KR20230107700A - 셀라델파르에 의한 담관병증의 치료 - Google Patents

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윤정 최
찰스 에이 맥위어터
알렉산드라 에스 스테인버그
커 양
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사이머베이 쎄라퓨틱스, 인코퍼레이티드
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Abstract

셀라델파르 및 그의 염은 오베티콜산 및/또는 피브레이트에 대해 내약성이 없거나 불충분한 반응을 보이는 대상체에서 담관병증의 치료에 유용하다.

Description

셀라델파르에 의한 담관병증의 치료
본 발명은 오베티콜산 및/또는 피브레이트에 대해 내약성이 없거나 불충분한 반응을 보이는 대상체에서의 담관병증의 치료에 관한 것이다.
담관병증
담관세포는 간내담관과 간외담관을 둘러싸고 있는 상피세포로 담즙 생산과 항상성에 참여한다. 건강한 간에서, 담관세포는 중탄산염 및 물의 순 방출을 통해 담즙 분비에 기여한다. 담관세포는 전해질의 능동 수송에 의해 유도되는 담즙산에 독립적인 담즙 흐름을 통해 작용한다. 담관세포는 담관병증이라 불리는 다양한 인간 질환에서 손상된다. 담즙 정체는 간에서 십이지장으로 담즙의 흐름이 느려지거나 막히는 상태로, 담즙이 간실질에 축적된다. 담즙 정체는 2가지 유형으로 편리하게 나눌 수 있다: 담즙 형성이 다양한 질환, 확장된 정맥내 영양, 또는 특정 약물 (일부 항생제 등) 의 부작용과 같은 상태에 의해 방해되는 간 내부에서 일어나는 간내 담즙 정체; 및 담즙의 흐름이 담관 종양, 낭종, 담관 결석, 협착증, 또는 담관의 압력과 같은 담관의 물리적인 일부 또는 완전한 폐쇄에 의해 방해되는 간 외부에서 일어나는 간외 담즙 정체; 원발성 경화성 담낭염 (primary sclerosing cholangitis) (PSC) 은 간내 또는 간외일 수 있다. 담즙 정체의 일반적인 증상은 피로, 가려움증 (소양증), 황달 및 황색종 (피부 아래에 콜레스테롤-풍부 물질의 침착) 을 포함한다. 담즙 정체의 효과는 현저하고 광범위하며, 간 질환 악화와 전신 질환, 간 부전, 및 간 이식의 필요성을 초래한다. 전체적으로, 담관병증은 성인 간 이식의 약 18%, 소아 간 이식의 대부분을 차지한다.
간내 담관병증은 빈도가 감소하는 순서로 원발성 담즙성 담관염 (primary biliary cholangitis) (PBC, 이전에 원발성 담즙성 간경화증으로 알려짐); 원발성 경화성 담관염 (primary sclerosing cholangitis) (PSC) - 이는 또한 상기와 같이 간외일 수 있음; 진행성 가족성 간내 담관병증 (progressive familial intrahepatic cholestasis) (PFIC); 및 알라길 증후군 (Alagille syndrome) (AS) 을 포함한다. 다른 담관병증은 낭성 섬유증 관련 담관병증 및 면역-매개 담관병증 자가면역 담관염 및 간과 관련된 이식편대숙주 질환을 포함한다. 다른 담관병증은 예를 들어, Banales et al., "Cholangiocyte pathobiology", Nature Rev. Gastroenterol. Hepatol., vol. 16, pages 269-281 (2019) 의 페이지 272 의 Box 1: Selected cholangiopathies, 또는 담관병증에 대한 다른 참고문헌에서 언급된다.
PBC 은 간의 작은 담관이 서서히 점진적으로 파괴되는 간 자가면역 질환으로, 소엽내관이 질환 초기에 영향을 받는다. 이러한 관이 손상되면 담즙이 간에 축적되고 (담즙 정체) 시간이 지남에 따라 조직이 손상되어 흉터, 섬유증 및 간경화증을 유발할 수 있다. 최근 연구에 따르면 3,000명 - 4,000명 중 최대 1명에게 영향을 미칠 수 있으며, 여성 대 남성 성비는 최소 9:1 이다. PBC 에 대한 치료법이 없고, 간 이식이 필요한 경우가 많지만, 담즙 정체를 줄이고 간 기능을 개선하는 우르소데옥시콜산 (ursodeoxycholic acid) (UDCA, 우르소디올), 담즙산을 흡수하는 콜레스티라민, 피로를 개선하는 모다피닐, 및 지용성 비타민 (담즙 흐름이 감소하면 이들 비타민의 흡수가 어려우므로 비타민 A, D, E, K) 등의 약물치료는 진행을 늦추어 수명과 삶의 질을 정상으로 유지할 수 있다. UDCA 은 미국에서 PBC 치료제로 승인되었지만, 환자의 약 40% 가 UDCA 에 대해 불충분한 반응을 보이는 것으로 보고되고, 약 5% 가 UDCA 치료에 대해 내약성이 없는 것으로 보고되고 있다. 일본 연구자들은 UDCA 에 퍼옥시좀 증식인자 활성화 수용체 (PPAR) 범작용제 및 프레그난 X 수용체 작용제인 베자피브레이트를 추가하면 UDCA 단독 요법에 불응하는 환자를 치료하고 혈청 담즙 효소, 콜레스테롤 및 중성지방을 개선하는 데 도움이 된다고 보고했으며; 한국 연구자들은 UDCA 에 페노피브레이트 또는 베자피브레이트를 추가했다고 보고한 바 있으며; BEZURSO 연구에서는 UDCA 에 베자피브레이트를 추가했다. 매우 강력한 파르네소이드 X 수용체 작용제인 반합성 담즙산 유사체인 오베티콜산 (obeticholic acid) (OCA, 6α-에틸케노데옥시콜산, Intercept's OCALIVA) 은 2016년에 미국에서 UDCA 에 추가하거나 UDCA 에 대해 내약성이 없는 경우 단독 치료제로서 PBC 치료제로 승인받았다. 그러나, 환자의 약 50% 가 OCA 에 대해 불충분한 반응을 보이는 것으로 보고되고, OCA 은 PBC 의 증상 중 하나인 가려움증을 악화시키는 것으로 널리 보고되고 있다. OCALIVA 처방 정보에 따르면, 216명의 환자의 12개월 이중 맹검 무작위 대조 시험에서 OCALIVA 10 mg 아암 내 환자의 23%, OCALIVA 적정 아암 내 환자의 19%, 및 위약 아암 내 환자의 7% 에서 중증 가려움증이 보고되었다. 전향적, 관찰적, 다기관 연구는 OCA 중단율이 12% 내지 17% 이고, 상당한 비율의 환자 (45% 내지 71%) 가 치료로 인한 가려움증 때문에 치료를 중단한 것으로 보고했다.
PSC 은 간내 또는 간외 담관 염증 및 섬유증을 특징으로 하는 만성 담즙 정체성 간 질환으로, 결국 간경화증으로 이어진다. 염증의 근본적인 원인은 자가면역으로 추정되며, PSC 환자의 약 4분의 3 이 염증성 장 질환, 일반적으로 궤양성 대장염을 앓고 있지만 유병률 (일반적으로 약 10,000 명 중 1명으로 보고됨) 과 성비 (일반적으로 주로 남성으로 보고됨) 는 국가마다 차이가 있는 것으로 보고되고 있다. 표준 치료법에는 PSC 환자의 간 효소 수치 상승을 낮추는 것으로 나타났지만 간 생존율이나 전체 생존율을 개선하지는 못한 UDCA 이 포함되며; 항가려움증제, 콜레스티라민, 지용성 비타민, 감염 (세균성 담관염) 치료를 위한 항생제 등이 또한 포함된다. 2009 년에 보고된 한 연구에 따르면, 장기간의 고용량 UDCA 요법은 혈청 간 시험에서 PSC 의 개선과 관련되었지만, 생존율을 개선하지는 못했으며, 심각한 부작용 발생률이 더 높은 것으로 나타났다. 페노피브레이트 단독이 PSC 에서 시험되었으며 (NCT01142323), UDCA 에 대한 반응이 불충분한 환자에서 페노피브레이트 또는 베자피브레이트를 UDCA 에 추가하는 것이 보고되었다. 간 이식은 유일하게 입증된 장기 치료법이다.
PFIC 는 간내 담즙 정체와 관련된 세 가지 유형의 소아 상염색체 열성 장애, 즉 가족성 간내 담즙 정체 1 의 결핍 (PFIC-1), 담즙 염 배출 펌프의 결핍 (PFIC-2), 및 다중약물 내성 단백질 3 의 결핍 (PFIC-3) 을 지칭한다. 이들 질환의 총 발병률은 50,000 - 100,000 명 중 1 명이다. 이 질환의 발병 시기는 보통 2세 이전이며, PFIC-3 가 보통 가장 일찍 나타나지만, 청소년기에도 PFIC 진단을 받는 환자가 있다. 환자는 일반적으로 담즙 정체, 황달, 및 발육 부진을 보이며 심한 가려움증이 특징적으로 나타난다. 지방 흡수 장애 및 지용성 비타민 결핍이 나타날 수 있다. 생화학적 마커로는 PFIC-1 및 PFIC-2 에서는 정상인 γ-글루타밀 트랜스펩티다제 (γ-glutamyl transpeptidase) (GGT), 그러나 PFIC-3 에서는 현저히 상승된 GGT 가 있으며; 혈청 담즙산 수치는 크게 상승되지만; 담즙 정체에서 일반적으로 볼 수 있는 것처럼 혈청 콜레스테롤 수치는 상승하지 않는데, 이는 질환이 담도 세포의 해부학적 문제가 아니라 수송체에 기인하기 때문이다. 이 질환은 일반적으로 간 이식을 받지 못하면 진행되어 소아기에 간부전 및 사망으로 이어질 수 있으며, 간세포암종이 아주 어린 나이에 PFIC-2 에서 발생할 수 있다. PFIC-1 의 경우 지용성 비타민, 콜레스티라민, 및 췌장 효소를 보충한 UDCA 이 포함된 약물을 복용하는 것이 일반적이다.
알라길-왓슨 (Alagille-Watson) 증후군, 증후성 담관 부족증 및 동맥간 이형성증으로도 알려진 AS 은 간, 심장, 눈 및 골격 이상 뿐만 아니라 특징적인 얼굴 특색과 관련된 상염색체 우성 질환으로, 발병률이 100,000 명 중 1 명이다. 간 이상은 간 내 담관이 좁아지고 기형이 생기는 것으로, 담즙 흐름이 방해되어 간경화증 (흉터) 을 유발한다. AS 은 주로 20번 염색체에 위치한 Jagged1 유전자의 변화에 의해 유발된다. 사례의 3 내지 5% 에서, 20번 염색체의 한 사본에서 전체 유전자가 결실 (결손) 되고; 나머지에서는, Jagged1 DNA 서열에 변화 또는 돌연변이가 존재한다. 사례의 1% 미만의 극소수에서, 다른 유전자인 Notch2 의 변화로 인해 AS 이 발생한다. 사례의 약 3 분의 1 에서, 돌연변이가 유전되고, 약 3분의 2의 경우 돌연변이가 새로 발생한다. AS 에 대한 치료법은 없지만, 간 질환의 중증도는 일반적으로 3~5 세에 최고조에 달하고 7~8 세에 해결되는 경우가 많다. 일부에서는 간 질환이 말기 간 질환으로 진행되어 간 이식이 필요할 수 있으며, AS 환자의 약 15% 는 간 이식이 필요하다. 답즙 흐름을 개선하고 가려움증을 줄이기 위해 UDCA 와 같은 다양한 약물이 사용되며, 많은 환자에게 고용량의 지용성 비타민이 투여된다.
낭성 섬유증 간 질환 또는 CFLD 로 더 잘 알려진 낭성 섬유증 관련 담관병증은 낭성 섬유증 환자의 약 30% 에 영향을 미치며 낭성 섬유증 환자의 세 번째로 가장 빈번한 사망 원인으로 보고된 낭성 섬유증의 합병증이다. CFLD 은 간염을 동반하는 간 지방증을 거쳐 국소 담즙성 간경화증 및 다엽성 간경화증으로 진행될 수 있다. 일부 성인 CFLD 환자의 경우 증상이 간경화증과 유사하다. 지용성 비타민을 보충한 UDCA 이 일반적인 치료법이다.
Heathcote, "Autoimmune cholangitis", Clinics Liver Dis., vol. 2(2), pages 303-311 (1998) 에 따르면, '자가면역 담관염' 은 만성 간 질환이 원발성 담즙성 간경화증 (PBC) 에 전형적인 담도 패턴을 가지고 있지만 자가면역성 간염에 전형적인 비장기 특이적 항체와 관련된 환자를 설명하는 용어이다. 어떤 사람들은 이 질환을 고전적인 제 1 형 자가면역성 간염의 변종이라고 생각하지만, 다른 사람들은 혈청 미토콘드리아 항체가 없기 때문에 PBC 의 변종으로 간주한다." 치료를 위해 UDCA 및 아자티오프린과 같은 면역억제제 또는 프레드니솔론과 같은 코르티코스테로이드가 제안되었다.
이식편대숙주 질환 (GVHD) 은 동종 조혈모세포 이식 (HCT) 후 흔히 발생하는 합병증으로 일반적으로 피부, 위장관 점막, 및 간 손상으로 나타난다. 만성 GVHD 은 일반적으로 동종 HCT 후 100일 이후에 나타나는 피부, 구강 점막 및 눈물샘의 이상과 관련된 무통성 담즙 정체 증후군이다. 일반적인 치료는 면역억제 요법이다.
알칼리성 포스파타제 (alkaline phosphatase) (ALP) 와 GGT 는 담즙 정체의 주요 마커이다. 두 수치 중 하나만 상승한다고 해서 담즙 정체를 나타내는 것은 아니며 확인을 위해서는 다른 매개 변수가 필요하지만, ALP 와 GGT 가 모두 상승하면 담즙 정체를 나타내며, 두 수치가 모두 감소하면 담즙 정체가 개선되었음을 나타낸다. 따라서 ALP 및 GGT 수치는 간내 담관병증에 존재하는 담도 병리생리학의 존재에 대한 생화학적 마커 역할을 하며, ALP 수치는 PBC 와 같은 간내 담관병증에 대한 임상 연구 (미국에서 OCA 승인을 이끌어낸 연구 포함) 에서 주요 결과 마커로 사용되었다. 다른 관련 마커는 담관 변성의 바이오마커, 예컨대 CK19, miR-506 등 (예를 들어, Baghdasaryan et al., "Inhibition of intestinal bile acid absorption improves cholestatic liver and bile duct injury in a mouse model of sclerosing cholangitis" J.　Hepatology, vol. 64, pp. 674-681 (2016) 및 Erice et al., "MiRNA-506 promotes primary biliary cholangitis-like features in cholangiocytes and immune activation", Hepatology, vol. 67(4), pp. 1420-1440 (2018) 참조), 간 손상의 마커, 예컨대 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (aspartate aminotransferase) (AST) 및 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (alanine aminotransferase) (ALT), 및 섬유증이 간내 담관병증에서보다 간외 담관병증에서 더 일반적으로 관찰되므로 섬유증의 마커, 예컨대 Col1α1 을 포함할 수 있다. 치료를 반영하는 임상 마커는 위에서 언급한 바이오마커, 섬유증의 진행 또는 간경변으로의 진행의 결여; 혈액-기반 섬유증 마커, 예컨대 ELF, Pro-C3, 및 Pro-C5 의 감소; 및 간-관련 유해 사례, 예컨대 담관염, 복수, 정맥류 출혈, 또는 MELD 의 진행의 결여를 포함할 수 있다.
담관병증 치료
앞서 언급한 바와 같이, UDCA 은 담즙 정체를 감소시키고 간 기능을 향상시키는 작용으로 인해 담관병증에 대한 일반적인 치료법이다. 그러나, 2012년 PBC 에 대한 UDCA 의 코크란 리뷰에 따르면 UDCA 이 간 병리의 바이오마커, 황달, 및 복수를 감소시키는 것으로 나타났지만, 이 의학 문헌에는 UDCA 이 사망률 또는 간 이식에 도움이 된다는 증거가 없는 반면, UDCA 의 사용이 체중 증가 및 비용과 연관되는 것으로 나타났다. UDCA 은 다른 담관병증에도 사용되지만, 많은 담관병증 환자의 유일한 장기 치료법은 간 이식이다.
또한, 위에서 언급한 바와 같이, OCA 은 2016년에 미국에서 UDCA 에 추가하여 또는 UDCA 에 대해 내약성이 없는 경우 단독 치료제로서 PBC 치료제로 승인되었다. 페노피브레이트 및 베자피브레이트와 같은 피브레이트도 OCA 와 같이 UDCA 에 추가하여 또는 UDCA 에 대해 내약성이 없거나 불충분한 반응을 보이는 경우 단독 치료제로서 사용되어 왔다. 다른 약물, 예컨대 PPARα/δ 아고니스트 엘라피브라노르는 PBC 에서 시험되었고, 페노피브레이트 및 베자피브레이트 둘 다 PSC 에서도 시험되었다. 특히 PFIC 및 AS 와 같은 담관병증을 위한 다른 약물은 정단 나트륨-담즙산 수송체 ASBT [또한 회장 담즙산 수송체 (IBAT) 로 지칭됨] 를 억제함으로써 이들 질환과 관련된 담즙 정체성 가려움증을 표적으로 한다. 여기에는 미국에서 PFIC 의 치료제로 Albireo's BYLVAY 로 승인된 오데빗시밧과 미국에서 AS 의 치료제로 Mirum's LIVMARLI 로 승인된 마랄릭사밧이 포함된다.
그러나, 현재 OCALIVA 에 대한 미국 라벨에는 비대상성 간경화증 (예를 들어, 차일드 푸 (Child-Pugh) 클래스 B 또는 C) 또는 이전의 대상부전 사례, 또는 대상성 간경화증과 문맥 고혈압의 증거를 갖는 PBC 환자에게 사용하지 말라는 "블랙 박스" 경고를 포함하는 반면; 현재 페노피브레이트 (AbbVie's TRICOR) 에 대한 미국 라벨에는 원발성 담즙성 간경화증 및 상세 불명의 지속적 간 기능 이상을 포함하는 활성 간 질환을 갖는 환자에게는 금기라고 명시되어 있다. 베자피브레이트는 미국에서 승인되지 않았지만, 현재 캐나다의 지속 방출 베자피브레이트 (Allergan's BEZALIP SR) 에 대한 라벨에는 원발성 담즙성 간경화증을 포함한 간 손상에서는 금기라고 명시되어 있다.
오베티콜산 및/또는 피브레이트에 대해 내약성이 없거나 불충분한 반응을 보이는 대상체에서 담관병증에 대한 약리학적 치료법을 개발하는 것이 바람직할 것이다.
셀라델파르 (seladelpar)
셀라델파르 (국제 비독점명 - INN) 의 화학명은 [4-({(2R)-2-에톡시-3-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]프로필}설파닐)-2-메틸페녹시]아세트산 [WHO 권장 INN: List 77 의 IUPAC 명]이며, 코드 번호는 MBX8025 이다. 셀라델파르, 및 그의 합성, 제형 및 용도는 예를 들어, 미국 특허 No. 7301050 (표 1, 실시예 M, 청구항 49 의 화합물 15), 미국 특허 No.　7635718 (표 1, 실시예 M 의 화합물 15) 및 미국 특허 No.　8106095 (표 1, 실시예 M, 청구항 14 의 화합물 15) 에 개시되어 있다. 셀라델파르의 리신 (Ｌ-리신) 염 및 관련 화합물은 미국 특허 No.　7709682 (실시예 전체에 걸친 셀라델파르 Ｌ-리신 염, 청구된 결정질 형태) 에 개시되어 있다.
셀라델파르는 PPARδ 의 경구 활성, 강력한 (2 nM) 아고니스트이다. 이는 PPARα 및 PPARγ 수용체와 비교하여 600 배 이상 및 2500 배 이상 특이적이다. PPARδ 활성화는 지방산 산화 및 활용을 촉진하며, 혈장지질 및 지질단백질 대사, 포도당 이용, 미토콘드리아 호흡을 개선하고, 줄기세포 항상성을 보존한다. 미국 특허 No.　7301050 에 따르면, 셀라델파르와 같은 PPARδ 아고니스트는 "당뇨병, 심혈관 질환, 대사성 X 증후군, 고콜레스테롤혈증, 고밀도 지단백 (HDL)-콜레스테롤혈증 (HDL), 초저밀도 지단백 (LDL)-콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 죽상동맥경화증 및 비만" 을 포함하는 PPARδ 매개 상태를 치료하는 것으로 제시되는데, 이상지질혈증에는 고중성지방혈증 및 혼합 고지혈증이 포함된다고 한다.
미국 특허 No. 9486428 및 PCT 국제 공보 No. WO 2015/143178 는 간내 담관염, 예컨대 원발성 담즙성 담관염, 원발성 경화성 담관염, 진행성 가족성 간내 담즙 정체, 및 알라길 증후군을 셀라델파르 및 그의 염으로 치료하는 것을 개시하고; 미국 특허 No. 10272058 및 PCT 국제 공보 No. WO 2017/209865 는 동일한 질환을 저용량의 셀라델파르 및 그의 염, 예컨대 5 및 10 mg/일의 셀라델파르로 치료하는 것을 개시하고; 미국 출원 공보 No. 2019/0105291 및 PCT 국제 공보 No. WO 2019/06373 는 담즙 정체성 가려움증을 셀라델파르 및 그의 염으로 치료하는 것을 개시한다.
셀라델파르는 원발성 담즙성 담관염 (PBC) 에서 연구되었으며, 50 및 200 mg/일에 대한 결과는 Jones et al., "Seladelpar (MBX-8025), a selective PPAR-δ agonist, in patients with primary biliary cholangitis with an inadequate response to ursodeoxycholic acid: a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2, proof-of-concept study", Lancet Gastroenterol. Hepatol., 2(10), 716-726 (2017) 에서 보고되었고, 2, 5, 및 10 mg/일에 대한 결과는 프랑스 파리에서 (2018 년 4 월 11-15일) 유럽 간 질환 연구 협회 (EASL) 가 주최한 국제 간 학회 (The International Liver Congress™) 에서: 포스터 LBP-2 (Hirschfield et　al., "Treatment Efficacy and Safety of Seladelpar, a Selective Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Delta agonist, in Primary Biliary Cholangitis Patients: 12- and 26-Week Analyses of an Ongoing, International, Randomized, Dose Ranging Phase 2 Study") 에서, 및 포스터 THU-239 (Boudes et　al., "Seladelpar's Mechanism of Action as a Potential Treatment for Primary Biliary Cholangitis and Non-Alcoholic Steatohepatitis") 에서 보고되었으며, 둘 모두 https://ir.cymabay.com/presentations; 및 이후 발표에서 확인할 수 있다. 2b 상 연구에서, 셀라델파르는 52주 기간 동안 통계적으로 유의한 ALP 및 GGT 의 감소와 함께 통계적으로 유의한 ALT 의 감소 및 안정한 총 빌리루빈 수치를 초래하는 것으로 나타났으며, 차일드 푸 A 간경화증 하위 그룹에서도 유사한 결과가 보였다. 셀라델파르는 또한 다른 담관병증에 대해 제안되었다.
본 발명은 셀라델파르 또는 그의 염의 투여에 의한, 오베티콜산 및/또는 피브레이트에 대해 내약성이 없거나 불충분한 반응을 보이는 대상체에서의 담관병증의 치료 방법이다.
다양한 측면에서, 본 발명은 다음을 포함한다: 오베티콜산 및/또는 피브레이트에 대해 내약성이 없거나 불충분한 반응을 보이는 대상체에서 담관병증을 치료하는데 사용하기 위한 셀라델파르 또는 그의 염; 오베티콜산 및/또는 피브레이트에 대해 내약성이 없거나 불충분한 반응을 보이는 대상체에서 담관병증을 치료하거나 또는 치료용 의약을 제조하기 위한 셀라델파르 또는 그의 염의 용도; 및 오베티콜산 및/또는 피브레이트에 대해 내약성이 없거나 불충분한 반응을 보이는 대상체에서 담관병증을 치료하기 위한 셀라델파르 또는 그의 염을 포함하는 의약 조성물 또는 의약.
실시예 1 에 나타낸 바와 같이, 오베티콜산 및/또는 피브레이트에 대해 내약성이 없거나 불충분한 반응을 보이는 대상체에서 원발성 담즙성 담관염 치료에 대한 셀라델파르의 입증된 효능과 담관병증의 통상적 요인을 고려할 때, 셀라델파르는 오베티콜산 및/또는 피브레이트에 대해 내약성이 없거나 불충분한 반응을 보이는 대상체에서 다른 담관병증의 치료에 활성을 가질 것으로 예상된다. 이 활성은 PBC 와 같은 담관병증에서 이들 작용제의 사용에 대한 경고 및 금기사항을 고려할 때 특히 유리한 것으로 간주된다. 이 활성은 대상체가 우르소데옥시콜산에 대해 무경험이거나, 내약성이 없거나, 불충분한 반응을 보이는 경우에 기대된다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 명세서 및 출원된 본 출원의 청구항 1 내지 20 의 특색에 의해 특징지어 진다.
정의
담관병증 및 이의 치료는 배경 기술에서 "담관병증" 및 "담관병증 치료" 섹션에 기재되어 있다.
셀라델파르는 배경 기술에서 "셀라델파르" 서브섹션에 설명되어 있다.
셀라델파르의 염 (예를 들어, 약제학적으로 허용가능한 염) 은 본 발명에 포함되며, 본 출원에 기재된 방법에 유용하다. 이들 염은 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 산으로 형성된다. 약제학적 염, 이의 선택, 제조 및 사용에 대한 광범위한 논의는, 예를 들어, "Handbook of Pharmaceutically Acceptable Salts", Stahl and Wermuth, eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, Switzerland 을 참조한다. 문맥이 달리 요구하지 않는 한, 셀라델파르에 대한 임의의 언급은 화합물 및 그의 염 둘 다에 대한 언급이다.
셀라델파르는 카르복실기를 함유하기 때문에, 존재하는 산성 양성자가 무기 또는 유기 염기와 반응할 때 염을 형성할 수 있다. 일반적으로, 셀라델파르는 적절한 양이온을 함유하는 과량의 알칼리 시약, 예컨대 히드록시드, 카르보네이트 또는 알콕사이드로 처리된다. Na+, K+, Ca2+, Mg2+ 및 NH4 + 와 같은 양이온은 약제학적으로 허용가능한 염으로 존재한다. 따라서, 적합한 무기 염기는 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 수산화나트륨을 포함한다. 염은 또한 유기 염기, 예컨대 1차, 2차 및 3차 아민의 염, 치환된 아민, 예를 들어 천연 치환된 아민, 및 사이클릭 아민, 예를 들어 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 트로메타민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, N-알킬글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘 등을 사용하여 제조될 수 있다. 유용한 염은 Ｌ-리신 염을 포함할 것으로 예상되고; "셀라델파르" 서브섹션에 언급된 바와 같이, 셀라델파르는 현재 그의 Ｌ-리신 이수화물 염으로서 제형화된다.
"또다른 항담즙정체제 (anti-cholestatic agent)" 는 셀라델파르 또는 셀라델파르 염, 및 오비콜산 또는 피브레이트가 아닌 담관병증의 치료에 사용되는 작용제를 지칭한다. 이러한 작용제는 배경 기술에서 언급된 바와 같은 우르소데옥시콜산 (UDCA) 을 포함한다.
용어 "피브레이트" 는 피브르산 유도체, 예컨대 겜피브로질, 클로피브레이트, 페노피브레이트, 베자피브레이트, 클로피브라이드, 시프로피브레이트, 클리노피브레이트, 로니피브레이트 및 심피브레이트, 및 PPARα 아고니스트 (유의한 PPARα 아고니스트를 갖는 경우 혼합된 아고니스트를 포함) 인 비-피브르산 유도체 화합물, 예컨대 엘라피브나르, 라니피브나르 및 사로글리타자르; 특히 페노피브레이트, 베자피브레이트 및 엘라피브나르 둘 다를 포함한다.
오베티콜산 및/또는 피브레이트와 관련하여, "내약성이 없음 (intolerant of)" 또는 "불내성", 또는 이와 유사한 용어는 담관병증 치료를 위해 오베티콜산 및/또는 피브레이트를 투여받은 대상체가 오베티콜산 및/또는 피브레이트를 사용한 치료를 중단하는 부작용을 경험하는 것을 의미한다. 대상체가 오베티콜산에 대해 내약성이 없는 것으로 간주될 수 있는 예시적인 부작용에는 간 관련 부작용, 가려움증, 및 HDL-C 의 감소가 있으며, 이는 예를 들어 본 출원에 참고로 포함된 OCALIVA 에 대한 현재의 라벨에 기재되어 있다. 피브레이트에 대해 내약성이 없는 것으로 간주될 수 있는 예시적인 부작용은 근육 독성/근육통, 크레아티닌 키나제의 상승, 횡문근융해증, 신장 독성 (예컨대 혈청 크레아티닌 또는 혈액 우레아 질소의 상승, 사구체 여과율의 감소, ALT, AST 또는 총 빌리루빈 (total bilirubin) (TBIL) 의 상승) 을 포함한다. "오베티콜산 및/또는 피브레이트" 및 "오베티콜산 및 피브레이트 중 적어도 하나" 는 오베티콜산, 단일 피브레이트, 하나 초과의 피브레이트, 오베티콜산 및 단일 피브레이트, 및 오베티콜산 및 하나 초과의 피브레이트를 모두 지칭한다.
오베티콜산 및/또는 피브레이트와 관련하여, "불충분한 반응 (inadequate response)", "불완전한 반응", 또는 이와 유사한 용어는 담관병증 치료를 위해 오베티콜산 및/또는 피브레이트를 투여받은 대상체가 담관병증의 충분한 치료를 경험하지 못한 것을 의미한다. 불충분한 반응은 대상체가 담관병증의 생화학적 마커의 충분한 저하를 달성하지 못한 것으로 평가할 수 있으며, 예컨대 대상체가 정상의 상한치의 1.67 배 미만의 ALP, ALP 의 충분한 (예를 들어, 적어도 15%) 감소, 및/또는 정상의 상한치 미만의 총 빌리루빈 중 적어도 하나, 및 일반적으로 하나 초과를 달성하지 못한 것으로 평가할 수 있다.
우르소데옥시콜산은 많은 담관병증에 대한 일차 치료제로 간주되기 때문에, 오베티콜산과 같은 다른 치료제는 일반적으로 우르소데옥시콜산에 대해 내약성이 없거나 불충분한 반응을 보이는 대상체에서 시험될 필요가 있거나; 또는 BEZURSO 및 POISE 연구에서와 같이 우르소데옥시콜산에 대한 부가요법 (add-on) 으로서 시험된다. 따라서, 우르소데옥시콜산에 대해 무경험인 대상체, 즉, 우르소데옥시콜산으로 치료되지 않은 대상체의 경험은 기본적으로 입수할 수 없다. 그러나, 셀라델파르는 우르소데옥시콜린산에 대해 무경험인 대상체는 물론 우르소데옥시콜린산에 대해 내약성이 없거나 불충분한 반응을 보이는 대상체에게도 효과가 있을 것으로 기대된다.
셀라델파르 및 또다른 항담즙정체제, 예컨대 우르소데옥시콜산의 "병용 투여" 는 담관병증의 치료 과정 동안 셀라델파르 및 또다른 항담즙정체제의 투여를 의미한다. 이러한 병용 투여는 셀라델파르의 투여 전, 투여 동안 및/또는 투여 후에 또다른 항담즙정체제를 투여하여, 각 화합물의 치료적으로 효과적인 수준이 유지되도록 하는 것을 수반할 수 있다. 병용 투여는 셀라델파르 및 또다른 항담즙정체제를 각각 통상적인 용량으로 투여함으로써 달성될 수 있지만, 둘 다 경구 생체이용가능하고 매일 경구 투여가 편리한 경우, 병용 투여는 복합 제형의 투여도 포함할 수 있다. 셀라델파르 및 또다른 항담즙정체제를 이용한 "병용 요법" 은 "병용 투여"와 동일한 의미를 갖는다.
셀라델파르 또는 그의 염의 "치료 유효량" 은, 오베티콜산 및/또는 피브레이트에 대해 내약성이 없거나 불충분한 반응을 보이는 대상체 (즉, 인간) 에서 담관병증 치료를 위해 투여될 때, 담관병증 치료에 효과를 발휘하기에 충분한 양을 의미한다.
대상체에서 담관병증의 "처치" 또는 "치료" 는 다음 중 하나 이상을 포함한다:
(1) 담관병증의 발병 위험의 예방 또는 감소, 즉 담관병증에 걸리기 쉽지만 담관병증 증상을 경험하거나 나타내지 않은 대상체에서 담관병증의 임상 증상이 발생하지 않게 하는 것 (즉, 예방);
(2) 담관병증의 억제, 즉 담관병증 또는 이의 임상 증상의 발생을 중단하거나 감소시키는 것; 및
(3) 담관병증의 완화, 즉 담관병증의 퇴행, 반전 또는 호전을 유발하거나 임상 증상의 수, 빈도, 기간 또는 중증도를 감소시키는 것.
"치료" 는 반드시 "완치" 또는 완전한 치료, 예를 들어 담관병증의 모든 임상 증상의 치료를 의미하는 것은 아니지만, "치료" 는 "완치" 를 포함할 수 있다. 오히려, "치료" 는 셀라델파르를 투여하지 않은 경우와 비교하여 셀라델파르를 투여함으로써 임상적 이익을 제공하는 것을 의미하며, 치료는 치료 중인 담관병증의 생물학적 마커의 개선에 의해 평가할 수도 있다.
특정 대상체에 대한 치료 유효량은 치료될 대상체의 건강 및 신체 상태, 담관병증의 정도, 의학적 상황의 평가 및 다른 관련 요인에 따라 달라진다. 치료 유효량은 비교적 넓은 범위에 속할 것으로 예상되며, 일상적인 시험을 통해 결정할 수 있다.
셀라델파르를 오베티콜산이나 피브레이트가 아닌 또다른 항담즙정체제와 병용 투여하는 경우, 셀라델파르 또는 셀라델파르와 병용 투여되는 또다른 항담즙정체제의 "치료 유효량" 은 셀라델파르 및 또다른 항담즙정체제가 담관병증 치료를 위해 대상체에게 병용 투여될 때 담관병증 치료에 효과를 발휘하기에 충분한 각각의 양을 의미한다.
"포함하는" 또는 "함유하는" 및 이들의 문법적 변형은 제한이 아닌 포함의 단어이며 명시된 구성 요소, 그룹, 단계 등의 존재를 명시하는 것이지 다른 구성 요소, 그룹, 단계 등의 존재 또는 추가를 배제하는 의미가 아니다. 따라서 "포함하는" 은 "이루어지는", "실질적으로 이루어지는", 또는 "단독으로 이루어지는" 을 의미하지 않으며; 예를 들어, 화합물을 "포함하는" 제형은 그 화합물을 함유해야 하지만, 다른 활성 성분 및/또는 부형제를 함유할 수도 있다. 문맥에서 달리 요구하지 않는 한, 단수형은 복수의 언급대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "또다른 항담즙정체제" 는 하나 이상의 또다른 항담즙정체제를 나타내고; "셀라델파르 및 그의 염으로부터 선택된 화합물" 은 셀라델파르 및 셀라델파르의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 나타낸다.
제형 및 투여
셀라델파르는 치료되는 대상체 및 대상체의 상태 특성에 적합한 임의의 경로로 투여할 수 있다. 투여 경로는 경구 투여 (가능한 경우 일반적으로 바람직함); 정맥내, 복강내, 근육내 및 피하 주사를 포함하는 주사에 의한 투여; 경점막 (예를 들어, 비강, 구강, 설하, 직장 또는 질) 또는 경피 (국소) 전달; 등을 포함한다. 제형은 경구 제형 (예를 들어, 정제, 캡슐, 또는 경구 용액 또는 현탁액); 주사 가능한 제형 (예를 들어, 용액); 및 점막을 통과하거나 경피적으로 약물을 투여하도록 설계된 제형일 수 있다. 이들 투여 방법 각각에 적합한 제형은, 예를 들어, "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20th ed., Gennaro, ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., U.S.A. 에서 찾을 수 있다. 셀라델파르는 경구 이용가능하므로, 일반적인 제형은 경구일 것이고, 일반적인 제형은 경구 투여용 정제 또는 캡슐일 것이다. "셀라델파르" 서브섹션에서 언급된 바와 같이, 셀라델파르는 임상 시험용 캡슐로 제형화되었다. 정맥내 제형은 급성 질환을 앓고 있는 대상체, 예컨대 급성 알코올성 간염 또는 알코올성 섬유증 또는 경화증을 앓고 있는 대상체, 예컨대 치료를 위해 입원해야 하는 대상체에게 투여하는데 특히 적용될 수 있다.
의도된 투여 방식에 따라, 의약 조성물은 고체, 반고체 또는 액체 제형의 형태, 바람직하게는 정확한 용량의 단일 투여에 적합한 단위 제형일 수 있다. 유효량의 셀라델파르 외에도, 조성물은 활성 화합물을 약제학적으로 사용할 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 보조제를 포함하여 약제학적으로 허용가능한 적합한 부형제를 함유할 수 있다. "약제학적으로 허용가능한 부형제" 는 활성 화합물(들)의 생물학적 활성의 효과를 방해하지 않고, 투여 대상에게 독성 또는 기타 바람직하지 않은 것이 아닌 부형제 또는 부형제의 혼합물을 지칭한다.
고체 조성물의 경우, 통상적인 부형제는 예를 들어, 제약 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 탈크, 셀룰로스, 글루코스, 수크로스, 마그네슘 카보네이트 등을 포함한다. 액체 약리학적으로 투여가능한 조성물은, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 활성 화합물 및 선택적인 약제학적 보조제를 물 또는 수성 부형제, 예를 들어, 물, 염수, 수성 덱스트로스 등에 용해, 분산 등을 시켜 용액 또는 현탁액을 형성하여 제조될 수 있다. 원하는 경우, 투여되는 의약 조성물은 또한 소량의 비독성 보조 부형제, 예컨대 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 등, 예를 들어, 소듐 아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 소듐 아세테이트, 트리에탄올아민 올레이트 등을 함유할 수 있다.
경구 투여의 경우, 조성물은 일반적으로 정제 또는 캡슐 형태이거나; 특히 소아용의 경우, 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 또는 시럽일 수 있다. 정제 및 캡슐이 바람직한 경구 투여 형태이다. 경구 사용을 위한 정제 및 캡슐은 일반적으로 락토오스 및 옥수수 전분과 같은 하나 이상의 일반적으로 사용되는 부형제를 포함할 것이다. 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트가 또한 일반적으로 첨가된다. 액체 현탁액이 사용되는 경우, 활성제는 유화 및 현탁화 부형제와 조합될 수 있다. 원하는 경우, 향료, 착색제 및/또는 감미료도 첨가될 수 있다. 경구 제형에 혼입되는 다른 선택적 부형제는 보존제, 현탁제, 증점제 등을 포함한다.
일반적으로, 셀라델파르의 의약 조성물, 또는 셀라델파르의 조성물을 포함하는 키트는 알코올성 간 질환의 치료에서 의약 조성물 또는 키트의 사용을 지시하는 라벨, 또는 지시서, 또는 둘 모두와 함께 용기에 포장된다.
의약 제형 분야의 통상의 기술자는 과도한 실험 없이 그리고 개인 지식 및 본 출원의 개시 내용에 의존하여 치료적으로 효과적인 제형을 획득하기에 적합한 투여 형태, 부형제, 포장 등을 선택함으로써 셀라델파르의 적합한 의약 조성물을 제조할 수 있을 것이다.
오베티콜산 및/또는 피브레이트에 대해 내약성이 없거나 불충분한 반응을 보이는 대상체에게 경구 투여하기에 적합한 (즉, 치료적으로 효과적인) 셀라델파르 또는 그의 염의 양은, 담관병증 및 간 및 신장 기능과 같은 인자의 정도 및 중증도에 따라, 적어도 0.5 mg/일, 예를 들어 적어도 1 mg/일, 예컨대 적어도 2 mg/일, 또는 적어도 5 mg/일의 셀라델파르; 및 50 mg/일 이하, 예를 들어 25 mg/일 이하, 예컨대 15 mg/일 이하, 또는 10 mg/일 이하의 셀라델파르; 예를 들어 "적어도" 값 중 하나 및 "이하" 값 중 하나로 정의된 임의의 범위 내, 예컨대 적어도 1 mg/일 및 25 mg/일 이하 (즉, 1 - 25 mg/일) 또는 적어도 2 mg/일 및 10 mg/일 이하; 예를 들어 2 mg/일, 5 mg/일, 또는 10 mg/일인 것으로 예상된다. 즉, PBC 와 같은 상태를 치료하기 위해 성인에게 경구 투여하기에 적합한 셀라델파르의 양은 오베티콜산 및/또는 피브레이트에 대해 내약성이 있거나 충분한 반응을 보이는 유사한 대상체와 대략 동일할 것으로 예상된다. PFIC 및 AS 와 같은 질병에 걸린 소아 대상체에서 연령 및 체질량과 같은 추가 요인에 따라; 및 간 손상이 심각한 대상체, 예컨대 차일드 푸 클래스 B 및 C 대상체에서 간 손상 정도에 따라 상기 외부 범위의 하단 또는 그 이하로의 적합한 용량 감소가 이루어질 것이다. 이 양은 평균 일일 투여량을 나타내고, 반드시 단일 투여로 제공되는 양은 아니다. 투여는 1일 1회 이상 빈번할 수 있지만 (그 양 또는 일일 투여량이 1일 투여 횟수로 나뉠 경우), 보다 일반적으로 1일 1회일 것이다 (그 양이 단일 투여로 제공되는 경우). 선택적으로, 특히 심각한 간 손상이 있는 경우, 투여는 1일 1회보다 덜 빈번할 수 있으며, 예컨대 주 1회와 격일 사이, 예를 들어 주 1회, 주 2회 (특히 최소 3일 간격으로 투여), 주 3회 (특히 최소 2일 간격으로 투여) 또는 격일로 투여할 수 있으므로, 예를 들어 대상체는 주 2회 5 mg 을 1일 1.4 mg 의 양 (일일 용량) 으로 투여받을 수 있다. 셀라델파르의 특정 양과 "동등한" 셀라델파르 염의 양은 특정 양에 셀라델파르의 화학식량에 대한 셀라델파르 염의 화학식량의 비를 곱한 염의 양을 지칭한다. 예를 들어, 셀라델파르 Ｌ-리신 이수화물 염이 사용되는 경우, 셀라델파르 Ｌ-리신 이수화물 염의 화학식량이 셀라델파르의 화학식량의 약 1.41 배이므로, 약 14.1 mg/일의 셀라델파르 Ｌ-리신 이수화물 염의 양은 10 mg/일의 셀라델파르의 양과 동등할 것이다.
셀라델파르 또는 셀라델파르 염 및 또다른 항담즙정체제가 병용 투여될 때, 셀라델파르 또는 셀라델파르 염의 적합한 양은 셀라델파르 또는 셀라델파르 염이 단독으로 투여될 때와 동일할 것으로 예상되며; 또다른 항담즙정체제의 적합한 양은 배경 기술에서 설명된 바와 같이 임상 시험에서 승인되거나 사용된 양과 유사할 것으로 예상된다. 즉, 병용 요법의 치료 유효량을 달성하기 위한 셀라델파르 또는 셀라델파르 염 및 또다른 항담즙정체제의 적합한 양은 임상 시험에서 사용된 양과 유사할 것이다. 그러나, 둘 중 하나의 치료 유효량은 단일요법으로 사용될 때보다 병용요법에서 더 적을 수 있는데, 이는 이들 각각이 담관병증을 치료하는데 효과적일 것으로 예상되기 때문이다.
담관병증 치료 분야의 통상의 기술자는 단독으로 또는 또다른 항담즙정체제와 병용하여 사용되는 셀라델파르 또는 셀라델파르 염의 치료 유효량 및 병용투여에 사용되는 또다른 항담즙정체제의 치료 유효량을 담관병증의 특정 환자 및 단계에 대해 확인하여, 과도한 실험 없이 그리고 개인 지식 및 본 출원의 개시 내용에 의존하여 치료 유효량을 얻을 수 있을 것이다.
실시예
실시예 1: 원발성 담즙성 담관염
우르소데옥시콜산에 대해 내약성이 없거나 불충분한 반응을 보인 피험자를 대상으로 한 셀라델파르의 공개 라벨 2상 연구 (NCT02955602, EudraCT 2016-002996-91) 또는 무작위 위약 대조 3상 연구 (NCT03602560, EudraCT 2018-001171-20) 에 등록한 원발성 담즙성 담관염 피험자를 모으고; 오베티콜산 및/또는 피브레이트에 대해 내약성이 없거나 불충분한 반응을 보인 피험자를 분석 대상으로 선별했다. 시험 대상자는 다음의 3가지 기준 중 적어도 두 가지에 의해 PBC 진단을 받은 성인, 남성 또는 여성이었다: (a) 적어도 6개월 동안 정상의 상한치 (ULN) 를 초과하는 ALP 의 이력, (b) 면역형광법에서 양성 항-미토콘드리아 항체 역가 > 1/40 또는 효소 결합 면역흡착 분석법에 의한 M2 양성 또는 양성 PBC-특이적 항핵성 항체, 및 (c) 지난 12개월 동안 안정한 권장 용량의 UDCA 을 투여받거나 UDCA 에 대해 내약성이 없는 경우 PBC 와 일치하는 기록된 간 생검 결과, 및 ALP ≥ 1.67 x ULN. 제외 기준은 AST 또는 ALT ≥ 3 x ULN, TBIL ≥ 2 x ULN, 자가면역성 간염 또는 만성 바이러스성 간염 병력, PSC, 현재 피브레이트 또는 심바스타틴 사용, 지난 2개월 동안 콜히친, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 또는 전신 스테로이드 사용, PBC 에 대한 실험적 치료법 사용, 및 실험적 또는 미승인 면역억제제 사용을 포함하였다. 피험자는 10 mg/일 또는 5 mg/일의 셀라델파르 (S) 와 동등한 양의 셀라델파르 Ｌ-리신 이수화물 염, 또는 위약을 캡슐 형태로 1일 1회 경구 투여받았다. 3개월 동안 치료받은 피험자를 대상으로 효능을 평가했다. 복합 종점은 ALP < 1.67 x ULN, ALP 15% 초과 감소, 및 TBIL ≤ ULN 을 달성한 피험자의 반응률이었다. 추가 종점은 ALP ≤ ULN, 기준선으로부터의 ALP 변화, 및 다른 간 기능 마커였다. 안전성은 1년에 걸쳐 평가되었다.
두 연구에서 등록된 384 명의 피험자 중 총 71명의 피험자가 OCA (47), 피브레이트 (16), 또는 둘 다 (8) 에 대해 내약성이 없거나 불충분한 반응을 보였다. 51명의 피험자를 3개월 동안 치료하고; 37명을 평가하였으며; 결과는 아래 표에 있다:
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71명의 모든 피험자에 대해 안전성 분석을 수행했다. 4명의 피험자가 심각한 부작용을 경험했으며 (3명은 셀라델파르 5 mg/일, 1명은 위약 복용중이었다), 이들 모두 셀라델파르와 무관했다; 2명의 피험자가 부작용 때문에, 1명은 ALT/AST 상승으로, 1명은 위식도 역류 질환으로 치료를 중단했으며, 둘 다 셀라델파르 5 mg/일 복용중이었다. 오베티콜산 및/또는 피브레이트에 대해 내약성이 없거나 불충분한 반응을 보인 PBC 환자에서, 셀라델파르는 안전하고, 내약성이 우수한 것으로 나타났으며, 담즙 정체의 생화학적 마커에서 유의미한 개선을 보였다.
실시예 2: 원발성 경화성 담관염
시험 대상자는 다음의 3가지 기준 중 적어도 두 가지에 의해 PSC 진단을 받은 성인, 남성 또는 여성이다: (a) 임의의 이전 실험실 결과로부터의 상승된 AP > ULN 의 과거 증거, (b) PSC 와 일치하는 간 생검, 및 (c) MRCP, ERCP, 또는 경피적 경간 담관조영술에 의해 측정된 PSC 와 일치하는 비정상 담관조영; 지난 6개월 동안 20 ㎎/㎏/일 이하의 안정적인 권장 용량의 UDCA 을 투여받았거나 적어도 12주 동안 UDCA 치료를 중단한 경우; 및 오베티콜산 및/또는 피브레이트에 대한 내약성이 없거나 불충분한 반응을 보인 경우. 다른 기준은 ALP ≥ 1.5 x ULN, TBIL ≤ 2 x ULN, ALT 및 AST 둘 다 ≤ 5 x ULN, eGFR > 60 mL/분/1.73 m2, 혈소판 ≥ 140 × 103/μL, INR ≤ 1.3 (와파린 또는 다른 항응고제 요법의 부재 시), 및 알부민 ≥ 3.5 g/dL 을 포함한다. 제외 기준은 PSC 이외의 병인의 임상적으로 유의미한 급성 또는 만성 간 질환, 중복되는 자가면역성 간염 (AIH) 및 PSC 의 진단, 이차성 또는 IgG4 관련 경화성 담관염, 소관 PSC, 담관조영술 또는 MRI 에 의한 담관암의 존재, 담관 스텐트 삽입, 담관암 또는 다른 간담도 악성 종양의 병력, 증거 또는 높은 의심, 12 주 내의 추정 또는 진단된 급성 담관염, 및 대상성 또는 비대상성 경화증의 증거를 포함한다. 1차 연구 종점은 24주차 기준선 혈청 ALP 의 상대적인 변화이고; 2차 종점은 치료로 인한 유해 사례의 발생률, PSC 관련 증상 또는 절차의 발생률 및 중증도, 및 간 질환 진행 사건의 발생률이다. 피험자를 무작위로 5, 10, 또는 20 mg/일의 셀라델파르와 동등한 양의 위약, 또는 셀라델파르 또는 그의 염을 24주 동안 1일 1회 경구 투여했다. 피험자는 용량과 관련된 ALP 감소를 보였으며, PSC 관련 증상이 개선된 것으로 나타났다.

Claims (20)

  1. 오베티콜산 및 피브레이트 중 적어도 하나에 대해 내약성이 없거나 불충분한 반응을 보이는 대상체에서 담관병증을 치료하는데 사용하기 위한 셀라델파르 및 그의 염으로부터 선택되는 화합물.
  2. 제 1 항에 있어서, 화합물이 셀라델파르 Ｌ-리신 염인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, 화합물이 셀라델파르 Ｌ-리신 이수화물 염인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 경구 투여되는 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 양이 0.5 - 50 mg/일의 셀라델파르와 동등한 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, 화합물의 양이 1 - 25 mg/일의 셀라델파르와 동등한 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서, 화합물의 양이 2 - 10　mg/일의 셀라델파르와 동등한 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서, 화합물의 양이 5 mg/일 또는 10 mg/일의 셀라델파르와 동등한 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 1일 1회 투여되는 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 담관병증이 원발성 담즙성 담관염인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 담관병증이 원발성 경화성 담관염인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 담관병증이 진행성 가족성 간내 담즙 정체인 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 담관병증이 알라길 증후군인 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 담관병증이 낭성 섬유증 관련 담관병증인 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 담관병증이 자가면역 담관염인 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 담관병증이 간과 관련된 이식편대숙주 질환인 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 우르소데옥시콜산에 대해 무경험인 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 우르소데옥시콜산에 대해 내약성이 없거나 불충분한 반응을 보이는 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 오베티콜산에 대해 내약성이 없거나 불충분한 반응을 보이는 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 피브레이트에 대해 내약성이 없거나 불충분한 반응을 보이는 화합물.
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SI1667964T1 (sl) 2003-09-19 2009-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((fenoksialkil)tio)-fenoksiocetne kisline in analogi
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US10272058B2 (en) * 2014-03-20 2019-04-30 Cymabay Therapeutics, Inc. Treatment of intrahepatic cholestatic diseases
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US10512622B2 (en) * 2017-07-14 2019-12-24 Cymabay Therapeutics, Inc. Treatment of intrahepatic cholestatic diseases
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