，二氟甲氧基，以及甲氧基；(i)申請專利範圍第1項中主張的化合物，其中X為O，Y為O，R3 為選自H，F，Cl，甲基，以及甲氧基，且R4 為選自F，Cl，甲基，CF3 ，OCF3 以及甲氧基；(j)X為O，Y為S，R3 為選自H，F，Cl，甲基，以及甲氧基，且R4 為選自F，Cl，甲基，CF3 ，OCF3 以及甲氧基；(k)X為其價鍵，Y為S，R3 為選自H，F，Cl，甲基，以及甲氧基，且R4 為選自F，Cl，甲基，CF3 ，OCF3 ，以及甲氧基；(l)Y為O，Z為O，R3 為選自H，F，Cl，甲基，以及甲氧基，且R4 為選自F，Cl，甲基，CF3 ，OCF3 以及甲氧基；(m)Y為S，Z為O，R3 為選自H，F，Cl，甲基，以及甲氧基，且，R4 為選自F，Cl，甲基，CF3 ，OCF3 以及甲氧基；(n)R3 為選自H，F，Cl，甲基，以及甲氧基，R4 為選自F，Cl，甲基，CF3 ，OCF3 ，以及甲氧基，R7 為選自C1 － 7 烷基，C1 － 6 烷氧基，C2 － 7 烯基，C2 － 7 烯氧基，C1 － 6 烷氧基－C1 － 6 烷基，以及C1 － 5 烷氧基－C1 － 5 烷氧基，以及R8 為H；(o)X為O，Y為O，R7 係選自C1 － 3 烷基，C1 － 3 烷氧基，C2 － 4 烯基，C2 － 4 烯氧基，以及C1 － 3 烷氧基－C1 － 3 烷氧基，且R8 為H；(p)X為O，Y為S，R7 係選自C1 － 3 烷基，C1 － 3 烷氧基，C2 － 4 烯基，C2 － 4 烯氧基，以及C1 － 3 烷氧基－C1 － 3 烷氧基，且R8 為H；(q)X為O，Y為O，R1 為選自H，CF3 ，甲基，Cl，以及甲氧基，R2 為選自H，Cl，以及甲基，R3 為選自H，F，Cl，甲基，以及甲氧基，R4 為選自F，Cl，甲基，CF3 ，OCF3 以及甲氧基，且n為1；(r)X為O，Y為S，R1 為選自H，CF3 ，甲基，Cl，與甲氧基，R2 為選自H，Cl，與甲基，R3 為選自H，F，Cl，甲基，與甲氧基，且R4 為選自F，Cl，甲基，CF3 ，OCF3 以及甲氧基；(s)X為O，Y為S，R1 為選自H，CF3 ，甲基，Cl，與甲氧基，R2 為選自H，Cl，與甲基，R3 為選自H，F，Cl，甲基，與甲氧基，R4 為選自F，Cl，甲基，CF3 ，OCF3 以及甲氧基，且n＝1；(t)X為O，Y為S，R1 為選自H，CF3 ，甲基，Cl，與甲氧基，R2 為選自H，Cl，與甲基，R3 為選自H，F，Cl，甲基，與甲氧基，R4 為選自F，Cl，甲基，CF3 ，OCF3 以及甲氧基，n＝1，且R5 係選自C1 － 3 烷基，C1 － 3 烷氧基，C2 － 4 烯基，C2 － 4 烯氧基，以及C1 － 3 烷氧基－C1 － 3 烷氧基，且R8 為H；以及(u)上述(a)至(t)之組合。
在本發明的化合物具有至少一個對掌中心時，它們可能以鏡像物存在；當化合物擁有兩個或多個對掌中心時，它們可再形成非鏡像異構物，應知道，所有這樣的異構物以及其混合物將被涵蓋於本發明的範圍中；此外，有些化合物的晶體型式可呈多形的型式存在，且這樣的型式均被包含於本發明；此外，部分化合物可與水形成溶劑化物(即，水合物)或與一般的有機溶劑形成溶劑化物，這些也在本發明的範圍之內。
本發明提供所揭露的化合物類以及密切相關的所揭露化合物之藥學可接受的型式，例如其鹽類、酯類、醯胺類、水合物或溶劑化物；受遮蔽的或受保護的型式；以及外消旋混合物，或鏡像地或光學地純態化合物。
藥學可接受的鹽類、酯類、以及醯胺類包括羧酸鹽類(例如，C1 － 8 烷基，環烷基，芳基，雜芳基，或非－芳族的雜環)，胺基酸加成鹽類，酯類，以及醯胺類，其在合理的受益/風險比(benefit/risk ratio)內，為藥學有效的且適於供接觸患者的組織而不造成毒性、刺激、或過敏反應者，代表性的鹽類包括氫溴酸鹽，氫氯酸鹽，硫酸鹽，亞硫酸鹽，硝酸鹽，乙酸鹽，草酸鹽，戊酸鹽，油酸鹽，棕櫚酸鹽，硬脂酸鹽，月桂酸鹽，硼酸鹽，苯甲酸鹽，乳酸鹽，磷酸鹽，甲苯酸鹽，檸檬酸鹽，順丁烯二酸鹽，反丁烯二酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，萘酸鹽，甲磺酸鹽，葡庚糖酸鹽(glucoheptonate)，乳糖酸鹽(lactiobionate)，以及月桂基磺酸鹽，這些可包括鹼金屬與鹼土金屬陽離子，例如，鈉，鉀，鈣，與鎂，以及無毒性的銨，季銨，與胺陽離子類，例如，四甲基銨，甲基胺，三甲基胺，以及乙基胺，可參考，例如，S.M.Berge,et al.,"Pharmaceutical Salts,"J.Pharm.Sci.,1977,66：1－19,其被併入於此作為參考；本發明之代表性的藥學可接受的醯胺類包括那些衍生自氨、一級C1 － 6 烷基胺類與二級的二(C1 － 6 烷基)胺類者，二級的胺類包括含有至少一個氮原子與選擇地介於1與2個另外的雜原子之5－或6－員的雜環或雜芳族環部位；較佳的醯胺類為衍生自氨，C1 － 3 烷基一級胺類，以及二(C1 － 2 烷基)胺類；本發明之代表性藥學可接受的酯類包括C1 － 7 烷基、C5 － 7 環烷基，以及苯基之酯類，較佳的酯類包括甲基酯類。
本發明也包括具有一或多個被保護基遮蔽之官能基(例如胺基，或羧基)的所述化合物，一些這類被遮蔽或被保護的化合物係藥學可接受的，其他的則將為有用的中間物；揭露於此的合成的中間物與方法，以及其微量的修飾，也在本發明範圍之內。
羥基保護的基團 供羥基的保護包括甲基醚類、經取代的甲基醚類、經取代的乙基醚類、取代的苯甲基醚類、以及矽烷基醚類。
經取代的甲基醚類 經取代的甲基醚類之實例包括甲氧基甲基，甲硫基甲基，第三－丁基硫甲基，(苯基二甲基矽烷基)甲氧基甲基，苯甲氧基甲基，對－甲氧基苯甲氧基甲基，(4－甲氧基苯氧基)甲基，鄰－甲氧基苯酚甲基(guaiacolmethyl)，第三－丁氧基甲基，4－戊烯氧基甲基，矽氧基甲基，2－甲氧基乙氧基甲基，2,2,2－三氯乙氧基甲基，雙(2－氯乙氧基)甲基，2－(三甲基矽烷基)乙氧基甲基，四氫吡喃基，3－溴四氫吡喃基，四氫硫吡喃基，1－甲氧基環己基，4－甲氧基四氫吡喃基，4－甲氧基四氫硫吡喃基，4－甲氧基四氫硫吡喃基S,S－二氧基(dioxido)，1－[(2－氯－4－甲基)苯基]－4－甲氧基六氫吡啶－4－基，1,4－二噁烷－2－基，四氫呋喃基，四氫硫呋喃基以及2,3,3a,4,5,6,7,7a－八氫－7,8,8－三甲基－4,7－甲基苯並呋喃－2－基。
經取代的乙基醚類 經取代的乙基醚類之實例包括1－乙氧基乙基，1－(2－氯乙氧基)乙基，1－甲基－1－甲氧基乙基，1－甲基－1－苯甲氧基乙基，1－甲基－1－苯甲氧基－2－氟乙基，2,2,2－三氯乙基，2－三甲基矽烷基乙基，2－(苯基硒基)乙基，第三－丁基，烯丙基，對－氯苯基，對－甲氧基苯基，2,4－二硝基苯基，以及苯甲基。
經取代的苯甲基醚類 經取代的苯甲基醚類之實例包括對－甲氧基苯甲基，3,4－二甲氧基苯甲基，鄰－硝基苯甲基，對－硝基苯甲基，對－鹵基苯甲基，2,6－二氯苯甲基，對－氰基苯甲基，對－苯基苯甲基，2－與4－吡啶甲基，3－甲基－2－吡啶甲基N－氧基，二苯基甲基，p,p' 二硝基二苯甲基(dinitrobenzhydryl)，5－二苯並環庚基，三苯基甲基，α－萘基二苯基甲基，對－甲氧基苯基二苯基甲基，二(對－甲氧基苯基)苯基甲基，三(對－甲氧基苯基)甲基，4－(4'－溴苯醯氧基)苯基二苯基甲基，4,4',4"－三(4,5－二氯酞亞醯胺基苯基)甲基，4,4',4"－三(乙醯丙醯(levulinoyl)氧基苯基)甲基，4,4',4"－三(苯甲醯氧基苯基)甲基，3－(咪唑－1－基甲基)雙(4',4"－二甲氧基苯基)甲基，1,1－雙(4－甲氧基苯基)－1'－芘基甲基，9－蒽基，9－(9－苯基)氧雜蒽基，9－(9－苯基－10－酮基)蒽基，1,3－苯並二硫茂－2－基，以及苯並異噻唑基S,S－二氧基。
矽烷基醚類 矽烷基醚類的實例包括三甲基矽烷基，三乙基矽烷基，三異丙基矽烷基，二甲基異丙基矽烷基，二乙基異丙基矽烷基，二甲基己基矽烷基，第三－丁基二甲基矽烷基，第三－丁基二苯基矽烷基，三苯甲基矽烷基，三－對－二甲苯基矽烷基，三苯基矽烷基，二苯基甲基矽烷基，以及第三－丁基甲氧基苯基矽烷基。
酯類 除了醚類外，羥基可被形成酯類予以保護，酯類的實例包括甲酸酯，苯甲醯基甲酸酯，乙酸酯，氯乙酸酯，二氯乙酸酯，三氯乙酸酯，三氟乙酸酯，甲氧基乙酸酯，三苯基甲氧基乙酸酯，苯氧基乙酸酯，對－氯苯氧基乙酸酯，對－P－苯基乙酸酯，3－苯基丙酸酯，4－酮基戊酸酯(乙醯丙酸酯)，4,4－(乙二硫基)戊酸酯，新戊酸酯，金鋼烷酸酯，巴豆酸酯，4－甲氧基巴豆酸酯，苯甲酸酯，對－苯基苯甲酸酯，2,4,6－三甲基苯甲酸酯(mesitoate)。
碳酸酯類 碳酸酯類的實例包括甲基，9－芴基甲基，乙基，2,2,2－三氯乙基，2－(三甲基矽烷基)乙基，2－(苯基磺醯基)乙基，2－(三苯基膦基)乙基，異丁基，乙烯基，烯丙基，對－硝基苯基，苯甲基，對－甲氧基苯甲基，3,4－二甲氧基苯甲基，鄰－硝基苯甲基，對－硝基苯甲基，S－苯甲基硫碳酸酯，4－乙氧基－1－萘基，以及甲基二硫碳酸酯。
輔助的分裂物(Assisted Cleavage) 輔助的分裂之實例包括2－碘苯甲酸鹽，4－疊氮基丁酸酯，4－硝基－4－甲基戊酸酯，鄰－(二溴甲基)苯甲酸酯，2－甲醯基苯磺酸酯，2－(甲基硫甲氧基)乙基碳酸酯，4－(甲基硫甲氧基)丁酸酯，以及2－(甲基硫甲氧基甲基)苯甲酸酯。
各式各樣的酯類 各式各樣的酯類之實例包括2,6－二氯－4－甲基苯氧基乙酸酯，2,6－二氯－4－(1,1,3,3－四甲基丁基)苯氧基乙酸酯，2,4－雙(1,1－二甲基丙基)苯氧基乙酸酯，氯二苯基乙酸酯，異丁酸酯，單琥珀酸酯，(E)－2－甲基－2－丁烯酸酯(tigloate)，鄰－(甲氧基羰基)苯甲酸酯，對－P－苯甲酸酯，α－萘酸酯，硝酸酯，烷基N,N,N',N'－四甲基磷二醯胺酯，N－苯基胺基甲酸酯，硼酸酯，二甲基膦基硫醯基，以及2,4－二硝基苯基硫烯酸酯。
磺酸酯類 磺酸酯類的實例包括硫酸酯類，甲磺酸酯(mesylate)，苯甲基磺酸酯，以及甲苯磺酸酯類。
胺基保護的基團 供胺基的保護作用之基包括胺基甲酸酯類、醯胺類、以及特別的－NH保護的基。
胺基甲酸酯類的實例包括甲基與乙基胺基甲酸酯類，經取代的胺基甲酸乙基酯類，輔助的分裂胺基甲酸酯類，光解性分裂胺基甲酸酯類，尿素－類型衍生物類，以及各式各樣的胺基甲酸酯類。
胺基甲酸酯類 甲基與乙基胺基甲酸酯類的實例包括甲基與乙基，9－芴基甲基，9－(2－磺基)芴基甲基，9－(2,7－二溴)芴基甲基，2,7－二－第三－丁基－[9－(10,10－二酮基－10,10,10,10－四氫硫氧烷基)]甲基，以及4－甲氧基苯醯甲基。
經取代的乙基 經取代的乙基胺基甲酸酯之實例包括2,2,2－三氯乙基，2－三甲基矽烷基乙基，2－苯基乙基，1－(1－金鋼烷基)－1－甲基乙基，1,1－二甲基－2－鹵基乙基，1,1－三甲基－2,2－二溴乙基，1,1－二甲基－2,2,2－三氯乙基，1－甲基－1－(4－聯苯基)乙基，1－(3,5－二－第三－丁基苯基)－1－甲基乙基，2－(2'－與4'－吡啶基)乙基，2－(N,N－二環己基羧醯胺基)乙基，第三－丁基，1－金鋼烷基，乙烯基，烯丙基，1－異丙基烯丙基，肉桂基，4－硝基肉桂基，8－喹啉基，N－羥基六氫吡啶基，烷基二硫基，苯甲基，對－甲氧基苯甲基，對－硝基苯甲基，對－溴苯甲基，對－氯苯甲基，2,4－二氯苯甲基，4－甲基亞磺醯基苯甲基，9－蒽基甲基以及二苯基甲基。
輔助的分裂物 輔助的分裂物之實例包括2－甲基硫乙基，2－甲基磺醯基乙基，2－(對－甲苯磺醯基)乙基，[2－(1,3－二噻烷基)]甲基，4－甲基硫苯基，2,4－二甲基硫苯基，2－膦基乙基，2－三苯基膦基異丙基，1,1－二甲基－2－氰基乙基，間－氯－對－醯氧基苯甲基，對－(二羥基硼烷基)苯甲基，5－苯並異噁唑基甲基，以及2－(三氟甲基)－6－鉻醯基甲基。
光解的分裂物(Photolvtic Cleavage) 光解的分裂物之實例包括間－硝基苯基，3,5－二甲氧基苯甲基，鄰－硝基苯甲基，3,4－二甲氧基－6－硝基苯甲基，以及苯基(鄰－硝基苯基)甲基。
尿素－類型衍生物類 尿素－類型衍生物類之實例包括酚噻基(phenothiazinyl)－(10)－羰基衍生物，N'－對－甲苯磺醯基胺基羰基，以及N'－苯基胺基硫羰基。
各式各樣的胺基甲酸酯類 各式各樣的胺基甲酸酯類之實例包括第三－戊基，S－苯甲基硫胺基甲酸酯，對－氰基苯甲基，環丁基，環己基，環戊基，環丙基甲基，對－癸氧基苯甲基，二異丙基甲基，2,2－二甲氧基羰基乙烯基，鄰－(N,N－二甲基羧醯胺基)苯甲基，1,1－二甲基－3－(N,N－二甲基羧醯胺基)丙基，1,1－二甲基丙炔基，二(2－吡啶基)甲基，2－呋喃基甲基，2－碘乙基，異冰片基，異丁基，異菸鹼基，p －(p '－甲氧基苯基偶氮)苯甲基，1－甲基環丁基，1－甲基環己基，1－甲基－1－環丙基甲基，1－甲基－1－(3,5－二甲氧基苯基)乙基，1－甲基－1－(對－苯基氮雜苯基)乙基，1－甲基－1－苯基乙基，1－甲基－1－(4－吡啶基)乙基，苯基，對－(苯基偶氮)苯甲基，2,4,6－三－第三－丁基苯基，4－(三甲基銨)苯甲基，以及2,4,6－三甲基苯甲基。
醯胺類的實例包括：醯胺類 N－甲醯基，N－乙醯基，N－氯乙醯基，N－三氯乙醯基，N－三氟乙醯基，N－苯基乙醯基，N－3－苯基丙醯基，N－吡啶羧酸基，N－3－吡啶基羧醯胺，N－苯甲醯基苯基丙胺醯基衍生物，N－苯甲醯基，N－對－苯基苯甲醯基。
輔助的分裂物 N－鄰－硝基苯基乙醯基，N－鄰－硝基苯氧基乙醯基，N－乙醯基乙醯基，(N'－二硫苯甲氧基羰基胺基)乙醯基，N－3－(對－羥基苯基)丙醯基，N－3－(鄰－硝基苯基)丙醯基，N－2－甲基－2－(鄰－硝基苯氧基)丙醯基，N－2－甲基－2－(鄰－苯基偶氮苯氧基)丙醯基，N－4－氯丁醯基，N－3－甲基－3－硝基丁醯基，N－鄰－硝基肉桂醯基，N－乙醯基甲硫醯基衍生物，N－鄰－硝基苯甲醯基，N－鄰－(苯甲醯氧基甲基)苯甲醯基，以及4,5－二苯基－3－噁唑啉－2－酮。
環形亞醯胺衍生物類 N－酞亞醯胺，N－二噻琥珀醯基，N－2,3－二苯基丙二醯基，N－2,5－二甲基吡咯基，N－1,1,4,4－四甲基二矽烷基氮雜環戊烷加合物，5－經取代的1,3－二甲基－1,3,5－三氮雜環己烷－2－酮，5－經取代的1,3－二苯甲基－1,3,5－三環己烷－2－酮，以及1－經取代的3,5－二硝基－4－吡啶醯基。
特別的－NH保護的基團 特別的NH保護的基團包括：N－烷基與N－芳基胺類 N－甲基，N－烯丙基，N－[2－(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基，N－3－乙酸基丙基，N－(1－異丙基－4－硝基－2－酮基－3－吡咯啉－3－基)，季銨鹽類，N－苯甲基，N－二(4－甲氧基苯基)甲基，N－5－二苯並環庚烷，N－三苯基甲基，N－(4－甲氧基苯基)二苯基甲基，N－9－苯基芴基，N－2,7－二氯－9－芴基亞甲基，N－二茂鐵基甲基，以及N－2－吡啶甲基胺N'－氧化物。
亞胺衍生物類 N－1,1－二甲基硫亞甲基，N－苯亞甲基，N－對－甲氧基苯亞甲基，N－二苯基亞甲基，N－[(2－吡啶基)三甲苯基]亞甲基，以及N－(N',N'－二甲基胺基亞甲基)。
提供羧基的保護作用酯類 酯類的實例包括甲酸酯，苯甲醯基甲酸酯，乙酸酯，三氯乙酸酯，三氟乙酸酯，甲氧基乙酸酯，苯氧基乙酸酯，對－氯苯氧基乙酸酯，苯甲酸酯。
經取代的甲基酯類 經取代的甲基酯類之實例包括9－芴基甲基，甲氧基甲基，甲基硫甲基，四氫吡喃基，四氫呋喃基，甲氧基乙氧基甲基，2－(三甲基矽烷基)乙氧基甲基，苯甲氧基甲基，苯醯甲基，對－溴苯醯甲基，α－甲基苯醯甲基，對－甲氧基苯醯甲基，羧醯胺基甲基，以及N－酞亞醯胺基甲基。
2－經取代的乙基酯類 2－經取代的乙基酯類的實例包括2,2,2－三氯乙基，2－鹵基乙基，ω－氯烷基，2－(三甲基矽烷基)乙基，2－甲基硫乙基，1,3－二硫烷基－2－甲基，2－(對－硝基苯基磺醯基)乙基，2－(對－甲苯磺醯基)乙基，2－(2'－吡啶基)乙基，2－(二苯基膦基)乙基，1－甲基－1－苯基乙基，第三－丁基，環戊基，環己基，烯丙基，3－丁烯－1－基，4－(三甲基矽烷基)－2－丁烯－1－基，肉桂基，α－甲基肉桂基，苯基，對－(甲基氫硫基)苯基以及苯甲基。
經取代的苯甲基酯類 經取代的苯甲基酯類包括三苯基甲基，二苯基甲基，雙(鄰－硝基苯基)甲基，9－蒽基甲基，2－(9,10－二酮基)蒽基甲基，5－二苯並環庚基，1－芘基甲基，2－(三氟甲基)－6－鉻醯基甲基，2,4,6－三甲基苯甲基，對－溴苯甲基，鄰－硝基苯甲基，對－硝基苯甲基，對－甲氧基苯甲基，2,6－二甲氧基苯甲基，4－(甲基亞磺醯基)苯甲基，4－磺基苯甲基，胡椒基，4－吡啶甲基以及對－P－苯甲基。
矽烷基酯類 矽烷基酯類之實例包括三甲基矽烷基，三乙基矽烷基，第三－丁基二甲基矽烷基，異－丙基二甲基矽烷基，苯基二甲基矽烷基以及二－第三－丁基甲基矽烷基。
活化的酯類 活化的酯類之實例包括硫醇類。
各式各樣的衍生物類 各式各樣的衍生物類之實例包括噁唑類，2－烷基－1,3－噁唑啉類，4－烷基－5－酮基－1,3－噁唑啶類，5－烷基－4－酮基－1,3－二噁茂烷類，原酯類，苯基以及五臟基鈷(III)複合物。
甲錫烷基酯類(Stannyl酯類) 含錫酯類之實例包括三乙基甲錫烷基以及三－正－丁基甲錫烷基。
C.合成
本發明提供根據傳統的有機合成法以及基礎的或混合的合成法製備所揭露的化合物之方法，由圖表A一直至G揭露被建議的合成路徑，利用這些圖表、下述的指導說明、以及實例，從事本行的行家可發展出同樣的或類似的方法以製得屬於本發明範圍中的化合物；這些方法代表較佳的合成圖表，但不代表本發明的製法僅限於這些。
本技藝中的行家能夠辨認，合成本發明的化合物可採用購得的中間物或揭露於此的任一圖表中描述之經保護的中間物進行，精於本技藝者也知道，在製備本發明的化合物之任一過程期間，有可能需要及/或必要去保護涉及的任一分子上之敏感的或具反應性的基，這可藉由使用傳統的保護基達成，例如描述於"Protective Groups in Organic Synthesis",John Wiley & Sons,1991中者，這些保護基可在方便的階段，使用文獻中所知的方法將其移除。
當根據本發明的方法製備化合物而增加生成立體異構物的混合物時，這些異構物可藉由傳統的技術(例如，製備性層析法)將其分開；製得的化合物可以是呈現外消旋異構物型式；或是個別的鏡像物可利用鏡像專一的合成法或藉由解析製得；化合物可以，例如，採用標準的技術，例如，藉由鹽形成反應形成非對映立體的配對物，再被解析成其個別的組成分鏡像物；化合物也可藉由形成非對映的酯類或醯胺類，再經層析分離及除去對掌的輔助劑之方式被解析；或者，化合物可利用對掌的HPLC管柱被解析。
所述合成路徑的實例包括實例1至7，類似於這些實例的標的化合物之化合物類可依照類似的路徑製備，所被揭露的化合物為有用於基礎研究以及作為下一章節將說明的藥劑使用。
一般指導方針 式(I)的化合物之較佳的合成法係根據圖表1－9的方式。
有用於此之縮寫字或是首字母縮略字如下：AcOH(冰醋酸)；DCC(1,3－二環己基碳二醯亞胺)；DCE(1,2－二氯乙烷)；DIC(2－二甲基胺基異丙基氯鹽酸鹽)；DIEA(二異丙基乙基胺)；DMAP(4－(二甲基胺基)吡啶)；DMF(二甲基甲醯胺)；EDC(1－(3－二甲基胺基丙基)－3－乙基碳二醯亞胺)；EtOAc(乙酸乙酯)；LAH(氫化鋁鋰)；m CPBA(3－氯過氧苯甲酸)；NMI(1－甲基咪唑)；TEA(三乙基胺)；TFA(三氟乙酸)；THF(四氫呋喃)；TMEDA(N,N,N',N'－四甲基－乙二胺)。
根據圖表1，其中R1 ，R2 ，R5 與R6 被定義如前(除了R5 與R6 不可形成螺C3 － 6 環烷基或螺5－或6－員的雜環基)，酚1－A，其中多種化合物為可購得者(例如3－甲基酚，2－乙基酚，2－丙基酚，2,3－二甲基酚，2－氯酚，2,3－二氯酚，2－溴酚，以及2－胺基酚)，被烷基化以形成苯氧基乙酸乙基酯1－B，係與適當的鹵基乙酸酯(例如溴乙酸乙基酯或2－溴－2－甲基丙酸乙基酯)，在適當的鹼(例如Cs2 CO3 、K2 CO3 、或NaH)存在下，於適當的溶劑(例如CH3 CN或THF)中反應；苯氧基乙酸乙基酯1－B與適當的磺化劑(例如，氯磺酸)的磺化反應，出現選擇地位於對位的位置而製得4－氯磺醯基苯氧基乙酸乙基酯1－C；磺醯基氯1－C轉形成苯硫醇1－D的反應係使用金屬(例如錫或鋅)作為還原劑，在酸性介質(例如乙醇或二噁烷)中達成。
圖表2中，R7 取代的二乙基丙二酸酯2－A被還原成丙烷－1,3－二醇2－B，係使用適當的還原劑，例如氫化鋁鋰或二異丁基氫化鋁進行，應用三芳基膦(例如三苯基膦)，與偶氮二羰基試劑(例如二異丙基偶氮二羧酸酯)，在適當的溶劑(例如THF)中，令2－B與酚2－C進行Mitsunobu反應，製得化合物2－D；苯氧基乙酸乙基酯分兩步驟製得：(1)在標準條件下，應用甲磺醯基氯與三乙基胺，在適當的溶劑(例如二氯甲烷(CH2 Cl2 ))中將醇2－D轉變成甲磺酸鹽，以及(2)將苯硫醇1－D進行烷基化反應，係根據上述圖表1的方式製備，將甲磺酸鹽中間物，使用適當的鹼(例如Cs2 CO3 ，K2 CO3 ，或NaH)，於適當的溶劑(例如CH3 CN或THF)中，在氮氣層中進行；在標準的皂化反應條件下，苯氧基乙酸乙基酯2－E在氮氣中被轉變成酸Ia，較佳的水解條件包括使用NaOH作為鹼，在醇性水溶液之溶劑系統(例如水－甲醇)中進行，或使用LiOH作為鹼，在溫和的水－THF系統中進行。
圖表3中，鏡像純態的苯基乙酸3－A，其中多種為可購得的化合物(例如(S)－(＋)－2－苯基丙酸，(R)－(－)－2－苯基丙酸，(S)－(＋)－2－苯基丁酸，(R)－(－)－2－苯基丁酸，(＋)－3－甲基－2－苯基丁酸，(S)－(＋)－2－苯基琥珀酸，以及(R)－(－)－2－苯基琥珀酸)，，藉由使用硼烷被還原成醇，接著在文獻中所知的條件下將醇保護成乙酸酯3－B，將3－B中的苯基氧化成酸3－C，係使用催化劑量的氯化銠以及大量過量的碘酸鈉(sodium periodate)，在混合的溶劑系統，例如CH3 CN－CCl4 －H2 O中進行，酸3－C以四個步驟被轉變成醇3－E：(1)使用(三甲基矽烷基)二偶氮甲烷作為甲基化劑，將酸3－C進行烷基化反應，(2)與(3)在本技藝中被充分熟知的傳統條件下，從3－C中的乙酸酯交換羥基保護基成3－E中的第三－丁基二甲基矽氧烷基，以及(4)使用適當的還原劑，例如二異丁基氫化鋁，還原甲基酯。
苯氧基乙酸乙基酯3－F係以兩個步驟製得：(1)在標準條件下，使用甲磺醯基氯與三乙基胺，在適當的溶劑(例如二氯甲烷)中，將醇3－E轉變成甲磺醯化物，以及(2)根據上述的圖表1，與甲磺醯基化物之中間物，使用適當的鹼，例如Cs2 CO3 、K2 CO3 ，或NaH，在適當的溶劑(例如CH3 CN或THF)中，氮氣層中，進行苯硫醇1－D之烷基化反應；經除去在3－F上之第三－丁基二甲基矽氧烷基，露出羥基後，與苯酚2－C，在Mitsunobu條件下反應，將醇3－G轉形成3－H，較佳的條件包括使用一種三芳基膦，例如三苯基膦，以及一種偶氮二羰基試劑，例如二異丙基偶氮二羧酸酯，在適當的溶劑(例如THF)中反應；在標準的皂化反應條件下，苯氧基乙酸乙基酯3－H在氮氣中，被轉變成酸Ia1，較佳的水解反應條件包括使用NaOH作為鹼，在水性醇性溶劑系統，例如水－甲醇中，或使用LiOH作為鹼，在溫和的水－THF系統中進行。
圖表4中，苯硫醇1－D在適當的氧化劑(例如錳酸鋇)存在下被二元化成苯基二硫化物4－A。
藉由應用三芳基膦(例如三苯基膦)，與偶氮二羰基試劑(例如二異丙基偶氮二羧酸酯)，在適當的溶劑(例如THF)中，令2－羥基甲基丙－1,3－二醇4－B與苯酚2－C進行Mitsunobu反應，製得化合物4－C，在化合物4－D中形成碳－硫鍵係由二醇4－C與與苯基二硫化物4－A藉由使用三－正－丁基膦與吡啶進行Mitsunobu反應而得，第三個Mitsunobu反應係在標準的Mitsunobu反應條件下，使4－D與丙酮偕醇腈反應，轉變醇4－D成氰基化合物4－E，習慣上，苯氧基乙酸乙酯4－E之基本的水解反應可製得酸Ia2。
如圖表5中所示，其中R為烷基或芳基之烷基醚化合物5－A可由烷基化醇4－D(上述圖表4中製備得之中間物)，與各式各樣的烷基化劑(例如烷基三氟甲磺酸鹽類或烷基鹵化物類)，在適當的鹼(例如氫化鈉或雙(三甲基矽烷基)醯胺化鈉)存在下反應而得，類似地，芳基醚可藉由進行Mitsunobu反應，由4－D與許多可購得的不同之經取代的苯酚合成得到，最後，乙基酯5－A在標準條件下進行皂化反應可製得酸Ia3。
根據圖表6，(R)－(＋)－縮水甘油，或(S)－(－)－縮水甘油，或外消旋的縮水甘油6－A與苯酚2－C的Mitsunobu反應，製得環氧化物6－B，係應用三芳基膦(例如三苯基膦)，與偶氮二羰基劑(例如二異丙基偶氮二羧酸酯)，在適當的溶劑(例如THF)中反應而得；與苯硫醇1－D將6－B的環氧化物環打開，係於催化劑量的四丁基鍍氟化物存在下進行，製得醇6－C；烷基醚化合物6－D可使用各式各樣的烷基化劑(例如三氟甲磺酸烷基鹽或烷基鹵化物類)，在適當的鹼(例如氫化鈉或雙(三甲基矽烷基)醯胺化鈉)存在下，於適當的溶劑(例如THF或DMF)中將醇6－C進行烷基化反應而得；類似地，芳基醚6－D可利用Mitsunobu反應，使6－C與許多不同的可取得的之經取代的苯酚反應，藉由使用三苯基膦與適當的偶氮二羰基試劑(例如1,1'－(偶氮二羰基)二六氫吡啶或偶氮二羧酸二乙酯而製備，最後，在標準條件下進行乙基酯6－D之皂化反應，製得酸Ia4。
根據圖表7，(4－羥基苯基)乙酸7－A，其中多種為可購得者(例如3－溴－4－羥基苯基乙酸，3－氯－4－羥基苯基乙酸，3－氟－4－羥基苯基乙酸，4－羥基－3－甲氧基苯基乙酸，以及4－羥基－3－硝基苯基乙酸)，在甲醇內，催化劑量的適當的酸(例如硫酸或鹽酸)存在下，被甲基化以形成(4－羥基苯基)乙酸甲基酯7－B，在適當的鹼(例如三乙基胺與4－(二甲基胺基)吡啶)存在下，藉由與二甲基硫胺基甲醯基氯的反應，此苯酚7－B被轉變成(4－二甲基硫胺基甲醯氧基苯基)乙酸甲基酯7－C，在高沸點的溶劑(例如十四烷(tetradecane))中，於高溫(宜為介於250至300℃的範圍)下，7－C被重組成(4－二甲基胺基甲醯基硫烷基苯基)乙酸甲基酯7－D，經適當的鹼(例如甲醇鈉)處理，7－D被轉形成(4－氫硫基苯基)乙酸甲基酯7－E。
根據圖表8，其中R為烷基之環氧化物8－B可製自：以適當的鹼(例如碳酸銫)處理苯酚2－C，接著以2－氯甲基－環氧乙烷8－A進行烷基化反應，在催化劑量的四丁基銨氟化物存在下，以苯硫醇7－E(上述圖表7製備得者)打開8－B之環氧化物環，製得醇8－C；烷基醚化合物8－D可在適當的鹼(例如氫化鈉或雙(三甲基矽烷基)醯胺化鈉)存在下，於適當的溶劑(例如THF或DMF)中，以各種的烷基化劑(例如烷基三氟甲磺酸烷基鹽類或烷基鹵化物類)將醇8－C進行烷基化反應而得，最後，在標準條件下進行甲基酯8－D之皂化反應，製得酸Ib1。
圖表9中，其中，R如上述，醛9－B可以兩個步驟將酸9－A進行甲基化反應而得，係使用(三甲基矽烷基)二疊氮甲烷作為甲基化劑，接著以適當的還原劑，例如二異丁基氫化鋁，還原甲基酯中間物；醛9－B被與二甲基硫鎓甲基化物(其係當場以像是DMSO陰離子般的強鹼處理三甲基硫鎓碘所得)反應，轉形成環氧化物9－C，在催化劑量的四丁基銨氟化物存在下，以苯硫醇1－D打開9－C之環氧化物環，製得醇9－D；烷基醚化合物9－E可在適當的鹼(例如氫化鈉或雙(三甲基矽烷基)醯胺化鈉)存在下，於適當的溶劑(例如THF或DMF)中，以各種的烷基化劑(例如烷基三氟甲磺酸烷基鹽類或烷基鹵化物類)將醇9－D進行烷基化反應而得，最後，在標準條件下進行乙基酯9－E之皂化反應，製得酸Ic1。
 實例 實例A
根據圖表A1，於4℃下，在含有氯磺酸(15.0毫升，226毫莫耳)的瓶中，慢慢地加入(2－甲基苯氧基)乙酸乙酯A1a(10.0克，51.6毫莫耳)，混合物在4℃下攪拌30分鐘並在室溫下攪拌2小時，再倒入至冰水中，濾下沈澱的白色固體，經水洗滌，真空下乾燥過夜，製得14.0克(93%)的A1b，為白色固體；1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.87－7.84(m,2H),6.80(d,J＝9.5 Hz,1H),4.76(s,2H),4.29(q,J＝7.1 Hz,2H),2.37(s,3H),1.31(t,J＝7.1 Hz,3H)；MS(ES)m/z：315(M＋Na＋).
將A1b(4.70克，16.1毫莫耳)溶解於EtOH(20毫升)後，加入溶解於二噁烷中之4.0 M HCl溶液(20毫升)，接著分批加入100篩目之錫粉(9.80克，82.6毫莫耳)，混合物被加熱迴流2小時，倒入至CH2 Cl2 /冰(100毫升)中，過濾，分出濾液，水溶液層以CH2 Cl2 萃取，合併的有機層經水洗滌，乾燥，濃縮，製得3.56克(98%)的A1c，為黃色油質物；1H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.14－7.03(m,2H),6.59(d,J＝8.4 Hz,1H),4.60(s,2H),4.25(q,J＝7.1 Hz,2H),2.24(s,3H),1.29(t,J＝7.1 Hz,3H).
在0℃下，將氫化鋁鋰(101毫克，2.66毫莫耳)懸浮於THF(3毫升)後，滴入乙基丙二酸二乙酯A2a(250毫克，1.33毫莫耳)，在室溫下將反應混合物攪拌2小時，加水(0.1毫升)以及5N的NaOH(0.2毫升)中止反應，加水(0.6毫升)稀釋，經由Celite過濾，以MeOH/CH2 Cl2 洗滌固體，濾液被乾燥後，濃縮，經管柱層析純化，製得110毫克(80%)的A2b；1H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 3.79(dd,J＝10.7,3.9 Hz,2H),3.64(dd,J＝10.7,7.5Hz,2H),3.27(s,2H),1.67(m,1H),1.29(m,2H),0.94(t,J＝7.5 Hz,3H)；MS(ES)m/z：127(M＋Na＋).
在0℃下，將A2b(108毫克，1.04毫莫耳)，三氟甲基苯酚(130毫克，0.802毫莫耳)，以及三苯基膦(210毫克，0.802毫莫耳)混合於THF(3毫升)後，加入偶氮二羧酸二異丙基酯(162毫克，0.802毫莫耳)，在室溫下將混合物攪拌過夜，加水稀釋，以Et2 O萃取三遍，將萃取物乾燥，濃縮，經管柱層析，製得134毫克(67%)的A2c；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 7.54(d,J＝8.8 Hz,2H),6.97(d,J＝8.8 Hz,2H),4.05(m,2H),3.80(dd,J＝10.8,4.4 Hz,1H),3.74(dd,J＝10.8,6.5 Hz,1H),1.94(m,1H),1.50(m,2H),1.00(t,J＝7.5 Hz,3H)；MS(ES)m/z：249(M＋H＋ ).
供硫醚的形成之一般方法1： 在0℃下，將A2c(143毫克，0.577毫莫耳)溶解於CH2 Cl2 (3毫升)，加入Et3 N(0.162毫升，1.16毫莫耳)與甲磺醯基氯(93毫克，0.81毫莫耳)，將混合物在0℃下攪拌30分鐘並在室溫下攪拌1小時後，以飽和的碳酸氫鈉溶液稀釋，分出有機層，水溶液層經CH2 Cl2 萃取三遍，合併的有機層經乾燥、濃縮，製得甲磺酸鹽。
將上述的甲磺酸鹽，(4－氫硫基－2－甲基－苯氧基)乙酸乙酯A1c(197毫克，0.872毫莫耳)，與Cs2 CO3 (472毫克，1.45毫莫耳)混合於CH3 CN(5毫升)的混合物，在室溫下攪拌3小時，加水後，以Et2 O萃取，合併的有機層被乾燥、濃縮，進行管柱層析(EtOAC/己烷：1/10)，製得213毫克(81%，兩步驟)的A2d；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.50(d,J＝8.6 Hz,2H),7.19(d,J＝1.8 Hz,1H),7.15(dd,J＝8.4,2.2 Hz,1H),6.89(d,J＝8.6 Hz,2H),6.56(d,J＝8.4 Hz,1H),4.56(s,2H),4.25(q,J＝7.1 Hz,2H),4.01(m,2H),3.00(d,J＝6.4 Hz，2H),2.21(s,3H),1.96(m,1H),1.59(m,2H),1.28(t,J＝7.1 Hz,3H),0.94(t,J＝7.5 Hz,3H)；MS(ES)m/z：479(M＋Na＋).
供乙基與甲基酯類的水解反應之一般方法2： 在氮氣中，將A2d(134毫克，0.294毫莫耳)溶解於THF(2毫升)後，加入1.0 M的LiOH(0.58毫升，0.58毫莫耳)，將混合物攪拌2小時，加入1M HCl酸化，並以EtOAc萃取(x 3)，將萃取物乾燥、濃縮、並經管柱層析(CH2 Cl2 /MeOH：10/1)，製得113毫克(90%)的{2－甲基－4－[2－(4－三氟甲基－苯氧基甲基)－丁基硫烷基]－苯氧基}－乙酸；1 H NMR(300 MHz,MeOH－d4)δ 7.53(d,J＝8.6 Hz,2H),7.18(s,1H),7.15(m,1H),6.96(d,J＝8.6 Hz,2H),6.66(d,J＝8.1 Hz,1H),4.55(s,2H),4.04(m,2H),3.00(d,J＝6.3 Hz,2H),2.16(s,3H),1.92(m,1H),1.58(m,2H),0.94(t,J＝7.5 Hz,3H)；MS(ES)m/z：451(M＋Na＋).
實例B
將4－三氟甲基苯酚(7.80克，48.1毫莫耳)，2－氯甲基環氧乙烷(11.2克，121毫莫耳)，與Cs2 CO3 (15.7克，48.2毫莫耳)一起混合於二噁烷(8毫升)後，加熱迴流3－4小時，冷卻至室溫，加入水與Et2 O，分出有機層，水溶液層經Et2 O萃取，將合併的有機層乾燥、濃縮、進行管柱層析(CH2 Cl2 /己烷：1/1)，製得8.40克(80%)的B1；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.55(d,J＝8.5 Hz,2H),6.99(d,J＝8.5 Hz,2H),4.29(dd,J＝11.1,3.0 Hz,1H),3.98(dd,J＝11.1,5.8 Hz,1H),3.37(m,1H),2.93(m,1H),2.77(dd,J＝4.9,2.6 Hz,1H).
將B1(2.57克，11.8毫莫耳)與(4－氫硫基－2－甲基－苯氧基)乙酸乙酯A1c(4.00克，17.7毫莫耳)混合於THF(20毫升)後，加入溶解於THF中之1.0 M的四丁基銨氟化物(0.44毫升，0.44毫莫耳)，在室溫下將反應混合物攪拌1.5小時，在60℃下加熱1小時，濃縮，並經管柱層析純化，製得4.45克(85%)的B2；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 7.50(d,J＝8.9 Hz,2H),7.25(d,J＝2.2 Hz,1H),7.21(dd,J＝8.4,2.3 Hz,1H),6.89(d,J＝8.8 Hz,2H),6.58(d,J＝8.4 Hz,1H),4.58(s,2H),4.24(q,J＝7.1 Hz,2H),4.05－4.00(m,3H),3.13(dd,J＝13.7,5.1 Hz,1H),3.04(dd,J＝13.9,6.5 Hz,1H),2.92(d,J＝4.2 Hz,1H),2.23(s,3H),1.28(t,J＝7.1 Hz,3H)；MS(ES)m/z：467(M＋Na＋ ).
供醇類之烷基化反應之一般方法3： 將NaH(20毫克，0.50毫莫耳，60%,在礦物油中)懸浮於THF(1毫升)後，在室溫下，加入至溶解於THF(1毫升)之B2(222毫克，0.500毫莫耳)之溶液，30分鐘後，加入C2 H5 I(234毫克，1.50毫莫耳)，將反應混合物攪拌過夜，經水稀釋後，以Et2 O萃取，將萃取物乾燥、濃縮，並經管柱層析純化(EtOAc/己烷：1/6)，製得B3；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.51(d,J＝8.6 Hz,2H),7.24(d,J＝1.7 Hz,1H),7.19(dd,J＝8.4,2.2 Hz,1H),6.91(d,J＝8.6 Hz,2H),6.57(d,J＝8.4 Hz,1H),4.57(s,2H),4.25(q,J＝7.1 Hz,2H),4.15(dd,J＝9.9,4.3 Hz,1H),4.07(dd,J＝9.9,5.1 Hz,1H),3.76(m,1H),3.61(q,J＝7.0 Hz,2H),3.13－3.11(m,2H),2.23(s,3H),1.29(t,J＝7.1 Hz,3H),1.18(t,J＝7.0 Hz,3H)；MS(ES)m/z：495(M＋Na＋ ).
依照實例A 中之一般方法2，製得{4－[2－乙氧基－3－(4－三氟甲基－苯氧基)－苯基硫烷基]－2－甲基－苯氧基}－乙酸(92%)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.51(d,J＝8.7 Hz,2H),7.23(s,1H),7.20(dd,J＝8.4,2.1 Hz,1H),6.91(d,J＝8.6 Hz,2H),6.59(d,J＝8.4 Hz,1H),4.61(s,2H),4.14(dd,J＝9.9,4.4 Hz,1H),4.08(dd,J＝9.9,5.0 Hz,1H),3.77(m,1H),3.61(q,J＝7.0 Hz,2H),3.20－3.07(m,2H),2.21(s,3H),1.19(t,J＝7.0 Hz,3H)；MS(ES)m/z：467(M＋Na＋ ).
實例C
在－78℃下，對溶解於THF(3毫升)的A2d(245毫克，0.54毫莫耳)溶液，滴入溶解於THF(0.54毫升，0.54毫莫耳)之1 N的雙(三甲基矽烷基)醯胺化鋰之溶液，30分鐘後，加入三氟甲磺酸甲酯(0.061毫升，0.54毫莫耳)，經一小時，讓反應混合物慢慢地回溫至0℃，加入飽和的碳酸氫鈉水溶液中止反應，並以Et2 O萃取(x 3)，將萃取物乾燥、濃縮、並經管柱層析，製得64.5毫克(25%)的C1；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.51(d,J＝8.8 Hz,2H),7.18(d,J＝1.8 Hz,1H),7.12(dd,J＝8.5,1.8 Hz,1H),6.90(d,J＝8.8 Hz,2H),6.55(d,J＝8.5 Hz,1H),4.65(q,J＝6.8 Hz,1H),4.19(q,J＝7.1 Hz,2H),4.01(m,2H),2.99(d,J＝6.5 Hz,2H),2.20(s,3H),1.96(m,1H),1.60(d,J＝6.8 Hz,3H),1.58(m,2H),1.24(t,J＝6.1 Hz,3H),0.94(t,J＝7.5 Hz,3H)；MS(ES)m/z：493(M＋Na＋ ).
化合物1 (91%)係根據實例A 中之一般方法2 製備；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.49(d,J＝8.6 Hz,2H),7.14(s,1H),7.08(d,J＝7.9 Hz,1H),6.89(d,J＝8.6 Hz,2H),6.52(d,J＝8.1 Hz,1H),4.53(m,1H),3.99(m,2H),2.98(d,J＝6.1 Hz,2H),2.13(s,3H),1.95(m,1H),1.52－1.62(m,5H),0.93(t,J＝7.4 Hz,3H)：MS(ES)m/z：465(M＋Na＋ ).
實例D
將2－溴－2－甲基－丙酸乙基酯(8.27毫升，64毫莫耳)與鄰－甲基－苯酚(7.60克，70.2毫莫耳)溶解於二噁烷(100毫升)後，加入Cs2 CO3 (31.25克，96毫莫耳)，在100℃下將反應混合物加熱迴流4小時，冷卻後，於真空中除去溶劑，將殘留物溶解於乙醚後，經1N NaOH洗滌，乾燥後，將溶液濃縮，製得9.69克(68%)的D1；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.13(d,J＝7.3 Hz,1H),7.03(t,J＝7.6 Hz,1H),6.87(t,J＝7.3 Hz,1H),6.66(d,J＝8.2 Hz,1H),4.24(q,J＝7.1 Hz,2H),2.23(s,3H),1.59(s,6H),1.25(t,J＝7.1 Hz).
在0℃下，將ClSO3 H(15.2毫升，0.229莫耳)慢慢地加入至D1(11.3克，0.051莫耳)，溫度回升至室溫後，將其攪拌1小時，在攪拌中將混合物倒至冰上，濾下固體，真空乾燥，製得7.7克(47%)的D2；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.82(d,J＝2.5 Hz,1H),7.75(dd,J＝8.9,2.5 Hz,1H),6.67(d,J＝8.8 Hz,1H),4.23(q,J＝7.1 Hz,2H),2.31(s,3H),1.70(s,6H),1.22(t,J＝7.1 Hz)；MS(ES)m/z：343(M＋Na＋ ).
將溶解於EtOH(7.8毫升)的D2(2.0克，6.25毫莫耳)溶液，加入HCl－二噁烷(4M，7.8毫升，31.2毫莫耳)與錫粉(3.7克，31.2毫莫耳)，將混合物加熱迴流3小時，再倒至冰上，水溶液層經CH2 Cl2 (50毫升x 3)萃取，合併有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾後，將溶液濃縮，製得3.37克(~100%)的D3；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.12(d,J＝2.0 Hz,1H),7.00(dd,J＝8.4,2.4 Hz,1H),6.56(d,J＝8.4 Hz,1H),4.23(q,J＝7.1 Hz,2H),3.31(s,1H),2.18(s,3H),1.57(s,6H),1.25(t,J＝7.1 Hz)；MS(ES)m/z：255(M＋H＋ ).
將4－三氟甲基－苯酚(510毫克，3.14毫莫耳)，2－乙基－丙－1,3－二醇(500毫克，4.71毫莫耳)與DIAD(634毫克，3.14毫莫耳)溶解於CH2 Cl2 (10毫升)後，在氮氣中，加入Ph3 P(833毫克，3.14毫莫耳)，攪拌過夜後，加乙醚(40毫升)稀釋並經1N NaOH洗，將有機層乾燥、濃縮，製得107毫克的粗製品。
在0℃下，將上述的中間物(~530毫克，<2.54毫莫耳)溶解於CH2 Cl2 (10毫升)後，加入Et3 N(0.75毫升，5.4毫莫耳)，再加入MeSO2 Cl(0.32毫升，4.15毫莫耳)，在0℃下將混合物攪拌10分鐘，再於室溫下攪拌2小時，濃縮後，粗製品經管柱層析純化(溶於己烷之50% CH2 Cl2 )，製得188毫克的粗製中間物。
上述粗製中間物(183毫克，~0.56毫莫耳)，D3(171毫克，0.67毫莫耳)與Cs2 CO3 (438毫克，1.34毫莫耳)被混合於CH3 CN(10毫升)後，攪拌1.5小時，加入水－乙醚，將水溶液層經乙醚萃取(20毫升x 3)，收集有機萃取物，經硫酸鈉予以乾燥，過濾後，將濾液濃縮，經管柱層析純化(EtOAc/己烷＝1/20)，製得108毫克(10%,3步驟下)的D4：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.51(d,J＝8.6 Hz,2H),7.16(d,J＝2.0 Hz,1H),7.06(dd,J＝8.5,2.4 Hz,1H),6.91(d,J＝8.6 Hz,2H),6.56(d,J＝8.5 Hz,1H),4.23(q,J＝7.1 Hz,2H),4.02(dd,J＝5.2,2.0 Hz,1H),3.00(t,J＝6.4 Hz,2H),2.15(s,3H),2.00－1.94(m,1H),1.61－1.56(m,8H),1.24(t,J＝7.1 Hz,3H),0.94(t,J＝7.4 Hz,3H)；MS(ES)m/z：507(M＋Na＋ ).
化合物4 (54%)係根據實例A中之一般方法2製備；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.51(d,J＝8.6 Hz,2H),7.l7(s,1H),7.10(d,J＝8.4 Hz,1H),6.91(d,J＝8.6 Hz,2H),6.70(d,J＝8.4 Hz,1H),4.02(m,2H),3.03(d,J＝6.8 Hz,2H),2.15(s,3 H),2.03－1.95(m,1H),1.64－1.56(m,8H),0.96(t,J＝7.5 Hz,3H)；MS(ES)m/z：455(M－H＋ ).
實例E
將2－(4－三氟甲基－苯氧基甲基)－環氧乙烷(299毫克，1.37毫莫耳)與D3(348毫克，1.37毫莫耳)溶解於無水THF(10毫升)後，加入TBAF(137毫克，0.137毫莫耳)，攪拌過夜後，將溶液濃縮，產物經管柱層析純化(溶於己烷之20% EtOAc)，製得191毫克(31%)的化合物E1；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.53(d,J＝8.6 Hz,2H),7.24(d,J＝2.0 Hz,2H),7.13(dd,J＝8.4,2.3 Hz,2H),6.92(d,J＝8.6 Hz,2H),6.57(d,J＝8.5 Hz,1H),4.24(q,J＝7.1 Hz,2H),4.08－4.02(m,3H),3.16－3.01(m,2H),2.69(t,J＝2.0 Hz,1H),2.17(s,3H),1.58(s,6H),1.24(t,J＝7.1 Hz,3H)；MS(ES)m/z：495(M＋Na＋ ).
在－78℃下，將溶解於無水THF(1毫升)之E1(148毫克，0.313毫莫耳)溶液，加入NaHMDS(溶於THF之1M溶液，0.313毫升，0.313毫莫耳)與EtOTs(55.8毫克，0.313毫莫耳)，攪拌10分鐘後，令溶液回溫至0℃，繼續攪拌1小時，加入乙醚，以水，再以飽和的鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥後，濃縮，粗製品經管柱層析純化(EtOAc：己烷＝20：1)，製得80毫克(51%)的化合物E2；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.52(d,J＝8.6 Hz,2H),7.21(d,J＝2.0 Hz,1H),7.11(dd,J＝8.5,2.3 Hz,1H),6.93(d,J＝8.6 Hz,2H),6.56(d,J＝8.5 Hz,1H),4.23(q,J＝7.1 Hz,2H),4.17－4.08(m,2H),3.76(m,2H),3.60(q,J＝6.9 Hz,2H),3.11(d,J＝5.7 Hz,2H),2.16(s,3H),1.57(s,6H),1.24(t,J＝7.1 Hz,3H),1.18(t,J＝7.0 Hz,3H)；MS(ES)m/z：523(M＋Na＋ ).
對溶解於THF(1毫升)的E2(65毫克，0.13毫莫耳)溶液，加入溶解於MeOH－水(2：1容積比，3毫升)之NaOH(480毫克，12毫莫耳)，攪拌2小時後，加1N HCl予以酸化，然後以乙醚莘取(10毫升x 3)，合併有機層，經硫酸鈉乾燥後，濃縮，粗製品再經管柱層析純化(在二氯甲烷中之10% MeOH)，製得40毫克(65%)的化合物3；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.51(d,J＝8.6 Hz,2H),7.21(s,1H),7.13(d,J＝8.4 Hz,1H),6.92(d,J＝8.6 Hz,2H),6.70(d,J＝8.5 Hz,1H),4.17－4.06(m,2H),3.78(m,2H),3.61(q,J＝7.0 Hz,2H),3.16－3.13(m,2H),2.16(s,3H),1.56(s,6H),1.18(t,J＝7.0 Hz,3H)；MS(ES)m/z：471(M－H＋ ).
D.配製劑與投與
本發明的化合物為PPAR delta興奮劑類並因此為有用於治療或抑制PPAR delta媒介的病況之進展，例如，糖尿病，心血管的疾病類，代謝的X徵候簇，高膽固醇症，低－HDL－膽固醇症，高－LDL－膽固醇症，血脂異常症，動脈硬化症，肥胖，以及其併發症，例如，糖尿病併發症，包括，例如神經病變，腎病變，以及視網膜病變。
本發明係關於供治療帶有PPAR delta媒介的疾病之患者的方法，所述的方法包括對患者投與具有治療有效量的包含本發明的化合物之藥學組成物；本發明也提供一種方法供治療或抑制患者之糖尿病或不足的葡萄糖耐性，其中方法包含對患者投與具有治療有效量的包含本發明的化合物之藥學組成物。
本發明的化合物可視投與方式而被配製成各種的藥學型式，為配製這樣的藥學組成物，將有效量的特定化合物，呈鹽基態或酸加成鹽型式，作為活性組成分，被與藥學可接受的載劑密切地混合。
視供投與方式之製劑型式，載劑可取自各式各樣的型式，這些藥學組成物有必要做成單一的劑型，適於供口服或非經胃腸的注射投與，例如，於製備口服劑型的組成物時，可應用任何常用的藥學介質，這些包括水，甘醇類，油質類，醇類，等等，用於口服液體配製劑類，例如懸浮劑、濃漿劑、酏劑與溶液劑類；或作為固體載劑者，例如澱粉，糖類，高嶺土，潤滑劑，粘結劑，崩散劑，等等，用於製備粉劑、丸劑、膠囊劑、與錠劑；就方便性而言，錠劑與膠囊劑代表最有利的口服劑量單位型式，此情況下，通常就要使用固體藥學載劑了；就非經胃腸投與的組成物而言，載劑通常包括無菌水，至少佔其大部分，當然也可包含其他組成分，例如，幫助溶解性的組成分；可注射的溶液，例如，其可使用的載劑包括食鹽溶液，葡萄糖溶液或食鹽與葡萄糖溶液的混合液；可注射的懸浮液也可應用適當的液體載劑、懸浮劑等等配製；在適於供皮下施用的組成物中，載劑可選擇地包含助穿透劑及/或適當的潤濕劑，選擇地混合任何適當的天然之微量添加物，其不會對皮膚造成明顯的不良反應者，這樣的添加物可幫助易於施用於皮膚及/或有助於配製所要的組成物，這些組成物可以各種方式被投與，例如，經皮膚的貼片，作為點上物、作為油膏施用，式I化合物之酸加成鹽類，由於其較其相關的鹽基態型式物具有增加的水溶解性，更適於被用於配製水性組成物。
極為有利的將上述的藥學組成物配製成劑量單位型式以便方便投與以及取得劑量均一性，在此說明書中指稱之劑量單位型式係指適於作為單獨劑量之物理分開的單位，各單位含有預定量的活性組成分，其在產品中，與所要的藥學載劑被計算得具有治療有效量，這類劑量單位型式的實例為錠劑(包括藥心或膜衣錠)，膠囊，丸劑、粉劑藥包、威化片，可注射的溶液類或懸浮劑類，茶匙，湯匙等等，以及其分隔的多重藥劑。
藥學可接受的酸加成鹽類包括所揭露的化合物的具治療活性的無毒的酸加成鹽類，其可方便地以適當的酸處理鹽基態化合物而得，適當的酸類包括，例如，無機酸類，例如氫鹵酸類，例如鹽酸或氫溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等等酸類；或有機酸類，例如，乙酸，丙酸，羥基乙酸，乳酸，丙酮酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，順丁烯二酸，反丁烯二酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，對－甲苯磺酸，環磺胺酸，水楊酸，對－胺基水楊酸，巴沫酸(Palmoic)等等酸類；加成鹽一詞也包含所揭露的化合物，以及其鹽類可形成之溶劑化物，這類溶劑化物為，例如水合物、醇化物等等；相反地，利用鹼處理，可將鹽型式轉變成游離鹽基之型式。
立體異構物代表所有式(I)化合物可擁有的所有可能的異構物，除非另有說明或指明，化合物之化學代表式代表所有可能的立體化學異構物型式的混合物，所述的混合物含有基本分子結構之非對映異構物與鏡像物，更明確地說，致立體中心可具有(R)－或(S)－組態；雙價環形飽和的基上之取代基可以為順式－或反式－組態，本發明包含立體化學異構物型式，包括非對映立體異構物，以及所揭露化合物以任何比例混合之混合物，所揭露的化合物可呈其互變物存在，這樣的型態雖未明白出示於上述及後面的化學式中，但被包含於本發明的範圍之中。
精於本技藝者在治療為PPAR delta媒介的疾病與病況時，能輕易由後面呈現的結果與其他的資訊，決定出有效的每日劑量，通常考量的治療有效劑量將為自0.001毫克/公斤至5毫克/公斤體重，更佳為自0.01毫克/公斤至0.5毫克/公斤體重，更適當地可將治療有效劑量在適當的一天間隔分成二、三、四或多次分量－劑量投與，所述的分量－劑量可被配製成單位劑量型式，例如，含有0.05毫克至250毫克或750毫克的量，特別是0.5至50毫克的活性組成分/每單位劑量型式，實例包括2毫克，4毫克，7毫克，10毫克，15毫克，25毫克，與35毫克劑量型式，本發明的化合物也可被配製成按時釋放的(time－release)或供皮下的或經皮膚的貼片之配製劑；所揭露的化合物也可被配製成噴劑或其他供局部的或可吸入的配製劑。
正確的劑量及投與頻率要視下述因素而定：所用的特別的式(I)化合物、受治療的特別狀況、受治療的病況的嚴重度、特定患者之年齡、體重與一般生理狀況以及其他用藥情形，這些均為精於本技藝者熟知者，此外，顯然，所述之每日的有效劑量，視受治療的患者的反應及/或視開處方的醫生之判斷，可以低一些或高一些，因此在這兒所提及的有效每日劑量範圍僅為指導原則。
下一章節包括關於所揭露化合物與組成物的用途之更詳細的資訊。
E.用途
本發明的化合物係藥學活性物，例如，作為PPAR delta興奮劑類且適於作為PPAR alpha/delta雙重的興奮劑類，根據本發明的一個目的，化合物宜為選擇性PPAR delta興奮劑類，具有活性指數(例如，PPAR delta效力大於PPAR alpha/gamma效力)為10倍或更多，且宜為15，25，30，50或更大根據另一目的，化合物為雙重的PPAR alpha與PPAR delta興奮劑類。
根據本發明，所揭露的化合物與組成物為有用的供下列病況與疾病所牽連的病徵之改善、治療、與預防：第I期高脂血症，臨床前(pre－clinical)高脂血症，第II期高脂血症，高血壓，CAD(冠狀動脈疾病)，動脈粥狀硬化，冠心病，心血管疾病，高膽固醇症，以及高甘油三酸酯症，第II型糖尿病，胰島素抗性，葡萄糖耐性不足，血脂異常症，以及低HDL－C；本發明的較佳的化合物為有用於降低血清中之低密度脂蛋白質(LDL)，中密度脂蛋白質(IDL)，以及/或小－密度LDL以及其他的致動脈硬化的分子，或造成粥樣硬化的併發症之分子，於是減少心血管的併發症；較佳的化合物也有用於升高血漿中的高－密度的脂蛋白質(HDL)，降低血漿中的甘油三酸酯值、LDL、及/或游離脂肪酸類；也有需要去降低斷食後的血漿葡萄糖值(FPG)/HbAlc。
PPAR alpha－媒介的疾病包括X徵候簇(或代謝性徵候簇)，血脂異常症，高血壓，肥胖，胰島素抗性，不良的斷食葡萄糖，第II型糖尿病，動脈粥狀硬化症，非－酒精性脂肪肝炎，高膽固醇症，高甘油三酸酯症，以及低HDL－C。
根據本發明的目的，所揭露的化合物可被使用於一種方法供治療或抑制PPAR－delta媒介的病況之進展以及，選擇地，也用於治療或抑制PPAR－alpha媒介的病況，所述的方法係包括對有需要治療的患者投與藥學有效量之本發明的組成物。
本發明的另一目的為使用的方法，其中PPAR－delta媒介的病況係選自：高脂血症，動脈粥狀硬化症，心血管疾病，高膽固醇症，第II型糖尿病，胰島素抗性，與葡萄糖耐性不足，以及其他被描述於此之病況；以及PPAR－alpha媒介的病況係選自X徵候簇(或代謝性徵候簇)，血脂異常症，高血壓，肥胖，與不良的斷食葡萄糖，胰島素抗性，第II型糖尿病以及其他被描述於此的病況。
本發明的另一目的為一種方法供治療患者的至少一種PPAR－delta媒介的病況與至少一種PPAR－alpha媒介的病況，所述的方法包括對有需要治療的患者投與藥學有效量之本發明的組成物。
本發明也關於一種藥學組成物，其包括，但不限於，一或多種所揭露的化合物，以及藥學可接受的載劑或賦形劑。
1.劑量(dosages)精於本技藝者也能夠根據已知的方法，決定提供給患者的適當劑量，可將下述的因素列入考慮：例如年紀，體重，一般健康，需治療的症狀類型，以及併用的其他藥物；通常，每日的有效的劑量係介於0.1與1000毫克/公斤體重間；較佳為介於1與300毫克/公斤體重，且對於正常體重的成人之每日劑量為介於10與5000毫克；膠囊劑；錠劑或其他的配製劑(例如液體劑與膜衣錠)可被做成介於5與200毫克的劑量，例如，10，15，25，35，50毫克，60毫克，以及100毫克且根據所揭露的方法被投與。
2.配製劑(Formulations)劑量單位型式包括錠劑，膠囊劑，丸劑，粉劑，粒劑，水性與非水性口服溶液與懸浮液，以及非經胃腸施用的溶液，被包裝於適於再分開成個別劑量之容器內；劑量單位型式也可被調整以適於各種方式之投與，包括控制的釋放配方，例如皮下的植入物；投與的方式包括口服，直腸的，非經胃腸的(靜脈內，肌肉內，皮下)，液泡內的(intracistemal)，陰道內的，腹膜內的，膀胱內的(intravesical)，局部的(滴劑，粉劑，油膏，凝膠或乳液)，以及藉由吸入方式(頰內或鼻噴劑)。
非經胃腸的配製劑包括藥學可接受的水性或非水性溶液劑，分散劑，懸浮劑，乳劑，以及供製備其之無菌粉劑，載劑的實例包括水，乙醇，聚甘醇類(丙二醇，聚乙二醇)，植物油類，以及可注射的有機酯類，例如油酸乙基酯；流動性可藉由使用塗覆物達成，例如卵磷脂，表面活性劑，或維持適當的粒子大小；供固體劑型的載劑包括(a)填料或展延劑，(b)粘結劑類，(c)潤濕劑類，(d)崩散劑類，(e)溶液阻滯劑類，(f)加速吸收劑類，(g)吸附劑類，(h)潤滑劑類，(i)緩衝劑類，以及(j)噴射劑類。
組成物也可含有佐劑類，例如防腐的、潤濕的、乳化的，以及分散劑類；抗菌劑類，例如對羥基烷基酯類(parabens)，氯丁醇，苯酚，以及山梨酸；等張性劑，例如，糖或氯化鈉；吸收－延長劑類，例如，單硬脂酸鋁與動物膠；以及吸收－提升劑類。
3.組合療法(Combination Therapy)本發明的化合物可併用其他的藥學活性劑類，這些試劑包括降脂劑，以及降血壓劑，例如司他汀(statin)類藥物與纖維酸酯類(fibrates)。
本技藝中已知方法，用於決定所揭露的藥學組成物或所揭露的藥物組成物，供治療及預防目的之有效的劑量、是否可被配製在相同的組成物中，以治療為目的時，所稱之"聯合地有效量"係指活性化合物或藥劑的量，單獨使用或併用下，其能引出被研究人員、獸醫師、醫生、臨床師所尋求在組織系統、動物或人類產生之生物的或醫學的反應之劑量，包括減輕病徵或受治療的疾病；以預防為目的時(即，抑制疾病的發作或進展)，所稱之"聯合地有效量"係指活性化合物或藥劑的量，單獨使用或併用下，其能抑制被研究人員、獸醫師、醫生、臨床師所尋求的患者疾病之發作或進展之劑量；於是，本發明提供兩種或多種藥物的組合物，其中，例如，(a)各藥物以分別獨立的具治療或預防的有效量被投與；(b)組合物中至少一種藥物在單獨投藥下，係以次－治療的或次－預防的量被投與，但在併用投與第二種或本發明的另一種藥物時，為具治療或預防效果的；或(c)兩者(或多者)藥物在單獨投藥時係以次－治療的或次－預防的劑量投與，但當一起被投藥時，為具治療或預防的效果的。
抗－糖尿病劑類包括噻唑啶二酮與非－噻唑啶二酮胰島素增敏劑類，其能藉由提升胰島素對標靶器官與組織之影響而降低周圍的胰島素抗性。
下述某些試劑為已知用於結合及活化核受體過氧化物酶增生物－活化的受體－gamma(PPARγ)，其增加專性的胰島素－結合基因的轉錄作用，PPAR－gamma興奮劑類的實例為噻唑啶二酮類，例如：(1)rosiglitazone(2,4－噻唑啶二酮，5－((4－(2－(甲基－2－吡啶基胺基)乙氧基)苯基)甲基)－，(Z)－2－丁烯二酸酯(1：1)或5－((4－(2－(甲基－2－吡啶基胺基)乙氧基)苯基)甲基)－2,4－噻唑啶二酮，已知為AVANDIA；也稱之為BRL 49653，BRL 49653C，BRL 49653c，SB 210232，或rosiglitazone順丁烯二酸鹽)；(2)pioglitazone(2,4－噻唑啶二酮，5－((4－(2－(5－乙基－2－吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)－，單鹽酸鹽，(＋－)－或5－((4－(2－(5－乙基－2－吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)－2,4－噻唑啶二酮，已知為ACTOS，ZACTOS，或GLUSTIN；也稱之為AD 4833，U 72107，U 72107A，U 72107E，pioglitazone鹽酸鹽(USAN))；(3)troglitazone(5－((4－((3,4－二氫－6－羥基－2,5,7,8－四甲基－2H－1－苯並吡喃－2－基)甲氧基)苯基)甲基)－2,4－噻唑啶二酮，已知為NOSCAL，REZULIN，ROMOZIN，或PRELAY；也已知為CI 991，CS 045，GR 92132，GR 92132X)；(4)isaglitazone((＋)－5－[[6－[(2－氟苯基)甲氧基]－2－亞萘基]甲基]－2,4－噻唑啶二酮或5－((6－((2－氟苯基)甲氧基)－2－亞萘基)甲基－2,4－噻唑啶二酮或5－(6－(2－氟苯甲氧基)亞萘－2－基甲基)噻唑啶－2,4－二酮，也已知為MCC－555或neoglitazone)；與(5)5－BTZD.
此外，作用為胰島素增敏劑之非－噻唑啶二酮類包括，但不限於：(1)JT－501(JTT 501，PNU－1827，PNU－716－MET－0096，或PNU 182716：異噁唑啶－3,5－二酮，4－((4－(2－苯基－5－甲基)－1,3－噁唑基)乙基苯基－4)甲基－)；(2)KRP－297(5－(2,4－二氧噻唑啶－5－基甲基)－2－甲氧基－N－(4－(三氟甲基)苯甲基)苯醯胺或5－((2,4－二酮基－5－噻唑啶基)甲基)－2－甲氧基－N－((4－(三氟甲基)苯基)甲基)苯醯胺)；以及(3)Farglitazar(L－酪胺酸,N－(2－苯甲醯基苯基)－o－(2－(5－甲基－2－苯基－4－噁唑基)乙基)－或N－(2－苯甲醯基苯基)－O－(2－(5－甲基－2－苯基－4－噁唑基)乙基)－L－酪胺酸，或GW2570或GI－262570)。
其他也顯現具有PPAR調節物活性的試劑，例如PPAR gamma，SPPAR gamma，及/或PPAR delta/gamma興奮劑活性，實例如下：(1)AD 5075；(2)R 119702((＋－)－5－(4－(5－甲氧基－1H－苯並咪唑－2－基甲氧基)苯甲基)噻唑啉－2,4－二酮鹽酸鹽，或CI 1037或CS 011)；(3)CLX－0940(過氧化物酶體增生物－活化的受體alpha興奮劑/過氧化物酶體增生物－活化的受體gamma興奮劑)；(4)LR－90(2,5,5－三(4－氯苯基)－1,3－二噁烷－2－羧酸，PPAR delta/γ興奮劑)；(5)Tularik(PPARγ興奮劑)；(6)CLX－0921(PPARγ興奮劑)；(7)CGP－52608(PPAR興奮劑)；(8)GW－409890(PPAR興奮劑)；(9)GW－7845(PPAR興奮劑)；(10)L－764406(PPAR興奮劑)；(11)LG－101280(PPAR興奮劑)；(12)LM－4156(PPAR興奮劑)；(13)Risarestat(糖尿病變角膜治療藥物)(CT－112)；(14)YM 440(PPAR興奮劑)；(15)AR－H049020(PPAR興奮劑)；(16)GW 0072(4－(4－((2S,5S)－5－(2－(雙(苯基甲基)胺基)－2－酮基乙基)－2－庚基－4－酮基－3－噻唑啶基)丁基)苯甲酸)；(17)GW 409544(GW－544或GW－409544)；(18)NN 2344(DRF 2593)；(19)NN 622(DRF 2725)；(20)AR－H039242(AZ－242)；(21)GW 9820(fibrate)；(22)GW 1929(N－(2－苯甲醯基苯基)－O－(2－(甲基－2－吡啶基胺基)乙基)－L－酪胺酸，己知為GW 2331，PPARalpha/γ興奮劑)；(23)SB 219994((S)－4－(2－(2－苯並噁唑基甲基胺基)乙氧基)－α－(2,2,2－三氟乙氧基)苯丙酸或3－(4－(2－(N－(2－苯並噁唑基)－N－甲基胺基)乙氧基)苯基)－2(S)－(2,2,2－三氟乙氧基)丙酸或苯丙酸，4－(2－(2－苯並噁唑基甲基胺基)乙氧基)－α－(2,2,2－三氟乙氧基)－，(αS)－，PPARα/γ興奮劑)；(24)L－796449(PPARα/γ興奮劑)；(25)Fenofibrate(丙酸,2－[4－(4－氯苯甲醯基)苯氧基]－2－甲基－，1－甲基乙基酯，己知為TRICOR，LIPCOR，LIPANTIL，LIPIDIL MICRO PPARα興奮劑)；(26)GW－9578(PPARα興奮劑)；(27)GW－2433(PPARα/γ興奮劑)；(28)GW－0207(PPARγ興奮劑)；(29)LG－100641(PPARγ興奮劑)；(30)LY－300512(PPARγ興奮劑)；(31)NID525－209(NID－525)；(32)VDO－52(VDO－52)；(33)LG 100754(過氧化物酶體增生物－活化的受體興奮劑)；(34)LY－510929(過氧化物酶體增生物－活化的受體興奮劑)；(35)bexarotene(4－(1－(3,5,5,8,8－五甲基－5,6,7,8－四氫－2－萘烯基)乙烯基)苯甲酸，已知為TARGRETIN，TARGRETYN，TARGREXIN；也已知為LGD 1069，LG 100069，LG 1069，LDG 1069，LG 69，RO 264455)；以及(36)GW－1536(PPARα/γ興奮劑)。
(B)其他的胰島素增敏劑包括，但不限於：(1)INS－1(D－chiro肌醇或D－1,2,3,4,5,6－六羥基環己烷)；(2)蛋白質酪胺酸磷酸酶1B(PTP－1B)抑制劑類；(3)肝醣合成酶激酶－3(GSK3)抑制劑類；(4)beta 3腎上腺素能受體興奮劑類，例如，ZD 2079((R)－N－(2－(4－(羧基甲基)苯氧基)乙基)－N－(2－羥基－2－苯乙基)氯化銨，即，已知的ICI D 2079)或AZ 40140；(5)肝醣磷酸化酶抑制劑類；(6)果糖－1,6－二磷酸酶抑制劑類；(7)吡啶羧酸鉻，硫酸氧釩(氧硫酸化釩)；(8)KP 102(有機－釩化合物)；(9)聚菸鹼酸化鉻(chromic polynicotinate)；(10)鉀通道興奮劑NN 414；(11)YM 268(5,5'－亞甲基－雙(1,4－苯二基)雙二甲基雙(噻唑啶－2,4－二酮)；(12)TS 971；(13)T 174((＋－)－5－(2,4－二氧噻唑啶－5－基甲基)－2－(2－萘基甲基)苯並噁唑)；(14)SDZ PGU 693((＋)－反式－2(S－((4－氯苯氧基)甲基)－7α－(3,4－二氯苯基)四氫吡咯並(2,1－b)噁唑－5(6H)－酮)；(15)S 15261((－)－4－(2－((9H－芴－9－基乙醯基)胺基)乙基)苯甲酸2－((2－甲氧基－2－(3－(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)乙基酯)；(16)AZM 134(Alizyme)；(17)ARIAD；(18)R 102380；(19)PNU 140975(1－(聯胺基亞胺基甲基)聯胺基)乙酸；(20)PNU 106817(2－(聯胺基亞胺基甲基)聯胺基)乙酸；(21)NC 2100(5－((7－(苯基甲氧基)－3－喹啉基)甲基)－2,4－噻唑啶二酮；(22)MXC 3255；(23)MBX 102；(24)ALT 4037；(25)AM 454；(26)JTP 20993(2－(4－(2－(5－甲基－2－苯基－4－噁唑基)乙氧基)苯甲基)－丙二酸二甲基二酯)；(27)Dexlipotam(5(R)－(1,2－二硫茂－3－基)戊酸，也已知為(R)－α硫辛酸或(R)－硫辛酸)；(28)BM 170744(2,2－二氯－12－(對－氯苯基)十二烷酸)；(29)BM 152054(5－(4－(2－(5－甲基－2－(2－噻吩基)噁唑－4－基)乙氧基)苯並噻吩－7－基甲基)噻唑啶－2,4－二酮)；(30)BM 131258(5－(4－(2－(5－甲基－2－苯基噁唑－4－基)乙氧基)苯並噻吩－7－基甲基)噻唑啶－2,4－二酮)；(31)CRE 16336(EML 16336)；(32)HQL 975(3－(4－(2－(5－甲基－2－苯基噁唑－4－基)乙氧基)苯基)－2(S)－(丙基胺)丙酸)；(33)DRF 2189(5－((4－(2－(1－吲哚基)乙氧基)苯基)甲基)噻唑啶－2,4－二酮)；(34)DRF 554158；(35)DRF－NPCC；(36)CLX 0100，CLX 0101，CLX 0900，或CLX 0901；(37)IkappaB激酶(IKK B)抑制劑類(38)致分裂原(mitogen)－活化的蛋白質激酶(MAPK)抑制劑類p38 MAPK刺激物類(39)磷酯醯基－肌醇三磷酸酯(40)胰島素再循環受體抑制劑類(41)葡萄糖運輸物4調節物類(42)TNF－α拮抗劑類(43)血漿細胞分化作用抗原－1(PC－1)拮抗劑類(44)脂肪細胞的脂質－結合蛋白質(ALBP/aP2)抑制劑類(45)磷聚醣類(phosphoglycans)(46)Galparan；(47)Receptron；(48)胰島細胞成熟因子；(49)胰島素促成因子(potentiating factor)(IPF或胰島素促成因子－1)；(50)偶合著結合蛋白質之促生長因子C(somatomedin C)(也稱之為IGF－BP3，IGF－BP3，SomatoKine)；(51)Diab II(已知為V－411)或Glucanin，產自Biotech Holdings Ltd.或Volque Pharmaceutical；(52)葡萄糖－6－磷酸酶抑制劑類；(53)脂肪酸葡萄糖傳輸蛋白質；(54)糖皮質激素受體拮抗劑類；以及(55)穀胺醯胺：果糖－6－磷酸酯醯胺基轉移酶(GFAT)調節物類。
(C)雙胍類(Biguanides)，其降低肝葡萄糖產生與增加葡萄糖的攝取，實例包括美特福明(metformin)，例如：(1)1,1－二甲基雙胍類(例如，Metformin－DepoMed，Metformin－Biovail Corporation，或METFORMIN GR(metformin胃滯留聚合物))；以及(2)鹽酸metformin(N,N－二甲基亞醯胺基碳亞醯胺二醯胺單鹽酸鹽，也已知為LA 6023，BMS 207150，GLUCOPHAGE，或GLUCOPHAGE XR。
(D)α－糖苷酶抑制劑類，其抑制α－糖苷酶；α－糖苷酶轉變果糖成葡萄糖，於是延緩碳水化合物的消化，未被消化的碳水化合物接著在腸子中崩解，減少用膳後之葡萄糖頂峰，實例包括，但不限於：(1)偽四多醣(acarbose)(D－葡萄糖，O－4,6－二去氧－4－(((1S－(1α,4α,5β,6α))－4,5,6－三羥基－3－(羥基甲基)－2－環己烯－1－基)胺基)－α－D－吡喃葡萄糖基－(1－4)－O－α－D－吡喃葡萄糖基－(1－4)－，也稱之為AG－5421，Bay－g－542，BAY－g－542，GLUCOBAY，PRECOSE，GLUCOR，PRANDASE，GLUMIDA，或ASCAROSE)；(2)Miglitol(3,4,5－六氫吡啶三醇,1－(2－羥基乙基)－2－(羥基甲基)－，(2R(2α，3β，4α，5β))－或(2R,3R,4R,5S)－1－(2－羥基乙基)－2－(羥基甲基－3,4,5－六氫吡啶三醇，也已知為BAY 1099，BAY M 1099，BAY－m－1099，BAYGLITOL，DIASTABOL，GLYSET，MIGLIBAY，MITOLBAY，PLUMAROL)；(3)CKD－711(0－4－去氧－4－((2,3－環氧－3－羥基甲基－4,5,6－三羥基環己烷－1－基)胺基)－α－b－吡喃葡萄糖基－(1－4)－α－D－吡喃葡萄糖基－(1－4)－D－吡喃葡萄糖)；(4)emiglitate(4－(2－((2R,3R,4R,5S)－3,4,5－三羥基－2－(羥基甲基)－1－六氫吡啶基)乙氧基)苯甲酸乙基酯，也已知為BAY o 1248或MKC 542)；(5)MOR 14(3,4,5－六氫吡啶三醇,2－(羥基甲基)－1－甲基－，(2R－(2α,3β,4α,5β))－，也已知為N－甲基去氧諾吉黴素(nojirimycin)或N－甲基嗎拉諾林(moranoline)；以及(6)Voglibose(3,4－二去氧－4－((2－羥基－1－(羥基甲基)乙基)胺基)－2－C－(羥基甲基)－D－表－肌醇或D－表－肌醇，3,4－二去氧－4－((2－羥基－1－(羥基甲基)乙基)胺基)－2－C－(羥基甲基)－，也已知為A 71100，AO 128，BASEN，GLUSTAT，VOGLISTAT。
(E)胰島素類，包括正常的或短效的、中效的、與長效性胰島素類，非－可注射的或吸入的胰島素，組織選擇性胰島素，葡萄糖磷酸激肽(glucophosphokinin)(D－chiroinositol)，胰島素類似物，例如具有與天然胺基酸序列相差微小胰島素分子以及小分子的胰島素擬似物(胰島素擬似物類)，以及核內體(endosome)調節物類，實例包括，但不限於：(1)Biota；(2)LP 100；(3)(SP－5－21)－酮基雙(1－吡咯啶碳二硫酸基－S,S')釩，(4)胰島素aspart(人類胰島素(28B－L－門冬胺酸)或B28－Asp－胰島素，也已知為胰島素X14，INA－X14，NOVORAPID，NOVOMIX，或NOVOLOG)：(5)基楚型胰島素類似物(insulin detemir)(人類29B－(N6－(1－酮基十四基)－L－離胺酸)－(1A－21A)，(1B－29B)－胰島素或NN 304)；(6)胰島素lispro("28B－L－離胺酸－29B－L－脯胺酸人類胰島素，或Lys(B28),Pro(B29)人類胰島素類似物，也已知為1ys－pro胰島素，LY 275585，HUMALOG，HUMALOG MIX 75/25，或HUMALOG MIX 50/50)；(7)胰島素glargine(人類(A21－甘胺酸，B31－精胺酸，B32－精胺酸)胰島素HOE 901，也已知為LANTUS，OPTISULIN)；(8)胰島素鋅懸浮劑，延長的(Ultralente)，也已知為HUMULIN U或ULTRALENTE；(9)胰島素鋅懸浮劑(Lente)，70%結晶與30%不定形胰島素懸浮劑，也已知為LENTE ILETIN II，HUMULIN L，或NOVOLIN L；(10)HUMULIN 50/50(50% isophane胰島素與50%胰島素注射液)；(11)HUMULIN 70/30(70% isophane胰島素NPH與30%胰島素注射液)，也已知為NOVOLIN 70/30，NOVOLIN 70/30 PenFill，NOVOLIN 70/30 Prefilled；(12)胰島素isophane懸浮液，例如NPH ILETIN II，NOVOLIN N，NOVOLIN N PenFill，NOVOLIN N Prefilled，HUMULIN N；(13)正規胰島素注射液，例如ILETIN II正規液，NOVOLIN R，VELOSULIN BR，NOVOLIN R PenFill，NOVOLIN R Prefilled，HUMULIN R，或正規的U－500(濃縮的)；(14)ARIAD；(15)LY 197535；(16)L－783281；以及(17)TE－17411。
(F)胰島素分泌調節物，例如：(1)肝醣樣的胜肽－1(GLP－1)以及其擬似物；(2)葡萄糖－胰島素向性的胜肽(GIP)及其擬似物；(3)exendin及其擬似物；(4)二肽基蛋白酶(DPP或DPPIV)抑制劑類，例如(4a)DPP－728或LAF 237(2－吡咯啶甲腈，1－(((2－((5－氰基－2－吡啶基)胺基)乙基)胺基)乙醯基)，也已知為NVP－DPP－728，DPP－728A，LAF－237)；(4b)P 3298或P32/98(二－(3N－((2S,3S)－2－胺基－3－甲基－戊醯基)－1,3－噻唑啶)反丁烯二酸酯)；(4c)TSL 225(酪胺醯基－1,2,3,4－四氫異喹啉－3－羧酸)；(4d)纈胺酸吡咯啶化物(valpyr)；(4e)1－胺基烷基異喹啉酮－4－羧酸酯以及其類似物；(4f)SDZ 272－070(1－(L－纈胺基)吡咯啶)；(4g)TMC－2A，TMC－2B，或TMC－2C；(4h)二肽腈類(2－氰基吡咯化物類)；(4i)CD26抑制劑類；以及(4j)SDZ 274－444；(5)葡聚醣拮抗劑類，例如AY－279955；以及(6)amylin興奮劑類，包括，但不限於，pramlintide(AC－137，Symlin，tripro－amylin或pramlintide醋酸鹽)。
相較於使用現存的PPAR gamma興奮劑類，本化合物也增加胰島素敏感性並帶有少量的或沒有體重增加，口服的抗－糖尿病劑可包括胰島素，磺醯基尿素類，雙胍類(biguanides)，美格利奈得類(meglitinides)，AGI's，PPAR alpha興奮劑類，與PPAR gamma興奮劑類，以及雙重的PPAR alpha/gamma興奮劑類。
本發明的化合物也增加脂肪及/或脂質代謝作用，提供一種方法供減重、減肥，降低身體質量指數，降低脂質(例如降低甘油三酸酯類)，或治療肥胖或過重的病況，降脂劑的實例包括，膽酸螫合劑類，纖維酸衍生物類，菸鹼酸，以及HMGCoA還原酶抑制劑類，特別的實例包括司他汀類(statins)，例如LIPITOR，ZOCOR，PRAVACHOL，LESCOL，與MEVACOR，以及pitavastatin(nisvastatin)(Nissan，Kowa Kogyo,Sankyo,Novartis)以及其延長釋放的型式，例如ADX－159(延長釋放的lovastatin)，以及Colestid，Locholest，Questran，Atromid，Lopid，與Tricor。
降血壓劑的實例包括抗高血壓劑類，例如血管升壓素－轉換酵素(ACE)抑制劑類(Accupril，Altace，Captopril，Lotensin，Mavik，Monopril，Prinivil，Univasc，Vasotec，與Zestril)，腎上腺素能阻斷物類(例如Cardura，Dibnzyline，Hylorel，Hytrin，Minipress，與Minizide)alpha/beta腎上腺素能阻斷物(例如Coreg，Normodyne，與Trandate)，鈣通道阻斷劑類(例如Adalat，Calan，Cardene，Cardizern，Covera－HS，Dilacor，DynaCirc，Isoptin，Nimotop，Norvace，Plendil，Procardia，Procardia XL，Sula，Tiazac，Vascor，與Verelan)，利尿劑類，血管升壓素II受體拮抗劑類(例如，Atacand，Avapro，Cozaar，與Diovan)，beta腎上腺素能的阻斷劑類(例如，Betapace，Blocadren，Brevibloc，Cartrol，Inderal，Kerlone，Lavatol，Lopressor，Sectral，Tenormin，Toprol－XL，與Zebeta)，血管舒張劑類(例如，Deponit，Dilatrate，SR，Imdur，Ismo，Isordil，Isordil Titradose，Monoket，Nitro－Bid，Nitro－Dur，Nitrolingual Spray，Nitrostat，與Sorbitrate)，以及其組合物(例如Lexxel，Lotrel，Tarka，Teczern，Lotensin HCT，Prinzide，Uniretic，Vaseretic，Zestoretic)。
F.生物的實例
供PPAR受體類的轉移感染分析 將HEK293細胞生長於DMEM/F12培養基內，其中補充有10% FBS與穀胺醯胺(Invitrogen)，在37℃被培養於含5%CO2 之培養箱中，細胞被一起轉移感染，係使用DMRIE－C試劑(Invitrogen)，在不含血清的培養基(Opti－MEM，Invitrogen)中以兩種哺乳類表現質粒進行，一者含有DNA序列編碼配合PPARα，γ或δ稠合至酵母GAL4 DNA結合的區域之配體結合區域，而另一者含有酵母GAL4(UAS)稠合至螢火蟲蟲螢光素酶cDNA通訊子之啟動子序列，在第二天，將培養基改成DMEM/F12培養基，補充以5%焦碳處理的血清(Hyclone)與穀胺醯胺，6小時後，細胞被胰蛋白酶消化並以50,000細胞/槽的密度置入96槽的板中，如上述般的培養過夜，細胞經試驗化合物或載劑處理並如上述般培養18－24小時；蟲螢光素酶通訊子的活性係使用得自Promega之Steady－GIo蟲螢光素酶分析套組(Assay Kit)測定，DMRIE－C試劑係購自GIBCO Cat.No.10459－014，OPTI－MEM I Reduced Serum Medium係購自GIBCO(Cat.No.31985)，Steady－GIo蟲螢光素酶分析套組係購自Promega(Part# E254B)。
各式各樣的實例化合物被製備並被測試，得到試管結果的範圍，下面為代表性化合物與數據；某些情況下，其中示出多個EC5 0 值，取用多個測定值，本來，式(I)中的不同化合物可以具有不同於下述任一化合物之活性。
G.其他的具體實例
本發明的特點及原理被說明於討論、實例、及申請專利範圍中，從事本技藝者顯然明白屬於本發明的各種的改編與修飾部分，其均被包含於於本發明，本說明書中引述的刊物，以其整體被併入於此作為參考。

Claims (53)

  1. 一種具式(I)之化合物， 其中X 為選自共價鍵，S，或O；Y 為S或O；-----W-----代表選自下列的基：=CH-，-CH=，-CH2 -，-CH2 -CH2 -，=CH-CH2 -，-CH2 -CH=，=CH-CH=，以及-CH=CH-；Z 係選自O，CH，與CH2 -，其限制條件為當Y為O時，Z 為O；R1 與R2 分別獨立地為選自：H，C1-3 烷基，C1-3 烷氧基與鹵基；R3 為H或鹵基R4 獨立地為選自H，鹵基，氰基，羥基，乙醯基，C1-5 烷基，經鹵基取代的C1-5 烷基，C1-4 烷氧基，以及經鹵基取代的C1-4 烷氧基，其限制條件為R3 與R4 不同時為H； R5 與R6 分別獨立地為選自H以及C1-8 烷基，其限制條件為R5 與R6 不同時為H；R7 為選自鹵基，C1-9 烷基，氰基C1-8 烷基，C1-8 烷氧基，C2-9 烯基，C2-9 烯氧基，C2-9 炔基，C2-9 炔氧基，C3-7 環烷基，C3-7 環烷氧基，C3-7 環烷基-C1-7 烷基，C3-7 環烷基-C1-7 烷氧基，C3-7 環烷氧基-C1-6 烷基，C1-6 烷氧基-C1-6 烷基，C1-5 烷氧基-C1-5 烷氧基，或C3-7 環烷氧基-C1-7 烷氧基；當-----W-----代表選自-CH=，-CH2 -，-CH2 -CH2 -，-CH2 -CH=，以及-CH=CH-的基時，R8 為H，或當-----W-----代表選自=CH-，=CH-CH2 -，以及=CH-CH=的基時，R8 不存在；且n 為1或2；或是其藥學可接受的鹽。
  2. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中X為S或O。
  3. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中X為共價鍵。
  4. 根據申請專利範圍第2項的化合物，其中X為O。
  5. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中Y為O。
  6. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中Y為S。
  7. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中Z為O。
  8. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中Z為CH或CH2 。
  9. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中-----W-----代表-CH2 -或-CH2 -CH2 -。
  10. 根據申請專利範圍第9項的化合物，其中-----W-----代表-CH2 -。
  11. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中-----W-----代表=CH-，-CH=，=CH-CH2 -，-CH2 -CH=，=CH-CH=，或-CH=CH-。
  12. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中R4 係選自鹵基，C1-4 烷基，經鹵基取代的C1-4 烷基，C1-3 烷氧基以及經鹵基取代的C1-3 烷氧基。
  13. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中R1 與R2 分別獨立地為選自H，C1-3 烷基，C1-3 烷氧基，F，Cl，與Br。
  14. 根據申請專利範圍第13項的化合物，其中R1 與R2 分別獨立地為選自H，甲基，甲氧基，F與Cl。
  15. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中R4 係選自經鹵基取代的C1-4 烷基以及經鹵基取代的C1-3 烷氧基。
  16. 根據申請專利範圍第12項的化合物，其中R3 獨立地為選自H，F與Cl。
  17. 根據申請專利範圍第12項的化合物，其中R4 係獨立地選自三氟甲基，氟甲基，二氟甲基，氯二氟甲基，二氯氟甲基，氟甲氧基，二氟甲氧基，氯二氟甲氧基，二氯氟甲氧基與三氟甲氧基。
  18. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中R3 為選自H，Cl，Br與I，且R4 為選自H，Cl，以及甲基。
  19. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中R7 為選自： C1-7 烷基，C1-6 烷氧基，C2-7 烯基，C2-7 烯氧基，C2-7 炔基，C2-7 炔氧基，C3-7 環烷基，C3-7 環烷氧基，C1-6 烷氧基-C1-6 烷基，C1-5 烷氧基-C1-5 烷氧基，以及C3-7 環烷氧基-C1-7 烷氧基。
  20. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中R7 為選自：C3-7 環烷基-C1-7 烷基，C3-7 環烷基-C1-7 烷氧基，以及C3-7 環烷氧基-C1-6 烷基。
  21. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中R8 為H。
  22. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中R3 係選自H，F與Cl，且R4 係選自F，Cl，甲基，氟甲基，二氟甲基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，以及甲氧基。
  23. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中R1 係選自H，甲基，Cl，以及甲氧基，且R2 係選自H，Cl，以及甲基。
  24. 根據申請專利範圍第23項的化合物，其中X為共價鍵。
  25. 根據申請專利範圍第23項的化合物，其中X為共價鍵，Y為S且Z為O。
  26. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中X為O且Y為O。
  27. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中X為O且Y為S。
  28. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中Y為O且Z為O。
  29. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中Y為S且Z為O。
  30. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中R8 為H且R7 為選自C1-7 烷基，C1-6 烷氧基，C2-7 烯基，C2-7 烯氧基，C1-6 烷氧基-C1-6 烷基，以及C1-5 烷氧基-C1-5 烷氧基。
  31. 根據申請專利範圍第30項的化合物，其中R7 為選自C1-5 烷基，C1-4 烷氧基，C2-5 烯基，C2-5 烯氧基，以及C1-5 烷氧基-C1-5 烷氧基。
  32. 根據申請專利範圍第30項的化合物，其中R7 為選自C1-3 烷基，C1-3 烷氧基，C2-4 烯基，C2-4 烯氧基，以及C1-3 烷氧基-C1-3 烷氧基。
  33. 根據申請專利範圍第30項的化合物，其中R7 為選自甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丙烯氧基，異丙烯氧基，乙氧基-甲氧基，甲氧基-甲氧基，甲氧基-甲基，甲氧基乙基，乙氧基甲基，以及乙氧基-乙基。
  34. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中R5 與R6 分別獨立地為C1-4 烷基。
  35. 根據申請專利範圍第34項的化合物，其中R5 與R6 為甲基。
  36. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中R1 為選自H，甲基，Cl，以及甲氧基；R2 為選自H，Cl，以及甲基；R3 為選自H，F，以及Cl；且 R4 為選自F，Cl，甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，氟甲基，氟甲氧基，二氟甲基，二氟甲氧基，以及甲氧基。
  37. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中X 為O；Y 為O；R3 係選自H，F，以及Cl；且R4 係選自F，Cl，甲基，CF3 ，OCF3 以及甲氧基。
  38. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中X 為O；Y 為S；R3 係選自H，F，以及Cl；且R4 係選自F，Cl，甲基，CF3 ，OCF3 以及甲氧基。
  39. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中X 為共價鍵；Y 為S；R3 係選自H，F，以及Cl；且R4 係選自F，Cl，甲基，CF3 ，OCF3 以及甲氧基。
  40. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中Y 為O；Z 為O；R3 係選自H，F，以及Cl；且R4 係選自F，Cl，甲基，CF3 ，OCF3 以及甲氧基。
  41. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中 Y 為S；Z 為O；R3 係選自H，F，以及Cl；且R4 係選自F，Cl，甲基，CF3 ，OCF3 以及甲氧基。
  42. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中R3 係選自H，F，以及Cl；R4 係選自F，Cl，甲基，CF3 ，OCF3 以及甲氧基；R7 係選自C1-7 烷基，C1-6 烷氧基，C2-7 烯基，C2-7 烯氧基，C1-6 烷氧基-C1-6 烷基，以及C1-5 烷氧基-C1-5 烷氧基；且R8 為H。
  43. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中X 為O；Y 為O；R7 係選自C1-3 烷基，C1-3 烷氧基，C2-4 烯基，C2-4 烯氧基，以及C1-3 烷氧基-C1-3 烷氧基；且R8 為H。
  44. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中X 為O；Y 為S；R7 係選自C1-3 烷基，C1-3 烷氧基，C2-4 烯基，C2-4 烯氧基，以及C1-3 烷氧基-C1-3 烷氧基；且R8 為H。
  45. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中 X 為O；Y 為O；R1 係選自H，甲基，Cl，以及甲氧基；R2 係選自H，Cl，以及甲基；R3 係選自H，F，以及Cl；R4 係選自F，Cl，甲基，CF3 ，OCF3 以及甲氧基；且n 為1。
  46. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中X 為O；Y 為S；R1 係選自H，甲基，以及Cl；R2 係選自H，Cl，以及甲基；R3 係選自H，F，以及Cl；且R4 係選自F，Cl，甲基，CF3 ，OCF3 以及甲氧基。
  47. 根據申請專利範圍第44項的化合物，其中n=1。
  48. 根據申請專利範圍第45項的化合物，其中R5 係C1-3 烷基；且R8 為H。
  49. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其係選自由下列所組成之群組： ；以及 或其藥學可接受鹽。
  50. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其係選自由下列所組成之群組： ；以及 或其藥學可接受鹽。
  51. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其係選自由下列所組成之群組： ；以及 或其藥學可接受鹽。
  52. 一種藥學組成物，其係包含根據申請專利範圍第1至51項中任一項的化合物以及藥學可接受的載劑。
  53. 根據申請專利範圍第52項的藥學組成物，係包含根據申請專利範圍第49、50或51項之化合物以及藥學可接受的載劑。
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