NO20150447A1 - 4-((Fenoksyalkyl)tio)-fenoksyeddiksyrer og analoger - Google Patents

4-((Fenoksyalkyl)tio)-fenoksyeddiksyrer og analoger Download PDF

Info

Publication number
NO20150447A1
NO20150447A1 NO20150447A NO20150447A NO20150447A1 NO 20150447 A1 NO20150447 A1 NO 20150447A1 NO 20150447 A NO20150447 A NO 20150447A NO 20150447 A NO20150447 A NO 20150447A NO 20150447 A1 NO20150447 A1 NO 20150447A1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
methoxy
compound according
mmol
mhz
Prior art date
Application number
NO20150447A
Other languages
English (en)
Other versions
NO341448B1 (no
Inventor
Gee-Hong Kuo
Rui Zhang
Aihua Wang
Alan R Deangelis
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34549183&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO20150447(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Publication of NO20150447A1 publication Critical patent/NO20150447A1/no
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO341448B1 publication Critical patent/NO341448B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/19—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C59/70—Ethers of hydroxy-acetic acid, e.g. substitutes on the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Kryssreferanset til beslektede søknader
Foreliggende søknad krever prioritet fra US prov. sn. 60/504146 av 19. september, 2003, ansett som del av beskrivelsen i sin helhet.
Erklæring hva angår føderalt støttet forskning eller utvikling Forskingen og utviklingen av oppfinnelsen som beskrevet nedenfor er ikke støttet føderalt.
Oppfinnelsens bakgrunn
Kardiovaskulære sykdommer (CVD) er prevalent i verden og er ofte assosiert med andre sykdommer som diabetes og obesitet. Mange populasjonsstudier har forsøkt å identifisere risikofaktorene for CVD; av disse er høyplasmanivåer av lavdensitets lipoproteinkolesterol (LDL-C), høyplasmanivåer av triglyserider (>200 mg/dl) og lavnivåer av høydensitets lipoproteinkolesterol (HDL-C), ansett for å være blant de viktigste. I dag finnes det få terapier som takler HDL-C og triglyserider.
Peroksisomproliferatoraktiverte reseptorer (PPARer) er metabolske sensorer som regulerer ekspresjon av gener involvert i glukose- og lipid homeostase. Agonister av PPARa-subtypen som LOPID® (gemfibrozil) og TRICOR® (fenofibrat) og agonister av PPARy-subtypen som AVANDIA® (rosglitazonmaleat), benyttes for behandling av dyslipidemier, henholdsvis diabetes. Et annet medlem av denne nukleære reseptorfamilie, peroksisomproliferatorakti vert reseptor delta (PP AR delta eller PPAR8) er også en nødvendig transkripsjonsfaktor som er rapportert å være involvert i regulering av gener som er involvert i lipidmetabolismer og energiforbruk. PPAR5 er påvist å virke som en "port"reseptor som modulerer ekspresjon av andre PPARer (Shi et al., 2002, Proe Nati. Acad. Sei. USA, 99(5): 2613-2618). Hver reseptorsubtype har en distinkt vevsfordeling: 1) PPARoc viser den høyeste ekspresjonen i leveren, 2) PPARy opptrer primært i adiposevev og 3) PPAR5 har den bredeste fordeling - ubikitøst i voksne rotter (Braissant et al., 1996, Endocrinology 137(1): 354-366) og i alle de humane vev som er testet til i dag inkludert lever, nyre, adbominal adipose og skjelettmuskel (Auboef et al., 1997, Diabetes 46(8): 1319-1327).
I den senere tid er potente ligander for PPARSer publisert som skal gi en bedre forståelse av funksjonen i lipidmetabolisme. Hovedeffekten av disse forbindelser i db/db mus (Leibowitz et al., 2000, FEBS Lett. 473(3):333-336) og obese rhesusaper (Oliver et al., 2001, Proe. Nati. Acad. Sei. USA 98(9):5306-5311) var en økning i høydensitets lipoproteinkolesterol (HDL-C) og en reduksjon i triglyserider, med liten effekt på glukose (selv om insulinnivåene ble øket i aper). HDL-C fjernet kolesterol fra periferceller via en prosess som kalles en revers koleteroltransport. Det første og hastighetsbegrensende trinn, en overføring av cellulær kolesterol og fosfolipider til apolipoprotein A-I-komponenten av HDL, medieres av ATP bindingskassettransportøren Al (ABCA1) (Lawn et al., 1999, J. Clin. Investigation 104(8): R25-R31). PPAR5-aktivering er påvist å øke HDL-C-nivået via transkripsjonen regulering av ABCA1 (Oliver et al., 2001, Proe. Nati. Acad. Sei. USA 98(9): 5306-5311). Ved induksjon av ABCA1 mRNA ekspresjon i makrofager kan PPAR8-agonister øke HDL-C-nivåene hos pasienter og fjerne overskytende kolesterol fra lipidfylte makrofater og derved inhibere utviklingen av aterosklerotiske lesjoner. Eksisterende terapi for hyperkolesterolemi inkluderer statinmedikamentene som reduserer LDL-C, men som viser liten effekt på HDL-C og fibratene, PPARa-agonistene som har lav potens og induserer kun moderat HDL-C-elevering. I tillegg og på samme måte som fibrat kan PPAR8-agonistene også redusere triglyserider, en ytterligere risikofaktor for kardiovaskulære sykdommer og diabetes. Forhøyede frie fettsyrenivåer er påvist å bidra til insulinresistens og progresjon av diabetes (Boden, G. Proceedings of the association of american Physicians (1999 May-Jun), 111(3), 241-8).
Eksempler på kjente PPAR8-agonister som på forskjellig måte er brukbare mot hyperlipidemi, diabetes eller aterosklerose inkluderer L-165041 (Leibowitz et al., 2000) og GW 501516 (Oliver et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (2001), 98(9), 5306-5311). Behandling av differensiert THP-1-monocytter med GW501516 induserte ABCAl mRNA-ekspresjon og forsterket kolesteroleffluksen fra disse celler.
Oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser med Formel (I):
der
X er valgt blant en kovalent binding, S eller O;
Y er S eller O;
W betyr en gruppe valgt blant =CH-, -CH=, -CH2-, -CH2-CH2-, =CH-CH2-, -CH2-CH=, =CH-CH= og -CH=CH-;
Z er valgt blant O, CH og CH2, forutsatt at når Y er O er Z i O;
Ri og R2uavhengig er valgt blant H, C1.3alkyl, C1.3alkoksy, halo og NRaRb der Ra og Rbuavhengig er H eller C1.3alkyl;
R3og R4uavhengig er valgt blant H, halo, cyano, hydroksy, acetyl, C1.5alkyl, C1.4alkoksy og NRcRdder Rcog Rd uavhengig er H eller C1.3alkyl, fortusatt at R3og R4i begge er H;
R5er valgt blant halo, fenyl, fenoksy, (fenyl)Ci-5alkoksy, (fenyl)Ci-5alkyl, C2.sheteroaryloksy, C^heteroarylCi-salkoksy, C2.5heterosyklyloksy, Ci-galkyl, Ci. galkoksy, C2.9alkenyl, C2.9alkenyloksy, C2.9alkynyl, C2.9alkynyloksy, C3.7sykloalkyl, C3-7sykloalkoksy, C3-7sykloalkyl-Ci.7alkyl, C3.7sykloalkyl-Ci.7alkoksy, C3-7sykloalkyloksy-Ci.6alkyl, Ci-6alkoksy-Ci.6alkyl, Ci-salkoksy-Ci.salkoksy eller C3.7sykloalkyloksy-Ci.7alkoksy;
Rs er H når W er en gruppe valgt blant -CH=, -CH2-, -CH2-CH2-,
-CH2-CH= og -CH=CH-, eller
Re er fraværende når W betyr en gruppe som er valgt blant =CH-, =CH-CH2- og =CH-CH=; og
n er 1 eller 2;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også preparater som inkluderer en eller flere forbindelser med Formel (I) og en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipient. Disse preparater og metodene nedenfor kan videre inkludere ytterligere farmasøytisk aktive midler som lipidsenkende midler eller blodtrykkssenkende midler eller begge deler.
Et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen inkluderer metoder for å anvende de beskrevne forbindelser eller preparater i forskjellige metoder for terapi, prevensjon eller inhibering av progresjonen av en tilstand som direkte eller indirekte medieres av PPAR5. Nevnte betingelser inkluderer, men er ikke begrenset til diabetes, kardiovaskulære sykdommer, metabolsk X-syndrom, hyperkolesterolemi, hypo-HDL-kolesterolemi, hyper-LDL-kolesterolemi, dyslipidemi, aterosklerose og obesitet.
En utførelsesform av oppfinnelsen er en fremgangsmåte for behandling av en PPAR8-mediert tilstand der metoden omfatter administrering til en pasient som trenger behandling av en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse eller et preparat som beskrevet her.
En annen utførelsesform av oppfinnelsen er en fremgangsmåte for å inhibere starten og/eller å inhibere progresjonen av en PPAR8-mediert tilstand der metoder omfatter administrering til en pasient som trenger det av en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse eller et preparat som beskrevet her.
Eksempler på tilstander som kan behandles med en PPAR8-agonist inkluderer, uten begrensning, diabetes, kardiovaskulære sykdommer, metabolsk X-syndrom, hyperkolesterolemi, hypo-HDL-kolesterolemi, hyper-LDL-kolesterolemi, dyslipidemi, aterosklerose og obesitet. Dyslipidemi inkluderer hypertriglyseridemi og blandet hyperlipidemi. Som eksempel kan dyslipidemi (inkludert hyperlipidemi) være en eller flere av de følgende tilstander: lav HDL (<35 eller 40 mg/dl), høytriglyserider (>200 mg/dl) og høy LDL (> 150 mg/dl).
Ytterligere trekk og fordeler ved oppfinnelsen vil fremgå fra den detaljerte diskusjonen nedenfor, de dertil hørende eksempler samt de vedlagte krav.
Detaljert beskrivelse
Foreliggende oppfinnelse omfatter preparater inneholdende forbindelser med Formel (I) i den ovenfor angitte oppsummerende del, samt metoder for å anvende disse. Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er potente PPAR8-agonister som har minst en og fortrinnsvis to eller tre av de følgende karakteristika når de administreres til pasienter med hyperkolesterolemi, hyptertriglyseridemi, lav-HDL-C, obesitet, diabetes og/eller metabolsk X-syndrom: 1) å øke HDL-C-nivå, 2) å redusere triglyserider, 3) å redusere frie fettsyrer, og 4) å redusere insulinnivåene. Forbedringer i HDL-C- og triglyseridnivåene er fordelaktig for den kardiovaskulære helse. I tillegg bidrar reduserte nivåer av triglyserider og frie fettsyrer til å redusere obesitet og å lindre eller forhindre diabetes.
PPAR5, uttrykt ubikitøst, kan virke som en portåpnerreseptor som regulerer ekspresjonen/aktiviteten av andre nukleære reseptorer som andre PPARer. For eksempel er PPAR8 påvist å blokkere PPARy-mediert adipogenese og acyl-CoA oksidaseekspresjon; den er også påvist å være assosiert med de nukleære reseptor korepressorer SMRT (stille mediator for retinoid og tyroid hormonreseptorer), SHARP (SMART og histondeacetylaseassosiert reseptorprotein) og HDACer (histondeacetylase). Således kan betingelser som direkte medieres av disse nukleære reseptorer som obesitet og type II diabetes, indirekte medieres av PPAR5 (se for eksempel Shi et al., 2002, Proe Nati. Acad. Sei USA, 99(5): 2613-2618).
Noen aspekter ved oppfinnelsen angår behandlig av hypertriglyseridemi, hever nivåene av HDL, reduserer nivåene av LDL og/eller reduserer total kolesterol. Fortrinnsvis er metoden for behandling assosiert med forbedringer når det gjelder utstrekning, varighet eller grad av bivirkninger som ødem, normalt assosiert med andre eksisterende terapier.
Foreliggende oppfinnelse skal beskrives i større detalj nedenfor. Beskrivelsen er anordnet som følger: A) Termer; B) Forbindelser; C) Syntese; D) Formulering og administrering; E) Anvendelse; F) Biologiske eksempler; G) Andre utførelsesformer; og krav.
A. Termer
Uttrykket "individ" som benyttet her henviser til et dyr, og fortrinnsvis et pattedyr, spesielt et menneske, som er blitt gjenstand for terapi, observasjon eller forsøk.
Uttrykket "terapeutisk effektiv mengde" som benyttet her, betyr den mengde av aktiv forbindelse eller farmasøytisk middel som elisiterer den biologiske eller medisinske respons i et vevsystem, et dyr eller et menneske, som ønskes av en forsker, veterinær, lege eller en annen fagperson, som inkluderer lindring, prevensjon, terapi eller forsinkelse av start eller progresjonen av symptomene på sykdommen eller lidelsen som behandles.
Tilstander som direkte eller indirekte medieres ved PPAR8 inkluderer, men er ikke begrenset til diabetes, kardiovaskulære sykdommer, metabolsk X-syndrom, hyperkolesterolemi, hyper-HDL-kolesterolemi, hyper-LDL-kolesterolemi, dyslipidemi, aterosklerose og obesitet.
For terapeutiske formål betyr uttrykket "felles effektiv mengde" som benyttet her, eller tilsvarende, den mengde av hver aktive forbindelse eller farmasøytisk middel, alene eller i kombinasjon, som elisiterer den biologiske eller medisinske respons i et vevssystem, dyr eller menneske som tilsiktes av en forsker, veterinær, lege eller annen fagperson og som inkluderer lindring av symptomene av sykdommen eller forstyrrelsen som behandles. For profylaktiske formål (dvs. inhibering av starten eller progresjonen av en forstyrrelse), henviser uttrykket "felles effektiv mengde" til den mengde av hver aktive forbindelse eller farmasøytisk middel, alene eller i kombinasjon, som behandler eller inhiberer, i et individ, starten eller progresjonen av en forstyrrelse slik dette ønskes av en forsker, veterinær, lege eller en annen fagperson. Således tilveiebringer foreliggende oppfinnelse kombinasjoner av to eller flere medikamenter der for eksempel
(a) hvert medikament administreres i en uavhengig terapeutisk eller profylaktisk
effektiv mengde; (b) minst et medikament i kombinasjonen administreres i en mengde som er subterapeutisk eller subprofylaktisk hvis den administreres alene, men er terapeutisk eller profylaktisk når den administreres i kombinasjon med det andre eller ytterligere medikamenter ifølge oppfinnelsen; eller (c) begge (eller flere) medikamenter administreres i en mengde som er subterapeutisk eller subprofylaktisk hvis den administreres alene, men er terapeutisk eller profylaktisk ved administrering sammen.
Hvis ikke annet er sagt, inkluderer som benyttet her og benyttet alene eller som del av en substituentgruppe, inkluderer "alkyl" og "alkoksy" rette eller forgrenede kjeder med 1 til 8 karbonatomer som Ci-6, C1.4, C3.8, C2-5eller et hvilket som helst annen området, og hvis ikke annet ellers er sagt, inkluderes både substituerte og usubstituerte deler. For eksempel inkluderer Ci.6alkylrester metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, t-butyl, n-pentyl, 3-(2-metyl)butyl, 2-pentyl, 2-metylbutyl, neopentyl, n-heksyl, 2-heksyl og 2-metylpentyl. Alkoksyrester dannes fra tidligere beskrevne rette eller forgrende alkylgrupper. "Alkyl" og "alkoksy" inkluderer ikke-substituerte eller substituerte deler med en eller flere substituenter, for eksempel mellom 1 og 5, 1 og 3, 2 og 4. Substituentene kan være like (dihydroksy, dimetyl), tilsvarende (klor, fluor) eller forskjellige (klorbenzyl- eller aminometylsubstituert). Eksempler på substituert alkyl inkluderer haloalkyl (som fluormetyl, klormetyl, difluormetyl, perklormetyl, 2-brometyl, trifluormetyl og 3-jodsyklopentyl), hydroksyalkyl (slik som hydroksymetyl, hydroksyetyl, 2-hydroksypropyl), aminoalkyl (slik som aminometyl, 2-aminoetyl, 3-aminopropyl og 2-aminopropyl), alkoksyalkyl, nitroalkyl, alkylalkyl, cyanoalkyl, fenylalkyl, heteroarylalkyl, heterosyklyloksyalkyl (slik som 2-tetrahydropyranoksyalkyl), tioalkylalkyl (slik som MeS-alkyl), tiofenalkyl (slik som phS-alkyl), karboksyalkyl osv. En di(Ci-3alkyl)aminogruppe inkluderer uavhengig valgte aminogrupper for for eksempel danne metylpropylamino eller ispropylmetylamino, i tillegg til dialkylaminogrupper med to av den samme alkylgruppe som dimetylamino eller dietylamino.
Uttrykket "alkenyl" inkluderer eventuelt substituerte rette eller forgrende hydrokarbonrester som ovenfor med minst en karbon-karbon dobbeltbinding (sp<2>). Alkenyl er inkluderer etenyl (eller vinyl), prop-l-enyl, pro-2-enyl (eller allyl), isopropenyl (eller 1-metylvinyl), but-l-enyl, but-2-enyl, butadienyler, pentenyler, heksa-2,4-dienyl osv. Hydrokarbonrester med en blanding av dobbeltbindinger og trippelbindinger som 2-penten-4-ynyl er gruppert som alkynyler i foreliggende beskrivelse. Alkenyl inkluderer sykloalkenyl. Cis- og trans- eller (E)- og (Z)-former ligger innenfor oppfinnelsens ramme. "Alkenyl" kan substitueres med en eller flere substituenter som inkluderer, men som ikke er begrenset til cyanoalkenyl og tioalkenyl.
Uttrykket "alkynyl" inkluderer eventuell substituert rette eller forgrenede hydrokarbonrester som ovenfor med minst en karbon-karbon trippelbinding (sp). Alkynyler inkluderer etynyl, propynyl, butynyl og pentynyl. Hydrokarbonrester med en blanding av dobbeltbindinger og trippelbindinger som 2-penten-4-ynyl er gruppert som alkynyler i foreliggende beskrivelse. Alkynyl inkluderer ikke sykloalkynyl.
Uttrykket "Ac" som benyttet her, benyttet alene eller som del av en substituentgruppe, betyr acetyl (CH3CO-).
Uttrykket "halogen" eller "halo" skal inkludere jod, brom, klor og fluor.
Uttrykkene "aryl" eller "Ar" som benyttet her henviser til et usubstituert eller substituert, aromatisk hydrokarbonringsystem som fenyl og naftyl. Når Ar- eller arylgruppen er substituert, kan den ha en til tre substituenter som uavhengig er valgt blant Ci-Cg alkyl, Ci-Cg alkoksy, fluorinert Ci-Cg alkyl (for eksempel trifluormetyl), fluorinert Ci-Cg alkoksy (for eksempel trifluormetoksy), halogen, cyano, Ci-Cg alkylkarbonyl slik som acetyl, karboksyl, hydroksy, amino, nitro, C1-C4alkylamino (dvs. -NH-C1-C4alkyl), C1-C4dialkylamino (dvs. -N-[Ci-C4alkyl]2der alkylgruppene kan være like eller forskjellige) eller ususbtituert, mono-, di- eller tri-substituert fenyl der substituentene på fenyl uavhengig er valgt blant Ci-Cg alkyl, Ci-Cg alkoksy, fluorinert Ci-Cg alkyl, fluorinert Ci-Cg alkoksy, halogen, cyano, acetyl, karboksyl, hydroksy, amino, nitro, alkylamino, dialkylamino eller fem- eller seksleddet heteroaryl med 1-3 heteroatomer valgt blant N, O og S.
Uttrykket "heteroaryl" som benyttet her betyr et stabilt, usubstituert eller substituert fem- eller seksleddet monosyklisk eller bisyklisk aromatisk ringsystem som består av karbonatomer og fra et til tre heteroatomer valgt blant N, O og S. Heteroarylgruppen kan være festet på et hvilket som helst heteroatom eller karbonatom som resulterer i dannelsen av en stabil struktur. Eksempler på heteroarylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til benzimidazolyl, benzisoksazolyl, benzofuranyl, benzopyrazolyl, benzotiadizolyl, benzotiazolyl, benzotienyl, benzotriazolyl, benzoksazolyl, furanyl, furazanyl, furyl, imidazolyl, indazolyl, indolizinyl, indolinyl, indolyl, isobenzofuranyl, isoindolyl, isotiazolyl, isoksazolyl, oksazolyl, purinyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, kinolinyl, kinolyl, tiadiazolyl, tiazolyl, tiofenyl eller triazolyl. Når heteroarylgruppen er substituert kan heteroraylgruppen ha en til tre substituenter inkludert, men ikke begrenset til Ci-Cg alkyl, halogen og aryl.
Uttrykket "heterosyklyl" inkluderer eventuelt subtituerte, ikke-aromatiske ringer med karbonatomer og minst et heteroatom (O, S, N) eller en heteroatomdel (SO2, CO, CONH, COO) i ringen. En heterosyklyl kan være mettet, delvis mettet, ikke-aromatisk eller fusert. Eksempler på heterosyklyl inkluderer sykloheksylimino, imidazolidinyl, imidazolinyl, morfolinyl, piperazinyl, piperidyl, pyridyl, pyranyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl og tienyl.
Hvis ikke annet er sagt, kan heteroaryl og heterosyklyl ha en valens som forbinder den til resten av molekylet via et karbonatom som 3-furyl eller 2-imidazolyl, eller via et heteroatom som N-piperidyl og 1-pyrazolyl. Fortrinnsvis har en monosyklisk heterosyklyl mellom 5 og 7 ringatomer eller mellom 5 og 6 ringatomer; det kan være mellom 1 og 5 heteroatomer eller heteroatomdeler i ringen og fortrinnsvis mellom 1 og 3 eller mellom 1 og 2 heteroatomer eller heteroatomdeler.
Heterosyklyl og heteroaryl inkluderer også fuserte, for eksempel bisykliske ringer som de som eventuelt er fusert med en eventuelt substituert, karbosyklisk eller heterosyklisk, fem- eller seksleddet, aromatisk ring. For eksempel inkluderer "heteroaryl" en eventuelt substituert, seksleddet, heteroaromatisk ring inneholdende 1, 2 eller 3 nitrogenatomer som er fusert med en eventuelt substituert, fem- eller seksleddet, karbosyklisk eller heterosyklisk, aromatisk ring. Nevnte heterosykliske, fem- eller seksleddede, aromatiske ring som er fusert i nevnte fem- eller seksleddede, aromatiske ring kan inneholde 1, 2 eller 3 nitrogenatomer, der den er en seksleddet ring, eller 1, 2 eller 3 heteroatomer valgt blant oksygen, nitrogen og svovel, der det er en femleddet ring.
Det er ment at definisjonen av en hvilken som helst substituent eller variabel ved en spesiell lokasjon i et molekyl er uavhengig av dens definisjon annesteds i molekylet. Det skal være klart at substituentene og substitusjonsmønsteret av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan velges av fagmannen på området for å gi forbindelser som er kjemisk stabile, og som lett kan syntetiseres ved i og for seg kjente teknikker så vel som ved de her beskrevne metoder.
Der kjemiske deler er kombinert som i etoksymetyl eller fenyl etyl, er uttrykket beskrevet i retning fra periferien mot forbindelsespunktet for resten av molekylet. For eksempel er etoksymetyl CH3CH2OCH2- og fenyletyl er en fenylgruppe linket via - CH2CH2- til resten av molekylet (og ikke en fenylgruppe linket til molekylet med en CH3CH2-gruppe som en substituent på fenyl). Der parenteser benyttes, kan de indikere en perifer substituering.
Som benyttet her angir uttrykket "preparat" et produkt omfattende spesifiserte bestanddeler i spesifiserte mengder så vel som produkter som resulterer, direkte eller indirekte, fra kombinasjoner av de spesifiserte bestanddeler i de spesifiserte mengder.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen beskrives i det neste avsnitt.
B. Forbindelser
Foreliggende oppfinnelse omfatter preparater inneholdende metoder som anvender forbindelser med Formel (I) som beskrevet ovenfor. Hvis ikke annet er sagt, kan i
Formel (I) hver hydrokarbyl (alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkenyl etc.) eller heterokarbyl (heterosyklyl, heteroaryl, heteroatomdel som sulfonyl, amino, amido etc.) være substituert eller usubstituert, for eksempel inkluderer "alkyl" substituert og usubstituert alkyl og "heterosyklyl" og "aryl" og "alkoksy" osv., kan også være substituerte eller usubstituerte.
Eksemler på oppfinnelsen inkluderer de forbindelser der:
(a) X er S eller O; (b) X er en kovalent binding; (c) X er O; (d) Y er O; (e) Y er S; (f) Z er O; (g) Z er CH eller CH2; (h) W betyr -CH2- eller -CH2-CH2; (i) W betyr -CH2-; (j) W betyr =CH-, -CH=, =CH-CH2-, -CH2-CH=, =CH-CH= eller - CH=CH-; (k) Ri og R2uavhengig er valgt blant H, Ci^alkyl, Ci^alkoksy, F, Cl og Br; (1) R3og R4uavhengig er valgt blant H, halo, cyano, Ci^alkyl og Ci^alkoksy; (m) Ri og R2uavhengig er valgt blant H, metyl, metoksy, F og Cl; (n) R3og R4uavhengig er valgt blant H, halo, cyano, hydroksy, C2.4acyl, Ci^alkyl og Ci^alkoksy; (o) R3uavhengig er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy; (p) R4uavhengig er valgt blant F, Cl, metyl, metoksy, trifluormetyl, fluormetyl, difluormetyl, klordifluormetyl, diklorfluormetyl, fluormetoksy, difluormetoksy, klordifluormetoksy, diklorfluormetoksy og trifluormetoksy; (q) R3er valgt blant metyl, metoksy, H, Cl, Br, I, OH, -CH(CF3)2, CF3, -OCF3, - N(CH3)2, -0-CH2COOH og -COCH3og R4er valgt blant H, Cl og metyl; (r) R5er valgt blant Ci^alkyl, Ci^alkoksy, C2.7alkenyl, C2.7alkenyloksy, C2. 7alkynyl, C2.7alkynyloksy, C3.7sykloaklyl, C3.7sykloalkoksy, Ci-6alkoksy-Ci.6alkyl, Ci.salkoksy-Ci.salkoksy og C3.7sykloalkyloksy-Ci-7alkoksy; (s) R5er valgt blant fenoksy, (fenyl)Ci.5alkoksy, (fenyl)Ci-5alkyl, C2. sheteroaryloksy, C^heteroarylCi-salkoksy, C2.5heterosyklyloksy, C3.7sykloalkyl-Ci^alkyl, C3.7sykloalkyl-Ci.7alkoksy og C3.7sykloalkyloksy-Ci-6alkyl; (t) ReerH; (u) R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy og R4er valgt blant F, Cl, metyl, trifluormetyl, difluormetyl, fluormetoksy, difluormetoksy, trifluormetyl, trifluormetoksy og metoksy; (v) Ri er valgt blant H, CF3, metyl, Cl og metoksy og R2er valgt blant H, Cl og metyl; (w) Ri er valgt blant H, CF3, metyl, Cl og metoksy og R2er valgt blant H, Cl og metyl og X er en kovalent binding; (x) Ri er valgt blant H, CF3, metyl, Cl og metoksy og R2er valgt blant H, Cl og metyl, X er en kovalent binding, Y er S og Z er O; (y) X er O og Y er O; (z) X er O og Y er S; (aa) Y er O og S er O; (bb) YerXogZerO; (cc) Re er H og R5er valgt blant Ci^alkyl, Ci.6alkoksy, C2-7alkenyl, C2-7alkenyloksy, Ci-6alkoksy-Ci.6alkyl og Ci-salkoksy-Ci-salkoksy; (dd) Re er H og R5er valgt blant Ci-salkyl, Ci^alkoksy, C2-salkenyl, C2-salkenyloksy og Ci.salkoksy-Ci.salkoksy; (ee) Re er H og R5er valgt blant Ci^alkyl, Ci^alkoksy, C2-4alkenyl, C2-4alkenyloksy og Ci.3alkoksy-Ci.3alkoksy; (ff) Re er H og R5er valgt blant metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, proenyloksy, isopropenyloksy, etoksymetoksy, metoksymetoksy, metoksymetyl, metoksyetyl, etoksymetyl og etoksyetyl; (gg) Ri er valgt blant H, CF3, metyl, cl og metoksy, R2er valgt blant H, Cl og metyl, R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy og R4er valgt blant F, Cl, metyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, fluormetyl, fluormetoksy, difluormetyl, difluormetoksy og metoksy; (hh) X er O, Y er O, R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy; og R4er valgt blant F, Cl, metyl, CF3, OCF3og metoksy; (ii) X er O, Y er S, R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy og R4er valgt blant F, Cl, metyl, CF3, OCF3og metoksy; (jj) X er en kovalent binding, Y r S, R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy og R4er valgt blant F, Cl, metyl, CF3, OCF3og metoksy; (kk) Y er O, Z er O, R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy og R4er valgt blant F, Cl, metyl, CF3, OCF3og metoksy; (11) Y er S, Z er O, R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy og R4er valgt blant F, Cl, metyl, CF3, OCF3og metoksy; (mm) R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy, R4er valgt blant F, Cl, metyl, CF3, OCF3og metoksy, R5er valgt blant Ci^alkyl, Ci^alkoksy, C2-7alkenyl, C2.7alkenyloksy, Ci-6alkoksy-Ci.6alkyl og Ci-salkoksy-Ci-salkoksy ogR6erH; (nn) X er O, Y er O, R5er valgt blant Ci^alkyl, Ci^alkoksy, C2-4alkenyl, C2. 4alkenyloksy og Ci-3alkoksy-Ci-3alkoksy og R$er H; (00) X er O, Y er S, R5er valgt blant Ci^alkyl, Ci^alkoksy, C2-4alkenyl, C2. 4alkenyloksy og Ci-3alkoksy-Ci-3alkoksy og R$er H; (pp) X er O, Y er O, Ri er valgt blant H, CF3, metyl, Cl og metoksy, R2er valgt blant H, Cl og metyl, R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy, R4er valgt blant F, Cl, metyl, CF3, OCF3og metoksy og n er 1; (qq) X er O, Y er S, Ri er valgt blant H, CF3, metyl, Cl og metoksy, R2er valgt blant H, Cl og metyl, R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy og R4er valgt blant F, Cl, metyl, CF3, OCF3og metoksy; (rr) X er O, Y er S, Ri er valgt blant H, CF3, metyl, Cl og metoksy, R2er valgt blant H, Cl og metyl, R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy, R4er valgt blant F, Cl, metl, CF3, OCF3og metoksy, og n = 1; eller (ss) X er O, Y er S, Ri er valgt blant H, CF3, metyl, Cl og metoksy, R2er valgt blant H, Cl og metyl, R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy, R4er valgt blant F, Cl, metyl, CF3, OCF3og metoksy, R5er valgt blant Ci^alkyl, Ci^alkoksy, C2-4alkenyl, C2-4alkenyloksy og Ci-3alkoksy-Ci-3alkoksy, R6er H og n = 1; eller kombinasjoner derav. I henhold til et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen er Formel (I) modifisert slik at - W også kan være en kovalent binding og R6er H når W representerer en gruppe valgt blant en kovalent binding, -CH=, -CH2-, -CH2-CH2-, - CH2-CH= og -CH=CH- eller R6er fraværende når W betyr en gruppe valgt blant =CH-, =CH-CH2- og =CH-CH=.
Spesielt inkluderer eksempler på Formel (I) de forbindelser der:
(a) X er O og Y er O; (b) X er en kovalent binding og Ri er valgt blant H, CF3, metyl, Cl og metoksy og R2er valgt blant H, Cl og metyl; (c) X er O og Y er S; (d) X er en kovalent binding, Y er S og Z er O; (e) Y er S og Z er O; (f) Y er O og Z er O; (g) Ri er valgt blant H, CF3, metyl, Cl og metoksy og R2er valgt blant H, Cl og metyl; (h) Ri og R2er uavhengig valgt blant H, metyl, metoksy, F og Cl; (i) R3er uavhengig valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy; (j) R4er uavhengig valgt blant F, Cl, metyl, metoksy, trifluormetyl, fluormetyl, difluormetyl, klordifluormetyl, diklorfluormetyl, fluormetoksy, difluormetoksy, klordifluormetoksy, diklorfluormetoksy og trifluormetoksy; (k) R3er valgt blant metyl, metoksy, H, Cl, Br, I, OH, -CH(CF3)2, CF3, -OCF3, - N(CH3)2, -O-CH2COOH og -COCH3og R4er valgt fra H, Cl og metyl; (1) R3er uavhengig valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy og R4er valgt blant F, Cl, metyl, fluormetyl, difluormetyl, fluormetoksy, difluormetoksy, trifluormetyl, trifluormetoksy og metoksy; (m) R5er valgt blant Ci^alkyl, Ci^alkoksy, C2-7alkenyl, C2-7alkenyloksy, C2-7alkynyl, C2-7alkynyloksy, C3.7sykloalkyl, C3.7sykloalkoksy, Ci-6alkoksy-Ci.6alkyl, Ci.salkoksy-Ci.salkoksy og C3.7sykloalkyloksy-Ci-7alkoksy;
(n) Re er H og R5er valgt blant Ci^alkyl, Ci^alkoksy, C2-7alkenyl, C2-7alkenyloksy,
Ci-6alkoksy-Ci.6alkyl og Ci.salkoksy-Ci.salkoksy;
(o) Re er H og R5er valgt blant Ci-salkyl, Ci^alkoksy, C2-5alkenyl, C2-salkenyloksy
og Ci.salkoksy-Ci.salkoksy;
(p) Re er H og R5er valgt blant Ci^alkyl, Ci^alkoksy, C2-4alkenyl, C2-4alkenyloksy
og Ci.3alkoksy-Ci.3alkoksy;
(q) Re er H og R5er valgt blant metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy,
propenyloksy, isopropenyloksy, etoksymetoksy, metoksymetoksy, metoksymetyl, metoksyetyl, etoksymetyl og etoksyetyl; eller
W betyr en kovalent binding;
eller kombinasjoner av disse.
I et ytterligere eksempel kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen være de med Formel (II):
der
X er valgt blant en kovalent binding, S eller O;
Y er S eller O;
W betyr en gruppe valgt blant -CH=, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH=og-CH=CH-;
Z er valgt blant O, CH og CH2, forutsatt at når Y er O er Z lik O;
Ri og R2uavhengig er valgt blant H, Ci^alkyl, Ci^alkoksy, halo og NRaRb, der Ra og Rbuavhengig er H eller C1.3alkyl;
R3og R4uavhengig er valgt blant H, halo, cyano, hydroksy, acetyl, Ci.salkyl, Ci.4alkoksy og NRcRdder Rcog Rd uavhengig er H eller C1.3alkyl, forutsatt at R3og R4ikke begge er H; og
n er 1 eller 2;
eller farmasøytisk akseptable salter derav.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også velges blant:
Eddiksyre, [4-[[2-etoksy-3-[4-(trifluormetyl)fenoksy]propyl]tio]-2-metylfenoksy]-,
Eddiksyre, [4-[[(2R)-2-etoksy-3-[4-(trifluorrnetyl)fenoksy]propyl]tio]-2-metylfenoksy]-, og
Eddiksyre, [4-[[(2S)-2-etoksy-3-[4-(trifluormetyl)fenoksy]propyl]tio]-2-metylfenoksy]-.
Spesielt inkluderer forbindelser ifølge oppfinnelsen: { 2-Metyl-4- [2-(4-trifluormetylfenoksymetyl)-butyl sulfanyl] -fenoksy } - eddiksyre;
{ 2-Metyl-4- [2-(4-trifluormetylfenoksymetyl)-pentyl sulfanyl] -fenoksy } - eddiksyre;
{ 4- [4-Cyano-2-(4-trifluormetylfenoksymetyl)-butyl sulfanyl] -2-metylfenoksy } - eddiksyre;
(R)-{4-[2-Allyloksy-3-(4-trifluormetylfenoksy)-propylsulfanyl]-2-metylfenoksy } -eddiksyre;
(R)-{4-[2-Metoksymetoksy-3-(4-trifluormetylfenoksy)-propylsulfanyl]-2-metylfenoksy } -eddiksyre;
{4-[2-Etoksy-4-(4-trifluormetylfenyl)-butylsulfanyl]-2-metylfenoksy}-eddiksyre;
{3-Klor-4-[2-etoksy-3-(4-tirfluormetylfenoksy)-propylsulfanyl]-fenyl}-eddiksyre;
{ 4- [2-Etoksymetyl-3 -(4-trifluormetylfenoksy)-propyl sulfanyl] -2-metylfenoksy } - eddiksyre;
{4-[4-Etoksy-2-(4-trifluormetylfenoksymetyl)-butylsulfanyl]-2-metylfenoksy}-eddiksyre;
{4-[2-(5-Klortiofen-2-ylmetoksy)-3-(4-trifluormetylfenoksy)-propylsulfanyl]-2-metylfenoksy } -eddiksyre;
{ 4- [3 -Cyano-2-(4-trifluormetylfenoksymetyl)-propyl sulfanyl] -2-metylfenoksy } - eddiksyre;
{ 4- [5 -Cyano-2-(4-trifluormetylfenoksymetyl)-pent-4-enyl sulfanyl] -2-metylfenoksy } -eddiksyre;
{3-Klor-4-[2-(4-trifluormetylfenoksymetyl)-butylsulfanyl]-fenyl}-eddiksyre;
{2-Metyl-4-[3-(4-trifluormetylfenoksy)-2-(4-trifluormetylfenoksymetyl)-propyl sulfanyl] -fenoksy } -eddiksyre;
{4-[2-Benzyloksy-3-(4-trifluormetylfenoksy)-propylsulfanyl]-2-metylfenoksy}-eddiksyre;
{ 2-Metyl-4- [3 -(4-trifluormetylfenoksy)-propenyl sulfanyl] -fenoksy } -eddiksyre;
{ 2-Metyl-4- [2-metyl sulfanylmetoksy-4-(4-trifluormetylfenyl)-butyl sulfanyl] - fenoksy} -eddiksyre;
{4-[2,4-Dietoksy-4-(4-trifluormetylfenyl)-butylsulfanyl]-2-metylfenoksy}-eddiksyre;
{ 4- [2-Etoksy-4-(4-trifluormetylfenyl)-but-3 -enyl sulfanyl] -2-metylfenoksy } - eddiksyre;
{4- [2-(4-Trifluormetylfenoksymetyl)-butyl sulfanyl] -fenoksy } -eddiksyre;
{ 2-Metyl-4- [2-(4-trifluormetylfenoksymetyl)-heptyl sulfanyl] -fenoksy } - eddiksyre;
{4-[4-Metoksy-2-(4-trifluormetylfenoksymetyl)-butylsulfanyl]-2-metylfenoksy } -eddiksyre;
{ 2-Metyl-4- [3 -(4-trifluormetylfenoksy)-propyl sulfanyl] -fenoksy } -eddiksyre;
{2-Metyl-4-[4-(4-trifluormetylfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyran-2-ylmetylsulfanyl]-fenoksy} -eddiksyre;
{ 2-Metyl-4- [3 -(4-trifluormetylfenyl)-but-3 -enyl sulfanyl] -fenoksy } -eddiksyre;
(R)-{4-[2-Etoksy-3-(4-trifluormetoksyfenoksy)-propylsulfanyl]-2-metylfenoksy } -eddiksyre;
(R)- {4- [3 -(4-tert-Butylfenoksy)-2-etoksypropyl sulfanyl] -2-metylfenoksy } - eddiksyre;
(R)-{4-[2-(4-Klorfenoksymetyl)-butylsulfanyl]-2-metylfenoksy}-eddiksyre;
(R)- { 3 -Klor-4- [2-etoksy-3 -(4-trifluormetoksyfenoksy)-propyl sulfanyl] -fenyl} - eddiksyre;
(R)-{3-Klor-4-[3-(4-klorfenoksy)-2-etoksypropylsulfanyl]-fenyl}-eddiksyre; (R)-{4-[2-Etoksy-3-(4-trifluormetylfenoksy)-propylsulfanyl]-2-metylfenylsulfanyl}-eddiksyre;
(R)-{2-Metyl-4-[2-(4-trifluormetylfenoksymetyl)-butylsulfanyl]-fenylsulfanyl}-eddiksyre;
(R)-{2-Metyl-4-[2-(4-trifluormetoksyfenoksymetyl)-butylsulfanyl]-fenylsulfanyl]-eddiksyre;
Eddiksyre, {4-[(2R)-2-hydroksy-3-(4-trifluormetylfenoksy)-propylsulfanyl]-2-metylfenoksy}-;
Eddiksyre, {4-[(2S)-2-hydroksy-3 -(4-trifluormetylfenoksy)-propylsulfanyl]-2-metylfenoksy}-; og
{ 4- [2-Etoksy-3 -(4-trifluormetylfenoksy)-propoksy ] -2-metylfenoksy } -eddiksyre.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også preparater inneholdende, og metoder for fremstilling av forbindelser med Formel (I). Særlig tilveiebringer oppfinnelsene preparater inneholdende og metoder som benytter forbindelser med Formel (I) som eksemplifisert ovenfor.
Eksempler på foretrukne forbindelser inkluderer de som er angitt i Tabell I nedenfor.
Der forbindelsene ifølge oppfinnelsen har minst et kiralt sentrum, kan de i henhold til dette foreligge som enantiomerer. Der forbindelsene har to eller flere kirale sentra, kan de i tillegg foreligge som distereomerer. Det skal være klart at alle slike isomerer og blandinger derav er omfattet av oppfinnelsens rammer. Videre kan noen av de krystallinske former av forbindelsene foreligge som polymorfer og er som sådanne ment å være inkludert innen oppfinnelsens rammer. I tillegg kan noen av forbindelsene danne solvater med vann (dvs. hydrater) eller vanlige, organiske oppløsningsmidler, og slike solvater er også ment å ligge innfor oppfinnelsens ramme.
Oppfinnelsen tilveiebringer de beskrevne forbindelser og nært beslektede, farmasøytisk akseptable former av de beskrevne forbindelser som salter, estere, amider, hydrater og solvater som former derav, maskerte eller beskyttede former, og racemiske blandinger eller enantiomerer eller optiske rene former.
Farmasøytisk akseptable salter, estere og amider inkluderer karboksylatsalter (for eksempel Ci.g alkyl, sykloalkyl, aryl, heteroaryl eller ikke-aromatiske heterosykel) aminosyresalter, estere og amider som ligger innenfor en rimelig fordel/risiko gevinstbetraktning. Farmakologisk effektive og egnet for kontakt med vev hos en pasient uten urimelig toksisitet, irritering eller allergisk respons. Representative salter inkluderer hydrobromid, hydroklorid, sulfat, bisulfat, nitrat, acetat, oksalat, valerat, oleat, palmitat, stearat, laurat, borat, benzoat, laktat, fosfat, tosylat, citrat, maleat, fumrat, suksinat, tartrat, naftylat, mesylat, glukoheptanoat, laktiobionat og laurylsulfonat. Disse kan inkludere alkalimetall- og jordalkalimetall kationer som natrium, kalium, kalium og magnesium, så vel som ikke-toksiske ammonium-, kvarternære ammonium- og aminkationer som tetrametylammonium, metylamin, trimetylamin og etylamin. For litteratur skal det henvises for eksempel til S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sei., 1977, 66:1-19, ansett som del av beskrivelsen. Representative farmasøytisk akseptable amider ifølge oppfinnelsen inkluderer de som er avledet fra ammoniakk, primær Ci-6alkylamider og sekundære di(Ci.6alkyl)aminer. Sekundære aminer inkluderer 5- eller 6-leddede, heterosykliske eller heteroaromatiske ringdeler inneholdende minst et nitrogenatom og eventuelt mellom et og to ytterligere heteroatomer. Foretrukne amider er avledet fra ammoniakk, Ci.3alkylprimære aminer og di(Ci-2akyl)aminer. Representative, farmasøytisk akseptable estere ifølge oppfinnelsen inkluderer Ci^alkyl, Cs^sykloalkyl, fenyl og fenyl(Ci.6)alkylestere. Foretrukne estere er metylestere.
Foreliggende oppfinnelse inkluderer også forbindelser som har en eller flere funksjonelle grupper (for eksempel amino eller karboksyl) maskert med en beskyttende gruppe. Noen av disse maskerte eller beskyttede forbindelser er farmasøytisk akseptable; andre vil være brukbare som mellomprodukter. Syntetiske mellomprodukter og prosesser som beskrives fra disse, og mindre modifikasjoner derav, ligger også innenfor oppfinnelsens ramme.
Hydroksylbeskyttende grupper
Beskyttelse for hydroksylgruppen inkluderer metyletere, substituerte metyletere, substituerte etyletere, substituerte benzyletere og silyletere.
Substituerte metyletere
Eksempler på substituerte metyletere inkluderer metoksymetyl, metyltiometyl, t-butyltiometyl, (fenyldimetylsilyl)metoksymetyl, benzyloksymetyl, p-metoksybenzyloksymetyl, (4-metoksyfenoksy)metyl, guaiakolmetyl, t-butoksymetyl, 4-pentenyloksymetyl, siloksymetyl, 2-metoksyetoksymetyl, 2,2,2-trikloretoksymetyl, bis(2-kloretoksy)metyl, 2-(trimetylsilyl)etoksymetyl, tetrahydropyranyl, 3-bromtetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, 1-metoksysykloheksyl, 4- metoksytetrahydrpyranyl, 4-metoksytetrahydrotiopyranyl, 4-metoksytetrahydrotipyranyl, S,S-dioksido, l-[(2-klor-4-metyl)fenyl]-4-metoksypipeirdin-2-yl, l,4-dioksan-2-yl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotiofuranyl og 2,3,3,4,5,6,7,7a-oktahydro-7,8,8-tirmetyl-4,7-metanobenzofuran-2-yl.
Substituerte etyletere
Eksempler på substituerte etyl etere inkluderer 1-etoksyetyl, l-(2-kloretoksy)etyl, 1-metyl-1 -metoksyetyl, 1 -metyl-1 -benzyl oksyetyl, 1 -metyl-1 -benzyl oksy-2-fluoretyl, 2,2,2-trilkoretyl, 2-trimetylsilyletyl, 2-(fenylselenyl)etyl, t-butyl, allyl, p-klorfenyl, p-metoksyfenyl, 2,4-dinitrofenyl og benzyl.
Substituerte benzyletere
Eksempler på substituerte benzyletere inkluderer p-metoksybenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, p-halobenzyl, 2,6-diklorbenzyl, p-cyanobenzyl, p-fenylbenzyl, 2- og 4-pikolyl, 3-metyl-2-pikolyl-N-oksido, difenylmetyl, p,p'-dinitrobenzhydryl, 5-dibenzosuberyl, tifenylmetyl, a-naftyldifenylmetyl, p-metoksyfenyldifenylmetyl, di(p-metoksyfenyl)fenylmetyl, tri(p-metoksyfenyl)metyl, 4-(4'-bromfenacyloksy)fenyldifenylmetyl, 4,4',4"-tris(4,5-diklorftalimidoenyl)metyl, 4,4',4"-tris(levulinoyloksyfenyl)metyl, 4,4',4"-tris(benzoyloksyfenyl)metyl, 3-(imidazol-l-ylmetyl)bis(4',4"-dimetoksyfenyl)metyl, l,l-bis(4-metoksyfenyl)-l'-pyrenylmetyl, 9-antryl, 9-(9-fenyl)xantenyl, 9-(9-fenyl-10-okso)antryl, 1,3-benzoditiolan-2-yl og benzoisotiazolyl-S,S-dioksido.
Silyletere
Eksempler på silyletere inkluderer trimetylsilyl, trietylsilyl, triisopropylsilyl, dimetylisopropylsilyl, dietylisopropylsilyl, dimetylheksylsilyl, t-butyldimetylsilyl, t-butyldifenylsilyl, tribenzylsilyl, tri-p-xylylsilyl, trifenylsilyl, difenylmetylsilyl og t-butyloksyfenylsilyl.
Estere
I tillegg til etere kan en hydroksylgruppe beskyttes som en ester. Eksempler på estere inkluderer format, benzoylformat, acetat, kloracetat, dikloracetat, trikloracetat, trifluoracetat, metoksyacetat, trifenylmetoksyacetat, fenoksyacetat, p-klorfenoksyacetat, p-P-fenylacetat, 3-fenylpropionat, 4-oksopentanoat(levulinat), 4,4-(etylenditio)pentanoat, pivaloat, adamantoat, krotonat, 4-metoksykrotonat, benzoat, p-fenylbenzoat, 2,4,6-trimetylbenzoat(mesitoat).
Karbonater
Eksempler på karbonater inkluderer metyl, 9-fluorenylmetyl, etyl, 2,2,2-trikloretyl, 2-(trimetylsilyl)etyl, 2-(fenylsulfonyl)etyl, 2-(trifenylfosfin)etyl, isobutyl, vinyl, allyl, p-nitrofenyl, benzyl, p-metoksybenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, S-benzyltiokarbonat, 4-etoksy-l-naftyl og metylditiokarbonat.
Assistert spalting
Eksempler på assistert spalting inkluderer 2-jodbenzoat, 4-azidobutyrat, 4-nitro-4-metylpentanoat, o-(dibrommetyl)benzoat, 2-formylbenzensulfonat, 2-(metyltiometoksy)etylkarbonat, 4-(metyltiometoksy)butyrat og 2-(metyltiometoksymetyl)benzoat.
Diverse estere
Eksempler på diverse estere inkluderer 2,6-diklor-4-metylfenoksyacetat, 2,6-diklor-4-(1,1,3,3 -tetrametylbutyl)fenoksyacetat, 2,4-bis( 1,1 -dimetylpropyl)fenoksyacetat, klordifenylacetat, isobutyrat, monosuksinoat, (E)-2-metyl-2-butenoat(tigloat), o-(metoksykarbonyl)benzoat, p-P-benzoat, a-naftoat, nitrat, alkyl-N,N,N',N'-tetrametylfosfordiamidat, N-fenylkarbamat, borat, dimetylfosfintionyl og 2,4-dinitrofenylsulfenat.
Sulfonater
Eksempler på sulfonater inkluderer sulfat, metansulfonat(mesylat), benzylsulfonat og tosylat.
Aminobeskyttende grupper
Beskyttelse for aminogruppene inkluderer karbamater, amider og spesielle -NH-beskyttende grupper.
Eksempler på karbamater inkluderer metyl- og etylkarbamater, substituerte etylkarbamater, assistert spaltingskarbamater, fotolytiske spaltingskarbamater, ureatype derivater og diverse karbamater.
Karbamater
Eksempler på metyl- og etylkarbamater inkluderer metyl- og etyl, 9-fluorenylmetyl, 9-(2-sulfo)fluorenylmetyl, 9-(2,7-dibrom)fluorenylmetyl, 2,7-di-t-butyl-[9-(10,10-diokso-10,10,10,10-tetrahydrotioxantyl)]metyl og 4-metoksyfenacyl.
Assistert spalting
Eksempler på assistert spalting inkluderer 2-jodbenzoat, 4-azidobutyrat, 4-nitro-4-metylpentanoat, o-(dibrommetyl)benzoat, 2-formylbenzensulfonat, 2-(metyltiometoksy)etylkarbonat, 4-(metyltiometoksy)butyrat og 2-(metyltiometoksymetyl)benzoat.
Diverse estere
Eksempler på diverse estere inkluderer 2,6-diklor-4-metylfenoksyacetat, 2,6-diklor-4-(1,1,3,3 -tetrametylbutyl)fenoksyacetat, 2,4-bis( 1,1 -dimetylpropyl)fenoksyacetat, klordifenylacetat, isobutyrat, monosuksinoat, (E)-2-metyl-2-butenoat(tigloat), o-(metoksykarbonyl)benzoat, p-P-benzoat, a-naftoat, nitrat, alkyl N,N,N',N'-tetrametylfosforodiamidat, N-fenylkarbamat, borat, dimetylfosfinotionyl og 2,4-dinitrofenylsulfenat.
Sulfonater
Eksempler på sulfonater inkluderer sulfat, metansulfonat(mesylat), benzylsulfonat og tosylat.
Aminobeskyttende grupper
Beskyttelse for aminogrupper inkluderer karbamater, amider og spesielle NH-beskyttende grupper.
Eksempler på karbamater inkluderer metyl- og etylkarbamater, substituerte etylkarbamater, assistert spaltingskabamater, fotolytiske spaltingskarbamater, ureatype derivater og diverse karbamater.
Karbamater
Eksempler på metyl- og etylkarbamater inkluderer metyl- og etyl, 9-fluorenylmetyl, 9-(2-sulfo)fluorenylmetyl, 9-(2,7-dibrom)fluorenylmetyl, 2,7-di-t-butyl-[9-(10,10-diokso-10,10,10,10-tetrahydrotioxantyl)]metyl og 4-metoksyfenacyl.
Substituert etyl
Eksempler på substituerte etylkarbamater inkluderer 2,2,2-trikloretyl, 2-trimetylsilyletyl, 2-fenyletyl, l-(l-adamantyl)- l-m etyl etyl, l,l-dimetyl-2-haloetyl, 1,1-dimetyl-2,2-dibrometyl, l,l-dimetyl-2,2,2-trikloretyl, 1-metyl-l-(4-bifenylyl)etyl, 1-(3,5-di-t-butylfenyl)-l-metyletyl, 2-(2'- og 4'-pyridyl)etyl, 2-(N,N-disykloheksylkarboksamido)etyl, t-butyl, 1-adamantyl, vinyl, allyl, 1-isopropylallyl, cinnamyl, 4-nitrocinnamyl, 8-kinolyl, N-hydroksypiperidinyl, alkylditio, benzyl, p-metoksybenzyl, p-nitrobenzyl, p-brombenzyl, p-klorbenzyl, 2,4-diklorbenzyl, 4-metylsulfinylbenzyl, 9-antrylmetyl og difenylmetyl.
Assistert spalting
Eksempler på assistert spalting inkluderer 2-metyltioetyl, 2-metylsulfonyletyl, 2-(p-toluensulfonyl)etyl, [2-(l,3-ditianyl)]metyl, 4-metyltiofenyl, 2,4-dimetyltiofenyl, 2-fosfonioetyl, 2-trifenylfosfonioisopropyl, l,l-dimetyl-2-cyanoetyl, m-klor-p-acyloksybenzyl, p-(dihydroksyboryl)benzyl, 5-benzisoksazolylmetyl og 2-(trifluormetyl)-6-kromonylmetyl.
Fotolytisk spalting
Eksempler på fotolytisk spalting inkluderer m-nitrofenyl, 3,5-dimetoksybenzyl, o-nitrobenzyl, 3,4-dimetoksy-6-nitrobenzyl og fenyl(o-nitrofenyl)metyl.
Urea-type derivater
Eksempler på urea-type derivater inkluderer fenotiazinyl-(10)-karbonylderivat, N'-p-toluensulfonylaminokarbonyl og N'-fenylaminotiokarbonyl.
Diverse karbamater
Eksempler på diverse karbamater inkluderer t-amyl, S-benzyltiokarbamat, p-cyanobenzyl, syklobutyl, sykloheksyl, syklopentyl, syklopropylmetyl, p-decyloksybenzyl, diisopropylmetyl, 2,2-dimetoksykarbonylvinyl, o-(N,N-dimetylkarboksamido)benzyl, 1,1 -dimetyl-3 -(N,N-dimetylkarboksamido)propyl, 1,1-dimetylpropynyl, di(2-pyridyl)metyl, 2-furanylmetyl, 2-jodetyl, isobornyl, isobutyl, isonikotinyl, p-(p'-metoksyfenylazo)benzyl, 1-metylsyklobutyl, 1-metylsykloheksyl, 1-metyl-1 -syklopropylmetyl, 1 -metyl-1 -(3,5-dimetoksyfenyl)etyl, 1 -metyl-1 -(p-fenylazofenyl)etyl, 1-metyl-1-fenyletyl, 1-metyl-l-(4-pyridyl)etyl, fenyl, p-(fenylazo)benzyl, 2,4,6-tri-t-butylfenyl, 4-(trietylammonium)benzyl og 2,4,6-trimetylbenzyl.
Eksempler på amider inkluderer:
Amider
N-formyl, N-acetyl, N-kloracetyl, N-trikloracetyl, N-trifluoracetyl, N-fenylacetyl, N-3-fenylpropionyl, N-pikolinoyl, N-3-pyridylkarboksamid, N-benzoylfenylalanylderivat, N-benzoyl, N-p-fenylbenzoyl.
Assistert spalting
N-o-nitrofenylacetyl, N-o-nitrofenoksyacetyl, N-acetoacetyl, (N'-ditiobenzyoksykarbonylamino)acetyl, N-3 -(p-hydroksyfenyl)propionyl, N-3 -(o-nitrofenyl)propionyl, N-2-metyl-2-(o-nitrofenoksy)propionyl, N-2-metyl-2-(o-fenylazofenoksy)propionyl, N-4-klorbutyryl, N-3-metyl-3-nitrobutyryl, N-o-nitrocinnamoyl, N-acetylmetioninderivat, N-o-nitrobenozyl, N-o-(benzoyloksymetyl)benzoyl og 4,5-difenyl-3-oksazolin-2-on.
Sykliske imidderivater
N-ftalimid, N-ditiasuksinoyl, N-2,3-difenylmaleoyl, N-2,5-dimetylpyrrolyl, N-1,1,4,4-tetrametyldisilylazasyklopentanaddukt, 5-substituert l,3-dimetyl-l,3,5-triazasykloheksan-2-on, 5-substituert l,3-dibenzyl-l,3,5-triazasykloheksan-2-on og 1-sub stituert 3,5 -di nitro-4-pyri donyl.
Spesielle -NH-beskyttende grupper
Eksempler på spesielle, NH-beskyttende grupper inkluderer:
N-Alkyl og N-Arylaminer
N-metyl, N-allyl, N-[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl, N-3-acetoksypropyl, N-(l-isopropyl-4-nitro-2-okso-3-pyrrolin-3-yl), kvarternære ammoniumsalter, N-benzyl, N-di(4-metoksyfenyl)metyl, N-5-dibenzosuberyl, N-trifenylmetyl, N-(4-metoksyfenyl)difenylmetyl, N-9-fenylfluorenyl, N-2,7-diklor-9-fluorenylmetylen, N-ferrocenmetyl og N-2-pikolylamin-N'-oksid.
Iminderivater
N-l,l-dimetyltiometylen, N-benzyliden, N-p-metoksybenzyliden, N-difenylmetylen, N-[(2-pyridyl)mesityl]metylen og N-(N',N'-dimetylaminometylen).
Beskyttelse for karboksylgruppen
Estere
Eksempler på estere inkluderer format, benzoylformat, acetat, trikloracetat, trifluoracetat, metoksyacetat, fenoksyacetat, p-klorfenoksyacetat, benzoat.
Substituerte metylestere
Eksempler på substituerte metylestere inkluderer 9-fluorenylmetyl, metoksymetyl, metyltiometyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, metoksyetoksymetyl, 2-
(trimetylsilyl)etoksymetyl, benzyloksymetyl, fenacyl, p-bromfenacyl, a-metylfenacyl, p-metoksyfenacyl, karboksamidometyl ogN-ftalimidometyl.
2-substituerte etylestere
Eksempler på 2-substituerte etylestere inkluderer 2,2,2-trikloretyl, 2-haloetyl, co-kloralkyl, 2-(trimetylsilyl)etyl, 2-metyltioetyl, l,3-ditianyl-2-metyl, 2-(p-nitrofenylsulfenyl)etyl, 2-(p-toluensulfonyl)etyl, 2-(2'-pyridyl)etyl, 2-(difenylfosfino)etyl, 1-metyl-1-fenyletyl, t-butyl, syklopentyl, sykloheksyl, allyl, 3-buten-l-yl, 4-(trimetylsilyl)-2-buten-l-yl, cinnamyl, a-metylcinnamyl, fenyl, p-(metylmerkapto)fenyl og benzyl.
Substituerte benzylestere
Eksempler på substituerte benzylestere inkluderer trifenylmetyl, difenylmetyl, bis(o-nitrofenyl)metyl, 9-antrylmetyl, 2-(9,10-diokso)antrylmetyl, 5-dibenzosuberyl, 1-pyrenylmetyl, 2-(trifluormetyl)-6-kromylmetyl, 2,4,6-trimetylbenzyl, p-brombenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, p-metoksybenzyl, 2,6-dimetoksybenzyl, 4-(metylsulfinyl)benzyl, 4-sulfobenzyl, piperonyl, 4-pikoyl og p-P-benzyl.
Silylestere
Eksempler på silylestere inkluderer trimetylsilyl, trietylsilyl, t-butyldimetylsilyl, i-propyldimetylsilyl, fenyldimetylsilyl og di-t-butylmetylsilyl.
Aktiverte estere
Eksempler på aktiverte estere inkluderer tioler.
Diverse derivater
Eksempler på diverse derivater inkluderer oksazoler, 2-alkyl-l,3-oksazoliner, 4-alkyl-5-okso-l,3-oksazolidiner, 5-alkyl-4-okso-l,3-dioksolaner, ortoestere, fenylgrupper og pentaaminokobolt(ni)kompleks.
Stannylestere
Eksempler på stannylesere inkluderer tri etyl stannyl og tri-n-butylstannyl.
C. Syntese
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer metoder for å fremstille de beskrevne forbindelser i henhold til tradisjonelle, organiske, syntetiske metoder, så vel som matriks- og kombinatoriske syntesemetoder. Reaksjonsskjema 1 til 3 beskriver de foreslåtte synteseveier. Ved bruk av disse skjemaer, retningslinjene nedenfor og eksemplene, kan en fagmann på området utvikle analoge eller tilsvarende metoder for en gitt forbindelse som ligger innenfor oppfinnelsens ramme. Disse metoder er representative for de foretrukne synteseskjemaer, men skal ikke tolkes som begrensende for oppfinnelsen.
Fagmannen på området vil erkjenne at syntese av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan gjennomføres ved å erverve et mellomprodukt eller beskyttede mellomprodukter som beskrevet i skjemaene nedenfor. Fagmannen på området vil videre erkjenne at det i løpet av en hvilken som helst av prosessene for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan det være nødvendig og/eller ønskelig å beskytte sensitive eller reaktive grupper på et hvilket som helst av de angjeldende molekyler. Dette kan oppnås ved hjelp av konvensjonelle, beskyttende grupper som for eksempel de som er beskrevet i "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1991. Disse beskyttende grupper kan fjernes på et hensiktsmessig trinn senere på i og for seg kjent måte.
Der prosessene for fremstilling av forbindelsen ifølge oppfinnelsen gir opphav til blandinger av stereoisomerer kan disse isomerer separeres ved konvensjonelle teknikker som preparativ kromatografi. Forbindelsene kan fremstilles i racemisk form, eller i individuelle enantiomerer kan fremstilles enten ved enantiospesifikk syntese eller i oppløsning. Forbindelsene kan for eksempel oppløses i komponentenantiomerene ved standard teknikker som dannelsen av diastereomere par ved saltdannelse. Forbindelsene kan også oppløses ved dannelse av diastereomere estere eller amider, fulgt av kromatografisk separering og fjerning av det kirale hjelpestoff. Alternativt kan forbindelsene oppløses ved bruk av en kiral HPLC-kolonne.
Eksempler på de beskrevne synteseveier inkluderer eksemplene 1 til og med 9. Forbindelser som er analoge med målforbindelsene for disse eksemplene kan fremstilles i henhold til tilsvarende prosesser. De beskrevne forbindelser er brukbare i grunnforskning og som farmasøytiske midler som beskrevet i det neste avsnitt.
Generelle retningslinjer
En foretrukket syntese for Formel (I) er vist i Skjema 1-9.
Forkortelser eller akronymer som benyttes her inkluderer: AcOH (iseddik); DCC (1,3-disykloheksylkarbodiimid); DCE (1,2-dikloretan); DIC (2- dimetylaminoisopropylkloridhydroklorid); DIEA (diisopropyletylamin); DMAP (4-(dimetylamino)pyridin); DMF (dimetylformamid); EDC (l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid); EtOAc (etylacetat); LAH (litiumaluminiumhydrid); mCPBA (3-klorperoksybenzosyre); NMI (1-metylimidazol); TEA (trietylamin); TF A (trifluoreddiksyre); THF (tetrahydrofuran); TMEDA (N,N,N',N'-tetrametyletylendiamin.
I henhold til Skjema 1 ble fenol 1-A, der en varietet kommersielt er tilgjengelig (som 3-metylfenol, 2-etylfenol, 2-propylfenol, 2,3-dimetylfenol, 2-klorfenol, 2,3-diklorfenol, 2-bromfenol og 2-aminofenol) alkyl ert for å danne fenoksy eddiksyreetyl ester 1-B med en egnet halogeneddiksyreester som bromeddiksyreetylester, i nærvær av en egnet base som CS2CO3, K2CO3eller NaH, i et egnet oppløsningsmiddel som CH3CN eller THF. Sulfonering av fenoksyeddiksyreetylester 1-B med et egnet sulfoneringsmiddel som klorsulfonsyre, skjer selektivt ved paraposisjonen for å gi 4-klorsulfonylfenoksyeddiksyreetylester 1-C. En transformering av sulfonylkloridet 1-C til benzentiolen 1-D gjennomføres ved bruk av et metall som et reduksjonsmiddel, for eksempel jern eller sink, i et surt medium som etanol eller dioksan.
I Skjema 2 blir R5som er substituert med dietylmalonat 2-A redusert til propan-1,3-diol 2-B ved bruk av et egnet reduksjonsmiddel som litiumaluminiumhydrid eller diisobutylaluminiumhydrid. Mitsunobu-reaksjonen av 2-B med fenol 2-C gir forbindelse 2-D ved å benytte et triarylfosfin som trifenylfosfin og en azodikarbonylreagens som et diisopropylazodikarboksylat i et egnet oppløsningsmiddel som THF. Fenoksyeddiksyreetylester 2-E oppnås i to trinn: (1) konvertering av alkoholen 2-D til mesylatet under standardbetingelser ved å benytte metansulfonylklorid og trietylamin i et egnet oppløsningsmiddel som CH2C12, og (2) alkylering av benzentiol 1-D, fremstilt i henhold til Skjema 1 ovenfor, med mesylat mellomproduktet ved bruk av en egnet base som CS2CO3, K2CO3eller NaH, i et egnet oppløsningsmiddel som CH3CN eller THF, under nitrogen. Under standard forsåpningsbetingelser blir fenoksyeddiksyreetylester 2-E konvertert til syren Ia under nitrogen.
De foretrukne hydrolysebetingelser inkluderer bruken av NaOH som base i et vandig, alkoholisk oppløsningsmiddelsystem som vann-metanol, eller ved bruk av LiOH som en base i et mildere vann-THF-system.
I Skjema 3 ble enantiomerren fenyleddiksyre 3-A, der et antall er kommersielt tilgjengelig (som (S)-(+)-2-fenylpropionsyre, (R)-(-)-2-fenylpropionsyre, (S)-(+)-2-fenyl smørsyre, (R)-(-)-2-fenyl smørsyre, (+)-3-metyl-2-fenyl smørsyre, (S)-(+)-2-fenylravsyre og (R)-(-)-2-fenylravsyre), redusert til alkohol ved å benytte boran og alkoholen beskyttes deretter som et acetat 3-B under standard betingelser som velkjent i teknikken. Oksidasjon av fenylgruppen i 3-B til syren 3-C gjennomføres ved å benytte katalytiske mengder av ruteniumklorid og et stort overskudd av natriumperjodat i et blandet oppløsningsmiddelsystem som CH3CN-CCI4-H2O. Syren 3-C konverteres til alkohol 3-E i fire trinn: (1) metylering av syren 3-C ved bruk av (trimetylsilyl)diazometan som metyleringsmiddel, (2) og utbytting av hydroksylbeskyttende grupper fra acetat i 3-C til tert-butyldimetyl-(3) silyloksy i 3-E under konvensjonelle betingelser som velkjente i teknikken, og (4) reduksjon av metylester ved bruk av egnet reduksjonsmiddel som diisobutylaluminiumhydrid.
Fenoksyeddiksyreetylester 3-F oppnås i to trinn:
(1) konvertering av alkoholen 3-E til mesylat under standard betingelser ved å anvende metansulfonylklorid og trietylamin i et egnet oppløsnigsmiddel som CH2C12, og (2) alkylering av benzentiol 1-D, fremstilt i henhold til Skjema 1 ovenfor, med mesylat mellomproduktet ved bruk av en egnet base som CS2CO3, K2CO3eller NaH, i et egnet oppløsningsmiddel som CH3CN eller THF, under nitrogen.
Etter å ha avdekket hydroksylgruppen ved fjerning av tert-butyldimetylsilyloksygruppen i 3-F blir alkoholen 3-G transformert til 3-H ved omsetning med fenol 2-C under Mitsunobu-betingelser. De foretrukne betingelser inkluderer anvendelsen av et triarylfosfin, og en azodikarbonylreagens som et diisopropylazodikarboksylat, i et egnet oppløsningsmiddel som THF. Under standard forsåpningsbetingelser blir fenoksyeddiksyreetylester 3-H konvertert til syre lal under nitrogen. De foretrukne hydrolysebetingelser inkluderer bruken av NaOH som en base i et vandig, alkoholisk oppløsningsmiddelsystem som vann:metanol, eller ved bruk av LiOH som en base i et mildere vann:THF-system.
I Skjema 4 blir benzentiol 1-D dimerisert til fenyldisulfid 4-A i nærvær av et egnet oksidasjonsmiddel som bariumanganat.
Mitsunobu-reaksjonen av 2-hydroksymetylpropan-l,3-diol 4-B med fenol 2-C gir forbindelse 4-C ved å benytte et triarylfosfin som trifenylfosfin og en azodikarbonylreagens som diisopropylazodikarboksylat, i et egnet oppløsningsmiddel som THF. Dannelsen av karbon-sulfidbindingen i forbindelsen 4-D gjennomføres ved Mitsunobu-reaksjonen av di ol 4-C med fenyldisulfid 4-A ved bruk av tri-n-butylfosfin og pyridin. Den tredje Mitsunobu-reaksjonen av 4-D med acetoncyanohydrin konverterte alkoholen 4-D til cyanoforbindelsen 4-E under standard Mitsunobu-reaksjonsbetingelser. Som vanlig ga basisk hydrolyse av fenoksyeddiksyreetylester 4-E syren Ia. 2.
Som vist i Skjema 5 og der R er alkyl eller aryl, kan alkyleterforbindelsen 5-A fremstilles ved alkylering av alkoholen 4-D, et mellomprodukt fremstilt i Skjema 4 ovenfor, med et antall alkyleringsmidler som alkyltrifluormetansulfonater eller alkylhalogenider i nærvær av egnede baser som natriumhydrid eller natrium-bis(trimetylsilyl)amid. Tilsvarende kan aryleteren syntetiseres ved en Mitsunobu-reaksjon av 4-D med mange forskjellige, substituerte fenoler som er tilgjengelige. Til slutt gir forsåpning av etylesteren 5-A under standard betingelser syren Ia3.
I henhold til Skjema 6 gir Mitsunobu-reaksjonen av (R)-(+)-glysidol eller (S)-(-)-glysidol eller racemisk glysidol 6-A, med fenol 2-C, epoksidet 6-B ved å benytte et triarylfosfin som trifenylfosfin, og en azodikarbonylreagens som diisopropylazodikarboksylat i et egnet oppløsningsmiddel som THF. Epoksid ringåpningen av 6-B med benzenetiol 1-D i nærvær av en katalytisk mengde av et tetrabutylammoniumfluorid gir alkoholen 6-C. Alkyleterforbindelsen 6-D kan fremstilles ved alkylering av alkoholen 6-C med et antall alkyleringsmidler som alkyltrifluormetansulfonater eller ved alkylhalogenider i nærvær av en egnet base som natriumhydrid eller natrium-bis(trimetylsilyl)amid i et egnet oppløsningsmiddel som THF eller DMF. Tilsvarende kan aryleter 6-D syntetiseres ved en Mitsunobu-omsetning av 6-C med mange forskjellige, substituerte fenoler som er tilgjengelige ved bruk av trifenylfosfin og en egnet azodikarbonylreagens som 1,1'-(azidikarbonyl)dipiperidin eller dietylazodikarboksylat. Til slutt gir forsåpning av etylesteren 6-D under standard betingelser syren Ia4.
I henhold til Skjema 7 ble (4-hydroksyfenyl)eddiksyre 7-A, en varietet av hvilken kommersielt er tilgjengelig (som 3-brom-4-hydroksyfenyleddiksyre, 3-klor-4-hydroksyfenyleddiksyre, 3 -fluor-4-hydroksyfenyleddiksyre, 4-hydroksy-3 - metoksyfenyleddiksyre og 4-hydroksy-3-nitrofenyleddiksyre), metyleres for å gi (4-hydroksyfenyl)eddiksyremetylester 7-B i metanol i nærvær av en katalytisk mengde av en egnet syre som svovelsyre og saltsyre. Fenolen 7-B konverteres til (4-dimetyltiokarbamoyloksyfenyl)eddiksyremetylester 7-C ved omsetning med dimetyltiokarbamoylklorid i nærvær av visse egnede baser som trietylamin og 4-(dimetylamino)pyridin. Ved høy temperatur, i det foretrukne området 250 til 300°C, blir 7-C omleiret til 4-dimetylkarbamoylsulfanylfenyl)eddiksyremetylester 7-D i et høytemperatur kokepunkts oppløsningsmiddel som tetradekan. Ved behandling med en egnet base som natriummetoksid blir 7-D transformert til (4-merkaptofenyl)eddiksyremetylester 7-E.
I henhold til Skjema 8 og der R er alkyl blir epoksid 8-B oppnådd ved behandling av fenol 2-C med en egnet base som cesiumkarbonat fulgt av alkylering med 2-klormetyloksiran 8-A. Epoksidringåpningen av 8-B med benzentiol 7-E, fremstilt i Skjema 7 ovenfor, i nærvær av en katalytisk mengde tetrabutylammoniumfluorid, gir alkoholen 8-C. Alkyleterforbindelsen 8-D kan fremstilles ved alkylering av alkoholen 8-C med et antall alkyleringsmidler som alkyltrifluormetansulfonater eller alkylhalogenider, i nærvær av en egnet base som natriumhydrid eller natrium-bis(trimetylsilyl)amid i et egnet oppløsningsmiddel som THF eller DMF. Til slutt gir forsåpning av metylesteren 8-D under standardbetingelser, syren lbl.
I Skjema 9 der R er som vist ovenfor, kan aldehydet 9-B fremstilles i to trinn ved metylering av syren 9-A ved bruk av (trimetylsilyl)diazometan som et metyleringsmiddel fulgt av reduksjon av metylester mellomproduktet med et egnet reduksjonsmiddel som diisobutylaluminiumhydrid. Aldehydet 9-B transformeres til epoksidet 9-C ved omsetning med dimetylsulfoniummetylid som genereres in situ fra behandling av trimetylsulfoniumjodid med en sterk base som DMSO-anion. Epoksid ringåpning av 9-C med benzenetiol 1-D i nærvær av en katalytisk mengde tetrabutylammoniumfluorid gir alkoholen 9-D. Alkyleterforbindelsen 9-E kan fremstilles ved alkylering av alkoholen 9-D med et antall alkyleringsmidler som alkyltrifluormetansulfonater eller alkylhalogenider i nærvær av en egnet base som natriumhydrid eller natrium-bis(trimetylsilyl)amid i et egnet oppløsningsmiddel som THF eller DMF. Til slutt gir forsåpning av etylesteren 9-E under standard betingelser, syren Ici.
EKSEMPLER
I henhold til Skjema Al ble det til en kolbe inneholdende klorsulfonsyre (15,0 ml, 226 mmol) ved 4°C langsomt satt eyl-(2-metylfenoksy)acetat Ala (10,0 g, 51,6 mmol). Blandingen ble omrørt ved 4°C i 3 minutter og ved romtemperatur i 2 timer og så helt i isvann. Det presipiterte, hvite faststoff ble filtrert, vasket med vann og tørket under vakuum over natten for å gi 14,0 g (93%) Alb som et hvitt faststoff.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 7,87-7,84 (m, 2H), 6,80 (d, J=9,5 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,29 (q, J=7,l Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,31 (t, J=7,l Hz, 2H);
MS (ES) m/z : 315 (M+Na+).
Til en oppløsning av Alb (4,70 g, 16,1 mmol) i 20 ml EtOH ble det satt en oppløsning av 20 ml 4,0 M HC1 i dioksan fulgt av 100 mesh tinnpulver (9,80 g, 82,6 mmol), der det hele ble tilsatt porsjonsvis. Blandingen ble brakt til tilbakeløp i 2 timer, helt i 100 ml CH2cl2:is og filtrert. Filtratet ble separert og det vandige sjiktet ekstrahert med CH2CI2. De kombinerte, organiske faser ble vasket med vann, tørket og konsentrert for å gi 3,56 g (98%) Ale som et gult faststoff.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 7,14-7,03 (m, 2H), 6,59 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,25 (q, J=7,l Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,29 (t, J=7,l Hz, 3H).
I henhold til Skjema A2 ble en suspensjon av litiumaluminiuimhydrid (152 mg, 4,00 mmol) i 3 ml THF ved 0°C satt til dietylmetylmalonat A2a (348 mg, 2,00 mmol) ved dråpevis tilsetning. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 time, kvensjet med 0,2 ml vann og 0,2 ml 5N NaOH og deretter fortynnet med 0,6 ml vann. Etter omrøring i 20 minutter ble det presipiterte faststoff filtrert gjennom celit og vasket med MeOH:CH2Cl2. Filtratet ble tørket, konsentrert og renset ved kolonnekromatografi og man oppnådde 135 mg (75%) A2b.
1HNMR (300 MHz, CDC13) 8 3,68 (dd, J=10,7, 4,5 Hz, 2H), 3,58 (dd, J=10,7, 7,6 Hz, 2H), 3,50 (s, 2H), 1,96-1,89 (m, 1H), 0,86 (d, J=7,0 Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 113 (M+Na+).
Til en blanding av A2b (113 mg, 1,26 mmol), trifluormetylfenol (156 mg, 0,963 mmol) og trifenylfosfin (252 mg, 0,962 mmol) i 3 ml THF ble det ved 0°C satt diisopropylazodikarboksylat (195 mg, 0,965 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten og konsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi for å gi 149 mg (51%) A2c;
1H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,53 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,96 (d, J=8,7 Hz, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 2,24-2,16 (m, 1H), 1,80 (s, 1H), 1,05 (d, J=7,0 Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 235 (M+H+).
Generell prosedyre 1 for fremstilling av tioeter:
Til en oppløsning A2c (135 mg, 0,577 mmol) i 3 ml CH2C12ble det ved 0°C satt Et3N (0,162 ml, 1,16 mmol) og metansulfonylklorid (93 mg, 0,81 mmol). Blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter ved romtemperatur i 1 time og fortynnet med mettet NaHC03. Det organiske sjikt ble separert og det vandige sjikt ble ekstrahert med 3x CH2C12. De kombinerte, organiske faser ble tørket og konsentrert for å gi mesylatet.
En blanding av mesylatet ovenfor, (4-merkapto-2-metylfenoksy)eddiksyreetylester Ale (197 mg, 0,872 mmol) og Cs2C03(472 mg, 1,45 mmol) i 5 ml CH3CN ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Vann ble tilsatt og blandingen ekstrahert med Et20. De kombinerte, organiske sjikt ble tørket, konsentrert og kolonnekromatografert (EtOAc:heksan: 1:10) og man oppnådde 187 mg (tilsvarende 73% i to trinn) av A2d.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 7,51 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,20 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,15 (dd, J=8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,57 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,25 (q, J=7,l Hz, 2H), 3,94 (dd, J=5,7, 2,7 Hz, 2H), 3,04 (dd, J=13,6, 6,6 Hz, 1H), 2,86 (dd, J=13,3, 6,5 Hz, 1H), 2,24-2,16 (m, H), 2,23 (s, 3H), 1,29 (t, J=7,l Hz, 3H), 1,14 (d, J=6,8 Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 465 (M+Na+).
Generell prosedyre 2 for hydrolyse av etyl- og metylestere:
Til en oppløsning av A2d (130 mg, 0,294 mmol) i 2 ml THF ble det under N2satt 1,0 M LiOH (0,58 ml, 0,58 mmol). Blandingen ble omrørt i 2 timer, surgjort med IM HC1 og ekstrahert 3x med EtOAc. Ekstraktene ble tørket, konsentrert og renset ved kolonnekromatografi (CH2Cl2:MeOH:10:l) for å gi 109 mg (90%) Forbindelse 1.
1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,50 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,14 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,88 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,57 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,92 (d, J=5,6 Hz, 2H), 3,04 (dd, J=13,3, 6,5 Hz, 1H), 2,85 (dd, J=13,2, 6,5 Hz, 1H), 2,24-2,15 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,13 (d, J=6,8 Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 415 (M+H+).
Til en oppløsning av (S)-(+)-2-fenylsmørsyre Bl (352 mg, 2,14 mmol) i 3 ml THF ble det ved 0°C langsomt satt en oppløsning av 1,0 M BH3. THF-komplekset i THF (2,14 ml, 2,14 mmol). Blandingen ble tillatt oppvarming til romtemperatur og omrørt ved romtemperatur over natten, kvensjet med vann og fulgt med 1,0 N HC1 og ekstrahert 3x med Et20. Ekstraktene ble tørket, konsentrert og kolonnekromatografert og man oppnådde 283 mg (88%) B2.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7,34-7,29 (m, 2H), 7,24-7,16 (m, 3H), 3,70 (m, 2H), 2,65 (m, 1H), 1,79-1,67 (m, 1H), 1,63-1,48 (m, 2H), 0,82 (t, J=7,4 Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 173 (M+Na+).
Til en blanding av B3 (283 mg, 1,88 mmol), pyridin (0,76 ml, 9,4 mmol) og DMAP (23 mg, 0,19 mmol) i 3 ml CH2C12ble det ved 0°C satt acetylklorid (369 mg, 4,70 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, fortynnet med 1,0 N HC1 og ekstrahert med CH2CI2. De kombinerte, organiske faser ble vasket 3x med 1,0 N HC1 og brine, tørket, konsentrert og kolonnekromatografert for å gi 343 mg (95%) av B3.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7,33-7,28 (m, 2H), 7,25-7,17 (m, 3H), 4,21 (m, 2H), 2,86-2,77 (m, 1H), 1,98 (s, 3H), 1,86-1,73 (m, 1H), 1,68-1,53 (m, 1H), 0,82 (t, J=7,4 Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 215 (M+Na+).
Til en oppløsning av B3 (160 mg, 0,833 mmol) i en blanding av oppløsninger av 2 ml CCU, 2 ml CH3CN og 3 ml vann ble det satt NaI04(3,55 g, 16,6 mmol) og RuCl3(12 mg, 0,058 mmol). Etter omrøring ved romtemperatur over natten ble blandingen fordelt mellom vann og CH2CI2. De kombinerte, organiske ekstrakter ble tørket, filtrert og konsentrert. Resten ble gjenoppløst i Et20 og filtrert gjennom celit. Filtratet ble tørket og kolonnekromatografert (CH2Cl2:MeOH: 9:1) for å gi 97 mg (73%) B4.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 4,24 (d, J=6,7 Hz, 2H), 2,67 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,77-1,56 (m, 2H), 1,00 (t, J=7,5 Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 183 (M+Na+).
Til en oppløsning av B4 (218 mg, 1,36 mmol) i 4 ml Et20 og 2 ml MeOH ble det langsomt satt 2,0 M TMSCHN2(2,08 ml, 4,16 mmol) i Et20. Etter omrøring ved romtemperatur i 3 timer ble oppløsningsmiddel et fjernet under redusert trykk for å gi metylesteren. Til den oppløste rest i 2 ml MeOH ble det satt K2CO3(188 mg, 1,36 mmol) og den resulterende blanding ble omrørt i 20 minutter. Etter fjerning av oppløsningsmiddelet ved lav temperatur ble resten fordelt mellom Et20 og vann. Det organiske sjikt ble tørket, konsentrert og kolonnekromatografert (EtOAc:heksan 1:2) for å gi 176 mg (98%) B5.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 3,82-3,73 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,53 (m, 1H), 2,41 (brs, 1H), 1,73-1,55 (m, 2H), 0,95 (t, J=7,5 Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 155 (M+Na+).
En blanding av B5 (225 mg, 1,70 mmol), tert-butyldimetylsilylklorid (334 mg, 2,22 mmol) og imidazol (290 mg, 4,26 mmol) i 1,7 ml DMF ble omrørt i 14 timerog fordelt mellom vann og Et20. Det organiske sjikt ble tørket, konsentrert og kolonnekromatografert og man oppnådde 385 mg (92%) B6.
1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 3,77 (dd, J=9,7, 7,8 Hz, 1H), 3,70-3,66 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,52 (m, 1H), 1,64-1,51 (m, 2H), 0,91 (t, J=7,5 Hz, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,03 (s, 6H);
MS (ES) m/z: 269 (M+Na+).
Til en oppløsning av B6 (350 mg, 1,42 mmol) i 5 ml CH2C12ble det ved -78°C satt
dråpevis 1,0 M DIBAL-H (3,55 ml, 3,55 mmol). Etter omrøring ved -78°C i 15 min ble blandingen tillatt gradvis oppvarming til 0°C, omrørt ved denne temperatur i 10 min og så kvensjet med MeOH. Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time ble det presipiterte faststoff filtrert gjennom celit og vasket med CH2Cl2:MeOH. Filtratet ble tørket, konsentrert og kolonnekromatografert og man oppnådde 273 mg (88%) av B7;
1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 3,82 (dd, J=9,9, 4,0 Hz, 1H), 3,75 (dd, J=l 1,0, 3,3 Hz, 1H), 3,67-3,58 (m, 2H), 2,78 (brs, 1H), 1,68-1,61 (m, 1H), 1,33-1,23 (m, 2H), 0,93 (t, J=7,4 Hz, 3H), 0,90 (s, 9H), 0,08 (s, 6H);
MS (ES) m/z = 219 (M+H+).
B8 (61%) ble fremstilt ved å følge den generelle prosedyre 1 i Eksempel A:
1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7,19 (d, J=l,8 Hz, 1H), 7,15 (dd, J=8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,62 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,26 (q, J=7,l Hz, 2H), 3,67 (dd, J=10,0, 4,7 Hz, 1H), 3,57 (dd, J=10,0, 5,5 Hz, 1H), 2,97 (dd, J=12,9, 6,8 Hz, 1H), 2,79 (dd, J=12,9, 6,0 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,62-1,56 (m, 1H), 1,44 (m, 2H), 1,29 (t, J=7,l Hz, 3H), 0,88 (t, J=7,4 Hz, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,03 (s, 6H);
MS (ES) m/z: 449 (M+Na+).
En oppløsning av B8 (213 mg, 0,500 mmol) i 2 ml CH2CI2ble behandlet med en oppløsning av 1,0M tetrabutylammoniumfluorid (1,50 ml, 1,50 mmol) i THF i 3 timer og så fordelt mellom vann og CH2CI2. Det organiske sjikt ble tørket, konsentrert og kolonnekromatografert og man oppnådde 33 mg (21%) B9.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 7,22 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,17 (dd, J=8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,63 (d, J=8,4 Hz, 1H); 4,61 (s, 2H), 4,25 (q, J=7,l Hz, 2H), 3,72 (dd, J=10,9, 4,7 Hz, 1H), 3,64 (dd, J=11,0, 5,8 Hz, 1H), 2,92 (d, J=6,4 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,73-1,63 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,29 (t, J=7,l Hz, 3H), 0,91 (t, J=7,4 Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 335 (M+Na+).
Til en blanding av B9 (120 mg, 0,385 mmol), trifluormetylfenol (93 mg, 0,57 mmol) og trifenylfosfin (150 mg, 0,573 mmol) i 3 ml THF ble det ved 0°C satt diisopropylazodikarboksylat (115 mg, 0,569 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten og konsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi to ganger og eluert ved EtOAc:heksan i forholdet 1:10 og CH2Cl2:heksan i forholdet 2:1 og man oppnådd 121 mg (69%) B10.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 7,51 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,19 (d, J=l,8 Hz, 1H), 7,15 (dd, J=8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,89 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,56 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,25 (q, J=7,l Hz, 2H), 4,01 (m, 2H), 3,00 (d, J=6,4 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,96 (m, 1H), 1,59 (m, 2H), 1,28 (t, J=7,l Hz, 3H), 0,94 (t, J=7,4 Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 479 (M+Na+).
Forbindelse 2 (88%) ble fremstilt ved å følge den generelle prosedyre 2 i Eksempel A.
1H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,49 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,11 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,88 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,53 (d, J=8,2 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,03-3,95 (m, 2H), 3,00-2,98 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,95 (m, 1H), 1,57 (m, 2H), 0,93 (t, J=7,4 Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 429 (M+Na+).
Til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (101 mg, 2,66 mmol) i 3 ml THF ble det ved 0°C dråpevis satt dietyletylmalonat Cl (250 mg, 1,33 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, kvensjet med 0,1 ml vann og 0,2 ml 5N NaOH og så fortynnet med 0,6 ml vann, filtrert gjennom celit og faststoffet vasket med MeOH:CH2Cl2. Filtratet ble tørket, konsentrert og renset ved kolonnekromatografi for å gi 110 mg (80%) C2.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 3,79 (dd, J=10,7, 3,9 Hz, 2H), 3,64 (dd, J=10,7, 7,5 Hz, 2H), 3,27 (s, 2H), 1,67 (m, 1H), 1,29 (m, 2H), 0,94 (t, J=7,5 Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 127 (M+Na+).
Til en blanding av C2 (108 mg, 1,04 mmol), trifluormetylfenol (130 mg, 0,802 mmol) og trifenylfosfin (210 mg, 0,802 mmol) i 3 ml THF ble det ved 0°C satt diisopropylazodikarboksylat (162 mg, 0,802 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, fortynnet med vann og ekstrahert 3x med Et20. Ekstraktene ble tørket, konsentrert og kolonnekromatografert hvor man oppnådde 134 mg (52%) C3.
1H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,54 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,97 (d, J=8,8 Hz, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,80 (dd, J=10,8, 4,4 Hz, 1H), 3,74 (dd, J=10,8, 6,5 Hz, 1H), 1,94 (m, 1H); 1,50 (m, 2H), 1,00 (t, J=7,5 Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 249 (M+Na+).
C4 (81%) ble fremstilt ved å følge den generelle prosedyren 1 i Eksempel A: 1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7,50 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,19 (d, J=l,8 Hz, 1H), 7,15 (dd, J=8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,56 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,25 (q, (J=7,l Hz, 2H), 4,01 (m, 2H), 3,00 (d, J=6,4 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,96 (m, 1H), 1,59 (m, 2H), 1,28 (t, J=7,l Hz, 3H), 0,94 (t, J=7,5 Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 479 (M+Na+).
Analyse beregnet for C23H27F304S: C 60,51, H 5,96.
Funnet: C 60,69, H 5,56.
Forbindelse 3 (92%) ble fremstilt ved å følge den generelle prosedyre 2 i Eksempel A;
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 7,53 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,96 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,66 (d, J=8,l Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,04 (m, 2H), 3,00 (d, J=6,3 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,92 (m, 1H), 1,58 (m, 2H), 0,94 (t, J=7,5 Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 451 (M+Na+).
Ved å erstatte (4-merkapto-2-metylfenoksy)eddiksyreetylester Ale med 4-merkaptofenol og ved å følge den generelle prosedyre 1 i Eksempel A oppnådd man Dl (28%).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 7,51 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,28 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,91 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,72 (d, J=8,7 Hz, 2H), 4,84 (s, 1H), 4,02 (dd, J=5,2, 3,8 Hz, 2H), 2,99 (d, J=6,0 Hz, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,59 (m, 2H), 0,94 (t, J=7,5 Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 357 (M+Na+).
En blanding av Dl (86 mg, 0,24 mmol), bromeddiksyremetylester (55 mg, 0,36 mmol) og Cs2C03(157 mg, 0,482 mmol) i 2 ml CH3CN ble omrørt i 2 timer og fordelt mellom Et20 og vann. Det organiske sjiktet ble tørket, konsentrert og kolonnekromatografert med EtOAc:heksan i forholdet 1:6 og man oppnådd 99 mg (96%) av metylesteren. Ved å følge den generelle prosedyre 2 ble metylesteren ovenfor konvertert til syren Forbindelse 4 (89%).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 8,91 (brs, 1H), 7,49 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,26 (d, J=8,3 Hz, 2H), 6,88 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,74 (d, J=8,5 Hz, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,01-2,92 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,56 (m, 2H), 0,92 (t, J=7,4 Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 437 (M+Na+).
Til en oppløsning av 1,0 M diisobutylaluminiumhydrid (50 ml, 50 mmol) i CH2CI2ble det ved -78°C satt dietylpropylmalonatEl (2,02 g, 10,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble tillatt gradvis oppvarming til 0°C, omrørt ved 0°C i 30 min og kvenset med MeOH. Det presipiterte faststoffble filtrert gjennom celit og vasket med MeOH:CH2Cl2. Filtratet ble konsentrert og renset ved kolonnekromatografi med EtOAc og man oppnådde 709 mg (60%) E2.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 3,80 (dd, J=10,7, 3,8 Hz, 2H), 3,63 (dd, J=10,7, 7,7 Hz, 2H), 2,82 (s, 2H), 1,84-1,71 (m, 1H); 1,42-1,28 (m, 2H), 1,24-1,17 (m, 2H), 0,91 (t, J=7,2 Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 141 (M+Na+).
Til en oppløsning av E2 (300 mg, 2,54 mmol) i 5 ml CH2C12ble det ved 0°C satt Et3N (1,06 ml, 7,62 mmol) og metansulfonylklorid (729 mg, 6,36 mmol). Blandingen ble omrørt ved 0°C i 2 timer og fortynnet med mettet NaHC03. Det organiske sjikt ble separert og det vandige sjikt ekstrahert 3 x med CH2CI2. De kombinerte, organiske faser ble tørket, konsentrert og kolonnekromatografert med EtOAc:heksan 1:1 for å gi 655 mg (94%) E3.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 4,29 (dd, J=10,0, 4,3 Hz, 2H), 4,20 (dd, J=10,0, 6,4 Hz, 2H), 3,05 (s, 6H), 2,22-2,15 (m, 1H), 1,42 (m, 4H), 0,97-0,93 (m, 3H);
MS (ES) m/z: 297 (M+Na+).
Til en 60% suspensjon av NaH i mineralolje (80 mg, 2,0 mmol) i 2 ml THF, ble det satt en oppløsning av 4-trifluormetylfenol (324 mg, 2,0 mmol) i 2 ml THF. Etter omrøring ved romtemperatur i 30 min ble en oppløsning av E3 (659 mg, 2,40 mmol) i 3 ml THF tilsatt og den resulterende blanding brakt til tilbakeløp i 6 timer. Vann ble tilsatt og blandingen ekstrahert med Et20. Ekstraktene ble tørket, konsentrert og kolonnekromatografert med EtOAc:heksan i forholdet 1:4 og man oppnådde 170 mg (25%) E4.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 7,54 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,96 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,37 (dd, J=9,9, 4,9 Hz, 1H), 4,32 (dd, J=9,9, 6,0 Hz, 1H), 4,04 (dd, J=9,4, 4,6 Hz, 1H), 3,98 (dd, J=9,3, 6,4 Hz, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,25 (m, 1H), 1,53-1,39 (m, 4H), 0,96 (t, J=7,0 Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 363 (M+Na+).
Generell prosedyre 3 for dannelse av tioeter:
Til en oppløsning av E4 (165 mg, 0,485 mmol) i 5 ml CH3CN ble det satt Ds2C03(391 mg, 1,20 mmol) fulgt av en oppløsning av (4-merkapto-2-metylfenoksy)eddiksyreetylester Ale (163 mg, 0,71 mmol) i 3 ml CH3CN. Etter omrøring i 5 timer ved romtemperatur ble vann tilsatt og blandingen ekstrahert med Et20. De kombinerte, organiske sjikt ble tørket, konsentrert og kolonnekromatografert med EtOAc:heksan i forholdet 1:10 og man oppnådd 158 mg (70%) E5.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 7,51 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,19 (d, J=l,5 Hz, 1H), 7,14 (dd, J=8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,9 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,55 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,25 (q, J=7,l Hz, 2H), 4,03 (dd, J=9,3, 4,9 Hz, 1H), 3,97 (dd, J=9,2, 5,6 Hz, 1H), 3,00 (d, J=6,5 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,05 (m, 1H), 1,57-1,48 (m, 2H), 1,40-1,32 (m, 2H), 1,29 (t, J=7,l Hz, 3H), 0,91 (t, J=7,2 Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 493 (M+Na+).
Elementanalyse for C24H29F3O4S: C 61,26, H 6,21.
Funnet: C 61,49, H 6,35.
Ved å følge den generelle prosedyre 2 i Eksempel A oppnådd man Forbindelse 5 (94%).
1H NMR (400 MHz, CDCL3) 8 7,50 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,18 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,15 (dd, J=8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,88 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,57 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,02 (dd, J=9,2, 4,7 Hz, 1H), 3,97 (dd, J=9,2, 5,7 Hz, 1H), 3,01 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,05 (m, 1H), 1,54-1,49 (m, 2H), 1,37 (m, 2H), 0,91 (t, J=7,2 Hz, 3H).
MS (ES) m/z: 465 (M+Na+).
Eelementanalyse for C22H25F3O4S: C 59,72, H 5,69;
Funnet: C 59,63, H 5,75.
Til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (114 mg, 3,00 mmol) i 3 ml THF ble det ved 0°C dråpevis satt 2-pentylmalonsyredi etyl eter Fl (346 mg, 1,50 mmol).
Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, kvensjet med 0,1 ml vann og 0,2 ml 5N NaOH ved 0°C og så fortynnet med 0,6 ml vann. Det presipiterte faststoff ble filtrert gjennom celit og vasket med MeOH:CH2Cl2. Filtratet ble tørket, konsentrert og renset ved kolonnekromatografi med EtOAc:heksan 1:1 og man oppnådde 181 mg (82%) F2.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 3,79 (dd, J=10,7, 3,8 Hz, 2H), 3,62 (dd, J=10,7, 7,7 Hz, 2H), 3,16 (s, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,34-1,18 (m, 8H), 0,88 (t, J=6,8 Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 169 (M+Na+).
Til en blanding av F2 (176 mg, 1,21 mmol), trifluormetylfenol (292 mg, 1,80 mmol) og trifenylfosfin (472 mg, 1,80 mmol) i 3 ml THF ble det ved 0°C satt diisopropylazodikarboksylat. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 min og så ved romtemperatur i 6 timer, fortynnet med vann og ekstrahert med Et20. Ekstraktene ble tørket, konsentrert og renset ved kolonnekromatografi og man oppnådde 108 mg (31%) F3.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 7,53 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,96 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 2,04-1,95 (m, 1H), 1,44-1,36 (m, 4H), 1,31-1,25 (m, 4H), 0,89 (t, J=6,8 Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 313 (M+Na+).
Ved å følge den generelle prosedyre 1 i Eksempel A oppnådde man F4 (78%).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 7,50 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,19 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,14 (dd, J=8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,55 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,25 (q, J=7,l Hz, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,01 (d, J=6,8 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,03 (m, 1H), 1,56-1,49 (m, 2H), 1,37-1,22 (m, 6H), 1,28 (t, J=7,l Hz, 3H), 0,87 (t, J=6,8 Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 521 (M+Na+).
Ved å følge den generelle prosedyre 2 i Eksempel A oppnådde man Forbindelse 6 (91%).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 9,23 (brs, 1H), 7,50 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,19 (d, J=l,8 Hz, 1H), 7,15 (dd, J=8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,57 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,03-3,00 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,04 (m, 1H), 1,56-1,49 (m, 2H), 1,37-1,23 (m, 6H), 0,87 (t, J=6,8 Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 493 (M+Na+).
Til en blanding av 4-trifluormetylfenol (1,00 g, 6,17 mmol) og Et3N (871 mg, 8,63 mmol) i 20 ml CH2C12ble det ved 4°C satt fenoksylacetylklorid (1,37 g, 7,42 mmol). Etter omrøring i 2 timer ved romtemperatur ble det hvite faststoffet filtrert fra og vasket med Et20. Filtratet ble vasket med vann, tørket, konsentrert og renset ved kolonnekromatografi for å gi 1,79 g (94%) Gl som et hvitt faststoff.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 7,66 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,43-7,33 (m, 5H), 7,25 (d, J=8,4 Hz, 2H), 4,73 (s, 2H), 4,37 (s, 2H).
Til en oppløsning av Gl (1,20 g, 3,87 mmol) i 20 ml THF bled et ved -78°C satt en oppløsning av 0,5M Tebbe-reagens (9,3 ml, 4,7 mmol) i toluen. Blandingen ble omrørt ved -78°C til 2°C i 2 timer og kvensjet dråpevis med vann. Det dannede faststoff blir filtrert fra og vasket med Et20. Filtratet ble konsentrert og renset ved kolonnekromatografi og man oppnådde 890 mg (75%) G2 som en klar olje.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,60 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,36-7,29 (m, 5H), 7,16 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,70 (d, J=2,l Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,39 (d, J=2,l Hz, 1H), 4,12 (s, 2H).
En blanding av G2 (870 mg, 2,82 mmol) og 100 mg 10% Pd/C i 10 ml EtOH og 5 ml THF ble avgasset og fylt tre ganger med H2. Etter hydrogenering under 1 atm over natten ble blandingen filtrert gjennom celit. Filtratet ble konsentrert og kolonnekromatografert og man oppnådde 563 mg (91%) G3 som en klar olje.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7,54 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,99 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,57 (m, 1H), 3,76 (m, 2H), 1,93 (t, J=6,3 Hz, 1H), 1,30 (d, J=6,2 Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 243 (M+Na+).
Ved å følge den generelle prosedyre 1 i Eksempel ! oppnådd man G4 (11% klar olje).
1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,47 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,21 (dd, J=8,5, 2,1 Hz, 1H), 6,76 (d, J=8,9 Hz, 2H), 6,63 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,46 (dd, J=12,0, 6,1 Hz, 1H), 4,27 (q, J=7,l Hz, 2H), 3,16 (dd, J=13,8, 5,3 Hz, 1H), 2,90 (dd, J=13,8, 6,9 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,43 (d, J=5,0 Hz, 3H), 1,30 (t, J=7,l Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 451 (M+Na+).
Ved å følge den generelle prosedyre 2 i Eksempel A oppnådd man Forbindelse 7 (62% faststoff).
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 7,50 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,21 (m, 2H), 6,83 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,75 (d, J=7,4 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,54 (dd, J=ll,8, 6,0 Hz, 1H), 3,12 (dd, J=13,9, 5,6 Hz, 1H), 2,96 (dd, J=14,0, 6,2 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,41 (d, J=6,2 Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 423 (M+Na+);
FAB-HRMS (TVT). Beregnet 400,0956, funnet 400,0944.
En blanding av (3-klor-4-merkaptofenyl)eddiksyremetylester Hl (758 mg, 3,48 mmol; Sahoo, S.P., Preparation of aryltiazolidindiones as agonists of peroxisome proliferator activated receptor, WO 99/32465), metansulfonsyre-2-(4-trifluormetylfenoksymetyl)pentylester H2 (880 mg, 2,70 mmol) og CS2CO3(2,65 g, 8,10 mmol) i 8 ml CH3CN ble omrørt i 2 timer, fortynnet med vann og ekstrahert med Et20. De kombinerte organiske sjikt ble tørket, konsentrert og kolonnekromatografert med EtOAc:heksan 1:7 for å gi 205 mg (17%) H3.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,51 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,08 (dd, J=8,l, 1,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,09 (dd, J=9,3, 4,7 Hz, 1H), 4,00 (dd, J=9,3, 5,8 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 3,14 (dd, J=13,0, 7,0 Hz, 1H), 3,06 (dd, J=13,0, 5,7 Hz, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,69-1,61 (m, 2H), 0,99 (t, J=7,4 Hz, 3H).
Ved å følge den genrelle prosedyre 2 i Eksempel A oppnådde man Forbindelse 9 (90%).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,51 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,06 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,08 (dd, J=9,3, 4,6 Hz, 1H), 3,99 (dd, J=9,3, 5,8 Hz, 1H), 3,54 (s, 2H), 3,14 (dd, J=13,0, 7,0 Hz, 1H), 3,05 (dd, J=13,0, 5,7 Hz, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,64 (m, 2H), 0,99 (t, J=7,4 Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 455 (M+Na+).
En blanding av (4-merkapto-2-metylfenoksy)eddiksyreetylester Ale (53 mg, 2,00 mmol) og bariummanganat (513 mg, 2,00 mmol) i 5 ml CH2CI2ble omrørt ved romtemperatur i 20 min, filtrert gjennom silikagel og vasket med EtOAc:heksan 1:3. Filtratet ble konsentrert og man oppnådde 802 mg (89%) II.
1H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,27 (s, 1H), 7,23 (dd, J=8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,61 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,26 (q, J=7,l Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,29 (t, J=7,l Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 473 (M+Na+).
Til en blanding av 2-hydroksymetylpropan-l,3-diol (500 mg, 4,71 mmol) i 1,5 ml DMF og 3 ml THF ble det satt trifluormetylfenol (822 mg, 5,07 mmol) og trifenylfosfin (1,02 g, 3,90 mmol). Etter at blandingen var avkjølt til 0°C ble diisopropylazodikarboksylat (789 mg, 3,91 mmol) innført. Blandingen ble tillatt oppvarming til romtemperatur, omrørt over natten og konsentrert og kolonnekromatografert og man oppnådde 200 mg (17%) 12.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 7,50 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,93 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,05 (d, J=6,l Hz, 2H), 3,90-3,80 (m, 4H), 3,42 (bre, 2H), 2,20 (m, 1H);
MS (ES) m/z: 273 (M+Na+).
Til en blanding av II (97 mg, 0,22 mmol) og 12 (81 mg, 0,32 mmol) i 0,2 ml pyridin ble det satt tributylfosfin (44 mg, 0,22 mmol). Blandingen ble omrørt over natten, fortynnet med IN HC1 og ekstrahert med Et20. Ekstraktene ble tørket, konsentrert og kolonnekromatografert med EtOAc:heksan i forholdet 2:5 og man oppnådde 54 mg (55%) 13.
1H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,52 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,22 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,18 (dd, J=8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,92 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,59 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,26 (q, J=7,l Hz, 2H), 4,16-4,09 (m, 2H), 3,86 (d, J=5,3 Hz, 2H), 3,04 (d, J=6,8 Hz, 2H), 2,26-2,20 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,29 (t, J=7,l Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 481 (M+Na+).
Til en blanding av 13 (114 mg, 0,249 mmol) og trifenylfosfin (98 mg, 0,37 mmol) i 2 ml THF ble det ved 0°C satt diisopropylazodikarboksylat (75 mg, 0,37 mmol) og acetoncyanohydrin (32 mg, 0,38 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, konsentrert og kolonnekromatografert for å gi 57 mg (49%) 14.
1H NMR (400 MHz, CDCL3) 8 7,54 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,20 (dd, J=8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J08,7 Hz, 2H), 6,60 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,26 (q, J=7,l Hz, 2H), 4,13 (dd, J=9,5, 4,6 Hz, 1H), 4,08 (dd, J=9,5, 6,0 Hz, 1H), 3,08 (dd, J=14,0, 6,9 Hz, 1H), 3,00 (dd, J=13,9, 7,0 Hz, 1H), 2,73 (dd, J=6,3, 1,8 Hz, 2H), 2,37 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,30 (t, J=7,l Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 490 (M+Na+).
Elementanalyse for C23H24F3N04S: C 59,09, H 5,17, N 3,00.
Funnet: C 59,11, H 5,12, N 2,93.
Ved å følge den generelle prosedyre i Eksempel A oppnådde man Forbindelse 10 (73%).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 7,55 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,00 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,71 (d, J=8,2 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,12 (d, J=5,2 Hz, 2H), 3,11 (dd, J=14,0, 7,0 Hz, 1H), 3,01 (dd, J=14,0, 6,7 Hz, 1H), 2,78 (d, J=6,3 Hz, 2H), 2,33 (m, 1H), 2,18 (s, 3H);
MS (ES) m/z: 462 (M+Na+).
Til en blanding av 2-(2,2-dietoksyetyl)-l,3-propandiol Jl (500 mg, 2,60 mmol), trifluormetylfenol (357 mg, 2,20 mmol) og trifenylfosfin (525 mg, 2,00 mmol) i 5 ml THF ble det ved 0°C satt diisopropylazodikarboksylat (384 mg, 1,90 mmol). Blandingen ble tillatt oppvarming til romtemperatur og omrørt over natten, fortynnet med vann og ekstrahert med E2O. De kombinerte, organiske sjikt ble tørket, konsentrert og kolonnekromatografert med EtOAc:heksan 1:4 for å gi 436 mg (53%) J2.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,53 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,94 (dd, J=8,8, 2,2 Hz, 2H), 5,18 (m, 1H), 4,15-4,03 (m, 2H), 3,92-3,88 (m, 1H), 3,85-3,78 (m, 1H), 3,77-3,67 (m, 2H), 3,49-3,43 (m, 1H), 2,95-2,86 (m, 1H), 2,28-2,18 (m, 1H), 2,15-2,07 (m, 1H), 1,88-1,79 (m, 1H), 1,23 (t, J=7,0 Hz, 6H);
MS (ES) m/z: 359 (M+Na+).
Ved å følge den generelle prosedyre 1 i Eksempel A oppnådde man J3 (56%).
1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,50 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,19 (d, J=2,l Hz, 1H), 7,15 (dd, J=8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,88 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,54 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,59 (t, J=5,7 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,25 (q, J=7,l Hz, 2H), 4,11 (dd, J=9,3, 4,6 Hz, 1H), 4,00 (dd, J=9,3, 5,6 Hz, 1H), 3,65-3,58 (m, 2H), 3,48-3,43 (m, 2H), 3,06-3,04 (m, 2H), 2,26-2,20 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,88 (m, 2H), 1,29 (t, J=7,l Hz, 3H), 1,16 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,15 (t, J=7,0 Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 567 (M+Na+).
Analyse beregnet for C27H35F3O6S: C 59,54, H 6,48.
Funnet: C 59,75, H 6,45.
En blanding av J3 (130 mg, 0,239 mmol) i 1,5 ml trifluoreddiksyre, 1,5 ml vann og 6 ml CH2CI3ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, fortynnet med vann og ekstrahert med CHCI3. De organiske faser ble tørket, konsentrert og kolonnekromatografert med CH2C12for å gi 105 mg (93%) J4.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 9,78 (s, 1H), 7,51 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,21 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,16 (dd, J=8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,88 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,58 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,25 (q, J=7,l Hz, 2H), 4,04 (d, J=4,9 Hz, 2H), 3,07 (dd, J=13,7, 6,6 Hz, 1H), 2,97 (dd, J=13,7, 6,1 Hz, 1H), 2,77-2,64 (m, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,29 (t, J=7,l Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 493 (M+Na+).
Til en oppløsning av J4 (100 mg, 0,213 mmol) i 1,2 ml EtOH ble det ved 0°C satt NaBFL, (48 mg, 1,3 mmol). Etter omrøring i 15 min ved en temperatur ble blandingen fortynnet med Et20 og surgjort med IN HC1 og ekstrahert med Et20. De kombinerte, organiske sjikt ble tørket, konsentrert og kolonnekromatografert og man oppnådde 93 mg (93%) J5.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 7,51 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,20 (d, J=l,8 Hz, 1H), 7,15 (dd, J=8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,56 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,25 (q, J=7,l Hz, 1H), 2H), 4,05 (m, 2H), 3,73 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,29-2,21 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,82 (q, J=6,5 Hz, 2H), 1,29 (t, J=7,l Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 495 (M+Na+).
Elementanalyse for C23H27F305S: C 58,46, H 5,73.
Funnet: C 58,39, H 5,53.
Ved å erstatte 13 med J5 og ved å følge samme prosedyre som ved fremstilling av 14 i Eksempel 1, oppnådde man J6 (65%).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7,53 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,21 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,18 (dd, J=8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,88 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,58 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,25 (q, J=7,l Hz, 2H), 4,05-4,02 (m, 2H), 3,00 (d, J=6,4 Hz, 2H), 2,44 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,26-2,16 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,00-1,92 (m, 2H), 1,29 (t, J=7,l Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 504 (M+Na+).
Elementanalyse for C24H26F3N04S: C 59,86, H 5,44, N 2,91.
Funnet: C 59,85, H 5,31, N 2,93.
Ved å følge den generelle prosedyre 2 i Eksempel A oppnådde man Forbindelse 11 (94%).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7,52 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,15 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,88 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,58 (d, J=7,8 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,02 (m, 2H), 2,98 (d, J=6,2 Hz, 2H), 2,42 (t, J=7,3 Hz, 2H), 2,18 (m, 4H), 1,97-1,90 (m, 2H);
MS (ES) m/z: 476 (M+Na+).
Elementanalyse for C22H22F3N04S + 0,3 H20: C 57,58, H 4,96, N 3,05.
Funnet: C 57,40, H 4,73, N 2,96.
En blanding av J4 (47 mg, 0,10 mmol) og (trifenylfosforanyliden)acetonitril (181 mg, 0,60 mmol) i 1 ml CH2CI2ble brakt til tilbakeløp over natten, konsentrert og renset ved kolonnekromatografi med EtOAc:heksan 1:9 for å gi en blanding av Kl og K2.
Kl:
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 7,54 (d, J=6,6 Hz, 2H), 7,20 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,16 (dd, J=8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,72-6,61 (m, 1H), 6,58 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,33 (d, J=16,3 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,26 (q, J=7,l Hz, 2H), 3,99 (d, J=5,l Hz, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,24-2,17 (m, 1H), 1,30 (t, J=7,l Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 516 (M+Na+).
K2:
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 7,52 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,17 /dd, J=8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,90 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,58 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,49 (dt, J=10,9, 7,8 Hz, 1H), 5,40 (d, J=10,9 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,26 (q, J=7,l Hz, 2H), 4,03-4,00 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,22 (m, 4H), 1,30 (t, J=7,l Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 516 (M+Na+).
Ved bruk av Kl som utgangsmateriale og ved å følge den generelle prosedyre 2 i Eksempel A oppnådde man Forbindelse 12 (60%).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7,52 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,13 (dd, J=8,0 Hz, 1H), 6,88 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,67-6,57 (m, 2H), 5,28 (d, J=16,3 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,98 (d, J=5,0 Hz, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,49 (t, J=6,9 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,19-2,13 (m, 1H);
MS (ES) m/z: 488 (M+Na+).
En blanding av 4-trifluormetylfenol (7,80 g, 48,1 mmol), 2-klormetyloksiran (11,2 g, 121 mmol) og Cs2C03(15,7 g, 48,2 mmol) i 8 ml dioksan ble brakt til tilbakeløp i 3-4 timer og så tillatt avkjøling til romtemperatur. Vann og Et20 ble tilsatt, den organiske fase separert og den vandige fase ekstrahert med Et20. De kombinerte, organiske sjikt ble trøket, konsentrert og kolonnekromatografert med CH2Cl2:heksan i forholdet 1:1 og man oppnådde 8,40 g (80%) LI.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 7,55 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,99 (d, J=8,5 Hz, 2H), 4,29 (dd, J=ll,l, 3,0 Hz, 1H), 3,96 (dd, J=ll,l, 5,8 Hz, 1H), 3,37 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,77 (dd, J=4,9, 2,6 Hz, 1H).
Til en blanding av LI (2,57 g, 11,8 mmol) og (4-merkapto-2-metylfenoksy)eddiksyreetylester Ale (4,00 g, 17,7 mmol) i 20 ml THF ble det satt 1,0 M tetrabutylammoniumfluorid i THF (0,44 ml, 0,44 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 time, varmet opp til 60°C i 1 time, konsentrert og renset ved kolonnekromatografi for å gi 4,45 g (85%) L2.
1H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,50 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,25 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,21 (dd, J=8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,89 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,58 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,24 (q, J=7,l Hz, 2H), 4,05-4,00 (m, 3H), 3,13 (dd, J=13,7, 5,1 Hz, 1H); 3,04 (dd, J=13,9, 6,5 Hz, 1H), 2,92 (d, J=4,2 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,28 (t, J=7,l Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 467 (M+Na+).
Generell prosedyre 4 for alkylering av alkoholer:
Til en 60% NaH-suspensjon i mineralolje (20 mg, 0,50 mmol) i 1 ml THF ble det satt en oppløsning av L2 (222 mg, 0,500 mmol) i 1 ml THF ved romtemperatur. Etter 30 min ble CH3I (213 mg, 1,50 mmol) innført. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten, fortynnet med vann og ekstrahert med Et20. Ekstraktene ble tørket, konsentrert og renset ved kolonnekromatografi med EtOAc:heksan 1:6 og man oppnådde L3.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 7,52 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,24 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,19 (dd, J=8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,91 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,57 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,25 (q, J=7,l Hz, 2H), 4,16 (dd, J=10,0, 4,0 Hz, 1H), 4,09 (dd, J=10,0, 5,0 Hz, 1H), 3,67 (m, 1H); 3,44 (s, 3H), 3,13 (d, J=6,2 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,29 (t, J=7,l Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 481 (M+Na+).
Ved å følge den generelle prosedyre 2 i Eksempel A oppnådde man Forbindelse 14 (92%).
1H NMR (400 MHz, CDC13) 8 10,21 (brs, 1H), 7,50 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,20 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,58 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,6 (dd, J=10,0, 3,9 Hz, 1H), 4,09 (dd, J=9,9, 4,9 Hz, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,14 (d,J=6,lHz,2H), 2,20 (s, 3H);
MS (ES) m/z: 453 (M+Na+).
Til en blanding av (R)-(+)-glysidol (2,00 g, 27,0 mmol), 4-trifluormetylfenol (4,38 g, 27,0 mmol), trifenylfosfin (7,08 g, 27,0 mmol) i 50 ml THF ved 0°C ble det langsomt satt diisopropylazodikarboksylat (5,46 g, 27,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble tillatt oppvarming til romtemperatur, omrørt ved denne temperaturen over natten, fortynnet med vann og ekstrahert med Et20. Ekstraktene ble tørket og konsentrert. Det presipiterte faststoff ble filtrert og skylt med Et20. Filtratet ble konsentrert og kolonnekromatografert med QrfeCbiheksan 1:2 for å gi 4,50 g (76%) Ml.
[<x]D +7,3° (c 1,0, CHCI3);
1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,54 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,98 (d, J=8,7 Hz, 2H), 4,29 (dd, J=ll,l, 2,9 Hz, 1H), 3,96 (dd, J=ll,l, 5,8 Hz, 1H), 3,39-3,33 (m, 1H), 2,92 (t, J=4,5 Hz, 1H), 2,76 (dd, J=4,9, 2,6 Hz, 1H).
Til en blanding av Ml (2,11 g, 9,68 mmol), (4-merkapto-2-metylfenoksy)eddiksyreetylester Ale (3,28 g, 14,5 mmol) i 10 ml THF ble det satt 1,0
M tetrabutylammoniumfluorid i THF (0,965 ml, 0,965 mmol). Etter omrøring i 8 timer ble oppløsningsmiddelet fordampet og resten renset ved kolonnekromatografi to ganger med først EtOAc:heksan 2:7 og så EtOAc:CH2Cl21:1 og man oppnådd 3,69 g (8+85%) M2.
[a]D+32,5° (c 1,0, CHCI3);
*H NMR (300 MHz, CDCL3) 8 7,53 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,23 (dd, J=8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,91 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,60 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,26 (q, J=7,l Hz, 2H), 4,08-4,02 (m, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,17-3,01 (m, 2H), 2,70 (brs, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,29 (t, J=7,l Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 467 (M+Na+).
Ved å følge den generelle prosedyre 4 i Eksempel L oppnådde man M3.
[a]D+38,9° (c 1,0, CHCI3);
^NMR (300 MHz, CDC13) 8 7,51 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,24 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,19 (dd, J=8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,57 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,25 (q, J=7,l Hz, 2H), 4,15 (dd, J=9,9, 4,3 Hz, 1H), 4,07 (dd, J=9,9, 5,1 Hz, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,61 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,13-3,11 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,29 (t, J=7,l Hz, 3H), 1,18 (t, J=7,0 Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 495 (M+Na+).
Elementanalyse beregnet for C23H27F3O5S: C 58,46, H 5,76.
Funnet: C 58,83, H 5,55.
Ved å følge den generelle prosedyre 2 i Eksempel A oppnådde man Forbindelse 15.
[a]D+39,2° (c 1,0, CHCI3);
*H NMR (300 MHz, CDC13) 8 7,51 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,20 (dd, J=8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,91 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,59 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,14 (dd, J=9,9, 4,4 Hz, 1H), 4,08 (dd, J=9,9, 5,0 Hz, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,61 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,20-3,07 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,19 (t, J=7,0 Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 467 (M+Na+).
Ved å følge samme prosedyre som ved fremstilling av Ml oppnådde man M4 (74%).
*H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,54 (d, J=9,0 Hz, 2H), 6,98 (d, J=8,9 Hz, 2H), 4,29 (dd, J=ll,l, 2,9 Hz, 1H), 3,96 (dd, J=ll,l, 5,8 Hz, 1H), 3,37 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,76 (dd,J=4,8, 2,6 Hz, 1H);
MS (ES) m/z: 241 (M+Na+).
Ved å følge samme prosedyre som ved fremstilling av M2 oppnådde man M5 (88%).
1H NMR (300 MHz, CDCL3) 8 7,52 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,22 (dd, J=8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,91 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,59 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,25 (q, J=7,l Hz, 2H), 4,07-4,01 (m, 3H), 3,17-3,01 (m, 2H), 2,72 (brs, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,29 (t, J=7,lHz, 3H);
MS (ES) m/z: 467 (M+Na+).
Ved å følge den generelle prosedyre 4 i Eksempel L oppnådde man M6.
1H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,51 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,24 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,19 (dd, J=8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,91 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,57 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,25 (q, J=7,l Hz, 2H), 4,15 (dd, J=9,9, 4,3 Hz, 1H), 4,08 (dd, J=9,9, 5,1 Hz, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,61 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,13-3,11 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,29 (t, J=7,l Hz, 3H), 1,18 (t, J=7,0 Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 495 (M+Na+).
Elementanalyse beregnet for C23H27F3O5S: C 58,46, H 5,76.
Funnet: C 58,82, H 5,37.
Ved å følge den generelle prosedyren 2 i Eksempel A oppnådde man Forbindelse 16.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 7,50 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,19 (dd, J=8,4, 1,9 Hz, 1H), 6,90 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,58 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,14 (dd, J=9,9, 4,4 Hz, 1H), 4,08 (dd, J=9,9, 4,9 Hz, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,61 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,18 (t, J=7,0 Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 467 (M+Na+).
Ved å følge den generelle prosedyre 4 i Eksempel L får man M7 (59%).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 7,51 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,24 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,19 (dd, J=8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,57 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,25 (q, J=7,l Hz, 2H), 4,15 (dd, J=9,9, 4,3 Hz, 1H), 4,07 (dd, J=9,9, 5,1 Hz, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,60 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,13-3,11 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,28 (t, J=7,l Hz, 3H), 1,18 (t, J=7,0 Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 495 (M+Na+).
Elementanalyse beregnet for C23H27F3O5S: C 58,46, H 5,76.
Funnet: C 57,62, H 5,52.
Ved å følge prosedyre 2 i Eksempel A oppnådde man Forbindelse 17 (94%).
1H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,50 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,18 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,57 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,14 (dd, J=9,9, 4,3 Hz, 1H), 4,07 (dd, J=9,8, 5,0 Hz, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,61 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,18-3,08 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,18 (t, J=7,0 Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 467 (M+Na+).
Elementanalyse beregnet for C21H23F3O5S 0 0,2 H20: C 56,29, H 5,26.
Funnet: C 56,23, H 5,27.
Ved å erstatte THF med DMF som oppløsningsmiddel og ved å følge den generelle prosedyre 4 i Eksempel L oppnådde man M8 (12%).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 7,51 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,23 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,19 (dd, J=8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,57 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,25 (q, J=7,l Hz, 2H), 4,15 (dd, J=9,9, 4,3 Hz, 1H), 4,07 (dd, J=9,9, 5,1 Hz, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,50 (t, J=6,7 Hz, 2H), 3,12 (d, J=6,2 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,63-1,51 (m, 2H), 1,29 (t, J=7,l Hz, 3H), 0,90 (t, J=7,4 Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 509 (M+Na+).
Ved å følge den generelle prosedyre 2 i Eksempel A oppnås Forbindelse 18 (92%).
1H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,51 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,20 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,91 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,59 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,15 (dd, J=9,8, 4,3 Hz, 1H), 4,08 (dd, J=9,8, 5,1 Hz, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,51 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,15-3,13 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,57 (m, 2H), 0,90 (t, J=7,4 Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 481 (M+Na+).
Ved å erstatte THF med DMF som oppløsningsmiddel og ved å følge den generelle prosedyre 4 i Eksempel L oppnådde man M9 (10%);
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 7,51 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,23 (d, J=l,9 Hz, 1H), 7,18 (dd, J=8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,57 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,26 (q, J=7,l Hz, 2H), 4,15 (dd, J=9,9, 4,4 Hz, 1H), 4,07 (dd, J=9,9, 5,2 Hz, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,54 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,12 (d, J=6,2 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,58-1,48 (m, 2H), 1,41-1,34 (m, 2H), 1,29 (t, J=7,l Hz, 3H), 0,90 (t, J=7,3 Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 523 (M+Na+).
Ved å følge den genrelle prosedyre 2 i Eksempel A oppnådde man Forbindelse 19 (92%).
1H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,47 (m, 2H), 7,25-7,23 (m, 1H), 7,13-7,12 (m, 1H), 6,87 (m, 2H), 6,52 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,08-4,05 (m, 2H), 3,71 (m, 1H), 3,52-3,50 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,49 (m, 2H), 1,32-1,25 (m, 2H), 0,87 (m, 3H);
MS (ES) m/z: 495 (M+Na+).
Elementanalyse beregnet for C23H27F305S + 0,3 H20: C 57,80, H 5,82.
Funnet: C 57,78, H 6,00.
Ved å følge den generelle prosedyre 4 i Eksempel L oppnådde man M10.
1H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,52 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,19 (dd, J=8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,91 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,57 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,93-5,83 (m, 1H), 5,23 (dd, J=17,2, 1,5 Hz, 1H), 5,16 (dd, J=10,3, 1,0 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,26 (q, J=7,l Hz, 2H), 4,17 (dd, J=9,9, 4,1 Hz, 1H), 4,13-4,05 (m, 3H), 3,82 (m, 1H), 3,13 (d, J=6,2 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,29 (t, J=7,l Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 507 (M+Na+).
Ved å følge den generelle prosedyre 2 i Eksempel A oppnår man Forbindelse 20.
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 7,54 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,21 (d, J=2,l Hz, 1H), 6,99 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,70 (d, J=8,l Hz, 1H), 5,93-5,80 (m, 1H), 5,20 (dd, J=17,2, 1,6 Hz, 1H), 5,10 (dd, J=10,4, 1,3 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,19 (dd, J=10,3, 4,0 Hz, 1H), 4,11 (dd, J=10,3, 5,1 Hz, 1H), 4,09-4,06 (m, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,12 (d, J=6,4 Hz,2H), 2,18 (s, 3H);
MS (ES) m/z: 479 (M+Na+).
Ved å erstatte NaH med NaHMDS som base og ved å følge den generelle prosedyre 4 i Eksempel L oppnådde man Ml 1 (58%).
1H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,51 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,23 (d, J=2,l Hz, 1H), 7,19 (dd, J=8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,91 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,57 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,93-5,83 (m, 1H), 5,23 (dd, J=17,2, 1,5 Hz, 1H), 5,16 (d, J=10,3 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,25 (q, J=7,l Hz, 2H), 4,16 (dd, J=10,0, 4,1 Hz, 1H), 4,11-4,08 (m, 3H), 3,82 (m, 1H), 3,13 (d, J=6,l Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,29 (t, J=7,l Hz, 3H).
Elementanalyse beregnet for C24H27F3O5S: C 59,49, H 5,62.
Funnet: C 59,76, H 5,71.
Ved å følge den generelle prosedyre 2 i Eksempel A oppnådde man Forbindelse 21 (90%).
1H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,49 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,14 (d, J=7,l Hz, 1H), 6,89 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,53 (m, 1H), 5,91-5,82 (m, 1H), 5,21 (d, J=17,2, 1H), 5,15 (d, J=10,3 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,13 (dd, J=9,8, 4,2 Hz, 1H), 4,09-4,06 (m, 3H), 3,82 (m, 1H), 3,11 (d, J=4,5 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H);
MS (ES) m/z: 455 (M-N+).
Ved å erstattet NaH med iP^NEt som base og ved å følge den generelle prosedyre 4 i Eksempel L oppnådde man M12 (79%).
[a]D+47,8° (c 1,0, CHCI3);
*H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,51 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,23 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,18 (dd, J=8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,90 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,56 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,25 (q, J=7,l Hz, 2H), 4,19-4,10 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,18-3,16 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,29 (t, J=7,l Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 511 (M+Na+).
Ved å følge den generelle prosedyre 2 i Eksempel A oppnådde man Forbindelse 22 (95%).
[<x]D+49,2° (c 1,0, CHCI3);
*H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,51 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,19 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,59 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,19-4,10 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,19-3,17 (m, 2H), 2,21 (s, 3H);
MS (ES) m/z: 483 (M+Na+).
Elementanalyse beregnet for C21H23F3O6S: C 54,78, H 5,03.
Funnet: C 54,51, H 4,90.
Ved å erstatte NaH med iP^NEt som base og ved å følge den generelle prosedyre 4 oppnådde man Ml3 (73%).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,51 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,18 (dd, J=8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,90 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,57 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,25 (q, J=7,l Hz, 2H), 4,18-4,13 (m, 1H), 4,09-4,03 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,17 (d, J=6,2 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,29 (t, J=7,l Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 511 (M+Na+).
Ved å følge den generelle prosedyre 2 i Eksempel A oppnådde man Forbindelse 23 (91%).
1H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,51 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,19 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,59 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,19-4,10 (m, 2H), 4,08-4,04 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,19-3,17 (m, 2H), 2,21 (s, 3H);
MS (ES) m/z: 483 (M+Na+).
Ved å følge den generelle prosedyre 4 i Eksempel L oppnådde man M14 (84%).
1H NMR ( pOO MHz, CDC13) 8 7,51 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,23 (d, J=2,l Hz, 1H), 7,18 (dd, J=8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,90 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,56 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,25 (q, J=7,l Hz, 2H), 4,19-4,10 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,18-3,16 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,29 (t, J=7,l Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 511 (M+Na+).
Elementanalyse beregnet for C23H27F3O6S: C 56,55, H 5,57.
Funnet: C 56,68, H 5,38.
Ved å følge den generelle prosedyre 2 i Eksempel A oppnådde man Forbindelse 24 (91%).
1H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,50 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,19 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,58 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,18-4,10 (m, 2H), 4,06 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,19-3,17 (m, 2H), 2,21 (s, 3H);
MS (ES) m/z: 483 (M+Na+).
Elementanalyse beregnet for C21H23F3O6S + 0,2 H20: C 54,35, H 5,08.
Funnet: C 54,25, H 5,13.
En reaksjonsblanding av Llb (1,08 g, 2,43 mmol), AC2O (2,56 ml, 27,2 mmol) og DMSO (3,84 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer og fortynnet med mettet NaHC03og Et20. Den organiske fase ble separert, vasket 3x med vann, tørket og kolonnekromatografert med EtOAc:heksan 1:4 for å gi 61 mg (5%) Ml 5 som et biprodukt.
1H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,51 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,20 (dd, J=8,4, 1,9 Hz, 1H), 6,90 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,57 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,74 (d, J=6,0 Hz, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,25 (q, J=7,l Hz, 2H), 4,21-4,10 (m, 3H), 3,15 (d, J=6,0 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,29 (t, J=7,l Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 527 (M+Na+).
Ved å følge den generelle prosedyren 2 i Eksempel A oppnådde man Forbindelse 25 (92%).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 9,45 (brs, 1H), 7,51 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,21 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,90 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,59 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,74 (d, J=3,0 Hz, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,19-4,10 (m, 3H), 3,16 (d, J=5,7 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,16 (s, 3H);
MS (ES) m/z: 499 (M+Na+).
Ved å følge den generelle prosedyren 4 i Eksempel L oppnådde man Ml6.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,51 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,24 (d, J=l,9 Hz, 1H), 7,19 (dd, J=8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,57 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,28-4,23 (m, 5H), 4,19-4,13 (m, 2H), 3,89-3,86 (m, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,25-3,14 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,29 (t, J=7,l Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 539 (M+Na+).
Ved å følge den generelle prosedyre 2 i Eksempel A oppnådde man Forbindelse 26 (97%).
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 7,53 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,22 (dd, J=8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,97 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,68 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,24-4,15 (m, 4H), 3,88-3,84 (m, 1H), 3,20-3,16 (m, 2H), 2,17 (s, 3H);
MS (ES) m/z: 497 (M+Na+).
Ved å erstatte NaH med natrium-bis(trimetylsilyl)amid og ved å følge den generelle prosedyre 4 oppnådde man Ml7 (26%).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 7,52 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,20 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,15 (dd, J=8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,90 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,72 (d, J=3,7 Hz, 1H), 6,63 (d, J=3,7 Hz, 1H), 6,57 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,67 (d, J=l,5 Hz, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,26 (q, J=7,l Hz, 2H), 4,18 (dd, J=10,l, 3,9 Hz, 1H), 4,09 (dd, J=10,l, 5,5 Hz, 1H), 3,92-3,85 (m, 1H), 3,09 (d, J=6,2 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,30 (t, J=7,l Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 597 (M+Na+).
Ved å følge den generelle prosedyre 2 i Eksempel A oppnådde man Forbindelse 27 (93%).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 7,48 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,07 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,68 (d, J=3,7 Hz, 1H), 6,62 (d, J=3,7 Hz, 1H), 6,50 (d,
1=1, 9 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,13-4,02 (m, 2H), 3,89-3,84 (m, 1H), 3,05 (d, J=4,8Hz,2H), 2,11 (s, 3H);
MS (ES) m/z: 545 (M-H+).
Ved å følge den generelle prosedyren 4 i Eksempel L oppnådde man Ml 8 (78%).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 7,50 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,31-7,25 (m, 5H), 7,19 (d, J=l,8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J=8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,55 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,62 (d, J=4,9 Hz, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,25 (q, J=7,l Hz, 2H), 4,20-4,11 (m, 2H), 3,87 (m, 1H), 3,14 (d, J=6,l Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,29 (t, J=7,l Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 557 (M+Na+).
Ved å følge den generelle prosedyren 2 i Eksempel A oppnådde man Forbindelse 28 (93%).
1H NMR (300 Mhz, CDC13) 5 7,50 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,31-7,25 (m, 5H), 7,19 (d, J=l,8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J=8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,88 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,56 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,63 (m, 4H), 4,20-4,08 (m, 2H), 3,88 (m, 1H), 3,15 (d, J=6,7 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H);
MS (ES) m/z: 529 (M+Na+).
Eksempel N
Til en blanding Llb (122 mg, 0,275 mmol) og 4-metoksyfenol (51 mg, 0,41 mmol) i 3 ml CH2CI2ble det ved 0°C langsomt tilsatt l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidin (104 mg, 0,412 mmol) fulgt av en oppløsning av trifenylfosfin (108 mg, 0,412 mmol) i 3 ml CH2CI2. Reaksjonsblandingen ble tillatt oppvarming til romtemperatur og omrørt ved denne temperatur over natten og filtrert. Filtratet ble konsentrert og kolonnekromatografert med EtOAc:heksan 1:7 for å gi 110 mg (73%) NI.
MS (ES) m/z: 573 (M+Na+).
Ved å følge den generelle prosedyre 2 i Eksempel A ga Forbindelse 29 (91%);
MS (ES) m/z: 545 (M+Na+).
{4-[2-(4-Buytrylfenoksy)-3-(4-frilfuometylfe^
Til en blanding av Llb (105 mg, 0,236 mmol) og l-(4-hydroksyfenyl)-butan-l-on (59 mg, 0,36 mmol) i 3 ml CH2C12ble det ved 0°C langsomt satt 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidin (91 mg, 0,36 mmol) fulgt av tilsetning av trifenylfosfin (94 mg, 0,36 mmol) i 3 ml CH2CI2. Reaksjonsblandingen ble tillatt oppvarming til romtemperatur, omrørt ved denne temperatur over natten og filtrert. Filtratet ble konsentrert og kolonnekromatografert med EtOAc:heksan 1:7 for å gi 95 mg (68%) N2.
MS (ES) m/z: 613 (M+Na+).
Ved å følge den generelle prosedyren 2 i Eksempel A oppnådde man Forbindelse 30 (95%).
MS (ES) m/z: 585 (M+Na+).
Til en blanding avLla(171 mg, 0,784 mmol) og (3-klor-4-merkaptofenyl)eddiksyremetylesterHl (170 mg, 0,787 mmol; WO 99/32465) i 3 ml THF ble det satt 1,0 M tetrabutylammoniumfluorid i THF (0,12 ml, 0,12 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, konsentrert og renset ved kolonnekromatografi med EtOAc:heksan 1:3 og man oppnådde 261 mg (77%) Ol.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,53 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,38 (dd, J=8,l Hz, 1H), 7,32 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J=8,l, 1,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J=8,8 Hz, 2H), 4,15-4,09 (m, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,27 (dd, J=13,8, 5,4 Hz, 1H), 3,16 (dd, J=13,7, 6,5 Hz, 1H), 2,75 (brs, 1H);
MS (ES) m/z: 457 (M+Na+).
Elementanalyse beregnet for Ci9Hi8ClF304S: C 52,48, H 4,17.
Funnet: C 52,50, H 4,27.
En oppløsning av 01 (368 mg, 0,848 mmol) i 2,4 ml THF ble behandlet med 1,0 M NaHMDS i THF (0,85 ml, 0,85 moml) ved -78°C i 15 min. Til blandingen ble det satt EtOTf (151 mg, 0,849 mmol) og kjølebadet ble fjernet. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, fortynnet med mettet NaHC03og ekstrahert med Et20. Ekstraktene ble tørket, konsentrert og kolonnekromatografert med EtOAc:heksan og man oppnådde 378 mg (9%) 02.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 7,52 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,36 (dd, J=8,l Hz, 1H), 7,29 (d, J=l,8 Hz, 1H), 7,10 (dd, J=8,l, 1,8 Hz, 2H), 7,36 (dd, J=8,l Hz, 1H), 7,29 (d, J=l,8 Hz, 1H), 7,10 (dd, J=8,l, 1,8 Hz, 1H), 6,95 (d, J=8,7 Hz, 2H), 4,14 (dd, J=4,9, 1,4 Hz, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,66 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,28 (dd, J=13,5, 6,2 Hz, 1H), 3,19 (dd, J=13,6, 5,8 Hz, 1H), 1,20 (t, J=7,0 Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 485 (M+Na+).
Ved å følge den generelle prosedyren i Eksempel A oppnådde man Forbindelse 32 (82%).
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 8 7,56 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,45 (d, J=8,l Hz, 1H), 7,32 (d, J=l,3 Hz, 1H), 7,16 (dd, J=8,l, 1,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,22-4,14 (m, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,65 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,30-3,28 (m, 1H), 3,22 (dd, J=13,8, 6,1 Hz, 1H), 1,15 (t, J=7,0 Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 471 (M+Na+).
Til en oppløsning av 13 (126 mg, 0,275 mmol) i 2 ml THF ble det ved -78°C satt 1,0 M natrium-bis(trimetylsilyl)amid (0,27 ml, 0,27 mmol) i THF. Etter omrøring i 5 minutter ble etyltrifluormetansulfonat (48 mg, 0,27 mmol) innført og kjølebadet fjernet. Blandingen ble omrørt i 30 minutter, kvensjet med mettet NaHC03og ekstrahert 3x med Et20. Ekstraktene ble tørket, konsentrert og renset ved kolonnekromatografi med EtOAc:heksan 1:7 og man oppnådde 62 mg (47%) Pl.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,51 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,21 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,16 (dd, J=8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,58 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,25 (q, J=7,l Hz, 2H), 4,12 (dd, J=9,3, 5,4 Hz, 1H), 4,06 (dd, J=9,3, 5,4 Hz, 1H), 3,58-3,55 (m, 2H), 3,44 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,04 (d, J=6,7 Hz, 2H), 2,29 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,29 (t, J=7,l Hz, 3H), 1,16 (t, J=7,0 Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 509 (M+Na+).
Ved å følge den generelle prosedyren 2 i Eksempel A oppnådde man Forbindelse 33 (88%).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7,50 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,14 (d, J=8,3, 1H), 6,90 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,57 (d, J=8,3 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,11 (dd, J=9,3, 5,4 Hz, 1H), 4,04 (dd, J=9,3, 5,4 Hz, 1H), 3,57-3,54 (m, 2H), 3,44 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,02 (d, J=6,7 Hz, 2H), 2,27 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,15 (t, J=7,0 Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 481 (M+Na+).
Elementanalyse beregnet for C22H25F3O5S: C 57,63, H 5,50.
Funnet: C 57,77, H 5,42.
Til en blanding av 13 (104 mg, 0,227 mmol), trifluormetylfenol (56 mg, 0,35 mmol) og trifenylfosfin (91 mg, 0,35 mmol) i 3 ml THF ble det ved 0°C satt diisopropylazodikarboksylat (70 mg, 0,35 mmol). Blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 min og romtemperatur i 7 timer, konsentrert og kolonnekromatografert med EtOAc:heksan i forholdet 1:8 for å gi 100 mg (79%) P2.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,52 (d, J=8,6 Hz, 4H), 7,22 (d, J=l,8 Hz, 1H), 7,17 (dd, J=8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,92 (d, J=8,6 Hz, 4H), 6,56 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,26 (q, J=7,l Hz, 2H), 4,21-4,16 (m, 4H), 3,14 (d, J=6,7 Hz, 2H), 2,54 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,29 (t, J=7,l Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 625 (M+Na+).
Elementanalyse beregnet for C29H28F605S: C 57,80, H 4,68.
Funnet: C 57,92, H 4,52.
Ved å følge den generelle prosedyren 2 i Eksempel A oppnådde man Forbindelse 34 (84%).
1HNMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 7,54 (d, J=8,l Hz, 4H), 7,22 (m, 2H), 7,01 (d, J=8,l Hz, 4H), 6,66 (d, J=8,l Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,22 (m, 4H), 3,16 (d, J=6,2 Hz, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,14 (s, 3H);
MS (ES) m/z: 597 (M+Na+).
Elementanalyse beregnet for C27H24F6O5S: C 56,44, H 4,21.
Funnet: C 56,08, H 4,01.
Til en oppløsning av J5 (117 mg, 0,248 mmol) i 2 ml THF ble det ved -78°C satt 1,0 M natrium-bis(trimetylsilyl)amid (0,25 ml, 0,25 mmol) i THF. Etter omrøring i 5 minutter ble metyltrifluormetansulfonat (41 mg, 0,25 mmol) innført og kjølebadet fjernet. Etter temperaturstigning til romtemperatur ble blandingen kvensjet med vann og ekstrahert 3x med Et20. Ekstraktene ble tørket, konsentrert og renset ved kolonnekromatografi med EtOAc:heksan 1:6 for å gi 35 mg (29%) Ql.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,51 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,19 (d, J=l,6 Hz, 1H), 7,14 (dd, J=8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,89 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,55 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,25 (q, J=7,l Hz, 2H), 4,08 (dd, J=9,3, 4,7 Hz, 1H), 3,99 (dd, J=9,3, 5,5 Hz, 1H), 3,45 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,04 (d, J=6,2 Hz, 2H), 2,26-2,18 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,82 (q, J=6,4 Hz, 2H), 1,29 (t, J=7,l Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 509 (M+Na+).
Ved å følge den generelle prosedyre 2 i Eksempel A oppnådde man Forbindelse 35 (95%).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,49 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,19-7,12 (m, 2H), 6,87 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,55 (m, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,07 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,45 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,03 (d, J=6,2 Hz, 2H), 2,21-2,17 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,82 (q, J=6,3 Hz, 2H);
MS (ES) m/z: 481 (M+Na+).
Ved bruk av J3 som utgangsmateriale og ved å følge den generelle prosedyre 2 i Eksempel A oppnådde man Forbindelse 36 (85%).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,49 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,14 (d, J=8,7 Hz,
1H), 6,87 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,55 (d, J=7,9 Hz, 1H), 4,60 (t, J=5,6 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,10 (dd, J=9,3, 4,5 Hz, 1H), 3,99 (dd, J=9,3, 5,7 Hz, 1H), 3,68-3,56 (m, 2H), 3,51-3,40 (m, 2H), 3,05-3,00 (m, 2H), 2,25-2,17 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,89-1,84 (m, 2H), 1,16 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,15 (t, J=7,0 Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 539 (M+Na+).
Ved å erstatte metyltrifluormetansulfonat med etyltrifluormetansulfonat og ved å følge samme prosedyre som ved fremstilling av Ql oppnådde man tittelforbindelsen Q2 (23%).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 7,50 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,19 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,14 (dd, J=8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,88 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,55 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,25 (q, J=7,l Hz, 2H), 4,10 (dd, J=9,3, 4,6 Hz, 1H), 4,00 (dd, J=9,3, 5,6 Hz, 1H), 3,51-3,40 (m, 4H), 3,04(d, J=6,l Hz, 2H), 2,27-2,21 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,82 (q, J=6,5 Hz, 2H),
1,29 (t, J=7,l Hz, 3H), 1,16 (t, J=7,0 Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 523 (M+Na+).
Ved å følge den generelle prosedyren 2 i Eksempel A oppnådde man Forbindelse 37 (92%).
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8, 7,53 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,14 (d, J=2,l Hz, 1H), 6,98 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,66 (d, J=8,2 Hz, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,12 (dd, J=9,5, 4,8 Hz, 1H), 4,03 (dd, J=9,5, 5,5 Hz, 1H), 3,52-3,40 (m, 4H), 3,00 (d, J=6,4 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,17-2,11 (m, 1H), 1,83-1,76 (m, 2H), 1,13 (t, J=7,0 Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 495 (M+Na+).
Til en oppløsning av RI (1,00 g, 4,59 mmol) i 20 ml Et20 og 10 ml MeOH ble det satt 1,0 M (trimetylsilyl)diazometan (9,16 ml, 9,16 mmol) i heksan. Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time ble oppløsningsmidlene fjernet under redusert trykk. Resten ble oppløst Et20, vasket med mettet NaHC03og brine, tørket og konsentrert og man oppnådde 1,04 g (98%) R2.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 7,54 (d, J=8,l Hz, 2H), 7,31 (d, J=8,l Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,01 (t, J=7,7 Hz, 2H), 2,65 (t, J=7,7 Hz, 2H);
MS (ES) m/z: 255 (M+Na+).
Til en oppløsning av R2 (1,10 g, 4,74 mmol) i 20 ml CH2C12ble det ved -78°C satt 1,0 M diisobutylaluminiumhydrid (4,74 ml, 4,74 mmol). Blandingen ble omrørt ved 78°C i 10 minutter og kvenset med 10% HC1 i 5 ml MeOH. Etter oppvarming til romtemperatur ble blandingen filtrert og konsentratet konsentrert og kolonnekromatografert for å gi 796 mg (83%) R3.
1H NMR (400 MHz, CDC13) 8 9,82 (d, J=1,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J=8,l Hz, 2H), 7,31 (d, J=8,0 Hz, 2H), 3,01 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,82 (t, J=7,3 Hz, 2H).
En blanding av 60% NaH i mineralolje (52 mg, 1,3 mmol) i 15 ml DMSO ble oppvarmet til 70°C i 30 min og tillatt avkjøling til romtemperatur. Etter fortynning med 10 ml THF ble det til blandingen ved 0°C langsomt satt en oppløsning av trimetylsulfoniumjodid (306 mg, 1,50 mmol) i 10 ml DMSO. Etter omrøring i 10 min ved 0°C ble en oppløsning av R3 (202 mg, 1,00 mmol i 10 ml THF innført. Omrøringen ble fortsatt i 1 time ved 0°C og blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med Et20. Ekstraktene ble tørket, konsentrert og kolonnekromatografert med EtOAc:heksan i forholdet 1:7 og man oppnådde 147 mg (68%) R4.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 7,54 (d, J=8,l Hz, 2H), 7,31 (d, J=8,0 Hz, 2H), 2,97-2,90 (m, 1H), 2,88-2,78 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 2,47 (dd, J=4,9, 2,7 Hz, 1H), 1,98-1,73 (m, 2H).
En blanding av R4 (251 mg, 1,16 mmol), (4-merkapto-2-metylfenoksy)eddiksyreetylester Ale (394 mg, 1,74 mmol) og
tetrabutylammoniumfluorid (0,12 ml, 0,12 mmol, 1,0 M i THF) i 5 ml THF ble omrørt ved romtemperatur over natten og konsentrert. Resten ble renset med kolonnekromatografi med EtOAc:heksan 1:5 for å gi 250 mg (49%) R5.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 7,51 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,26 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,23 (d, J=2,l Hz, 1H), 7,18 (dd, J=8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,61 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,26 (q, J=7,l Hzx, 2H), 3,63-3,55 (m, 1H), 3,01 (dd, J=13,6, 3,4 Hz, 1H), 2,91-2,81 (m, 1H), 2,79-2,66 (m, 2H), 2,56 (brs, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,84-1,76 (m, 2H), 1,30 (t, J=7,l Hz,2H);
MS (ES) m/z: 465 (M+Na+).
En oppløsning av R5 (44 mg, 0,10 mmol) i 0,5 ml THF ble behandlet med 60% NaH i mineralolje (4,4 mg, 0,11 mmol) i 30 min og Etl (86 mg, 0,55 mmol) ble innført. Etter omrøring overnatten ble blandingen fortynnet med vann og ekstrahert med Et20. Ekstraktene ble tørket, konsentrert og renset ved kolonnekromatografi med EtOAc: heksan og man oppnådde 18 mg (38%) R6.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 7,52 (d, J=8,l Hz, 2H), 7,27 (d, J=8,l Hz, 2H), 7,19 (d, J=l,8 Hz, 1H), 7,11 (dd, J=8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,59 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,26 (q, J=7,l Hz, 2H), 3,58-3,50 (m, 1H), 3,40-3,31 (m, 2H), 3,06 (dd, J=13,3, 4,8 Hz, 1H), 2,85 (dd, J=13,3, 7,3 Hz, 1H), 2,79-2,64 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,06-1,96 (m, 1H), 1,92-1,79 (m, 1H), 1,29 (t, J=7,l Hz, 3H), 1,17 (t, J=7,0 Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 493 (M+Na+).
Ved å følge den generelle prosedyren 2 i Eksempel A oppnådde man Forbindelse 38 (93%).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 9,25 (brs, 1H), 7,51 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,25 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,17 (d, J=l,5 Hz, 1H), 7,09 (dd, J=8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,58 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,61-3,51 (m, 1H), 3,42-3,31 (m, 2H), 3,05 (dd, J=13,2, 4,9 Hz, 1H), 2,84 (dd, J=13,2, 7,1 Hz, 1H), 2,80-2,63 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,05-1,94 (m, 1H), 1,92-1,81 (m, 1H), 1,16 (t, J=7,0 Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 441 (M-H+).
{2-Me1yl-4-[2-me1ylsulfanylmetoksy-4-(4-tirfluorme1ylfenyl)-bu1ylsulfanyl]-fenoksy
En blanding av R5 (370 mg, 0,837 mmol) i 2,5 ml Ac20 og 4 ml DMSO ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer, fortynnet med vann og ekstrahert med Et20. Ekstraktene ble tørket, konsentrert og renset ved kolonnekromatografi og man oppnådde 51 mg (12%) av tittelforbindelsen R7.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 7,52 (d, J=8,l Hz, 2H), 7,27 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,22 (d, J=l,6 Hz, 1H), 7,14 (dd, J=8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,61 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,67-4,58 (m, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,25 (q, J=7,l Hz, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,10 (dd, J=13,4, 4,9 Hz, 1H), 2,91 (dd, J=13,4, 6,9 Hz, 1H), 2,84-2,64 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,09-1,86 (m, 2H), 1,29 (t, J=7,l Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 525 (M+Na+).
Ved å følge den generelle prosedyre 2 i Eksempel A oppnådde man Forbindelse 39 (90%).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 7,48 (d, J=7,9 Hz, 2H), 7,23 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,04 (m, 2H), 6,46 (m, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 3,76 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,80-2,63 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,89 (m, 2H);
MS (ES) m/z: 473 (M-H+).
En blanding av (3-benzyloksypropyl)trifenylfosfoniumbromid Sla (614 mg, 1,25 mmol), 4-trifluormetylbenzaldehyd (174 mg, 1,00 mmol) og K2C03(173 mg, 1,25 mmol) i 1 ml isopropanol ble brakt til tilbakeløp i 5 timer og konsentrert. Resten ble fordelt mellom vann og Et20. Den organiske fase ble tørket, konsentrert og kolonnekromatografert med 1% EtOAc i heksan og man oppnådde 260 mg (85%) Slb som en blanding av trans og cis i forholdet 3:1.
Trans:
1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 7,53 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,42 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,35-7,27 (m, 5H), 6,49 (d, J=16,0 Hz, 1H), 6,35 (dt, J=15,9, 6,7 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,61 (t, J=6,5 Hz, 2H), 2,55 (m, 2H).
En oppløsning av Slb (50 mg, 0,16 mmol) i 0,8 ml AC2O ble ved 0°C behandlet med trimetylsilyltrifluormetansulfonat (142 mg, 0,640 mmol) i 15 min og kvensjet med mettet NaHC03. Blandingen ble ekstrahert med Et20 og ekstraktene tørket, konsentrert og kolonnekromatografert og man oppnådde acetater som en blanding av trans- og cis-produkter.
En oppløsning av trans- og cis-acetatene (390 mg, 1,51 mmol) i 10 ml THF ble behandlet med 1,0 M LiOH (3 ml, 3,0 mmol) ved romtemperatur over natten og ekstrahert med Et20. Ekstraktene ble tørket, konsentrert og kolonnekromatografert og man oppnådde Sic som en blanding av trans- og cis-alkoholer.
Trans:
1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7,55 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,44 (d, J=8, Hz, 2H), 6,53 (d, J=15,9 Hz, 1H), 6,33 (dt, J=15,9, 7,1 Hz, 1H), 3,79 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,54-2,49 (m, 2H);
MS (ES) m/z: 239 (M+Na+).
Ved å følge den generelle prosedyre 1 i Eksempel A oppnådde man Sid (81%) som ren forbindelse og en blanding av trans og cis.
Trans:
1H NMR (300 MHz, CDCL3) 8 7,53 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,39 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,20 (dd, J=8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,63 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,43 (d, J=16,0 Hz, 1H), 6,35-6,25 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,26 (q, J=7,l Hz, 2H), 2,96 (t, J=7,3 Hz, 2H), 2,51 (q, J=7,0 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,29 (t, J=7,l Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 447 (M+Na+).
Elementanalyse beregnet for C22H23F3O3S: C 62,26, H 5,46.
Funnet: C 62,43, H 5,33.
Ved å følge den generelle prosedyre 2 i Eksempel A oppnådde man Sle Forbindelse 40 (92%).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 10,78 (brs, 1H), 7,53 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,39 (d, J=8,l Hz, 2H), 7,25 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,21 (dd, J=8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,66 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,43 (d, J=16,0 Hz, 1H), 6,35-6,25 (m, 1H), 4,67 (s, 2H), 2,97 (m, 2H), 2,52 (q, J=6,9 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H);
MS (ES) m/z: 419 (M+Na+).
En blanding av 4-trifluormetylbenzaldehyd (174 mg, 1,00 mmol) og (trifenylfosforanyliden)acetaldehyd (396 mg, 1,30 mmol) i 6 ml CH2CI2ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer, konsentrert og kolonnekromatografert med EtOAc:heksan 1:8 og man oppnådde 182 mg (70%) av S2a.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 9,767 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,69 (m, 4H), 7,51 (d, J=16,0 Hz, 1H), 6,78 (dd, J=16,0, 7,5 Hz, 1H);
MS (ES) m/z: 223 (M+Na+).
Til en oppløsning av S2a (425 mg, 2,13 mmol) i 6 ml THF ble det ved -78°C satt CH2I2(627 mg, 2,34 mmol) fulgt av 1,5 M MeLi (1,56 ml, 2,34 mmol; kompleksdannet med LiBr i Et20). Blandingen ble tillatt gradvis oppvarming til romtemperatur, kvensjet med mettet NH4CI og ekstrahert med Et20. Ekstraktene ble tørket, konsentrert og kolonnekromatografert og eluert med CH2CI2:heksan i forholdet 2:3 og man oppnådde 341 mg (75%) S2b.
1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,58 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,47 (d, J=8,2 Hz, 2H), 6,84 (d, J=16,0 Hz, 1H), 5,99 (dd, J=16,0, 7,8 Hz, 1H), 3,55-3,52 (m, 1H), 3,08 (dd, J=5,l, 4,3 Hz, 1H), 2,79 (dd, J=5,2, 2,6 Hz, 1H);
MS (ES) m/z: 213 (M+Na+).
Ved å følge den generelle prosedyre 3 i Eksempel E oppnådde man S2c.
1H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,55 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,41 (d, J=8,l Hz, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,26-7,24 (m, 1H), 6,68-6,62 (m, 2H), 6,24 (dd, J=16,0, 5,8 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,32 (m, 1H); 4,27 (q, J=7,l Hz, 2H), 3,13 (dd, J=13,7, 3,9 Hz, 1H), 2,92 (dd, J=13,7, 8,5 Hz, 1H), 2,75 (brs, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,30 (t, J=7,l Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 463 (M+Na+).
Ved å følge den generelle prosedyre 2 i Eksempel A oppnådde man S2d Forbindelse 41 (91%).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7,54 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,40 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,28-7,25 (m, 2H), 6,68-6,63 (m, 2H), 6,24 (dd, J=16,0, 5,7 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,34 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,99-2,95 (m, 1H), 2,24 (s, 3H);
MS (ES) m/z: 411 (M+Na+).
Ved å følge den generelle prosedyren 4 i Eksempel L oppnådde man S3 (35%).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8, 7,56 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,42 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,19 (dd, J=8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,57 (d, J=8,9 Hz, 1H), 6,17 (dd, J=16,0, 7,3 Hz, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,26 (q, J=7,l Hz, 2H), 3,99 (q, J=6,7 Hz, 1H), 3,60-3,52 (m, 1H), 3,48-3,38 (m, 1H), 3,16 (dd, J=13,3, 6,3 Hz, 1H), 2,99 (dd, J=13,3, 6,5 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,30 (t, J=7,l Hz, 3H), 1,21 (t, J=7,0 Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 491 (M+Na+).
Ved å følge den generelle prosedyren 2 i Eksempel A oppnådde man Forbindelse 42 (93%).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,56 (d, J=8,l Hz, 2H), 7,42 (d, J=8,l Hz, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,21 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,64-6,56 (m, 2H), 6,21-6,09 (dd, J=16,0, 7,3 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,00 (q, J=6,6 Hz, 1H), 3,61-3,53 (m, 1H), 3,49-3,39 (m, 1H), 3,16-2,97 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,21 (t, J=7,0 Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 463 (M+Na+).
[a]D+54,5° (c 1,0, MeOH);
*H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,54 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,23 (m, 2H), 6,99 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,69 (d, J=8,2 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,96-4,12 (m, 3H), 3,13 (dd, J=6,5, 13,8 Hz, 1H), 3,02 (dd, J=5,8, 13,8 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H);
MS (ES) m/z: 439 (M+Na+).
Elementanalyse beregnet for C19H19F3O5S: C 54,80, H 4,60.
Funnet: C 54,94, H 4,51.
En blanding av (4-hydroksy-2-metylfenoksy)-eddiksyremetylester Ul (196,2 mg, 1,0 mmol) som lett kan fremstilles i henhold til for eksempel Sznaidman et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13 (2003) 1517-1521, LI (327,3 mg, 1,5 mmol) og CS2CO3(448,8 mg, 1,5 mmol) i 4 ml acetonitril ble brakt til tilbakeløp i 4 timer. Vann og eter ble tilsatt, det organiske sjikt separert og det vandige sjikt ekstrahert med eter. De organiske ekstrakter ble kombinert, tørket, konsentrert og kolonnekromatografert med EtOAc:heksan 1:2 og man oppnådde 327,4 mg (79%) U2.
*H NMR (300 MHz, CDC13) 6 7,55 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,99 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,67 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,56 (br s, 1H), 2,27 (s, 3H);
MS (ES) m/z: 437 (M+Na+).
Ved å erstatte 01 med U2 og ved å følge prosedyren for fremstilling av 02 i Eksempel OgaU3 (51%).
*H NMR (300 MHz, CDCL3) 8 7,54 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,99 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,66 (m, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,23 (m, 1H), 4,15 (m, 1H)), 4,09 (m, 2H), 4,01 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,75 (q, J=6,9 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,25 (t, J=7,0 Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 465 (M+Na+).
Ved å følge den generelle prosedyren 2 i Eksempel A oppnådde man Forbindelse 44 (92%).
*H NMR (300 MHz, CDC13) 8 7,54 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,98 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,68 (m, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,23 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,09 (m, 2H), 4,01 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (q, J=7,0 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,25 (t, J=7,0 Hz, 3H);
MS (ES) m/z: 427 (M-H).
Ved å følge den generelle prosedyren 2 i Eksempel A ga hydrolyse av U2 Forbindelse 45 (93%).
*H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,57 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,10 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,72 (m, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,26 (m, 1H), 4,11-4,21 (m, 2H), 4,06 (m, 2H), 2,22 (s, 3H);
MS (ES) m/z: 423 (M+Na+).
D. Formulering og administrering
De foreliggende forbindelser er PPAR8-agonister og er derfor brukbare ved terapi eller inhibering av progresjonen av PPAR8-medierte tilstander som diabetes, kardiovaskulære sykdommer, metabolsk X-sydrom, hyperkolesterolemi, hypo-HDL-kolesterolemi, hyper-LDL-kolesterolemi, dyslipidemi, aterosklerose, obesitet og komplikasjoner derav. For eksempel inkluderer komplikasjoner av diabetes slike tilstander som neuropati, nefropati og retinopati.
Oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for å behandle et individ med en PPAR8-mediert sykdom idet metoden omfatter administrering til individet av en terapeutisk effektiv mengde av et farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for terapi eller inhibering av progresjonen av diabetes eller forringet glukosetoleranse hos et individ, der metoden omfatter administrering til individet av en terapeutisk effektiv mengde av et farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan formuleres ved forskjellige, farmasøytiske former for administreringsformål. For å fremstille disse farmasøytiske preparater blir en effektiv mengde av en spesiell forbindelse, i base- eller syreaddisjonssaltform, som aktiv bestanddel, grundig blandet med en farmasøytisk akseptabel bærer.
En bærer kan ha et vidt spekter av former avhengig av den preparatform som ønskes for administrering. Disse farmasøytiske preparater er helst i enhetsdoseform som fortrinnsvis er egnet for oral administrering eller parenteral injeksjon. Ved fremstilling av preparatene i oral doseform kan man for eksempel benytte hvilke som helst av de vanlige, farmasøytiske medier. Disse inkluderer vann, glykol er, oljer, alkoholer og lignende når det gjelder flytende, orale preparater som suspensjoner, siruper, eliksirer og oppløsninger; eller faste bærere som stivelse, sukkere, kaolin, smøremiddel, bindemiddel, disintegreringsmidler og lignende når det gjelder pulver, piller, kapsler og tabletter. Med henblikk på den enkle administrering representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale doseringsform i hvilket tilfelle det generelt benyttes faste, farmasøytiske bærere. For parenterale preparater vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste i en stor andel, selv om andre bestanddeler kan innarbeides for å understøtte oppløseligheten. Injiserbare oppløsninger kan for eksempel fremstilles der bæreren omfatter saltoppløsning, glukoseoppløsning eller en blanding av salt- og glukoseoppløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles i ulike tilfeller egnede flytende bærere, suspenderingsmidler og lignende kan benyttes. I preparater som er egnet for perkutan administrering omfatter bæreren eventuelt en penetreringsforsterker og/eller et egnet fuktemiddel, eventuelt kombinert med egnede additiver av en hvilken som helst art i mindre andeler, hvilke additiver ikke forårsaker noen signifikante skadelige virkninger på huden. Slike additiver kan lette administrering til huden og/eller kan være nyttige for fremstilling av de ønskede preparater. Disse preparater kan administreres på forskjellige måter, for eksempel som transdermal pute, som en spot-on eller som en salve. Syreaddisjonssalter og forbindelsene med Formel I er, på grunn av den økede vannoppløselighet i forhold til den tilsvarende baseform, mer egnet ved fremstilling av vandige preparater.
Det er spesielt fordelaktig å formulere de ovenfor nevnte farmasøytiske preparater i enhetsdoseformer for enkel administrering og enhetlig dosering. Enhetsdoseringsformer slik de benyttes i foreliggende beskrivelser henviser til fysisk diskrete enheter som er egnet som enhetsdoser idet hver enhet inneholder en på forhånd bestemt mengde aktiv bestanddel, beregnet til å gi den ønskede, terapeutiske effekt i forbindelse med den nødvendige, farmasøytiske bærer. Eksempler på slike enhetsdoseringsformer er tabletter (inkludert spalt- eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulvere, pakker, kjeks, injiserbare oppløsninger eller suspensjoner, teskjeer, spiseskjeer og lignende og spesielle multipler derav.
Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter inkludere de farmasøytisk aktive, ikke-toksiske syreaddisjonssalter av beskrevne forbindelser. De sistnevnte kan hensiktsmessig oppnås ved å behandle baseformen med en egnet syre. Egnede syrer omfatter for eksempel uorganiske syrer som hydrohalogensyrer, for eksempel salt- eller hydrobromsyre, svovel-, salpeter- eller fosforsyre og lignende syrer, eller organiske syrer som for eksempel eddik-, propan-, hydroksyeddik-, melke-, pyruvin-, oksal-, malon-, rav-, malein-, fumar-, eple-, vin-, sitron-, metansulfon-, etansulfon-, benzensulfon-, p-toluensulfon-, syklamin-, salisyl-, p-aminosalisyl- eller palmoinsyre og lignende syrer. Uttrykket addisjonssalt omfatter også solvatene som de beskrevne forbindelser, så vel som saltene derav, er i stand til å danne. Slike solvater er for eksempel hydrater, alkoholater og lignende. Omvendt kan saltformen konverteres ved behandling med alkali til en fri baseform.
Stereoisomere former definerer alle de mulige isomere former som forbindelsene med Formel I kan ha. Hvis ikke annet er nevnt eller sagt eller indikert, angir den kjemiske designering av forbindelser blandinger av alle mulige sterokjemiske isomere former idet blandingene inneholder alle diastereomerer og enantiomerer av hovedmolekylstrukturen. Mer spesielt kan stereogene sentra ha (R)- eller (S)-konfigurasjon, substituenter på toverdige, syklisk mettede rester kan ha enten cis- eller trans-konfigurasjon. Oppfinnelsen omfatter stereokjemisk isomere former som inkluderer diastereoisomerer så vel som blandinger derav i hvilke som helst andeler av de beskrevne forbindelser. De beskrevne forbindelser kan også eksistere i sine tautomere former. Slike former er, selv om de ikke eksplisitt er indikert ovenfor eller i formlene nedenfor, ment å ligge innenfor rammen av oppfinnelsen.
Fagmannen på området behandler forstyrrelser eller tilstander som medieres av PPAR8 kan lett bestemme den effektive, daglige mengde fra testresultater som vises nedenfor eller annen informasjon. Generelt er det tatt sikte på at den terapeutisk effektive dose vil være fra 0,001 mg/kg til 5 mg/kg kroppsvekt og mer spesielt fra 0,01 til 0,5 mg/kg kroppsvekt. Det kan være hensiktsmessig å administrere den terapeutisk effektive dose som 2, 3, eller 4 sub-doser i egnede intervaller i løpet av dagen. Disse sub-doser kan formuleres som enhetsdoseformer som for eksempel inneholder 0,05 til 250 mg eller 750 mg, eller særlig 0,5 til 50 mg aktiv bestanddel per enhetsdoseform. Eksempler er 2, 4, 7, 10, 15, 25 eller 35 mg doseringsformer. Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også fremstilles som formuleringer for tidsstyrt frigivning eller som subkutane eller transdermale puter. De beskrevne forbindelser kan også formuleres som spray eller andre topiske eller inhalerbare formuleringer.
Den nøyaktige dosering og administreirngsfrekvens avhenger av den spesielle forbindelse av Formel (I) som benyttes, den spesielle tilstand som behandles, alvor av tilstanden som behandles, pasientens alder, vekt og generelle fysiske tilstand så vel som annen medikering pasienten får, slik dette er velkjent for fagmannen. Videre skal det være klart at nevnte effektive, daglige mengder kan reduseres eller økes avhengig av responsen hos den behandlede pasient og/eller av den behandlende leges evaluering. Den effektive, daglige mengde som nevnt her er derfor retningslinjer.
Det neste avsnitt inkluderer detaljert informasjon hva angår bruken av de beskrevne forbindelser og preparater.
E. Bruk
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er farmasøytisk aktive, for eksempel som PPAR8-agonister. I henhold til et aspekt ved oppfinnelsen er forbindelsene fortrinnsvis selektive PPAR8-agonister med en aktivitetsindeks (for eksempel PPAR8-potens i forhold til PPARa/y-potens) på 10 eller mer, og fortrinnsvis 15, 25, 30, 50 eller 100 eller mer.
Ifølge oppfinnelsen er de beskrevne forbindelser og preparater brukbare for lindring av symptomer forbundet med behandling av, og prevensjon av de følgende tilstander og sykdommer: fase I hyperlipidemi, pre-klinisk hyperlipidemi, fase U hyperlipidemi, hypertensjon, CAC (koronær arteriesykdom), koronær hjertesykdom og hypertriglyseridemi. Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er brukbare for å senke serumnivåene av lavdensitetslipoproteiner (LDL), intermediat densitets lipoproteiner (IDL) og/eller lavdensitets LDL og andre aterogeniske molekyler, eller molekyler som forårsaker aterosklerotiske komplikasjoner for derved å redusere kardiovaskulære komplikasjoner. Foretrukne forbindelser er også brukbare ved å heve serumnivåene av høydensitets lipoproteiner (HDL), å redusere serumnivåene av triglyserdier, LDL og/eller frie fettsyrer. Det er også ønskelig å redusere faste plasmaglukose (FPG)/HbAlc.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også farmasøytiske preparater som, uten begrensning, omfatter en eller flere av de beskrevne forbindelser, og farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienter.
1. Dosering
Fagmannen på området vil være i stand til, i henhold til kjente metoder, å bestemme den egnede dosering for en pasient, tatt i betraktning faktorer som alder, vekt, generell helse, den type symptomer som krever behandling og nærværet av andre medikeringer. Generelt vil en effektiv mengde være mellom 0,1 og 1000 mg/kg/dag, og fortrinnsvis mellom 1 og 300 mg/kg kroppsvekt, og daglige doser vil være mellom 10 og 5000 mg for et voksent individ med normal vekt. Kapsler, tabletter eller andre formuleringer (som væsker og filmbelagte tabletter) kan være mellom 5 og 200 mg som for eksempel 10, 15, 25, 35, 50, 60 og 100 mg og kan administreres i henhold til de beskrevne metoder.
2. Formuleringer
Doseringsenhetsformer inkluderer tabletter, kapsler, piller, pulvere, granuler, vandige og ikke-vandige orale oppløsninger og suspensjoner og parenterale oppløsninger pakket i beholdere tilpasset for underoppdeling i individuelle doser. Enhetsdoseformene kan også være tilpasset for forskjellige administreringsmetoder inkludert kontrollert frigivning som subkutane implantater. Administreringsmetoder inkluderer oral, rektal, parenteral (intravenøs, intramuskulær, subkutan), intracisternal, intravagjnal, intraperitoneal, intravesikal, lokal (dråper, pulvere, salver, geler og kremer), administrering eller administrering ved inhalering (en bukal eller nasal spray).
Parenterale formuleringer inkluderer farmasøytisk akseptable, vandige eller ikke-vandige oppløsninger, dispersjoner, suspensjoner, emulsjoner og sterile pulvere for fremstilling derav. Eksempler på bærere er vann, etanol, polyoler (propylenglykol, polyetylenglykol), vegetabilske oljer og injiserbare, organiske estere som etyloleat. Fluiditeten kan opprettholdes ved bruk av et belegg som lecitin, en surfaktant eller ved å opprettholde egnet partikkelstørrelse. Bærere for faste doseringsformer inkluderer (a) fyllstoffer eller -midler, (b) bindemidler, (c) fuktemidler, (d) disintegratorer, (e) oppløsningsforsinkere, (f) absorpsjonsakseleratorer, (g) adsorbanter, (h) lubrikanter, (i) buffermidler og (j) drivmidler.
Preparater kan også inneholde adjuvanter som preserverings-, fukte-, emulgerings-, og dispergeringsmidler; antimikrobielle midler som parabener, klorbutanol, fenol og sorbinsyre; isotoniske midler som sukker eller natriumklorid; absorpsjonsforlengede midler som aluminiummonostearat og gelatin; og absorpsjonsforsterkende midler.
3. Kombinasjonsterapi
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan benyttes i kombinasjon med andre farmasøytisk aktive midler. Disse midler inkluderer lipidreduserende midler og blodtrykksreduserende midler som statinmedikamenter og fibratene.
Metoder er velkjente i teknikken for å bestemme effektive doser for terapeutisk og profylaktiske formål for de beskrevne, farmasøytiske preparater eller de beskrevne medikamentkombinasjoner, uansett om de er formulert i samme preparat eller ikke. For terapeutiske formål, betyr uttrykket "felles effektiv mengde" eller tilsvarende, som benyttet her, den mengde av hver aktive forbindelse eller farmasøytiske middel, alene eller i kombinasjon, som elisiterer den biologiske eller medisinske respons i et vevssystem, dyr eller menneske, som tilsiktes av en forsker, veterinær, medisinsk doktor eller annen fagmann, og som inkluderer lindring av symptomene på sykdom eller forstyrrelse som behandles. For profylaktiske formål (for eksempel å inhibere starten eller progresjonen av en forstyrrelse), henviser uttrykket "felles effektiv mengde" til den mengde av hver aktive forbindelse eller vert av farmasøytiske middel, eller i kombinasjon, som behandler eller inhiberer, hos et individ, starten eller progresjonen av en forstyrrelse slik dette tilsiktes av en forsker, veterinær, lege eller annen fagmann. Således tilveiebringer oppfinnelsen kombinasjoner av to eller flere medikamenter der for eksempel (a) hvert medikament administreres i en uavhengig terapeutisk eller profylaktisk effektiv mengde; (b) minst et medikament i kombinasjonen administreres i en mengde som er subterapeutisk eller subprofylaktisk hvis den administreres alene, men er terapeutisk eller profylaktisk når det administreres i kombinasjon med det andre eller ytterligere medikamenter ifølge oppfinnelsen, eller (c) begge (eller flere) medikamenter administreres i en mengde som er sub-terapeutisk eller sub-profylaktisk hvis den administreres alene, men som er terapeutisk eller profylaktisk når de administreres sammen.
Anti-diabetiske midler inkluderer tiazolidindion og ikke-tiazolidindion insulinsensitisere som reduserer perifer insulinresistens ved å forsterke effektene av insulin i målorganer og -vev.
Noen av de følgende midler er velkjente for å binde og aktivere den nukleære reseptor peroksisom proliferatoraktiverte reseptor-y (PPARy) som øker transkripsjonen av spesifikke, insulinresponsive gener. Eksempler på PPARy-agonister er tiazolidindioner som:
(1) rosiglitazon (2,4-tiazolidindion, 5-((4-(2-(metyl-2- pyridinylamino)etoksy)fenyl)metyl)-, (Z)-2-butendioat (1:1) eller 5-((4-(2-(metyl -2 -pyridinylamino)etoksy)fenyl)m etyl -2,4-tiazolidindion, kj ent som AVANDIA; også kjent som BRL 49653, BRL 49653C, BRL 49653c, SB 210232 eller rosiglitazonmaleat); (2) pigolitazon (2,4-tiazolidindion, 5-((4-(2-(5-etyl-2-pyridinyl)etoksy)fenyl)metyl)- , monohydroklorid (+-)- eller 5-((4-(3-(5-etyl-2-pyridyl)etoksy)fenyl)meteyl-2,4-tiazolidindion, også kjent som ACTOS, ZACTOS eller GLUSTIN; også kjent som AD 4833, U 72107, U 72107A, U 72107E, pioglitazonhydroklorid (USAN)); (3) troglitazon(5-((4-((3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-2-yl)metoksy)fenyl)metyl)-2,4-tiazolidindion, også kjent som NOSCAL, REZULIN, ROMOZIN eller PRELAY; også kjent som Cl 991, CS 045, GR 92132, GR 92132X); (4) isoglitazon ((+)-5-[[6-[(2-fluorfenyl)metoksy]-2-naftalenyl]metyl]-2,4-tiazolidindion eller 5-((6-((2-fluorfenyl)metoksy)-2-naftalenyl)metyl-2,4-tiazolidindion eller 5-(6-(2-fluorbenzyloksy)naftalen-2-ylmetyl)tiazolidin-2,4-dion, også kjent som MCC-555 eller neoglitazon); og
(5) 5-BTZD.
I tillegg inkluderer ikke-tiazolidindionene som virker som insulinsensitiserende midler, uten begrensning: (1) JT-501 (JTT 501, PNU-1827, PNU-716-MET-0096 eller PNU 182716: isoksazolidin-3,5-dion, 4-((4-(2-fenyl-5-metyl)-l,3-oksazolyl)etylfenyl-4)metyl-)<;>(2) KRP-297 (5-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-2-metoksy-N-(4-(trifluormetyl)benzyl)benzamid eller 5-((2,4-diokso-5-tiazolidinyl)metyl)-2-metoksy-N-((4-(trifluormetyl)fenyl)metyl)benzamid); og (3) Farglitazar (L-tyrosin, N-(2-benzoylfenyl)-o-(2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etyl)- eller N-(2-benzoylfenyl)-0-(2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etyl)-L-tyrosin, eller GW2570 eller GI-262570).
Andre midler er også påvist å ha PPAR-modulatoraktivitet som PPARy-, SPPARy og/eller PPARoVy-agonistaktivitet. Eksempler er oppsummert nedenfor: (1) AD 5075; (2) Ril9702 ((+-)-5-(4-(5-Metoksy-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy)benzyl)tiazolin-2,4-dionhydroklorid eller Cl 1037 eller CS 011); (3) CLX-0940 (peroksisom proliferator-aktivert reseptor a-agonist/peroksisom proliferatoraktivert reseptor y-agonist); (4) LR-90 (2,5,5-tris-(4-klorfenyl)-l,3-dioksan-2-karboksylsyre, PPAR8/y-agonist; (5) Tularik (PPARy-agonist); (6) CLX-0921 (PPARy-agonist); (7) CGP-52608 (PPAR-agonist); (8) GW-109890 (PPAR-agonist); (9) GW-7845 (PPAR-agonist); (10) L-764406 (PPAR-agonist); (11) LG-101280 (PPAR-agonist); (12) LM-4156 (PPAR-agonist); (13) Risarestat(CT-112); (14) YM 440 (PPAR-agonist); (15) AR-H049020 (PPAR-agonist); (16) GW 0072 (4-(4-((2S,5S)-5-(2-(bis(fenylmetyl)amino)-2-oksoetyl)-2-heptyl-4-okso-3-tiazolidinyl)butyl)benzosyre); (17) GW 409544 (GW-544 eller GW-409544); (18) NN 2344 (DRF 2593); (19) NN 622 (DRF 2725); (20) AR-H039242 (AZ-242); (21) GW 9820 (fibrat); (22) GW 1929 (N-(2-benzoylfenyl)-0-(2-(metyl-2-pyridinylamino)etyl)-L-tyrosin, kjent som GW 2331, PPARa/y-agonist); (23) SB 219994 ((S)-4-(2-(2-benzoksazolylmetylamino)etoksy)-a-(2,2,2-trifluoretoksy)benzenepropanoinsyre eller 3 -(4-(2-(N-(2-benzoksazolyl)-N-metylamino)etoksy)fenyl)-2(S)-(2,2,2-trifluoretoksy)propionsyre eller benzenpropansyre, 4-(2-(2-benzoksazolylmetylamino)etoksy)-a-(2,2,2-trifluoretoksy)-(a S)-, PP ARa/y-agoni st); (24) L-796449 (PPARa/y-agonist); (25) Fenofibrat (Propansyre, 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-, 1-metyletylester, kjent som TRICOR, LIPCOR, LIPANTIL, LIPIDIL MICRO PP ARa-agoni st); (26) GW-9578 (PPARa-agonist); (27) GW-2433 (PPARy-agonist); (28) GW-0207 (PPARy-agonist); (29) LG-100641 (PPARy-agonist); (30) LY-300512 (PPARy-agonist); (31) NID525-209 (NID-525); (32) VDO-52 (VDO-52); (33) LG 100754 (peroksisom proliferatoraktivert reseptoragonist); (3 4) LY-510929 (peroksi som proliferatoraktivert reseptoragoni st); (35) bekaroten (4-(l-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenyl)etenyl)benzosyre, kjent som TARGRETIN, TARGRETYN, TARGREXIN; også kjent som LGD 1069, LG 100069, LG 1069, LDG 1069, LG 69, RO 264455); og
(36) GW-1536 (PPARa/y-agonist).
(B) Andre insulinsensitiserende midler inkluderer, men er ikke begrenset til: (1) INS-1 (D-chiroinositol eller C-l,2,3,4,5,6-heksahydroksysykloheksan); (2) proteintyrosinfosfatase IB (PTP-lB)-inhibitorer; (3) glykogensyntasekinase-3 (GSK3)-inhibitorer; (4) p-3-adrenoreseptoragonist som ZD 2079 ((R)-N-(2-(4-(karboksymetyl)fenoksy)etyl)-N-(2-hydroksy-2-fenetyl)ammoniumklorid, også kjent som ICI D 2079) eller AZ 40140; (5) glykogenfosforylase inhibitorer; (6) fruktose-l,6-bisfosfatase inhibitorer; (7) kromprikolinat, vanadylsulfat (vanadiumoksysulfat); (8) KP 102 (vanadium-organisk forbindelse); (9) krompolynikotinat; (10) kaliumkanalagonist NN 414; (11) YM 268 (5,5'-metylen-bis(l,4-fenylen)bismetylenbis(tiazolidin-2,4-dion); (12) TS 971; (13) T 174 ((+-)-5-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-2-(2-naftylmetyl)benzoksazol); (14) SCZ PGU 693 ((+)-trans-2(S-((4-klorfenoksy)metyl)-7a-(3,4-diklorfenyl)tetrahydropyrrol(2,1 -b)oksazol- 5 (6H)-on); (15) S 15261 ((-)-4-(2-((9H-fluoren-9-ylacetyl)amino)etyl)benzosyre-2-((2-metoksy-2-(3-(trifluormetyl)fenyl)etyl)amino)etylester); (16) AZM 134 (Alizym); (17) ARIAD; (18) R 102380; (19) PNU 140975 (l-(hydraziniminometyl)hydrazin)eddiksyre; (20) PNU 106817 (2-(hydraziniminometyl)hydrazin)eddiksyre; (21) NC 2100 (5-((7-(fenylmetoksy)-3-kinolinyl)metyl)-2,4-tiazolidindion; (22) MXC 3255; (23) MBX102; (24) ALT 4037; (25) AM 454; (26) JTP 20993 (2-(4-(2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy)benzyl)-malonsyredimetyldiester); (27) Dexlipotam (5(R)-(l,2-ditiolan-3-yl)pentansyre, også kjent som (R)-a-lipoinsyre eller (R)-tioktinsyre); (28) BM 170744 (2,2-diklor-12-(p-klorfenyl)dodekansyre); (29) BM 152054 (5-(4-(2-(5-metyl-2-(2-tienyl)oksazol-4-yl)etoksy)benzotien-7-ylmetyl)tiazolidin-2,4-dion); (30) BM 131258 (5-(4-(2-(5-metyl-2-fenyloksazol-4-yl)etoksy)benzotien-7-ylmetyl)tiazolidin-2,4-dion); (31) CRE 16336 (EML 16336); (32) HQL 975 (3-(4-(2-(5-metyl-2-fenyloksazol-4-yl)etoksy)fenyl)-2-(S)-(propyl amino)propi onsyre); (33) DRF 2189 (5-((4-(2-(l-indolyl)etoksy)fenyl)metyl)tiazolidin-2,4-dion); (34) DRF 554158; (35) CRF-NPCC; (36) CLX 0100, CLX 0101, CLX 0900 eller CLX 0901; (37) iKB-kinase (IKK B)-inhibitorer; (38) mitogenaktivert proteinkinase (MAPK)-inhibitorer p38 MPAK-stimulatorer; (39) fosfatidylinositidtrifosfat; (40) insulinresirkulerende reseptorinhibitorer; (41) glukosetransportør 4 modulatorer; (42) TNF-a-antagonister; (43) plasma celledifferenserings antigen-1 (PC-1) antagonister; (44) adipocytt lipidbindingsprotein (ALBP/aP2) inhibitorer; (45) fosfoglykaner; (46) Galparan; (47) Receptron; (48) øycelle matureringsfaktor; (49) insulinpotensierende faktor (IPF eller insulipotensierende faktor-1); (50) somatomedin C koblet med bindingsprotein (også kjent som IGF-BP3, IGF-BP3, SomatoKin); (51) Diab TJ (kjent som V-411) eller Glukanin, produsert av Biotech Holdings Ltd. eller Volque Pharmaceutical; (52) glukose-6-fosfataseinhibitorer; (53) fettsyreglukose transportprotein;
(54) glukokortiko reseptorantagonister; og
(55) glutamin:fruktose-6-fosfat amidotransferase (GFAT) modulatorer.
(C) Biguanider som reduserer leverglukoseproduksjonen og øker opptaket av glukose. Eksemplene inkluderer metformin som: (1) 1,1-dimetylbiguanid (for eksempel Metformin - DepoMed, Metformin - Biovail Corporation eller METFORMIN GR (metformin gastrisk retensjonspolymer));
og
(2) metforminhydroUoird-(N,N-dimetylimidodikarbonimiddiamidmonohydroklorid, også kjent som LA 6023, BMS 207150, GLUCOPHAGE eller GLUCOPHAGE
XR.
(D) a-glukosidaseinhibitorer som inhiberer a-glukosidase. a-glukosidase konverterer fruktose til glukose og forsinker derved digesteringen av
karbohydrater. De ikke-digisterte karbohydrater brytes deretter ned i tarmen og reduserer den post-prandiale glukosetopp. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til:
(1) akarbose (D-glukose, 0-4,6-dideoksy-4-(((lS-(la,4a,5p,6a))-4,5,6-trihydroksy-3 -(hydroksymetyl)-2-sykloheksen-1 -yl)amino)-a-D-glukopyranosyl-( 1 -4)-0-a-D-glukopyranosyl-(l-4)-, også kjent som AG-5421, Bay-g-542, BAY-g-542, GLUCOBAY, PRECOSE, GLUCOR, PRANDASE; GLUMIDA eller ASCAROSE); (2) miglitol-(3,4,5-piperidintriol, l-(2-hydroksyetyl)-2-(hydroksymetyl)-, (2R(2a,3p,4a,5p))-eller (2R,3R,4R,5S)-l-(2-hydroksyetyl)-2-(hydroksymetyl-3,4,5-piperidintriol, også kjent som BAY 1099, BAYM 1099, BAY-m-1099, BAYGLITOL, DJASTABOL, GLYSET, MIGLIBAY, MITOLBAY, PLUMAROL); (3) CKD-711 (0-4-deoksy-4-((2,3-epoksy-3-hydroksymetyl-4,5,6-trihydroksysykloheksan-1 -yl)amino)-a-b-glukopyranosyl-(l -4)-a-D-glukopyranosyl -(1 -4)-D-glukopyranose); (4) emiglitat-(4-(2-((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-trihydroksy-2-(hydroksymetyl)-l-piperidinyl)etoksy)benzosyreetylester, også kjent som BAY o 1248 eller MKC 542); (5) MOR 14 (3,4,5-piperidintriol, 2-(hydroksymetyl)-l-metyl-, (2R-(2a,3p,4a,5p))- , også kjent som N-metyldeoksynojirimycin eller N-metylmoranolin); og (6) Voglibose (3,4-dideoksy-4-((2-hydroksy-1 -(hydroksymetyl)etyl)amino)-2-C-(hydroksymetyl)-D-epi-inositol eller D-epi-inositol-3,4-dideoksy-4-((2-hydroksy-l-(hydroksymetyl)etyl)amino)-2-C-(hydroksymetyl)-, også kjent som
A 71100, AO 128, BASEN, GLUSTAT, VOGLISTAT.
(E) Insulin inkluderer regulære eller kortvirkende, mellomvirkende eller lengevirkende insuliner, ikke-injiserbart eller inhalert insulin, vevselektivt
insulin, glukofosfokinin (D-kiroinositol), insulinanaloger som insulinmolekyler
med mindre forskjeller i den naturlige aminosyresekvensen og små-molekyl mimetika av insulin (insulin mimetika) og endosommodulatorer. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til: (1) Biota; (2) LP 100; (3) (SP-5-21)-oksobis(l-pyrrolidinkarboditioat-S,S')vanadium; (4) insulinaspart (humant insulin (28B-L-aspartinsyre) eller B28-Asp-insulin, også kjent som insulin X14, INA-X14, NOVORAPID, NOVOMIX eller NOVOLOG); (5) insulindetemir (Human 29B-(N6-(l-oksotetradecyl)-L-lysin)-(lA-21A), (1B-29B)-insulin eller NN 304); (6) insulin lispro ("28B-L-lysin-29B-L-prolin human insulin eller Lys(B28), Pro(B29) human insulinanalog, også kjent som lys-pro insulin, LY 275585, HUMALOG; HUMALOG MIX 75/25 eller HUMALOG MIX 50/50); (7) insulin glargin (human (A21 -glysin, B31 -arginin, B32-argjnin) insulin HOE 901, også kjent som LANTUS, OPTISULIN); (8) insulin zinksuspensjon, utvidet (Ltralente) også kjent som HUMULIN U eller ULTRALENTE; (9) insulin sinksuspensjon (Lente), en 70% krystallinsk og 30% amorf insulinsuspensjon, også kjent som LENTE ILETIN U, HUMULIN L eller NOVOLINL; (10) HUMULIN 50/50 (50% isofaninsulin og 50% insulininj eksjon); (11) HUMULIN 70/30 (70% isofaninslin HPH og 30% insulininj eksj on), også kjent som NOVOLIN 70/30, NOVOLIN 70/30 PenFill, NOVOLIN 70/30 Prefilled; (12) insulinisofansuspensj on som NPHILETINII, NOVOLIN N, NOVOLIN N PenFill, NOVOLIN N Prefilles, HUMULIN N; (13) regulær insulininj eksj on som ILETIN II Regular, NOVOLIN R, VELOSULIN BR, NOVOLIN R PenFill, NOVOLIN R Prefilled, HUMULIN R eller REgular U-500 (konsentrert); (14) ARIAD; (15) LY 197535; (16) L-783281; og (17) TE-17411.
(F) Insulinsekresjonmodulatorer som:
(1) glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) og dennes mimetika; (2) glukoseinsulintropisk peptid (GIP) og dennes mimetika; (3) exendin og dennes mimetika;
(4) depeptylprotease (DPP eller DPPIV) inhibitorer slik som
(4a) DPP-728 eller LAF 237 (2-pyrrolidinkarbonitril, l-(((2-((5-cyano-2-pyridinyl)amino)etyl)amino)acetyl), kjent som NVP-DPP-728, DPP-728A, LAF-237);
(4b) P 3298 eller P32/98 (di-(3N-((2S,3S)-2-amino-3-metylpentanoyl)-l,3-tiazolidin)fumarat;
(4c) TSL 225 (tryptofyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-karboksylsyre);
(4d) valinpyrrolidid (valpyr);
(4e) l-aminoalkylisokinolinon-4-karboksylater og analoger derav;
(4f) SDZ 272-070 (l-(L-valyl)pyrrolidin);
(4g) TMC-2A, TMC-2B eller TMC-2C;
(4h) dipeptidnitriler (2-cyanopyrrolidider);
(4i) CD26-inhibitorer; og
(4j) SDZ 274-444;
(5) glukagonantagonister som AY-279955; og
(6) amylinagonister som inkluderer, men ikke er begrenset til pramilintid (AC-137, symlin, triproamylin eller pramlintidacetat).
Foreliggende forbindelser kan også øke insulinsensitiviteten med liten eller ingen økning i kroppsvekt i forhold til det som finnes ved bruken av eksisterende PPARy-agonister. Orale anti-diabetiske midler kan inkludere insulin, sulfonylureaer, biguanider, meglitinider, AGP er, PPARa-agonister og PPARy-agonister og dual PP ARa-/y-agoni ster.
Foreliggende oppfinnelse kan også øke fett- og/eller lipidmetabolismen og tilveiebringe en metode for å miste vekt, miste fettvekt, redusere kroppsmasseindeks, redusere lipid (som reduksjon av triglyserider) eller behandling av obesitet eller en overvekttilstand. Eksempler på lipidreduserende midler inkluderer gallesyresekvestranter, fibrinsyrederivater, nikotinsyre og HMGCoA-reduktaseinhibitorer. Spesifikke eksempler inkluderer statiner som LIPITOR®, ZOCOR®, PRAVACHOL®, LESCOR® og MEVACOR® og pitavastatin (nisvastatin) (Nissan, Kowa Kogyo, Sankyo, Novartis) og former derav for utstrakt frigivning som ADX-159 (utstrakt frigivnings lovastatin), så vel som colestid, locholest, questran, atromid, lopid og tricor.
Eksempler på blodstrykksreduserende midler inkluderer anti-hypertensitve midler som angiotensinkonverterende enzym (ACE) inhibitorer (accupril, altace, captopril, lotensin, mavik, monopril, prinivil, univasc, vasotec og zestril), adrenergjske blokkere (som cardura, dibenzyline, hylorel, hytrin, minipress og minizide) a-/p-adrenergiske blokkere (som corge, normodyne og trandate), kalsiumkanalblokere (som adalat, calan, cardene, cardizem, covera-HS, dilacor, DynaCirc, isoptin, nimotop, norvace, plendil, procardia, procardia XL, sula, tiazac, vasocor og verelan), diuretika, angiotensin II reseptorantagonister (som atacand, avapro, cozaar og diovan), P-adrenergiske blokkere (som betapace, blccadren, breviboc, cartrol, inderal, kerlone, lavatol, lopressor, sectral, tenormin, toprol-XL og zebeta) vasodilatorer (som deponit, dilatrat, SR, imdur, ismo, isordil, isordil titradose, monoket, nitro-bid, nitro-dur, nitrolingual spray, nitrostat og sorbitrate) og kombinasjoner derav (som lexxel, lotrel, tarka, teczem, lotensin HCT, prinzide, uniretic, vaseretic, zestoretic).
F. Biologiske eksempler
Transfeksjonsanalysemetode for PPAR- reseptorer
HEK293-celler ble dyrket i DMEM/F-12 media supplert med 10% FBS og glutamin (GIBCOBRL). Cellene ble kotransfektert med DNA for PPAR-Gal4 (PPARa, y eller 8) reseptor og Gal4-luciferaserapportør ved bruk av DMRIE-C-reagens. Den følgende dag ble mediet erstattet med 5% trekullbehandlet FBS vekstmedium. Etter 6 timer ble cellene tryptinisert og sådd ut i en densitet på 50 000 celler per brønn i 96-brønners plater og innkubert over natten ved 37°C i en 5% CCVinnkubator. Cellene ble deretter behandlet med testforbindelser eller vehikkel og innkubert i 24 timer ved 37°C i en 5% CCVinnkubator. Luciferaseaktiviteten ble analysert ved bruk av Steady-Glo luciferase analysekit fra Promega. DMRIE-C-reagens ble ervervet fra GIBCO kat.nr. 10459-014. OPTI-MEMI redusert serum medium ble ervervet fra GIBCO kat.nr. 31985. Steady-Glo luciferase analysekitt ble ervervet fra Promega Del nr. E254B.
Et antall av eksempler på forbindelser er fremstilt og testet med et område av in vitro-resultater. Nedenfor vises representative forbindelser og data, i noen tilfeller, der flere ECso-verdier er vist, ble det foretatt flere målinger. Selvfølgelig kan det hende at forbindelser med Formel (I) ikke har aktiviteter som er identisk med noen av forbindelsene nedenfor.
Forbindelsene i Tabell 3 er også av interesse og de er fremstilt og testet på samme måte:
G. Andre utførelsesformer
Trekkene og prinsippene ved oppfinnelsen er vist i beskrivelsen, eksemplene og kravene. Forskjellige tilpasninger og modifikasjoner av oppfinnelsen vil være åpenbare for en fagmann på området, og slike ytterligere utførelsesformer ligger også innenfor opprinnelsens ramme. Publikasjoner som er angitt i beskrivelsen anses som del av denne.

Claims (39)

1. Forbindelse,karakterisert vedFormel (II):
der X er valgt blant en kovalent binding, S eller O; Y er S eller O; W betyr en gruppe valgt blant -CH=, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH=og-CH=CH-; Z er valgt blant O, CH og CH2, forutsatt at når Y er O er Z lik O; Ri og R2uavhengig er valgt blant H, Ci^alkyl, Ci^alkoksy, halo og NRaRb, der Ra og Rbuavhengig er H eller C1.3alkyl; R3og R4uavhengig er valgt blant H, halo, cyano, hydroksy, acetyl, Ci-salkyl, Ci.4alkoksy og NRcRdder Rcog Rd uavhengig er H eller C1.3alkyl, forutsatt at R3og R4ikke begge er H; og n er 1 eller 2; eller farmasøytisk akseptable salter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat X er S eller O.
3. Forbindelse ifølge krav 2,karakterisert vedat X er O.
4. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat X er en kovalent binding.
5. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedatYerO.
6. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat Y er X.
7. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedatZerO.
8. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedatZer CH eller CH2.
9. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat W betyr -CH2- eller -CH2-CH2-.
10. Forbindelse ifølge krav 9,karakterisert vedat W betyr -CH2-.
11. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat W betyr -CH= -CH2-CH= eller -CH=CH-.
12. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedatR3 0g R4uavhengig er valgt blant H, halo, cyano, C1.4alkyl og C1.3alkoksy.
13. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat Ri og R2uavhengig er valgt blant H, Ci^alkyl, C1.3alkoksy, F, Cl og Br.
14. Forbindelse ifølge krav 13,karakterisert vedat Ri og R2uavhengig er valgt blant H, metyl, metoksy, F og Cl.
15. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedatR3 0g R4uavhengig er valgt blant H, halo, cyano, hyroksy, C2-4acyl, Ci^alkyl og Ci^alkoksy.
16. Forbindelse ifølge krav 15,karakterisert vedatR3uavhengig er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy.
17. Forbindelse ifølge krav 15,karakterisert vedatR4uavhengig er valgt blant F, Cl, metyl, metoksy, trifluormetyl, fluormetyl, difluormetyl, klordifluormetyl, diklorfluormetyl, fluormetoksy, difluormetoksy, klordifluormetoksy, diklorfluormetoksy og trifluormetoksy.
18. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedatR3er valgt blant metyl, metoksy, H, CL, Br, I, OH, -CH(CF3)2, CF3, -OCF3, -N(CH3)2, -O-CH2COOH og -COCH3og R4er valgt blant H, Cl og metyl.
19. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedatR3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy og R4er valgt blant F, Cl, metyl, fluormetyl, difluormetyl, fluormetoksy, difluormetoksy, trifluormetyl, trifluormetoksy og metoksy.
20. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat Ri er valgt blant H, CF3, metyl, Cl og metoksy og R2er valgt blant H, Cl og metyl.
21. Forbindelse ifølge krav 20,karakterisert vedat X er en kovalent binding.
22. Forbindelse ifølge krav 21,karakterisert vedat X er en kovalent binding, Y er S og Z er O.
23. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat X er O og Y er O.
24. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat X er O og Y er S.
25. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedatYerO og Z er O.
26. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedatYerS og Z er O.
27. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat Ri er valgt blant H, CF3, metyl, Cl og metoksy; R2er valgt blant H, Cl og metyl; R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy; og R4er valgt blant F, Cl, metyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, fluormetyl, fluormetoksy, difluormetyl, difluormetoksy og metoksy.
28. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat XerO; YerO; R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy; og R4er valgt blant F, Cl, metyl, CF3, OCF3og metoksy.
29. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat XerO; YerS; R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy; og R4er valgt blant F, Cl, metyl, CF3, OCF3og metoksy.
30. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat X er en kovalent binding; YerS; R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy; og R4er valgt blant F, Cl, metyl, CF3, OCF3og metoksy.
31. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat YerO; ZerO; R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy; og R4er valgt blant F, Cl, metyl, CF3, OCF3og metoksy.
32. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat YerS; ZerO; R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy; og R4er valgt blant F, Cl, metyl, CF3, OCF3og metoksy.
33. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy; og R4er valgt blant F, Cl, metyl, CF3, OCF3og metoksy.
34. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat XerO; YerO; Ri er valgt blant H, CF3, metyl, Cl og metoksy; R2er valgt blant H, Cl og metyl; R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy; R4er valgt blant F, Cl, metyl, CF3, OCF3og metoksy; og n er 1.
35. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat XerO; YerS; Ri er valgt blant H, CF3, metyl, Cl og metoksy; R2er valgt blant H, Cl og metyl; R3er vigt blant H, F, Cl, metyl og metoksy; og R4er valgt blant F, Cl, metyl, CF3, OCF3og metoksy.
36. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedatn=l.
37. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er valgt blant: [4-[(2R)-2-hydroksy-3-(4-trifluormetylfenoksy)propylsulfanyl]-2-metylfenoksy } -eddiksyre, { 4- [(2 S)-2-hydroksy-3 -(4-trifluormetylfenoksy]propyl sulfanyl] -2-metylfenoksy}-eddiksyre, og { 4- [2-etoksy-3 -(4-trifluormetylfenoksy)-propyl sulfanyl] -2-metylfenoksy } - eddiksyre.
38. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat de omfatter en forbindelsen ifølge et hvilket som helst av kravene 1, 24, 27, 29, 30, 32, 33, 34, 35, 36, 37 og 38.
39. Fremgangsmåte for terapi eller inhibering av progresjonen av en PPAR5-mediert tilstand der metoden omfatter administrering til en pasient som trenger det av en farmasøytisk effektiv mengde av forbindelsen ifølge krav 38.
NO20150447A 2003-09-19 2015-04-15 4-((Fenoksyalkyl)tio)-fenoksyeddiksyrer og analoger NO341448B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50414603P 2003-09-19 2003-09-19
PCT/US2004/030375 WO2005042478A2 (en) 2003-09-19 2004-09-16 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20150447A1 true NO20150447A1 (no) 2006-06-19
NO341448B1 NO341448B1 (no) 2017-11-13

Family

ID=34549183

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20061728A NO338511B1 (no) 2003-09-19 2006-04-19 4-((Fenoksyalkyl)tio)-fenoksyeddiksyrer og analoger
NO20150447A NO341448B1 (no) 2003-09-19 2015-04-15 4-((Fenoksyalkyl)tio)-fenoksyeddiksyrer og analoger

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20061728A NO338511B1 (no) 2003-09-19 2006-04-19 4-((Fenoksyalkyl)tio)-fenoksyeddiksyrer og analoger

Country Status (30)

Country Link
US (9) US7301050B2 (no)
EP (2) EP1667964B1 (no)
JP (1) JP4928941B2 (no)
KR (1) KR101111475B1 (no)
CN (1) CN1882533B (no)
AR (1) AR045773A1 (no)
AT (1) ATE542793T1 (no)
AU (1) AU2004285849B2 (no)
BR (1) BRPI0414268B8 (no)
CA (1) CA2539446C (no)
CO (1) CO5680476A2 (no)
CR (1) CR8301A (no)
CY (1) CY1110555T1 (no)
DE (1) DE602004022179D1 (no)
DK (1) DK1667964T3 (no)
EA (1) EA012241B1 (no)
EC (1) ECSP066434A (no)
ES (2) ES2378435T3 (no)
HK (2) HK1092784A1 (no)
IL (1) IL174398A (no)
NO (2) NO338511B1 (no)
NZ (1) NZ545943A (no)
PL (1) PL1667964T3 (no)
PT (1) PT1667964E (no)
SG (1) SG145752A1 (no)
SI (1) SI1667964T1 (no)
TW (1) TWI336238B (no)
UA (1) UA87467C2 (no)
WO (1) WO2005042478A2 (no)
ZA (1) ZA200603085B (no)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1667964B1 (en) * 2003-09-19 2009-07-22 Janssen Pharmaceutica N.V. 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
DE602004028500D1 (de) * 2003-09-19 2010-09-16 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyessigsäuren und analoga
MY145712A (en) * 2004-09-15 2012-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
MY147518A (en) * 2004-09-15 2012-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
JO3006B1 (ar) * 2005-09-14 2016-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv املاح ليسين مبتكرة من مشتقات حامض 4-((فينوكسي الكيل)ثيو) فينوكسي الخليك
PE20080188A1 (es) * 2006-04-18 2008-03-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados del acido benzoazepin-oxi-acetico como agonistas de ppar-delta usados para aumentar hdl-c, reducir ldl-c y reducir colesterol
WO2010045361A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Metabolex, Inc. Methods of reducing small, dense ldl particles
EP2870219B1 (en) * 2012-07-06 2016-05-25 Merck Patent GmbH Bimesogenic compounds and mesogenic media
CN105764498A (zh) 2013-11-20 2016-07-13 西玛贝医药公司 纯合家族型高胆固醇血症的治疗
WO2015143178A1 (en) 2014-03-20 2015-09-24 Cymabay Therapeutics, Inc. Treatment of intrahepatic cholestatic diseases
US10272058B2 (en) 2014-03-20 2019-04-30 Cymabay Therapeutics, Inc. Treatment of intrahepatic cholestatic diseases
CA2944139C (en) 2014-04-11 2020-11-03 Cymabay Therapeutics, Inc. Treatment of nafld and nash
BR112016028918A2 (pt) 2014-06-26 2017-08-22 Cymabay Therapeutics Inc tratamento de hipertrigliceridemia grave
US10512622B2 (en) 2017-07-14 2019-12-24 Cymabay Therapeutics, Inc. Treatment of intrahepatic cholestatic diseases
JP2020533339A (ja) 2017-09-13 2020-11-19 ノバルティス アーゲー Ｆｘｒアゴニストを含む組合せ
LT3687523T (lt) 2017-09-26 2022-03-25 Cymabay Therapeutics, Inc. Cholestazinio niežulio gydymas seladelparu
US10702488B2 (en) * 2017-12-19 2020-07-07 Theriac Biomedical Inc. PPAR-γ activators, HDAC inhibitors and their therapeutical usages
US11497723B1 (en) * 2017-12-19 2022-11-15 Tony Antakly PPAR-gamma activators, HDAC inhibitors and their therapeutical usages
MX2021005725A (es) 2018-11-16 2021-07-21 Cymabay Therapeutics Inc Tratamiento de la obesidad y sus complicaciones.
US20200155650A1 (en) 2018-11-16 2020-05-21 Cymabay Therapeutics, Inc. Combination treatment of NAFLD and NASH
WO2021097027A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Cymabay Therapeutics, Inc. Seladelpar for use in the treatment of alcoholic liver disease
WO2021097034A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Cymabay Therapeutics, Inc. Seladelpar for use in the treatment of intestinal barrier dysfunction and associated diseases
WO2021098885A1 (zh) * 2019-11-21 2021-05-27 杭州百诚医药科技股份有限公司 α-氟代查耳酮类衍生物及其应用
CN116761597A (zh) 2021-02-01 2023-09-15 西玛贝医药公司 司拉德帕治疗胆管病
WO2024159051A1 (en) 2023-01-29 2024-08-02 Cymabay Therapeutics, Inc. Treatment of chronic pruritic dermatoses
WO2024159048A1 (en) 2023-01-29 2024-08-02 Cymabay Therapeutics, Inc. Treatment of uremic pruritus

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3517051A (en) * 1964-03-20 1970-06-23 Merck & Co Inc Phenoxy substituted phenylacetic acids
DE2460689C3 (de) * 1974-12-20 1980-06-26 Klinge Pharma Gmbh & Co, 8000 Muenchen 13-disubstituierte Propanol-(2)-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US4109013A (en) * 1974-12-20 1978-08-22 Klinge Pharma Gmbh & Co. Substituted propanol-(2) derivatives of hydroxamic acids and the use thereof as hypolipemic drugs
US4125732A (en) 1977-05-06 1978-11-14 American Cyanamid Company 2-Aryloxy-2-(phenoxyalkoxy)phenyl acetic acid and esters
DE3026924A1 (de) 1980-07-16 1982-02-18 Klinge Pharma GmbH & Co, 8000 München 1,3-diphenoxypropan-2-ol-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE3028776A1 (de) 1980-07-29 1982-02-25 Klinge Pharma GmbH & Co, 8000 München Neue 1,3-diphenoxypropan-2-on-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
EP0056172B1 (en) * 1981-01-09 1985-04-03 FISONS plc Phenoxy- and thiophenoxy compounds, methods for their preparation and pharmaceutical formulations containing them
JPS58177934A (ja) * 1982-04-13 1983-10-18 Takeda Chem Ind Ltd ベンゾキノン誘導体
DE3366107D1 (en) * 1982-09-30 1986-10-16 Merck Frosst Canada Inc Leukotriene antagonists, their production, and compositions containing them
US4820867A (en) * 1983-04-21 1989-04-11 Merck Frosst Canada, Inc. Phenoxypropoxy halophenylacetic acids as leukotriene antagonists
US4513006A (en) 1983-09-26 1985-04-23 Mcneil Lab., Inc. Anticonvulsant sulfamate derivatives
JPS61268651A (ja) * 1985-05-23 1986-11-28 Takeda Chem Ind Ltd フエニル酢酸誘導体およびその製造法
EP0204349A3 (de) 1985-06-01 1990-01-03 Dr. Karl Thomae GmbH Neue heteroaromatische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPH0714910B2 (ja) 1988-12-13 1995-02-22 塩野義製薬株式会社 安定な結晶性の塩およびそれを含有するトロンボキサン受容体拮抗剤
US5487008A (en) 1990-04-20 1996-01-23 The Regents Of The University Of Michigan Method and system for detecting the misfire of a reciprocating internal combustion engine in frequency domain
US5360909A (en) 1992-03-23 1994-11-01 Terumo Kabushiki Kaisha Phenoxyacetic acid compounds and medical preparations containing them
US5726165A (en) * 1994-07-29 1998-03-10 Smithkline Beecham P.L.C. Derivatives of 4-(2-aminoethyl)phenoxymethyl-phosphonic and -phosphinic acid and pharmaceutical and veterinary uses therefor
JP2002503202A (ja) 1996-02-02 2002-01-29 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 抗糖尿病薬
AU712607B2 (en) * 1996-02-02 1999-11-11 Merck & Co., Inc. Method of treating diabetes and related disease states
JP3268242B2 (ja) 1996-11-14 2002-03-25 三共株式会社 縮合複素環化合物を含有する医薬
WO1999004815A1 (fr) 1997-07-24 1999-02-04 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions medicinales hypocholesterolemiantes
AU740733B2 (en) 1997-12-19 2001-11-15 Merck & Co., Inc. Arylthiazolidinedione derivatives
AU3958000A (en) 1999-04-20 2000-11-02 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
US6399640B1 (en) * 1999-06-18 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Arylthiazolidinedione and aryloxazolidinedione derivatives
GB9914977D0 (en) 1999-06-25 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0003310D0 (en) * 2000-02-15 2000-04-05 Univ Sheffield Bone formation
GB0031107D0 (en) 2000-12-20 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP1392637A2 (en) 2001-06-07 2004-03-03 Eli Lilly And Company Modulators of peroxisome proliferator activated receptors
CZ2004133A3 (cs) 2001-07-30 2004-06-16 Novo Nordisk A/S Deriváty vinylkarboxylové kyseliny, farmaceutický prostředek ho obsahující a jeho použití
US7265137B2 (en) 2001-08-10 2007-09-04 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Activator of peroxisome proliferator-activated re-ceptor δ
JP4276074B2 (ja) 2001-10-12 2009-06-10 日本ケミファ株式会社 ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体δの活性化剤
ITRM20020014A1 (it) 2002-01-15 2003-07-15 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati di acidi a-feniltiocarbossilici e a-fenilossicarbossilici utili per il trattamento di patologie che rispondono all'attivazione del
WO2003074495A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-12 Smithkline Beecham Corporation Hppars activators
US6875780B2 (en) 2002-04-05 2005-04-05 Warner-Lambert Company Compounds that modulate PPAR activity and methods for their preparation
GB0214149D0 (en) 2002-06-19 2002-07-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7091245B2 (en) 2002-09-05 2006-08-15 Novo Novdisk A/S Compounds, their preparation and use
BR0315667A (pt) 2002-10-28 2005-09-06 Novo Nordisk As Composto, uso de um composto, composição farmacêutica, e, método para o tratamento
EP1558572B1 (en) 2002-10-28 2010-06-30 High Point Pharmaceuticals, LLC Novel compounds and their use as prar-modulators
KR20050101554A (ko) 2003-02-14 2005-10-24 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 외인성 분자를 일시적으로 또는 안정하게 발현하기 위한발현 카세트 및 발현 벡터
WO2005019151A1 (en) 2003-08-20 2005-03-03 Eli Lilly And Company Ppar modulators
DE602004028500D1 (de) * 2003-09-19 2010-09-16 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyessigsäuren und analoga
EP1667964B1 (en) 2003-09-19 2009-07-22 Janssen Pharmaceutica N.V. 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
EP1684752B1 (en) 2003-10-31 2007-05-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Phenoxyacetic acids derivatives useful as peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) dual agonists
ES2342082T3 (es) 2004-04-21 2010-07-01 Schering Corporation Antagonistas de receptores a2a de adenosina de pirazolo(4,3-e)-1,2,4-triazolo(1,5-c)pirimidina.
EP1765760A1 (en) 2004-07-01 2007-03-28 F.Hoffmann-La Roche Ag Phenyl derivatives comprising an acetylene group
MY145712A (en) 2004-09-15 2012-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
MY147518A (en) * 2004-09-15 2012-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
PE20060664A1 (es) 2004-09-15 2006-08-04 Novartis Ag Amidas biciclicas como inhibidores de cinasa
JO3006B1 (ar) * 2005-09-14 2016-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv املاح ليسين مبتكرة من مشتقات حامض 4-((فينوكسي الكيل)ثيو) فينوكسي الخليك
GB0618963D0 (en) 2006-09-26 2006-11-08 Ucl Business Plc Formulations and composites with reactive fillers

Also Published As

Publication number Publication date
US20230210808A1 (en) 2023-07-06
US20190192475A1 (en) 2019-06-27
EP2100877A1 (en) 2009-09-16
UA87467C2 (en) 2009-07-27
CN1882533A (zh) 2006-12-20
ES2378435T3 (es) 2012-04-12
NO20061728L (no) 2006-06-19
CA2539446C (en) 2013-12-03
US9724322B2 (en) 2017-08-08
HK1137737A1 (en) 2010-08-06
CR8301A (es) 2008-11-24
AR045773A1 (es) 2005-11-09
US20160199342A1 (en) 2016-07-14
US20050124698A1 (en) 2005-06-09
US8518997B2 (en) 2013-08-27
ZA200603085B (en) 2007-09-26
CO5680476A2 (es) 2006-09-29
SI1667964T1 (sl) 2009-12-31
SG145752A1 (en) 2008-09-29
HK1092784A1 (en) 2007-02-16
IL174398A (en) 2013-10-31
ES2328581T3 (es) 2009-11-16
US20080085927A1 (en) 2008-04-10
NO338511B1 (no) 2016-08-29
EP1667964B1 (en) 2009-07-22
EP1667964A2 (en) 2006-06-14
US20120122988A1 (en) 2012-05-17
CN1882533B (zh) 2010-06-09
US20170304254A1 (en) 2017-10-26
KR101111475B1 (ko) 2012-03-15
ATE542793T1 (de) 2012-02-15
BRPI0414268B8 (pt) 2021-05-25
PL1667964T3 (pl) 2010-01-29
NO341448B1 (no) 2017-11-13
US20100069496A1 (en) 2010-03-18
PT1667964E (pt) 2009-09-02
EA200600440A1 (ru) 2006-08-25
TWI336238B (en) 2011-01-21
ECSP066434A (es) 2006-09-18
US7301050B2 (en) 2007-11-27
AU2004285849B2 (en) 2011-04-28
BRPI0414268B1 (pt) 2017-04-04
KR20070018804A (ko) 2007-02-14
US20130331453A1 (en) 2013-12-12
DK1667964T3 (da) 2009-10-26
DE602004022179D1 (de) 2009-09-03
IL174398A0 (en) 2006-08-01
CY1110555T1 (el) 2015-04-29
BRPI0414268A (pt) 2006-11-07
CA2539446A1 (en) 2005-05-12
US7635718B2 (en) 2009-12-22
EA012241B1 (ru) 2009-08-28
WO2005042478A3 (en) 2005-07-21
NZ545943A (en) 2009-09-25
JP4928941B2 (ja) 2012-05-09
TW200526561A (en) 2005-08-16
US8106095B2 (en) 2012-01-31
WO2005042478A2 (en) 2005-05-12
EP2100877B1 (en) 2012-01-25
AU2004285849A1 (en) 2005-05-12
JP2007505916A (ja) 2007-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9724322B2 (en) 4-(phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
US8242173B2 (en) 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
NO337041B1 (no) 4-((fenoksyalkyl)tio)-fenoksyeddiksyrer og analoger, farmasøytisk preparat samt anvendelse av forbindelsene
NO338655B1 (no) 4-((fenoksyalkyl)tio)fenoksyeddiksyre og analoger
MXPA06003061A (en) 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs