TWI336238B - 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs - Google Patents

4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs Download PDF

Info

Publication number
TWI336238B
TWI336238B TW093128361A TW93128361A TWI336238B TW I336238 B TWI336238 B TW I336238B TW 093128361 A TW093128361 A TW 093128361A TW 93128361 A TW93128361 A TW 93128361A TW I336238 B TWI336238 B TW I336238B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
compound
alkoxy
methyl
phenoxy
Prior art date
Application number
TW093128361A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200526561A (en
Inventor
Gee-Hong Kuo
Rui Zhang
Aihua Wang
Alan R Deangelis
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34549183&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI336238(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of TW200526561A publication Critical patent/TW200526561A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI336238B publication Critical patent/TWI336238B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/19—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C59/70—Ethers of hydroxy-acetic acid, e.g. substitutes on the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

1336238 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於4-((苯氧基烧基)硫基)-苯氧基乙酸及其 類似物、含彼之組成物，及使用彼之方法。 心血管疾病(CVD)在世界上流行，並通常與其他疾病相 關聯’如:糖尿病及肥胖。許多人口研究嘗試鑑別CVD的危 險因素；在這些當中，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的高血 漿份量、三酸甘油酯的高血漿份量(>2〇〇毫克/公合）、及高密 度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的低份量，被認為是當中最重要 的。現在，有極少數治療針對低HDL-C及三酸甘油酯。 【先前技術】 過氧化體增生劑活化的受體(PPARs)是代謝感應器，調節 牽涉葡萄糖及脂質體内平衡之基因的表現。ppARa次種的促 進劑’如:LOPID®(吉非羅齊(gemfibrozil))及TRICOR®(非諾 貝特（fenofibrate)) ’及PPARY次種的促進劑， 如:AVANDIA®(羅格列酮(rosiglitazone)順丁烯二酸鹽），被分 別用來治療血脂異常及糖尿病。 此核受體族群的另一個成員:過氧化體增生劑活化的受體 6(PPARdelta或ΡΡΑΙΙδ)，也為一個必需的轉錄因子，被報導 為牽涉調節脂質代謝及能量消耗的基因。ppAR§已顯示作用 為”入門”受體，調節其他PPARs的表現(Shi等人，2002, Proc
Natl. Acad. Sci USA, 99(5): 2613-2618)。各受體次種具有分別 的組織分伟：l)PPARa在肝臟顯示最高的表現，2)pPARy主要 6 1336238 出現在多脂組織，及3)PPARS具有最廣泛的分佈—在成鼠中無所 不在(Braissant 等人，19%，End〇crin〇1〇gy 137⑴说-调， 並且存在於至今剩試之所有人敝財，包括賴、腎臟、 腹部多脂及骨骼肌肉（Auboeuf等人，1997, 46(8):1319-1327)。 近來’ PPARS的有效配體已經被出版，提供對在脂質 代謝中其功能的較佳了解。這些化合物在此/此老鼠上的主 要效果(Leibowitz 等人，2000, FEBS Utt. 473(3):333_336)，並 且過胖的恆河猴(Oliver等人，2001，Pr〇c _ Acad Sd USA 98(9):5306-5311)是在高密度脂蛋白膽固醇上增加， 並且在三酸甘油酯上減少，在葡萄糖上幾乎無效(雖然在猴子 上的胰島素份量減少）。HDL-C從周邊細胞、經由所謂反向 膽固醇運送的流程來移除膽固醇。第一個及速率決定步驟： 細胞膽固醇及磷脂質運送到HDL的載脂蛋白(ap〇lip〇pr〇tein) A-1組份，是由ATp鍵結匣運送器A1(ABCA1)所調節的 (Lawn 等人 ’ 1999, J· Clin. Investigation 104(8): R25-R31)。 PPARS活化已經顯示經由abCA1的轉錄調節而增加 份量（Oliver 等人，2001，pr0c. Natl, Acad. Sci USA 98(9):5306-5311)。經由在巨嗜細胞中abcai 表現的 引發，ΡΡΑΙΙδ促進劑可在病患上增mhdl-c份量，並且從負 載脂質的巨嗜細胞移除過量的膽固醇，因而抑制動脈硬化損 傷的發展。對高血膽固醇的現今治療包括施德丁(statin)· 物，其減少LDL-C，但在HDIX：顯示極少的效果，並且微 纖維酯類(fibrates)為PPARa促進劑，其具有低效力，並且只 7 1336238 ι 引發HDL-C的中度升高》另外’像微纖維酯類一樣，ppaju促 進劑也可減少三酸甘油酯’其為心血管疾病及糖尿病的另一 個危險因素。 升高的游離脂肪酸份量已顯示對胰島素抵抗力及糖尿 病的進展有貢獻(Boden，G. PROCEEDINGS OF THE ASSOCIATION OF AMERICAN PHYSICIANS (1999 五月〜六 月）111(3), 241-8)。 各種用於高血脂、糖尿病或動脈硬化之已知PPAR5促 進劑的實例包括：L-165041(Leibowitz等人，2000)及 GW5015Ιό (Oliver 等人，2001，Proceedings of Natiuional Academy of Science of United States of Amercia(2001), 98(9), 5306-5311)。經分化THIM單核白血球以GW501516治療， 引發ABCA1 mRNA表現，並且增進膽固醇從這些細胞流出。 【發明内容】 本發明係關於下式(I)化合物：
其中 X是選自共價鍵、S或〇 ; Υ是S或0 ; CH2-、-CH2-CH2-、 _ _ — w---代表選自=CH-、-CH=、- 8 1336238 =CH-CH2- > -CH2-CH= > =CH-CH= ^ ^-CH=CH-^^S ； z疋選自〇、CH及0¾，其限制條件為當Y為〇時，z為 ο ； 艮及R2是獨立選自Η、Cl·3烷基、C13烷氧基、基及 NRaRb，其中Ra&Rb獨立為11或(：13烷基； &及心是獨立選自η、齒基、氰基、羥基、乙醯基、Ci5 烷基、cM烷氧基及^^化，其中心及^獨立為11或(：13 烷基；其限制條件為r3及^不是皆為Η ; 尺5是選自鹵基、羥基、苯基、苯氧基、（苯基)Ci5烷氧基、（笨 基X^5烧基、C2·5雜芳氧基、c2 5雜芳基Cl_5烷氧基、c2 5 雜環氧基、Cm烷基、Cm烷氧基、c2_9烯基、C2.9炔基、C2_9 烯基氧基、Q·7環烷基、Cp環烷氧基、c3.7環烷基-Cp烷 基、C3·7環烷基-c】_7烷氧基、c3-7環烷基-Cw烷基、Cm烷 氧基-Q_6烷基、-Cy烷氧基烷氧基、或C3_7環烷氧基-Cu7 烷氧基； 當---W---代表選自 _CH=、_CH2·、_CH2-CH2_、 -〇Ή2-〇ί=及-CHCH-的基團時，&是Η，或 當---W---代表選自=CH-、=CH-CH2-及=CH-CH=的 基團時，心是不存在；並且 η為1或2 ; 或其醫藥可接受的鹽。 本發明也係關於包括一或多個式(I)化合物及藥理载劑 或輔樂的組成物。 這些組成物及下列的方法可進一步包括另外的藥理活 9 1336238 性劑’如:降低脂質劑或降低血壓劑、或兩者。 本發明的另-個誠包括使騎揭示之化合物或組成 物於各種治療方法+的方法m療、騰或抑制直接或 間接由PPAR5調節之症狀的進展。該症狀包括、但不限於糖 尿病、心血管疾病、代謝x越、高血膽轉、倾^•血 膽固醇、高-LDL-血膽固醇、血脂異常、祕硬化及肥胖。 本發明的一個具體實施例是一種治療ppAR_s調節之 症狀的方法，該方法包含對需要治療之病患姻醫藥有效份 量的在此敘述化合物或組成物。 本發明的另一個具體實施例是一種抑制ΡΡΑΚ_δ調節 之症狀開始及/或抑雛進展的方法，該方法包含對需要治療 之病患投肖醫財效份量的在此敘述化合物或組成物。 可以ΡΡΑΚδ促進劑治療之症狀的實例包括、但不限於 糖尿病、心血管疾病、代謝X症候、高血膽固醇、低-HDL-血膽固醇、咼-LDL-血膽固醇、血脂異常、動脈硬化及肥胖。 血脂異常包括高三酸甘油酯血症、及混合的高血脂。例如： 血脂異常（包括高血脂)可為一或多個下列症狀:低 HDL(<35 或40毫克/公合）、高三酸甘油酯血症(>2〇〇毫克/公合)及高 LDL(>150毫克/公合）。 本發明的額外特色及優點從下列的詳細討論、實例及 申請專利範圍而變得明確。 本發明係關於含上述部份之式①化合物的組成物、及 使用彼之方法。 本發明的較佳化合物是有效的ρΡΑΚδ促進劑，當投藥 10 1336238 給有高血膽固醇、高三酸甘油酯血症、低、肥胖、糖尿 病、及/或代謝X症候時’其具有至少一個、且較佳兩或三個 下列特性：1)增加HDL-C的份量、2)降低三酸甘油酯、3)降低 游離脂肪酸、及4)減少胰島素份量在HDL-C及三酸甘油gt 份量上的改進對心血管健康是有益的。另外，三酸甘油醋及 游離脂肪酸的份量降低對減少肥胖及改善或預防糖尿病有貢 獻。 · 無所不在地表現的ΡΡΑΙΙδ ’可作用為入門受體，其調 - 節如其他PPARs之其他核受體的表現及/或活性。例如:ρρΑΚδ · 已顯示阻斷ΡΡΑΙΙγ調節的脂肪生成作用(adipogenesis)及酿基 -CoA氧化酶表現；其也已經顯示與核受體共同抑制器 SMRT(對類視黃素及曱狀腺荷爾蒙受體的沉寂調節器）、 SHARP(SMART及組織蛋白去乙醯基相關的抑制蛋白質)及 HDACs(組織蛋白去乙醯基酶)相關。因此，直接由這些核受 體調節的症狀’如:肥胖及第π型糖尿病，可間接地以ρρΑΚδ 調節（見例如:Shi 等人，2002, Proc Natl. Acad. Sci USA 99(5). 2613-2618) 〇 ® 本發明的一些觀點係關於高三酸甘油酯血症、HDL的 · 升高份量、LDL的減少份量、及/或降低總膽固醇。較佳地， 治療的方法是與改進的程度、期間、或如:水腫之副作用的程 度相關’一般是與其他存在的治療相關。 【實施方式】 本發明進一步詳述如下。說明書被安排如下:A)術語； 11 1336238 * B)化合物；C)合成；D)調配物及投藥；E)使用；F)生物實例；G) 其他具體實施例；及申請專利範圍。 A·術語 在此所用之術語”病患”，意指動物，較佳為哺乳動物， 最佳為人類，其為治療、觀察或實驗的目標。 如在此所用，術語”治療有效份量”意為研究者、獸醫、 醫生或其他臨床研究者在組織系統、動物或人類中所尋求之 引發生物或藥物反應的活性化合物或醫藥試劑的份量，其包 括減輕、預防、治療或延緩被治療疾病或不適之症狀的開始 或進展。 直接或間接由PPAR5調節的症狀包括、但不限於糖尿 病、心血管疾病、代謝X症候、高血膽固醇、低-HDL-血膽 固醇、高-LDL·血膽固醇、血脂異常、動脈硬化及肥胖。 對於治療目的，如在此所用之術語’’共同有效份量，，， 意為各活性化合物或醫藥試劑單獨或組合的份量，其引發研 究者、獸醫、醫生或其他臨床研究者在組織系統、動物或人 類中所尋求的生物或藥物反應，其包括龜、獅、治療或 延緩被治療疾病或不適之症狀的減輕。對預防目的(即··抑制 不適症的開始或進展)而言，術語，’共同有效份量，，意指各活性 化合物或醫藥試鮮獨或組合的份量，其麵患上治療或抑 制研九者、獸醫、醫生或其他臨床研究者所尋求之不適症的 1二或進展gj此’本發日月提供兩或多個藥物的組合，例如:⑻ t藥物，立轉或獅的有效份量投藥；（b)在組合中的至 ^個藥物與被投_份量是比單獨投藥⑽治療或預防， 1336238 但是當與根縣剌H餅藥触合絲時，為具治療或 預防性的，或(C)兩(或多)個藥物被投藥的份量是單獨投藥低 的治療或預防’但是-起投藥時是具治療或預防性的。 除非另註，如在此所用並且不論單獨或做為取代基團 的-部份使用，”烷基，，及，，烷氧基，，包括具有！至8個碳原子 的直鏈及支鏈，如:Ck、cM、C3-8、C2-5或任何其他範圍， 並且除非m祕躲代及未經喊的分刊兩者。例 如:Cm烷基團包括甲基、乙基、正_丙基、異丙基、正-丁基、. 異丁基、第二-丁基、第三-丁基、正-戊基、3_(2甲基)丁基、# 2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正_己基、2·己基及2_甲基戊 基。烷氧基團是從前述直鏈或支鏈烷基團所形成的。”烷基，， 及院氧基包括未取代、或有一或多個取代基的經取代分子 團’如:在1及5個之間，1及3個之間、或2及4個之間的 取代基。該取代基可為相同(二經基、二甲基）、類似(氯基、 氟基）、或不同的(氣苄基·或胺基甲基_取代的）。經取代炫基 的實例包含鹵烷基(如:氟甲基、氣甲基、二氟甲基、過氣甲 基、2-溴乙基、二氟甲基及3-碟基環戊基）、經院基(如:經甲 基、羥乙基、2-羥丙基）、胺基烷基(如:胺基曱基、2_胺基乙 基、3-胺基丙基及2-胺基丙基）、烷氧基烷基、硝基烷基、烷 . 基烧基、氰基烷基、苯基烷基、雜芳基烧基、雜環烧基、笨 氧基院基、雜芳基氧基烷基(如:2_吡啶基氧基烷基）、雜環氧 基-烷基(如:2-四氫呋喃氧基-烷基）、硫烷基烷基(如:MeS_^ 基）、硫苯基烷基(如:PhS-烧基）、羧基烷基及等等。二(匸^烷 基)胺基團獨立包括選自烧基團而形成例如:曱基丙基胺基及 13 1336238 異丙基曱基胺基。另外’二垸基胺基團具有兩個相眺基團，如： 二曱基胺基、或二乙基胺基。 術語”烯基”包括視情況經取代之直鏈及分支的上述烴 基團，具至少一個碳-碳雙鍵(sp2)。烯基包括乙烯基(或vinyl 乙烯基)、丙-1-稀基(或丙烯基)、異丙烯基(或丨曱基乙烯基）、 丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁二烯基、戊烯基、己_2,4_二烯基及 等等。具有雙鍵及三鍵之混合物的烴基團，如:2_戊烯_4_炔 基’在此為炔基團的族群^烯基團包含環烯基^廣及及、或 . (E)及(Z)形式被包括於本發明中。”稀基”可以一或多個取代基鲁 取代，包括、但不限於氰烯基及硫烯基。 術語”炔基”包括視情況經取代之直鏈及分支的上述烴 基團，具至少一個碳-碳參鍵(sp)。炔基包括乙炔基、丙炔基、 丁炔基及戊炔基。具有雙鍵及三鍵之混合物的煙基團，如:2_ 戊稀-4-炔基，在此被分類為炔基團。炔基團不包括環块基。 如在此所用，不論單獨或做為取代基團的一部份使 用，術語”Ac”意為乙醯基(CH3CO-)。 術δ吾鹵素或”函基”必須包括峨基、溴基、氯基及氟基。籲 如在此所用，術語’’芳基”或’’Af’意指未經取代或經取 · 代的芳香煙環系統，如:苯基及萘基。當Ar或芳基團為經取 代的，其可具有一至三個取代基，其獨立選自Ci_Cs烷基、
CrCs烷氧基、氟化CrCs烷基(例如··三氟甲基）、氟化Ci_c 烷氧基(例如:三氟甲氧基）、齒素、氰基、CrCs烷基羰基，如 乙酿基、羧基、羥基、胺基、硝基、CrC4烷基胺基(即 烧基）、CrC4二烧基胺基(即:-N-[CrC4统基]2 ’其♦燒基團可 14 1336238 為相同或不同的）、未經取代的、早-、二-、或三-取代苯美，甘 中在苯基上的取代基是獨立選自CrQ烷基、Cl_C8^氧基、 氟化CrC8炫•基、氟化crcs烧氧基、鹵素、氰基、乙酿基、 缓基、經基、胺基、硝基、院基胺基、二烧基胺基、或具有 1-3個選自N、0及S之雜原子的五或六員雜芳基。 如在此所用，術語”雜芳基”代表未經取代或經取代之 五或六員單環或雙環芳香環系統，其由碳原子、及從一至三 個選自N、0及S之雜原子組成。該雜芳基團可附在任何雜 原子或碳原子上，其造成穩定結構的創造。雜芳基團的實例 包括、但不限於:苯並咪唑基、苯並異噁唑基、苯並呋喃基、 苯並吡唑基、苯並噻二唑基、苯並噻唑基、苯並噻吩基、笨 並二嗤基、笨並喔唾基、吱喃基(f^ranyl)、卜咬喃基、 咪唑基、4丨唾基、P引α朵嗪基、弓丨嘴咐基、，朵基、異苯並呋 喃基、異吲哚基、異噻唑基、異噁唑基、噁唑基、嘌呤基、 吡嗉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡喃基、喹唑 唯基、喹啉基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基或三唑基。當雜 芳基團為經取代的’該雜芳基團具有一至三個取代基，包括、 但不限於:CrQ烧基、鹵素及芳基。 術語”雜環基”包括視情況經取代、在環上具有碳原子 及至少一個雜原子(0、s、N)或雜原子分子團(S〇2、C0、 CONH ' c〇〇)的非芳香環。雜環基可為飽和、部份飽和、非 芳香或融合的。雜環基的實例包括環己亞胺基、咪唑烷基， 咪唑啩基、嗎咁基、哌嗉基、哌啶基、吡啶基、吡喃基、咄 唑烷基、吡唑啩基、吼咯烷基、吡咯基及噻吩基。 15 除非另指，雜芳基及雜環基可具有一個原 ::將其連接到其餘的分子上，如:3韻;= =3 ^ΓΝ·°㈣基或μ♦坐基。健地，單環雜環基 5㈣彻梅，或5州_的環原子；在 個之間的雜原子、或雜原子分子團，並且較佳 =及3個之間、或1及2個之間的雜原子、或雜原子分子 雜環基及絲基也包括融合的，例如·雙環，如：視情況 視情胁取代之碳環或雜環融合的五·或六·員芳香環的那 I例如··”雜芳基”包括視情況經取代、包含卜2或3個氮 原子之六S芳香環，與視情驗取代之五_或 環芳香環融合。_五·^.貞㈣環齡的_五_或= 貝方香環’其中其為六員環可包含1、2或3個氮原子，或其 中其為，員環而包含選自氧、氮及硫的卜2或3個雜原子。 〜意欲的是:在分子上之特別位置中之任何取代基或變化 的疋義，疋獨立於其在該分子上之其他處的定義。要了解： 在本發明之化合物上的取代基及取代型式，可由習知此藝者 之L擇’以提供化學穩定、且以此藝中已知技術及在此提 出之方法所容易合成的化合物。 在化學分子團被組合處，如：乙氧基曱基或苯氧基乙 基，術語是從周圍到其餘分子之連接點的方向被敘述。例如： 乙氧基甲基是CH3CH2OCH2·’並且苯氧基乙基是以 連結到其餘分子的苯基團(並不是一個苯基團以CH3CH2基團 做為苯基上的取代基被連結到分子上）。在圓括號使用處，其 指出為周圍取代。 如在此所用’術語”組成物，，意欲包含含有特定份量之 特定原料的產物、及特定份量之直接或間接由特定原料組合 所造成的任何產物。 本發明的化合物被進一步敘述於下一段中。 B·化合物 本發明的特色為包含上述式(I)化合物之組成物及使用 彼之方法。除非另註，式(I)中，各烴基(烷基、烯基、炔基、 環烷基、環烯基等）、或雜烴基(雜環基、雜芳基、雜原子分 子團，如:磺醯基、胺基、醯胺基等）’可為經取代或未經取 代的’例如:”烷基，，包括經取代及未經取代的烷基，並且，，雜 環基”及，，芳基，，和，，烷氧基，，等等，也可為經取代或未經取代 的。 本發明之實例包括那些化合物，其中:(a)X為S或〇 ; (b) X 為共價鍵；(c) X 為 〇 ; (d)Y 為 〇 ; (e)Y 為 S ; (f)Z 為 0 ; (g)Z 為 CH 或 CH2 ; (h)---W---代表-CH2-或 -CH2-CH2- ； (i)---W---代表-CH2-;①---W--- 代表選自=01-、-01=、=01-(：112-、-012-(：^1=、=(：11-(^=、 及-CH=CH- ; (k)R!及R2是獨立選自Η、Ci-3烷基、Q.3烷氧 基、F、Cl及Br ; (l)Ra及Rb是獨立選自Η、鹵基、氰基、 Ci*4烷基及C〗-3烷氧基；（m)^及R2是獨立選自Η、甲基、 甲氧基、F及Cl ; (n)R3及R4是獨立選自Η、鹵基、氰基、 經基、C2_4醯基、Cw烷基及C10烷氧基；（o)R3是選自Η、F、 C1、曱基及甲氧基；（p)R4是選自F、Cl、甲基、甲氧基、三 17 1336238 氟甲基、氣基甲基、二氟甲基、氣基二氟甲基、二氯基氟基甲基、 氟基甲氧基、二氟甲氧基、氣基二氣甲氧基、二氣基氣基甲 氧基及三氟甲氧基；（q)R3是選自甲基、甲氧基、h、c卜Br、 I ΌΗ ' -CH(CF3)2 > CF3 ' -OCF3 > -N(CH3)2 ' -0-CH2C00H 及-COCH3，並且R4是選自H、Cl及甲基；（r)R5是選自Cp 院基、院氧基、c2-7烯基、q_7烯氧基、c2-7炔基、C2-7 炔氧基、C3_7環烷基、Cp環烷氧基、烷氧基烷基、 Cw烷氧基-Cw烷氧基及CP環烷氧基_Cl 7烷氧基；以)r5是 選自苯氧基、（苯基)Cm烷氧基、（苯基)Cl5烷基、C25雜芳氧 基、CM雜芳基Cw烷氧基、c2-5雜環氧基、c3 7環烷基_Ci 7 烧基及C3_7環烷基-Cm烷基；⑴仏是Η ; (U)R3是選自η、F、 Cl、甲基及甲氧基’並且心是選自H、F、C1、甲基、氟基 甲基、二氟甲基、氟基甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、三 氟甲氧基及甲氧基’（ν)%是選自Η、CF3、甲基、C1及曱氧 基，並且R2是選自Η、C1及甲基；〇)&是選自η、CF3、 甲基Cl及甲氧基’並且R2是選自Η、C1及甲基，並且X 是共價鍵；（x)Ri是選自H、CF3、甲基、C1及曱氧基，並且 &是選自H、C1及甲基，並且X是共價鍵，丫是8，並且z 是〇;(y)X是0且Y是〇;(ζ)χ是〇且丫是8;(抑)¥是〇 且Ζ是0 ; (bb)Y是s且Ζ是0 ;(⑶％是Η，並且R5是選 自Cp烷基、Cm烷氧基、C2_7烯基、CM烯氧基、cN6烷氧 基-Cw烷基及μ烷氧基-Cm烷氧基；（dd)!^是η，並且r5 疋選自C1-5统基、Ci_4烧氧基、C2·5稀基、〇2·5稀氧基及Cj 5 燒氧基-Ου统氧基，（ee)R^是Η，並且Rs是選自C! 3燒基、 18 1336238 Q-3 氧基、C2.4烯基、k烯氧基及q 3餘基（η烧氧基;(哪 疋Η’並且r5是選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、 丙，氧基、異丙歸氧基、乙氧基_甲氧基、甲氧基甲氧基、 甲氧基-曱基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、及乙氧基-乙基； (gg)R丨疋選自Η、CF3、曱基、C1及甲氧基，r2是選自H、 Cl及甲基’ R3是選自H、F、α、甲基及甲氧基；且^是選 自F、C1、甲基、三氟甲基、三氟曱氧基、氟基甲基、氟基 甲氧基、二氟曱基、二氟甲氧基及甲氧基；（hh)X是〇，γ 是〇’R3是選自H、F、a、曱基及曱氧基；且^是選自F、 α、甲基、CF3、0CF3及曱氧基；⑼χ是〇，γ是s，r3是 選自H、F、a、甲基及甲氧基；且仏是選自F、a、甲基、 CF3、OCF3及曱氧基；Qj)x是共價鍵，¥是8，&是選自H、 F、C1、曱基及甲氧基；且R4是選自f、ci、甲基、cf3、〇CF3 及甲乳基’（kk)Y是〇，Z是〇，R3是選自η、F、Cl、曱基 及甲氧基；且R4是選自F、C1、曱基、CF3、〇CF3及甲氧基； (11)Y疋S，Z是〇，R3是選自η、F、C1、甲基及甲氧基；且 R4是選自f、α、甲基、cf3、ocf3及甲氧基；（mm)R3是選 自Η、F、C卜甲基及甲氧基；且心是選自F、α、甲基、 CF3、OCF3及曱氧基’私是選自Cl-7烷基、Cl_6烷氧基、c2 7 烯基、Cp烯氧基、Q_6烷氧基烷基及CN5烷氧基-Q.5 烷氧基，且R6是Η ; (ηη)Χ是Ο，Y是0，R5是選自Cl 3烷 基、Cw烷氧基、Cw烯基、Cw烯氧基及Q-3烷氧基-CN3烷 氧基’且&是Η ; (〇〇)X是〇，Y是S，R5是選自Cu烷基、 Cl-3烧氧基、C2*4稀基、C2_4烯氧基及CN3院氧基-Q_3院氧基， 19 1336238 且Re是Η ; (pp)X是〇，γ是〇，Rj是選自η、CF3、甲基、Cl 及曱氧基，R2是選自Η、Cl及甲基，R3是選自η、F、Cl、 甲基及甲氧基，R4是選自F、C卜甲基、cf3、〇CF3及曱氧 基’且η是1 ; (qq)x是〇 ’ Y是S，&是選自η、CF3、甲 基、Cl及曱氧基’R2是選自H、C1及甲基，r3是選自h、F、 C卜曱基及曱氧基，心是選自F、Cl、甲基、cf3、〇CF3及 甲氧基；（rr)X是〇，γ是s，Ri是選自Η、CF3、甲基、Cl 及曱氧基’ R2是選自Η、Cl及曱基’ R3是選自η、F、Cl、 甲基及甲氧基，匕是選自F、C卜甲基、cf3、〇CF3及曱氧 基’且η是1 ;或(ss)X是Ο，Y是S，R〗是選自η、CF3、 甲基、Cl及曱氧基，r2是選自H、Cl及曱基，r3是選自H、 F、Cl、甲基及甲氧基，R4是選自F、Cl、曱基、CF3、OCF3 及甲氧基，Rs是選自Cw烷基、Q-3烷氧基、烯基、 烯氧基及C〗·3烷氧基_Cl 3烷氧基，心是11，且^是〗；或上 述的組合。 根據本發明的另一個觀點，當---w___代表選 自共價鍵、-CH=、-CH2-、-CH2-CH2-、-CHrCH=及-CHCH- 的基團時’式(I)被改質，使得---w -—也可為共價鍵， 並且R6是H，或當 W---代表選自=CH-、=CH-CH2- 及=CH-CH=的基團時，r不存在。 特別地，式(I)的實例包括那些化合物，其中:(a)x為〇， 且Y為0 ; (b)X為共價鍵，且Ri是選自η、CJF3、甲基、C1 及甲氧基，並且R2是選自Η、Cl及甲基；（c)X為0，且γ 為S ; (d)X為共價鍵，γ為s，且z為0 ; (e)Y為S，且z 20 1336238 為o，（f)Y為〇,且z為〇; (g)R〗是選自H、C]p3、甲基、α及 甲氧基，並且R2是選自Η、α及甲基；（h)Rl及尺2是獨立選 自Η、甲基、甲氧基、F及C1 ;⑴r3是選自H、F、、甲基 及甲氧基；0)¾是選自F、Cl、甲基、甲氧基、三氟甲基、 氟基甲基、二氟甲基、氣基二氟甲基、二氯基氟基甲基、氟 基曱氧基、二氣甲氧基、氯基二氟甲氧基、二氣基氟基甲氧 基及二氟甲氧基；（k)R3是選自甲基、曱氧基、H、c卜价]、 OH、-CH(CF3)2、CF3、·〇〇τ3、_N(Ch3)2、-O-cj^cooh 及 -COCH3,並且R4是選自H、C1及曱基；（1)r3是選自H、F、 Cl、曱基及曱氧基’且^是選自f、q、甲基、氟基甲基、 二氟曱基、氟基甲氧基、二氟曱氧基、三氟甲基、三氟曱氧 基及曱氧基’（m)R_5是選自C!·7烧基、Ck烧氧基、c2-7稀基、 C2-7烯氧基、Q_7炔基、CM炔氧基、Cw環烷基、c3_7環烷氧 基、C!_6烧氧基-Cl·6烧基、C!·5烧氧基-Ci·5烧氧基及C3_7環炫 氧基-C〗-7烷氧基；⑻化是Η，且R5是選自Cp烷基、Cl_6院 氧基、C2_7烯基、C2·7稀氧基、C“6炫氧基-Ck烧基及Cu烧 氧基-Ci_5烷氧基；（0)¾是η ’並且R5是選自Ci-5烷基、cM 烧氧基、Q.5烯基、Q-5烯氧基及CN5炫氧基-Ck院氧基;(ee队 是Η，並且R5是選自（^3烷基、CV3烷氧基、C2_4烯基、 稀氧基及C1-3烧氧基-Q_3烧氧基；（q)Rg是Η，並且r5是選 自曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丙稀氧基、異丙烯 氧基、乙氧基-甲氧基、甲氧基-甲氧基、甲氧基-甲基、甲氧 基乙基、乙氧基甲基、及乙氧基-乙基，或_ - W ---代 表共價鍵；或上述的組合。 21 1336238 在另一實例中，本發明之化合物可為式(II)那些:
II 其中 X是選自共價鍵、s或〇; γ是s或〇 ; W 代表選自=CH-、-CH=、-(¾.、_0Ή2.(：ίν、 =<Ή·(：Η2-、-CH2_CH=、=CH-CH=、及_(3；η=〇：Η·的基團； ζ是選自〇、CH及0¾，其限制條件為當Υ為〇時，ζ為 0 ； &及&是獨立選自Η、Cl·3烷基、Ci3烷氧基、鹵基及 NRaRb，其中Ra及Rb獨立為η或ci 3烧基； &及仏是獨立選自H、齒基、氰基、羥基、乙醯基、Ci5 烷基、〇1_4烷氧基及，其中匕及^獨立為1][或(：13 烷基；其限制條件為R3及1^不是皆為Η ; 當- _ -w一 一 —代表選自 _CH=、CH2、_CH2_CH2、 -CH2-CH=及-CENCH-的基團時，心是η , 或當- - 代表選自=CH-、=CH-CH2·及=CH-CH= 的基團時，是不存在；並且 η為1或2 ; 或其醫藥可接受的鹽。 22 1336238 本發明之化合物也可選自： [4-[[2-乙氧基-3-[4-(三氣甲基)苯氧基]丙基]硫基]-2_甲基苯 氧基]-醋酸、 [4-[[㈤)·2-乙氧基-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙基]硫基]_2_甲 基苯氧基]-醋酸、及 [4-[[(25>2-乙氧基-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙基]硫基]_2_曱 基苯氧基]-醋酸。 特定地，本發明之化合物再包括： {2_甲基-4-[2·(4_三氣曱基·苯氧基甲基丁基磺胺基]-苯氧 基}-醋酸； {2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)_戊基磺胺基]-苯氧 基}•醋酸； {4-[4-氰基-2-(4-三氟曱基-苯氧基甲基)-丁基磺胺基]_2_曱基 •苯氧基}-醋酸； (R)-{4-[2-婦丙基氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基績胺 基]-2-甲基·苯氧基}-醋酸； (R)-{4-[2-甲氧基甲氧基_3·(4-三氟曱基-苯氧基)·丙基續胺 基]_2_曱基-苯氧基卜醋酸； {4-[2-乙氧基邻-三氟曱基-苯基)-丁基磺胺基]-2-甲基-苯 氧基}-醋酸； {3-氯基-4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)·丙基磺胺基 苯氧基}-醋酸； {4-P·乙氧基曱基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基磺胺基]_2_曱 基-苯氧基卜醋酸； 23 1336238 {4-[4-乙氧基-2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)_ 丁基磺胺基]_2_曱基_苯 氧基}-醋酸； {4-P-(5-氯基-噻吩-2-基甲氧基)-3-(4-三氟甲基-苯氧基)_丙 基磺胺基]_2-曱基-苯氧基醋酸； {4-[3-氰基-2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)_丙基續胺基]_2-曱基 -苯氧基}-醋酸； {4-[5-氰基-2-(4-三氟甲基-笨氧基甲基)·戊_4_稀基確胺基]_2· 甲基-苯氧基}-醋酸； {3-氯基-4-[2-(4-三氟曱基-苯氧基甲基丁基磺胺基]_苯基卜 醋酸； {2·曱基-4-[3-(4·二氟甲基-苯氧基)_2_(4_三氟曱基·苯氧基甲 基)-丙基磺胺基]-苯氧基卜醋酸； {4-[2-苄氧基-3-(4-二氟曱基-苯氧基)_丙基磺胺基]_2_曱基_ 苯氧基}-醋酸； {4·[2-(4-丁炔基-苯氧基)-3-(4-三I甲基·苯氧基)_丙基磺胺 基]-2-曱基-苯氧基}-醋酸； {2-甲基-4-[3-(4·二氟曱基-苯氧基)_丙基磺胺基]苯氧基卜醋 酸； {2-曱基-4-[2-甲基磺胺基甲氧基-4-(4-三氟甲基_苯基)_ 丁基 績胺基]-苯氧基}-醋酸； {4-[2,4-二乙氧基_4_(4·二氟甲基-苯基)-丁基續胺基]_2_曱基_ 苯氧基}-醋酸； {4-0乙氧基冰(4-二氟曱基-苯基)-丁 ·3-烯基續胺基]_2-曱基 -苯氧基醋酸； 24 1336238 {4-P-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)_ 丁基磺胺基]_苯氧基卜醋酸； {2-甲基-4-[2-(4-三氟曱基-苯氧基甲基)·庚基磺胺基]-苯氧 基}-醋酸； {4-[4-曱氧基-2-(4-三氟甲基-苯氧基曱基)_ 丁基磺胺基]-2_曱 基-苯氧基}-醋酸； {2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯氧基曱基)_丙基磺胺基]-苯氧 基}-醋酸； {2-甲基·4-[4-(4-三氟甲基苯基)-3,6-二氫基-2H·吡喃基-2-基 甲基磺胺基]-苯氧基}-醋酸； {2-甲基-4·[4-(4-三氟曱基-苯基)-丁基_3-烯基磺胺基]-苯氧 基}-醋酸； (R)-{4-[2-乙氧基-3-(4_三氟甲基-苯氧基)_丙基磺胺基]_2-曱 基-苯氧基}醋酸； (RH4-[3-(4-氯基-苯氧基)-2-乙氧基-丙基續胺基]·2·甲基·苯 氧基醋酸； (R)-{4_[3-(4-第三丁基-苯氧基)-2-乙氧基-丙基磺胺基]_2_甲 基-苯氧基}-醋酸； (R)-{2-甲基-(4-[2-三氣甲氧基-苯氧基甲基) 丁基續胺基]_笨 氧基}-醋酸； (R)-{4-[2-(4-氯基-苯氧基甲基)-丁基確胺基]_2_甲基-苯氧 基醋酸； (RH4-〇(4-f三-丁基-苯氧基曱基)-丁基續胺基]_2_甲基_苯 氧基}-醋酸； (R)-{3-氣基-4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲氧基·苯氧基)_丙基磺 25 1336238 胺基]-苯基醋酸； (R)-{3-氯基-4·[3-(4-氯基-苯氧基)-2-乙氧基_丙基續胺基]-笨 基}-醋酸； (RH4-[2·乙氧基·3·(4·三氟甲基-苯氧基)_丙基石黃胺基]甲 基-苯基績胺基}_醋酸； (R)_ {4-[2-乙氧基-3_(4-三氟甲氧基-苯氧基丙基磺胺基]_2· 甲基·本基續胺基}-醋酸； (R；K2-曱基-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基> 丁基磺胺基]_苯 基續胺基}-醋酸； (R)-{2- f基-4·[2-(4-三氟甲氧基-苯氧基甲基)_ 丁基磺胺基 本基續胺基}·醋酸； {4-[(2S)·2-絲_3_(4_三氟甲基_苯氧基丙基績胺基]-2-甲基 笨氧基}-醋酸；及 {4-P-乙氧基-3·(4-三氟甲基-苯氧基)_丙氧基]·2·甲基_苯氧 基}•醋酸。 本發明也提供包含式①化合物之組成物及使用彼之方 法。特別地’本發明也提供包含如上述示範之式①化合物的 組成物及使用彼之方法。 較佳化合物之實例包括在下表1中所敘述的那些。 26 1336238 表1 化合物 號碼 結構 1 H〇2C\^Ov^iL 2 3 H〇2C、/0、^i^ 广^CF3 4 H〇2C\/0\^\ 5 H〇2C^^〇v^J^ 6 27 1336238
7 0 l ·~—cf3 8 Η〇^^0"γ^| f^T^3 9 H^"^〇L XT^3 10 Η〇2(、^0^^ 、CN 11 CN 12 HOzC^^O^J^ ^^CF3 V. 13 OH 28 1336238 14 OMe 15 OEt 16 0Et 17 OEt 18 H〇2C^^〇v^^J^ ^^^CF3 \ 19 h〇2Cv^〇\^J\^ λ 29 1336238 20 \ 21 H〇2(ks^〇v^iiL· \ 22 0\ 23 s °\ 24 ^5^^s^S^^Vss|^^v〇x^'Ssn；?^ °\ 1336238 25 s\ 26 X 27 28 H〇2C^/〇vSs^i\^ OBn 29 HOzC^^O^X ^^.CF3 °'X\ ^^OMe 30 °^V^ 0 31 1336238 31 H0^°Tjl XT"3 OH 32 Cl OEt 33 H〇2Cvv^OvnJ\ 34 ^^CF3 、0 .Φ cf3 35 ho2c^/o^^L ^^.cf3 k/°\ 36 °Ί 32 1336238 37 38 °Ί 39 "l s\ 40 HChC^/Ck^^J^ ^^CF3 41 OH 42 H02C^^(k#iL ^5.CF3 Ί 43 ffl 44 OEt 33
其中根據本發明之化合物具有至少— 此其可存在為對映異構物。其中齡物財兩或靖掌中 時，其可額外存在為非對映異構物。要了解所有此類^ 及其混合物是包含在本發社範伽。再者，對於―些結晶 形式可存在為同質乡形，並且如此意欲被包括於本發明中。曰 另外’一些化合物可與水(即:水合物）、或一般有機溶劑形成 溶劑化物，並且此類溶劑化物也意欲被包括於本發明之範疇 内0 本發明φζ供所揭示之化合物、及所揭示化合物之相當 接近的藥理可接受形式，如:鹽類、酯類、醯胺類、其水合物 或溶劑化物形式；經遮蔽或保護形式；及消旋混合物、或對 映異構、或光學純形式。 醫藥可接受的鹽類、酯類及醯胺類包括羧酸鹽類(例 如:Cw烷基、環烷基、芳基、雜環基、或非芳香雜環基)胺基 酸加成鹽類、酯類及醯胺類，其是在合理益處/危險比率、藥 理有效且適於與病患組織接觸而無不當毒性、刺激或過敏反 應之内。代表性的鹽類包括氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、硫酸鹽、 硫酸氫鹽、硝酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、戍二酸鹽、油酸鹽、 棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯曱.酸鹽、乳酸 34 鹽、磷酸鹽、甲苯績酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二 酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡基庚酸 鹽、乳糖酸鹽及十二烷基磺酸鹽。這些包括鹼金屬及鹼土金 屬陽離子’如:納、鉀、鈣及鎂；和無毒性銨、四級銨及胺陽 離子，如:四甲基敍、甲基胺、三甲基胺及乙基胺。見實例:s. M. Berge 等人’”醫藥鹽類(pharmaceutical Salts/，，I phaim
Sci.，1977, 66:1-19，其在此併於本文為參考。代表性的本發 明醫藥可接受醯胺類包括自氨、一級Cl_6烷基胺類及二級二 (Cw烷基)胺類衍生的那些。二級胺類包括孓或卜員雜環或雜 芳香環分子團，包含至少一個氮原子及視情況之間的 額外雜原子。較佳的醯胺類是衍生自氨、Q_3烷基一級胺類 及二(Cw烷基)胺類的那些。代表性的本發明醫藥可接受酯類 包括烷基、Q·7環烷基、苯基、及苯基(CI_6)烷基酯類。 較佳的酯類包括曱酯類。 本發明也包括具有一或多個由保護基團所遮蔽之官能 基團(例如:胺基或羧基)的所揭示化合物。這些經遮蔽或保護 化合物的一些為醫藥可接受的；其餘被用做中間體。在此揭 示之合成中間體及製程、及其少許改變，也在本發明之範疇 内。 羥基保譜基lf[ 用於經基基團的保護包括曱酯類、經取代之曱酯類、 經取代之乙醚類、經取代之苄基醚類及矽基醚類。 Μ 取代之甲酷餹 經取代曱酯類的實例包括甲氧基甲酯、甲硫基甲酯、 35 第三-丁硫基甲酯、（苯基二甲基矽基）甲氧基甲酯、节氧基甲酯、 對-曱氧基苄氧基曱酉旨、（4-甲氧基笨氧基)甲醋、木紛乙酯、 第三-丁氧基甲酯、4-戊氧基甲酯、矽氧基甲酯、2_甲氧基乙 氧基甲酯、2,2,2-三氯基乙氧基甲酯、雙(2-氣基乙氧基)甲酯、 2-(三甲基石夕基)乙氧基曱酯、四氫基吡喃酯、3漠基四氫基吡 喃酯、四氫基硫基吡喃酯、1_甲氧基環己酯、4甲氧基四氫 基吡喃酯、4_甲氧基四氫基硫基吡喃酯、4_甲氧基四氫基硫 基吡喃基S，S:環氧基醋、H(2_氣基斗甲基)苯基]斗曱氧基 0底咬-4-酯、1,4-一喔燒-2-酯、四氫基吱喃酯、四氫基硫基吱 口南酉曰及2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫-7,8,8-三甲基_4,7-甲烧苯並吱痛 -2-酉旨。 經取代之乙醚骟 經取代乙醚類的實例包括i•乙氧基乙基、i_(2_氯基乙 氧基)乙基、1-曱基-1-甲氧基乙基、μ甲基节氧基乙基、工_ 甲基-1-节氧基-2-氟基乙基、2,2,2_三氯基乙基、2_三曱基矽基 乙基、2-(苯基砸基)乙基、第三-丁基、稀丙基、對_氣基苄基、 對-曱氧基苯基、2,4-二硝基苯基及节基。 經取代之爷某醚海 經取代之苄基醚類的實例包括對·甲氧基苄基、3,4-二 甲氧基¥基、鄰·硝基¥基、對-硝基节基、對_自基节基、2> 二-硝基苄基、對·氰基苄基、對-苯基苄基、2_及‘吡啶甲基、 3-甲基-2-吼咬甲基Ν-環氧基(0xid0)、二苯基甲基、對，對，·二 硕基二苯甲基、5·二苯並辛二基、三苯基甲基、α•萘基二苯 基甲基、對·甲氧基苯基二苯基f基、二(對.甲氧基苯基 36 1336238 曱基、三(對·曱氧基苯基)曱基、4-(4,漠基苯醯基氧基)苯基二苯 基甲基、4,4’，4”-參(4,5·二氯基献亞胺基0hathalimido)苯基) 甲基、4,4’，4”-參(乙丙醯基(ievuiin〇yi)氧基苯基)甲基、4,4，，4，，-參〇酿基氧基苯基)曱基、3-(味°坐-1-基甲基)雙(4’，4”-二曱氧 基本基)曱基、1,1-雙(4-甲氧基苯基)-l’-purenyl曱基、9-蒽基、 9-(9-苯基)噸基、9-(9-苯基-10-氧代)·®基、ΐ，3·苯並 dithi〇lan_2_ 基及苯並異噻唑基S，S-二環氧基。 矽基醚類 矽基醚類的實例包括三甲基矽基、三乙基矽基、三異 丙基梦基、一甲基異丙基石夕基、二乙基異丙基石夕基、二甲基 己基矽基、第三-丁基二甲基矽基、第三-丁基二苯基矽基、 三苄基矽基、三·對-二曱苯基矽基、三苯基矽基、二苯基曱 基矽基及第三-丁基曱氧基苯基矽基。 酯類 除了醚類之外，羥基團可被保護成酯。酯類的實例包 括曱酸酯、苄醯基甲酸酯、醋酸酯、氣基醋酸酯、二氣基醋 酸酯、三氣基醋酸酯、三氟基醋酸酯、曱氧基醋酸酯、三苯 基甲氧基醋酸酯、苯氧基醋酸酯、對-氯基苯氧基醋酸酯、對 -P-苯基醋酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯（乙丙酸酯 (levulinate))、4,4-(伸乙基二硫基)戊酸酯、特戊酸酯、金剛烷 酸酯、巴豆油酸酯、4-甲氧基巴豆油酸酯、苯甲酸酯、對·苯 基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸g旨(mesitoate)。 碳酸酯類 碳酸酯類的實例包括硫基碳酸曱酯、9-芴基甲酯、乙 37 1336238 醋、2,2,2·三氣基乙_、2_(三曱射基)㈣、2(苯基姐基^ 酉曰2 (一苯基膦基)乙醋、異丁醋、乙烯醋、婦丙酿、對-石肖 基苯酯、节S旨、對-甲基¥酯、3,4_二曱氧基节醋、鄰-硝基节 酯、S-苄酯、二硫基碳酸4·乙氧基_丨_萘酯及曱酯。 輔助性切_ 辅助性切斷的實例包括碳酸2·磁基苯甲酸酯、4_疊氮 基(azido)丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、鄰_(二溴基甲基)苯 甲酸醋、2-甲酿基苯績酸醋、2_(甲基硫基甲氧基)乙醋、丁酸 4-(曱基硫基曱氧基)醋及苯甲酸2_(甲基硫基甲氧基甲基)醋。 各種酯類 各種酯類的實例包括2,6_二氯基_4_甲基笨氧基醋酸 酯、2,6-二氣基-4-(1，1，3,3_四曱基丁基)苯氧基醋酸醋、2,4_雙 (1，1-二甲基丙基)苯氧基醋酸酯、氯基二苯基醋酸酯、異丁酸 酉曰、早丁一酸知、⑻-2-曱基-2-丁稀酸醋(tigloate)、鄰-(甲氧 基羰基）苯曱酸酯、對-P-苯曱酸酯、α_萘酸酯、硝酸酯、 Ν，Ν，Ν’，Ν’-四曱基磷基二醯胺酸烷基酯、\_苯基胺甲酸酯、 硼酸醋、二曱基膦基thioyl及2,4-二硝基苯基次磺酸酯。 磺酸鹽類 磺酸酯類的實例包括硫酸鹽、曱烧續酸鹽(mesylate)、 苄基磺酸鹽及曱苯續酸鹽。 胺基保護基團 用於胺基基團的保護包括胺甲酸酯類、醯胺類及特別 的-NH保護基團。 胺曱酸酯類的實例包括胺曱酸曱酯及乙酯、經取代之 38 1336238 胺曱酸乙酯、輔助性切斷的胺甲酸酯類、光切斷的胺甲酸醋類、 尿素類的衍生物及各種胺甲酸酯類。 胺曱酸酯類 胺甲酸甲酯及乙酯的實例包括曱酯及乙酯、9-芴基甲 酯、9-(2-續基)芴基曱酯、9-(2,7-二溴基)芴基曱酯、2,7-二-第三-丁基-二氧代-1〇，1〇，10，10-四氫硫基嘲基）曱酯 及曱氧基苯基醯基酯。 經取代之乙醅 經取代之胺甲酸乙酯的實例包括2,2,2-三氣基乙酯、2-二曱基矽基乙酯、2-苯基乙酯、ΐ-(ι_金鋼炫基)甲基乙酯、 1，1-二甲基-2-鹵基乙酯、l，i-二甲基_2,2-二溴基乙酯、ι，ι_二 甲基-2,2,2-三氣基乙酯、1-甲基_ι·(4_聯苯基)乙酯、 第二-丁基本基)_1〒基乙酯、2_(2’及4’_聯苯基)乙酯、2_⑼，N-一％己基碳醜胺基)乙酯、第三·丁酯、1_金鋼烧酯、乙稀酯、 烯丙酯、1-異丙基烯丙酯、肉桂酯、4_硝基肉桂酯、8_喹唯酯、 N-經基唆酯、院基二硫酯、苄酯、對-曱氧基苄酯、對-硝基 苄酯、對-溴基苄酯、對-氣基苄酯、2,4_二氣基苄酯、4_甲基 亞磺醯基苄酯、9-蒽基曱酯及二苯基甲酯。 辅助性切断 辅助性切斷的實例包括2-甲基硫基乙基、2·甲基確醯 基乙基、2-(對·甲苯磺醯基乙基）、[2_(1，3_二诎㈣)]甲基、 4-甲基硫苯基、2,4-二曱基硫苯基、2_膦基乙基、2_三苯基鱗 基異丙基、1，1-二甲基-2-氰基乙基、間·氯基·對_酿基氧基苄 基、對-(二羥基硼基;)苄基、5•苯異噁唑基甲基及2_(三氟甲 39 基·)'6- $、、龙 # 巴滿基子基。 石肖茂★光切斷的實例包括間-罐基苯基、3,5-二甲基苄基、鄰_ 基:苄基、3,4-二甲氧基_6_硝基苄基及苯基(鄰_硝基苯基)甲 顏衍生物 物 尿素類衍生物的實例包括笨噻嗉基-(1〇)-羰基衍生 、N -對-甲笨續醯基胺基羰基及n，_苯基胺基硫基羰基。 胺甲酸酯類 各種胺甲酸酯類的實例包括第三-戊酯、s•苄酯、硫基 胺甲酸酯、對-氰基苄酯、環丁酯、環己酯、環庚酯、環丙基 甲酯、對-癸基苄酯、二異丙基甲酯、2,2-二曱氧基羰基乙烯 酯、鄰-(N，N-二甲氧基羰基醯胺基)节g旨、二甲基_3_队；^_ 二甲基羰基醯胺基)丙酯、1，1-二曱基丙炔酯、二(2-吡啶基） 甲酯、2-吱喃基甲酯、2-蛾基乙酯、異冰片酯、異丁酯、異 於驗酯、對-(對曱氧基苯基偶It基)苄酯、1-曱基環丁酯、1_ 甲基環己酯、1-曱基-1-環丙基曱酯、1-曱基-l-(3,5-二甲基苯 基)乙酯、1-甲基-1-(對-苯基偶氮基苯基)乙醋、1-甲基小苯基 乙酯、1-曱基小(4·吡啶基）乙酯、苯酯、對-(苯基偶氮基)苄 酯、2,4,6-三-第三-丁基苯酯、4-(三甲基銨)节酯及2,4,6-三曱 基苄醋。 醯胺類的實例包括： 醯胺類 N-曱醢基、N-乙酿基、N-氣基乙酿基、N-三氯基乙酿 1336238 基、N-三氟基乙醯基、N_苯基乙醯基、Ν·3_Ν_苯基丙醯基、N_ 吡啶甲醯基、N-3-吡啶基羰醯胺、N-苯醯基苯基丙胺基衍生 物、N-苄醯基、N-對-苯基苄醯基。 辅助性切斷. N-鄰-硝基苯基乙醯基、N-鄰-硝基苯氧基乙醯基、N_ 乙酿並乙醯基、(N-二硫基苄基氧基羰基胺基)乙醯基、N_3_(對 -羥苯基)丙醯基、N-3-(鄰-硝基苯基)丙醯基、N_2_曱基_2_(鄰_ 硝基苯基)丙醯基、N-2-甲基-2-(鄰-苯基偶氮基苯氧基)丙醯 . 基、N-4-氣基丁醯基、N-3-甲基各硝基丁醯基、N-鄰-於鹼基參 肉桂醯基、N-乙醯基蛋胺基酸衍生物、]^_鄰_項基苄醯基、 N-鄰-(苯醯基氧基甲基)苄醯基及4,5_二苯基_3_噁唑啡_2_酮。 環亞醯胺衍峰物 N-鄰苯二曱硫亞醯胺、N-dithia 丁二醯基、N-2,3-二苯 基順丁缔一酿基、N-2,5-二曱基π比〇坐基、N_l，l，4,4-izg甲基二 石夕基氮基(aza)環戊烧加成物、5-經取代_1，3-二甲基]，3,5_三氮 基環己烷-2-酮、5-經取代-1，3-二苄基_1，3,5_三氮基環己烧_2_ 嗣及經取代-1，3-二确基-4-n比唆酿基。 特別的-NH保譆某圍 烷基及N-若某胺類 · 特別-NH保護基團的實例包括： N-曱基、N-烯丙基、N-p-(三甲基石夕基)乙氧基]曱基、 N-3-乙醯氧基丙基、N-[l-(異丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯烷-3-基）、四級銨鹽類、N-苄基、N·二(4_甲氧基笨基)甲基、n_5_ 二苯並辛二基、N-三苯基曱基、N-(4-甲氧基笨基)曱基二笨 41 1336238 基甲基、ν_9·苯基u基、N.2，m9·祕亞甲基、n二茂鐵 基甲基及N-2-吼啶曱基胺化氧化物。 亞胺名亍咮物 N-l，l-二甲基硫基亞甲基、N•苯亞甲基、N-對·甲氧基 苯亞甲基、N-二苯基亞甲基、Ν·[(2_吡啶基)2,4,6_三曱基苯曱 基]亞甲基及Ν·(Ν，，Ν，-二甲基胺基亞甲基。 叛基基團的保謹 酯類 酯類的實例包括甲酸酯、苄醯基曱酸酯、醋酸酯、三 氣基醋酸酯、三氟基醋酸酯、甲氧基醋酸酯、苯氧基醋酸酯、 對-氣基苯氧基醋酸酯、苯甲酸酯。 經取代之f酯 經取代之甲酯的實例包括9-芴基曱酯、甲氧基甲酿、 曱基硫基甲酯、四氫吡喃酯、四氫呋喃酯、甲氧基乙氧基甲 酯、2-(二甲基矽基)乙氧基甲酯、苄醯基氧基甲酯、苯醯酯、 對-溴基苯醯酯、ex-曱基苯醯酯、對-曱氧基苯醯酯、碳胺醯 基甲醋及N-敌亞胺基(phathalimido)甲g旨。 ；2-經取代之乙酯 2-經取代之乙酯類的實例包括2,2,2·三氯基乙酯、鹵基 乙酯、ω-氣基炫酯、2-(三曱基石夕基)乙酯、2-甲基硫基乙酯、 1，3-二thianyl-2-曱g旨、2_(對-硝基苯基次石夤酸基)乙醋、2_(對· 甲本％醯基)乙醋、2_(2’-吼咬基）乙g旨、2·(二苯基膦基)乙画旨、 1-甲基-1-苯基乙酯、第三-丁酯、環戊酯、環己酯、烯丙酯、 3-丁烯-1-酯、4-(三甲基石夕基)-2-丁稀-1-酯、肉桂酯、α•甲基 42 1336238 肉桂S旨、苯醋、對_(甲基硫醇基)苯δ旨及节醋。 經取代之苄酯 經取代之苄酯類的實例包括三苯基曱酯、二笨基曱 酯、雙(鄰-碗基苯基)曱酯、9-g基曱酯、2-(9,10-二氧代)蒽基 甲酯、二苯並辛二酯、1-芘基曱酯、2-(三氟甲基)-6-色滿基曱 醋、2,4,6-三甲基节醋、對-漠基节自旨、鄰-硝基节g旨、對_石肖基 苄酯、對-甲氧基苄酯、2,6-二曱基苄酯、4-(甲基亞磺醯基) 苄酯、4-績基苄酯、哌嗉醯酯、4-吡啶曱基及對节g旨。 矽基酯類 石夕基S旨類的實例包括三曱基石夕基醋、三乙基石夕基酉旨、 第三-丁基二曱基矽基酯、異-丙基二曱基矽基酯、苯基二甲 基矽基酯及二-第三-丁基曱基矽基酯。 經活化之醋類 經活化之酯類的實例包括硫醇類。 各種的衍生物 各種衍生物的實例包括:噁唑類、2-烷基-i，3-噁唑啡 類、4-烷基-5-氧代-1，3-嗔唑咁類、5-烧基-4-氧代·ΐ，3-禮唑啩 類、鄰酯類、苯基基團及五胺基鈷(III)錯合物。 錫酸酯類 錫酸酯類的實例包括:三乙基錫酸酯及三-正·丁基錫酸 醋。 C.合成 本發明提供製造所揭示之化合物的方法，根據習用 有機合成方法、及矩陣或組合合成方法。流程1到；3敘述 43 所建議的合成路徑。使用下列這些流程、指導及實例，習知此藝 者可對在本發明内的所給化合物發展比擬或類似的方法。 這些方法為較佳合成路徑的代表，但不被解釋為限制本發 明之範疇。 習知此藝者會了解:本發明之化合物的合成，可以購 貝在此揭示之任何流程中所敘述的中間體或經保護中間體 化合物而達到。習知此藝者會進一步認知:在任何製備本發 明之化合物的製程期間，可需要及/或理想地在任何所考量 的分子上保護敏感度或反應性基團。此可以習用保護基團 達成’如:敘述於”有機合成中之保護基團(protectiveGroups in Organic Synthese)，’ ’ John Wiley & Sons，1991 〇 這些保護 基團可在方便階段時、使用此藝已知的方法移除。 其中根據製備本發明化合物的方法產生立體異構物 的混合物時，這些異構物可以習用技術分離，如:製備性色 層分析。化合物可以消旋形式製備，或可以對映異構合成 或解析製備各別的對映異構物。例如:化合物可以標準技術 被解析成其組份對映異構物，如:以鹽形成成對的非對映異 構物。化合物也可以形成非對映異構酯類或醯胺類來解 析，續以色層分析的分離並且移除對掌辅助物。另外，化 合物可以使HPLC管柱解析。 所述之合成路徑的實例包括實例1至9<}類似於這些 實例之目標化合物的化合物’可根翻㈣雜製成。所 揭示之化合物被用於基本研究及作為在下部分敘述的醫藥 試劑。 ” 44 一般指導 式(I)的較佳合成被說明於流程1-9中。 在此所用之縮寫或首字母縮寫:AcOH(冰醋酸）； DCC(1，3-二環己基羰亞醯胺）；DCE(1，2-二氯基乙烷）； DIC(2-二甲基胺基異丙基氣氫氯酸鹽）；DIEA(二異丙基乙 基胺）；DMAP(4-(二甲基胺基)吡啶）；DMF(二曱基甲醯 胺）；EDC(l-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基羰亞醯胺）； EtOAc(醋酸乙酯）；LAH(氫化鋁鋰）；mCPBA(3-氣基過氧 基苯甲酸）甲基咪唑）；TEA(三乙基胺）；TFA(三氟 曱基醋酸）；THF(四氫呋喃）；TMEDA(N，N，N’，N’-四甲基-乙烯基二胺）。
流程1、合成中間體1-D
根據流程1，其各為商業上可得的酚1_A(如:3·曱基 酚、2-乙基驗、2-丙基盼、2,3-二曱基盼、2-氣基紛、2,3-一氯基酚、2-溴基酚及2-胺基酚)以如溴基醋酸乙酯之適當 鹵基醋酸酯烷化，形成苯氧基醋酸乙酯丨七，是在 如:Chccwo3或麵之適當驗的存在下，在如:Ch3CN 或蕭之輕溶液巾。苯氧麵酸⑽1·Β叫:氣基確 酸之適當績化劑的續化，發生在對位的選擇性，提供4·氯 45 1336238 基磺醯基苯氧基醋酸乙酯1-C。磺醯基氯化物1-C轉化成苯硫醇 1-D，是使用如:錫或鋅之金屬做為還原劑、在如乙醇或二 噁茂的酸性介質中完成。 流程2.合成化合物
在流程2中，R5經取代丙二酸二乙酯2-A被還原成 丙院-1,3-二醇2-B ’是使用如:氫化鐘紹或氫化二異丁基銘 的適當還原劑。2-B與齡2-C的Mi’sunobu反應提供化合物 2-D ’是藉著使用如:三苯基膦之三芳基膦、及如:偶氮二缓 酸二異丙酯之偶氮二羰基試劑，在如THF的適當溶劑中。 苯氧基醋酸乙酯2-E以兩個步驟獲得:(1)在標準條件下，藉 著使用曱烷磺醯基氯及三乙基胺，在如CH2C12之適當溶劑 中，轉化醇2-D成曱磺酸酯；及(2)苯硫醇1-D以甲磺酸酯 中間體的烷化，使用如:CsfO3、K2C03或NaH之適當驗， 在如:CHsCN或THF的適當溶劑中，在氮氣下根據上述流 程1製備。在標準皂化條件下，苯氧基醋酸乙酯2-E在氮 氣下被轉化成酸la。較佳的水解條件包括在如:水-曱醇之水3 46 性醇溶劑系統性中，使用Na0H為鹼，或在較溫和水-丁取系統 中使用LiOH為鹼。 流程3·化合物iai的合成
1. 酸還原 2. Ac20, DMAP 1. 酸甲基化 2. K2CO3, MeOH
RuCI3, Nal〇4 CH3CN-CCI4-H2〇 l.TBSCl,咪唑 ho2c
OAc
Me02C
2.酯還原
HO
-^v^OTBS R5 3-E
Ia1 在流程3中，其各為商業上可得的純對映異構笨基 醋酸3_A(如:⑻-(+)-2-苯基丙酸、（R)-㈠-2-苯基丙酸、 (SM+)_苯基丁酸、（R)_㈠-2-苯基丁酸、㈩_3·曱基·2_笨基丁 酸、（S)-(+)-2-苯基丁二酸及(R)_㈠·2·苯基丁二酸，在此藝 已知的標準條件下、使用硼氫化合物被還原成醇，並且該 醇接著在此藝已知的標準條件下被保護成醋酸酯3乇。在 3 Β中之本基團的氧化成酸，是使用催化份量之氣化舒 過量過碘酸鈉、在CH3CN-CCl4-H2〇之混合溶⑽、統。 酸3-C以四個步驟被轉化成醇3_E:⑴酸3_c的甲基化使 用(三甲基石夕基)二偶氮甲烧作為甲基化試劑，⑶在此 藝中已熟知的㈣條件下，從酸3_c交換雜保護基團成 為在3-E中的第三·丁基二甲基石夕基氧基，及(4)如:氮化二 異丁基鋁的適當還原劑還原甲酯。 苯氧基醋酸乙酯3-F以兩個步驟獲得:(1)在標準條件 下，藉著使用甲烷磺醯基氯及三乙基胺，在如CH2Cl2之適 田洛劑中’轉化醇3-E成曱續酸酯；及(2)苯硫醇⑷以甲 續酸醋中間體的烧化，使用如（WO3、K2c〇3或NaH之 適當鹼，在如iCHsCN或THF的適當溶劑中，在氮氣下根 據上述流程1製備。以移除在3_F上的第三_丁基二甲基石夕 基氧基基團、揭露說基基團之後，醇3-G在Misunobu條件 下、藉著與酚2-C反應而被轉化成3-H。較佳條件包括使 用如:三苯基膦之三芳基膦、及如:偶氮二羧酸二異丙酯之偶 氮一幾基試劑，在如THF的適當溶劑中。在標準息化條件 下’苯氧基醋酸乙酯3-H在氮氣下被轉化成酸Ial。較佳的 水解條件包括在如:水-甲醇之水性醇溶劑系統性中，使用 NaOH為鹼，或在較溫和水_THF系統中使用LiOH為鹼。 48 流程4.化合物Ia2的合成
在流程4中’苯硫醇1-D在如:猛酸鋇之適當氧化劑 存在下，被二聚化成苯基二硫化物4-A。 2-經甲基丙烧-1，3-一醇4-B與紛2-C的Misunobu反 應，提供化合物4-C，是藉著使用如:三笨基膦之三芳基麟、 及如:偶氮一叛酸一異丙S旨之偶氮二幾基試劑，在如τηρ 的適當溶劑中。在化合物4-D中碳-硫鍵的形成在二醇4_c 與苯基二硫化物4-A之Misunobu反應中進行，是使用二 正-丁基膦及吡啶。4-D與丙酮氰醇的第三個Mis_bu反 應’在標準Misunobu反應條件下轉化醇4七成為氣其化人 物4-E。如常’苯氧基醋酸乙酯4_E的鹼性水解提供酸。 49 流程5.化合物Ia3的合成
1336238 如流程5中所示，其中R為烧基或芳基，烧基醚化 合物5-A可以在上述流程4中製備之中間體醇4-D、以如: 三氟甲烷磺酸烷基酯或鹵化烷基酯的务種烷化劑烷化而製 備，是在如氫化鈉或雙(三曱基矽基)醯胺鈉的適當鹼存在 下。類似地，芳基醚可以4-D與許多可得之不同經取代酚 類的Misunobu反應合成。最後，乙S旨5-A在標準條件下， 被息化產生酸Ia3。 流程6.化合物Ia4的合成
OR (OAr) Ia4 50 1336238 根據流程6 ’（R)-(吟縮水甘油醇、或⑶縮水甘油醇、 或消旋縮水甘油醇6-A與酚2_c的Misunobu反應，提供環 氧化物6-B，是藉著使用如:三苯基膦之三芳基膦、及如: 偶氮二誠二異⑽之偶氮二綠試劑，在如THp的適當 /谷浏中。6-B之環氧化物是在催化份量之氟化四丁基錢的 存在下以苯硫醇1-D開環，提出醇6_c。烷基醚化合物6_D 可以如:二氟曱烷磺酸烷基酯或或鹵化烷基酯之各種烷化 劑將醇6-C烧化而製備，是在如氫化鈉或雙(三曱基石夕基) 醯胺鈉的適當鹼存在下、在如XHDF或DMp的適當溶劑 中。類似地，芳基醚6-D可以與許多q得之不同經取代酚 類的Misunobu反應合成，是使用三苯基膦及如:u，(偶氮 Ik基)一°底咬或偶氮緩酸二乙醋的適當偶氮二截基試劑。最 後，乙酯6-D在標準條件下’被皂化產生酸Ia4。 流程7·中間體7-E的合成
7·Ε 51 1336238 根據流程7’其各為商業上可得的(4-羥苯基)醋酸7-A(如:3-'/臭基-4-赵笨基醋酸、3_氯基羥笨基醋酸、3_氟基_4_羥苯 基醋酸、4-經基-3-曱氧基苯基醋酸及4-羥基-3-硝基苯基醋 酸）’在曱醇中、在催化份量之如:硫酸或鹽酸的適當酸存在 下被曱基化’形成4_(羥苯基)醋酸甲酯7-B。酚7-B在某些 如:二乙基胺及4·(二甲基胺基)吡啶之適當鹼存在下、與二 曱基硫基胺甲醯基氣反應，而被轉化成(4-二甲基硫基胺甲 醯基氧基笨基)醋酸甲酯7 C。在較佳範圍為25〇至 的尚溫下，7-C在如:十四烷之高沸點溶劑中，重組成(4_二 曱基胺甲醯基績胺基苯基)醋酸甲醋Μ。以如:甲氧基納的 適田驗處理’ 7"°被轉化成(4_硫醇基苯基)醋酸甲g旨7-E。 流矛呈8.化合物Ibi的合成
Ib1 根據抓私8其中R為燒基，環氧化物g-B是將紛 c以如.碳I铯之適當驗處理續以2•氯基甲基環氧乙炫 从烧化而獲得。以笨硫醇7_E在催化份量之氟化四丁基 錢的存在下將8·Β環氣化物開環，如上述流程7製備，提 52 1336238 出醇8-C。烷基醚化合物8-D可將醇8-C以如:三氟甲烷續酸烷基 酯或函化烷基酯的各種烷化劑烷化而製備，是在如氫化鈉 或雙(三甲基石夕基)酿胺納的適當驗存在下，在如或 DMF的適當溶劑中。最後，甲酯8-D在標準條件下的皂化 產生酸Μ。 流程8.化合物Icl的合成
在流程9中，其中R如上所示，醛9七可以兩步驟 衣備，疋藉著使用（三甲基石夕基)二偶氮甲统作為甲基化試 蜊，將酸9-A甲基化，續以如:氫化二異丁基鋁的適當還原 劑還原曱酯中間體。醛9-B被轉化成環氧化物9_c，是與 一甲基锍曱氧化物(methylide)反應，其就地從碘化三甲基 鎳在如DMSO陰離子之強鹼中處理而產生。以苯硫醇 1-D、在催化份量之氟化四丁基銨的存在下將9_c環氧化物 53 1336238 開環’提供醇9-D。烷基醚化合物9-E可將醇9-D以如:三氟甲烧 石黃酸燒基醋或鹵化烧基醋的各種炫化劑烧化而製備，是在 如氫化鈉或雙(三甲基矽基)醯胺鈉的適當鹼存在下、在如 THDF或DMF的適當溶劑中。最後，乙酯9-E在標準條件 下的皂化產生酸Icl。 實例
實例A
化合物1 ί2-甲基-4-[2-甲基-3-(4-三氟曱基-笨氧基)-丙基磺胺基]-苯氧基}-醋酸 流程A1
(4-氣碟酿基·2-甲基·苯氧基)·醋酸乙酯
A1c, 98% (4-硫醇基-2-曱基-苯氧基)-醋酸乙酯 根據流程Α卜在4°C下對含氯基磺酸(15.0毫升，226 笔莫耳)的燒瓶’緩慢添加(2-甲基笨氧基)醋酸乙酯Aia(i〇.〇 54 克，5L6毫莫耳）。該混合物在代下娜3〇分鐘及在室溫下授 掉2小時，並且然後被倒入冰水中。經沉殿的白色固體被過 壚、以水絲、並且在真空中乾燥隔夜，提供14 〇克(93%) 為白色固體的Alb ; kNMRpoo百萬赫兹，CDCl3) s 7.87-7.84(m,2H),6.80(d,J=9.5#^ , 1H), 4.76(s, 2H), 4.29(q, J=7.1 赫兹，2H), 2.37(s，3H)，1.3l(t，/=7.1 赫兹，3H); MS (ES) m/z: 315 (M+Na+) ° 對在EtOH(20毫升)中之Alb溶液(4.70克，16.1毫莫 耳），添加在二噁烷(20毫升)中之4.0莫耳濃度HC1，續以分 部份的100篩孔錫粉(9.80克，82.6毫莫耳）。該混合物被回 流2小時、倒入CH2C12/冰(1〇〇毫升），並且被過濾。濾液被 乾燥、濃縮並且產生3.56克(98%)為黃色油狀物的Ale ; W-NMRPOO 百萬赫茲，CDCi3) δ 7.14-7.03(m，2H)，6.59(d， /=8.4 赫兹，1H)，4.60(s，2H)，4.25(q，/=7.1 赫兹，2H)，2.24(s, 3H)，1.29(t,/=7.1 赫茲，3h)。 55 1336238 流程A2
EtO
〇 Ο 人一^ LAH, THF HCT 丫、〇H A2a A2b, 75% 2-甲基·丙烷-1，3-二酵 h〇_^3~cf 3
cf3 {2-甲基《4-[2-甲基-3-(4-三氣甲基-笨氧基)· 丙磺胺基]-笨氧基醋酸乙酯 UOH, THF, H20 ho2P-
S 丫 ο
CF〇 90%
化合物I 根據流程A2 ’在〇°c下對THF(3毫升)中之氫化鋰鋁 (152毫克’4.00毫莫耳)懸浮液，逐滴添加曱基丙二酸二乙酯 籲 A2a(348毫克’2.00毫莫耳）。該反應混合物在室溫下攪拌i 5 小時、以水(0.2毫升)及5當量濃度NaOH(0.2毫升)中止反應， ： 並且再以水(0.6宅升)稀釋。在授拌2〇分鐘之後’經沉澱的 ： 固體經由寅氏鹽過濾，並以Me〇H/CH2Cl2洗滌。濾液被乾 燥、濃縮並且以管柱色層分析純化，產生135毫克(75%)的 A2b ;也麵⑽百萬赫兹，CDC13) δ 3.68(dd ，《/=10.7、4.5 赫茲，2H)，3.58(dd，J=i〇.7、76 赫兹，2H)，3焉，2H)， 1.96-1.89(m，1H)，0.86(d，J=7.0 赫兹，3H); MS (ES) m/z: 113 56 336238 對在THF(3毫升)中之爲⑴3毫克，丨26毫莫耳）、 三氟甲基盼(156毫克，0.963毫莫耳)及三苯基膦(252毫克， 0.962毫莫耳)混合物’在〇〇c下添加偶氮二緩酸二異丙酿(195 毫克’0.965毫莫耳）。該混合物在室溫下攪拌隔夜並且濃縮。 殘餘物以管柱色層分析純化，提供149毫克(51%)的A2c ; H-NMR(400 百萬赫兹，CDCl3) δ 7 53(d，戶8 8 赫兹，2H)， 6.%(d，J=8.7 赫兹 ’2H)，3.98(m，2H), 3.71(m，2H)，2.24-2.16(m， 1H)，1.80(s，1H)，l，05(d，J=7.〇 赫茲 ’ 3H) ; MS (ES) m/z: 235 (M+H+) 〇 硫基酯形成的一般步驟1
對在(¾¾3毫升)中之歳(1 35毫克，〇 577毫莫耳) 溶液，添加Et3_.162毫升，L16毫莫耳)及甲烧續醯氯(93 毫克，0.81毫莫耳）。該混合物在〇〇c下攪拌3〇分鐘及在室溫 下擾拌1小時’並且以飽和NaHC〇3稀釋。有機層被分離， 並且水層以CH2a2(x3)萃取。馳合之有她魏燥並且濃 縮，提供甲磺酸酯。 在CH3CN(5亳升)中之上述甲磺酸酯、（4_硫醇基_2•甲 基-苯氧基）醋酸乙酯A1C(197毫克，〇872毫莫耳）及 Cs2C〇3(472毫克’ 1.45毫莫耳)混合物，在室溫下擾拌3小時 之後’添加水並且該混合物以扮2〇萃取。經組合之有機層被 乾燥、濃縮並且被管柱色層分析(Et〇Ac/己烷:1/1〇)，提供 毫克(73%，兩步驟)的A2d ; 百萬赫兹， 57 『1336238 δ 7.51(d，J=8.6 赫兹，2H)，7.20(d，J=1.7 赫兹，1H)，7.15(dd， /=8.4、2.2 赫茲，1H), 6.89(d，·7=8.ό 赫茲，2H)，6.57(d，/=8.4 赫茲，1H), 4.57(s，2H)，4.25(q，J=7.1 赫茲，2H)，3.94(dd， J=5.7、2·7 赫茲 ’ ；2H), 3.〇4(dd，J=13.6、6.6 赫茲，1H), 2.86(dd, J=13.3、6.5 赫茲 ’ 1H)，2.24-2.16(m，1H)，2.23(s，3H)，1.29(t， /=7.1 赫茲，3H)，1.14(d，《7=6.8 赫茲，3H) ; MS (ES) m/z: 465 (M+Na+)° 乙酯及甲酯水解的一般步驟2 對在THF(2毫升)中之A2d(130毫克，0.294毫莫耳)溶 液，在A下添加1.〇莫耳濃度Li〇H(0.58毫升，0.58毫莫耳)。 該混合物被攪拌2小時、以1莫耳濃度HC1酸化，並且以 EtOAc(x3)萃取。萃取物被乾燥、濃縮並且以管柱色層分析純 化(CH2Cl2/MeOH:10/l)，產生 109 毫克(90%)的化合物 1 : iH-NMR^tOO 百萬赫茲，CDC13) δ 7.5〇(d，·7=8.7 赫茲，2H)， 7.18(s，lH)，7.14(d，/=8.4 赫茲，lH)，6.88(d，J=8.7 赫茲，2Η)， 6.57(d，*7=8.4 赫茲，lH)，4.57(s，2H)，3.92(d，J=5.0 赫茲，2H)， 3.04(dd，J=13.3、6.5 赫茲，1H)，2.85(dd，/=13.2、6.5 赫茲， 1H), 2_24-2.15(m，1H)，2.19(s，3H)，1.13(t，/=6.8 赫茲，3H); MS (ES) m/z: 415 (M+HO。
實例B
58 1336238 化合物2 {2-甲基*4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基曱基)-丁基磺胺基]-苯氧基}-醋酸
,co2h
BH3, THF
ΌΗ B2, 88%2-苯基-丁-1-醇 流程B Ac20, dmap
RuCI3. Nal04 OAc ch3CN-CCU-H20 哎"定 83, 95% 醋酸2-苯基-丁薛 ho2c 'vr/^OAc \ 2. K2C03l MeOH B4, 73% 2-乙醢氧基甲基-丁酸 .TMSCHN2, MeOH Με°2°γ^〇Η TBSCI Me02CSv^\〇TBs D|BAL.H B5, 98% B6, 92% 2-羥基曱基-丁酸 2-(裏三-丁基-二甲基·石夕烷基 甲酯 1. MsCI, Et3N, CH2CI2 、OTBS 2. Cs2C03 9 CH3CN, Et〇>^( B7.88% A1c2-(^三-丁基-二甲基-s夕烷基 氧基甲基)-丁-1-醇
HO
Et02C'
氧基甲'基)-丁酸甲酯 TBAF, THF 、S，丫、OTBSB8,61% I(4-[2-(鼻三-丁基·二甲基·珍烷基氡基甲基)· 丁基 項胺基】-2-甲基-苯氧基}•醋酸乙酯
EtOzC
DIAD, Ph3P Et02C、 B9,21% [4-(2-羥基甲基·丁基碟胺基)· 2· Ψ基-苯氡基]•醋酸乙酯 ho"〇~cf3
B10,69%
cf3 、s，丫、cr 口-甲基IP·(立氟甲基-苯氧基甲基)-丁基磺胺基】-苯氧基}-醋酸乙酯
Ό
CF3 對在THF(3毫升)中之(S)-(+)_2_苯基丙酸Bl(352毫 克’ 2.14毫莫耳)溶液，在〇°c下緩慢添加在THF中之1.0莫 耳濃度BHs.THF錯合物(2.14毫升，2.14毫莫耳）。該混合物 被容許加溫到室溫、在室溫下攪拌隔夜、以水中止反應，續 以1.0當量濃度HC1，並且以Et20(x3)萃取。萃取物被乾燥、 濃縮並且被管柱色層分析，產生283毫克(88%)的B2 ; 59 『1336238 b-NMRpOO 百萬赫茲，CDC13) δ 7.34-7.29(m，2H)， 7.24-7.16(m, 3H), 3.70(m, 2H), 2.65(m, 1H), 1.79-1.67(m, 1H), 1.63-1.48(m，2H)，0.82(t，/=7.4 赫兹，3H) ; MS (ES) w/z: 173 (M+Na+)。 對CH2C12(3毫升)中之B2(283毫克，1.88毫莫耳）、吡 啶(0.76毫升，9.4毫莫耳)及DMAP(23毫克，0.19毫莫耳)混 . 合物，在〇°C下添加乙醯基氣(369毫克，4.70毫莫耳）。該混 合物在室溫下攪拌2小時、以1.0當量濃度HC1稀釋，並且 φ 以0¾¾萃取。經組合之有機相以ί ο當量濃度Ηα(χ3)及 鹽水洗滌、乾燥、濃縮，並且被管柱色層分析，提供343毫 克(95%)的 B3 ; Α-ΝΜΙφΟΟ 百萬赫茲，CDC13) δ 7.33-7.28(m， 2H), 7.25-7.17(m, 3H), 4.2 l(m, 2H), 2.86-2.77(m, 1H), 1.98(s, 3H)，1.86-1.73(m, 1H)，1.68-1.53(m，1H)，0.82(t，《7=7.4 赫茲， 3H) ; MS (ES) w/z: 215 (M+Na+)。 對CC14(2毫升）、CH3CN(2亳升)及水(3毫升)混合物溶 劑中之B3(160毫克’0.833毫莫耳)溶液，添加NaI〇4(3 55克，_ 16·6宅莫耳)及RuC13(12毫克，〇‘〇58毫莫耳）。在室溫下擾拌 隔夜之後，混合物被分佈在水及CHfl2之間。經組合之有機 ·· 層被乾燥、過渡並且濃縮。殘餘物被再溶解於扮2〇中，並且 . 經由寅氏鹽過濾。濾液被乾燥並且被管柱色層分析 (CH2Cl2/Me〇H: 9/1) ’ 產生 97 亳克(73%)的 B4 ; 1h nmr(3〇〇 百萬赫兹 ’ CDC13) δ 4.24(d，>6.7 赫兹，2H)，2 67(m，1H), 2.06(s, 3H), 1.77-1.56(m, 2H)，l.〇〇(t，j=7.5 赫茲，3H); Ms (Es) m/z\ 183 (M+Na+) 〇 60 1336238 對Et2〇(4毫升)及MeOH(2毫升)中之B4(218毫克，1.36 毫莫耳）溶液，緩慢添加在Ε^Ο中之2.0莫耳濃度 TMSCHN2(2.08毫升，4.16毫莫耳）。在室溫下攪拌3小時之 後，溶劑在減壓下被移除，產生甲酯。對溶解在Me〇H(2毫 升)中之殘餘物添加K2C〇3(188亳克，1.36亳莫耳），並且所 传混合物被擾摔20分鐘。在低溫下移除溶劑之後，殘餘物被 分佈在EbO及水之間。有機層被乾燥、濃縮、並且被管柱色 層分析(Et20/己烷1/2) ’產生176毫克(98%)的B5 ; b-NMRQOO 百萬赫茲，CDC13) δ 3.82-3.73(m，2H)，3.73(s， 3H), 2.53(m，1H)，2.41(brs，1H)，1.73-1.55(m，2H)，0.95(t, *7=7.5 赫兹 ’ 3H) ; MS (ES) w/z: 155 (M+Na+)。 DMF(1.7亳升)中之B5(225毫克，i.7〇毫莫耳）、第三· 丁基二甲基石夕基氯(334毫克，2.22毫莫耳)及咪唾(290毫克， 4.26宅莫耳)混合物被授拌14小時’並且被分佈在水及扭2〇 之間。有機層被乾燥、濃縮’並且被管柱色層分析，提供385 毫克(92%)的 B6 ; iH-NMRGOO 百萬赫茲 ’ CDC13) δ 3.77(dd， «/=9.7、7.8 赫兹 ’ 1H)，3.70-3.66(m，1H)，3.68(s，3H)，2.52(m, 1H), 1.64-1.51(m, 2H)，〇.91(t，戶7.5 赫茲，3H)，0.87(s，9H), 〇.〇3(s, 6H) ； MS (ES) m/z: 269 (M+Na+) 〇 對CH2C12(5毫升)中之B6(35〇毫克，M2毫莫耳)溶 液’在-78°C下逐滴添加1.0莫耳濃度DIBAL-H(3.55毫升， 3.55毫莫耳）。在-78°C下攪拌15分鐘之後，該混合物被容許 逐漸加溫到0°C、在相同溫度下攪拌1〇分鐘、以Me〇H中止 反應。在室溫下攪拌1小時之後，經沉澱的固體經由寅氏鹽 61 1336238 過濾，並以CH2Cl2/MeOH洗滌。濾液被乾燥、濃縮並且被管 枉色層分析，產生273毫克(88%)的B7 ; b-NMRQOO百萬 赫兹，CDC13) δ 3.82(dd，J=9.9、4.0 赫茲，1H)，3.75(dd，1 .〇、 3.3 赫茲，1H)，3.67-3.58(m，2H)，2.78(brs, 1H)，1.68-1.6l(m, 1H)，1.31-1.23(m，2H), 0,93(t，/=7.4 赫茲，3H)，0.90(s, 9H)， 0.08(s，6H) ; MS (ES) m/z: 219 (M+H+)。 . B8(610/〇)遵循在實例A中的一廣步雜/製備； H-NMR(300 百萬赫兹，CDC13) δ 7.19(d, J=1.8 赫兹，1H),鲁 7.15(dd，*7=8.4、2.2 赫兹 ’ 1H)，6.62(d, J=8.4 赫兹，1H)，4.6〇(s， 2H)，4.26(q, J=7.1 赫茲，2H) 3.67(dd，J=l〇.〇、4.7 赫茲，1H)， · 3.57(dd，J=l〇.〇、5.5 赫兹 ’ 1H)，2.97(dd, «7=12.9、6.8 赫兹， . 1H)，2.79(dd，《7=12.9、6.0 赫兹 ’ 1H)，2.26(s，3H)，1.62-1.56(m， 1H)，1.44(m，2H)，1.29(t，/=7.1 赫茲，3H), 0.88(t，J=7.4 赫兹， 3H)，0.88(s，9H)，0.03(s，6H) ; MS (ES) m/z: 449 (M+Na+)。 (¾¾2亳升)中之b8(21；3亳克，ο.·毫莫耳)溶液， 以在THF中之1Ό莫耳濃度氟化四丁基錄(1.50亳升，丨50 _ 毫莫耳)溶液處理3小時。有機層被乾燥、濃縮並且被管柱色 層分析，產生33毫克(21%)的B9 ; h-NMRpOO百萬赫茲， CDC13) δ 7.22(d，>1.7 赫兹 ’ 1H)，7.17(dd, >8.4、2.2 赫兹，·· 2H)，3.72(dd，J=l〇.9、4.7 赫兹，1H)，3.64(dd，J=ll.〇、5.8 赫 灶 ’ 1H)，2.92(dd，J=6.4 赫兹，2H)，2.26(s，3H)，1.73-1.63(m， 靴 1.45(m，2H)，1.29(t，/=7.l 赫茲，3H)，〇.91(t J=7 4 赫茲，’ 3H) ; MS (ES) m/z: 335 (M+Na+)。 62 1336238 對THF(3亳升)中之^9(120毫克，0.385毫莫耳）、三氟 甲基酚(93毫克’ 0.57毫莫耳)及三苯基膦(150毫克，0.573 毫莫耳)混合物，在〇°C下添加偶氮二羧酸二異丙酯(115毫 克’ 0.569毫莫耳）。該混合物在室溫下攪拌隔夜並且濃縮。 殘餘物以管柱色層分析純化兩次(EtOAc/己烷:1/10 ; CH2C12/ 己烷:2/1) ’提供121毫克(69%)的B10 ; iH-NMRpOO百萬赫 兹，CDC13) δ 7.51(d，*7=8.7 赫兹，2H)，7.19(d,戶1.8 赫兹，1H), 7.15(dd，J=8.4、2.3 赫茲，1H), 0.98(d，J=8.6 赫茲，2H)，0.56(d， «7=8.4 赫兹，2H)，2.21 (s，3H)，1.96(m，1H)，1.59(m，2H)，1.28(t, /=7.1 赫茲，3H)，〇.94(t，/=7.4 赫茲，3H) ; MS (ES) m/z: 479 (M+Na+) 〇 化合物2(88%)遵循在實例A中的一癔夕耀2製備； iH-NMRGOO 百萬赫茲，CDC13) δ 7.49(d，/=8.6 赫茲 ’ 2H)， 7.15(s，lH)，7.ll(d，J=8.3 赫茲，lH)，6.88(d，《7=8.6 赫茲，2H)， 6.53(d，J=8.2 赫茲，1H)，4.50(s，2H), 4.03-3.95(m，2H)， 3.00-2.98(m, 2H), 2.16(s, 3H), 1.95(m, 1H), 1.57(m, 2H), 0.93(t, /=7.4 赫茲，3H) ; MS (ES) w/z: 429 (M+H)。
實例C
化合物3 {2-甲基斗[2-甲基-3-(4·三氟甲基-笨氧基)-丙基磺胺基]-苯氧基}-醋酸 63
流程C Ο ο Et〇,
OEt Cl LAH, THF H〇
OH
DIAD, TPP F3Xi。 C2, 80% 2·乙基-丙烷-1,3-二醇 HO 2-(4-三氟甲基-笨氧基 Cs2C〇3 〇 i ch3Cn,
SH Ο·曱基-[2-(4-三氟甲基·苯氧基甲基)_ 丁基磺胺基】-笨氧基}-醋酸乙酯 1· MsCI, Et3N, CH2CI2 2. A1c
化合物3 / 在〇°C下對THF(3毫升)中之氫化鋰銘(ΚΠ毫克，2.66 毛莫耳)懸浮液’逐滴漆加乙基丙二酸二乙酯Ci(25〇毫克， .亳莫耳）。該反應混合物在室溫下攪拌2小時、以水(1毫 升)及5當量濃度NaOH(0.2毫升)中止反應，以水(〇 6毫升) 稀釋，經寅氏鹽過濾，並以MeOH/CH2Cl2洗滌該固體。濾液 被乾燥、濃縮並且以管柱色層分析純化，產生110毫克(80%) 的 c2 ; W-NMRpOO 百萬赫兹，CDC13) δ 3.79(dd, «7=10.7、3.9 赫兹 ’ 2H)，3.64(dd，J=10.7、7.5 赫兹，2H)，3 2取 2H)，i 67(m， 识)，1.29(m，2H)，〇.94(t，《7=7.5 赫兹，3H) ; MS (ES) m/z: 127 (M+Na+) 〇 對THF(3毫升)十之C2(l〇8毫克，1〇4毫莫耳）、三氟 甲基酚(130毫克，0.802毫莫耳)及三苯基膦(210毫克 ，0.802 毫莫耳)混合物，在0°C下添加偶氮二羧酸二異丙酯(162毫 克，0.802毫莫耳）。該混合物在室溫下攪拌隔夜、以水稀釋， 64 1336238 並且以Et2〇(x3)萃取。萃取物被乾燥、濃縮並且被管柱色芦 分析，提供134毫克(52%)的C3 JH-NMR(4〇0百萬赫茲， CDC13) δ 7.54(d，7=8.8 赫茲，2H)，6.97(d，戶8.8 赫茲，2H) 4.05(m，2H)，3.80(dd，J=l〇.8、4.4 赫茲，1H)，4.74(dd，士1〇 8 ’ 6.5 赫兹 ’ 1H)，1.94(m，1H)，1.50(m，2H)，1.00(t，J=7.5 赫茲， 3H) ; MS (ES) m/z: 249 (M+Na+)。 C4(81°/〇)遵擴在實例a中的一廣夕鏔/製備. ’ b-NMRQOO百萬赫茲’ CDCl3) δ 7 5〇(d，片石赫兹列 . 7.19(d，/=1.8 赫兹，1H)，7.15(dd，《7=8.4、2.2 赫兹，1H)，6 89(d · ^=8.6 赫兹 ’ 2H)，6.56(d，J=8.4 赫茲，1H)，4.56(s，2H), 4 25(q’ 々7.1 赫兹，2H) 4.i〇(m，2H), 3.00(dd，J=6.4 赫茲，2H)，2 2l(s’ 3H)，1.96(m，1H)，1.59(m，2H)，1.28(t，J=7.1 赫茲，3H), 〇 94(t’ 7=7.5 赫茲 ’ 3H); MS (ES) w/z: 479 (M+Na*1)。對 C23H27p 〇 s 的分析計算··(：，60.51; H, 5.96。發現:C，60.69; H，5.56。 4 化合物3(92%)遵循在實例a中的一瘦夕雜2製備· H-NMR(300 百萬赫兹 ’ MeOH-d4) δ 7.53(d，*7=8.6 赫兹， 7.18(s，lH)，7.15(m，lH)，6.96(d，《7=8.6 赫兹，211),6.66((1,7=8 j 儀 赫茲 ’ 1H)，4.55(s，2H)，4.〇4(m，2H)，3.〇〇(d，戶6.3 赫茲，2ii) .
3H) ; MS (ES) 451 (M+H+)。 實例D 2.16(s，3H)，1.925(m，1H)，1.587(m，2H)，〇.943(t，/=7.5 赫茲，’
65 1336238 化合物4 {4-[2·(4-三氟曱基-笨氧基甲基)-丁基g胺基^笨氧基卜醋酸
流程D
1. MsCI, Et3N, CH2CI2 ^0¾ H〇-〇-S^ C3
4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基> 丁基項胺基】-酚 1 MeQ2CCH2Br. Cs2C03, CH3CN 2. LiOH, THF, H20
以4-硫醇基-酚置換(4-硫醇基_2_甲基-苯氧基)醋酸乙 酉旨Ale.’並遵循在實例A中的一廣步雜/，產生Dl(28%); JH-NMRPOO 百萬赫茲 ’ CDC13) δ 7.51(d，J=8.6 赫茲，2H)， 7.28(d，J=8.7 赫兹，2H)，6.91(d，《7=8.6 赫兹，2H), 6.72(d，《7=8.7 赫茲 ’ 2H)，4.84(s，1H), 4.02(dd，/=5.2,、3.8 赫兹，2H)，2.99(d， 戶6.0 赫茲，2H)，1.95(m, 1H)，1.59(m，2H)，〇.94(d，J=7.5 赫 兹，3H) ; MS (ES) m/z: 357 (M+H+)。 在CH；3CN(2毫升)中之Dl(86毫克，0.24毫莫耳）、溴 基醋酸曱酯(55毫克，0.36毫莫耳)及Cs2C03(157毫克，0.482 毫莫耳)混合物被授拌2小時’並且被分佈在Et20及水之間。 有機層被乾燥、過濾並且被管柱色層分析(EtOAc/己烧:1/6)， 產生99毫克(73%)的曱酯；遵循一廢夕雜2，上述的曱酯被 轉化成酸化合物4(89%) ; h-NMRpOO百萬赫茲，CDC13) δ 8.91(brs, 1Η)，7.49(d，J=8.7 赫茲，2Η), 7.26(d，J=8.3 赫茲，2Η)， 66 1336238 6.88(d，戶8.6 赫兹，2H)，6.74(d，J=8.5 赫兹，2H), 4.46(s，2H)， 3.98(m, 2H), 3.01-2.92(m, 2H), 1.93(m, 1H), 1.56(m, 2H), 0.92(t，J=7.4 赫茲，3H) ; MS (ES) Wz: 473 (M+Na+)。
實例E
化合物5 {2-甲基-4-[2-(4-三氟曱基-苯氧基)-戊基續胺基]-苯氧基}-醋酸
流程E
EtQ2C^^C02Et.
DIBAL-H THF
HO
〇H MsC.,Et3N MS〇' E2, 60% 2-丙基-丙烧-1，3-二醇 Cs2C03. ch3cn
OMs NaH, THF
OH E1
甲炫罐酸2*(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-戊酯 丄。九 A1c F3Ch〇~' E3, 94% 甲烷磺酸2-甲烷 磺醯基甲基-戍酯
{2-甲基-4-丨+2-(三氟甲基-笨氧基甲基)-戊基磺胺基]-苯氧基)·醋酸乙酯
對CH2C12中之1.0莫耳濃度氫化二異丁基鋁(50毫升， 50毫莫耳)溶液，在-78°C下添加丙基丙二酸二乙酯El(2.02 67 1336238 克’ 10.0宅莫耳）。該混合物被容許逐漸加溫到、在〇。[ 下授拌30分鐘、並且以MeOH中止反應。經沉澱的固體經 由寅氏鹽過濾，並以MeOH/Q^d2洗滌。濾液被濃縮並且以 管柱色層分析純化(EtOAc)，產生709毫克(60%)的E2 ; lH_NMR(300 百萬赫兹，CDC13) δ 3.80(dd，J=10.7、3.8 赫茲， 1H)，3.63(dd，J=l〇,7、7.7 赫兹，2H), 2.82(s，2H)，1.84-1.71(m， 1H)，1.42-1.28(m，2H)，1.24-1.17(m, 2H)，0.91(t，/=7.2 赫茲， 3H) ; MS (ES) m/z: 141 (M+Na+)。 對在（¾¾5毫升)中之E2(3〇0毫克，2 %毫莫耳)溶鲁 液，在〇°C下添加Et3N(l.〇6毫升，7.62毫莫耳)及曱烷磺醯 . 氣(729毫克，6.36毫莫耳）。該混合物在〇艺下攪拌2小時，· 並且以飽和NaHC〇3稀釋。有機層被分離，並且水層以 CH2C12(x3)萃取。經組合之有機相被乾燥、濃縮並且被管柱 色層分析(EtOAc/己燒:1/1)，提供655毫克(94%)的E3 ; H-NMR(300 百萬赫茲 ’ CDC13) δ 4.29(dd，》/=10.0、4.3 赫茲， 2H)，4.20(dd，J=10.0、6·4 赫兹，2H)，3.05(s，6H), 2.22-2.15(m， · 1H)，1.42(m，4H)，〇.97-〇.93(m，3H) ; MS (ES)滅· 297 (M+NaV ： 對THF(2毫升)中之NaH(80毫克，2.0毫莫耳；60%在 *. 礦物油中)懸浮液’添加在THF(2毫升)中之4·三氟甲基酚(324 毫克，2.0毫莫耳)溶液。在室溫下攪拌3〇分鐘之後，添加在 THF(3毫升)中之E3(659毫克，2.40毫莫耳)溶液，並且所得 混合物被回流6小時。添加水並且混合物以Et2〇萃取。萃取 物被乾燥、濃縮並且被管柱色層分析(Et〇Ac/己烧:1/4)，產生 68 1336238 170 毫克(25%)的 E4; W-NMRPOO 百萬赫兹，CDCl3) δ 7 54(d， J=8.6 赫兹，2H)，4.73(dd，J=9.9、4.9 赫兹，m), 4.32(dd，《7=9.9、 6.0 赫茲，1H)，4.04(dd，>9.4、4.6 赫茲，m)，3.98(dd，J=9.3、 6.4 赫兹，1H)，2.97(s，3H)，2.25(m，1H)，1.53-1.39(m，4H)， 0.96(t，*7=7.0 赫茲，3H); MS (ES) wi/z: 363 (M+Na+)。 硫基醚形成的一般步驟3 在CH3CN(5毫升)中之E4(165毫克，0.485毫莫耳)溶 參 液添加Cs2〇〇3(391毫克’ 1.20毫莫耳），續以在CH3CN(3毫 升)中之(4_硫醇基-2-甲基-苯氧基)醋酸乙醋Alc(163亳克， 0.721毫莫耳)溶液。在室溫下攪拌5小時之後，添加水並且 . 該混合物以Et2〇萃取。經組合之有機層被乾燥、濃縮並且被 管柱色層分析(EtOAc/己烧:1/1〇)，提供158毫克(70%)的E5 ; W-NMRPOO 百萬赫兹，CDC13) δ 7.51(d，/=8.6 赫茲，2H)， 7.19(d，*7=1.7 赫茲，1H)，7.14(dd, J=8.4、2.3 赫茲，1H)，6.89(d， J=8.6 赫茲 ’ 2H)，6.55(d，J=8.4 赫茲，1H)，Μ%，邱，4 25(q， φ /=7.1 赫兹，2H)，4.03(dd，/=9.3、4.9 赫兹，1H)，3.97(dd，《7=9.2、 5.6 赫兹，1H)，3.0〇(dd，*/=6.5 赫兹，2H)，2.21(s，3H)，2.05(m, : 1H)，1.57-1.48(m, 2H)，1.40-1.32(m，2H)，1.29(t, /=7.1 赫兹， \ 3H)，0.91 (t，《7=7.2 赫兹，3H); MS (ES)仏:493 (M+Na+)。對 C24H29F3〇4S 的分析計算:c，6126; H, 6 2卜發現:c，6149; H, 6.35。 遵循在實例A中的一浚夕產生化合物5(94%); H-NMR(4〇〇 百萬赫茲，CDCl3)5 7.50(d，J=8.7 赫茲，ffi)， 69 1336238 7.18(d，/=1.7 赫茲，1H)，7.15(dd，*7=8.5、2.0 赫茲 ’ 1H), 6.88(d, J=8.7 赫茲，2H)，6.57(d, «7=8.4 赫茲，1H), 4.60(s, 2H)，4.02(dd， J=9.2、4.7 赫茲，1H)，3.97(dd，/=9.2、5.7 赫茲，1H)，3.01(m, 2H), 2.19(s, 3H), 2.05(m, 1H), 1.57-1.49(m, 2H), 1.37(m, 2H), 0.9l(t, /=7.2 赫茲，3H) ; MS (ES) w/z: 465 (M+Na+)。對 C22H25F304S 的分析計算:C，59.72; Η, 5.69 〇 發現:C，59.63; H， 5.75。
實例F
化合物6 {2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-庚基磺胺基]-苯氧基}-醋酸 流程F
2-(4-三氟曱基-笨氧基甲基)-庚-1-醇
ί 2-曱基4-丨2-(4-三氟曱基-笨氧基曱基)-庚基磺酿基】-笨氧基)-醋酸乙酯
^ 在〇C下對THF(3毫升)中之氫化鋰鋁(114毫克，3 〇〇 宅莫耳)芯專液’逐滴添力口 2_戊基丙二酸二乙酉旨叫祕毫克，
L50毫莫耳該反應混合物在室溫下攪拌2小時，在0°C下 以水(0.1笔升)及5當量濃度__ 2毫升)中止反應，並且 再以水(0.6毫升)稀釋。經沉殿的固體經由寅氏鹽過滤，並以 MeOH/CH2Cl2洗務n被乾燥、濃縮4且以管柱色層分析 純化（EtOAc/己烧：1A) ’產生ι81毫克（82%)的F2 ; kNMRpOO 百萬赫兹 ’ CDCl3) s 3 79(dd，J=i〇 7、3 8 赫兹， 2H)，3.62(dd, J=l〇.7、7,7 赫兹，2H)，3 16(s，2H)，i 75(m，1H), 1.34-1.18(m，8H), 〇.88(d, *7=6.8 赫兹 ’ 3H) ; MS (ES) m/z: 169
(M+NaV
對在THF(3毫升)中之F2(n6毫克，丨21毫莫耳）、三 氟甲細<292毫克，l.8〇毫莫耳)及三苯細(仍毫克，i 8〇 毫莫耳)混合物，在〇°c下添加偶氮二羧酸二異丙酯(195毫 克’ 1.80毫莫耳）。該混合物在〇t下 3〇分鐘，並且在室 溫下6小時、以水稀釋，並且以恥〇萃取。萃取物被乾燥、 濃縮並且以管柱色層分析純化，提供1〇8毫克(31%)的F3 ; b-NMRpOO 百萬赫兹 ’ CDCl3) δ 7 53(d，片 6 赫茲，2h)， 6.96(d, J=8.6 »2H), 4.03(m, 2H), 3.75(m, 2H), 2.04-1.95(^ 1H)，1.44-1.36(m，4H)，l.31-1.25(m，4H)，0.89(t, J=6.8 赫茲， 71 1336238 3H) ; MS (ES) m/z: 313 (M+Na+)。 遵循在實例A中的一廢#雜2產生F4(78%); W-NMR^OO 百萬赫茲，CDC13) δ 7.50(d，J=8.6 赫茲，2H)， 7.19(4/=1.7 赫茲，lH)，7.14(dd，《7=8.4、2.2 赫茲，lH),6.89(d， <7=8.6 赫茲 ’ 2H)，6.55(d，J=8.4 赫茲，lH),4.56(s，2H)，4.25(q， /=7.1 赫茲 ’ 2H)，4.00(m，2H)，3.01(d, «7=8.6 赫茲，2H)，2.21(s， 3H), 2.03(m, 1H), 1.56-1.49(m, 2H), 1.37-1.22(m, 6H), 1.28(t, . J=7.1 赫茲，3H)，0.87(t，戶6.8 赫茲，3H) ; MS (ES) m/z: 521 φ (M+Na+) 〇 遵循在實例A中的一廣#雜2產生化合物6(91%); W-NMRPOO 百萬赫茲，CDC13) δ 9.23(brs, 1H)，7.50(d，*7=8.7 ' 赫茲，2H)，7.19(d，J=1.8 赫茲，1印，7.15(4(1，/=8.4、2.2赫茲， 1H)，6.89((1,/=8.6 赫兹，2H)，6.57(d，J=8.4 赫兹，lH)，4.61(s， 2H), 4.00(m, 2H), 3.03-3.00(m, 3H), 2.20(s, 3H), 2.04(m, 1H), 1.56-1.49(m，2H), 1.37-1.22(m, 6H), 0.87(t，《7=6.8 赫茲，3H); MS (ES) /w/z: 493 (M+Na+)。 籲
實例G
化合物7 {2-甲基冰[2-(4-三氟曱基-苯氧基)-丙基磺胺基]-笨氧基}-醋酸 72 1336238 Ο
流程G
Cl ^Jl^OCHaPh f3c
OH
Et3N, CH2CI2
0 、〇A^〇CH2Ph
Tebbe 試劑，THF
OCH2Ph £t〇H THF G2, 80% G1, 94% 苄基氡基-醋酸 4-三氟曱基-笨酯 Pd/C, H2 (1atm)
.MsCI, Et3N, CH2Ci2 2. CS2CO3 CHaCN, G3, 91% 2-(4-三氟甲基-笨氧基)-芮小醇 七Ash HI-窄基氧基-乙烯基氧基)-4-三氟甲基-苯
G4, 11% / 62% {2-甲基·4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)- 化合物7 丙基確胺基]-苯氡基)·酷酸乙酯 ，對在CH2C12(20毫升)中之三氟曱基酚(i.oo克，6 17毫 莫耳)及EtaN(871毫克’ 7.42毫莫耳)混合物，在〇。(：下添加 苯氧基乙醯基氣(1，37克’ 7.42毫莫耳）。在室溫下搜拌2小 時之後’白色固體被過濾，並且以Et2〇洗滌。濾液以水洗滌、 乾燥、濃縮並且以管柱色層分析純化，產生為白色固體的179 克(94%)G1 ; h-NMRpoO 百萬赫兹，CDCl3) δ 7.66(d，7=8.7 赫兹 ’ 2H)，7.43_7.33(m，邱，7 2取 J=8 4 赫兹，2H)，4 7取 2H)，4.37(s，2H)。 對CHAPO毫升)中之G1(1 2〇克，3 π毫莫耳)溶液， Mm導人在f苯中的G 5莫耳濃度伽以試爾9 3毫 升4,7笔莫耳)洛液。該混合物在_78它至2它下攪拌2小時， ^且Μ水逐針止反應。卿成之_被碱，並以段2〇洗 梅。遽液減織且碎祕層分減化，提供為澄清油狀 73 1336238 物的 890 毫克(75〇/〇)G2 ; W-NMRPOO 百萬赫茲，CDCl3) δ 7.60(d，*7=8.5 赫茲 ’2H)，7.36-7.29(m，5Η)，7.16(d，J=8.6 赫茲， 2H)，4.70(d，/=2.1 赫茲 ’ m),4.63(s,2H)，《39(d，J=2.1 赫茲， lH)，4.12(s，2H)。 在KOH(l0毫升)及THF(5毫升)中之G2(870毫克，2.82 毫莫耳)及10% Pd/C(l〇〇毫克)混合物’被除去氣體並以h2 · 填充三次。在1大氣壓下氫化隔夜之後，混合物經寅氏鹽過 濾。濾液被濃縮並且被管柱色層分析，產生為澄清油狀物的 鲁 563 毫克(91%)的 G3; h-NMRpOO 百萬赫兹，CDCi3) δ 7.54(d， •7=8.6 赫茲，2H), 7.99(d，*/=8.6 赫兹，2H)，4.57(m，1H)，3.76(m, 2H)，1.93(d, >6.3 赫茲 ’ ih)，1.3〇(d, J=6.2 赫茲，3H); MS (ES)， m/z: 243 (M+Na+) ° 遵循在實例A中的一廣夕雜7產生G4(11%，澄清油 狀物）；lH-NMR(300 百萬赫兹，CDC13) δ 7.47(d，J=8.9 赫茲， 2H)，7.24(s，1H)，7.2l(d，片 5、2j 赫兹，1H), g _，片 9 赫兹 ’ 2H)，6.63(d，赫兹，m)，（Ms，446(dd， φ /=12.0、6.14.27(q，J=7.1 赫兹’2H)，3 16(dd，J=13 8、5 3 赫茲， 1H), 2.90(dd, J=13.8 ^ 6.9 , 1H)? 2.26(s, 3H), \A3(d,J=5.9 · 赫兹，3H), 1.30(t, «7=7.1 赫兹，3H); MS ㈣心:45 i ⑽他+^。： 遵循在實例A中的-廣#摩2產生化合物7(62%，固 體）’ H-NMR(300 百萬赫兹，Me〇H d4) δ 7 师，8 6 赫兹， 2H)，7,21(m，2H)，6.83(d，7 赫兹，2H)，6 75(d，J=7 4 赫茲’ 1H)，4.62(s，2H)，4.54(如，邱 8、6 〇 赫兹，1H)，3 12(dd， •7=13.9、5.6 赫兹 ’ 1H)，2.9_，片4.0、6 2 赫兹，1H)，2.21(s， 74 1336238 3H)，1.41(d，J=6.2 赫茲 ’ 3H) ; MS (ES)磁：423 (M+Na+)。 FAB-HRMS(M )。計算為 500.0956 ;發現為 400 0944。 實例Η
{3·氣基-4·[2·(4-二良曱基-苯氧基甲基)· 丁基續胺基]•苯基卜醋酸 流程Η . / ηο^Γ〇Ό-3
Me02C々Y^ H1 Cl
MsO
MsCI, Et3N, CH2CI2 <Xj^O-^^_CF3 Cs2C03.CH3CN
{3‘基邻艇氣，基魏基' ' ' 9〇〇/。 丁基續胺基J-苯氧基)-醋酸甲黯 化合物9: 在CH3CN(8毫升)中之(3-氣基·4_硫醇基苯基)醋酸甲酯 Hl(758毫克，3.48毫莫耳；Sahoo, S P芳基噻唑烷二酮類之 製備，作為過氧化體增生劑活化受體的促進劑， WO99/32465)、尹烷磺酸2·(4_三氟尹基_苯氧基曱基)_戍酯 75 (_毫克’ 2.70毫莫耳)及cS2C03(2.64克，8.10毫莫耳)混合 物，被攪拌2小時、以水稀釋，並且以Et2〇萃取。經組合之 有機層被乾燥、濃縮並且被管柱色層分析(Et0Ac/己烷:1/7)， 提供205毫克(17%)的H3 ; b-NMRGOO百萬赫兹，CDC13) δ 7.51(d，《7=8.7 赫茲 ’ 2Η)，7.29(s，1Η)，7.27(s，1Η), 7.08(dd, •/=8J、1.7 赫茲，1H)，6.93(d，/=8.6 赫茲，2H), 4.09(dd，J=9.3、 4.7 赫茲，1H)，4.00(dd，J=9.3、5.8 赫茲，1H)，3.69(s，3H)，3.53(s， 2H)，3.14(dd，J=13.0、7.0 赫茲，1H), 3.06(dd，《7=13.0、5.7 赫 茲，1H)，2.06(m，1H)，1.69-1.61(m，2H)，0.99(t, /=7.4 赫茲， 3H)。 遵循在實例A中的一廣步產生化合物9(90%); h-NMRpOO 百萬赫茲 ’ CDC13) δ 7.51(d，《7=8.6 赫茲，2H)， 7.26(m，2H)，7.06((1,/=8.0 赫兹 ’ 1H)，6.92(d,J=8.6 赫茲，2H)， 4.08(dd，/=9.3、4.6 赫茲，1H)，3.99(dd，J=9.3、5.8 赫茲，1H)， 3.54(s，2H)，3.14(dd，《7=13.0、7.0 赫兹 ’ 1H), 3,05(dd，*7=13.0、 5.7 赫茲 ’ 1H)，2.06(m，1H)，1.64(m，2H)，0.99(t，>7.4 赫茲， 3H) ; MS (ES) 455 (M+Na4)。
實例I
化合物10 {4-[3-氰基-2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)_丙基磺胺基]_2_甲基·苯氧基}_酷酸 76 1336238
Et02C
A1c
11, 89% [4<4-乙氧基羰基乎氧基-3·甲基-苯基二磺胺基)-2-甲基-苯氧基】-醋酸乙酯 ΌΗ DIAO, TPP ho-^^-cf3
12, 17% 2·(4-三氟甲基-笨氧基甲基)-丙烷-1,3-二醇
[4-(2-羥基甲基-3-(4-三氟甲基-苯氧基) {M3-氛基-2R4-主氟甲基-苯氧基f基)- 丙基項胺基]_2_甲基-笨氧基)-醋酸乙醋 丙基續胺基]-2-甲基-苯氧基}-賭酸乙
LiOH, THF, H20 ho2c
73% 抱合物10
在CH2C12(5毫升)中之(4-硫醇基-2-甲基-苯氧基)醋酸 乙酯Alc(453毫克’ 2.00毫莫耳)及艋酸鋇(513毫克，2.00毫 莫耳)的混合物，在室溫下攪拌20分鐘，經由寅氏鹽過濾， 並以EtOAc/己炫《(1/3)洗蘇。渡液被濃縮，產生8〇2毫克(89%) 的 II ; kNMRGOO 百萬赫茲，CDC13) δ 7.27(s，1H)，7.23(dd， /=8.4、2.3 赫兹，1H)，6.6l(d，户8.5 赫茲，1H)，4.62(s，2H)， 4.26(q，J=7.l 赫兹 ’ 2H)，2.25(s，识)，i 撕，>7j 赫兹，扭）； MS (ES) m/π 473 (M+Na) 〇 對在DMF(1.5毫升)及THF(3毫升)混合物中之2_經甲 基丙烧·1，3-二醇(500毫克’4.71毫莫耳)，添加三氟甲基_22 77 1336238 毫克’ 5.07毫莫耳)及三苯基膦(1.02克，3.90亳莫耳）。在、昆 合物被冷卻到之後，導入偶氮二羧酸二異丙赌(789毫克\ 3.91毫莫耳）。該混合物被容許加溫到室溫、攪拌隔夜、濃縮 並且被管柱色層分析，提供200毫克(17%)的 百萬赫茲 ’ CDCI3) δ 7.50(d，/=8.7 赫茲，2H)，6.93(d，>8 6 赫 兹，2H)，4.05(d，戶6.1 赫兹，2H), 3.90-3.80(m，4¾ 3 2H)，2.20(m，1H) ; MS (ES) 273 (M+Na+)。 對吡啶(0.2毫升)中之11(97毫克，0.22毫莫耳)及I2(81 毫克’ 0.32亳莫耳)混合物’添加三丁基膦(44亳克，毫 莫耳）。δ亥混合物被擾拌隔夜、以1當量濃度hq稀釋，並且 以Ε^Ο萃取。萃取物被乾燥、濃縮並且被管柱色層分析 (EtOAc/己烧:2/5) ’ 產生 54 毫克(55%)的 13 ;也>^(400 百 萬赫兹 ’ CDC13) δ 7.52(d，/=8.9 赫兹，2H)，7.22(d，J=2.2 赫兹， 1H)，7.18(dd，J=8.6、2.3 賊，1H)，6.92(4 /=8.8 赫兹，邱， 6.59(d，J=8.4 赫兹，lH)，4.59(s，2H)，4.26(q，/=7.l 赫兹，2H)， 4.16-4.09(m，2H)，3.86(d，/=5.4 赫兹，2H)，3.04(<U=6.8 赫兹， 2H)，2.26-2.20(m，1H)，2.23(s，3H)，1.29(t，《7=7.1 赫兹，3H); MS (ES) m/z: 481 (M+Na+)。 對在THF(2毫升)中之叫⑴毫克，〇 249毫莫耳)及三 苯基膦(98毫克’ 0.37亳莫耳)混合物，在〇〇c下添加偶氮二 細曼一異丙醋(75毫克’ 0.37亳莫耳)及丙嗣氰醇(32毫克，〇 38 毫莫耳）。該混合物在室溫下麟隔夜、濃縮，並且被管柱色 層分析，提供57毫克(49%)的M 百萬赫茲， CDC13) δ 7.54(d，《7=8.7 赫兹 ’ 2H)，7.23(2, 1H)，7.20(dd，J=8.4、 78 1336238
2.2 赫茲，1H)，6.91(d,/=8.7 赫茲，2H)，6.60(d，/=8.4 赫茲， 1H), 4.60(s，2H)，4.26(q,戶7.1 赫茲，2H)，4.13(dd, *7=9.5、4.6 赫茲，1H), 4.08(dd，J=9.5、6.0 赫茲，1H)，3.08(dd，/=14.0、 6.9 赫茲，1H), 3.00(dd，/=13.9、7.0 赫茲，1H)，2.73(dd， 戶6.3、1.8 赫茲，2H)，2.37(m，1H)，2.25(s，3H)，1.30(t，戶7.1 赫茲，3H) ; MS (ES) w/z: 490 (M+H+)。對 C23H24F3N04S 的 分析計算:C，49.09; H，5,17 ; N, 3.00。發現:C，59.11; H，5.21 ; N，2.93。 遵循在實例A中的一瘦爹雜2產生化合物10(73%); W-N^P00 百萬赫茲，CD3OD) δ 7.55(d，《7=8.6 赫茲，2H)， 7.23(m，2H)，7.00((1,/=8.6 赫茲，2H)，6.71(d，/=8.2 赫茲 ’ 1H)， 4.55(s，2H)，4.12(dd，J=5.2 赫茲，2H)，3.11(dd，J=14.0、7.0 赫 茲，1H)，3.01(dd，J=l4.〇、6 7 赫茲，1H)，2 78(d，J=6 3 赫茲， 2H)，2.33(m，1H)，2.18(s，3H) ; MS (ES) m/z: 462 (M+Na，。
實例J
化合物11 {4-[4-氛基-2-(4-三氟甲基_苯氧基甲基)_ 丁基磺胺基]_2_曱基苯氧基卜醋酸
79 HO〆
DIAD, TPP
HOT )^0_Cf3
流程J F3C-^^-〇^j^Y°v
MsCI. Et3Nt CH2CI2
SH
TFA, H20 chci3
2. CS2CO3 P | HOT -N CH3CN, Ε,ο-^Ο^Χ J2.53% I A1c KX, M-二乙氧基-2-(4-三氟甲基· 笨氧基曱基)-丁-1-酵 .Et02C
NaBH4, EtOH
Et02C、
OH
,cf3 diad, TPP
/HOv CU J5, 93% <4-[4-羥基-2*(4-三氟甲基-笨氧基甲基)_ 丁基磺胺基]-2-甲基-笨氧基)·醋酸乙酯
Et02C、
J6.65%
CFa LiOH THF, H20 . Η·(4·ΙΙ基-2*(4-三氟甲基-苯氧基甲基)_ 丁基項胺基】-2_甲基·笨氧基)·醋酸乙醋
^對在丽(5毫升)中之2-似二乙氧基乙基Η，3丙二 醇Jl(5〇0 t克’ 2.6〇毫莫耳）、三氟甲基盼(357毫克，2 笔莫耳)及二苯基膦(525毫克’ 2 〇〇毫莫耳)混合物在〇<>c下 添加偶氮二_二異耐旨(384毫克，19()毫莫耳）。該混合物 被容許加溫到室溫、隔夜、以水稀釋，並且以邮萃取。 經組合之錢械乾燥並且濃縮、濃且被f柱色層分析 (EtOAc/己烷:1/4)，提供426毫克(53%)的J2 ; 百萬赫兹，①⑸奶取片.7赫兹，邱,6.9佩>8.8、 1336238 2.2 赫兹 ’2H)，5.l8(m, iH)，4.i5-4.03(m，2H)，3.92-3.88(m，1H), 3.85-3.78(m, 1H), 3.77-3.67(m, 2H), 3.49-3.43(m, 1H), 2.95-2.86(m, 1H), 2.28-2.18(m, 1H), 2.15-2.07(m, 1H), 1.88-1.79(m，1H)，l.23(t，/=8.0 赫兹 ’ 6H) ; MS 〇ES) w/z: 359 (M+Na+) 〇 遵循在實例A中的一癀#銶7提供j3(56〇/〇); lH-NMR_ 百萬赫茲 ’ CDC13) δ 7.50(d，J=8.8 赫兹，2H)， 7.19(d，J-8.4、2.3 赫兹 ’ iH)，6.88(d, J=8.7 赫兹，2H)，6.54(d， J=8.4 赫茲 ’ lH)，4.59(t，J=5.7 赫茲，lH)，4.56(s，2H)，.4.25(q， /=7.1 赫兹，2H)，4.1_，/=9.3、4·6 赫兹，1H)，4.00((id，J=9.3、 S.emtk^ 1H), 3.65-3.58(m, 2H), 3.48-3.43(m, 2H), 3.06-3.04(m, 2H), 2.26-2.20(m, 1H), 2,20(s, 3H), 1.88(m, 2H), l.29(t, / 赫兹，3H)，uwmo 赫茲，ih)，i.ixw，赫茲，3H); MS (ES) m/z: 567 (M+Na+)。對 C27H35F3〇6S 的分析計算:c 59.54; Η, 6.48。發現:c, 59.75; H，6.45。 ’ 在三氟醋酸(1.5毫升)中之J3(130毫克，0.239毫莫耳)、 ^Κ(1.5毫升)及CHC13(6毫升)混合物，在室溫下攪拌3小時、 以水稀釋’並且以CHCI3萃取。有機相被乾燥、濃縮並且被 管柱色層分析(0¾¾)，產生105毫克(93%)的J4 ; h-NMRpOO 百萬赫兹 ’ CDC13) δ 9.87(s，1H)，7·51 (d，6 赫 茲 ’ 2H)，7.21(d，J=1.7 赫茲 ’ 1H)，7.16(dd，异8.4、2.2 赫兹， lH)，6.88(d，J=8·6 赫茲，2H)，6.58(d，戶8.4 赫茲，m) 458(s 2H)，4.25(q，戶7.1 赫茲，2H)，4.〇4(d, J=4.9 赫茲，2Ή)，3 〇7(此 •7=13·7、6.6 赫茲，1H)，2.97(dd，J=13.7、6.1 赫茲，1H) ’ 81 2.77,264(m, 3H), 2.23(s, 3H), 1.29(1,7=7.1 ,3H)；MS (ES) m/z: 493 (M+Na+) ° 對在EtOH(l .2毫升)中之J4溶液(1 〇〇毫克 耳），在下添加_罐毫克，丨.3毫莫耳克)。在相= 度下授拌I5分鐘之後，該混合物以稀釋、以丨當量濃 f Ηα酸化’並且以Et2〇萃取。經組合之有機層被:燥、 |農縮並且被管柱色層分析，提供93毫克(93%)的j5 ; lH-NMR(300 百萬赫茲，CDCW δ 7.51(d，异8.6 赫茲，2H)， ’(d，=.8 赫兹，！H)，7.15(dd J=8 4、2 2 赫兹，iH)，6娜， J 8.6 赫热 ’ 2H)，6.56(d，J=8.4 赫茲，1H)，4.57(s，2H)，4.25(q， ΜΛ mU. > 2Η), 4.05(m, 2H), 3.73(t,/=6.4 , 2H), 3.03(m, 2H), 2.29-2.21(ms 1H^ 2.21(s, 3H), 1.82(q, /=6.5 > 2H), 1.29(t，J-7.1 赫兹，3H) ; MS ㈣）滅 495 (·Νγ)。對 c23H27F3o5s 的分析計算:c，58 46; H，5 76。發現:c，58 39; H， 5.53。 以J5置換13 ’並遵循在實例I中製備14的相同步驟， 提供 J6(65〇/〇)，H-NMRpoo 百萬赫茲，CDCW δ 7 53(d，戶8石 赫炫，2H)，7.2l(d，j=17 赫兹，1Ή) 7 18(d3 J=8 4 2 2 赫兹， 1H)，6.88(d，>8·6 赫兹，2H)，6 58(d，j=8 4 赫兹 ，1H)，4.58(s， 2H)，4.25(q，J〜7.1 賊’现 4 〇5领㈣ 2H)，3 ◦ w=6 4 赫兹’ 2H)，2.卿，片4赫兹，项，2 Μ·2離，邱，2 j取 3H), 2.00 L92(mj 2H), 1.29(t, , 3H) ； MS (ES) m/z: 504 (M+Na )對C24H26p3N〇4S的分析計算&说紙氏$糾； N，2.9卜發現:C，58.85; H，5.31;砍 2 93。 82 1336238 遵循在實例A中的一浚#琢2產生化合物11(94%); W-NMRPOO 百萬赫茲，CD3OD) δ 7.52(d，《7=8.6 赫茲，2H)， 7.19(s，1H)，7.15(d，《7=8.2 赫茲，1H)，6.88(d,/=8.6 赫茲，2H)， 6.58(d, J=7.8 赫茲，1H), 4.53(s, 2H), 4.02(m，2H)，2.98(d，J=6.2 赫茲，2H),2.42(t，J=7.3 赫茲，2H),2.18(m，4H)，1.9701.90(m， 2H) ; MS (ES) m/z: 476 (M+Na+)。對 C22H22F3NO4S+0.3H2O 的分析計算:C，57.58; H，4.96; N，3.05。發現:C, 57.40; H，4.73; N, 2.96。
實例K
化合物12 {4-[5-氰基-2-(4-三氟曱基-苯氧基甲基)-戊-4-基磺胺基]-2-曱基-苯氧基}-醋酸 83 1336238 流程κ
Et〇2〇^^〇
EtOaC^o
K1
• »-11¥二只’4-三氟_墓-苯氧基甲基)-戊本 烯基磺胺基】-2-甲基-笨氧基)-醋酸乙酯
Ph3P=CHCN -·- + ΟΗ2〇2 '
LiOH THF, H20
CH2C12(1毫升)中之J4(47毫克，0,10毫莫耳)及(三苯 基phosphoranylidene)乙腈(181毫克’’0.601毫莫耳)混合物被 回流隔夜、濃縮並且被管柱色層分析(EtOAc/己烧:1/9),產生 K1及K2的混合物。KI^H-NMRPOO百萬赫茲，CDci3) δ 7.54(d，J=8.6 赫茲，2Η), 7.20(d，J=1.7 赫茲，1H)，7.16(dd， J=8.4、2.2 赫茲，1H)，6.89(〇8.6 赫茲，2H), 6.72-6.61(m，1H)， 6.58(d，J=8.4 赫兹 ’ 1H)，5.33(d，《7=16.3 赫兹，1H)，4.59(s，2H)， 4.26(q，*7=7.1 赫茲 ’ 2H)，3.99((1,/=5.1 赫茲 ’ 2K〇, 2.95(m，2H)， 2.51(m，2H)，2.24(s，3H)，2.24-2.17(m，1H)，1.3〇(t，/=7.1 赫 茲 ’ 3H); MS (ES) m/z·· 516 (M+Na) ; K2 JH-NMR(300 百萬赫 茲，00〇3)5 7.52((1，1/=8.6赫兹，211)，7.21(5，111),7.17_， 84 1336238 •7=8.4、2.2 赫兹，1H)，6.90(d，>8.6 赫兹，2H)，6 58(d J=8 4 赫兹，m), 6.49(dt，地9、7·8 _，1H)，5 4〇(d，片〇 9 赫 兹，1H)，4.58(s，2H)，4.26(q，片」赫兹，2H)，4 〇3 4 〇〇扣 2.98(m, 2H), 2.73(m, 2H), 2.22(m, 4H), 1.30(t, χ ^ ； 3 ； MS (ES) m/z: 516 (M+Na+)。 ’ 使用κι為起始物質’並且遵猶在實例a中的一廣^ #2產生化合物12(60%);也眶(300百萬赫兹，CD3〇D) § 7.52(cU=8.6 赫兹 ’ 2H)，7.17(s，1H)，7.13(d，^8.〇 赫兹3, 1H)， 6.88(d，J=8.6 赫茲 ’ 2H)，6.67-6.57(m，2H)，5.28(d J=16 3 赫 兹 ’ 1H)，4.54(s，2H)，3.98(d，c/=5.0 赫兹 ’ 2H)，293(m 2H) 2.49(t，/=6.9 赫兹，2H)，2.19(s，3H)，2.19-2.13(m，1H);MS (ES) m/z: 488 M+Na+) 〇
實例L
OMe 化合物14 {4-[2-甲氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基橫胺基]-2-甲基-苯氧基}-醋酸 85 1336238 κσ
流程L
+ CS2CO3,二嗯院 CF,
苯氧基甲基>環氧乙烷 Cp3 NaH,CH3l EtOaC^
Et02C、
L2, 85%
THF
_CF3
LlOH, THF, H2〇 H02〇 q.
S 丫 O OMe 92% 化合物14
、s，丫、cr OMe L3 {4-f2·甲氧基-3<4-三氟甲基-苯氧基)-丙基磺胺基]:曱基-笨氧基)·錯酸乙酯 cf3 在二噁烷(8毫升)中之4-三氟甲基酚(7.8克，48.1毫莫 耳)、2-氣基曱基環氧乙烧(11.2克，121毫莫耳)及Cs2C〇3(；15.7 克’ 48.2毫莫耳)混合物’被回流3-4小時，並且然後被冷卻 到室溫。添加水及EkO，有機層被分離，並且水相以Et2〇 萃取。經組合之有機層被乾燥、濃縮並且被管柱色層分析 (CH2C12/己烧:1/1)，提供 8.40 克(80%)的 U ;也；_111(300 百 萬赫兹 ’ CDC13) δ 7.55(d，J=8.5 赫兹，2H)，6.99(d，>8.5 赫兹， 2H)，4.29(dd，《/=1U、3.0 赫茲，m), 3.98(dd，、5·8 赫 炫，1H)，3·37(πι，1H)，2.77((1(1,^/=4.9、2.6 赫兹，iH)。 對在THF(20毫升)中之Ll(2.57克，11.8毫莫耳)及(4· ，疏醇基-2-曱基-苯氧基)醋酸乙酯a1c(4.00克，177毫莫耳) 混合物，添加在THF中之1.〇莫耳濃度氟化四丁基銨(〇44 毫升’ 0.44毫莫耳）。反應混合物在室溫下攪拌15小時、在 86 下6〇°C加熱1小時、濃縮並且被管柱色層分析(CH2Cl2/己 烷:1/1),產生4.45克(85%)的L2 ;々-NMRGOO百萬赫茲， CDC13) δ 7,50(d，戶8.9 赫茲，2H)，7,25(d，J=2.2 赫茲，1H)， 7,2Udd，J=8.4、2.3 赫茲，1H)，6.89(d，J=8.8 赫茲，2H)，6.58(d， 赫茲，1H)，4.58(s，2H)，4.24(q, J=7.1 赫茲，2H)， 4 〇5<〇〇(m，3H)，3.13(dd, *7=13.5、5.1 赫兹，1H)，3.04(dd， 、6.5 赫茲，1H)，2.92(d, /=4.2 赫茲，1H)，2.23(S，311)， L28(t，J=7.1 赫茲，3H) ; MS (ES) 467 (M+Na+)。 __烷化的一般步驟4 對THF(1升)中之NaH(20毫克，0.5〇毫莫耳；6〇%在 礦物油中)懸浮液，在室溫下添加在THF(1毫升)中之L2(222 宅克’ 0.500毫莫耳)溶液。在30分鐘之後，導入ch3I(213 毫克，1.50毫莫耳)溶液。反應混合物被攪拌隔夜、以水稀釋、 並且以Et2〇萃取。萃取物被乾燥、濃縮並且以管柱色層分析 純化(EtOAc/己烷:1/6)，產生L3 ; W-NMRpOO百萬赫兹， CDCI3) δ 7.52(d，异8.6 赫茲，2H)，7.24(d，《7=1.7 赫茲，1H)， 7.19(dd，《7=8.4、2.1 赫茲，iH)，6.91(d，*7=8.5 赫兹，2H)，6.57(d, >8.4 赫兹，1H), 4.57(s, 2H), 4.25(q，J=7.1 赫茲，2H)，4.16(dd, J=10.0、5.0 赫兹，1H)，3.67(m，1H)，3.44(s，3H)，3.13(d，J=6.2 赫兹，2H)，2.22(s，3H)，1.29(t, J=7.1 赫兹，3H); MS (ES) m/r 481 (M+Na)。 遵循在實例A中的一廢步雜2產生化合物14(92%); 百萬赫茲 ’ CD3OD) δ 10.21(brs，1H)，7.50(d, 87 1336238 戶8.6 赫茲，2H)，7.23(s，1H)，7.20(d，戶8.4 赫茲 ’ 1H)，6.89(d, /=8.5 赫茲，2H)，6_58(d，戶8.4 赫茲，1H)，4.61(s, 2H)，4.16(dd， «7=10.0、3.9 赫茲，1H)，4.09(dd，/=9.9、4.9 赫茲，1H)，3.68(m， 1H)，3.45(s，3H)，3.14(d，/=6.1 赫茲，1H)，2.20(s，3H); MS (ES) m/z\ 453(M+Na+) °
實例M
OEt 化合物15 (R)-{4-[2-乙氧基-3-(4-二氣曱基-苯氧基)-丙基讀胺基]-2-甲基-苯氧基}-醋酸
化合物16 (S)-{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基磺胺基]-2-甲基-苯氧基卜醋酸 88 1336238 流程Μ cf3 Bu4NF, thf
(R)-{4-[2-羥基-3兴4-三氟甲基-苯氡基)· 丙基項胺基】-2-甲基-笨氧基)_醋酸乙酯 (R)-{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基項胺基】-2-甲基-笨氧基)·睹酸乙酯
對在1^?(50毫升）中之(尺)_(+)_縮水甘油醇(200克， 27.0毫莫耳）、4-三氟甲基酚(4.38克’ 27.0毫莫耳）、三苯基 膦(7.08克，28.0毫莫耳)混合物，在〇〇c下被緩慢添加偶氮二 羧酸二異丙酯(5.46克，27.0毫莫耳)’。該反應混合物被容許 加溫到室溫、在相同溫度下擾拌隔夜、以水稀釋並且以Et2〇 萃取。萃取物被乾燥並濃縮。經沉澱的固體被過濾並以Et20 洗務。濾液被濃縮且被管柱色層分析(Ch2C12/己烧:i/2)，提供 4.5〇 克C76%)的 Ml ; iH-NMRpOO 百萬赫兹，CDC13) s 7 54(d， •7=8.7 赫兹 ’ 2H)，6.98(d，/=8.7 赫兹，2H)，4.29(dd，J=ll]、2.9 赫茲 ’ 、5.8 赫兹 ’ lH)，3.39-3.33(m，1H)， 2.92(04.5 赫茲 ’ lH)，2.76(dd，《7=4.9、2.6 赫茲，1H)。 在THF(10毫升)中之Ml(2.ll克，9观毫莫耳）、（4_ 硫醇基-2-曱基-苯氧基)醋酸乙酯Alc(3.28克，14.5毫莫耳） 89 1336238 混合物，添加在珊中之L〇莫耳濃度氣化四丁基録_ 莫二。_半8小時之後， 殘餘物以官柱色層分析純化兩次_Ac/己院：Μ及 腿c/CHA聊產生μ9克_)㈣ CHa3)’iNM聊百萬 _，CDa3)s753(dj=88 赫兹， 2H)焉m)，7.棒咖^ ^ 2H),6.60(d,/=8.4 , 1H), 4.59(s, 2H), 4.26(q, J=7.1 赫兹，2H)，4.〇8-4.〇2(m，1H) 4.〇5(s，2H)，3 〇i(m，邱， 2.70(brs, 1H), 2.24(s, 3H), 1.29(,^7, # , 3H) ； MS (ES) ^z: 467 (M+Na+) 〇 遵循在實例L中的-欢步斯產生Ms ; [a]D +38 9〇(c 1.0, CHC13) ; iH-NMRpOO 百萬赫兹，CDCl3) δ 7 51(d, J=8 6 赫兹，2H), 7.24(d，/=1.7 赫茲，ih), 7.19讽 J=8.4、2.2 赫兹， 出)，6.91(d，《7=8.8 赫兹 ’ 2H)，6.5取/=8.4 赫兹，ih), 4.57(s， 2H)，4.25(q，《/=7.1 赫茲 ’ 2H)，4.15(dd，/=9.9、4.3 赫茲，1H)， 4,〇7(dd，/=9.9、5.1 赫兹，1H)，3.61(q，戶7.0 赫兹，2H)， 3‘l3~3.11(m，2H)，2.23(s，3H)，1.29(t，J=7.1 赫兹，3H)，1.18(t， J==7.0 赫茲 ’ 3H) ; MS (ES) w/z: 495 (M+Na+)。對 C23H27F305S 的分析計算:C，58.46; H，5.76。發現:C，58.83; H，5.55。 遵循在實例A中的一廣#雜2產生化合物15 ; [oc]D +39·2°〇 1.0, CHC13); W-NMR^OO 百萬赫茲，CDC13) δ 7.51(d， J："8·7 赫兹，2Η)，7.23(s，1Η)，7.20(dd，J=8.4、2.1 赫茲，1Η)， 6*9l(d，J=8.4 赫茲，1H)，4.61(s，2H)，4.14(dd，*7=9.9、4.4 赫茲， 1H)，4.08((147=9.9、5.0 赫茲，1H)，3.77(m，1H), 3.61(q，J=7.0 90 1336238 赫茲，2H)，3.20-3.07(m，2H)，2.21(s，3H)，1.19(t，J=7.1 赫茲， 3H) ; MS (ES) m/z: 476 (M+Na+)。
CF3 (R)-2-(4·三氟曱基-苯氧基甲基)環氧乙烷 遵循製備Ml的相同步驟，產生M4(74%); b-NMRGOO 百萬赫茲，CDC13) δ 7.54(d, /=9.0 赫茲，2H)，6.98(d，*7=8.9 赫 茲，2H), 4.29(dd，J=1U、2.9 赫茲，1H), 3.96(dd，《/=ll.卜 5.8 赫茲，1H)，3.37(m，1H)，2.92(m, 1H), 2.76(dd，*7=4.8、2.6 赫 茲，1H) ; MS (ES) w/z: 476 (M+Na+)。
(S)-{4-[2-羥基-3-(4-三氟曱基-苯氧基)-丙基磺胺基]-2-曱基-苯氧基}-醋酸乙酯 遵循製備M2的相同步驟，提供M5(88%); iH-NMRpOO 百萬赫茲，CDC13) δ 7.52(d, J=8.7 赫茲，2H)，7.26(s，1H)， 7.22(dd，*7=8,4、2.3 赫茲，1H), 6,91(d，/=8.7 赫茲，2H)，6.59*d， •7=8.4 赫茲，1H), 4.59(s，2H), 4.25(q, «7=7.1 赫茲，2H), 4.07-4.01(m, 3H), 3.17-3.01(m, 2H), 2.72(brs, 1H), 2.23(s, 3H), 1.29(t, *7=7.1 赫茲，3H) ; MS (ES) 467 (M+Na+)。 91
0Et 1336238 M6 (S)-{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟曱基-苯氧基)-丙基磺胺基]-2-曱基-苯氧基}-醋酸乙酯 . 遵循在實例L中的一癀#雜4產生M6 ; Α-ΝΜΕ^ΟΟ 百萬赫茲，CDC13) δ 7.51(d, J=8.7 赫茲，2H), 7.24(d，J=2.0 赫 φ 茲，1Η)，7.19(dd，/=8.4、2.3 赫茲，1Η)，6.91(d，《7=8.7 赫茲， 2H), 6.57(d，J=8.4 赫茲，lH)，4.57(s，2H)，4.25(q，J=7.1 赫茲， 2H)，4.15(dd，J=9.9、4.3 赫茲，1H)，4.08(dd，*/=9.9、5.1 赫茲， · 1H)，3.76(m, 1H), 3.61(q, «7=7.0 赫茲，2H), 3.13-3.ll(m, 2H)， 2.22(s, 3H), l_29(t，《7=7.1 赫茲，3H)，1.18(^/=7.0 赫茲，3H); MS (ES) m/z: 495 (M+Na+)。對 C23H27F305S 分析計算:C，58.46; H，5.76。發現:C, 58.82; H, 5.37。
(S)-{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基磺胺基]-2-曱基-苯氧基}-醋酸 遵循在實例A中的一廣#聲2產生化合物16 ; W-NMRPOO 百萬赫茲，CDC13) δ 7.50(d，/=8.6 赫茲，2H)， 7.23(s，1H)，7.19((1^/=8.4、1.9 赫茲，1H)，0.90(d，/=8.0 赫茲， 92 1336238 2H), 6.58(d，/=8.4 赫茲，1H)，4.59(s，2H)，4.14(dd，J=9.9、4.4 赫茲，1H), 4.08(dd，/=9.9、4.9 赫茲，1H)，3.77(m, 1H)，3.61(q， */=7.0 赫茲，2H)，3.13(m，2H)，2.20(s，3H)，1.18(t，/=7.0 赫茲， 3H) ; MS (ES) m/z·· 467 (M+Na+)。
Et02C^^0、J^ 广丫 CF3 OEt M7 .{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基磺胺基]-2-甲基-苯氧基}-醋酸乙酯 遵循在實例L中的一瘦#鑕4產生M7(59%); i-NMRpOO 百萬赫茲，CDC13) δ 7.51(d，/=8.6 赫茲，2H)， 7.24(d，/=1.7 赫茲，1H)，7.19(dd, *7=8.4、2.2 赫茲，1H), 6.91(d, /=8.6 赫茲，2H)，6.57(d,J=8.4 赫茲，1H), 4.57(s，2H)，4.25(q， «/=7.1 赫茲，2H)，4.15(dd，J=9.9、4.3 赫茲，1H)，4.07(dd，J=9.9、 5.1 赫茲，1H)，3.76(m, 1H)，3.60(q，/=7.0 赫茲，2H)， 3.13-3.11(m，2H)，2.22(s，3H)，1.28(t, /=7.1 赫茲，3H)，1.18(t， «/=7.0 赫茲，3H) ; MS (ES) w/r 495 (M+Nal。對 C23H27F305S 分析計算:C，58.46; H, 5.76。發現:C, 58.62; H，5.52。
OEt 化合物17 {4-[2-乙氧基-3_(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基磺胺基]-2-曱基-苯氧基}-醋酸 93 1336238 遵循在實例A中的一瘦步鑕2產生化合物17(94%); W-NM^400 百萬赫茲，CDC13) δ 7.50(d，《7=8.7 赫茲，2H)， 7.22(s，1H)，7.18(dd，J=8.6 赫兹，1H)，6.90((1,/=8.7 赫茲，2H)， 6.57(d，/=8.4 赫茲 ’ lH)，4.57(s，2H)，4.14(dd，《7=9.9、4.3 赫茲， 1H)，4.07(dd，J=9.8、5.0 赫茲，1H), 3.77(m，1H)，3.61(q，/=7.0 赫茲 ’ 2H)，3.18-3.08(m，2H)，2.19(s, 3H)，1.18(t，《7=7.0 赫茲， 3H) ; MS (ES) w/z: 467 (M+Na+)。對 C21H23F3O5S+0.2H2O 分 析計算:C，59.29; H，5.26。發現:C，56.23; H，5.27。
{2_甲基-4·[2_丙氧基·3_(4·二氣甲基-苯氧基)·丙基績胺基]•笨氧基卜酷酸乙酯 以DMF置換THF做為溶劑’並遵循在實例l中的一 籲 浚#耀4，提供 M8(12%) ; h-NMRpOO 百萬赫茲，CDCl3) δ 7.51(d，/=8.6 赫茲，2Η)，7.23(d，《7=1.7 赫茲，1H)，7 19(dd， 8.4、2.2 赫兹 ’ 1H)，6.91(d，《7=8.6 赫兹 ’ 2H)，6 57(d *7=8 4 赫茲 ’ 1H)，4.57(s，2H)，4.25(q，J=7.1 赫茲，2H)，4 15(dd， /=9.9、4.3 赫茲 ’ 1H)，4.07(dd，*7=9.9、5.1 赫茲，1H)，3 75(m， 1H)，3.50(t，《7=6.7 赫茲 ’ 2H)，3.12(d，J=6.2 赫兹，2h) 2 23(s 3H)，1.63-1.51(m，2H)，1.29(t，J=7.1 赫兹，3H)，〇.9〇(t，卢；4 赫 茲，3H) ; MS (ES) m/z: 509 (M+Na4)。 94 1336238
化合物18 - [2_甲基_4_[2_内氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基磺胺基]-苯氧基}-醋酸 . 遵循在實例A中的一者夕雜2產生化合物18(92%) ; φ lH_NMR(400 百萬赫茲，CDC13) δ 7.51(d，《7=8.6 赫茲，2H)， 7.24(S，1H)，入20(如，>8.3 赫茲，1H)，6.91(d，《7=8.5 赫茲，2H)， 6.59(d，《7=8.4 赫茲，1H)，4 63(s，2H)，4 15(dd，戶9 8、4 3 赫茲， 1H)，4,08(dd，J=9.8、5·1 赫茲，1H)，3.76(m，1H)，3.51(t，J=6.6 赫兹 ’ 2H)，3.15-3.13(m，2H)，2.22(s，3H), 1.57(m，2H)，0.90(t， */=7.4 赫茲，3H) ; MS (ES) w/z: 481 (M+Na+)。
yXT3 · M9 (4 P 丁氧基-3-(4-二l甲基-苯氧基)_丙基碟胺基]-2-甲基_笨氧基卜醋酸乙醋 以DMF置換THF做為溶劑’並遵循在實例L中的一 袭’提供M9(l〇%); Ih—nmrpoo百萬赫兹，cdc职 7.5收，J=8·6 赫茲 ’ 2H)，7.23(d，戶I.9 赫茲，1H)，7 19(此， 95 1336238 /=8·4、2.2 赫茲，1H)，6.91(d，戶8.6 赫茲，2H)，6.57(d，/=8.4 赫茲， 1H)，4.57(s，2H)，4.26(q，/=7.1 赫茲，2H), 4.15(dd，《7=9.9、4.4 赫茲，1H)，4.07(dd,/=9.9、5.2 赫茲，1H)，3.75(m, 1H)，3.54(t, J=6.6 赫茲，2H), 3.12(d，J=6.2 赫茲，2H), 2.23(s, 3H)， 1.58-1.48(m,2H)，1.29(t，/=7.1 赫茲，3H)，0.90(t, J=7.3 赫茲， 3H) ; MS (ES) m/z: 523 (M+Na+)。
化合物19 {4-[2-丁氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基磺胺基]-2-曱基-苯氧基}-醋酸 遵循在實例A中的一瘦黄雜2產生化合物19(92%); iH-NMR^OO 百萬赫茲，CDC13) δ 7.47(m，2H)，7.25-7.23(m， 1H), 7.13-7.12(m, 1H), 6.87(m, 2H), 6.52(m, 1H), 4.37(s, 2H), 4.08-4.05(m, 2H), 3.71(m, 1H), 3.52-3.50(m, 2H), 3.08(m, 2H), 2.11(s, 3H), 1.49(m, 2H), 1.32-1.25(m, 2H), 0.87(m, 3H) ； MS (ES) m/z: 495 (M+Na+)。對 C23H27F3O5S+0.3H2O 分析計算:C， 57.80; H，5.82。發現:C，57.78; Η, 6.00 〇
96 1336238 M10 (R)-{4-[2-稀丙基氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基磺胺基]-2-曱基-苯氧基} -醋酸乙酯 遵循在實例L中的一欢#雜4,產生MIO^H-NMR^OO 百萬赫茲，CDC13) δ 7.52(d，《7=8.7 赫茲，2H)，7.23(s，1H)， 7.19(dd，>8.4、2.3 赫茲，lH)，6.91(d，J=8.7 赫茲，2H)，6.57(d， /=8.4 赫茲，1H), 5.93-5.83(m，1H), 5.23(dd,J=17.2、1.5 赫茲， 1H)，5.16(dd，/=10.3、1.0 赫茲，lH)，4.57(s，2H),4.26(q，《7=7.1 赫茲，2H)，4.17(dd，J=9.9、4.1 赫茲，1H), 4.13-4.05(m，3H)， φ 3.82(m，1H)，3.13(d，/=6.2 赫茲，2H)，2.23(s，3H)，1.29(t, «7=7.1 赫茲，3H) ; MS (ES) m/z: 507 (M+Na+)。
(R)-{4-[2-丁氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基磺胺基]-2-甲基-苯氧基}-醋酸 遵循在實例A中的一廣#鏘2產生化合物20 ; iH-NMROOO 百萬赫茲，CDC13) δ 7.54(d，赫茲，2H)， 7.24(s，lH)，7.21(d,/=2.1 赫茲，lH),6.99(d,J=8.6 赫茲，2H)， 6.70(d，/=8.1 赫茲，1H), 5.93-5.80(m, 1H)，5.20((1(1,/=17.211.6 赫茲，1H), 5.10(dd, J=10.4、1.3 赫茲，1H)，4.62(s，2H)，4.19(dd， /=10.3、4.0 赫茲，1H)，4.11(dd, «7=10.3、5.1 赫茲，1H)， 4.09_4.06(m，2H), 3.81(m，1H)，3.12(d，J=6.4 赫茲，2H), 2.18(s， 3H) ; MS ^S) w/z: 479 (M+Na+)。 97
Mil {4-[2-烯丙基氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基磺胺基]-2-甲基-苯氧基}-醋酸乙酯 . 1336238 以NaHMDS置換NaH做為鹼，並遵循在實例L中的 一廣#雜4，提供 Mll(58%); iH-NMRGOO 百萬赫茲，CDC13) · δ 7.51(d, J=8.8 赫茲，2H), 7.23(d，《/=2.1 赫茲，1H)，7.19(dd， /=8.4、2.3 赫茲，1H), 6.91(d，/=8.8 赫茲，2H), 6.57(d，J=8.4 赫茲，1H), 5.93-5.83(m，1H), 5.23(dd, J=17.2、1.5 赫茲，1H)， * 5.16(d, /=10.3 赫茲，1H)，4.57(s，2H)，4.25(q，J=7.1 赫茲，2H), 4.16(dd，J=10.0、4.1 赫茲，1H), 4.11-4.08(m, 3H), 3.82(m，1H)， 3.13(d，J=6.1 赫茲，2H)，2.22(s，3H), 1.29(t，J=7.1 赫茲，3H); 對 C24H27F305S 分析計算:C，59.49; H，5.62。發現:C，59.76; H，
化合物21 {4-[2-烯丙基氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基續胺基]-2-甲基-苯氧基}-醋酸 遵循在實例A中的一瘦#雜2產生化合物21(90%); 98 h-NMRGOO 百萬赫茲，CDC13) δ 7.49(d，*7=8.5 赫茲，2H), 7.18(s, 1H), 7.14(d，/=7.1 赫茲，1H), 6.89(d，《7=8.5 赫茲，2H)， 6.53(m，1H)，5.91-5.82(m，1H)，5.21(dd，J=17.2 赫茲，1H)， 5.15(4/=10.3 赫茲，1H), 4.44(s，2H)，4.13(dd，J=9.8、4.2 赫 茲，1H)，4.09-4.06(m，3H), 3.82(m, 1H), 3.11(d，《7=4.5 赫茲，2H)， 2.15(s, 3H) ; MS (ES) m/z: 455 (M-H+)。
M12 (R)-{4-[2-甲氧基曱氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基績胺基]-2-甲基-苯氧基} -醋酸乙酯 以iPr2NEt置換NaH做為鹼，並遵循在實例L中的一 瘦#雜 4，產生 M12(79%) ; [a]D +47.8°(c 1.0, CHC13); h-NMRGOO 百萬赫茲，CDC13) δ 7.51(d，/=8.9 赫茲，2H), 7.23(d，J=2.2 赫茲，1Η)，7.18(dd, J=8.4、2.3 赫茲，1H)，6.90(d, /=8.8 赫茲，2H)，6.56(d，/=8.4 赫茲，1H), 4.73(s，2H)，4.57(s， 2H)，4.25(q，赫茲，2H)，4.19-4.10(m，2H)，4.05(m，1H)， 3.39(s，3H)，3.18-3.16(m, 2H), 2.22(s, 3H)，1.29(t，《7=7.1 赫茲， 3H) ; MS (ES) m/z: 511 (M+Nal。 99 1336238
H〇2C
CF3 化合物22 (R)-{4-[2-甲氧基甲氧基-3-(4-三氟曱基-苯氧基)-丙基磺胺基]-2-曱基-苯氧基} -醋酸乙酯 ^ 遵循在實例A中的一身步雜2產生化合物22(95%); .
[a]D +49.2°(c 1.0, CHC13) ; W-NMRGOO 百萬赫茲，CDC13) δ φ 7.51(d，/=8.6 赫茲，2H)，7.23(s，lH)，7.19(d，/=8.4 赫茲，1Η)， 6.89(d，J=8.6 赫茲，2H)，6.59(d，*7=8.4 赫茲，1H)，4.74(s, 2H),4.60(s, 2H), 4.19-4.10(m, 2H), 4.05(m, 1H), 3.40(s, 3H), 3.19-3.17(m，2H)，2.21(s, 3H) ; MS (ES) m/z: 483 (M+Na+)。對 C21H23F306S 分析計算:C，54.78; H，5.03。發現:C，54.51; H， 4.90。
M13 (S)-{4-[2-甲氧基甲氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基磺胺基]-2-曱基-苯氧基} -醋酸乙酯 以iPr2NEt置換NaH做為鹼，並遵循在實例L中的一 鹿#雜4，產生 M13(73%) ; iH-NMRpOO 百萬赫茲，CDC13) δ 7.51(d，*7=8.7 赫茲，2H), 7.22(s，1H)，7.18(dd, *7=8,4、2.1 赫 100 1336238 茲，1H)，6.90(d，J=8.6 赫茲，2Η)，6.57(d，J=8.4 赫茲，1H)，4.73(s， 2H), 4.56(s，2H)，4.25(q，J=7.1 赫茲，2H), 4.18-4.13(m, 1H)， 4.09-4.03(m，1H)，3.39(s，3H)，3.17(d, J=6.2 赫茲，2H)，2.22(s， 3H)，1.29(t，J=7.1 赫茲，3H) ; MS (ES)m々 511 (M+Na+)。
化合物23 (S)-{4-[2-曱氧基甲氧基-3-(4-三氟曱基-苯氧基)-丙基磺胺基]-2-甲基-苯氧基} -醋酸乙酯
遵循在實例A中的一瘦步雜2產生化合物23(91%); h-NMi^OO 百萬赫茲，CDC13) δ 7.51(d，《7=8.7 赫茲，2H)， 7.23(s，111),7.19(4/=8.4 赫茲，lH)，0.90(d，J=8.0 赫茲，2H)， 6.59(d，J=8.4 赫茲，1H)，4.74(s，2H)，4.60(s，2H〇, 4.19_4.10(m， 2H), 4.08-4.04(m, 1H), 3.40(s, 3H), 3.19-3.17(m, 2H), 2.21(s, 3H) ; MS (ES) w/z: 483 (M+Na+)。
M14 {4~[2-曱氧基曱氧基-3-(4-三氟曱基-笨氧基)-丙基磺胺基]-2-甲基-苯氧基} -醋酸乙酯 101 1336238 遵循在實例L中的一廢#雜4，產生M14(84%); W-NMRGOO 百萬赫茲，CDC13) δ 7.51(d，《7=8.7 赫茲，2H)， 7.23(d，J=2.1 赫茲，1H), 7.18(dd，·7=8.4、2.2 赫茲，1H)，0.90(d， J=8.7 赫茲，2H)，6.56(d, J=8.4 赫茲，1H)，4.73(s，2H)，4.57(s，
2H)，4.25(q，J=7.1 赫茲，2H)，4.19-4.10(m, 2H)，4.05(m，1H)， 3.39(s，3H)，3.18-3.16(m，2H)，2.22(s，3H)，1.29(t，/=7.1 赫茲， 3¾ ; MS (ES) w/z: 511 (M+Na+)。對 C23H27F306S 分析計算:C， 56.55; H，5.57。發現:C，56.68; H，5.38。
化合物24 {4-[2-甲氧基甲氧基-3-(4-三氟f基-苯氧基)-丙基磺胺基]-2-甲基-苯氧基}-醋酸 遵循在實例A中的一廢步雜2產生化合物24(91%); W-NME^OO 百萬赫茲，CDC13) δ 7.50(d，《7=8.6 赫茲，2H)， 7.23(s，lH)，7.19(d，J=8.4 赫茲，111),0.89(4/=8.5 赫茲，2H)， 6.58(d，戶8.4 赫茲，1H), 4.74(s，2H)，4.61(s, 2H)，4.18-4.10(m， 2H)，4.06(m，lH)，3.40(s，3H)，3.19-3.17(m，2H)，2.21(s，3H); MS (ES) w/z: 483 (M+Nal。對 C21H23F3O6S+0.2H2O 分析計 算:C，54.35; H，5.08。發現:C，54.25; H，5.13。 102 1336238
本氧基醋·酸乙酯
Llb(1.08 克 ’ 2.43 亳莫耳）、α〇2〇(2 % 毫升，π 2 毫 莫耳)及DMSO(3.84亳升)的反應混合物在室溫授拌24小 時，並且以飽和NaHC〇3及Et2〇稀釋。有機相被分離，以水 洗務(x3)、乾燥並且以管柱色層分析純化兩次(Et〇Ac/己 烷:1/4)，產生為副產物的61毫克(5%)M15 ; iH-NMR^OO百 萬赫茲，CDC13) δ 7.51(d，J=8.6 赫茲，2H)，7.24(s，1H)，7.20(dd， 、1.9 赫兹，1H)，6.90(d，·7=8.6 赫兹，2H)，6.57(d，J=8.4 赫茲 ’ lH)，4.74(d，J=6.0 赫茲，2H)，4.57(s，？H)，4.25(q，J=7.1 赫茲，2H)，4.21-4.10(m, 3H)，3.15(d，J=6.0 赫兹，2H)，2.23(s， 3H)，2,16(s, 3H)，1.29(t，《7=7.1 赫茲，3H) ; MS (ES) w/z: 527 (M+NaV
化合物25 {2-曱基-4-[2-甲基磺胺基甲氧基-3-(4-三氟甲基-笨氧基)-丙基磺胺基] -笨氧基}-醋酸 1336238 遵循在實例A中的-瘦夕產生化合物25(92%); lH-NMR(300 百萬赫茲，CDC13) δ 9.45(brs，1H)，7.51(d，J=8.5 赫兹 ’ 2H)，7.25(s，1H)，7.2l(d，J=8.5 赫茲，1H), 6.90(d，《/=8.4 赫兹 ’ 2H)，6.59(d，J=8·4 赫茲，ih)，4.74(d，J=3.〇 赫兹，m)， 4.63(s，2H)，4.19-4.1〇(m，3H)，3.16(d，*7=5.7 赫茲，2H)，2.21(s， 3H)，2.16(s，3H) ; MS (ES) w/k 499 (M+Na+)。
{4'[2·甲氧基羰基甲氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基續胺基]-2-甲基-苯氧基} -醋酸乙酯 遵循在實例L中的一廢步雜4，產生M16; W-NMRPOO 百萬赫茲，CDC13) δ 7.51(d，《7=8.6 赫茲，2H)，7.24((1,/=1,9 赫 兹’说)，7.19(dd，J=8.4、2.2 赫兹，1H)，6.91(d，戶8.7 赫茲， 2H)，6.57(d，J=8.4 赫茲，1H)，4.58(s，2H)，4.28-4.23(m，5H), 4J9'4-I3(m, 2H), 3.98-3.86(m, 1H), 3.69(s, 2H), 3.25-3.14(m, 2H)，2.23(s, 3H), 1.29(t, /=7.1 赫兹，3H) ; MS (ES) w/z·· 539 (M+Na+) 〇
1 cr^OH 化合物26 {4·(2哉基甲氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基項胺基]-2-甲基-笨氧基}-醋酸 104 1336238 遵循在實例A中的一廣夕#2產生化合物26(97%); ΑΝΜΙφΟΟ 百萬赫茲，CDC13) δ 7.53(d，/=8.7 赫茲，2H)， 7.24(s，1H)，7.22(d，《7=8.5 赫兹，1H)，6.97(4/=8.7 赫茲，2H)， 6.68(d，J=8.4 赫茲，iH)，4.61(s，2H)，4.24-4.15(m，4H)， 3.88-3.84(m, 1H), 3.20-3.16(m, 2H), 2.17(s, 3H) ； MS (ES) m/z: 497 (M+Na^ °
Et〇2C\^
M17 {4-[2-(5-氯基-嗟吩_2_基曱氧基)-3_(4_三氟甲基-苯氧基)-丙基項胺基]-2-甲基-苯氧 基醋酸乙酯 以雙(三甲基石夕基)醯胺鈉置換NaH做為鹼，並遵循在 實例L中的一廣#雜4，產生M17(26%) ; b-NMRpOO百萬 赫茲，CDC13) δ 7.52(d，/=8.6 赫茲，2H)，7.20(d，《/=1.7 赫茲， 1H)，7.15(dd，/=8,4、2.1 赫茲，1H)，6.90(d，>8.6 赫茲，2H)， 6.72(d，/=3.7 赫茲，1H)，0.63((1,/=3.7 赫茲，1H)，0.57(d，J=8.4 赫茲，1H)，4.67(4/=1.5 赫茲，2H)，4.59(s，2H)，4.26(q，*7=7.1 赫茲，2H)，4.18(dd，J=l(U、3.9 赫茲，lH)，4.09(dd，、 5.5 赫茲，1H)，3.92-3.85(m，1H)，3.09(d，J=6.2 赫茲，2H)，2.23(s， 3H)，1.30(^,/=7.1 赫茲，3H) ; MS (ES) m/z: 597 (M+Na)。 105 1336238
化合物27 {4-[2-(5-氣基-噻吩-2-基甲氧基)-3-(4-三氟甲基-笨氧基)·丙基磺胺基]-2-甲基-苯氧 基}-醋酸 遵循在實例A令的一蒙2產生化合物27(93%); W-NMRPOO 百萬赫茲，CDC13) δ 7.48(d，*7=8.6 赫茲，2H)，
7.11(s，1H)，7.07(d，J=8.3 赫茲，1H)，6.85(d，《7=8.6 赫茲，2H)， 6.68(d,戶3.7 赫茲，1H)，6.62(d，J=3.7 赫茲，1H)，6.50(d, J=7.9
赫茲，1H)，4.64(s，2H)，4.36(s，2H), 4.13-4.02(m，2H), 3.89-3.84(m, 1H)，3.05(d，戶4.8 赫茲，2H), 2.11(s，3H);MS (ES) m/z: 545 (M-HV
OBn
M18 {4-[2-节氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基磺胺基]-2-曱基-苯氧基}-醋酸乙酯 遵循在實例L中的一疲步雜4 '產生M18(78%); b-NMRpOO 百萬赫茲，CDC13) δ 7.50(d，《7=8.6 赫茲，2H)， 7.31-7.25(m，5H)，7.19(d，*7=1.8 赫茲，1H)，7.14(dd，J=8.4、2.2 赫茲，lH)，6.89(d，J=8.6 赫茲，2H)，6.55(d，J=8.4 赫茲，1H)， 106 1336238 4.62(d，J=4.9 赫茲，2H)，4.25(q，《7=7.1 赫茲，2H)，4.20-4.11(m, 2H)，3.87(m，1H)，3.14(d，J=6.1 赫茲，2H)，2.21(s，3H), 1.29(t， «/=7.1 赫茲，3H) ; MS (ES) m/z: 557 (M+Nal。
H〇2C
CF3 、 化合物28 {4-[2-节氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基磺胺基]-2-曱基-苯氧基}-醋酸 遵循在實例A中的一邊步雜2產生化合物28(93%); iH-NMRpOO 百萬赫茲，CDC13) δ 7.50(d，/=8.6 赫茲，2H)， 7.31-7.25(m, lH)，7.19(d，J=1.8 赫茲，lH)，7.14(dd，/=8.4.2 赫 茲，1H)，6.88(d，J=8.6 赫茲，2H)，6.56(d，/=8.4 赫茲，1H)， 4.64(m，2H)，4.20-4.08(m，2H), 3.88(m，1H)，3.15(d，J=6.7 赫 茲，2H)，2.19(s，3H) ; MS (ES) m/r 529 (M+Na+)。
實例N
化合物29 {4-[2-(4-曱氧基-笨氧基)-3-(4-三氟曱基-苯氧基)-丙基續胺基]-2-曱基 -笨氧基}-醋酸 107
化合物30 {4-[2-(4-丁醯基-苯氧基)-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基續胺基]_2·甲基 •笨氧基}-醋酸 流程Ν
{4-[2-(4-甲氧基-苯氧基-3·(4-三氣甲基_苯氧基)_ 丙基績胺基]-2-甲基-苯氧基)-賭竣乙醋
1336238 對在CHAC3毫升)中之⑽⑽毫克，ο』?5毫莫耳) 及二甲氧基酚(51毫克，〇.4〗毫莫耳)混合物，在〇。〇下緩慢 添加i，r-(偶氮二羰基)二哌啶(104毫克，〇412毫莫耳）、續 以在CHAP毫升)中之三苯基膦⑽毫克，〇412毫莫耳) /谷液。該反應>昆合物被容許加溫到室溫、在相同溫度下授拌 隔夜並過慮。滤液被濃縮並且被管柱色層分析(Et〇Ac/己 烧·1/7) ’ 提供 110 毫克(73%)的 Nl ; MS (ES) ▲ 573 (M+Na )。遵循在實例a中的一瘦步鎮2產生化合物 108 1336238 29(91%) ; MS (ES) m/z: 545 (M+Na+) °
N2 {4-[2-(4-丁醯基-苯氧基)-3-(4-三氟曱基·苯氧基)·丙基續胺基]_2_曱基 . •苯氧基}-醋酸乙酯 對在CH2C12(3毫升)中之Llb(105毫克，0.236毫莫耳） 及H4-羥苯基)丁-1-酮(59亳克，0.36毫莫耳)混合物，在〇 . °C下緩慢添加ι，ι’_(偶氮二羰基)二哌唆(91毫克，〇 36毫莫 耳）、續以在CH2C12(3毫升)中之三苯基膦(94毫克，0.36毫莫 耳)溶液。該反應混合物被容許加溫到室溫、在相同溫度下攪 拌隔夜並過濾。濾液被濃縮並且被管柱色層分析(Et〇Ac/己 烧:1/7)，提供 95 毫克(68%)的 N2;MS (ES) m/z: 613 (M+Na+)。 遵循在實例A中的一瘦夕雜2產生化合物30(95%); MS (ES) φ m/z\ 585 (M+Na+) °
實例O
化合物32 {3-氣基·4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基丙基項胺基苯基卜醋酸 109 流程ο
Cl OH H1 Lla 01,77% [3-氣基+(2-經基-3-(4-三氟甲基-笨氣基)· 丙基確胺基]-笨基)-醋酸甲酯
NaHMDS Me02C^^j| Li〇H, THF, H20 Εΐοπ,ΤΗρ' -:--
Cl OEt 02. 9% [3-氣基4<2·乙氧基-3#-三氟甲基-苯氧基> 丙基磺胺基]•笨基)·醋酸甲酯 Η°Ί 丫。XT3
Cl OEt ,· 82% 化合物32 在THF(3毫升)中之Lla(171毫克，0.784毫莫耳)及(3_ 氯基-4-硫醇基苯基)醋酸曱酯Hl(170毫克，0.787毫莫耳； WO99/32465)混合物，被添加在THF中之1.0莫耳濃度氟化 四丁基敍(0.12毫升’ 0.12毫莫耳）。·該反應混合物在室溫被 攪拌隔夜、濃縮並且以管柱色層分析純化(EtOAc/己烧:1/3)， 提供 261 毫克(77°/〇)的 01 ; iH-NMRGOO 百萬赫兹，CDC13).5 7.53(d，J=8‘8 赫兹 ’2H), 7.38(dci，J=8.1 赫茲，1H)，7.32(d，J=1.7 赫兹 ’ 1H)，7.12(dd，《7=8.1、1.8 赫兹 ’ 1H)，6.94(d，《7=8.8 赫兹， 2H), 4.15-4.09(m, 3H), 3.70(s, 3H), 3.55(s, 2H), 3.27(dd, «/=13.8、5.4 赫茲，1H)，3.16(dd，/=13.7、6.5 赫茲，1H), 2.75(brs， 1H) ; MS (ES) w/z: 457 (M+NaV 對 Ci9H18C1F304S 的分析計 算:C，52.48; H，4.17。發現:C，52.50; H，4.27。 在THF(2.4毫升)中之01(368毫克，0.848毫莫耳)溶 1336238
液’以1.0莫耳濃度NaHMDS(0.85毫升，0.85毫莫耳)在-78 °C下處理15分鐘。對該混合物，添加EtOTf(151毫克，0.849 毫莫耳），並且冷浴被移除。該混合物在室溫下攪拌1小時， 以飽和NaHC03稀釋，並且以Et20萃取。萃取物被乾燥、濃 縮並且被管柱色層分析(EtOAc/己烷），產生37毫克(9%)的 02; W-NMRpOO 百萬赫兹，CDC13) δ 7.52(d，J=8.8 赫兹 ’ 2H)， 7.36(dd，J=8.1 赫茲，iH), 7.29(d，J=1.8 赫茲，1H)，7.10(dd， «7=8.1、1.8 赫茲，1H)，6.95(d，戶8.7 赫茲，2H)，4.14(dd，《7=4.9、 1.4 赫茲，1H)，3.85(m，1H), 3.70(s，3H)，3.66(q，J=7.0 赫茲，2H)， 3.54(s，2H)，3.28(dd，>12,6、6.2 赫茲，lH)，3.19(dd，J=13.6、 5.8 赫茲 ’ 1H)，U〇(t，/=7.0 赫茲，3H); MS (ES) m/z: 485 (M+NaV 遵循在實例A中的一瘦夕雜2產生化合物32(82%); lH_NMR(400 百萬赫茲，MeOH-d4) δ 7.56(d, J=8.6 赫茲，2H)， 7.45(d，户8.1 赫茲，1H)，7.32(d，*7=1.3 赫茲，1H)，7.16(dd， J=8.卜1,4 赫兹 ’1H)，7.04(d，J=8.6 赫兹，2H)，4.22-4.14(m，2H), 3.86(q，J=7.0 赫兹，2h)，3 55(s，2H), 3 3〇_3 28(m，m)，3 22(dd, J=13·8、6J 赫茲 ’ 1H)，1.15(t，/=7.0 赫茲，3H); MS (ES) w/z: 471 (M+Na+) 〇
化合物33 4-[2-乙氧基甲基0_(4•三氟甲基-苯氧基)丙基磺胺基]2甲基苯氧基}醋酸 111 1336238
cf3 化合物34 (2-甲基*4-[3-(4-三氟曱基-笨氧基)-2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基) -丙基續胺基]-苯氧基}醋酸
流程P
{4-[2-乙氧基甲基·3·(4·三氟甲基-苯氧基)-丙基項胺基]-2-尹基·笨氧基)·醋酸乙薛
對THF(2毫升)中之13(126毫克’ 0:275毫莫耳)溶液， 在-78°C下被添加在THF之雙(三甲基矽基)醯胺鈉(〇 27毫 升’ 0.27毫莫耳）。在擾拌5分鐘之後’三氰甲燒續酸乙酯(48 . 毫克’ 0.27毫莫耳)被導入’並且冷浴被移除。該混合物在室 溫下擾拌30分鐘，以飽和NaHC〇3中止反應，並且以Et2〇(x3) 萃取。萃取物被乾燥、濃縮並且以管柱色層分析純化(Et〇Ac/ 己烷：1/7)’提供62毫克(47%)的PI; h-NMRpoo百萬赫茲， CDCl3)5 7.51(d，J=8.6 赫茲，2H)，7.21(d，J=2.2 赫茲，1H) 112 1336238 7.16(dd，J=8.4、2.2 赫茲，1H)，6.91(d，/=8.6 赫茲，2H)，6.58(d， J=8.4 赫茲，1H), 4.57(s，2H)，4.25(q，J=7.1 赫茲，2H)，4.12(dd， J=9.3、5.4 赫茲，1H), 4.06(dd，J=9.3、5.4 赫茲，1H)，3.58-3.55(m， 2H)，3.44(q，J=7.0 赫茲，2H)，3.04(d，赫茲，2H)，2.29(m， 3H)，1.29(t，《7=7.1 赫茲 ’3H)，1.16(t，*7=7.0 赫茲，3H); MS (ES) m/z\ 509 (M+Na, 〇 遵循在實例A中的一瘦##2產生化合物33(88%); W-NMRPOO 百萬赫茲，CDC13) δ 7.50(d，赫茲，2H)， 7.17(s，1H)，7.14(d，J=8.3 赫茲，1H)，0.90(d，《7=8.0 赫茲，2H)， 6.57(d, J=8.3 赫茲，lH)，4.50(s，2H)，4.1_，《/=9.3、5.4 赫茲， 2H)，4.04(dd, «7=9.3、5.4 赫茲，1H)，3.57-3.54(m，2H)，3.44(q, •7=7.0 赫茲，2H), 3.02(d, J=6.7 赫茲，2H), 2.27(m, 3H)，2.17(s， 3H)，1.15(t，J=7.0 赫茲，3H) ; MS (ES)所/π 481 (M+Na)。對 C22H25F305S 的分析計算:C，57.63; H，5.50。發現:C，57.55; H， 5.42。
P2 {2-曱基_4-[3-(4-三氟甲基-苯氧基)-2-(4-三氟曱基-苯氧基甲基) -丙基磺胺基]-苯氧基}醋酸乙酯 113 41336238 對在THF(3毫升)中之13(104毫克，0.227毫莫耳）、三氟 甲基酚(56毫克，0.35毫莫耳)及三苯基膦(91毫克，〇 35毫莫 耳)混合物’在0°C下添加偶氮二羧酸二異丙酯(7〇毫克，〇·35 毫莫耳）。該混合物在〇°C下攪拌30分鐘並且室溫下7小時、 濃縮、並且被管柱色層分析(EtOAc/己烷:1/8)，提供11〇毫克 (79%)的 P2 ; h-NMRpOO 百萬赫兹，CDCl3) δ 7 52(d，/=8 6 赫兹，4H)，7.22(d, J=1.8 赫兹，2H)，7.17(dd，J=8.4、2.3 赫兹， 1H), 6.92(d，/=8.6 赫兹，4H)，6.56¾ j=8.4 赫兹，1H)，4 5取 2H)，4.26(d，《7=7.1 赫兹，2H)，4.2l-4.16(m，4H)，3.14(d，/=6.7 赫兹，2H)，2.54(m，1H), 2.21(s，3H)，l.29(t，/=7.1 赫兹，3H);
MS (ES) m/z: 625 (M+Na+) 〇 C29H28F605S 57.80; H，4.68。發現:(3,57.92;11，4.52。
化合物34 {2·甲基-4·[3·(4_三氟甲基-苯氧基).2_(4·三氣甲基苯氧基甲基） -丙基續胺基]-笨氧基}酷酸
遵循在實例A中的一欢步#2產生化合物34(84%); W-NMRPOO 百萬赫茲，]yieOH-d4) δ 7.54(d，J=8.1 赫茲，4H), 7.22(m，2H), 7.01(d，J=8.1 赫兹，4H)，6.66(d，·7=8.1 赫茲，1H), 4.56(s，2H)，4.22(m，4H)，3.16(d，《7=6·2 赫兹，2H)，2.50(m，1H)， 114 1336238 2.14(s，3H); MS (ES) m/z: 597 (M+Na+)。對 C27H24F605S 的分 析計算:C, 56.44; H，4.2卜發現:C，56.08; H，4.01。
實例Q
化合物35 4-[4-甲氧基-2-(4-三氟曱基-苯氧基曱基)-丁基磺胺基]-2-曱基·苯氧基}醋酸 流程Q t
(4-[4·甲氧基-叫-王氟甲基-苯氧基甲基)_ 丁基磺胺基】-2-甲基-笨氡基)_醋酸乙酯
化合物35 對THF(2毫升)中之J5(117毫克’ 0.248毫莫耳)溶液， 在-78°C下被添加在THF之雙(三甲基矽基)醯胺鈉(0.25毫 升’ 0.25毫莫耳）。在攪拌5分鐘之後，三氟曱院續酸乙酯(41 毫克’ 0.25毫莫耳)被導入，並且冷浴被移除。溫度被升到室 溫下，該混合物以水中止反應，並且以Et20(x3)萃取。萃取 物被乾燥、濃縮並且以管枉色層分析純化(EtOAc/己烧：1/6)， 提供35毫克(29%)的Ql ; h-NMRpOO百萬赫茲，CDC13)5 115 1336238 7.51(d，/=8.6 赫茲，2H)，7.19(d，《7=1.6 赫茲，1H), 7.14(dd， 戶8.4、2.1 赫茲，1H)，6.89(d，戶8.6 赫茲，2H)，6.55(d，*7=8.4 赫茲，1H)，4.56(s，2H)，4.25(q，*/=7.1 赫茲，2H)，4.08(dd， J=9.3、4.7赫茲，1H)，3.99(dd，J=9.3、5.5 赫茲，1H)，3.45(t，J=6.3 赫茲，2H)，3.31(s，3H)，3.04(d，c/=6.2 赫茲，2H)，2.26-2.18(m， 1H)，2.21(s，3H)，l_82(q，J=6.4 赫茲，2H)，1.29(t，戶7.1 赫茲， 3H) ; MS (ES) m/z: 509 (M+Na’。 遵循在實例A中的一癀黄雜2產生化合物35(95%); W-NMRPOO 百萬赫茲，CDCl3) δ 7.49(d，J=8.6 赫茲，2H), 7.19-7.12(m, 2H)，6.87(d，J=8.6 赫茲，2H), 6.65(m，1H), 4.51(s, 2H)，4.07(m，1H)，3.97(m，1H)，3.45(t，J=6.0 赫茲，2H)，3.30(s， 3H)，3.03(d，J=6.2 赫茲 ’ 2H)，2.21-2.17(m，1H)，2.17(s，3H)， 1.82(q，J=6.3 赫茲，2H) ; MS (ES) m/z: 481 (M+Na+)。
化合物36 {4-[4,4.二乙氧基_2_(4_三氟曱基苯氧基甲基)·τ基雜基]_2· T基苯氧基辦酸 使用J3為起始物質，並且遵循在實例A中的一廣 2產生化合物36(85%) ; iH-NMRpOO百萬赫茲，CDC13) δ 7.49(廿，1/=8.6赫兹’211)，7.17(8，出)，7.14((1，1/=8.7赫兹，11€)， 116 1336238 6.87(d，/=8.6 赫茲，2H)，6.55(d, «7=7.9 赫茲，1H)，4.60(t，J=5.6 赫茲，1H)，4.54(s，2H)，4.10(dd，/=9.3、4.5 赫茲，1H)，3.99(dd， J=9.3、5.7 赫茲，1H), 3.68_3.56(m，2H)，3.51-3.40(m，2H)， 3.05-3.00(m, 2H), 2.25-2.17(m, 1H), 2.17(s, 3H), 1.89-1.84(m, 2H)，1.16(t，J=7.0 赫茲，3H)，1.15(t，*/=7.0 赫茲 ’ 3H)，； MS (ES) m/z\ 539 (M+Na+) °
{4-[4-乙氧基-2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁基磺胺基]-2-甲基-苯氧基}醋酸乙酯 以三氟甲烷磺酸曱酯置換三氟曱炫續酸乙酯，並遵循 製備Q中的相同步驟，提供標題化合物Q2(23°/〇); W-NMRPOO 百萬赫茲，CDC13) δ 7.50(d，J=8.6 赫茲，2H)， 7.19(d，J=1.7 赫茲，1H)，7.14(dd，*7=8.4、2.2 赫茲，1H)，6.88(d， 赫茲，2H)，6.55(d,戶8.4 赫茲，1H)，4.56(s，2H)，4.25(q, J=7.1 赫茲，2H)，4.10(dd，*7=9.3、4.6 赫茲，1H)，4.00(dd，*7=9.3、 5.6 赫茲 ’ 1H), 3.51-3.40(m，4H), 3.04(d，戶6.1 赫茲，2H)， 2.27-2.21(m，1H)，2.21(s，3H)，1.82(q，J=6.5 赫茲，2H), 1.29(t， 戶7.1 赫茲，3H)，1.16(t，J=7.0 赫茲，3H)，； MS (ES) w/z: 523 (M+Na+) 〇 117 1336238
化合物37 {4-[4-乙氧基-2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁基續胺基]-2-甲基-苯氧基}醋酸 遵循在實例Α中的一廢#耀2產生化合物37(92%); W-NMRPOO 百萬赫茲，MeOH-d4) δ 7.53(d，J=8.6 赫茲，2H)， 7.17(m, 1H)，7.14(d，J=2.1 赫茲，1H)，6.98(d，/=8.6 赫茲，2H), 6.66(d，J=8.2 赫茲，1H)，4.41(s，2H)，4.12(dd，《7=9.5、4.8 赫茲， 1H)，4.03(dd，《7=9.5、5.5 赫茲，1H)，3.52-3.40(m，4H)，3.00(4 /=6.4 赫茲，2H)，2.17(s, 3H), 2.17-2.11(m, 1H), 1.83-1.76(m, 2H), 1.13(t，《7=7.0 赫茲，3H) ; MS (ES) m/z: 495 (M+Na+)。
實例R
% 化合物38 {4-[2-乙氧基-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁基磺胺基]-2-甲基-苯氧基}醋酸 118 1336238
流程R
tmschn2 MeOH. Et20
MeO
DlBAL*H, CH2CI2 R2. 98% 3-(4-三氟甲基·笨基〉· 丙酸甲酯
cf3 Me3SI，NaH
DMSO, THF R3.83% M4-三氟甲基·笨基)-丙醛
TBAF, THF
三氟甲基· 笨基)-乙基]-環氡乙炫
{4-U-羥基斗(4-三氣甲基-笨基)-丁基磺胺基]--2-曱基‘苯乳基)-醋酸乙酯 {4-[2-乙氧基·4-(4-三氟曱基-笨基)-丁基磺胺基]-2-甲基-苯氧基)-醋酸乙酯
對Et2〇(2〇毫升)及MeOH(l〇毫升)中之R1(1.〇〇克，
4.59耄莫耳)溶液，添加在己烷中之丨〇莫耳濃度(三甲基矽基) 一偶氮甲烧(9.16毫升，9.16毫莫耳）。在室溫下攪拌1小時 之後，溶劑在減壓下被移除。殘餘物被溶解在Et2〇中，以飽 和NaHC〇3及鹽水洗滌並且濃縮，產生丨〇4克(98%)的幻； lH-NMR(3〇〇 百萬赫茲，CDC13) δ 7.54(d，>8.1 赫茲，2H)， 7.31(d，戶8.1 赫茲 ’ 2H)，3.76(s，3H)，3.01(t，/=7.7 赫兹，2H)， 2.65(t，J=7.7 赫兹，2H) ; Ms (Es) 255 (Μ·+)。 119 1336238 對CH2C12(20毫升)中之R2溶液，在_78〇c下添加1〇莫耳 展度氫化二異丁基鋁(4.74毫升，4.74毫莫耳)。該混合物在_78 C下攪拌ίο分鐘，並且以在Me0H(5毫升)中之1〇%HC1中 止反應。在加溫到室溫之後，混合物被過濾，濾液被濃縮並 且被管柱色層分析’提供796毫克(83%)的R3 ; W-NMR^OO 百萬赫兹’〇〇(：13)3 9.82((1，1/=1.0赫茲，1均，7.54((1，1/=8.1赫 從 ’2H)，7.31(d，赫兹，2H)，3.01(t，戶7.4 赫兹，2H)，2.82(t， >7.3 赫茲，2H)。 DMSO(15亳升)中之NaH(52毫克，1.3毫莫耳；60〇/〇 在礦物/由中)的混合物，在70 C下被加熱30分鐘，並且被容 許冷卻到室溫。在以THF(10亳升)稀釋之後，在〇t：下對該 混合物緩慢地添加在DMSO(10毫升)中之碘化三甲基锍(306 笔克’ 1.50毫莫耳)溶液。在〇°c下攪拌1〇分鐘之後，導入在 THF(10毫升)中之R3(202毫克，丨〇〇毫莫耳)溶液。在〇£>c下 繼續攪拌1小時，並且混合物以水稀釋，並且以Et2〇萃取。 萃取物被乾燥、濃縮並且被管柱色層分析(Et〇Ac/己烧:ι/7)， 提供147毫克(68%)的R4 ;〗H-NMR(300百萬赫兹，CDCl3) δ 7.54(d，J=8.1 赫兹 ’ 2Η)，7.31(d，/=8.()赫兹，2Η)，2.97-2‘90(m， 1H)，2.88-2.78(m，2H)，2.75(m, 1H)，2.47(dd，《/=4.9、2.7 赫茲， 1H)，1.98-1.73(m，2H)。 在THF(5毫升)中之R4(251毫克’ U6毫莫耳）、（4-硫醇基-2-甲基-苯氧基)醋酸乙酯aic(394毫克，174毫莫耳） 及氟化四丁基銨(0.12毫升，0.12毫莫耳；在xhf中之h〇 莫耳濃度)混合物，在室溫下攪拌隔夜並且濃縮。殘餘物以管 120 1336238 柱色層分析純化(EtOAc/己烷:1/5)，產生250毫克(49%)的 R5; lH-NMR(300 百萬赫兹，CDC13) δ 7.51 (d，J=8.0 赫兹，2H)， 7.26(d，*7=8.0 赫茲，2H)，7.23(dd，·7=2.1 赫茲，1H)，7.18(dd， «7=8.4、2.3 赫茲，1H)，6.61(d，《7=8.4 赫茲，1H)，4.62(s，2H)， 4.26(q，《7=7.1 赫兹 ’ 2H)，3.63-3.55(m，1H)，3,01(¾>13.6、3.4 赫兹，1H)，2.91-2.81(m，1H)，2.79-2.66(m，2H)，2.56(brs，1H)， 2.25(s，3H)，1.84-1.76(m，2H), 1.30(t，《7=7.1 赫茲，3H);MS (ES) m/z\ 465 (M+Na+) ° 對THF(0.5毫升)中之R5(44毫克，〇 1〇毫莫耳)以 NaH(4.4毫克’ 0.11毫莫耳；60%在礦物油中)處理3〇分鐘， 並且導入Etl(86毫克，0.55毫莫耳）。在授拌隔夜之後，混合 物以水稀釋’並且以邱0萃取。萃取物被乾燥、濃縮並且以 管柱色層分析純峨⑽⑽，產生18毫細％)的％ ; 也歷(300百萬赫兹’ CDCl3) δ 7.52(d，]赫兹邱 7.27(d，户8.1 赫兹 ’ 2H)，7.19(d，J=U 赫茲，1H)，7ji(dd，’ J=8.4、2.2 赫兹，1H)，6._，Μ.4 赫兹，1H)，* 叫& 邱 4.26(q，>7.1 赫兹，2H)，3.58-3.50(m，1H)，3·4〇_3 31(m，2H)， 3.06(dd，《7=13.3、4.8 赫茲，1H)，2.85(dd，养13 3、7 3 赫兹，’ 1H), 2J9-2.64(m, 2H), 2.25(s, 3H), 2.〇6.L96(mj ^ 1.92-1.79(m, 1H), 1.29(t，《7=7.1 赫兹 ’ 3H)，i.i7(t，j=7〇 赫兹， 3H) ; MS (ES) m/z: 493 (M+Na+)。 ’ 121 1336238
化合物38 {4-[2-乙氧基-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁基磺胺基]-2-甲基-苯氧基}醋酸 遵循在實例A中的一瘦#耀2產生化合物38(93%); W-NMRPOO 百萬赫茲，CDC13) δ 9.25(brs，1H)，7.51(d，J=8.0 赫茲，2H)，7.25(d，/=8.0 赫茲，2H)，7.17(d，/=1.5 赫茲，1H)， 7.09(dd,戶8.4、2.0 赫茲，1H)，6.58(d，《7=8,5 赫茲，1H)，4.56(s， 2H), 3.61-3.51(m, 1H), 3.42-3.31(m, 2H), 3.05(dd, J=13.2 > 4.9 赫茲，lH)，2.84(dd，J=13.2、7·1 赫茲，lH)，2.80-2.63(m，2H)， 2.20(s, 3H), 2.05-1.94(m, 1H), 1.92-1.81(m, 1H), 1.16(t, J=7.0 赫茲，3H) ; MS (ES) w/z: 441 (M-H+)。
R7 {2-曱基-4-[2-曱基續胺基甲氧基斗(4-三氟甲基-苯基)-丁基項胺基] -苯氧基}醋酸乙酯 在Ac20(2.5毫升)及DMSO(4毫升)中之R5(370亳克， 0.837毫莫耳)的混合物，在室溫攪拌24小時、以水稀釋，並 122 1336238 且以Et20萃取。萃取物被乾燥、濃縮並且以管柱色層分析純 化，產生51毫克(12%)的標題化合物R7 ; b-NMRpOO百萬 赫茲，CDC13) δ 7.52(d，《7=8.1 赫茲，2H)，7.27(d，*7=8.2 赫茲， 2H)，7.22(d，J=1.6 赫茲 ’ 1H)，7.14(dd，《7=8.4、2.1 赫茲，1Η)， 6.61(d，《7=8.5 赫茲，lH)，4.67-4.58(m，2H)，4.61(s，2H)，4.25(q， */=7.1 赫兹，2H)，3.78(m，1H)，3.10(dd，/=13.4、4.9 赫兹，1H)， 2.91(dd，/=13.4、ό·9 赫茲，1H)，2.84-2.64(m，2H)，2.26(s，3H)， 2.17(s，3H)，2.09-1.86(m，2H)，1.29(1/=7.1 赫兹，3H);MS(ES) m/z\ 525 (M+Na4) °
s\ 化合物39 {2-甲基·4-[2-曱基磺胺基甲氧基_4-(4-三氟甲基·苯基)-丁基磺胺基] -苯氧基}醋酸 遵循在實例A中的一廣夕雜2產生化合物39(90%); W-NMRPOO 百萬赫茲，CDC13) δ 7.48(d，戶7.9 赫茲，2H)， 7.23(d，J=7.8 赫兹，2H)，7.04(m，2H)，6.46(m，1H)” 4.57(s，2H)， 4.53(s, 2H), 3.76(m, 1H), 2.98(m, 1H), 2.88(m, 1H), 2.80-2.63(m, 2H), 2.11(s, 3H), 2.06(s, 3H), 1.89(m, 2H) ； MS (ES) m/z: 473 (M-H+) 〇 1336238 實例s ho2c
CF3 化合物42 {4-[2-乙氧基-4-(4-三氟甲基_苯基)_丁_3稀基項胺基】·2_曱基_苯氧基}醋酸
Bn〇x^^^p+Ph3Br' S1a
OHC
流程SI k2co3,異丙酵
Bn〇 v v 85% (反/順：3/1) ! S1b 144-节基氧基·丁-l-烤基)-4-三氣甲氧基·笨 1. TMSOTf, AC2O 2. LiOH, THF, H20
1.MsCI, Et3N, CH2CI2 2. OS2CO3 CH3CNt
SH 80%, Sic 4-(4-三氟甲氧基· 苯基)-丁-3-缔-i-醇
異丙醇(1毫升）中之溴化(3_苄基氧基丙基)三苯基·鱗 Sla(614毫克，1.25毫莫耳）、4-三氟曱基苄醛(丨74亳克，i 〇〇 耄莫耳)及K2C〇3( 173毫克，1.25毫莫耳)溶液，被回流5小 時並且濃縮。殘餘物被分佈在水及Et；2〇之間。有機相被乾 燥、漢縮、並且被管柱色層分析(在己烷中1%Et〇Ac)，產生 124 1336238 反及順為3:1比率之混合物的260毫克（85%)Slb ; 反’H-NMRPOO 百萬赫兹，CDCl3) δ 7 53(d，J=8 2 赫兹，2H)， 7.42(d，J=8.2 赫兹 ’ 2H)，7.35-7.27(m，5H)，6.49(d，/=16.0 赫 茲，1H)，6.35(dt，/=15.9、6.7 赫兹，1H)，4.55(s，2H)，3.61(t， >6.5 赫茲，2H)，2.55(m，2H) 〇
Ac2(0.8毫升)中之sib(50毫克，0.16毫莫耳)溶液，在 〇°C下以三氟曱烧續酸三曱基石夕基酯(142毫克，〇64〇毫莫耳） 處理15分鐘’並且以飽和NaHC〇3中止反應。混合物以段2〇 萃取，並且萃取物被乾燥、濃縮並且被管柱色層分析，產生 反及順產物之混合物的醋酸醋類。 對在THF(10毫升)中之反及順醋酸酯(39〇毫克，151 毫莫耳)溶液’在室溫下以1.0莫耳濃度Li〇H(3毫升，3.0毫 莫耳)處理隔夜，並且以Et20萃取。萃取物被乾燥、濃縮並 且被管柱色層分析，產生反及順為醇類混合物的Slc。 反PH-NMRGOO 百萬赫兹，CDC13) δ 7.55(d，J=8.2 赫兹，2H)， 7.44(d，J=8.2 赫茲 ’ 2H)，6.53(d，J=15.9 赫茲，1H), 6.33(dt， •/=15.9、7.1 赫茲，1H), 3.79(t, «7=6.3 赫茲，2H)，2.544.49(m， 2H) ; MS (ES) m/z: 239 (M+Na*)。
遵循在實例A中的一廣步雜/產生sid(81%)，為純化 合物及反和順的混合物。反^H-NMRGOO百萬赫茲，CDC13)S 7.53(d，《7=8.2 赫茲 ’ 2H)，7.39(d，J=8.2 赫茲，2H)，7.24(s，1H)， 7.20(dd，J=8.4、2.0 赫茲 ’ 1H)，6.63(d，《7=8.4 赫茲，1H)，6.43(d， J=16.0 赫兹 ’ 1H)，6.35-6.25(m，1H)，4.61(s，2H), 4.26(q，J=7.1 赫茲，2H),2.96(t，《7=7.3 赫茲，2H)，2.51 (q，J=8.0 赫茲，2H)， 125 1336238 2.26(s，3H), 1.29(t，《7=7.1 赫茲，3H) ; MS (ES) m/r 447 (M+Na )。對 C22H23F3O3S 的分析計鼻:C，62.26; H，5.46。發 現:C, 62.43; H，5.33。 遵循在實例A中的一廣步雜2產生化合物40(92%); W-NMROOO 百萬赫茲，CDC13)S 10.78(brs，1H)，7.53(d，/=8.2 赫茲，2H), 7.39(d，*7=8.1 赫茲，2H)，7.25(d，*7=2.5 赫茲，1H)， 7.21(dd，J=8.4、2.0 赫茲，1H)，6.66(d，/=8.4 赫茲，1H)，6.43(d, /=16.0 赫茲，1H)，6.35-6.25(m，1H)，4.67(s, 2H)，2.97(m，2H)， 2.52(q，《7=6.9 赫茲，2H)，2.25(s，3H)。 流程S2
o S2a, 70% 3-(4-三氟甲基-笨基)-丙烯醛 S2b, 75% 2-[2·(4-三氟曱基-苯基)-乙烯基]·環氧乙fe
{4·[2-羥基Ή4-三氟曱基-笨基)· 丁 _3· 烯基項胺基]-2-甲基·苯氧基)-醋酸乙盛
S2d, 91% 化合物41 1336238 在CH2C12(6毫升)中4-三氟甲基苄搭(174毫克，i 〇〇毫莫 耳)及(三苯基phosphoranylidene)乙盤(396毫克，1.30毫莫耳) 混合物在室溫下攪拌20小時、濃縮並且被管柱色層分析 (EtOAc/己烷:1/8，產生 182 毫克(70%)的 S2a ;〗H-NMR〇U)〇 百萬赫茲 ’ CDCI3) δ 9.76(d，^/=7.5 赫茲，1H), 7.69(m 4H) 7.51(d，J=16.0 赫茲，1H)，6.78(dd，《7=16.0、7.5 赫兹，1H); MS (ES) 223 (Iv[十Na"1)。。 對在THF(6亳升)中之S2a(425毫克，2.13亳莫耳)溶 液’在-78°C下緩慢添加〇^12(627毫克，2.34毫莫耳），續以 1.5莫耳濃度MeLi(1.56毫升’2.34毫莫耳；在Et2〇中與LiBr 錯合）。該混合物被容許逐漸加溫到室溫、以NI^ci中止反 應，並且以Et2〇萃取。萃取物被乾燥、濃縮並且被管柱色層 分析(CH2C12/己烷：2/3)，提供341毫克(75%)的S2b ; 々·ΝΜΙ^ΟΟ 百萬赫茲，CDC13) δ 7.58(d，《/=82 赫茲，2H)， 7.47(d，J=8.2 赫兹，2H)，6.84(d, /=16.0 赫茲，1H)，5.99(dd， J=16.〇、7.8 赫茲，1H)，3.55-3.52(m，1H)，3.08(dd，《7=5.1、4.3 赫茲，1H)，2.79(d，/=5.2、2.6 赫茲，1H) ; MS (ES) m/z: 213 (M+Na+) 〇 遵循在實例E中的一鹿步廢^產生S2c ; b-NMRGOO 百萬赫茲，CDC13) δ 7.55(d, /=8.2 赫茲，2H)，7.41(d，*7=8.1 赫 兹，2H)，7.29(s，1H)，7.26-7.24(m，1H)，6.68-6.62(m，2H)， 6.24(dd，J=16.0、5.8 赫茲，1H)，4.62(s，2H)，4.32(m，1H)，4.27(q， 户7，1 赫茲，2H)，3.13(dd，戶 13.7、3.9 赫茲，1H)，2.92(dd， 户13.?、。赫茲，1H)，2.75(brs，1H)，2.26(s，3H)，1.30(t，*/=7.1 127 1336238 赫茲，3H) ; MS (ES) w/z: 463 (M+Na+)。 遵循在實例A中的一廣声雜2產生化合物41(91%); iH-NMRpOO 百萬赫兹，CDCl3) δ 7 54(d，J=8 2 赫兹，2H)， 7.40(d，/=8.2 赫兹 ’ 2H)，7.28-7.25(m，2H)，6.68-6.63(m，2H)， 6.24(dd，/=16.0、5.7 赫兹，1H)，4.67(s，2H)，4.34(m，1H)， 3.14(m, 1H), 2.99-2.95(m, m), 2.24(s, 3H) ； MS (ES) m/r. 411 (M-H+) 〇
ί 4·[2-乙氧基-4-(4-三l甲基_笨基)· 丁：烯基續胺基]_2·甲基苯氧基}醋酸乙酯 遵循在實例L的一廣步凝^產生S3 ; W-NMRPOO百 萬赫兹’ CDCI3) δ 7.5咐，2赫兹，邱，7 42(d，片.2赫兹， 2H)，7.23(s，1H)，⑽⑽,片 4、2]赫兹，1H)，6 邮，m)， 6.57(d，J=8.9 赫茲’ 1H)，6 17(dd /=10 ο、？ 3 赫兹，1H)，4 6〇(s， 2ίί)，4.26(士 户7.1 赫茲，2H)，3.99(q，《/=6.7 赫茲 ’ 1H)， $0-3.52(111, 1H)，3.48-3.38(m，1H)，3.16(dd，J=13.3、6.3 赫 & ’ 1H)，2.99(dd，^3.3、6.5 赫兹，1H)，2.23(s，3H)，1.30(t， 1 〜赫茲，3H)，1.2l(t，J=7 0 赫茲，3H) ; MS (ES)所/z: 491 (M+Na·*) 〇 128 1336238
化合物42 H-[2-乙氧基斗(4-三氟甲基_苯基)· 丁 烯基磺胺基]_2·甲基·苯氧基}醋酸 遵循在實例A中的一瘦夕耀2產生化合物42(93%); lH-NMR(300 百萬赫茲，CDC13) δ 7.56(d，/=8.1 赫兹，2H)， 7.42(d，J=8.1 赫兹，2H)，7.24(s，1H)，7.21(4«/=8.5 赫茲，1H)， 6.64_6.56(m，2H)，6.2l-6.09(dd，《/=16.0、赫茲，1H)，4.65(s， 2H)，4.00(q，《/=6.6 赫茲，ih)，3.61-3.53(m，1H)，3.48-3.39(m， 1H), 3.16-2.9.7(m，2H)，2.22(s，3H)，1.21(t，J=7.0 赫兹，3H); MS (ES) m/z: 463 (M+Na+)。 實例T 流程T ·
遵循在實例A中的一廢#凝2，並使用M2，產生化合 物 43(90%) ; [a]D 十54.5°〇 1.0, MeOH) ; b-NMRpOO 百萬赫 茲，CD3OD) δ 7.54(4 /=8.6 赫茲 ’ 2H)，7.23(m，2H)，6.99(d， •/=8.6 赫茲，2H)，6.99(d，J=8.2 赫茲，1H), 4.62(s，2H)， 3.96-4.12(m，3H)，3.l3(dd，/=6.5、13.8 赫茲，1H)，3.02(ci， «/=5.8、13.8 赫茲，1H)，2.18(s，3H) ; MS (ES) m/z: 438 129 1336238 (M+Na )。對 C19H19F305S 的分析計算:c，54 8〇; H，4 6〇。發 現:C，54.94; H，4.51。 實例ϋ
流程U
.93%，化合物45
U2 (4-羥基-2-甲基-苯氧基)醋酸乙酯Ul(196.2毫克，1.0 毫莫耳），其可容易地根據例如:Sznaidman等人在Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13(2003) 1517-1521 製成， 130 1336238 L1(327·3毫克’ L5毫莫耳)及Cs2C03(472毫克，1.45亳莫耳) 在乙腈(4毫升)中之混合物，被回流4小時。添加水及醚，有 機層被分離，並且水層以醚萃取。有機萃取物被組合、乾燥 並且濃縮，並且被管柱色層分析(Et〇Ac/己燒:1/2)，產生327 4 毫克(79%)的 U2 ; W-NMI^OO 百萬赫兹，CDC13) δ 7.55(d， /=8.8 赫兹，2H)，6.99(d，/=8.8 赫兹 ’ 2H)，6.77(s，1H)，6.67(m， 2H), 4.60(s, 2H), 4.37(m, 1H), 4.18(m, 2H), 4.10(m, 2H), 3.79(s, 3H)，2.56(r. s, 1H)，2.27(s, 3H) ; MS (ES) 437 (M+Na，。
U3 以U2置換〇l ’並遵循在實例〇中製備〇2的步驟， 產生 U3(51%); Α-ΝΜΙφΟΟ 百萬赫茲，CDC13) δ 7.54(d，/=8.7 赫茲 ’ 2H)，6.99(d，戶8.7 赫兹，2H)，6.76(s，1H)，6.66(m，2H)， 4.59(s, 2H), 4.23(m, 1H), 4.15(m, 2H), 4.09(m, 2H), 4.01(m, φ 1H)，3.79(s，3H)，3.75(q，*7=6.9 赫兹 ’ 2H)，2.26(s, 3H), 1.25(t, >7.0 赫茲，3H) ; MS (ES) w/z: 465 (M+Na+)。 ：
化合物44 131 遵循在實例A中的一廣夕雜2，產生化合物44(92%); W-NMRPOO 百萬赫兹，CD3OD) δ 7.54(d，《7=8.7 赫兹，2H)， 6.98(d,戶8.7 赫茲，2H)，6.77(s，1H)，6.68(m，2H)，4.61(s，2H)， 4.23(m, 1H), 4.17(m, 1H), 4.09(m, 2H), 4.01(m, 1H), 3.79(s, 3H), 3.76(q, «/=7.0 赫兹，2H), 2.26(s，3H), 1.25(t，*7=7.0 赫茲， 3H) ; MS (ES) m/z: 427 (M-H+)。
OH 化合物45 遵循在實例A中的一##雜2 ’ U2的水解產生化合物 45(93%) ; ^NMRpoo 百萬赫茲，CD3OD) δ 7.57(d，赫 茲 ’ 2H)，7.10(d，*7=8.6 赫兹，2H)，6.79(s，1H)，6.72(m，2H)， 4.59(s, 2H), 4.26(m, 1H), 4.11-4.21(m, 2H), 4.06(m, 2H), 2.22(s, 3H) ; MS (ES) 423 (M+Na+)。 D.調配物及投藥 本化合物為PPAR δ促進劑，並因此用於治療或抑制 PPAR δ調節之症狀的進展，如:糖尿病、心血管疾病、代謝X 症候、高血膽固醇、低_hdL_血膽固醇、高_LDL_血膽固醇、 血脂異常、動脈硬化、肥胖及其併發症。例如:糖尿病的併發 症包括如··神經病變、腎臟病及視網膜病變的症狀。 本發明特色為一種治療有PPAR δ調節疾病之病患的方 法，該方法包含對病患投用治療有效份量之含本發明化合物 132 1336238 的醫藥組成物。本發明也提供一種在病患上治療或抑制糖尿 病或葡萄糖耐受損傷之進展的方法，其中該方法包含對病患 投用治射效份量之含本發明化合_醫藥組成物。 本發明之化合物可調配成各種用於投藥目的的醫藥形 式。為了製備這些醫敝成物，有效份量之祕或酸加成鹽 形式、作為活性原料的特別化合物，緊密地與醫藥可接受載 劑混合。 - 該載劑採用廣泛種類的形式，取決於所要投藥之製劑 . 的形式。這些醫藥組成物理想地是較佳適於口服投藥、或非春 腸胃注射的單位紐形式。例如在製備口服織形式之組成 物當中，可使用任何一般的醫藥介質。在如:懸浮液、糖漿、 丹液及溶液之口服液態製劑的情況下，這些包括水、二醇類、 油類及類似物；或在粉末、藥丸、膠囊及藥片的情況下，固 體載劑，如:澱粉、糖類、高嶺土、潤滑劑、黏合劑、崩解劑 及類似物。以其投藥容g度來看’藥狀賴絲最優越的 口服劑量形式，在該情訂，通常使用醫藥載劑。對非腸胃 用組成物而言，載劑經常包含經消毒的水，至少是大部份，鲁 雖然可包括其他原料，例如:來辅助溶解度。例如:可製備可注 射溶液，其中載劑包含食鹽水溶液、葡萄糖溶液、.或食鹽水 及葡萄糖溶液的混合物。可注射懸浮液也可被製備，在該情 ·. 況下，可使用適當的液態載劑、懸浮劑及類似物。在適於經 皮投藥的組成物中，載劑視情況地包含滲透增進劑及/或適當 濕湖劑’視航軸少_之任何天_適#添加物組合= 該添加物不對皮膚導致$大有害影響i類添加物可加速對 133 皮=、及，或可職所要之_有幫助。這她成物可 種方式投樂，例如··驗皮糾、科⑽、軟膏。式J化 :之酸加成鹽類’由於其超過相對應驗形式的增加水溶解 度，更適於水性組成物的製備。 ,特優的7C以投藥之容易性及劑量之均勾性的單位劑量 ，式來調配前述的醫藥域物。在此制書中所用之單位劑 罝形式’意指適於單-劑量之物理可分離單位，各單位包含 ，先測量份量之活性原料，該份量是被計算來產生與所需醫 藥載劑相li騎要治療效果。此類單娜式的實例為藥 片（包括有刻痕或經塗覆之藥片）、膠囊、藥丸、粉末包、糯 米紙包、可注射溶液、或懸浮液、茶匙量、湯匙量及類似物、 及其經分裝的多重包裝。 醫藥可接受酸加成鹽類包括有治療活性、無毒性之揭 示化合物的酸加成鹽類。後者可方便地以適當酸處理驗形式 而獲得。適當的酸包含例如:無機酸類，如:氫_酸，例如:氫 氯酸或氫溴酸；硫酸；硝酸；磷酸及類似酸類；或有機酸類， 例如:醋酸、丙酸、經基醋酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、 丁一k、反丁婦一酸、順丁稀二酸、類果酸、酒石酸、摔樣 酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對-甲苯續酸、環己基胺 基磺酸、水楊酸、對-胺基水楊酸、杷莫酸及類似酸類。術語 酸加成鹽也包含所揭示之化合物及其鹽類能夠形成的溶劑化 物。此類溶劑化物是例如:水合物、醇合物及類似物。相反地， 鹽形式可以鹼處理成游離鹼形式而被轉化。 立體異構形式定義式(I)化合物可擁有的所有可能異構 134 1336238 形式。除非另外提及或指出，化合物的化學命名表示所有可能立 體化學異構形式的混合物，該混合物包含基本分子結構^所 有非對映異構物及對映異構物。更特別地，stere〇genic中心 可具有(R)-或(S)-型態；在雙價環狀飽和基團上的取代基可具 有順-或反-型態。本發明包含立體化學異構形式，包括:非對 映異構物及其與任何比例之所揭示化合物的混合物。所揭示 化合物也可以其互變異構形式存在。雖然不清楚地在上述及 下列式中指出，此類形式意欲被包括在本發明的範疇内。 習知治療由PPAR5調節之不適或症狀的技藝者，能從 在此後呈現之測試結果及其他資訊’容易地測定有效每日份 量。一般’要考慮:一個治療有效劑量是從〇〇〇1毫克/公斤至 5毫克/公斤體重’更佳是從〇·〇丨毫克/公斤至〇 5毫克/公斤體 重。可為適當的是在整天當中適當間隔以兩、三、四或多個 次劑量投用該治療有效劑量。該次劑量可調配成單位劑量形 式’例如:包含0.05亳克至250毫克、或750毫克，並且特別 是每單位劑量形式為0.5至50毫克的活性原料。實例包括:2 毫克、4毫克、7毫克、1〇毫克、15毫克、25毫克及35毫 克的劑量形式。本發明之化合物也可以緩釋、或皮下、或經 皮貼劑調配物製備。所揭示之化合物也可調配成喷劑、或其 他局部或吸入調配物。 投藥的確實劑量及頻率取決於所用之特別式(；1)化合 物、治療的特別症狀、要治療之症狀的嚴重性、特別病患的 年齡、體重及一般身體狀況、及病患會服用的其他醫藥品， 為習知此藝者所熟知的。再者，證據為:該有效日份量可被降 135 明6238 低或增加，取決於被治療病患的反應、及/或取決於處方本發明化 合物之醫師的評估。因此，在此提及之有效日份量範圍0是 指導® 下一節包括與所揭示之化合物及組成物相關的詳細資 訊0 E·使用 · 本發明之化合物為具醫藥活性的’例如:為PPAj^ 3促進 · 劑。根據本發明的一觀點，該化合物較佳為選擇性的PPAR δ 馨 促進劑，具有活性指數(例如:PPARS效力高於PPARa/δ效力） 為1〇或更高，並且較佳為15、25、30、50、或1〇〇或更高。 . 根據本發明’所揭示之化合物及組成物被用來改善相 關症狀、治療及預防下列的症狀及疾病:第I期高血脂、臨床 刖南血脂、第Π期咼血脂、高血壓、CAD(冠狀動脈疾病）、 冠狀心臟疾病及高三酸甘油酯血症。本發明之較佳化合物被 用來降低低密度脂蛋白(LDL)、中密度脂蛋白(IDL)及/或小密 籲 度LDL及其他致粥瘤性(ather〇genic)分子、或導致動脈硬化 併發症之分子的血清份量，因而減少心血管併發症β較佳化 ： 合物也被用來升高高密度脂蛋白田DL)的血清份量、降低三 · 酸甘油酯、LDL及/或游離脂肪酸的血清份量。也理想的是降 低禁食血漿葡萄糖(FPG)/HbAlc。 本發明的特色也為醫藥組成物，其包括、但不限於:一 或多個所揭示之化合物及醫藥可接受的載劑或賦形劑。 1·劑量 136 1336238 根據已知的方法，習知此藝者考慮年齡、體重及一般健康 狀況、需要治療症狀之種類及其他醫藥品之存在的因素，而 能夠決定對病患的適當劑量。一般，有效份量是每天在〇1 及1⑽〇毫克/公斤，較佳是在1及300亳克/公斤體重之間， 並且對正常體重之成人病患的日劑量是在10及5000毫克之 間。膠囊、藥片或其他調配物(如:液體及經薄膜塗覆的藥片） 可在5及200毫克之間，如:1〇、15、25、35、50毫克、6〇 駕克及100毫克，並且可根據所揭示之方法投藥。 2.調配物 單位劑量形式包括藥片、膠囊、藥丸、微粒、水性及 非水性口服溶液及懸浮液、和包裝在適於分裝成各別劑量之 容器中的非腸胃用溶液。單位劑量形式也適於不同的投藥方 法，包括控制釋出調配物，如:皮下植入物。投藥方法包括口 服、直腸、或非腸胃（靜脈、肌肉内、皮下）、内胞漿内、陰 道内、腹膜内、膀脱内(滴劑、粉末、軟膏、膠體或乳霜）、 及吸入(頻或鼻喷劑）。 非腸胃調配物包括醫藥可接受的水性或非水性口服溶 液、分散液、懸浮液、乳化液及用於其製備之經消毒粉末。 載劑的實例包括水、乙醇、多醇類(丙二醇、聚乙二醇）、蔬 菜油、及可注射有機酷類’如:油酸乙醋類。流動性可藉著使 用如:卵磷脂、界面活性劑的塗層、或維持適當的顆粒尺寸來 維持。用於固體劑ϊ形式的載劑包括：（a)填充劑或增量劑、⑼ 黏合劑、（c)濕潤劑、（d)崩解劑、（e)溶液延遲劑、⑴吸枚加速 劑、（g)吸附劑、㈨潤滑劑、⑴緩衝劑、及①推進劑。 137 1336238 組成物也可包含輔助劑，如:防腐劑、濕潤劑、乳化劑及分 散劑；抗微生物劑，如:對羥基苯甲酸、氣基丁醇、酚、及山 梨酸；等滲透壓劑，如:糖或氣化鈉；吸收延長劑，如:單硬脂 酸鋁及明膠；及吸收增進劑。 3.組合治療 本發明之化合物可與其他醫藥活性劑組合使用。這些 试劑包括降脂劑、及降血壓劑，如:施德丁藥物及纖維酯類。 用來測定用於治療及預防目的之所揭示醫藥組成物、 或所揭示之藥物組合有效劑量的方法，為此藝中已知的，不 淪是否調配在相同組成物中。用於治療目的，如在此所用之 術語”聯合有效份量”，意為各活性化合物或醫藥試劑單獨或 組合的份量，其在組織系統、動物或人類中引發研究者、獸 醫、醫生或其他臨床研究者所尋求的生物或醫藥反應，其包 括改善被治療疾病或不適的症狀。用於預防目的(即:抑制不 適的開始或進展）。術語，，聯合有效份量，，意指各活性化合物或 醫藥試劑單獨或組合的份量，其在病患上治療或抑制研究 者、獸醫、醫生或其他臨床研究者所尋求之不適的開始或進 展。因此’本發明提供兩或多種藥物的組合，其中例如：⑻ 各藥物獨立投藥治療或預防有效份量；（b)組合中的至少一種 藥物，若單獨投藥，以次治療或次預防的份量投藥，但是當 與根據本發明之第二或額外藥物組合投藥時，為治療或預防 的份量；或(c)若單獨投藥，兩者(或更多）藥物以次治療或次 預防的伤里投藥’但是當-起投藥時’為治療或預防的份量。 抗糖尿病試劑包括噻唑烷二酮及非噻唑烷二鲷姨島素 138 增敏劑’其藉著增進在目標II官及組織之胰島素的效力，而減少 周邊胰島素抵抗力。 一些下列試劑已知鍵結並活化核受體過氧化體增生劑 活化之受體-Y(PPARy)，其增加特定胰島素反應基因的轉錄。 PPAR-γ促進劑的實例為噻唑烷二酮類，如： (1) 羅格列酮(rosiglitazone)((Z)-2-丁烯二酸 5-((4-(2-(甲 基-2-吼咬基胺基)乙氧基)苯基）甲基)_2,4_!ig>坐烧二 _酉曰(1.1)、或5_((4·(2_(甲基_2_π比咬基胺基)乙氧基) 笨基)曱基)-2,4-噻唑烧二酮，已知為AVANDIA ;也 已知為 BRL 49653、BRL 49653C、BRL 49653c、SB 210232、或羅格列酮順丁烯二酸鹽）； (2) «»比咯列酮(pi〇glitazone)((+ -)-5-((4-(2-(5-乙基-2-n 比咬 .基）乙氧基)苯基）曱基)-2,4-咳嗤烧二酮酯單氳氯酸 鹽、或5-((4-(2-(乙基吡啶基）乙氧基）苯基）曱 基)-2,4-噻唑烷二酮，已知為ACTOS、ZACTOS、或 GLUSTIN;也已知為 AD 4833、ϋ 72107、U72017A、 U72107E、吡咯列酮氫氯酸鹽(USAN)); (3) 曲格列酮（troglitazone)(5-((4-((3,4·二氫-6-經基 -2,5,7,8-四曱基-2H-1-苯並B比喊-2-基)甲氧基)苯基） 曱基）·2,4-噻唑烷二酮，已知為NOSCAL、 REZULIN、ROMOZIN 或 PRELAY ;也已知為 CI 991、CS 045、GR 92132、GR92132X); (4) isaglitazone((+)-5-[[6-[(2·氟基苯基)甲氧基]-2-萘基] 曱基]-2,4-噻唑烷二酮’或5-((6-((2-氟基苯基)甲氧 139 1336238 基)-2-萘基)甲基-2,4-嗔嗤烧二_、或5-(6-(2-氟基节氧基)萘-2-基 曱基）噻唑烷-2,4-二酮，已知為MCC-555或 neoglitazone);及 (5) 5-BTZD。 另外’作用為胰島素增敏劑的非噻唑烷二酮類包括、 但不限於： (1) JT-501(JT 501、PNU-1827、PNU-716-MET-0096、 或PNU 182716: 4-((4-(2-苯基·5·曱基)-1，3·噁唑基)乙 基苯基-4)曱基-異噁唑烷-3,5-二酮）； (2) KRP-297(5-(2,4-二噁噻唑烷-5-基甲基)-2-曱氧基 -N-(4-g氟曱基)节基)苯醯胺、或5-((2,4-二氧代_5-噻唑烷基)甲基)-2-甲氧基-N-((4-(三氟曱基)笨基)甲 基)苯醯胺）；及 (3) Farglitazar(N-(2·(节醯基苯基)·鄰-(2-(5-甲基-2-苯基 -4·噁唑基）乙基)-L-酪胺酸、或N-(2-(苄醮基笨 基)-0-(2-(5-甲基-2-苯基-4- °惡唾基）乙基)_L-酷_胺 酸、或 GW2570、或 GI-262570)。 其他試劑也已經顯示具有PPAR調節活性，如、 SPPARy、及/或ρρΑΚδ/γ促進劑的活性。實例如下列： (1) AD 5075 ； (2) R 119702 ((+ -)-5-(4-(5-曱氧基-1Η-苄咪唑·2_基甲 氧基)节基)噻唑·2,4·二酮氫氯酸鹽，或CI 1〇37、 或 CS011); (3) CLX-0940(過氧化體增生劑活化受體α的促進劑/ 140 1336238 過氧化體增生劑活化受體γ的促進劑）； (4) LR-90(2,5,5-參(4-氣苯基)-1,3-二噁烷-2-羧酸， ΡΡΑΙΙδ/γ促進劑）； (5) Tularik(PPARy促進劑）； (6) CLX-0921(PPARy 促進劑）； (7) CGP-52608(PPAR 促進劑）； (8) GW-409890(PPAR 促進劑）； (9) GW-7845(PPAR 促進劑）； (10) L-764406(PPAR 促進劑）； (11) LG-101280(PPAR 促進劑）； (12) LM-4156(PPAR 促進劑）； (13) Risarestat(CT-112); (14) YM440(PPAR 促進劑）； (15) AR-H049020(PPAR 促進劑）； (16) GW 0072(4-(4-((2S，5S-5-(2-(雙(苯基甲基)胺 基)-2-氧代乙基)-2-庚基-4-氧代-3-噻唑烷基)丁基;) 苯甲酸）； (17) GW409544(GW-544 或 GW-409544) (18) NN2344(DRF 2593)； (19) NN 622(DRF 2725); (20) AR-H039242(AZ-242)； (21) GW 9820(纖維酯類）； (22) GW 1929(N-(2-苄醯基苯基)-0-(2-(甲基-2-吡啶基 胺基)乙基-L-酪胺酸，已知為GW2331、PPARa/y 141 1336238 促進劑）； (23) SB 219994((S)-4-(2-(2-¥i唑基曱基胺基）乙氧 基)-α·(2,2,2-三氟乙氧基)苯丙酸、或3-(4-(2-(N-(2-苄噁唑基)-N-曱基胺基)乙氧基)苯基)-2⑻-(2,2,2-三氟乙氧基)丙酸、或(4-(2-(N-(2-¥噁唑基甲基胺 基）乙氧基)-α-(2,2,2-三氟乙氧基)-(ctS)-苯丙酸， PPARa/γ促進劑）； (24) L-796449(PPAR α/γ促進劑）； (25) 非諾貝特(2-[4-(4-氣基苄醯基)苯氧基]-2-甲基-丙 酸1-甲基乙酯，已知為TRICOR、LIPCOR、 LIPANTIL、LIPIDIL MICRO PPARoc促進劑）； (26) GW-9578(PPAR a促進劑）； (27) GW-2433(PPAR α/γ促進劑）； (28) GW-0207(PPARy促進劑）； (29) LG-100641(PPARy促進劑）； (30) LY-300512(PPARy促進劑）； (31) NID525-209(NID-525)； (32) VDO-52(VDO-52)； (33) LG 100754(過氧化體增生劑活化受體促進劑）； (34) LY-510929(過氧化體增生劑活化受體促進劑）； (35) 視黃醛(bexarotene(4_(l-(3,5,5,8,8，-五曱基-5,6,7,8- 四氮-2-茶基）乙稀基）苯甲酸，已知為 TARGRETIN、TARGRETYN、TARGREXIN ;也
已知為 LGD 1069、LG 100069、LG 1069、LDG 142 1069、LG 69、RO 264455);及 (36) GW-1536(PPARcc々促進劑）。 (B)其他騰島素增敏劑包括、但不限於： (1) INS-1(D-對掌肌醇、或0-1，2,3,4,5,6-六羥基環己 烷）； (2) 蛋白質酪胺酸磷酸酶1B(PTP-1B)抑制劑； ⑶糖原合成酶激酶-3(GSK3)抑制劑； (4) β3腎上腺素受體促進劑，如：ZD 2079 ((R)-N-(2-(4-(羧基曱基)苯氧基)乙基)-N-(2-羥基-2-笨乙基)氣化銨，也已知為ICI D 2079)、或AZ 40140 ； (5) 糖原磷酸酶抑制劑； (6) 果糖-1,6_雙磷酸酶抑制劑； (7) 吡啶甲酸鉻、硫酸釩(氧基硫酸飢）； ⑻KP102(有機-釩化合物）； (9) 聚菸鹼酸鉻； (10) 鉀隧道促進劑ΝΝ 414 ; (11) ΥΜ 268(5,5’-亞甲基-雙(1,4-苯伸基)雙亞曱基雙 (噻唑烧-2,4-二酮）； (12) TS971 ； (13) T 174 ((+ -)-5-(2,4-二氧代噻唑烷-5-基曱基)_2-(2- 萘基甲基)苯並噁唑）； (14) SDZ PGU 693 ((+)-反-2-(S-((4-氣基笨氧基）甲 143 1336238 基)_7〇^(3,4_二氯基苯基)四風σ比p各(2，l-b)。惡〇坐_5_(册)-酮）； (15) S 15261((-)-4-(2-((9H-g-9-基乙醯基)胺基)乙基)苯 甲酸2-((2-甲氧基-2-(3-三氣甲基)苯基)乙基)胺基 乙酯）； (16) AZM 134(Alizyme)； (17) ARIAD ； (18) R 102380 ； (19) PNU 140975 (1-(聯氨基亞胺基曱基)聯氨基)醋酸； (20) PNU 106817 (2-(聯氨基亞胺基曱基)聯氨基)醋酸； (21) NC 2100 (5-((7-苯基甲氧基)_3_(喹啩基)甲基)_2,4_ 嗔唑烧二酮； (22) MXC 3255 ； (23) MBX 102 ； (24) ALT 4037 ； (25) AM 454 ； (26) JTP 20993 (2·(4-(2-(5·曱基_2·苯基-4-噁唑基)乙 氧基)苄基)-丙二酸二曱基二酯； (27) Dexlipotam(5(R)-(l，2-dithiolan-3-基)戊酸，也已知 為(R)-cx-硫辛酸或(R)-硫辛(thioctic)酸）； (28) BM 17〇744(2,2-二氣基-I2·(對-氯基苯基)十二烷 酸）； (29) BM 152054(5-(4-(2-(5-甲基-2-(2-噻吩基)噁唑斗基) 乙氧基)笨並噻吩-7-基曱基)噻唑烷-2,4-二酮； (30) BM 131258(5-(4-(2-(5-甲基-2-(2-苯基噁唑-4-基)乙 1336238 氧基)苯並噻吩-7-基曱基)噻唑院-2,4-二酮； (31) CRE 16336(EML 16336)； (32) HQL 975 (3-(4-(2-(5-曱基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基) 苯基-2(S)-(丙胺基)丙酸； (33) DRF 2189(5-((4-(2-(1-㈣哚基)乙氧基)苯基)甲基） 噻唑烷-2,4-二酮； (34) DRF 554158 ； (35) DRF-NPCC ； (36) CLX 0100、CLX 0101、CLX 0900 或 CLX 0901 ; P7) IkappaB 激酶(IKK B)抑制劑； (38) 絲裂原活化的蛋白質激酶(MAPK)抑制劑p38 MAPK刺激劑； (39) 磷脂質-肌醇(inositide)三磷酸鹽； (40) 胰島素回收受體抑制劑； (41) 葡萄糖運送器4調節劑； (42) TNF-a 拮抗劑； (43) 血漿細胞分化抗原-1(Ρ〇1)拮抗劑； (44) 脂肪細胞脂質鍵結蛋白質(4LBP/aP2)抑制劑； (45) 鱗基葡聚糖； (46) Galparan ； (47) Receptron ； (48) 島細胞成熟因子； (49) 可能成為胰島素的因子(IPF或可能成為胰島素因 子-1); 145 1336238 (50)與鍵結蛋白質偶合的生長介素(somatomedin) C(也已知為 IGF-BP3 ' IGF-BP3 ' SomatoKine) ί (51) Diab ΙΙ(已知為 V-411)或 Glucanin，由 Biotech Holdings Ltd.或 Volque Pharamaceutical 生產）； (52) 葡萄糖-6構酸酶抑制劑； (53) 脂肪酸葡萄糖運送蛋白質； (54) 類皮質糖(glucocorticoid)受體拮抗劑；及 (55) 榖胺醯胺:果糖-6-碌酸鹽醯胺基運送酶(GFAT)調節 劑0 (C)雙胍類’其減少肝臟葡萄糖生產，並且增加葡萄糖 . 的吸收。實例包括美符明(metformin)，如： (1) 1，1-二甲基雙胍(例如:美符明-DepoMed、美符明 -Biovail Corporation、或 METFORMINGR(美符明胃留 滯聚合物)）；及 (2) 美符明氫氣酸鹽(N，N-二曱基亞胺基二碳基亞胺酸 籲 二醯胺單氫氣酸鹽，也已知為LA6023、BMS 207150 ; GLUCOPHAGE 或 GLYCOPHAGE XR。 (D)a-葡糖酶抑制劑，其抑制α-葡糖酶。α_葡糖酶轉化 果糖成為葡萄糖，因而延緩碳水化合物的消化。未消 化的碳水化合物接著在腸中被分解，減少食後的葡萄 糖尖峰。實例包括、但不限於： ⑴阿卡波糖（acarbose) (0-4,6-二去氧基 >4-(((lS- 146 1336238 (1〇6,4〇6,50，6〇1))-4,5,6-二經基-3-(經基甲基)-2-(壤己稀-1-基）胺 基)-oc-D-ntbn南葡萄糖基-(l-4)-0-ot-D-a比喃葡萄糖基 -(1_4)-D-葡萄糖，也已知為 AG-5421、Bay-g-542、 BAY-g_542、GLUCOBAY、PRECOSE、GLUCOR、 PRANDASE、GLUMIDA 或 ASCAROSE); (2) miglitol (1-(2-經乙基)-2-(經曱基)-3,4,5-口底咬三醇， (2ΙΙ-(2α，3β，4α，5β)-或（2民3，氏4民58)-1-(2-羥乙 基)-2-(羥甲基)-3,4,5-哌啶三醇，也已知為BAY 1099、BAY Μ 1099、BAY-m-1099、BAYGLITOL、 DIASTABOL、GLYSET、MIGLIBAY、MITOBAY、 PLUMAROL)； (3) CKD-711 (鄰-4-去氧基斗((2,3-環氧基-3-羥甲 基)-4,5,6-三羥基環己烷-1-基)胺基)-cc-b-吡喃葡萄 糖基-(l-4)-a-D-°比喃葡萄糖基-(l-4)-D-葡萄糖吼 喃）； (4) emiglitate (4-(2-((2艮3艮411，58)-3,4,5-三羥基-2-(羥 甲基)-1-哌啶基）乙氧基)苯甲酸乙酯，也已知為 BAYo 1248 或 MKC542); (5) MOR 14 ((2尺-(2〇6,3氏4〇1，50))-2-羥甲基)-1-甲基 -3,4,5-哌咬三醇，也已知為N-曱基去氧基 nojirimycin 或 N-甲基 moranoline);及 ⑹伏格列波糖(Voglibose) (3,4-二去氧基4-((2-羥基 -1-(羥基甲基)乙基)胺基)-2-C-(羥基甲基)-D-epi-肌 醇、或3,4-二去氧基-4-((2-羥基-1-(羥基曱基)乙基) 147 1336238 胺基)-2-0(經基曱基)-D-epi-肌醇，也已知為A7u〇〇、A〇 128、 BASEN、GLUSTAT、VOGLISTAT。 (E)胰島素類包括定期或短期仙、巾期伽、及長期 作用的騰島素類、非注射、或吸入騰島素、組織選擇 性的胰島素、glucophosphokinin(D-對掌肌醇）、胰島素 類似物，如:有少量不同天然胺基酸序列之胰島素分 子、及胰島素的小分子模仿物(胰島素模仿物）、及内小 體(endosome)調節劑。實例包括、但不限於： # (1) Biota ； (2) LP 100 ； (3) (SP-5-21)-氧代雙(ΐ_σ 比咬碳基 dithi〇ato-S，S，-飢； (4) 胰島素aspart (人類胰島素(28B-L-天門冬胺酸)或 B28-Asp-膜島素，也已知為姨島素χ14、 ΙΝΑ-Χ14、NOVORAPID、N0V0MIX 或 NOVOLOG) ； · (5) 胰島素detemir(人類29Β-(Ν26-(1•氧代十四基)-L-離胺酸H1A-21A)，（1B-29B)-胰島素、或 NN 304); ⑹胰島素lispro(“28B-L-離胺酸-29B-L·脯胺酸人類胰 島素、或Lys(B28)、Pro(B29)人類胰島素類似物， 胰島素 lys-pro 胰島素、LY 275585、HUMAL0G、 HUMALOG MIX 75/25 或 HUMALOG MIX 50/50)； ⑺胰島素glargine (人類(A21-胺基醋酸、B31-蛋胺 148 1336238 酸、B21-蛋胺酸）胰島素H0E 9〇1，也已知為LANTUS、 OPTISULIN)； (8) 胰島素辞懸浮劑，經延遲(uitraiente)，也已知為 HUMULIN U 或 ULTRALENTE ; (9) 胰島素鋅懸浮劑(Lente)、70%結晶及30%無結晶性 胰島素懸浮劑，也已知為LENTE ILETIN II、 HUMULIN L、或 NO VOLIN L ; (10) HUMULIN 50/50 (50%精蛋白(isophane)胰島素及 50%胰島素注射劑）； (11) HUMULIN70/30(70% 精蛋白胰島素 NPH 及 30% 胰島素注射劑），也已知為NOVOLIN 70/30、 NOVOLIN 70/30 PenFill > NOVOLIN 70/30
Prefilled ; (12)胰島素精蛋白懸浮劑，如:NPH ILETIN II、
NOVOLIN N > NOVOLIN N PenFill' NOVOLIN N
Prefilled ' HUMAN N ；
(13) —般胰島素注射劍，如:ILETIN II Regular、 NOVONLIN R、VELOSULIN BR、NOVOLIN R
PenFil卜 NOVOLIN R Prefilled、HUMULIN R 或
Regular U-500(濃縮的）； (14)ARIAD ； (15)LY 197535 ； (16)L-783281 ;及 (17)TE-174U。 149 1336238 (F)騰島素分泌調節劑，如： ⑴似糖原胜肽-l(GUM)及其模仿物； (2) 糖原-insulintropic胜肽(GIP)及其模仿物； (3) exendin及其模仿物； ⑷二胜肽蛋白酶(DPP或DPPIV)抑制劑，如： (4a) DPP-728 或 LAF 237 (1-(((2-((5-氰基-2-吡啶基) 胺基)乙基)胺基)乙醯基)-2-吡咯烧羰腈，已知 為 NVP-DPP-728、DPP-728A、LAF-237); (4b) P 3298 或 P32/98 (二-(3N-((2S，3S)-2-胺基-3-甲 基-戊醯基)-1,3-噻唑烧)順丁烯二酸酯）； (4c) TSL 225(tryptophyl-l，2,3,4-四氫異喹咁-3-緩 酸）； (4d)顧草胺酸 pyrrolidide(valpyr); (4e)l-胺基烷基異喹啉酮_4-羧酸酯及其類似物； (4f) SDZ 272-070 (1-(L-纈草胺酸基)吡咯烧）； (4g) TMC-2A、TMC-2B 或 TMC-2C ; (4h)二胜肽骑類（2-氰基 pyrrolidide); (4i)CD26抑制劑；及 (4j) SDZ 274-444 ； (5)糖原拮抗劑，如:AY-279955 ;及 ⑹胰澱粉樣酶(amylin)促進劑，其包括、但不限於普 蘭林肽扣3!111111行(16)(八0137、8)〇111111、出卩11〇-騰澱 粉樣酶或醋酸普蘭林肽醋）。 150 1336238 本發明之化合物比起使用所存在之PPARY促進劑所發現 的’也可增加胰島素敏感性，而幾乎無或不增加體重。口服 抗糖尿病試劑可包括胰島素、磺醯基尿素類、雙胍類、美格 替耐(meglitinides)、AGI’s、PPARa促進劑、及 PPARy促進劑、 及雙重PPARa/γ促進劑。 本發明之化合物也增加脂肪及/或脂質代謝，提供減少 體重、減少脂肪重量、減少身體質重指數、減少脂質(如:減 少三酸甘油酯）、或治療肥胖或過重的症狀。脂質減少劑的實 例包括膽酸sequestrants、纖維酸衍生物、菸鹼酸、及HMGCoA 還原酶抑制劑。特定實例包括施德丁，如:lipitor®、 ZOCOR®、ORAVACHOL®、LESCOL®及 MEVACOR®，及 匹伐他汀(pitavastatin)(尼伐他汀(nisvastatin))(Nissan，Kowa Kogyo、Sankyo ; Novartis)及其緩釋形式，如:ADX-159(緩釋 之洛伐#>T(lovastatin)、及 Colestid、Locholest、Qiiestran、 Atromid、Lopid 及 Tricor 〇 降血壓劑的實例包括抗高血壓試劑，如:血管緊縮素轉 化酶(ACE)抑制劑(Accipril、Altace、Captopril、Lotensin、 Mavik、Monopril、Pronivil、Univasc、Vasotec 及 Zestril)、腎 上腺素阻斷劑(如:Cardura、Dibenzyline、Hylorel、Hytrin、 ’Ninipress 及 Minizide)、α/β 腎上腺素阻斷劑（如:c〇reg、 Noromodyne 及 Trandate)、鈣隧道阻斷劑(如:Adalat、Calan、 Cardene > Cardizem > Covera-HS > Dilacor ^ DynaCir ' Isoptin '
Nimotop、Norvace、Plendi卜 Procardia、Procardia XL、Sula、
Tiazax、Vascor及Verelan)、利尿劑、血管緊縮素π受體拮抗 151 1336238 劑(如:Atacand、Avapro、Cozaar 及 Diovan)、β 腎上腺素阻斷劑 (如:Betapace、Blocadren、Brevibloc、Cartro 卜 Indera 卜 Kerlone、 Lopressor、Sectral、Tenormin、Toprol-XL 及 Zebeta)、血管擴 張劑(如:Deponit、Dilatrate、SR、Imdur、Ismo、IsordH、Isordil、 Titradose、Monoket、Nitro-Bid、Nitro-Dur、Nitrolingual 喷劑、 Nitrostat 及 Sorbitrate)及其組合(如:Lexxel、Lotrel、Tarka、 Texzem、Lotensin、HCT、Prinzide、Uniretic、Vaseretic、
Zestroretic)。 F·生物實例 PPAR受體轉染分析方法 HEK293細胞生長在DMEM/F-12介質中，以l〇%FBS 及穀胺醯胺（GIBCOBRL)補充。細胞以對 PPAR-Gal4(PPARa、γ或δ)受體之 DNA 及 PPAR-Gal4-螢光酵 素(Luciferase)報告者共同轉染，使用DMRIE_C試劑。在隔 天’介質以5%活性炭處理過之FBS生長介質置換。在六小 時之後’細胞被姨蛋白化，並且種在密度5〇,〇〇〇細胞/孔的 96孔板上，並且在37°C下、5%C〇2培養器中培養隔夜。然 後細胞以測試化合物或媒介物處理，並且在37。(^下、5%c〇 培養器中培養24小時。螢光酵素活性是使用來自Pr〇mega 之 Steady-Glo Luciferase Assay Kit 分析。DMRIE-C 試劑是購 自 GffiCO Cat. No. 10459-014。OPTI-MEM I 還原血清介質 (Reduced Serum Medium)是購自 GffiCO Cat. No. 31985 〇 Steady-Glo Luciferase Assay Kit 是購自 promega E254B。 152 1336238 各種實例化合物被製成並測試，有一系列的試管内結果。 下列為代表性化合物及資料；在一些案例中，其中顯示多重 EC50，s，採多重測量。自然地，不同的式(I)化合物會不具有 與下列任何化合物之一相同的活性。 表2.試管内資料 化合物號碼 EC50(PPAIU)毫微莫耳濃度 1 9.2 、 5.6 2 0.02、0.33、0.03、0.47、1.5 3 0.08、0.04 4 29.6 5 0.02、0.08、0.04、0.(U、0.36、0.36 6 3.3 ' 3.7 ' 3.3 7 211 8 215 9 16.6、18.5 10 29.56 11 5.7 12 19.9 13 79 14 16.2'21.5 15 0.76、0.56、0·88、3.4、5.0、1.1 16 22.4、27.5 153 1336238 17 4.2、3.2、1.5、4,5、0.69、2.7 18 4.3 、 4.3 19 7.5 ' 6.5 20 3.4、14.6、1.4 21 3.7、4.2 22 1.3、2.6、1.4、2.卜 2.3 23 70 24 6.3、6.6、5.卜 6.6、6.4、3.7 25 25.2、8.9、8.8 26 126 27 11.9、18.5 28 57.3、67.8 29 62.1 30 23.9 31 . >1000 32 11.2、11.2 33 4.7 ' 4.6 34 16.3 ' 17.7 35 2.3 、 4.1 36 52.9 37 1.9'2.9 38 6.9、7.7、19.7、6.5、4.6 39 12.5 ' 17.9
154 1336238 40 39.3 > 43.7 41 144 42 8.0、7.9 43 43.2 44 24.3 45 618.3 在表3中的化合物也是有興趣的，其已被製成並且類 似地測試。 表3.有興趣的化合物 結構 物理資料 EC5〇(PP AR5)毫 微莫耳 濃度 (TV^3 h-NMRGOO 百萬赫茲，CD3OD) δ 7.50-7.58(m, 8H), 6.98-7.08(m, 6H), 4.74(s, 2H), 4.73(s, 2H), 4.06-4.22(m, 4H), 3.84(m, 2H), 3.73(m, 1H), 3.58(m, 1H), 3.46(m, 1H), 3.23-3.36(m, 3H), 3.13(m, 2H), 2.33(s, 3H), 2.3 l(s, 3H), 1.24(t, <7=7.0 赫茲，3H)，1.12(t，《7=7.0 赫 茲，3H) ; MS (ES) 459 (m-hV >3000 h-NMRpOO 百萬赫茲，CDC13)5 7.51(d，J=8.7 赫茲，2H)，7.19(m， 211),6.91((1,/=8.5 赫茲，2H)， 6.62(d，戶 8.5 赫茲，1H)，4.56(s，2H), 4.07(t, J=5.3 赫茲，2H)，3.01(t, 戶7.0 赫茲，2H), 2.21(s, 3H)， 2.06(m, 2H) ； MS (ES) m/z: 423 (M+Na^ 〇 17.6 155 1336238 G其他具體實施例 本發明之特色及原理在此討論、實例及申請專利範圍 中說明。本發明的不同適應及改變對習知此藝者為明顯的， 並且此類的其他具體實施例也在本發明之範疇内。在此所引 用之出版品整體併於本文為參考。 【圖式簡單說明】
【主要元件符號說明】
156

Claims (1)

13362^8 十 ----- __ 月#修正本 專利申請案第93128361號 , ROC Patent Appln. No. 93128361 修正之申請專利範圍+文本替換頁—附件(二） Amended Claims in Chinese - Enr.l (Ή) (民國99年8月25 B送呈） (Submitted on August 25,2010) 一種式(I)化合物：
其中 X是選自共價鍵、S或Ο; Υ是S或0 ; -_ - W---代表選自=CH-、_CH=、-CH2-、_CHrCH2-、 =CH-CH2-、-CHrCH=、=CH-CH=、及-CH=CH-的基團； z是選自Ο、CH及CH2 ’其限制條件為當γ為〇時，z為 Ο ； R丨及&是獨立選自Η、C!·3烷基、cU3烷氧基、鹵基及 NRaRb，其中Ra&Rb獨立為Η或Ci-3烷基； &及R4是獨立選自Η、鹵基、氰基、羥基、C24醯基、Ci 5 烧基、CM烷氧基及NRcRd，其中1^及心獨立為H或q 3 烧基；其限制條件為R3及R4不是皆為Η ; &是選自鹵基、羥基、苯基、苯氧基、苯基Ci 5烷氧基、 苯基Cw烷基、(：2_5雜芳氧基、c：2_5雜芳基烷氧基、c2_5 雜環氧基、Cm烷基、Cl_8烷氧基、烯基、C29烯基氧基、 Cm炔基、Cw炔氧基、c：3—7環烷基、c3_7環烷氧基、C3 7環 烷基-Cw烷基、C3·7環烷基-c〗_7烷氧基、c3 7環烷基<16烷 基、氧基·(：“炫基、-cva氧基·ζγ5烧氧基、或c3-7 93445-claims-^ 1 環烷氧基-CN7烷氧基； 其中烧基魏氧基視情況_基、經基、胺基、綠基、確 基、絲、氰基、苯基、雜若基、雜環基、苯氧基、雜芳氧 基、雜環氧基、硫烷基、噻吩基或鲮基取代， 田--W 代表選自-CH=、_CHr、_CH2-CHr、 -〇irCH=及-CH=CH-的基團時，心是^，或 田——-W 代表選自=CH-、=CH-CH2-及=CH-CH=的 基團時’ 是不存在；並且 η為1或2 ; 或其醫藥可接受的鹽。 2. 如申睛專利範圍第1項之化合物，其中X為S或0。 3. 如申睛專利範圍第1項之化合物，其中X為共價鍵。 4. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中X為〇。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Υ為〇。 6·如申請專利範圍第1項之化合物，其中Υ為S。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Ζ為〇。 8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Ζ為CH或CH2。 9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中---w---代表 選自 _CH2-或-CH2_CH2·。 10. 如申請專利範圍第9項之化合物，其中---w---代表 遥自-CH〕·。 11·如申請專利範圍第1項之化合物，其中---w---代表 選自=CH-、-CH=、=CH-CH2-、-CH2-CH=、=CH-CH=、或 -CH=CH- 〇 12. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3及R4是獨立選自 Η、鹵基、氰基、CM烷基及Cy烷氧基。 13. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中艮及112是獨立選自 Η、Cw烷基、C,_3烷氧基、F、C1及Br。 14. 如申請專利範圍第13項之化合物，其中1^及尺2是獨立選 自H、曱基、曱氧基、F及C1。 15. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3及R4是獨立選自 Η、鹵基、氰基、羥基、乙醯基、CM烷基及Cw烷氧基。 16. 如申請專利範圍第12項之化合物，其中R3是獨立選自Η、 F、Cl、甲基及曱氧基。 17. 如申請專利範圍第12項之化合物，其中心是選自F、Q、 曱基、曱氧基、三氟曱基、氟基曱基、二氟曱基、氯基二氟 曱基、二氣基氟基曱基·、氟基曱氧基、二氟曱氧基、氯基二 氟甲氧基、二氯基氟基曱氧基及三氟曱氧基。 18. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3是選自曱基、曱 氧基、Η、Cl、Br、I、OH、_CH(CF3)2、CF3、-OCF3 及-N(CH3)2， 並且R4是選自H、Cl及曱基。 19. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R5是選自Cw烷基、 Q.6烷氧基、C2_7烯基、C2_7烯氧基、C2_7炔基、C2_7炔氧基、 (1^3-7¾烧基、C3-7壤烧乳基、C]_6烧氧基_C]-6烧基、C]_5烧氧 基-Q_5烷氧基及C3_7環烷氧基-Q_7烷氧基。 20. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R5是選自苯氧基、 苯基Cw烷氧基、苯基Cw烷基、C2_5雜芳氧基、C2_5雜芳 基Ci_5烧氧基、C2-5雜孩氧基、C3-7環烧基-Ci.7烧基、C3_7 1336238 環烧基-C!_7烧氧基及Q?_7環烧基_Ci_6烧基。 21. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Re是Η。 22. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3是選自H、F、 Cl、曱基及曱氧基，並且R4是選自F、Cl、甲基、氟基曱 基、二氟曱基、氟基甲氧基、二氟曱氧基、三氟曱基、三氟 曱氧基、及甲氧基。 23. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中&是選自H、CF3、 曱基、Cl及曱氧基，並且R2是選自Η、Cl及曱基。 24. 如申請專利範圍第23項之化合物，其中X為共價鍵。 25. 如申請專利範圍第23項之化合物，其中X為共價鍵，Y為 S且Z是0。 26. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X為0且Y為Ο。 27. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X為Ο且Y為S。 28. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Y為0且Z為Ο。 29. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Y為S且Z為0。 30. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中是Η，且R5是選 自Q.7烷基、C!_6烷氧基、C2_7烯基、C2_7烯氧基、Q_6烷氧 基-Ci_6烧基及Ci_5烧氧基-Ci_5燒氧基。 31. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R5是選自Cw烷基、 Cm烧氧基、C2-5稀基、C2-5稀氧基及C!_5烧氧基-Ci_5烧氧 基。 32. 如申請專利範圍第30項之化合物，其中R5是選自Cw烷 基、Cw烷氧基、C2_4烯基、C2_4烯氧基及Cw烷氧基-Q.3 院氧基。 4 1336238 33. 如申請專利範圍第3〇項之化合物，其中&是選自曱氧基、 乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丙烯氧基、異丙烯氧基、乙氧 基-甲氧基、曱氧基-甲氧基、甲氧基-曱基、曱氧基乙基、乙 氧基曱基、及乙氧基-乙基。 34. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中 Ri是選自H、CF3、曱基、C1及甲氧基； 是選自Η、C1及甲基； 心是選自Η、F、C卜曱基及甲氧基；且 心是選自F、C1、甲基、三氟甲基、三氟曱氧基、氟基曱 基、氟基甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基及曱氧基。 35. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中 X為0 ; Y為0 ; &是選自h、f、q、曱基及甲氧基；且 I是選自f、α、曱基、cf3、ocf3及曱氧基。 36. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中 X為0 ; Y為S ; R3是選自Η、F、C1、曱基及甲氧基；且 &是選自f、α、曱基、cf3、ocf3及曱氧基。 37. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中 X為共價鍵； Y為S ; &是選自η、f、α、甲基及曱氧基；且 5 1336238 R4是選自f、α、甲基、cf3、ocf3及曱氧基。 38. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中 X為0 ; Z為0， r3是選自H、F、a、曱基及曱氧基；且 R4是選自F、α、曱基、CF3、OCF3及甲氧基。 39. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中 Y為S ; • Z 為 0 ; R3是選自H、F、C1、曱基及曱氧基；且 • R4是選自F、α、曱基、CF3、OCF3及曱氧基。 • 40.如申請專利範圍第1項之化合物，其中 R3是選自H、F、Cn、曱基及曱氧基； r4是選自f、α、曱基、cf3、ocf3及曱氧基； R5是選自Ci_7烧基、Ci_6院氧基、C2-7稀基、C2-7稀氧基、 C〗_6烧乳基-Cl_6像基及Ci_5烧氧基-C]_5烧氧基；且 • R6 是 H。 41. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中 • X 為 0 ; • Y為 0 ; R5是選自Cw烷基、Cw烷氧基、c2_4烯基、c2_4烯氧基、 及Ci_3烧氧基-Ci_3烧氧基；且 是 H。 42. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中 1336238 I x為ο; Υ為s; R5是選自c,_3烷基、Cw烷氧基、C2_4烯基、C2_4烯氧基、 及Ci_3烧氧基-Ci-3烧氧基，且 R6 是 H。 43. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中 X為0 ; Y為0 ; 艮是選自Η、CF3、曱基、C1及曱氧基； 是選自Η、C1及曱基； R3是選自Η、F、C1、曱基及曱氧基； R4是選自F、Q、甲基、CF3、OCF3及曱氧基；且。 η為1。 44. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X為0; Υ為S ; R,是選自Η、CF3、甲基、C1及甲氧基； R2是選自Η、C1及甲基； R3是選自Η、F、Q、曱基及曱氧基；且 R4是選自F、α、甲基、CF3、0CF3及曱氧基。 45. 如申請專利範圍第44項之化合物，其中η為1。 46. 如申請專利範圍第45項之化合物，其中R5是選自Cw烷 基、Ci_3燒氧基、C2.4稀基、C2-4稀氧基、及Ci_3院氧基_Ci-3 烷氧基，且 47. —種化合物，其是選自： [4-[[2-乙氧基-3-[4·(三氟曱基)苯氧基]丙基]硫基]_2_曱基笨 氧基]-醋酸、 [4-[[(2外2-乙氧基-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙基]硫基]_2-曱 基苯氧基]-醋酸、及 [4-[[(2S>2-乙氧基各[4-(三I曱基)笨氧基]丙基]硫基]_2_甲 基苯氧基]-醋酸。 48. 如申請專利範圍第1項之化合物，其是[4_[[2_乙氧基 ~~•氣曱基)本氧基]丙基]琐基]_2-甲基苯氧基]-醋酸。 49. 如申請專利範圍第1項之化合物，其是[4_[[(2〇-2-乙氧基 -3-[4-(三氟曱基)苯氧基]丙基]硫基]_2_甲基苯氧基]_醋酸。 50. 如申請專利範圍第1項之化合物，其是[4-(^(2^-2-乙氧基 _3_[4-(三氟曱基)苯氧基]丙基]硫基]-2-甲基苯氧基]-醋酸。 51. —種化合物，其是選自： {2-甲基-4-[2-(4-三氟曱基-苯氧基曱基)_丁基磺胺基]-苯氧 基}-醋酸； {2-曱基-4-[2-(4-三氟曱基-苯氧基甲基)_戊基磺胺基]_苯氧 基醋酸； {4-[4-氰基-2-(4-三說曱基苯氧基甲基丁基磺胺基]_2_甲基 -苯氧基}••醋酸； (R)-{4-[2-烯丙基氧基_3_(4_三氟甲基_苯氧基)_丙基磺胺 基]-2-甲基·苯氧基}_醋酸； (R)-{4-[2-曱氧基曱氧基_3_(4_三氟甲基_苯氧基)_丙基磺胺 基]_2_曱基-苯氧基}-醋酸； {4-[2-乙氧基-4-(4-三氟甲基-苯基)_ 丁基磺胺基]_2_曱基·苯 氧基}-醋酸； {3-氯基-4-0乙氧基-3-(4-三氟甲基-笨氧基)_丙基磺胺基]_ 苯氧基卜醋酸； {4-[2-乙氧基T基·3-(4-三氟甲基·苯氧基)_丙基磺胺基]_2_甲 基-苯氧基}-醋酸； {4_[4-乙氡基-：2-(4-三氟甲基_苯氧基曱基)_ 丁基磺胺基]_2_曱 基-苯氧基}•醋酸；及 {4-[2-(5_氣基-噻吩基甲氧基)_3_(4_三氟甲基·苯氧基)_丙 基增胺基]-2-曱基-苯氧基]_醋酸。 一種化合物，其係選自： {4-[3-氰基-2-(4-三氟甲基-苯氧基曱基)·丙基石黃胺基]-2_甲基 -苯氧基}-醋酸； {4-[5-氰基-2-(4-三氟曱基-苯氧基曱基)_戊_4_烯基績胺基]_2_ 曱基-苯氧基}-醋酸； {3-氣基-4-[2-(4-三氟曱基-苯氧基甲基)· 丁基磺胺基]_苯基 醋酸； {2-曱基-4-[3-(4-三氟曱基-苯氧基)-2-(4-三氟甲基-苯氧基甲 基)-丙基續胺基]-苯氧基}-醋酸； {4-[2-苄氧基-3-(4-三氟曱基-苯氧基)_丙基續胺基]_2_甲基_ 苯氧基}-醋酸； {4-[2-(4- 丁炔基-苯氧基)-3-(4-三氟甲基-苯氧基)_丙基磺胺 基]-2-甲基-苯氧基}-醋酸； {2-甲基-4-[2-甲基磺胺基曱氧基斗(4-三氟甲基-苯基)· 丁基 續胺基]-苯氧基}-醋酸；及 1336238 {4-[2-乙氧基-4-(4-三氟甲基_苯基)_丁_3_烯基磺胺基]_2_曱基 _苯氧基}-醋酸。 53. —種化合物，其係選自. {4-[2-(4-三氟甲基-笨氧基曱基)_丁基磺胺基]胃笨氧基卜醋 酸； {2_甲基_4_[2♦三氣甲基_苯氧基甲基)_庚基續胺基]-苯氧 基}醋酸； {4-[4-曱氧基-2-(4-三氟甲基_苯氧基甲基)_ 丁基磺胺基]_2•曱 鲁 基-苯氧基}-赌酸。 54. —種化合物，其為： . (Κ)-{4·[2-乙氧基·3_(4_三氟曱基-苯氧基)-丙基磺胺基]-2·甲 基-苯氧基}-醋酸。 55. -種醫藥組成物’包含中請專利圍帛卜27、3()、31、32、 34、36、47、39、40、42、44、45、46、47、51、52、53 及54項中任一項之化合物。 56. —種如㈣專繼11第55項H喊物於製備治療或抑 制PPAR-δ傳介之症狀進展之醫藥品的用途。 57. —種式(II)化合物：
其中 10 II 1336238. x是選自共價鍵、s或ο; Υ是S或0 ; w---代表選自=CH_、-CH=、-CH2-、-CH2-CH2-、 =CH_aHr ' -〇ί2-(3Η=、=CH-CH=、及-CH=CH-的基團； z是選自Ο、CH及CH2，其限制條件為當Y為〇時，z為 0 ； R!及R2是獨立選自Η、Cm烷基、（：〗_3烷氧基、鹵基及 NRaRb’其中Ra及Rb獨立為η或cM烷基； &及R4是獨立選自Η、鹵基、氰基、經基、乙醯基、cK5 烷基、CM烷氧基及’其中艮及^獨立為η或cK3 烧基；其限制條件為r3及仏不是皆為Η ; 其中烷基及烷氧基視情況經鹵基、羥基、胺基、烷氧基、硝 基、烷基、氰基、笨基、雜芳基、雜環基、苯氧基、雜芳氧 基、雜環乳基、硫烧基、嗔吩基或緩基取代，η為1或2 ; 或其醫藥可接受的鹽。 58.如申請專利範圍第57項之化合物，其中X為S或〇。 59·如申請專利範圍第58項之化合物，其中X為〇。 6〇.如申請專利範圍第57項之化合物，其中X為共價鍵。 61. 如申請專利範圍第57項之化合物，其中γ為〇。 62. 如申請專利範圍第57項之化合物，其中γ為S。 63. 如申請專利範圍第57項之化合物，其中ζ為〇。 64·如申請專利範圍第57項之化合物，Ζ為CH或CH2。 65.如申請專利範圍第57項之化合物，其中——W---代 表選自-CH2-或-CH2-CH2_。
11 1336238 66. 如申請專利範圍第65項之化合物’其中---W_ --代 表選自-CH2-。 67. 如申請專利範圍第57項之化合物，其中---W---代 表選自=CH-、-CH=、=CH-CH2-、-CHrCH=、=CH-CH=、 或-CH=CH-。 68. 如申請專利範圍第57項之化合物，其中R3及Rt是獨立選 自Η、鹵基、氰基、CM烷基及Q_3烷氧基。 69. 如申請專利範圍第57項之化合物，其中&及112是獨立選 自Η、Q_3烷基、Q-3烷氧基、F、C1及Br。 70. 如申請專利範圍第69項之化合物，其中1^及112是獨立選 自Η、甲基、曱氧基、F及C1。 71. 如申請專利範圍第57項之化合物，其中R3及R4是獨立選 自H、函基、氰基、羥基、乙醯基、烷基及Cw烷氧基。 72. 如申請專利範圍第71項之化合物，其中R3是獨立選自Η、 F、Cl、甲基及甲氧基。 73. 如申請專利範圍第71項之化合物，其中R4是選自F、Q、 曱基、曱氧基、三氟曱基、氟基甲基、二氟曱基、氣基二氟 曱基、二氯基氟基曱基、氟基甲氧基、二氟曱氧基、氣基二 氟曱氧基、二氣基氟基曱氧基及三氟曱氧基。 74. 如申請專利範圍第57項之化合物，其中R3是選自曱基、曱 氧基、Η、Q、Br、I、OH、-CH(CF3)2、CF3、-OCF3 及-N(CH3)2， 並且R4是選自H、Cl及曱基。 75. 如申請專利範圍第57項之化合物，其中R3是選自H、F、 Cl、曱基及甲氧基，並且R4是選自F、Cl、甲基、氟基曱 12 133-6238 基、二氟甲基、氟基曱氧基、二氟曱氧基、三氟曱基、三氟 曱氧基、及甲氧基。 76. 如申請專利範圍第57項之化合物，其中R,是選自H、CF3、 曱基、Cl及曱氧基，並且R2是選自H、Cl及曱基。 77. 如申請專利範圍第76項之化合物，其中X為共價鍵。 78. 如申請專利範圍第77項之化合物，其中X為共價鍵，Y為 S且z是〇。 79. 如申請專利範圍第57項之化合物，其中X為0且Y為0。 80. 如申請專利範圍第57項之化合物，其中X為0且Y為S。 81. 如申請專利範圍第57項之化合物，其中Y為Ο且Z為0。 82. 如申請專利範圍第57項之化合物，其中Y為S且Z為0。 83. 如申請專利範圍第57項之化合物，其中 &是選自H、CF3、曱基、C1及甲氧基； R2是選自Η、C1及曱基； R3是選自Η、F、Q、曱基及曱氧基；且 R4是選自F、Q、曱基、三氟曱基、三氟曱氧基、氟基甲 基、氟基曱氧基、二氟曱基、二氟曱氧基及曱氧基。 84. 如申請專利範圍第57項之化合物，其中 X為0 ; Y為0 ; R3是選自Η、F、α、曱基及曱氧基；且 R4是選自F、α、甲基、CF3、0CF3及曱氧基。 85. 如申請專利範圍第57項之化合物，其中 X為Ο ; 13 1336238 γ為s ; R3是選自Η、F、α、甲基及甲氧基；且 R4是選自F、α、甲基、CF3、OCF3及曱氧基。 86. 如申請專利範圍第57項之化合物，其中 X為共價鍵； Y為S ; R3是選自H、F、C卜曱基及曱氧基；且 R4是選自F、α、甲基、CF3、OCF3及曱氧基。 87. 如申請專利範圍第57項之化合物，其中 X為0 ; Z為0 ; R3是選自H、F、C1、曱基及曱氧基；且 R4是選自F、α、甲基、CF3、OCF3及曱氧基。 88. 如申請專利範圍第57項之化合物，其中 Y為S ; Z為0， R3是選自Η、F、α、甲基及曱氧基；且 R4是選自F、α、甲基、CF3、OCF3及曱氧基。 89. 如申請專利範圍第57項之化合物，其中 r3是選自η、f、α、曱基及曱氧基； R4是選自F、C卜甲基、CF3、OCF3及甲氧基；且 R6 是 H。 90. 如申請專利範圍第57項之化合物，其中 X為Ο ; 14 1336238. 4 Y為Ο ; R!是選自Η、CF3、曱基、Cl及曱氧基； R2是選自Η、Cl及曱基； R3是選自Η、F、C卜曱基及曱氧基； R4是選自F、α、曱基、CF3、OCF3及甲氧基；且。 η為1。 91. 如申請專利範圍第57項之化合物，其中 X為0 ; Υ為S ; R!是選自Η、CF3、甲基、C1及曱氧基； R2是選自Η、C1及曱基； R3是選自Η、F、Q、曱基及曱氧基；且 R4是選自F、α、曱基、CF3、OCF3及曱氧基。 92. 如申請專利範圍第91項之化合物，其中η為1。 93. 如申請專利範圍第57項之化合物，其是選自： {4-[(211)-2-經基-3-(4-二氣曱基-苯氧基)-丙基石黃酿基]-2-曱基 苯氧基]-醋酸；及 {4-[2-乙氧基-3-(4-三氟曱基·苯氧基)-丙氧基]-2-曱基-苯氧 基}-醋酸。 94. 一種醫藥組成物，包含申請專利範圍第57、80、83、85、 86、88、89、90、9卜92及93項之任一項中的化合物。 95. —種如申請專利範圍第94項之組成物於製備治療或抑制 PPAR-δ傳介之症狀進展之醫藥品的用途。 [S ] 15
TW093128361A 2003-09-19 2004-09-17 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs TWI336238B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50414603P 2003-09-19 2003-09-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200526561A TW200526561A (en) 2005-08-16
TWI336238B true TWI336238B (en) 2011-01-21

Family

ID=34549183

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW093128361A TWI336238B (en) 2003-09-19 2004-09-17 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs

Country Status (30)

Country Link
US (9) US7301050B2 (zh)
EP (2) EP1667964B1 (zh)
JP (1) JP4928941B2 (zh)
KR (1) KR101111475B1 (zh)
CN (1) CN1882533B (zh)
AR (1) AR045773A1 (zh)
AT (1) ATE542793T1 (zh)
AU (1) AU2004285849B2 (zh)
BR (1) BRPI0414268B8 (zh)
CA (1) CA2539446C (zh)
CO (1) CO5680476A2 (zh)
CR (1) CR8301A (zh)
CY (1) CY1110555T1 (zh)
DE (1) DE602004022179D1 (zh)
DK (1) DK1667964T3 (zh)
EA (1) EA012241B1 (zh)
EC (1) ECSP066434A (zh)
ES (2) ES2328581T3 (zh)
HK (2) HK1092784A1 (zh)
IL (1) IL174398A (zh)
NO (2) NO338511B1 (zh)
NZ (1) NZ545943A (zh)
PL (1) PL1667964T3 (zh)
PT (1) PT1667964E (zh)
SG (1) SG145752A1 (zh)
SI (1) SI1667964T1 (zh)
TW (1) TWI336238B (zh)
UA (1) UA87467C2 (zh)
WO (1) WO2005042478A2 (zh)
ZA (1) ZA200603085B (zh)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1667964T3 (da) 2003-09-19 2009-10-26 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((Phenoxyalkyl)thio)-phenoxyeddikesyrer og analoger
SG149041A1 (en) 2003-09-19 2009-01-29 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
MY147518A (en) * 2004-09-15 2012-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
MY145712A (en) * 2004-09-15 2012-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
JO3006B1 (ar) * 2005-09-14 2016-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv املاح ليسين مبتكرة من مشتقات حامض 4-((فينوكسي الكيل)ثيو) فينوكسي الخليك
PE20080188A1 (es) * 2006-04-18 2008-03-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados del acido benzoazepin-oxi-acetico como agonistas de ppar-delta usados para aumentar hdl-c, reducir ldl-c y reducir colesterol
ES2712052T3 (es) * 2008-10-17 2019-05-09 Cymabay Therapeutics Inc Métodos para reducir partículas de LDL pequeñas y densas
WO2014005671A1 (en) * 2012-07-06 2014-01-09 Merck Patent Gmbh Bimesogenic compounds and mesogenic media
JP2017505285A (ja) 2013-11-20 2017-02-16 サイマベイ・セラピューティクス・インコーポレイテッドＣｙｍａＢａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． ホモ接合性家族性高コレステロール血症の治療
AU2015231232B2 (en) 2014-03-20 2018-08-02 Cymabay Therapeutics, Inc. Treatment of intrahepatic cholestatic diseases
US10272058B2 (en) 2014-03-20 2019-04-30 Cymabay Therapeutics, Inc. Treatment of intrahepatic cholestatic diseases
WO2015157697A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Cymabay Therapeutics, Inc. Treatment of nafld and nash
AU2015279905A1 (en) 2014-06-26 2017-02-02 Cymabay Therapeutics, Inc. Treatment of severe hypertriglyceridemia
US10512622B2 (en) 2017-07-14 2019-12-24 Cymabay Therapeutics, Inc. Treatment of intrahepatic cholestatic diseases
EP3681537A1 (en) 2017-09-13 2020-07-22 Novartis AG Combinations comprising fxr agonists
US20190105291A1 (en) 2017-09-26 2019-04-11 Cymabay Therapeutics, Inc. Treatment of cholestatic pruritus
US11497723B1 (en) * 2017-12-19 2022-11-15 Tony Antakly PPAR-gamma activators, HDAC inhibitors and their therapeutical usages
US10702488B2 (en) * 2017-12-19 2020-07-07 Theriac Biomedical Inc. PPAR-γ activators, HDAC inhibitors and their therapeutical usages
JP2022507644A (ja) 2018-11-16 2022-01-18 サイマベイ・セラピューティクス・インコーポレイテッド Ｎａｆｌｄおよびｎａｓｈの併用治療
MX2021005725A (es) 2018-11-16 2021-07-21 Cymabay Therapeutics Inc Tratamiento de la obesidad y sus complicaciones.
US20210145774A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Cymabay Therapeutics, Inc. Treatment of alcoholic liver disease
US20210145775A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Cymabay Therapeutics, Inc. Treatment of intestinal barrier dysfunction and associated diseases
CN112824380A (zh) * 2019-11-21 2021-05-21 杭州百诚医药科技股份有限公司 α-氟代查耳酮类衍生物及其应用
KR20230107700A (ko) 2021-02-01 2023-07-17 사이머베이 쎄라퓨틱스, 인코퍼레이티드 셀라델파르에 의한 담관병증의 치료

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3517051A (en) * 1964-03-20 1970-06-23 Merck & Co Inc Phenoxy substituted phenylacetic acids
US4109013A (en) * 1974-12-20 1978-08-22 Klinge Pharma Gmbh & Co. Substituted propanol-(2) derivatives of hydroxamic acids and the use thereof as hypolipemic drugs
DE2460689C3 (de) * 1974-12-20 1980-06-26 Klinge Pharma Gmbh & Co, 8000 Muenchen 13-disubstituierte Propanol-(2)-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US4125732A (en) 1977-05-06 1978-11-14 American Cyanamid Company 2-Aryloxy-2-(phenoxyalkoxy)phenyl acetic acid and esters
DE3026924A1 (de) 1980-07-16 1982-02-18 Klinge Pharma GmbH & Co, 8000 München 1,3-diphenoxypropan-2-ol-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE3028776A1 (de) 1980-07-29 1982-02-25 Klinge Pharma GmbH & Co, 8000 München Neue 1,3-diphenoxypropan-2-on-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
EP0056172B1 (en) * 1981-01-09 1985-04-03 FISONS plc Phenoxy- and thiophenoxy compounds, methods for their preparation and pharmaceutical formulations containing them
JPS58177934A (ja) * 1982-04-13 1983-10-18 Takeda Chem Ind Ltd ベンゾキノン誘導体
DE3366107D1 (en) * 1982-09-30 1986-10-16 Merck Frosst Canada Inc Leukotriene antagonists, their production, and compositions containing them
US4820867A (en) * 1983-04-21 1989-04-11 Merck Frosst Canada, Inc. Phenoxypropoxy halophenylacetic acids as leukotriene antagonists
US4513006A (en) 1983-09-26 1985-04-23 Mcneil Lab., Inc. Anticonvulsant sulfamate derivatives
JPS61268651A (ja) * 1985-05-23 1986-11-28 Takeda Chem Ind Ltd フエニル酢酸誘導体およびその製造法
EP0204349A3 (de) 1985-06-01 1990-01-03 Dr. Karl Thomae GmbH Neue heteroaromatische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPH0714910B2 (ja) 1988-12-13 1995-02-22 塩野義製薬株式会社 安定な結晶性の塩およびそれを含有するトロンボキサン受容体拮抗剤
US5487008A (en) 1990-04-20 1996-01-23 The Regents Of The University Of Michigan Method and system for detecting the misfire of a reciprocating internal combustion engine in frequency domain
EP0562796A1 (en) 1992-03-23 1993-09-29 Terumo Kabushiki Kaisha Phenoxyacetic acid compounds and medical preparations containing them
US5726165A (en) * 1994-07-29 1998-03-10 Smithkline Beecham P.L.C. Derivatives of 4-(2-aminoethyl)phenoxymethyl-phosphonic and -phosphinic acid and pharmaceutical and veterinary uses therefor
EP0888278B1 (en) 1996-02-02 2003-07-23 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents
ES2241036T3 (es) * 1996-02-02 2005-10-16 MERCK & CO., INC. Procedimiento de tratamiento de diabetes y estados patologicos asociados.
JP3268242B2 (ja) 1996-11-14 2002-03-25 三共株式会社 縮合複素環化合物を含有する医薬
DE69840510D1 (de) 1997-07-24 2009-03-12 Astellas Pharma Inc Medizinische zusammensetzungen mit cholesterin erniedrigender wirkung
DE69836980T2 (de) * 1997-12-19 2007-11-15 Merck & Co., Inc. Arylthiazolidindion-derivate
EP1171414A1 (en) 1999-04-20 2002-01-16 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
EP1194146B1 (en) * 1999-06-18 2006-07-19 Merck & Co., Inc. Arylthiazolidinedione and aryloxazolidinedione derivatives
GB9914977D0 (en) 1999-06-25 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0003310D0 (en) * 2000-02-15 2000-04-05 Univ Sheffield Bone formation
GB0031107D0 (en) 2000-12-20 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
MXPA03011201A (es) 2001-06-07 2004-02-26 Lilly Co Eli Moduladores de receptores activados por proliferadores de persoxisomas.
MXPA04000891A (es) * 2001-07-30 2004-05-21 Novo Nordisk As Nuevos derivados de acido vinilcarboxilico y su uso como antidiabeticos.
EP1424330B1 (en) 2001-08-10 2011-09-28 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Activator for peroxisome proliferator-responsive receptor delta
DK1445258T3 (da) 2001-10-12 2009-10-12 Nippon Chemiphar Co Aktivator for peroxisomproliferator-aktiveret receptor delta
ITRM20020014A1 (it) 2002-01-15 2003-07-15 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati di acidi a-feniltiocarbossilici e a-fenilossicarbossilici utili per il trattamento di patologie che rispondono all'attivazione del
EP1480957A1 (en) * 2002-03-01 2004-12-01 Smithkline Beecham Corporation Hppars activators
US6875780B2 (en) 2002-04-05 2005-04-05 Warner-Lambert Company Compounds that modulate PPAR activity and methods for their preparation
GB0214149D0 (en) 2002-06-19 2002-07-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
BR0314335A (pt) 2002-09-05 2005-07-26 Novo Nordisk As Composto, uso do mesmo, composição farmacêutica, e métodos para o tratamento e/ou prevenção de condições mediadas por receptores nucleares, e de diabetes de tipo i, diabetes de tipo ii, tolerância prejudicada à glicose, resistência à insulina ou obesidade
DE60333211D1 (de) 2002-10-28 2010-08-12 High Point Pharmaceuticals Llc Neue verbindungen und deren verwendung als ppar-modulatoren
PL376704A1 (pl) 2002-10-28 2006-01-09 Novo Nordisk A/S Nowe związki przydatne w leczeniu chorób, w których pośredniczy PPAR
ES2384973T3 (es) 2003-02-14 2012-07-16 Biogen Idec Ma Inc. Un casete y vector de expresión para la expresión transitoria o estable de moléculas exógenas
US20060257987A1 (en) * 2003-08-20 2006-11-16 Gonzalez Valcarcel Isabel Cris Ppar modulators
SG149041A1 (en) 2003-09-19 2009-01-29 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
DK1667964T3 (da) * 2003-09-19 2009-10-26 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((Phenoxyalkyl)thio)-phenoxyeddikesyrer og analoger
EA009804B1 (ru) 2003-10-31 2008-04-28 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные феноксиуксусных кислот, применимые в качестве двойных агонистов активируемого пероксисомным пролифератором рецептора (ppar)
DE602005020127D1 (de) 2004-04-21 2010-05-06 Schering Corp Pyrazoloä4,3-eü-1,2,4-triazoloä1,5-cüpyrimidine als antagonisten des adenosin-a2a-rezeptors
WO2006002802A1 (en) 2004-07-01 2006-01-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl derivatives comprising an acetylene group
PE20060664A1 (es) 2004-09-15 2006-08-04 Novartis Ag Amidas biciclicas como inhibidores de cinasa
MY145712A (en) 2004-09-15 2012-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
MY147518A (en) * 2004-09-15 2012-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
JO3006B1 (ar) * 2005-09-14 2016-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv املاح ليسين مبتكرة من مشتقات حامض 4-((فينوكسي الكيل)ثيو) فينوكسي الخليك
GB0618963D0 (en) 2006-09-26 2006-11-08 Ucl Business Plc Formulations and composites with reactive fillers

Also Published As

Publication number Publication date
JP4928941B2 (ja) 2012-05-09
IL174398A (en) 2013-10-31
PT1667964E (pt) 2009-09-02
KR20070018804A (ko) 2007-02-14
EP1667964B1 (en) 2009-07-22
ZA200603085B (en) 2007-09-26
PL1667964T3 (pl) 2010-01-29
SG145752A1 (en) 2008-09-29
ATE542793T1 (de) 2012-02-15
US8106095B2 (en) 2012-01-31
CY1110555T1 (el) 2015-04-29
NZ545943A (en) 2009-09-25
EA200600440A1 (ru) 2006-08-25
US20100069496A1 (en) 2010-03-18
US7635718B2 (en) 2009-12-22
HK1137737A1 (en) 2010-08-06
BRPI0414268A (pt) 2006-11-07
US20190192475A1 (en) 2019-06-27
AR045773A1 (es) 2005-11-09
EP2100877B1 (en) 2012-01-25
AU2004285849A1 (en) 2005-05-12
US20160199342A1 (en) 2016-07-14
WO2005042478A3 (en) 2005-07-21
HK1092784A1 (en) 2007-02-16
CR8301A (es) 2008-11-24
NO20150447A1 (no) 2006-06-19
NO341448B1 (no) 2017-11-13
NO20061728L (no) 2006-06-19
UA87467C2 (en) 2009-07-27
BRPI0414268B1 (pt) 2017-04-04
ES2378435T3 (es) 2012-04-12
NO338511B1 (no) 2016-08-29
DK1667964T3 (da) 2009-10-26
TW200526561A (en) 2005-08-16
ECSP066434A (es) 2006-09-18
US7301050B2 (en) 2007-11-27
US20080085927A1 (en) 2008-04-10
JP2007505916A (ja) 2007-03-15
CN1882533A (zh) 2006-12-20
US20170304254A1 (en) 2017-10-26
US8518997B2 (en) 2013-08-27
IL174398A0 (en) 2006-08-01
EP1667964A2 (en) 2006-06-14
CA2539446C (en) 2013-12-03
CN1882533B (zh) 2010-06-09
US9724322B2 (en) 2017-08-08
CO5680476A2 (es) 2006-09-29
EA012241B1 (ru) 2009-08-28
US20130331453A1 (en) 2013-12-12
US20230210808A1 (en) 2023-07-06
SI1667964T1 (sl) 2009-12-31
EP2100877A1 (en) 2009-09-16
CA2539446A1 (en) 2005-05-12
ES2328581T3 (es) 2009-11-16
WO2005042478A2 (en) 2005-05-12
AU2004285849B2 (en) 2011-04-28
KR101111475B1 (ko) 2012-03-15
BRPI0414268B8 (pt) 2021-05-25
DE602004022179D1 (de) 2009-09-03
US20050124698A1 (en) 2005-06-09
US20120122988A1 (en) 2012-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI336238B (en) 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
EP1791812B1 (en) 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
TW200528438A (en) 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
TW200526562A (en) 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
MXPA06003061A (en) 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
MXPA06004897A (en) Phenoxyacetic acids derivatives useful as peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) dual agonists