EA009119B1 - 4-((феноксиалкил)тио)феноксиуксусные кислоты и аналоги - Google Patents

4-((феноксиалкил)тио)феноксиуксусные кислоты и аналоги Download PDF

Info

Publication number
EA009119B1
EA009119B1 EA200600439A EA200600439A EA009119B1 EA 009119 B1 EA009119 B1 EA 009119B1 EA 200600439 A EA200600439 A EA 200600439A EA 200600439 A EA200600439 A EA 200600439A EA 009119 B1 EA009119 B1 EA 009119B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
acetic acid
compound according
alkyl
phenoxy
Prior art date
Application number
EA200600439A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200600439A1 (ru
Inventor
Джи-Хонг Куо
Жуй Чжан
Айхуа Ванг
Алан Р. Диэнджелис
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н. В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34392924&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA009119(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Янссен Фармацевтика Н. В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н. В.
Publication of EA200600439A1 publication Critical patent/EA200600439A1/ru
Publication of EA009119B1 publication Critical patent/EA009119B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C59/70—Ethers of hydroxy-acetic acid, e.g. substitutes on the ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/08—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by halogen atoms, nitro radicals or nitroso radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/12—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Abstract

Изобретение относится к 4-((феноксиалкил)тио)феноксиуксусным кислотам и аналогам, включающим их композициям и способам их применения в качестве модуляторов PPAR-дельта для лечения или ингибирования прогрессирования, например, дислипидемии.

Description

Перекрестная ссыпка на родственные заявки
По настоящей заявке испрашивается приоритет на основании предварительной заявки на патент США номер 60/504089, поданной 19 сентября 2003 г., которая во всей ее полноте включена в данное описание путем ссылки.
Сообщение относительно финансирования Федеральным правительством научно-исследовательской работы и разработки
Научно-исследовательская работа и разработка нижеописанного изобретения не финансировались Федеральным правительством.
Предпосылки создания изобретения
Сердечно-сосудистое заболевание (СУО) является широко распространенным в мире и часто ассоциируется с другими болезненными состояниями, такими как диабет и ожирение. Во многих исследованиях распространенности среди населения пытались идентифицировать факторы риска для СУО; из них среди наиболее важных нужно рассматривать высокие уровни в плазме холестерина липопротеинов низкой плотности (ЬОЬ-С), высокие уровни в плазме триглицеридов (>200 мг/дл) и низкие уровни холестерина липопротеинов высокой плотности (НОЬ-С). В настоящее время существуют немногие виды терапии, нацеленные на низкие уровни холестерина липопротеинов высокой плотности и триглицериды.
Рецепторы, активируемые стимулирующими рост пероксисом агентами, (РРАКк) являются метаболическими сенсорами, регулирующими экспрессию генов, участвующих в глюкозном и липидном гомеостазе. Агонисты α-подтипа РРАК (РРАКа), такие как ЬОРЮ® (гемфиброзил) и ТК1СОК® (фенофибрат), и агонисты γ-подтипа РРАК (РРАКу), такие как ΑΥΑΝΏΙΑ® (розиглитазонмалеат), используют для лечения дислипидемии и диабета соответственно. Сообщалось, что другой член этого семейства нуклеарных рецепторов, дельта-рецептор, активируемый стимулирующими рост пероксисом агентами, (РРАК-дельта или РРАК5) также представляет собой необходимый фактор транскрипции, вовлекаемый в регуляцию генов, участвующих в липидном метаболизме и расходе энергии. Показано, что РРАК-дельта действует как рецептор «мембранного канала», модулирующий экспрессию других РРАКк (З61 и др., Ргос. Νι11. Асаб. Зс1. ИЗА, 99 (5), 2613-2618 (2002)). Каждый подтип рецептора имеет определенное распределение в ткани: 1) РРАКа обнаруживает самую высокую экспрессию в печени; 2) РРАКу присутствует главным образом в жировой ткани и 3) РРАК5 имеет самое широкое распределение - повсеместно у взрослой крысы (Вга188ап1 и др., Епбостшо1оду, 137 (1), 354-366 (1996)) и во всех человеческих тканях, исследованных до настоящего времени, включая печень, почку, абдоминальную жировую ткань и скелетную мышцу (АиЬоеиГ и др., О1аЬе1е8, 46 (8), 1319-1327 (1997)).
Недавно были опубликованы данные об эффективных лигандах РРАК5, позволяющие лучше понимать его функцию в липидном метаболизме. Основным эффектом этих соединений в случае бЬ/бЬ мышей (Ье1Ьо\\йх и др., РЕВЗ Ьеб., 473 (3), 333-336 (2000)) и страдающих ожирением макак резус (Обует и др., Ргос. №11. Асаб. Зсг ИЗА, 98 (9), 5306-5311 (2001)) является повышение содержания холестерина липопротеинов высокой плотности (НОЬ-С) и снижение уровня триглицеридов, с незначительным воздействием на глюкозу (хотя уровни инсулина в почках снижаются). НОЬ-С удаляет холестерин из периферических клеток вследствие процесса, называемого обратным транспортом холестерина. Первая и ограничивающая скорость стадия, перенос клеточного холестерина и фосфолипидов в аполипротеиновый А-1 компонент НЬЕ опосредуется АТФ-связывающим кассетным транспортером А1 (АВСА1) (Ьа\\п и др., 1. Сбп. 1пуе8Йдабоп, 104 (8), К25-К31 (1999)). Показано, что активация РРАК5 повышает уровень НОЬ-С вследствие транскрипционной регуляции АВСА1 (Обует и др., Ргос. №111. Асаб. Зсг ИЗА, 98 (9), 53065311 (2001)). За счет индукции экспрессии АВСА1 мРНК в макрофагах агонисты РРАК5 могут повышать уровни НОЬ-С у пациентов и удалять избыточный холестерин из нагруженных липидами макрофагов, ингибируя таким образом развитие атеросклеротических патологических изменений. Существующая терапия гиперхолестеринемии включает лекарственные средства на основе статина, которые снижают уровень ЬОЬ-С, но оказывают незначительное действие на НОЬ-С, и фибраты, агонисты РРАКа, которые обладают низкой эффективностью и вызывают только умеренное повышение уровня НОЬ-С. Кроме того, подобно фибратам, агонисты РРАК5 также могут снижать уровень триглицеридов, дополнительный фактор риска для сердечно-сосудистого заболевания и диабета. Показано, что повышенный уровень жирных кислот способствует резистентности к инсулину и прогрессированию диабета (Вобеп О., РКОСЕЕОШСЗ ОР ТНЕ ΑЗЗОСIΑТIОN ОР ΑΜЕКIСΑN РНУЗ1С1А№, 111 (3), 241-248 (май-июнь 1999)).
Примеры известных агонистов РРАК-дельта, разносторонне пригодных для гиперлипидемии, диабета или атеросклероза, включают Ь-165041 (Ее1Ьо\\йх и др., 2000) и СУ501516 (Обует и др., Ргосеебшдк о£ 1бе №Шопа1 Асабету о£ Заепсек о£ 1бе Ипбеб З1а1е5 о£ Атенса, 98 (9), 5306-5311 (2001)). Обработка дифференцированных ТНР-1-моноцитов с помощью СУ501516 вызывает экспрессию АВСА1 мРНК и усиливает отток холестерина из этих клеток.
Краткое изложение сущности изобретения
Изобретение относится к соединениям нижеуказанной формулы (I)
- 1 009119
где X выбирают из ковалетной связи, 8 и О;
Υ означает 8 или О;
Ζ означает О или СН2, при условии, что когда Υ означает О, Ζ означает О;
К и К2 независимо выбирают из Н, С1-3алкила, С1_3алкоксила, галогена и ΝΚ3Κϋ, где Ка и Кь независимо означают Н или С1-3алкил;
К3 и К4 независимо выбирают из Н, галогена, цианогруппы, С1-5алкила, гидроксила, С2-4ацила, С1-4 алкоксила и ΝΚοΚά, где Кс и Ка независимо означают Н или С1-3алкил, при условии, что К3 и К4 оба не означают Н;
К5 и Кб независимо выбирают из галогена, фенила, С1-9алкила, С1-8алкоксила, С2-9алкенила, С2-9 алкенилоксигруппы, С3-7циклоалкила, С3-7циклоалкоксила, С3-7циклоалкил-С1-7алкила, С3-7циклоалкилС1-7алкоксила, С3-7циклоалкилокси-С1-6алкила и С3-7циклоалкилокси-С1-7алкоксила; или
К5 и Кб вместе образуют С1-9алкилиденил или С3-9алкенилиденил, или К5, Кб и атом углерода, с которым они связаны, вместе образуют С3-7циклоалкил или 5- или б-членный гетероцикл;
η означает 0, 1 или 2 и т означает 0, 1 или 2;
или их фармацевтически приемлемым солям.
Изобретение также относится к композициям, которые включают одно или более соединений формулы (I) и фармацевтический носитель или эксципиент.
Эти композиции и нижеуказанные способы, далее, могут включать дополнительные фармацевтиче ски активные агенты, такие как снижающие уровень липидов агенты или снижающие кровяное давление агенты или и те, и другие.
Следующий аспект изобретения включает способы применения раскрытых соединений или композиций в различных способах лечения, предотвращения или ингибирования прогрессировать состояния, прямо или косвенно опосредуемого РРАК-дельта. Вышеуказанное состояние включает, но не исчерпывающим образом, диабет, сердечно-сосудистые заболевания, метаболический синдром X, гиперхолестеринемию, гипо-НВЬ-холестеринемию, гипер-ЬВЬ-холестеринемию, дислипидемию, атеросклероз и ожирение.
Одним вариантом осуществления настоящего изобретения является способ лечения опосредуемого РРАК-дельта состояния, причем вышеуказанный способ включает введение пациенту, нуждающемуся в лечении, фармацевтически эффективного количества соединения или композиции, раскрытых в данном описании.
Другим вариантом осуществления настоящего изобретения явлется способ ингибирования начала и/или ингибирования прогрессирования опосредуемого РРАК-дельта состояния, причем вышеуказанный способ включает введение пациенту, нуждающемуся в лечении, фармацевтически эффективного количе ства соединения или композиции, раскрытых в данном описании.
Примеры состояний, которые можно лечить с помощью агониста РРАК-дельта, включают, но без ограничения указанным, диабет, сердечно-сосудистые заболевания, метаболический синдром X, гиперхолестеринемию, гипо-НВЬ-холестеринемию, гипер-ЬВЬ-холестеринемию, дислипидемию, атеросклероз и ожирение. Дислипидемия включает гипертриглицеридемию и смешанную гиперлипидемию. Например, дислипидемия (включая гиперлипидемию) может быть одним из следующих состояний: низкий уровень НВР (<35 или 40 мг/дл), высокий уровень триглицеридов (>200 мг/дл) и высокий уровень Ι.ΒΙ. (>150 мг/дл).
Дополнительные признаки и преимущества изобретения станут ясны из подробного описания, примеров и формулы изобретения, приводимых ниже.
Подробное описание изобретения
Изобретение относится к композициям, содержащим соединения формулы (I), согласно разделу «Краткое изложение сущности изобретения» и способам их применения.
Предпочтительные соединения согласно изобретению являются сильными агонистами РРАКдельта, которые обладают по меньшей мере одной и предпочтительно двумя или тремя из следующих характеристик, когда их вводят пациентам с гиперхолестеринемией, гипертриглицеридемией, низким уровнем НВЬ-С, ожирением, диабетом и/или метаболическим синдромом X: 1) повышение уровня НВЬС; 2) снижение уровня триглицеридов; 3) снижение содержания свободных жирных кислот и 4) снижение уровня инсулина. Улучшение положения в отношении уровней НВЬ-С и триглицеридов является полезным для здоровья сердечно-сосудистой системы. Кроме того, сниженный уровень триглицеридов и
- 2 009119 свободных жирных кислот способствует уменьшению ожирения и уменьшает интенсивность или предотвращает диабет.
РРЛК-дельта, экспреесируемый повсеместно, может действовать как рецептор мембранного канала, который регулирует экспрессию/активность других нуклеарных рецепторов, таких как другие РРАК. Например, показано, что РРЛК-дельта блокирует опосредуемый РРЛКу адипогенез и экспрессию ацилСоА-оксидазы; также показано, что он ассоциируется с сорепрессорами нуклеарного рецептора 8МКТ (молчащий медиатор рецепторов ретиноидных и тиреоидных гормонов), 8НАКР (белок-репрессор, ассоциирующийся с 8МАКТ и гистондезацетилазой) и НЭЛС (гистондезацетилаза). Таким образом, состояния, непосредственно опосредуемые этими нуклеарными рецепторами, такие как ожирение и диабет типа II, могут быть косвенно опосредованы РРАК-дельта (см., например, 8Ы и др., Ргос. Ναΐΐ. Асаб. 8с1. И8А, 99 (5), 2613-2618 (2002)).
Некоторые аспекты изобретения относятся к лечению гипертриглицеридемии, повышению уровней НЭБ, понижению уровней БББ и/или снижению общего холестерина. Предпочтительно способы лечения ассоциируются с улучшениями в отношении размера, продолжительности или степени побочных эффектов, таких как отек, обычно связанных с другими существующими видами терапии.
Изобретение подробнее описывается ниже. Описание систематизировано следующим образом: А). Термины; В). Соединения; С). Синтез; Ό). Готовая лекарственная форма и введение; Е). Применение; Р). Биологические примеры; О). Другие воплощения; и формула изобретения.
А. Термины.
Термин «субъект», используемый в данном описании, относится к животному, предпочтительно млекопитающему, более предпочтительно человеку, который является объектом лечения, наблюдения или эксперимента.
Термин «терапевтически эффективное количество», используемый в данном описании, означает такое количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологический или лакарственный ответ в тканевой системе животного или человека, которого добивается исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист, включающий облегчение, предохранение, лечение или задержку начала или прогрессирования симптомов заболевания или расстройства, которое лечат.
Состояния, прямо или косвенно опосредуемые РРАК-дельта, включают, но не исчерпывающим образом, диабет, сердечно-сосудистые заболевания, метаболический синдром X, гиперхолестеринемию, гипо-НЭБ-холестеринемию, гипер-БИБ-холестеринемию, дислипидемию, атеросклероз и ожирение.
Для терапевтических целей термин «совместно эффективное количество», используемый в данном описании, означает такое количество каждого активного соединения или фармацевтического средства, индивидуально или в комбинации, которое вызывает биологический или лекарственный ответ в тканевой системе животного или человека, которого добивается исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист, включающий облегчение, предохранение, лечение или задержку начала или прогрессирования симптомов заболевания или расстройства, которое лечат. Для профилактических целей (т.е. ингибирование начала или прогрессирования расстройства), термин «совместно эффективное количество» относится к такому количеству каждого активного соединения или фармацевтического средства, индивидуально или в комбинации, которое способствует лечению или ингибированию у субъекта начала или прогрессирования расстройства, которого добивается исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист. Таким образом, настоящее изобретение предусматривает комбинации из двух или более лекарственных средств, где, например, (а) каждое лекарственное средство вводят независимо в терапевтически или профилактически эффективном количестве; (Ь) по меньшей мере одно лекарственное средство в комбинации вводят в количестве, которое является ниже терапевтического или ниже профилактического количества, если его вводят индивидуально, но является терапевтическим или профилактическим количеством, когда его вводят в комбинации с другими или дополнительными лекарственными средствами согласно изобретению; или (с) оба (или более) лекарственных средства вводят в количестве, которое является ниже терапевтического или ниже профилактического количества, если их вводят индивидуально, но являются терапевтическими или профилактическими количествами, когда их вводят одновременно.
Если не указано ничего другого, используемые в данном контексте самостоятельно или в качестве части замещающей группы термины «алкил» и «алкоксил» включают линейные и разветвленные цепи с 1-8 атомами углерода, такие как С1-6, С1-4, С3-8, С2-5, или в любом другом диапазоне, и, если не указано ничего другого, оба представляют собой незамещенные и замещенные остатки. Например, С1-6 алкильные радикалы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, третбутил, н-пентил, 3-(2-метил)бутил, 2-пентил, 2-метилбутил, неопентил, н-гексил, 2-гексил и 2метилпентил. Алкоксильные радикалы образованы из вышеуказанных групп с линейной или разветвленной цепью. Термины «алкил» и «алкоксил» включают незамещенные или замещенные остатки с одним или более замещениями, такие как с 1-5, 1-3 или 2-4 заместителями. Заместители могут быть одинаковыми (дигидрокси, диметил), подобными (хлор, фтор) или разными (замещенный хлорбензилом или аминометилом). Примеры замещенного алкила включают галогеналкил (такой как фторметил, хлорметил, дифторметил, перхлорметил, 2-бромэтил, трифторметил и 3-иодциклопентил), гидроксиалкил (такой как гидроксиметил, гидроксиэтил, 2-гидроксипропил), аминоалкил (такой как аминометил, 2-аминоэтил, 3
- 3 009119 аминопропил и 2-аминопропил), алкоксиалкил, нитроалкил, алкилалкил, цианоалкил, фенилалкил, гетероарилалкил, гетероциклилалкил, феноксиалкил, гетероарилоксиалкил (такой как 2-пиридилоксиалкил), гетероциклилоксиалкил (такой как 2-тетрагидропираноксиалкил), тиоалкилалкил (такой как Ме8-алкил), тиофенилалкил (такой как рй8-алкил), карбоксиалкил и тому подобное. Ди-(С1-залкил)аминогруппа включает независимо выбираемые алкильные группы с образованием, например, метилпропиламиногруппы и изопропилметиламиногруппы, причем, кроме того, диалкиламиногруппы включают две одинаковые алкильные группы, такие как диметиламиногруппа или диэтиламиногруппа.
Термин «алкенил» включает необязательно замещенные с линейной цепью или разветвленные углеводородные радикалы, указанные выше, по меньшей мере с одной углерод-углеродной двойной связью (кр2). Алкенилы включают этенил (или винил), проп-1-енил, проп-2-енил (или аллил), изопропенил (или 1-метилвинил), бут-1-енил, бут-2-енил, бутадиенилы. пентенилы, гекса-2,4-диенил и тому подобное. Углеводородные радикалы, включающие смесь двойных связей и тройных связей, такие как 2-пентен-4инил, в данном описании классифицируются как алкинилы. Алкенил включает циклоалкенил. В рамки настоящего изобретения входят цис- и транс-формы или (Е)- и (2)-формы. «Алкенил» может быть замещен одним или более заместителями, включая, но не исчерпывающим образом, цианоалкенил и тиоалкенил.
Термин «алкинил» включает необязательно замещенные с линейной цепью и разветвленные углеводородные радикалы, указанные выше, по меньшей мере с одной углерод-углеродной тройной связью (кр). Алкинилы включают этинил, пропинилы, бутинилы и пентинилы. Углеводородные радикалы, включающие смесь двойных связей и тройных связей, такие как 2-пентен-4-инил, в данном описании классифицируют как алкинилы. Алкинил не представляет собой циклоалкинил.
Термин «Ас», как используемый в данном описании, который используют самостоятельно или в качестве части замещающей группы, означает ацетил (СН3СО-). Термин «ацил», используемый в данном описании, относится к заместителю, который имеет карбонильную группу (С=О) и одну или более алкильных или алкиленовых групп. Например, С2-4ацил включает, не исчерпывающим образом, ацетил, СН3СН2-(С=О)-СН2- и СН3СН2СН2(С=О)-.
Термин «галоген» включает иод, бром, хлор и фтор.
Термины «арил» или «Аг», используемые в данном описании, относятся к незамещенной или замещенной ароматической углеводородной циклической системе, такой как фенил или нафтил. Когда Аг или арильная группа замещена, она может иметь от одного до трех заместителей, которые независимо выбирают из (С1-С8)алкила, (С1-С8)алкоксила, фторированного (С1-С8)алкила (например, трифторметил), фторированного (С1-С8)алкоксила (например, трифторметоксигруппа), галогена, цианогруппы, (С1-С8) алкилкарбонила, такого как ацетил, карбоксила, гидроксила, аминогруппы, нитрогруппы, (С1-С4) алкиламиногруппы (т.е. -НН-(С1-С4)алкил), (С1-С4)диалкиламиногруппы (т.е. -М-[(С1-С4)алкил]2, где алкильные группы могут быть одинаковыми или разными) или незамещенного, моно-, ди- или тризамещенного фенила, где заместители у фенила независимо выбирают из (С1-С8)алкила, (С1-С8)алкоксила, фторированного (С1-С8)алкила, фторированного (С1-С8)алкоксила, галогена, цианогруппы, ацетила, карбоксила, гидроксила, аминогруппы, нитрогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы или пятиили шестичленного гетероарила с 1-3 гетероатомами, выбираемыми из Ν, О и 8.
Термин «гетероарил», используемый в данном описании, означает стабильную, незамещенную или замещенную пяти- или шестичленную моноциклическую или бициклическую ароматическую систему, которая состоит из атомов углерода и из от одного до трех гетероатомов, выбираемых из Ν, О и 8. Гетероарильная группа может быть присоединена по любому гетероатому или атому углерода, что приводит к образованию стабильной структуры. Примеры гетероарильных групп включают, но не исчерпывающим образом, бензимидазолил, бензизоксазолил, бензофуранил, бензопиразолил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензотиенил, бензотриазолил, бензоксазолил, фуранил, фуразанил, фурил, имидазолил, индазолил, индолизинил, индолинил, индолил, изобензофуранил, изоиндолил, изотиазолил, изоксазолил, оксазолил, пуринил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, хинолинил, хинолил, тиадиазолил, тиазолил, тиофенил или триазолил. Когда гетероарильная группа замещена, гетероарильная группа может иметь от одного до трех заместителей, включающих, но не исчерпывающим образом, (С1-С8)алкил, галоген и арил.
Термин «гетероциклил» включает необязательно замещенные неароматические циклы, содержащие атомы углерода и по меньшей мере один гетероатом (О, 8, Ν) или гетероатомную составляющую (8О2, СО, СОNН, СОО) в цикле. Гетероциклил может быть насыщенным, частично насыщенным, неароматическим или конденсированным. Примеры гетероциклила включают циклогексиламиногруппу, имидазолидинил, имидазолинил, морфолинил, пиперазинил, пиперидил, пиридил, пиранил, пиразолидинил, пиразолинил, пирролидинил, пирролинил и тиенил.
Если не указано ничего другого, гетероарил и гетероциклил могут иметь валентность, связывающую его с остальной частью молекулы через атом углерода, такой как 3-фурил или 2-имидазолил, или через гетероатом, такой как Ν-пиперидил или 1-пиразолил. Предпочтительно моноциклический гетероциклил имеет 5-7-атомов в цикле или 5-6 атомов в цикле; в цикле могут быть от 1 до 5 гетероатомов или гетероатомных составляющих и предпочтительно от 1 до 3 или от 1 до 2 гетероатомов или гетероатом
- 4 009119 ных составляющих.
Гетероциклил и гетероарил также включают конденсированные циклы, например бициклы, такие как необязательно конденсированные с необязательно замещенным карбоциклическим или гетероциклическим пяти- или шестичленным ароматическим циклом. Например, «гетероарил» включает необязательно замещенный шестичленный гетероароматический цикл, содержащий 1, 2 или 3 атома азота, конденсированный с необязательно замещенным пяти- или шестичленным карбоциклическим или гетероциклическим ароматическим циклом. Вышеуказанный гетероциклический пяти- или шестичленный ароматический цикл, конденсированный с вышеуказанным пяти- или шестичленным ароматическим циклом, может содержать 1, 2 или 3 атома азота, в случае, где он является шестичленным циклом, или 1, 2 или 3 гетероатома, выбираемых из кислорода, азота и серы, в случае, где он является пятичленным циклом.
Подразумевают, что определение любого заместителя или переменной в конкретном положении в молекуле не зависит от его определений где-нибудь в другом месте в этой молекуле. Подразумевают, что заместители и взаиморасположения заместителей в соединениях согласно настоящему изобретению могут быть выбраны специалистом в данной области для получения соединений, которые химически стабильны и которые могут быть легко синтезированы известными в данной области способами, а также способами, приводимыми далее в данном описании.
В случае, где химические остатки являются комбинированными, такими как в этоксиметиле или фенилэтиле, термин описывается в направлении от периферии к месту связывания с остальной частью молекулы. Например, этоксиметил представляет собой СН3СН2ОСН2-, а фенилэтил является фенильной группой, связанной через -СН2СН2- с остальной частью молекулы (а не фенильная группа, связанная с молекулой, имеющая СН3СН2-группу в качестве заместителя в фениле). В случае, где используют скобки, они указывают на периферическое замещение.
Подразумевают, что термин «композиция», используемый в данном описании, означает продукт, включающий указанные ингредиенты в указанных количествах, а также любой продукт, который получают, прямо или косвенно, из комбинаций указанных ингредиентов в указанных количествах.
Соединения согласно изобретению описываются далее в ближайшем разделе.
В. Соединения.
Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим соединения формулы (I), описанные выше, и способам их применения. Если не указано ничего другого, в формуле (I) каждый гидрокарбил (алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил и т.д.) или гетерокарбил (гетероциклил, гетероарил, гетероатомная составляющая, такая как сульфонил, амино, амидо и т.д.) может быть замещенным или незамещенным, например, «алкил» включает замещенный и незамещенный алкил, а «гетероциклил» и «арил» и «алкоксил», и тому подобное, также может быть замещенным или незамещенным. Например, в случае, где К4 означает «метил или метокси», если не указано ничего другого, эти термины все вместе включают метил, метоксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметил, дифторметоксигруппу, фторметил, фторметоксигруппу, хлордифторметил, хлордифторметоксигруппу, дихлорфторметил и дихлорфторметоксигруппу и тому подобное.
Примеры включают такие соединения, где: (а) X означает 8 или О; (Ь) X означает ковалентную связь; (с) X означает О; (б) Υ означает О; (е) Υ означает 8; (ί) Ζ означает О; (д) Ζ означает СН или СН2; (11) т означает 1; (ί) т означает 2; (к) η означает 1; (1) К1 и К2 независимо выбирают из Н, С1-3алкила, С1-3 алкоксила, В, С1 и Вг; (т) Κι и К2 независимо выбирают из Н, метила, метоксигруппы, В и С1; (η) К3 и независимо выбирают из Н, галогена, цианогруппы, ацетила, С1-2алкила и С1-2алкоксила; (о) К3 независимо выбирают из Н, В, С1, метила и метоксигруппы; (р) К4 независимо выбирают из Н, галогена, цианогруппы, С1-2алкила и С1-2алкоксила; (с|) К3 независимо выбирают из Н, галогена, цианогруппы, С1-2 алкила и С1-2алкоксила, и К4 независимо выбирают из В, С1, метила и метоксигруппы; (г) К3 выбирают из метила, метоксигруппы, Н, С1, Вг, I, ОН, -СН(СВ3)2, СВ3, -ОСВ3, -Ы(СН3)2, -О-СН2СООН и -СОСН3, и К4 выбирают из Н, С1 и метила; (δ) К5 и К6 вместе образуют С1-9алкилиденил или С3-9алкенилиденил, или К5, К6 и атом углерода, с которым они связаны, вместе образуют С3-7циклоалкил; (ΐ) К5 и К6 независимо выбирают из галогена, фенила, С1-9алкила, С1-8алкоксила, С2-9алкенила, С2-9алкенилоксигруппы, С3-7циклоалкила, С3-7циклоалкоксила, С3-7циклоалкил-С1-7алкила, С3-7циклоалкил-С1-7алкоксила, С3-7циклоалкилокси-С1-6алкила и С3-7циклоалкилокси-С1-7алкоксила; (и) К3 выбирают из Н, В, С1, метила и метоксигруппы, и К4 выбирают из В, С1, ацетила, метила, метоксигруппы, трифторметила, трифторметоксигруппы, дифторметила, дифторметоксигруппы, фторметила, фторметоксигруппы; (ν) К1 выбирают из Н, СВ3, метила, С1 и метоксигруппы, и К2 выбирают из Н, С1 и метила; (те) X означает О и Υ означает О; (х) Ζ означает О и Υ означает О; (у) К1 выбирают из Н, СВ3, метила, С1 и метоксигруппы, К2 выбирают из Н, С1 и метила, К3 выбирают из Н, В, С1, метила и метоксигруппы, и выбирают из В, С1, метила и метоксигруппы; (ζ) X означает О, Υ означает О, К3 выбирают из Н, В, С1, метила и метоксигруппы, и К4 выбирают из В, С1, метила и метоксигруппы; (ζ2) Ζ означает О, Υ означает О, К3 выбирают из Н, В, С1, метила и метоксигруппы, и выбирают из В, С1, метила и метоксигруппы; (аа) К1 выбирают из Н, СВ3, метила, С1 и метоксигруппы, К2 выбирают из Н, С1 и метила, К3 выбирают из Н, В, С1, метила и метоксигруппы, К4 выбирают из В, С1, метила и метоксигруппы, и К5 и К6 вместе образуют С1-9алкилиденил или С3-9алкенил
- 5 009119 иденил или К5, К.6 и атом углерода, с которым они связаны, вместе образуют Сз_7циклоалкил; (ЬЬ) X означает О, Υ означает О, Ζ означает О, К выбирают из Н, СЕ3, метила, С1 и метоксигруппы, К2 выбирают из Н, С1 и метила, К3 выбирают из Н, Е, С1, метила и метоксигруппы, К4 выбирают из Е, С1, метила и метоксигруппы, и К5 и К6 независимо выбирают из галогена, фенила, С1-9алкила, С1-8алкоксила, С2-9алкенила, С2-9алкенилоксигруппы, С3-7циклоалкила, С3-7циклоалкоксила, С3-7циклоалкил-С1-7алкила, С3-7циклоалкил-С1-7алкоксила, С3-7циклоалкилокси-С1-6алкила и С3-7циклоалкилокси-С1-7алкоксила; (сс) X означает О, Υ означает О, Ζ означает О, К1 выбирают из Н, СЕ3, метила, С1 и метоксигруппы, К2 выбирают из Н, С1 и метила, К3 выбирают из Н, Е, С1, метила и метоксигруппы, и К4 выбирают из Е, С1, метила и метоксигруппы; (άά) X означает О, Υ означает О, Ζ означает О, К1 выбирают из Н, СЕ3, метила, С1 и метоксигруппы, К2 выбирают из Н, С1 и метила, К3 выбирают из Н, Е, С1, метила и метоксигруппы, К4 выбирают из Е, С1, метила и метоксигруппы, и К5 и К.6 вместе образуют С1-9алкилиденил или С3-7алкенилиденил или К5, К.6 и атом углерода, с которым они связаны, вместе образуют С3-7циклоалкил; (ее) X означает О, Υ означает О, Ζ означает О, К1 выбирают из Н, СЕ3, метила, С1 и метоксигруппы, К2 выбирают из Н, С1 и метила, К3 выбирают из Н, Е, С1, метила и метоксигруппы, К4 выбирают из Е, С1, метила и метоксигруппы, и К5 и К.6 независимо выбирают из галогена, фенила, С1-9алкила, С1-8алкоксила, С2-9алкенила, С2-9алкенилоксигруппы, С3-7циклоалкила, С3-7циклоалкоксила, С3-7циклоалкил-С1-7алкила, С3-7 циклоалкил-С1-7алкоксила, С3-7циклоалкилокси-С1-6алкила и С3-7циклоалкилокси-С1-7алкоксила; (ίί) X означает О, Υ означает О или 8, Ζ означает О, К1 выбирают из Н, СЕ3, метила, С1 и метоксигруппы, К2 выбирают из Н, С1 и метила, К3 выбирают из Н, Е, С1, метила и метоксигруппы, К4 выбирают из Е, С1, метила и метоксигруппы, т означает 1 и η означает 1; (дд) X означает О, Υ означает О или 8, Ζ означает О, К1 выбирают из Н, СЕ3, метила, С1 и метоксигруппы, К2 выбирают из Н, С1 и метила, К3 выбирают из Н, Е, С1, метила и метоксигруппы, К4 выбирают из Е, С1, метила и метоксигруппы, т означает 1, η означает 1, и К5 и Кб независимо выбирают из галогена, фенила, С1-9алкила, С1-8алкоксила, С2-9алкенила, С2-9 алкенилоксигруппы, С3-7циклоалкила, С3-7циклоалкоксила, С3-7циклоалкил-С1-7алкила, С3-7циклоалкилС1-7алкоксила, С3-7циклоалкилокси-С1-6алкила и С3-7циклоалкилокси-С1-7алкоксила или комбинации вышеуказанных соединений.
Соединения согласно настоящему изобретению далее могут быть выбраны из группы, состоящей из {2-метил-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)аллилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты; (2-метил-4-{2-[2-(4-трифторметилфенил)этил]аллилсульфанил}фенокси)уксусной кислоты; {2-метил-4-[2-(4-трифторметоксифеноксиметил)аллилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты; {2-хлор-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)аллилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты; {2-метил-4-[3-метил-2-(4-трифторметилфеноксиметил)бут-2-енилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты;
{4-[3,3-дифтор-2-(4-трифторметилфеноксиметил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты;
{3-хлор-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)аллилсульфанил]фенил}уксусной кислоты; {2-метил-4-[1-(4-трифторметилфеноксиметил)циклопропилметилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты;
{2-метил-4-[2-пропил-2-(4-трифторметилфеноксиметил)пентилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты; {4-[2-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты;
{4-[2-(4-хлорфеноксиметил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты; {4-[2-(3,4-дихлорфеноксиметил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты; {4-[2-(2,4-дихлорфеноксиметил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты; {4-[3-циано-2-(4-трифторметилфеноксиметил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты; {2-метил-4-[3-фенил-2-(4-трифторметилфеноксиметил)аллилсульфанил]фенокси]уксусной кислоты; {2-метил-4-[3-нафталин-1-ил-2-(4-трифторметилфеноксиметил)аллилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты;
{4-[2,2-дифтор-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты; {2-метил-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)-[1,3]диоксан-2-илметилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты;
{4-[2,2-диметил-4-(4-трифторметилфеноксиметил)-[1,3]диоксолан-4-илметилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты;
[2-метил-4-(2-феноксиметилаллилсульфанил)фенокси]уксусной кислоты; {4-[2-(4-хлор-3-трифторметилфеноксиметил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты; {4-[2-(4-метоксифеноксиметил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты; {4-[2-(4-диметиламинофеноксиметил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты; {2-трифторметил-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)аллилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты; {3-хлор-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)аллилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты; {2-метокси-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)аллилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты; {2-метил-4-[3-(4-трифторметилфенокси)-бут-3-енилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты; {2-метил-4-[2-(4-трифторметилфенокси)аллилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты;
- 6 009119 {4-[2-гидрокси-2-(4-трифторметилфеноксиметил)бутилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты; {4-[2-(4-трет-бутилфеноксиметил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты; {4-[2-(4-изопропилфеноксиметил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты;
{2-хлор-4-[2-(3,4-дихлорфеноксиметил )аллилсульфанил] фенокси } уксусной кислоты; {2-хлор-4-[2-(4-трифторметоксифеноксиметил)аллилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты;
{4-[2,2-диметил-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты; {2-хлор-4-[2,2-диметил-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты; {2-хлор-4-[1-(4-трифторметилфеноксиметил)циклопропилметилсульфанил] фенокси}уксусной кислоты; {3-хлор-4-[2,2-диметил-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]фенил}уксусной кислоты; {2-метил-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)аллилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты;
{3-хлор-4-[2,2-диметил-3-(4-трифторметоксифенокси)пропилсульфанил]фенил}уксусной кислоты и {3-хлор-4-[3-метил-2-(4-трифторметилфеноксиметил)-бут-2-енилсульфанил]фенил}уксусной кислоты. Далее, следующим является соединение согласно настоящему изобретению [2-метил-4-[[2-[[4-(трифторметил)фенокси]метил]-2-пропенил]тио]фенокси]уксусная кислота.
Настоящее изобретение также относится к композициям, содержащим соединения формулы (I), и способам их применения. В частности, согласно изобретению предусматриваются композиции, содержащие соединения формулы (I), приведенные выше в качестве примеров, и способы их применения.
Примеры предпочтительных соединений включают таковые, описанные в табл. 1 ниже.
Таблица 1
Соединение, № Структура
1
2 НО2С^О^Х
3
4
5
6
7
- 7 009119
8
9 но2с^схЛ (^уОМе
10 НО2С^.О 1. ζ^ΝΜβ2 ХД-з-^р-о-^^
11 С1 НО2С^/О^Х г^Д<СРз ХДзрро-ХХ'
12 СЕ3 “~д^хг
13 “~ХС^АГ
14 ОМе едх
15 В““°Л.ХЖ'·
- 8 009119
16 но2с^,Оу1 (^уСРз А?
17 *·Αάν ί ΟΝ
18 ^ν-0Ρ3 ^ХУ Ст и
19 XX- £Γ 5ό и
20 ΗΟ'^θγΚ лХУ
21 Ηο^^θγ^
22 χΓ С1
- 9 009119
23
24
25 но2с^о_1 АХ.^,И р р
26 ногс.^о. 1 УТ’ о
27 Ч~
28 /он
29
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (II)
К6
II где X выбирают из ковалентной связи, 8 и О;
Υ означает 8 или О;
К! и К2 независимо выбирают из Н, С1-3алкила, С1-3алкоксила, галогена и ЫКаКь, где Ка и Кь независимо означают Н или С1-3алкил;
К3 и Кд независимо выбирают из Н, галогена, цианогруппы, С1-5алкила, гидроксила, С2-4ацила, С1-4 алкоксила и ΝΚ^, где Кс и Ка независимо означают Н или С1-3алкил, при условии, что К3 и К оба не означают Н;
К5 и Кб независимо выбирают из галогена, фенила, С1-9алкила, С1-8алкоксила, С2-9алкенила, С2-9 алкенилоксигруппы, С3-7циклоалкила, С3-7циклоалкоксила, С3-7циклоалкил-С1-7алкила, С3-7циклоалкилС1-7алкоксила, С3-7циклоалкилокси-С1-балкила и С3-7циклоалкилокси-С1-7алкоксила; или
К5 и Кб вместе образуют С1-9алкилиденил или С3-9алкенилиденил, или К5, Кб и атом углерода, с которым они связаны, вместе образуют С3-7циклоалкил или 5-б-членный гетероциклил;
п означает 0, 1 или 2 или т означает 0, 1 или 2;
- 10 009119 или их фармацевтически приемлемым солям.
Конкретным примером таких соединений является [2-метил-4-[[2-[[[4-(трифторметил)фенил] тио]метил]-2-пропенил]тио]фенокси]уксусная кислота
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1з) δ 10,64 (уш.с, 1Н), 7,46 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,33 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,17 (с, 1Н), 7,12 (дд, 1=8,4, 1,5 Гц, 1Н), 6,59 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,98 (с, 1Н), 4,87 (с, 1Н), 4,60 (с, 2Н), 3,75 (с, 2Н), 3,58 (с, 2Н), 2,21 (с, 3Н);
МС (Е8) (масс-спектрометрия с ионизацией электронным распылением) т/ζ: 451 (М+№'). (ΡΡΑΚ-дельта, ЕС50: 80, 45, 38 нМ).
В случае, где соединения согласно данному изобретению имеют по меньшей мере один хиральный центр, они могут, соответственно, существовать в виде энантиомеров. В случае, где соединения имеют два или более хиральных центра, они могут, кроме того, существовать в виде диастереомеров. Подразумевают, что все эти изомеры и их смеси входят в рамки настоящего изобретения. Более того, некоторые кристаллические формы соединений могут существовать в виде полиморфов, и подразумевают, что как таковые они входят в рамки настоящего изобретения. Кроме того, некоторые из соединений могут образовывать сольваты с водой (т.е. гидраты) или обычными органическими растворителями, и подразумевают, что такие сольваты также входят в рамки настоящего изобретения.
Далее, представляют интерес следующие соединения:
{4-[2-(4-Ацетил-3-гидрокси-2-пропилфеноксиметил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота 'Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,56 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,17 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,61 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,42 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 5,15 (с, 1Н), 4,99 (с, 1Н), 4,67 (с, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 3,57 (с, 2Н), 2,63 (т, 1=7,6
Гц, 2Н), 2,56 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н), 1,52 (м, 2Н), 0,92 (т, 1=7,4 Гц, 3Н);
МС (Е8) т/ζ: 467 (Μ+Να+). (ΡΡΑΚ-дельта, ЕС50: 13, 18 нМ).
[2-Метил-4-[[2-[[4-(трифторметил)фенокси]метил]-2-пропенил]сульфинил]фенокси]уксусная кислота
Ίΐ-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 5,52 (м, 3Н), 7,35 (с, 1Н), 6,93 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,75 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 5,44 (с, 1Н), 5,20 (с, 1Н), 4,68 (с, 2Н), 4,52 (д, 1-12,7 Гц, 1Н), 4,42 (д, 1=12,7 Гц, 1Н), 3,77 (д, 1=12,9 Гц, 1Н), 3,64 (д, 1=12,9 Гц, 1Н), 2,28 (с, 3Н);
МС (Е8) т/ζ: 427 (М-Н+).
(ΡΡΑΚ-дельта, ЕС50: >3000 нМ).
[2-Метил-4-[[2-[[[ 5-(трифторметил)-2-пиридинил]окси]метил]-2-пропенил]тио] фенокси]уксусная кислота 1 Н-ЯМР (300 МГц, СО30О) δ 8,02 (с, 1Н), 7,67 (дд, 1=2,6, 9,6 Гц, 1Н), 7,18 (м, 2Н), 6,72 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,65 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 4,82 (с, 1Н), 4,78 (с, 2Н), 4,70 (с, 2Н), 4,66 (с, 1Н), 4,56 (с, 2Н), 3,48 (с, 2Н), 2,25 (с, 3Н);
МС (Е8) т/ζ: 414 (М+Н+).
Анализ для С’2|1 ΙΛΓ3Ν().|8·0,4Ι НО: вычислено, %: С 54,26; Н 4,51; N 3,33; найдено, %: С 54,12; Н 4,28, N 3,56.
(ΡΡΑΚ-дельта, ЕС50: >3000 нМ).
- 11 009119
[5-Хлор-2-[[2-[[4-(трифторметил)фенокси]метил]-2-пропенил]тио]фенокси]уксусная кислота ’Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13,) δ 9,78 (уш.с, 1Н), 7,27 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,95-6,91 (м, 3Н), 6,76 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 5,13 (с, 1Н), 5,03 (с, 1Н), 4,71 (с, 2Н), 4,63 (с, 2Н), 3,67 (с, 2Н);
МС (Е8) т/ζ: 455 (М+Ыа+).
Анализ для С19Н16С1Г3О48: вычислено, %: С 52,72; Н 3,73; найдено, %: С 52,53; Н 3,52.
(РРАВ-дельта, ЕС50: >3000 нМ); и
[2-Метил-4-[[2-[[[4-(трифторметил) фенил]амино]метил]-2-пропенил]тио]фенокси]уксусная кислота !Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-64) δ 7,29 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,21 (с, 1Н), 7,19 (дд, 1=8,5, 2,0 Гц, 1Н), 6,72 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,60 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 4,94 (с, 1Н), 4,80 (с, 1Н), 4,61 (с, 2Н), 3,88 (с, 2Н), 3,49 (с, 2Н), 2,21 (с, 3Н);
МС (Е8) т/ζ: 412 (М+Н+).
(РРТАВ-дельта, ЕС50: >500 нМ).
Настоящее изобретение относится к раскрытым соединениям и родственным, фармацевтически приемлемым формам раскрытых соединений, таким как их соли, сложные эфиры, амиды, гидраты или сольваты; замаскированным или защищенным формам; и рацемическим смесям или энантиомерно или оптически чистым формам.
Фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и амиды включают соли карбоновых кислот (как, например, С1-8алкил-, циклоалкил-, арил-, гетероарил- или неароматические гетероциклилкарбоновые кислоты), аддитивные соли аминокислот, сложные эфиры и амиды, которые обладают приемлемым соотношением польза/риск, фармакологически эффективны и пригодны для контакта с тканями пациентов без чрезмерной токсичности, раздражения или аллергической ответной реакции. Типичные соли включают гидробромид, гидрохлорид, сульфат, бисульфат, нитрат, ацетат, оксалат, валерат, олеат, пальмитат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактиобионат и лаурилсульфонат. Они могут включать катионы щелочных и щелочно-земельных металлов, таких как натрий, калий, кальций и магний, а также нетоксичный аммоний, четвертичный аммоний и амино-катионы, такие как тетраметиламмоний, метиламин, триметиламин и этиламин. См., например, статью 8.М. Вегде и др., РйагтасеиИса1 8а115. 1. Рйагт. 8сг, 1977, 66: 1-19, которая включена в данное описание путем ссылки. Типичные фармацевтически приемлемые амиды согласно изобретению включают таковые, происходящие от аммиака, первичных С1-6 алкиламинов и вторичных ди(С1-6алкил)аминов. Вторичные амины включают остатки 5- или 6-членного гетероцикла или гетероароматического цикла, содержащие по меньшей мере один атом азота и необязательно от 1 до 2 дополнительных гетероатомов. Предпочтительные амиды происходят от аммиака, первичных С1-3алкиламинов и ди(С1-2алкил)аминов. Типичные фармацевтически приемлемые сложные эфиры согласно изобретению включают С1-7алкиловые, С5-7циклоалкиловые, фениловые и фенил(С1-6) алкиловые сложные эфиры. Предпочтительные сложные эфиры включают сложные метиловые эфиры.
Настоящее изобретение также включает раскрытые соединения, имеющие одну или более функциональных групп (как, например, аминогруппа или карбоксильная группа), замаскированных защитной группой. Некоторые из этих замаскированных или защищенных соединений являются фармацевтически приемлемыми; другие могут быть пригодны в качестве промежуточных продуктов. Синтетические промежуточные продукты и способы, раскрытые в данном описании, и их незначительные модификации также входят в рамки настоящего изобретения.
Гидроксизащитные группы
Защита гидроксильной группы включает простые метиловые эфиры, замещенные простые метиловые эфиры, замещенные простые этиловые эфиры, замещенные простые бензиловые эфиры и простые силиловые эфиры.
Замещенные простые метиловые эфиры
Примеры замещенных простых метиловых эфиров включают метилоксиметил, метилтиометил, трет-бутилтиометил, (фенилдиметилсилил)метоксиметил, бензилоксиметил, п-метоксибензилоксиметил, (4-метоксифенокси)метил, гваяколметил, трет-бутоксиметил, 4-пентенилоксиметил, силоксиметил, 2метоксиэтоксиметил, 2,2,2-трихлорэтоксиметил, бис(2-хлорэтокси)метил, 2-(триметилсилил) этоксиметил, тетрагидропиранил, 3-бромтетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1-метоксициклогексил, 4-метокситетрагидропиранил, 4-метокситетрагидротиопиранил, 8,8-диоксидо-4-метокси
- 12 009119 тетрагидротиопиранил, 1-[(2-хлор-4-метил)фенил]-4-метоксипиперидин-4-ил, 1,4-диоксан-2-ил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофуранил и 2,3,3а,4,5,6,7,7а-октагидро-7,8,8-триметил-4,7-метанобензофуран-2-ил.
Замещенные простые этиловые эфиры
Примеры замещенных простых этиловых эфиров включают 1-этоксиэтил, 1-(2-хлорэтокси)этил, 1метил-1-метоксиэтил, 1 -метил-1-бензилоксиэтил, 1 -метил-1-бензилокси-2-фторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил, 2-(фенилселенил)этил, трет-бутил, аллил, п-хлорфенил, п-метоксифенил, 2,4динитрофенил и бензил.
Замещенные простые бензиловые эфиры
Примеры замещенных простых бензиловых эфиров включают п-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, о-нитробензил, п-нитробензил, п-галогенбензил, 2,6-дихлорбензил, п-цианобензил, п-фенилбензил, 2- и 4-пиколил, Ы-оксидо-3-метил-2-пиколил, дифенилметил, п,п'-динитробензгидрил, 5-дибензосуберил, трифенилметил, α-нафтилдифенилметил, п-метоксифенилдифенилметил, ди(п-метоксифенил) фенилметил, три(п-метоксифенил)метил, 4-(4'-бромфенацилокси)фенилдифенилметил, 4,4',4-трис(4,5дихлорфталимидофенил)метил, 4,4',4-трис(левулиноилоксифенил)метил, 4,4',4-трис(бензоилоксифенил)метил, 3 -(имидазол-1 -илметил)бис(4',4-диметоксифенил)метил, 1,1 -бис(4-метоксифенил)-1'-пиренилметил, 9-антрил, 9-(9-фенил)ксантенил, 9-(9-фенил-10-оксо)антрил, 1,3-бензодитиолан-2-ил и 8,8диоксидобензизотиазолил.
Простые силиловые эфиры
Примеры силиловых эфиров включают триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диметилизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, диметилтексилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, трибензилсилил, три-п-ксилилсилил, трифенилсилил, дифенилметилсилил и третбутилметоксифенилсилил.
Сложные эфиры
В дополнение к простым эфирам, гидроксильная группа может быть защищена в виде сложного эфира. Примеры сложных эфиров включают формиат, бензоилформиат, ацетат, хлорацетат, дихлорацетат, трихлорацетат, трифторацетат, метоксиацетат, трифенилметоксиацетат, феноксиацетат, пхлорфеноксиацетат, п-Р-фенилацетат, 3-фенилпропионат, 4-оксопентаноат (левулинат), 4,4-(этилендитио)пентаноат, пивалоат, адамантоат, кротонат, 4-метоксикротонат, бензоат, п-фенилбензоат, 2,4,6триметилбензоат (мезитоат).
Карбонаты
Примеры карбонатов включают метил-, 9-флуоренилметил-, этил-, 2,2,2-трихлорэтил-, 2-(триметилсилил)этил-, 2-(фенилсульфонил)этил-, 2-(трифенилфосфонио)этил-, изобутил-, винил-, аллил-, п-нитрофенил-, бензил-, п-метоксибензил-, 3,4-диметоксибензил-, о-нитробензил-, п-нитробензил-, 8-бензилтиокарбонат, 4-этокси-1-нафтил-и метилдитиокарбонат.
Расщепляемые под действием реагента группы
Примеры расщепляемых под действием реагента групп включают 2-иодбензоат, 4-азидобутират, 4нитро-4-метилпентаноат, о-(дибромметил)бензоат, 2-формилбензолсульфонат, 2-(метилтиометокси) этилкарбонат, 4-(метилтиометокси)бутират и 2-(метилтиометоксиметил)бензоат.
Разнообразные сложные эфиры
Примеры разнообразных сложных эфиров включают 2,6-дихлор-4-метилфеноксиацетат, 2,6-дихлор4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)феноксиацетат, 2,4-бис(1,1-диметилпропил)феноксиацетат, хлордифенилацетат, изобутират, моносукциноат, (Е)-2-метил-2-бутеноат (тиглоат), о-(метоксикарбонил)бензоат, п-Рбензоат, α-нафтоат, нитрат, алкил-ННИ.И-тетраметилфосфородиамидат. Ν-фенилкарбамат, борат, диметилфосфинотиоил и 2,4-динитрофенилсульфенат.
Сульфонаты
Примеры сульфонатов включают сульфат, метансульфонат (мезилат), бензилсульфонат и тозилат.
Аминозащитные группы
Защита для аминогруппы включает карбаматы, амиды и специальные-NΗ-защитные группы.
Примеры карбаматов включают метил- и этилкарбаматы, замещенные этилкарбаматы, расщепляемые под действием реагента карбаматы, фотолитически расщепляемые карбаматы, производные типа мочевины и разнообразные карбаматы.
Карбаматы
Примеры метил- и этилкарбаматов включают метил- и этил-, 9-флуоренилметил-, 9-(2-сульфо) флуоренилметил-, 9-(2,7-дибром)флуоренилметил-, 2,7-ди-трет-бутил-[9-(10,10-диоксо-10,10,10,10-тетрагидротиоксантил)]метил- и 4-метоксифенацилкарбамат.
Замещенные этилкарбаматы
Примеры замещенных этилкарбаматов включают 2,2,2-трихлорэтил-, 2-триметилсилилэтил-, 2фенилэтил-, 1-(1-адамантил)-1-метилэтил-, 1,1-диметил-2-галогенэтил-, 1,1-диметил-2,2-дибромэтил-, 1,1-диметил-2,2,2-трихлорэтил-, 1 -метил-1 -(4-бифенилил)этил-, 1 -(3,5 -ди-трет-бутилфенил)-1-метилэтил-, 2-(2'- и 4'-пиридил)этил-, 2-Щ,№дициклогексилкарбоксамидо)этил-, трет-бутил-, 1-адамантил-, винил-,
- 13 009119 аллил-, 1-изопропилаллил-, циннамил-, 4-нитроциннамил-, 8-хинолил-, Ν-гидроксипиперидинил-, алкилдитио-, бензил-, п-метоксибензил-, п-нитробензил-, п-бромбензил-, п-хлорбензил-, 2,4-дихлорбензил-, 4метилсульфинилбензил-, 9-антрилметил- и дифенилметилэтилкарбамат.
Расщепляемые под действием реагента группы
Примеры расщепляемых под действием реагента групп включают 2-метилтиоэтил, 2-метилсульфонилэтил, 2-(п-толуолсульфонил)этил, [2-(1,3-дитианил)]метил, 4-метилтиофенил, 2,4-диметилтиофенил, 2-фосфониоэтил, 2-трифенилфосфониоизопропил, 1,1-диметил-2-цианоэтил, м-хлор-п-ацилоксибензил, п-(дигидроксиборил)бензил, 5-бензизоксазолилметил и 2-(трифторметил)-6-хромонилметил.
Фотолитически расщепляемые группы
Примеры фотолитически расщепляемых групп включают м-нитрофенил, 3,5-диметоксибензил, онитробензил, 3,4-диметокси-6-нитробензил и фенил(о-нитрофенил)метил.
Производные типа мочевины
Примеры производных типа мочевины включают фенотиазинил-(10)-карбонильное производное, Ν'-п-толуолсульфониламинокарбонил и Ν'-фениламинотиокарбонил.
Разнообразные карбаматы
Примеры разнообразных карбаматов включают трет-амилкарбамат, Б-бензилтиокарбамат, пцианобензил-, циклобутил-, циклогексил-, циклопентил-, циклопропилметил-, п-децилоксибензил-, диизопропилметил-, 2,2-диметоксикарбонилвинил-, о-^,№диметилкарбоксамидо)бензил-, 1,1-диметил-3Щ,№диметилкарбоксамидо)пропил-, 1,1-диметилпропинил-, ди(2-пиридил)метил-, 2-фуранилметил-, 2иодэтил-, изоборнил-, изобутил-, изоникотинил-, п-(п'-метоксифенилазо)бензил-, 1-метилциклобутил-, 1метилциклогексил-, 1 -метил-1 -циклопропилметил-, 1 -метил-1 -(3,5-диметоксифенил)этил-, 1-метил-1 -(пфенилазофенил)этил-, 1-метил-1-фенилэтил-, 1-метил-1-(4-пиридил)этил-, фенил-, п-(фенилазо)бензил-, 2,4,6-три-трет-бутилфенил-, 4-(триметиламмоний)бензил- и 2,4,6-триметилбензилкарбамат.
Примеры амидов включают
Амиды
Ν-Формил, Ν-ацетил, Ν-хлорацетил, Ν-трихлорацетил, Ν-трифторацетил, Ν-фенилацетил, Ν-3фенилпропионил, Ν-пиколиноил, Ν-3-пиридилкарбоксамид, Ν-бензоилфенилаланил-производное, Νбензоил, Ν-п-фенилбензоил.
Расщепляемые под действием реагента группы
Ν-о-Нитрофенилацетил, Ν-о-нитрофеноксиацетил, Ν-ацетоацетил, (Ν'-дитиобензилоксикарбониламино)ацетил, №3-(п-гидроксифенил)пропионил, №3-(о-нитрофенил)пропионил, №2-метил-2-(онитрофенокси)пропионил, №2-метил-2-(о-фенилазофенокси)пропионил, Ν-4-хлорбутирил, Ν-3-метилДнитробутирил, Ν-о-нитроциннамоил, Ν-ацетилметиониновое производное, Ν-о-нитробензоил, Ν-ο(бензоилоксиметил)бензоил и 4,5-дифенил-3-оксазолин-2-он.
Производные циклических имидов
Ν-Фталимид, Ν-дитиасукциноил, №2,3-дифенилмалеоил, №2,5-диметилпирролил, Ν-1,1,4,4тетраметилдисилилазациклопентановый аддукт, 5-замещенный 1,3-диметил-1,3,5-триазациклогексан-2он, 5-замещенный 1,3-дибензил-1,3,5-триазациклогексан-2-он и 1-замещенный 3,5-динитро-4-пиридонил.
Специальные-ХН-защитные группы
Примеры специальных ΝΗ-защитных групп включают
Ν-Алкил-и Ν-ариламины
Ν-Метил, Ν-аллил, №[2-(триметилсилил)этокси]метил, Ν-3-ацетоксипропил, №(1-изопропил-4нитро-2-оксо-3-пирролин-3-ил), четвертичные аммониевые соли, Ν-бензил, №ди(4-метоксифенил)метил, Ν-5-дибензосуберил, Ν-трифенилметил, №(4-метоксифенил)дифенилметил, Ν-9-фенилфлуоренил, N-2,7дихлор-9-флуоренилметилен, Ν-ферроценилметил и №2-пиколиламин-Л'-оксид.
Иминопроизводные №1,1-Диметилтиометилен, Ν-бензилиден, Ν-п-метоксибензилиден, Ν-дифенилметилен, N-[(2пиридил)мезитил] метилен и №(№,№-диметиламинометилен).
Защита для карбоксильной группы
Сложные эфиры
Примеры сложных эфиров включают формиат, бензоилформиат, ацетат, трихлорацетат, трифторацетат, метоксиацетат, феноксиацетат, п-хлорфеноксиацетат, бензоат.
Замещенные сложные метиловые эфиры
Примеры замещенных метиловых эфиров включают 9-флуоренилметил, метоксиметил, метилтиометил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, метоксиэтоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, бензилоксиметил, фенацил, п-бромфенацил, α-метилфенацил, п-метоксифенацил, карбоксамидометил и Ν-фталимидометил.
2-3амещенные сложные этиловые эфиры
Примеры 2-замещенных сложных этиловых эфиров включают 2,2,2-трихлорэтил, 2-галогенэтил, охлоралкил, 2-(триметилсилил)этил, 2-метилтиоэтил, 1,3-дитианил-2-метил, 2-(п-нитрофенилсульфенил) этил, 2-(п-толуолсульфонил)этил, 2-(2'-пиридил)этил, 2-(дифенилфосфино)этил, 1-метил-1-фенилэтил, трет-бутил, циклопентил, циклогексил, аллил, 3-бутен-1-ил, 4-(триметилсилил)-2-бутен-1-ил, циннамил,
- 14 009119 α-метилциннамил, фенил, п-(метилмеркапто)фенил и бензил.
Замещенные сложные бензиловые эфиры
Примеры замещенных сложных бензиловых эфиров включают трифенилметил, дифенилметил, бис(о-нитрофенил)метил, 9-антрилметил, 2-(9,10-диоксо)антрилметил, 5-дибензосуберил, 1-пиренилметил, 2-(трифторметил)-6-хромилметил, 2,4,6-триметилбензил, п-бромбензил, о-нитробензил, пнитробензил, п-метоксибензил, 2,6-диметоксибензил, 4-(метилсульфинил)бензил, 4-сульфобензил, пиперонил, 4-пиколил и п-Р-бензил.
Сложные силиловые эфиры
Примеры сложных силиловых эфиров включают триметилсилил, триэтилсилил, третбутилдиметилсилил, изопропилдиметилсилил, фенилдиметилсилил и ди-трет-бутилметилсилил.
Активированные сложные эфиры
Примеры активированных сложных эфиров включают тиолы.
Разнообразные производные
Примеры разнообразных производных включают оксазолы, 2-алкил-1,3-оксазолины, 4-алкил-5оксо-1,3-оксазолидины, 5-алкил-4-оксо-1,3-диоксоланы, сложные орто-эфиры, фенильную группу и пентааминокобальтовый(Ш) комплекс.
Станниловые сложные эфиры
Примеры станниловых сложных эфиров включают триэтилстаннил и три-н-бутилстаннил.
С. Синтез.
Изобретение относится к способам получения раскрытых соединений согласно традиционным способам органического синтеза, а также способам матричного и комбинаторного органического синтеза. На схемах А-С описываются предлагаемые пути синтеза. Используя эти схемы, нижеприводимые указания и примеры соединений 1-28, специалист в данной области может разработать аналогичные или подобные способы для данного соединения, которые входят в рамки изобретения. Эти способы представлены на предпочтительных схемах синтеза, но не должны рассматриваться как ограничивающие объем охраны изобретения.
Специалисту в данной области известно, что синтез соединений согласно настоящему изобретению может быть осуществлен за счет приобретения промежуточных или защищенных промежуточных соединений, указанных на любой из схем, раскрытых в данном описании. Специалисту в данной области, далее, известно, что во время любого из процессов получения соединений согласно настоящему изобретению может быть необходимо и/или желательно защищать чувствительные или реакционноспособные группы в любой из используемых молекул. Это может быть осуществлено с помощью обычных защитных групп, таких как группы, описанные в руководстве «Рго1есйуе Огоирз ΐπ Огдашс 8упШез1з», ΙοΙιη АИеу апб 8опз, 1991. Эти защитные группы могут быть удалены на подходящей стадии, используя способы, известные из уровня техники.
В случае, где способы получения соединений согласно изобретению приводят к смеси стереоизомеров, эти изомеры могут быть разделены обычными способами, такими как препаративная хроматография. Соединения могут быть получены в рацемической форме, или индивидуальные энантиомеры могут быть получены либо путем энантиоспецифического синтеза, либо путем разделения. Соединения, например, могут быть разделены на составляющие их энантиомеры стандартными способами, такими как образование диастереоизомерных пар путем солеобразования. Соединения также могут быть разделены за счет образования диастереоизомерных сложных эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального вспомогательного вещества. Альтернативно, соединения могут быть разделены при использовании хиральной колоночной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).
Примеры описанных путей синтеза включают примеры 1-7.
Соединения, аналогичные целевым соединениям этих примеров, могут быть получены подобными путями. Раскрытые соединения пригодны при основной исследовательской работе и в качестве фармацевтических средств, как описывается в ближайшем разделе.
Общее руководство
Предпочтительный синтез соединений формулы (I) представлен на схемах А-О.
Схема А. Синтез А-Ό
- 15 009119
В соответствии со схемой А, фенол А-А, множество из которых коммерчески доступно (такие как 3-метилфенол, 2-этилфенол, 2-пропилфенол, 2,3-диметилфенол, 2-хлорфенол, 2,3-дихлорфенол, 2бромфенол и 2-аминофенол) алкилируют для получения этилового эфира феноксиуксусной кислоты А-В с помощью подходящего эфира галогенуксусной кислоты, такого как этиловый эфир бромуксусной кислоты, в присутствии соответствующего основания, такого как Сз2СО3, К2СО3 или №Н, в подходящем растворителе, таком как ΟΗ^Ν или тетрагидрофуран (ТГФ). Сульфонирование этилового эфира феноксиуксусной кислоты А-В с помощью соответствующего сульфирующего агента, такого как хлорсульфоновая кислота, происходит селективно в пара-положении с образованием этилового эфира 4хлорсульфонилфеноксиуксусной кислоты А-С. Превращение сульфонилхлорида А-С в бензолтиол А-0 осуществляют с использованием металла в качестве восстановителя, такого как олово или цинк, в кислой среде, такой как этанол или диоксан.
На схемах В, Ό и Е, К8 и К9 могут быть выбраны, например, из Н, С1-8алкила, С2-8алкенила, фенила, галогена и цианогруппы.
Схема В
ϋΙΑϋ - диизопропилазодикарбоксилат
На схеме В, реакция Мацунобу 1,3-диола В-В с фенолом В-А приводит к спирту В-С с использованием триарилфосфина, такого как трифенилфосфин, и азодикарбонильного реагента, такого как диизопропилазодикарбоксилат, в подходящем растворителе, таком как ТГФ. Этиловый эфир феноксиуксусной кислоты Б-0 получают в две стадии: (1) превращение спирта В-С в мезилат в стандартных условиях с использованием метансульфонилхлорида и триэтиламина в соответствующем растворителе, таком как СН2С12, и (2) алкилирование бензолтиола Б-О, полученного согласно вышеприведенной схеме А, промежуточным мезилатом с использованием подходящего основания, такого как Сз2СО3, К2СО3 или №Н, в соответствующем растворителе, таком как ΗΗ^Ν или ТГФ, в атмосфере азота. В стандартных условиях омыления этиловый эфир феноксиуксусной кислоты Б-0 в атмосфере азота превращают в кислоту В-Е. Предпочтительные условия гидролиза включают использование №ОН в качестве основания в водноспиртовой системе растворителей, такой как вода-метанол, или использование Б1ОН в качестве основания в более «мягкой» системе вода-ТГФ.
Схема С
Восстановление сложного эфира
- 16 009119
На схеме С замещенный радикалами К5 и В6 малонат С-А восстанавливают до пропан-1,3-диола СВ с использованием подходящего восстановителя, такого как литийалюминийгидрид или диизобутилалюминийгидрид. Затем пропан-1,3-диол С-В превращают в димезилат С-С, используя метансульфонилхлорид и триэтиламин в соответствующем растворителе, таком как СН2С12, димезилат С-С вводят в реакцию с фенолом В-А в присутствии подходящего основания, такого как Сз2СО3, К2СО3 или ΝαΗ, в соответствующем растворителе, таком как СН3СN или ТГФ, с получением мезилата С’-Э. Этиловый эфир феноксиуксусной кислоты С-Е получают алкилированием бензолтиола Л-Э, полученного согласно вышеприведенной схеме А, с помощью мезилата С-Э, используя подходящее основание, такое как Сз2СО3, К2СО3 или ΝαΗ, в соответствующем растворителе, таком как СН3СN или ТГФ, в атмосфере азота. В стандартных условиях омыления этиловый эфир феноксиуксусной кислоты С-Е в атмосфере азота превращают в кислоту С-Е. Предпочтительные условия гидролиза включают использование NаОН в качестве основания в водно-спиртовой системе растворителей, такой Е1ОН в качестве основания в более «мягкой» системе вода-ТГФ.
Схема Э как вода-метанол, или использование
В соответствии со схемой Э альдегид Э-В может быть получен в две стадии метилированием кислоты Э-Л, используя (триметилсилил)диазометан в качестве метилирующего агента, с последующим восстановлением промежуточного сложного метилового эфира подходящим восстановителем, таким как диизобутилалюминийгидрид. Альдегид Э-В превращают в эпоксид Э-С взаимодействием с диметилсульфонийметилидом, который получают ίη δίίιι в результате обработки триметилсульфонийиодида сильным основанием, таким как ДМСО-анион. Раскрытие эпоксидного цикла Э-С с помощью бензолтиола Л-Э в присутствии каталитического количества тетрабутиламмонийфторида приводит к спирту ЭЭ, который окисляют до кетона Э-Е в мягких условиях окисления с использованием уксусного ангидрида и диметилсульфоксида. Некоторые типы олефинирования кетона Э-Е могут быть осуществлены с получением алкена Э-Е. Например, реакция Виттига и олефинирование Э-Е с помощью реактива Теббе все могут приводить к Э-Е. Наконец, омыление сложного этилового эфира Э-Е в стандартных условиях приводит к получению кислоты Э-С.
- 17 009119
Схема Е
На схеме Е представлен другой путь получения кислоты Е-Е, указанной на схеме В. На схеме Е эпоксид Е-В получают обработкой фенола В-А соответствующим основанием, таким как карбонат цезия, затем алкилированием с помощью хлорметилоксирана Е-А. Раскрытие эпоксидного цикла Е-В с помощью бензолтиола А-Ό, полученного согласно вышеприведенной схеме А, в присутствии каталитического количества тетрабутиламмонийфторида приводит к спирту Е-С, который окисляют до кетона Е-Ό в мягких условиях окисления с использованием уксусного ангидрида и диметилсульфоксида. Некоторые типы олефинирования кетона Ε-Ό могут быть осуществлены с получением алкена Б-Ό. Например, реакция Виттига и олефинирование Ε-Ό с помощью реактива Теббе все могут приводить к В-О. Наконец, омыление сложного этилового эфира Б-Ό в стандартных условиях приводит к получению кислоты В-Е.
Схема Е. Синтез Е-Е
4χ^Λχ'8'^~'ΝΜθ2
Е-0
БМАР - 4-(диметиламино)пиридин
В соответствии со схемой Е (4-гидроксифенил)уксусную кислоту Е-А, различные представители которой коммерчески доступны (такие как 3-бром-4-гидроксифенилуксусная кислота, 3-хлор-4-гидроксифенилуксусная кислота, 3-фтор-4-гидроксифенилуксусная кислота, 4-гидрокси-3-метоксифенилуксусная кислота и 4-гидрокси-3-нитрофенилуксусная кислота), метилируют с получением метилового эфира (4гидроксифенил)уксусной кислоты Е-В в метаноле в присутствии каталитического количества подходящей кислоты, такой как серная кислота или соляная кислота. Фенол Е-В превращают в метиловый эфир (4-диметилтиокарбамоилоксифенил)уксусной кислоты Е-С реакцией с диметилтиокарбамоилхлоридом в присутствии некоторых подходящих оснований, таких как триэтиламин и 4-(диметиламино)пиридин. При высокой температуре в предпочтительном диапазоне от 250 до 300°С соединение Е-С в высококи
- 18 009119 пящем растворителе, таком как тетрадекан, перегруппировывают в метиловый эфир (4-диметилкарбамоилсульфанилфенил)уксусной кислоты Г-О. Обработкой подходящим основанием, таким как метилат натрия, Г-0 превращают в метиловый эфир (4-меркаптофенил)уксусной кислоты Г-Е.
Схема О
Согласно схеме О метиловый эфир уксусной кислоты О-А получают алкилированием бензолтиола Г-Е, полученного согласно вышеприведенной схеме Г, мезилатом С-О с использованием подходящего основания, такого как Ск2СО3, К2СО3 или ΝαΗ, в соответствующем растворителе, таком как СН3СN или ТГФ, в атмосфере азота. В стандартных условиях омыления сложный метиловый эфир О-А гидролизуют с получением кислоты О-В.
Примеры
Пример 1.
Схема 1
Этиловый эфир (4-хлорсульфонил-2-метилфенокси)уксусной кислоты.
В колбу, содержащую хлорсульфоновую кислоту (15,0 мл, 226 ммоль) при температуре 4°С медленно добавляют этил(2-метилфенокси)ацетат 1-А (10,0 г, 51,6 ммоль). Смесь перемешивают при температуре 4°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 2 ч и затем выливают в воду со льдом. Выпавшее в осадок твердое вещество белого цвета отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакууме в течение ночи с получением 14,0 г (выход 93%) соединения 1-В в виде твердого вещества белого цвета.
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,87-7,84 (м, 2Н), 6,80 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 4,76 (с, 2Н), 4,29 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,37 (с, 3Н), 1,31 (т, 1=7,1 Гц, 3Н);
МС (Е8) т/ζ: 315 (Μ+Να+).
Этиловый эфир (4-меркапто-2-метилфенокси)уксусной кислоты.
К раствору соединения 1-В (4,70 г, 16,1 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляют 4,0М раствор НС1 в диоксане (20 мл), затем, порциями, порошок олова, 100 меш (9,80 г, 82,6 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, выливают в СН2С12/лед (100 мл) и фильтруют. Фильтрат разделяют и водный слой экстрагируют с помощью СН2С12. Объединенные органические фазы промывают водой, сушат и концентрируют, получая 3,56 г (выход 98%) соединения 1-С в виде желтого масла.
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,14-7,03 (м, 2Н), 6,59 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,60 (с, 2Н), 4,25 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
- 19 009119
Схема 2
ϋΙΑϋ - диизобутилазодикарбоксилат
СЕ3
2-(4-Трифторметилфеноксиметил)проп-2-ен-1-ол.
К смеси 4-трифторметилфенола (49,0 г, 302 ммоль), 2-метилен-1,3-пропандиола (40,0 г, 454 ммоль) и диизопропилазодикарбоксилата (67,4 г, 333 ммоль) в СН2С12 (400 мл) при температуре 0°С по каплям добавляют раствор трифенилфосфина (87,2 г, 333 ммоль) в СН2С12 (400 мл). Затем смесь перемешивают при температуре 0°С и после этого оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение ночи, СН2С12 выпаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют диэтиловый эфир и гексан и смесь охлаждают до температуры 0°С. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и фильтрат концентрируют и подвергают колоночной хроматографии (этилацетат/гексан = 1:4), получая 35,2 г (выход 50%) соединения 2-А.
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,55 (д, 1=8, 6 Гц, 2Н), 6,99 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 5,33 (д, 1=0,9 Гц, 1Н), 5,29 (д, 1=0,9 Гц, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 4,27 (д, 1=6,0 Гц, 2Н).
ею2с
2-В
Этиловый эфир {2-метил-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)аллилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты.
Общая методика 1 для получения простого тиоэфира
К раствору соединения 2-А (18,1 г, 78,2 ммоль) в СН2С12 (400 мл) при температуре 0°С добавляют триэтиламин (23,0 мл, 165 ммоль) и метансульфонилхлорид (13,4 г, 117 ммоль). Смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение ночи и разбавляют насыщенным раствором ΝηΙΙΓ03 (100 мл). Органический слой отделяют, а водный слой экстрагируют 3 раза с помощью СН2С12. Объединенные органические фазы сушат и концентрируют, получая 24,2 г неочищенного продукта.
Смесь полученного выше неочищенного продукта, этилового эфира (4-меркапто-2-метилфенокси)уксусной кислоты 1-С (21,2 г, 93,8 ммоль) и С§2С03 (76,2 г, 234 ммоль) в СН3СN (290 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляют воду и смесь экстрагируют СН2С12. Объединенные органические слои сушат, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии (этилацетат/гексан=1:10), получая 28,8 г (выход 84%) соединения 2-В.
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭСЙ) δ 7,53 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,20 (с, 1Н), 7,16 (дд, 1=8,4, 2,2 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,59 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 5,13 (д, 1=0,9 Гц, 1Н), 4,98 (с, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 4,26 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,56 (с, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 3Н);
МС (Е8) т/ζ: 463 (М+Ж+).
- 20 009119
Соединение 1. {2-Метил-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)аллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота.
Общая методика 2 для гидролиза сложных этиловых и метиловых эфиров
К раствору соединения 2-В (28,8 г, 65,5 ммоль) в ТГФ (576 мл) при температуре 0°С в атмосфере азота добавляют 1,0М раствор ЫОН (131 мл, 131 ммоль). После перемешивания в течение 45 мин при температуре 0°С и в течение 2,5 ч при комнатной температуре смесь охлаждают до температуры 0°С, подкисляют 1М НС1 и экстрагируют 3 раза этилацетатом. Экстракты сушат, концентрируют и очищают колоночной хроматографией, получая 26,7 г (выход 99%) соединения 1.
Ί 1-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,52 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,21 (с, 1Н), 7,17 (дд, 1=8,4, 2,2 Гц, 1Н), 6,95 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,62 (д, 1-8,4 Гц, 1Н), 5,14 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 4,99 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 4,65 (с, 4Н), 3,57 (с, 2Н), 2,23 (с, 3Н);
МС (Ε8) т/ζ: 435 (Μ+Να+).
Анализ для С20Н19О4Г38-0,1Н2О: вычислено, %: С 57,99; Н 4,67; 8 7,74; Г 13,76; найдено, %: С 58,06; Н 4,64; 8 7,46; Г 13,91.
Пример II.
Схема 4
ΤΜ8ΟΗΝ2
МеОН, ЕЬО
К раствору соединения 4-А (1,00 г, 4,59 ммоль) в диэтиловом эфире (Εΐ2Ο) (20 мл) и метаноле (МеОН) (10 мл) добавляют 1,0М раствор (триметилсилил)диазометана (9,16 мл, 9,16 ммоль) в гексане. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч растворители удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в Εΐ2Ο, промывают насыщенным раствором НаНСО3 и солевым раствором, сушат и концентрируют с получением 1,04 г (выход 98%) соединения 4-В.
ХН-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,54 (д, 1=8, 1 Гц, 2Н), 7,31 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 3,67 (с, 3Н), 3,01 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 2,65 (т, 1=7,7 Гц, 2Н);
МС (Ε8) т/ζ: 255 (Μ+Να+).
3-(4-Трифторметилфенил)пропионовый альдегид.
К раствору соединения 4-В (1,10 г, 4,74 ммоль) в СН2С12 (20 мл) при -78°С добавляют 1,0М раствор
- 21 009119 диизобутилалюминийгидрида (4,74 мл, 4,74 ммоль). Смесь перемешивают при -78°С в течение 10 мин и гасят 10%-ным раствором НС1 в МеОН (5 мл). После нагревания до комнатной температуры смесь отфильтровывают и фильтрат концентрируют и хроматографируют на колонке хроматографии с получением 796 мг (выход 83%) соединения 4-С.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1э) δ 9,82 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,31 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 3,01 (т, 1=7,4 Гц, 2Н), 2,82 (т, 1=7,3 Гц, 2Н).
4-ϋ
2-[2-(4-Трифторметилфенил)этил] оксиран.
Смесь ΝίΐΙΙ (52 мг, 1,3 ммоль; 60%-ная дисперсия в минеральном масле) в ДМСО (15 мл) нагревают при 70°С в течение 30 мин и оставляют охлаждаться до комнатной температуры. После разбавления ТГФ (10 мл) к смеси при 0°С медленно добавляют раствор триметилсульфонийиодида (306 мг, 1,50 ммоль) в ДМСО (10 мл). После перемешивания в течение 10 мин при 0°С добавляют раствор соединения 4-С (202 мг, 1,00 ммоль) в ТГФ (10 мл). Перемешивание продолжают в течение 1 ч при 0°С и смесь разбавляют водой и экстрагируют Εΐ2Ο. Экстракты сушат, концентрируют и хроматографируют на колонке хроматографии (этилацетат (ЕЮАс)/гексан: 1/7) с получением 147 мг (выход 68%) соединения 4-О.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,54 (д, 1=8,1 ц, 2Н), 7,31 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 2,97-2,90 (м, 1Н), 2,88-2,78 (м, 2Н), 2,75 (м, 1Н), 2,47 (дд, 1=4,9, 2,7 Гц, 1Н), 1,98-1,73 (м, 2Н).
ОН
4-Е
Этиловый эфир {4-[2-гидрокси-4-(4-трифторметилфенил)бутилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты.
Смесь соединения 4-0 (251 мг, 1,16 ммоль), этилового эфира (4-меркапто-2-метилфенокси)уксусной кислоты 1-С (394 мг, 1,74 ммоль) и тетрабутиламмонийфторида (0,12 мг, 0,12 ммоль; 1,0М раствор в ТГФ) в ТГФ (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (ЕЮАс/гексан: 1/5) с получением 250 мг (выход 49%) соединения 4-Е.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,51 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,26 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,23 (д, 1=2, 1 Гц, 1Н), 7,18 (дд, 1=8,4, 2,3 Гц, 1Н), 6,61 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,62 (с, 2Н), 4,26 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,63-3,55 (м, 1Н), 3,01 (дд, 1=13, 6, 3,4 Гц, 1Н), 2,91-2,81 (м, 1Н), 2,79-2,66 (м, 2Н), 2,56 (уш.с, 1Н), 2,25 (с, 3Н), 1,84-1,76 (м, 2Н), 1,30 (т, 1=7,1 Гц, 3Н);
МС (Е8) т/ζ: 465 (Μ+Να+).
4-Е
Этиловый эфир {2-метил-4-[2-оксо-4-(4-трифторметилфенил)бутилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты.
перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, разбавляют водой и экстрагируют Εΐ2Ο. Экстракты сушат, концентрируют и очищают с помощью колоночной хроматографии с получением 278 мг (выход 75%) соединения 4-Р.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,51 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,26 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,15 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,04 (дд, 1=8,5, 2,3 Гц, 1Н), 6,57 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,60 (с, 2Н), 4,26 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,52 (с, 2Н), 2,92 (с, 4Н), 2,23 (с, 3Н), 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 3Н);
+
МС (Е8) т/ζ: 463 (Μ+Να+).
4-6
Этиловый эфир (2-метил-4-{2-[2-(4-трифторметилфенил)этил]аллилсульфанил}фенокси)уксусной
- 22 009119 кислоты.
К раствору соединения 4-Г (53 мг, 0,12 ммоль) в ТГФ (1 мл) при -78°С медленно добавляют 0,5М раствор реактива Теббе (0,24 мл, 0,12 ммоль) в толуоле. Смесь постепенно нагревают до 0°С, перемешивают при той же температуре в течение 4,5 ч, разбавляют насыщенным раствором ΝαΙ 1СО3 и экстрагируют Е12О. Объединенные органические слои сушат, концентрируют и хроматографируют на колонке (ЕЮАс/гексан: 1/10) с получением 10 мг (выход 19%) соединения 4-О.
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС1э) δ 7,53 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,29 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,18 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,12 (дд, 1=8,4, 2,2 Гц, 1Н), 6,60 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,79 (с, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 4,26 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,45 (с, 2Н), 2,82 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 2,50 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 2,25 (с, 3Н), 1,28 (т, 1=7,1 Гц, 3Н);
МС (Е8) т/ζ: 461 (Μ+Να+).
Соединение 2. (2-Метил-4-{2-[2-(4-трифторметилфенил)этил]аллилсульфанил}фенокси)уксусная кислота.
Соединение 2 получают согласно общей методике 2 (выход 85%).
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС1э) δ 7,51 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,25 (д, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,11 (с, 1Н), 7,06 (д, 1=7,5
Гц, 1Н), 6,56 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 4,78 (с, 1Н), 4,77 (с, 1Н), 3,41 (с, 2Н), 2,79 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 2,47 (т, 1=8,0
Гц, 2Н), 2,15 (с, 3Н);
МС (Е8) т/ζ: 433 (Μ+Να+).
Пример III.
2-Хлорметилаллиловый эфир метансульфоновой кислоты.
К раствору 2-метиленпропан-1,3-диола (257 мг, 2,92 ммоль) в СН2С12 (4 мл) и СНзСN (4 мл) при 0°С добавляют Е1^ (1,76 мл, 12,6 ммоль) и метансульфонилхлорид (1,01 г, 8,79 ммоль). Потом смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч и затем оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение ночи, добавляют насыщенный раствор ΝαΙ 1СО3. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют СН2С12. Объединенные органические фазы сушат, концентрируют и хроматографируют на колонке (ЕЮАс/гексан: 1/3) с получением 313 мг (выход 58%) соединения 5-А.
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 5,47 (с, 1Н), 5,42 (с, 1Н), 4,82 (с, 2Н), 4,16 (с, 2Н), 3,06 (с, 3Н);
МС (Е8) т/ζ: 207 (Μ+Να+).
(2-Хлорметилаллилокси)бензол.
К суспензии ΝαΙ I (40 мг, 1,0 ммоль; 60%-ная дисперсия в минеральном масле) в ТГФ (2 мл) добавляют раствор фенола (94 мг, 1,0 ммоль) в ТГФ (1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин смесь добавляют к раствору 2-хлорметилаллилового эфира метансульфоновой кислоты
5-А (185 мг, 1,00 ммоль) в ТГФ (2 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем нагревают при 40°С в течение ночи, разбавляют водой и экстрагируют Е1ОАс. Экстракты сушат,
- 23 009119 концентрируют и хроматографируют на колонке (ЕЮАс/гексан: 1/9) с получением 148 мг (выход 81%) соединения 5-В.
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС1э) δ 7,30-7,27 (м, 2Н), 6,97-6,91 (м, 3Н), 5,35 (с, 1Н), 5,34 (с, 1Н), 4,60 (с, 2Н), 4,16 (с, 2Н).
5-С
Этиловый эфир [2-метил-4-(2-феноксиметилаллилсульфанил)фенокси]уксусной кислоты.
Общая методика 3 для получения простого тиоэфира
Смесь соединения 5-В (96 мг, 0,53 ммоль), этилового эфира (4-меркапто-2-метилфенокси)уксусной кислоты 1-С (145 мг, 0,642 ммоль) и С§2СО3 (417 мг, 1,28 ммоль) в СН3С\ (3 мл) перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре. Добавляют воду и смесь экстрагируют Е12О. Объединенные органические слои сушат, концентрируют и хроматографируют на колонке (ЕЮАс/гексан: 1/10) с получением 168 мг (выход 85%) соединения 5-С.
1 Н-ЯМР (400МГц, СЭС^) δ 7,28-7,23 (м, 2Н), 7,20 (д, >2,0 Гц, 1Н), 7,16 (дд, 1=8,4, 2,3 Гц, 1Н), 6,956,89 (м, 3Н), 6,59 (д, >8,4 Гц, 1Н), 5,13 (с, 1Н), 4,95 (с, 1Н), 4,60 (с, 2Н), 4,58 (с, 2Н), 4,24 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,56 (с, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 1,27 (т, 1=7,1 Гц, 3Н);
МС (Е8) т/ζ: 395 (\Г\а).
Соединение 3. [2-Метил-4-(2-феноксиметилаллилсульфанил)фенокси]уксусная кислота.
Соединение 3 получают согласно общей методике 2 (выход 86%).
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС^) δ 7,29-7,24 (м, 2Н), 7,21 (с, 1Н), 7,18 (д, >8,4 Гц, 1Н), 6,97-6,89 (м, 3Н), 6,62 (д, >8,4 Гц, 1Н), 5,15 (с, 1Н), 4,98 (с, 1Н), 4,66 (с, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 3,58 (с, 2Н), 2,23 (с, 3Н);
МС (Е8) т/ζ: 367 (\Г\а) .
Пример IV.
2-(4-Трифторметоксифеноксиметил)проп-2-ен-1 -ол.
К смеси 4-трифторметоксифенола (2,37 г, 13,1 ммоль), 2-метиленпропан-1,3-диола (1,73 г, 19,6 ммоль) и диизопропилазодикарбоксилата (3,96 г, 19,6 ммоль) в СН2С12 (50 мл) добавляют раствор Р113Р (5,13 г, 19,6 ммоль) в 50 мл СН2С12 в течение 30 мин. После перемешивания в течение 5 ч смесь разбавляют Е12О (100 мл), промывают 1н. раствором \аО11, сушат, концентрируют и хроматографируют на колонке с получением 1,7 г (выход 51%) соединения 6-А.
1 Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,13 (д, 1=9,1 Гц, 2Н), 6,91 (дд, 1=9,2, 2,3 Гц, 2Н), 5,31 (д, 1=0,9 Гц, 1Н), 5,28 (д, 1=0,9 Гц, 1Н), 4,59 (с, 2Н), 4,26 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 1,63 (т, 1=6,1 Гц, 1Н).
- 24 009119
{2-метил-4-[2-(4-трифторметоксифеноксиметил)аллилсульфанил]фенокси}
Этиловый эфир уксусной кислоты.
Соединение 6-В получают согласно общей методике 1.
' Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,21-7,11 (м, 4Н), 6,88 (дд, 1=9,2, 2,3 Гц, 2Н), 6,60 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 5,13 (д, 1=1,1 Гц, 1Н), 4,96 (д, 1=0,7 Гц, 1Н), 4,60 (с, 4Н), 4,26 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,56 (с, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 3Н);
МС (Е8) т/ζ: 479 (Μ+Να+).
О но^-0
Соединение 4. [2-Метил-4-(2-п-толилоксиметилаллилсульфанил)фенокси]уксусная кислота.
Соединение 4 получают согласно общей методике 2.
1Н-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 7,19-7,10 (м, 4Н), 6,88 (д, 1-9,2 Гц, 2Н), 6,62 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 5,13 (с, 1Н), 4,98 (с, 1Н), 4,59 (с, 4Н), 3,56 (с, 2Н), 2,21 (с, 3Н);
МС (Е8) т/ζ: 428 (М+Н+).
Анализ для С20Н19Г3О58-0,2Н2О: вычислено, %: С 55,60; Н 4,53; найдено, %: С 55,61; Н 4,36. Пример V.
Схема 7
ΟΗ3ΟΝ
НО2С^,С
Этиловый эфир {4-[2-(4-хлорфеноксиметил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты.
Общая методика 4 для получения как простого эфира, так и тиоэфира
К суспензии ΝαΗ (28 мг, 0,70 ммоль; 60%-ная дисперсия в минеральном масле) в ТГФ (1 мл) добавляют раствор 4-хлорфенола (89 мг, 0,69 ммоль) в ТГФ (1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин добавляют раствор 2-хлорметилаллилового эфира метансульфоновой кислоты 5-А (128 мг, 0,693 ммоль) в ТГФ (1 мл) и смесь нагревают при 50°С в течение ночи. К смеси последовательно добавляют этиловый эфир (4-меркапто-2-метилфенокси)уксусной кислоты 1-С (204 мг, 0,901 ммоль), С§2СО3 (450 мг, 1,38 ммоль) и СН3С№ (5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют Б12О. Органическую фазу сушат, концентрируют и хроматографируют на колонке (ЕЮАс/гексан) с получением 180 мг (выход 64%) соединения 7-А.
'[ 1-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,20 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,21-7,19 (м, 1Н), 7,15 (дд, 1=8,4, 2,2 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,59 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 5,11 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 4,95 (с, 1Н), 4,60 (с, 2Н), 4,57 (с, 2н), 4,25 (кв, 1=7,1 Гц, 2н), 3,55 (с, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 1,28 (т, 1=7,1 Гц, 3Н);
МС (Е8) т/ζ: 429 (Μ-ΝΓ).
Соединение 5. {4-[2-(4-Хлорфеноксиметил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота.
- 25 009119
Соединение 5 получают согласно общей методике 2 (выход 93%).
1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС1э) δ 7,22-7,20 (м, 1Н), 7,20 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,16 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 6,61 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 5,12 (с, 1Н), 4,97 (с, 1Н), 4,66 (с, 2Н), 4,57 (с, 2Н), 3,56 (с, 2Н), 2,23 (с, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 401 (Μ+Να+).
Пример VI.
Этиловый эфир {4-[2-(3,4-дихлорфеноксиметил)алллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты.
Соединение 8-А получают согласно общей методике 4 (выход 62%).
1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС1э) δ 7,28 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,15 (дд, 1=8,4, 2,2 Гц, 1Н), 6,99 (д, 1=2,9 Гц, 1Н), 6,74 (дд, 1=8,9, 2,9 Гц, 1Н), 6,59 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 5,09 (с, 1Н), 4,95 (с, 1Н), 4,60 (с, 2Н), 4,56 (с, 2Н), 4,25 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,53 (с, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 1,28 (т, 1=7,1 Гц, 3Н);
МС (Е8) т/ζ: 4 63 (Μ+Να+).
Соединение 6. {4-[2-(3,4-Дихлорфеноксиметил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кисло та.
Соединение 6 получают согласно общей методике 2 (выход 90%).
1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7,28 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,16 (дд, 1=8,4, 1,9 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 6,73 (дд, 1=8,9, 2,9 Гц, 1Н), 6,61 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 5,10 (с, 1Н), 4,97 (с, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 4,56 (с, 2Н), 3,54 (с, 2Н), 2,22 (с, 3Н);
Этиловый эфир {4-[2-(2,4-дихлорфеноксиметил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты.
Указанное в заголовке соединение 9-А получают согласно общей методике 4 (выход 56%).
1Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЩ δ 7,34 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,16 (м, 1Н), 7,13 (дд, 1=8,6, 2,4 Гц, 1Н), 6,81 (д, 1=8,8 Гц, 1), 6,58 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 5,15 (с, 1Н), 4,98 (с, 1Н), 4,63 (с, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 4,25 (кв, 3=1,1 Гц, 2Н), 3,59 (с, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 1,28 (т, 1=7,1 Гц, 3Н);
МС (Е8) т/ζ: 463 (Μ+Να+).
Анализ для С21Н22СЕО48: вычислено, %: С 57,15; Н 5,02; найдено, %: С 57,52; Н 4,92.
Соединение 7. {4-[2-(2,4-Дихлорфеноксиметил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота. Соединение 7 получают согласно общей методике 2 (выход 91%).
- 26 009119 1 Н-ЯМР (400 МГц, СЭСк) δ 7,35 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,18-7,12 (м, 2Н), 6,81 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,61 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 5,16 (с, 1Н), 5,01 (с, 1Н), 4,66 (с, 2н), 4,64 (с, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 2,23 (с, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 435 (Μ+Να+).
Пример VIII.
Этиловый эфир {4-[2-(4-хлор-3-трифторметилфеноксиметил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси} уксусной кислоты.
Указанное в заголовке соединение 10-А получают согласно общей методике 4 (выход 83%).
1 Н-ЯМР (400 МГц, СЭСк) δ 7,36 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,15 (дд, 1=8,4, 2,1 Гц, 1Н), 6,97 (дд, 1=8,8, 2,9 Гц, 1Н), 6,59 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 5,11 (с, 1Н), 4,97 (с, 1Н), 4,61 (с, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 4,25 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,55 (с, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 1,28 (т, 1=7,1 Гц, 3Н);
МС (Е8) т/ζ: 497 (Μ+Να+).
Анализ для С22Н22С1В3О48: вычислено, %: С 55,64; Н 4,67; найдено, %: С 55,76; Н 4,52.
Соединение 8. {4-[2-(4-Хлор-3-трифторметилфеноксиметил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси} уксусная кислота.
Соединение 8 получают согласно следующей общей методике 2 (выход 86%).
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭСк) δ 7,35 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,16 (дд, 1=8,5, 2,1 Гц, 1Н), 6,96 (дд, 1=8,8, 3,0 Гц, 1Н), 6,61 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 5,12 (д, 1=0,9 Гц, 1Н), 4,99 (с, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 3,56 (с, 2Н), 2,23 (с, 3Н);
Этиловый эфир {4-[2-(4-метоксифеноксиметил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты. Указанное в заголовке соединение 11-А получают согласно общей методике 4 (выход 60%). 1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС1з) δ 7,19 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,14 (дд, 1=8,4, 2,2 Гц, 1Н), 6,85-6,77 (м, 4Н), 6,58 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 5,11 (с, 1Н), 4,57 (с, 2Н), 4,54 (с, 2Н), 4,23 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 3,55 (с, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 1,26 (т, 1=7,1 Гц, 3Н);
Соединение 9. {4-[2-(4-Метоксифеноксиметил) аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота. Соединение 9 получают согласно общей методике 2 (выход 90%).
МС (Е8) т/ζ: 397 (Μ+Να+).
Пример X.
Этиловый эфир {4-[2-(4-диметиламинофеноксиметил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты.
Указанное в заголовке соединение 12-А получают согласно общей методике 4 (выход 80%).
1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7,20 (с, 1Н), 7,16 (дд, 1=8,4, 2,2 Гц, 1Н), 6,73 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,60 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,85 (д, 1=9,1 Гц, 2Н), 5,13 (д, 1=1,1 Гц, 1Н), 4,94 (с, 1Н), 4,60 (с, 2Н), 4,56 (с, 2Н), 4,25 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,57 (с, 2Н), 2,87 (с, 6Н), 2,24 (с, 3Н), 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 3Н);
- 27 009119
МС (Е8) т/ζ: 416 (Μ-Ха).
Соединение 10. {4-[2-(4-Диметиламинофеноксиметил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота.
Соединение 10 получают согласно общей методике 2 (выход 85%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ΜеОΗ-ά4) δ 7,17 (с, 1Н), 7,15 (дд, 1=8,5, 2,1 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=9,1 Гц, 2Н), 6,82 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 6,69 (д, 5=8,4 Гц, 1Н), 5,04 (д, 5=1,3 Гц, 1Н), 4,90 (с, 1Н), 4,56 (с, 2Н), 4,54 (с, 2Н), 3,55 (с, 2Н), 2,88 (с, 6Н), 2,18 (с, 3Η);
МС (Е8) т/ζ: 388 (Μ-Ха).
Пример XI.
Схема 13
1-(2-Хлорметилаллилокси)-4-трифторметилбензол.
К суспензии ХаИ (60 мг, 1,5 ммоль; 60%-ная дисперсия в минеральном масле) в ТГФ (2 мл) добавляют раствор 4-трифторметилфенола (162 мг, 1,00 ммоль) в ТГФ (1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин смесь добавляют к раствору 2-хлорметилаллилового эфира метансульфоновой кислоты 5-А (185 мг, 1,00 ммоль) в ТГФ (3 мл) при 0°С. Смесь нагревают при 60-70°С в течение 3 ч и при 40-50°С в течение ночи, разбавляют водой и экстрагируют ЕЮАс. Экстракты сушат, концентрируют и хроматографируют на колонке (ЕЮАс/гексан: 1/10) с получением 221 мг (выход 88%) соединения 13-А.
1Н-ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 7,55 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,00 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 5,42 (с, 1Н), 5,37 (с, 1Н), 4,68 (с, 2Н), 4,19 (с, 2Н).
Этиловый эфир {2-хлор-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)аллилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты.
Соединение 13-С получают согласно общей методике 3 (выход 80%), заменяя этиловый эфир (4меркапто-2-метилфенокси)уксусной кислоты 1-С на этиловый эфир (2-хлор-4-меркаптофенокси) уксусной кислоты 13-В.
1Н-ЯМР (400 МГц, СВОД δ 7,53 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,43 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,20 (дд, 1=8,5, 2,3 Гц, 1Н),
6,96 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,73 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 5,17 (с, 1Н), 5,01 (с, 1Н), 4,66 (с, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 4,26 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,59 (с, 2Н), 1,28 (т, 1=7,1 Гц, 3Η);
МС (Е8) т/ζ: 483 (Μ-Ха).
Соединение 11. {2-Хлор-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)аллилсульфанил]фенокси}уксусная
- 28 009119 кислота.
Соединение 11 получают согласно следующей общей методике 2 (выход 95%).
1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,54 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,44 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,22 (дд, 1=8,5, 2,2 Гц, 1Н),
6,96 (д, 1=8, 6 Гц, 2Н), 6,77 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 5,19 (с, 1Н), 5,04 (с, 1Н), 4,71 (с, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 3,61 (с, 2Н);
МС (Е8) т/ζ: 455 (Μ+Να+).
Анализ для С19Н16С1Е3О48: вычислено, %: С 52,72; Н 3,72; найдено, %: С 52,79; Н 3,59.
Пример XII.
Схема 14
1. МеО2ССН2Вг, 082003,ΟΗ3ΟΝ
2. Н8О3С!
МеОгСч^О
14-А, 58%
5п, НС1
МеОН
МеО2С
14-А
Метиловый эфир (4-хлорсульфонил-2-трифторметилфенокси) уксусной кислоты.
Смесь 2-трифторметилфенола (4,66 г, 28,8 ммоль), метилового эфира бромуксусной кислоты (4,01 г, 26,2 ммоль) и Сз2СО3 (18,8 г, 57,6 ммоль) в ΟΗ^Ν (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, отфильтровывают и промывают СН3СМ Фильтрат концентрируют, остаток растворяют в Е12О и промывают 1н. раствором ΝαΟΗ (3 раза) и Н2О (2 раза). Органическую фазу сушат и концентрируют с получением 5,87 г (выход 87%) алкилированного продукта, метилового эфира (2-трифторметилфенокси)уксусной кислоты.
В колбу, содержащую хлорсульфоновую кислоту (5,93 г, 50,9 ммоль), при 0°С медленно добавляют полученное выше соединение (2,65 г, 11,3 ммоль). Затем полученный раствор перемешивают при 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего выливают на лед при перемешивании. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают, растворяют в СН2С12, промывают солевым раствором, сушат и концентрируют с получением 2,50 г (выход 66%) соединения 14-А.
1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8,28 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,17 (дд, 1=9,0, 2,4 Гц, 1Н), 7,04 (д, 1=9, 0 Гц, 1Н), 4,90 (с, 2Н), 3,84 (с, 3Н);
МС (Е8) т/ζ: 355 (Μ+Να+).
Метиловый эфир (4-меркапто-2-трифторметилфенокси)уксусной кислоты.
К раствору соединения 14-А (2,30 г, 6,91 ммоль) в МеОН (12 мл) добавляют 4М раствор НС1 в диоксане (12 мл, 4 8 ммоль) с последующим добавлением, порциями, порошка олова (4,10 г, 34,5 ммоль). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, затем выливают в смесь лед/СН2С12. Водный слой отделяют и экстрагируют СН2С12. Органические экстракты сушат и концентрируют с получением соединения 14-В.
1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8,28 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,41 (дд, 1=8,6, 2,3 Гц, 1Н), 6,78 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 4,70 (с, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 3,47 (с, 1Н);
МС (Е8) т/ζ: 289 (Μ+Να+).
- 29 009119
Метиловый эфир {2-трифторметил-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)аллилсульфанил]фенокси} уксусной кислоты.
Соединение 14-С получают согласно общей методике 3 (выход 85%), заменяя этиловый эфир (4меркапто-2-метилфенокси)уксусной кислоты 1-С на метиловый эфир (4-меркапто-2-трифторметилфенокси)уксусной кислоты 14-В.
1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,63 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,47 (дд, 1=8,6, 2,2 Гц, 1Н),
6,96 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,77 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 5,19 (с, 1Н), 5,01 (с, 1Н), 4,70 (с, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 3,79 (с, 3н), 3,61 (с, 2Н);
МС (ЕЗ) т/ζ: 503 (Μ+Νι+).
Соединение 12. {2-Трифторметил-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)аллилсульфанил]фенокси} уксусная кислота.
Соединение 12 получают согласно общей методике 2 (выход 90%).
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,63 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,48 (дд, >8,б, 2,2 Гц, 1Н), 6,95 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,80 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 5,19 (с, 1Н), 5,02 (с, 1Н), 4,71 (с, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 3,61 (с, 2Н);
МС (ЕЗ) т/ζ: 489 (Μ+Νι+).
Анализ для С20Н16Р6О4З: вычислено, %: С 52,72; Н 3,73; найдено, %: С 52,53; Н 3,52.
Пример XIII.
Метиловый эфир (3-хлор-4-хлорсульфонилфенокси)уксусной кислоты.
Соединение 15-А получают по той же методике, как в случае получения соединения 14-А (выход 75%).
1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 8,09 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,92 (дд, 1=9,1, 2,6 Гц, 1Н),
4,75 (с, 2Н), 3,84 (с, 3Н); МС (ЕЗ) т/ζ: 321 (Μ+Νι+).
МеОгС
15-В
Метиловый эфир (3-хлор-4-меркаптофенокси)уксусной кислоты.
Указанное в заголовке соединение 15-В получают по той же методике, как в случае соединения 14В (выход 94%).
1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7,27 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,74 (дд, 1=8,7, 2,7 Гц, 1Н), 4,60 (с, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 3,71 (д, 1=5,6 Гц, 1Н);
МС (ЕЗ) т/ζ: 231 (Μ+Νι+).
МеОгС
15-С
Метиловый эфир {3-хлор-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)аллилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты.
Указанное в заголовке соединение 15-С получают согласно общей методике 3 (выход 88%), заменяя этиловый эфир (4-меркапто-2-метилфенокси)уксусной кислоты 1-С на метиловый эфир (3-хлор-4меркаптофенокси)уксусной кислоты 15-В.
1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7,53 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,35 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,98-6,95 (м, 3Н), 6,73 (дд, 1=8,7, 2,8 Гц, 1Н), 5,14 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 5,00 (д, 1=0,8 Гц, 1Н), 4,66 (с, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 3,62 (с, 2Н);
- 30 009119
МС (Е8) т/ζ: 4 69 (Μ+Να+).
Анализ для С20Н18С1Г3О48: вычислено, %: С 53,76; Н 4,06; найдено, %: С 54,05; Н 3,78.
Соединение 13. {3-Хлор-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)аллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота.
Соединение 13 получают согласно общей методике 2 (выход 95%).
1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7,52 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,34 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,99-6,94 (м, 3Н), 6,74 (дд, 1=8,7, 2,6 Гц, 1Н), 5,15 (д, 1=0,7 Гц, 1Н), 5,00 (с, 1Н), 4,66 (с, 2н), 4,62 (с, 2Н), 3,62 (с, 2Н);
{ 2-метокси-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил )аллилсульфанил ] фенокси }
Метиловый эфир уксусной кислоты.
Указанное в заголовке соединение 16-А получают согласно общей методике 3 (выход 87%).
1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7,53 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,03 (дд, 1=8,4, 2,1 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,91 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 6,79 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 5,13 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 4,96 (с, 1Н), 4,65 (с, 4Н), 3,85 (с, 3н), 3,78 (с, 3Н), 3,55 (с, 2Н);
МС (Е8) т/ζ: 4 65 (Μ+Να+).
Соединение 14. {2-Метокси-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)аллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота.
Соединение 14 получают согласно общей методике 2 (выход 94%).
1Н-ЯМР (300 МГц, МеОН-б4) δ 7,54 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,04 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,03-6,99 (м, 2Н), 6,88 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 5,11 (с, 1Н), 4,97 (с, 1Н), 4,69 (с, 2Н), 4,55 (с, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 3,60 (с, 2Н);
МС (Е8) т/ζ: 451 (Μ+Να+).
Пример XV.
К раствору диизобутилалюминийгидрида (1,0М раствор в СН2С12, 6,75 мл, 6,75 ммоль) в СН2С12 (5 мл) при -78°С добавляют раствор диэтилового эфира 2-изопропилиденмалоновой кислоты (300 мг, 1,50
- 31 009119 ммоль) в СН2С12 (2 мл). Реакционную смесь оставляют нагреваться до 0°С, перемешивают при этой же температуре в течение 1 ч и гасят МеОН (8 мл). Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают на целите и промывают СН2С12/МеОН. Фильтрат концентрируют с получением 61 мг (выход 35%) соединения 17-А.
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 4,27 (с, 4Н), 3,25 (уш.с, 2Н), 1,78 (с, 6Н).
1-Хлор-2-хлорметил-3-метилбут-2-ен.
К раствору соединения 17-А (200 мг, 1,72 ммоль) в СН2С12 (3 мл) при 0°С добавляют Εΐ3Ν (0,960 мл, 6,90 ммоль) и метансульфонилхлорид (592 мг, 5,17 ммоль). Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры, перемешивают при этой же температуре в течение 3 ч и разбавляют насыщенным раствором NаНСО3. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют СН2С12. Объединенные органические фазы сушат, концентрируют и хроматографируют с помощью колоночной хроматографии (ЕЮЛе/гексан: 1/7) с получением 171 мг (выход 65%) соединения 17-В.
1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 4,26 (с, 4Н), 1,87 (с, 6Н).
Этиловый эфир [4-(2-хлорметил-3-метилбут-2-енилсульфанил)-2-метилфенокси]уксусной кислоты. Соединение 17-С получают согласно общей методике 3 (выход 38%).
1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7,20 (с, 1Н), 7,17 (дд, 1=8,4, 2,1 Гц, 1Н), 6,61 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,62 (с, 2Н), 4,28 (с, 2Н), 4,26 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,61 (с, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 1,78 (с, 3Н), 1,53 (с, 3Н), 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 3Н);
Этиловый эфир {2-метил-4-[3-метил-2-(4-трифторметилфенокси-метил)бут-2-енилсульфанил] фенокси}уксусной кислоты.
Соединение 17-0 получают согласно общей методике 3 (выход 68%), заменяя этиловый эфир (4меркапто-2-метилфенокси)уксусной кислоты 1-С на 4-трифторметилфенол.
1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7,54 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,20 (с, 1Н), 7,17 (дд, 1=8,4, 2,2 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,59 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 4,25 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,65 (с, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 1,78 (с, 3Н), 1,59 (с, 3Н), 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 3Н);
МС (Е8) т/ζ: 491 (Μ+Να+).
Анализ для С24Н27Е3О48: вычислено, %: С 61,52; Н 5,81; найдено, %: С 61,69; Н 5,99.
Соединение 15. {2-Метил-4-[3-метил-2-(4-трифторметилфеноксиметил)бут-2-енилсульфанил] фенокси}уксусная кислота.
Соединение 15 получают согласно общей методике 2 (выход 95%).
1Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7,52 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,18 (с, 1Н), 7,15 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,57 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 4,56 (с, 2Н), 3,65 (с, 2Н), 2,18 (с, 3Н), 1,78 (с, 3Н), 1,60 (с, 3Н),;
МС (Е8) т/ζ: 463 (Μ+Να+).
- 32 009119
Пример XVI.
Схема 18
Соединение 16
НМРТ - гексаметилфосфортриамид
2-(4-Трифторметилфеноксиметил)оксиран.
Смесь 4-трифторметилфенола (7,80 г, 48,1 ммоль), 2-хлорметилоксирана (11,2 г, 121 ммоль) и С§2СО3 (15,7 г, 48,2 ммоль) в диоксане (8 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3-4 ч и затем оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Добавляют воду и ИБО, отделяют органическую фазу и водную фазу экстрагируют НьО. Объединенные органические слои сушат, концентрируют и хроматографируют на колонке (СН2С12/гексан: 1/1) с получением 8,40 г (выход 80%) соединения 18-А.
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС1з) δ 7,55 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,99 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 4,29 (дд, 1=11,1, 3,0 Гц, 1Н), 3,98 (дд, 1=11,1, 5,8 Гц, 1Н), 3,37 (м, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 2,77 (дд, 1=4,9, 2,6 Гц, 1Н).
Этиловый эфир {4-[2-гидрокси-3-(4-трифторметилфенокси)-пропилсульфанил]-2-метилфенокси} уксусной кислоты.
К смеси соединения 18-А (2,57 г, 11,8 ммоль) и этилового эфира (4-меркапто-2метилфенокси)уксусной кислоты 1-С (4,00 г, 17,7 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют 1,0М раствор тетрабутиламмонийфторида в ТГФ (0,44 мл, 0,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, нагревают при 60°С в течение 1 ч, концентрируют и очищают с помощью колоночной хроматографии (СН2С12) с получением 4,45 г (выход 85%) соединения 18-В.
1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС1з) δ 7,50 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,25 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,21 (дд, 1=8,4, 2,3 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,58 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 4,24 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,05-4,00 (м, 3Н), 3,13 (дд, 1=13,7, 5,1 Гц, 1Н), 3,04 (дд, 1=13,9, 6,5 Гц, 1Н), 2,92 (д, 1=4,2 Гц, 1Н), 2,23 (с, 3Н), 1,28 (т, 1=7,1 Гц, 3Н);
МС (Ε8) т/ζ: 4 67 (Μ+Να+).
Этиловый эфир {2-метил-4-[2-оксо-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]фенокси}
- 33 009119 уксусной кислоты.
Реакционную смесь соединения 18-В (1,08 г, 2,43 ммоль), Ас2О (2,56 мл, 27,2 ммоль) и ДМСО (3,84 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч и разбавляют насыщенным раствором ΝαΙ 1СО3 и Е12О. Органическую фазу отделяют, промывают водой (3 раза), сушат и хроматографируют на колонке (ЕЮАс/гексан: 1/4) с получением 892 мг (выход 83%) соединения 18-С.
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС1э) δ 7,53 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,24 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,20 (дд, 1=8,4, 2,3 Гц, 1Н), 6,88 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,61 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,77 (с, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 4,25 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,72 (с, 2н), 2,24 (с, 3Н), 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 3Н);
Этиловый эфир фенокси}уксусной кислоты.
{4-[3,3-дифтор-2-(4-трифторметилфеноксиметил)аллилсульфанил]-2-метилВ колбу, содержащую ТГФ (3 мл), при 0°С добавляют Вг2СГ2 (0,091 мл, 1,0 ммоль) с последующим добавлением гексаметилфосфортриамида (НМРТ) (0,364 мл, 2,00 ммоль). Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и добавляют раствор соединения 18-С (221 мг, 0,500 ммоль) в ТГФ (2 мл). После перемешивания в течение ночи смесь разбавляют водой и экстрагируют ЕЮАс. Экстракты сушат, концентрируют и хроматографируют на колонке (ЕЮАс/гексан: 1/9) с получением 18 6 мг (выход 78%) соединения 18-Ώ.
1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС1э) δ 7,53 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,22 (с, 1Н), 7,18 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,59 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 4,59 (с, 2н), 4,24 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,57 (с, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 1,27 (т, 1=7,1 Гц, 3Н);
МС (Е8) т/ζ: 499 (Μ+Να+).
Соединение 16. {4-[3,3-Дифтор-2-(4-трифторметилфеноксиметил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота.
Соединение 16 получают согласно общей методике 2 (выход 91%).
1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7,54 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,22 (с, 1Н), 7,19 (дд, 1=8,4, 2,2 Гц, 1Н), 6,94 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,62 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,66 (с, 4Н), 3,58 (т, 1=1,7 Гц, 2Н), 2,22 (с, 3Н);
МС (Е8) т/ζ: 471 (Μ+Να+).
Пример XVII.
Этиловый эфир {4-[3-циано-2-(4-трифторметилфеноксиметил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси} уксусной кислоты.
Смесь соединения 18-С (80 мг, 0,18 ммоль) и (трифенилфосфоранилиден)ацетонитрила (109 мг, 0,362 ммоль) в СН2С12 (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (СН2С12/гексан: 1/1) с получением 76 мг
- 34 009119 (выход 90%) соединения 19-А.
1Н-ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 7,56 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,28-7,23 (м, 2Н), 6,93 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,64 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 5,49 (с, 1Н), 4,76 (д, 1=1,7 Гц, 2Н), 4,62 (с, 2Н), 4,25 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,81 (с, 2Н), 2,25 (с, 3Н), 1,28 (т, 1=7,1 Гц, 3Н);
МС (Е8) т/ζ: 488 (Μ+Να+).
Соединение 17. {4-[3-Циано-2-(4-трифторметилфеноксиметил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси} уксусная кислота.
Соединение 17 получают согласно общей методике 2 (выход 85%). МС (Е8) т/ζ: 460 (Μ+Να+).
Пример XVIII.
Этиловый эфир {2-метил-4-[3-фенил-2-(4-трифторметилфеноксиметил)аллилсульфанил]фенокси} уксусной кислоты.
Раствор бензилтрифенилфосфонийхлорида (98 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ (2 мл) обрабатывают 1,0М раствором натриевой соли 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана ^аНМЭ8) в ТГФ (0,230 мл, 0,230 ммоль) при 0°С в течение 30 мин и затем добавляют раствор соединения 18-С (100 мг, 0,226 ммоль) в ТГФ (1 мл). Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры, перемешивают в течение 2 ч, разбавляют насыщенным раствором NаНСО3 и экстрагируют Е12О. Экстракты сушат, концентрируют и хроматографируют на колонке (ЕЮАс/гексан: 1/9) с получением 52 мг (выход 44%) соединения 20-А в виде смеси Е- и Ζ-изомеров.
Основной компонент (58% от смеси):
1Н-ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 7,50 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,34-7,17 (м, 5Н), 7,11-7,06 (м, 2Н), 6,89 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,60 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 4,80 (с, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 4,24 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,69 (с, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 1,27 (т, 1=7,1 Гц, 3н);
МС (Е8) т/ζ: 539 ι\1·\;Γ).
Второстепенный компонент (42% от смеси):
!Н-ЯМР (300 МГц, СБСЬ) δ 7,54 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,34-7,17 (м, 5Н), 7,11-7,06 (м, 2Н), 6,99 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,72 (с, 1Н), 6,52 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 4,76 (с, 2Н), 4,57 (с, 2Н), 4,25 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,80 (с, 2Н),
2,16 (с, 3Н), 1,28 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
Соединение 18. {2-Метил-4-[3-фенил-2-(4-трифторметилфеноксиметил)аллилсульфанил]фенокси} уксусная кислота.
Соединение 18 получают согласно общей методике 2 (выход 90%).
Основной компонент (58% от смеси Е- и Ζ-изомеров):
- 35 009119 1Н-ЯМР (300 МГц, СБСЬ) δ 7,46-6,40 (м, 13Н), 4,74 (с, 2Н), 4,28 (с, 2Н), 3,64 (с, 2Н), 2,07 (с, 3Н); МС (Е8) т/ζ: 511 (М+№+).
Второстепенный компонент (42% от смеси Е-и Ζ-изомеров):
1Н-ЯМР (300 МГц, СПС1;) δ 7,49-6,47 (м, 13Н), 4,69 (с, 2Н), 4,28 (с, 2Н), 3,75 (с, 2Н), 2,01 (с, 3Н). Пример XIX.
Схема 21
21-А
Этиловый эфир {2-метил-4-[3-нафталин-1-ил-2-(4-трифторметилфеноксиметил)аллилсульфанил] фенокси}уксусной кислоты.
Раствор (1-нафтилметил)трифенилфосфонийхлорида (111 мг, 0,253 ммоль) в ТГФ (3 мл) обрабатывают 1,0М раствором N111М1)^ в ТГФ (0,230 мл, 0,230 ммоль) при 0°С в течение 20 мин и затем добавляют раствор соединения 18-С (100 мг, 0,226 ммоль) в ТГФ (1 мл). Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры, перемешивают в течение 3 ч, концентрируют и хроматографируют на колонке (Еΐ0Αс/гексан: 1/10) с получением 49 мг (выход 38%) соединения 21-А в виде смеси Е- и Ζизомеров в соотношении 1:1.
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭСЬ) δ 7,82 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,76 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,59-7,56 (м, 3Н), 7,49-7,15 (м, 13Н), 7,09-7,06 (м, 3Н), 6,95-6,92 (м, 2Н), 6,83-6,80 (м, 3Н), 6,65 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,29 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 4,94 (д, 1=1,0 Гц, 2Н), 4,71 (с, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 4,47 (с, 2Н), 4,25 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,23 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,84 (с, 2Н), 3,72 (с, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 2,00 (с, 3Н), 1,28 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,25 (т, 1=7,1 Гц, 3Н);
МС (Е8) т/ζ: 589 (М+№+).
Соединение 19. {2-Метил-4-[3-нафталин-1-ил-2-(4-трифторметилфеноксиметил)аллилсульфанил] фенокси)уксусная кислота.
Соединение 19 получают согласно общей методике 2 (выход 91%) в виде смеси Е- и Ζ-изомеров в соотношении 1:1.
1Н-ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 7,64-6,66 (м, 30Н), 4,76 (с, 2Н), 4,56 (с, 2Н), 3,92 (с, 4Н), 3,68 (с, 2Н), 3,57 (с, 2Н), 1,97 (с, 3Н), 1,72 (с, 3Н);
МС (Е8) т/ζ: 537 (М-Н+).
- 36 009119
Пример XX.
Схема 22
4-Трифторметилфениловый эфир акриловой кислоты.
К раствору трифторметилфенола (2,00 г, 12,3 ммоль) в СН2С12 (20 мл) при 0°С добавляют 3бромпропионилхлорид (2,55 г, 14,9 ммоль) и триэтиламин (3,4 мл, 24 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи растворитель выпаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют 1ί2Ο и твердое вещество отфильтровывают и промывают Γΐ2Ο. Фильтрат промывают водой, сушат, концентрируют и очищают с помощью колоночной хроматографии с получением 2,04 г (выход 77%) соединения 22-А в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7,67 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,27 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,64 (дд, 1=17,3, 1,2 Гц, 1Н), 6,33 (дд, 1=17,3, 10,4 Гц, 1Н), 6,06 (дд, 1=10,4, 1,2 Гц, 1Н);
Л*
з
4-Трифторметилфениловый эфир 3-(4-этоксикарбонилметокси-3-метилфенилсульфанил)пропионовой кислоты.
Соединение 22-В получают согласно общей методике 3 (выход 70%, прозрачное масло).
Ή-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7,65 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,29 (с, 1Н), 7,26 (дд, 1=8,3, 2,3 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,65 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 4,63 (с, 2Н), 4,27 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,16 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,84 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 1,30 (т, 1=7,1 Гц, 3Н);
Этиловый эфир {2-метил-4-[3-(4-трифторметилфенокси)бут-3-енилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты.
К раствору соединения 22-В (54 0 мг, 1,22 ммоль) в ТГФ (10 мл) при-20°С добавляют 0,5М раствор реактива Теббе (3,0 мл, 1,5 ммоль) в толуоле. Смесь перемешивают при -20°С в течение 1 ч, затем оставляют нагреваться до 0°С, гасят с помощью насыщенного раствора N11,|С1 и распределяют между Εΐ2Ο и водой. Органический слой сушат, концентрируют и дважды очищают с помощью колоночной хроматографии и препаративной тонкослойной хроматографии (ТСХ) (8ΐΟ2), получая 44 мг (выход 8%) соединения 22-С в виде прозрачного масла.
Ή-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7,59 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,25 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,20 (дд, 1=8,4, 2,3 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,63 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,63 (с, 2Н), 4,36 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 4,27 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н),
4,16 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 3,08 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,55 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,27 (с, 3Н), 1,30 (т, 1=7,1 Гц, 3Н);
МС (Е8) т/ζ: 463 (Μ+Να+).
- 37 009119
Соединение 20. {2-Метил-4-[3-(4-трифторметилфенокси)бут-3-енилсульфанил]фенокси}уксусная кислота.
Соединение 20 получают согласно общей методике 2 (выход 100%, прозрачное масло).
1Н-ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 7,59 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,24 (с, 1Н), 7,20 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,66 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 4,67 (с, 2Н), 4,36 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 4,16 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 3,08 (т, 1=7,4 Гц, 2Н), 2,54 (т, 1=7,4 Гц, 2Н), 2,26 (с, 3Н);
МС (Е8) т/ζ: 435 (Μ+Να+).
Пример XXI.
4-Трифторметилфениловый эфир хлоруксусной кислоты.
К раствору трифторметилфенола (300 мг, 1,85 ммоль) в СН2С12 (5 мл) при 0°С добавляют хлорацетилхлорид (255 мг, 2,26 ммоль) и триэтиламин (290 мг, 2,87 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют СН2С12. Экстракты сушат, концентрируют и очищают с помощью колоночной хроматографии с получением 370 мг (выход 84%) соединения 23-А в виде желтого масла.
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,68 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,28 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 4,32 (с, 2Н).
23-В
Этиловый эфир [2-метил-4-(4-трифторметилфеноксикарбонилметилсульфанил)фенокси]уксусной кислоты.
Соединение 23-В получают согласно общей методике 3 (выход 75%, прозрачное масло).
1Н-ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 7,63 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,37 (с, 1Н), 7,34 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,11 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,65 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 4,26 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,73 (с, 2Н), 2,27 (с, 3Н), 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 3Н);
Этиловый эфир {2-метил-4-[2-(4-трифторметилфенокси)аллилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты.
К раствору соединения 23-В (180 мг, 0,421 ммоль) в ТГФ (1 мл) при -78°С добавляют 0,5М раствор реактива Теббе (1,0 мл, 0,5 ммоль) в толуоле. Смесь перемешивают в диапазоне температур от -78 до 0°С в течение 1 ч, гасят 6 каплями 2М водного раствора ΝαΟΙ 1 и отфильтровывают через целит. Фильтрат сушат над Να28Ο4, концентрируют и очищают с помощью колоночной хроматографии с получением 37 мг (выход 21%) соединения 23-С в виде прозрачного масла.
- 38 009119 2Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 7,58 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,29 (с, 1Н), 7,25 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,09 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,64 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 4,40 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 4,27 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,19 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 3,59 (с, 2Н), 2,27 (с, 3Н), 1,30 (т, 1=7,1 Гц, 3Н);
МС (Е8) т/ζ: 449 (М+Ыа+).
Соединение 21. {2-Метил-4-[2-(4-трифторметилфенокси)аллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота. Соединение 21 получают согласно общей методике 2 (выход 100%, прозрачное масло).
2Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,58 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,27 (м, 2Н), 7,09 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,67 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 4,69 (с, 2Н), 4,40 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 4,19 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 3,59 (с, 2Н), 2,26 (с, 3Н);
МС (Е8) т/ζ: 421 (М+Ыа+).
РАВ-НКМ8 (масс-спектрометрия высокого разрешения с ионизацией путем бомбардировки быстрыми атомами) (М+): вычислено 398,0800; найдено 398,0800.
Пример XXII.
Схема 26
Метиловый эфир {3-хлор-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)аллилсульфанил]фенил}уксусной кислоты.
Указанное в заголовке соединение 26-В получают согласно общей методике 3 (выход 80%), заменяя этиловый эфир (4-меркапто-2-метилфенокси)уксусной кислоты 1-С на метиловый эфир (3-хлор-4меркаптофенил )уксусной кислоты 26-А (см. ШО-9932465).
2Н-ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ 7,53 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,31 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,09 (дд, 1=8,1, 1,9 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 5,23 (с, 1Н), 5,18 (д, 1=0,7 Гц, 1Н), 4,67 (с, 2Н), 3,70 (с, 5Н), 3,56 (с, 2Н);
МС (Е8) т/ζ: 453 (М+Ыа+).
Анализ для С20Н18С1Р3О38: вычислено, %: С 55,75; Н 4,21; найдено, %: С 55,58; Н 3,86.
Соединение 22. {3-Хлор-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил) аллилсульфанил] фенил }уксусная кислота.
Соединение 22 получают согласно общей методике 2 (выход 93%).
2Н-ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) 5 7,52 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,31 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,08 (дд, 1=8,1, 1,7 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 5,24 (с, 1Н), 5,19 (с, 1Н), 4,66 (с, 2Н), 3,71 (с, 2Н), 3,57 (с, 2Н);
МС (Е8) т/ζ: 439 (М+Ыа+).
Анализ для С19Н16С1Р3О38: вычислено, %: С 54,75; Н 3,87; найдено, %: С 54,45; Н 3,54.
- 39 009119
Пример XXIII.
(1-Гидроксиметилциклопропил)метанол.
К раствору диметил-1,1-циклопропандикарбоксилата 28-А (791 мг, 5,01 ммоль) в Εΐ2Θ (20 мл) при 0°С порциями добавляют литийалюминийгидрид (569 мг, 15,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч и гасят насыщенным раствором №28О4 при 0°С. Полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают ТГФ. Фильтрат концентрируют и очищают с помощью колоночной хроматографии (ЕЮАс) с получением 440 мг (выход 86%) соединения 28-В.
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 4,02 (с, 2Н), 3,56 (с, 4Н), 0,48 (с, 4Н);
МС (ЕБ) т/ζ: 125 (Μ+Να+).
МзО
ОМ5
28-С
1-Метансульфонилоксиметилциклопропилметиловый эфир метансульфоновой кислоты.
К раствору соединения 28-В (440 мг, 4,31 ммоль) в СН2С12 (6 мл) при 0°С добавляют Εΐ3Ν (2,59 мл, 17,2 ммоль) и раствор метансульфонилхлорида (1,48 г, 12,9 ммоль) в СН2С12 (4 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и разбавляют 1,0н. раствором НС1. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют СН2С12 (3 раза). Объединенные органические фазы сушат, концентрируют и хроматографируют на колонке (ЕЮАс/гексан: 1/1) с получением 901 мг (выход 81%) соединения 28-С.
1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 4,17 (с, 4Н), 3,06 (с, 6Н), 0,83 (с, 4Н);
МС (ЕБ) т/ζ: 281 (Μ+Να+).
хуСЕз
28-ϋ
1-(4-Трифторметилфеноксиметил)циклопропилметиловый эфир метансульфоновой кислоты.
К суспензии ΝαΗ (44 мг, 1,1 ммоль; 60%-ная дисперсия в минеральном масле) в ТГФ (1 мл) добавляют раствор 4-трифторметилфенола (178 мг, 1,10 ммоль) в ТГФ (1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут смесь вносят в колбу, содержащую раствор соединения 28-С (310 мг, 1,20 ммоль) в ДМФА (2 мл). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч и оставляют охлаждаться до комнатной температуры, разбавляют водой и экстрагируют Е12О. Экстракты сушат, концентрируют и хроматографируют на колонке (ЕЮАс/гексан: 1/4) с получением 141 мг (выход 40%) соединения 28-Ό.
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,54 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,96 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 4,26 (с, 2Н), 3,92 (с, 2Н), 2,97 (с, 3Н), 0,802 (с, 2Н), 0,798 (с, 2Н);
МС (ЕБ) т/ζ: 347 (Μ+Να+).
28-Е
Этиловый эфир {2-метил-4-[1-(4-трифторметилфеноксиметил)циклопропилметилсульфанил] фенокси} уксусной кислоты.
Соединение 28-Е получают согласно общей методике 3 (выход 55%).
- 40 009119
Ή-ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 7,50 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,20 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,15 (дд, 1=8,4, 2,2 Гц, 1Н), 6,88 (д, 1=8, 6 Гц, 2Н), 6,50 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,53 (с, 2Н), 4,24 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 3,05 (с, 2н),
2,17 (с, 3Η), 1,28 (т, 1=7,1 Гц, 3Η), 0,65-0,55 (м, 4н);
МС (Е8) т/ζ: 477 (Μ+Να+).
Анализ для С^^РзО^: вычислено, %: С 60,78; Н 5,54; найдено, %: С 60,98; Н 5,43.
но2с^0^Д^
СР3
Соединение 23. {2-Метил-4-[1-(4-трифторметилфеноксиметил)циклопропилметилсульфанил] фенокси}уксусная кислота.
Соединение 23 получают согласно общей методике 2 (выход 92%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 9,67 (уш.с, 1Н), 7,49 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,20 (с, 1Н), 7,16 (дд, 1=8,4, 2,1 Гц, 1Н), 6,87 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,52 (д, 1=8,4 Гц, 1н), 4,58 (с, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 3,06, (с, 2Н), 2,16 (с, 3Η), 0,66-0,56 (м, 4Н);
МС (Е8) т/ζ: 449 (Μ+Να+).
Пример XXIV.
Диэтиловый эфир 2,2-дипропилмалоновой кислоты.
Смесь диэтилпропилмалоната (2,02 мг, 1,00 ммоль), 1-иодпропана (255 мг, 1,50 ммоль) и С§2СО3 (424 мг, 1,30 ммоль) в 2-бутаноне (5 мл) нагревают при 70°С в течение 15 ч и отфильтровывают. Фильтрат концентрируют и хроматографируют на колонке (ЕЮАс/гексан: 1/19) с получением 170 мг (выход 70%) соединения 29-А.
Ή-ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 4,17 (кв, 1=7,1 Гц, 4Н), 1,88-1,82 (м, 4Н), 1,25-1,12 (м, 4Н), 1,24 (т, 1=7,1 Гц, 6Н), 0,92 (т, 1=7,2 Гц, 6Н);
МС (Е8) т/ζ: 267 (Μ+Να+).
2,2-Дипропилпропан-1,3-диол.
К суспензии литийалюминийгидрида (52 мг, 1,4 ммоль) в ТГФ (1 мл) при 0°С добавляют раствор соединения 29-А (167 мг, 0,684 ммоль) в ТГФ. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, гасят водой (0,1 мл) при 0°С и разбавляют 5,0М раствором NаОΗ (0,1 мл) и водой (1
- 41 009119 мл). Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и промывают ΜеОН/СН2С12. Фильтрат концентрируют и очищают с помощью колоночной хроматографии (ЕЮАс/гексан: 1/1) с получением 101 мг (выход 92%) соединения 29-В.
1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 3,57 (с, 4Н), 2,47 (с, 2Н), 1,26-1,23 (м, 8Н), 0,95-0,90 (м, 6Н); ΜС (Е8) т/ζ: 183 (Μ+Να+).
2-Метансульфонилоксиметил-2-пропилпентиловый эфир метансульфоновой кислоты.
К раствору соединения 29-В (96 мг, 0,60 ммоль) в СН2С12 (1,5 мл) при 0°С добавляют Е1^ (0,334 мл, 2,40 ммоль) и метансульфонилхлорид (207 мг, 1,81 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и разбавляют насыщенным раствором ΝαΙ 1СО3. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют СН2С12 (3 раза). Объединенные органические фазы сушат, концентрируют и хроматографируют на колонке (ЕЮАс/гексан: 1/1) с получением 182 мг (выход 96%) соединения 29-С.
1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 4,04 (с, 4Н), 3,04 (с, 6Н), 1,31-1,28 (м, 8Н), 0,96-0,91 (м, 6Н);
ΜС (Е8) т/ζ: 339 (Μ+Να+).
Этиловый эфир [4-(2-метансульфонилоксиметил-2-пропилпентилсульфанил)-2-метилфенокси] уксусной кислоты.
Соединение 29-Ώ получают согласно общей методике 3 (выход 35%).
1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7,23 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,19 (дд, 1=8,5, 2,1 Гц, 1Н), 6,62 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,61 (с, 2Н), 4,25 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,06 (с, 2Н), 2,89 (с, 2Н), 2,88 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 1,36-1,24 (м, 8н),
Этиловый эфир {2-метил-4-[2-пропил-2-(4-трифторметилфенокси-метил)пентилсульфанил] фенокси}уксусной кислоты.
Смесь соединения 29-Ώ (78 мг, 0,17 ммоль), Сз2СО3 (111 мг, 0,341 ммоль) и трифторметилфенола (85 мг, 0,52 ммоль) в СН3СN (2 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Добавляют еще Сз2СО3 (111 мг, 0,341 ммоль) и трифторметилфенол (85 мг, 0,52 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Тонкослойная хроматография показывает очень малое количество желательного продукта и большое количество исходных веществ. Добавляют еще Сз2СО3 (111 мг, 0,341 ммоль) и трифторметилфенол (85 мг, 0,52 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение следующих 24 ч. Добавляют воду и смесь экстрагируют Е12О (3 раза). Экстракты сушат, концентрируют и хроматографируют на колонке (ЕЮАс/гексаы: 1/9) с получением 3 мг (выход 3%) соединения 29-Е.
1Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7,47 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 7,11 (дд, 1=8,4, 1,8 Гц, 1Н), 6,81 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,43 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,49 (с, 2Н), 4,24 (кв, 1=7,1 Гц, 2н), 3,76 (с, 2Н), 3,00 (с, 2Н), 2,14 (с, 2Н), 1,43-1,39 (м, 4Н), 1,30-1,20 (м, 7Н), 0,89 (т, 1=7,1 Гц, 6Н);
МС (Е8) т/ζ: 535 (Μ+Να+).
{2-Метил-4-[2-пропил-2-(4-трифторметилфеноксиметил)пентилсульфанил]
Соединение 24. фенокси}уксусная кислота.
Соединение 24 получают согласно общей методике 2 (выход 90%).
1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7,45 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,09 (с, 1Н), 7,06 (м, 1Н), 6,80 (д, 1=8,5 Гц, 2Н),
- 42 009119
6,44 (м, 1Н), 4,34 (с, 2Н), 3,75 (с, 2Н), 2,97 (с, 2Н), 2,05 (с, 3Н), 1,41-1,38 (м, 3Н), 1,33-1,19 (м, 5Н), 0,88 (т, 1=6,9 Гц, 6Н);
МС (Ε8) т/ζ: 507 (Μ+Να+).
Пример XXV.
{4-[2,2-дифтор-3-(4-трифторметилфенокси)-пропилсульфанил]-2-метилфенокси}
Этиловый эфир уксусной кислоты.
Реакционную смесь соединения 18-С (50 мг, 0,11 ммоль), [бис(2-метоксиэтил)амино]сератрифторида (49 мг, 0,22 ммоль) и этанола (0,0012 мл, 0,022 ммоль) в СН2С12 (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 14 ч, затем разбавляют насыщенным раствором Ναΐ 1СО3 до тех пор, пока не прекратится выделение СО2. Смесь экстрагируют СН2С12 и экстракты сушат, концентрируют и хроматографируют на колонке (ΕΐΟΑс/гексан: 1/7) с получением 47 мг (выход 92%) соединения 30-А.
1Н-ЯМР (300 МГц, СБС1з) δ 7,52 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,24 (с, 1Н), 7,21 (дд, 1=8,4, 2,0 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,47 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,50 (с, 2Н), 4,29-4,22 (м, 4Н), 3,42 (т, 1=14,1 Гц, 2Н), 2,16 (с, 3Н), 1,28 (т, 1=7,1 Гц, 3Н);
МС (Ε8) т/ζ: 487 (Μ+Να+).
Анализ для С21Н21Г5О48: вычислено, %: С 54,31; Н 4,56; найдено, %: С 54,52; Н 4,55.
Ε Е
Соединение 25. {4-[2,2-Дифтор-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2-метилфенокси} уксусная кислота.
Соединение 25 получают согласно общей методике 2 (выход 91%).
1Н-ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 10,47 (уш.с, 1Н), 7,51 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,21 (м, 2Н), 6,81 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,49 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 4,56 (с, 2Н), 4,25 (т, 1=11,1 Гц, 2Н), 3,42 (т, 1=14,1 Гц, 2Н), 2,15 (с, 3Н);
МС (Ε8) т/ζ: 459 (Μ+Να+).
Пример XXVI.
СЕ3
Схема 31
НО(СН-г)3ОН
Соединение 26
ТМ8С1 - триметилсилилхлорид
- 43 009119
Этиловый эфир {2-метил-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)-[1,3]диоксан-2-илметилсульфанил] фенокси}уксусной кислоты.
Смесь соединения 18-С (270 мг, 0,611 ммоль) и триметилсилилхлорида (265 мг, 2,44 ммоль) в 1,3пропандиоле (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, разбавляют 5%-ным раствором ЖНСО3 и экстрагируют Е12О. Экстракты промывают 5%-ным раствором Ναΐ 1СО3 и солевым раствором, сушат и концентрируют с получением неочищенного соединения 31-А.
1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,48 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,19 (м, 2Н), 6,86 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,43 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,48 (с, 2Н), 4,24 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,16 (с, 2Н), 3,94 (м, 4Н), 3,48 (с, 2Н), 2,14 (с, 3Н), 1,90 (м, 1Н), 1,66 (м, 1Н), 1,28 (т, 1=7,1 Гц, 3Н);
МС (Е8) т/ζ: 523 (Μ+Να+).
Соединение 26. {2-Метил-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)-[1,3]диоксан-2-илметилсульфанил] фенокси} уксусная кислота.
Соединение 26 получают согласно общей методике 2 (выход 90%).
1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,46 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 6,86 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,43 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 4,36 (с, 2Н), 4,15 (с, 2Н), 3,91 (м, 4Н), 3,45 (с, 2Н), 2,06 (с, 3Н), 1,86 (м, 1Н), 1,64 (м, 1Н);
МС (Е8) т/ζ: 495 (Μ+Να+).
Пример XXVII.
Этиловый эфир {2-метил-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)оксиранилметилсульфанил]фенокси} уксусной кислоты.
Смесь триметилсульфоксонийиодида (69 мг, 0,31 ммоль) и ΝαΗ (10 мг, 0,25 ммоль; 60%-ная дисперсия в минеральном масле) в ДМСО (0,5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем добавляют раствор соединения 18-С (100 мг, 0,226 ммоль) в ДМСО (0,5 мл). Реакционную смесь нагревают примерно при 60°С в течение 2 ч, гасят водой и экстрагируют Е12О. Экстракты сушат, концентрируют и очищают с помощью колоночной хроматографии (ЕЮАс/гексан: 1/4) с получением 41 мг (выход 40%) соединения 32-А.
1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,52 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,25 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,21 (дд, 1=8,4, 2,1 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,54 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,56 (с, 2Н), 4,37 (д, 1=10, 6 Гц, 1Н), 4,25 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,00 (д, 1=10,6 Гц, 1Н), 3,42 (д, 1=14,3 Гц, 1Н), 2,95 (д, 1=14,2 Гц, 1Н), 2,81 (дд, 1=5,4, 0,9 Гц, 1Н), 2,67 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 2,20 (с, 3Н), 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 3Н);
МС (Е8) т/ζ: 479 (Μ+Να+).
- 44 009119
Этиловый эфир {4-[2,2-диметил-4-(4-трифторметилфеноксиметил)-[1,3]диоксолан-4-илметилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты.
Раствор соединения 32-А (80 мг, 0,17 ммоль) в ацетоне (5 мл) обрабатывают 5н. Н28О4 (0,1 мл) при комнатной температуре в течение 24 ч и концентрируют. Остаток распределяют между ЕЮАс и водой. Органический слой сушат, концентрируют и хроматографируют на колонке (ЕЮАс/гексан: 1/7) с получением 55 мг (выход 60%) соединения 32-В.
1Н-ЯМР (300 МГц, СЕ>С13) δ 7,48 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,19 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,15 (дд, 1=8,4, 2,2 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,43 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,48 (с, 2Н), 4,24 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,08-3,95 (м, 4Н), 3,35 (д, 1=13,8 Гц, 1Н), 3,19 (д, 1=13,8 Гц, 1Н), 2,14 (с, 3Н), 1,44 (с, 3Н), 1,43 (с, 3Н), 1,28 (т, 1=7,1 Гц, 3Н);
Соединение 27. {4-[2,2-Диметил-4-(4-трифторметилфеноксиметил)-[1,3]диоксолан-4-илметилсульфанил]-2-метилфенокси} уксусная кислота.
Соединение 27 получают согласно общей методике 2 (выход 90%).
1Н-ЯМР (300 МГц, СБС1э) δ 9,42 (уш.с, 1Н), 7,46 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,19 (с, 1Н), 7,15 (д, 1=8,4, Гц, 1Н), 6,79 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,44 (д, 1=8,4, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 4,14-3,93 (м, 4Н), 3,36 (д, 1=13,8 Гц, 1Н), 3,20 (д, 1=13, 8 Гц, 1Н), 2,12 (с, 3Н), 1,45 (с, 3Н), 1,43 (с, 3Н);
МС (Е8) т/ζ: 509 (Μ+Να+).
Пример XXVIII.
Этиловый эфир {4-[2-гидрокси-2-(4-трифторметилфеноксиметил)бутилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты.
К суспензии Си (61 мг, 0,32 ммоль) в Е12О (0,8 мл) при 0°С добавляют 1,4М раствор МеЕ1 (0,457 мл, 0,640 ммоль) в ТТФ. Потом смесь перемешивают в течение 1 ч и добавляют раствор соединения 32-А (145 мг, 0,32 ммоль) в Е12О (1 мл). Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 2 ч и распределяют между Е12О и водой. Объединенные органические слои сушат, концентрируют и хроматографируют на колонке (ЕЮАс/гексан: 1/7) с получением 98 мг (выход 65%) соединения 33-А.
1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,48 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,20 (с, 1Н), 7,16 (дд, 1=8,4, 2,2 Гц, 1Н), 6,79 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,44 (д, 1=8,4 Гц, 1н), 4,47 (с, 2Н), 4,24 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,86 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 3,79 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 3,27 (д, 1=13,8 Гц, 1Н), 3,10 (д, 1=13,8 Гц, 1Н), 2,59 (с, 1н), 2,13 (с, 3Н), 1,74 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,28 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 0,96 (т, 1=7,5 Гц, 3Н);
МС (Е8) т/ζ: 495 (Μ+Να+).
- 45 009119
Соединение 28. {4-[2-Гидрокси-2-(4-трифторметилфеноксиметил)бутилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота.
Соединение 28 получают согласно общей методике 2 (выход 91%).
*Н-ЯМР (300 МГц, СЭСЬ) δ 7,46 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,20 (с, 1Н), 7,17 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,77 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,45 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 3,86 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 3,78 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 3,27 (д, 1=13,8 Гц, 1Н), 3,12 (д, 1=13,8 Гц, 1Н), 2,12 (с, 3Н), 1,75 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н), 0,96 (т, 1=7,5 Гц, 3Н);
МС (Е8) т/ζ: 467 (Μ+Να+).
Пример XXIX.
1-[4-(2-Хлорметилаллилокси)-2-гидрокси-3-пропилфенил]этанон.
Смесь 1-(2,4-дигидрокси-3-пропилфенил)этанона (158 мг, 0,814 ммоль), 2-хлорметилаллилового эфира метансульфоновой кислоты 5-А (750 мг, 4,06 ммоль) и С§2СО3 (662 мг, 2,03 ммоль) в 2-бутаноне (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч, подкисляют 1н. НС1 и экстрагируют Е12О. Экстракты сушат, концентрируют и хроматографируют на колонке (ЕЮЛс/гексан: 1/7) с получением 190 мг (выход 83%) указанного в заголовке соединения 35-А.
*Н-ЯМР (300 МГц, СЭСЬ) δ 7,59 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,46 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 5,41 (с, 1Н), 5,37 (с, 1Н), 4,70 (с, 2Н), 4,20 (с, 2Н), 2,66 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,56 (с, 3Н), 1,55 (м, 2Н), 0,95 (т, 1=7,4 Гц, 3Н);
МС (Е8) т/ζ: 305 (Μ+Να+).
Пример XXX.
Указанное в заголовке соединение 36-В получают согласно общей методике 3 (выход 76%), заменяя этиловый эфир (4-меркапто-2-метилфенокси) уксусной кислоты 1-С на метиловый эфир (4-гидрокси-2метилфенокси) уксусной кислоты 36-А, который может быть легко получен согласно, например, 8ζηαΐάтап е1 а1., Вюогдатс & Меб1ста1 СДет181гу ЬеИегз, 13 (2003), 1517-1521.
ХН-НМР (400 МГц, СВС13) δ 7,53 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,99 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,76 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 6,66 (м, 2Н), 5,41 (с, 1Н), 5,39 (с, 1Н), 4,67 (с, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 4,57 (с, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н);
МС (Е8) т/ζ: 433 (\Г\а).
Соединение 29.
Соединение 29 получают согласно общей методике 2 (выход 96%).
*Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЬ) δ 7,54 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,99 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,78 (с, 1Н), 6,69 (м, 2Н), 5,42 (с, 1Н), 5,40 (с, 1Н), 4,67 (с, 2Н), 4,63 (с, 2Н), 4,58 (с, 2Н), 2,26 (с, 3Н);
- 46 009119
МС (Е8) т/ζ: 419 (ΜΐΝ;ι').
Ό. Готовая лекарственная форма и введение.
Соединения согласно настоящему изобретению являются агонистами РРАК-дельта и, следовательно, пригодны при лечении или ингибировании прогрессирования опосредуемых РРАК-дельта состояний, таких как диабет, сердечно-сосудистые заболевания, метаболический синдром X, гиперхолестеринемия, гипо-НПЬ-холестеринемия, гипер-ЬБЬ-холестеринемия, дислипидемия, атеросклероз, ожирение и вызываемые ими осложнения. Например, осложнения вследствие диабета включают такие состояния, как невропатия, нефропатия и ретинопатия.
Изобретение относится к способу лечения субъекта с опосредуемым РРАК-дельта заболеванием, причем вышеуказанный способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей соединение согласно изобретению. Изобретение также относится к способу лечения или ингибирования прогрессирования диабета или сниженной толерантности к глюкозе у субъекта, причем способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей соединение согласно изобретению.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы для приготовления различных фармацевтических форм для целей введения. Для получения этих фармацевтических композиций, эффективное количество конкретного соединения, в виде основания или аддитивной соли кислоты, в качестве активного ингредиента тщательно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем.
Носитель может иметь большое разнообразие форм в зависимости от вида препарата, желательного для введения. Эти фармацевтические композиции желательно находятся в виде унитарной лекарственной формы, подходящей, предпочтительно, для перорального введения или парентеральной инъекции. Например, при приготовлении композиций в виде пероральной лекарственной формы может быть использована любая из пригодных фармацевтических сред. Эти среды включают воду, гликоли, масла, спирты и тому подобное в случае жидких пероральных препаратов, таких как суспензии, соропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазки, связующие, дезинтегрирующие агенты и тому подобное в случае порошков, пилюль, капсул или таблеток. Принимая во внимание легкость их введения, таблетки и капсулы представляют собой самую предпочтительную лекарственную форму, содержащую единичную дозу, в случае которой обычно используют твердые фармацевтические носители. В случае парентеральных композиций носитель обычно включает стерильную воду, по меньшей мере, большей частью, хотя могут быть включены другие ингредиенты, например, для способствования растворимости. Могут быть получены, например, инъецируемые растворы, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Также могут быть получены инъецируемые суспензии, в случае которых могут быть использованы подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и тому подобное. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно включает усиливающий пенетрацию агент и/или подходящий смачиватель, необязательно комбинированные с подходящими добавками любой природы во второстепенных количествах, которые не оказывают значительного вредного воздействия на кожу. Такие добавки могут облегчать введение через кожу и/или могут быть полезны для приготовления желательных композиций. Эти композиции могут быть введены разными путями, например, в виде трансдермального пластыря, в виде нанесения в форме пятна, в виде мази. Аддитивные соли кислот соединений формулы (I), вследствие их повышенной растворимости в воде по сравнению с соответствующей основной формой, являются более подходящими для получения водных композиций.
Особенно предпочтительным является приготовление вышеуказанных фармацевтических композиций в виде лекарственной формы, содержащей единицу дозы, для облегчения введения и однородности дозировки. Термин «лекарственная форма, содержащая единицу дозы», используемый в данном описании, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве разовых доз, причем каждая единица содержит заданное количество активного ингредиента, рассчитанное для оказания желаемого терапевтического воздействия, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких лекарственных форм, содержащих единицу дозы, являются таблетки (включая таблетки с насечкой или таблетки с покрытием), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, облатки, инъецируемые растворы или суспензии, дозируемые чайной ложкой лекарственные препараты, дозируемые столовой ложкой лекарственные препараты и тому подобное и их множественные разделенные формы.
Фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот включают терапевтически активные нетоксичные аддитивные соли кислот раскрытых соединений. Последние подходящим образом могут быть получены обработкой основной формы соответствующей кислотой. Такие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, как, например, соляная кислота или бромоводородная кислота; серная кислота; азотная кислота; фосфорная кислота и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная кислота, пропановая кислота, гидроксиуксусная кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, птолуолсульфоновая кислота, цикламовая кислота, салициловая кислота, п-аминосалициловая кислота,
- 47 009119 памовая кислота и подобные кислоты. Термин «аддитивная соль» также включает сольваты, которые способны образовывать раскрытые соединения, а также их соли. Такими сольватами являются, например, гидраты, алкоголяты и тому подобное. Наоборот, солевая форма путем обработки щелочью может быть превращена в форму свободного основания.
Стереоизомерные формы включают все возможные изомерные формы, которыми могут обладать соединения формулы (I). Если не указано ничего другого, химическое название соединений означает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, причем вышеуказанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Более конкретно, стереогенные центры могут иметь (К)- или (8)-конфигурацию; заместители двухвалентных циклических насыщенных радикалов могут иметь или цис- или транс-конфигурацию. Изобретение относится к стереохимически изомерным формам раскрытых соединений, включая диастереоизомеры, а также их смесям в любом соотношении. Раскрытые соединения также могут существовать в их таутомерных формах. Подразумевают, что такие формы, хотя подробно не указанные выше и в последующих формулах, входят в рамки настоящего изобретения.
Специалист по лечению расстройств или состояний, опосредуемых РРАК-дельта, может легко определить суточное эффективное количество из тест-результатов, представленных ниже, и другой информации. Вообще, предполагают, что терапевтически эффективная доза должна составлять от 0,001 до 5 мг/кг массы тела, более предпочтительно от 0,01 до 0,5 мг/кг массы тела. Может быть подходящим введение терапевтически эффективной дозы в виде двух, трех, четырех или более субдоз в соответствующие интервалы на протяжении суток. Вышеуказанные субдозы могут быть приготовлены в виде лекарственных форм, содержащих единицу дозы, например содержащих от 0,05 до 250 мг или 750 мг и, в особенности, от 0,5 до 50 мг активного ингредиента на лекарственную форму, содержащую единицу дозы. Примеры включают лекарственные формы 2, 4, 7, 10, 15, 25 и 35 мг. Соединения согласно изобретению также могут быть использованы для получения готовых лекарственных форм в виде или подкожных, или чрескожных пластырей с пролонгированным действием. Раскрытое соединение также может быть использовано для получения препарата в виде спрея или в виде других локальных или вводимых путем ингаляции готовых лекарственных форм.
Точная дозировка и частота введения зависят от конкретно используемого соединения формулы (I), конкретного состояния, которое нужно лечить, тяжести состояния, которое нужно лечить, возраста, массы и общего физического состояния конкретного пациента, а также пациенту может быть назначено другое лекарственное средство, которое хорошо известно специалисту в данной области. Кроме того, очевидно, что вышеуказанное эффективное суточное количество может быть снижено или повышено в зависимости от ответной реакции подвергаемого лечению пациента и/или в зависимости от оценки врача, прописывающего соединения согласно настоящему изобретению. Диапазоны эффективного суточного количества, указанные в данном описании, следовательно, являются только общими указаниями.
Ближайший раздел включает подробную информацию относительно применения раскрытых соединений и композиций.
Е. Применение.
Соединения согласно настоящему изобретению являются фармацевтически активными, например, в качестве агонистов РРАК-дельта. Согласно одному аспекту изобретения соединения являются предпочтительно селективными агонистами РРАК-дельта, обладающими индексом активности (например, эффективность РРАК-дельта выше эффективности РРАК-альфа/гамма) 10 или более и предпочтительно 15, 25, 30, 50 или 100 или более.
Согласно изобретению раскрытые соединения и композиции пригодны для уменьшения интенсивности симптомов, ассоциированных с лечением и профилактикой следующих состояний и заболеваний: гиперлипидемия стадии I, преклиническая гиперлипидемия, гиперлипидемия стадии II, гипертензия, САИ (коронарное артериальное заболевание), ишемическая болезнь сердца и гипертриглицеридемия. Предпочтительные соединения согласно изобретению пригодны для снижения в сыворотке уровней липопротеинов низкой плотности (ЬЭЬ), липопротеинов промежуточной плотности (ШЬ) и/или липопротеинов незначительной плотности и других атерогенных молекул или молекул, которые вызывают атеросклеротические осложнения, таким образом уменьшая сердечно-сосудистые осложнения.
Предпочтительные соединения также пригодны для повышения в сыворотке уровней липопротеинов высокой плотности (НИЬ), снижения в сыворотке уровней триглицеридов, ЬЭЬ и/или свободных жирных кислот. Также желательно снижение содержания натощак глюкозы в плазме (ГРО)/НЬА1с.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые включают, без ограничения этим, одно или более раскрытых соединений и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
1. Дозировки.
Специалист в данной области должен быть способен определять в соответствии с известными способами соответствующую дозировку для пациента, принимая в расчет факторы, такие как возраст, масса, общее состояние здоровья, тип требующих лечения симптомов и наличия других лекарственных средств. Обычно эффективное количество составляет от 0,1 до 1000 мг/кг в сутки, предпочтительно от 1 до 300
- 48 009119 мг/кг массы тела, и суточные дозировки составляют от 10 до 5000 мг для взрослого субъекта с нормальной массой. Капсулы, таблетки или другие готовые лекарственные формы (такие как жидкости и таблетки с пленочным покрытием) могут быть от 5 до 200 мг, такие как 10, 15, 25, 35, 50, 60 и 100 мг, и могут быть введены в соответствии с раскрытыми способами.
2. Готовые лекарственные формы.
Лекарственные формы, содержащие единицу дозы, включают таблетки, капсулы, пилюли, порошки, гранулы, водные или неводные пероральные растворы и суспензии и парентеральные растворы, упакованные в контейнеры, приспособленные для подразделения на индивидуальные дозы. Лекарственные формы, содержащие единицу дозы, также могут быть приспособлены к различным способам введения, включая контролируемое высвобождение готовых лекарственных форм, таких как подкожные имплантаты. Способы введения включают пероральный, ректальный, парентеральный (внутривенный, внутримышечный, подкожный), интрацистернальный, внутривагинальный, интраперитонеальный, внутрипузырный, локальный (капли, порошки, мази, гели или крем) пути введения и путем ингаляции (трансбуккальный или назальный спрей).
Парентеральные готовые лекарственные формы включают фармацевтически приемлемые водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии, эмульсии и стерильные порошки для их приготовления. Примеры носителей включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль), растительные масла и инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Текучесть может быть сохранена с использованием покрытия, такого как лецитин, поверхностно-активного вещества или поддерживания соответствующего размера частиц. Носители для твердых лекарственных форм включают (а) наполнители или добавки, (Ь) связующие, (с) увлажнители, (б) дезинтегрирующие агенты, (е) замедлители растворения, (ί) ускорители абсорбции, (д) адсорбенты, (1) смазки, (ί) буферные агенты и ()) пропелленты.
Композиции также могут содержать адъюванты, такие как консерванты, смачиватели, эмульгаторы и диспергаторы; противомикробные агенты, такие как парабены, хлорбутанол, фенол и сорбиновая кислота; изотонические агенты, такие как сахар или хлорид натрия; пролонгирующие абсорбцию агенты, такие как моностеарат алюминия и желатин; и усиливающие абсорбцию агенты.
3. Комбинированная терапия.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы в комбинации с другими фармацевтически активными агентами. Эти агенты включают снижающие уровень липидов агенты и снижающие кровяное давление агенты, такие как лекарственные средства на основе статина и фибраты.
В уровне техники известны способы определения эффективных доз для терапевтических и профилактических целей в случае раскрытых фармацевтических композиций или раскрытых комбинаций лекарственных средств, которые во всяком случае находятся в одной и той же композиции. Для терапевтических целей термин «совместно эффективное количество» как используемый в данном описании означает такое количество каждого активного соединения или фармацевтического агента, индивидуально или в комбинации, которое вызывает биологическую или лекарственную ответную реакцию в тканевой системе животного или человека, которой добивается исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист, включающую облегчение симптомов заболевания или расстройства, которое лечат. Для профилктических целей (т.е. ингибирование начала или прогрессирования расстройства), термин «совместно эффективное количество» относится к такому количеству каждого активного соединения или фармацевтического агента, индивидуально или в комбинации, которое способствует лечению или ингибированию у субъекта начала или прогрессирования расстройства, которого добивается исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист. Таким образом, настоящее изобретение относится к комбинациям из двух или более лекарственных средств, где, например, (а) каждое лекарственное средство вводят, независимо, в терапевтически или профилактически эффективном количестве; (Ь) по меньшей мере одно лекарственное средство в комбинации вводят в количестве, которое ниже терапевтического или ниже профилактического количества, если его вводят индивидуально, но которое является терапевтическим или профилактическим количеством, когда его вводят в комбинации с другими или дополнительными лекарственными средствами согласно изобретению; или (с) оба (или более) лекарственных средства вводят в количестве, которое ниже терапевтического или ниже профилактического количества, если их вводят индивидуально, но которые являются терапевтическими или профилактическими количествами, когда их вводят одновременно.
Антидиабетические агенты включают тиазолидиндионовые и не тиазолидиндионовые инсулиновые сенсибилизаторы, которые снижают периферическую резистентность к инсулину путем усиления воздействий инсулина на органы-мишени и ткани.
Известно, что некоторые из следующих агентов связывают и активируют нуклеарный гаммарецептор, активируемый стимулирующими рост пероксисом агентами (ΡΡΑΚγ), который повышает транскрипцию специфических, чувствительных к инсулину генов. Примерами агонистов ΡΡΑΚ-гамма являются тиазолидинтионы, такие как (1) розиглитазон (5-((4-(2-(метил-2-пиридиниламино)этокси)фенил)метил)-2,4-тиазолидиндион, (Ζ)2-бутендиоат (1:1) или 5-((4-(2-(метил-2-пиридиниламино)этокси)фенил)метил)-2,4-тиазолидиндион,
- 49 009119 известный как авандиа; также известный как ВКБ 49653, ВКБ 49653С, ВКБ 49653с, 8В 210232 или розиглитазон-малеат);
(2) пиоглитазон ((+-)-5-((4-(2-(5-этил-2-пиридинил)этокси)фенил)метил)-2,4-тиазолидиндионмоногидрохлорид или 5-((4-(2-(5-этил-2-пиридил)этокси)фенил)метил)-2,4-тиазолидин-дион, известный как актос, зактос или глутазин; также известный как АБ 4833, и 72107, и 72107А, и 72107Е, пиоглитазонгидрохлорид (узан));
(3) троглитазон (5-((4-((3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-ил)метокси) фенил)метил)-2,4-тиазолидиндион, известный как носкал, резулин, ромозин или предай; также известный как О 991, С8 045, СК 92132, СК 92132Х);
(4) изаглитазон ((+)-5-[[6-[(2-фторфенил)метокси]-2-нафталинил]метил]-2,4-тиазолидиндион или 5((6-((2-фторфенил)метокси)-2-нафталинил)метил-2,4-тиазолидиндион или 5-(6-(2-фторбензилокси) нафталин-2-илметил)тиазолидин-2,4-дион, также известный как МСС-555 или неоглитазон); и (5) 5-В1УБ.
Дополнительно, не тиазолидиндионы, которые действуют как повышающие чувствительность к инсулину агенты, включают, но не исчерпывающим образом, (1) ТГ-501 (ТГТ 501, РШ-1827, Р^-716-МЕТ-0096 или ΓΝϋ 182716: 4-((4-(2-фенил-5-метил)-1,3оксазолил)этилфенил-4)метил)изоксазолидин-3,5-дион);
(2) ККР-297 (5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)-2-метокси-Ы-(4-(трифторметил)бензил)бензамид или 5-((2,4-диоксо-5-тиазолидинил)метил)-2-метокси-Ы-((4-(трифторметил)фенил)метил)бензамид); и (3) фарглитазар Щ-(2-бензоилфенил)-О-(2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этил)-Б-тирозин или Ν-(2бензоилфенил)-О-(2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этил)-Ь-тирозин, или С\2570 или С1-262570).
Показано, что также другие агенты обладают модулирующей РРАК активностью, такой как агонистическая активность в отношении РРАК-гамма, 8РРАК-гамма и/или РРАК-дельта/гамма. Примеры перечислены ниже.
(1) АБ 5075;
(2) К 119702 ((+-)-5-(4-(5-метокси-1Н-бензимидазол-2-илметокси)бензил)тиазолин-2,4-дионгидрохлорид, или С11037 или С8 011);
(3) СБА-0940 (агонист альфа-рецептора, активируемого стимулирующими рост пероксисом агентами/агонист гамма-рецептора, активируемого стимулирующими рост пероксисом агентами);
(4) БК-90 (2,5,5-трис (4-хлорфенил)-1,3-диоксан-2-карбоновая кислота, агонист РРАК-дельта/γ);
(5) туларик (агонист РРАК',');
(6) С^X-0921 (агонист РРАК');
(7) ССР-52608 (агонист РРАК);
(8) С\-409890 (агонист РРАК);
(9) С\-7845 (агонист РРАК);
(10) Б-764406 (агонист РРАК);
(11) БС-101280 (агонист РРАК);
(12) БМ-4156 (агонист РРАК);
(13) ризарестат СТ-112;
(14) ΥΜ 440 (агонист РРАК);
(15) АК-Н049020 (агонист РРАК);
(16) С\ 0072 (4-(4-((28,58)-5-(2-(бис(фенилметил)амино)-2-оксоэтил-2-гептил-4-оксо-3-тиазолидинил)бутил)бензойная кислота);
(17) С\\' 409544 (С\-544 или С\-409544);
(18) ΝΝ 2344 (БКЕ 2593);
(19) ΝΝ 622 (БКЕ 2725);
(20) АК-Н039242 ^-242);
(21) С\ 9820 (фибрат);
(22) С\1929 Щ-(2-бензоилфенил)-О-(2-(метил-2-пиридиниламино)этил)-Б-тирозин, известный как С\ 2331, агонист РРАК-альфа/γ);
(23) 8В 219994 ((8)-4-(2-(2-бензоксазолилметиламино)этокси)-альфа-(2,2,2-трифторэтокси) бензолпропановая кислота или 3-(4-(2-(Ы-(2-бензоксазолил)-Ы-метиламино)этокси)фенил)-2(8)-(2,2,2трифорэтокси)пропионовая кислота или (альфа 8)-4-(2-(2-бензоксазолилметиламино)этокси)-альфа(2,2,2-трифторэтокси)бензолпропановая кислота, агонист РРАК-альфа/γ);
(24) Б-796449 (агонист РРАК-альфа/γ);
(25) фенофибрат (1-метилэтиловый эфир 2-[4-(4-хлорбензоилфенокси]-2-метилпропановой кислоты, известный как трикор, липкор, дипантил, липидил-микро, агонист РРАК-альфа);
(26) С\-9578 (агонист РРАК-альфа);
(27) С\-2433 (агонист РРАК-альфа/γ);
(28) С\-0207 (агонист РКАК');
(29) БС-100641 (агонист РРАК');
- 50 009119 (30) ЬУ-300512 (агонист ΡΡΑΚγ);
(31) ΝΙΌ525-209 (ΝΙΌ-525);
(32) Υ00-52 (Υ00-52);
(33) ЬС 100754 (агонист рецептора, активируемого стимулирующими рост пероксисом агентами);
(34) ЬУ-510929 (агонист рецептора, активируемого стимулирующими рост пероксисом агентами);
(35) бексаротен (4-(1-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафталинил)этенил)бензойная кислота, известная как таргретин (ΤΑΚΟΚΗΤΙΝ. Τ7ΑΚСВЕΤΥN), таргрексин; также известная как Ь-СЭ 1069, ЬС 100069, ЬС 1069, 1.1 1069, ЬС 69, Κ0 264455); и (36) С\У-1536 (агонист ΡΡΑΚ-альфа/γ).
(В) Другие повышающие чувствительность к инсулину агенты включают, но не исчерпывающим образом, (1) ΙΝ8-1 (Ό-хироинозитол или П-1,2,3,4,5,6-гексагидроциклогексан;
(2) ингибиторы протеинтирозинфосфатазы 1В (РТР-1В);
(3) ингибиторы гликогенсинтазакиназы-3 (С8К3);
(4) агонисты бета-3-адреноцептора, такие как ΖΌ 2079 ((Р)^-(2-(4-(карбоксиметил)фенокси)этил)№(2-гидрокси-2-фенетил)аммонийхлорид, также известный как 1С1 Ό 2079) или ΑΖ 40140;
(5) ингибиторы гликогенфосфорилазы;
(6) ингибиторы фруктозо-1,6-бисфосфатазы;
(7) пиколинат трехвалентного хрома, ванадилсульфат (оксисульфат ванадия);
(8) КР 102 (ванадийорганическое соединение);
(9) полиникотинат трехвалентного хрома;
(10) агонист калиевого канала ΝΝ 414;
(11) УМ 268 (5,5'-метиленбис(1,4-фенилен)бисметиленбис-(тиазолидин-2,4-дион); (12) Т8 971;
(13) Т 174 ((±)-5-(2, 4-диоксотиазолидин-5-илметил)-2-(2-нафтилметил)бензоксазол);
(14) 8ΌΖ ΡΟυ 693 ((+)-транс-2-(8-((4-хлорфенокси)метил)-7-альфа-(3,4-дихлорфенил)тетрагидропирроло(2,1-Ь)оксазол-5(6Н)-он);
(15) 8 15261 (2-((2-метокси-2-(3-(трифторметил)фенил)этил)амино)этиловый эфир (-)-4-(2-((9Нфлуорен-9-илацетил)амино)этил)бензойной кислоты);
(16) ΑΖМ 134 (ализим);
(17) ариад;
(18) Κ 102380;
(19) ΡΝυ 140975 (1-(гидразиноиминометил)гидразино)уксусная кислота);
(20) ΡΝυ 106817 (2-(гидразиноиминометил)гидразино)уксусная кислота);
(21) NС 2100 (5-((7-(фенилметокси)-3-хинолинил)метил)-2,4-тиазолидиндион);
(22) МХС 3255;
(23) МВХ 102;
(24) Α1.Τ 4037;
(25) ΑМ 454;
(26) 1ΤΡ 20993 (диметиловый диэфир 2-(4-(2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси) бензил)малоновой кислоты);
(27) декслипотам (5(Κ)-(1,2-дитиолан-3-ил)пентановая кислота, также известная как (В)-альфалипоевая кислота или (П)-тиоктовая кислота);
(28) ВМ 170744 (2,2-дихлор-12-(п-хлорфенил)додекановая кислота);
(29) ВМ 152054 (5-(4-(5-метил-2-(2-тиенил)оксазол-4-ил)этокси)бензотиен-7-илметил)тиазолидин2,4-дион);
(30) ВМ 131258 (5-(4-(5-метил-2-фенилоксизол-4-ил)этокси)бензотиен-7-илметил)тиазолидин-2,4дион);
(31) СВЕ 16336 (ЕМЬ 16336);
(32) НЦЬ 975 (3-(4-(5-метил-2-фенилоксизол-4-ил)этокси)фенил)-2(8)-(пропиламино)пропионовая кислота);
(33) ΌΚΡ 2189 (5-((4-(2-(1-индолил)этокси)фенил)метил)тиазолидин-2,4-дион);
(34) ΌΚΡ 554158;
(35) БИГ-ОТСС;
(36) СЬХ 0100, СЬХ 0101, СЬХ 0900 или СЬХ 0901;
(37) ингибиторы 1каппа-В-киназы (1КК В);
(38) ингибиторы активируемой митогеном протеинкиназы (МАРК);
(р38) стимуляторы МАРК;
(39) фосфатидилинозитидтрифосфат;
(40) ингибиторы рецептора рециркуляции инсулина;
(41) 4 модулятора транспорта глюкозы;
(42) антагонисты ΤΝΡ-α;
- 51 009119 (43) антагонисты антигена-1 дифференцировки плазматических клеток (РС-1);
(44) ингибиторы белка, связывающего адипоцитный липид (АЬВР/аР2);
(45) фосфогликаны;
(46) галпаран;
(47) рецептрон;
(48) фактор созревания инсулоцитов;
(49) инсулинпотенцирующий фактор (ГРР или инсулинпотенцирующий фактор-1);
(50) связанный со связующим белком соматомедин С (также называемый как ЮР-ВР3, ЮР-ВР3, соматокин);
(51) диаб II (известный как У-411) или глюканин, выпускаемый фирмой Вю1ес11 Но1бшд§ Ыб. или Уо1цие РНагтасеиЕсак (52) ингибиторы глюкозо-6-фосфатазы;
(53) белок транспорта глюкозы и жирных кислот;
(54) антагонисты глюкокортикоидного рецептора и (55) модуляторы глутамин:фруктозо-6-фосфатамидотрансферазы (СЕАТ).
(С) Бигуаниды, которые снижают продуцирование глюкозы в печени и увеличивают поглощение глюкозы.
Примеры включают метформин, такой как (1) 1,1-диметилбигуанид (например, метформин, выпускаемый фирмой ОероМеб, метформин, выпускаемый фирмой ВюуаП Согрогайоп, или метформин СК (полимер удерживания в желудке метморфина); и (2) метформингидрохлорид (Ν,Ν-диметилимидодикарбонимидодиамидмоногидрохлорид, также известный как ЬА 6023, ВМЗ 207150, глюкофаг или глюкофаг ХК).
(Ό) Ингибиторы α-глюкозидазы, которые ингибируют а-глюкозидазу. α-Глюкозидаза превращает фруктозу в глюкозу, замедляя таким образом расщепление углеводов. Не подвергшиеся расщеплению углеводы позже являются недействующими в кишке, снижая возникающий после приема пищи максимум глюкозы.
Примеры включают, но не исчерпывающим образом, следующие ингибиторы:
(1) акарбоза (0-4,6-дидезокси-4-(((1З-(1а,4а,5в,6а))-4,5,6-тригидрокси-3-(гидроксиметил)-2-циклогексен-1-ил)амино)а-Э-глюкопиранозил-( 1-4)-О-а-О-глюкопиранозил-( 1 -4)-О-глюкоза, также известная как АС-5421, Вау-д-542, ВАУ-д-542, глюкобай, прекоза, глюкор, прандаза, глюмидиа или аскароза);
(2) миглитол (1-(2-гидроксиэтил)-2-(гироксиметил)-3,4,5-пиперидинтриол, (2Β(2α,3β, 4α,5β)- или (2В,3К,4К,5З)-1-(2-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)-3,4,5-пиперидинтриол, также известный как ВАУ 1099, ВАУ М 1099, ВАУ-т-1099, байглитол, диастабол, глизет, миглибай, митолбай, плюмарол);
(3) СКЭ-711 (0-4-дезокси-4-((2,3-эпокси-3-гидроксиметил-4,5,6-тригидроксициклогексан-1-ил) амино)-а-Ь-глюкопиранозил-( 1-4)-а-О-глюкопиранозил-( 1-4)-О-глюкопираноза);
(4) эмиглитат (этиловый эфир 4-(2-((2К,3К,4К,5З)-3,4,5-тригидрокси-2-(гидроксиметил)-1- пиперидинил)этокси)бензойной кислоты, также известный как ВАУ о 1248 или МКС 542);
(5) МОК 14 ((2К-(2а,3в,4а,5в)-2-(гидроксиметил)-1-метил-3,4,5-пиперидинтриол, также известный как Ν-метилдезоксиноиеримицин или Ν-метилморанолин); и (6) воглибоза (3,4-дидезокси-4-((2-гидрокси-1 -(гидроксиметил)этил)амино)-2-С-(гидроксиметил)-Ээпиинозитол или 3,4-дидезокси-4-((2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил)амино)-2-С-(гидроксиметил)-Оэпиинозитол, также известный как А 71100, АО 128, базен, глюстат, воглистат).
(Е) Инсулины включают инсулины регулярного или кратковременного действия, промежуточного действия и длительного действия, не инъецируемый или ингаляционный инсулин, селективный тканевый инсулин, глюкофосфокинин (Ό-хироинозитол), аналоги инсулина, такие как молекулы инсулина с незначительными различиями в природной аминокислотной последовательности и небольшие молекулыимитаторы инсулина (инсулиновые миметики), и эндосомные модуляторы.
Примеры включают, но не исчерпывающим образом:
(1) биота;
(2) ЬР 100;
(3) (ЗР-5-21)-оксобис(1-пирролидинкарботиоато-З,З')ванадий;
(4) инсулин-аспарт (человеческий инсулин (28В-Ь-аспарагиновая кислота) или В28-А§р-инсулин, также известный как инсулин Х14, ША-Х14, новорапид, новомикс или новолог);
(5) инсулин-детемир (человеческий 29В-Щ6-(1-оксотетрадецил)-Ь-лизин)-(1 А-21 А),(1В-29В)инсулин или ΝΝ 304);
(6) инсулин-лиспро (человеческий (28В-Ь-лизин-29В-Ь-пролин)-инсулин или Ьу5(В28), Рго(Э29)аналог человеческого инсулина, также известный как 1у§-рго-инсулин, ЬУ 275585, гумалог, гумалог МЕХ 75/25 или гумалог МБХ 50/50);
(7) инсулин-гларгин (человеческий (А21-глицин, В31-аргинин, В32-аргинин)инсулин, НОЕ 901, также известный как лантус, оптисулин);
- 52 009119 (8) суспензия инсулин-цинк, длительного действия (ультрамедленного), также известная как гумулин и или ультралента;
(9) суспензия инсулин-цинк (медленного действия), суспензия с 70% кристаллического и 30% аморфного инсулина, также известная как лента илетин II, гумулин Б или новолин Б;
(10) гумулин 50/50 (50% изофан-инсулин и 50% инъецируемый инсулин);
(11) гумулин 70/30 (70% изофан-инсулин ΝΓ4 и 30% инъецируемый инсулин), также известный как новолин 70/30, новолин 70/30 Репй11, новолин 70/30 Ргей11еб;
(12) суспензия изофан-инсулин, такая как №Н-илетин II, новолин Ν, новолин N РепРШ, новолин N Ргей11е6, гумулин Ν;
(13) инъецируемый инсулин регулярного действия, такой как илетин II Кеди1аг, новолин К, велосулин ВК, новолин К РеиРШ, новолин К Ргей11еб, гумулин К или регулярный И-500 (концентрированный);
(14) ариад;
(15) БУ 197535;
(16) Б-783281 и (17) ТЕ-17411.
(Р) Модуляторы секреции инсулина, такие как:
(1) глюкагонподобный пептид-1 (СЬР-1) и его миметики;
(2) глюкозоинсулинотропный пептид (ЩР) и его миметики;
(3) эксендин и его миметики;
(4) ингибиторы дипептилпротеазы (БРР или БРРШ), такие как (4а) БРР-728 ЬАР-237 (1-(((2-((5-циано-2-пиридинил)амино)этил)амино)ацетил)-2-пирролидинкарбонитрил, известный как NVР-^РР-728, БРР-728А, IЛР-237);
(4Ь) Р3298 или Р32/98 (ди-(3№((2З,3З)-2-амино-3-метилпентаноил)-1,3-тиазолидин)фумарат);
(4с) ТЗБ 225 (триптофил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота);
(46) валинпирролидид (валпир);
(4е) 1-аминоалкилизоохинолинон-4-карбоксилаты и их аналоги;
(4ί) 3ΌΖ 272-070 (1-(Ь-валил)пирролидин);
(4д) ТМС-2А, ТМС-2В или ТМС-2С;
(411) дипептиднитрилы (2-цианопирролодиды);
(41) ингибиторы СЭ26 и (4) ) 8ΌΖ 274-444;
(5) антагонисты глюкагона, такие как АУ-279955 и (6) амилиновые агонисты, которые включают, но не исчерпывающим образом, прамлинтид (АС137, симлин, трипроамилин или прамлинтидацетат).
Соединения согласно настоящему изобретению также могут незначительно повышать чувствительность к инсулину с незначительным увеличением массы тела или без такового по сравнению с обнаруженным при использовании существующих агонистов РРАК-γ. Перорально вводимые антидиабетические агенты могут включать инсулин, сульфонилмочевины, бигуаниды, меглитиниды, АдГк, агонисты РРАК-α и агонисты РРАК-γ и двойные агонисты РРАК-α/γ.
Соединения согласно настоящему изобретению также могут увеличивать жировой обмен и/или липидный метаболизм, обеспечивая способ для достижения потери массы, потери жировой массы, снижения индекса массы тела, уменьшения содержания липидов (как уменьшение содержания триглицеридов) или лечения ожирения или состояния имеющейся избыточной массы тела. Примеры снижающих уровень липидов агентов включают секвестранты желчной кислоты, производные фибровой кислоты, никотиновую кислоту и ингибиторы НМССоА-редуктазы. Конкретные примеры включают статины, такие как БИТОК®, ΖΟ№^, РКАУАСНΟ^®, БЕЗТОБ® и МЕУАТОК® и питавастатин (нисвастатин) (Мккап, Κο\ν;ι Кодуо, Запкуо, ΝοναΠίκ), и их формы с пролонгированным действием, такие как АБХ-159 (ловастатин с пролонгированным действием), а также колестид, лохолест, квестран, атромид, лопид и трикор.
Примеры снижающих кровяное давление агентов включают антигипертензивные агенты, такие как ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента (АСЕ) (аккуприл, алтас, каптоприл, лотензин, мавик, моноприл, привинил, униваск, вазотек и цестрил), адренергические блокаторы (такие как кардура, дибензилин, гилорел, гитрин, минипресс и миницид), альфа/бета-адренергические блокаторы (такие как корег, нормодин и трандат), блокаторы калиевого канала (такие как адалат, калан, карден, кардизем, ковера-НЗ, дилакор, динацирк, изоптин, нимотоп, норвас, плендил, прокардиа, прокардиа ХБ, сула, тиазак, васкор и верелан), диуретики, антагонисты ангиотензин-П-рецептора (такие как атаканд, авапро, козаар и диован), бета-адренергические блокаторы (такие как бетапас, блокадрен, бревиблок, картрол, индерал, керлон, лаватол, лопрессор, сектрал, тенормин, топрол-ХБ и дебета), сосудорасширяющие агенты (такие как депонит, дилатрат, ЗК, имдур, исмо, изордил, изордилтитрадоза, монокет, нитро-бид, нитро-дур, нитролингвальный спрей, нитростат и сорбитрат) и их сочетания (такие как лексксел, лотрел, тарка, текцем, лотензин НСТ, принцид, униретик, вазеретик, цесторетик).
- 53 009119
Р. Биологические примеры.
Способ анализа трансфекции для рецепторов РРАК.
Клетки НЕК293 культивировали в среде ^ΜЕΜ/Р-12, дополненной 10% фетальной телячьей сыворотки (РВ8) и глутамином (О1ВСОВКБ). Клетки подвергали котрансфекции с помощью ДНК рецептора РРАК-Оа14 (РРАКа,γ или δ) и Оа14-люциферазного репортера, используя реагент ΌΜΚΙΡ-С. На следующий день среду заменяли культуральной средой с 5% обработанной углем РВ8. Спустя 6 ч клетки трипсинизировали и высевали с плотностью 50000 клеток на лунку в 96-луночные планшеты и инкубировали в течение ночи в инкубаторе при температуре 37°С и атмосфере с 5% СО2. Клетки затем обрабатывали тестируемыми соединениями или наполнителем и инкубировали в инкубаторе при температуре 37°С в атмосфере с 5% СО2 в течение 24 ч. Люциферазную активность анализировали при использовании набора «81еаду-О1о БисЛегазе Аззау» фирмы Рготеда. Реагент ΌΜΚΓΡ-С приобретали в фирме ОГВСО, номер по каталогу 10459-014. Среду «ОΡΤI-ΜЕΜ I Кедисед 8егит» приобретали в фирме О1ВСО, номер по каталогу 31985. Набор «81еаду-О1о БисЛегазе Аззау» приобретали в фирме Рготеда, номер по каталогу Е254В.
Было получено и тестировано множество соединений, в качестве примера, с диапазоном результатов ΐη νίΐΐΌ. Ниже представлены типичные соединения и данные; в некоторых случаях, где указаны множественные значения ЕС50, были осуществлены множественные измерения. Естественно, другие соединения формулы (I) могут не иметь активностей, идентичных любому нижеуказанному соединению.
Таблица 2
Данные ΐη νίΐΐΌ
Номер соединения | ЕС5о (ΡΡΆΚ-дельта) нМ
1
2
3
4
5
б
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
13,2, 18,7, 17,8, 34,1, 14,7
26, 4, 27,1
711
29, 27,8
79,2, 51,8
56, 6, 42,9
138
>500
216
238
45,1, 48,3
>1000
>500
>1000
22,7, 22,1
87,8, 51,4
32,1, 38,7
59,1, 31,9
67,7, 49,7
194
>1000
28,9, 68,3
27, 8, 22, 9, 19,3
9,7, 7,4
147
43,8, 47,3
119
122
249
- 54 009119
О. Другие воплощения.
Признаки и принципы изобретения проиллюстрированы в обсуждении, примерах и формуле изобретения данного описания. Различные адаптации и модификации изобретения должны быть очевидны специалисту в данной области, и эти другие воплощения также входят в рамки объема изобретения. Цитированные в данном описании публикации включены во всей их полноте путем ссылки.

Claims (61)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) к5 к6 ι
    где X выбирают из ковалетной связи, 8 и О;
    Υ означает 8 или О;
    Ζ означает О или СН2, при условии, что когда Υ означает О, тогда Ζ означает О;
    К1 и К2 независимо выбирают из Н, С1-3-алкила, С1-3-алкоксила, галогена и ХКДь, где К£1 и Кь независимо означают Н или С1-3-алкил;
    К3 и К4 независимо выбирают из Н, галогена, цианогруппы, С1-5-алкила, гидроксила, С2-4-ацила, С1-4алкоксила и УКсКа, где Кс и Ка независимо означают Н или С1-3-алкил, при условии, что К3 и К4 оба не означают Н;
    К5 и К5 независимо выбирают из галогена, фенила, С1-9-алкила, С1-8-алкоксила, С2-9-алкенила, С2-9алкенилоксигруппы, С3-7-циклоалкила, С3-7-циклоалкоксила, С3-7-циклоалкил-С1-7-алкила, С3-7циклоалкил-С1-7-алкоксила, С3-7-циклоалкилокси-С1-6-алкила и С3-7-циклоалкилокси-С1-7-алкоксила; или
    К5 и Кб вместе образуют С1-9-алкилиденил или Сз-9-алкенилиденил, или К5, Кб и атом углерода, с которым они связаны, вместе образуют С3-7-циклоалкил или 5- или 6-членный гетероциклил;
    п означает 0, 1 или 2 и т означает 0, 1 или 2;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, где X означает 8 или О.
  3. 3. Соединение по п.2, где X означает О.
  4. 4. Соединение по п.1, где Υ означает О.
  5. 5. Соединение по п.1, где Υ означает 8.
  6. 6. Соединение по п.1, где Ζ означает О.
  7. 7. Соединение по п.1, где Ζ означает СН или СН2.
  8. 8. Соединение по п.1, где т означает 1.
  9. 9. Соединение по п.1, где т означает 2.
  10. 10. Соединение по п.1, где п означает 1.
  11. 11. Соединение по п.1, где К и К2 независимо выбирают из Н, С1-3-алкила, С1-3-алкоксила, Б, С1 и Вг.
  12. 12. Соединение по п.11, где К и К2 независимо выбирают из Н, метила, метоксигруппы, Б и С1.
  13. 13. Соединение по п.1, где К3 и Кд независимо выбирают из Н, галогена, цианогруппы, ацетила, С1-2-алкила и С1-2-алкоксила.
  14. 14. Соединение по п.13, где К3 независимо выбирают из Н, Б, С1, гидроксила, метила и метоксигруппы.
  15. 15. Соединение по п.13, где К4 независимо выбирают из Б, С1, метила, метоксигруппы, трифторметила, трифторметоксигруппы, дифторметила, дифторметоксигруппы, фторметила, фторметоксигруппы, хлордифторметила, хлордифторметоксигруппы, дихлорфторметила и дихлорфторметоксигруппы.
  16. 16. Соединение по п.1, где К3 выбирают из метила, метоксигруппы, Н, С1, Вг, I, ОН, -СН(СБ3)2, СБ3, -ОСБ3, -Ν(^)2, -О-СН2СООН и -СОСН3 и К4 выбирают из Н, С1 и метила.
  17. 17. Соединение по п.1, где К5 и Кб вместе образуют С1-9-алкилиденил или С3-9-алкенилиденил или К5, К6 и атом углерода, с которым они связаны, вместе образуют С3-7-циклоалкил.
  18. 18. Соединение по п.1, где К5 и К6 независимо выбирают из галогена, фенила, С1-9-алкила, СЬ8алкоксила, С2-9-алкенила, С2-9-алкенилоксигруппы, С3-7-циклоалкила, С3-7-циклоалкоксила, С3-7циклоалкил-С1-7-алкила, С3-7-циклоалкил-С1-7-алкоксила, С3-7-циклоалкилокси-С1-6-алкила и С3-7циклоалкилокси-С1-7-алкоксила.
  19. 19. Соединение по п.1, где К3 выбирают из Н, Б, С1, метила и метоксигруппы, α К4 выбирают из Б, С1, ацетила, метила, метоксигруппы, трифторметила, трифторметоксигруппы, дифторметила, дифторметоксигруппы, фторметила, фторметоксигруппы, хлордифторметила, хлордифторметоксигруппы,
    - 55 009119 дихлорфторметила и дихлорфторметоксигруппы.
  20. 20. Соединение по п.1, где К1 выбирают из Н, СР3, метила, С1 и метоксигруппы, а К2 выбирают из Н, С1 и метила.
  21. 21. Соединение по п.1, где X означает О и Υ означает О.
  22. 22. Соединение по п.1, где Ζ означает О и Υ означает 8.
  23. 23. Соединение по п.1, где X означает О и Υ означает 8.
  24. 24. Соединение по п.1, где X означает ковалентную связь и Υ означает 8.
  25. 25. Соединение по п.1, где К1 выбирают из Н, СР3, метила, С1 и метоксигруппы; К2 выбирают из Н, С1 и метила; К3 выбирают из Н, Р, С1, метила и метоксигруппы и К4 выбирают из Р, С1, метила и метоксигруппы.
  26. 26. Соединение по п.1, где X означает О; Υ означает О; К3 выбирают из Н, Р, С1, метила и метоксигруппы и К4 выбирают из Р, С1, метила, метоксигруппы, трифторметила, трифторметоксигруппы, дифторметила, дифторметоксигруппы, фторметила и фторметоксигруппы.
  27. 27. Соединение по п.1, где X означает О; Υ означает 8; К3 выбирают из Н, Р, С1, метила и метоксигруппы и К4 выбирают из Р, С1, метила, метоксигруппы, трифторметила, трифторметоксигруппы, дифторметила, дифторметоксигруппы, фторметила и фторметоксигруппы.
  28. 28. Соединение по п.1, где Υ означает О; Ζ означает О; К3 выбирают из Н, Р, С1, метила и метоксигруппы и К4 выбирают из Р, С1, метила, метоксигруппы, трифторметила, трифторметоксигруппы, дифторметила, дифторметоксигруппы, фторметила и фторметоксигруппы.
  29. 29. Соединение по п.1, где К1 выбирают из Н, СР3, метила, С1 и метоксигруппы; К2 выбирают из Н, С1 и метила; К3 выбирают из Н, Р, С1, метила и метоксигруппы; К4 выбирают из Р, С1, метила, метоксигруппы, трифторметила, трифторметоксигруппы, дифторметила, дифторметоксигруппы, фторметила и фторметоксигруппы и К5 и К6 вместе образуют С1-9-алкилиденил или С3-9-алкенилиденил или К5, К6 и атом углерода, с которым они связаны, вместе образуют С3-7-циклоалкил.
  30. 30. Соединение по п.25, где X означает О; Υ означает О или 8 и Ζ означает О.
  31. 31. Соединение по п.25, где К5 и К6 вместе образуют С1-9-алкилиденил или С3-9-алкенилиденил или К5, Кб и атом углерода, с которым они связаны, вместе образуют С3-7-циклоалкил.
  32. 32. Соединение по п.25, где К5 и К6 независимо выбирают из галогена, фенила, С1-9-алкила, С1-8алкоксила, С2-9-алкенила, С2-9-алкенилоксигруппы, С3-7-циклоалкила, С3-7-циклоалкоксила, С3-7циклоалкил-С1-7-алкила, С3-7-циклоалкил-С1-7-алкоксила, С3-7-циклоалкилокси-С1-6-алкила и С3-7циклоалкилокси-С1-7-алкоксила.
  33. 33. Соединение по п.25, где т означает 1 и η означает 1.
  34. 34. Соединение по п.25, где Υ означает 8.
  35. 35. Соединение по п.1, выбираемое из группы, состоящей из {2-метил-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)аллилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты; (2-метил-4-{2-[2-(4-трифторметилфенил)этил]аллилсульфанил}фенокси)уксусной кислоты; {2-метил-4-[2-(4-трифторметоксифеноксиметил)аллилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты; {2-хлор-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)аллилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты;
    {2-метил-4-[3-метил-2-(4-трифторметилфеноксиметил)бут-2-енилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты;
    {4-[3,3-дифтор-2-(4-трифторметилфеноксиметил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты; {3-хлор-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)аллилсульфанил]фенил}уксусной кислоты;
    {2-метил-4-[1-(4-трифторметилфеноксиметил)циклопропилметилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты;
    {2-метил-4-[2-пропил-2-(4-трифторметилфеноксиметил)пентилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты; {4-[2-(4-хлорфеноксиметил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты;
    {4-[2-(3,4-дихлорфеноксиметил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты; {4-[2-(2,4-дихлорфеноксиметил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты; {4-[3-циано-2-(4-трифторметилфеноксиметил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты; {2-метил-4-[3-фенил-2-(4-трифторметилфеноксиметил)аллилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты;
    {2-метил-4-[3-нафталин-1-ил-2-(4-трифторметилфеноксиметил)аллилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты;
    {4-[2,2-дифтор-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты; {2-метил-4 -[2-(4 -трифторметилфеноксиметил)-[1,3] диоксан-2илметилсульфанил] фенокси}уксусной кислоты;
    {4-[2,2-диметил-4-(4-трифторметилфеноксиметил)-[1,3]диоксолан-4-илметилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты;
    [2-метил-4-(2-феноксиметилаллилсульфанил)фенокси]уксусной кислоты; {4-[2-(4-хлор-3-трифторметилфеноксиметил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты; {4-[2-(4-метоксифеноксиметил) аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты;
    {4-[2-(4-диметиламинофеноксиметил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты;
    {2-трифторметил-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)аллилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты;
    - 56 009119 {3-хлор-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)аллилсульфанил] фенокси }уксусной кислоты; {2-метокси-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)аллилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты; {2-метил-4-[3-(4-трифторметилфенокси)-бут-3-енилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты; {2-метил-4-[2-(4-трифторметилфенокси)аллилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты;
    {4-[2-гидрокси-2-(4-трифторметилфеноксиметил)бутилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты;
    {4-[2-(4-трет-бутилфеноксиметил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты; {4-[2-(4-изопропилфеноксиметил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты;
    {2-хлор-4-[2-(3,4-дихлорфеноксиметил)аллилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты; {2-хлор-4-[2-(4-трифторметоксифеноксиметил)аллилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты; {4-[2,2-диметил-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусной кислоты; {2-хлор-4-[2,2-диметил-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты;
    {2-хлор-4-[1-(4-трифторметилфеноксиметил)циклопропилметилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты;
    {3-хлор-4-[2,2-диметил-3-(4-трифторметилфенокси)пропилсульфанил]фенил}уксусной кислоты; {3-хлор-4-[2,2-диметил-3-(4-трифторметоксифенокси)пропилсульфанил]фенил}уксусной кислоты и {3-хлор-4-[3-метил-2-(4-трифторметилфеноксиметил)-бут-2-енилсульфанил]фенил}уксусной кислоты.
  36. 36. Соединение по п.1, которым является [2-метил-4-[[2-[[4-(трифторметил)фенокси]метил]-2пропенил]тио] фенокси]уксусная кислота.
  37. 37. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1, 16, 17, 19, 25, 26, 29, 35 и 36.
  38. 38. Способ лечения или ингибирования прогрессирования опосредуемого РРАК-дельта состояния, причем вышеуказанный способ включает введение пациенту, нуждающемуся в лечении, фармацевтически эффективного количества композиции по п.37.
  39. 39. Соединение по п.1, которым является сульфанил] фенокси }уксусная кислота.
  40. 40. Соединение формулы (II) {2-метил-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)аллил- где X выбирают из ковалетной связи, 8 и О;
    Υ означает 8 или О;
    К и К2 независимо выбирают из Н, С1-3-алкила, С1-3-алкоксила, галогена и ΝΚαΚ1), где Ка и Кь независимо означают Н или С1-3-алкил;
    К3 и Кд независимо выбирают из Н, галогена, цианогруппы, С1-5-алкила, гидроксила, С2-4-ацила, С1-4-алкоксила и ΝΚ0Κ^, где Кс и Ка независимо означают Н или С1-3-алкил, при условии, что К3 и Кд оба не означают Н;
    К5 и К6 независимо выбирают из галогена, фенила, С1-9-алкила, С1-8-алкоксила, С2-9-алкенила, С2-9алкенилоксигруппы, С3-7-циклоалкила, С3-7-циклоалкоксила, С3-7-циклоалкил-С1-7-алкила, С3-7циклоалкил-С1-7-алкоксила, С3-7-циклоалкилокси-С1-6-алкила и С3-7-циклоалкилокси-С1-7-алкоксила; или
    К5 и К6 вместе образуют С1-9-алкилиденил или С3-9-алкенилиденил, или К5, К6 и атом углерода, с которым они связаны, вместе образуют С3-7-циклоалкил или 5-или 6-членный гетероциклил;
    п означает 0, 1 или 2 и т означает 0, 1 или 2;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  41. 41. Соединение по п.40, где X означает 8 или О.
  42. 42. Соединение по п.41, где X означает О.
  43. 43. Соединение по п.40, где Υ означает О.
  44. 44. Соединение по п.40, где Υ означает 8.
  45. 45. Соединение по п.40, где т означает 1.
  46. 46. Соединение по п.40, где т означает 2.
  47. 47. Соединение по п.40, где п означает 1.
  48. 48. Соединение по п.40, где К1 и К2 независимо выбирают из Н, С1-3-алкила, С1-3-алкоксила, Г, С1 и Вг.
  49. 49. Соединение по п.48, где К1 и К2 независимо выбирают из Н, метила, метоксигруппы, Г и С1.
  50. 50. Соединение по п.40, где К3 и К4 независимо выбирают из Н, галогена, цианогруппы, ацетила,
    - 57 009119
    С1-2-алкила и С1-2-алкоксила.
  51. 51. Соединение по п.50, где К3 независимо выбирают из Н, Р, С1, гидроксила, метила и метоксигруппы.
  52. 52. Соединение по п.50, где К4 независимо выбирают из Р, С1, метила, метоксигруппы, трифторметила, трифторметоксигруппы, дифторметила, дифторметоксигруппы, фторметила, фторметоксигруппы, хлордифторметила, хлордифторметоксигруппы, дихлорфторметила и дихлорфторметоксигруппы.
  53. 53. Соединение по п.40, где К3 выбирают из метила, метоксигруппы, Н, С1, Вг, I, ОН, -СН(СР3)2, СР3, -ОСР3, -№(СН3)2, -О-СН2СООН и -СОСН3 и К4 выбирают из Н, С1 и метила.
  54. 54. Соединение по п.40, где К5 и К6 вместе образуют С1-9-алкилиденил или С3-9-алкенилиденил или Β5, Кб и атом углерода, с которым они связаны, вместе образуют С3-7-циклоалкил.
  55. 55. Соединение по п.40, где К5 и К.6 независимо выбирают из галогена, фенила, С1-9-алкила, С1-8алкоксила, С2-9-алкенила, С2-9-алкенилоксигруппы, С3-7-циклоалкила, С3-7-циклоалкоксила, С3-7-циклоалкил-С1-7-алкила, С3-7-циклоалкил-С1-7-алкоксила, С3-7-циклоалкилокси-С1-6-алкила и С3-7-циклоалкилокси-С1-7-алкоксила.
  56. 56. Соединение по п.40, где К3 выбирают из Н, Р, С1, метила и метоксигруппы, и К4 выбирают из Р, С1, ацетила, метила, метоксигруппы, трифторметила, трифторметоксигруппы, дифторметила, дифторметоксигруппы, фторметила, фторметоксигруппы, хлордифторметила, хлордифторметоксигруппы, дихлорфторметила и дихлорфторметоксигруппы.
  57. 57. Соединение по п.40, где Βί выбирают из Н, СР3, метила, С1 и метоксигруппы и К2 выбирают из Н, С1 и метила.
  58. 58. Соединение по п.40, где X означает О и Υ означает О.
  59. 59. Соединение по п.40, где X означает О и Υ означает Б.
  60. 60. Соединение по п.40, где X означает ковалентную связь и Υ означает Б.
  61. 61. Соединение по п.40, которым является [2-метил-4-[[2-[[[4-(трифторметил)фенил]тио]метил]-2пропенил]тио]фенокси]уксусная кислота.
EA200600439A 2003-09-19 2004-09-16 4-((феноксиалкил)тио)феноксиуксусные кислоты и аналоги EA009119B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50408903P 2003-09-19 2003-09-19
PCT/US2004/030188 WO2005030694A1 (en) 2003-09-19 2004-09-16 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200600439A1 EA200600439A1 (ru) 2006-08-25
EA009119B1 true EA009119B1 (ru) 2007-10-26

Family

ID=34392924

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200600439A EA009119B1 (ru) 2003-09-19 2004-09-16 4-((феноксиалкил)тио)феноксиуксусные кислоты и аналоги

Country Status (31)

Country Link
US (4) US7598292B2 (ru)
EP (2) EP1670744B9 (ru)
JP (1) JP5016922B2 (ru)
KR (1) KR101094742B1 (ru)
CN (1) CN1882524B (ru)
AR (1) AR045774A1 (ru)
AT (1) ATE476408T1 (ru)
AU (1) AU2004276231B2 (ru)
BR (1) BRPI0414534B8 (ru)
CA (1) CA2539403C (ru)
CO (1) CO5680473A2 (ru)
CR (1) CR8303A (ru)
CY (2) CY1110847T1 (ru)
DE (1) DE602004028500D1 (ru)
DK (2) DK2243766T3 (ru)
EA (1) EA009119B1 (ru)
EC (1) ECSP066435A (ru)
ES (2) ES2555031T3 (ru)
HK (1) HK1093060A1 (ru)
HU (1) HUE028213T2 (ru)
IL (1) IL174399A (ru)
NO (1) NO337041B1 (ru)
NZ (1) NZ545971A (ru)
PL (2) PL2243766T3 (ru)
PT (2) PT2243766E (ru)
SG (1) SG149041A1 (ru)
SI (2) SI2243766T1 (ru)
TW (1) TWI330630B (ru)
UA (1) UA87468C2 (ru)
WO (1) WO2005030694A1 (ru)
ZA (1) ZA200603084B (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4928941B2 (ja) * 2003-09-19 2012-05-09 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ４−（（フェノキシアルキル）チオ）−フェノキシ酢酸および類似化合物
MY147518A (en) * 2004-09-15 2012-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
MY145712A (en) * 2004-09-15 2012-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
JO3006B1 (ar) 2005-09-14 2016-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv املاح ليسين مبتكرة من مشتقات حامض 4-((فينوكسي الكيل)ثيو) فينوكسي الخليك
PE20080188A1 (es) 2006-04-18 2008-03-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados del acido benzoazepin-oxi-acetico como agonistas de ppar-delta usados para aumentar hdl-c, reducir ldl-c y reducir colesterol
JP2013538215A (ja) 2010-08-31 2013-10-10 エスエヌユー アールアンドディービー ファウンデーション ＰＰＡＲδアゴニストの胎児再プログラミング用途
CN103183612A (zh) * 2011-12-30 2013-07-03 北大方正集团有限公司 二丙基丙二酸二酯的制备方法
CA2862755A1 (en) 2012-02-10 2013-08-15 Lupin Limited Antiviral compounds with a dibenzooxaheterocycle moiety
CN106188097B (zh) * 2016-07-08 2018-01-05 郑州大学 一种3‑氯甲基氧头孢烯类抗生素母核的制备方法
MX2019003949A (es) * 2016-10-05 2019-06-10 Mitobridge Inc Metodos para tratar lesion renal aguda.

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003011807A1 (en) * 2001-07-30 2003-02-13 Novo Nordisk A/S Novel vinyl carboxylic acid derivatives and their use as antidiabetics etc.
WO2003074495A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-12 Smithkline Beecham Corporation Hppars activators

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4125732A (en) * 1977-05-06 1978-11-14 American Cyanamid Company 2-Aryloxy-2-(phenoxyalkoxy)phenyl acetic acid and esters
DE3169761D1 (en) 1981-01-09 1985-05-09 Fisons Plc Phenoxy- and thiophenoxy compounds, methods for their preparation and pharmaceutical formulations containing them
JPS58177934A (ja) 1982-04-13 1983-10-18 Takeda Chem Ind Ltd ベンゾキノン誘導体
DE3366107D1 (en) * 1982-09-30 1986-10-16 Merck Frosst Canada Inc Leukotriene antagonists, their production, and compositions containing them
US4820867A (en) 1983-04-21 1989-04-11 Merck Frosst Canada, Inc. Phenoxypropoxy halophenylacetic acids as leukotriene antagonists
JPS61268651A (ja) * 1985-05-23 1986-11-28 Takeda Chem Ind Ltd フエニル酢酸誘導体およびその製造法
US5726165A (en) 1994-07-29 1998-03-10 Smithkline Beecham P.L.C. Derivatives of 4-(2-aminoethyl)phenoxymethyl-phosphonic and -phosphinic acid and pharmaceutical and veterinary uses therefor
WO1997027847A1 (en) * 1996-02-02 1997-08-07 Merck & Co., Inc. Method of treating diabetes and related disease states
IL136138A0 (en) * 1997-12-19 2001-05-20 Merck & Co Inc Arylthiazolidinedione derivatives
US6399640B1 (en) * 1999-06-18 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Arylthiazolidinedione and aryloxazolidinedione derivatives
GB9914977D0 (en) 1999-06-25 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0003310D0 (en) * 2000-02-15 2000-04-05 Univ Sheffield Bone formation
WO2005019151A1 (en) 2003-08-20 2005-03-03 Eli Lilly And Company Ppar modulators
JP4928941B2 (ja) * 2003-09-19 2012-05-09 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ４−（（フェノキシアルキル）チオ）−フェノキシ酢酸および類似化合物
MY147518A (en) 2004-09-15 2012-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
MY145712A (en) 2004-09-15 2012-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
JO3006B1 (ar) 2005-09-14 2016-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv املاح ليسين مبتكرة من مشتقات حامض 4-((فينوكسي الكيل)ثيو) فينوكسي الخليك

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003011807A1 (en) * 2001-07-30 2003-02-13 Novo Nordisk A/S Novel vinyl carboxylic acid derivatives and their use as antidiabetics etc.
WO2003074495A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-12 Smithkline Beecham Corporation Hppars activators

Also Published As

Publication number Publication date
EP1670744B9 (en) 2012-09-05
CY1117666T1 (el) 2017-05-17
US8258177B2 (en) 2012-09-04
US20120322875A1 (en) 2012-12-20
US20110294875A1 (en) 2011-12-01
IL174399A0 (en) 2006-08-01
CA2539403A1 (en) 2005-04-07
KR20060094959A (ko) 2006-08-30
KR101094742B1 (ko) 2011-12-16
CY1110847T1 (el) 2015-06-10
AU2004276231B2 (en) 2010-07-01
NZ545971A (en) 2009-09-25
BRPI0414534B8 (pt) 2021-05-25
AU2004276231A1 (en) 2005-04-07
EA200600439A1 (ru) 2006-08-25
JP2007505907A (ja) 2007-03-15
US8008513B2 (en) 2011-08-30
PT2243766E (pt) 2015-10-20
US20050107469A1 (en) 2005-05-19
ZA200603084B (en) 2007-09-26
SG149041A1 (en) 2009-01-29
CR8303A (es) 2008-09-10
NO337041B1 (no) 2016-01-11
PL2243766T3 (pl) 2016-02-29
ATE476408T1 (de) 2010-08-15
ES2349143T3 (es) 2010-12-28
CN1882524A (zh) 2006-12-20
HUE028213T2 (en) 2016-12-28
ECSP066435A (es) 2006-09-18
EP2243766B1 (en) 2015-09-02
BRPI0414534A (pt) 2006-11-07
CO5680473A2 (es) 2006-09-29
EP1670744A1 (en) 2006-06-21
EP1670744B1 (en) 2010-08-04
TW200526562A (en) 2005-08-16
PL1670744T3 (pl) 2011-01-31
AR045774A1 (es) 2005-11-09
WO2005030694A1 (en) 2005-04-07
SI1670744T1 (sl) 2010-11-30
EP2243766A3 (en) 2011-02-16
IL174399A (en) 2013-11-28
US7598292B2 (en) 2009-10-06
HK1093060A1 (en) 2007-02-23
ES2349143T9 (es) 2012-12-07
ES2555031T3 (es) 2015-12-28
DK1670744T5 (da) 2012-11-26
UA87468C2 (en) 2009-07-27
TWI330630B (en) 2010-09-21
BRPI0414534B1 (pt) 2019-01-08
EP2243766A2 (en) 2010-10-27
CA2539403C (en) 2013-11-19
PT1670744E (pt) 2010-09-27
CN1882524B (zh) 2011-06-08
JP5016922B2 (ja) 2012-09-05
NO20061711L (no) 2006-06-19
US20100004470A1 (en) 2010-01-07
DE602004028500D1 (de) 2010-09-16
DK1670744T3 (da) 2010-11-08
DK2243766T3 (en) 2015-10-12
SI2243766T1 (sl) 2015-12-31
US8450371B2 (en) 2013-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101111475B1 (ko) 4-((페녹시알킬)티오)-페녹시아세트산 및 유사체
CA2580534C (en) 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acid derivatives and use thereof as ppar modulators
JP5112066B2 (ja) ４−（（フェノキシアルキル）チオ）−フェノキシ酢酸および類似物
NO337041B1 (no) 4-((fenoksyalkyl)tio)-fenoksyeddiksyrer og analoger, farmasøytisk preparat samt anvendelse av forbindelsene
EA009804B1 (ru) Производные феноксиуксусных кислот, применимые в качестве двойных агонистов активируемого пероксисомным пролифератором рецептора (ppar)
MXPA06003180A (en) 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs