NO337041B1 - 4-((fenoksyalkyl)tio)-fenoksyeddiksyrer og analoger, farmasøytisk preparat samt anvendelse av forbindelsene - Google Patents

4-((fenoksyalkyl)tio)-fenoksyeddiksyrer og analoger, farmasøytisk preparat samt anvendelse av forbindelsene Download PDF

Info

Publication number
NO337041B1
NO337041B1 NO20061711A NO20061711A NO337041B1 NO 337041 B1 NO337041 B1 NO 337041B1 NO 20061711 A NO20061711 A NO 20061711A NO 20061711 A NO20061711 A NO 20061711A NO 337041 B1 NO337041 B1 NO 337041B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
phenoxy
acetic acid
trifluoromethyl
compound according
Prior art date
Application number
NO20061711A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20061711L (no
Inventor
Gee-Hong Kuo
Philip S Johnson
Rui Zhang
Aihua Wang
Alan R Deangelis
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34392924&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO337041(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO20061711L publication Critical patent/NO20061711L/no
Publication of NO337041B1 publication Critical patent/NO337041B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C59/70—Ethers of hydroxy-acetic acid, e.g. substitutes on the ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/08—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by halogen atoms, nitro radicals or nitroso radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/12—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører 4-((fenoksyalkyl)tio)-fenoksyeddiksyrer og analoger, farmasøytisk preparat samt anvendelse av forbindelsene.
Oppfinnelsens bakgrunn
Kardiovaskulær sykdom (CVD) er prevalent globalt sett og er ofte assosiert med andre sykdomstilstander som diabetes og obesitet. Mange populasjonsstudier har forsøkt å identifisere risikofaktorer for CVD; av disse ansees høyplasmanivåer av lavdensitet lipoproteinkolesterol (LDL-C), høyplasmanivåer av triglyserides (>200mg/dl), og lavnivåer av høydensitets lipoproteinkolesterol (HDL-C) er ansett for å være blant de viktigste. I dag finnes det få terapier som tar sikte på lav HDL-C og triglyserider.
Peroksisomproliferatoraktiverte reseptorer (PPARs) er metabolske sensorer som regulerer ekspresjon av gener som er involvert i glukose og lipid homeostase. Agonister av PPARa subtype, slik som LOPID<®>(gemfibrozil) og TRICOR<®>(fenofibrat), og agonister av PPARy undertype, slik som AVANDIA<®>(rosiglitazon maleat), benyttes for behandling av dyslipidemi og diabetes. Et annet medlem av denne nukleærreseptorfamilien er peroksisomproliferatoraktiverte reseptordelta (PPAR delta eller PPAR8) er også en nødvendig transkripsjonsfaktor som rapporteres å være involvert i regulering av gener som er involvert i lipide metabolismer og energiforbruk.. PP AR delta har vært påvist å virke som en "port"-reseptor som modulerer ekspresjon av andre PP AR (Shi et al., 2002, Proe Nati. Acad. Sei USA, 99(5): 2613-2618). Hver reseptor undertype har en distinkt vevfordeler: 1) PPARa viser den høyeste ekspresjon i lever, 2) PPARy, opptrer primært i adiposevev, og 3) PPAR8 har den bredeste fordeling, ubikutøst i voksne rotter (Braissant et al., 1996, Endocrinology 137(1): 354-366) og i alle de humane vev som er testet til i dag inkludert lever, nyrer, abdominal adipose og skjelett muskel (Auboeuf et al., 1997, Diabetes 46(8): 1319-1327).
I den senere tid er potente ligander for PPAR8 publisert og gir en bedre forståelse av dens funksjon i lipidmetabolismen. Hovedeffekten av disse forbindelser i db/db mus (Leibowitz et al., 2000, FEBS Lett. 473(3):333-336) og fete rhesusaper (Oliver et al., 2001, Proe. Natt. Acad. Sei. USA 98(9):5306-5311) og en økning i høydensitets lipoproteinkolesterol (HDL-C) og en reduksjon i triglyserider, med liten effekt på glukose (selv om insulin nivåene var reduserte i aper). HDL-C fjerner kolesterol fra periferceller via en prosess som kalles reverskolesteroltransport. Det første og hastighetsbegrensende trinn, en overføring av cellulærkolesterol og fosfolipider til apolipoproteinet A-I komponenten av HDL, er mediert av ATP bindingskasettransportør Al (ABCA1) (Lawn et al., 1999, J. Clin. Investigation 104(8): R25R31). PPARS aktivering er påvist å øke HDL-C nivået via transkripsjonll regulering av ABCA1 (Oliver et al., 2001, Proe. Nati. Acad. Sei. USA 98(9): 5306-5311). Ved induksjon av ABCA1 mRNA ekspresjon i makrofag, PPAR8 agonister øke HDL-C nivåer in pasienter og fjerne overskytende kolesterol fra lipid-ladede makrofager, og derved inhibere utviklingen av atherosclerotiske lesjoner. Eksisterende terapi for hyperkolesterolemi inkluderer statinmedikamenter, som reduserer LDL-C, men som viser liten effekt på HDL-C, og fibratene, PPARa agonistene som har lav potens og induserer kun moderat HDL-C forhøyelse. I tillegg, på samme måte som fibrater, kan PPAR5 agonister også redusere triglyserider, en ytterligere risikofaktor for kardiovaskulær sykdom og diabetes. Forhøyede frifettsyrenivåer har vært vist å bidra til insulinresistens og progresjon av diabetes (Boden, G. PROCEEDINGS OF THE ASSOCIATION OF AMERICAN FYSICIANS (1999 May-Jun), 111(3), 241-8).
Eksempler på kjente PPAR-delta agonister som på forskjellige måter er brukbare for en hyperlipidemidiabetes, eller atherosclerose inkluderer L-165041 (Leibowitz et al., 2000) og GW501516 (Oliver et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (2001), 98(9), 5306-5311). Behandling av forskjellige THP-1 monocyter med GW501516 induserte ABCA1 mRNA ekspresjon og forsterket kolesterol effluksen fra disse cellene.
Oppsummering av oppfinnelsen
Oppfinnelsen tilveiebringer en forbindelse kjennetegnet ved formel ( X) nedenfor
hvori
X er valgt fra en kovalent binding, S og O;
Y er S eller O;
Z er S, O eller CH2, forutsatt at når Y er O, er Z ikke CH2;
Ri og R2er uavhengig valgt fra H, C1.3alkyl, C1.3alkoksy, halo, og halosubstituert C1.3alkyl;
R3og R4er uavhengig valgt fra H, halo, C1.5alkyl, halosubstituert C1.5alkyl, C1.4alkoksy, og halosubstituert C1.4alkoksy, forutsatt at R3og R4ikke begge er H;
R5og Re er uavhengig valgt fra halo, fenyl, C1.9alkyl, Ci.g alkoksy, C2-9alkenyl, C2-9alkenyloksy, C3.7sykloalkyl, C3.7sykloalkoksy, C3.7sykloalkyl-Ci-7alkyl, C3.7sykloalkyl-Ci-7alkoksy, C3-7sykloalkyloksy-Ci.6alkyl, og C3.7sykloalkyloksy-Ci.7alkoksy, eller R5og Re sammen danner C1.9alkylidenyl eller C3.9alkenylidenyl, eller R5, R6og karbonatomet hvortil de er bundet sammen danner C3.7sykloalkyl ellerl,3-dioksan-2-yl eller 2,2-dimetyl-1,3 -dioksolan-4-yl;
n er 0, 1 eller 2; og
m er 0, 1 eller 2;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Oppfinnelsen angår også preparater som inkluderer en eller flere forbindelser med formel (I) og en farmasøytisk bærer eller eksipient. Disse preparater kan videre inkludere ytterligere farmasøytisk aktive midler som lipidsenkende midler eller blodtrykkssenkende midler, eller begge deler.
Et annet aspekt ved oppfinnelsen inkluderer anvendelser av de beskrevne forbindelser eller preparater for fremstilling av medikamenter for terapi, prevensjon eller inhibering av progresjon av en tilstand som direkte eller indirekte er mediert av PP AR delta. Nevnte tilstand inkluderer, men er ikke begrenset til diabetes, kardiovaskulær sykdommer, Metabolisk X Syndrom, hyperkolesterolemi, hyper-HDL-kolesterolemi, hyper-LDL-kolesterolemi, dyslipidemi, atherosclerose og obesitet.
Eksempler på tilstander som kan behandles med en PP AR delta-agonist inkluderer, uten begrensning, diabetes, kardiovaskulær sykdommer, Metabolsk X Syndrom, hyperkolesterolemi, hypo-HDL-kolesterolemi, hyper-LDLkolesterolemi, dyslipidemi, atherosclerose, og obesitet. Dyslipidemi inkluderer hypertriglyseridemi, og blandet hyperlipidemi. F.eks kan dyslipidemi (inkludert hyperlipidemi) være en eller flere av de følgende tilstander: lav-HDL (< 35 eller 40 mg/dl), høy triglyserider (> 200 mg/dl), og høy LDL (> 150 mg/dl).
Ytterligere trekk og fordeler ved oppfinnelsen vil fremgå av den detaljerte beskrivelsen og kravene nedenfor.
Detaljert beskrivelse
Oppfinnelsen angår preparater som inneholder forbindelser med formel (I) i avsnittet ovenfor samt anvendelser av disse.
Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er potente PP AR delta agonister som har minst en og fortrinnsvis to eller tre av de følgende karakteristika når de administreres til pasienter med hyperkolesterolemi, hypertriglyseridemi, lav-HDL-C, obesitet, diabetes og/eller Metabolisk X Syndrom: 1) en økning av HDLC nivået, 2) senking av triglyserider, 3) senking av frie fettsyrer, og 4) senking av insulinnivåene. Forbedringer i HDL-C og triglyseridnivåene er fordelaktig for kardiovaskulær helse. I tillegg bidrar redusert nivå av triglyserider og frie fettsyrer til å redusere obesitet og lindre eller forhindre diabetes.
PP AR delta, som uttrykkes ubiqutøst, kan virke som en portreseptor som regulerer ekspresjon/aktiviteten av andre nukleære reseptorer som andre PP AR. F. eks. er PP AR delta påvist å blokkere PPARy-mediert adipogenese og acyl-CoA oksidase ekspresjon; den er også påvist å være assosiert med en nukleær reseptor korepressor SMRT (silencing mediator for retinoid og thyroid hormon reseptorer), SHARP (SMART og histon deacetylase-associated repressorprotein), og HDAC-er (histon deacetylase). Således kan betingelser som direkte medieres av disse nukleære reseptorer, slik som obesitet og type TJ diabetes, kan indirekte medieres av PP AR delta (Se, for eksempel, Shi et al., 2002, Proe Nati. Acad. Sei USA, 99(5): 2613-2618).
Noen aspekter ved oppfinnelsen angår behandling av hypertriglyseridemi, økning av nivåene av HDL, reduksjon av nivåene av LDL, og/eller reduksjon av total kolesterol. Fortrinnsvis er metoden for behandling assosiert med forbedring i grad, varighet eller utstrekning av bivirkninger som ødem, normalt forbundet med andre eksisterende terapier.
Oppfinnelsen skal beskrives nærmere nedenfor. Beskrivelsen er anordnet som følger: A) Uttrykk; B) Forbindelser; C) Syntese; D) Formulering og administrering; E) Bruk; F) Biologiske eksempler; G) Andre utførelsesformer og krav.
A. Uttrykk
Uttrykket "individ" slik det her benyttes, henvises til et dyr, fortrinnsvis et pattedyr, spesielt et menneske, som har vært gjenstand for terapi, observasjon eller forsøk.
Uttrykket "terapeutisk effektiv mengde" slik det her benyttes, betyr den mengde av aktiv forbindelse eller farmasøytisk middel som elisiterer den biologiske eller medisinske respons i et vevsystem, mennesker eller dyr som tilsettes av en forsker, veterinær, medisinsk eller annen klinisk fagmann, som inkluderer lindring, forhindring og behandling under forsinkelse av start eller progresjon av symptomer på sykdommen eller lidelsen som behandles.
Tilstander som direkte eller indirekte PP AR delta inkluderer, men er ikke begrenset til diabetes, kardiovaskulær sykdoms, Metabolsk X Syndrom, hyperkolesterolemi, hypo-HDL-kolesterolemi, hyper-LDL-kolesterolemi, dyslipidemi, atherosclerose, og obesitet
For terapeutiske formål betyr, uttrykket "felles effektiv mengde" slik det benyttes her, den mengde av hver forbindelse eller hvert aktiv middel alene eller i kombinasjon, som elisiterer den biologiske eller medisinske responser i et vevsystem, dyr eller menneske som tilsiktes av en forsker, veterinær, lege eller annen klinisk fagmann og som inkluderer lindring av symptomer på sykdommen eller forstyrrelsen som behandles. For profilaktiske formål (dvs. inhibering av starten eller progresjon av en forstyrrelse), henviser uttrykket "felles effektiv mengde" til den mengde som hver aktive forbindelse en farmasøytisk middel, alene eller i kombinasjon, som behandler eller inhiberer, i et individ starten eller progresjon av en forstyrrelse som tilsiktes av den angjeldende ansvarlige forsker, veterinær, lege eller annen klinisk fagperson. Således tilveiebringer foreliggende oppfinnelse kombinasjoner av to eller flere medikamenter der for eksempel, (a) hvert medikament administreres i en uavhengig terapeutisk eller profilaktisk effektiv mengde; (b) minst et medikament i kombinasjon administreres i en mengde som er subterapeutisk eller subprofilaktisk hvis den anvendes alene, men som er terapeutisk eller profilaktisk når den administreres i kombinasjon med det andre eller ytterligere medikamenter i henhold til oppfinnelsen ; eller (c) begge (eller flere) medikamenter administreres i en mengde som er subterapeutisk eller subprofilaktisk hvis den administreres alene, men er terapeutisk eller profilaktisk når de administreres sammen.
Med mindre annet er sagt, betyr som benyttet her og uansett om dette skjer alene eller som del av en substiuentgruppe, "alkyl" og "alkoksy" i rette og forgrenede kjeder som har 1 til 8 karbonatomer, slik som Ci-6, C1.4, C3.8, C2-5, eller ethvert annet område, og med mindre annet er sagt inkluderes både substituert og usubstituerte deler, f.eks. inkludert Ci-6alkyl rester, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, 3-(2-metyl )butyl, 2-pentyl, 2-metyl butyl, neopentyl, n-heksyl, 2-heksyl og 2-metylpentyl. Alkoksyrester dannes fra de tidligere beskrevne rette eller forgrenede alkylgrupper, "Alkyl" og "alkoksy" inkluderer usubstituerte eller substituerte deler med en eller flere substitusjoner mellom for eksempel med en eller flere substituenter, slik som mellom 1 og 5, 1 og 3, eller 2 og 4. Substituentene kan være like (dihydroksy, dimetyl) eller forskjellige (kloro, fluoro), tilsvarende, eller forskjellige (klorbenzyl- eller aminometyl-substituert). Eksempler på substituert alkyl inkluderer haloalkyl (slik som fluorometyl, klormetyl, difluorometyl, perklormetyl, 2-bromoetyl, tifluorometyl, og 3-iodosyklo-pentyl), hydroksyalkyl (slik som hydroksymetyl, hydroksyetyl, 2-hydroksypropyl), aminoalkyl (slik som aminometyl, 2-aminoetyl, 3-aminopropyl, og 2-aminopropyl), alkoksylalkyl, nitroalkyl, alkylalkyl, cyanoalkyl, fenylalkyl, heteroarylalkyl, hetero-syklylalkyl, fenoksyalkyl, heteroaryloksyalkyl (slik som 2-pyridyloksyalkyl), hetero-syklyloksy-alkyl (slik som 2-tetrahydropyranoksy-alkyl), tioalkylalkyl (slik som MeS-alkyl), tiofenylalkyl (slik som phS-alkyl), karboksylalkyl, osv. En di(Ci_3alkyl)amino-gruppe inkluderer uavhengig valgte alkylgrupper, for, for eksempel å danne metylpropyl-amino og isopropylmetylamino, i tillegg dialkylaminogrupper med to like alkylgrupper som dimetylamino eller dietylamino.
Uttrykket "alkenyl" inkluderer eventuelt substituerte rette eller forgrenede hydrokarbonrester som angitt ovenfor, minst en karbon-karbon dobbelbinding (sp<2>). Alkenyl inkluderer etenyl (eller vinyl), prop-l-enyl, prop-2-enyl (eller allyl), isopropenyl (eller 1-metylvinyl), but-l-enyl, but-2-enyl, butadienyler, pentenyler, heksa-2,4-dienyl, osv. Hydrokarbonrester som har en blanding av dobbelbinder og trippelbindinger, slik som 2-penten-4-ynyl, er gruppert som alkynyler i foreliggende beskrivelse. Alkenyl inkluderer sykloalkenyl. Cis- og trans- eller (E-) og (Z-) ligger innenfor oppfinnelsens rammer. "Alkenyl" kan være substituert med en eller flere substituenter inkludert, men ikke begrenset til, cyanoalkenyl, og tioalkenyl.
Uttrykket "alkynyl" inkluderer eventuelt substituerte rette eller forgrenede hydrokarbonrester som ovenfor med minst en karbon-karbon trippelbinding (sp). Alkynyler inkluderer etynyl, propynyler, butynyler og pentynyler. Hydrokarbonrester som har en blanding av dobbelbindinger og trippelbindinger som 2-penten-4-ynyl, er grupper som alkynyler i foreliggende beskrivelse. Alkynyl inkluderer ikke sykloalkynyl.
Uttrykket "Ac" slik det anvendes her, enten alene eller som del av en substituentgruppe, betyr acetyl (CH3CO-). Uttrykket "acyl" as benyttet her, henviser til en substituent som har en karbonylgruppe (C=0) og en eller flere alkyl- eller alkylengrupper. For eksempel, inkluderer C2-4acyl uten begrensning, acetyl, CH3CH2-(C=0)-CH2~, og CH3CH2CH2(C=0)-.
Uttrykket "halogen" eller "halo" skal inkludere jod, brom, klor og fluor.
Uttrykkene "aryl" eller "Ar" slik det anvendes her refererer til et usubstituert eller substituert aromatisk hydrokarbonringsystem slik som fenyl og naftyl. Når Ar eller arylgruppen er substituert, kan den ha en til tre substituenter som er uavhengig valgt fra Ci-Cg alkyl, Ci-Cg alkoksy, fluorisert Ci-Cg alkyl (f.eks. trifluorometyl), fluorisert Ci-Cg alkoksy (f.eks. trifluorometoksy), halogen, cyano, Ci-Cg alkylkarbonyl slik som acetyl, karboksyl, hydroksy, amino, nitro, C1-C4alkylamino (dvs, -NH-C1-C4alkyl), C1.C4dialkylamino (dvs. -N-[Ci-C4alkyl]2der alkylgruppene kan være like eller forskjellige), eller usubstituerte, mono-, di- eller tri-substituert fenyl der substituentene på fenylet er uavhengig valgt fra Ci-Cg alkyl, Ci-Cg alkoksy, fluorisert Ci-Cg alkyl, fluorisert Ci-Cg alkoksy, halogen, cyano, acetyl, karboksyl, hydroksy, amino, nitro, alkylamino, dialkylamino eller fem eller seksleddet heteroaryl med 1-3 heteroatomer valgt fra N, O og S.
Uttrykket "heteroaryl" slik det anvendes her, betyr et stabilt, usubstituert eller substituert fem- eller seksleddet monosyklisk eller bisyklisk aromatisk ringsystem som består av karbonatomer og fra en til tre heteroatomer valgt blant N, O og S. Heteroarylgruppen kan være festet på et hvilket som helst heteroatom eller karbonatom som resulterer i dannelsen av en stabil struktur. Eksempler på heteroarylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, benzimidazolyl, benzisoksazolyl, benzofuranyl, benzopyrazolyl, benzotiadiazolyl, benzotiazolyl, benzotienyl, benzotriazolyl, benzoksazolyl, furanyl, furazanyl, furyl, imidazolyl, indazolyl, indolizinyl, indolinyl, indolyl, isobenzofuranyl, isoindolyl, isotia-zolyl, isoksazolyl, oksazolyl, purinyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, quinolinyl, quinolyl, tiadiazolyl, tiazolyl, tiofenyl, eller triazolyl. Når heteroarylgruppen er substituert, kan heteroarylgruppen ha en til tre substituenter inkludert, men ikke begrenset til Ci-Cg alkyl, halogen, og aryl.
Uttrykket "heterosyklyl" inkluderer eventuelt substituerte, ikke-aromatiske ringer, med karbonatomer og minst ett heteroatom (O, S, N) eller heteroatombestanddel (SO2, CO, CONH, COO) i ringen. En heterosyklyl kan være mettet, partielt mettet, ikke aromatisk eller fusert. Eksempler på heterosyklyl inkluderer sykloheksylimino, imdazolidinyl, imidazolinyl, morfolinyl, piperazinyl, piperidyl, pyridyl, pyranyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, og tienyl.
Med mindre annet er antydet, kan heteroaryl og heterosyklyl ha en valens som forbinder den til resten av molekylet via et karbonatom, slik som 3-furyl eller 2-imidazolyl, eller via et heteroatom, slik som N-piperidyl eller lpyrazolyl. Fortrinnsvis har en monosyklisk heterosyklyl mellom 5 og 7 ringatomer, eller mellom 5 og 6 ringatomer; det kan være mellom 1 og 5 heteroatomer eller heteroatombestanddeler i ringen, og fortrinnsvis mellom 1 og 3, eller mellom 1 og 2 heteroatomer eller heteroatombestanddeler.
Heterosyklyl og heteroaryl inkluderer også fusert, dvs, bisykliske ringer, slik som de som eventuelt er fusert med en eventuelt substituert karbosyklisk eller heterosyklisk fem- eller seksleddet aromatisk ring. For eksempel, inkluderer "heteroaryl" en eventuelt substituert seksleddet heteroaromatisk ring som inneholder 1, 2 eller 3 nitrogenatomer fusert med en eventuelt substituert fem- eller seksleddet karbosyklisk eller heterosyklisk aromatisk ring. Nevnte heterosykliske, fem- eller seks-leddete aromatiske ring som er fusert med nevnte fem- eller seksleddete aromatiske ring, kan inneholde 1, 2 eller 3 nitrogenatomer der det er en seksleddet ring, eller 1, 2 eller 3 heteroatomer valgt blant oksygen, nitrogen og svovel der det er en femleddet ring.
Det er ment at definisjonen av en enhver substituent eller variabel ved en spesiell lokasjon i et molekyl er uavhengig av dens definisjon annet sted i molekylet. Det skal være klart at substituenter og substitusjonsmønstre på forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan velges av fagmannen på området for å tilveiebringe forbindelser som er kjemisk stabile og som lett kan syntetiseres ved i og for seg kjente teknikker så vel som de metoder som er angitt her.
Der kjemiske deler er kombinert slik som i etoksymetyl eller fenyl etyl, er uttrykket beskrevet i retningen fra periferien mot forbindelsespunktet til resten av molekylet. F.eks. er etoksymetyl CH3CH2OCH2- og fenyletyl en fenylgruppe bundet av -CH2CH2- til resten av molekylet (og ikke en fenylgruppe bundet til molekylet med en CH3CH2gruppe as a substituent på fenyl.) Der parenteser er benyttet inkluderer de en perifer substituering.
Som benyttet her er uttrykket "preparert" ment å omfatte et produkt omfattende de spesifiserte bestanddeler i de spesifiserte mengder så vel som et hvilket som helst produkt som, direkte eller indirekte oppstår fra kombinasjoner av de spesifiserte bestanddeler i de spesifiserte mengder.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen er nærmere beskrevet i det følgende avsnittet.
B. Forbindelser
Foreliggende oppfinnelse omfatter preparater inneholdende og anvendelse av formel I som beskrevet ovenfor. Hvis ikke annet er sagt så kan formel 1 være ved bruk av hydrokarbyl (alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkenyl, etc) eller heterokarbyl (heterosyklyl, heteroaryl, heteroatomdel slik som sulfonyl, amino, amido, etc.) være substituert eller usubstituert, for eksempel inkluderer "alkyl" substituert og usubstituert alkyl og "heterosyklyl" og "aryl" og "alkoksy" osv, kan også eventuelt være substituert. Der for eksempel R4er "metyl eller metoksy", inkluderer disse uttrykk, hvis ikke annet er sagt, kollektivt, metyl, metoksy, trifluorometyl, trifluorometoksy, difluorometyl, difluorometoksy, fluorometyl, fluorometoksy, chiorodifluorometyl, klordifluorometoksy, dichiorofluorometyl, og diklorfluorometoksy, osv..
Eksempler inkluderer de forbindelsene der: (a) X er S eller O; (b) X er en kovalent binding; (c) X er 0; (d) Y er 0; (e) Y er S; (f) Z er O; (g) Z er CH eller CH2; (h). m er 1; (i) m er 2; (k) n er 1; (I) Ri og R2er uavhengig valgt fra H, C1.3alkyl, C1.3alkoksy, F, Cl, og Br; (m) Ri og R2er uavhengig valgt fra H, metyl, metoksy, F og Cl; (n) R3og R4er uavhengig valgt fra H, halo, cyano, acetyl, C1-2alkyl, og C1-2alkoksy; (o) R3er uavhengig valgt fra H, F, Cl, metyl, og metoksy; (p) R4er uavhengig valgt fra H, halo, cyano, C1-2alkyl, og C1-2alkoksy; (q) R3er uavhengig valgt fra H, halo, cyano, C1-2alkyl, og C1-2alkoksy, og R4er uavhengig valgt fra F, Cl, metyl, og metoksy; (r) R3er valgt fra metyl, metoksy, H, Cl, Br, I, OH, -CH(CF3)2, CF3, -OCF3, -N(CH3)2, -0-CH2OOH, og -COCH,, og R4er valgt fra H, Cl, og metyl; (s) R5og R6danner sammen C1.9alkylidenyl eller C3.9alkenylidenyl, eller R5, R6og karbonatom til hvilket de er bundet, danner C3.7sykloalkyl; (t) R5og R6er uavhengig valgt fra halo, fenyl, C1.9alkyl, Ci.g alkoksy, C2-9alkenyl, C2-9alkenyloksy, C3.7sykloalkyl, C3.7sykloalkoksy, C3-7sykloalkyl-Ci-7alkyl, C3-7sykloalkyl-C1-7alkoksy, C3-7sykloalkyloksy Ci-6alkyl, og C3-7sykloalkyloksy-Ci-7alkoksy; (u) R3er valgt fra H, F, Cl, metyl, og metoksy, og R4er valgt fra F, Cl, acetyl, metyl, metoksy, trifluorometyl, trifluorometoksy, difluorometyl, difluorometoksy, fluorometyl, fluorometoksy; (v) Ri er valgt fra H, CF3, metyl, Cl, og metoksy, og R2er valgt fra H, Cl, og metyl; (w) X er 0 og Y er 0; (x) Z er 0 og Y er 0; (y) R, er valgt fra H, CF3, metyl, Cl, og metoksy, R2er valgt fra H, Cl, og metyl, R3er valgt fra H, F, Cl, metyl, og metoksy, og R4er valgt fra F, Cl, metyl, og metoksy; (z) X er 0, Y er 0, R3er valgt fra H, F, Cl, metyl, og metoksy, og R4er valgt fra F, Cl, metyl, og metoksy; (z2) Z er 0, Y er 0, R3er valgt fra H, F, Cl, metyl, og metoksy, og R4er valgt fra F, Cl, metyl, og metoksy; (aa) R, er valgt fra H, CF3, metyl, Cl, og metoksy, R2 er valgt fra H, Cl, og metyl, R3er valgt fra H, F, Cl, metyl, og metoksy, R4 er valgt fra F, Cl, metyl, og metoksy, og R5 og Re sammen danner C1.9alkylidenyl eller C3.9alkenylidenyl, eller R5, Re og karbonatomet til hvilket de er bundet sammen danner C3.7sykloalkyl; (bb) X er 0, Y er 0, Z er 0, R, er valgt fra H, CF3, metyl, Cl, og metoksy, R2er valgt fra H, Cl, og metyl, R3er valgt fra H, F, Cl, metyl, og metoksy, R4er valgt fra F, Cl, metyl, og metoksy, og R5og Réer uavhengig valgt fra halo, fenyl, C1.9alkyl, Cl$ alkoksy, C2-9alkenyl, C2-9alkenyloksy, C3.7sykloalkyl, C3.7sykloalkoksy, C3.7sykloalkyl-Ci-7alkyl, C3.7sykloalkyl-Ci.7alkoksy, C3-7sykloalkyloksy-Ci-6alkyl, og C3.7sykloalkyloksy-Ci. 7alkoksy; (cc) X er 0, Y er 0, Z er 0, R, er valgt fra H, CF3, metyl, Cl, og metoksy, R2er valgt fra H, Cl, og metyl, R3er valgt fra H, F, Cl, metyl, og metoksy, og R4er valgt fra F, Cl, metyl, og metoksy; (dd) X er 0, Y er 0, Z er 0, R, er valgt fra H, CF3, metyl, Cl, og metoksy, R2er valgt fra H, Cl, og metyl, R3er valgt fra H, F, Cl, metyl, og metoksy, R4 er valgt fra F, Cl, metyl, og metoksy, og R5 og R6 sammen danner C1.9alkylidenyl eller C3.9alkenylidenyl, eller R5, R6og karbonatomet til hvilket de er bundet, danner sammen C3.7sykloalkyl; (ee) X er O, Y er O, Z er O, R, er valgt fra H, CF3, metyl, Cl, og metoksy, R2er valgt fra H, Cl, og metyl, R3er valgt fra H, F, Cl, metyl, og metoksy, R4er valgt fra F, Cl, metyl, og metoksy, og R5 og R6 er uavhengig valgt fra halo, fenyl, C1.9alkyl, Ci.g alkoksy, C2-9alkenyl, C2-9alkenyloksy, C3.7sykloalkyl, C3.7sykloalkoksy, C3-7sykloalkyl-Ci-7alkyl, C3.7sykloalkyl-C,-7alkoksy, C3.7SykloalkyloksyCi-6alkyl, og C3-7sykloalkyloksy-Ci-7alkoksy; (ff) X er 0, Y er 0 eller S, Z er 0, R, er valgt fra H, CF3, metyl, Cl, og metoksy, R2er valgt fra H, Cl, og metyl, R3er valgt fra H, F, Cl, metyl, og metoksy, R4er valgt fra F, Cl, metyl, og metoksy, m er 1, og n er 1; (gg) X er 0, Y er O eller S, Z er O, R, er valgt fra H, CF3, metyl, Cl, og metoksy, R2er valgt fra H, Cl, og metyl, R3er valgt fra H, F, Cl, metyl, og metoksy, R4er valgt fra F, Cl, metyl, og metoksy, m er 1, n er 1, og R5og Réer uavhengig valgt fra halo, fenyl, C1-9alkyl, C1-8alkoksy, C2-9alkenyl, C2-9alkenyloksy, C3.7sykloalkyl, C3.7sykloalkoksy, C3-7sykloalkyl-Ci-7alkyl, C3-7sykloalkyl-Ci-7alkxoy, C3.7sykloalkyloksy-Ci-6alkyl, og C3.7sykloalkyloksy-Ci-7alkoksy; eller kombinasjoner av de ovenfor anførte.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan videre velges blant: {2-Metyl-4-[2-(4-trifluorometyl-fenoksymetyl)-allylsulfanyl]-fenoksy}-eddiksyre; {2-Metyl-4-{2-[2-(4-trifluorometyl-fenyl)-etyl]-allylsulfanyl}-fenoksy}-eddiksyre; {2-Metyl-4-[2-(4-trifluorometoksy-fenoksymetyl)-allylsulfanyl]-fenoksy}-eddiksyre; {2-Klor-4-[2-(4-trifluorometyl-fenoksymetyl)-allylsu[fanyl]-fenoksy}-eddiksyre; {2-Metyl-4-[3-metyl-2-(4-trifluorometyl -fenoksymetyl)-but-2 enylsulfanylj-fenoksy}-eddiksyre;
{2- Metyl-4-[l-(4-tirfluorometyl-fen^ eddiksyre;
{2-Metyl-4-[2-propyl-2-(4-tirfluorometyl-fenoksymetyl)-pentylsiJfanyl]fenoks eddiksyre;
{4-[2-(4"Klor-fenoksymetyl)-allylsulfanyl]-2-metyl-fenoksy}-eddiksyre; {4-[2-(3,4-Diklor-fenoksymetyl)-allylsulfanyl]-2-metyl-fenoksy}-eddiksyre; {4-[2,2"Difluoro"3-(4-trifluorometyl-fenoksy)-propylsulfanyl]-2-metylfenoksy}-eddiksyre;
{2-Metyl-4-[2-(4-tirfluorometyl-fenoksymetyl)-[l,3]dioxan-2ylmetylsulfanyl]-fen eddiksyre;
{4-[2,2"Dimetyl-4-(4-trifluorometyl-fenoksy metyl-fenoksy}-eddiksyre;
[2-Metyl-4-(2-fenoksymetyl-allylsulfanyl)-fenoksy]-eddiksyre;
{4"[2X4Xlor"3"trifluorometyl-fenoksymetyl)-allylsulfanyl]-2-metylfenoksy}-eddiksyr^
{4-[2"(4"Metoksy"fenoksymetyl)-allylsulfanyl]-2-metyl-fenoksy}-eddiksyre; {2-Trifluorometyl-4-[2-(4-trifluorometyl-fenoksymetyl)-allylsulfanyl]fenoksy}-edd { 3 -Klor-4- [2-(4-trifluorometyl-fenoksymetyl)-allyl sulfanyl] -fenoksy } -eddiksyre; {2-Metoksy-4-[2-(4-tirfluorometyl-fenoksymetyl)-allylsulfanyl]-fenoksy}-eddiksyre; {2-Metyl-4-[3-(4-trifluorometyl-fenoksy)-but-3-enylsulfanyl]-fenoksy}-eddiksyre; {2-Metyl-4-[2-(4-trifluorometyl-fenoksy)-allylsulfanyl]-fenoksy}-eddiksyre; {4-[2-(4-tert-Butyl-fenoksymetyl)-allylsulfanyl]-2-metyl-fenoksy}-eddiksyre; {4-[2-(4-Isopropyl-fenoksymetyl)-allylsulfanyl]-2-metyl-fenoksy}-eddiksyre; {2-Klor-4-[2-(3,4-diklor-fenoksymetyl)-allylsulfanyl]-fenoksy}-eddiksyre; {2-Klor-4-[2-(4-trilfuorometoksy-fenoksymetyl)-allylsulfanyl]-fenoksy}-eddiksyre; {4-[2,2-Dimetyl-3-(4-trifluorometyl-fenoksy)-propylsulfanyl]-2-metylfenoksy}-eddiksyre;
{2-Klor-4-[2,2-dimetyl-3-(4-trifluorometyl-fenoksy)-propylsulfanyi]fenoksy}-eddiksyre; {2-Klor-4-[l-(4-trilfuorometyl-fenoksymetyl)syUopropylmetylsulfanyl]-fenoksy}-eddiksyre;
{3-Klor"4"[2,2"dimetyl-3-(4-trilfuorometyl-fenoksy)-propylsulfanyl]fenyl}-eddiksyre; {3-Klor"4"[2,2-dimetyl-3-(4-trifluorometoksy-fenoksy)-propylsulfanyl]fenyl}-eddiksyre; og
{3Xlor"4"[3-metyl-2-(4-trifluorometyl-fenoksymetyl)-but-2enylsulfanyl]-fenyl}-eddiksyre.
Videre er de følgende forbindelser ifølge oppfinnelsen: [2-metyl-4-[[2-[[4(tirfluorometyl)fenoksy]metyl]-2-propenyl]tio]fenoksy]-eddiksyre; [2-metyl-4-[[2-[[[4(trifluorometyl)fenyl]tio]metyl]-2-propenyl]tio]fenoksy]-eddiksyre.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også preparater inneholdende og bruk av forbindelser med formel (1). Særlig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse preparater inneholdende og anvendelse av forbindelser med formel (1) som eksemplifisert ovenfor. Eksempler på foretrukne forbindelser inkluderer de som er beskrevet i tabell 1 nedenfor, forbindelsene 7, 10, 16, 17, 18, 19, 22 og 28 er kun med som referanser
Der forbindelsen ifølge oppfinnelsen har minst et kiralt senter, kan de i henhold til dette foreligge som enantiomerer. Der forbindelsene har to eller flere kirale sentra kan de i tillegg foreligge som diasteromerer. Det skal være klart at alle isomerer og blandinger derav er omfattet av oppfinnelsens rammer. Videre kan noen av de krystallinske formler for forbindelsene foreligge som polymorfer og som sådanne er de ment å være omfattet av oppfinnelsen. I tillegg kan noen av forbindelsene danne solvater med vann, dvs. hydrat eller vanlige organiske oppløsningsmidler, og slike solvater er også ment å være omfattet av oppfinnelsens ramme.
De følgende er andre forbindelser av interesse:
{4-[2-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propyl-fenoksymetyl}allylsultanyl]-2-metyl-fenoksy}-eddiksyre 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 7 56 (d, J= 9 0 Hz, 1 H), 720 (s, IH), 717 (d, J= 8 4 Hz, 1 H), 661 (d, J= 8 4 Hz, 1 H), 6 42 (d, J= 90 Hz, 1 H), 5,15 (s, 1 H), 4 99 (s, 1 H), 4 67 (s, 2 H), 461 (s, 2 H), 3 57 (s, 2 H), 2 63 (t, J= 76 Hz, 2 H), 2 56 (s, 3 H), 221 (s, 3 H), 1 52 (m, 2 H), 0 92 (t, J= 74 Hz, 3 H); MS (ES) mlz: 467 (M+Na+); (PPAR-delta EC50: 13, 18 nM);
[2-metyl-4-[[2-[[4-(trifluorometyl)fenoksy]metyl]-2-propenyl]sulfinyi]fenoksy]-eddiksyre<J>H NMR (400 MHz, CDCD) 8 7 52 (m, 3 H), 7 35 (s, IH), 6 93 (d, J= 8 6 Hz, 2 H), 6 75 (d, J= 8 5 Hz, 1 H), 5 44 (s, 1 H), 5 20 (s, IH), 4 68 (s, 2 H), 4 52 (d, J= 12 7 Hz, 1 H), 442 (d, J= 12 7 Hz, 1 H), 3 77 (d, J= 12 9 Hz, 1 H), 3 64 (d, J= 12 9 Hz, 1 H), 228 (s, 3 H); MS (ES) mlz: 427 (M-H^); (PPAR-delta EC50: >3000 nM);
[2-metyl-4-[[2-[[[5-(trifluoromethyi)-2-pyddinyl]oksy]metyl]-2-propenyl]tio]fenoksy]^eddiksyre
<*>HNMR (300 MHz, CD3OD) 8 8 02 (s, 1 H), 7 67 (dd, J= 2 6, 96 Hz, 1 H), 718 (m, 2 H), 6 72 (d, J= 8 4 Hz, 1 H), 6 65 (d, J= 9,6 Hz, 1 H), 4 82 (s, 1 H), 4 78 (s, 2 H), 4 70 (s, 2 H), 4 66 (s, 1 H), 4 56 (s, 2 H), 3 48 (s, 2 H), 2 25 (s, 3 H);
MS (ES) m/z: 414 (M+H<+>),
Anal, kalk. for C21H22F3NO4S+ 0,4 H20: C, 54,26; H, 4,51; N, 3,33, Funnet: C, 54,12; H, 4,28; N, 3,56;
(PPAR-delta EC50: >3000 nM);
[5-klor-2-[[2-[[4-(trifluorometyl)fenoksy]metyl]-2-propenyl]tio]fenoksy]-eddiksyre<*>HNMR (300 MHz, CDCD) 8 9,78 (brs, 1 H), 7,27 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 6,95-6,91 (m, 3 H), 6,76 (d, J= 1,8 Hz, IH), 5,13 (s, IH), 5,03 (s, 1 H), 4,71 (s, 2 H), 4,63 (s, 2 H), 3,67 (s, 2 H); MS (ES) mlz: 455 (M+Na<+>), Anal, kalk for C19H16CIF3O4S: C, 52,72; H, 3,73. Funnet: C, 52.53; H, 3.52; (PPAR-delta EC50: > 3000nM; og
[2-metyl-4-[[2-[[[4-(trifluorometyl)fenyl]amino]metyl]-2-propenyl]tio]fenoksy]-eddiksyre
*H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 8 7,29 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 7,21 (s, 1 H), 7,19 (dd, J= 8,5, 2,0 Hz, IH), 6,72 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), 6,60 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 4,94 (s, 1 H), 4,80 (s, 1 H), 4,61 (s, 2 H), 3,88 (s, 2 H), 3,49 (s, 2 H), 2,21 (s, 3 H);
MS (ES) m/z: 412 (M+H<+>);
(PPAR-delta EC50: >500 nM),
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer de beskrevne forbindelser og nær relaterte, farmasøytisk akseptable former av de beskrevne forbindelser som salter, estere, amider, hydrater eller solvatiserte former derav; maskerte eller beskyttede former, og rasemiske blandinger eller enantiomeriske eller optisk rene former.
Farmasøytisk akseptable salter, estere, og amider inkluderer karboksylatsalter (for eksempel, Ci.g alkyl, sykloalkyl, aryl, heteroaryl, eller ikke-aromatisk heterosyklisk), aminosyre addisjonssalter, estere, og amider som ligger innenfor rimelig fordels/risiko-forhold, farmakologisk effektiv og egnet for kontakt med vev hos paisenter uten undutoksisitet, irritasjon eller allergiske responser. Representative salter inkluderer hydrobromid, hydroklorid, sulfat, bisulfat, nitrat, acetat, oksalat, valerat, oleat, palmitat, stearat, laurat, borat, benzoat, lactat, fosfat, tosylat, citrat, maleat, fumarat, succinat, tartrat, naftylat, mesylat, glucoheptonat, lactiobionat, og laurylsulfonat. Disse kan inkludere alkalimetall- og alkalijordalkalimetallkationr som natrium, kalium, kalsium og magnesium, så vel som ikke-toksisk ammonium, quaternarammonium, og amin kationr slik som tetrametylammonium, metylamin, trimetylamin, og etylamin. Se eksempel, S.M. Berge, et al., "Farmaceutical Salts," J. Farm. Sei., 1977, 66:1-19, ansett som del av beskrivelsen. Representative farmasøytisk akseptable amider ifølge oppfinnelsen inkluderer de som er avledet fra ammoniakk, primære C1-6alkylaminer og sekundære di (C i-6alkyl) aminer. Sekundære aminer inkluderer 5- eller 6-leddede heterosykliske eller heteroaromatiske ringdeler inneholdende minst et nitrogenatom og eventuelt mellom ett og to ytterligere hetreoatomer. Foretrukne amider er avledet fra ammoniakk, C1.3alkyl primære aminer, og di (Ci-2alkyl)aminer. Representative, farmasøytisk akseptable estere av oppfinnelsen inkluderer C1.7alkyl, C5.7sykloalkyl, fenyl, og fenyl(Ci-6)alkylester. Foretrukne estere inkluderer metylestere.
Foreliggende oppfinnelse inkluderer også beskrevne forbindelser som har en eller flere funksjonelle grupper (for eksempel amino, eller karboksyl) maskert av en beskyttende gruppe. Noen av disse maskerte eller beskyttede forbindelsene er farmasøytisk akseptable; andre vil være nyttige som intermediater. Syntetiske intermediater og prosesser beskrives her, og mindre modifikasjoner derav er også innenfor omfanget av oppfinnelsen.
HYDROKSYLBESKYTTENDE GRUPPER
Beskyttelse for hydroksylgruppen inkluderer metyletere, substituerte metyletere, substituerte etyletere, substituerte benzyletere, og silyletere.
Substituerte Metyletere
Eksempler på substituerte metyletere inkluderer metyoksymetyl, metyl tiometyl, t-butyltiometyl, (fenyldimetylsilyl)metoksymetyl, benzyloksymetyl, p-metoksybenzyloksy-metyl, (4-metoksyfenoksy)metyl, guaiacolmetyl, t-butoksymetyl, 4-pentenyloksymetyl, siloksymetyl, 2metoksyetoksymetyl, 2,2,2-trikloretoksymetyl, bis(2-kloretoksy)metyl, 2-(trimetylsilyl)etoksymetyl, tetrahydropyranyl, 3-bromotetrahydropyranyl, tetrahydrotio-pyranyl, 1-metoksysykloheksyl, 4-metoksytetrahydropyranyl, 4-Metoksytetrahydrotiopyranyl, 4-metoksytetrahydrotiopyranyl S,S-dioksido, l[(2-klor-4-metyl)fenyl]-4-metoksypiperidin-4-yl, l,4-dioksan-2-yl, tetrahydrofuranyl, tetra hydrotiofuranyl og 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-7,8,8trimetyl-4,7-metanobenzofuran-2-yl.
Substituerte Etyletere
Eksempler på substituerte etyletere inkluderer 1-etoksyetyl, l-(2kloretoksy)etyl, 1-metyl - 1- metoksyetyl, 1-metyl-1-benzyloksyetyl, 1 metyl-1 -benzyloksy-2-fluoro etyl, 2,2,2-trikloretyl, 2-trimetyl silyletyl, 2(fenylselenyl)etyl, t-butyl, allyl, p-klorfenyl, p-metoksy-fenyl, 2,4dinitrofenyl, og benzyl.
Substituerte Benzyletere
Eksempler på substituert benzyletere inkluderer p-metoksybenzyl, 3,4dimetoksybenzyl, o-nitrobenzyl, />-nitrobenzyl, />-halobenzyl, 2,6-diklorbenzyl, />-cyanobenzyl, p-fenylbenzyl, 2- og 4-picolyl, 3-metyl-2-picolyl N-oksido, difenylmetyl,/?,/? -dinitrobenzhydryl, 5-dibenzosuberyl, trifenylmetyl, anaftyldifenylmetyl,/?-metoksyfenyldifenylmetyl, di( p-metoksyfenyl) fenyl metyl, tri(p-metoksyfenyl)metyl, 4-(4'bromofenacyloksy) fenyldi-fenylmetyl, 4,4',4"-tris(4,5diklorfthalimidofenyl)metyl, 4,4',4"-tris(levulinoyloksyfenyl)-metyl,
4,4',4"-tris(benzoyloksyfenyl)metyl, 3-(Imidazol-l-ylmetyl)bis(4 ',4"-dimetoksyfenyl)metyl, 1,l-bis(4-metoksyfenyl)-l'-pyrenylmetyl, 9-anthryl, 9-(9-fenyl)xanthenyl, 9-(9-fenyl-10-okso)anthryl, l,3-benzoditiolan-2-yl, og benzisotiazolyl S,S-dioxido.
Silyletere
Eksempler på silyletere inkluderer trimetylsilyl, trietylsilyl, triisopropylsilyl, dimetyl-isopropylsilyl, dietylisopropylsilyl, dimetylteksylsilyl, t- Butyldimetylsilyl, t-butyldifenyl-silyl, tribenzylsilyl, tri-/?-xylylsilyl, trifenylsilyl, difenylmetylsilyl, og t-butylmetoksy-fenylsilyl.
Estere
I tillegg til etere kan en hydroksylgruppe være beskyttet som en ester. Eksempler på estere inkluderer format, benzoylformat, acetat, kloracetat, dichioroacetat, trikloracetat,
trifluoroacetat, metoksyacetat, trifenylmetoksyacetat, fenoksyacetat,/?-klorfenoksyacetat,/?-P-fenylacetat, 3-fenylpropionat, 4-oksopentanoat(levulinat), 4,4(etyleneditio)pentanoat, pivaloat, adamantoat, crotonat, 4metoksycrotonat, benzoat,/?-fenylbenzoat, 2,4,6trimetyl-benzoat(mesitoat)
Karbonater
Eksempler på karbonater inkluderer metyl, 9-fluorenylmetyl, etyl, 2,2,2trichioroetyl, 2-(trimetylsilyl)etyl, 2-(fenylsulfonyl)etyl, 2(trifenylfosfonio)etyl, isobutyl, vinyl, allyl,/?-nitrofenyl, benzyl,/>-metoksybenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, o-nitrobenzyl,/>-nitrobenzyl, S-benzyltiokarbonat, 4-etoksy-l-naftyl, og metylditiokarbonat.
Assistert spalting
Eksempler på assistert spalting inkluderer 2-iodobenzoat, 4-azidobutyrat, 4-nitro-4-metyl pentanoat, o-(dibromometyl)benzoat, 2-formylbenzensulfonat, 2-(metyltiometoksy)etyl-karbonat, 4(metyltiometoksy)butyrat, og 2-(metyltiometoksymetyl)benzoat.
Diverse Estere
Eksempler på diverse estere inkluderer 2,6-diklor-4metylfenoksyacetat, 2,6-diklor-4-(1,1,3,3-tetrametyl butyl) fenoksyacetat, 2,4-bis(l,l-dimetylpropyl)fenoksyacetat, klorodifenylacetat, isobutyrat, monosuccinoat, (E)-2-metyl-2-butenoat(tigloat), o-(metoksykarbonyl)benzoat, /?-P-benzoat, a-nafthoat, nitrat, alkyl N,N,N',N'-tetrametyl-fosfordiamidat, N-fenylkarbamat, borat, dimetylfosfinotioyl, og 2,4-dinitrofenylsulfenat
Sulfonater
Eksempler på sulfonater inkluderer sulfat, metanesulfonat(mesylat), benzylsulfonat, og tosylat.
AMINO BESKYTTENDE GRUPPER
Beskyttelse for aminogruppen inkluderer karbamater, amider, og spesielle-NH beskyttende grupper.
Eksempler på karbamater inkluderer metyl- og etylkarbamater, substituert etylkarbamater, assisterte spaltingskarbamater fotolytiske spaltingskarbamater, urea-type derivater, og diverse karbamater.
Karbamater
Eksempler på metyl- og etylkarbamater inkluderer metyl og etyl, 9-fluorenylmetyl, 9-(2-sulfo)fluorenylmetyl, 9-(2,7-dibromo)fluorenylmetyl, 2,7di-f-butyl-[9-(10,10-diokso-10,10,10,10-tetrahydrotioksantyl)]metyl, og 4metoksyfenacyl.
Substituert Etyl
Eksempler på substituert etylkarbamater inkluderer 2,2,2-trikloretyl, 2trimetylsilyletyl, 2-fenyletyl, l-(l-adamantyl)-l-metyletyl, l,l-dimetyl-2-haloetyl, l,l-dimetyl-2,2-dibromo-etyl, l,l-dimetyl-2,2,2-trikloretyl, 1-metyl-l-(4-bifenylyl)etyl, l-(3,5-di-r-butylfenyl)-l-metyletyl, 2-(2'- og 4'pyridyl)etyl, 2-(N,N-disykloheksylkarboksamido)etyl, f-butyl, 1-adamantyl, vinyl, allyl, 1-isopropylallyl, cinnamyl, 4-nitrocinnamyl, 8-quinolyl, N-hydroksypiperidinyl, alkylditio, benzyl, /?-metoksybenzyl, /?-nitrobenzyl, /?-bromobenzyl, />-klorbenzyl, 2,4-diklorbenzyl, 4-metylsulfinylbenzyl, 9-antrylmetyl og difenylmetyl.
Assistert spalting
Eksempler på assistert spalting inkluderer 2-metyltio etyl, 2-metylsulfonyletyl, 2-(p-toluenesulfonyl)etyl, [2-(l,3-ditianyl)]metyl, 4metyltiofenyl, 2,4-dimetyltiofenyl, 2-fosfonioetyl, 2-trifenylfosfonioisopropyl, l,l-dimetyl-2-cyanoetyl, m-klor-pacyloksy-benzyl, p-(dihydroksyboryl)benzyl, 5-benzisoksazolylmetyl, og 2-(trifuorometyl)-6-kromonylmetyl.
Fotolytisk spalting
Eksempler på fotolytisk spalting inkluderer/w-nitrofenyl, 3,5dimetoksybenzyl, o-nitrobenzyl, 3,4-dimetoksy-6-nitrobenzyl, og fenyl(onitrofenyl)metyl.
Urea-Type Derivater
Eksempler på urea-type derivater inkluderer fenotiazinyl-(10)-karbonylderivativ, N'-/?-toluenesulfonylaminokarbonyl, og N'-fenylaminotiokarbonyl.
Diverse Karbamater
Eksempler på diverse karbamater inkluderer f-amyl, S-benzyl tiokarbamat, p-cyanobenzyl, syklobutyl, sykloheksyl, syklopentyl, syklopropylmetyl,/?-decyloksybenzyl, diisopropyl metyl, 2,2-dimetoksykarbonylvinyl, o-(N,N-dimetylkarboksamido)benzyl, 1,1 -dimetyl-3 (N,N-dimetylkarboksamido)propyl, 1,1 -dimetylpropynyl, di(2-pyridyl) metyl, 2-furanylmetyl, 2-iodoetyl, isobornyl, isobutyl, isonicotinyl,/?-(p' Metoksy-fenylazo)benzyl, 1-metylsyklobutyl, 1 -m etyl sykloheksyl, 1 -metyl-1 syklopropylmetyl, 1- metyl-l-(3,5-dimetoksyfenyl)etyl, 1 -metyl-l-fø?-fenylazofenyl)etyl, 1-metyl-1-fenyl etyl, 1-metyl- l-(4-pyridyl)etyl, fenyl,/?-(fenylazo)benzyl, 2,4,6-tri-f-butylfenyl, 4(trimetyl-ammonium)benzyl, og 2,4,6-trimetylbenzyl.
Eksempler på amider inkluderer:
Amider
N-formyl, N-acetyl, N-kloracetyl, N-trikloracetyl, N-trifluoroacetyl, N-fenylacetyl, N-3-fenylpropionyl, N-picolinoyl, N-3-pyridylkarboksamid, N-benzoylfenylalanyl derivater, N-benzoyl, N-/?-fenylbenzoyl.
Assistert spalting
N-o-nitrofenylacetyl, N-o-nitrofenoksyacetyl, N-acetoacetyl, (Nditiobenzyloksykarbonyl-amino)acetyl, N-3-fø?-hydroksyfenyl)propionyl, N-3-(o-nitrofenyl)propionyl, N-2-metyl-2-(o-nitrofenoksy)propionyl, N-2-metyl-2-(o-fenylazofenoksy)propionyl, N-4-klorbutyryl, N-3-metyl-3-nitrobutyryl, N-onitrocinnamoyl, N-acetylmetionine derivative, N-o-nitro-benzoyl, N-o-(benzoyloksymetyl)benzoyl, og 4,5-difenyl-3-oksazolin-2-on.
Sykliske Imidderivater
N-ftalimid, N-ditiasuccinoyl, N-2,3-difenylmaleoyl, N-2,5dimetylpyrrolyl, N-l,1,4,4-tetrametyl disilylazasyklopentane adduct, 5substituert l,3-dimetyl-l,3,5-triazasyklo-heksan-2-on, 5-substituert l,3dibenzyl-l,3,5-triazasykloheksan-2-on, og 1-substituert 3,5-dinitro-4-pyridonyl.
SPESIELLE NH-BESKYTTENDE GRUPPER
Eksempler på spesielle NH-beskyttende grupper inkluderer
N-Alkyl- og N-Arylaminer
N-metyl, N-allyl, N-[2-(trimetylsilyl)etoksy)metyl, N-3-acetoksypropyl, N(l-isopropyl -4-nitro-2-okso-3- pyrrol i n-3-yl), quaternary ammonium salter, N-benzyl, N-di(4-metoksy-fenyl)metyl, N-5-dibenzosuberyl, N-trifenylmetyl, N-(4-metoksyfenyl)difenylmetyl, N-9-fenylfluorenyl, N-2,7-diklor-9-fluorenylmetylen, N-ferrocenylmetyl, og N-2-picolylamin N'-oksid.
Iminderivater
N-l, 1-d imetyltiometylen, N-benzyliden, N-p-metoksybenzyliden, N-difenylmetylen, N-[(2-pyridyl)mesityl]metylen, og N-(N' ,N'dimetylaminometylen).
BESKYTTELSE FOR KARBOKSYLGRUPPEN
Estere
Eksempler på estere inkluderer format, benzoylformat, acetat, trikloracetat, trifluoroacetat, metoksyacetat, fenoksyacetat,/?-klorfenoksyacetat, benzoat.
Substituerte Metylestere
Eksempler på substituerte metylestere inkluderer 9-fluorenylmetyl, metoksymetyl, metylthiometyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, metoksyetoksymetyl, 2-(trimetylsilyl)etoksymetyl, benzyloksymetyl, fenacyl,/?-bromofenacyl, a-metylfenacyl, p-metoksyfenacyl, karboksami dom etyl, ogN-fthalimidometyl.
2-Substituerte Etylestere
Eksempler på 2-substituert etylestere inkluderer 2,2,2-trikloretyl, 2-haloetyl, co-kloralkyl, 2-(trimetylsilyl)etyl, 2-metyltioetyl, l,3-ditianyl2-metyl, 2-(p-nitrofenylsulfenyl)etyl, 2-(p-toluenesulfonyl)etyl, 2-(2'-pyridyl)etyl, 2-(difenylfosfino)etyl, 1-metyl-1-fenyl etyl, t-butyl, syklopentyl, sykloheksyl, allyl, 3-buten-l-yl, 4-(trimetylsilyl)-2-buten-l-yl, cinnamyl, a-metylcinnamyl, fenyl, p-(metylmercapto)fenyl og benzyl.
Substituerte Benzylestere
Eksempler på substituerte benzylestere inkluderer difenylmetyl, bis(o-nitrofenyl)metyl, 9-anthrylmetyl, 2-(9,10-diokso)antrylmetyl, 5-dibenzosuberyl, 1-pyrenylmetyl, 2-(trifluorometyl)-6-kromylmetyl, 2,4,6-trimetylbenzyl, />-bromobenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl,/>-metoksybenzyl, 2,6-dimetoksybenzyl, 4-(metylsulfinyl)benzyl, 4-sulfobenzyl, piperonyl, 4-picolyl og/?-P-benzyl.
Silylestere
Eksempler på silylestere inkluderer trimetylsilyl, trietylsilyl, f-butyldimetylsilyl, /'-propyl-dimetylsilyl, fenyldimetylsilyl og di-f-butylmetylsilyl.
Aktiverte Estere
Eksempler på aktiverte estere inkluderer tioler.
Diverse Derivater
Eksempler på diverse derivaer inkluderer oksazoler, 2-alkyl-l,3oksazoliner, 4-alkyl-5-okso-l,3-oksazolidiner, 5-alkyl-4-okso-l,3-dioksolaner, ortoestere, fenylgruppe og pentaaminokobolt(ni) kompleks.
Stanylestere
Eksempler på stanylestere inkluderer trietylstanyl og tri-w-butylstanyl.
C. Syntese
De beskrevne forbindelser kan fremstilles i henhold til tradisjonell, organisk syntese metoder så vel som matriks- eller kombinatoriske syntesemetoder. Reaksjonsskjemaene A til G beskriver antydede synteseveier. Ved bruk av disse skjemaer, retningslinjene nedenfor og eksemplene i forbindelsene 1 til 28, vil en fagmann på området kunne utvikle analoge eller tilsvarende metoder for en gitt forbindelse. Disse metoder er representative for det foretrukne synteseskjema.
Fagmannen på området vil erkjenne at syntese av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan påvirkes ved å erverve et mellomprodukt eller beskyttende mellomprodukt som beskrevet i et hvilket som helst av de nedenfor angitte skjemaer. Fagmannen på området vil videre erkjenne at under en hvilken som helst av prosessene for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan det være nødvendig og/eller ønskelig å beskytte sensitive eller reaktive grupper i et hvilket som helst av molekylene det angår. Dette kan oppnås ved hjelp av konvensjonelle beskyttelsesgrupper som for eksempel beskrevet i "Protective Grupper in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1991. Disse beskyttelsesgrupper kan fjernes på et hensiktsmessig trinn ved bruk av i og for seg kjente metoder.
Der prosessene for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen gir opphav til stereo-isomerer, kan disse isomerer isoleres ved konvensjonelle teknikker som preparativ kromatografi. Forbindelsene kan fremstilles i rasemisk form eller individuelle enantiomerer kan fremstilles enten ved enantiospesifikk syntese eller ved oppløsning. Forbindelsene kan for eksempel oppløses i komponentenantiomeren idet standard teknikker som dannes av diastereomere par ved saltdannelse. Forbindelsene kan også oppløses ved dannelse av diastereomerester eller amider fulgt av kromatografisk separering og fjerning av kerale hjelpestoff. Alternativt kan forbindelsene oppløses ved bruk av en kiral FiPLC-kolonne.
Eksempler på de beskrevne synteseveier inkluderer eksemplene 1 til 7. Forbindelser analoge med målforbindelsene for disse eksempler kan fremstilles i henhold til tilsvarende veier. De beskrevne forbindelser er brukbare i grunnforskning og som farmasøytiske midler som beskrevet i neste seksjon.
Generelle retningslinjer
En foretrukket syntese av formel (I) er vist i reaksjonsskjema A til G..
I henhold til skjema A blir fenol A-A, en varietet som er kommersielt tilgjengelig (slik som 3-metylfenol, 2-etylfenol, 2-propylfenol, 2,3-dimetylfenol, 2-chiorofenol, 2,3-diklorfenol, 2-bromofenol, og 2-aminofenol), er alkylert for å gi en fenoksyeddiksyre etylester A-B med en egnet halogeneddiksyreester slik som bromoeddiksyreetyl ester, i nærvær av en egnet base som CS2CO3, K2CO3, eller NaH, i et egnet oppløsningsmiddel som CH3CN eller THF. Sulfonring av fenoksyeddiksyreetylester A-B med en egnet sulfonringsmiddel som klorsulfonsyre, inntrer selektivt i paraposisjon for å gi 4-klor-sulfonylfenoksyeddiksyreetylester A-C. Transformering av slufonylklorid A-C til benzentiol A-D gjennomføres ved bruk av et metall som reduksjonsmiddel, for eksempel tinn eller sink, i et surt medium som etanol eller dioksan.
I skjema B, D, og E, ka Rg og R9velges fra, for eksempel, H, Ci.g alkyl, C2-8alkenyl, fenyl, halo, og cyano.
I skjema B gir en Mitsunobu reaksjon av 1,3-diol B-B men fenol B-A alkoholen B-C ved å benytte et triarylfosfin slik som trifenyifosfin, og en azodikarbonylreagens slik som diisopropylazodikarboksylat, i et egnet oppløsningsmiddel slik som THF. Fenoksyeddiksyreetylester B-D oppnås i to trinn: (1) konvertering av alkohol B-C til mesylat under standard betingelser ved å benytte metansulfonyl klorid og trietylamin i et egnet oppløsningsmiddel slik som CH2CI2, og (2) alkylering av benzentiol B-D, fremstilt i henhold til skjema A, med mesylatintermediat ved bruk av en egnet base som CS2CO3, K2CO3, eller NaH, i et egnet oppløsningsmiddel slik som CH3CN eller THF, under nitrogen. Under standard forsåpningsbetingelser blir fenoksyeddiksyreetylester B-D konvertert til syre B-E under nitrogen. De foretrukne hydrolysebetingelser inkluderer bruk av NaOH og en base i et vandig alkoholisk oppløsningsmiddelsystem slik som vann-metanol, eller ved bruk av LiOH som en base under et mildere vann-THF system.
I skjema C, blir R5og R6substituert malonat C-A redusert til propan 1,3-diol C-B ved anvendelse av et egnet reduksjonsmiddel slik som litiumaluminumhydrid eller diisobutylaluminumhydrid. Etter at propan- 1,3-diol C-B er konvertert til dimesylat, C-C ved bruk av metansulfonylklorid og trietylamin i et egnet oppløsningsmiddel som CH2CI2, reagerer C-C med fenol B-A i nærvær av en egnet base som CS2CO3, K2CO3, eller NaH i et egnet oppløsningsmiddel som CH3CN eller THF for å gi mesylatet C-D. Fenoksyeddiksyreetylester C-E oppnås ved alkylering av benzentiol A-D, fremstilt i henhold til skjema A ovenfor, med mesylat C-D ved bruk av en egnet base som CS2CO3, K2CO3, eller NaH i et egnet oppløsningsmiddel som CH3CN eller THF under nitrogen. Under standard forsåpningsbetingelser blir fenoksyeddiksyreetylester C-E konvertert til syre C-F under nitrogen. De foretrukne hydrolysebetingelser inkluder bruk av NaOH som en base i et vandig, alkoholisk oppløsningsmiddelsystem slik som vann-metanol, eller bruk av LiOH som en base i et mildere vann-THF system.
I henhold til skjema D kan aldehydet D-B fremstilles i to trinn ved metylering av syre D-A ved bruk av (trimetysilyl)diazometan som metyleringsmiddel fulgt av reduksjon av metylestermellomprodukt med et egnet reduksjonmiddel som diisobutylaluminumhydrid. Aldehyde D-B overføres til epoksid D-C ved omsetning med dimetylsulfoniummetylid, som genereres in situ ved behandling av trimetylsulfoniumjodid med en sterk base som DMSO anion. Epoksideringsåpningen av D-C med benzentiol A-D i nærvær av en katalytisk mengde tetrabutylammoniumfluorid gir alkoholen D-D, som i sin tur oksideres til keton D-E under milde oksidasjonsbetingelser ved bruk av eddiksyreanhydrid og dimetylsulfoksid. Flere typer olefiner av ketont D-E kan gjennomføres for å gi alken D-F. For eksempel vil en Wittig-reaksjon og definering med D-E Tebbe-reagens, gi D-F. Til slutt gir forsåpning av etylester D-F under standardbetingelser syre D-G.
Skjema E viser en annen vei for å fremstille syre E-E som vist i skjema B. I skjema E blir epoksid E-B oppnådd ved behandling av fenol B-A ved en egnet base som cesiumkarbonat fult av alkylering med 2-klormetyloksiran E-A. Epoksidringåpning av E-B med benzentiol A-D, fremstilt i skjema A ovenfor, under nærvær av katalytiske mengder av tetrabutylammoniumflurid gir alkoholen E-C som oksideres til keton E-D under milde oksidasjonsbetingelser ved bruk av eddiksyreanhydrid og dimetylsulfoksid. Flere typer definering av keton E-D kan gjennomføres for å gi alkenet B-D. For eksempel vil en Wittig-reaksjon og definering av E-D med Tebbe-reagens gi alt B-D. Til slutt gir forsåpning av etylester B-D under standardbetingelser syren B-E.
I henhold til skjema F, blir (4-hydroksyfenyl) eddiksyre F-A, der en varietet av kommersielt tilgjengelige (slik som 3-bromo-4-hydroksyfenyl eddiksyre, 3-klor-4-hydroksy-fenyleddiksyre, 3-fluoro-4-hydroksyfenyleddiksyre, 4-hydroksy-3-metoksyfenyl eddiksyre, og 4-hydroksy-3-nitrofenyl eddiksyre), metyl ert for å danne (4-hydroksyfenyl) eddiksyremetylester F-B i metanol i nærvær av en katalytisk mengde av en egnet syre slik som slik som svovel- eller saltsyre. Fenolen F-B konverteres til (4dimetyltiokarbamoyl-oksyfenyl) eddiksyremetylester F-C ved omsetning med dimetyltiokarbamoylklorid i nærvær av noen egnede baser slik som trietylamin og 4-(dimetylamino)pyridin. Ved høy temperatur og i det foretrukne temperaturområdet på 250 til 300 °C, blir F-C omleiret til (4 Dimetylkarbamoylsulfanylfenyl) eddiksyremetylester F-D i et høytkokende oppløsningsmiddel som tetradekan. Ved behandling med en egnet base som natriummetoksid blir F-d transformert til (4merkaptofenyl)eddiksyremetylester F-E
I skjema G, blir eddiksyremetylester G-A oppnådd ved alkylering av benzentiol F-E, preparert i henhold til skjema F ovenfor, med mesylat C-D ved bruk av en egnet base som CS2CO3, K2CO3, eller NaH i et egnet oppløsningsmiddel som CH3CN eller THF under nitrogen. Under standard forsåpningsbetingelser blir metylester G-A hydrolysen til syre
G-B.
Eksempler
Til en kolbe inneholdende klorsulfonsyre (15,0 mL, 226 mmol) ble det ved 4 °C sakte tilsatt etyl (2-metylfenoksy)acetat 1-A (10,0 g, 51,6 mmol). Blandingen ble rørt ved 4 °C i 30 min og ved romtemperatur i 2t, og så helt over i isvann. Det utfelte hvite faststoffet ble filtrert, vasket med vann, og tørket under vakuum over natten og man oppnådde 14,0 g (93 %) av 1-B som et hvitt fast stoff; *H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,87-7,84 (m, 2 H), 6,80 (d, J= 9,5 Hz, IH), 4,76 (s, 2 H), 4,29 (q, J= 7.1 Hz, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 1,31 (t, J= 7,1 Hz, 3 I-I> MS (FS' m/z: 315 (M+Na<+>). Til en løsning av 1-B (4,70 g, 16,1 mmol) i EtOH (20 mL) ble det tilsatt en oppløsning 4,0 M HC1 i dioksan (20 mL) fulgt av 100 mesh tinnpulver (9,80 g, 82,6 mmol) i porsjoner. Blandingen ble brakt til tilbakeløp i 21, helt i CH2CI2/is (100 mL), og filtrert. Filtratet ble separert og det vandige sjiktet ekstrahert med CH2CI2. De kombinerte, organiske faser ble vasket med vann, tørket og konsentrert for å gi 3,56 g (98 %) av 1-C som en gul olje; *H NMR (300 MHz, CDCD) 8 7,14-7,03 (m, 2 H), 6,59 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 4,60 (s, 2 H), 4,25 (q, J= 7,1 Hz, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 1,29 (t, J= 7,1 Hz, 3 H). Til en blanding av 4-trifluorometylfenol (49,0 g, 302 mmol), 2-metylenl,3-propanediol (40,0 g, 454 mmol), og diisopropylazodikarboksylat (67,4 g, 333 mmol) i CH2CI2(400 ml) ved 0 °C ble det dråpevis tilsatt en løsning av trifenylfosfin (87,2 g, 333 mmol) i CHZCI2(400 ml). Etter at blandingen ble rørt i 0 °C og deretter tillatt oppvarming til romtemperatur over natten, ble CH2CI2fordampet under redusert trykk. Til resten ble det satt Et20 og heksan, og blandingen ble avkjølt til 0 °C. Det presipiterte faststoffet ble filtrert og filtratet ble konsentrert og kolonnekromatografert med (EtOAc/heksan: 1/4) for å gi 35,2 g (50%) av 2-A; *H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,55 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 6,99 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 5,33 (d, J= 0,9 Hz, 1 H), 5,29 (d, J= 0,9 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,27 (d, J) 6,0 Hz, 2H).
Generell prosedyre I for dannelse av tioeter:
Til en løsning av 2-A (18,1 g, 78,2 mmol) i CH2CI2(400 mL) ved 0 °C ble det tilsatt Et3N (23,0 mL, 165 mmol) og metanesulfonylklorid (13,4 g, 117 mmol). Blandingen ble rørt ved 0 °C i lt og romtemperatur over natten og fortynnet med mettet NaHC03(100 mL). Det organiske sjiktet ble separert og det vandige sjiktet ekstrahert 3 ganger med CH2CI2. De organiske fasene ble tørket og konsentrert for å gi 24,2 g av råproduktet. En blanding av det ovenfor oppnådde råproduktet, (4-mercapto-2-metylfenoksy)eddik-syreetylester 1-C (21,2g, 93,8 mmol), og Cs2C03(76,2 g, 234 mmol) i CH3CN (290 ml) ble rørt ved romtemperatur i 21. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med CH2CI2. det kombinerte organiske sjiktet ble tørket, konsentrert, og kolonnekromatografert (EtOAc/heksan: 1/10) og man oppnådde 28,8 g (84 %) av 2-B; *H NMR (300 MHz, CDCD) 8 7,53 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,20 (s, IH), 7,16 (dd, J= 8,4, 2,2 Hz, IH), 6,96 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 6,59 (d, J= 8,4 Hz, IH), 5,13 (d, J= 0,9 Hz, 1 H), 4,98 (s, 1 H), 4,65 (s, 2 H), 4,60 (s, 2 H), 4,26 (q, J= 7,1 Hz, 2 H), 3,56 (s, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 1,29 (t, J= 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 463 (M+Na<+>).
Generell prosedyre 2 for hydrolyse av etyl- og metylestere:
Til en løsning av 2-B (28,8 g, 65,5 mmol) i THF (576 ml) ble det ved 0 °C under N2tilsatt 1,0 M LiOH (131 mL, 131 mmol). Etter røring ved 0 °C i 45 min og ved romtemperatur i 2,5 t, ble blandingen avkjølt til 0 °C, surgjort med 1 M HC1, og ekstrahert 3 ganger med EtOAc. Ekstraktene ble tørket, konsentrert og renset ved kolonnekromatografi og man oppnådde 26,7 g (99 %) av forbindelse 1;
*H NMR (300 MHz, CDCD) 8 7,52 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 7,21 (s, 1 H), 7,17 (dd, J= 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 6,95 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 6,62 (d, J= 8,4 Hz, I H),5,14(d,J= 1,0 Hz, 1 H), 4,99 (d, J= 1,0 Hz, 1 H), 4,65 (s, 4 H), 3,57 (s, 2 H), 2,23 (s, 3 H);
MS (ES) m/z: 435 (M+Na<+>),
Elementanalyse for C2oHi904F3S,0,l. H20:
Beregnet: C, 57,99; H, 4,67; S, 7,74; F, 13,76;
Funnet: C, 58,06; H, 4,64; S, 7,46; F, 13,91.
Til en løsning av 4-A (1,00 g, 4,59 mmol) i Et20 (20 ml) og MeOH (10 ml) ble det tilsatt 1,0 M (trimetylsilyl)diazometan (9,16 mL, 9,16 mmol) i heksan. Etter røring ved romtemperatur i 11, ble løsemiddelet fjernet under redusert trykk. Resten ble oppløst i Et20, og vasket med mettet NaHCC>3 og brine, tørket og konsentrert for å gi 1,04 g (98 %) av forbindelsen 4B;
*H NMR (300 MHz, CDCD) 8 7,54 (d, J= 8,1 Hz, 2 H), 7,31 (d, J= 8,1 Hz, 2
H), 3,67 (s, 3 H), 3,01 (t, J= 1, 1 Hz, 2 H), 2,65 (t, J= 1, 1 Hz, 2 H); MS (ES) m/z: 255 (M+Na<+>).
Til en løsning av 4-B (1,10 g, 4,74 mmol) in CH2CI2(20 ML) ved-78 °C ble det satt 1,0
M diisobutylaluminumhydrid (4,74 mL, 4,74 mmol). Blandingen ble rørt ved -78 °C i 10 min og quenchet med 10 % HCI i MeOH (5 mL). Etter oppvarming til romtemperatur, ble blandingen filtrert og filtratet konsentrert og kolonnekromatografert og man oppnådde 796 mg (83 %) av forbindelsen 4-C;
<*>HNMR (400 MHz, CDCI3) 5 9,82 (d, J= 1,0 Hz, 1 H), 7,54 (d, J= 8,1 Hz, 2 H), 7,31
(d, J= 8,0 Hz, 2 H), 3,01 (t, J= 7,4 Hz, 2 H), 2,82 (t, J= 7,3 Hz, 2 H).
En blanding av NaH (52 mg, 1.3 mmol; 60 % i mineralolje) i DMSO (15 ml) ble varmet til 70 °C i 30 min og tillatt avkjøling til romtemperatur. Etter fortynning med THF (10 mL), ble det til blandingen ved 0 °C, langsomt satt en oppløsning av trimetylsulfonium jodide (306 mg, 1,50 mmol) i DMSO (10 mL). Etter omrøring i 10 min ved 0 °C, ble det innført en oppløsning av 4-C (202 mg, 1,00 mmol) i THF (10 mL). Omrøring fortsatte i 1 t ved 0 °C og blandingen fortynnet med vann og ekstrahert med Et20. Ekstraktene ble tørket, konsentrert og kolonnekromatografert (EtOAc/heksan: 1/7) og man oppnådde 147 mg (68 %) av forbindelsen 4-D; *H NMR (300 MHz, CDCD) 8 7,54 (d, J= 8,1 Hz, 2 H), 7,31 (d, J= 8,0 Hz, 2 H), 2,97-2,90 (m, 1 H), 2,88-2,78 (m, 2 H), 2,75 (m, 1 H), 2,47 (dd, J= 4,9, 2,7 Hz, IH), 1,98-1,73 (m,2H). En blanding av 4-D (251 mg, 1,16 mmol), (4-mercapto-2metylfenoksy)eddiksyreetylester 1-C (394 mg,-l,74 mmol), og tetrabutylammoniumfluorid (0,12 mL, 0,12 mmol; 1,0 M i THF) i THF (5 ml) ble rørt ved romtemperatur over natten og konsentrert. Resten ble renset med kolonnekromatografi (EtOAc/heksan: 1/5) for å gi 250 mg (49 %) av forbindelsen 4-E; *H NMR (300 MHz, CDCD) 8 7,51 (d, J= 8,0 Hz, 2 H), 7,26 (d, J= 8,0 Hz, 2 H), 7,23 (d, J= 2,1 Hz, 1 H), 7,18 (dd, J= 8,4, 2,3 Hz, IH), 6,61 (d, J= 8,4 Hz, IH), 4,62 (s, 2 H), 4,26 (q, J= 7,1 Hz, 2 H), 3,63-3,55 (m, 1 H), 3,01 (dd, J= 13,6, 3,4 Hz, 1 H), 2,91-2,81 (m, IH), 2,79-2,66 (m, 2'H), 2,56 (brs, 1 H), 2,25 (s, 3 H), 1,84-1,76 (m, 2 H), 1,30 (t, J= 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 465 (M+Na<+>).
En blanding av 4-E (370 mg, 0,837 mmol) in Ac20 (2.5 ml) og DMSO (4 ml) ble rørt ved romtemperatur for 24 h, fortynnet med vann og ekstrahert med Et20. Ekstraktene ble tørket, konsentrert og renset med kolonnekromatografi for å gi 278 mg (75 %) av 4-F;
*HNMR (300 MHz, CDCD) 8 7,51 (d, J= 8, 1Hz, 2H), 7,26 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,15 (d, J= 1,7Hz, IH), 7,04 (dd, J= 8,5, 2,3Hz, IH), 6,57 (d, J= 8,5Hz, IH), 4,60 (s, 2H), 4,26 (q, J= 7, 1Hz, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,92 (s, 4H), 2,23 (s, 3H), 1,29 (t, J= 7,1Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 463 (M+Na<+>).
Til en løsning av 4-F (53 mg, 0,12 mmol) i THF (1 mL) ble det ved -78 °C langsomt satt 0,5 M Tebbe-reagens (0,24 mL, 0,12 mmol) i toluen. Blandingen ble gradvis varmet til 0 °C, rørt ved samme temperatur i 4,5 t, fortynnet med mettet NaHC03, og ekstrahert med Et20. De kombinerte, organiske sjiktene ble tørket, konsentrert og kolonnekromatografert (EtOAc/heksan: 1/10) for å gi 10 mg (19 %) av forbindelsen 4-G; tø NMR (300 MHz, CDCD) 8 7,53 (d, J= 8,1Hz, 2H), 7,29 (d, J= 8,0Hz, 2H), 7,18 (d, J = 1,9Hz, IH), 7,12 (dd, J= 8,4, 2,2Hz, IH), 6,60 (d, J= 8,4Hz, IH), 4,79 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,26 (q, J= 7,1Hz, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,82 (t, J= 8,0Hz, 2H), 2,50 (t, J= 8,0Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,28 (t, J= 7,1 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 461 (M+Na<+>). Følgende generelle prosedyre 2 ga forbindelse 2 (85 %); tø NMR, (300 MHz, CDCI3) 8 7,51 (d, J= 8,0Hz, 2H), 7,25 (d, J= 7,7Hz, 2H), 7,11 (s, IH), 7,06 (d, J= 7,5Hz, IH), 6,56 (d, J= 6,8Hz, IH), 4,78 (s, IH), 4,77 (s, IH), 3,41 (s, 2H), 2,79 (t, J= 8,0 Hz, 2H), 2,47 (t, J= 8,0 Hz, 2H), 2,15 (s,3H); MS (ES) m/z: 433 (M+Na<+>).
Til en løsning av 2-metylenepropan-l,3-diol (257 mg, 2,92 mmol) i CH2CI2(4 mL) og
CH3CN (4 ml) ved 0 °C ble det satt Et3N (1,76 mL, 12,6 mmol) og metansulfonylklorid (1,01 g, 8,79 mmol). Etter at blandingen ble rørt ved 0 °C i 21 og deretter tillatt oppvarming til romtemperatur over natten, ble mettet NaHCC>3 tilsatt. De organiske sjiktene ble separert og det vandige sjiktet ekstrahert med CH2CI2. De kombinerte, organiske fasene ble tørket, konsentrert og kolonnekromatografert (EtOAc/heksan: 1/3) for å gi 313 mg (58 %) av forbindelse 5-A.
tø NMR (300 MHz, CDCI3) 5,47 (s, IH), 5,42 (s, IH), 4,82 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,06 (s, 3H); MS (ES) m/z: 207 (M+Na<+>).
Til en suspensjon av NaH (40 mg, 1,0 mmol; 60 % i mineralolje) i THF (2 mL) ble det satt en oppløsning av fenol (94 mg, 1,0 mmol) i THF (1 mL). Etter røring ved romtemperatur i 15 min, ble blandingen overført til en løsning av metansulfonsyre 2-klor metylallylester 5-A (185 mg, 1,00 mmol) i THF (2 mL). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 11, så oppvarmet til 40 °C over nattet, fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc. Ekstraktene ble tørket, konsentrert og kolonnekromatografert (EtOAc/heksan: 1/9) for å gi 148 mg (81 %) av forbindelse 5-B;
tø NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,30-7,27 (m, 2H), 6,97-6,91 (m, 3H), 5,35 (s, IH), 5,34 (s, IH), 4,60 (s, 2H), 4,16 (s, 2H).
Generell prosedyre 3 for dannelsen av tioeter:
En blanding av 5-B (96 mg, 0,53 mmol), (4-mercapto-2-metylfenoksy)eddiksyreetylester 1-C (145 mg, 0,642 mmol), og Cs2C03(417 mg, 1,28 mmol) i CH3CN (3 mL) ble rørt i 5 t ved romtemperatur. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med Et20. De kombinerte, organiske sjiktene ble tørket, konsentrert og kolonnekromatografert med (EtOAc/heksan: 1/10) for å gi 168 mg (85 %) av forbindelsen 5-C; tø NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,28 - 7,23 (m, 2H), 7,20 (d, J= 2,0 Hz, IH), 7,16 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, IH), 6,95-6,89 (m, 3H), 6,59 (d, J= 8,4 Hz, IH), 5,13 (s, IH), 4,95 (s, IH), 4,60 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,24 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,27 (t, J= 7,1 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 395 (M+Na<+>). Ved å følge den generelle prosedyre 2 ga forbindelse 3 (86 %);<1>HNMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,29-7,24 (m, 2H), 7,21 (s, IH), 7,18 (d, J= 8,4 Hz, IH), 6,97- 6,89 (m, 3H), 6,62 (d, J= 8,4Hz, IH), 5,15 (s, IH), 4,98 (s, IH), 4,66 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 2,23 (s, 3H); MS (ES) m/z: 367 (M+Na<+>),
Til en blanding av 4-trifluorometoksyfenol (2,37 g, 13,1 mmol), 2metylen-propan-l,3-diol (1,73 g, 19,6 mmol), og diisopropylazodikarboksylat (3,96 g, 19,6 mmol) i CH2CI2(50 mL) ble det satt en løsning av F3P (5,13 g, 19,6 mmol) i 50 mL CH2CI2i løpet av 30 min. Etter røring i 5 t, ble blandingen fortynnet med Et20 (100 mL), vasket med 1 N NaOH, tørket, konsentrert og kolonnekromatografert for å gi 1,7 g (51 %) av forbindelsen 6-A; tø NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,13 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 6.91 (dd, J= 9,2, 2,3 Hz, 2H), 5.31 (d, J= 0,9 Hz, IH), 5.28 (d, J= 0,9 Hz, IH), 4,59 (s, 2H), 4,26 (d, J= 6,1 Hz, 2H), 1,63 (t, J=6, l Hz, IH).
Ved å følge den generelle prosedyren 1, ga 6-B;
tø NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,21-7,11 (m, 4H), 6,88 (dd, J= 9,2, 2,3 Hz, 2H), 6,60 (d, J= 8,4 Hz, IH), 5,13 (d, J= 1,1 Hz, IH), 4,96 (d, J= 0,7 Hz, IH), 4,60 (s, 4H), 4,26 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,29 (t, J= 7,1 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 479 (M+Na<+>).
Ved å følge den generelle prosedyre 2, ga forbindelse 4;
tø NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,19-7,10 (m, 4H), 6,88 (d, J= 9,2 Hz, 2H), 6,62 (d, J= 7,9 Hz, IH), 5,13 (s, IH), 4,98 (s, IH), 4,59 (s, 4H), 3,56 (s, 2H), 2,21 (s, 3H); MS (ES) mlz: 428 (M+H<+>);
Analyse kalkulert for C2oHi9F305S*0,2H20 : C, 55,60; H, 4,53,
Funnet: C, 55,61; H, 4,36.
Generell prosedyre 4 for dannelse av både eter og tioeter.
Til en suspensjon av NaH (28 mg, 0,70 mmol; 60 % i mineralolje) i THF (1 mL) ble det satt en løsning av 4-klorfenol (89 mg, 0,69 mmol) i THF (1 mL). Etter røring ved romtemperatur i 30 min, ble det tilsatt en løsning av metansulfonsyre 2-klormetylallylester 5-A (128 mg, 0,693 mmol) i THF (1 mL) og blandingen ble varmet til 50 °C over natten. Blandingen ble sekvensielt tilsatt (4-mercapto-2metylfenoksy)eddiksyreetylester 1-C (204 mg, 0,901 mmol), Cs2C03(450 mg, 1,38 mmol), og CH3CN (5 mL). Etter røring ved romtemperatur i lt, ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og ekstrahert med Et20. Den organiske fasen ble tørket, konsentrert og kolonnekromatografert (EtOAc/heksan) som ga 180 mg (64 %) av forbindelsen 7-A;
tø NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,20 (d, J= 8,9 Hz, 2 H), 7,21-7,19 (m, 1 H), 7,15 (dd, J= 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 6,82 (d, J= 9,0 Hz, 2 H), 6,59 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 5,11 (d, J= 1,0 Hz, I H), 4,95 (s, 1 H), 4,60 (s, 2 H), 4,57 (s, 2 H), 4,25 (q, J= 7,1 Hz, 2 H), 3,55 (s, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 1,28 (t, J= 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 429 (M+Na<+>).
Ved å følge den generelle prosedyre 2, ga forbindelse 5 (93 %); 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.22-7.20 (m, IH), 7.20 (d, J= 8.8 Hz, 2 H), 7.16 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 6.82 (d, J= 8.9 Hz, 2 H), 6.61 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 5.12 (s, 1 H), 4.97 (s, 1 H), 4.66 (s, 2 H), 4.57 (s, 2 H), 3.56 (s, 2 H), 2.23 (s, 3 H); MS (ES) mlz: 401 (M+Na<+>). Den generelle prosedyre 4 ga 8-A (62 %); tø NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.28 (d, J= 8,9 Hz, IH), 7,20 (d, J= 2,0 Hz, IH), 7,15 (dd, J= 8,4, 2,2 Hz, IH), 6,99 (d, J= 2, 9 Hz, IH), 6,74 (dd, J= 8,9, 2,9 Hz, IH), 6,59 (d, J= 8,4 Hz, IH), 5,09 (s, IH), 4,95 (s, IH), 4,60 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,25 (q, J= 7,1) Hz, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,28 (t, J= 7,1 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 463 (M+Na<+>). Den generelle prosedyre 2 ga forbindelse 6 (90 %); tø NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,28 (d, J= 8,9 Hz, IH), 7,20 (s, IH), 7,16 (dd, J= 8,4, 1,9 Hz, IH), 6,98 (d, J= 2,8 Hz, IH), 6,73 (dd, J= 8,9, 2,9 Hz, IH), 6,61 (d, J= 8,4 Hz, IH), 5,10 (s, IH), 4,97 (s, IH), 4,65 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 3,54 (s, 2H), 2,22 (s, 3H); MS (ES) m/z: 435 (M+Na<+>).
Den generelle prosedyre 4 ga tittelforbindelsen 9-A (56 %);
tø NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,34 (d, J= 2,5 Hz, IH), 7,19 (s, IH), 7,16 (m, IH), 7,13 (dd, J= 8,6, 2,4 Hz, IH), 6,81 (d, J= 8,8 Hz, IH), 6,58 (d, J= 8,4 Hz, IH), 5,15 (s, IH), 4,98 (s, IH), 4,63 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,25 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 3,59 (s, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,28 (t, J= 7,1 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 463 (M+Na<+>),
Analyse kalkulert for C2iH22CLO4S: C, 57,15; H, 5,02,
Funnet: C, 57,52; H, 4,92.
Den generelle prosedyre 2 ga forbindelse 7 (91 %); tø NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,35 (d, J= 2,5 Hz, IH), 7,20 (s, IH), 7,18-7,12 (m, 2H), 6,81 (d, J= 8,8 Hz, IH), 6,61 (d, J= 8,4 Hz, IH), 5,16 (s, IH), 5,01 (s, IH), 4,66 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,23 (s, 3H); MS (ES) m/z: 435 (M+Na<+>).
Den generelle prosedyre 4 ga tittelforbindelsen 10-A (83 %);
tø NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,36 (d, J= 8,8 Hz, IH), 7,21 (d, J= 3,0 Hz, IH), 7,20 (d, J= 8,0 Hz, IH), 7,15 (dd, J= 8,4, 2,1 Hz, IH), 6,97 (dd, J= 8,8, 2,9 Hz, IH), 6,59 (d, J= 8,4 Hz, IH), 5,11 (s, IH), 4,97 (s, IH), 4,61 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,25 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,28 (t, J= 7,1 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 497 (M+Na<+>), Analyse, kalkulert for C22H22CIF3O4S: C, 55,64; H, 4,67,
Funnet: C, 55,76; H, 4,52.
Den generelle prosedyre 2 ga forbindelsen 8 (86 %); tøNMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,35 (d, J= 8,8 Hz, IH), 7,21 (s, IH), 7,20 (s, IH), 7,16 (dd, J= 8,5, 2,1 Hz, IH), 6,96 (dd, J= 8,8, 3,0 Hz, IH), 6,61 (d, J= 8,4 Hz, IH), 5,12 (d, J= 0,9 Hx, IH) 4399 (s, IH), 4,61 (s, 2H, 3,56 (s, 2H) 2,56 (s, 2H), 2,23 (s, 3H); MS (ES) m/z: 469 (M+Na<+>) Den generelle prosedyren 4 ga tittelforbindelsen 11-A (60 %); tøNMR (300 MHz, CDCD) 8 7,19 (d, J= 1,8 Hz, 1 H), 7,14 (dd, J= 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 6,85 - 6,77 (m, 4 H), 6,58 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 5,11 (s, 1 H), 4,57 (s, 2 H), 4,54 (s, 2 H), 4,23 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,73 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,26 (t, J= 7,1 Hz, 3 H), MS (ES) m/z: 425 (M+Na<+>).
Den generelle prosedyren 2 ga tittelforbindelse 9 (90 %);
MS (ES) m/z: 397 (M+Na<+>).
Den generelle prosedyren 4 ga tittelforbindelselsen 12-A (80 %);
<t>øNMR (300 MHz, CDCD) S 7,20 (s, 1 H), 7,16 (dd, J= 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 6,73 (d, J= 9,0 Hz, 2 H), 6,60 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 6,85 (d, J= 9,1 Hz, 2 H), 5,13 (d, J= 1,1 Hz, 1 H), 4,94 (s, 1 H), 4,60-(s, 2 H), 4,56 (s, 2 H), 4,25 (q, J= 7,1 Hz, 2 H), 3,57 (s, 2H), 2,87 (s, 6H), 2,24 (s, 3H), 1,29 (t, J= 7,1 Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 416 (M+H<+>)
Den generelle prosedyren 2 ga forbindelse 10 (85 %);<t>øNMR (400 MHz, MeOH-d4) S 7,17 (s, 1 H), 7,15 (dd, J= 8,5, 2,1 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 6,82 (d, J= 9,2 Hz, 2 H), 6,69 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 5,04 (d, J= 1,3 Hz, 1 H), 4,90 (s, IH), 4,56 (s, 2 H), 4,54 (s, 2 H), 3,55 (s, 2 H), 2,88 (s, 6 H), 2,18 (s, 3 H); MS (ES) mlz: 388 (M+H<+>) Til en suspensjon av NaH (60 mg, 1,5 mmol; 60 % i mineralolje) i THF (2 mL) ble det tilsatt en løsning av 4-trifluorometylfenol (162 mg, 1,00 mmol) i THF (1 mL). Etter røring ved romtemperatur i 15 min, ble blandingen overført til en blanding av metansulfonsyre 2-klormetylallylester 5-A (185 mg, 1,00 mmol) i THF (3 mL) ved 0 °C. Blandingen ble varmet til 60-70 °C i 3 t og 40-50 °C over natten, fortynnet med vann, og ekstrahert med EtOAc. Ekstraktene ble tørket, konsentrert og kolonnekromatografert med EtOAc/heksan: 1/10 som ga 221 mg (88 %) av forbindelsen 13-A; tø NMR (300 MHz, CDCD) 8 7,55 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 7,00 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 5,42 (s, 1 H), 5,37 (s, 1 H), 4,68 (s, 2 H), 4,19 (s, 2 H).
Ved å erstatte (4-mercapto-2-metyl-fenoksy)eddiksyreetylester 1-C med (2-klor-4-mercapto-fenoksy)eddiksyreetylester 13-B og ved å følge den generelle prosedyren 3 oppnådde man 13-C (80 %);
tøNMR (400 MHz, CDCD) 8 7,53 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 7,43 (d, J= 2,3 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J= 8,5, 2,3 Hz, 1 H), 6,96 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 6,73 (d, J= 8,6 Hz, 1 H), 5,17 (s, 1 H), 5,01 (s, IH), 4,66 (s, 2 H), 4,65 (s, 2 H), 4,26 (q, J= 7,1 Hz, 2 H), 3,59 (s, 2 H), 1,28 (t, .7=7,1 Hz, 3 H);
MS (ES) m/z: 483 (M+Na<+>).
Den generelle prosedyren 2 ga forbindelse 11 (95 %);
tø NMR (300 MHz, CDCD) 8 7,54 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 7,44 (d, J= 2,2 Hz, 1 H), 7,22 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1 H), 6,96 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 6,77 (d, J= 8,5 Hz, 1 H), 5,19 (s, 1 H), 5,04 (s, 1 H), 4,71 (s, 2 H), 4,65 (s, 2 H), 3,61 (s, 2 H);
MS (ES) m/z: 455 (M+Na<+>),
Analyse kalkulert for C19H16CIF3O4S: C, 52,72; H, 3,72,
Funnet: C, 52,79; H, 3,59.
En blanding av 2-trifluorometylfenol (4,66 g, 28,8 mmol), bromoeddiksyremetylester (4,01 g, 26,2 mmol), og Cs2C03(18,8 g, 57,6 mmol) i CH3CN (50 ml) ble rørt ved romtemperatur over natten, filtrert, og vasket med CH3CN. Filtratet ble konsentrert, resten ble løst i Et20 og vasket 3 ganger med IN NaOH og 2 ganger med H20. Den organiske fasen ble tørket og konsentrert for å gi 5,87 g (87 %) av det alkylerte produktet, (2-trifluorometylfenoksy)eddiksyremetylester.
Til en beholder inneholdende klorsulfonsyre (5,93 g, 50,9 mmol) ved 0 °C ble det sakte tilsatt de ovenfor oppnådde forbindelsene (2,65 g, 11,3 mmol). Etter at den resulterende løsningen ble rørt ved 0 °C i 30 min og romtemperatur i 21, ble den helt på is under omrøring. Det presipiterte faststoffet ble filtrert, oppløst i CH2CI2, vasket med brine, tørket, og konsentrert og man oppnådde 2,50 g (66 %) av forbindelsen 14-A;
tøNMR (300 MHz, CDCD) S 8,28 (d, J= 2,3 Hz, 1 H), 8,17 (dd, J= 9,0, 2,4 Hz, 1 H), 7,04 (d, J= 9,0 Hz, IH), 4,90 (s, 2 H), 3,84 (s, 3 H);
MS (ES) m/z: 355 (M+Na<+>).
Til en løsning av 14-A (2,30 g, 6,91 mmol) i MeOH (12 mL) ble det tilsatt en løsning av 4 M HCI i dioksan (12 ml, 48 mmol) etterfulgt av tinnpulver (4,10 g, 34,5 mmol) porsjonsvis. Den resulterende blandingen ble brakt til tilbakeløp i 3 t, helt på is /CH2CI2. Det vandige sjiktet ble separert og ekstrahert med CH2CI2. De organiske ekstraktene ble tørket og konsentrert for å gi forbindelsen 14-B;
tøNMR (300 MHz, CDCD) 8 8,28 (d, J= 2,3 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J= 8,6, 2,3 Hz, 1 H), 6,78 (d, J= 8,6 Hz, 1 H), 4,70 (s, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 3,47 (s, 1 H);
MS (ES) mlz: 289 (M+Na<+>).
Ved å erstatte (4-mercapto-2-metyl-fenoksy)eddiksyreetylester 1-C med (4-mercapto-2-trifluorometyl-fenoksy)-eddiksyremetylester 14-B og ved å følge den generelle prosedyren 3 oppnådde man 14-C (85 %);
tøNMR (400 MHz, CDCD) 6 7,63 (d, J= 2,2 Hz, 1 H), 7,53 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 7,47 (dd, J= 8,6, 2,2 Hz, 1 H), 6,96 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 6,77 (d, J= 8,6 Hz, 1 H), 5,19 (s, 1 H), 5,01 (s, 1 H), 4,70 (s, 2 H), 4,65 (s, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 3,61 (s, 2 H);
MS (ES) mlz: 503 (M+Na<+>)
Den generelle prosedyren 2 ga forbindelse 12 (90 %);
tøNMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,63 (d, J= 2,1 Hz, 1 H), 7,53 (d, J= 8,7 Hz, 2 H), 7,48 (dd, J= 8,6,2,2Hz, 1 H), 6,95 (d, J= 8,7 Hz, 2 H), 6,80 (d, J= 8,6 Hz, I H),5,19(s,l H), 5,02 (s, 1 H), 4,71 (s, 2 H), 4,65 (s, 2 H), 3,61 (s, 2 H);
MS (ES) m/z: 489 (M+Na<+>).
Analyse kalkulert for C2oHi6F604S: C, 52,72; H, 3,73,
Funnet: C, 52,53; H, 3,52.
Ved å følge samme prosedyre som for 14-A oppnådde man 15-A (75 %);
tøNMR (300 MHz, CDCD) 8 8,09 (d, J= 2,3 Hz, 1 H), 7,13 (d, J= 2,6 Hz, IH), 6,92 (dd, J= 9,1, 2,6 Hz, 1 H), 4,75 (s, 2 H), 3,84 (s, 3 H);
MS (ES) m/z: 321 (M+Na<+>).
Ved å følge samme prosedyre som for 14-B oppnådde man tittelforbindelselsen 15-B (94%);
tøNMR (300 MHz, CDCD) 8 7,27 (d, J= 8,6 Hz, 1 H), 6,97 (d, J= 2,7 Hz, 1 H), 6,74 (dd, J= 8,7, 2,7 Hz, IH), 4,60 (s, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 3,71 (d, J= 5,6 Hz, 1 H);
MS (ES) m/z: 231 (M-H4).
Ved å erstatte (4-mercapto-2-metyl-fenoksy)eddiksyreetylester 1-C med (3-chioro-4-mercapto-fenoksy)-eddiksyremetylester 15-B og ved å følge den generelle prosedyren 3 oppnådde man tittelforbindelsen 15-C (88 %);
tøNMR (300 MHz, CDCD) 8 7,53 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 7,35 (d, J= 8,7 Hz, 1 H), 6,98-6,95 (m, 3 H), 6,73 (dd, J= 8,7, 2,8 Hz, 1 H), 5,14 (d, J= 1,0 Hz, 1 H), 5,00 (d, J= 0,8 Hz, 1 H), 4,66 (s, 2 H), 4,59 (s, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 3,62 (s, 2 H);
MS (ES) m/z: 469 (M+Na<+>),
Analyse kalkulert for C20Hi8CIF3O4S: C, 53,76; H, 4,06,
Funnet: C, 54,05; H, 3,78.
Den generelle prosedyren 2 ga forbindelse 13 (95 %);
<t>øNMR (300 MHz, CDCD) 8 7,52 (d, J= 8,7 Hz, 2 H), 7,34 (d, J= 8,7 Hz, 1 H), 6,99-6,94 (m, 3 H), 6,74 (dd, J= 8,7, 2,6 Hz, IH), 5,15 (d, J= 0,7 Hz, 1 H), 5,00 (s, 1 H), 4,66 (s,2H), 4,62 (s,2H),3,62 (s,2H);
MS (ES) mlz: 455 (M+Na<+>).
Den generelle prosedyren 3 ga tittelforbindelselsenl6-A (87 %);
tøNMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,53 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 7,03 (dd, J= 8,4, 2,1 Hz, 1 H), 6,97 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 6,91 (d, J= 2,1 Hz, 1 H), 6,79 (d, J= 8,4 Hz, IH), 5,13 (d, J= 1,0 Hz, 1 H), 4,96 (s, 1 H), 4,65 (s, 4 H), 3,85 (s, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 3,55 (s, 2 H);
MS (ES) m/z: 465 (M+Na<+>).
Den generelle prosedyren 2 ga forbindelse 14 (94 %);
tøNMR (300 MHz, MeOH-d4) 3 7,54 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 7,04 (d, J= 8,6, 2 H), 7,03-6,99 (m, 2 H), 6,88 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), 5,11 (s, 1 H), 4,97 (s, 1 H), 4,69 (s, 2 H), 4,55 (s, 2H), 3,81 (s, 3 H), 3,60 (s,2H);
MS (ES) m/z: 451 (M+Na<+>).
Til en løsning av diisobutylaluminumhydrid (1,0 M i CH2CI2, 6,75 mL, 6,75 mmol) i CH2CI2(5 mL) ble det ved -78 °C satt en løsning av 2-isopropylidenmalonsyredietylester (300 mg, 1,50 mmol) i CH2CI2(2 mL). Reaksjonsblandingen ble tillatt oppvarmet til 0 °C, rørt ved denne temperaturen i 11, og quenchet med MeOH (8 mL). Det presipiterte faststoffet ble filtrert gjennom Celite og vasket med CJrfeCJ^/MeOH. Filtratet ble konsentrert og man oppnådde 61 mg (35 %) av forbindelsen 17-A;
tøNMR (300 MHz, CDCD) 8 4,27 (s, 4 H), 3,25 (brs, 2 H), 1,78 (s, 6 H).
Til en løsning av 17-A (200 mg, 1,72 mmol) i CH2CI2(3 mL) ble det ved 0 °C satt Et3N (0,960 mL, 6,90 mmol) og metanesulfonylklorid(592 mg, 5,17 mmol). Blandingen ble tillatt oppvarmet til romtemperatur, rørt ved samme temperatur i 3 t og fortynnet med mettet NaHC03. Det organiske sjiktet ble separert og det vandige sjiktet ekstrahert med CH2CI2. De kombinerte, organiske fasene ble tørket, konsentrert og kolonnekromatografert med EtOAc/heksan: 1/7 som ga 171 mg (65 %) av forbindelsen 17-B; tøNMR (300 MHz, CDCI3) 5 4,26 (s, 4 H), 1,87 (s, 6 H).
Den generelle prosedyren 3 ga 17-C (38 %);
tøNMR (300 MHz, CDCD) 8 7,20 (s, 1 H), 7,17 (dd, J= 8,4, 2,1 Hz, 1 H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,62 (s, 2 H), 4,28 (s, 2 H), 4,26 (q, J= 7,1 Hz, 2 H), 3,61 (s, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 1,78 (s, 3 H), 1,53 (s, 3 H), 1,29 (t, J= 7,1 Hz, 3 H);
MS (ES) m/z: 365 (M+Na<+>).
Ved å erstatte (4-mercapto-2-metyl-fenoksy)-eddiksyreetylester 1-C med 4-trifluorometylfenol og ved å følge den generelle prosedyren 3 oppnådde man 17-D (68 %);
tøNMR (300 MHz, CDCD) 8 7,54 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 7,20 (s, 1 H), 7,17 (dd, J= 8,4, 2,2 Hz, IH), 6,97 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 6,59 (d, J= 8,4 Hz, 1 H),4,65(s,2 H), 4,60 (s, 2 H), 4,25 (q, J= 7,1 Hz, 2 H), 3,65 (s, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 1,78 (s, 3 H), 1,59 (s, 3 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H);
MS (ES) m/z: 491 (M+Na<+>),
Analyse kalkulert for C24H27F3O4S: C, 61,52; H, 5,81,
Funnet: C, 61,69; H, 5,99.
Den generelle prosedyren 2 ga forbindelse 15 (95 %);
tøNMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,52 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 7,18 (s, 1 H), 7,15 (d, J= 8,5 Hz, 1 H), 6,96 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 6,57 (d, J= 8,1 Hz, 1 H), 4,64 (s, 2 H), 4,56 (s, 2 H), 3,65 (s, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 1,78 (s, 3 H), 1,60 (s, 3 H);
MS (ES) m/z: 463 (M+Na<+>).
En blanding av 4-trifluorometylfenol (7,80 g, 48,1 mmol), 2-klormetyloksiran (11,2 g, 121 mmol), og Cs2C03(15,7 g, 48,2 mmol) i dioksan (8 ml) ble brakt til tilbakeløp i 3-41 og deretter tillatt nedkjøling til romtemperatur. Vann og Et20 ble tilsatt, den organiske fasen separert, den vandige fasen ble ekstrahert med Et20. Det kombinerte, organiske sjiktet ble tørket, konsentrert og kolonnekromatografert (CH2Cl2/heksan: 1/1) for å gi 8,40 g (80 %) av forbindelsen 18-A;<t>øNMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,55 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 6,99 (d, J= 8,5 Hz, 2 H), 4,29 (dd, J= 11,1, 3,0 Hz, IH), 3,98 (dd, J= 11,1, 5,8 Hz, 1 H), 3,37 (m, IH), 2,93 (m, 1 H), 2,77 (dd, J= 4,9, 2,6 Hz, IH), Til en blanding av 18-A (2,57 g, 11,8 mmol) og (4-mercapto-2-metylfenoksy)eddiksyre-etylester 1-C (4,00 g, 17,7 mmol) i THF (20 mL), ble det satt 1,0 M tetrabutylammonium fluorid i THF (0,44 mL, 0,44 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1,5 t, varmet til 60 °C i 11, konsentrert, og renset med kolonnekromatografi (CH2CJ-2)og man oppnådde 4,45 g (85 %) av forbindelsen 18-B; tøNMR (400 MHz, CDCD) 8 7,50 (d, J= 8,9 Hz, 2 H), 7,25 (d, J= 2,2 Hz, 1 H), 7,21 (dd„ J= 8,4, 2,3 Hz, 1 H), 6,89 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 6,58 (d, J= 8,4 Hz, IH), 4,58 (s, 2 H), 4,24 (q, J= 7,1 Hz, 2 H), 4,05-4,00 (m, 3 H), 3,13 (dd, J= 13,7, 5,1 Hz, 1 H), 3,04 (dd, J= 13,9, 6,5 Hz, 1 H), 2,92 (d, J= 4,2 Hz, 1 H), 2,23 (s, 3 H), 1,28 (t, J= 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 467 (M+Na<+>).
En reaksjonsblanding av 18-B (1,08 g, 2,43 mmol), Ac20 (2,56 mL, 27,2 mmol), og DMSO (3,84 mL) ble rørt ved romtemperatur i 241, og fortynnet med mettet NaHC03og Et20. Den organiske fasen ble separert, vasket 3 ganger med vann, tørket, og kolonnekromatografert med EtOAc/heksan: Vi for å gi 892 mg (83 %) av forbindelsen 18-C; tø NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,53 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 7,24 (d, J= 2,0 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J= 8,4, 2,3 Hz, 1 H), 6,88 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 6,61 (d, J= 8,4 Hz, IH), 4,77 (s, 2 H), 4,60 (s, 2H), 4,25 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,29 (t, J= 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 465 (M+Na<+>)
Til en beholder inneholdende THF (3 mL) ble det ved 0 °C injisert Br2CF2(0,091 mL, 1,0 mmol) fulgt av HMPT (0,364 mL, 2,00 mmol). Blandingen ble tillatt varmet opp til romtemperatur, og en løsning av 18-C (221 mg, 0,500 mmol) i THF (2 mL) ble tilsatt. Etter røring over natten, ble blandingen fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc. Ekstraktene ble tørket, konsentrert, og kromatografert med (EtOAc/heksan: 1/9) for å gi 186 mg (78 %) av forbindelsen 18-D;
tø NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,53 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 7,22 (s, IH), 7,18 (d, J= 8,4 Hz, IH), 6,93 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 6,59 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 4,65 (s, 2 H), 4,59 (s, 2 H), 4,24 (q, J= 7,1 Hz, 2 H), 3,57 (s, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 1,27 (t, J= 7,1 Hz, 3 H);
MS (ES) m/z: 499 (M+Na<+>).
Den generelle prosedyren 2 ga forbindelse 16 (91 %);
<t>øNMR (300 MHz, CDCD) 8 7,54 (d, J= 8,7 Hz, 2 H), 7,22 (s, 1 H), 7,19 (dd, J= 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 6,94 (d/=8,7Hz,2H), 6,62 (d,J=8,4Hz,lH),4,66 (s,4H), 3,58 (t, J= 1,7 Hz, 2 H), 2,22 (s, 3 H);
MS (ES) m/z: 471 (M+Na<+>).
En blanding av 18-C (80 mg, 0,18 mmol) og (trifenylfosforanyliden)acetonitril (109 mg, 0,362 mmol) i CH2CI2(2 ml) ble rørt ved romtemperatur over natten og konsentrert. Resten ble renset med kolonnekromatografi (CH2Cl2/heksan: 1/1) for å gi 76 mg (90 %) av forbindelsenl9-A;
tøNMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,56 (d, J= 8,7 Hz, 2 H), 7,28-7,23 (m, 2 H), 6,93 (d, J= 8,7 Hz, 2 H), 6,64 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 5,49 (s, 1 H), 4,76 (d, J= 1,7 Hz, 2 H), 4,62 (s, 2 H), 4,25 (q, J= 7,1 Hz, 2 H), 3,81 (s, 2 H), 2,25 (s, 3 H), 1,28 (t, J= 7,1 Hz, 3 H);
MS (ES) m/z: 488 (M+Na<+>).
Den generelle prosedyren 2 gave forbindelse 17 (85 %);
MS (ES) mlz: 460 (M+Na<+>).
En løsning av benzyltrifenylfosfoniumklorid (98 mg, 0,25 mmol) i THF (2 ML) ble behandlet med 1,0 M NaHMDS i THF (0,230 mL, 0,230 mmol) ved 0 °C i 30 min, og deretter ble tilsatt en løsning av 18-C (100 mg, 0,226 mmol) i THF (1 mL). Reaksjonsblandingen ble tillatt oppvarmet til romtemperatur, rørt i 21, fortynnet med mettet NaHC03, og ekstrahert med Et20. Ekstraktene ble tørket, konsentrert og kolonnekromatografert med (EtOAc/heksan: 1/9) for å gi 52 mg (44 %) av forbindelsen 20-A som en blanding av E- og Z-isomerer. Hovedkomponent (58 % of blandingen):<t>øNMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,50 (d, J= 8,7 Hz, 2 H), 7,34-7,17 (m, 5 H), 7,11-7,06 (m, 2 H), 6,89 (d, J= 8,7 Hz, 2 H), 6,60 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 6,38 (s, 1 H), 4,80 (s, 2 H), 4,59 (s, 2 H), 4,24 (q, J= 7,1 Hz, 2 H), 3,69 (s, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 1,27 (t, J= 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 539 (M+Na<+>).
Mindre komponent (42 % av blandingen):
<t>øNMR (300 MHz, CDCD) 8 7,54 (d, J= 8,7 Hz, 2 H), 7,34-7,17 (m, 5 H), 7,11-7,06 (m, 2 H), 6,99 (d, J= 8,7 Hz, 2 H), 6,72 (s, 1 H), 6,52 (d, J= 9,1 Hz, 1 H), 4,76 (s, 2 H), 4,57 (s, 2 H), 4,25 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 3,80 (s, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,28 (t, J= 7,1 Hz, 3 H),
Den generelle prosedyren 2 ga forbindelse 18 (90 %).
Hovedkomponent (58 % av blandingen i E- og Z-isomerer);
<t>øNMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,46-6,40 (m, 13 H), 4,74 (s, 2 »H), 4,28 (s, 2 H), 3,64 (s, 2 H), 2,07 (s, 3 H); MS (ES) mlz: 511 (M+Na<+>),
Mindre komponent (42 % av blandingen i E- og Z-isomerer);
tøNMR (300 MHz, CDCD) 6 7,49-6,47 (m, 13 H), 4,69 (s, 2 H), 4,28 (s, 2 H), 3,75 (s, 2 H), 2,01 (s, 3 H),
En løsning av (1-naftylmetyl) trifenylfosfoniumklorid (111 mg, 0,253 mmol) i THF (3 mL) ble behandlet med 1,0 M NaHMDS i THF (0,230 mL, 0,230 mmol) ved 0 °C i 20 min, og deretter ble en løsning av 18-C (100 mg, 0,226 mmol) tilsatt i THF (1 ml). Reaksjonsblandingen ble tillatt oppvarming til romtemperatur, rørt i 3 t, konsentrert, og kolonnekromatografert (EtOAc/heksan: 1/10) og man oppnådde 49 mg (38 %) av forbindelsen 21-A som en 1:1 blanding av E- og Z isomerer; tøNMR (300 MHz, CDC13) 8 7,82 (d, J= 8,1 Hz, 2 H), 7,76 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 7,59-7,56 (m, 3 H), 7,49-7,15 (m, 13 H), 7,09-7,06 (m, 3 H), 6,95-6,92 (m, 2 H), 6,83-6,80 (m, 3 H), 6,65 (d, J= 8,2 Hz, 1 H), 6,29 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), 4,95 (d, J= 1,0 Hz, 2 H), 4,71 (s, 2 H), 4,61 (s, 2 H), 4,47 (s, 2 H), 4,25 (q, J= 7,1 Hz, 2 H), 4,23 (q, J= 7,1 Hz, 2 H), 3,84 (s, 2 H), 3,72 (s, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 2,00 (s, 3 H), 1,28 (t, J= 7,1 Hz, 3 H), 1,25 (t, J= 7,1 Hz,3H);
MS (ES) m/z: 589 (M+Na<+>).
Ved å følge den generelle prosedyre 2 oppnådde man forbindelse 19 (91 %) som en 1:1 blanding av E- og Z-isomerer; tøNMR (300 MHz, CDCD) 8 7,64-6,66 (m, 30 H), 4,76 (s, 2 H), 4,56 (s, 2 H), 3,92 (s, 4 H), 3,68 (s, 2 H), 3,57 (s, 2 H), 1,97 (s, 3 H), 1,72 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 537 (M-H<+>), Til en løsning av trifluorometylfenol (2,00 g, 12,3 mmol) i CH2CI2(20 mL) ble det ved 0 °C satt 3-brompropionylklorid (2,55 g, 14,9 mmol) og trietylamin (3,4 mL, 24 mmol). Etter røring ved romtemperatur over natten, ble løsemiddelet fordampet under redusert trykk. Resten ble tilsatt Et20, og faststoffet ble filtrert og skylt med Et20. Filtratet ble vasket med vann, tørket, konsentrert, og renset med kolonnekromatografi for å gi 2,04 g (77 %) av forbindelsen 22-A som en gul olje;<t>ø NMR (300 MHz, CDCD) 8 7,67 (d, J= 8,4 Hz, 2 H), 7,27 (d, J= 8,3 Hz, 2 H), 6,64 (dd, J= 17,3, 1,2 Hz, 1 H), 6,33 (dd, J= 17,3, 10,4 Hz, 1 H), 6,06 (dd, J= 10,4, 1,2 Hz, 1 H);
Den generelle prosedyren 3 ga 22-B (70 %, klar olje);
<t>øNMR (300 MHz, CDCD) 8 7,65 (d, J= 8,5 Hz, 2 H), 7,29 (s, 1 H), 7,26 (dd, J= 8,3, 2,3 Hz, 1 H), 7,21 (d, J= 8,7 Hz, 2 H), 6,65 (d, J= 8,3 Hz, IH), 4,63 (s, 2 H), 4,27 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,16 (t, J= 7,2 Hz, 2 H), 2,84 (t, J= 7,2 Hz, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3 H);
MS (ES) m/z: 465 (M+Na<+>).
Til en løsning av 22-B (540 mg, 1,22 mmol) i THF (10 ml) ble det ved -20 °C satt 0,5 M Tebbe-reagens (3,0 mL, 1,5 mmol) i toluen. Blandingen ble omrørt ved -20 °C i 11 og så tillatt oppvarming til 0 °C, quenchet med mettet NH2C1 og fordelt mellom Et20 og vann. Det organiske sjikt ble tørket, konsentrert og renset med kolonnekromatografi og preparativ TLC (Si02) 2 ganger, noe som ga 44 mg (8 %) av 22-C som en klar olje.<1>HNMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 2,2 Hz, IH), 7,20 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, IH), 7,13 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,63 (s, 2 H), 4,36
(d, J = 2,0 Hz, IH), 4,27 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,16 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 3,08 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,55 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,27 (s, 3 H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3 H);
MS (ES) m/z: 463 (M+Na<+>).
Ved å følge den generelle prosedyre 2 oppnådde man forbindelse 20 (100 %, klar olje); tø NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,59 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 7,24 (s, 1 H), 7,20 (d, J= 8,2 Hz, 1 H), 7,12 (d, J= 8,3 Hz, 2 H), 6,66 (d, J= 8,2 Hz, 1 H), 4,67 (s, 2 H), 4,36 (d, J=l,9Hz,l H), 4,16 (d, J = 2,1 Hz, 1 H),3,08 (t, J= 7,4Hz,2H),2,54(t, J= 7,4 Hz, 2 H), 2,26 (s, 3 H); MS (ES) mlz: 435 (M+Na<+>),
Til en løsning av trifluorometylfenol (300 mg, 1,85 mmol) i CH2CI2(5 ml) ble det ved
0 °C satt kloracetylklorid (255 mg, 2,26 mmol) og trietylamin (290 mg, 2,87 mmol). Etter røring ved romtemperatur over natten, ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og ekstrahert med CH2CI2. Ekstraktene ble tørket, konsentrert, og renset med kolonnekromatografi som ga 370 mg (84 %) av forbindelsen 23-A som en gul olje;
tøNMR (300 MHz, CDCD) 8 7,68 (d, J= 8,5 Hz, 2 H), 7,28 (d, J= 8,4 Hz, 2 H), 4,32 (s, 2H).
Den generelle prosedyre 3 ga 23-B (75 %, klar olje); tøNMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,63 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 7,37 (s, 1 H), 7,34 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,11 (d, J= 8,5 Hz, 2 H), 6,65 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 4,64 (s, 2 H), 4,26 (q, J= 7,1 Hz, 2 H), 3,73 (s, 2 H), 2,27 (s, 3 H), 1,29 (t, J= 7,1 Hz, 3 H);
MS (ES) mlz; 451 (M+Na<+>).
Til en løsning av 23-B (180 mg) 0,421 mmol) i THF (1 mL) ble det ved -78 °C satt 0,5 M Tebbe-reagens (1,0 mL, 0,5 mmol) i toluen. Blandingen ble rørt ved -78 °C til 0 °C i 11, quenchet med 6 dråper vandig 2 M NaOH -løsning, og filtrert gjennom Celit. Filtratet ble tørket over Na2S04, konsentrert, og renset med kolonnekromatografi for å gi 37 mg (21 %) av forbindelse 23C som en klar olje;
tøNMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,58 (d, J= 8,4 Hz, 2 H), 7,29 (s, IH), 7,25 (d, J= 2,4 Hz, 1 H), 7,09 (d, J= 8,5 Hz, 2 H), 6,64 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 4,64 (s, 2 H), 4,40 (d, J= 2,0 Hz,
IH), 4,27 (q, J= 7,1 Hz, 2 H), 4,19 (d, J= 2,0 Hz, 1 H), 3,59 (s, 2 H), 2,27 (s, 3 H), 1,30 (t, .7=7,1 Hz, 3 H);
MS (ES) m/z: 449 (M+Na<+>).
Ved å følge den generelle prosedyre 2 ga forbindelse 21 (100 %, klar olje);
tø NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,58 (d, J= 8,5 Hz, 2 H), 7,27 (m, 2 H), 7,09 (d, .7= 8,3 Hz, 2 H), 6,67 (d, J= 8,1 Hz, IH), 4,69 (s, 2 H), 4,40 (d, J= 2,4 Hz, 1 H), 4,19 (d, J= 2,3 Hz, 1 H), 3,59 (s, 2 H), 2,26 (s, 3 H);
MS (ES) mlz: 421 (M+Na<+>); FABHRMS (M<+>),
Kalk. 398.0800, funnet 398.0800.
Ved å erstatte (4-mercapto-2-metyl-fenoksy)-eddiksyreetylester 1-C med (3-klor-4-mercaptofenyl) eddiksyremetylester 26-A (se WO 99/32465) og ved å følge den generelle prosedyre 3 oppnådde man tittelforbindelsen 26-B (80 %);
tøNMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,53 (d, J= 8,5 Hz, 2 H), 7,31 (d, J= 1,8 Hz, 1 H), 7,29 (d, J= 8,1 Hz, IH), 7,09 (dd, J= 8,1, 1,9 Hz, 1 H), 6,96 (d, J= 8,5 Hz, 2 H), 5,23 (s, 1 H), 5,18 (d, " J= 0,7 Hz, 1 H), 4,67 (s, 2 H), 3,70 (s, 5 H), 3,56 (s, 2 H);
MS (ES) m/z: 453 (M+Na<+>),
Analyse kalkulert for C20Hi8CIF303S: C, 55,75; H, 4,21,
Funnet: C, 55,58; H, 3,86,
Ved å følge den generelle prosedyre 2 ga forbindelse 22 (93 %);
tøNMR (300 MHz, CDCD) 8 7,52 (d, J= 8,7 Hz, 2 H), 7,31 (d, J= 1,7 Hz, 1 H), 7,28 (d, J= 8,1 Hz, 1 H), 7,08 (dd, J= 8,1, 1-7 Hz, 1 H), 6,96 (d, J= 8,7 Hz, 2 H), 5,24 (s, 1 H), 5,19 (s, 1 H), 4,66 (s, 2 H), 3,71 (s, 2 H), 3,57 (s, 2 H);
MS (ES) mlz: 439 (M+Na<+>),
Analyse kalkulert for C^HigCIFaOaS: C, 54,75; H, 3,87,
Funnet: C, 54,45; H, 3,54,
Til en løsning av dimetyl 1, 1 -syklopropanedikarboksylate 28-A (791 mg, 15 5,01 mmol) i Et20 (20 mL) ble det ved 0 °C satt litiumaluminumhydrid (569 mg, 15,0 mmol) porsjonsvis. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 41 og quenchet med mettet Na2SC>4 ved 0 °C. Det presipiterte faststoffet ble filtrert og vasket med THF. Filtratet ble konsentrert og renset med kolonnekromatografi (EtOAc) for å gi 440 mg
(86 %) av forbindelse 28-B;
<t>ø NMR (300 MHz, CDCI3) 5 4,02 (s, 2 H), 3,56 (s, 4 H), 0,48 (s, 4 H);
MS (ES) m/z: 125 (M+Na<+>).
Til en løsning av 28-B (440 mg, 4,31 mmol) i CH2CI2(6 mL) ble det ved 0 °C satt Et3N (2,59 mL, 17,2 mmol) og en løsning av metansulfonylklorid (1,48 g, 12,9 mmol) i CH2CI2(4 mL). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 21 og fortynnet med 1,0 N HCI. Det organiske sjiktet ble separert og det vandige sjiktet ble ekstrahert 3 ganger med CH2CI2. De kombinerte organiske fasene ble tørket, konsentrert, og kolonnekromatografert med (EtOAc/heksan: 1/1) for å gi 901 mg (81 %) av forbindelse 28-C;
tøNMR (300 MHz, CDCI3) 5 4,17 (s, 4 H), 3,06 (s, 6H) 0,83 (s, 4 H);
MS (ES) m/z: 281 (M+Na<+>).
Til en suspensjon av NaH (44 mg, 1,1 mmol; 60 % i mineral olje) i THF (1 mL) ble det satt en løsning av 4-trifluorometylfenol (178 mg, 1,10 mmol) i THF (1 mL). Etter røring i 30 min ved romtemperatur, ble blandingen overført til en kolbe inneholdende en oppløsning av 28-C (310 mg, 1,20 mmol) i DMF (2 mL). Den resulterende blandingen ble brakt til tilbakeløp i 61 og tillatt avkjøling til romtemperatur og fortynnet med vann, og ekstrahert med Et20. Ekstraktene ble tørket, konsentrert, og kolonnekromatografert med (EtOAc/heksan: 1/4) som ga 141 mg (40 %) av forbindelse 28-D;
tøNMR (300 MHz, CDCD) 8 7,54 (d, J= 8.7 Hz, 2 H), 6,96 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 4,26 (s, 2 H), 3,92 (s, 2 H), 2,97 (s, 3 H), 0,802 (s, 2 H), 0,798 (s, 2 H);
MS (ES) m/z: 347 (M+Na<+>).
Ved å følge den generelle prosedyre 3 oppnådde man 28-E (55 %);
<t>øNMR (300 MHz, CDCD) 8 7,50 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 7,20 (d, J= 1,8 Hz, 1 H), 7,15 (dd, J= 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 6,88 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 6,50 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 4,53 (s, 2 H), 4,24 (q, J= 7,1 Hz, 2 H), 3,91 (s, 2 H), 3,05 (s, 2 H), 2,17 (s, 3 H), 1,28 (t, J= 7,1 Hz, 3 H), 0,65-0,55 (m, 4 H);
MS (ES) mlz: 477 (M+Na<+>),
Analyse kalkulert for C23H25F304S: C, 60,78; H, 5,54,
Funnet: C, 60,98; H, 5,43,
Den generelle prosedyre 2 ga forbindelse 23 (92 %);
tø NMR (300 MHz, CDCI3) 5 9,67 (brs, IH), 7,49 (d, J= 8,7 Hz, 2 H), 7,20 (s, IH), 7,16 (dd, J= 8,4, 2,1 Hz, 1 H), 6,87 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 6,52 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 4,58 (s, 2 H), 3,91 (s, 2 H), 3,06 (s, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 0,66-0,56 (m, 4 H);
MS (ES) mlz: 449 (M+Na<+>),
En blanding av dietyl propylmalonat (2,02 mg, 1,00 mmol), 1-jodopropan (255 mg, 1,50 mmol), og Cs2C03(424 mg, 1,30 mmol) i 2-butanon (5 ml) ble varmet til 70 °C i 15 t og filtrert. Filtratet ble konsentrert og kolonnekromatografert med (EtOAc/heksan: 1/19) for å gi 170 mg (70 %) av forbindelse 29-A;
tøNMR (300 MHz, CDCI3) 5 4,17 (q, J= 7,1 Hz, 4 H), 1,88-1,82 (m, 4 H), 1,25-1,12 (m, 4 H), 1,24 (t, J= 7,1 Hz, 6 H), 0,92 (t, J= 7,2 Hz, 6 H);
MS (ES) m/z: 267 (M+Na<+>),
Til en suspensjon av litiumaluminumhydrid (52 mg, 1,4 mmol) i THF (1 mL) ble det ved 0 °C satt en løsning av 29-A (167 mg, 0,684 mmol) i THF. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 21, quenchet med vann (0,1 mL) ved 0 °C, og fortynnet med 5,0 M NaOH (0,1 ml-) og vann (1 mL). Det presipiterte faststoffet ble filtrert og vasket med MCOH/CH2CI2. Filtratet ble konsentrert og renset med kolonnekromatografi med (EtOAc/heksan: 1/1) for å gi 101 mg (92 %) av forbindelse 29-B; tøNMR (300 MHz, CDCI3) 5 3,57 (s, 4 H), 2,47 (s, 2 H), 1,26-1,23 (m, 8 H), 0,95-0,90 (m, 6 H); MS (ES) m/z: 183 (M+Na<+>).
Til en løsning av 29-B (96 mg, 0,60 mmol) i CH2CI2(1,5 mL) ble det ved 0 °C satt Et3N (0,334 mL, 2,40 mmol) og metansulfonylklorid (207 mg, 1,81 mmol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i lt og fortynnet med mettet NaHC03. Det organiske sjiktet ble separert og det vandige sjiktet ble ekstrahert 3 ganger med CH2CI2. De kombinerte organiske fasene ble tørket, konsentrert, og kolonnekromatografert med (EtOAc/heksan: 1/1) for å gi 182 mg (96 %) av forbindelse 29-C;
<t>øNMR (300 MHz, CDCD) 8 4,04 (s, 4 H), 3,04 (s, 6 H), 1,31, 1,28 (m, 8 H), 0,96-0,91 (m,6H);
MS (ES) m/z: 339 (M+Na<+>).
Ved å følge den generelle prosedyre 3 oppnådde man 29-D (35 %);
<t>øNMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,23 (d, J= 1,6 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J= 8,5, 2,1 Hz, IH), 6,62 (d, J= 8,4 Hz, IH), 4,61 (s, 2 H), 4,25 (q, J= 7,1 Hz, 2 H), 4,06 (s, 2 H), 2,89 (s, 2 H), 2,88 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 1,36-1,24 (m, 8 H), 1,29 (t, J= 7,1 Hz, 3 H), 1,20 (t, J = 7,0 Hz, 6 H);
MS (ES) mlz: 469 (M+Na<+>).
En blanding av 29-D (78 mg, 0,17 mmol), Cs2C03(111 mg, 0,341 mmol),og trifluor-metylfenol (85 mg, 0,52 mmol) i CH3CN (2 mL) ble brakt til tilbakeløp over natten. Mer CS2CO3(111 mg, 0,341 mmol) og trifluorometylfenol (85 mg, 0,52 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble brakt til tilbakeløp i 241. TLC viste svært små mengder av det ønskede produkt og stor mengde utgangsstoffer. Mer CS2CO3(111 mg, 0,341 mmol) og trifluor-metylfenol (85 mg, 0,52 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble brakt til tilbakeløp i ytterligere 241. Vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert 3 ganger med Et20. Ekstraktene ble tørket, konsentrert, og kolonnekromatografert med (EtOAc/heksan: 1/9) for å gi 3 mg (3 %) av forbindelse 29-E;<t>øNMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,47 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,15 (s, 1 H), 7,11 (dd, J= 8,4, 1,8 Hz, 1 H), 6,81 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 6,43 (d, J=8,4Hz,l H), 4,49 (s, 2 H), 4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,76 (s, 2 H), 3,00 (s, 2 H), 2,14 (s, 2 H), 1,43-1,39 (m, 4 H), 1,30-1,20 (m, 7 H), 0,89 (t, J= 7,1 Hz, 6 H); MS (ES) m/z: 535 (M+Na<+>).
Ved å følge den generelle prosedyre 2 oppnådde man Forbindelse 24 (90 %);
tøNMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,45 (d, J= 8,5 Hz, 2 H), 7,09 (s, 1 H), 7,06 (m, 1 H), 6,80 (d, J= 8,5 Hz, 2 H), 6,44 (m, 1 H), 4,34 (s, 2 H), 3,75 (s, 2 H), 2,97 (s, 2 H), 2,05 (s, 3 H), 1,41-1,38 (m, 3 H), 1,33-1,19 (m, 5 H), 0,88 (t, J= 6,9 Hz, 6 H);
MS (ES) m/z: 507 (M+Na<+>).
En reaksjonsblanding av 18-C (50 mg, 0,11 mmol), [bis(2metoksyetyl)amino]sulfur trifluorid (49 mg, 0,22 mmol), og etanol (0,0012 mL, 0,022 mmol) i CH2CI2(2 mL) ble rørt ved romtemperatur i 141, og så fortynnet med mettet NaHC03inntil C02utviklingen ga seg. Blandingen ble ekstrahert med CH2CI2, og ekstraktene ble tørket, konsentrert, og kolonnekromatografert med (EtOAc/heksan: 1/7) for å gi 47 mg (92 %) av forbindelsen 30-A;
tøNMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,52 (d, J= 8,7 Hz, 2 H), 7,24 (s, 1 H), 7,21 (dd, J= 8,4, 2,0 Hz, IH), 6,82 (d, J= 8,7 Hz, 2 H), 6,47 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 4,50 (s, 2 H), 4,294,22 (m, 4 H), 3,42 (t, J= 14,1 Hz, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 1,28 (t, J= 7,1 Hz, 3 H);
MS (ES) m/z: 487 (M+Na<+>),
Analyse kalkulert for C2iH2iF504S: C, 54,31; H, 4,56,
Funnet: C, 54,52; H, 4,55.
Den generelle prosedyre 2 ga Forbindelse 25 (91 %);
tøNMR (300 MHz, CDCI3) 5 10,47 (brs, 1 H), 7,51 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 7,21 (m, 2 H), 6,81 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 6,49 (d, J= 8,3 Hz, IH), 4,56 (s, 2 H), 4,25 (t, J= 11, 1 Hz, 2 H), 3,42 (t, J= 14,1 Hz, 2 H), 2,15 (s, 3 H);
MS (ES) m/z: 459 (M+Na<+>).
En blanding av 18-C (270 mg, 0,611 mmol) og trimetylsilylklorid (265 mg, 2,44 mmol) i 1,3-propanediol (1 ml-) ble rørt ved romtemperatur over natten, fortynnet med 5 % NaHC03, og ekstrahert med Et20. Ekstraktene ble vasket med 5 % NaHC03og brine, tørket, og konsentrert for å gi det urene 31-A; tøNMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,48 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 7,19 (m, 2 H), 6,86 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 6,43 (d, J= 8,4 Hz, IH), 4,48 (s, 2 H), 4,24 (q, J= 7,1 Hz, 2 H), 4,16 (s, 2 H), 3,94 (m, 4 H), 3,48 (s, 2 H), 2,14 (s, 3 H), 1,90 (m, 1 H), 1,66 (m, 1 H), 1,28 (t, J= 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 523 (M+Na<+>).
Ved å følge den generelle prosedyre 2 oppnådde man Forbindelse 26 (90 %); tøNMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,46 (d, J= 8,7 Hz, 2 H), 7,15 (rim, 2 H), 6,86 (d, J= 8,7 Hz, 2 H), 6,43 (d, J= 8,2 Hz, 1 H), 4,36 (s, 2 H), 4,15 (s, 2 H), 3,91 (m, 4 H), 3,45 (s, 2 H), 2,06 (s, 3 H), 1,86 (m, 1 H), 1,64 (m, 1 H);
MS (ES) mlz: 495 (M+Na).
En blanding av trimetylsulfoksonium jodid (69 mg, 0,31 mmol) og NaH (10 mg, 0,25 mmol; 60 % i mineral olje) i DMSO (0,5 mL) ble rørt ved romtemperatur i 11, og deretter ble det tilsatt en løsning av 18-C (100 mg, 0,226 mmol) i DMSO (0,5 mL). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til rundt 60 °C i 21, quenchet med vann, og ekstrahert med Et20. Ekstraktene ble tørket, konsentrert, og renset med kolonnekromatografi med (EtOAc/heksan: 1/4) for å gi 41 mg (40 %) av forbindelsen 32-A; tøNMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,52 (d, J= 8,5 Hz, 2 H), 7,25 (d, J= 1,8 Hz, 1 H), 7,21 (dd, J= 8,4, 2,1 Hz, 1 H), 6,91 (d, J= 8,5 Hz, 2 H), 6,54 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 4,56 (s, 2 H), 4,37 (d, J= 10,6 Hz, 1 H),4,25(q,J= 7,1 Hz, 2 H), 4,00 (d, J= 10,6 Hz, 1 H), 3,42 (d, J = 14,3 Hz, 1 H), 2,95 (d, J= 14,2 Hz, 1 H), 2,81 (dd, J= 5,4, 0,9 Hz, 1 H), 2,67 (d, J= 5,4 Hz, 1 H), 2,20 (s, 3 H), 1,29 (t, J= 7,1 Hz, 3 H);
MS (ES) m/z: 479 (M+Na<+>).
En løsning av 32-A (80 mg, 0,17 mmol) i aceton (5 mL) ble behandlet med 5 N H2SO4(0,1 mL) ved romtemperatur i 241, og konsentrert. Resten ble fordelt mellom EtOAc og vann. Det organiske sjiktet ble tørket, konsentrert, og kolonnekromatografert over (EtOAc/heksan: 1:7) for å gi 55 mg (60 %) av forbindelse 32-B;
tøNMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,48 (d, J= 8,5 Hz, 2 H), 7,19 (d, J= 1,7 Hz, 1 H), 7,15 (dd, J= 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 6,80 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 6,43 (d, J= 8,4 Hz, IH), 4,48 (s, 2 H), 4,24 (q, J= 7,1 Hz, 2 H), 4,08-3,95 (m, 4 H), 3,35 (d, J=13,8Hz, IH), 3,19( d, J= 13,8 Hz, IH), 2,14 (s,3H), 1,44 (s,3H), 1,43 (s,3 H), 1,28 (t, J= 7,1 Hz, 3 H);
MS (ES) m/z: 537 (M+Na<+>).
Den generelle prosedyre 2 ga forbindelse 27 (90 %);
tø NMR (300 MHz, CDCI3) 5 9,42 (brs, 1 H), 7,46 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 7,19 (s, IH), 7,15 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 6,79 (d,'J= 8,6 Hz, 2 H), 6,44 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 4,52 (s, 2 H), 4,14 - 3,93 (m, 4 H), 3,36 (d, J= 13,8 Hz, 1 H), 3,20 (d, J= 13,8 Hz, 1 H), 2,12 (s, 3 H),
1,45 (s, 3 H), 1,43 (s, 3 H);
MS (ES) mlz: 509 (M+Nat).
Til en suspensjon av Cul (61 mg, 0,32 mmol) in Et20 (0,8 mL) ble det ved 0 °C satt 1,4 M MeLi (0,457 mL, 0,640 mmol) i THF. Etter at blandingen var rørt i lt, ble en løsning av 32-A (145 mg, 0,32 mmol) i Et20 (1 mL) tilsatt. Blandingen ble tillatt oppvarming til romtemperatur i 2t og fordelt mellom Et20 og vann. De kombinerte organiske sjiktene ble tørket, konsentrert, og kolonnekromatografert med (EtOAc/heksan: 1/7) for å gi 98 mg (65 %) av forbindelsen 33-A;
tø NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,48 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 7,20 (s, IH), 7,16 { åå, J= 8,4, 2,2 Hz,lH),6,79 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 6,44 (d, J= 8,4 Hz, IH), 4,47 (s, 2 H), 4,24 (q, J= 7,1 Hz, 2 H), 3,86 (d, J= 9,0 Hz, 1 H), 3,79 (d, J= 9,0 Hz, IH), 3,27 (d, J= 13,8 Hz, 1 H), 3,10 (d, J= 13,8 Hz, 1 H), 2,59 (s, 1 H), 2,13 (s, 3 H), 1,74 (q, J= 7,6 Hz, 2 H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 0,96 (t, J= 7,5 Hz, 3 H);
MS (ES) mlz: 495 (M+Na<+>).
Den generelle prosedyre 2 ga forbindelse 28 (91 %);
tøNMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,46 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 7,20 (s, 1 H), 7,17 (d, J= 8,4, 1 H), 6,77 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 6,45 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 4,52 (s, 2 H), 3,86 (d, J= 9,0 Hz, 1 H), 3,78 (d, .7=9,0 Hz, 1 H), 3,27 (d, .7 = 13,8 Hz, IH), 3,12 (d, J= 13,8 Hz, IH), 2,12 (s, 3 H), 1,75 (q, J= 7,6 Hz, 2 H), 0,96 (t, .7= 7,5 Hz, 3 H);
MS (ES) mlz: 467 (M+Na<+>).
En blanding av l-(2,4-dihydroksy-3-propyl-fenyl)-etanon (158 mg, 0,814 mmol), metansulfonsyre 2-chiorometyl-allylester 5-A (750 mg, 4,06 mmol), og CS2CO3(662 mg, 2,03 mmol) i 2-butanon (3 ml-) ble rørt ved romtemperatur i 61, surgjort med 1 N HC1, og ekstrahert med Et20. Ekstraktene ble tørket, konsentrert, og kolonnekromatografert med (EtOAc/heksan: 1/7) for å gi 190 mg (83 %) av tittelforbindelsen 35-A;
<t>ø NMR (300 MHz, CDCI3) 5
7,59 (d, J= 9,0 Hz, IH), 6,46 (d, J= 9,0 Hz, 1 H), 5,41 (s, IH), 5,37 (s, 1 H), 4,70 (s, 2 H), 4,20 (s, 2 H), 2,66 (t, J= 7,6 Hz, 2 H), 2,56 (s, 3 H), 1,55 (m, 2 H), 0,95 (t, J= 7,4 Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 305 (M+Na<+>).
Ved å erstatte (4-mercapto-2-metyl-fenoksy)-eddiksyreetylester 1-C med (4-hydroksy-2-metyl-fenoksy)-eddiksyremetylester 36-A, som lett kan fremstilles i henhold til for eksempel Sznaidman et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13 (2003) 1517-1521, og ved å følge den generelle prosedyre 3 oppnås tittelforbindelse 36-B (76 %); tø NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,53 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 6,99 (d, J= 8,7 Hz, 2 H), 6,76 (d, J= 1,8 Hz, 1 H), 6,66 (m, 2 H), 5,41 (s, 1 H), 5,39 (s, 1 H), 4,67, (s, 2 H), 4,59 (s, 2 H), 4,57 (s, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H);
MS (ES) m/z: 433 (M+Na<+>).
Den generelle prosedyre 2 ga forbindelse 29 (96 %);
tø NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,54 (d, J= 8,7 Hz, 2 H), 6,99 (d, J= 8,7 Hz, 2 H), 6,78 (s, 1 H), 6,69 (m, 2 H), 5,42 (s, 1 H), 5,40 (s, 1 H), 4,67 (s, 2 H), 4,63 (s, 2 H), 4,58 (s, 2 H), 2,26 (s, 3 H);
MS (ES) m/z: 419 (M+Na<+>).
D. Formulering og administrering
De foreliggende forbindelsene er PPAR-deltaagonister og er derfor brukbare ved terapi eller inhibering av progresjonen av PPAR-delta medierte tilstander, som diabetes, kardiovaskulære sykdommer, metabolsk X syndrom, hyperkolesterolemi, hypo-HDL-kolesterolemi, hyper-LDL-kolesterolemi, dyslipidemi, atherosklerose, obestitet og komplikasjoner derav. For eksempel inkluderer komplikasjoner av diabetes slike tilstander som neuropati, nefropati og retinopati.
Oppfinnelsen tar sikte på anvendelse av forbindelsene for behandling av et individ med en PPAR-delta mediert sykdom der metoden omfatter administrering til individet av en terapeutisk effektiv mengde av et farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse av forbindelsene iterapi eller inhibering av progresjonen av diabetes eller forringet glukosetoleranse hos et individ der anvendelsen omfatter administrering til individet av en terapeutisk effektiv mengde av et terapeutisk preparat omfattende en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan formuleres til forskjellige farmasøytiske former for administreringsformål. For å fremstille disse farmasøytiske preparater blir en effektiv mengde av en spesiell forbindelse i base- eller syreaddisjonssalt form som aktive bestanddeler grundig bladet med en farmasøytisk akseptabel bærer.
En bærer kan ha et vidt spekter av former avhengig av den form for preparat som ønskes for administrering. Dette farmasøytiske preparatet er ønskelige i enhetsdoseformer som for eksempel er egnet for oral administrering eller parenteral injeksjon. For eksempel ved fremstilling av preparater i oraldoseform, kan det benyttes et hvilket som helst farmasøytisk media. Disse inkluderer vann, glykol er, oljer, alkoholer, og liknende når det gjelder orale, flytende preparater som suspensjoner, siruper, eliksirer og oppløsninger; faste bærere som stivelser, sukker, kaoliner, lubrikanter, bindemidler, disintegreringsmidler, og lignende når det gjelder pulvere, piller, kapsler og tabletter. I lys av den enkle administrering representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige enhetsdoseringsform i hvilket tilfelle det generelt benyttes farmasøytiske bærere. For parenterale preparater vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste delvis, selv om andre bestanddeler som kan benyttes for å understøtte oppløselighet, kan innarbeides. Injiserbare oppløsninger kan for eksempel fremstilles der bæreren omfatter saltoppløsning, glukoseoppløsning eller en blanding av salt- og glukoseoppløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles i hvilket tilfelle det egnede flytende bærere, suspenderingsmidler og liknende kan benyttes. I preparatene som er eget for perkutanadministrering omfatter bæreren eventuelt en penetrasjonsforsterkende middel og/eller et egnet fuktemiddel, eventuelt kombinert med et egnet additiv av en hvilken som helst art i mindre andeler der additiver ikke forårsaker noen signifikante, ugunstige effekter når det gjelder huden. Slike additiver kan lette administrering til hud og/eller være brukbare for fremstilling av ønskede preparater. Disse preparater kan administreres på mange måter, for eksempel som transdermale puter, som spot-on, eller som salve. Syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel I er, på grunn av den økede vannoppløselighet i forhold til den tilsvarende baseform mer egnet til fremstilling av vandige preparater.
Det er spesielt fordelaktig å formulere de ovenfornevnte, farmasøytiske preparater i enhetsdoseformer for enkel administrering og enhetlig dosering. Enhetsdoseringsformer som benyttes i den foreliggende beskrivelsen viser til fysisk diskrete enheter som er egnet som enhetsdoser idet hver enhet inneholder en bestemt mengde av aktiv bestanddel beregnet for å gi den ønskede, terapeutiske effekt i assosiasjon med den farmasøytisk krevde bæreren. Eksempler på slike enhetsdoseformer er tabletter (inkludert spalte- eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, kjeks, injiserbare løsninger eller suspensjoner, teskjeer, spiseskjeer og lignende, og segregerte multipler derav.
Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter inkluderer de terapeutisk aktive, ikke-toksiske syreaddisjonssalter av beskrevne forbindelser. De sistnevnte kan hensiktsmessig oppnås ved å behandle basefarmen med en egnet syre. Egnede syrer omfatter for eksempel uorganiske syrer som hydrohalogensyre, salt- eller hydrobromsyre, svovel-, salpeter-, fosforsyrer og lignende syrer eller organiske syrer som for eksempel eddik-, hydroksyeddik-, melke-, pyruin-, oksal-, malon-, rav-, malein-, fumar-, eple-, vin-, sitron-, metansulfon-, etansulfon, benzensulfon, p-toluenesulfon-, syklamin-, salicyl-, p-amino-salicyl-, palmoinsyre, og liknende syrer. Uttrykket syreaddisjonssalter omfatter også de solvater som de beskrevne forbindelser så vel som saltene derav, er i stand til å danne. Slike solvater er for eksempel hydrater, alkoholater og lignende. Omvendt kan saltformen konverteres ved behandling med alkali til den frie baseform.
Stereomere former definerer alle mulige isomere former som forbindelsen i formel ( X) kan ha. Med mindre annet er nevnt eller antydet, angir den kjemiske designering av forbindelser blandingen av alle mulige stereokjemi ske isomeriske form idet blandingene inneholder diastereomerer og enantiomerer av den molekylære basisstruktur. Mer spesielt kan stereogensentra ha R- eller S-konfigurasjon; substituenter på toverdige, sykliske mettede radikaler, enten sic- eller transkonfigurasj on. Oppfinnelsen omfatter stereokjemi ske isomere former, inkludert diastereoisomerer så vel som blandinger derav i en hvilken som helst andel av de beskrevne forbindelser. De beskrevne forbindelser kan også foreligge i deres teutomeriske former. Slike former er, selv om de ikke eksplisitt er antydet ovenfor eller nedenfor, ment å være omfattet av oppfinnelsens ramme.
Fagmannen på området når det gjelder behandling av forstyrrelser eller tilstander mediert av PPAR-delta kan lett bestemme den effektive, daglige mengde fra testresultater som er presentert nedenfor og annen informasjon. Generelt er det tatt sikte på at en terapeutisk effektiv dose vil være fra 0,001 mg/kg til 5 mg/kg kroppsvekt og mer spesielt fra 0,01 mg/kg til 0,5 mg/kg kroppsvekt. Det kan være passende å administrere den terapeutiske effektive dose som 2, 3, 4 eller flere mindre doser ved egnede intervaller i løpet av dagen. Nevnte subdoser kan formuleres som enhetsdoseformer, for eksempel inneholde 0,05 mg til 250 mg ellet 750 mg og spesielt 0,5 til 50 mg aktiv bestanddel pr enhetsdoseform. Eksempler inkluderer 2, 4, 7, 10, 15, 25 og 35 mg doseringsformer. Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan så fremstilles i formulering for tidsstyrt frigivning eller subkutan eller transdermale puter. Beskrevne forbindelser kan også formuleres som spray eller andre topiske eller inhalerbare formuleringer.
Den nøyaktige dose og administreringssekvens avhenger av den spesielle forbindelsen med formel (I) som benyttes, de særlige tilstander som behandles, alvoret av tilstanden som behandles, den generelle tilstand, alder og vekt hos pasienten som behandles så vel som annen medikering som paisenten inntar. Dette er velkjent for fagfolk på området. Videre er det åpenbart at den effektive, daglige mengde kan reduseres eller økes avhengig av responsen hos den behandlede pasient og avhengig av evaluering hos den behandlende lege eller fagmann som beordrer forbindelsene ifølge oppfinnelsen. De effektive, daglige mengder som er nevnt her er derfor kun retningslinjer.
Den neste del inkluderer detaljert informasjon hva angår bruk av en forbindelse og prepareter.
E. Bruk
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er farmasøytisk aktive, for eksempel som PPAR-deltaagonister. I henhold til ett aspekt ved oppfinnelsen er forbindelsen fortrinnsvis selektiv PPAR-deltaagonister med en aktivitetsindeks (for eksempel PPAR-deltapotens i forhold til PP AR alfa/gamma-potens) på 10 eller mer og særlig på 15, 25, 30, 50 eller 100 eller mer.
I henhold til oppfinnelsen er de beskrevne forbindelser og preparater brukbare for å lindre symptomer assosiert med behandling av og ved prevensjon av, de følgende tilstander og sykdommer: fase I hyperlipidemi, preklinisk hyperlipedimi, fase II hyperlipidemi, hypertensjon, CAD (coronær arterie sykdom), koronær hjertesykdom og hypertriglyseridemi, foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er brukbare ved å redusere serumnivået av lavdensitets lipoproteiner (LDL), intermediate densitietslipoproteiner (IDL) og/eller lavdensitets LDL og andre aterogene molekyler eller molekyler som forårsaker atherosklerotiske komplikasjoner og derved reduserer kardiovaksulære komplikasjoner. Foretrukne forbindelser er også brukbare med henblikk på evaluering av serumnivåer av høydensitets lipoproteiner (HDL), og redusere serumnivåer av triglyserider, LDL og/eller frie fettsyrer. Det er også ønskelig å redusere plasmaglukose ved fast (FPG)/HbAlc.
Foreliggende oppfinnelse tar også sikte på farmasøytiske preparater som, uten begrensning, inkluderer en eller flere av de beskrevne forbindelser og farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienter.
1. Doseringer
Fagmannen på området vil være i stand til å bestemme, i henhold til kjente metoder, den egnede doseringsformen for en pasient, tatt i betraktning faktorer som alder, vekt, generell helse, type symptomer som krever behandling, og nærvær av andre medikeringer. Generelt vil en effektiv mengde være mellom 0,1 og 1000 mg/kg pr. dag, særlig mellom 1 og 300 mg/kg kroppsvekt og daglige doser vil være mellom 10 og 5 000 mg for en voksen med normalvekt. Kapsler, tabletter eller andre formuleringer (som væsker og filmbelagte tabletter) kan være mellom 5 og 200 mg, som 10, 15, 35, 50 mg, 60 mg og 100 mg og kan administreres i henhold til de beskrevne metoder.
2. Formuleringer
Enhetsdoseformer inkluderer tabletter, kapsler, piller, pulvere, granuler, vandige og ikke-vandige orale oppløsninger og suspensjoner og parenterale oppløsninger pakket i beholdere ment for en underoppdeling i individuelle doser. Enhetsdoseformer kan også tilpasses forskjellige administreirngsmetoder inkludert formuleringer for inkludert frigivning som subkutane implantater. Administreirngsmetoder inkluderer orale, rektale, parentereale, (intravenøse, intramuskulære, subkutane) intrasisternale, intravagjnale, intraperiotoneale, intravesicale, lokale, (dråper, pulver, salver, geler eller krem), og ved inhalering (bukkal eller nasalspray).
Parenterale formuleringer inkluderer farmasøytisk akseptable, vandige eller ikke-vandige løsninger, dispersjoner, suspensjoner, emulsjoner og sterile pulvere for fremstilling derav. Eksempler på bærere inkluderer vann, etanol, polyoler (porpylenglykol, polyetylengly-kol), vegetabilske oljer og injiserbare organiske estere som etyl ol eat. Fluiditeten kan opp-rettholdes ved bruk av belegg som lecitin, en surfactant eller ved å holde en egnet partikkelstørrelse. Bærere for faste doseringsformer inkluderer (a) fyllstoffer eller strekkmidler, (b) bindemidler, (c) fuktere, (d) disintegreirngsmidler, (e) oppløsnings-forsinkere, (f) absorpsjonsakselleratorer, (g) absorbanter, (h) lubrikanter, (i) buffermidler og ( J) prpellanter.
Preparater kan også inneholde adjuvanter som preserverings-, fukt-, emulgerings-, eller dispergeringsmider; antimikrobielle midler som parabener, klorbutanol, fenol og sorbinsyre, isotoniske midler som et sukker eller natriumklorid; absorpsjonsforlengende midler som aluminiummonostearat og gelatin og absorpsjonsforsterkende midler.
3. Kombinasjonsterapi
Forbindelsene kan benyttes i kombinasjon med andre, farmasøytisk aktive midler. Disse midler inkluderer lipidreduserende midler og blodtrykksreduserende midler som statinmedikamenter og fibrater.
Metoder er velkjente i teknikken for å bestemme effektive doser for terapeuter og profilaktiske formål for de beskrevne, farmasøytiske preparer eller de beskrevne medikamentkombinasjonr, uansett om de er formulert i samme preparet eller ikke. For terapeutiske formål betyr utrykket "felles effektiv mengde" som benyttet her at mengden av hver aktiv forbindelse eller farmasøytisk middel, enten alene eller i kombinasjon, som elisiterer den biologiske eller medisinske repsons i et vevsystem, et dyr eller et menneske, slik dette tilsiktes av en fagmann på området, og som inkluderer lindring av symptomer av sykdommen eller lidelsen som behandles. For profilaktiske formål, dvs. inhibering av starten eller progresjon av en forstyrrelse), henviser uttrykket "felles effektiv mengde" til den mengde av hver aktive forbindelse en farmasøytisk middel, alene eller i kombinasjon, som behandler eller inhiberer, i et individ starten eller progresjon av en forstyrrelse slik dette tilsiktes av den angjeldende ansvarlige forsker, vetrinær, lege eller annen klinisk fagperson. Således tilveiebringer foreliggende oppfinnelse kombinasjonr av to eller flere medikamenter der for eksempel, (a) hvert medikament administreres i en uavhengig terapeutisk eller profilaktisk effektiv mengde; (b) minst et medikament i kombinasjon administreres i en mengde som er subterapeutisk eller subprofilaktisk hvis den anvendes alene, men som er terapeutisk eller profilaktisk når den administreres i kombinasjon med det andre eller ytterligere medikamenter i henhold til oppfinnelsen; eller (c) begge (eller flere) medikamenter administreres i en mengde som er subterapeutisk eller subprofilaktisk hvis den administreres alene, men er terapeutisk eller profilaktisk når de administreres sammen.
Antidiabetiske midler inkuderer tiazolidinedion- og ikke-tiazolidindion insulinsensitiserer, som øker perifer insulinresistens ved å forsterke effekten av insulin ved mål organ og vev.
Noen av de følgende midler er velkjente for å binde og aktivere den nukleære reseptor peroksisomproliferatoraktiverte reseptor-gamma (PPARy) som øker transkripsjon av spesifikk, insulinresponsive gener. Eksempler på PPARy-agonister er tiazolidinedionr som: (1) rosiglitazon (2,4 - tiazolidinedion, 5 - ((4 - (2 - (metyl - 2 - pyridinylamino) etoksy) fenyl) metyl) -, (Z) - 2 - butenedioat (1:1) eller 5 - ((4 - (2 - (metyl - 2 - pyridinylamino) etoksy) fenyl) metyl) - 2,4 - tiazolidinedion, kjent som AVANDIA; også kjent som BRL 49653, BRL 49653C, BRL 49653c, SB 210232, eller rosiglitazon maleat); (2) pioglitazon (2,4 - tiazolidinedion, 5 - ((4 - (2 - (5 - etyl - 2 - pyridinyl) etoksy) fenyl) metyl) -, monohydroklorid, (+ -) - eller 5 - ((4 - (2 - (5 - etyl - 2 - pyridyl) etoksy) fenyl) metyl) - 2,4 - tiazolidinedion, kjent som ACTOS, ZACTOS, eller GLUSTIN; også kjent som AD 4833, U 72107, U 72107A, U 72107E, pioglitazon hydroklorid (USAN)); (3) troglitazon (5 - ((4 - ((3,4 - dihydro - 6 - hydroksy - 2,5,7,8 - tetrametyl - 2H -1 - benzopyran - 2 - yl) metoksy) fenyl) metyl) - 2,4 - tiazolidinedion, kjent som NOSCAL, REZULIN, ROMOZIN, eller PRELAY; også kjent som Cl 991, CS 045, GR 92132, GR92132X); (4) isaglitazon ((+)-5-[[6-[(2-lfuorofenyl)metoksy]-2nafthalenyl]metyl]-2,4-tiazolidinedion eller 5 - ((6 - ((2 - fluorofenyl) metoksy) - 2 - nafthalenyl) metyl - 2,4 - tiazolidinedion eller 5 - (6 - (2 - fluorobenzyloksy) nafthalen - 2 - ylmetyl) tiazolidin
- 2,4 - dion, også kjent som MCC-555 eller neoglitazon); og
(5) 5-BTZD.
I tillegg inkluderer ikke -tiazolidinedionr som virker som insulinsensiterende midler, uten begrensning: (1) JT-501 (JTT 501, PNU-1827, PNU-716-MET-0096, eller PNU 182716: isoksazolidin - 3, 5 - dion, 4 - ((4 - (2 - fenyl - 5 - metyl) -1,3 - oksazolyl) etylfenyl - 4) metyl -); (2) KRP-297 (5 - (2, 4 - dioksotiazolidin - 5 - ylmetyl) - 2 - metoksy - N - (4 - (trifluorometyl) benzyl) benzamid eller 5 - ((2,4 - diokso - 5 - tiazolidinyl) metyl) - 2
- metoksy - N - ((4 - (trifluorometyl) fenyl) metyl) benzamid); og
(3) Farglitazar (L - tyrosin, N - (2 - benzoylfenyl) - o - (2 - (5 - metyl - 2 - fenyl - 4 - oksazolyl) etyl) - eller N - (2 - benzoylfenyl) - 0 - (2 - (5 - metyl - 2 - fenyl - 4 - oksazolyl) etyl) - L - tyrosin, eller GW2570 eller GI-262570).
Andre midler er også påvist å ha PPAR-modulatoraktivitet som PPAR-gamma, SPPAR-gamma- og/eller PPAE delta/gammaagonistaktivitet. Eksempler på disse er listet nedenfor: (1) AD 5075; (2) R 119702 ((+-)- 5 - (4 - (5 - Metoksy -1H - benzimidazol - 2 - ylmetoksy) benzyl) tiazolin - 2, 4 - dionhydroklorid, eller Cl 1037 eller CS 011); (3) CLX-0940 (peroksisomproliferator-activert reseptoralfaagonist / peroksisom proliferator-activated reseptorgammaagonist); (4) LR-90 (2,5,5 - tris (4 - chiorofenyl) - 1,3 - dioksan - 2 - karboksylsyre, PPARdelta/y agonist); (5) Tularik (PPARy agonist); (6) CLX-0921 (PPAR' agonist); (7) CGP-52608 (PPAR agonist); (8) GW-409890 (PPAR agonist); (9) GW-7845 (PPAR agonist); (10) L-764406 (PPAR agonist); (11) LG-101280 (PPAR agonist); (12) LM-4156 (PPAR agonist); (13) Risarestat(CT-112); (14) YM 440 (PPAR agonist); (15) AR-H049020 (PPAR agonist);
(16) GW 0072 (4 - (4 - ((2S,5S) - 5 - (2 - (bis (fenylmetyl) amino) - 2 -
oksoetyl) - 2 - heptyl - 4 - okso - 3 - tiazolidinyl) butyl) benzosyre);
(17) GW 409544 (GW-544 eller GW-409544); (18) NN 2344 (DRF 2593); (19) NN 622 (DRF 2725); (20) AR-H039242 (AZ-242); (21) GW 9820 (fibrat); (22) GW 1929 (N - (2 - benzoylfenyl) - O - (2 - (metyl - 2 - pyridinylamino) etyl) -L-tyrosine, kjemt som GW 2331, PPAR alfa/y agonist); (23) SB 219994 ((S) - 4 - (2 - (2 - benzoksyazolylmetylamino) etoksy) - alfa - (2,2,2 - trifluoroetoksy) benzen propansyre eller 3 - (4 - - (2 - (N - (2 - benzoksazolyl) - N - metylamino) etoksy) fenyl) - 2 (S) - (2, 2, 2 - trifluoroetoksy) propionsyre eller benzenepropansyre,4 - (2 - (2 - benzoksazolylmetylamino) etoksy) - alfa - (2,2,2 - trifluoroetoksy) -, (alfaS) -, PPA(Ralfa/y agonist); (24) L-796449 (PPAR alfa/y agonist);
(25) Fenofibrate (Propansyre, 2-[4-(4-klorobenzoyl)fenoksy]-2
metyl-, 1-metyletyl ester, kjent som TRICOR, LIPCOR, LIPANTIL,
LIPIDIL MICRO PPAR alfa agonist);
(26) GW-9578 (PPAR alfa agonist); (27) GW-2433 (PPAR alfa/y agonist); (28) GW-0207 (PPARy agonist); (29) LG-100641 (PPARy agonist); (30) LY-300512 (PPARy agonist); (31) NID525-209 (NID-525); (32) VDO-52 (VDO-52); (33) LG 100754 (peroksisomproliferator-aktivert reseptoragonist); (34) LY-510929 (peroksisome proliferator-aktivert reseptoragonist); (35) beksaroten (4 - (1 - (3,5,5,8,8 - pentametyl - 5,6,7,8 - tetrahydro - 2 - nafthalenyl) etenyl) benzsyre, kjent som TARGRETIN, TARGRETYN, TARGREXIN; også kjent som LGD 1069, LG 100069, LG 1069, LDG 1069, LG 69, RO 264455); og
(36) GW-1536 (PPAR alfa/y agonist).
(B) andre insulin sensitiserende midler inkluderer, men er ikke begrenset til:
(1) INS-1 (D-chiro inositol eller D -1, 2, 3, 4, 5, 6 - heksahydroksysykloheksan); (2) proteintyrosin fosfatase IB (PTP-1 B) inhibitorer; (3) glykogen synthase kinase-3 (GSK3) inhibitorer;
(4) beta 3 adrenoceptor agonister som ZD 2079 ((R) - N - (2 - (4 -
(karboksymetyl) fenoksy) etyl) - N - (2 - hydroksy - 2 - fenetyl)
ammoniumklorid, også kjent som ICI D 2079) eller AZ 40140;
(5) glycogen fosforylase inhibitorer; (6) fructose-l,6-bisfosfatase inhibitorer; (7) kromsyrepicolinat, vanadyl sulfat (vanadium oksysulfat); (8) KID 102 (organo-vanadium compound); (9) krom syre polynikotinat; (10) kaliumkanalagonist NN 414; (11) YM 268 (5, 5'- metylen - bis (1, 4 - fenylen) bismetylenbis (tiazolidin - 2, 4 - dion); (12) TS 971; (13) T 174 ((+-)- 5 - (2, 4 - dioksotiazolidin - 5 - ylmetyl) - 2 - (2 - naftylmetyl) benzoksazol); (14) SDZ PGU 693 ((+) - trans - 2 (S - ((4 - klorphenoksy) metyl) - 7 alfa - (3, 4 - dichiorofenyl) tetrahydropyrrolo (2,1 - b) oksazol - 5 (6H) - on); (15) S 15261 ((-) - 4 - (2 - ((9H - fluoren - 9 - ylacetyl) amino) etyl) benzosyre 2 - ((2 - metoksy - 2 - (3 - (trifluorometyl) fenyl) etyl) amino) etyl ester); (16) AZM 134 (Alizyme); (17) ARIAD; (18) R 102380; (19) PNU 140975 (1 - (hydrazinoiminometyl) hydrazino) eddiksyre; (20) PNU 106817 (2 - (hydrazinoiminometyl) hydrazino) eddiksyre; (21) NC 2100 (5 - ((7 - (fenylmetoksy) - 3 - quinolinyl) metyl) - 2,4 -iazolidinedion; (22) MXC 3255; (23) MBX102; (24) ALT 4037; (25) AM 454;
(26) JTP 20993 (2 - (4 - (2 - (5 - metyl - 2 - fenyl - 4 - oksazolyl) etoksy)
benzyl) - malonsyre dimetyl diester); (27) Dekslipotam (5 (R) - (1, 2 - ditiolan - 3 - yl) pentansyre, også kjent som (R)-alfa lipsyre eller (R)-tiocitinsyre (28) BM 170744 (2, 2 - Diklor -12 - (p - klorfenyl) dodecansyre);
(29) BM 152054 (5 - (4 - (2 - (5 - metyl - 2 - (2 - thienyl) oksasol - 4 - yl)
etoksy) benzotien - 7 - ylmetyl) tiazolidin - 2, 4 - dion);
(30) BM 131258 (5 - (4 - (2 - (5 - metyl - 2 - fenyloksazol - 4 - yl) etoksy) benzothien - 7 - ylmetyl) tiazolidin - 2, 4- dion); (31) CRE 16336 (EML 16336);
(32) HQL 975 (3 - (4 - (2 - (5 - metyl - 2 - fenyloksazol - 4 - yl) etoksy)
fenyl) - 2 (S) - (propylamino) propionsyre);
(33) DRF 2189 (5 - ((4 - (2 - (1 - Indolyl) etoksy) fenyl) metyl)
tiazolidin - 2, 4 - dion);
(34) DRF 554158; (35) DRF-NPCC; (36) CLX 0100, CLX 0101, CLX 0900, eller CLX 0901;
(37) IkappaB Kinase (IKK B) Inhibitorer
(38) mitogen-activated protein kinase (MAPK) inhibitors p38 MAPK Stimulators
(39) fosphatidyl-inositide triphosphate
(40) insulin resirkuleringsreseptorinhibitorer
(41) glucosetransportør 4 modul atorer
(42) TNF-a antagonists
(43) plasmacelle differenserings antigen-1 (PC-1) Antagonister
(44) adipocyte lipid-binding protein (ALBP / aP2) inhibitorer
(45) fosfoglycaner
(46) Galparan; (47) Receptron; (48) øycelle matureringsfaktor; (49) insulin potensieringsfaktor (IPF eller insulin potensieringsfaktor-1); (50) somatomedin C koblet med bindingsprotein (også kjent som as IGFBP3, IGF-BP3, SornatoKine); (51) Diab II (kjent som V-41 1) eller Glucanin, produced by Biotech Holdings Ltd. eller Volque Pharmaceutical; (52) glucose-6 fosphatase inhibitorer; (53) fettsyreglucose transportprotein;
(54) glucocorticoid reseptor antagonister; og
(55) glutaminfructose-6-fosfate amidotransferase (GFAT) modulatorer.
(C) Biguanider, som reduserer leverglukoseproduksjonen og øker opptak av glukose. Eksmepler inkluderer metformin som: (1) 1,1- dimetylbiguanid (f.eks. Metformin - DepoMed, Metformin - Biovail Corporation, eller METFORMIN GR (metformin gastrisk retensjon polymer)); og (2) metformin hydroklorid (N,N -dimetylimidodikarbonimidic diamid monohydrokiorid, også kjent som LA 6023, BMS 207150, GLUCOPHAGE, eller GLUCOPHAGE XR. (D) Alfa-glukosidaseinhibitorer som inhiberer alfa-glukosidase. Alfa-glukosidase konverterer fruktose til glukose og forsinker derved digesteringen av karbohydrater. Ikke-digesterte karbohydrater blir deretter brutt ned i tarmen og reduserer den post-prandiale glukosetopp. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til: (1) acarbose (D - glucose, 0 - 4,6 - dideoksy - 4 - (((1 S - (1 alfa,4alfa,5beta,6alfa)) - 4,5,6 - trihydroksy - 3 - (hydroksymetyl) - 2 - cycloheksen -1 - yl) amino) - alfa - D - glucopyranosyl - (1 -4)-0 - alfa - D - glucopyranosyl - (1 - 4) -, også kjent som AG - 5421, Bay -g-542, BAY-g-542, GLUCOBAY, PRECOSE, GLUCOR, PRANDASE, GLUMIDA, eller ASCAROSE); (2) Miglitol (3,4,5 - piperidinetriol, 1 - (2 - hydroksyetyl) - 2 - (hydroksymetyl) -, (2R (2alfa, 3beta, 4alfa, 5beta)) - eller (2R,3R,4R,5S) -1 - (2 - hydroksyetyl) - 2 - (hydroksymetyl - 3,4,5 - piperidinetriol, også kjent som BAY 1099, BAY M 1099, BAY-m-1099, BAYGLITOL, DIASTABOL, GLYSET, MIGLIBAY, MITOLBAY, PLUMAROL); (3) CKD-711 (0 - 4 - deoksy - 4 - ((2,3 - epoksy - 3 - hydroksymetyl - 4,5,6 - trihydroksycycloheksane -1 - yl) amino) - alfa - b - glucopyranosyl - (I - 4) - alfa - D - glucopyranosyl - (1 - 4) - D - glucopyranose); (4) emiglitate (4 - (2 - ((2R,3R,4R,5S) - 3,4,5 - trihydroksy - 2 - (hydroksymetyl) -1 - piperidinyl) ethoksy) benzosyreetylester, også kjent som BAY o 1248 eller MKC 542); (5) MOR 14 (3,4,5 - piperidinetriol, 2 - (hydroksymetyl) -1 - metyl -, (2R - (2alfa,3beta,4alfa,5beta)) -, også kjent som Nmetyldeoksynojirimycin eller N-metylmoranolin); og (6) Voglibos (3,4 - dideoksy - 4 - ((2 - hydroksy - 1 - (hydroksymetyl) etyl) amino) - 2 - C - (hydroksymetyl) - D - epi - inositol eller D - epi - Inositol,3,4 - dideoksy - 4 - ((2 - hydroksy -1 - (hydroksymetyl) etyl) amino) - 2 - C - (hydroksymetyl) -, også kjent som A 71100, AO 128, BASEN, GLUSTAT, VOGLISTAT. (E) Insuliner inkluderer regulære og kortvirkende, middelsvirkende og langtidsvirkende insuliner, ikke-injiserbare eller inhalerbart insulin, selektiv insulin, glukofosfokinin (D-kiroinosito), insulinanaloger som insulinmolekyler med mindre differanser i den natrulige aminosyresekvens og små molekylmimka av insulin (insulin mimetika) , og endosommodlulatoer. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til: (1) Biota; (2) LP 100;
(3) (SP - 5 - 21) - oksobis (1 - pyrrolidinkarbodithioato - S, S') vanadium,
(4) insulin aspart (humaninsulin (28B - L - aspartinsyre) eller Asp
insulin, også kjent som insulin X14, INA-X14, NOVORAPID, NOVOMIX,
eller NOVOLOG);
(5) insulindetemir (Human 29B - (N6 - (1 - oksotetradecyl) - L - lysin) - (IA - 21 A), (1 B
- 29B) - Insulin eller NN 304); (6) insulin lispro ("28B - L - lysine - 29B - L - prolin humaninsulin, elle Lys(B28), Pro(B29) humaninsulinanalog, også kjent som lys-pro insulin, LY 275585, HUMALOG, HUMALOG MIX 75/25, or HUMALOG MIX 50/50);
(7) insulin glargjn (human (A21 - glycin, B31 - arginin, B32 - argjnin)
insulin HOE 901, også kjent som LANTUS, OPTISULIN);
(8) Insulin Zinc Suspensjon, forlenget (Ultralente), også kjent som HUMULIN U eller ULTRALENTE; (9) insulin Zinksuspensjon (Lente), en 70 % krystallisk og 30 % amorf insulinsuspensjon, også kjent som LENTE ILETIN 11, HUMULIN L, eller NOVOLIN L; (10) HUMULIN 50/50 (50 % isophane insulin og 50 % insulininjeksjon); (11) HUMULIN 70/30 (70 % isofan insulin NPH og 30 % insulin injection), også kjent som NOVOLIN 70/30, NOVOLIN 70/30 PenFill,
NOVOLIN 70/30 Prefilled;
(12) insulin isofan suspensjon som NPH ILETIN II, NOVOLINN,
NOVOLIN N PenFill, NOVOLIN N Prefilled, HUMULIN N;
(13) regular insulin injeksjon som ILETIN U Regular, NOVOLIN R,
VELOSULIN BR, NOVOLIN R PenFill, NOVOLIN R Prefilled,
HUMULIN R, eller Regular U-500 (konsentrert);
(14) ARIAD; (15) LY 197535; (16) L-783281; og (17) TE-1 7411.
(F) Insulinskresjonsmodulatorer som:
(1) glucagon-liknedne peptid-1 (GLP-1) og dens mimetica; (2) glucose-insulinotropic peptid (GIP) og dens mimetica; (3) eksendin og dens mimetica;
(4) dipeptyl proteas (DPP eller DPPIV) inhibitorer som
(4a) DPP-728 eller LAF 237 (2 - pyrrolidinekarbonitril, 1 - (((2 - ((5 - cyano - 2 - pyridinyl) amino) etyl) amino) acetyl), kjent som DPP - 728, DPP - 728A, LAF - 237); (4b) P 3298 eller P32/98 (di - (3N - ((2S, 3S) - 2 - amino - 3 - metyl - pentanoyl) -1,3-thiazolidin) fumarat);
(4c) TSL 225 (tryptofyl -1,2,3,4 - tetrahydroisoquinolin - 3 - karboksylsyre);
(4d) Valinpyrrolidid (valpyr);
(4e) l-aminoalkylisoquinolinon-4-karboksylater og analoger derav;
(4f) SDZ 272-070 (1 - (L - Valyl) pyrrolidin);
(4g) TMC-2A, TMC-2B, eller TMC-2C;
(4h) Dipeptid nitriter (2-cyanopyrrolodider);
(4i) CD26 inhibitorer; og
(4j) SDZ 274-444;
(5) glucagonantagonister som AY-279955; og
(6) amylin agonister som inkluderer, men ikke er begrenset til, pramlintid (AC 137, Symlin, tripro-amylin eller pramlintid acetat).
Foreliggende forbindeler kan også øke insulinseinitivitet med liten eller ingen økning i kroppsvekt enn det som finnes ved bruk av de eksisterende PPAR-gamma-agonister. Orale, antidiabetiske midler kan inkludere insulin, sulfonylureaer, biguanider, meglitinider, AGI-er, PPAR-alfaagonister, og PPAR-gammaagonister, og dual PPAR alfa/ gammaagoni ster.
De foreliggende forbindelse kan også øke fett- eller lipidmetabolismen, og gir derved en metode for å miste vekt, miste fettvekt, og redusere kroppsmasseindeksen, og redusere lipider (som reduksjon av triglyserider), eller behandling av obesitet eller tilstanden som truer med overvekt. Eksempler på lipidreduserende midler inkluderer gallesyre sequestranter, fibrisyrederivater, nikotinsyre og HMGCoA-reduktaseinhibitorer. Spesifikke eksempler inkludererstatiner som LIPITOR<®>, ZOCOR<®>, PRAVACHOL<®>, LESCOL<®>, og MEVACOR<®>og pitavastatin (nivastatin) som (Nissan, Kowa, Kogyo, Sankyo, Novartis) og former derav for utstrakt frigivning som ADX-159 (forlenget frigivingslovastatin), så vel som Colestid, Locholest, Questran, Atromid, Lopid, og Tricor
Eksempler på blodtrykksreduserende midler inkluderer anti-hypersensive midler, slik som angiotensin-konverterende enzym og (ACE)-inhibitorer (Accupril, Altace, Captopril, Lotensin, Mavik, Monopril, Prinivil, Univasc, Vasotec, og Zestril), adrenergjske blokker (som Cardura, Dibenzylin, Hylorel, Hytrin, Minipress og Minizide) alfa/beta adrenergjske blokker (som Goreg, Normodyne og Trandate), kalsiumkanalblokker (som Adalat Calan, Cardene, Cardizem, Covera-HS, Dilacor, DynaCirc, Isoptin, Nimotop, Norvace, Plendil, Procardia, Procardia XL, Sula, Tiazac, Vascor, og Verelan), diuretika, angiotensin 11 recseptorantagonister(som Atacand, Avapro, Cozaar, og Diovan), beta adrenergjiske blokker (som Betapace, Blocadren, Brevibloc, Cartrol, Inderal, Kerlone, Lavatol, Lopressor, Sectral, Tenormin, Toprol-XL, og Zebeta),vasodilatorer (som Deponit, Dilatrate, SR, Imdur, Ismo, Isordil, Isordil Titradose, Monoket, Nitro-Bid, Nitro-Dur, Nitrolingual Spray, Nitrostat, og Sorbitrate), og kombinasjoner derav (som Lexxel, Lotrel, Tarka, Teczem, Lotensin HCT, Prinzid, Uniretic, Vaseretic, Zestoretic).
F. Biologiske eksempler
Transfeksjonsanalysemetode for PPAR-reseptorer
HEK293-celler ble dyrket i DMEM/F-12-medium supplert med 10 % FBS og glutamin (GIBCOBRL). Dellene ble co-tranfektert med DNA for PPAE-Gal-4 (PPARa, y eller 8)-reseptor og luciferase rapportør ved bruk av DMRE-C-reagens. Den følgende dag ble mediet erstattet med 5% trekullbehandlet FBS-vekstmedium. Etter seks timer ble cellene rypsinisert og sådd ut i en densitet på 50 000 celler/brønn i 96 brønners plater og inkubert over natten ved 37 °C i 5 % CCh-inklubator. Celler ble så behandlet med test-forbindelser eller vehikkel og inkubert i 24 timer ved 37 °C i en 5 % CCh-inkubator. Luciferase-aktivitet ble analysert ved bruk av "Steady-Glo Luciferase Assay Kit" fra Promega. DMRIE-C-reagens ble ervervet fra GfflCO Cat. No. 10459-014. OPTI-MEMI redusert serummedium ble erveret fra GIBCO Cat. No. 31985 SteadyGlo Luciferase Assay Kit ble ervervet fra Promega Part# E254B.
En antall eksempelforbindelser er fremstilt og testet med et område av invitro-resultater. Nedenfor vises representative forbindelser og data, i enkelte tilfeller, der flere EC50-verdier blir vist, blir det foretatt flere målinger. Naturligvis har forskjellige forbindelser med formel I ikke aktiviteter som er identiske med noen av forbindelsene nedenfor.
G. Andre utførelsesformer
Trekkene og prinsippene ved oppfinnelsen er vist i diskusjonen, eksemplene og kravene heri. Forskjellige tilpasninger og modifikasjoner av oppfinnelsen vil være åpenbare for fagmannen på området og slike andre utførelsesformer ligger også innenfor oppfinnelsens ramme.

Claims (37)

1. Forbindelse,karakterisert vedformel I
hvori X er valgt fra en kovalent binding, S og O; Y er S eller O; Z er S, O eller CH2, forutsatt at når Y er O, er Z ikke CH2; Ri og R2er uavhengig valgt fra H, C1.3alkyl, C1.3alkoksy, halo, og halosubstituert C1.3alkyl; R3og R4er uavhengig valgt fra H, halo, C1.5alkyl, halosubstituert C1.5alkyl, C1.4alkoksy, og halosubstituert C1.4alkoksy, forutsatt at R3og R4ikke begge er H; R5og Re er uavhengig valgt fra halo, fenyl, C1.9alkyl, Ci.g alkoksy, C2-9alkenyl, C2.9alkenyloksy, C3.7sykloalkyl, C3.7sykloalkoksy, C3.7sykloalkyl-Ci.7alkyl, C3.7sykloalkyl-Ci^alkoksy, C3-7sykloalkyloksy-Ci.6alkyl, og C3.7sykloalkyloksy-Ci.7alkoksy, eller R5og Re sammen danner C1.9alkylidenyl eller C3.9alkenylidenyl, eller R5, R6og karbonatomet hvortil de er bundet sammen danner C3.7sykloalkyl ellerl,3-dioksan-2-yl eller 2,2-dimetyl-1,3 -dioksolan-4-yl; n er 0, 1 eller 2; og m er 0, 1 eller 2; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat X er O.
3. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedatYer O.
4. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedatYerS.
5. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedatZerO.
6. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedatZer CH2.
7. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat merl.
8. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat mer 2.
9. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedatnerl.
10. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat Ri og R2uavhengig er valgt blant H, Ci.3alkyl, Ci-3alkoksy, F, Cl og Br.
11. Forbindelse ifølge krav 10,karakterisert vedat Ri og R2uavhengig er valgt blant H, metyl, metoksy, F og Cl.
12. Forbindelse ifølge krav 11,karakterisert vedatR4uavhengig er valgt fra F, Cl, metyl, metoksy og trifluormetyl.
13. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R3er valgt fra metyl, metoksy og H, og R4er valgt fra H, Cl og metyl.
14. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R5og Re sammen danner C1.9alkenylidenyl eller C3.9alkenylidenyl, eller R5, Re og karbonatomet til hvilket de er bundet sammen danner C3.7sykloalkyl.
15. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R5og Réer uavhengig valgt fra halo, fenyl, C1.9alkyl, Ci.g alkoksy, C2-9alkenyl, C2-9alkenyloksy, C3.7sykloalkyl, C3.7sykloalkoksy, C3-7sykloalkyl-Ci-7alkyl, C3-7sykloalkyl-Ci-7alkoksy, C3-7sykloalkyloksy-Ci.6alkyl, og C3-7sykloalkyloksy-Ci-7alkoksy.
16. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R3er valgt fra H, F, Cl, metyl og metoksy, og R4er valgt fra F, Cl, metyl, metoksy, trifluorometyl, trifluorometoksy, difluorometyl, difluormetoksy fluorometyl, fluormetoksy, klordifluormetyl, klordifluorometoksy, diklorfluorometyl og diklorfluorometoksy.
17. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat Ri er valgt fra H, CF3, metyl, Cl og metoksy, og R2er valgt fra H, Cl og metyl.
18. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat X er O og Y er O.
19. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedatZerO og Y er S.
20. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat X er O og Y er S.
21. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat X er en kovalent binding og Y er S.
22. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat Ri er valgt fra H, CF3, metyl, Cl og metoksy; R2er valgt fra H, Cl og metyl; R3er valgt fra H, F, Cl, metyl og metoksy, og R4er valgt fra F, Cl, metyl og metoksy.
23. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat XerO; YerO; R3er valgt fra H, F, Cl, metyl og metoksy; og R4er valgt fra F, Cl, metyl, metoksy, trifluorometyl, trifluorometoksy, difluorometyl, difluorometoksy, fluorometyl og fluorometoksy.
24. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat XerO; YerS; R3er valgt fra H, F, Cl, metyl og metoksy; og R4er valgt fra F, Cl, metyl, metoksy, trifluorometyl, trifluorometoksy, difluorometyl, difluorometoksy, fluorometyl og fluorometoksy.
25. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat YerO; Zer O; R3er valgt fra H, F, Cl, metyl og metoksy; og R4er valgt fra F, Cl, metyl, metoksy, trifluorometyl, trifluorometoksy, difluorometyl, difluorometoksy, fluorometyl og fluorometoksy.
26. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat Ri er valgt fra H, CF3, metyl, Cl og metoksy; R2er valgt fra H, Cl og metyl; R3er valgt fra H, F, Cl, metyl og metoksy, og R4er valgt fra F, Cl, metyl, metoksy, trifluorometyl, trifluorometoksy, difluorometyl, difluorometoksy, fluorometyl og fluorometoksy, og R5og Re sammen danner C1.9alkenylidenyl eller C3.9alkenylidenyl eller R5, R^og karbonatomet til hvilket de er bundet sammen danner C3.7sykloalkyl.
27. Forbindelse ifølge krav 22,karakterisert vedat XerO; Y er O eller S; og ZerO.
28. Forbindelse ifølge krav 22,karakterisert vedat R5og Re sammen danner C1.9alkenylidenyl eller C3.9alkenylidenyl eller R5, R^og karbonatomet til hvilket de er bundet sammen danner C3.7sykloalkyl.
29. Forbindelse ifølge krav 22,karakterisert vedat R5og Re er uavhengig valgt fra halo, fenyl, C1.9alkyl, Ci.g alkoksy, C2-9alkenyl, C2-9alkenyloksy, C3.7sykloalkyl, C3.7sykloalkoksy, C3.7sykloalkyl-Ci.7alkyl, C3.7sykloalkyl-C1.7alkoksy, C3-7sykloalkyloksy-Ci.6alkyl, og C3.7sykloalkyloksy-Ci.7alkoksy.
30. Forbindelse ifølge krav 25,karakterisert vedatmer 1 og n er 1.
31. Forbindelse ifølge krav 27,karakterisert vedatYer S.
32. Forbindelse ifølge krav lkarakterisert ved at den er valgt fra: {2-Metyl-4-[2-(4-trifluorometyl-fenoksymetyl)-allylsulfanyl]-fenoksy} eddiksyre; (2-Metyl-4-{2-[2-(4-trifluorometyl-fenyl)-etyl]-allylsulfanyl}-fenoksy) eddiksyre; {2-Metyl-4-[2-(4-trifluorometoksy-fenoksymetyl)-allylsulfanyl]-fenoksy} eddiksyre; {2-Klor-4-[2-(4-trifluorometyl-fenoksymetyl)-allylsulfanyl]-fenoksy} eddiksyre; {2-Metyl-4-[3-metyl-2-(4-trifluorometyl -fenoksymetyl)-but-2 enylsulfanyl]-fenoksy}-eddiksyre;
{2- Metyl-4-[l-(4-trifluorornetyl-fenoksymetyl)syklopropylmetylsulfanyl]-fenoksy}-eddiksyre; {2-Metyl-4-[2-propyl-2-(4-trifluorometyl-fenoksymetyl)-pentylsulfanyl]fenoksy}-eddiksyre; {4-[2-(4-Klor-fenoksymetyl)-allylsulfanyl]-2-metyl-fenoksy}-eddiksyre {4-[2-(3,4-Diklor-fenoksymetyl)-allylsulfanyl]-2-metyl-fenoksy}-eddiksyre; {4-[2,2-Difluoro-3-(4-trifluorometyl-fenoksy)-propylsulfanyl]-2-metylfenoksy}-eddiksyre; {2-Metyl-4-[2-(4-trifluorometyl-fenoksymetyl)-[l,3]dioksan-2ylmetylsulfanyl]-fenoksy}-eddiksyre; {4-[2,2-Dimetyl-4-(4-trifluorometyl-fenoksymetyl)-[l,3]dioksolan-4ylmetylsulfanyl]-2-metyl-fenoksy}-eddiksyre; [2-Metyl-4-(2-fenoksymetyl-allylsulfanyl)-fenoksy]-eddiksyre; {4-[2-(4-Klor-3-trifluorometyl-fenoksymetyl)-allylsulfanyl]-2-metylfenoksy}-eddiksyre; {4-[2-(4-Metoksy-fenoksymetyl)-allylsulfanyl]-2-metyl-fenoksy}-eddiksyre; {2-Trifluorornetyl-4-[2-(4-trifluorometyl-fenoksymetyl)-allylsulfanyl]fenoksy}-eddiksyre; { 3 -Klor-4- [2-(4-trifluorometyl-fenoksymetyl)-allyl sulfanyl] -fenoksy } eddiksyre; {2-Metoksy-4-[2-(4-trifluorometyl-fenoksymetyl)-allylsulfanyl]-fenoksy}eddiksyre; {2-Metyl-4-[3-(4-trifluorometyl-fenoksy)-but-3-enylsulfanyl]-fenoksy}eddiksyre; {2-Metyl-4-[2-(4-trifluorometyl-fenoksy)-allylsulfanyl]-fenoksy}-eddiksyre; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
33. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er valgt fra {4-[2-(4-tert-Butyl-fenoksymetyl)-allylsulfanyl]-2-metyl-fenoksy}-eddiksyre; {4-[2-(4-Isopropyl-fenoksymetyl)-allylsulfanyl]-2-metyl-fenoksy}-eddiksyre; {2-Klor-4-[2-(3,4-diklor-fenoksymetyl)-allylsulfanyl]-fenoksy}-eddiksyre; {2-Klor-4-[2-(4-trifluorometoksy-fenoksymetyl)-allylsulfanyl]-fenoksy}eddiksyre; {4-[2,2-Dimetyl-3-(4-trifluorometyl-fenoksy)-propylsulfanyl]-2-metylfenoksy}-eddiksyre; {2-Klor-4-[2,2-dimetyl-3-(4-trifluorometyl-fenoksy)-propylsulfanyl]fenoksy}-eddiksyre; {2-Klor-4-[l-(4-trifluorometyl-fenoksymetyl)syklopropylmetylsulfanyl]-fenoksy}-eddiksyre; {3-Klor-4-[2,2-dimetyl-3-(4-trifluorometyl-fenoksy)-propylsulfanyl]fenyl}-eddiksyre; {3-Klor-4-[2,2-dimetyl-3-(4-trifluorometoksy-fenoksy)-propylsulfanyl]fenyl}-eddiksyre; og {3-Klor-4-[3-metyl-2-(4-trifluorometyl-fenoksymetyl)-but-2-enylsulfanyl]-fenyl}-eddiksyre; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
34. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er [2-metyl-4-[[2-[[4(trifluorometyl)fenoksy]metyl]-2-propenyl]tio]fenoksy]-eddiksyre; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
35. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er [2-metyl-4-[[2-[[[4(trifluorometyl)fenyl]tio]metyl]-2-propenyl]tio]fenoksy]-eddiksyre; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
36. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det omfatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-35.
37. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av krav 1-35 i fremstilling av et medikament for behandling eller inhibering av progresjonen av PPAR-delta mediert tilstand valgt fra gruppen bestående av diabetes, kardiovaskulære sykdommer, Metabolisk X Syndrom, hyperkoleterolemi, hyper-HDL-kolesteromei, hyper-LDL-kolesteromi, dyslipidemi, atherosclerose og obesitet.
NO20061711A 2003-09-19 2006-04-19 4-((fenoksyalkyl)tio)-fenoksyeddiksyrer og analoger, farmasøytisk preparat samt anvendelse av forbindelsene NO337041B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50408903P 2003-09-19 2003-09-19
PCT/US2004/030188 WO2005030694A1 (en) 2003-09-19 2004-09-16 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20061711L NO20061711L (no) 2006-06-19
NO337041B1 true NO337041B1 (no) 2016-01-11

Family

ID=34392924

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20061711A NO337041B1 (no) 2003-09-19 2006-04-19 4-((fenoksyalkyl)tio)-fenoksyeddiksyrer og analoger, farmasøytisk preparat samt anvendelse av forbindelsene

Country Status (31)

Country Link
US (4) US7598292B2 (no)
EP (2) EP1670744B9 (no)
JP (1) JP5016922B2 (no)
KR (1) KR101094742B1 (no)
CN (1) CN1882524B (no)
AR (1) AR045774A1 (no)
AT (1) ATE476408T1 (no)
AU (1) AU2004276231B2 (no)
BR (1) BRPI0414534B8 (no)
CA (1) CA2539403C (no)
CO (1) CO5680473A2 (no)
CR (1) CR8303A (no)
CY (2) CY1110847T1 (no)
DE (1) DE602004028500D1 (no)
DK (2) DK2243766T3 (no)
EA (1) EA009119B1 (no)
EC (1) ECSP066435A (no)
ES (2) ES2555031T3 (no)
HK (1) HK1093060A1 (no)
HU (1) HUE028213T2 (no)
IL (1) IL174399A (no)
NO (1) NO337041B1 (no)
NZ (1) NZ545971A (no)
PL (2) PL2243766T3 (no)
PT (2) PT2243766E (no)
SG (1) SG149041A1 (no)
SI (2) SI2243766T1 (no)
TW (1) TWI330630B (no)
UA (1) UA87468C2 (no)
WO (1) WO2005030694A1 (no)
ZA (1) ZA200603084B (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4928941B2 (ja) * 2003-09-19 2012-05-09 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ４−（（フェノキシアルキル）チオ）−フェノキシ酢酸および類似化合物
MY147518A (en) * 2004-09-15 2012-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
MY145712A (en) * 2004-09-15 2012-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
JO3006B1 (ar) 2005-09-14 2016-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv املاح ليسين مبتكرة من مشتقات حامض 4-((فينوكسي الكيل)ثيو) فينوكسي الخليك
PE20080188A1 (es) 2006-04-18 2008-03-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados del acido benzoazepin-oxi-acetico como agonistas de ppar-delta usados para aumentar hdl-c, reducir ldl-c y reducir colesterol
JP2013538215A (ja) 2010-08-31 2013-10-10 エスエヌユー アールアンドディービー ファウンデーション ＰＰＡＲδアゴニストの胎児再プログラミング用途
CN103183612A (zh) * 2011-12-30 2013-07-03 北大方正集团有限公司 二丙基丙二酸二酯的制备方法
CA2862755A1 (en) 2012-02-10 2013-08-15 Lupin Limited Antiviral compounds with a dibenzooxaheterocycle moiety
CN106188097B (zh) * 2016-07-08 2018-01-05 郑州大学 一种3‑氯甲基氧头孢烯类抗生素母核的制备方法
MX2019003949A (es) * 2016-10-05 2019-06-10 Mitobridge Inc Metodos para tratar lesion renal aguda.

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003011807A1 (en) * 2001-07-30 2003-02-13 Novo Nordisk A/S Novel vinyl carboxylic acid derivatives and their use as antidiabetics etc.
WO2003074495A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-12 Smithkline Beecham Corporation Hppars activators

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4125732A (en) * 1977-05-06 1978-11-14 American Cyanamid Company 2-Aryloxy-2-(phenoxyalkoxy)phenyl acetic acid and esters
DE3169761D1 (en) 1981-01-09 1985-05-09 Fisons Plc Phenoxy- and thiophenoxy compounds, methods for their preparation and pharmaceutical formulations containing them
JPS58177934A (ja) 1982-04-13 1983-10-18 Takeda Chem Ind Ltd ベンゾキノン誘導体
DE3366107D1 (en) * 1982-09-30 1986-10-16 Merck Frosst Canada Inc Leukotriene antagonists, their production, and compositions containing them
US4820867A (en) 1983-04-21 1989-04-11 Merck Frosst Canada, Inc. Phenoxypropoxy halophenylacetic acids as leukotriene antagonists
JPS61268651A (ja) * 1985-05-23 1986-11-28 Takeda Chem Ind Ltd フエニル酢酸誘導体およびその製造法
US5726165A (en) 1994-07-29 1998-03-10 Smithkline Beecham P.L.C. Derivatives of 4-(2-aminoethyl)phenoxymethyl-phosphonic and -phosphinic acid and pharmaceutical and veterinary uses therefor
WO1997027847A1 (en) * 1996-02-02 1997-08-07 Merck & Co., Inc. Method of treating diabetes and related disease states
IL136138A0 (en) * 1997-12-19 2001-05-20 Merck & Co Inc Arylthiazolidinedione derivatives
US6399640B1 (en) * 1999-06-18 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Arylthiazolidinedione and aryloxazolidinedione derivatives
GB9914977D0 (en) 1999-06-25 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0003310D0 (en) * 2000-02-15 2000-04-05 Univ Sheffield Bone formation
WO2005019151A1 (en) 2003-08-20 2005-03-03 Eli Lilly And Company Ppar modulators
JP4928941B2 (ja) * 2003-09-19 2012-05-09 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ４−（（フェノキシアルキル）チオ）−フェノキシ酢酸および類似化合物
MY147518A (en) 2004-09-15 2012-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
MY145712A (en) 2004-09-15 2012-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
JO3006B1 (ar) 2005-09-14 2016-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv املاح ليسين مبتكرة من مشتقات حامض 4-((فينوكسي الكيل)ثيو) فينوكسي الخليك

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003011807A1 (en) * 2001-07-30 2003-02-13 Novo Nordisk A/S Novel vinyl carboxylic acid derivatives and their use as antidiabetics etc.
WO2003074495A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-12 Smithkline Beecham Corporation Hppars activators

Also Published As

Publication number Publication date
EP1670744B9 (en) 2012-09-05
CY1117666T1 (el) 2017-05-17
US8258177B2 (en) 2012-09-04
US20120322875A1 (en) 2012-12-20
US20110294875A1 (en) 2011-12-01
IL174399A0 (en) 2006-08-01
CA2539403A1 (en) 2005-04-07
KR20060094959A (ko) 2006-08-30
KR101094742B1 (ko) 2011-12-16
CY1110847T1 (el) 2015-06-10
AU2004276231B2 (en) 2010-07-01
NZ545971A (en) 2009-09-25
BRPI0414534B8 (pt) 2021-05-25
AU2004276231A1 (en) 2005-04-07
EA009119B1 (ru) 2007-10-26
EA200600439A1 (ru) 2006-08-25
JP2007505907A (ja) 2007-03-15
US8008513B2 (en) 2011-08-30
PT2243766E (pt) 2015-10-20
US20050107469A1 (en) 2005-05-19
ZA200603084B (en) 2007-09-26
SG149041A1 (en) 2009-01-29
CR8303A (es) 2008-09-10
PL2243766T3 (pl) 2016-02-29
ATE476408T1 (de) 2010-08-15
ES2349143T3 (es) 2010-12-28
CN1882524A (zh) 2006-12-20
HUE028213T2 (en) 2016-12-28
ECSP066435A (es) 2006-09-18
EP2243766B1 (en) 2015-09-02
BRPI0414534A (pt) 2006-11-07
CO5680473A2 (es) 2006-09-29
EP1670744A1 (en) 2006-06-21
EP1670744B1 (en) 2010-08-04
TW200526562A (en) 2005-08-16
PL1670744T3 (pl) 2011-01-31
AR045774A1 (es) 2005-11-09
WO2005030694A1 (en) 2005-04-07
SI1670744T1 (sl) 2010-11-30
EP2243766A3 (en) 2011-02-16
IL174399A (en) 2013-11-28
US7598292B2 (en) 2009-10-06
HK1093060A1 (en) 2007-02-23
ES2349143T9 (es) 2012-12-07
ES2555031T3 (es) 2015-12-28
DK1670744T5 (da) 2012-11-26
UA87468C2 (en) 2009-07-27
TWI330630B (en) 2010-09-21
BRPI0414534B1 (pt) 2019-01-08
EP2243766A2 (en) 2010-10-27
CA2539403C (en) 2013-11-19
PT1670744E (pt) 2010-09-27
CN1882524B (zh) 2011-06-08
JP5016922B2 (ja) 2012-09-05
NO20061711L (no) 2006-06-19
US20100004470A1 (en) 2010-01-07
DE602004028500D1 (de) 2010-09-16
DK1670744T3 (da) 2010-11-08
DK2243766T3 (en) 2015-10-12
SI2243766T1 (sl) 2015-12-31
US8450371B2 (en) 2013-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO20150447A1 (no) 4-((Fenoksyalkyl)tio)-fenoksyeddiksyrer og analoger
US8008513B2 (en) 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
EP1791812B1 (en) 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
JP5112066B2 (ja) ４−（（フェノキシアルキル）チオ）−フェノキシ酢酸および類似物
MXPA06003180A (en) 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs