EA012241B1 - 4-((феноксиалкил)тио)феноксиуксусные кислоты и их аналоги - Google Patents

4-((феноксиалкил)тио)феноксиуксусные кислоты и их аналоги Download PDF

Info

Publication number
EA012241B1
EA012241B1 EA200600440A EA200600440A EA012241B1 EA 012241 B1 EA012241 B1 EA 012241B1 EA 200600440 A EA200600440 A EA 200600440A EA 200600440 A EA200600440 A EA 200600440A EA 012241 B1 EA012241 B1 EA 012241B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
acetic acid
mmol
nmr
mhz
Prior art date
Application number
EA200600440A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200600440A1 (ru
Inventor
Джи-Хун Ко
Жуй Чжан
Айхуа Ван
Алан Р. Диэнджелис
Original Assignee
Янссен Фармацевтика, Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34549183&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA012241(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Янссен Фармацевтика, Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика, Н.В.
Publication of EA200600440A1 publication Critical patent/EA200600440A1/ru
Publication of EA012241B1 publication Critical patent/EA012241B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/19—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C59/70—Ethers of hydroxy-acetic acid, e.g. substitutes on the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение описывает 4-((феноксиалкил)тио)феноксиуксусные кислоты и их аналоги, содержащие их композиции и способы лечения или ингибирования развития, например, дислипидемии с применением их в качестве модуляторов PPAR-дельтагде X выбран из ковалентной связи или О, Y представляет собой S или О; ---W--- представляет собой группу, выбранную из -CH=,-CH-; Z выбран из О, CH и CH, при условии, что когда Y представляет собой О, Z представляет собой О; Rпредставляет собой H или Cалкил; Rпредставляет собой H или галоген; Rпредставляет собой H; Rпредставляет собой Салкил, замещенный галогеном; Rпредставляет собой Cалкил, необязательно замещенный галогеном, гидроксилом, амино, циано, фенилом, тиоалкилом или карбоксилом; Cалкокси, необязательно замещенный галогеном, гидроксилом, амино, циано, фенилом, тиоалкилом или карбоксилом; Салкенил, необязательно замещенный циано; Салкенилокси; Сциклоалкил; Салкокси-Салкил, необязательно замещенный Cалкокси; Cалкокси-Cалкокси; Сциклоалкилокси-Салкокси; фенокси, необязательно замещенный Салкилом, C-алкокси, фторированным С-Салкилом, фторированным С-Салкокси, галогеном, циано, C-Салкилкарбонилом, ацетилом, карбоксилом, гидроксилом, амино, нитро, С-Салкиламино или C-Сдиалкиламино; фенилС-алкокси, где фенильная группа необязательно замещена С-Салкилом, C-Салкокси, фторированным С-Салкилом, фторированным С-Салкокси, галогеном, циано, C-Салкилкарбонилом, ацетилом, карбоксилом, гидроксилом, амино, нитро, С-Салкиламино или С-Сдиалкиламино; Сгетероарилокси, где гетероарил необязательно замещен C-Салкилом или галогеном; или Сгетероарил-Cалкокси, где гетероарил необязательно замещен С-Салкилом или галогеном; или Сгетероциклилокси; Rпредставляет собой H; и n равно 1; или его

Description

Изобретение относится к соединениям представленной ниже формулы (I):
где X выбран из ковалентной связи, 8 или О, Υ представляет собой 8 или О;
- 1 012241 —А-— представляет собой группу, выбранную из =СН-, -СН=, -СН2-, -СН2-СН2-, =СН-СН2-, -СН2СН=, =СН-СН= и -СН=СН-;
Ζ выбран из О, СН и СН2, при условии, что когда Υ представляет собой О, Ζ представляет собой О;
К! и К2 независимо выбраны из Н, С1-3алкила, С1-3алкокси, галогена и ИКаКь, где На и Кь независимо представляют собой Н или С1-3алкил;
К3 и К4 независимо выбраны из Н, галогена, циано, гидрокси, ацетила, С1-5алкила, С1-4алкокси и ИКсК4, где Кс и Ρ,ι независимо представляют собой Н или С1-3алкил, при условии, что К3 и К4 не являются оба Н;
К5 выбран из галогена, фенила, фенокси, (фенил)С1-5алкокси, (фенил)С1-5алкила, С2-5гетероарилокси, С2-5гетероарилС1-5алкокси, С2-5гетероциклилокси, С1-9алкила, С1-8алкокси, С2-9алкенила, С2-9алкенилокси, С2-9алкинила, С2-9алкинилокси, С3--циклоалкила. С3-7циклоалкокси, С3-7циклоалкил-С1-7алкила, С3-7циклоалкил-С1-7алкокси, С3-7циклоалкилокси-С1-6алкила, С1-6алкокси-С1-6алкила, С1-5алкокси-С1-5 алкокси или С3-7циклоалкилокси-С1-7алкокси;
К6 представляет собой Н, когда —А-— представляет собой группу, выбранную из -СН=, -СН2-, -СН2-СН2-, -СН2-СН= и -СН=СН-, или К6 отсутствует, когда —А-— представляет собой группу, выбранную из =СН-, =СН-СН2- и =СН-СН=, и η равно 1 или 2;
или их фармацевтически приемлемым солям.
Изобретение также относится к композициям, которые включают одно или несколько соединений формулы (I) и фармацевтический носитель или эксципиент.
Упомянутые композиции и способы, указанные ниже, могут далее включать дополнительные фармацевтически активные агенты, такие как агенты, снижающие уровень липидов, или агенты, снижающие кровяное давление, или те и другие.
Другой аспект изобретения включает способы применения описанных соединений или композиций в различных способах лечения, профилактики или ингибирования развития состояния, непосредственным или косвенным образом опосредованного РРАК-дельта. Такое состояние включает, но не ограничивается перечисленным, диабет, сердечно-сосудистые заболевания, метаболический синдром X, гиперхолестеринемию, гипо-НОЬ-холестеринемию, гипер-ЬВЬ-холестеринемию, дислипидемию, атеросклероз и ожирение.
Одним вариантом осуществления настоящего изобретения является способ лечения опосредованного РРАК-дельта состояния, причем указанный способ включает введение пациенту, нуждающемуся в лечении, фармацевтически эффективного количества описанного в описании соединения или композиции.
Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является способ ингибирования начала и/или развития опосредованного РРАК-дельта состояния, причем указанный способ включает введение пациенту, нуждающемуся в лечении, фармацевтически эффективного количества описанного в описании соединения или композиции.
Примерами состояний, которые можно лечить агонистом РРАК-дельта, являются, без ограничения, диабет, сердечно-сосудистые заболевания, метаболический синдром X, гиперхолестеринемия, гипоНВЬ-холестеринемия, гипер-ЬВЬ-холестеринемия, дислипидемия, атеросклероз и ожирение. Дислипидемия включает гипертриглицеридемию и смешанную гиперлипидемию. Например, дислипидемией (включая гиперлипидемию) может быть одно или несколько следующих состояний: низкий уровень НВЬ (<35 или 40 мг/дл), высокий уровень триглицеридов (>200 мг/дл) и высокий уровень ЬВЬ (>150 мг/дл).
Дополнительные признаки и преимущества изобретения станут очевидными из приведенного ниже подробного обсуждения, примеров и

Claims (72)

    формулы изобретения. Изобретение относится к композициям, содержащим соединения формулы (I), описанные выше, и способам их применения. Предпочтительные соединения изобретения являются сильнодействующими агонистами РРАКдельта, которые обладают по меньшей мере одной и предпочтительно двумя или тремя следующими характеристиками при введении пациентам с гиперхолестеринемией, гипертриглицеридемией, низким уровнем НВЬ-С, ожирением, диабетом и/или метаболическим синдромом X: 1) повышением уровня НВЬ-С, 2) снижением уровня триглицеридов, 3) снижением уровня свободных жирных кислот и 4) снижением уровней инсулина. Улучшение в уровнях НВЬ-С и триглицеридов является полезным для достижения здоровой сердечно-сосудистой системы. Кроме того, пониженный уровень триглицеридов и свободных жирных кислот способствует снижению ожирения и ослабляет или предотвращает диабет. РРАК-дельта, будучи экспрессированным во всем организме, может действовать в качестве рецептора прохода, который регулирует экспрессию/активность других ядерных рецепторов, таких как другие РРАК. Например, обнаружено, что РРАК-дельта блокирует РРАКу-опосредованный адипогенез и экспрессию ацил-СоА-оксидазы; обнаружено также, что он ассоциируется с сорепрессорами ядерного рецептора 8МКТ (заглушающий медиатор для рецепторов ретиноидных и тироидных гормонов), 8НАКР (8МАКТ и белок-репрессор, ассоциированный с гистондеацетилазой) и НБАС (гистондеацетилаза). Та
  1. (1) биоту;
    (1) акарбозу (О-4,6-дидеокси-4-((18-(1-альфа,4-альфа,5-бета,6-альфа)-4,5,6-тригидрокси-3-(гидроксиметил)-2-циклогексен-1-ил)амино)-альфа-О-глюкопиранозил-( 1-4)-О-альфа-И-глюкопиранозил-(14)-И-глюкозу, известную также как АС-5421, Вау-д-542, ВАУ-д-542, СЬИСОВАУ, РКЕСО8Е, СЬИСОК, РКАИИА8Е, СБИМША или А8САКО8Е);
    (1) 1,1-диметилбигуанид (например, метформин-ИероМей, метформин-Вюуай Согрогаион или МЕТРОКМкЫ СК (метформиновый полимер застоя в желудке)) и (2) гидрохлорид метформина (моногидрохлорид диамида Ν,Ν-диметилимидодикарбонимидовой кислоты, известный также как ЬА 6023, ВМ8 207150, глюкофаза или глюкофаза XΚ).
    (И) ингибиторы альфа-глюкозидазы, которые ингибируют альфа-глюкозидазу. Альфа-глюкозидаза превращает фруктозу в глюкозу, тем самым задерживая переваривание углеводов. Непереваренные углеводы затем разрушаются в кишечнике, тем самым снижая максимальное содержание глюкозы, возникающей после приема пищи. Примеры их включают, но не ограничиваются перечисленным:
    (1) ΙΝ8-1 (Ό-хлоринозит или О-1,2,3,4,5,6-гексагидроксициклогексан);
    (1) АВ 507 5;
    (1) ТГ-501 (ИГ 501, ΡΝυ-1827, Р^-716-МЕТ-0096 или ΡΝυ 182716: 4-((4-(2-фенил-5-метил)-1,3оксазолил)этилфенил-4)метилизоксазолидин-3,5-дион);
    1. Дозы
    Специалисты в данной области способны определить по известным методам подходящую дозу для
    1. М5С1, ΕΙ3Ν, СН2С12 • Сз2СО3 О
    СН3СЦ ЕЮУ^°
    А1с
    8Н
    81%, 816 81е
    Этиловый эфир [2-метил-4-[4-(4- _ ...
    трифторметилфенил)бут-3- Соединение 40 енилсульфанил]фенокси} уксусной кислоты
    Смесь бромида (3-бензилоксипропил)трифенилфосфония 81а (614 мг, 1,25 ммоль), 4-трифторметилбензальдегида (174 мг, 1,00 ммоль) и К2СО3 (173 мг, 1,25 ммоль) в изопропаноле (1 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч и концентрируют. Остаток распределяют между водой и Εΐ2Ο. Органическую фазу сушат, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии (1% ЕЮАс в гексане), получая при этом 260 мг (85%) 81Ъ в виде смеси транс- и цис-изомеров в отношении 3:1.
    Транс: 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,53 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,42 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,35-7,27 (м, 5Н), 6,49 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 6,35 (дт, 1=15,9, 6,7 Гц, 1Н), 4,55 (с, 2Н), 3,61 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 2,55 (м, 2Н).
    Раствор 81Ъ (50 мг, 0,16 ммоль) в Ас2О (0,8 мл) при 0°С обрабатывают триметилсилилтрифторметансульфонатом (142 мг, 0,640 ммоль) в течение 15 мин и гасят насыщенным NаНСΟ3. Смесь экстрагируют ЕьО и экстракты сушат, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии, получая при этом ацетаты в виде смеси транс- и цис-продуктов.
    Раствор транс- и цис-ацетатов (390 мг, 1,51 ммоль) в ТГФ (10 мл) обрабатывают 1,0М ЬЮН (3 мл, 3,0 ммоль) при комнатной температуре на протяжении ночи и экстрагируют Е12О. Экстракты сушат, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии, получая при этом 81с в виде смеси транс- и цис
    1-(4-Бензилоксибут-1-енил)-4трифторметилбензол
    01,77%
    Метиловый эфир {3-хлор-4-[2-гидрокси-3-(4трифторметилфенокси)пропилсульфанил]фенил} уксусной кислоты
    ΕίΟΤί, ТГФ
    МаНМОЗ Ме°2с
    Метиловый эфир {3-Хпор-4-[2-этокси-3-(4трифторметилфенокси)пропилсульфанил]фенил} уксусной кислоты
    82% Соединение 32
    К смеси Ь1а (171 мг, 0,784 ммоль) и метилового эфира (3-хлор-4-меркаптофенил)уксусной кислоты Η1 (170 мг, 0,787 ммоль; ЭДО 99/32465) в ТГФ (3 мл) добавляют 1,0М фторид тетрабутиламмония в ТГФ (0,12 мл, 0,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи, концентрируют и очищают колоночной хроматографией (ЕЮАс/гексан: 1/3), получая при этом 261 мг (77%) О1; Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7,53 (д, 1=8,8 Гц, 2Η), 7,38 (дд, 1=8,1 Гц, 1Η), 7,32 (д, 1=1,7 Гц, 1Η), 7,12 (дд, 1=8,1, 1,8 Гц, 1Η), 6,94 (д, 1=8,8 Гц, 2Η), 4,15-4,09 (м, 3Η), 3,70 (с, 3Η), 3,55 (с, 2Η), 3,27 (дд, 1=13,8, 5,4 Гц, 1Η), 3,16 (дд, 1=13,7, 6,5 Гц, 1Η), 2,75 (ушир.с, 1Η); МС (Е8) т/ζ: 457 (Μ+Να+). Анал. вычислено для С19Ή18С1ΕзО48: С, 52,48; Η, 4,17. Найдено: С, 52,50; Η, 4,27.
    Раствор О1 (368 мг, 0,848 ммоль) в ТГФ (2,4 мл) обрабатывают 1,0М ΝαΙΙΜΙ)8 в ТГФ (0,85 мл, 0,85 ммоль) при -78°С в течение 15 мин. К смеси добавляют ЕЮТ£ (151 мг, 0,849 ммоль) и охлаждающую баню убирают. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, разбавляют насыщенным NаΉСОз и экстрагируют Е12О. Экстракты сушат, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии (ЕЮАс/гексан), получая при этом 37 мг (9%) О2; 1Η ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 7,52 (д, 1=8,8 Гц, 2Η), 7,36 (дд, 1=8,1 Гц, 1Η), 7,29 (д, 1=1,8 Гц, 1Η), 7,10 (дд, 1=8,1, 1,8 Гц, 1Η), 6,95 (д, 1=8,7 Гц, 2Η), 4,14 (дд, 1=4,9, 1,4 Гц, 2Η), 3,85 (м, 1Η), 3,70 (с, 3Η), 3,66 (кв, 1=7,0 Гц, 2Η), 3,54 (с, 2η), 3,28 (дд, 1=13,6, 6,2 Гц, 1Η), 3,19 (дд, 1=13,6, 5,8 Гц, 1Η), 1,20 (т, 1=7,0 Гц, 3Η); МС (Е8) т/ζ: 485 (Μ+Να+).
    По общей методике 2 в примере А получают соединение 32 (82%); 1Η ЯМР (400 МГц, МеО11-ά|) δ 7,56 (д, 1=8,6 Гц, 2Η), 7,45 (д, 1=8,1 Гц, 1Η), 7,32 (д, 1=1,3 Гц, 1Η), 7,16 (дд, 1=8,1, 1,4 Гц, 1Η), 7,04 (д, 1=8,6 Гц, 2Η), 4,22-4,14 (м, 2Η), 3,86 (м, 1Η), 3,65 (кв, 1=7,0 Гц, 2Η), 3,55 (с, 2Η), 3,30-3,28 (м, 1Η), 3,22 (дд, 1=13,8, 6,1 Гц, 1Η), 1,15 (т, 1=7,0 Гц, 3Η); МС (Е8) т/ζ: 471 (Μ+Να+).
    Пример Ρ {4-[2-Этоксиметил-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота.
    1. МзС!, Εί3Ν, СН2С12
    Сз2СОз
    СН3СК, ЕЮ
    Этиловый эфир {4-[4,4-диэтокси-2-(4- Этиловый эфир {2-метил-4-[4-оксо-2-(4трифторметилфеноксиметил)бутилсульфанил]-2- трифторметилфеноксиметил)бутилсульфанил1 метилфенокси}уксусной кислоты феноксиуксусной кислоты
    1-(1-Бензилоксиметилвинилокси)-4трифторметилбензол
    1. МеО2ССН2Вг, С52СО3, ΟΗ3ΟΝ
    1.М8С1, Εί3Ν, СН2С12
    Ηθ-θ-вн ϋ1,28%
    1. ТВ8С1, имидазол
    1,Μ3θΙ,ΕΙ3Ν, СН2С12
    1. Метилирование кислоты
    1.Восстановление
    ОТВ8
  2. {2-метил-4-[3-(4-трифторметилфенокси)-2-(4-трифторметилфеноксиметил)пропилсульфанили]фенокси} уксусной кислоты;
    {2-метил-4-[2-метилсульфанилметокси-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты;
    {2-метил-4-[3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты.
    {2-метил-4-[2-метилсульфанилметокси-4-(4-трифторметилфенил)бутилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты;
    2. Соединение по п.1, где X представляет собой О.
    (2) глюкозаинсулинотропный пептид (СР) и его миметики;
    (2) БР 100;
    (2) меглитол (1-(2-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)-3,4,5-пиперидинтриол, (2К)-(2-альфа,3-бета,4альфа,5-бета)- или (2К,3К,4К,58)-1-(2-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)-3,4,5-пиперидинтриол, известный также как ВАУ 10 99, ВАУ М 1099, ВАУ-т-1099, ВАУСЬГГОЬ, В^ЗТАВОЬ, СЬ¥8ЕТ, МШВАУ, ХПТО1 .Η/ΧΥ. РБИМАКОБ);
    (2) ингибиторы протеинтирозинфосфатазы 1 В (Р'ГР-Ш);
    (2) К 119702 (гидрохлорид (+-)-5-(4-(5-метокси-1Н-бензимидазол-2-илметокси)бензил)тиазолин-2, 4-диона или С1 1037 или С8 011);
    (2) ККР-297 (5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)-2-метокси-Ы-(4-(трифторметил)бензил)бензамид или 5-((2,4-диоксо-5-тиазолидинил)метил)-2-метокси-Ы-((4-(трифторметил)фенил)метил)бензамид) и (3) фарглитазар (Ь-тирозин, Х(2-бензоилфенил)-о-(2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этил)- или Ν(2-бензоилфенил)-О-(2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этил)-Ь-тирозин, или СУ2570 или С1-262570).
    Обнаружено, что другие агенты также обладают РРАК-модуляторной активностью, такие как агенты, обладающие активностью агониста РРАК-гамма, 8РРАК-гамма и/или РРАК-дельта/гамма. Примеры их перечислены ниже:
    (2) пиоглитазон (2,4-тиазолидиндион, 5-((4-(2-(5-этил-2-пиридинил)этокси)фенил)метил)-, моногидрохлорид, (+-)-, или 5-((4-(2-(5-этил-2-пиридил)этокси)фенил)метил)-2,4-тиазолидиндион, известный как АСТО8, 2АСТО8 или СЬи8ТШ; известный также как АВ 4833, и 72107, и 72107А, и 72107Е, гидрохлорид пиоглитазона (и8АИ));
    2. Препараты
    Стандартные лекарственные формы включают таблетки, капсулы, пилюли, порошки, гранулы, водные и неводные пероральные растворы и суспензии и парентеральные растворы, упакованные в контейнеры, адаптированные для разделения на индивидуальные дозы. Стандартные лекарственные формы могут быть также адаптированы для различных методов введения, они включают препараты с регулируемым высвобождением, такие как подкожные имплантаты. Методы введения включают пероральный, ректальный, парентеральный (внутривенный, внутримышечный, подкожный), внутриполостной, внутривагинальный, внутрибрюшинный, внутрипузырный, локальный (капли, порошки, мази, гели или крем) методы и введение ингаляцией (внутриротовой или назальный спрей).
    Парентеральные препараты включают фармацевтически приемлемые водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии, эмульсии и стерильные порошки для их приготовления. Примеры носителей включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль), растительные масла и инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Сыпучесть можно сохранять применением покрытия, такого как лецитин, поверхностно-активное вещество, или поддерживанием подходящего размера частиц. Носители для твердых лекарственных форм включают: (а) наполнители или сухие разбавители, (Ь) связывающие вещества, (с) увлажнители, (й) дезинтегрирующие агенты, (е) замедлители растворения, (1) ускорители абсорбции, (д) адсорбенты, (11) смазывающие вещества, (1) буферные агенты и (ί) пропелленты.
    Композиции могут содержать также вспомогательные средства, такие как консервирующие, смачивающие, эмульгирующие и распределяющие агенты; противомикробные агенты, такие как парабены, хлорбутанол, фенол и сорбиновая кислота; изотонические агенты, такие как сахар или хлорид натрия; пролонгирующие абсорбцию агенты, такие как моностеарат алюминия и желатин; и усиливающие абсорбцию агенты.
    2,18 (с, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 439 (М+№+). Анал. вычислено для С19Н19Е3О58: С, 54,80; Н, 4,60. Найдено: С, 54,94; Н, 4,51.
    Пример и
    Схема и
    {2-Метил-4-[2-метилсульфанилметокси-4-(4-трифторметилфенил)бутилсульфанил]фенокси}уксусная кислота.
    По общей методике 2 в примере А получают соединение 39 (90%); 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,48 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,23 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,04 (м, 2Н), 6,46 (м, 1Н), 4,57 (с, 2Н), 4,53 (с, 2Н), 3,76 (м, 1Н), 2,98 (м, 1Н), 2,88 (м, 1Н), 2,80-2,63 (м, 2Н), 2,11 (с, 3Н), 2,06 (с, 3Н), 1,89 (м, 2Н); МС (Е8) т/ζ: 473 (МН+).
    Пример 8 {4-[2-Этокси-4-(4-трифторметилфенил)бут-3-енилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота.
    Схема 81
    СР3
    ВпО'^х-^^'Р+РК3Вг’ +
    81а °НС
    СР 3 К2СО3, изопропанол ВпО
    85% (транс/цис:3/1) 81Ь
    2,17 (с, 3Н), 2,17-2,11 (м, 1Н), 1,83-1,76 (м, 2Н), 1,13 (т, 1=7,0 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 495 (М+№+).
    Пример К {4.[2.Этокси.4.(4.трифторметилфенил)бутилсульфанил].2.метилфенокси}уксусная кислота.
    Схема К
    СР3
    ΤΜ8ΟΗΝ2
    МеОН, Εί2Ο
    СР3
    ΟΙΒΑΙ.-Η, СН2С12
    Метиловый эфир 3-(4-трифторметилфенил) пропионовой кислоты
    2,17 (с, 3Η), 1,89-1,84 (м, 2Η), 1,16 (т, 3=7,0 Гц, 3Η), 1,15 (т, 3=7,0 Гц, 3Η), МС (Е8) т/ζ: 539 (М+№+).
    {2-Метил-4-[3-(4-трифторметилфенокси)-2-(4-трифторметилфеноксиметил)пропилсульфанил]фе
    {2-Метил-4-[2-пропокси-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]фенокси}уксусная кислота.
    По общей методике 2 в примере А получают соединение 18 (92%); 1Η ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,51 (д, 1=8,6 Гц, 2Η), 7,24 (с, 1Η), 7,20 (д, 1=8,3 Гц, 1Η), 6,91 (д, 1=8,5 Гц, 2Η), 6,59 (д, 1=8,4 Гц, 1Η), 4,63 (с, 2Η), 4,15 (дд, 1=9,8, 4,3 Гц, 1Η), 4,08 (дд, 1=9,8, 5,1 Гц, 1Η), 3,76 (м, 1Η), 3,51 (т, 1=6,6 Гц, 2Η), 3,15-3,13 (м, 2Η), 2,22 (с, 3Η), 1,57 (м, 2Η), 0,90 (т, 1=7,4 Гц, 3Η); МС (Е8) т/ζ: 481 (Μ+Να+).
    Этиловый эфир {4-[2-бутокси-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты.
    С заменой ТГФ на ДМФА в качестве растворителя и по общей методике 4 в примере Б получают М9 (10%); 1Η ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7,51 (д, 1=8,6 Гц, 2Η), 7,23 (д, 1=1,9 Гц, 1Η), 7,18 (дд, 1=8,4, 2,2 Гц, 1Η), 6,91 (д, 1=8,6 Гц, 2Η), 6,57 (д, 1=8,4 Гц, 1Η), 4,57 (с, 2Η), 4,26 (кв, 1=7,1 Гц, 2Η), 4,15 (дд, 1=9,9, 4,4 Гц, 1Η), 4,07 (дд, 1=9,9, 5,2 Гц, 1Η), 3,75 (м, 1Η), 3,54 (т, 1=6,6 Гц, 2Η), 3,12 (д, 1=6,2 Гц, 2Η), 2,23 (с, 3Η), 1,58-1,48 (м, 2Η), 1,41-1,34 (м, 2Η), 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 3Η), 0,90 (т, 1=7,3 Гц, 3Η); МС (е8) т/ζ: 523 (М-\а) .
    2-(4-Трифторметилфеноксиметил)оксиран
    Этиловый эфир {4-[2-метокси-3-(4трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2метилфенокси}уксусной кислоты
    Смесь 4-трифторметилфенола (7,80 г, 48,1 ммоль), 2-хлорметилоксирана (11,2 г, 121 ммоль) и Сз2СО3 (15,7 г, 48,2 ммоль) в диоксане (8 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3-4 ч и затем предоставляют ей возможность охладиться до комнатной температуры. Добавляют воду и Е12О, органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют Е12О. Объединенные органические слои сушат, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии (СН2С12/гексан: 1/1), получая при этом 8,40 г (80%) Ь1; 'Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,55 (д, .1 8,5 Гц, 2Н), 6,99 (д, .1 8,5 Гц, 2Н), 4,29 (дд, 1=11,1, 3,0 Гц, 1Н), 3,98 (дд, 1=11,1, 5,8 Гц, 1Н), 3,37 (м, 1Н), 2,93 (м, 1н), 2,77 (дд, 1=4,9, 2,6 Гц, 1Н).
    К смеси М (2,57 г, 11,8 ммоль) и этилового эфира (4-меркапто-2-метилфенокси)уксусной кислоты А1с (4,00 г, 17,7 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют 1,0М фторид тетрабутиламмония в ТГФ (0,44 мл, 0,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, нагревают при 60°С в течение 1 ч, концентрируют и очищают колоночной хроматографией, получая при этом 4,45 г (85%) Г2; 'Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,50 (д, ^=8,9 Гц, 2Н), 7,25 (д, /2,2 Гц, 1Н), 7,21 (дд, 1=8,4, 2,3 Гц, 1Н), 6,89 (д, ^=8,8 Гц, 2Н), 6,58 (д, ^=8,4 Гц, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 4,24 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,05-4,00 (м, 3Н), 3,13 (дд, 1=13,7, 5,1 Гц, 1Н), 3,04 (дд, 1=13,9, 6,5 Гц, 1Н), 2,92 (д, /4,2 Гц, 1Н), 2,23 (с, 3Н), 1,28 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 467 (МГХа·).
    Общая методика 4 для алкилирования спиртов
    К суспензии ХаН (20 мг, 0,50 ммоль, 60% в минеральном масле) в ТГФ (1 мл) добавляют раствор Г2 (222 мг, 0,500 ммоль) в ТГФ (1 мл) при комнатной температуре. Спустя 30 мин вводят СН31 (213 мг, 1,50 ммоль). Реакционную смесь перемешивают на протяжении ночи, разбавляют водой и экстрагируют Е12О. Экстракты сушат, концентрируют и очищают колоночной хроматографией (ЕЮАс/гексан: 1/6), получая при этом Г3; 'Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,52 (д, ^=8,6 Гц, 2Н), 7,24 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,19 (дд, 1=8,4, 2,1 Гц, 1Н), 6,91 (д, 3 8,5 Гц, 2Н), 6,57 (д, ^=8,4 Гц, 1Н), 4,57 (с, 2Н), 4,25 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,16 (дд, 1=10,0,
    2,23 (с, 3Н), 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 493 (М+Ла+).
    2-(4-Т рифторметилфеноксиметил) пропан-1,3-диол
    Пиридин, Ви3Р, А1Ь
    Э1АО, ТРР
    2. (_ЮН, ТНЕ, Н2О
    85% Соединение 4
    Заменой этилового эфира (4-меркапто-2-метилфенокси)уксусной кислоты А1 с 4-меркаптофенолом и по общей методике 1 в примере А получают 01 (28%); 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,51 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,28 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,91 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,72 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 4,84 (с, 1Н), 4,02 (дд, 1=5,2, 3,8 Гц, 2Н), 2,99 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 1,95 (м, 1Н), 1,59 (м, 2Н), 0,94 (т, 1=7,5 Гц, 3Н); МС (Е3) т/ζ: 357 (М+Н+).
    Смесь 01 (86 мг, 0,24 ммоль), метилового эфира бромуксусной кислоты (55 мг, 0,36 ммоль) и Сз2СО3 (157 мг, 0,482 ммоль) в СΗ3СN (2 мл) перемешивают в течение 2 ч и распределяют между Е12О и водой. Органический слой сушат, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии (ЕЮАс/гексан: 1/6), получая при этом 99 мг (96%) метилового сложного эфира. По общей методике 2 вышеупомянутый метиловый эфир превращают в кислоту, соединение 4 (89%); 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8,91 (ушир.с, 1Н), 7,49 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,26 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,88 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,74 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 4,46 (с, 2Н), 3,98 (м, 2Н), 3,01-2,92 (м, 2Н), 1,93 (м, 1Н), 1,56 (м, 2Н), 0,92 (т, 1=7,4 Гц, 3Н); МС (Е3) т/ζ: 437 (Μ+Να+).
    Пример Е
    Соединение 5 {2-Метил-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)пентилсульфанил]фенокси}уксусная кислота. Схема Е
    Этиловый эфир {2-метил-4-[2-(4три фторм ети л феноксим етил) пе нтил сул ьфа н ил] фенокси}уксусной кислоты
    К раствору 1,0М диизобутилалюминийгидрида (50 мл, 50 ммоль) в СН2С12 при -78°С добавляют диэтилпропилмалонат Е1 (2,02 г, 10,0 ммоль). Реакционной смеси дают возможность постепенно нагреться до 0°С, перемешивают при 0°С в течение 30 мин и гасят МеОН. Осажденное твердое вещество отфильтровывают через целит и промывают смесью МеОН/СН2С12. Фильтрат концентрируют и очищают колоночной хроматографией (ЕЮАс), получая при этом 709 мг (60%) Е2; 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 3,80 (дд, 1=10,7, 3,8 Гц, 2Н), 3,63 (дд, 1=10,7, 7,7 Гц, 2Н), 2,82 (с, 2Н), 1,84-1,71 (м, 1Н), 1,42-1,28 (м, 2Н), 1,241,17 (м, 2Н), 0,91 (т, 1=7,2 Гц, 3Н); МС (Е3) т/ζ: 141 (М+ΝαΑ).
    К раствору Е2 (300 мг, 2,54 ммоль) в СН2С12 (5 мл) при 0°С добавляют Е1^ (1,06 мл, 7,62 ммоль) и метансульфонилхлорид (729 мг, 6,36 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч и разбавляют насыщенным ΝαΙ 1СО3. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют СН2С12 (х3). Объединенные органические фазы сушат, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии (ЕЮА/гексан: 1/1), получая при этом 655 мг (94%) Е3; 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 4,29 (дд, 1=10,0, 4,3
    2. К2СО31 МеОН
    ΤΒΑΕ,ΤΓΦ
    СН3СН, ЕЮ отвз
    Метиловый эфир масляной кислоты
    1Й эфир {4-[2-(трет-бутилдиметилсиланил окси метил)
    Этиловый эфир{2-метил-4-[2фенокси}уксусной кислоты
    Этиловый эфир [4-(2-гидроксиметилбутилсиланил)-2метилфенокси]уксусной кислоты
    2. Восстановление сложного эфира
    Гидролиз
    На схеме 3 энантиомерно чистую фенилуксусную кислоту 3-А (многие из которых являются коммерчески доступными, такие как (8)-(+)-2-фенилпропионовая кислота, (К)-(-)-2-фенилпропионовая кислота, (8)-(+)-2-фенилмасляная кислота, (К)-(-)-2-фенилмасляная кислота, (+)-3-метил-2-фенилмасляная кислота, (8)-(+)-2-фенилянтарная кислота и (К)-(-)-2-фенилянтарная кислота), восстанавливают в спирт с применением борана и спирт затем защищают в виде ацетата 3-В в стандартных условиях, известных в данной области. Окисление фенильной группы в 3-В в кислоту 3-С выполняют с применением каталитического количества хлорида рения и большого избытка периодата натрия в смешанной системе растворителей, такой как СН3СЫ-СС14-Н2О. Кислоту 3-С превращают в спирт 3-Е в четыре стадии: (1) метилирование кислоты 3-С с применением (триметилсилил)диазометана в качестве метилирующего агента, (2) и (3) замена гидроксилзащитной группы ацетата в 3-С на трет-бутилдиметилсилилокси в 3-Е в общепринятых условиях, хорошо известных в данной области, и (4) восстановление метилового сложного эфира с применением подходящего восстанавливающего агента, такого как диизобутилалюминийгидрид.
    Этиловый эфир феноксиуксусной кислоты 3-Г получают в две стадии: (1) превращение спирта 3-Е в мезилат в стандартных условиях с применением метансульфонилхлорида и триэтиламина в подходящем растворителе, таком как СН2С12, и (2) алкилирование бензолтиола 1-Ώ, полученного по указанной выше схеме 1, мезилатным промежуточным продуктом с применением подходящего основания, такого Сз2СО3, К2СО3 или ЫаН, в подходящем растворителе, таком как СН3СЫ или ТГФ, в атмосфере азота. После освобождения гидроксильной группы удалением трет-бутилдиметилсилилоксигруппы в 3-Г спирт 3-С превращают в 3-Н взаимодействием с фенолом 2-С в условиях Мицунобу. Предпочтительные условия включают применение триарилфосфина, такого как трифенилфосфин, и азодикарбонильного реагента, такого как диизопропилазодикарбоксилат, в подходящем растворителе, таком как ТГФ. В стандартных условиях омыления этиловый эфир феноксиуксусной кислоты 3-Н превращают в кислоту 1а1 в атмосфере азота. Предпочтительные условия гидролиза включают применение ЫаОН в качестве основания в системе водного спиртового растворителя, такой как вода-метанол, или применение ЫОН в качестве основания в более слабой системе растворителей вода-ТГФ.
    2. Основание, ЕЮ2С
    2. К2СО3, МеОН
    2-замещенные этиловые сложные эфиры
    Примеры 2-замещенных этиловых сложных эфиров включают 2,2,2-трихлорэтил, 2-галогенэтил, ωхлоралкил, 2-(триметилсилил)этил, 2-метилтиоэтил, 1,3-дитианил-2-метил, 2-(п-нитрофенилсульфенил) этил, 2-(п-толуолсульфонил)этил, 2-(2'-пиридил)этил, 2-(дифенилфосфино)этил, 1-метил-1-фенилэтил, трет-бутил, циклопентил, циклогексил, аллил, 3-бутен-1-ил, 4-(триметилсилил)-2-бутен-1-ил, циннамил, α-метилциннамил, фенил, п-(метилмеркапто)фенил и бензил.
    Замещенные бензиловые сложные эфиры
    Примеры замещенных бензиловых сложных эфиров включают трифенилметил, дифенилметил, бис(о-нитрофенил)метил, 9-антрилметил, 2-(9,10-диоксо)антрилметил, 5-дибензосуберил, 1-пиренилметил, 2-(трифторметил)-6-хромилметил, 2,4,6-триметилбензил, п-бромбензил, о-нитробензил, п-нитробензил, п-метоксибензил, 2,6-диметоксибензил, 4-(метилсульфинил)бензил, 4-сульфобензил, пиперонил, 4пиколил и п-Р-бензил.
    Силиловые сложные эфиры
    Примеры силиловых сложных эфиров включают триметилсилил, триэтилсилил, третбутилдиметилсилил, изопропилдиметилсилил, фенилдиметилсилил и ди-трет-бутилметилсилил.
    Активированные сложные эфиры
    Примеры активированных сложных эфиров включают тиолы.
    Различные производные
    Примеры различных производных включают оксазолы, 2-алкил-1,3-оксазслины, 4-алкил-5-оксо-1,3оксазолидины, 5-алкил-4-оксо-1,3-диоксоланы, ортоэфиры, фенильную группу и комплекс пентааминокобальт(Ш).
    Станниловые сложные эфиры
    Примеры станниловых сложных эфиров включают триэтилстаннил и три-н-бутилстаннил.
    С. Синтез
    Изобретение относится к способам получения описанных соединений традиционными органическими синтетическими способами, а также матричными или комбинаториальными синтетическими способами. На схемах 1-3 описаны предложенные синтетические пути. С применением этих схем, приведенных ниже руководств и примеров специалист в данной области может разработать аналогичные или сходные способы для данного соединения, которые находятся в объеме изобретения. Эти способы являются характерными для предпочтительных синтетических схем, но не должны истолковываться как ограничивающие объем изобретения.
    Специалисту в данной области должно быть известно, что синтез соединений настоящего изобретения можно проводить с применением купленных промежуточных или защищенных промежуточных соединений, описанных в любой из описанных в описании схем. Специалисту в данной области должно быть далее известно, что во время проведения любого из способов получения соединений в настоящем изобретении может быть необходимо и/или желательно защитить восприимчивые или реакционноспособные группы на любых из рассматриваемых молекул. Этого можно достичь при помощи общепринятых защитных групп, таких как защитные группы, описанные в Рго1ссНус Отоирк ίη Отдаше 8уШ11С5Й. ίοΐιη Айсу & 8оп5, 1991. Эти защитные группы могут быть удалены на подходящей стадии с применением методов, известных в данной области.
    Когда способы получения соединений в соответствии с изобретением дают смесь стереоизомеров, эти изомеры можно разделить общепринятыми методиками, такими как препаративная хроматография. Соединения могут быть получены в рацемической форме или индивидуальные энантиомеры могут быть получены либо энантиоспецифическим синтезом, либо разделением. Соединения могут быть разделены на их компоненты - энантиомеры, например, стандартными методиками, такими как образование диастереомерной пары образованием соли. Соединения могут быть также разделены образованием диастереомерных сложных эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального вспомогательного вещества. В альтернативном варианте соединения могут быть разделены ВЭЖХ с применением хиральной колонки.
    Примеры описанных синтетических путей включают примеры 1-9. Соединения, аналогичные целевым соединениям этих примеров, могут быть получены в соответствии со сходными путями. Описанные соединения являются применимыми в основном исследовании и в качестве фармацевтических агентов,
    {2-метил-4-[4-(4-трифторметилфенил)бут-3-енилсульфанил]фенокси}уксусную кислоту; (Я)-{4-[2-этокси-3-(4-трифторметоксифенокси)пропилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусную кислоту;
    (Я)-{4-[3-(4-хлорфенокси)-2-этоксипропилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусную кислоту; (Я)-{4-[3-(4-трет-бутилфенокси)-2-этоксипропилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусную кислоту; (Я)-{2-метил-4-[2-(4-трифторметоксифеноксиметил)бутилсульфанил]фенокси}уксусную кислоту;
    (Я)-{4-[2-(4-хлорфеноксиметил)бутилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусную кислоту;
    (Я) -{4-[2-(4-трет-бутилфеноксиметил)бутилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусную кислоту; (Я)-{3-хлор-4-[2-этокси-3-(4-трифторметоксифенокси)пропилсульфанил]фенил}уксусную кислоту; (Я)-{3-хлор-4-[3-(4-хлорфенокси)-2-этоксипропилсульфанил]фенил}уксусную кислоту;
    (Я)-{4-[2-этокси-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2-метилфенилсульфанил}уксусную кислоту;
    (Я)-{4-[2-этокси-3-(4-трифторметоксифенокси)пропилсульфанил]-2-метилфенилсульфанил}уксусную кислоту;
    (Я)-{2-метил-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)бутилсульфанил]фенилсульфанил}уксусную кислоту;
    (Я)-{2-метил-4-[2-(4-трифторметоксифеноксиметил)бутилсульфанил]фенилсульфанил}уксусную
    {2-метил-4-[3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]фенокси}уксусную кислоту; {2-метил-4-[4-(4-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиран-2-илметилсульфанил]фенокси}уксусную кислоту;
    {2-метил-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)гептилсульфанил]фенокси}уксусную кислоту; {4-[4-метокси-2-(4-трифторметилфеноксиметил)бутилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусную кислоту;
    {2-метил-4-[3-(4-трифторметилфенокси)пропенилсульфанил]фенокси}уксусную кислоту; {2-метил-4-[2-метилсульфанилметокси-4-(4-трифторметилфенил)бутилсульфанил]фенокси}уксусную кислоту;
    - 2 012241 ким образом, состояния, непосредственно опосредованные этими ядерными рецепторами, такие как ожирение и диабет типа II, могут быть косвенным образом опосредованы РРАВ-дельта (см., например, 8Ы е! а1., 2002, Ргос. Иаб. Асаб. 8с1. И8А, 99(5): 2613-2618).
    Некоторые аспекты изобретения относятся к лечению гипертриглицеридемии, повышению уровней НОЬ, понижению уровней ЬОЬ и/или понижению общего холестерина. Способы лечения предпочтительно ассоциированы с улучшениями в величине, продолжительности или степени побочных действий, таких как отек, обычно ассоциированный с другими существующими терапиями.
    Изобретение дополнительно описывается ниже. Описание классифицируется следующим образом: А) термины; В) соединения; С) синтез; Ό) препарат и введение; Е) применение; Г) биологические примеры; С) другие варианты осуществления и формула изобретения.
    А. Термины
    Термин «субъект», применяемый в описании, относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно человеку, который был объектом лечения, изучения или эксперимента.
    Термин «терапевтически активное количество», применяемый в описании, означает такое количество активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию в тканевой системе, у животного или человека, который находится под наблюдением исследователя, ветеринара, врача или другого клинициста, причем такая реакция включает ослабление, профилактику, лечение или ингибирование появления или развития симптомов подвергаемого лечению заболевания или нарушения.
    Состояния, непосредственным или косвенным образом опосредованные РРАВ-дельта, включают, но не ограничиваются перечисленным, диабет, сердечно-сосудистые заболевания, метаболический синдром X, гиперхолестеринемию, гипо-НОЬ-холестеринемию, гипер-ЕЭЬ-холестеринемию, дислипидемию, атеросклероз и ожирение.
    Для терапевтических целей термин «совместно эффективное количество», применяемый в описании, означает такое количество каждого активного соединения или фармацевтического агента, применяемого отдельно или в комбинации, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию в системе ткани у животного или человека, который находится под наблюдением исследователя, ветеринара, врача или другого клинициста, причем такая реакция включает ослабление симптомов подвергаемого лечению заболевания или нарушения. Для профилактических целей (т.е. ингибирования начала или развития нарушения) термин «совместно эффективное количество» относится к такому количеству каждого активного соединения или фармацевтического агента, применяемого отдельно или в комбинации, которое лечит субъекта или ингибирует у субъекта начало или развитие нарушения, которое находится под наблюдением исследователя, ветеринара, врача или другого клинициста. Таким образом, настоящее изобретение предлагает комбинации двух или более лекарственных средств, в которых, например, (а) каждое лекарственное средство вводят в независимо терапевтически или профилактически эффективном количестве; (Ь) по меньшей мере одно лекарственное средство в комбинации вводят в количестве, которое является субтерапевтическим или субпрофилактическим, если вводят только это средство, но является терапевтическим или профилактическим при введении в комбинации со вторым или дополнительным лекарственным средством в соответствии с изобретением, или с) оба (или больше) лекарственных средства вводят в количестве, которое является субтерапевтическим или субпрофилактическим, если их вводят по отдельности, но является терапевтическим или профилактическим, когда их вводят вместе.
    Если не оговорено особо, применяемый в описании, причем независимо от того, применяют ли его отдельно или как часть группы-заместителя, термины «алкил» и «алкокси» включают неразветвленные или разветвленные цепи, имеющие 1-8 атомов углерода, такие как С1-6, С1-4, С3-8, С2-5 или любого другого диапазона, и, если не оговорено особо, включает как замещенные, так и незамещенные радикалы. Например, С1-6алкильные радикалы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторбутил, трет-бутил, н-пентил, 3-(2-метил)бутил, 2-пентил, 2-метилбутил, неопентил, н-гексил, 2-гексил и 2-метилпентил. Алкоксирадикалы образуются из ранее описанных алкильных групп с неразветвленной или разветвленной цепью. Термины «алкил» и «алкокси» включают незамещенные или замещенные радикалы с одним или несколькими заместителями, например, 1-5, 1-3 или 2-4 заместителями. Заместители могут быть одинаковыми (дигидрокси, диметил), похожими (хлор, фтор) или разными (хлорбензил- или аминометилзаместители). Примеры замещенного алкила включают галогеналкил (такой как фторметил, хлорметил, дифторметил, перхлорметил, 2-бромэтил, трифторметил и 3-йодциклопентил), гидроксиалкил (такой как гидроксиметил, гидроксиэтил, 2-гидроксипропил), аминоалкил (такой как аминометил, 2аминоэтил, 3-аминопропил и 2-аминопропил), алкоксиалкил, нитроалкил, алкилалкил, цианоалкил, фенилалкил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил, феноксиалкил, гетероарилоксиалкил (такой как 2пиридилоксиалкил), гетероциклилоксиалкил (такой как 2-тетрагидропираноксиалкил), тиоалкилалкил (такой как Ме8-алкил), тиофенилалкил (такой как рй8-алкил), карбоксиалкил и так далее. Термин ди(С1.3 алкил)аминогруппа включает независимо выбранные алкильные группы, которые образуют, например, метилпропиламино и изопропилметиламино, помимо этого, диалкиламиногруппы, имеющие две одинаковые алкильные группы, такие как диметиламино или диэтиламино.
  3. {3-хлор-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)бутилсульфанил]фенил}уксусной кислоты; {2-метил-4-[3-(4-трифторметилфенокси)-2-(4-трифторметилфеноксиметил)пропилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты;
    3. Соединение по п.1, где X представляет собой ковалентную связь.
    (3) эксендин и его миметики;
    (3) (8Р-5-21)-оксобис-(1-пирролидинкарбодитиоато-8,8')-ванадий;
    (3) СКЭ-711 (О-4-деокси-4-((2,3-эпокси-3-гидроксиметил-4,5,6-тригидроксициклогексан-1- ил)амино)-альфа-Ь-глюкопиранозил-(1-4)-альфа-О-глюкопиранозил-(1-4)-Э-глюкопираноза);
    (3) ингибиторы гликогенсинтазакиназы-3 (С8К3);
    (3) СЬХ-0940 (агонист активированного пероксисомным пролифератором рецептора-альфа/агонист активированного пероксисомным пролифератором рецептора-гамма);
    (3) троглитазон (5-((4-((3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-ил)метокси) фенил)метил)-2,4-тиазолидиндион, известный как ΝΟ8ί.ΆΒ. КЕ2иЬШ, К.ОМО/Ж или РКЕЬАУ; известный также как С1 991, С8 045, СК 92132, СК 92132Х);
    3. Комбинированная терапия
    Соединения настоящего изобретения можно применять в комбинации с другими фармацевтически активными агентами. Эти агенты включают снижающие уровни липидов агенты и снижающие кровяное давление агенты, такие как статиновые лекарственные средства и фибраты.
    В данной области известны способы определения эффективных доз для терапевтических и профилактических целей для описанных фармацевтических композиций или описанных комбинаций лекарственных средств независимо от того, изготовлены ли они в одной и той же композиции или в разных. Для терапевтических целей термин «совместно эффективное количество», применяемый в описании, означает такое количество каждого активного соединения или фармацевтического агента, вводимого отдельно или в комбинации, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию в системе тканей, организме животного или человека, который находится под наблюдением исследователя, ветеринара, врача или другого клинициста, причем такая реакция включает ослабление, профилактику, лечение или ингибирование появления или развития симптомов подвергаемого лечению заболевания или нарушения. Для профилактических целей (т.е. ингибирование начала или развития нарушения) термин «совместно эффективное количество» относится к такому количеству каждого активного соединения или фармацевтического агента, вводимого отдельно или в комбинации, которое лечит субъекта или ингибирует у субъекта начало или развитие нарушения, которое находится под наблюдением исследователя, ветеринара, врача или другого клинициста. Таким образом, настоящее изобретение предлагает комбинации двух или более лекарственных средств, в которых, например, (а) каждое лекарственное средство вводят в независимо терапевтически или профилактически эффективном количестве; (Ь) по меньшей мере одно лекарственное средство в комбинации вводят в количестве, которое является субтерапевтическим или субпрофилактическим, если вводят только это средство, но является терапевтическим или профилактическим при введении в комбинации со вторым или дополнительными лекарственными средствами в соответствии с изобретением, или (с) оба (или больше) лекарственных средства вводят в количестве, которое является субтерапевтическим или субпрофилактическим, если их вводят по отдельности, но является терапевтическим или профилактическим при введении вместе.
    Антидиабетические агенты включают тиазолидиндионовые и нетиазолидиндионовые сенсибилизаторы инсулина, которые снижают резистентность периферического инсулина повышением действий инсулина у органов- и тканей-мишеней.
    Известно, что некоторые из нижеследующих агентов связывают и активируют ядерный рецептор, активированный пероксисомным пролифератором рецептор-гамма (ΡΡΑΚ-γ), который повышает транс
    3-(4-Трифторметилфенил) пропиональдегид
    Этиловыи эфир {4-[2-гидрокси-4-(4метилфенокси}уксусной кислоты
    Этиловый эфир (4-[2-этокси-4-(4-трифторметилфенил) бутилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты
    К раствору К1 (1,00 г, 4,59 ммоль) в Е12О (20 мл) и МеОН (10 мл) добавляют 1,0М (триметилсилил)диазометан (9,16 мл, 9,16 ммоль) в гексане. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч растворители удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в Е12О, промывают насыщенным \аНСО3 и насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют, получая при этом 1,04 г
    3,60 (кв, 1=7,0 Гц, 2Η), 3,13-3,11 (м, 2Η), 2,22 (с, 3Η), 1,28 (т, 1=7,1 Гц, 3Η), 1,18 (т, 1=7,0 Гц, 3Η); МС (Е8) т/ζ: 495 (\1-\а). Анал. вычислено для ^3Η27Ε3Ο58: С, 58,46; Η, 5,76. Найдено: С, 57,62; Η, 5,52.
    {3-хлор-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)бутилсульфанил]фенил}уксусную кислоту; {2-метил-4-[3-(4-трифторметилфенокси)-2-(4-трифторметилфеноксиметил)пропилсульфанил]фенокси}уксусную кислоту;
    - 3 012241
    Термин «алкенил» включает необязательно замещенные углеводородные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, как указано выше, по меньшей мере с одной углерод-углеродной двойной связью (§р2). Алкенилы включают этенил (или винил), проп-1-енил, проп-2-енил (или аллил), изопропенил (или 1-метилвинил), бут-1-енил, бут-2-енил, бутадиенилы, пентенилы, гекса-2,4-диенил и так далее. Углеводородные радикалы, имеющие сочетание двойных связей и тройных связей, такие как 2-пентен-4инил, сгруппированы в описании как алкинилы. Алкенил включает циклоалкенил. В изобретение включены цис- и транс- или (Е)- и (2)-формы. «Алкенил» может быть замещен одним или несколькими заместителями, такие замещенные алкенилы включают, но не ограничиваются указанным, цианоалкенил и тиоалкенил.
    Термин «алкинил» включает необязательно замещенные углеводородные радикалы с неразветвленной и разветвленной цепью, как указано выше, по меньшей мере с одной углерод-углеродной тройной связью (§р). Алкинилы включают этинил, пропинилы, бутинилы и пентинилы. Углеводородные радикалы, имеющие сочетание двойных связей и тройных связей, такие как 2-пентен-4-инил, сгруппированы в описании как алкинилы. Алкинилы не включают циклоалкинил.
    Термин «Ас», применяемый в описании независимо от того, применяют ли его отдельно или как часть группы-заместителя, означает ацетил (СН3СО-).
    Термин «галоген» должен включать йод, бром, хлор и фтор.
    Термин «арил» или «Аг», применяемый в описании, относится к незамещенной или замещенной ароматической углеводородной циклической системе, такой как фенил и нафтил. Когда Аг или арильная группа является замещенной, она может иметь один-три заместителя, которые независимо выбраны из С1-С8алкила, С1-С8алкокси, фторированного С1-С8алкила (например, трифторметила), фторированного С1-С8алкокси (например, трифторметокси), галогена, циано, С1-С8алкилкарбонила, такого как ацетил, карбокси, гидрокси, амино, нитро, С1-С4алкиламино (т.е. -ЫН-С1-С4алкила), С1-С4диалкиламино (т.е. -Ν[С1-С4алкил]2, где алкильные группы могут быть одинаковыми или разными) или незамещенный, моно-, ди- или тризамещенный фенил, где заместители на фениле независимо выбраны из С1-С8алкила, С1С8алкокси, фторированного С1-С8алкила, фторированного С1-С8алкокси, галогена, циано, ацетила, карбоксила, гидрокси, амино, нитро, алкиламино, диалкиламино или пяти- или шестичленного гетероарила, имеющего 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О и 3.
    Термин «гетероарил», применяемый в описании, представляет собой стабильную незамещенную или замещенную пяти- или шестичленную моноциклическую или бициклическую ароматическую систему колец, которая состоит из атомов углерода и одного-трех гетероатомов, выбранных из Ν, О и 3. Гетероарильная группа может быть присоединена у любого гетероатома или атома углерода, что приводит к созданию стабильной структуры. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются перечисленным, бензимидазолил, бензизоксазолил, бензофуранил, бензопиразолил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензотиенил, бензотриазолил, бензоксазолил, фуранил, фуразанил, фурил, имидазолил, индазолил, индолизинил, индолинил, индолил, изобензофуранил, изоиндолил, изотиазолил, изоксазолил, оксазолил, пуринил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, хинолинил, хинолил, тиадиазолил, тиазолил, тиофенил или триазолил. Когда гетероарильная группа является замещенной, гетероарильная группа может иметь один-три заместителя, включающих, но не ограничивающихся перечисленным, С1-С8алкил, галоген и арил.
    Термин «гетероциклил» включает необязательно замещенные неароматические кольца, имеющие атомы углерода и по меньшей мере один гетероатом (О, 3, Ν) или гетероатомную группу (3О2, СО, СОNΗ, СОО) в кольце. Гетероциклил может быть насыщенным, частично насыщенным, неароматическим или конденсированным. Примеры гетероциклила включают циклогексилимино, имидазолидинил, имидазолинил, морфолинил, пиперазинил, пиперидил, пиридил, пиранил, пиразолидинил, пиразолинил, пирролидинил, пирролинил и тиенил.
    Если не оговорено особо, гетероарил и гетероциклил может иметь валентность, соединяющую его с остатком молекулы через атом углерода, такой как 3-фурил или 2-имидазолил, или через гетероатом, такой как Ν-пиперидил или 1-пиразолил.
    Моноциклический гетероциклил предпочтительно имеет 5-7 атомов в кольце или 5-6 атомов в кольце; здесь может быть 1-5 гетероатомов или гетероатомных групп в кольце и предпочтительно 1-3 или 1-2 гетероатома или гетероатомных группы.
    Термины «гетероциклил» и «гетероарил» включают также конденсированные, например, бициклические кольца, такие как кольца, необязательно конденсированные с необязательно замещенным карбоциклическим или гетероциклическим пяти- или шестичленным ароматическим кольцом. Например, «гетероарил» включает необязательно замещенное шестичленное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 атома азота, конденсированное с необязательно замещенным пяти- или шестичленным карбоциклическим или гетероциклическим ароматическим кольцом. Такое гетероциклическое пяти- или шестичленное ароматическое кольцо, конденсированное с указанным пяти- или шестичленным ароматическим кольцом, может содержать 1, 2 или 3 атома азота, когда оно является шестичленным кольцом, или 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, когда оно является пятичленным кольцом.
    Предполагается, что определение любого заместителя или символа у конкретного положения в мо
  4. {4-[4,4-диэтокси-2-(4-трифторметилфеноксиметил)бутилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
    {4-[2-(4-метоксифенокси)-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2метилфенокси} уксусной кислоты;
    {4-[2-карбоксиметокси-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты;
    {4-[2-метоксиметокси-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты;
    {4-[2-бутокси-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты; {4-[2-аллилокси-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты;
    {4-[4-метокси-2-(4-трифторметилфеноксиметил)бутилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты;
    {4-[2-этокси-4-(4-трифторметилфенил)бут-3-енилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты.
    {4-[2-(4-бутирилфенокси-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты;
    {4-[2-бензилокси-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты;
    {4-[5-циано-2-(4-трифторметилфеноксиметил)пент-4-енилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты;
    {4-[4-этокси-2-(4-трифторметилфеноксиметил)бутилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты и {4-[2-(5-хлортиофен-2-илметокси)-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2-метилфенокси} уксусной кислоты.
    {4-[2-этоксиметил-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты;
    {4-[2-этокси-4-(4-трифторметилфенил)бутилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты; {3-хлор-4-[2-этокси-3 -(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил] фенил }уксусной кислоты;
    {4-[4-циано-2-(4-трифторметилфеноксиметил)бутилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты;
    (К)-{4-[2-аллилокси-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты;
    (К)-{4-[2-метоксиметокси-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты;
    4. Соединение по п.1, где Υ представляет собой О.
    (4) ингибиторы дипептилпротеазы (ЭРР или ЭРР^), такие как (4а) ЭРР-728 или ЬАЕ 237 (1-((((2-(5-циано-2-пиридинил)амино)этил)амино)ацетил)-2-пирролидинкарбонитрил, известный как КУР-ЭРР-728, ПРР-728А, ЬАЕ-237);
    (4Ь) Р 3298 или Р32/98 (фумарат ди-(3№(28,38)-2-амино-3-метилпентаноил)-1,3-тиазолидина);
    (4с) Т8Ь 225 (триптофил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота);
    (4й) валинпирролидид (валпир);
    (4е) 1-аминоалкилизохинолинон-4-карбоксилаты и их аналоги;
    (4ί) 8ΌΖ 272-070 (1-(Ь-валил)пирролидин);
    (4д) ТМС-2А, ТМС-2В или ТМС-2С;
    (4) инсулин аспарт (инсулин человека (28В-Б-аспарагиновая кислота) или В28-А§р-инсулин, известный также как инсулин X14, INΑ-X14, NОУОΚΑΡI^, NОУОΜIX или ИОУОБОС);
    (4) эмиглитат (этиловый эфир (4-(2-(2К,3К,4К,58)-3,4,5-тригидрокси-2-(гидроксиметил)-1пиперидинил)этокси)бензойной кислоты, известный также как ВΑ¥ о 1248 или МКС 542);
    (4) агонисты бета 3 адренорецептора, такие как ΖΌ 2079 (хлорид (К)-Ы-(2-(4-(карбоксиметил)фенокси)этил)-Н-(2-гидрокси-2-фенетил)аммония, известный также как ΙΟΙ Ό 2079) или ΑΖ 40140;
    (4) ЬК-90 (2,5,5-трис-(4-хлорфенил)-1,3-диоксан-2-карбоновая кислота, агонист РРАКдельта/γ);
    (4) изаглитазон ((+)-5-[[6-[(2-фторфенил)метокси]-2-нафталинил]метил]-2,4-тиазолидиндион или 5(6-((2-фторфенил)метокси)-2-нафталинил)метил-2,4-тиазолидиндион или 5-(6-(2-фторбензилокси)нафталин-2-илметил)тиазолидин-2,4-дион, известный также как МСС-555 или неоглитазон) и (5) 5-1’ΊΖΙ).
    Кроме того, нетиазолидиндионовые соединения, которые действуют в качестве инсулинсенсибилизирующих агентов, включают, но не ограничиваются перечисленным:
    {4.[4.Этокси.2.(4.трифторметилфеноксиметил)бутилсульфанил].2.метилфенокси}уксусная кислота.
    По общей методике 2 в примере А получают соединение 37 (92%); 1Н ЯМР (300 МГц, МеОН-дд) δ 7,53 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,17 (м, 1Н), 7,14 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,66 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 4,41 (с, 2Н), 4,12 (дд, 1=9,5, 4,8 Гц, 1Н), 4,03 (дд, 1=9,5, 5,5 Гц, 1Н), 3,52-3,40 (м, 4Н), 3,00 (д, 1=6,4 Гц, 2Н),
    {4-[4,4-Диэтокси-2-(4-трифторметилфеноксиметил)бутилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота.
    С применением 13 в качестве исходного материала и по общей методике 2 в примере А получают соединение 36 (85%); 1Η ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7,49 (д, 1=8,6 Гц, 2Η), 7,17 (с, 1Η), 7,14 (д, 1=8,7 Гц, 1Η), 6,87 (д, 3=8,6 Гц, 2Η), 6,55 (д, 3=7,9 Гц, 1Η), 4,60 (т, 3=5,6 Гц, 1Η), 4,54 (с, 2Η), 4,10 (дд, 3=9,3, 4,5 Гц, 1Η), 3,99 (дд, 3=9,3, 5,7 Гц, 1Η), 3,68-3,56 (м, 2Η), 3,51-3,40 (м, 2Η), 3,05-3,00 (м, 2Η), 2,25-2,17 (м, 1Η),
    {4-[2-(4-Бутирилфенокси)-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота.
    {4-[2-Бензилокси-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота.
    По общей методике 2 в примере А получают соединение 28 (93%); 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,50 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,31-7,25 (м, 5Н), 7,19 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,14 (дд, 1=8,4, 2,2 Гц, 1Н), 6,88 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,56 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,63 (м, 4Н), 4,20-4,08 (м, 2Н), 3,88 (м, 1Н), 3,15 (д, 1=6,7 Гц, 2Н), 2,19 (с, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 529 (М+Ж+).
    Пример Ν {4-[2-(4-Метоксифенокси)-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота.
    4,61 (с, 2Н), 4,24-4,15 (м, 4Н), 3,88-3,84 (м, 1Н), 3,20-3,16 (м, 2Н), 2,17 (с, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 497 (М+№+).
    Этиловый эфир {4-[2-(5-хлортиофен-2-илметокси)-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]2-метилфенокси}уксусной кислоты.
    С заменой N<-111 на бис(триметилсилил)амид натрия и по общей методике 4 получают М17 (26%); 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7,52 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,20 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,15 (дд, 1=8,4, 2,1 Гц, 1Н), 6,90 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,72 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 6,63 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 6,57 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,67 (д, 1=1,5 Гц, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 4,26 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,18 (дд, 1=10,1, 3,9 Гц, 1Н), 4,09 (дд, 1=10,1, 5,5 Гц, 1Н), 3,92-3,85 (м, 1Н), 3,09 (д, 1=6,2 Гц, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 1,30 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 597 (М+№+).
    {4-[2-Карбоксиметокси-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота.
    По общей методике 2 в примере А получают соединение 26 (97%); 1Н ЯМР (300 МГц, МеОН-С14) δ 7,53 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,24 (с, 1Н), 7,22 (дд, 1=8,5, 2,2 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,68 (д, 1=8,4 Гц, 1Н),
    {4-[2-Метоксиметокси-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота.
    По общей методике 2 в примере А получают соединение 24 (91%); 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,50 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,23 (с, 1Н), 7,19 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,58 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,74 (с, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 4,18-4,10 (м, 2Н), 4,06 (м, 1Н), 3,40 (с, 3Н), 3,19-3,17 (м, 2Н), 2,21 (с, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 483 (М+№+). Анал. вычислено для С21Н23Р3О68 + 0,2 Н2О: С, 54,35; Н, 5,08. Найдено: С, 54,25; Н, 5,13.
    Этиловый эфир {2-метил-4-[2-метилсульфанилметокси-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты.
    Реакционную смесь Б1Ь (1,08 г, 2,43 ммоль), Ас2О (2,56 мл, 27,2 ммоль) и ДМСО (3,84 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч и разбавляют насыщенным Ха11СО3 и ЕьО. Органическую фазу отделяют, промывают водой (х3), сушат и подвергают колоночной хроматографии (ЕЮАс/гексан: 1/4), получая при этом 61 мг (5%) М15 в качестве побочного продукта; 1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 7,51 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,24 (с, 1Н), 7,20 (дд, 1=8,4, 1,9 Гц, 1Н), 6,90 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,57 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,74 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 4,57 (с, 2Н), 4,25 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,21-4,10 (м, 3Н), 3,15 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 527 (М+№+).
    {4-[2-Этокси-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота.
    По общей методике 2 в примере А получают соединение 17 (94%); 1Η ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,50 (д, 1=8,7 Гц, 2Η), 7,22 (с, 1Η), 7,18 (д, 1=8,6 Гц, 1Η), 6,90 (д, 1=8,7 Гц, 2Η), 6,57 (д, 1=8,4 Гц, 1Η), 4,57 (с, 2Η), 4,14 (дд, 1=9,9, 4,3 Гц, 1Η), 4,07 (дд, 1=9,8, 5,0 Гц, 1Η), 3,77 (м, 1Η), 3,61 (кв, 1=7,0 Гц, 2Η), 3,18-3,08 (м, 2Η), 2,19 (с, 3Η), 1,18 (т, 1=7,0 Гц, 3Η); МС (Е8) т/ζ: 467 (Μ+Να+). Анал. вычислено для ^Η23Ε3Ο58 + 0,2 Η2Ο: С, 56,29; Η, 5,26. Найдено: С, 56,23; Η, 5,27.
    Этиловый эфир {2-метил-4-[2-пропокси-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты.
    С заменой ТГФ на ДМФА в качестве растворителя и по общей методике 4 в примере Б получают М8 (12%); 1Η ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7,51 (д, 1=8,6 Гц, 2Η), 7,23 (д, 1=1,7 Гц, 1Η), 7,19 (дд, 1=8,4, 2,2 Гц, 1Η), 6,91 (д, 1=8,6 Гц, 2Η), 6,57 (д, 1=8,4 Гц, 1Η), 4,57 (с, 2Η), 4,25 (кв, 1=7,1 Гц, 2Η), 4,15 (дд, 1=9,9, 4,3 Гц, 1Η), 4,07 (дд, 1=9,9, 5,1 Гц, 1Η), 3,75 (м, 1Η), 3,50 (т, 1=6,7 Гц, 2Η), 3,12 (д, 1=6,2 Гц, 2Η), 2,23 (с, 3Η), 1,63-1,51 (м, 2Η), 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 3Η), 0,90 (т, 1=7,4 Гц, 3Η); МС (Е8) т/ζ: 509 (Μ+Να+).
    4.25 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,15 (дд, 1=9,9, 4,3 Гц, 1Н), 4,08 (дд, 1=9,9, 5,1 Гц, 1Н), 3,76 (м, 1Н), 3,61 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,13-3,11 (м, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,18 (т, 1=7,0 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 495 (М+№+). Анал. вычислено для С23Н27Е3О58: С, 58,46; Н, 5,76. Найдено: С, 58,82; Н, 5,37.
    ΟΕί
    Соединение 16 (8)-{4-[2-Этокси-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота.
    По общей методике 2 в примере А получают соединение 16; 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,50 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,23 (с, 1Н), 7,19 (дд, 1=8,4, 1,9 Гц, 1Н), 6,90 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,58 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,59 (с, 2Н), 4,14 (дд, 1=9,9, 4,4 Гц, 1Н), 4,08 (дд, 1=9,9, 4,9 Гц, 1Н), 3,77 (м, 1Н), 3,61 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,13 (м, 2Н), 2,20 (с, 3Н), 1,18 (т, 1=7,0 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 467 (М+№+).
    Этиловый эфир {4-[2-этокси-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты.
    По общей методике 4 в примере Е получают М7 (59%); 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,51 (д, 1=8,6
    4,59 (с, 2Н), 4,25 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,07-4,01 (м, 3Н), 3,17-3,01 (м, 2Н), 2,72 (ушир.с, 1Н), 2,23 (с, 3н), 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 467 (Μ+Να+).
    ОЕ1
    Мб
    Этиловый эфир (8)-{4-[2-этокси-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2-метилфенокси} уксусной кислоты.
    По общей методике 4 в примере Е получают М6; 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,51 (д, 1=8,7 Гц, 2Н),
    4,0 Гц, 1Н), 4,09 (дд, 1=10,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,67 (м, 1Н), 3,44 (с, 3Н), 3,13 (д, 1=6,2 Гц, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 481 (Μ+Να+).
    По общей методике 2 в примере А получают соединение 14 (92%); 1Н ЯМР (400 МГц, С^С13) δ 10,21 (ушир.с, 1Н), 7,50 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,23 (с, 1Н), 7,20 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,58 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,61 (с, 2Н), 4,16 (дд, 1=10,0, 3,9 Гц, 1Н), 4,09 (дд, 1=9,9, 4,9 Гц, 1Н), 3,68 (м, 1н), 3,45 (с, 3Н), 3,14 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 2,20 (с, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 453 (Μ+Να+).
    Пример М (К)-{4-[2-Этокси-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота.
    0Е1
    Соединение 16 (8)-{4-[2-Этокси-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота.
    Схема М
    ГХ^ОН
    О
    Трифторметилфеноксиметил)оксиран
    М2, 85%
    Этиловый эфир (К)-{4-[2-гидрокси-3-(4трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2метилфенокси}уксусной кислоты
    М3
    Этиловый эфир (Я)-{4-[2-этокси-3-(4трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2метилфенокси}уксусной кислоты ион, тгф , н2о соединение ίο оц
    К смеси (К)-(+)-глицидного спирта (2,00 г, 27,0 ммоль), 4-трифторметилфенола (4,38 г, 27,0 ммоль), трифенилфосфина (7,08 г, 27,0 ммоль) в ТГФ (50 мл) при 0°С медленно добавляют диизопропилазодикарбоксилат (5,46 г, 27,0 ммоль). Реакционной смеси предоставляют возможность нагреться до комнатной температуры, перемешивают при такой же температуре на протяжении ночи, разбавляют водой и экстрагируют ЕцО. Экстракты сушат и концентрируют. Осажденное твердое вещество отфильтровывают и промывают Εΐ2Ο. Фильтрат концентрируют и подвергают колоночной хроматографии (СН2С12/гексан: 1/2), получая при этом 4,50 г (76%) М1; [α]η+7,3° (с 1,0, СНС13); 1Н ЯМР (300 МГц, С^С13) δ 7,54 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,98 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 4,29 (дд, 1=11,1, 2,9 Гц, 1Н), 3,96 (дд, 1=11,1, 5,8 Гц, 1Н), 3,39-3,33 (м, 1Н), 2,92 (т, 1=4,5 Гц, 1Н), 2,76 (дд, 1=4,9, 2,6 Гц, 1Н).
    К смеси М1 (2,11 г, 9,68 ммоль), этилового эфира (4-меркапто-2-метилфенокси)уксусной кислоты А1с (3,28 г, 14,5 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют 1,0М фторид тетрабутиламмония в ТГФ (0,965 мл, 0,965 ммоль). После перемешивания в течение 8 ч растворитель выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией два раза (ЕЮАс/гексан: 2/7 и ЕЮАс/СН2С12: 1/1), получая при этом 3,69 г (85%) М2; [α]η+32,5° (с 1,0, СНС13); 1Н ЯМР (300 МГц, С^С13) δ 7,53 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,26 (с, 1Н), 7,23 (дд, 1=8,4, 2,3 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,60 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,59 (с, 2Н), 4,26 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,084,02 (м, 1Н), 4,05 (с, 2Н), 3,17-3,01 (м, 2Н), 2,70 (ушир.с, 1Н), 2,24 (с, 3Н), 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 467 (М+№+).
    По общей методике 4 в примере Е получают М3; [α]ο+38,9° (с 1,0, СНС13); 1Н ЯМР (300 МГц, С^С13) δ 7,51 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,24 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,19 (дд, 1=8,4, 2,2 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,57 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,57 (с, 2Н), 4,25 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,15 (дд, 1=9,9, 4,3 Гц, 1Н), 4,07 (дд, 1=9,9, 5,1
    4,58 (с, 2Н), 4,26 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,03-4,00 (м, 2Н), 2,98 (м, 2Н), 2,73 (м, 2Н), 2,22 (м, 4Н), 1,30 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 516 (МГХа·).
    С применением К1 в качестве исходного вещества и по общей процедуре 2 в примере А получают соединение 12 (60%); 'Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,52 (д, ^=8,6 Гц, 2Н), 7,17 (с, 1Н), 7,13 (дд, ^=8,0 Гц, 1Н), 6,88 (д, ^=8,6 Гц, 2Н), 6,67-6,57 (м, 2Н), 5,28 (д, 1=16,3 Гц, 1н), 4,54 (с, 2Н), 3,98 (д, .15,0 Гц, 2Н), 2,93 (м, 2Н), 2,49 (т, ^=6,9 Гц, 2Н), 2,19 (с, 3Н), 2,19-2,13 (м, 1Н); МС (Е8) т/ζ: 488 (МГХа·).
    Пример Г
    ОМе
    Соединение 14 {4-[2-Метокси-3 -(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2-метилфенокси }уксусная кислота. Схема Г
    Г>^С1
    О
    Сз2СО3, диоксан
    Ви4ЫР, ТГФ
    04,11%
    Этиловый эфир 62% (2-метил-4-[2-(4-трифторметилфенокси) Соединение 7 пропилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты
    К смеси 4-трифторметилфенола (1,00 г, 6,17 ммоль) и 143Ν (871 мг, 8,63 ммоль) в СН2С12 (20 мл) при 4°С добавляют феноксиацетилхлорид (1,37 г, 7,42 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре белое твердое вещество отфильтровывают и промывают Е!2О. Фильтрат промывают водой, сушат, концентрируют и очищают колоночной хроматографией, получая при этом 1,79 г (94%) О1 в виде белого твердого вещества; 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,66 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,43-7,33 (м, 5Н), 7,25 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 4,73 (с, 2Н), 4,37 (с, 2Н).
    К раствору О1 (1,20 г, 3,87 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -78°С вводят 0,5М раствор реагента Теббе (9,3 мл, 4,7 ммоль) в толуоле. Смесь перемешивают при температуре от -78°С до 2°С в течение 2 ч и гасят прикапыванием воды. Образованное твердое вещество отфильтровывают и промывают Е!2О. Фильтратконцентрируют и очищают колоночной хроматографией, получая при этом 890 мг (75%) 02 в виде прозрачного масла; 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,60 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,36-7,29 (м, 5Н), 7,16 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 4,70 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 4,63 (с, 2Н), 4,39 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 4,12 (с, 2Н).
    4-Трифторметилпентиловый эфир бензилоксиуксусной кислоты
    4-[2-(4-Трифторметилфеноксиметил) бутил сульфанил]фенол
    {4-[(28)-2-гидрокси-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусную кислоту и {4-[2-этокси-3-(4-трифторметилфенокси)пропокси]-2-метилфенокси}уксусную кислоту.
    Настоящее изобретение предлагает также композиции, содержащие соединения формулы (I), и способы применения соединений формулы (I). В частности, настоящее изобретение предлагает композиции, содержащие соединения формулы (I), примеры которых указываются выше, и способы применения таких соединений формулы (I).
    Примеры предпочтительных соединений включают соединения, описанные в приведенной ниже табл. 1.
    Таблица 1
    Номер соединения Структура 1 но2сч 2 но2с. 3 НО2С. 4 НО2С. 'ΓαιχχΓ 5 НО2<Х ррЖ’ 6 НО2(\ [Г¥СРз 7 Н0 8 9 НО2С гПтСРз Рз^рсА^ . С1 10 НО2СХ 11 НО2С, грхг ΟΝ
    {4-[(2К)-2-гидрокси-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусную кислоту;
    {4-[2,4-диэтокси-4-(4-трифторметилфенил)бутилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусную кислоту; {4-[2-этокси-4-(4-трифторметилфенил)бут-3-енилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусную кислоту; {4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)бутилсульфанил]фенокси}уксусную кислоту;
    {4-[2-(4-бутирилфенокси-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусную кислоту;
    {4-[2-бензилокси-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусную кислоту;
    {4-[5-циано-2-(4-трифторметилфеноксиметил)пент-4-енилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусную кислоту;
    {4-[3-циано-2-(4-трифторметилфеноксиметил)пропилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусную кислоту;
    {4-[2-(5-хлортиофен-2-илметокси)-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2-метилфенокси} уксусную кислоту;
    {4-[4-этокси-2-(4-трифторметилфеноксиметил)бутилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусную кислоту;
    {4-[2-этокси-4-(4-трифторметилфенил)бутилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусную кислоту; {3-хлор-4-[2-этокси-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]фенил}уксусную кислоту; {4-[2-этоксиметил-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусную кислоту;
    - 4 012241 лекуле будет зависеть от его определений в других положениях в данной молекуле. Понятно, что заместители и картины замещения на соединениях данного изобретения могут быть выбраны средним специалистом в данной области для получения соединений, которые являются химически стабильными и которые могут быть легко синтезированы методиками, известными в данной области, а также теми методами, которые указаны в описании.
    Когда химические группы являются комбинированными, такими как этоксиметил или фенилэтил, термин описывается в направлении от периферии к месту соединения с остальной частью молекулы. Например, этоксиметилом является СНзСН2ОСН2- и фенилэтилом является фенильная группа, соединенная через -СН2-СН2- с остальной частью молекулы (но не фенильная группа, присоединенная к молекуле группой СН3СН2 в качестве заместителя на фениле). Когда применяют скобки, они указывают на периферическое замещение.
    Применяемый в описании термин «композиция» предназначен для включения в него продукта, включающего определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любой продукт, который является результатом, непосредственным или косвенным образом, сочетания определенных ингредиентов в определенных количествах.
    Соединения изобретения далее описываются в следующем разделе.
    В. Соединения
    Настоящее изобретение описывает композиции и способы, содержащие и применяющие соединения формулы (I), описываемые выше. Если не оговорено особо, в формуле (I) каждый углеводород (алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил и т.д.) или гетерокарбил (гетероциклил, гетероарил, содержащая гетероатом группа, такая как сульфонил, амино, амидо и т. д.) может быть замещенным или незамещенным, например «алкил» включает замещенный и незамещенный алкил и «гетероциклил», и «арил», и «алкокси» и так далее могут быть замещенными или незамещенными.
    Примеры настоящего изобретения включают те соединения, у которых: (а) X представляет собой 8 или О; (Ь) X представляет собой ковалентную связь; (с) X представляет собой О; (й) Υ представляет собой О; (е) Υ представляет собой 8; (1) Ζ представляет собой О; (д) Ζ представляет собой СН или СН2; (11) —ЭД-— представляет собой -СН2- или -СН2-СН2-; (1) —ЭД-— представляет собой -СН2-; (|) —ЭД-— представляет собой =СН-, -СН=, =СН-СН2-, -СН2-СН=, =СН-СН= или -СН=СН-; (к) Κι и К2 независимо выбраны из Н, С1-3алкила, С1-3алкокси, Е, С1 и Вг; (1) К3 и К4 независимо выбраны из Н, галогена, циано, С1-4алкила и С1-3алкокси; (т) К1 и К2 независимо выбраны из Н, метила, метокси, Е и С1; (п) К3 и К4 независимо выбраны из Н, галогена, циано, гидрокси, С2-4ацила, С1-4алкила и С1-3алкокси; (о) К3 независимо выбран из Н, Е, С1, метила и метокси; (р) К4 независимо выбран из Е, С1, метила, метокси, трифторметила, фторметила, дифторметила, хлордифторметила, дихлорфторметила, фторметокси, дифторметокси, хлордифторметокси, дихлорфторметокси и трифторметокси; (с.|) К3 выбран из метила, метокси, Н, С1, Вг, I, ОН, -СН(СЕ3)2, СЕ3, -ОСЕ3, -Ы(СН3)2, -О-СН2СООН и -СОСН3 и К4 выбран из Н, С1 и метила; (г) К5 выбран из С1-7алкила, С1-6алкокси, С2-7алкенила, С2-7алкенилокси, С2-7алкинила, С2-7алкинилокси, С3-7 циклоалкила, С3-7циклоалкокси, С1-6алкокси-С1-6алкила, С1-5алкокси-С1-5алкокси и С3-7циклоалкилокси-С1-7 алкокси; (§) К5 выбран из фенокси, (фенил) С1-5алкокси, (фенил) С1-5алкила, С2-5гетероарилокси, С2-5гетероарилС1-5алкокси, С2-5гетероциклилокси, С3-7циклоалкил-С1-7алкил, С3-7циклоалкил-С1-7алкокси и С3-7 циклоалкилокси-С1-6алкил; (!) К6 представляет собой Н; (и) К3 выбран из Н, Е, С1, метила и метокси и К4 выбран из Е, С1, метила, фторметила, дифторметила, фторметокси, дифторметокси, трифторметила, трифторметокси и метокси; (ν) К1 выбран из Н, СЕ3, метила, С1 и метокси и К2 выбран из Н, С1 и метила; (ν) К1 выбран из Н, СЕ3, метила, С1 и метокси и К2 выбран из Н, С1 и метила и X представляет собой ковалентную связь; (х) К1 выбран из Н, СЕ3, метила, С1 и метокси и К2 выбран из Н, С1 и метила, X представляет собой ковалентную связь, Υ представляет собой 8 и Ζ представляет собой О; (у) X представляет собой О и Υ представляет собой О; (ζ) X представляет собой О и Υ представляет собой 8; (аа) Υ представляет собой О и Ζ представляет собой О; (ЬЬ) Υ представляет собой 8 и Ζ представляет собой О; (сс) К6 представляет собой Н и К5 выбран из С1-7алкила, С1-6алкокси, С2-7алкенила, С2-7алкенилокси, С1-6алкокси-С1-6алкила и С1-5алкокси-С1-5алкокси; (йй) Кб представляет собой Н и К5 выбран из С1-5алкила, С1-6 алкокси, С2-5алкенила, С2-5алкенилокси и С1-5алкокси-С1-5алкокси; (ее) К6 представляет собой Н и К5 выбран из С1-3алкила, С1-3алкокси, С2-4алкенила, С2-4алкенилокси и С1-3алкокси-С1-3алкокси; (ίί) К6 представляет собой Н и К5 выбран из метокси, этокси, пропокси, изопропокси, пропенилокси, изопропенилокси, этоксиметокси, метоксиметокси, метоксиметила, метоксиэтила, этоксиметила и этоксиэтила; (дд) К1 выбран из Н, СЕ3, метила, С1 и метокси, К2 выбран из Н, С1 и метила, К3 выбран из Н, Е, С1, метила и метокси и К4 выбран из Е, С1, метила, трифторметила, трифторметокси, фторметила, фторметокси, дифторметила, дифторметокси и метокси; (11) X представляет собой О, Υ представляет собой О, К3 выбран из Н, Е, С1, метила и метокси и К4 выбран из Е, С1, метила, СЕ3, ОСЕ3 и метокси; (ίί) X представляет собой О, Υ представляет собой 8, К3 выбран из Н, Е, С1, метила и метокси и К4 выбран из Е, С1, метила, СЕ3, ОСЕ3 и метокси; (β) X представляет собой ковалентную связь, Υ представляет собой 8, К3 выбран из Н, Е, С1, метила и метокси и К4 выбран из Е, С1, метила, СЕ3, ОСЕ3 и метокси; (кк) Υ представляет собой О, Ζ представляет собой О, К3 выбран из Н, Е, С1, метила и метокси и К4 выбран из Е, С1, метила, СЕ3, ОСЕ3 и метокси; (11) Υ представляет собой 8, Ζ представляет собой О, К3 выбран из Н, Е, С1, метила и метокси
  5. 5. Соединение по п.1, где Υ представляет собой 8.
    (5) антагонисты глюкагона, такие как АΥ-279955 и (6) агонисты амилина, которые включают, но не ограничиваются перечисленным, прамлинтид (АС137, симлин, трипроамилин или ацетат прамлинтида).
    Настоящие соединения могут также повышать инсулиновую чувствительность с небольшим увеличением или без увеличения массы тела по сравнению с массой тела, наблюдаемой при применении существующих агонистов РРАК-гамма. Пероральные антидиабетические агенты могут включать инсулин, сульфонилмочевины, бигуаниды, меглитиниды, АЩ, агонисты РРАК-альфа и агонисты РРАК-гамма и двойные агонисты РРАК-альфа/гамма.
    Настоящие соединения могут также повышать метаболизм жира и/или липидов, обеспечивая тем самым способ снижения массы, потери массы жира, снижения индекса массы тела, снижения липидов (например, снижения триглицеридов) или лечения ожирения или состояния избыточной массы тела. Примеры агентов, снижающих уровни липидов, включают вещества, усиливающие секрецию желчных кислот, производные фибровой кислоты, никотиновую кислоту и ингибиторы НМССоА-редуктазы. Конкретные примеры включают статины, такие как ЬШТОК®, ΖОСОΚ®, РКАУАСНОЬ®, ЬЕ8СОЬ® и МЕУАСОК®, и питавастатин (нисвастатин) (Мззап, Κονα Кодуо, 8апкуо, ΝοναΠίδ) и их формы с длительным высвобождением, такие как Λ^X-159 (длительное высвобождение ловастатина), а также колестид, лохолест, квестран, атромид, лопид и трикор.
    Примеры агентов, снижающих кровяное давление, включают гипотензивные агенты, такие как ингибиторы фермента, превращающего ангиотензин (АСЕ) (аккуприл, алтак, каптоприл, лотензин, мавик, моноприл, принивил, униваск, вазотек и зестрил), адренергические блокаторы (такие как кардура, дибензилин, гилорел, гитрин, минипресс и минизид), альфа/бета-адренергические блокаторы (такие как корег, нормодин и трандат), блокаторы кальциевых каналов (такие как адалат, калан, карден, кардизем, ковераН8, дилакор, динацирк, изоптин, нимотоп, норвак, плендил, прокардиа, прокардиа XI, сула, тиазак, васкор и верелан), диуретики, антагонисты рецептора ангиотензина II (такие как атаканд, авапро, козаар и диован), бета-адренергические блокаторы (такие как бетапак, блокадрен, бревиблок, картрол, индерал, керлон, лаватол, лопрессор, сектрал, тенормин, топрол-X^ и зебета), сосудорасширяющие средства (такие как депонит, дилатрат, 8К, имдур, исмо, изордил, изордил титрадоза, монокет, нитро-бид, нитро-дур, нитролингвальный спрей, нитростат и сорбитрат) и их комбинации (такие как лексксел, лотрел, тарка,
    (5) инсулин детемир (инсулин человека 29В-(И6-(1-оксотетрадецил)-Е-лизин)-(1 А-21 А), (1В-29В)инсулин или ΝΝ 304);
    (5) МОК 14 ((2К)-(2-альфа,3-бета,4-альфа,5-бета))-2-(гидроксиметил)-1-метил-3,4,5-пиперидинтриол, известный также как Ν-метилдеоксинойримицин или Ν-метилморанолин) и (6) воглибоза (3,4-дидеокси-4-(2-гидрокси-1 -(гидроксиметил)этил)амино-2-С-(гидроксиметил)-Ээпиинозит или 3,4-дидеокси-4-((2-гидрокси-1 -(гидроксиметил)этил)амино)-2-С-(гидроксиметил)-Э-эпиинозит, известный также как А 71100, АО 128, ВА8ЕИ. СБИ8ТАТ, УОСБКТАТ).
    (Е) Инсулины, включающие инсулины регулярного введения или инсулины краткосрочного, промежуточного и длительного действия, неинъецируемый или вдыхаемый инсулин, тканеселективный инсулин, глюкофосфокинин (Ό-хироинозит), аналоги инсулина, такие как молекулы инсулина с небольшими различиями в природной аминокислотной последовательности и миметики инсулина с маленькой молекулой (миметики инсулина) и модуляторы цитоплазматического тельца. Примеры их включают, но не ограничиваются перечисленным:
    (5) ингибиторы гликогенфосфорилазы;
    (5) туларик (агонист РРАК-γ);
    - 5 012241 и Кц выбран из Р, С1, метила, СР3, ОСР3 и метокси; (тт) К3 выбран из Η, Р, С1, метила и метокси, К4 выбран из Р, С1, метила, СР3, ОСР3 и метокси, К5 выбран из С1-7алкила, С1-6алкокси, С2-7алкенила, С2-7алкенилокси, С1-6алкокси-С1-6алкила и С1-5алкокси-С1-5алкокси и К6 представляет собой Η; (ηη) X представляет собой О, Υ представляет собой О, К5 выбран из С1-3алкила, С1-3алкокси, С2-4алкенила, С2-4алкенилокси и С 1-3алкокси-С1-3 алкокси и К6 представляет собой Η; (оо) X представляет собой О, Υ представляет собой 8, К5 выбран из С1-3алкила, С1-3алкокси, С2-4алкенила, С2-4алкенилокси и С1-3алкокси-С1-3алкокси и К6 представляет собой Η; (рр) X представляет собой О, Υ представляет собой О, К1 выбран из Η, СР3, метила, С1 и метокси, К2 выбран из Η, С1 и метила, К3 выбран из Η, Р, С1, метила и метокси, К4 выбран из Р, С1, метила, СР3, ОСР3 и метокси и η равно 1; (ςς) X представляет собой О, Υ представляет собой 8, К1 выбран из Η, СР3, метила, С1 и метокси, К2 выбран из Η, С1 и метила, К3 выбран из Η, Р, С1, метила и метокси и К4 выбран из Р, С1, метила, СР3, ОСР3 и метокси; (гг) X представляет собой О, Υ представляет собой 8, К1 выбран из Η, СР3, метила, С1 и метокси, К2 выбран из Η, С1 и метила, К3 выбран из Η, Р, С1, метила и метокси, К4 выбран из Р, С1, метила, СР3, ОСР3 и метокси и η равно 1 или (§§) X представляет собой О, Υ представляет собой 8, К1 выбран из Η, СР3, метила, С1 и метокси, К2 выбран из Η, С1 и метила, К3 выбран из Η, Р, С1, метила и метокси, К4 выбран из Р, С1, метила, СР3, ОСР3 и метокси, К5 выбран из С1-3алкила, С1-3алкокси, С2-4алкенила, С2-4алкенилокси и С 1-3алкокси-С1-3 алкокси, К6 представляет собой Η и η равно 1, или комбинации указанных выше соединений.
    В соответствии с другим аспектом изобретения формула (I) модифицирована так, что ---ЭД---- может также быть ковалентной связью и К6 представляет собой Η, когда ---ЭД-— представляет собой группу, выбранную из ковалентной связи, -ΟΗ=, -СЫ2-, -€Ή2-ΟΗ2-, -ΟΗ2-ΟΗ= и -ΟΗ=ΟΗ-, или К6 отсутствует, когда —ЭД-— представляет собой группу, выбранную из =СН-, =СН-СН2- и =ίΉ-ίΗ=.
    В частности, примеры соединений формулы (I) включают те соединения, у которых (а) X представляет собой О и Υ представляет собой О; (Ь) X представляет собой ковалентную связь и К1 выбран из Η, СР3, метила, С1 и метокси и К2 выбран из Η, С1 и метила; (с) X представляет собой О и Υ представляет собой 8; (ά) X представляет собой ковалентную связь, Υ представляет собой 8 и Ζ представляет собой О; (е) Υ представляет собой 8 и Ζ представляет собой О; (ί) Υ представляет собой О и Ζ представляет собой О; (д) К1 выбран из Η, СР3, метила, С1 и метокси и К2 выбран из Η, С1 и метила; (й) К1 и К2 независимо выбраны из Η, метила, метокси, Р и С1; (ΐ) К3 независимо выбран из Η, Р, С1, метила и метокси; (ΐ) К4 независимо выбран из Р, С1, метила, метокси, трифторметила, фторметила, дифторметила, хлордифторметила, дихлорфторметила, фторметокси, дифторметокси, хлордифторметокси, дихлорфторметокси и трифторметокси; (к) К3 выбран из метила, метокси, Η, С1, Вг, I, ОН, -СЩСР3)2, СР3, -ОСР3, -Ν(ΟΗ3)2, -ОСΗ2СООΗ и -СОС113 и К4 выбран из Η, С1 и метила; (1) К3 выбран из Η, Р, С1, метила и метокси и К4 выбран из Р, С1, метила, фторметила, дифторметила, фторметокси, дифторметокси, трифторметила, трифторметокси и метокси; (т) К5 выбран из С1-7алкила, С1-6алкокси, С2-7алкенила, С2-7алкенилокси, С2-7 алкинила, С2-7алкинилокси, С3-7циклоалкила, С3-7циклоалкокси, С1-6алкокси-С1-6алкила, С1-5алкокси-С1-5 алкокси и С3-7циклоалкокси-С1-7алкокси; (η) К6 представляет собой Η и К5 выбран из С1-7алкила, С1-6 алкокси, С2-7алкенила, С2-7алкенилокси, С1-6алкокси-С1-6алкила и С1-5алкокси-С1-5алкокси; (о) К6 представляет собой Η и К5 выбран из С1-5алкила, С1-4алкокси, С2-5алкенила, С2-5 алкенилокси и С1-5алкокси-С1-5 алкокси; (р) К6 представляет собой Η и К5 выбран из С1-3алкила, С1-3алкокси, С2-4алкенил, С2-4алкенилокси и С1-3алкокси-С1-3алкокси; (ς) К6 представляет собой Η и К5 выбран из метокси, этокси, пропокси, изопропокси, пропенилокси, изопропенилокси, этоксиметокси, метоксиметокси, метоксиметила, метоксиэтила, этоксиметила и этоксиэтила или ---ЭД представляет собой ковалентную связь, или комбинацию указанных выше соединений.
    В другом примере соединения настоящего изобретения могут быть соединениями формулы (II) он но н
    II где X выбран из ковалентной связи, 8 или О,
    Υ представляет собой 8 или О;
    —Эд-— представляет собой группу, выбранную из -ΟΗ=, -ΟΗ2-, ^Η2^Η2-, -ΟΗ2-ΟΗ= и -ΟΗ=ΟΗ-;
    Ζ выбран из О, СΗ и С112, при условии, что, когда Υ представляет собой О, Ζ представляет собой О;
    К1 и К2 независимо выбраны из Η, С1-3алкила, С1-3алкокси, галогена и ΝΚαΚ^ где Ка и КЬ независимо представляют собой Η или С1-3алкил;
    К3 и К4 независимо выбраны из Η, галогена, циано, гидрокси, ацетила, С1-5алкила, С1-4алкокси и ΝΚ^, где Кс и Κά независимо представляют собой Η или С1-3алкил, при условии, что К3 и К4 не являются оба Η; и η равно 1 или 2;
  6. 6. Соединение по п.1, где Ζ представляет собой О.
    (6) инсулин 11§рго (28В-Б-лизин-29В-Б-пролин инсулин человека или Бу§(В28), Рго(В29)-аналог инсулина человека, известный также как 1у§-рго-инсулин, ΕΥ 275585, ΗυΜΑ^ОС, ΗυΜΑ^ОС МК 75/25 или 1 НАЕМ.ОС МК 50/50);
    (6) ингибиторы фруктоза-1,6-бисфосфатазы;
    (6) СЬХ-0921 (агонист РРАК-γ);
    6,72-6,61 (м, 1Н), 6,58 (д, ^=8,4 Гц, 1Н), 5,33 (д, 1=16,3 Гц, 1Н), 4,59 (с, 2Н), 4,26 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,99 (д, 1=5,1 Гц, 2Н), 2,95 (м, 2Н), 2,51 (м, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 2,24-2,17 (м, 1Н), 1,30 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 516 (МГХа·); К2: 'Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,52 (д, ^=8,6 Гц, 2н), 7,21 (с, 1Н), 7,17 (дд, 1=8,4, 2,2 Гц, 1Н), 6,90 (д, ^=8,6 Гц, 2Н), 6,58 (д, ^=8,4 Гц, 1Н), 6,49 (дт, 1=10,9, 7,8 Гц, 1Н), 5,40 (д, 1=10,9 Гц, 1Н),
    6-0 ОК (ОАг)
    ОК (ОАг)
    1а4
    В соответствии со схемой 6 реакция Мицунобу (Я)-(+)-глицидного спирта или (8)-(-)-глицидного спирта или рацемического глицидного спирта 6-А с фенолом 2-С дает эпоксид 6-В при применении триарилфосфина, такого как трифенилфосфин, и азодикарбонильного реагента, такого как диизопропилазодикарбоксилат, в подходящем растворителе, таком как ТГФ. Размыкание эпоксидного цикла 6-В бензолтиолом 1-Ό в присутствии каталитического количества фторида тетрабутиламмония дает спирт 6-С. Алкиловый простой эфир, соединение 6-Ό, может быть получено алкилированием спирта 6-С различными алкилирующими агентами, такими как алкилтрифторметансульфонаты или алкилгалогениды, в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия или бис(триметилсилил)амид натрия в подходящем растворителе, таком как ТГФ или ДМФА. Аналогично этому ариловый простой эфир 6-Ό может быть синтезирован реакцией Мицунобу 6-С со многими различными доступными замещенными фенолами с применением трифенилфосфина и подходящего азодикарбонильного реагента, такого как 1,1'(азодикарбонил)дипиперидин или диэтилазодикарбоксилат. Наконец, омыление этилового сложного эфира 6-Ό в стандартных условиях дает кислоту 1а4.
    Схема 7. Синтез промежуточного продукта 7-Е
    В соответствии со схемой 7 (4-гидроксифенил)уксусные кислоты 7-А, многие из которых являются коммерчески доступными (такие как 3-бром-4-гидроксифенилуксусная кислота, 3-хлор-4гидроксифенилуксусная кислота, 3-фтор-4-гидроксифенилуксусная кислота, 4-гидрокси-3метоксифенилуксусная кислота и 4-гидрокси-3-нитрофенилуксусная кислота), метилируют с образованием метилового эфира (4-гидроксифенил)уксусной кислоты 7-В в метаноле в присутствии каталитического количества подходящей кислоты, такой как серная кислота или хлористо-водородная кислота. Фенол 7-В превращают в метиловый эфир (4-диметилтиокарбамоилоксифенил)уксусной кислоты, 7-С, взаимодействием диметилтиокарбамоилхлорида в присутствии некоторых подходящих оснований, таких как триэтиламин и 4-(диметиламино)пиридин. При высокой температуре в предпочтительном диапазоне от 250 до 300°С 7-С перегруппировывается в метиловый эфир (4-диметилкарбамоилсульфанилфенил)уксусной кислоты 7-Ό в растворителе с высокой точкой кипения, таком как тетрадекан. Обработкой подходящим основанием, таким как метоксид натрия 7-Ό превращается в метиловый эфир (4меркаптофенил)уксусной кислоты 7-Е.
    - 6 012241 или их фармацевтически приемлемыми солями.
    Соединения настоящего изобретения могут быть также выбраны из [4-[[2-этокси-3-[4-(трифторметил)фенокси]пропил]тио]-2-метилфенокси]уксусной кислоты; [4-[[(2Я)-2-этокси-3-[4-(трифторметил)фенокси]пропил]тио]-2-метилфенокси]уксусной кислоты и [4-[[(28)-2-этокси-3-[4-(трифторметил)фенокси]пропил]тио]-2-метилфенокси]уксусной кислоты.
    В частности, соединения настоящего изобретения дополнительно включают {2-метил-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)бутилсульфанил]фенокси}уксусную кислоту; {2-метил-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)пентилсульфанил]фенокси}уксусную кислоту; {4-[4-циано-2-(4-трифторметилфеноксиметил)бутилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусную кислоту;
    (Я)-{4-[2-аллилокси-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусную кислоту;
    (Я)-{4-[2-метоксиметокси-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусную кислоту;
  7. 7. Соединение по п.1, где Ζ представляет собой СН или СН2.
    (7) инсулин гларгин ((А21-глицин, В31-аргинин, В32-аргинин)инсулин человека ΗОЕ 901, извест
    (7) пиколинат хрома(Ш), ванадилсульфат (оксисульфат ванадия);
    (7) ССР-52608 (агонист РРАК);
    7.24 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,19 (дд, 1=8,4, 2,3 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,57 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,57 (с, 2н),
    7.55 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,23 (м, 2Н), 7,00 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,71 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 4,55 (с, 2Н), 4,12 (д, 1=5,2 Гц, 2Н), 3,11 (дд, 1 =14,0, 7,0 Гц, 1Н), 3,01 (дд, 1=14,0, 6,7 Гц, 1Н), 2,78 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 2,33 (м, 1Н), 2,18 (с, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 462 (М+ΝαΤ).
    7.54 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,23 (с, 1Н), 7,20 (дд, 1=8,4, 2,2 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,60 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,60 (с, 2Н), 4,26 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,13 (дд, 1=9,5, 4,6 Гц, 1Н), 4,08 (дд, 1=9,5, 6,0 Гц, 1Н), 3,08 (дд, 1=14,0, 6,9 Гц, 1Н), 3,00 (дд, 1=13,9, 7,0 Гц, 1Н), 2,73 (дд, 1=6,3, 1,8 Гц, 2Н), 2,37 (м, 1Н), 2,25 (с, 3Н), 1,30 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 490 (Μ+Να+). Анал. вычислено для С23Н24Г^О48: С, 59,09; Н, 5,17; Ν, 3,00. Найдено: С, 59,11; Н, 5,12; Ν, 2,93.
    По общей процедуре 2 в примере А получают соединение 10 (73%); 1Н ЯМР (300 МГц, СП3ОЭ) δ
    - 7 012241 кислоту;
  8. (8)-{4-[2-этокси-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты; {4-[2-этокси-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты; {2-метил-4-[2-пропокси-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты;
    8. Соединение по п.1, где —А— представляет собой -СН2-.
    (8) суспензию инсулин-цинка длительного действия (ультралент), известную также как НИМЦЕШ И или Г'1 .Т1КА1 .ЕУТЕ;
    (8) КР 102 (ванадийорганическое соединение);
    (8) СУ-409890 (агонист РРАК);
    - 8 012241
  9. 9. Соединение по п.1, где —А— представляет собой -СН=.
    (9) суспензию инсулин-цинка (ЬЕКТЕ), суспензию 70% кристаллического и 30% аморфного инсулина, известную также как ЬЕКТЕ ШЕТШ II, НИМиЬШ Ь или NОУО^IN Ь;
    (9) полиникотинат хрома(Ш);
    (9) СУ-7845 (агонист РРАК);
    - 9 012241
  10. 10. Соединение по п.1, где К1 представляет собой Н.
    (10) 1ΙΕΛΙΕΜΝ 50/50 (50% инсулина изофан и 50% инсулина для инъекции);
    (10) агонист ΝΝ 414 калиевых каналов;
    (10) Ь-764406 (агонист РРАК);
    - 10 012241
  11. 11. Соединение по п.1, где К1 представляет собой С1-3алкил.
    (11) 1ΙΙΛΙΕΜΝ 70/30 (70% инсулина изофан №Н и 30% инсулина для инъекции), известный также как NОУО^IN 70/30, NОУО^IN 70/30 РепЕШ, NОУО^IN 30/70, предварительно заполненный;
    (11) ΥΜ 268 (5,5'-метиленбис-(1,4-фенилен)бисметиленбис(тиазолидин-2,4-дион));
    (11) ЬС-101280 (агонист РРАК);
    - 11 012241
    Гидроксилзащитные группы
    Защита для гидроксильной группы включает образование метиловых простых эфиров, замещенных метиловых простых эфиров, замещенных этиловых простых эфиров, замещенных бензиловых простых эфиров и силиловых простых эфиров.
    Замещенные метиловые простые эфиры
    Примеры замещенных метиловых эфиров включают метилоксиметиловый, метилтиометиловый, трет-бутилтиометиловый, (фенилдиметилсилил)метоксиметиловый, бензилоксиметиловый, п-метоксибензилоксиметиловый, (4-метоксифенокси)метиловый, гваяколметиловый, трет-бутоксиметиловый, 4пентенилоксиметиловый, силоксиметиловый, 2-метоксиэтоксиметиловый, 2,2,2-трихлорэтоксиметиловый, бис-(2-хлорэтокси)метиловый, 2-(триметилсилил)этоксиметиловый, тетрагидропираниловый, 3бромтетрагидропираниловый, тетрагидротиопираниловый, 1-метоксициклогексиловый, 4-метокситетрагидропираниловый, 4-метокситетрагидротиопираниловый, 8,8-диоксидо-4-метокситетрагидротиопираниловый, 1-[(2-хлор-4-метил)фенил]-4-метоксипиперидин-4-иловый, 1,4-диоксан-2-иловый, тетрагидрофураниловый, тетрагидротиофураниловый и 2,3,3а,4,5,6,7,7а-октагидро-7,8,8-триметил-4,7-метанобензофуран-2-иловый эфиры.
    Замещенные этиловые простые эфиры
    Примеры замещенных этиловых простых эфиров включают 1-этоксиэтиловый, 1-(2-хлорэтокси) этиловый, 1-метил-1-метоксиэтиловый, 1-метил-1-бензилоксиэтиловый, 1-метил-1-бензилокси-2-фторэтиловый, 2,2,2-трихлорэтиловый, 2-триметилсилилэтиловый, 2-(фенилселенил)этиловый, третбутиловый, аллиловый, п-хлорфениловый, п-метоксифениловый, 2,4-динитрофениловый и бензиловый эфиры.
    Замещенные бензиловые простые эфиры
    Примеры замещенных бензиловых простых эфиров включают п-метоксибензиловый, 3,4диметоксибензиловый, о-нитробензиловый, п-нитробензиловый, п-галогенбензиловый, 2,6дихлорбензиловый, п-цианобензиловый, п-фенилбензиловый, 2- и 4-пиколиловый, Ы-оксидо-3-метил-2пиколиловый, дифенилметиловый, п,п'-динитробензгидриловый, 5-дибензосубериловый, трифенилметиловый, α-нафтилдифенилметиловый, п-метоксифенилдифенилметиловый, ди-(п-метоксифенил)фенилметиловый, три-(п-метоксифенил)метиловый, 4-(4'-бромфенацилокси)фенилдифенилметиловый, 4,4',4трис-(4,5-дихлорфталимидофенил)метиловый, 4,4',4-трис(левулиноилоксифенил)метиловый, 4,4',4трис(бензоилоксифенил)метиловый, 3 -(имидазол-1 -илметил)бис-(4',4-диметоксифенил)метиловый, 1,1бис-(4-метоксифенил)-1'-пиренилметиловый, 9-антриловый, 9-(9-фенил)ксантениловый, 9-(9-фенил-10оксо)антриловый, 1,3-бензодитиолан-2-иловый и 8,8-диоксидобензизотиазолиловый эфиры.
    Силиловые простые эфиры
    Примеры силиловых простых эфиров включают триметилсилиловый, триэтилсилиловый, триизопропилсилиловый, диметилизопропилсилиловый, диэтилизопропилсилиловый, диметилгексилсилиловый, трет-бутилдиметилсилиловый, трет-бутилдифенилсилиловый, трибензилсилиловый, три-п-ксилилсилиловый, трифенилсилиловый, дифенилметилсилиловый и трет-бутилметоксифенилсилиловый эфиры.
    Сложные эфиры
    Помимо простых эфиров гидроксигруппа может быть защищена в виде сложного эфира. Примеры сложных эфиров включают формиат, бензоилформиат, ацетат, хлорацетат, дихлорацетат, трихлорацетат, трифторацетат, метоксиацетат, трифенилметоксиацетат, феноксиацетат, п-хлорфеноксиацетат, п-Рфенилацетат, 3-фенилпропионат, 4-оксопентаноат (левулинат), 4,4-(этилендитио)пентаноат, пивалоат, адамантоат, кротонат, 4-метоксикротонат, бензоат, п-фенилбензоат, 2,4,6-триметилбензоат (мезитоат).
    Карбонаты
    Примеры карбонатов включают метил-, 9-флуоренилметил-, этил-, 2,2,2-трихлорэтил, 2(триметилсилил)этил-, 2-(фенилсульфонил)этил-, 2-(трифенилфосфонио)этил-, изобутил-, винил-, аллил-, п-нитрофенил-, бензил-, п-метоксибензил-, 3,4-диметоксибензил-, о-нитробензил-, п-нитробензил-, 8бензилтиокарбонат, 4-этокси-1-нафтил- и метилдитиокарбонат.
    Вспомогательное расщепление
    Примеры вспомогательного расщепления включают 2-йодбензоат, 4-азидобутират, 4-нитро-4метилпентаноат, о-(дибромметил)бензоат, 2-формилбензолсульфонат, 2-(метилтиометокси)этилкарбонат, 4-(метилтиометокси)бутират и 2-(метилтиометоксиметил)бензоата.
    Разнообразные сложные эфиры
    Примеры разнообразных сложных эфиров включают 2,6-дихлор-4-метилфеноксиацетат, 2,6-дихлор4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)феноксиацетат, 2,4-бис-( 1,1-диметилпропил)феноксиацетат, хлордифенилацетат, изобутират, моносукцинат, (Е)-2-метил-2-бутеноат (тиглоат), о-(метоксикарбонил)бензоат, п-Рбензоат, α-нафтоат, нитрат, алкил-ННИ.И-тетраметилфосфородиамидат. Ν-фенилкарбамат, борат, диметилфосфинотиоил и 2,4-динитрофенилсульфенат.
    Сульфонаты
    Примеры сульфонатов включают сульфат, метансульфонат (мезилат), бензилсульфонат и тозилат.
  12. 12. Соединение по п.1, где К2 независимо выбраны из Б, Вг и С1.
    (12) суспензию инсулин изофана, такую как №Н ШЕТШ II, NОУО^IN Ν, NОУО^IN N РепЕШ, NОУО^IN Ν, предварительно заполненный, НИМиЬШ Ν;
    (12) Τ8 971;
    (12) ЬМ-4156 (агонист РРАК);
    - 12 012241
    АМИНОЗАЩИТНЫЕ ГРУППЫ
    Защита для аминогруппы включает карбаматы, амиды и специальные -ΝΗ-защитные группы.
    Примеры карбаматов включают метил- и этилкарбаматы, замещенные этилкарбаматы, карбаматы с вспомогательным расщеплением, карбаматы с фотолитическим расщеплением, производные типа мочевины и разнообразные карбаматы.
    Карбаматы
    Примеры метил- и этилкарбаматов включают метил и этил, 9-флуоренилметил, 9-(2сульфо)флуоренилметил, 9-(2,7-дибром)флуоренилметил, 2,7-ди-трет-бутил-9-(10,10-диоксо-10,10, 10,10-тетрагидротиоксантил)метил и 4-метоксифенацил.
    Замещенный этил
    Примеры замещенных этилкарбаматов включают 2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил, 2фенилэтил, 1-(1-адамантил)-1-метилэтил, 1,1-диметил-2-галогенэтил, 1,1-диметил-2,2-дибромэтил, 1,1диметил-2,2,2-трихлорэтил, 1 -метил-1 -(4-бифенилил)этил, 1 -(3,5-ди-трет-бутилфенил)-1 -метилэтил, 2(2'- и 4'-пиридил)этил, 2-(И,№дициклогексилкарбоксамидо)этил, трет-бутил, 1-адамантил, винил, аллил, 1-изопропилаллил, циннамил, 4-нитроциннамил, 8-хинолил, Ν-гидроксипиперидинил, алкилдитио, бензил, п-метоксибензил, п-нитробензил, п-бромбензил, п-хлорбензил, 2,4-дихлорбензил, 4-метилсульфинилбензил, 9-антрилметил и дифенилметил.
    Вспомогательное отщепление
    Примеры вспомогательного отщепления включают 2-метилтиоэтил, 2-метилсульфонилэтил, 2-(птолуолсульфонил)этил, [2-(1,3-дитианил)]метил, 4-метилтиофенил, 2,4-диметилтиофенил, 2фосфониоэтил, 2-трифенилфосфониоизопропил, 1,1-диметил-2-цианоэтил, м-хлор-п-ацилоксибензил, п(дигидроксиборил)бензил, 5-бензизооксазолилметил и 2-(трифторметил)-6-хромонилметил.
    Фотолитическое отщепление
    Примеры фотолитического отщепления включают м-нитрофенил, 3,5-диметоксибензил, онитробензил, 3,4-диметокси-6-нитробензил и фенил-(о-нитрофенил)метил.
    Производные типа мочевины
    Примеры производных типа мочевины включают фенотиазинил-(10)-карбонилпроизводное, Ν'-птолуолсульфониламинокарбонилпроизводное и Ν'-фениламинотиокарбонилпроизводное.
    Разнообразные карбаматы
    Примеры разнообразных карбаматов включают трет-амил, 8-бензилтиокарбамат, п-цианобензил, циклобутил, циклогексил, циклопентил, циклопропилметил, п-децилоксибензил, диизопропилметил, 2,2диметоксикарбонилвинил, о-Щ,№диметилкарбоксамидо)бензил, 1,1 -диметил-3 -(Ν,Ν-диметилкарбоксамидо)пропил, 1,1-диметилпропинил, ди-(2-пиридил)метил, 2-фуранилметил, 2-йодэтил, изоборнил, изобутил, изоникотинил, п-(п'-метоксифенилазо)бензил, 1-метилциклобутил, 1-метилциклогексил, 1-метил1-циклопропилметил, 1-метил-1-(3,5-диметоксифенил)этил, 1-метил-1-(п-фенилазофенил)этил, 1-метил1-фенилэтил, 1-метил-1-(4-пиридил)этил, фенил, п-(фенилазо)бензил, 2,4,6-три-трет-бутилфенил, 4(триметиламмоний)бензил и 2,4,6-триметилбензил.
    Примеры амидов включают:
    Амиды
    Ν-формил, Ν-ацетил, Ν-хлорацетил, Ν-трихлорацетил, Ν-трифторацетил, Ν-фенилацетил, Ν-3фенилпропионил, Ν-пиколиноил, Ν-3-пиридилкарбоксамид, Ν-бензоилфенилаланилпроизводное, Νбензоил, Ν-п-фенилбензоил.
    Вспомогательное отщепление
    Ν-о-Нитрофенилацетил, Ν-о-нитрофеноксиацетил, Ν-ацетоацетил, (Ν'-дитиобензилоксикарбониламино)ацетил, №3-(п-гидроксифенил)пропионил, №3-(о-нитрофенил)пропионил, №2-метил-2-(онитрофенокси)пропионил, №2-метил-2-(о-фенилазофенокси)пропионил, Ν-4-хлорбутирил, Ν-3-метилАнитробутирил, Ν-о-нитроциннамоил, производное Ν-ацетилметионина, Ν-о-нитробензоил, Ν-о(бензоилоксиметил)бензоил и 4,5-дифенил-3-оксазолин-2-он.
    Производные циклических имидов
    Ν-Фталимид, Ν-дитиасукциноил, №2,3-дифенилмалеоил, №2,5-диметилпирролил, аддукт Ν-1,1,4,4тетраметилдисилилазациклопентана, 5-замещенный 1,3-диметил-1,3,5-триазациклогексан-2-он, 5замещенный 1,3-дибензил-1,3,5-триазациклогексан-2-он и 1-замещенный 3,5-динитро-4-пиридонил.
    СПЕЦИАЛЬНЫЕ -ΝΗ-ЗАЩИТНЫЕ ГРУППЫ
    Примеры специальных ΝΗ-защитных групп включают
    Ν-алкил и Ν-ариламиды
    Ν-метил, Ν-аллил, №[2-(триметилсилил)этокси]метил, Ν-3-ацетоксипропил, №(1-изопропил-4нитро-2-оксо-3-пирролин-3-ил), четвертичные аммониевые соли, Ν-бензил, №ди-(4-метоксифенил)метил, Ν-5-дибензосуберил, Ν-трифенилметил, №(4-метоксифенил)дифенилметил, Ν-9-фенилфлуоренил, №2,7-дихлор-9-флуоренилметилен, Ν-ферроценилметил и Ν'-оксид Ν-2-пиколиламина.
    Производные иминов №1,1-диметилтиометилен, Ν-бензилиден, Ν-п-метоксибензилиден, Ν-дифенилметилен, Ν-[(2пиридил)мезитил] метилен и №(№,№-диметиламинометилен).
    12 НО2С^^.О^хк ЪАрИ С 13 НО2С^О^к ,^х/срз Όν^ΛΤ ОН 14 но2с^о. 1., г^ТСГз ОМе 15 ΗΟ,Ο^Ο^Χ Г^х/Срз ХЛ,-Г„ХТ ОЕ1 16 но2с^.о 1 г^\<СРз ОЕ( 17 НО2С^1Х ^х/Срз ΟΕΙ 18 “'Ух^ХГ Ύ
  13. 13. Соединение по п.1, где К2 представляет собой Н.
    (13) регулярную инъекцию инсулина, такую как ГЬЕТЖ II регулярный, НИМиЬШ К, УЕЬО8иЬШ ВК, NОVО^IN К РепЕШ, NОVО^IN К, предварительно заполненный, НИМиЬШ К или И-500 для регулярного введения (концентрированный);
    (13) Τ 174 ((+-)-5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)-2-(2-нафтилметил)бензоксазол);
    (13) ризарестат (СТ-112);
    13, 55%
    Этиловый эфир {4-[2-гидроксиметил-3-(4трифтормети.пфенокси)пропилсульфанил]-2метилфенокси}уксусной кислоты
    Смесь этилового эфира (4-меркапто-2-метилфенокси)уксусной кислоты А1с (453 мг, 2,00 ммоль) и манганата бария (513 мг, 2,00 ммоль) в СН2С12 (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин, фильтруют через силикагель и промывают смесью ЕЮАс/гексан (1/3). Фильтрат концентрируют, получая при этом 802 мг (89%) И; 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,27 (с, 1Н), 7,23 (дд, 1=8,4, 2,3 Гц, 1Н), 6,61 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,62 (с, 2Н), 4,26 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,25 (с, 3Н), 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 473 (Μ+Να+).
    К смеси 2-гидроксиметилпропан-1,3-диола (500 мг, 4,71 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) и ТГФ (3 мл) добавляют трифторметилфенол (822 мг, 5,07 ммоль) и трифенилфосфин (1,02 г, 3,90 ммоль). После охлаждения смеси до 0°С в нее вводят диизопропилазодикарбоксилат (789 мг, 3,91 ммоль). Смеси предоставляют возможность нагреться до комнатной температуры, перемешивают на протяжении ночи, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии, получая при этом 200 мг (17%) Σ2; 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,50 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,93 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 4,05 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 3,90-3,80 (м, 4Н), 3,42 (ушир.с, 2Н), 2,20 (м, 1Н); МС (Е8) т/ζ: 273 (Μ+Να+).
    К смеси И (97 мг, 0,22 ммоль) и Σ2 (81 мг, 0,32 ммоль) в пиридине (0,2 мл) добавляют трибутилфосфин (44 мг, 0,22 ммоль). Смесь перемешивают на протяжении ночи, разбавляют 1н НС1 и экстрагируют Εΐ2Ο. Экстракты сушат, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии (ЕЮАс/гексан: 2/5), получая при этом 54 мг (55%) Σ3; 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,52 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,22 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,18 (дд, 1=8,4, 2,3 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,59 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,59 (с, 2Н), 4,26 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,16-4,09 (м, 2Н), 3,86 (д, 1=5,3 Гц, 2Н), 3,04 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,26-2,20 (м, 1Н), 2,23 (с, 3Н), 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 481 (Μ+Να+).
    К смеси В (114 мг, 0,249 ммоль) и трифенилфосфина (98 мг, 0,37 ммоль) в ТГФ (2 мл) при 0°С добавляют диизопропилазодикарбоксилат (75 мг, 0,37 ммоль) и цианогидрин ацетона (32 мг, 0,38 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии на колонке, получая при этом 57 мг (49%) И; 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ
    - 13 012241
    ЗАЩИТА ДЛЯ КАРБОКСИЛЬНОЙ ГРУППЫ
    Сложные эфиры
    Примеры сложных эфиров включают формиат, бензоилформиат, ацетат, трихлорацетат, трифторацетат, метоксиацетат, феноксиацетат, п-хлорфеноксиацетат, бензоат.
    Замещенные метиловые сложные эфиры
    Примеры замещенных метиловых сложных эфиров включают 9-флуоренилметил, метоксиметил, метилтиометил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, метоксиэтоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, бензилоксиметил, фенацил, п-бромфенацил, α-метилфенацил, п-метоксифенацил, карбоксамидометил и Ν-фталимидометил.
  14. 14. Соединение по п.13, где К1 представляет собой метил.
    (14) АИАО;
    (14) 8ΌΖ РСи 693 ((+)-транс-2(8)-((4-хлорфенокси)метил)-7-альфа-(3,4-дихлорфенил)тетрагидропирролоЩД-ЩоксазолАЩЩ-он);
    (14) УМ 440 (агонист РРАК);
    14, 49%
    Этиловый эфир{4-[3-циано-2-(4трифторметилфеноксиметил)пропилсульфанил]-2метилфенокси}уксусной кислоты
    - 14 012241 как описано в следующем разделе.
    Общее руководство
    Предпочтительный синтез соединений формулы (I) демонстрируется на схемах 1-9.
    Аббревиатуры или акронимы, пригодные в описании, включают АсОН (ледяная уксусная кислота); ЭСС (1,3-дициклогексилкарбодиимид); ОСЕ (1,2-дихлорэтан); 1)1С (гидрохлорид 2диметиламиноизопропилхлорида); ΏΙΕΑ (диизопропилэтиламин); ЭМАР (4-(диметиламино)пиридин); ДМФА (диметилформамид); ЕЭС (1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид); ЕЮАс (этилацетат); ЕАН (литийалюминийгидрид); тСРВА (3-хлорпероксибензойная кислота); ΝΜΙ (1-метилимидазол); ТЕА (триэтиламин); ТРА (трифторуксусная кислота); ТГФ (тетрагидрофуран); ТМЕЭА (Ν,Ν',Ν',Ν'-тетраметилэтилендиамин).
    Схема 1. Синтез промежуточного продукта 1-Ώ
    В соответствии со схемой 1 фенол 1-А (многие из которых являются коммерчески доступными, такие как 3-метилфенол, 2-этилфенол, 2-пропилфенол, 2,3-диметилфенол, 2-хлорфенол, 2,3-дихлорфенол, 2-бромфенол и 2-аминофенол), алкилируют с образованием этилового эфира феноксиуксусной кислоты 1-В подходящим эфиром галогенуксусной кислоты, таким как этиловый эфир бромуксусной кислоты, в присутствии подходящего основания, такого как Сз2СО3, К2СО3 или ΝαΗ, в подходящем растворителе, таком как СΗ3СN или ТГФ. Сульфирование этилового эфира феноксиуксусной кислоты 1-В подходящим сульфирующим агентом, таким как хлорсульфоновая кислота, происходит селективно в пара-положении с образованием этилового эфира 4-хлорсульфонилфеноксиуксусной кислоты 1-С. Превращение сульфонилхлорида 1-С в бензолтиол 1-0 выполняют с применением металла в качестве восстанавливающего агента, такого как олово или цинк, в кислотной среде, такой как этанол или диоксан.
    Схема 2. Синтез соединения 1а
    На схеме 2 К5-замещенный диэтилмалонат 2-А восстанавливают в пропан-1,3-диол 2В с применением подходящего восстанавливающего агента, такого как литийалюминийгидрид или диизобутилалюминийгидрид. Реакция Мицунобу 2-В с фенолом 2-С дает соединение 2-Ώ при применении триарилфосфина, такого как трифенилфосфин, и азодикарбонильного реагента, такого как диизопропилазодикарбоксилат, в подходящем растворителе, таком как ТГФ. Этиловый эфир феноксиуксусной кислоты 2-Е получают в две стадии: (1) превращение спирта 2-Ώ в мезилат в стандартных условиях с применением метансульфонилхлорида и триэтиламина в подходящем растворителе, таком как СН2С12, и (2) алкилирование бензолтиола 1-Ώ, полученного по указанной выше схеме 1, мезилатным промежуточным продуктом с применением подходящего основания, такого как Сз2СО3, К2СО3 или ΝαΗ, в подходящем растворителе, таком как ΟΗ^Ν или ТГФ, в атмосфере азота. В стандартных условиях омыления этиловый эфир феноксиуксусной кислоты 2-Е превращают в кислоту 1а в атмосфере азота. Предпочтительные условия гидролиза включают применение №О11 в качестве основания в системе водного спиртового растворителя, такой как вода-метанол, или применение ЫОН в качестве основания в более слабой системе растворителей
  15. 15. Соединение по п.12, где К4 независимо выбран из трифторметила, фторметила, дифторметила, хлордифторметила, дихлорфторметила.
    (15) ΕΥ 197535;
    (15) 8 15261 (2-((2-метокси-2-(3-(трифторметил)фенил)этил)амино)этиловый эфир (-)-4-(2-((9Ηфлуорен-9-илацетил)амино)этил)бензойной кислоты);
    (15) АК-Н049020 (агонист РРАК);
    - 15 012241 вода-ТГФ.
    Схема 3. Синтез соединения 1а1
  16. 16. Соединение по п.1, где К5 выбран из необязательно замещенного С1-7алкила, необязательно замещенного С1-6алкокси, необязательно замещенного С2—алкенила, необязательно замещенного С27алкенилокси, необязательно замещенного С3-7циклоалкила, необязательно замещенного С37циклоалкокси, необязательно замещенного С1-6алкокси-С1-6алкила, С1-5алкокси-С1-5алкокси и С37циклоалкилокси-С1-7алкокси.
    (16) Ь-783281 и (17) ТЕ-17411.
    (Е) Модуляторы секреции инсулина, такие как (1) подобный глюкагону пептид-1 (СЕР-1) и его миметики;
    (16) ΑΖΜ 134 (А1пуш);
    (16) СУ 0072 (4-(4-((28,58)-5-(2-(бис(фенилметил)амино)-2-оксоэтил)-2-гептил-4-оксо-3-тиазолидинил)бутил)бензойная кислота);
    - 16 012241
    Схема 4. Синтез соединения 1а2
    По схеме 4 бензолтиол 1-Ό димеризуют в фенилдисульфид 4-А в присутствии подходящего окисляющего агента, такого как манганат бария.
    Реакция Мицунобу 2-гидроксиметилпропан-1,3-диола 4-В с фенолом 2-С дает соединение 4 при применении триарилфосфина, такого как трифенилфосфин, и азодикарбонильного реагента, такого как диизопропилазодикарбоксилат, в подходящем растворителе, таком как ТГФ. Образование связи углеродсера в соединении 4-Ό проводят реакцией Мицунобу диола 4-С с фенилдисульфидом 4-А с применением три-н-бутилфосфина и пиридина. Третья реакция Мицунобу 4-Ό с цианогидрином ацетона превращает спирт 4-Ό в цианосоединение 4-Е в стандартных условиях реакции Мицунобу. Как обычно, основный гидролиз этилового эфира феноксиуксусной кислоты 4-Е дает кислоту 1а2.
    Схема 5. Синтез соединения 1а3
    Как показано на схеме 5, где К представляет собой алкил или арил, алкиловый простой эфир, соединение 5-А, может быть получен алкилированием спирта 4-Ό, промежуточного продукта, полученного, как показано выше на схеме 4, различными алкилирующими агентами, такими как алкилтрифторметансульфонаты или алкилгалогениды, в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия или бис(триметилсилил)амид натрия. Аналогично этому ариловый простой эфир может быть синтезирован реакцией Мицунобу 4-Ό со многими различными доступными замещенными фенолами. Наконец, омыление этилового сложного эфира, 5-А, в стандартных условиях дает кислоту 1а3.
  17. 17. Соединение по п.1, где К5 выбран из фенокси, (фенил)С1-5алкокси, (фенил)С1-5алкила, С25гетероарилокси, С2-5гетероарил-С1-5алкокси, С2-5гетероциклилокси, С3-7циклоалкил-С1-7алкила, С37циклоалкил-С1-7алкокси и С3-7циклоалкилокси-С1-6алкила.
    (17) АШАЭ;
    (17) СУ 409544 (СУ-544 или СУ-409544);
    - 17 012241
    Схема 6. Синтез соединения 1а4 ’ 6-К
    Основание,
    КОП Е1°2с или АгОН, РЬ3Р
    ΑϋϋΡ
  18. 18. Соединение по п.1, где К1 представляет собой Н и К2 представляет собой Н.
    (18) К 102380;
    (18) ΝΝ 2344 ЩКЕ 2593);
    - 18 012241
    Схема 8. Синтез соединения 1Ы
    В соответствии со схемой 8, где К представляет собой алкил, эпоксид 8-В получают обработкой фенола 2-С подходящим основанием, таким как карбонат цезия, с последующим алкилированием 2хлорметилоксираном 8-А. Размыкание эпоксидного цикла 8-В бензолтиолом 7-Е, полученным как показано выше на схеме 7, в присутствии каталитического количества фторида тетрабутиламмония дает спирт 8-С. Алкиловый простой эфир, соединение 8-0, может быть получено алкилированием спирта 8-С различными алкилирующими агентами, такими как алкилтрифторметансульфонаты или алкилгалогениды, в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия или бис(триметилсилил)амид натрия, в подходящем растворителе, таком как ТГФ или ДМФА. Наконец, омыление метилового сложного эфира 8-Ό в стандартных условиях дает кислоту 1Ы.
    Схема 9. Синтез соединения 1с1
    По схеме 9, где К имеет значения, указанные выше, альдегид 9-В может быть получен в две стадии метилированием кислоты 9-А с применением (триметилсилил)диазометана в качестве метилирующего агента с последующим восстановлением промежуточного продукта, метилового сложного эфира, подходящим восстанавливающим агентом, таким как диизобутилалюминийгидрид. Альдегид 9-В превращают в эпоксид 9-С взаимодействием с метилидом диметилсульфония, который генерируют ίη обработкой иодида триметилсульфония сильным основанием, таким как анион ДМСО. Размыкание эпоксидного цикла 9-С бензолтиолом 1-Ό в присутствии каталитического количества фторида тетрабутиламмония дает спирт 9-Ό. Алкиловый простой эфир, соединение 9-Е, может быть получено алкилированием спирта 9-Ό различными алкилирующими агентами, такими как алкилтрифторметансульфонаты или алкилгалогениды, в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия или бис(триметилсилил)амид натрия, в подходящем растворителе, таком как ТГФ или ДМФА. Наконец, омыление этилового сложного эфира, 9-Е в стандартных условиях дает кислоту 1с1.
    Примеры
    Пример А
    Соединение 1
  19. 19. Соединение по п.18, где X представляет собой ковалентную связь.
    (19) РХР 140975 (((1-гидразиноиминометил)гидразино)уксусная кислота);
    (19) ΝΝ 622 (ЭКЕ 2725);
    - 19 012241 {2-Метил-4-[2-метил-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]фенокси}уксусная кислота.
    Схема А1
    В соответствии со схемой А1 в колбу, содержащую хлорсульфоновую кислоту (15,0 мл, 226 ммоль), при 4°С медленно добавляют этил-(2-метилфенокси)ацетат А1а (10,0 г, 51,6 ммоль). Смесь перемешивают при 4°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 2 ч и затем выливают в ледяную воду. Осажденное белое твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме на протяжении ночи, получая при этом 14,0 г (93%) А1Ь в виде белого твердого вещества; 1Н ЯМР (300 МГц, С^С1з) δ 7,87-7,84 (м, 2Н), 6,80 (д, ^=9,5 Гц, 1Н), 4,76 (с, 2Н), 4,29 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,37 (с, 3Н), 1,31 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 315 (Μ+Να+).
    К раствору А1Ь (4,70 г, 16,1 ммоль) в ЕЮН (20 мл) добавляют 4,0М раствор НС1 в диоксане (20 мл) с последующим добавлением порциями порошка олова 100 меш (9,80 г, 82,6 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, выливают в смесь СН2С12/лед (100 мл) и фильтруют. Фильтрат отделяют и водный слой экстрагируют СН2С12. Объединенные органические фазы промывают водой, сушат и концентрируют, получая при этом 3,56 г (98%) А1с в виде желтого масла; 1Н ЯМР (300 МГц, С^С1з) δ 7,14-7,03 (м, 2Н), 6,59 (д, ^=8,4 Гц, 1Н), 4,60 (с, 2Н), 4,25 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
    В соответствии со схемой А2 к суспензии литийалюминийгидрида (152 мг, 4,00 ммоль) в ТГФ (3 мл) при 0°С добавляют по каплям диэтилметилмалонат А2а (348 мг, 2,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, гасят водой (0,2 мл) и 5н ΝαΟΙΙ (0,2 мл) и дополнительно разбавляют водой (0,6 мл). После перемешивания в течение 20 мин осажденное твердое вещество отфильтровывают через целит и промывают МеОН/СН2С12. Фильтрат сушат, концентрируют и очищают колоночной хроматографией, получая при этом 135 мг (75%) А2Ь; 1Н ЯМР (300 МГц, С^С1з) δ 3,68 (дд, 10,7, 4,5 Гц, 2Н), 3,58 (дд, 1=10,7, 7,6 Гц, 2Н), 3,50 (с, 2Н), 1,96-1,89 (м, 1Н), 0,86 (д, ^=7,0 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 113 (Μ+Να+).
    К смеси А2Ь (113 мг, 1,26 ммоль) трифторметилфенола (156 мг, 0,963 ммоль) и трифенилфосфина (252 мг, 0,962 ммоль) в ТГФ (3 мл) при 0°С добавляют диизопропилазодикарбоксилат (195 мг, 0,965
    19 НОгС^О^^к ί^Υ^3 М-з^-оЛЭ λ 20 X 21 X 22 ηο,ο^ο^Χ ^/срз Χ,-χίΤ °Ί 23 НОгС^О^^к ^х_СЕ3 νν,,χτ % 0-^ 24 НОгС^оД Х^ХСРз Υ 25 но2с^о_к ^хсрз υχ-Χ °Ί 8^.
  20. 20. Соединение по п.18, где X представляет собой ковалентную связь, Υ представляет собой 8 и Ζ представляет собой О.
    (20) РХР 106817 (((2-гидразиноиминометил)гидразино)уксусная кислота);
    (20) АК-Н039242 (ΛΖ-242);
    - 20 012241 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией, получая при этом 149 мг (51%) А2с; 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,53 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,96 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 3,98 (м, 2Н), 3,71 (м, 2Н), 2,24-2,16 (м, 1Н), 1,80 (с, 1Н), 1,05 (д, 1=7,0 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 235 (М+Н+).
    Общая методика 1 для получения простого тиоэфира
    К раствору А2с (135 мг, 0,577 ммоль) в СН2С12 (3 мл) при 0°С добавляют Εΐ3Ν (0,162 мл, 1,16 ммоль) и метансульфонилхлорид (93 мг, 0,81 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 1 ч и разбавляют насыщенным ΝαΙ 1СО3. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют СН2С12 (х3). Объединенные органические фазы сушат и концентрируют, получая при этом мезилат.
    Смесь упомянутого выше мезилата, этилового эфира (4-меркапто-2-метилфенокси)уксусной кислоты А1с (197 мг, 0,872 ммоль) и С§2СО3 (472 мг, 1,45 ммоль) в СН3С№ (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляют воду и смесь экстрагируют Е!2О. Объединенные органические слои сушат, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии (Е!ОАс/гексан: 1/10), получая при этом 187 мг (73%, две стадии) А2й; 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,51 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,20 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,15 (дд, 1=8,4, 2,2 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,57 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,57 (с, 2Н), 4,25 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,94 (дд, 1=5,7, 2,7 Гц, 2Н), 3,04 (дд, 1=13,6, 6,6 Гц, 1Н), 2,86 (дд, 1=13,3, 6,5 Гц, 1Н), 2,24-2,16 (м, 1Н), 2,23 (с, 3Н), 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,14 (д, 1=6,8 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 465 (Μ+Να+).
    Общая методика 2 для гидролиза этиловых и метиловых сложных эфиров
    К раствору А2й (130 мг, 0,294 ммоль) в ТГФ (2 мл) в атмосфере Ν2 добавляют 1,0М МОН (0,58 мл, 0,58 ммоль). Смесь перемешивают в течение 2 ч, подкисляют 1М НС1 и экстрагируют ЕЮАс (х3). Экстракты сушат, концентрируют и очищают колоночной хроматографией (СН2С12/МеОН: 10/1), получая при этом 109 мг (90%) соединения 1; 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,50 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,18 (с, 1Н), 7,14 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,88 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,57 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,57 (с, 2Н), 3,92 (д, 1=5,6 Гц, 2Н), 3,04 (дд, 1=13,3, 6,5 Гц, 1Н), 2,85 (дд, 1=13,2, 6,5 Гц, 1Н), 2,24-2,15 (м, 1Н), 2,19 (с, 3Н), 1,13 (д, 1=6,8 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 415 (М+Н+).
    Пример В
    Соединение 2 {2-Метил-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)бутилсульфанил]фенокси}уксусная кислота.
    Схема В
    Пиридин
    Ас2О, ЭМАР 'ОАс 1· ΤΜ8ΟΗΝ2, МеОН
    ТВ8С1
    ΟΙΒΑ1.-Η
    Имидазол
  21. 21. Соединение по п.1, где X представляет собой Ο и Υ представляет собой О.
    (21) Νί.’ 2100 (5-((7-(фенилметокси)-3-хинолинил)метил)-2,4-тиазолидиндион);
    (21) СУ 9820 (фибрат);
    - 21 012241
    К раствору (8)-(+)-2-фенилмасляной кислоты В1 (352 мг, 2,14 ммоль) в ТГФ (3 мл) при 0°С медленно добавляют 1,0М раствор комплекса ВН3-ТГФ в ТГФ (2,14 мл, 2,14 ммоль). Смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры, перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи, гасят водой и затем 1,0н ΗΟ и экстрагируют ЕьО (х3). Экстракты сушат, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии, получая при этом 283 мг (88%) В2; !Η ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,34-7,29 (м, 2Η), 7,24-7,16 (м, 3Η), 3,70 (м, 2Η), 2,65 (м, 1Η), 1,79-1,67 (м, 1Η), 1,63- 1,48 (м, 2Η), 0,82 (т, 1=7,4 Гц, 3Η); МС (Е8) т/ζ: 173 (\Е\а·).
    К смеси В2 (283 мг, 1,88 ммоль), пиридина (0,76 мл, 9,4 ммоль) и ΌΜΑΡ (23 мг, 0,19 ммоль) в СНС12 (3 мл) при 0°С добавляют ацетилхлорид (369 мг, 4,70 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, разбавляют 1,0н ΗΟ и экстрагируют ΟΗ2α2. Объединенные органические фазы промывают 1,0н ΗΟ (х3) и насыщенным раствором соли, сушат, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии, получая при этом 34 3 мг (95%) В3; !Η ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,337,28 (м, 2Η), 7,25-7,17 (м, 3Η), 4,21 (м, 2Η), 2,86-2,77 (м, 1Η), 1,98 (с, 3Η), 1,86-1,73 (м, 1Η), 1,68-1,53 (м, 1Η), 0,82 (т, 1=7,4 Гц, 3Η); МС (Е8) т/ζ: 215 (\Е\а·).
    К раствору В3 (160 мг, 0,833 ммоль) в смеси растворителей СС14 (2 мл), СΗзСN (2 мл) и воды (3 мл) добавляют №1Ю4 (3,55 г, 16,6 ммоль) и КиС13 (12 мг, 0,058 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре на протяжении ночи смесь распределяют между водой и ΟΗ2Ο12. Объединенные органические слои сушат, фильтруют и концентрируют. Остаток снова растворяют в ЕьО и фильтруют через целит. Фильтрат сушат и подвергают колоночной хроматографии (СΗ2С12/ΜеОΗ: 9/1), получая при этом 97 мг (73%) В4; Ή ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 4,24 (д, 1=6,7 Гц, 2Η), 2,67 (м, 1Η), 2,06 (с, 3Η), 1,77-1,56 (м, 2Η), 1,00 (т, 1=7,5 Гц, 3Η); МС (Е8) т/ζ: 183 (\Е\а·).
    К раствору В4 (218 мг, 1,36 ммоль) в ЕьО (4 мл) и ΜеОΗ (2 мл) медленно добавляют 2,0М ΤΜ8ΟΗΝ2 (2,08 мл, 4,16 ммоль) в ЕьО. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч растворители удаляют при пониженном давлении, получая при этом метиловый сложный эфир. К растворенному в ΜеОΗ (2 мл) остатку добавляют К2СО3 (188 мг, 1,36 ммоль) и образовавшуюся смесь перемешивают в течение 20 мин. После удаления растворителя при низкой температуре остаток распределяют между ЕьО и водой. Органический слой сушат, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии (ЕЮАс/гексан: 1/2), получая при этом 176 мг (98%) В5; 'Η ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 3,82-3,73 (м, 2Η), 3,73 (с, 3Η), 2,53 (м, 1Η), 2,41 (ушир.с, 1Η), 1,73-1,55 (м, 2Η), 0,95 (т, 1=7,5 Гц, 3Η); МС (Е8) т/ζ: 155 (Μ+Να+).
    Смесь В5 (225 мг, 1,70 ммоль), трет-бутилдиметилсилилхлорида (334 мг, 2,22 ммоль) и имидазола (290 мг, 4,26 ммоль) в ДМФ (1,7 мл) перемешивают в течение 14 ч и распределяют между водой и ЕьО. Органический слой сушат, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии, получая при этом 385 мг (92%) В6; '11 ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 3,77 (дд, 1=9,7, 7,8 Гц, 1Η), 3,70-3,66 (м, 1Η), 3,68 (с, 3Η), 2,52 (м, 1Η), 1,64-1,51 (м, 2Η), 0,91 (т, 1=7,5 Гц, 3Η), 0,87 (с, 9Η), 0,03 (с, 6Η); МС (Е8) т/ζ: 269 (М+№+).
    К раствору В6 (350 мг, 1,42 ммоль) в СНС12 (5 мл) при -78°С по каплям добавляют 1,0М ΟΚΑΕ-Η (3,55 мл, 3,55 ммоль). После перемешивания при -78°С в течение 15 мин смеси дают возможность медленно нагреться до 0°С, перемешивают при такой же температуре в течение 10 мин, гасят МеОН После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч осажденное твердое вещество фильтруют через целит и промывают смесью СНС^/МеОН Фильтрат сушат, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии, получая при этом 273 мг (88%) В7; !Η ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 3,82 (дд, 1=9,9, 4,0 Гц, 1Η), 3,75 (дд, 1=11,0, 3,3 Гц, 1Η), 3,67-3,58 (м, 2Η), 2,78 (ушир.с, 1Η), 1,68-1,61 (м, 1Η), 1,33-1,23 (м, 2Η), 0,93 (т, 1=7,4 Гц, 3Η), 0,90 (с, 9Η), 0,08 (с, 6Η); МС (Е8) т/ζ: 219 (М+Н+).
    В8 (61%) получают по общей методике 1 в примере Α; !Η ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,19 (д, 1=1,8 Гц, 1Η), 7,15 (дд, 1=8,4, 2,2 Гц, 1Η), 6,62 (д, 1=8,4 Гц, 1Η), 4,60 (с, 2Η), 4,26 (кв, 1=7,1 Гц, 2Η), 3,67 (дд, 1=10,0, 4,7 Гц, 1Η), 3,57 (дд, 1=10,0, 5,5 Гц, 1Η), 2,97 (дд, 1=12,9, 6,8 Гц, 1Η), 2,79 (дд, 1=12,9, 6,0 Гц, 1Η), 2,26 (с, 3Η), 1,62-1,56 (м, 1Η), 1,44 (м, 2Η), 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 3Η), 0,88 (т, 1=7,4 Гц, 3Η), 0,88 (с, 9Η), 0,03 (с, 6Η); МС (Е8) т/ζ: 449 (ΜίΝαΐ).
    Раствор В8 (213 мг, 0,500 ммоль) в СП2С12 (2 мл) обрабатывают 1,0М раствором фторида тетрабутиламмония (1,50 мл, 1,50 ммоль) в ТГФ в течение 3 ч и распределяют между водой и СНС12. Органический слой сушат, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии, получая при этом 33 мг (21%) В9; Ή ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 7,22 (д, 1=1,7 Гц, 1Η), 7,17 (дд, 1=8,4, 2,2 Гц, 1Η), 6,63 (д, 1=8,4 Гц, 1Η), 4,61 (с, 2Η), 4,25 (кв, 1=7,1 Гц, 2Η), 3,72 (дд, 1=10,9, 4,7 Гц, 1Η), 3,64 (дд, 1=11,0, 5,8 Гц, 1Η), 2,92 (д, 1=6,4 Гц, 2Η), 2,26 (с, 3Η), 1,73-1,63 (м, 2Η), 1,45 (м, 2Η), 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 3Η), 0,91 (т, 1=7,4 Гц, 3Η); МС (Е8) т/ζ: 335 (ΜΐΝ;ιΐ).
    К смеси В9 (120 мг, 0,385 ммоль), трифторметилфенола (93 мг, 0,57 ммоль) и трифенилфосфина (150 мг, 0,573 ммоль) в ТГФ (3 мл) при 0°С добавляют диизопропилазодикарбоксилат (115 мг, 0,569 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи и концентрируют. Остаток дважды очищают колоночной хроматографией (ЕЮАс/гексан: 1/10; СНСЦ/гексан: 2/1), получая при этом 121 мг (69%) В10; '11 ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 7,51 (д, 1=8,7 Гц, 2Η), 7,19 (д, 1=1,8 Гц, 1Η), 7,15 (дд, 1=8,4, 2,3 Гц, 1Η), 6,89 (д, 1=8,6 Гц, 2Η), 6,56 (д, 1=8,4 Гц, 1Η), 4,56 (с, 2Η), 4,25 (кв, 1=7,1 Гц, 2Η), 4,01 (м,
  22. 22. Соединение по п.1, где X представляет собой О и Υ представляет собой 8.
    (22) МХС 3255;
    (22) СУ 1929 (Х(2-бензоилфенил)-О-(2-(метил-2-пиридиниламино)этил)-Ь-тирозин, известный как СУ 2331, агонист РРАК-альфа/γ);
    - 22 012241
    2Н), 3,00 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 2,21 (с, 3Н), 1,96 (м, 1Н), 1,59 (м, 2Н), 1,28 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 0,94 (т, 1=7,4 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 479 (Μ+Να+).
    Соединение 2 (88%) получают по общей методике 2 в примере А; 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,49 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 7,11 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,88 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,53 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 4,50 (с, 2Н), 4,03-3,95 (м, 2Н), 3,00-2,98 (м, 2Н), 2,16 (с, 3Н), 1,95 (м, 1Н), 1,57 (м, 2Н), 0,93 (т, 1=7,4 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 429 (М+Н+).
    Пример С {2-Метил-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)бутилсульфанил]фенокси}уксусная кислота.
    Схема С
    К суспензии литийалюминийгидрида (101 мг, 2,66 ммоль) в ТГФ (3 мл) при 0°С по каплям добавляют диэтилэтилмалонат С1 (250 мг, 1,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, гасят водой (0,1 мл) и 5н ΝαϋΙ I (0,2 мл), разбавляют водой (0,6 мл), фильтруют через целит и твердое вещество промывают смесью МеОН/СН2С12. Фильтрат сушат, концентрируют и очищают колоночной хроматографией, получая при этом 110 мг (80%) С2. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 3,79 (дд, 1=10, 7, 3,9 Гц, 2Н), 3,64 (дд, 1=10,7, 7,5 Гц, 2Н), 3,27 (с, 2Н), 1,67 (м, 1Н), 1,29 (м, 2Н), 0,94 (т, 1=7,5 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 127 (Μ+Να+).
    К смеси С2 (108 мг, 1,04 ммоль), трифторметилфенола (130 мг, 0,802 ммоль) и трифенилфосфина (210 мг, 0,802 ммоль) в ТГФ (3 мл) при 0°С добавляют диизопропилазодикарбоксилат (162 мг, 0,802 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи, разбавляют водой и экстрагируют Е12О (х3). Экстракты сушат, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии, получая при этом 134 мг (52%) С3; 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,54 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,97 (д, 1=8,8Гц, 2Н), 4,05 (м, 2Н), 3,80 (дд, 1=10,8, 4,4 Гц, 1Н), 3,74 (дд, 1=10,8, 6,5 Гц, 1Н), 1,94 (м, 1Н), 1,50 (м, 2Н), 1,00 (т, 1=7,5 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 249 (М+№+).
    С4 (81%) получают по общей методике 1 в примере А; 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,50 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,19 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,15 (дд, 1=8,4, 2,2 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,56 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,56 (с, 2Н), 4,25 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,01 (м, 2Н), 3,00 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 2,21 (с, 3Н), 1,96 (м, 1Н), 1,59 (м, 2Н), 1,28 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 0,94 (т, 1=7,5 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 479 (М+№+). Аналогично вычислено для С23Н27Р3О48: С, 60,51; Н, 5,96. Найдено: С, 60,69; Н, 5,56.
    Соединение 3 (92%) получают по общей методике 2 в примере А; 1Н ЯМР (300 МГц, МеОН-д4) δ 7,53 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,18 (с, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 6,96 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,66 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 4,55 (с, 2Н), 4,04 (м, 2Н), 3,00 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 2,16 (с, 3Н), 1,92 (м, 1Н), 1,58 (м, 2Н), 0,94 (т, 1=7,5 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 451 (М+№+).
    Пример Ό {4-[2-(4-Трифторметилфеноксиметил)бутилсульфанил]фенокси}уксусная кислота.
  23. 23. Соединение по п.1, где Υ представляет собой Ο и Ζ представляет собой О.
    (23) МХВ 102;
    (23) 8В 219994 ((8)-4-(2-(2-бензоксазолилметиламино)этокси)-альфа-(2,2,2-трифторэтокси)бензолпропановая кислота или 3-(4-(2-(Х(2-бензоксазолил)-Н-метиламино)этокси)фенил)-2(8)-(2,2,2-трифторэтокси)пропионовая кислота или (альфа8)-4-(2-(2-бензоксазолилметиламино)этокси)-альфа-(2,2,2-трифторэтокси)бензолпропановая кислота, (агонист РРАК-альфа/γ));
    - 23 012241
    Схема О
  24. 24. Соединение по п.1, где Υ представляет собой 8 и Ζ представляет собой Ο.
    (24) АЫ 4037;
    (24) Ь-796449 (агонист РРАК-альфа/γ);
    - 24 012241
    Гц, 2Н), 4,20 (дд, 1=10,0, 6,4 Гц, 2Н), 3,05 (с, 6Н), 2,22-2,15 (м, 1Н), 1,42 (м, 4Н), 0,97-0,93 (м, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 297 (Μ+Να+).
    К суспензии ΝαΙΙ (80 мг, 2,0 ммоль, 60% в минеральном масле) в ТГФ (2 мл) добавляют раствор 4трифторметилфенола (324 мг, 2,0 ммоль) в ТГФ (2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин добавляют раствор Е3 (659 мг, 2,40 ммоль) в ТГФ (3 мл) и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Добавляют воду и смесь экстрагируют ЕьО. Экстракты сушат, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии (ЕЮЛе/гексан: 1/4), получая при этом 170 мг (25%) Е4; 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,54 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,96 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 4,37 (дд, 1=9,9, 4,9 Гц, 1Н), 4,32 (дд, 1=9,9, 6,0 Гц, 1Н), 4,04 (дд, 1=9,4, 4,6 Гц, 1Н), 3,98 (дд, 1=9,3, 6,4 Гц, 1Н), 2,97 (с, 3Н), 2,25 (м, 1Н), 1,53-1,39 (м, 4Н), 0,96 (т, 1=7,0 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 363 (Μ+Να+).
    Общая методика 3 для получения простого тиоэфира
    К раствору Е4 (165 мг, 0,485 ммоль) в СНзСN (5 мл) добавляют Ск2СО3 (391 мг, 1,20 ммоль) с последующим добавлением раствора этилового эфира (4-меркапто-2-метилфенокси)уксусной кислоты А1е (163 мг, 0,721 ммоль) в №^Ν (3 мл). После перемешивания в течение 5 ч при комнатной температуре добавляют воду и смесь экстрагируют Е12О. Объединенные органические слои сушат, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии (ЕЮАе/гексан: 1/10), получая при этом 158 мг (70%) Е5; 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7,51 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,19 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,14 (дд, 1=8,4, 2,3 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,55 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,56 (с, 2Н), 4,25 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,03 (дд, 1=9,3, 4,9 Гц, 1Н), 3,97 (дд, 1=9,2, 5,6 Гц, 1Н), 3,00 (д, 1=6,5 Гц, 2Н), 2,21 (с, 3Н), 2,05 (м, 1Н), 1,57-1,48 (м, 2Н), 1,40-1,32 (м, 2Н), 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 0,91 (т, 1=7,2 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 493 (Μ+Να+). Анал. вычислено для С24Н29Р3О48: С, 61,26; Н, 6,21. Найдено: С, 61,49; Н, 6,35.
    По общей методике 2 в примере А получают соединение 5 (94%); 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,50 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,18 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,15 (дд, 1=8,5, 2,0 Гц, 1Н), 6,88 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,57 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,60 (с, 2Н), 4,02 (дд, 1=9,2, 4,7 Гц, 1Н), 3,97 (дд, 1=9,2, 5,7 Гц, 1Н), 3,01 (м, 2Н), 2,19 (с, 3Н), 2,05 (м, 1Н), 1,54-1,49 (м, 2Н), 1,37 (м, 2Н), 0,91 (т, 1=7,2 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 465 (Μ+Να+). Анал. вычислено для С22Н25Е3О48: С, 59,72; Н, 5,69. Найдено: С, 59,63; Н, 5,75.
    Пример Р {2-Метил-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)гептилсульфанил]фенокси}уксусная кислота.
    Схема Р
    К суспензии литийалюминийгидрида (114 мг, 3,00 ммоль) в ТГФ (3 мл) при 0°С по каплям добав- 25 012241 ляют диэтиловый эфир 2-пентилмалоновой кислоты 1Ί (346 мг, 1,50 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, гасят водой (0,1 мл) и 5н №О11 (0,2 мл) при 0°С и разбавляют водой (0,6 мл). Осажденное твердое вещество фильтруют через целит и промывают смесью МеОН/СН2С12. Фильтрат сушат, концентрируют и очищают колоночной хроматографией (Е!ОАс/гексан: 1/1), получая при этом 181 мг (82%) Р2; 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 3,79 (дд, 1=10,7, 3,8 Гц, 2Н), 3,62 (дд, 1=10,7, 7,7 Гц, 2Н), 3,16 (с, 2Н), 1,75 (м, 1Н), 1,34-1,18 (м, 8Н), 0,88 (т, 1=6,8 Гц, 3Н); МС (Е8) ш/ζ: 169 (М+№+).
    К смеси 1'2 (176 мг, 1,21 ммоль), трифторметилфенола (292 мг, 1,80 ммоль) и трифенилфосфина (472 мг, 1,80 ммоль) в ТГФ (3 мл) при 0°С добавляют диизопропилазодикарбоксилат (195 мг, 1,80 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 6 ч, разбавляют водой и экстрагируют Е!2О. Экстракты сушат, концентрируют и очищают колоночной хроматографией, получая при этом 108 мг (31%) Г3; 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,53 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,96 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 4,03 (м, 2Н), 3,75 (м, 2Н), 2,04-1,95 (м, 1Н), 1,44-1,36 (м, 4Н), 1,31-1,25 (м, 4Н), 0,89 (т, 1=6,8 Гц, 3Н); МС (Е8) ш/ζ: 313 (М+№+).
    По общей процедуре 1 в примере А получают 1'4 (78%); 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,50 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,19 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,14 (дд, 1=8,4, 2,2 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,55 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,56 (с, 2Н), 4,25 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,00 (м, 2Н), 3,01 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,21 (с, 3Н), 2,03 (м, 1Н), 1,56-1,49 (м, 2Н), 1,37-1,22 (м, 6Н), 1,28 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 0,87 (т, 1=6,8 Гц, 3Н); МС (Е8) ш/ζ: 521 (М+№+).
    По общей процедуре 2 в примере А получают соединение 6 (91%); 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 9,23 (ушир.с, 1Н), 7,50 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,19 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,15 (дд, 1=8,4, 2,2 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,57 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,61 (с, 2Н), 4,00 (м, 2Н), 3,03-3,00 (м, 2Н), 2,20 (с, 3Н), 2,04 (м, 1Н), 1,56-1,49 (м, 2Н), 1,37-1,23 (м, 6Н), 0,87 (т, 1=6,8 Гц, 3Н); МС (Е8) ш/ζ: 493 (М+Ж+).
    Пример О
    Соединение 7 {2-Метил-4-[2-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]фенокси}уксусная кислота. Схема 0
    ТГФ
  25. 25. Соединение по п.1, где К6 представляет собой Н и К5 выбран и С1-7алкила, С1-6алкокси, С27алкенила, С2-7алкенилокси, С1-6алкокси-С1-6алкила и С1-5алкокси-С1-5алкокси.
    (25) АМ 454;
    (25) фенофибрат (2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метил-1-метилэтиловый эфир пропановой кислоты, известный как агонист РРАК-альфа ТК1СОК, ЫРСОК, ЫРАКПЬ, ЬТРГОТЬ М1СКО);
  26. 26. Соединение по п.25, где К5 выбран из С1-5алкила, С1-4алкокси, С2-5алкенила, С2-5алкенилокси и С1-5алкокси-С1-5алкокси.
    (26) ЛТ 20993 (диметиловый эфир 2-(4-(2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси)бензил)малоновой кислоты);
    - 26 012241
    Смесь 02 (870 мг, 2,82 ммоль) и 10% Рд/С (100 мг) в ЕЮН (10 мл) и ТГФ (5 мл) дегазируют и три раза заполняют Н2. После гидрирования при давлении 1 атм на протяжении ночи смесь фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют и подвергают колоночной хроматографии, получая при этом 563 мг (91%) 03 в виде прозрачного масла; 1Н ЯМР (300 МГц, ΟΏΟ13) δ 7,54 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,99 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 4,57 (м, 1Н), 3,76 (м, 2Н), 1,93 (т, 1=6,3 Гц, 1Н), 1,30 (д, 1=6,2 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 243 (М+Ыа+).
    По общей методике 1 в примере А получают 04 (11%, прозрачное масло); 1Н ЯМР (400 МГц, ΟΏΟ13) δ 7,47 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,24 (с, 1Н), 7,21 (дд, 1=8,5, 2,1 Гц, 1Н), 6,76 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 6,63 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 4,46 (дд, 1=12,0, 6,1 Гц, 1Н), 4,27 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,16 (дд, 1=13,8, 5,3 Гц, 1Н), 2,90 (дд, 1=13,8, 6,9 Гц, 1Н), 2,26 (с, 3Н), 1,43 (д, 1=5,9 Гц, 3Н), 1,30 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 451 (М+Ыа+).
    По общей методике 2 в примере А получают соединение 7 (62%, твердое вещество); 1Н ЯМР (300 МГц, МеОН-04) δ 7,50 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,21 (м, 2Н), 6,83 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,75 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 4,62 (с, 2Н), 4,54 (дд, 1=11,8, 6,0 Гц, 1Н), 3,12 (дд, 1=13,9, 5,6 Гц, 1Н), 2,96 (дд, 1=14,0, 6,2 Гц, 1Н), 2,21 (с, 3Н), 1,41 (д, 1=6,2 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 423 (М+Ыа+); БАВ-НКМС (М+). Вычислено 400,0956, найдено 400,0944.
    Пример Н
    Соединение 9 {3-Хлор-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)бутилсульфанил]фенил}уксусная кислота. Схема Н
    Смесь метилового эфира (3-хлор-4-меркаптофенил)уксусной кислоты Н1 (758 мг, 3,48 ммоль; 8аБоо, 8.Р., РгерагаБоп оТ а^у1ΐЫаζо1^ά^ηеά^оηеδ аз адош&з оТ регох1зоте ргоНТегаЮг асИстПед гесерФг, АО 99/32465), 2-(4-трифторметилфеноксиметил)пентилового эфира метансульфоновой кислоты Н2 (880 мг, 2,70 ммоль) и Сз2СО3 (2,64 г, 8,10 ммоль) в СН3СЫ (8 мл) перемешивают в течение 2 ч, разбавляют водой и экстрагируют 1Т:О. Объединенные органические слои сушат, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии (ЕЮАс/гексан: 1/7), получая при этом 205 мг (17%) Н3; 1Н ЯМР (400 МГц, ΟΏΟ13) δ 7,51 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,29 (с, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,08 (дд, 1=8,1, 1,7 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 4,09 (дд, 1=9,3, 4,7 Гц, 1Н), 4,00 (дд, 1=9,3, 5,8 Гц, 1Н), 3,69 (с, 3Н), 3,53 (с, 2Н), 3,14 (дд, 1=13,0, 7,0 Гц, 1Н), 3,06 (дд, 1=13,0, 5,7 Гц, 1Н), 2,06 (м, 1Н), 1,69-1,61 (м, 2Н), 0,99 (т, 1=7,4 Гц, 3Н).
    По общей методике 2 в примере А получают соединение 9 (90%); 1Н ЯМР (300 МГц, ΟΏΟ13) δ 7,51 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,26 (м, 2Н), 7,06 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 4,08 (дд, 1=9,3, 4,6 Гц, 1Н), 3,99 (дд, 1=9,3, 5,8 Гц, 1Н), 3,54 (с, 2Н), 3,14 (дд, 1=13,0, 7,0 Гц, 1Н), 3,05 (дд, 1=13,0, 5,7 Гц, 1Н), 2,06 (м, 1Н), 1,64 (м, 2Н), 0,99 (т, 1=7,4 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 455 (М+Ыа+).
    Пример I
    Соединение 10 {4-[3-Циано-2-(4-трифторметилфеноксиметил)пропилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кисло- 27 012241 та.
    Схема I
    А1с
    ВаМпОд, СН2С12
    Этиловый эфир[4-(4-этоксикарбонилметокси-3метилфенилдисульфанил)-2-метилфенокси] уксусной кислоты
    26 °1 (Лон 27 ”^А^яс'· λ, 28 НОгС^О^/к /τχ/СРз Χ,^ΧΤ ОВп 29 НОгС^^СЦ/к з ”О. 30 НО2С^С\Х ^Х3 Χ!Ύ-Χ АО 31 -А\,^хг он 32 п°тц^хгс'· С1 ОЕ1
  27. 27. Соединение по п.25, где К5 выбран из С1-3алкила, С1-3алкокси, С2-4алкенила, С2-4алкенилокси и С1-3алкокси-С1-3алкокси.
    (27) Декслипотам (5(К)-(1,2-дитиолан-3-ил)пентановая кислота, известная также как (К)-альфалипоевая кислота или (К)-тиоктовая кислота);
    (27) СЩ-2433 (агонист РРЛК-альфа/γ);
  28. 28. Соединение по п.25, где К5 выбран из метокси, этокси, пропокси, изопропокси, пропенилокси, изопропенилокси, этоксиметокси, метоксиметокси, метоксиметила, метоксиэтила, этоксиметила и этоксиэтила.
    (28) ВМ 170744 (2,2-дихлор-12-(п-хлорфенил)додекановая кислота);
    (28) С\-0207 (агонист РРАК-γ);
    - 28 012241
    Пример 1
    Соединение 11 {4-[4-Циано-2-(4-трифторметилфеноксиметил)бутилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота.
    Схема 1
  29. 29. Соединение по п.1, где К1 выбран из Н и метила; К2 выбран из Н или С1 и К4 выбран из трифторметила, фторметила и дифторметила.
    (29) ВМ 152054 (5-(4-(2-(5-метил-2-(2-тиенил)оксазол-4-ил)этокси)бензотиен-7-илметил)тиазо- лидин-2,4-дион);
    (29) ЬС-100641 (агонист РРАК-γ);
    - 29 012241
    К раствору 34 (100 мг, 0,213 ммоль) в ΕΐΘΗ (1,2 мл) при 0°С добавляют ХаВН4 (48 мг, 1,3 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин при такой же температуре смесь разбавляют Εΐ2Θ, подкисляют 1н НС1 и экстрагируют Εΐ2Θ. Объединенные органические слои сушат, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии, получая при этом 93 мг (93%) ί5; 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,51 (д, Л=8,6 Гц, 2Н), 7,20 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,15 (дд, 1=8,4, 2,2 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,56 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,57 (с, 2Н), 4,25 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,05 (м, 2Н), 3,73 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,03 (м, 2Н), 2,29-2,21 (м, 1Н), 2,21 (с, 3Н), 1,82 (кв, Л=6,5 Гц, 2Н), 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Ε8) т/ζ: 495 (М+№+). Анал. вычислено для С23Н27Г3О58: С, 58,46; Н, 5,76. Найдено: С, 58,39; Н, 5,53.
    С заменой 13 на ί5 и по такой же методике, как при получении 14 в примере I, получают ί6 (65%); 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7,53 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,21 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,18 (дд, 1=8,4, 2,2 Гц, 1Н), 6,88 (д, .1 8,6 Гц, 2Н), 6,58 (д, .1 8,4 Гц, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 4,25 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,05-4,02 (м, 2Н), 3,00 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 2,44 (т, ί=7,4 Гц, 2Н), 2,26-2,16 (м, 1Н), 2,22 (с, 3Н), 2,00-1,92 (м, 2Н), 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Ε8) т/ζ: 504 (М+№+). Анал. вычислено для С24Н26Г3ХО48: С, 59,86; Н, 5,44; Ν, 2,91. Найдено: С, 59,85; Н, 5,31; Ν, 2,93.
    По общей методике 2 в примере А получают соединение 11 (94%); 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,52 (д, .1 8,6 Гц, 2Н), 7,19 (с, 1Н), 7,15 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,88 (д, 1=8, 6 Гц, 2Н), 6,58 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 4,53 (с, 2Н), 4,02 (м, 2Н), 2,98 (д, 1=6,2 Гц, 2Н), 2,42 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 2,18 (м, 4Н), 1,97-1,90 (м, 2Н); МС (Ε8) т/ζ: 476 (М+№+). Анал. вычислено для С22Н22Г^О48 + 0,3 Н2О: С, 57,58; Н, 4,96; Ν, 3,05. Найдено: С, 57,40; Н, 4,73; Ν, 2,96.
    Пример К
    Соединение 12 {4-[5-Циано-2-(4-трифторметилфеноксиметил)пент-4-енилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота.
    Схема К
    Этиловый эфир {4-[5-циано-2-(4трифторметилфеноксиметил)пент4-енилсульфанил]-2-метилфенокси}
    Смесь ί4 (47 мг, 0,10 ммоль) и (трифенилфосфоранилиден)ацетонитрила (181 мг, 0,601 ммоль) в СН2С12 (1 мл) кипятят с обратным холодильником на протяжении ночи, концентрируют и очищают колоночной хроматографией ^ЮАс/гексан: 1/9), получая при этом смесь К1 и К2. К1: 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7,54 (д, .1 8,6 Гц, 2Н), 7,20 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,16 (дд, 1=8,4, 2,2 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=8,6 Гц, 2Н),
  30. 30. Соединение по п.1, где X представляет собой О, Υ представляет собой О и представляет собой СБ3.
    (30) ВМ 131258 (5-(4-(2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси)бензотиен-7-илметил)тиазолидин2,4-дион);
    (30) ЬУ-300512 (агонист РРАК-γ);
    - 30 012241
  31. 31. Соединение по п.1, где X представляет собой О, Υ представляет собой 8 и К4 представляет собой СБ3.
    (31) СКЕ 16336 (ЕМЬ 16336);
    (31) ΝΙΌ525-209 (ΝΙΌ-525);
    - 31 012241
  32. 32. Соединение по п.1, где X представляет собой ковалентную связь, Υ представляет собой 8 и К4 представляет собой СБ3.
    (32) ΗΟΡ 975 (3-(4-(2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси)фенил)-2(8)-(пропиламино)пропионовая кислота);
    (32) νΌΟ-52 (νΌΟ-52);
    - 32 012241
    Гц, 1Н), 3,76 (м, 1Н), 3,61 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,13-3,11 (м, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,18 (т, 1=7,0 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 495 (Μ+Να+). Анал. вычислено для С23Н27р3О58: С, 58,46; Н, 5,76. Найдено: С, 58,83; Н, 5,55.
    По общей методике 2 в примере А получают соединение 15; [α]η+39,2° (с 1,0, СНС13); 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7,51 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,23 (с, 1Н), 7,20 (дд, 1=8,4, 2,1 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,59 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,61 (с, 2Н), 4,14 (дд, 1=9,9, 4,4 Гц, 1Н), 4,08 (дд, 1=9,9, 5,0 Гц, 1Н), 3,77 (м, 1Н), 3,61 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,20-3,07 (м, 2Н), 2,21 (с, 3Н), 1,19 (т, 1=7,0 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 467 (М+№+).
    ΖΓ3 о
    М4 (Я)-2-(4-Трифторметилфеноксиметил)оксиран.
    По такой же методике, как при получении М1, получают М4 (74%); 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,54 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,98 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 4,29 (дд, 1=11,1, 2,9 Гц, 1Н), 3,96 (дд, 1=11,1, 5,8 Гц, 1Н), 3,37 (м, 1Н), 2,92 (м, 1Н), 2,76 (дд, 1=4,8, 2,6 Гц, 1Н); МС (Е8) т/ζ: 241 (Μ+Να+)
    Этиловый эфир (8)-{4-[2-гидрокси-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2-метилфенокси} уксусной кислоты.
    По такой же методике, как при получении М2, получают М5 (88%); 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,52 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,26 (с, 1Н), 7,22 (дд, 1=8,4, 2,3 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,59 (д, 1=8,4 Гц, 1Н),
  33. 33. Соединение по п.1, где Υ представляет собой О, Ζ представляет собой О и К4 представляет собой СБ3.
    (33) ОКЕ 2189 (5-((4-(2-(1-индолил)этокси)фенил)метил)тиазолидин-2,4-дион);
    (33) ЬС 100754 (агонист активированного пероксисомным пролифератором рецептора);
    - 33 012241
    Гц, 2Η), 7,24 (д, 1=1,7 Гц, 1Η), 7,19 (дд, 1=8,4, 2,2 Гц, 1Η), 6,91 (д, 1=8,6 Гц, 2Η), 6,57 (д, 1=8,4 Гц, 1Η), 4,57 (с, 2Η), 4,25 (кв, 1=7,1 Гц, 2Η), 4,15 (дд, 1=9,9, 4,3 Гц, 1Η), 4,07 (дд, 3=9,9, 5,1 Гц, 1Η), 3,76 (м, 1Η),
    33 НО2С^О^Х Χ.,γΧΤ % < 34 Н02А°\А ^γΟΕ3 % ф СР3 35 НОгС^О^Х А\/Срз 36 НОгС^О^/к а°^ к 37 38 НОгС^О^/к ^ХГ3 Х-^ХУ
  34. 34. Соединение по п.1, где Υ представляет собой 8, Ζ представляет собой О и К4 представляет собой СБ3.
    (34) ОКЕ 554158;
    (34) ЬУ-510929 (агонист активированного пероксисомным пролифератором рецептора);
    - 34 012241 {4-[2-Бутокси-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2-метилфенокси} уксусная кислота.
    По общей методике 2 в примере А получают соединение 19 (92%); 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,47 (м, 2Н), 7,25-7,23 (м, 1Н), 7,13-7,12 (м, 1Н), 6,87 (м, 2Н), 6,52 (м, 1Н), 4,37 (с, 2Н), 4,08-4,05 (м, 2Н), 3,71 (м, 1Н), 3,52-3,50 (м, 2Н), 3,08 (м, 2Н), 2,11 (с, 3Н), 1,49 (м, 2Н), 1,32-1,25 (м, 2Н), 0,87 (м, 3Н); МС (Б8) т/ζ: 495 (М+Ыа+). Анал. вычислено для С23Н27р3О58 + 0,3 Н2О: С, 57,80; Н, 5,82. Найдено: С, 57,78; Н, 6,00.
    Этиловый эфир (К)- {4-[2-Аллилокси-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2-метилфенокси} уксусной кислоты.
    По общей методике 4 в примере Б получают М10; 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,52 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,23 (с, 1Н), 7,19 (дд, 1=8,4, 2,3 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,57 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 5,93-5,83 (м, 1Н), 5,23 (дд, 1=17,2, 1,5 Гц, 1Н), 5,16 (дд, 1=10,3, 1,0 Гц, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 4,26 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,17 (дд, 1=9,9, 4,1 Гц, 1Н), 4,13-4,05 (м, 3Н), 3,82 (м, 1Н), 3,13 (д, 1=6,2 Гц, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Б8) т/ζ: 507 (М+Ыа+).
    (К)-{4-[2-Аллилокси-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота.
    По общей методике 2 в примере А получают соединение 20; *Н ЯМР (300 МГц, МеОН-й4) δ 7,54 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,24 (с, 1Н), 7,21 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 6,99 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,70 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 5,93-5,80 (м, 1Н), 5,20 (дд, 1=17,2, 1,6 Гц, 1Н), 5,10 (дд, 1=10,4, 1,3 Гц, 1Н), 4,62 (с, 2Н), 4,19 (дд, 1=10,3, 4,0 Гц, 1Н), 4,11 (дд, 1=10,3, 5,1 Гц, 1Н), 4,09-4,06 (м, 2Н), 3,81 (м, 1Н), 3,12 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 2,18 (с, 3Н); МС (Б8) т/ζ: 479(М'№·).
    Этиловый эфир{4-[2-аллилокси-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты.
    С заменой ЫаН в качестве основания на ЫаНМЭЗ и по общей методике 4 в примере Е получают соединение М11 (58%); 1Н ЯМР (400 МГц, СБСЕ) δ 7,51 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,23 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,19 (дд, 1=8,4, 2,3 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,57 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 5,93-5,83 (м, 1Н), 5,23 (дд, 1=17,2, 1,5 Гц, 1Н), 5,16 (д, 1=10,3 Гц, 1Н), 4,57 (с, 2Н), 4,25 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,16 (дд, 1=10,0, 4,1 Гц, 1Н), 4,11-4,08 (м, 3Н), 3,82 (м, 1Н), 3,13 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 3Н). Анал. вычислено для С24Н27Г3О58: С, 59,49; Н, 5,62. Найдено: С, 59,76; Н, 5,71.
  35. 35. Соединение по п.1, где К4 представляет собой СБ3 и К5 выбран из С1-7алкила, С1-6алкокси, С2 7алкенила, С2-7алкенилокси, С1-6алкокси-С1-6алкила и С1-5алкокси-С1-5алкокси.
    (35) ОКЕ-ПРСС;
    (35) бексаротен (4-(1-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафталинил)этенил)бензойная кислота, известная как таргретин (ΤΑΚ6ΚΕΤΙΝ), таргретин (ΤΑΚ6ΚΕΤΥΝ), ΤΑΚ6ΚΕΧΙΝ; известный также как ЬСО 1069, ЬС 100069, ЬС 1069, ЬОС 1069, ЬС 69, КО 264455) и (36) С\-1536 (агонист РРАК-альфа/γ).
    (В) Другие инсулинсенсибилизирующие агенты включают, но не ограничиваются перечисленным:
    - 35 012241 {4-[2-Аллилокси-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота.
    По общей методике 2 в примере А получают соединение 21 (90%); 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,49 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,18 (с, 1Н), 7,14 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,53 (м, 1Н), 5,91-5,82 (м, 1Н), 5,21 (д, 1=17,2, 1Н), 5,15 (д, 1=10,3 Гц, 1Н), 4,44 (с, 2Н), 4,13 (дд, 1=9,8, 4,2 Гц, 1Н), 4,09-4,06 (м, 3Н), 3,82 (м, 1Н), 3,11 (д, 1=4,5 Гц, 2Н), 2,15 (с, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 455 (М-Н+).
    Этиловый эфир (К)- { 4- [2-метоксиметокси-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты.
    С заменой №Н в качестве основания на ίΡι^ΝΞΐ и по общей методике 4 в примере Ь получают М12 (79%); [α]ο +47,8° (с 1,0, СНС13); 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7,51 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,23 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,18 (дд, 1=8,4, 2,3 Гц, 1Н), 6,90 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,56 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,73 (с, 2н), 4,57 (с, 2н), 4,25 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,19-4,10 (м, 2Н), 4,05 (м, 1Н), 3,39 (с, 3Н), 3,18-3,16 (м, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 511 (М+№+).
    (К)-{4-[2-Метоксиметокси-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота.
    По общей методике 2 в примере А получают соединение 22 (95%); [α]ο +49,2° (с 1,0, СНС13); 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7,51 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,23 (с, 1Н), 7,19 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,59 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,74 (с, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 4,19-4,10 (м, 2Н), 4,05 (м, 1Н), 3,40 (с, 3Н), 3,19-3,17 (м, 2Н), 2,21 (с, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 483 (М+№+). Анал. вычислено для С21Н23Г3О68: С, 54,78; Н, 5,03. Найдено: С, 54,51; Н, 4,90.
    Этиловый эфир (8)-{4-[2-метоксиметокси-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты.
    С заменой \аН в качестве основания на ιΡγ2ΝΒϊ и по общей методике 4 получают М13 (73%); 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7,51 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,22 (с, 1Н), 7,18 (дд, 1=8,4, 2,1 Гц, 1Н), 6,90 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,57 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,73 (с, 2Н), 4,56 (с, 2Н), 4,25 (кв, 1=7,1 Гц, 2н), 4,18-4,13 (м, 1Н), 4,09-4,03 (м, 1Н), 3,39 (с, 3Н), 3,17 (д, 1=6,2 Гц, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 511 (М+№+).
    35, 93%
    Этиловый эфир {4-[4-гидрокси-2-(4трифторметилфеноксиметил)бутилсульфанил]-2метилфенокси}уксусной кислоты
  36. 36. Соединение по п.1, где X представляет собой Θ,Υ представляет собой О, выбран из С13алкила, С1-3алкокси, С2-4алкенила, С2-4алкенилокси и С1-3алкокси-С1-3алкокси.
    (36) СЬХ 0100, СЬХ 0101, СХЬ 0900 или СЬХ 0901;
    - 36 012241 (8)-{4-[2-Метоксиметокси-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота.
    По общей методике 2 в примере А получают соединение 23 (91%); 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,51 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,23 (с, 1Н), 7,19 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,90 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,59 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,74 (с, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 4,19-4,10 (м, 2Н), 4,08-4,04 (м, 1Н), 3,40 (с, 3Н), 3,19-3,17 (м, 2Н), 2,21 (с, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 483 (М+№+).
    Этиловый эфир {4-[2-метоксиметокси-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты.
    По общей методике 4 в примере Б получают М14 (84%); 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,51 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,23 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,18 (дд, 1=8,4, 2,2 Гц, 1Н), 6,90 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,56 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,73 (с, 2Н), 4,57 (с, 2Н), 4,25 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,19-4,10 (м, 2Н), 4,05 (м, 1Н), 3,39 (с, 3Н), 3,18-3,16 (м, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 511 (М+Ка+). Анал. вычислено для С23Н27Р3О68: С, 56,55; Н, 5,57. Найдено: С, 56,68; Н, 5,38.
    36, 65% 94% Этиловый эфир (4-[4-циано-2-(4трифторметилфеноксиметил)бутилсульфанил]-2метилфенокси}уксусной кислоты Соединение 11
    К смеси 2-(2,2-диэтоксиэтил)-1,3-пропандиола Л (500 мг, 2,60 ммоль), трифторметилфенола (357 мг, 2,20 ммоль) и трифенилфосфина (525 мг, 2,00 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0°С добавляют диизопропилазодикарбоксилат (384 мг, 1,90 ммоль). Смеси предоставляют возможность нагреться до комнатной температуры, перемешивают на протяжении ночи, разбавляют водой и экстрагируют Е!2О. Объединенные органические слои сушат, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии (ЕЮАс/гексан: 1/4), получая при этом 436 мг (53%) 12; 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС^) δ 7,53 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,94 (дд, 1=8,8, 2,2 Гц, 2Н), 5,18 (м, 1Н), 4,15-4,03 (м, 2Н), 3,92-3,88 (м, 1Н), 3,85-3,78 (м, 1Н), 3,77-3,67 (м, 2Н), 3,49-3,43 (м, 1Н), 2,95-2,86 (м, 1Н), 2,28-2,18 (м, 1Н), 2,15-2,07 (м, 1Н), 1,88-1,79 (м, 1Н), 1,23 (т, 1=7,0 Гц, 6Н); МС (Е8) т/ζ: 359 (М+Ла+).
    По общей методике 1 в примере А получают 13 (56%); 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,50 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,19 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,15 (дд, 1=8,4, 2,3 Гц, 1Н), 6,88 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,54 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,59 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 4,56 (с, 2Н), 4,25 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,11 (дд, 1=9,3, 4,6 Гц, 1Н), 4,00 (дд, 1=9,3, 5,6 Гц, 1Н), 3,65-3,58 (м, 2Н), 3,48-3,43 (м, 2Н), 3,06-3,04 (м, 2Н), 2,26-2,20 (м, 1Н), 2,20 (с, 3Н), 1,88 (м, 2Н), 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,16 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,15 (т, 1=7,0 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 567 (М+Ла+). Анал. вычислено для С27Н35Р3О68: С, 59,54; Н, 6,48. Найдено: С, 59,75; Н, 6,45.
    Смесь 13 (130 мг, 0,239 ммоль) в трифторуксусной кислоте (1,5 мл), воды (1,5 мл) и СНС13 (6 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, разбавляют водой и экстрагируют СНС13. Органические фазы сушат, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии (СН2С12), получая при этом 105 мг (93%) 14; 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС^) δ 9,78 (с, 1Н), 7,51 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,21 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,16 (дд, 1=8,4, 2,2 Гц, 1Н), 6,88 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,58 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 4,25 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,04 (д, 1=4,9 Гц, 2Н), 3,07 (дд, 1=13,7, 6,6 Гц, 1Н), 2,97 (дд, 1=13,7, 6,1 Гц, 1Н), 2,77-2,64 (м, 3Н),
  37. 37. Соединение по п.1, где X представляет собой О, Υ представляет собой 8, К5 выбран из С13алкила, С1-3алкокси, С2-4алкенила, С2-4алкенилокси и С1-3алкокси-С1-3алкокси.
    (37) ингибиторы Ι-каппа-В-киназы (ΙΚΚ В);
    - 37 012241 {2-Метил-4-[2-метилсульфанилметокси-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]фенокси}уксусная кислота.
    По общей методике 2 в примере А получают соединение 25 (92%); 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 9,45 (ушир.с, 1Н), 7,51 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,25 (с, 1Н), 7,21 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,90 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,59 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,74 (д, 1=3,0 Гц, 2Н), 4,63 (с, 2Н), 4,19-4,10 (м, 3Н), 3,16 (д, 1=5,7 Гц, 2Н), 2,21 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 499 (М+№+).
    Этиловый эфир {4-[2-метоксикарбонилметокси-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2метилфенокси}уксусной кислоты.
    По общей методике 4 в примере Ь получают М16; 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,51 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,24 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,19 (дд, 1=8,4, 2,2 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,57 (й, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 4,28-4,23 (м, 5Н), 4,19-4,13 (м, 2Н), 3,89-3,86 (м, 1Н), 3,69 (с, 2Н), 3,25-3,14 (м, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 539 (М+№+).
  38. 38. Соединение по п.1, где X представляет собой О, Υ представляет собой О, К1 выбран из Н и метила, К2 выбран из Н и С1, К4 представляет собой СБ3.
    (38) ингибиторы митогенактивированной протеинкиназы (МАРК), стимуляторы МАРК р38;
    - 38 012241 {4-[2-(5-Хлортиофен-2-илметокси)-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2-метилфенокси} уксусная кислота.
    По общей методике 2 в примере А получают соединение 27 (93%); 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,48 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,11 (с, 1Н), 7,07 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,85 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,68 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 6,62 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 6,50 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 4,36 (с, 2Н), 4,13-4,02 (м, 2Н), 3,89-3,84 (м, 1Н), 3,05 (д, 1=4,8 Гц, 2Н), 2,11 (с, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 545 (М-Н+).
    Этиловый эфир {4-[2-бензилокси-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2-метилфенокси} уксусной кислоты.
    По общей методике 4 в примере Е получают М18 (78%); 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,50 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,31-7,25 (м, 5Н), 7,19 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,14 (дд, 1=8,4, 2,2 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,55 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,62 (д, 1=4,9 Гц, 2Н), 4,57 (с, 2Н), 4,25 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,20-4,11 (м, 2Н), 3,87 (м, 1Н), 3,14 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 2,21 (с, 3Н), 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 557 (М+Ж+).
  39. 39. Соединение по п.1, где X представляет собой О, Υ представляет собой 8, К1 выбран из Н и ме
    (39) фосфатидилинозитидтрифосфат;
    - 39 012241
    Схема Ν
    К смеси Ь1Ь (122 мг, 0,275 ммоль) и 4-метоксифенола (51 мг, 0,41 ммоль) в СН2С12 (3 мл) при 0°С медленно добавляют 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (104 мг, 0,412 ммоль) с последующим добавлением раствора трифенилфосфина (108 мг, 0,412 ммоль) в СН2С12 (3 мл). Реакционной смеси предоставляют возможность нагреться до комнатной температуры, перемешивают при такой же температуре на протяжении ночи и фильтруют. Фильтрат концентрируют и подвергают колоночной хроматографии (ЕЮАс/гексан: 1/7), получая при этом 110 мг (73%) Ν1; МС (Е3) т/ζ: 57 3 (М+№+). По общей процедуре 2 в примере А получают соединение 29 (91%); МС (Е3) т/ζ: 545 (М?Жа+).
    Этиловый эфир {4-[2-(4-бутирилфенокси)-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2-метилфенокси} уксусной кислоты.
    К смеси Ь1Ь (105 мг, 0,236 ммоль) и 1-(4-гидроксифенил)бутан-1-она (59 мг, 0,36 ммоль) в СН2С12 (3 мл) при 0°С медленно добавляют 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (91 мг, 0,36 ммоль) с последующим добавлением раствора трифенилфосфина (94 мг, 0,36 ммоль) в СН2С12 (3 мл). Реакционной смеси предоставляют возможность нагреться до комнатной температуры, перемешивают при такой же температуре на протяжении ночи и фильтруют. Фильтрат концентрируют и подвергают колоночной хроматографии (ЕЮАс/гексан: 1/7), получая при этом 95 мг (68%) Ν2; МС (Е3) т/ζ: 613 (М+№+). По общей процедуре 2 в примере А получают соединение 30 (95%): МС (Е3) т/ζ: 585 (М+№+).
    Пример О {3-Хлор-4-[2-этокси-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]фенил}уксусная кислота.
    39 Н02с^скХ °о 40 41 НОгС^СКх-к ΐΧγ-Χϊ ОН 42 НОгС^оА. ν 43 ОН 44 НО2С^О^1 А^хх ОЕ1 45 НОгС^О^Х ОН
    Когда соединения в соответствии с данным изобретением имеют по меньшей мере один хиральный центр, они могут существовать в виде энантиомеров. Когда соединения обладают двумя или более хиральными центрами, они могут дополнительно существовать в виде диастереомеров. Должно быть понятно, что в объем настоящего изобретения включены все такие изомеры и их смеси. Кроме того, некоторые кристаллические формы соединений могут существовать в виде полиморфов, и предполагается, что как таковые они включены в настоящее изобретение. Кроме того, некоторые соединения могут образовывать сольваты с водой (т.е. гидраты) или обычными органическими растворителями, и предполагается, что такие сольваты также включены в объем данного изобретения.
    Изобретение предлагает описанные соединения и близко родственные фармацевтически приемлемые формы описанных соединений, такие как соли, сложные эфиры, амиды, гидраты или их сольватированные формы; маскированные или защищенные формы и рацемические смеси или энантиомерно или оптически чистые формы.
    Фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и амиды включают карбоксилатные соли (например, С1-8алкил, циклоалкил, арил, гетероарил или неароматический гетероциклил), аддитивные соли аминокислот, сложные эфиры и амиды, которые имеют приемлемое отношение польза/риск, являются фармакологически эффективными и подходящими для контактирования с тканями пациентов без чрезмерной токсичности, раздражения или аллергической реакции. Репрезентативные соли включают гидробромид, гидрохлорид, сульфат, бисульфат, нитрат, ацетат, оксалат, валерат, олеат, пальмитат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептаноат, лактобионат и лаурилсульфонат. Они могут включать катионы щелочных металлов и щелочно-земельных металлов, таких как натрий, калий, кальций и магний, а также нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и амина, такие как катионы тетраметиламмония, метиламина, триметиламина и этиламина. См., например, публикацию 8.М. Вегде, е! а1., Рйагшасеи1тса1 8а11з, 1. Рйагш. 8с1., 1977, 66: 1-19, которая включена в описание в качестве ссылки. Репрезентативные фармацевтически приемлемые амиды изобретения включают амиды, полученные из аммиака, первичных С1-6алкиламинов и вторичных ди(С1-6алкил)амидов. Вторичные амины включают 5- или 6-членные гетероциклические или гетероароматические части, содержащие по меньшей мере один атом азота и необязательно 1-2 дополнительных гетероатома. Предпочтительные амиды получают из аммиака, первичных С1-3алкиламинов и ди(С1-2алкил)аминов. Репрезентативные фармацевтически приемлемые сложные эфиры изобретения включают С1-7алкиловые, С5-7циклоалкиловые, фениловые и фенил(С1-6)алкиловые эфиры. Предпочтительные сложные эфиры включают метиловые эфиры.
    Изобретение включает также соединения, имеющие одну или несколько функциональных групп (например, амино или карбоксил), маскированные защитной группой. Некоторые из этих маскированных или защищенных соединений являются фармацевтически приемлемыми; другие можно применять в качестве промежуточных продуктов. Синтетические промежуточные продукты и способы, описанные в описании, и небольшие их модификации также находятся в объеме изобретения.
  40. 40. Соединение по п.1, которое выбрано из [4-[[2-этокси-3-[4-(трифторметил)фенокси]пропил]тио]-2-метилфенокси]уксусной кислоты; [4-[[(2К)-2-этокси-3-[4-(трифторметил)фенокси]пропил]тио]-2-метилфенокси]уксусной кислоты и [4-[[(28)-2-этокси-3-[4-(трифторметил)фенокси]пропил]тио]-2-метилфенокси]уксусной кислоты.
    - 40 012241
    Схема О
  41. 41. Соединение по п.1, которое является [4-[[2-этокси-3-[4-(трифторметил)фенокси]пропил]тио]-2метилфенокси]уксусной кислотой.
    (41) ингибиторы 0Ό26 и (4) ) 8ΌΖ 274-444;
    (41) нитрилы дипептидов (2-цианопирролодиды);
    (41) модуляторы транспортера глюкозы 4;
    - 41 012241 {2-Метил-4-[3-(4-трифторметилфенокси)-2-(4-трифторметилфеноксиметил)пропилсульфанил]фенокси}уксусная кислота.
    Схема Р
    К раствору Ι3 (126 мг, 0,275 ммоль) в ТГФ (2 мл) при -78°С добавляют 1,0М бис(триметилсилил)амид натрия (0,27 мл, 0,27 ммоль) в ТГФ. После перемешивания в течение 5 мин вводят этилтрифторметансульфонат (48 мг, 0,27 ммоль) и охлаждающую баню убирают. Смесь перемешивают в течение 30 мин, гасят насыщенным №11СО3 и экстрагируют Е!2О (х3). Экстракты сушат, концентрируют и очищают колоночной хроматографией (Е!ОАс/гексан: 1/7), получая при этом 62 мг (47%) Р1; 2Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,51 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,21 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,16 (дд, 1=8,4, 2,2 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,58 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,57 (с, 2Н), 4,25 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,12 (дд, 1=9,3, 5,4 Гц, 1Н), 4,06 (дд, 1=9,3, 5,4 Гц, 1Н), 3,58-3,55 (м, 2Н), 3,44 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,04 (д, 1=6,7 Гц, 2Н), 2,29 (м, 1Н), 2,23 (с, 3Н), 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,16 (т, 1=7,0 Гц, 3Н); МС (Е8) ш/ζ: 509 (М+^+).
    По общей методике 2 в примере А получают соединение 33 (88%); 2Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,50 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,17 (с, 1Н), 7,14 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,90 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,57 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 4,50 (с, 2Н), 4,11 (дд, 1=9,3, 5,4 Гц, 1Н), 4,04 (дд, 1=9,3, 5,4 Гц, 1Н), 3,57-3,54 (м, 2Н), 3,44 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,02 (д, 1=6,7 Гц, 2Н), 2,27 (м, 1Н), 2,17 (с, 3Н), 1,15 (т, 1=7,0 Гц, 3Н); МС (Е8) ш/ζ: 481 (М+^+). Анал. вычисл. для С22Н25Р3О58: С, 57,63; Н, 5,50. Найдено: С, 57,77; Н, 5,42.
    СЕ3
    Р2
    Этиловый эфир {2-метил-4-[3-(4-трифторметилфенокси)-2-(4-трифторметилфеноксиметил)пропилсульфанил] фенокси }уксусной кислоты.
    К смеси Ι3 (104 мг, 0,227 ммоль), трифторметилфенола (56 мг, 0,35 ммоль) и трифенилфосфина (91 мг, 0,35 ммоль) в ТГФ (3 мл) при 0°С добавляют диизопропилазодикарбоксилат (70 мг, 0,35 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 7 ч, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии (Е!ОАс/гексан: 1/8), получая при этом 110 мг (79%) Р2; 2Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,52 (д, 1=8,6 Гц, 4Н), 7,22 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,17 (дд, 1=8,4, 2,3 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=8,6 Гц, 4Н), 6,56 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,57 (с, 2н), 4,26 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,21-4,16 (м, 4Н), 3,14 (д, 1=6,7 Гц, 2Н), 2,54 (м, 1Н), 2,21 (с, 3Н), 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Е8) ш/ζ: 625 (М+№+). Анал. вычислено для С29Н28Р6О58: С, 57,80; Н, 4,68. Найдено: С, 57,92; Н, 4,52.
  42. 42. Соединение по п.1, которое является [4-[[(2К)-2-этокси-3-[4-(трифторметил)фенокси]пропил] тио]-2-метилфенокси]уксусной кислотой.
    (42) антагонисты ТИР-α;
    - 42 012241 нокси}уксусная кислота.
    По общей методике 2 в примере А получают соединение 34 (84%); 1Η ЯМР (300 МГц, МеОН-й4) δ 7,54 (д, 3=8,1 Гц, 4Η), 7,22 (м, 2Η), 7,01 (д, 3=8,1 Гц, 4Η), 6,66 (д, 3=8,1 Гц, 1Η), 4,56 (с, 2Η), 4,22 (м, 4Η), 3,16 (д, 3=6,2 Гц, 2Η), 2,50 (м, 1Η), 2,14 (с, 3Η); МС (Е8) т/ζ: 597 (М+№+). Анал. вычислено для С27И24Г6О58: С, 56,44; Η, 4,21. Найдено: С, 56,08; Η, 4,01.
    Пример 9 {4-[4-Метокси-2-(4-трифторметилфеноксиметил)бутилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота.
    Схема 9
    К раствору 35 (117 мг, 0,248 ммоль) в ТГФ (2 мл) при -78°С добавляют 1,0М бис(триметилсилил)амид натрия (0,25 мл, 0,25 ммоль) в ТГФ. После перемешивания в течение 5 мин вводят метилтрифторметансульфонат (41 мг, 0,25 ммоль) и охлаждающую баню удаляют. После повышения температуры до комнатной температуры смесь гасят водой и экстрагируют Е32О (х3). Экстракты сушат, концентрируют и очищают колоночной хроматографией (ЕЗОЛс/гексан: 1/6), получая при этом 35 мг (29%) 91; 1Η ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7,51 (д, 3=8,6 Гц, 2Η), 7,19 (д, 3=1,6 Гц, 1Η), 7,14 (дд, 3=8,4, 2,1 Гц, 1Η), 6,89 (д, 3=8,6 Гц, 2Η), 6,55 (д, 3=8,4 Гц, 1Η), 4,56 (с, 2Η), 4,25 (кв, 3=7,1 Гц, 2Η), 4,08 (дд, 3=9,3, 4,7 Гц, 1Η), 3,99 (дд, 3=9,3, 5,5 Гц, 1Η), 3,45 (т, 3=6,3 Гц, 2Η), 3,31 (с, 3Η), 3,04 (д, 3=6,2 Гц, 2Η), 2,26-2,18 (м, 1Η), 2,21 (с, 3Η), 1,82 (кв, 3=6,4 Гц, 2Η), 1,29 (т, 3=7,1 Гц, 3Η); МС (Е8) т/ζ: 509 (М+№+).
    По общей процедуре 2 в примере А получают соединение 35 (95%); 1Η ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,49 (д, 3=8,6 Гц, 2Η), 7,19-7,12 (м, 2Η), 6,87 (д, 3=8,6 Гц, 2Η), 6,55 (м, 1Η), 4,51 (с, 2Η), 4,07 (м, 1Η), 3,97 (м, 1Η), 3,45 (т, 3=6,0 Гц, 2Η), 3,30 (с, 3Η), 3,03 (д, 3=6,2 Гц, 2Η), 2,21-2,17 (м, 1Η), 2,17 (с, 3Η), 1,82 (кв, 3=6,3 Гц, 2Η); МС (Е8) т/ζ: 481 (М+№+).
  43. 43. Соединение по п.1, которое является [4-[[(28)-2-этокси-3-[4-(трифторметил)фенокси]пропил] тио]-2-метилфенокси]уксусной кислотой.
    (43) антагонисты антигена-1 дифференциации клеток плазмы (РС-1);
    - 43 012241
    Этиловый эфир {4.[4.этокси.2.(4.трифторметилфеноксиметил)бутилсульфанил].2.метилфенокси} уксусной кислоты.
    С заменой метилтрифторметансульфоната на этилтрифторметансульфонат и по такой же методике, как при получении 91, получают указанное в заголовке соединение О- (23%); 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,50 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,19 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,14 (дд, 1=8,4, 2,2 Гц, 1Н), 6,88 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,55 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,56 (с, 2Н), 4,25 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,10 (дд, 1=9,3, 4,6 Гц, 1н), 4,00 (дд, 1=9,3, 5,6 Гц, 1Н), 3,51-3,40 (м, 4Н), 3,04 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 2,27-2,21 (м, 1н), 2,21 (с, 3Н), 1,82 (кв, 1=6,5 Гц, 2Н), 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,16 (т, 1=7,0 Гц, 3Н); МС (е8) т/ζ: 523 (М+№+).
  44. 44. Соединение по п.1, выбранное из {2-метил-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)бутилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты; {2-метил-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)пентилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты;
    (44) ингибиторы белка, связывающего адипоцитный липид (АЬВР/аР2);
    - 44 012241 (98%) К2; 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7,54 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,31 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 3,67 (с, 3Н), 3,01 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 2,65 (т, 1=7,7 Гц, 2Н); МС (Ε8) т/ζ: 255 (М+№+).
    К раствору К2 (1,10 г, 4,74 ммоль) в СН2С12 (20 мл) при -78°С добавляют 1,0М диизобутилалюминийгидрид (4,74 мл, 4,74 ммоль). Смесь перемешивают при -78°С в течение 10 мин и гасят 10% НС1 в МеОН (5 мл). После нагревания до комнатной температуры смесь фильтруют и фильтрат концентрируют и подвергают колоночной хроматографии, получая при этом 796 мг (83%) КЗ; 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 9,82 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,31 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 3,01 (т, 1=7,4 Гц, 2Н), 2,82 (т, 1=7,3 Гц, 2Н).
    Смесь \а!1 (52 мг, 1,3 ммоль, 60% в минеральном масле) в ДМСО (15 мл) нагревают при 70°С в течение 30 мин и предоставляют ей возможность охладиться до комнатной температуры. После разбавления ТГФ (10 мл) к смеси при 0°С медленно добавляют раствор иодида триметилсульфония (306 мг, 1,50 ммоль) в ДМСО (10 мл). После перемешивания в течение 10 мин при 0°С вводят раствор К3 (202 мг, 1,00 ммоль) в ТГФ (10 мл). Перемешивание продолжают в течение 1 ч при 0°С и смесь разбавляют водой и экстрагируют ПьО. Экстракты сушат, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии ^ЮАс/гексан: 1/7), получая при этом 147 мг (68%) К4; 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,54 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,31 (д, .1 8,0 Гц, 2Н), 2,97-2,90 (м, 1Н), 2,88-2,78 (м, 2Н), 2,75 (м, 1Н), 2,47 (дд, ί=4,9Γ 2,7 Гц, 1Н), 1,98-1,73 (м, 2Н).
    Смесь К4 (251 мг, 1,16 ммоль), этилового эфира (4-меркапто-2-метилфенокси)уксусной кислоты А1с (394 мг, 1,74 ммоль) и фторида тетрабутиламмония (0,12 мл, 0,12 ммоль, 1,0М в ТГФ) в ТГФ (5 мл) перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией ^Ю/Ас/гексан: 1/5), получая при этом 250 мг (49%) К5; 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7,51 (д, .1 8,0 Гц, 2Н), 7,26 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,23 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,18 (дд, 1=8,4, 2,3 Гц, 1Н), 6,61 (д, .1 8,4 Гц, 1Н), 4,62 (с, 2н), 4,26 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,63-3,55 (м, 1Н), 3,01 (дд, 1=13,6, 3,4 Гц, 1н), 2,91-2,81 (м, 1Н), 2,79-2,66 (м, 2Н), 2,56 (ушир.с, 1Н), 2,25 (с, 3Н), 1,84-1,76 (м, 2Н), 1,30 (т, 1=7,1 Гц, 3н); МС (Ε8) т/ζ: 465 (М+№+).
    Раствор К5 (44 мг, 0,10 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) обрабатывают \а!1 (4,4 мг, 0,11 ммоль; 60% в минеральном масле) в течение 30 мин и вводят ΕίΙ (86 мг, 0,55 ммоль). После перемешивания на протяжении ночи смесь разбавляют водой и экстрагируют ОгО. Экстракты сушат, концентрируют и очищают колоночной хроматографией ^ЮАс/гексан), получая при этом 18 мг (38%) К6; 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,52 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,27 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,19 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,11 (дд, 1=8,4, 2,2 Гц, 1Н), 6,59 (д, .18,4 Гц, 1Н), 4,61 (с, 2Н), 4,26 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,58-3,50 (м, 1Н), 3,40-3,31 (м, 2Н), 3,06 (дд, 1=13,3, 4,8 Гц, 1Н), 2,85 (дд, 1=13,3, 7,3 Гц, 1Н), 2,79-2,64 (м, 2Н), 2,25 (с, 3Н), 2,06-1,96 (м, 1Н), 1,92-1,79 (м, 1Н), {4-[2-Этокси-4-(4-трифторметилфенил)бутилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота.
    По общей методике 2 в примере А получают соединение 38 (93%); 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 9,25 (ушир.с, 1Н), 7,51 (д, .1 8,0 Гц, 2Н), 7,25 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,17 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,09 (дд, 1=8,4, 2,0 Гц, 1Н), 6,58 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,56 (с, 2Н), 3,61-3,51 (м, 1Н), 3,42-3,31 (м, 2Н), 3,05 (дд, 1=13,2, 4,9 Гц, 1Н), 2,84 (дд, 1=13,2, 7,1 Гц, 1Н), 2,80-2,63 (м, 2Н), 2,20 (с, 3Н), 2,05-1,94 (м, 1Н), 1,92-1,81 (м, 1Н), 1,16 (т, .17,0 Гц, 3Н); МС (Ε8) т/ζ: 441 (М-Н+).
    Этиловый эфир {2-метил-4-[2-метилсульфанилметокси-4-(4-трифторметилфенил)бутилсульфанил] фенокси}уксусной кислоты.
    Смесь К5 (370 мг, 0,837 ммоль) в Ас2О (2,5 мл) и ДМСО (4 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, разбавляют водой и экстрагируют ОаО. Экстракты сушат, концентрируют и очищают колоночной хроматографией, получая при этом 51 мг (12%) указанного в заголовке соединения К7; 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7,52 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,27 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,22 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,14
  45. 45. Соединение по п.1, выбранное из {4-[3-циано-2-(4-трифторметилфеноксиметил)пропилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты;
    (45) фосфогликаны;
    - 45 012241 (дд, 1=8,4, 2,1 Гц, 1Н), 6,61 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,67-4,58 (м, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 4,25 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,78 (м, 1Н), 3,10 (дд, 1=13,4, 4,9 Гц, 1Н), 2,91 (дд, 1=13,4, 6,9 Гц, 1Н), 2,84-2,64 (м, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 2,09-1,86 (м, 2Н), 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 525 (М+№+).
  46. 46. Соединение по п.1, выбранное из {4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)бутилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты; {2-метил-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)гептилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты;
    (46) гальпаран;
    - 46 012241 спиртов. Транс: 1Н ЯМР (300 МГц, СБСЦ) δ 7,55 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,44 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 6,53 (д, 1=15,9 Гц, 1Н), 6,33 (дт, 1=15,9, 7,1 Гц, 1Н), 3,79 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 2,54-2,49 (м, 2Н); МС (Е8) т/ζ: 239 (М+№+).
    По общей методике 1 в примере А получают 816 (81%) в виде чистого соединения как смесь транси цис-изомеров. Транс: 1Н ЯМР (300 МГц, СБСЦ) δ 7,53 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,39 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,24 (с, 1Н), 7,20 (дд, 1=8,4, 2,0 Гц, 1Н), 6,63 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,43 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 6,35-6,25 (м, 1Н), 4,61 (с, 2н), 4,26 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,96 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 2,51 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 3н); МС (Е8) т/ζ: 447 (М+№+). Анал. вычислено для С22Н23Р3О38: С, 62,26; Н, 5,46. Найдено: С, 62,43; Н, 5,33.
    По общей методике 2 в примере А получают 81е, соединение 40 (92%); 1Н ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 10,78 (ушир.с, 1Н), 7,53 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,39 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,25 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,21 (дд, 1=8,4, 2,0 Гц, 1Н), 6,66 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,43 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 6,35-6,25 (м, 1Н), 4,67 (с, 2Н), 2,97 (м, 2Н), 2,52 (кв, 1=6,9 Гц, 2Н), 2,25 (с, 3н); МС (Е8) т/ζ: 419 (М+№+).
    Смесь 4-трифторметилбензальдегида (174 мг, 1,00 ммоль) и (трифенилфосфоранилиден)ацетальдегида (396 мг, 1,30 ммоль) в СН2С12 (6 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии (ЕЮАе/гексан: 1/8), получая при этом 182 мг (70%) 82а; 1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 9,76 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,69 (м, 4Н), 7,51 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 6,78 (дд, 1=16,0, 7,5 Гц, 1Н); МС (Е8) т/ζ: 223 (М+№+).
    К раствору 82а (425 мг, 2,13 ммоль) в ТГФ (6 мл) при -78°С добавляют СН212 (627 мг, 2,34 ммоль) с последующим добавлением 1,5М Ме1 з (1,56 мл, 2,34 ммоль; в виде комплекса с Ь1Вг в Е12О). Смеси предоставляют возможность постепенно нагреться до комнатной температуры, гасят насыщенным ЫН4С1 и экстрагируют Е12О. Экстракты сушат, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии (СН2С12/гексан: 2/3) , получая при этом 341 мг (75%) 82Ъ; 1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 7,58 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,47 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 6,84 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 5,99 (дд, 1=16,0, 7,8 Гц, 1Н), 3,55-3,52 (м, 1н), 3,08 (дд, 1=5,1, 4,3 Гц, 1Н), 2,79 (дд, 1=5,2, 2,6 Гц, 1Н); МС (Е8) т/ζ: 213 (М-Н+).
    По общей методике 3 в примере Е получают 82е; 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,55 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,41 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,29 (с, 1Н), 7,26-7,24 (м, 1Н), 6,68-6,62 (м, 2Н), 6,24 (дд, 1=16,0, 5,8 Гц, 1Н), 4,62 (с, 2Н), 4,32 (м, 1Н), 4,27 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,13 (дд, 1=13,7, 3,9 Гц, 1Н), 2,92 (дд, 1=13,7, 8,5 Гц, 1Н), 2,75 (ушир.с, 1Н), 2,26 (с, 3Н), 1,30 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 463 (М-\а·).
    По общей методике 2 в примере А получают 826, соединение 41 (91%); 1Н ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 7,54 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,40 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,28-7,25 (м, 2Н), 6,68-6,63 (м, 2Н), 6,24 (дд, 1=16,0, 5,7 Гц, 1Н), 4,67 (с, 2Н), 4,34 (м, 1Н), 3,14 (м, 1Н), 2,99-2,95 (м, 1Н), 2,24 (с, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 411 (М-Н+).
  47. 47. Соединение по п.1, выбранное из (К)-{4-[2-этокси-3-(4-трифторметоксифенокси)пропилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты.
    (47) рецептрон;
    - 47 012241
    Этиловый эфир {4-[2-этокси-4-(4-трифторметилфенил)бут-3-енилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты.
    По общей методике 4 в примере Г получают 83 (35%); 1Н ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 7,56 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,42 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,23 (с, 1Н), 7,19 (дд, 1=8,4, 2,1 Гц, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 6,57 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 6,17 (дд, 1=16,0, 7,3 Гц, 1Н), 4,60 (с, 2Н), 4,26 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,99 (кв, 1=6, 7 Гц, 1Н), 3,60-3,52 (м, 1Н), 3,483,38 (м, 1Н), 3,16 (дд, 1=13,3, 6,3 Гц, 1Н), 2,99 (дд, 1=13,3, 6,5 Гц, 1Н), 2,23 (с, 3Н), 1,30 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,21 (т, 1=7,0 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 491 (М+№+).
    Соединение 42 {4-[2-Этокси-4-(4-трифторметилфенил)бут-3-енилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота. По общей методике 2 в примере А получают соединение 42 (93%); 1Н ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 7,56 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,42 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,24 (с, 1Н), 7,21 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,64-6,56 (м, 2Н), 6,21-6,09 (дд, 1=16,0, 7,3 Гц, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 4,00 (кв, 1=6,6 Гц, 1Н), 3,61-3,53 (м, 1Н), 3,49-3,39 (м, 1Н), 3,16-2,97 (м, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 1,21 (т, 1=7,0 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 463 (М+№+).
    Пример Т
    Схема Т
    По общей методике 2 в примере А и с применением М2 получают соединение 43 (90%); [α]ο +54,5° (с 1,0, МеОН); 1Н ЯМР (300 МГц, СВ3ОВ) δ 7,54 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,23 (м, 2Н), 6,99 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,69 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 4,62 (с, 2Н), 3,96-4,12 (м, 3Н), 3,13 (дд, 1=6,5, 13,8 Гц, 1Н), 3,02 (дд, 1=5,8, 13,8 Гц, 1Н),
  48. 48. {2-Метил-4-[4-(4-трифторметилфенил)бут-3-енилсульфанил]фенокси}уксусная кислота.
    (48) фактор созревания инсулоцитов;
    - 48 012241
    Смесь метилового эфира (4-гидрокси-2-метилфенокси)уксусной кислоты И1 (196,2 мг, 1,0 ммоль), который можно легко получить в соответствии, например, с ^па10тап е! а1., Вюогдатс & МеШста1 СЬетЕйу ЕеПег^ 13 (2003) 1517-1521, Б1 (327,3 мг, 1,5 ммоль) и Сз2СО3 (488,8 мг, 1,5 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Добавляют воду и эфир, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют эфиром. Объединенные органические экстракты сушат, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии (ЕЮАс/гексан: 1/2), получая при этом 327,4 мг (79%) И2; ' Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,55 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,99 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,77 (с, 1Н), 6,67 (м, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 4,37 (м, 1н), 4,18 (м, 2Н), 4,10 (м, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 2,56 (ушир.с, 1Н), 2,27 (с, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 437 (\1-\а).
    С заменой О1 на И2 и по методике получения О2 в примере О получают И3 (51%); '11 ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,54 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,99 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,76 (с, 1Н), 6,66 (м, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 4,23 (м, 1Н), 4,15 (м, 1Н), 4,09 (м, 2Н), 4,01 (м, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,75 (кв, 1=6,9 Гц, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 1,25 (т, 1=7,0 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 465 (\1-\а).
    По общей методике 2 в примере А получают соединение 44 (92%); '11 ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,54 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,98 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,77 (с, 1Н), 6,68 (м, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 4,23 (м, 1Н), 4,17 (м, 1Н), 4,09 (м, 2Н), 4,01 (м, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,76 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 1,25 (т, 1=7,0 Гц, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 427 (М-Н+).
  49. 49. Соединение, выбранное из группы, состоящей из {2-метил-4-[2-метил-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты; {4-[2-метокси-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты;
    (К)-{4-[2-этокси-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты;
    (49) фактор, потенциирующий инсулин (ГРР или фактор-1, потенциирующий инсулин);
    - 49 012241
    Соединение 45
    По общей методике 2 в примере А гидролиз ϋ2 дает соединение 45 (93%); 1Н ЯМР (300 МГц, СП3ОП) δ 7,57 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,10 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,79 (с, 1Н), 6,72 (м, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 4,26 (м, 1Н), 4,11-4,21 (м, 2Н), 4,06 (м, 2Н), 2,22 (с, 3Н); МС (Е3) т/ζ: 423 (\ΕΝα').
    Б. Препарат и введение
    Настоящие соединения являются агонистами РРАК-дельта и, следовательно, применимы при лечении или ингибировании развития опосредованных РРАК-дельта состояний, таких как диабет, сердечнососудистые заболевания, метаболический синдром X, гиперхолестеринемия, гипо-НОЬ-холестеринемия, гипер-ЕПЬ-холестеринемия, дислипидемия, атеросклероз, ожирение и их осложнения. Например, осложнения при диабете включают такие состояния, как невропатия, нефропатия и ретинопатия.
    Изобретение относится к способу лечения субъекта с опосредованным РРАК-дельта заболеванием, причем упомянутый способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей соединение в соответствии с изобретением. Изобретение предлагает также способ лечения или ингибирования развития диабета или сниженной толерантности к глюкозе у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей соединение изобретения.
    Соединения настоящего изобретения могут быть приготовлены в зависимости от пути введения в различных фармацевтических формах. Для получения этих фармацевтических композиций эффективное количество определенного соединения в форме основания или кислотно-аддитивной соли в качестве активного ингредиента однородно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем.
    Носитель может быть в различных формах в зависимости от формы препарата, требуемого для введения. Эти фармацевтические композиции являются желательными в стандартной лекарственной форме, подходящей предпочтительно для перорального введения или парентеральной инъекции. Например, при получении композиций в пероральной лекарственной форме можно применять любые фармацевтические среды. Они включают воду, гликоли, масла, спирты и тому подобное в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связывающие вещества, дезинтегрирующие агенты и тому подобное в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. С точки зрения легкости их введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее подходящую пероральную стандартную лекарственную форму, в этом случае обычно применяют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно включает воду, по меньшей мере, вода составляет большую его часть, хотя могут быть включены в него другие ингредиенты, например, чтобы помочь растворению композиции. Например, могут быть получены инъецируемые композиции, в которых носитель включает солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы. Могут быть также получены инъецируемые суспензии, в этом случае можно применять подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и тому подобное. В композициях, подходящих для подкожного введения, носитель необязательно включает агент, повышающий проникновение, и/или подходящий смачивающий агент необязательно в сочетании с подходящими добавками любой природы в небольших количествах, такие добавки не оказывают значительное вредное воздействие на кожу. Такие добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть полезными для приготовления требуемых композиций. Эти композиции можно вводить различными путями, например в виде чрескожного пластыря, в виде наклейки, в виде мази. Кислотно-аддитивные соли соединений формулы I благодаря их повышенной растворимости в воде по сравнению с соответствующей формой основания являются более подходящими при получении водных композиций.
    Особенно подходящим является изготовление вышеуказанных фармацевтических композиций в стандартной лекарственной форме вследствие легкости введения и однородности дозы. Стандартная лекарственная форма, применяемая в описании, относится к физически раздельным единицам, подходящим в качестве стандартных доз, причем каждая единица содержит предварительно определенное количество активного ингредиента, вычисленного для индуцирования требуемого терапевтического действия, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (в том числе таблетки с насечками или оболочками), капсулы, пилюли, пакетики с порошками, облатки, инъецируемые растворы или суспензии, полные чайные ложки, полные столовые ложки и тому подобное и их сегрегированные многократные дозы.
    Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли включают терапевтически активные нетоксичные кислотно-аддитивные соли описанных соединений. Такую соль можно подходящим образом получить обработкой основания подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например хлористо-водородную или бро
  50. 50. {2-Метил-4-[2-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]фенокси}уксусная кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
    (50) соматомедин С, связанный со связывающим белком (известный также как ЮР-ВР3, ЮР-ВР3, соматокин);
    - 50 012241 мисто-водородную кислоту; серную; азотную; фосфорную и подобные кислоты, или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламиновая, салициловая, п-аминосалициловая, пальмовая и подобные кислоты. Термин «аддитивная соль» включает также сольваты, которые описанные соединения, а также их соли способны образовывать. Такими сольватами являются, например, гидраты, алкоголяты и тому подобное. И, наоборот, форму соли можно превратить обработкой щелочью в форму свободного основания.
    Стереоизомерные формы включают все возможные изомерные формы, которыми могут обладать соединения формулы (I). Если не оговорено или не указано особо, химическое название соединений обозначает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, причем указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Более конкретно, стереогенные центры могут иметь (В)- или (^[-конфигурацию, заместители на двухвалентных циклических насыщенных радикалах могут иметь либо цис-, либо транс-конфигурацию. Изобретение содержит стереохимически изомерные формы, включающие диастереомеры, а также их смеси в любой пропорции, описанных соединений. Описанные соединения могут существовать также в их таутомерных формах. Предполагается, что такие формы, хотя они подробно выше не указаны, и нижеследующие формы включены в объем настоящего изобретения.
    Специалисты в данной области при лечении нарушений или состояний, опосредованных РРАВдельта, могут легко определить эффективное суточное количество на основании результатов испытания, представленных в описании ниже, и другой информации. В общем предполагается, что терапевтически эффективная доза может быть от 0,001 до 5 мг/кг массы тела, более предпочтительно от 0,01 до 0,5 мг/кг массы тела. Может быть подходящим введение терапевтически эффективной дозы в виде двух, трех, четырех или большего числа поддоз при подходящих интервалах на протяжении дня. Указанные поддозы могут быть изготовлены в виде стандартных лекарственных форм, например, содержащих 0,05-250 мг или 750 мг, особенно 0,5-50 мг активного ингредиента на стандартную лекарственную форму. Примеры включают лекарственные формы, содержащие 2, 4, 7, 10, 15, 25 и 35 мг активного компонента. Соединения изобретения могут быть также изготовлены в виде препаратов с пролонгированным действием или подкожных или чрескожных пластырей. Описанное соединение можно также изготовить в виде спрея или других местных или ингаляционных препаратов.
    Точная доза и частота введения зависят от конкретного применяемого соединения формулы (I), конкретного, подвергаемого лечению состояния, тяжести подвергаемого лечения, возраста, массы и общего физического состояния конкретного пациента, а также другой лекарственной терапии, которая может быть принята для пациента, что хорошо известно специалистам в данной области. Кроме того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество может быть уменьшено или увеличено в зависимости от реакции подвергаемого лечению пациента и/или в зависимости от оценки врача, прописывающего соединения настоящего изобретения. Следовательно, диапазоны эффективных суточных количеств, указанные в описании, являются только руководством для врача.
    Следующий раздел включает подробную информацию, относящуюся к применению описанных соединений и композиций.
    Е. Применение
    Соединения настоящего изобретения являются фармацевтически активными, например, в качестве агонистов РРАВ-дельта. В соответствии с одним аспектом изобретения соединения являются предпочтительно селективными агонистами РРАВ-дельта, имеющими индекс активности (например, эффективность для РРАВ-дельта по сравнению с эффективностью для РРАВ-альфа/гамма) 10 или больше, предпочтительно, 15, 25, 30, 50 или 100 или больше.
    В соответствии с изобретением описанные соединения и композиции являются применимыми для уменьшения интенсивности симптомов, ассоциированных с лечением и профилактикой следующих состояний и заболеваний: гиперлипидемии фазы I, преклинической гиперлипидемии, гиперлипидемии фазы II, гипертензии, САБ (заболевание коронарных артерий), ишемической болезни сердца и гипертриглицеридемии. Предпочтительные соединения изобретения являются применимыми при снижении в сыворотке уровней липопротеинов низкой плотности (БББ), липопротеина средней плотности (ГОБ) и/или БОБ небольшой плотности и других атерогенных молекул или молекул, которые вызывают атеросклеротические осложнения, тем самым такие соединения снижают сердечно-сосудистые осложнения. Предпочтительные соединения являются также применимыми при повышении в сыворотке уровней липопротеинов высокой плотности (НББ), при снижении в сыворотке уровней триглицеридов, БОБ и/или свободных жирных кислот. Желательно также снижение уровня глюкозы в плазме при голодании (ГРС)/НЬА1с.
    Изобретение описывает также фармацевтические композиции, которые включают, без ограничения, одно или несколько описанных соединений, и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
  51. 51. {2-Метил-4-[1-(4-метилфенокси)пропилсульфанил]фенокси}уксусная кислота соединение 8 или его фармацевтически приемлемая соль.
    (51) Э[АВ II (известный как У-411) или глюканин, производимый Вю1ес11 Ηο1άίη§8 Б!й. или Уо1с.|ие РНагтасеиБсак (52) ингибиторы глюкоза-6-фосфатазы;
    - 51 012241 пациента, принимая во внимание такие факторы, как возраст, массу, общее состояние здоровья, тип симптомов, требующих лечения, и применение других лекарственных терапий. В общем, эффективное количество будет находиться между 0,1 и 1000 мг/кг в день, предпочтительно между 1 и 300 мг/кг массы тела и суточные дозы будут находиться между 10 и 5000 мг для взрослого субъекта с нормальной массой. Капсулы, таблетки или другие препараты (такие как жидкости и таблетки с оболочкой) могут иметь массу между 5 и 200 мг, например 10, 15, 25, 35, 50, 60 и 100 мг, и могут быть введены в соответствии с описанными способами.
  52. 52. {4-[2-Гидрокси-4-(4-трифторметилфенил)бут-3-енилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная ки- слота или ее фармацевтически приемлемая соль.
    - 52 012241 крипцию специфических инсулинвосприимчивых генов.
    Примерами агонистов РРАК-гамма являются тиазолидиндионы, такие как (1) розиглитазон (2,4-тиазолидиндион, 5-((4-(2-(метил-2-пиридиниламино)этокси)фенил)метил)-, (2)-2-бутендиоат (1:1), или 5-((4-(2-(метил-2-пиридиниламино)этокси)фенил)метил)-2,4-тиазолидиндион, известный как ΛνΛΝΟΙΛ; известный также как ВКЬ 49653, ВКЬ 49653С, ВКЬ 49653с, 8В 210232 или розиглитазона малеат);
  53. 53. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-51 или 52.
    (53) белок, переносящий жирные кислоты и глюкозу;
    - 53 012241 (26) СЩ-9578 (агонист РРАК-альфа);
  54. 54. Способ лечения или ингибирования развития состояния, опосредованного РРАК-дельта, причем указанный способ включает введение пациенту, нуждающемуся в лечении, фармацевтически эффективного количества композиции по п.53.
    (54) антагонисты глюкокортикоидного рецептора и (55) модуляторы глутамин:фруктоза-6-фосфатамидотрансферазы (СРАТ).
    (С) Бигуаниды, которые снижают продуцирование глюкозы печенью и повышают поглощение глюкозы. Примеры их включают метформин, такой как:
    - 54 012241 (40) ингибиторы инсулинрециркулирующего рецептора;
  55. 55. Соединение формулы (II) где X представляет собой О,
    Υ представляет собой 3 или О;
    ---^--- представляет собой группу, выбранную из -СН= и -СН2-,
    Ζ выбран из О, СН, при условии, что когда Υ представляет собой О, Ζ представляет собой О;
    - 55 012241 ный также как Ε·ΛΝΤυ8. ОРТ18иЬГЦ);
  56. 56. Соединение по п.55, где X представляет собой О.
    - 56 012241 текзем, лотензин НСТ, принзид, униретик, вазеретик, зесторетик).
    Г. Биологические примеры
    Метод анализа трансфекции для рецепторов РРАК
    Клетки НЕК293 выращивали в средах ОМЕМ/Е-12, дополненных 10% ЕВ8 и глутамином (С1ВСОВКЬ). Клетки совместно трансфицировали ДНК для рецептора РРАК-Са14 (РРАК-α, -у или -δ) и Са14люциферазного репортера с применением реагента ЭМК1Е-С. На следующий день среду заменяли обработанной 5% угля питательной средой ЕВ8. Спустя шесть часов клетки трипсинизировали и засевали при плотности 50000 клеток/лунку в 96-луночных планшетах и инкубировали на протяжении ночи при 37°С в инкубаторе с 5% СО2. Клетки затем обрабатывали испытуемыми соединениями или наполнителем и инкубировали в течение 24 ч при 37°С в инкубаторе с 5% СО2. Активность люциферазы анализировали с применением набора 8!еабу-С1о Ьисйегаке Аккау Κι! от Ргошеда. Реагент ЭМК1Е-С от С1ВСО Са!. № 10459-014. Среда ОРТ1-МЕМ I Кебисеб 8егиш от С1ВСО Са!. № 31985. Набор 8!еабу-С1о ЬисИегаке Аккау Κι! от Ргошеда Рай # Е254В.
    Получали и испытывали различные примерные соединения с диапазоном результатов ш νίΙΐΌ. Ниже приводятся репрезентативные соединения и данные; в некоторых случаях, когда показано несколько ЕС50, было сделано несколько измерений. Естественно, разные соединения формулы (I) не могут иметь активности, идентичные активности любого одного приведенного ниже соединения.
  57. 57. Соединение по п.55, где Υ представляет собой О.
    - 57 012241 зом.
    Таблица 2. Данные ίη νΐΐΐΌ
    Представляют также интерес соединения в табл. 3, которые получали и испытывали таким же обра- 58 012241
    Таблица 3. Соединения,
    Структура Физические данные ес50 (ΡΡΆΚдельта), нМ НО2С^О ό Οχ_ ХН ЯМР(400 МГц, СЦ3ОЭ) δ 7,50-7,58 (м, 8Н) , 6,98-7,08 (м, 6Н), 4,74 (с, 2Н), 4,73 (с, 2Н), 4,06-4,22 (м, 4Н) , 3,84 (м, 2Н) , 3,73 (м, 1Н), 3,58 (м, 1Н), 3,46 (м, 1Н), 3,23-3,36 (м, ЗН), 3,13 (м, 2Н), 2,33 (с, ЗН), 2,31 (с, ЗН), 1,24 (т, Л=7,0 Гц, ЗН), 1,12 (т, Л=7,0 Гц, ЗН); МС (ЕЗ) т/ζ: 459 (М-Н+) , >3000 ХН ЯМР (300 МГц, СРС13) δ 7,51 (д, Ц=8,7 Гц, 2Н) , 7,19 (м, 2Н), 6,91 (д, σ=8,5 Гц, 2Н), 6,62 (д, Л=8, 4 Гц, 1Н) , 4,56 (с, 2Н), 4,07 (т, Ц=5,3 Гц, 2Н), 3,01 (т, Ц=7,0 Гц, 2Н), 2,21 (с, ЗН), 2,06 (м, 2Н); МС (ЕЗ) т/ζ: 423 (М+Ца+) , 17,6
    С. Другие варианты осуществления
    Признаки и принципы изобретения иллюстрируются в описании в обсуждении, примерах и формуле изобретения. Различные адаптации и модификации изобретения должны быть очевидны среднему специалисту в данной области и такие другие варианты осуществления также находятся в объеме изобретения. Публикации, цитированные в описании, включены в качестве ссылки во всей их полноте.
    Υ представляет собой 8 или О;
    ---Ш— представляет собой группу, выбранную из -СН=, -СН2-;
    Ζ выбран из О, СН и СН2, при условии, что когда Υ представляет собой О, Ζ представляет собой О;
    Я1 представляет собой Н или С1-3алкил;
    Я2 представляет собой Н или галоген;
    Я3 представляет собой Н;
    Я4 представляет собой С1-5алкил, замещенный галогеном;
    Я5 представляет собой необязательно замещенный С1_9алкил, необязательно замещенный С18алкокси, необязательно замещенный С2-9алкенил, необязательно замещенный С2-9алкенилокси, необязательно замещенный С3-7циклоалкил, необязательно замещенный С3-7циклоалкокси, необязательно замещенный С1_6алкокси-С1_6алкил, необязательно замещенный С1_5алкокси-С1_5алкокси, необязательно замещенный С3.7циклоалкилокси-С1_6алкокси, необязательно замещенный фенокси, необязательно замещенный фенилС1_5алкокси, необязательно замещенный С2.5гетероарилокси, или необязательно замещенный С2.6гетероарил-С1_5алкокси, или необязательно замещенный С2.5гетероциклилокси;
    Я6 представляет собой Н и η равно 1;
  58. 58. Соединение по п.55, где Υ представляет собой 8.
  59. 59. Соединение по п.55, где Ζ представляет собой О.
    - 59 012241 или его фармацевтически приемлемая соль.
  60. 60. Соединение по п.55, где Ζ представляет собой СН.
    - 60 012241 тила, К2 выбран из Н и С1.
  61. 61. Соединение по п.55, где ---А--- представляет собой -СН2-.
    - 61 012241 (3)-{4-[2-метоксиметокси-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты;
  62. 62. Соединение по п.55, где ---А--- представляет собой -СН=.
    - 62 012241
    К1 представляет собой С1-3алкил,
    К2 представляет собой Н,
    К3 представляет собой Н,
    К4 представляет собой С1-5алкил, замещенный галогеном, и η равно 1;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  63. 63. Соединение по п.55, где К3 независимо выбран из Н, Е, С1, метила и метокси.
  64. 64. Соединение по п.55, где К4 независимо выбран из трифторметила, фторметила, дифторметила, хлордифторметила, дихлорфторметила.
  65. 65. Соединение по п.55, где X представляет собой О и Υ представляет собой О.
  66. 66. Соединение по п.55, где X представляет собой О и Υ представляет собой 8.
  67. 67. Соединение по п.55, где Υ представляет собой О и Ζ представляет собой О.
  68. 68. Соединение по п.55, где Υ представляет собой 8 и Ζ представляет собой О.
  69. 69. Соединение по п.55, где К4 независимо выбран из трифторметила, фторметила, дифторметила.
  70. 70. Соединение по п.57, которое выбрано из {4-[(2К)-2-гидрокси-3-(4-(трифторметилфенокси)пропилсульфанил)]-2-метилфенокси}уксусной кислоты, {4-[(28)-2-гидрокси-3-(4-(трифторметилфенокси)пропилсульфанил)]-2-метилфенокси}уксусной кислоты и {4-[2-этокси-3-(4-трифторметилфенокси)пропокси]-2-метилфенокси}уксусной кислоты.
  71. 71. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп. 55-69 и 70.
  72. 72. Способ лечения или ингибирования развития состояния, опосредованного РРАК-дельта, причем указанный способ включает введение пациенту, нуждающемуся в лечении, фармацевтически эффективного количества композиции по п.71.
EA200600440A 2003-09-19 2004-09-16 4-((феноксиалкил)тио)феноксиуксусные кислоты и их аналоги EA012241B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50414603P 2003-09-19 2003-09-19
PCT/US2004/030375 WO2005042478A2 (en) 2003-09-19 2004-09-16 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200600440A1 EA200600440A1 (ru) 2006-08-25
EA012241B1 true EA012241B1 (ru) 2009-08-28

Family

ID=34549183

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200600440A EA012241B1 (ru) 2003-09-19 2004-09-16 4-((феноксиалкил)тио)феноксиуксусные кислоты и их аналоги

Country Status (30)

Country Link
US (9) US7301050B2 (ru)
EP (2) EP1667964B1 (ru)
JP (1) JP4928941B2 (ru)
KR (1) KR101111475B1 (ru)
CN (1) CN1882533B (ru)
AR (1) AR045773A1 (ru)
AT (1) ATE542793T1 (ru)
AU (1) AU2004285849B2 (ru)
BR (1) BRPI0414268B8 (ru)
CA (1) CA2539446C (ru)
CO (1) CO5680476A2 (ru)
CR (1) CR8301A (ru)
CY (1) CY1110555T1 (ru)
DE (1) DE602004022179D1 (ru)
DK (1) DK1667964T3 (ru)
EA (1) EA012241B1 (ru)
EC (1) ECSP066434A (ru)
ES (2) ES2378435T3 (ru)
HK (2) HK1092784A1 (ru)
IL (1) IL174398A (ru)
NO (2) NO338511B1 (ru)
NZ (1) NZ545943A (ru)
PL (1) PL1667964T3 (ru)
PT (1) PT1667964E (ru)
SG (1) SG145752A1 (ru)
SI (1) SI1667964T1 (ru)
TW (1) TWI336238B (ru)
UA (1) UA87467C2 (ru)
WO (1) WO2005042478A2 (ru)
ZA (1) ZA200603085B (ru)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0414268B8 (pt) 2003-09-19 2021-05-25 Janssen Pharmaceutica Nv ácidos 4-((fenoxialquil)tio)-fenoxiacéticos, análogos, e composições farmacêuticas
PL2243766T3 (pl) * 2003-09-19 2016-02-29 Janssen Pharmaceutica Nv Kwasy 4-((fenoksyalkilo)tio)-fenoksy octowe do zastosowania w leczeniu stanów, w których pośredniczy PPAR-delta
MY145712A (en) * 2004-09-15 2012-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
MY147518A (en) * 2004-09-15 2012-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
JO3006B1 (ar) * 2005-09-14 2016-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv املاح ليسين مبتكرة من مشتقات حامض 4-((فينوكسي الكيل)ثيو) فينوكسي الخليك
PE20080188A1 (es) * 2006-04-18 2008-03-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados del acido benzoazepin-oxi-acetico como agonistas de ppar-delta usados para aumentar hdl-c, reducir ldl-c y reducir colesterol
ES2712052T3 (es) 2008-10-17 2019-05-09 Cymabay Therapeutics Inc Métodos para reducir partículas de LDL pequeñas y densas
EP2870219B1 (en) * 2012-07-06 2016-05-25 Merck Patent GmbH Bimesogenic compounds and mesogenic media
US20150139987A1 (en) 2013-11-20 2015-05-21 Cymabay Therapeutics, Inc. Treatment of homozygous familial hypercholesterolemia
US10272058B2 (en) 2014-03-20 2019-04-30 Cymabay Therapeutics, Inc. Treatment of intrahepatic cholestatic diseases
UA120756C2 (uk) 2014-03-20 2020-02-10 Сімабей Терапьютікс, Інк. Лікування внутрішньопечінкових холестатичних захворювань
DK3129018T3 (da) 2014-04-11 2020-01-20 Cymabay Therapeutics Inc Behandling af NAFLD og NASH
WO2015200580A1 (en) 2014-06-26 2015-12-30 Cymabay Therapeutics, Inc. Treatment of severe hypertriglyceridemia
US10512622B2 (en) 2017-07-14 2019-12-24 Cymabay Therapeutics, Inc. Treatment of intrahepatic cholestatic diseases
CN111093705A (zh) 2017-09-13 2020-05-01 诺华股份有限公司 包含fxr激动剂的组合
CA3076614C (en) 2017-09-26 2023-02-07 Cymabay Therapeutics, Inc. Treatment of cholestatic pruritus
US11497723B1 (en) * 2017-12-19 2022-11-15 Tony Antakly PPAR-gamma activators, HDAC inhibitors and their therapeutical usages
US10702488B2 (en) * 2017-12-19 2020-07-07 Theriac Biomedical Inc. PPAR-γ activators, HDAC inhibitors and their therapeutical usages
KR20210092754A (ko) 2018-11-16 2021-07-26 사이머베이 쎄라퓨틱스, 인코퍼레이티드 Nafld 및 nash의 병용 치료
MX2021005725A (es) 2018-11-16 2021-07-21 Cymabay Therapeutics Inc Tratamiento de la obesidad y sus complicaciones.
US20210145774A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Cymabay Therapeutics, Inc. Treatment of alcoholic liver disease
WO2021097034A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Cymabay Therapeutics, Inc. Seladelpar for use in the treatment of intestinal barrier dysfunction and associated diseases
CN112824380A (zh) * 2019-11-21 2021-05-21 杭州百诚医药科技股份有限公司 α-氟代查耳酮类衍生物及其应用
CN116761597A (zh) 2021-02-01 2023-09-15 西玛贝医药公司 司拉德帕治疗胆管病

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003011807A1 (en) * 2001-07-30 2003-02-13 Novo Nordisk A/S Novel vinyl carboxylic acid derivatives and their use as antidiabetics etc.
WO2003074495A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-12 Smithkline Beecham Corporation Hppars activators
WO2005030694A1 (en) * 2003-09-19 2005-04-07 Janssen Pharmaceutica, N.V. 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3517051A (en) * 1964-03-20 1970-06-23 Merck & Co Inc Phenoxy substituted phenylacetic acids
US4144351A (en) * 1974-12-20 1979-03-13 Klinge Pharma Gmbh & Co. Substituted propanol-(2) derivatives and their preparation and use as hypolipemic drugs
DE2460689C3 (de) * 1974-12-20 1980-06-26 Klinge Pharma Gmbh & Co, 8000 Muenchen 13-disubstituierte Propanol-(2)-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US4125732A (en) 1977-05-06 1978-11-14 American Cyanamid Company 2-Aryloxy-2-(phenoxyalkoxy)phenyl acetic acid and esters
DE3026924A1 (de) 1980-07-16 1982-02-18 Klinge Pharma GmbH & Co, 8000 München 1,3-diphenoxypropan-2-ol-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE3028776A1 (de) 1980-07-29 1982-02-25 Klinge Pharma GmbH & Co, 8000 München Neue 1,3-diphenoxypropan-2-on-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
EP0056172B1 (en) * 1981-01-09 1985-04-03 FISONS plc Phenoxy- and thiophenoxy compounds, methods for their preparation and pharmaceutical formulations containing them
JPS58177934A (ja) * 1982-04-13 1983-10-18 Takeda Chem Ind Ltd ベンゾキノン誘導体
DE3366107D1 (en) * 1982-09-30 1986-10-16 Merck Frosst Canada Inc Leukotriene antagonists, their production, and compositions containing them
US4820867A (en) * 1983-04-21 1989-04-11 Merck Frosst Canada, Inc. Phenoxypropoxy halophenylacetic acids as leukotriene antagonists
US4513006A (en) 1983-09-26 1985-04-23 Mcneil Lab., Inc. Anticonvulsant sulfamate derivatives
JPS61268651A (ja) * 1985-05-23 1986-11-28 Takeda Chem Ind Ltd フエニル酢酸誘導体およびその製造法
EP0204349A3 (de) 1985-06-01 1990-01-03 Dr. Karl Thomae GmbH Neue heteroaromatische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPH0714910B2 (ja) 1988-12-13 1995-02-22 塩野義製薬株式会社 安定な結晶性の塩およびそれを含有するトロンボキサン受容体拮抗剤
US5487008A (en) 1990-04-20 1996-01-23 The Regents Of The University Of Michigan Method and system for detecting the misfire of a reciprocating internal combustion engine in frequency domain
EP0562796A1 (en) 1992-03-23 1993-09-29 Terumo Kabushiki Kaisha Phenoxyacetic acid compounds and medical preparations containing them
US5726165A (en) * 1994-07-29 1998-03-10 Smithkline Beecham P.L.C. Derivatives of 4-(2-aminoethyl)phenoxymethyl-phosphonic and -phosphinic acid and pharmaceutical and veterinary uses therefor
ES2202582T3 (es) 1996-02-02 2004-04-01 MERCK &amp; CO., INC. Agentes antidiabeticos.
ES2241036T3 (es) * 1996-02-02 2005-10-16 MERCK &amp; CO., INC. Procedimiento de tratamiento de diabetes y estados patologicos asociados.
JP3268242B2 (ja) 1996-11-14 2002-03-25 三共株式会社 縮合複素環化合物を含有する医薬
JP4427825B2 (ja) 1997-07-24 2010-03-10 アステラス製薬株式会社 コレステロール低下作用を有する医薬組成物
JP3373198B2 (ja) * 1997-12-19 2003-02-04 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アリールチアゾリジンジオン誘導体
CZ20013558A3 (cs) 1999-04-20 2002-05-15 Novo Nordisk A/S Sloučenina, farmaceutický prostředek, způsob léčby, jejich příprava a vyuľití
WO2000078312A1 (en) * 1999-06-18 2000-12-28 Merck & Co., Inc. Arylthiazolidinedione and aryloxazolidinedione derivatives
GB9914977D0 (en) 1999-06-25 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0003310D0 (en) * 2000-02-15 2000-04-05 Univ Sheffield Bone formation
GB0031107D0 (en) 2000-12-20 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2002100813A2 (en) 2001-06-07 2002-12-19 Eli Lilly And Company Modulators of peroxisome proliferator activated receptors
CN1330641C (zh) 2001-08-10 2007-08-08 日本化学医药株式会社 过氧化物酶体增殖剂响应受体δ活化剂
CN1293076C (zh) 2001-10-12 2007-01-03 日本化学医药株式会社 过氧化物酶体增殖剂应答性受体δ的活化剂
ITRM20020014A1 (it) 2002-01-15 2003-07-15 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati di acidi a-feniltiocarbossilici e a-fenilossicarbossilici utili per il trattamento di patologie che rispondono all'attivazione del
US6875780B2 (en) 2002-04-05 2005-04-05 Warner-Lambert Company Compounds that modulate PPAR activity and methods for their preparation
GB0214149D0 (en) 2002-06-19 2002-07-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
RU2005109555A (ru) 2002-09-05 2005-11-10 Ново Нордиск А/С (DK) Новые производные винилкарбоновой кислоты и их терапевтическое применение
CA2503276A1 (en) 2002-10-28 2004-05-06 Novo Nordisk A/S Novel compounds useful in treating ppar mediated diseases
DE60333211D1 (de) 2002-10-28 2010-08-12 High Point Pharmaceuticals Llc Neue verbindungen und deren verwendung als ppar-modulatoren
CA2515481A1 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Biogen Idec Ma Inc. An expression cassette and vector for transient or stable expression of exogenous molecules
JP2007502815A (ja) * 2003-08-20 2007-02-15 イーライ リリー アンド カンパニー Ｐｐａｒ調節因子
BRPI0414268B8 (pt) * 2003-09-19 2021-05-25 Janssen Pharmaceutica Nv ácidos 4-((fenoxialquil)tio)-fenoxiacéticos, análogos, e composições farmacêuticas
EP1684752B1 (en) 2003-10-31 2007-05-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Phenoxyacetic acids derivatives useful as peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) dual agonists
ES2342082T3 (es) 2004-04-21 2010-07-01 Schering Corporation Antagonistas de receptores a2a de adenosina de pirazolo(4,3-e)-1,2,4-triazolo(1,5-c)pirimidina.
BRPI0512951A (pt) 2004-07-01 2008-04-15 Hoffmann La Roche compostos, processo para sua fabricação, composições farmacêuticas contendo os mesmos, uso e método para tratamento e/ou prevenção de doenças que são moduladas pelos agonistas de ppar(delta) e/ou ppar(alpha)
MY145712A (en) 2004-09-15 2012-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
MY147518A (en) * 2004-09-15 2012-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
PE20060664A1 (es) 2004-09-15 2006-08-04 Novartis Ag Amidas biciclicas como inhibidores de cinasa
JO3006B1 (ar) * 2005-09-14 2016-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv املاح ليسين مبتكرة من مشتقات حامض 4-((فينوكسي الكيل)ثيو) فينوكسي الخليك
GB0618963D0 (en) 2006-09-26 2006-11-08 Ucl Business Plc Formulations and composites with reactive fillers

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003011807A1 (en) * 2001-07-30 2003-02-13 Novo Nordisk A/S Novel vinyl carboxylic acid derivatives and their use as antidiabetics etc.
WO2003074495A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-12 Smithkline Beecham Corporation Hppars activators
WO2005030694A1 (en) * 2003-09-19 2005-04-07 Janssen Pharmaceutica, N.V. 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs

Also Published As

Publication number Publication date
US20080085927A1 (en) 2008-04-10
EP2100877B1 (en) 2012-01-25
US7301050B2 (en) 2007-11-27
IL174398A0 (en) 2006-08-01
IL174398A (en) 2013-10-31
JP2007505916A (ja) 2007-03-15
US7635718B2 (en) 2009-12-22
US20230210808A1 (en) 2023-07-06
CA2539446A1 (en) 2005-05-12
BRPI0414268A (pt) 2006-11-07
AU2004285849B2 (en) 2011-04-28
EA200600440A1 (ru) 2006-08-25
ECSP066434A (es) 2006-09-18
NO341448B1 (no) 2017-11-13
DK1667964T3 (da) 2009-10-26
KR20070018804A (ko) 2007-02-14
KR101111475B1 (ko) 2012-03-15
CY1110555T1 (el) 2015-04-29
US20120122988A1 (en) 2012-05-17
UA87467C2 (en) 2009-07-27
US8518997B2 (en) 2013-08-27
US20190192475A1 (en) 2019-06-27
BRPI0414268B1 (pt) 2017-04-04
WO2005042478A2 (en) 2005-05-12
EP1667964A2 (en) 2006-06-14
US8106095B2 (en) 2012-01-31
US20170304254A1 (en) 2017-10-26
NO20061728L (no) 2006-06-19
CO5680476A2 (es) 2006-09-29
US9724322B2 (en) 2017-08-08
NO338511B1 (no) 2016-08-29
PL1667964T3 (pl) 2010-01-29
CN1882533A (zh) 2006-12-20
NZ545943A (en) 2009-09-25
AU2004285849A1 (en) 2005-05-12
JP4928941B2 (ja) 2012-05-09
CR8301A (es) 2008-11-24
SI1667964T1 (sl) 2009-12-31
BRPI0414268B8 (pt) 2021-05-25
EP2100877A1 (en) 2009-09-16
WO2005042478A3 (en) 2005-07-21
CN1882533B (zh) 2010-06-09
US20100069496A1 (en) 2010-03-18
US20130331453A1 (en) 2013-12-12
ES2378435T3 (es) 2012-04-12
HK1092784A1 (en) 2007-02-16
ZA200603085B (en) 2007-09-26
US20050124698A1 (en) 2005-06-09
CA2539446C (en) 2013-12-03
HK1137737A1 (en) 2010-08-06
US20160199342A1 (en) 2016-07-14
SG145752A1 (en) 2008-09-29
DE602004022179D1 (de) 2009-09-03
ATE542793T1 (de) 2012-02-15
EP1667964B1 (en) 2009-07-22
TWI336238B (en) 2011-01-21
ES2328581T3 (es) 2009-11-16
TW200526561A (en) 2005-08-16
PT1667964E (pt) 2009-09-02
NO20150447A1 (no) 2006-06-19
AR045773A1 (es) 2005-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA012241B1 (ru) 4-((феноксиалкил)тио)феноксиуксусные кислоты и их аналоги
EP1791812B1 (en) 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
ES2546202T3 (es) Ácidos y análogos 4-(tio(fenoxialquil)) - fenoxiacético
DE602004006529T2 (de) Phenoxyessigsäure-derivate als peroxisom-proliferator-aktivierte rezeptor (ppar) dual-agonisten
EA009119B1 (ru) 4-((феноксиалкил)тио)феноксиуксусные кислоты и аналоги
MXPA06003061A (en) 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs