JP5112066B2 - 4−((フェノキシアルキル)チオ)−フェノキシ酢酸および類似物 - Google Patents
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Description
肪組織におけるグルコースおよび脂質代謝へのインスリン調節作用に対する抵抗性が重度であることが原因で起こる。そのようなインスリン抵抗性またはインスリン感受性低下が起こると結果として筋肉におけるグルコース吸収、酸化および貯蔵のインスリンによる活性化が充分でなくなりかつ脂肪組織における脂肪分解ばかりでなく肝臓におけるグルコース産生および分泌のインスリンによる抑制が充分でなくなってしまう。数多くのインスリン非依存性糖尿病患者はまた肥満でもあり、肥満によっていろいろな健康上および社会的問題、例えば冠状動脈性心臓病、発作、閉塞性睡眠時無呼吸、痛風、高脂血症、変形性関節症、低受精率および心理社会的機能障害などが引き起こされそして/または悪化すると考えている。
本発明は下記の式(I):
X は、共有結合、SおよびOから選択され、
Yは、SまたはOであり、
Zは、OまたはCH2であるが、但しYがOの時にはZがOであることを条件とし、
R1 およびR2 は、独立して、H, C1-3 アルキル, C1-3 アルコキシ, ハロおよびNRaRb (ここで、Ra およびRb は独立してHまたはC1-3 アルキルである)から選択され、
R3 およびR4 は、独立して、H, ハロ, シアノ, C1-5 アルキル, ヒドロキシ,C 2-4アシル, C1-4 アルコキシおよびNRcRd(ここで、Rc およびRdは独立してHまたはC1-3 アルキルである)から選択されるが、但しR3 とR4 の両方ともHであることはないことを条件とし、
R5 およびR6 は、独立して、H, C1-8 アルキルおよび置換C1-8 アルキルから選択されるが、但しR5 とR6の両方ともがHであることはないことを条件とし、
R7 は、H, ハロ, C1-8 アルキルおよびフェニルから選択され、
R8 およびR9 は、独立して、ハロ, フェニル, C1-9 アルキル, C1-8 アルコキシ, C2-9 アルケニル, C2-9 アルケニルオキシ, C3-7 シクロアルキル, C3-7 シクロアルコキシ, C3-7シクロアルキル-C1-7アルキル, C3-7シクロアルキル-C1-7アルコキシ, C3-7シクロアルキルオキシ-C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルオキシ-C1-7アルコキシから選択されるか、或はR8とR9 が一緒になってC1-9 アルキリデニルまたはC3-9 アルケニリデニルを形成しているか、或はR8とR9とこれらが結合している炭素原子が一緒になってC3-7 シクロアルキルまたは5員もしくは6員のヘテロシクリルを形成しており、
nは、0, 1または2であり、そして
m は、0, 1または2である]
で表される化合物またはこれらの製薬学的に受け入れられる塩を特徴とする。
本発明は、この上の要約章に示した式(I)で表される化合物を含有させた組成物およびそれらの使用方法を特徴とする。
シング媒介物)、SHARP(SMARTおよびヒストンデアセチラーゼ関連リプレッサー蛋白質)およびHDAC(ヒストンデアセチラーゼ)と関連していることも分かっている。従って、そのような核受容体が直接媒介する病気、例えば肥満およびインスリン非依存性糖尿病などをPPARデルタが間接的に媒介する可能性がある(例えばShi他、2002、Proc Natl.Acad.Sci USA、99(5):2613−2618を参照)。
本明細書で用いる如き用語「被験体」は、治療、観察または実験の対象である動物、好適には哺乳動物、最も好適にはヒトを指す。
ブチル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、3−(2−メチル)ブチル、2−ペンチル、2−メチルブチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、2−ヘキシルおよび2−メチルペンチルが含まれる。アルコキシ基は前記直鎖もしくは分枝鎖アルキル基から生じたアルコキシ基である。「アルキル」および「アルコキシ」は、非置換または置換基を1個以上、例えば置換基を1から5、1から3、または2から4個有する置換部分を包含する。そのような置換基は同じ(ジヒドロキシ、ジメチル)、同様(クロロ、フルオロ)または異なってもよい(クロロベンジルまたはアミノメチル置換)。置換アルキルの例には、ハロアルキル(例えばフルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、パークロロメチル、2−ブロモエチル、トリフルオロメチルおよび3−ヨードシクロペンチル)、ヒドロキシアルキル(例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロピル)、アミノアルキル(例えばアミノメチル、2−アミノエチル、3−アミノプロピルおよび2−アミノプロピル)、アルコキシアルキル、ニトロアルキル、アルキルアルキル、シアノアルキル、フェニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、フェノキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル(例えば2−ピリジルオキシアルキル)、ヘテロシクリルオキシ−アルキル(例えば2−テトラヒドロピラノキシ−アルキル)、チオアルキルアルキル(例えばMeS−アルキル)、チオフェニルアルキル(例えばphS−アルキル)、カルボキシアルキルなどが含まれる。ジ(C1−3アルキル)アミノ基には、例えばメチルプロピルアミノおよびイソプロピルメチルアミノなどを形成するように独立して選択されるアルキル基を含有するアミノ基、加うるに、同じアルキル基を2個有するジアルキルアミノ基、例えばジメチルアミノまたはジエチルアミノなどが含まれる。
化水素環系、例えばフェニルおよびナフチルなどを指す。Ar、即ちアリール基が置換されている場合、それはC1−8アルキル、C1−8アルコキシ、フッ素置換C1−8アルキル(例えばトリフルオロメチル)、フッ素置換C1−8アルコキシ(例えばトリフルオロメトキシ)、ハロゲン、シアノ、C1−8アルキルカルボニル、例えばアセチルなど、カルボキシル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、C1−4アルキルアミノ(即ち−NH−C1−4アルキル)、C1−4ジアルキルアミノ(即ち−N−[C1−4アルキル]2[ここで、アルキル基は同一または異なってもよい]、または非置換、一置換、二置換もしくは三置換フェニル[ここで、フェニル上の置換基はC1−8アルキル、C1−8アルコキシ、フッ素置換C1−8アルキル、フッ素置換C1−8アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アセチル、カルボキシル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を1−3個有する5員もしくは6員のヘテロアリールから独立して選択される]から独立して選択される1から3個の置換基を持っていてもよい。
縮合していて窒素原子を1、2または3個含有する場合により置換されていてもよい6員の複素芳香環が含まれる。前記5員または6員の芳香環と一緒に縮合している前記5員または6員の複素環式芳香環が6員環の場合には窒素原子を1、2または3個含有し得るか、或はそれが5員環の場合には酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子を1、2または3個含有し得る。
本発明は、この上に記述した如き式(I)で表される化合物を含有させた組成物およびこれらの使用方法を特徴とする。特に明記しない限り、式(I)中の各ヒドロカルビル(アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルなど)またはヘテロカルビル(ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロ原子部分、例えばスルホニル、アミノ、アミドなど)は置換もしくは非置換であってもよく、例えば「アルキル」には置換および非置換アルキルが含まれ、そして「ヘテロシクリル」および「アリール」および「アルコキシ」などもまた置換もしくは非置換であってもよい。例えばR4が「メチルまたはメトキシ」である場合、特に明記しない限り、これらの用語は包括的にメチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、クロロジフルオロメチル、クロロジフルオロメトキシ、ジクロロフルオロメチルおよびジクロロフルオロメトキシなどを包含する。
が独立してH, ハロ, シアノ, アセチル, C1-2 アルキルおよびC1-2 アルコキシから選択される;(o)R3 が独立してH, F, Cl, ヒドロキシ, メチルおよびメトキシから選択される;(p)R4 が独立してH, ハロ, シアノ, C1-2 アルキルおよびC1-2 アルコキシから選択される;(q)R3 が独立してH, ハロ, シアノ,C1-2 アルキルおよびC1-2 アルコキシから選択されそしてR4 が独立してH, Cl,メチルおよびメトキシから選択される;(r)R3 がメチル,メトキシ, H, Cl, Br, I, OH, -CH(CF3)2, CF3, -OCF3, -N(CH3)2, -O-CH2COOHおよび-COCH3から選択されそしてR4 がH, Clおよびメチルから選択される; (s) R8
とR9 が一緒になってC1-9 アルキリデニルまたはC3-9 アルケニリデニルを形成しているか或はR8とR9 とこれらが結合している炭素原子と一緒になってC3-7 シクロアルキルを形成している; (t)R8 およびR9 が独立してハロ, フェニル, C1-9 アルキル, C1-8 アルコキシ, C2-9 アルケニル, C2-9 アルケニルオキシ, C3-7 シクロアルキル, C3-7 シクロアルコキシ, C3-7シクロアルキル-C1-7アルキル, C3-7シクロアルキル-C1-7アルコキシ, C3-7シクロアルキルオキシ-C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルオキシ-C1-7アルコキシから選択される;(u) R3 がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択されそしてR4 がF, Cl, アセチル, メチル, メトキシ, トリフルオロメチル, トリフルオロメトキシ, ジフルオロメチル, ジフルオロメトキシ, フルオロメチル, フルオロメトキシから選択される; (v) R1 がH, CF3, メチル, Clおよびメトキシから選択されそしてR2 がH, Clおよびメチルから選択される; (w) XがOでありそしてYがOである; (x) ZがOでありそしてYがOである; (y) R1 がH, CF3, メチル, Clおよびメトキシから選択され、R2 がH, Clおよびメチルから選択され、R3 がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択されそしてR4 がF, Cl,
メチルおよびメトキシから選択される; (z) XがOであり、YがOであり、R3 がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択されそしてR4 がF, Cl, メチルおよびメトキシから選択される; (z2) ZがOであり、YがOであり、R3 がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択されそしてR4 がF, Cl, メチルおよびメトキシから選択される; (aa) R1 がH, CF3, メチル, Clおよびメトキシから選択され、R2 がH, Clおよびメチルから選択され、R3 がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択され、R4 がF, Cl, メチルおよびメトキシから選択されそしてR5 とR6 が一緒になってC1-9 アルキリデニルまたはC3-9 アルケニリデニルを形成しているか或はR8とR9 とこれらが結合している炭素原子と一緒になってC 3-7シクロアルキルを形成している; (bb) XがOであり、Y がOであり、ZがOであり、R1 がH, CF3, メチル, Clおよびメトキシから選択され、R2 がH, Clおよびメチルから選択され、R3 がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択され、R4 がF, Cl, メチルおよびメトキシから選択されそしてR8 およびR9 が独立してハロ, フェニル, C1-9 アルキル, C1-8 アルコキシ, C2-9 アルケニル, C2-9 アルケニルオキシ, C3-7 シクロアルキル, C3-7 シクロアルコキシ, C3-7シクロアルキル-C1-7アルキル, C3-7シクロアルキル-C1-7アルコキシ, C3-7シクロアルキルオキシ-C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルオキシ-C1-7アルコキシから選択される; (cc) XがOであり、YがOであり、ZがOであり、R1がH, CF3, メチル, Clおよびメトキシから選択され、R2 がH, Clおよびメチルから選択され、R3 がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択されそしてR4 がF, Cl, メチルおよびメトキシから選択される; (dd) XがOであり、YがOであり、ZがOであり、R1 がH, CF3, メチル, Clおよびメトキシから選択され、R2 がH, Clおよびメチルから選択され、R3 がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択され、R4 がF, Cl, メチルおよびメトキシから選択されそしてR8 とR9 が一緒になってC1-9 アルキリデニルまたはC3-9 アルケニリデニルを形成しているか或はR8とR9とこれらが結合している炭素原子と一緒になってC3-7シクロアルキルを形成している; (ee) XがOであり、Y がOであり、Z がOであり、R1 がH, CF3, メチル, Clおよびメトキシから選択され、R2 がH, Clおよびメチルから選択され、R3 がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択され、R4 がF, Cl, メチルおよびメトキシから選択されそしてR8 およびR9 が独立してハロ, フェニル, C1-9 アルキル, C1-8 アルコキシ, C2-9 アルケニル, C2-9 アルケニルオキシ, C3-7 シクロアルキル, C3-7 シクロアルコキシ, C3-7シクロアルキル-C1-7アルキル, C3-7シクロアルキル-C1-7アルコキシ, C3-7シクロアルキルオキシ-C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルオキシ-C1-7アルコキシから選択される; (ff) XがOであり、YがOまたはSであり、ZがOであり、R1 がH, CF3, メチル, Clおよびメトキシから選択され、R2 がH, Clおよびメチルから選択され、R3 がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択され、R4 がF, Cl, メチルおよびメトキシから選択され、 mが1でありそしてnが1である; (gg) XがOであり、YがOまたはSであり、ZがOであり、R1 がH, CF3, メチル, Clおよびメトキシから選択され、R2 がH, Clおよびメチルから選択され、R3がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択され、R4 がF, Cl, メチルおよびメトキシから選択され、mが1であり、nが1でありそしてR8 およびR9 が独立してハロ, フェニル, C1-9 アルキル, C1-8 アルコキシ, C2-9 アルケニル, C2-9 アルケニルオキシ, C3-7 シクロアルキル, C3-7 シクロアルコキシ, C3-7シクロアルキル-C1-7アルキル, C3-7シクロアルキル-C1-7アルコキシ, C3-7シクロアルキルオキシ-C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルオキシ-C1-7アルコキシから選択される; (hh) R5 およびR6 がC1-4 アルキルである; (ii) R5 およびR6 がメチルである; (jj) R5 と R6 の両方がメチルであり、XとZの両方がOであり、R7がHでありそしてR8 とR9 が=CH2を形成している;または前記の組み合わせである化合物が含まれる。
明の代表的な製薬学的に受け入れられるエステルにはC1−7アルキル、C5−7シクロアルキル、フェニルおよびフェニル(C1−6)アルキルエステルが含まれる。好適なエステルにはメチルエステルが含まれる。
ヒドロキシル基の保護にはメチルエーテル、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテルおよびシリルエーテルが含まれる。
置換メチルエーテルの例にはメチルオキシメチル、メチルチオメチル、t−ブチルチオメチル、(フェニルジメチルシリル)メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、p−メトキシベンジルオキシメチル、(4−メトキシフェノキシ)メチル、クアイアコルメチル、t−ブトキシメチル、4−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、2−メトキシエトキシメチル、2,2,2−トリクロロエトキシメチル、ビス(2−クロロエトキシ)メチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、3−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1−メトキシシクロヘキシル、4−メトキシテトラヒドロピラニル、4−メトキシテトラヒドロチオピラニル、4−メトキシテトラヒドロチオピラニルS,S−ジオキサイド、1−[(2−クロロ−4−メチル)フェニル]−4−メトキシピペリジン−4−イル、1,4−ジオキサン−2−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニルおよび2,3,3a,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−7,8,8−トリメチル−4,7−メタノベンゾフラン−2−イルが含まれる。
置換エチルエーテルの例には1−エトキシエチル、1−(2−クロロエトキシ)エチル、1−メチル−1−メトキシエチル、1−メチル−1−ベンジルオキシエチル、1−メチル−1−ベンジルオキシ−2−フルオロエチル、2,2,2−トリクロロエチル、2−トリメチルシリルエチル、2−(フェニルセレニル)エチル、t−ブチル、アリル、p−クロロフェニル、p−メトキシフェニル、2,4−ジニトロフェニルおよびベンジルが含まれる。
置換ベンジルエーテルの例にはp−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、p−ハロベンジル、2,6−ジクロロベンジル、p−シアノベンジル、p−フェニルベンジル、2−および4−ピコリル、3−メチル−2−ピコリルN−オキサイド、ジフェニルメチル、p,p’−ジニトロベンズヒドリル、5−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、p−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ(p−メトキシフェニル)フェニルメチル、トリ(p−メトキシフェニル)メチル、4−(4’−ブロモフェナシルオキシ)フェニルジフェニルメチル、4,4’,4”−トリス(4,5−ジクロロフタルイミドフェニル)メチル、4,4’,4”−トリス(レブリノイルオキシフェニル)メチル、4,4’,4”−トリス(ベンゾイルオキシフェニル)メチル、3−(イミダゾール−1−イルメチル)ビス(4’,4”−ジメトキシフェニル)メチル、1,1−ビス(4−メトキシフェニル)−1’−ピレニルメチル、9−アントリル、9−(9−フェニル)キサンテニル、9−(9−フェニル−10−オキソ)アントリル、1,3−ベンゾジチオラン−2−イルおよびベンズイソチアゾリルS,S−ジオキサイドが含まれる。
シリルエーテルの例にはトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−p−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびt−ブチルメトキシフェニルシリルが含まれる。
エーテルに加えて、ヒドロキシル基をエステルとして保護することも可能である。エステルの例には蟻酸エステル、ベンゾイル蟻酸エステル、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、p−クロロフェノキシ酢酸エステル、p−P−フェニル酢酸エステル、3−フェニルプロピオン酸エステル、4−オキソペンタン酸エステル(レブリン酸エステル)、4,4−(エチレンジチオ)ペンタン酸エステル、ピバロエート(pivaloate)、アダマントエート(adamantoate)、クロトン酸エステル、4−メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、p−フェニル安息香酸エステル、2,4,6−トリメチル安息香酸エステル(メシトエート)が含まれる。
カーボネートの例にはメチル、9−フルオレニルメチル、エチル、2,2,2−トリクロロエチル、2−(トリメチルシリル)エチル、2−(フェニルスルホニル)エチル、2−(トリフェニルホスホニオ)エチル、イソブチル、ビニル、アリル、p−ニトロフェニル、ベンジル、p−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、S−ベンジルチオカーボネート、4−エトキシ−1−ナフチルおよびメチルジチオカーボネートが含まれる。
補助開裂の例には2−ヨードベンゾエート、4−アジドブチレート、4−ニトロ−4−メチルペンタノエート、o−(ジブロモメチル)ベンゾエート、2−ホルミルベンゼンスルホネート、2−(メチルチオメトキシ)エチルカーボネート、4−(メチルチオメトキシ)ブチレートおよび2−(メチルチオメトキシメチル)ベンゾエートが含まれる。
雑多なエステルの例には2,6−ジクロロ−4−メチルフェノキシ酢酸エステル、2,6−ジクロロ−4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)フェノキシ酢酸エステル、2,4−ビス(1,1−ジメチルプロピル)フェノキシ酢酸エステル、クロロジフェニル酢酸エステル、イソ酪酸エステル、モノスクシノエート(monosuccinoate)、(E)−2−メチル−2−ブテン酸エステル(チグロエート)、o−(メトキシカルボニル)安息香酸エステル、p−P−安息香酸エステル、α−ナフトエート、ナイトレート、アルキルN,N,N’,N’−テトラメチルホスホロジアミデート、N−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイルおよび2,4−ジニトロフェニルスルフェネートが含まれる。
スルホネートの例にはスルフェート、メタンスルホネート(メシレート)、ベンジルスルホネートおよびトシレートが含まれる。
アミノ基の保護にはカルバメート、アミドおよび特殊な−NH保護基が含まれる。
メチルおよびエチルカルバメートの例にはメチルおよびエチル、9−フルオレニルメチル、9−(2−スルホ)フルオレニルメチル、9−(2,7−ジブロモ)フルオレニルメチル、2,7−ジ−t−ブチル−[9−(10,10−ジオキソ−10,10,10,10−テトラヒドロチオキサンチル)]メチルおよび4−メトキシフェナシルが含まれる。
置換エチルカルバメートの例には2,2,2−トリクロロエチル、2−トリメチルシリルエチル、2−フェニルエチル、1−(1−アダマンチル)−1−メチルエチル、1,1−ジメチル−2−ハロエチル、1,1−ジメチル−2,2−ジブロモエチル、1,1−ジメチル−2,2,2−トリクロロエチル、1−メチル−1−(4−ビフェニリル)エチル、1−(3,5−ジ−t−ブチルフェニル)−1−メチルエチル、2−(2’−および4’−ピリジル)エチル、2−(N,N−ジシクロヘキシルカルボキサミド)エチル、t−ブチル、1−アダマンチル、ビニル、アリル、1−イソプロピルアリル、シンナミル、4−ニトロシンナミル、8−キノリル、N−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、p−メトキシベンジル、p−ニトロベンジル、p−ブロモベンジル、p−クロロベンジル、2,4−ジクロロベンジル、4−メチルスルフィニルベンジル、9−アントリルメチルおよびジフェニルメチルが含まれる。
補助開裂の例には2−メチルチオエチル、2−メチルスルホニルエチル、2−(p−トルエンスルホニル)エチル、[2−(1,3−ジチアニル)]メチル、4−メチルチオフェニル、2,4−ジメチルチオフェニル、2−ホスホニオエチル、2−トリフェニルホスホニオイソプロピル、1,1−ジメチル−2−シアノエチル、m−クロロ−p−アシルオキシベンジル、p−(ジヒドロキシボリル)ベンジル、5−ベンズイソキサゾリルメチルおよび2−(トリフルオロメチル)−6−クロモニルメチルが含まれる。
光分解開裂の例にはm−ニトロフェニル、3,5−ジメトキシベンジル、o−ニトロベンジル、3,4−ジメトキシ−6−ニトロベンジルおよびフェニル(o−ニトロフェニル)メチルが含まれる。
尿素型誘導体の例にはフェノチアジニル−(10)−カルボニル誘導体、N’−p−トルエンスルホニルアミノカルボニルおよびN’−フェニルアミノチオカルボニルが含まれる。
雑多なカルバメートの例にはt−アミル、S−ベンジル、チオカルバメート、p−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、p−デシルオキシベンジル、ジイソプロピルメチル、2,2−ジメトキシカルボニルビニル、o−(N,N−ジメチルカルボキサミド)ベンジル、1,1−ジメチル−3−(N,
N−ジメチルカルボキサミド)プロピル、1,1−ジメチルプロピニル、ジ(2−ピリジル)メチル、2−フラニルメチル、2−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニコチニル、p−(p’−メトキシフェニルアゾ)ベンジル、1−メチルシクロブチル、1−メチルシクロヘキシル、1−メチル−1−シクロプロピルメチル、1−メチル−1−(3,5−ジメトキシフェニル)エチル、1−メチル−1−(p−フェニルアゾフェニル)エチル、1−メチル−1−フェニルエチル、1−メチル−1−(4−ピリジル)エチル、フェニル、p−(フェニルアゾ)ベンジル、2,4,6−トリ−t−ブチルフェニル、4−(トリメチルアンモニウム)ベンジルおよび2,4,6−トリメチルベンジルが含まれる。
アミドの例には下記が含まれる:
N−ホルミル、N−アセチル、N−クロロアセチル、N−トリクロロアセチル、N−トリフルオロアセチル、N−フェニルアセチル、N−3−フェニルプロピオニル、N−ピコリノイル、N−3−ピリジルカルボキサミド、N−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、N−ベンゾイル、N−p−フェニルベンゾイル。
N−o−ニトロフェニルアセチル、N−o−ニトロフェノキシアセチル、N−アセトアセチル、(N’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ)アセチル、N−3−(p−ヒドロキシフェニル)プロピオニル、N−3−(o−ニトロフェニル)プロピオニル、N−2−メチル−2−(o−ニトロフェノキシ)プロピオニル、N−2−メチル−2−(o−フェニルアゾフェノキシ)プロピオニル、N−4−クロロブチリル、N−3−メチル−3−ニトロブチリル、N−o−ニトロシンナモイル、N−アセチルメチオニン誘導体、N−o−ニトロベンゾイル、N−o−(ベンゾイルオキシメチル)ベンゾイルおよび4,5−ジフェニル−3−オキサゾリン−2−オン。
N−フタルイミド、N−ジチアスクシノイル、N−2,3−ジフェニルマレオイル、N−2,5−ジメチルピロリル、N−1,1,4,4−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加体、5−置換1,3−ジメチル−1,3,5−トリアザシクロヘキサン−2−オン、5−置換1,3−ジベンジル−1,3,5−トリアザシクロヘキサン−2−オンおよび1−置換3,5−ジニトロ−4−ピリドニル。
特殊なNH保護基の例には下記が含まれる:
N−アルキルおよびN−アリールアミン
N−メチル、N−アリル、N−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル、N−3−アセトキシプロピル、N−(1−イソプロピル−4−ニトロ−2−オキソ−3−ピロリン−3−イル)、第四級アンモニウム塩、N−ベンジル、N−ジ(4−メトキシフェニル)メチル、N−5−ジベンゾスベリル、N−トリフェニルメチル、N−(4−メトキシフェニル)ジフェニルメチル、N−9−フェニルフルオレニル、N−2,7−ジクロロ−9−フルオレニルメチレン、N−フェロセニルメチルおよびN−2−ピコリルアミンN’−オキサイド。
N−1,1−ジメチルチオメチレン、N−ベンジリデン、N−p−メトキシベンジリデン、N−ジフェニルメチレン、N−[(2−ピリジル)メシチル]メチレンおよびN−(N’,N’−ジメチルアミノメチレン)。
エステル
エステルの例には蟻酸エステル、ベンゾイル蟻酸エステル、酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、p−クロロフェノキシ酢酸エステル、安息香酸エステルが含まれる。
置換メチルエステルの例には9−フルオレニルメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシエトキシメチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、フェナシル、p−ブロモフェナシル、α−メチルフェナシル、p−メトキシフェナシル、カルボキサミドメチルおよびN−フタルイミドメチルが含まれる。
2−置換エチルエステルの例には2,2,2−トリクロロエチル、2−ハロエチル、ω−クロロアルキル、2−(トリメチルシリル)エチル、2−メチルチオエチル、1,3−ジチアニル−2−メチル、2−(p−ニトロフェニルスルフェニル)エチル、2−(p−トルエンスルホニル)エチル、2−(2’−ピリジル)エチル、2−(ジフェニルホスフィノ)エチル、1−メチル−1−フェニルエチル、t−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリル、3−ブテン−1−イル、4−(トリメチルシリル)−2−ブテン−1−イル、シンナミル、α−メチルシンナミル、フェニル、p−(メチルメルカプト)フェニルおよびベンジルが含まれる。
置換ベンジルエステルの例にはトリフェニルメチル、ジフェニルメチル、ビス(o−ニトロフェニル)メチル、9−アントリルメチル、2−(9,10−ジオキソ)アントリルメチル、5−ジベンゾスベリル、1−ピレニルメチル、2−(トリフルオロメチル)−6−クロミルメチル、2,4,6−トリメチルベンジル、p−ブロモベンジル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、p−メトキシベンジル、2,6−ジメトキシベンジル、4−(メチルスルフィニル)ベンジル、4−スルホベンジル、ピペロニル、4−ピコリルおよびp−P−ベンジルが含まれる。
シリルエステルの例にはトリメチルシリル、トリエチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、i−プロピルジメチルシリル、フェニルジメチルシリルおよびジ−t−ブチルメチルシリルが含まれる。
活性エステルの例にはチオールが含まれる。
雑多な誘導体の例にはオキサゾール、2−アルキル−1,3−オキサゾリン、4−アルキル−5−オキソ−1,3−オキサゾリジン、5−アルキル−4−オキソ−1,3−ジオキソラン、オルトエステル、フェニル基およびペンタアミノコバルト(III)錯体が含まれる。
スタニルエステルの例にはトリエチルスタニルおよびトリ−n−ブチルスタニルが含まれる。
本発明は、開示する化合物の製造を伝統的な有機合成方法ばかりでなくマトリックスまたは組み合わせ合成方法に従って実施する方法を提供する。スキームAからGに提案する合成経路を記述する。本分野の技術者は、それらのスキーム、以下に示す指針および本実施例を用いることで、本発明の範囲内の所定化合物をもたらすに適した類似または同様な方法を開発することができるであろう。これらの方法は好適な合成スキームの代表例であり、本発明の範囲を限定するとして解釈されるべきではない。
Synthesis」、John Wiley & Sons、1991に記述されている如き保護基を用いて達成可能である。このような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて便利な段階で除去可能である。
一般的指針
式(I)の好適な合成をスキームAからGに示す。
ゼンチオールB−Dに前記メシレート中間体によるアルキル置換を適切な塩基、例えばCs2CO3、K2CO3またはNaHなどを適切な溶媒、例えばCH3CNまたはTHFなど中で用いて窒素下で受けさせる。フェノキシ酢酸エチルエステルB−Dを窒素下の標準的な鹸化条件下で酸B−Eに変化させる。好適な加水分解条件には、NaOHを塩基として水性アルコール溶媒系、例えば水−メタノールなど中で用いるか、或はLiOHを塩基としてより穏やかな水−THF系中で用いることが含まれる。
(87.2 g, 333 ミリモル)をCH2Cl2(400 mL)に入れることで生じさせた溶液を滴下することで仕込んだ。その混合物を0oCで撹拌した後、室温になるまで一晩かけて温め、CH2Cl2 を減圧下で蒸発させた。その残留物にEt2Oおよびヘキサンを加えた後、その混合物を0oCに冷却した。沈澱してきた固体を濾過した後、その濾液に濃縮を受けさせそしてそれをカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン: 1/4)にかけることで2−Aを35.2 g (50%)得た; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 2
H), 5.33 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 5.29 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 4.65 (s, 2 H), 4.27 (d, J = 6.0 Hz, 2 H).
2−A(18.1g、78.2ミリモル)をCH2Cl2(400mL)に入れることで生じさせた0 oCの溶液にEt3N (23.0mL、165ミリモル)および塩化メタンスルホニル(13.4g、117ミリモル)を加えた。その混合物を0 oCで1時間そして室温で一晩撹拌した後、飽和NaHCO3(100mL)で希釈した。その有機層を分離した後、その水層にCH2Cl2 (x 3)を用いた抽出を受けさせた。その有機相を一緒にして乾燥させた後、濃縮することで粗生成物を24.2g得た。
2−B(28.8g、65.5ミリモル)をTHF (576mL)に入れることで生じさせた0℃の溶液にN2下で1.0 MのLiOH (131mL,131ミリモル)を加えた。その混合物を0℃で45分間そして室温で2.5時間撹拌した後、その混合物を0℃に冷却し、1MのHClで酸性にした後、EtOAc (x 3)で抽出した。その抽出液を乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製することで{2-メチル-4-[2-(4-トリフルオロメチル-フェノキシメチル)-アリルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸を26.7g(99%)得た; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.21 (s, 1 H), 7.17 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1 H), 6.95 (d, J= 8.6 Hz, 2 H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.14 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 4.99 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 4.65 (s, 4 H), 3.57 (s, 2 H), 2.23 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 435 (M+Na+).
実施例II
に粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中50%のCH2Cl2)で精製することで粗中間体を188 mg得た。
(42%)得た; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 5.12 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.58 (s, 6H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 491 (M+Na+).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.59 (s, 6H) ); MS (ES) m/z: 439 (M-H+).
本化合物はPPARデルタ作動薬であり、従って、PPARデルタ媒介病、例えば糖尿病、心臓血管病、代謝X症候群、高コレステロール血症、低−HDL−コレステロール血症、高−LDL−コレステロール血症、異常脂質血症、アテローム性動脈硬化症、肥満およびそれらの合併症などの治療または進行の抑制で用いるに有用である。糖尿病の合併症には、例えば神経障害、腎症および網膜症の如き病気が含まれる。
適した単一投薬形態物にする。例えば、このような組成物を経口投薬形態に調合する時、通常の製薬学的媒体のいずれも使用可能である。それらには、経口用液状製剤、例えば懸濁液、シロップ、エリキシルおよび溶液などの場合の水、グリコール、油、アルコール類などが含まれ、或は粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合の固体状担体、例えば澱粉、糖類、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。錠剤およびカプセルは投与が容易なことを考慮すると、それらが最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には一般に固体状の製薬学的担体を用いる。非経口用組成物の場合の担体は一般に無菌水を少なくとも主に含んで成るが、他の材料を例えば溶解性の補助などで含有させることも可能である。例えば、注射可能溶液も調製可能であり、この場合には担体に生理的食塩水溶液、グルコース溶液または生理的食塩水とグルコース溶液の混合物を含める。また、注射可能懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。経皮投与に適した組成物の場合には、担体に場合により浸透強化剤および/または適切な湿潤剤を含めてよく、これらを場合により僅かな比率の如何なる性質の適切な添加剤と一緒にしてもよいが、そのような添加剤は皮膚に有害な影響を有意な度合では引き起こさない添加剤である。そのような添加剤は皮膚への投与を助長しそして/または所望組成物の調合を補助し得る添加剤である。このような組成物はいろいろな様式で投与可能であり、例えば経皮パッチ、スポットオン(spot−on)、軟膏などとして投与可能である。式Iで表される化合物の酸付加塩は相当する塩基形態に比べて高い水溶性を示すことから、水性組成物を調合しようとする時にはそれらの方が適切である。
本発明の化合物は製薬学的に活性があり、例えばPPARデルタ作動薬、好適にはPPARアルファ/デルタ二重作動薬として活性がある。本発明の1つの面に従い、本化合物は、好適には、活性指数(例えばPPARデルタ効力がPPARアルファ/ガンマ効力を超える度合)が10以上、好適には15、25、30、50または100以上の選択的PPARデルタ作動薬である。別の面に従い、本化合物はPPARアルファとPPARデルタの二重作動薬である。
追加的PPARアルファ媒介病を治療またはそれの進行を抑制する方法で使用可能であり、この方法は、その治療を必要としている患者に本発明の組成物を製薬学的に有効な量で投与することを含んで成る。
本分野の技術者は、公知方法に従い、年齢、体重、一般的健康状態、治療が必要な症状の種類および他の薬剤の存在などの如き要因を考慮に入れることで、ある患者に適切な投薬量を決定することができるであろう。有効な量は一般に体重1kg当たり0.1から1000mg/日、好適には1から300mg/日の範囲であり、通常の体重の成人被験体の場合の1日当たりの投薬量は10から5000mgの範囲であろう。カプセル、錠剤および他の製剤(例えば液体および膜被覆錠剤)は5から200mgの範囲、例えば10、15、25、35、50mg、60mgおよび100mgなどであり得、それらを開示する方法に従って投与してもよい。
投薬単位形態物には錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒、水性および非水性経口用溶液および懸濁液および個々の用量に細分するに適した容器に包装されている非経口用溶液が含まれる。投薬単位形態物をまたいろいろな投与方法に適合させることも可能であり、それらには徐放性製剤、例えば皮下移植片などが含まれる。投与方法には経口、直腸、非経口(静脈内、筋肉内、皮下)、嚢内、膣内、腹腔内、膀胱内、局所(滴、粉末、軟膏、ゲルまたはクリーム)および吸入(口腔または鼻用スプレー)が含まれる。
本発明の化合物を他の製薬学的に活性のある薬剤と組み合わせて用いることも可能である。そのような薬剤には脂質低下薬および血圧低下薬、例えばスタチン薬剤およびフィブレートなどが含まれる。
(1)ロシグリタゾン[2,4−チアゾリジンジオン,5−((4−(2−(メチル−2−ピリジニルアミノ)エトキシ)フェニル)メチル)−,(Z)−2−ブテンジオエート(1:1)または5−((4−(2−(メチル−2−ピリジニルアミノ)エトキシ)フェニル)メチル)−2,4−チアゾリジンジオン(AVANDIAとして知られ、またBRL 49653、BRL 49653C、BRL 49653c、SB 210232またはマレイン酸ロシグリタゾンとしも知られる)]、
(2)ピオグリタゾン[2,4−チアゾリジンジオン,5−((4−(2−(5−エチル−2−ピリジニル)エトキシ)フェニル)メチル)−,一塩酸塩,(+−)−または5−((4−(2−(5−エチル−2−ピリジニル)エトキシ)フェニル)メチル)−2,4−チアゾリジンジオン(ACTOS、ZACTOSまたはGLUSTINとして知られ、またAD 4833、U 72107、U 72107A、U 72107E、塩酸ピオグリタゾン(USAN)としも知られる)]、
(3)トログリタゾン[5−((4−((3,4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−1−ベンゾピラン−2−イル)メトキシ)フェニル)メチル)−2,4−チアゾリジンジオン(NOSCAL、REZULIN、ROMOZINまたはPRELAYとして知られ、またCI 991、CS 045、GR 92132、GR 92132Xとしも知られる)]、
(4)イサグリタゾン[(+)−5−[[6−[(2−フルオロフェニル)メトキシ]−
2−ナフタレニル]メチル]−2,4−チアゾリジンジオンまたは5−((6−((2−フルオロフェニル)メトキシ)−2−ナフタレニル)メチル−2,4−チアゾリジンジオンまたは5−(6−(2−フルオロベンジルオキシ)ナフタレン−2−イルメチル)チアゾリジン−2,4−ジオン(またMCC−555またはネオグリタゾンとしも知られる)]、および
(5)5−BTZD。
(1)JT−501[JTT 501、PNU−1827、PNU−716−MET−0096またはPNU 182716:イソキサゾリジン−3,5−ジオン,4−((4−(2−フェニル−5−メチル)−1,3−オキサゾリル)エチルフェニル−4−)メチル−]、
(2)KRP−297[5−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)−2−メトキシ−N−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ベンズアミドまたは5−((2,4−ジオキソ−5−チアゾリジニル)メチル)−2−メトキシ−N−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)メチル)ベンズアミド]、および
(3)ファルグリタザル[L−チロシン,N−(2−ベンゾイルフェニル)−o−(2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)−エチル)−またはN−(2−ベンゾイルフェニル)−O−(2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エチル)−L−チロシン、またはGW2570またはGI−262570]。
(1)AD 5075、
(2)R 119702[塩酸(+−)−5−(4−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)ベンジル)チアゾリン−2,4−ジオンまたはCI 1037またはCS 011]、
(3)CLX−0940[ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ作動薬/ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ作動薬]、
(4)LR−90[2,5,5−トリス(4−クロロフェニル)−1,3−ジオキサン−2−カルボン酸、PPARデルタ/γ作動薬]、
(5)ツラリク(Tularik)[PPARγ作動薬]、
(6)CLX−0921[PPARγ作動薬]、
(7)CGP−52608[PPAR作動薬]、
(8)GW−409890[PPAR作動薬]、
(9)GW−7845[PPAR作動薬]、
(10)L−764406[PPAR作動薬]、
(11)LG−101280[PPAR作動薬]、
(12)LM−4156[PPAR作動薬]、
(13)リサレスタット(Risarestat)[CT−112]、
(14)YM 440[PPAR作動薬]、
(15)AR−H049020[PPAR作動薬]、
(16)GW 0072[4−(4−((2S,5S)−5−(2−(ビス(フェニルメチル)アミノ)−2−オキソエチル)−2−ヘプチル−4−オキソ−3−チアゾリジニル)ブチル)安息香酸]、
(17)GW 409544[GW−544またはGW−409544]、
(18)NN 2344[DRF 2593]、
(19)NN 622[DRF 2725]、
(20)AR−H039242[AZ−242]、
(21)GW 9820[フィブレート]、
(22)GW 1929[N−(2−ベンゾイルフェニル)−O−(2−(メチル−2−ピリジニルアミノ)エチル)−L−チロシン(GW 2331、PPARアルファ/γ作動薬として知られる]、
(23)SB 219994[(S)−4−(2−(2−ベンゾキサゾリルメチルアミノ)エトキシ)−アルファ−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゼンエプロパノイックアシッド(epropanoic acid)または3−(4−−(2−(N−(2−ベンゾキサゾリル)−N−メチルアミノ)エトキシ)フェニル)−2(S)−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)プロピオン酸またはベンゼンプロピオン酸、4−(2−(2−ベンゾキサゾリルメチルアミノ)エトキシ)−アルファ−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−,(アルファS)−,PPARアルファ/γ作動薬]、
(24)L−796449[PPARアルファ/γ作動薬]、
(25)フェノフィブレート[プロピオン酸、2−[4−(4−クロロベンゾイル)フェノキシ]−2−メチル−,1−メチルエチルエステル(TRICOR、LIPCOR、LIPANTIL、LIPIDIL MICRO PPARアルファ作動薬として知られる]、
(26)GW−9578[PPARアルファ作動薬]、
(27)GW−2433[PPARアルファ/γ作動薬]、
(28)GW−0207[PPARγ作動薬]、
(29)LG−100641[PPARγ作動薬]、
(30)LY−300512[PPARγ作動薬]、
(31)NID525−209[NID−525]、
(32)VDO−52[VDO−52]
(33)LG 100754[ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体作動薬]、
(34)LY−510929[ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体作動薬]、
(35)ベキサロテン(bexarotene)[4−(1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフタレニル)エテニル)安息香酸(TARGRETIN、TARGRETYN、TARGREXINとして知られ、またLGD 1069、LG 100069、LG 1069、LDG 1069、LG 69、RO 264455としても知られる)]、および
(36)GW−1536[PPARアルファ/γ作動薬]。
(B)他のインスリン増感薬には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる:
(1)INS−1[D−キロイノシトールまたはD−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロキシシクロヘキサン]、
(2)蛋白質チロシンホスファターゼ1B(PTP−1B)阻害薬、
(3)グリコーゲン合成酵素キナーゼ−3(GSK3)阻害薬、
(4)ベータ3アドレナリン受容体作動薬、例えばZD 2079[(R)−N−(2−(4−(カルボキシメチル)フェノキシ)エチル)−N−(2−ヒドロキシ−2−フェネチル)アンモニウムクロライド(またICI D 2079としても知られる)]またはAZ 40140、
(5)グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、
(6)フルクトース−1,6−ビスホスファターゼ阻害薬、
(7)ピコリン酸クロム、硫酸バナジル[オキシ硫酸バナジウム]、
(8)KP 102[有機バナジウム化合物]、
(9)ポリニコチン酸クロム、
(10)カリウムチャネル作動薬NN 414、
(11)YM 268[5,5’−メチレン−ビス(1,4−フェニレン)ビスメチレンビス(チアゾリジン−2、4−ジオン]、
(12)TS 971、
(13)T 174[(+−)−5−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)−2−(2−ナフチルメチル)ベンゾキサゾール]、
(14)SDZ PGU 693[(+)−トランス−2(S−((4−クロロフェノキシ)メチル)−7アルファ−(3,4−ジクロロフェニル)テトラヒドロピロロ(2,1−b)オキサゾール−5−(6H)−オン]、
(15)S 15261[(−)−4−(2−((9H−フルオレン−9−イルアセチル)アミノ)エチル)安息香酸2−((2−メトキシ−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)エチルエステル]、
(16)AZM 134[Alizyme]、
(17)ARIAD、
(18)R 102380、
(19)PNU 140975(1−(ヒドラジノイミノメチル)ヒドラジノ)酢酸、
(20)PNU 106817(2−(ヒドラジノイミノメチル)ヒドラジノ)酢酸、
(21)NC 2100[5−((7−(フェニルメトキシ)−3−キノリニル)メチル)−2,4−チアゾリジンジオン]、
(22)MXC 3255、
(23)MBX 102、
(24)ALT 4037、
(25)AM 454、
(26)JTP 20993[2−(4−(2−(5−メチル−2−フェニル=4−オキサゾリル)エトキシ)ベンジル)−マロン酸ジメチルジエステル]、
(27)デキシリポタン[5(R)−(1,2−ジチオラン−3−イル)ペンタン酸(また(R)−アルファリポ酸または(R)−チオクト酸としても知られる)]、
(28)BM 170744[2,2−ジクロロ−12−(p−クロロフェニル)ドデカン酸]、
(29)BM 152054[5−(4−(2−(5−メチル−2−(2−チエニル)オキサゾール−4−イル)エトキシ)ベンゾチエン−7−イルメチル)チアゾリジン−2,4−ジオン]、
(30)BM 131258[5−(4−(2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ)ベンゾチエン−7−イルメチル)チアゾリジン−2,4−ジオン]、
(31)CRE 16336[EML 16336]、
(32)HQL 975[3−(4−(2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ)フェニル)−2(S)−(プロピルアミノ)プロピオン酸]、
(33)DRF 2189[5−((4−(2−(1−インドリル)エトキシ)フェニル)メチル)チアゾリジン−2,4−ジオン]、
(34)DRF 554158、
(35)DRF−NPCC、
(36)CLX 0100、CLX 0101、CLX 0900またはCLX 0901、
(37)IkappaBキナーゼ(IKK B)阻害薬、
(38)マイトジェン活性化蛋白質キナーゼ(MAPK)阻害薬p38 MAPK刺激薬、
(39)ホスファチジル−イノシチド三燐酸、
(40)インスリンリサイクリング(insulin recycling)受容体阻害薬、
(41)グルコース輸送体4モジュレーター、
(42)TNF−α拮抗薬、
(43)形質細胞分化抗原−1(PC−1)拮抗薬、
(44)含脂肪細胞脂質結合蛋白質(ALBP/aP2)阻害薬、
(45)ホスホグリカン(phosphoglycans)、
(46)ガルパラン(Galparan)、
(47)レセプトロン(Receptron)、
(48)島細胞成熟因子、
(49)インスリン促進因子[IPFまたはインスリン促進因子−1]、
(50)結合蛋白質共役型ソマトメジンC[またIGF−BP3、IGF−BP3、SomatoKineとしても知られる]、
(51)Diab II[V−411として知られる]またはグルカニン(Glucanin(Biotech Holdings Ltd.またはVolque Pharmaceuticalが製造)
(52)グルコース−6ホスファターゼ阻害薬、
(53)脂肪酸グルコース輸送蛋白質、
(54)グルココルチコイド受容体拮抗薬、および
(55)グルタミン:フルクトース−6−ホスフェートアミドトランスフェラーゼ(GFAT)モジュレーター。
(C)肝臓グルコース産生を低下させかつグルコースの吸収を上昇させるビグアニド[その例にはメトホルミン、例えば
(1)1,1−ジメチルビグアニド[例えばメトホルミン(DepoMed)、メトホルミン(Biovail Corporation)またはMETFORMIN GR(メトホルミン胃酸保持重合体(Metformin gastric retention
polymer)]、および
(2)塩酸メトホルミン[一塩酸N,N−ジメチルイミドジカルボンイミド酸ジアミド(またLA 6023、BMS 207150、GLUCOPHAGEまたはGLUCOPHAGE XRとしても知られる)]、
が含まれる]。
(D)アルファ−グルコシダーゼを阻害するアルファ−グルコシダーゼ阻害薬。アルファ−グルコシダーゼはフルクトースをグルコースに変化させることで炭水化物の消化を遅らせる。次に、その未消化の炭水化物が腸の中で分解されることで、食後のグルコースピークが低下する。その例には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる:
(1)アカルボース(acarbose)[D−グルコース、O−4,6−ジデオキシ−4−(((1S−(1アルファ,4アルファ,5ベータ,6アルファ))−4,5,6−トリヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)−2−シクロヘキセン−1−イル)アミノ)−アルファ−D−グルコピラノシル−(1−4)−O−アルファ−D−グルコピラノシル−(1−4)−(またAG−5421、Bay−g−542、BAY−g−542、GLUCOBAY、PRECOSE、GLUCOR、PRANDASE、GLUMIDAまたはASCAROSEとしても知られる)]、
(2)ミグリトール(Miglitol)[3,4,5−ピペリジントリオール,1−(2−ヒドロキシエチル)−2−(ヒドロキシメチル)−,(2R(2アルファ,3ベータ,4アルファ,5ベータ))−または(2R,3R,4R,5S)−1−(2−ヒドロキシエチル)−2−(ヒドロキシメチル−3,4,5−ピペリジントリオール(またBAY 1099、BAY M 1099、BAY−m−1099、BAYGLITOL、DIASTABOL、GLYSET、MIGLIBAY、MITOLBAY、PLUMAROLとしても知られる)]、
(3)CKD−711[0−4−デオキシ−4−((2,3−エポキシ−3−ヒドロキシメチル−4,5,6−トリヒドロキシシクロヘキサン−1−イル)アミノ)−アルファ−b−グルコピラノシル−(1−4)−アルファ−D−グルコピラノシル−(1−4)−D−グルコピラノース]、
(4)エミグリテート(emiglitate)[4−(2−((2R,3R,4R,5S)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル)エトキシ)安息香酸エチルエステル(またBAY o 1248またはMKC 542とし
ても知られる)]、
(5)MOR 14[3,4,5−ピペリジントリオール,2−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−,(2R−(2アルファ,3ベータ,4アルファ,5ベータ))−(またN−メチルデオキシノジリマイシンまたはN−メチルモラノリンとしても知られる]、および
(6)ボグリボース(Voglibose)[3,4−ジデオキシ−4−((2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル)アミノ)−2−C−(ヒドロキシメチル)−D−エピ−イノシトールまたはD−エピ−イノシトール,3,4−ジデオキシ−4−((2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル)アミノ)−2−C−(ヒドロキシメチル)−(またA 71100、AO 128、BASEN、GLUSTAT、VOGLISTとしても知られる)]。
(E)インスリンには、標準的または短時間作用するインスリン、中程度に作用するインスリンおよび長期間作用するインスリン、注射不可または吸入型インスリン、組織選択的インスリン、グルコホスホキニン(D−キロイノシトール)、インスリン類似体、例えば天然のアミノ酸配列とは若干異なるインスリン分子およびインスリンの低分子類似体(インスリン類似体)およびエンドソームモジュレーターが含まれる。その例には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる:
(1)バイオタ、
(2)LP 100、
(3)(SP−5−21)−オキソビス(1−ピロリジンカルボジチオエート−S,S’)バナジウム、
(4)インスリンアスパルト(insulin aspart)[ヒトインスリン(28B−L−アスパラギン酸)またはB28−Asp−インスリン(またインスリンX14、INA−X14、NOVORAPID、NOVOMIXまたはNOVOLOGとしても知られる)]、
(5)インスリンデテミル(insulin detemir)[ヒト29B−(N6−(1−オキソテトラデシル)−L−リジン)−(1A−21A),(1B−29B)−インスリンまたはNN 304]、
(6)インスリンリスプロ[”28B−L−リジン−29B−L−プロリンヒトインスリンまたはLys(B28)、Pro(B29)ヒトインスリン類似体(またlys−proインスリン、LY 275585、HUMALOG、HUMALOG MIX 75/25またはHUMALOG MIX 50/50としても知られる)]、
(7)インスリングラルジン[ヒト(A21−グリシン、B31−アルギニン、B32−アルギニン)インスリンHOE 901(またLANTUS、OPTISULINとしても知られる)]、
(8)インスリン亜鉛懸濁液、増量型(Ultralente)(またHUMULIN UまたはULTRALENTEとしても知られる)]、
(9)インスリン亜鉛懸濁液(lente)、結晶性インスリンが70%で非晶質インスリンが30%の懸濁液(またLINTE ILETIN II、HUMULIN LまたはNOVOLIN Lとしても知られる)]、
(10)HUMULIN 50/50[50%イソフェンインスリンおよび50%インスリン水性懸濁注射液]、
(11)HUMULIN 70/30[70%イソフェンインスリンNPHおよび30%インスリン水性懸濁注射液(またNOVOLIN 70/30、NOVOLIN 70/30 PenFill、NOVOLIN 70/30 Prefilledとしても知られる)]、
(12)インスリンイソフェン懸濁液、例えばNPH ILETIN II、NOVOLIN N、NOVOLIN N PenFill、NOVOLIN N Prefilled、HUMULIN N、
(13)標準インスリン水性懸濁注射液、例えばILETIN II Regular、
NOVOLIN R、VELOSULIN BR、NOVOLIN R PenFill、NOVOLIN R Prefilled、HUMULIN RまたはRegular U−500(濃縮)、
(14)ARIAD、
(15)LY 197535、
(16)L−783281、および
(17)TE−17411。
(F)インスリン分泌モジュレーター、例えば
(1)グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)およびそれの類似物(mimetics)、
(2)グルコース−インスリノトロピックペプチド(insulinotropic peptide)(GIP)およびそれの類似物、
(3)エクセンジン(exendin)およびそれの類似物、
(4)ジペプチルプロテアーゼ(DPPまたはDPPIV)阻害薬、例えば
(4a)DPP−728またはLAF 237(2−ピロリジンカルボニトリル、1−(((2−((5−シアノ−2−ピリジニル)アミノ)エチル)アミノ)アセチル)(NVP−DPP−728、DPP−728A、LAF−237としても知られる)、
(4b)P 3298またはP32/98[フマル酸ジ−(3N−((2S,3S)−2−アミノ−3−メチル−ペンタノイル)−1,3−チアゾリジン)]、
(4c)TSL 225[トリプトフィル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸]、
(4d)バリンピロリジン[バルピル(valpyr)]、
(4e)1−アミノアルキルイソキノリン−4−カルボキシレートおよびこれの類似体、(4f)SDZ 272−070[1−Valyl)ピロリジン]、
(4g)TMC−2A、TMC−2BまたはTMC−2C、
(4h)ジペプチドニトリル(2−シアノピロロジド)、
(4i)CD26阻害薬、および
(4j)SDZ 274−444、
(5)グルカゴン拮抗薬、例えばAY−279955、および
(6)アミリン作動薬[これには、これらに限定するものでないが、プラムリンチド(pramlintide)(AC−137、Symlin、トリプロ−アミリンまたは酢酸プラムリンチドが含まれる]。
PPAR受容体に関するトランスフェクション検定方法
HEK293細胞をグルタミンとFBSを10%補充しておいたDMEM/F12培地(Invitrogen)の中で増殖させた後、それをCO2が5%のインキュベーターに入れて37℃でインキュベートした。これらの細胞に2種類の哺乳動物発現プラスミド[一方がPPARα、γまたはδのいずれかのリガンド結合ドメインをコード化するDNA配列をこれが酵母のGAL4 DNA結合ドメインと融合している状態で含有しそしてもう一方が蛍ルシフェラーゼcDNAレポーターと融合している酵母菌GAL4(UAS)プロモーター配列を含有する]による共トランスフェクションを血清が入っていない培地(Opti−MEM、Invitrogen)中でDMRIE−C試薬(Invitrogen)を用いて受けさせた。次の日、前記培地をグルタミンと炭で処理しておいた血清(Hyclone)を5%を補充しておいたDMEM/F12培地と交換した。6時間後、前記細胞をトリプシンで処理した後、96穴プレートに密度が50,000個の細胞/穴になるように接種しそしてインキュベーションをこの上に示したようにして一晩実施した。次に、前記細胞を試験化合物または媒体で処置した後、インキュベーションをこの上に示したようにして18−24時間実施した。PromegaのSteady−Glo ルシフェラーゼ検定キットを用いてルシフェラーゼレポーター活性を検定した。DMRIE−C試薬はGIBCOからカタログ番号10459−014として購入した試薬であった。OPTI−MEMI Reduced Serum MediumはGIBCO(カタログ番号31985)から購入した培地であった。Steady−Glo ルシフェラーゼ検定キットはPromega(Part#E254B)から購入したキットであった。
。
本明細書の中の考察、実施例および請求の範囲の中に本発明の特徴および原理を示す。本発明のいろいろな適応形および修飾形が本分野の通常の技術者に明らかになると思われ、そのような他の態様もまた本発明の範囲内である。本明細書の中で引用した出版物は引用することによって全体が本明細書に組み入れられる。
Claims (41)
- 式(I)
X は、共有結合、SおよびOから選択され、
Yは、SまたはOであり、
Zは、OまたはCH2であるが、但しYがOの時にはZがOであることを条件とし、
R1 およびR2 は、独立して、H, C1-3 アルキル, C1-3 アルコキシおよびハロから選択され、
R 3 は、H, ハロ, ヒドロキシ, C1-5 アルキルまたはC1-4 アルコキシであり、
R 4 は、H, ハロ, シアノ, C1-5 アルキル, ハロで置換されたC 1-5 アルキル, ヒドロキシ, C 2-4アシル, C1-4 アルコキシまたは ハロで置換されたC 1-4 アルコキシであるが、但しR3 とR4 の両方ともHであることはないことを条件とし、
R5 およびR6 は、独立して、H, C1-8 アルキルおよび置換C1-8 アルキルから選択されるが、但しR5 とR6の両方ともがHであることはないことを条件とし、
R7 は、H, ハロ, C1-8 アルキルおよびフェニルから選択され、
R 8 とR9 は一緒になってC1-9 アルキリデニルまたはC3-9 アルケニリデニルを形成しているか、或はR8とR9とこれらが結合している炭素原子が一緒になってC3-7 シクロアルキルまたは5員もしくは6員のヘテロシクリルを形成しており、
nは、0, 1または2であり、そして
m は、0, 1または2である]
で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩。 - XがSまたはOである請求項1記載の化合物。
- XがOである請求項2記載の化合物。
- YがOである請求項1記載の化合物。
- YがSである請求項1記載の化合物。
- ZがOである請求項1記載の化合物。
- ZがCH2である請求項1記載の化合物。
- mが1である請求項1記載の化合物。
- mが2である請求項1記載の化合物。
- nが1である請求項1記載の化合物。
- R1 およびR2 が独立してH, C1-3 アルキル, C1-3 アルコキシ, F, ClおよびBrから選択される請求項1記載の化合物。
- R1 およびR2 が独立してH, メチル, メトキシ, Fおよび Clから選択される請求項11記載の化合物。
- R 4 がH, ハロ, シアノ, アセチル, C1-2 アルキル, ハロで置換されたC 1-2 アルキル, C1-2 アルコキシおよびハロで置換されたC 1-2 アルコキシから選択される請求項1記載の化合物。
- R3 が独立してH, F, Cl, ヒドロキシ, メチルおよびメトキシから選択される請求項13記載の化合物。
- R4 がF, Cl, メチル, メトキシ, トリフルオロメチル, トリフルオロメトキシ, ジフルオロメチル, ジフルオロメトキシ, フルオロメチル, フルオロメトキシ, クロロジフルオロメチル, クロロジフルオロメトキシ, ジクロロフルオロメチルおよびジクロロフルオロメトキシから選択される請求項13記載の化合物。
- R3 がメチル, メトキシ, H, Cl, BrおよびIから選択されそしてR4 がH, Clおよびメチルから選択される請求項1記載の化合物。
- R8とR9 が一緒になってC1-9 アルキリデニルまたはC3-9 アルケニリデニルを形成しているか或はR8とR9 とこれらが結合している炭素原子が一緒になってC3-7 シクロアルキルを形成している請求項1記載の化合物。
- R3 がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択されそしてR4 がF, Cl, アセチル, メチル, メトキシ, トリフルオロメチル, トリフルオロメトキシ, ジフルオロメチル, ジフルオロメトキシ, フルオロメチル, フルオロメトキシ, クロロジフルオロメチル, クロロジフルオロメトキシ, ジクロロフルオロメチルおよびジクロロフルオロメトキシから選択される請求項1記載の化合物。
- R1 がH, CF3, メチル, Clおよびメトキシから選択されそしてR2 がH, Clおよびメチルから選択される請求項1記載の化合物。
- XがOでありそしてYがOである請求項1記載の化合物。
- ZがOでありそしてYがSである請求項1記載の化合物。
- XがOでありそしてYがSである請求項1記載の化合物。
- Xが共有結合でありそしてYがSである請求項1記載の化合物。
- R5 およびR6 が独立してC1-4 アルキルである請求項1記載の化合物。
- R5 およびR6 がメチルである請求項25記載の化合物。
- R1 がH, CF3, メチル, Clおよびメトキシから選択され、
R2 がH, Clおよびメチルから選択され、
R3 がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択され、そして
R4 がF, Cl, メチルおよびメトキシから選択される、
請求項1記載の化合物。 - XがOであり、
YがOであり、
R3 がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択され、そして
R4 がF, Cl, メチル, メトキシ, トリフルオロメチル, トリフルオロメトキシ, ジフルオロメチル, ジフルオロメトキシ, フルオロメチルおよびフルオロメトキシから選択される、
請求項1記載の化合物。 - XがOであり、
YがSであり、
R3 がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択され、そして
R4 がF, Cl, メチル, メトキシ, トリフルオロメチル, トリフルオロメトキシ, ジフルオロメチル, ジフルオロメトキシ, フルオロメチルおよびフルオロメトキシから選択される、
請求項1記載の化合物。 - YがOであり、
ZがOであり、
R3 がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択され、そして
R4 がF, Cl, メチル, メトキシ, メチル, メトキシ, トリフルオロメチル, トリフルオロメトキシ, ジフルオロメチル, ジフルオロメトキシ, フルオロメチルおよびフルオロメトキシから選択される、
請求項1記載の化合物。 - R1 がH, CF3, メチル, Clおよびメトキシから選択され、
R2 がH, Clおよびメチルから選択され、
R3 がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択され、
R4 がF, Cl, メチル, メトキシおよびメチル, メトキシ, トリフルオロメチル, トリフルオロメトキシ, ジフルオロメチル, ジフルオロメトキシ, フルオロメチルおよびフルオロメトキシから選択され、そして
R8 と R9 が一緒になってC1-9 アルキリデニルまたはC3-9 アルケニリデニルを形成しているか或はR8とR9 とこれらが結合している炭素原子が一緒になってC3-7 シクロアルキルを形成している、
請求項1記載の化合物。 - XがOであり、
YがOまたはSであり、そして
ZがOである、
請求項1記載の化合物。 - R8 とR9が一緒になってC1-9 アルキリデニルまたはC3-9 アルケニリデニルを形成しているか或はR8とR9 とこれらが結合している炭素原子が一緒になってC3-7 シクロアルキルを形成している請求項1記載の化合物。
- mが1でありそしてnが1である請求項32記載の化合物。
- YがSである請求項32記載の化合物。
- R5 およびR6 が独立してHおよびC1-8 アルキルから選択される請求項1記載の化合物。
- R5 とR6 の両方がメチルであり、X と Zの両方がOであり、R7 が HでありそしてR8 とR9 が=CH2を形成している請求項35記載の化合物。
- 請求項1記載の化合物および製薬学的に受け入れられる担体を含んで成る製薬学的組成物。
- 請求項38記載の化合物および製薬学的に受け入れられる担体を含んで成る製薬学的組成物。
- 請求項40記載の化合物および製薬学的に受け入れられる担体を含んで成る製薬学的組成物。
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