EA012849B1 - 4-((феноксиалкил)тио)феноксиуксусные кислоты и аналоги - Google Patents

4-((феноксиалкил)тио)феноксиуксусные кислоты и аналоги Download PDF

Info

Publication number
EA012849B1
EA012849B1 EA200700647A EA200700647A EA012849B1 EA 012849 B1 EA012849 B1 EA 012849B1 EA 200700647 A EA200700647 A EA 200700647A EA 200700647 A EA200700647 A EA 200700647A EA 012849 B1 EA012849 B1 EA 012849B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
compound according
methoxy
alkyl
compound
Prior art date
Application number
EA200700647A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200700647A1 (ru
Inventor
Алан Диэнджелис
Кит Т. Демарест
Джи-Хун Ко
Патрисия Пелтон
Айхуа Ван
Жуй Чжан
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35840540&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA012849(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of EA200700647A1 publication Critical patent/EA200700647A1/ru
Publication of EA012849B1 publication Critical patent/EA012849B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относится к 4-((феноксиалкил)тио)феноксиуксусным кислотам и аналогам, содержащим их композициям и способам их применения в качестве модуляторов PPAR для лечения или ингибирования развития, например, дислипидемии.

Description

Перекрестная ссылка на родственные заявки
Заявка на данное изобретение претендует на приоритет предварительной заявки на патент США № 60/609942, поданной 15 сентября 2004 г., которая включена во всей ее полноте в данное описание путем ссылки.
Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к 4-((феноксиалкил)тио)феноксиуксусным кислотам и аналогам, содержащим их композициям и способам их применения.
Уровень техники
Рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом (РРАКк), являются метаболическими сенсорами, регулирующими экспрессию генов, принимающих активное участие в глюкозном и липидном гомеостазе. Агонисты α-подтипа РРАК, такие как ЬОРШ® (гемфиброзил) и ТШСОК® (фенофибрат), и агонисты γ-подтипа РРАК, такие как ΑνΑΝΏΙΑ® (розиглитазонмалеат), применяют для лечения дислипидемии и диабета соответственно. Сообщалось, что другой член этого семейства ядерных рецепторов, активируемый пролифераторами пероксисом дельта-рецептор (РРАК-дельта или РРАК5), также является необходимым фактором транскрипции, вовлекаемым в регуляцию генов, принимающих активное участие в липидном метаболизме и потреблении энергии. Показано, что РРАК-дельта действует как рецептор «мембранного канала», модулирующий экспрессию других РРАКк (8Ы е! а1., 2002, Ргос. Ναΐΐ. Асаб. 8ск, США, 99(5): 2613-2618). Каждый подтип рецептора распространен в определенной ткани:
1) РРАКа наиболее активно экспрессируется в печени;
2) РРАК/ обнаружен, главным образом, в жировой ткани;
3) РРАК5 имеет наиболее широкое распространение повсеместно у взрослой крысы (Втаккаи! е! а1., 1996, Епбосппо1оду. 137(1): 354-366) и во всех протестированных на сегодняшний день тканях человека, включая печень, почки, брюшной жир и скелетные мышцы (АиЬоеиЕ е! а1., 1997, П1аЬе1С8, 46(8): 3191327).
Альфа-рецептор, активируемый пролифераторами пероксисом (РРАК-альфа или РРАКа), является необходимым фактором транскрипции, регулирующим гены, связанные с метаболизмом жирных кислот и действием инсулина. Гены, регулируемые РРАК-альфа, включают ферменты, вовлекаемые в бетаокисление жирных кислот, белок транспорта жирных кислот печени и аро-А1, важный компонент липопротеинов высокой плотности (НОЬ). Конкретно, высокая аффинность агонистов РРАК-альфа увеличивает окисление жирных кислот печени, что, в свою очередь, снижает циркуляцию триглицеридов и свободных жирных кислот.
Примеры известных агонистов РРАК-альфа, в различной степени пригодных в случае гиперлипидемии, диабета или атеросклероза, включают фибраты, такие как фенофибрат (Еоигшет), гемфиброзил (Ратке-Оаук/РДгег, Му1ап, ХУа^ои), клофибрат (ХУуебьАуегеЕ №уорбатт), безафибрат, ципрофибрат и уреидофибраты, такие как СХУ 7647, СХУ 9578 и СХУ 9820 (С1ахо8тййК11ие).
Диабет является заболеванием, которое вызывают или которому способствуют многочисленные факторы, и характеризуется гипергликемией, которая может быть связана с повышенной и преждевременной смертностью вследствие увеличения риска микрососудистых и макрососудистых заболеваний, таких как нефропатия, невропатия, ретинопатия, атеросклероз, синдром поликистоза яичника (РСО8), гипертензия, ишемия, удар и заболевания сердца. Сахарный диабет типа I (ΙΌΌΜ) возникает в результате генетически обусловленной недостаточности инсулина, гормона, регулирующего глюкозный метаболизм. Диабет типа II известен как инсулиннезависимый сахарный диабет (ΝΙΌΌΜ) и обусловлен полной резистентностью к инсулину, регулирующему глюкозный и липидный метаболизм в основных, чувствительных к инсулину тканях, т.е. мышцах, печени и жировой ткани. Эта резистентность к инсулину или пониженная чувствительность к инсулину в результате приводит к недостаточной инсулиновой активации поглощения, окисления и аккумуляции в мышцах глюкозы и неадекватной инсулиновой репрессии липолиза в жировой ткани, а также к продуцированию и секреции глюкозы в печени. Множество больных, страдающих сахарным диабетом типа II, также страдают ожирением и полагают, что ожирение вызывает и/или обостряет многие проблемы здоровья и социальные проблемы, такие как ишемическая болезнь сердца, удар, обструктивные приступы апноэ во сне, подагра, гиперлипидемия, остеоартрит, пониженная фертильность и ослабленная психосоциальная функция.
Предполагают, что такой класс соединений, как тиазолидиндионы (глитазоны), обладает способностью уменьшать интенсивность многих симптомов ΝΓΟΌΜ посредством связывания с рецептором, активируемым пролифераторами пероксисом из семейства рецепторов (РРАК). Эти соединения увеличивают чувствительность к инсулину в мышцах, печени и жировой ткани в случае отдельных животных моделей МОЭМ, приводя к корректировке повышенных уровней в плазме глюкозы, триглицеридов и неэтерифицированных свободных жирных кислот без появления гипогликемии. Однако у исследуемых животных и/или людей возникают нежелательные эффекты, включая гипертрофию сердца, разжижение крови и токсичность печени.
- 1 012849
Многие агонисты ΡΡΑΚγ, обнаруженные в настоящее время, имеют тиазолидиндионовый цикл в качестве общего структурного элемента. Показано, что агонисты ΡΡΑΚγ в высшей степени пригодны для лечения ΝΙΌΌΜ и других нарушений, вызываемых резистентностью к инсулину. Троглитазон, розиглитазон и пиоглитазон разрешены для лечения диабета типа II в США. Также имеется ряд указаний на то, что содержащие бензимидазол тиазолидиндионовые производные можно применять для лечения синдрома раздраженной толстой кишки (ΙΒΌ), воспаления и катаракты (ΙΡ 10195057).
Сердечно-сосудистые заболевания (СУЭ) распространены во всем мире и часто связаны с другими болезненными состояниями, такими как диабет и ожирение. В случае многих демографических исследований делались попытки определить факторы риска для возникновения СУЭ; при этом считают, что к числу наиболее важных факторов относятся высокие уровни в плазме низкой плотности липопротеинхолестерина (ЬВЬ-С), высокие уровни в плазме триглицеридов (>200 мг/дл) и низкие уровни высокой плотности липопротеин-холестерина (НЭЬ-С). В настоящее время существует немного терапевтических методик, нацеленных на низкие уровни НЭЬ-С и триглицериды.
В последнее время опубликованы данные в отношении эффективных лигандов для ΡΡΑΚδ, обеспечивающие лучшее понимание их функции в липидном метаболизме. Основными эффектами этих соединений в случае бЬ/бЬ-мышей (Ье1Ьо\\ч^ е! а1., 2000, РЕВ8, Ье!!., 473(3): 333-336) и страдающих ожирением макак-резусов (Ойуег е! а1., 2001, Ργοο. Να!1. Асаб. 8сг, США, 98(9): 5306-5311) являются повышение уровня высокой плотности липопротеин-холестерина (НЭЬ-С) и снижение количества триглицеридов с незначительным эффектом в отношении уровня глюкозы (несмотря на то, что у макак снижаются уровни инсулина). НЭЬ-С удаляет холестерин из периферических клеток за счет процесса, называемого обратным транспортом холестерина. Первая и лимитирующая скорость стадия, перенос клеточного холестерина и фосфолипидов к аполипопротеиновому А-Ι компоненту НЭЬ, опосредуется транспортером АТФсвязывающей кассеты А1 (АВСА1) (Ьа^п е! а1., 1999, I. С1т. 1пуе8Й§а!юп, 104(8): Κ25-Κ31). Показано, что активация ΡΡΑΚδ способствует повышению уровня НЭЬ-С за счет транскрипционной регуляции АВСА1 (Ойуег е! а1., 2001, Ρϊ-ос. №!1. Асаб. 8сг, США, 98(9): 5306-5311). За счет индукции экспрессии мРНК АВСА1 в макрофагах агонисты ΡΡΑΚδ могут повышать уровни НЭЬ-С у пациентов и удалять избыток холестерина из нагруженных липидами макрофагов, ингибируя, таким образом, развитие атеросклеротических патологических изменений. Существующая терапия гиперхолестеринемии включает статиновые лекарственные средства, которые снижают уровень ЬВЬ-С, но показывают небольшой эффект в отношении НЭЬ-С, и фибраты, агонисты ΡΡΑΚα, которые имеют низкую эффективность и вызывают только умеренное повышение уровня НЭЬ-С. Кроме того, подобно фибратам агонисты ΡΡΑΚδ также могут снижать количество триглицеридов, дополнительного фактора риска для сердечно-сосудистых заболеваний и диабета. Показано, что повышенный уровень свободных жирных кислот способствует резистентности к инсулину и развитию диабета (Вобеп, С. ΡΚОСΕΕ^INС8 ОР ТНЕ Α88ОСIΑТIОN ОР ΑΜΕΚIСΑN ΡΗΥ8IСIΑN8 (1999, май-июнь), 111(3), 241-8).
Примеры известных агонистов ΡΡΑΚ-дельта, в различной степени пригодных в случае гиперлипидемии, диабета или атеросклероза, включают Ь-165041 (Ье1ЬоМ^ е! а1., 2000) и СШ501516 (Ойуег е! а1., Ρ^οсееб^η§8 о£ !йе №бопа1 Асабету о£ 8с1епсез о£ !йе Ипйеб 8!а!ез о£ Ашепса (2001), 98(9), 5306-5311). Обработка дифференцированных моноцитов ТНР-1 с помощью СШ501516 индуцирует экспрессию мРНК АВСА1 и увеличивает отток холестерина из этих клеток.
Краткое изложение сущности изобретения
Данное изобретение относится к соединениям нижеприводимой формулы (I)
Кд Кд К7 (I) где X выбирают из ковалентной связи, 8 и О;
Υ означает 8 или О;
Ζ выбирают из О или СН2 при условии, что, когда Υ означает О, Ζ означает О;
Κι и Κ2 независимо выбирают из Н, С1-3-алкила, С1-3-алкокси, галогена и ΝΚΗΚ^ где ΚΗ и Κ независимо означают Н или С1-3-алкил;
Κ3 и Κ4 независимо выбирают из Н, галогена, циано, С1-5-алкила, гидрокси, С2-4-ацила, С1-4-алкокси и где Κ и Κ6 независимо означают Н или С1-3-алкил при условии, что Κ3 и Κ4, оба, не означают Н;
Κ5 и Κ6 независимо выбирают из Н, С1-8-алкила и замещенного С1-8-алкила при условии, что Κ5 и Р^, оба, не означают Н;
Κ7 выбирают из Н, галогена, С1-8-алкила и фенила;
Κ8 и Κ9 независимо выбирают из галогена, фенила, С1-9-алкила, С1-8-алкокси, С2-9-алкенила, С2-9-алкенилокси, С3-7-циклоалкила, С3-7-циклоалкокси, С3-7-циклоалкил-С1-7-алкила, С3-7-циклоалкилС1-7-алкокси, С3-7-циклоалкилокси-С1-6-алкила и С3-7-циклоалкилокси-С1-7-алкокси или
- 2 012849
К.8. Κ9 и атом углерода, с которым они связаны, вместе образуют Сз_7-циклоалкил или 5- или 6-членный гетероциклил;
η означает 0, 1 или 2 и т означает 0, 1 или 2;
или их фармацевтически приемлемой соли.
Данное изобретение также относится к композициям, которые включают одно или более соединений формулы (I) и фармацевтический носитель или наполнитель.
Эти композиции и способы, представленные ниже, могут включать далее дополнительные фармацевтически активные агенты, такие как агенты, снижающие уровень липидов, или агенты, снижающие кровяное давление, или и те и другие.
Другой аспект согласно данному изобретению включает способы применения описанных соединений или композиций в случае различных способов лечения, предупреждения или ингибирования развития состояния, прямо или косвенно опосредованного ΡΡΑΚ-дельта. Вышеуказанное состояние включает, но не ограничиваясь этим, диабет, нефропатию, невропатию, ретинопатию, синдром поликистоза яичника, гипертензию, ишемию, удар, синдром раздраженной толстой кишки, воспаление, катаракту, сердечно-сосудистые заболевания, метаболический синдром X, гипер-ЬПЬ-холестеринемию, дислипидемию (включая гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, смешанную гиперлипидемию и гипо-НВЬхолестеринемию), атеросклероз, ожирение и другие нарушения, связанные с липидным метаболизмом, и их осложнения в отношении энергетического гомеостаза.
Одно воплощение согласно настоящему изобретению представляет собой способ лечения опосредованного ΡΡΑΚ состояния, такого как опосредованное ΡΡΑΚ-дельта состояние и, необязательно, одно или более опосредованных ΡΡΑΚ-альфа и ΡΡΑΚ-гамма состояний, где опосредованное(ые) ΡΡΑΚ-альфа и ΡΡΑΚ-гамма состояние(я) могут быть одинаковыми или отличающимися от вышеуказанного опосредованного ΡΡΑΚ-дельта состояния, включающий введение пациенту, нуждающемуся в лечении, фармацевтически эффективного количества соединения или композиции, описанного(ой) в данном контексте.
Другое воплощение согласно настоящему изобретению представляет собой способ ингибирования появления и/или ингибирования развития опосредованного ΡΡΑΚ-дельта состояния, включающий введение пациенту, нуждающемуся в лечении, фармацевтически эффективного количества соединения или композиции, описанного(ой) в данном контексте.
Примеры состояний, которые можно лечить с помощью агониста ΡΡΑΚ-дельта, включают, без ограничения, диабет, сердечно-сосудистые заболевания, метаболический синдром X, гиперхолестеринемию, гипо-НЭЬ-холестеринемию, гипер-ЬВЬ-холестеринемию, дислипидемию, атеросклероз и ожирение. Дислипидемия включает гипертриглицеридемию и смешанную гиперлипидемию. Например, дислипидемия (включая гиперлипидемию) может представлять собой одно или более из следующих состояний: с низким уровнем НБЬ (<35 или 40 мг/дл), с высоким уровнем триглицеридов (>200 мг/дл) и с высоким уровнем ЬВЬ (>150 мг/дл).
Примеры состояний, которые можно лечить с помощью агониста ΡΡΑΚ-альфа, включают синдром X (или метаболический синдром), дислипидемию, высокое кровяное давление, ожирение, сниженный уровень глюкозы «натощак», резистентность к инсулину, сахарный диабет типа II, атеросклероз, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию и неалкогольный стеатогепатит.
Дополнительные воплощения и преимущества согласно данному изобретению будут видны из нижеприводимых подробного обсуждения, примеров и формулы изобретения.
Подробное описание данного изобретения
Данное изобретение относится к композициям, содержащим соединения формулы (I), как указано выше в разделе «Краткое изложение сущности изобретения», и способам их применения.
Предпочтительные соединения согласно данному изобретению являются агонистами ΡΡΑΚ-дельта, имеющими по меньшей мере одну и предпочтительно две или три из следующих характеристик, при введении пациентам с гиперхолестеринемией, гипертриглицеридемией, с низким уровнем НВЬ-С, ожирением, диабетом и/или метаболическим синдромом X:
1) увеличение уровня НВЬ-С;
2) уменьшение количества триглицеридов;
3) уменьшение количества свободных жирных кислот и
4) снижение уровней инсулина.
Повышение уровней НВЬ-С и снижение уровней триглицеридов являются благоприятными в случае сердечно-сосудистого заболевания. Кроме того, снижение уровня триглицеридов и свободных жирных кислот способствует уменьшению ожирения и ослабляет или предотвращает диабет.
В соответствии с одним аспектом согласно данному изобретению соединения данного изобретения являются двойными агонистами ΡΡΑΚ; иначе говоря, они являются и агонистами ΡΡΑΚ-дельта, и агонистами ΡΡΑΚ-альфа, предпочтительно, где эффективность соединений ЕС50 относительно ΡΡΑΚ-дельта составляет менее чем 0,2 мкМ и эффективность относительно ΡΡΑΚ-альфа составляет менее чем 3 мкМ. Например, более предпочтительными двойными агонистами ΡΡΑΚ-альфа-дельта являются такие соединения, которые имеют эффективность ЕС50 относительно ΡΡΑΚ-дельта, составляющую менее чем
- 3 012849
0,03 мкМ, и где эффективность относительно РРАК-альфа составляет менее чем 1 мкМ.
В соответствии с другим аспектом согласно данному изобретению, соединения данного изобретения являются общими РРАК-агонистами, а именно соединениями, имеющими РРЛК-альфа-, РРАКдельта- и РРАК-гамма-агонистическую активность, предпочтительно, где эффективность ЕС50 относительно РРАК-дельта составляет менее чем 0,2 мкМ; эффективность ЕС50 относительно РРАК-альфа составляет менее чем 3 мкМ и эффективность ЕС50 относительно РРАК-гамма составляет менее чем 1 мкМ. Более предпочтительные общие РРАК-агонисты имеют эффективность ЕС50 в случае РРАК-дельта, которая составляет менее чем 0,03 мкМ; эффективность ЕС50 в случае РРАК-альфа составляет менее чем 1 мкМ и эффективность ЕС50 в случае РРАК-гамма составляет менее чем 0,7 мкМ.
РРАК-дельта, экспрессируемый повсеместно, может действовать как рецептор «мембранного канала», регулирующий экспрессию/активность других ядерных рецепторов, таких как другие РРАКк. Например, показано, что РРАК-дельта блокирует опосредованный РРАКу адипогенез и экспрессию ацилСоА-оксидазы; также показано, что он связан с сорепрессорами ядерных рецепторов 8МКТ (латентный медиатор рецепторов ретиноидов и тиреоидного гормона), 8НАКР (8МАКТ и ассоциированный с гистондезацетилазой белок-репрессор) и НОАС® (гистон-дезацетилаза). Таким образом, состояния, прямо опосредованные этими ядерными рецепторами, такие как ожирение и диабет типа II, могут быть косвенно опосредованы РРАК-дельта (см., например, 8Ы с1 а1., 2002, Ргос. №111. Асаб. 8ск, США, 99(5): 26132618).
Некоторые аспекты согласно данному изобретению относятся к лечению гипертриглицеридемии, повышению уровней ΗΌΕ снижению уровней ЬВЬ и/или снижению общего холестерина. Предпочтительно способы лечения были усовершенствованными в отношении продолжительности или степени побочных эффектов, таких как отек, обычно ассоциированный с другими существующими терапевтическими методами.
Далее, данное изобретение раскрывается ниже. Описание изобретения систематизировано следующим образом:
A) Термины.
B) Соединения.
C) Синтез.
Ό) Готовая лекарственная форма и ее введение.
Е) Применение.
Е) Биологические примеры.
О) Другие воплощения.
Формула изобретения.
А. Термины.
Термин «субъект», как используется в данном описании, относится к животному, предпочтительно к млекопитающему, наиболее предпочтительно к человеку, который является объектом для лечения, наблюдения или эксперимента.
Термин «терапевтически эффективное количество», как используется в данном контексте, означает такое количество активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологический или медицинский ответ в тканевой системе животного или человека, определяемый исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом, который включает ослабление, предотвращение, лечение или замедление появления или развития симптомов излечиваемого заболевания или нарушения.
Состояния, прямо или косвенно опосредованные РРАК-дельта, включают, но не ограничиваясь этим, диабет, сердечно-сосудистые заболевания, метаболический синдром X, гиперхолестеринемию, гипо-НОЬ-холестеринемию, гипер-НЭЬ-холестеринемию, дислипидемию, атеросклероз и ожирение.
Для терапевтических целей термин «общее эффективное количество», как используется в данном контексте, означает такое количество каждого активного соединения или фармацевтического агента, отдельно или в комбинации, которое вызывает биологический или медицинский ответ в тканевой системе животного или человека, определяемый исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом, который включает ослабление симптомов излечиваемого заболевания или нарушения. Для профилактических целей (т.е. ингибирования появления или развития нарушения) термин «общее эффективное количество» относится к такому количеству каждого активного соединения или фармацевтического агента, отдельно или в комбинации, которое способствует излечению или ингибирует появление или развитие нарушения у субъекта, определяемое исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом. Таким образом, настоящее изобретение относится к комбинациям двух или более лекарственных средств, где, например, (а) каждое лекарственное средство вводят в независимо терапевтически или профилактически эффективном количестве; (Ь) по меньшей мере одно лекарственное средство в комбинации вводят в количестве, которое является субтерапевтическим или субпрофилактическим при индивидуальном введении, но оно является терапевтическим или профилактическим при введении в комбинации со вторым или дополнительными лекарственными средствами согласно данному изобретению или (с) оба (или более) лекарственные средства вводят в количестве, которое является субтерапевтическим или субпрофилактическим при одиночном введении, но оно является терапевтическим или профилактическим
- 4 012849 при совместном введении.
За исключением иначе указанного, как используется в данном контексте и используется индивидуально или как часть замещающей группы, термины «алкил» и «алкокси» включают линейные или разветвленные цепи, имеющие 1-8 атомов углерода, такие как С1-6, С1-4, С3-8, С2-5 или любой другой диапазон, и, за исключением иначе указанного, включают как замещенные, так и незамещенные остатки. Например, С1-6-алкил включает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, третбутил, н-пентил, 3-(2-метил)бутил, 2-пентил, 2-метилбутил, неопентил, н-гексил, 2-гексил и
2-метилпентил. Алкоксирадикалы образуются из вышеописанных алкильных групп с линейной или разветвленной цепью. Термины «алкил» и «алкокси» включают незамещенные или замещенные остатки с одним или более замещениями, такие как с 1-5, 1-3 или 2-4 заместителями. Заместители могут быть одинаковыми (дигидрокси, диметил), подобными (хлор, фтор) или различными (хлорбензил- или аминометилзамещенные). Примеры замещенных алкилов включают галогеналкил (такой как фторметил, хлорметил, дифторметил, перхлорметил, 2-бромэтил, трифторметил и 3-йодциклопентил), гидроксиалкил (такой как гидроксиметил, гидроксиэтил, 2-гидроксипропил), аминоалкил (такой как аминометил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил и 2-аминопропил), алкоксилалкил, нитроалкил, алкилалкил, цианоалкил, фенилалкил, гетероарилалкил, гетероциклилалкил, феноксиалкил, гетероарилоксиалкил (такой как 2-пиридилоксиалкил), гетероциклилоксиалкил (такой как 2-тетрагидропираноксиалкил), тиоалкилалкил (такой как Ме8-алкил), тиофенилалкил (такой как РЬ8-алкнл), карбоксиалкил и т.д. Ди(С1-3-алкил)аминогруппа включает независимо выбираемые алкильные группы для образования, например, метилпропиламино и изопропилметиламино, причем, кроме того, диалкиламиногруппы имеют две одинаковые алкильные группы, такие как диметиламино или диэтиламино.
Термин «алкенил» включает необязательно замещенные углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цепью, как описано выше, по меньшей мере с одной двойной углерод-углеродной связью (§р2). Алкенилы включают этенил (или винил), проп-1-енил, проп-2-енил (или аллил), изопропенил (или 1-метилвинил), бут-1-енил, бут-2-енил, бутадиенилы, пентенилы, гекса-2,4-диенил и т.д. Углеводородные радикалы, включающие смесь двойных связей и тройных связей, такие как 2-пентен-4инил, в данном контексте классифицируют как алкинилы. Алкенил включает циклоалкенил. цис- и транс- или (Е)- и (2)-Формы включены в рамки данного изобретения. «Алкенил» может быть замещен одним или более заместителями, включая, но не ограничиваясь этим, цианоалкенил и тиоалкенил.
Термин «алкинил» включает необязательно замещенные углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цепью, как описано выше, по меньшей мере с одной тройной углерод-углеродной связью (§р). Алкинилы включают этинил, пропинилы, бутинилы и пентинилы. Углеводородные радикалы, включающие смесь двойных связей и тройных связей, такие как 2-пентен-4-инил, в данном контексте классифицируют как алкинилы. Термин «алкинил» не включает циклоалкинил.
Термин «Ас», как используется в данном контексте и используется индивидуально или как часть замещающей группы, означает ацетил (СН3СО-). Термин «ацил», как используется в данном контексте, относится к заместителю, который включает карбонильную группу (С=О) и одну или более алкильных или алкиленовых групп. Например, С2-4-ацил включает, без ограничения, ацетил, СН3СН2-(С=О)-СН2- и СН3СН2СН2(С=О)-.
Термин «галоген» или «гало» включает йод, бром, хлор и фтор.
Термины «арил», или «Аг», как используется в данном контексте, относятся к незамещенной или замещенной ароматической углеводородной циклической системе, такой как фенил и нафтил. Когда Аг или арильная группа замещен(на), он(она) может иметь от одного до трех заместителей, которые независимо выбирают из группы, состоящей из С1-8-алкила, С1-8-алкокси, фторированного С1-8-алкила (например, трифторметил), фторированного С1-8-алкокси (например, трифторметокси), галогена, циано, С1-8-алкилкарбонила, такого как ацетил, карбоксила, гидроксила, амино, нитро, С1-4-алкиламино (т.е. -НН-С^/талкил), С1-4-диалкиламино (т.е. -Ы-[С1-4-алкил]2, где алкильные группы могут быть одинаковыми или различными), или незамещенного, моно-, ди- или тризамещенного фенила, где заместители фенила независимо выбирают из группы, состоящей из С1-8-алкила, С1-8-алкокси, фторированного С1-8-алкила, фторированного С1-8-алкокси, галогена, циано, ацетила, карбоксила, гидроксила, амино, нитро, алкиламино, диалкиламино, или 5- или 6-членного гетероарила, имеющего 1-3 гетероатома, выбираемых из Ν, О и 8.
Термин «гетероарил», как используется в данном контексте, относится к стабильной незамещенной или замещенной 5- или 6-членной ароматической моноциклической или бициклической системе, которая состоит из атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов, выбираемых из Ν, О и 8. Гетероарильная группа может быть присоединена к любому гетероатому или углеродному атому, что приводит к образованию стабильной структуры. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваясь этим, бензимидазолил, бензизоксазолил, бензофуранил, бензопиразолил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензотиенил, бензотриазолил, бензооксазолил, фуранил, фуразанил, фурил, имидазолил, индазолил, индолизинил, индолинил, индолил, изобензофуранил, изоиндолил, изотиазолил, изоксазолил, оксазолил, пуринил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, хинолинил, хинолил, тиадиазолил, тиазолил, тиофенил или триазолил. Когда гетероарильная группа замещена, она может иметь от 1 до
- 5 012849 заместителей, включая, но не ограничиваясь этим, С1-8-алкил, галоген и арил.
Термин «гетероциклил» включает необязательно замещенные неароматические циклы, включающие атомы углерода и по меньшей мере один гетероатом (О, δ, Ν) или гетероатомный остаток (8О2, СО, ί,ΌΝΗ. СОО) в цикле. Гетероциклил может быть насыщенным, частично насыщенным, неароматическим или конденсированным. Примеры гетероциклила включают циклогексилимино, имидазолидинил, имидазолинил, морфолинил, пиперазинил, пиперидил, пиридил, пиранил, пиразолидинил, пиразолинил, пирролидинил, пирролинил и тиенил.
За исключением иначе указанного, гетероарил и гетероциклил могут иметь валентность, связывающую его с остатком молекулы через атом углерода, как, например, 3-фурил или 2-имидазолил, или через гетероатом, как, например, Ν-пиперидил или 1-пиразолил. Предпочтительно моноциклический гетероциклил имеет 5-7 атомов в цикле или 5-6 атомов в цикле; может быть 1-5 гетероатомов или гетероатомных остатков в цикле и предпочтительно 1-3 или 1-2 гетероатома или гетероатомных остатков.
Гетероциклил и гетероарил также включают конденсированные, например бициклические, циклы, такие как необязательно конденсированные с необязательно замещенным 5- или 6-членным ароматическим карбоциклом или гетероциклом. Например, термин «гетероарил» включает необязательно замещенный 6-членный гетероароматический цикл, содержащий 1, 2 или 3 атома азота, конденсированный с необязательно замещенным 5-или 6-членным ароматическим карбоциклом или гетероциклом. Вышеуказанный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, конденсированный с вышеуказанным 5- или 6-членным ароматическим циклом, может содержать 1, 2 или 3 атома азота, когда он является 6-членным циклом, или 1, 2 или 3 гетероатома, выбираемых из кислорода, азота и серы, когда он является 5-членным циклом.
Подразумевают, что значение любого заместителя или радикала в конкретном положении в молекуле не зависит от его значений в другом положении в этой молекуле. Подразумевают, что заместители и замещенные структуры в соединениях согласно данному изобретению могут быть выбраны любым специалистом в данной области для получения соединений, которые являются химически стабильными и которые можно без труда синтезировать способами, известными из уровня техники, а также способами, изложенными в данном контексте.
Когда химические остатки являются комбинированными, такими как этоксиметил или фенилэтил, термин описывается в направлении от периферии к месту присоединения к остальной части молекулы. Например, этоксиметил представляет собой СН3СН2ОСН2- и фенилэтил представляет собой фенильную группу, связанную через -СН2СН2- с остальной частью молекулы (а не фенильную группу, связанную с молекулой с помощью группы СН3СН2 в качестве заместителя фенила). Там, где используют скобки, они указывают периферическое замещение.
Подразумевают, как используется в данном контексте, что термин «композиция» означает продукт, включающий определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любой продукт, который получают, прямо или косвенно, из комбинаций определенных ингредиентов в определенных количествах.
Соединения согласно данному изобретению описываются в следующем разделе.
В. Соединения.
Настоящее изобретение относится к содержащим соединения формулы (I) композициям и способам их применения, как описано выше. За исключением иначе указанного, в формуле (I) каждый углеводородный остаток (алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил и т. д.) или гетероуглеводородный остаток (гетероциклил, гетероарил, гетероатомный остаток, такой как сульфонил, амино, амидо и т.д.) может быть замещен или незамещен. Например, термин «алкил» включает замещенный и незамещенный алкил и термины «гетероциклил», и «арил», и «алкокси», и т. п. также могут быть замещены или незамещены. Например, когда К4 означает «метил или метокси», за исключением иначе указанного, эти термины совокупно включают метил, метокси, трифторметил, трифторметокси, дифторметил, дифторметокси, фторметил, фторметокси, хлордифторметил, хлордифторметокси, дихлорфторметил и дихлорфторметокси и т.д.
Примеры включают такие соединения, где:
(a) X означает δ или О;
(b) X означает ковалентную связь;
(c) X означает О;
(ά) Υ означает О;
(е) Υ означает δ;
(ί) Ζ означает О;
(д) Ζ означает СН или СН2;
(й) т означает 1;
(ί) т означает 2;
(k) η означает 1;
(l) К! и К2 независимо выбирают из Н, С1-3-алкила, С1-3-алкокси, Р, С1 и Вг;
(т) К! и К2 независимо выбирают из Н, метила, метокси, Р и С1;
(η) К3 и К4 независимо выбирают из Н, галогена, циано, ацетила, С1-2-алкила и С1-2-алкокси;
- 6 012849 (o) Я3 независимо выбирают из Η, Е, С1, метила и метокси;
(p) К4 независимо выбирают из Η, галогена, циано, С1_2-алкила и С1_2-алкокси;
(с.|) К3 независимо выбирают из Η, галогена, циано, С1-2-алкила и С1-2-алкокси и К4 независимо выбирают из Е, С1, метила и метокси;
(г) К3 выбирают из метила, метокси, Η, С1, Вг, I, ОН, -СН(СЕ3)2, СЕ3, -ОСЕ3, -Ы(СН3)2, -О-СН2СООН и -ί.Όί.’Η3 и К4 выбирают из Η, С1 и метила;
(§) К8 и К9 вместе образуют С1-9-алкилиденил или С3-9-алкенилиденил или
К.8, К9 и атом углерода, с которым они связаны, вместе образуют С3-7-циклоалкил;
(б) К8 и К9 независимо выбирают из галогена, фенила, С1-9-алкила, С1-8-алкокси, С2-9-алкенила, С2-9-алкенилокси, С3-7-циклоалкила, С3-7-циклоалкокси, С3-7-циклоалкил-С1-7-алкила, С3-7-циклоалкилС1-7-алкокси, С3-7-циклоалкилокси-С1-6-алкила и С3-7-циклоалкилокси-С1-7-алкокси;
(и) К3 выбирают из Η, Е, С1, метила и метокси и выбирают из Е, С1, ацетила, метила, метокси, трифторметила, трифторметокси, дифторметила, дифторметокси, фторметила, фторметокси;
(ν) К1 выбирают из Η, СЕ3, метила, С1 и метокси и К2 выбирают из Η, С1 и метила;
(те) X означает О и Υ означает О;
(x) Ζ означает О и Υ означает О;
(y) Е| выбирают из Η, СЕ3, метила, С1 и метокси, К2 выбирают из Η, С1 и метила, К3 выбирают из Η, Е, С1, метила и метокси и выбирают из Е, С1, метила и метокси;
(ζ) X означает О, Υ означает О, К3 выбирают из Η, Е, С1, метила и метокси и К4 выбирают из Е, С1, метила и метокси;
(ζ2) Ζ означает О, Υ означает О, К3 выбирают из Η, Е, С1, метила и метокси и К4 выбирают из Е, С1, метила и метокси);
(аа) К1 выбирают из Η, СЕ3, метила, С1 и метокси, К2 выбирают из Η, С1 и метила, К3 выбирают из Η, Е, С1, метила и метокси, К4 выбирают из Е, С1, метила и метокси и К5 и К6 вместе образуют С1-9-алкилиденил или С3-9-алкенилиденил или К8 и К9 и атом углерода, с которым они связаны, вместе образуют С3-7-циклоалкил;
(ЬЬ) X означает О, Υ означает О, Ζ означает О, К1 выбирают из Η, СЕ3, метила, С1 и метокси, К2 выбирают из Η, С1 и метила, К3 выбирают из Η, Е, С1, метила и метокси, выбирают из Е, С1, метила и метокси и К8 и К9 независимо выбирают из галогена, фенила, С1-9-алкила, С1-8-алкокси, С2-9-алкенила, С2-9-алкенилокси, С3-7-циклоалкила, С3-7-циклоалкокси, С3-7-циклоалкил-С1-7-алкила, С3-7-циклоалкилС1-7-алкокси, С3-7-циклоалкилокси-С1-6-алкила и С3-7-циклоалкилокси-С1-7-алкокси;
(сс) X означает О, Υ означает О, Ζ означает О, К1 выбирают из Η, СЕ3, метила, С1 и метокси, К2 выбирают из Η, С1 и метила, К3 выбирают из Η, Е, С1, метила и метокси и выбирают из Е, С1, метила и метокси;
(бб) X означает О, Υ означает О, Ζ означает О, К1 выбирают из Η, СЕ3, метила, С1 и метокси, К2 выбирают из Η, С1 и метила, К3 выбирают из Η, Е, С1, метила и метокси, К выбирают из Е, С1, метила и метокси и К8 и К9 вместе образуют С1-9-алкилиденил или С3-9-алкенилиденил или К8, К9 и атом углерода, с которым они связаны, вместе образуют С3-7-циклоалкил;
(ее) X означает О, Υ означает О, Ζ означает О, К1 выбирают из Η, СЕ3, метила, С1 и метокси, К2 выбирают из Η, С1 и метила, К3 выбирают из Η, Е, С1, метила и метокси, К4 выбирают из Е, С1, метила и метокси и К8 и К9 независимо выбирают из галогена, фенила, С1-9-алкила, С1-8-алкокси, С2-9-алкенила, С2-9-алкенилокси, С3-7-циклоалкила, С3-7-циклоалкокси, С3-7-циклоалкил-С1-7-алкила, С3-7-циклоалкилС1-7-алкокси, С3-7-циклоалкилокси-С1-6-алкила и С3-7-циклоалкилокси-С1-7-алкокси;
(ίί) X означает О, Υ означает О или 8, Ζ означает О, К1 выбирают из Η, СЕ3, метила, С1 и метокси, К2 выбирают из Η, С1 и метила, К3 выбирают из Η, Е, С1, метила и метокси, К4 выбирают из Е, С1, метила и метокси, т означает 1 и η означает 1;
(дд) X означает О, Υ означает О или 8, Ζ означает О, К1 выбирают из Η, СЕ3, метила, С1 и метокси, К2 выбирают из Η, С1 и метила, К3 выбирают из Η, Е, С1, метила и метокси, К4 выбирают из Е, С1, метила и метокси, т означает 1, η означает 1 и К8 и К9 независимо выбирают из галогена, фенила, С1-9-алкила, С1-8-алкокси, С2-9-алкенила, С2-9-алкенилокси, С3-7-циклоалкила, С3-7-циклоалкокси, С3-7-циклоалкил-С1-7алкила, С3-7-циклоалкил-С1-7-алкокси, С3-7-циклоалкилокси-С1-6-алкила и С3-7 циклоалкилокси-С1-7алкокси;
(1111) К5 и К6 означают С1-4-алкил;
(ίί) К5 и К6 означают метил;
(β) К5 и Кб, оба, означают метил, оба X и Ζ означают О, К7 означает Η и К8 и К9 образуют =ΟΗ2 или комбинации вышеуказанных радикалов.
Соединения согласно настоящему изобретению далее могут быть выбраны из следующих соединений.
- 7 012849
Соединение 1. 2-Метил-2-{2-метил-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)аллилсульфанил] фенокси}пропионовая кислота
Соединение 2. 2-Метил-2-{2-метил-4-[2-(4-трифторметоксифеноксиметил)аллилсульфанил]фенокси} пропионовая кислота
Соединение 3.
пионовая кислота
2- {4- [2-(4-Хлорфеноксиметил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси }-2-метилпро-
Соединение 4. 2-{4-[2-(3,4-Дихлорфеноксиметил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовая кислота
Соединение 5. 2-{4-[2-(3-Фтор-4-трифторметилфеноксиметил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}2-метилпропионовая кислота
Соединение 6. 2-{4-[2-(4-Изопропилфеноксиметил)аллилсульфанил]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовая кислота
Соединение 7. пропионовая кислота
Соединение 8. пропионовая кислота
2-Метил-2-{2-метил-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)аллилокси] фенокси }-
2-Метил-2-{2-метил-4-[2-(4-трифторметоксифеноксиметил)аллилокси]фенокси}-
- 8 012849
Соединение 9. 2-{4-[2-(4-Хлорфеноксиметил)аллилокси]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовая кислота
Соединение 10.
пионовая кислота
2- {4- [2-(3,4-Дихлорфеноксиметил)аллилокси]-2-метилфенокси }-2-метилпро-
Соединение 11. 2-{4-[2-(3-Фтор-4-трифторметилфеноксиметил)аллилокси]-2-метилфенокси}-2метилпропионовая кислота
Соединение 12. 2-{4-[2-(4-Изопропилфеноксиметил)аллилокси]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовая кислота
Предпочтительное соединение указано в табл. 1.
Таблица 1
Соединение, № Структура
1 ,^-СРз д IΣ ГТ
Фармацевтические композиции согласно данному изобретению включают фармацевтические композиции, содержащие фармацевтически приемлемый носитель и вышеуказанное соединение.
Когда соединения согласно данному изобретению имеют по меньшей мере один хиральный центр, они могут, соответственно, существовать в виде энантиомеров. Когда соединения обладают двумя или более хиральными центрами, они могут дополнительно существовать в виде диастереомеров. Подразумевают, что все такие изомеры и их смеси входят в рамки объема настоящего изобретения. Кроме того, некоторые из кристаллических форм соединений могут существовать в виде полиморфов и подразумевают, что как таковые входят в рамки объема настоящего изобретения. Кроме того, некоторые из соединений могут образовывать сольваты с водой (т. е. гидраты) или обычными органическими растворителями, и подразумевают, что такие сольваты также входят в рамки объема данного изобретения.
Данное изобретение относится к описанным и близкородственным соединениям, фармацевтически приемлемым формам описанных соединений, как, например, их соли, сложные эфиры, амиды, гидраты или сольватированные формы; блокированным или защищенным формам и рацемическим смесям или энантиомерно или оптически чистым формам.
Фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и амиды включают карбоксилатные соли (например, С1-8-алкил, циклоалкил, арил, гетероарил или неароматический гетероциклил), аддитивные соли аминокислот, сложные эфиры и амиды, которые находятся в рамках приемлемого соотношения польза/риск, являются фармакологически эффективными и пригодными для контакта с тканями пациентов без чрезмерной токсичности, раздражения или аллергического ответа. Типичные соли включают гидробромид, гидрохлорид, сульфат, бисульфат, нитрат, ацетат, оксалат, валерат, олеат, пальмитат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, гликогептонат, лактиобионат и лаурилсульфонат. Они могут включать катионы щелочных и щелочно-земельных металлов, таких как натрий, калий, кальций и магний, а также нетоксический аммоний, четвертичный аммоний и аминокатионы, как, например, тетраметиламмоний, метиламин, триметиламин и этиламин. См., например, статью 8.М. Вегде е! а1., РНагтасеи11са1 8а118, 1. РНагт. 8ст, 1977, 66: 1-19, которая включена в данное описание путем ссылки. Типичные фармацевтически приемлемые ами
- 9 012849 ды согласно данному изобретению включают таковые, происходящие от аммиака, первичных С1_б-алкиламинов и вторичных ди(С1_6-алкил)аминов. Вторичные амины включают 5- или 6-членные гетероциклические или гетероароматические циклические остатки, содержащие по меньшей мере один атом азота и необязательно 1-2 дополнительных гетероатома. Предпочтительные амиды происходят от аммиака, первичных С1-3-алкиламинов и ди(С1-2-алкил)аминов. Типичные фармацевтически приемлемые сложные эфиры согласно данному изобретению включают сложные С1-7-алкиловые, С5-7-циклоалкиловые и фениловые и фенил (С1-6)алкиловые эфиры. Предпочтительные сложные эфиры включают метиловые эфиры.
Данное изобретение также включает описанные соединения, имеющие одну или более функциональных групп (например, амино или карбоксил), блокированных защитной группой. Некоторые из таких блокированных или защищенных соединений являются фармацевтически приемлемыми; другие могут быть пригодны в качестве промежуточных продуктов. Синтетические промежуточные продукты и способы их получения, указанные в данном контексте, и их незначительные модификации также входят в рамки объема данного изобретения.
Гидроксилзащитные группы.
Защита для гидроксильной группы включает метиловые эфиры, замещенные метиловые эфиры, замещенные этиловые эфиры, замещенные бензиловые эфиры и силиловые эфиры.
Замещенные метиловые эфиры.
Примеры замещенных метиловых эфиров включают метилоксиметил, метилтиометил, трет-бутилтиометил, (фенилдиметилсилил)метоксиметил, бензилоксиметил, п-метоксибензилоксиметил, (4-метоксифенокси)метил, гваяколметил, трет-бутоксиметил, 4-пентенилоксиметил, силоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, 2,2,2-трихлорэтоксиметил, бис-(2-хлорэтокси)метил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, тетрагидропиранил, 3-бромтетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1-метоксициклогексил, 4-метокситетрагидропиранил, 4-метокситетрагидротиопиранил, 8,8-диоксидо-4-метокситетрагидротиопиранил, 1-[(2-хлор-4-метил)фенил]-4-метоксипиперидин-4-ил, 1,4-диоксан-2-ил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофуранил и 2,3,3а,4,5,6,7,7а-октагидро-7,8,8-триметил-4,7-метанобензофуран-2-ил.
Замещенные этиловые эфиры.
Примеры замещенных этиловых эфиров включают 1-этоксиэтил, 1-(2-хлорэтокси)этил, 1-метил-1метоксиэтил, 1-метил-1-бензилоксиэтил, 1-метил-1-бензилокси-2-фторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил, 2-(фенилселенил)этил, трет-бутил, аллил, п-хлорфенил, п-метоксифенил, 2,4динитрофенил и бензил.
Замещенные бензиловые эфиры.
Примеры замещенных бензиловых эфиров включают п-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, о-нитробензил, п-нитробензил, п-галогенбензил, 2,6-дихлорбензил, п-цианобензил, п-фенилбензил, 2- и 4-пиколил, Ы-оксидо-3-метил-2-пиколил, дифенилметил, п,п'-динитробензгидрил, 5-дибензосиберил, трифенилметил, α-нафтилдифенилметил, п-метоксифенилдифенилметил, ди(п-метоксифенил)фенилметил, три(п-метоксифенил)метил, 4-(4'-бромфенацилокси)фенилдифенилметил, 4,4',4-трис(4,5дихлорфталимидофенил)метил 4,4',4-трис-(левулиноилоксифенил)метил, 4,4',4-трис-(бензоилоксифенил)метил, 3 -(имидазол-1 -илметил)-бис-(4',4-диметоксифенил)метил, 1,1-бис-(4-метоксифенил)-1'пиренилметил, 9-антрил, 9-(9-фенил)ксантенил, 9-(9-фенил-10-оксо)антрил, 1,3-бензодитиолан-2-ил и 8,8-диоксидобензизотиазолил.
Силиловые эфиры.
Примеры силиловых эфиров включают триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диметилизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, диметилгексилсилил, трет-бутилдиметилсилил, третбутилдифенилсилил, трибензилсилил, три-п-ксилилсилил, трифенилсилил, дифенилметилсилил и третбутилметоксифенилсилил.
Сложные эфиры.
В дополнение к простым эфирам, гидроксильная группа может быть защищена в виде сложного эфира. Примеры сложных эфиров включают формиат, бензоилформиат, ацетат, хлорацетат, дихлорацетат, трихлорацетат, трифторацетат, метоксиацетат, трифенилметоксиацетат, феноксиацетат, пхлорфеноксиацетат, п-Р-фенилацетат, 3-фенилпропионат, 4-оксопентаноат (левулинат),
4,4-(этилендитио)пентаноат, пивалоат, адамантоат, кротонат, 4-метоксикротонат, бензоат, п-фенилбензоат, 2,4,6-триметилбензоат (мезитоат).
Карбонаты.
Примеры карбонатов включают метил, 9-флуоренилметил, этил, 2,2,2-трихлорэтил,
2-(триметилсилил)этил, 2-(фенилсульфонил)этил, 2-(трифенилфосфонио)этил, изобутил, винил, аллил, п-нитрофенил, бензил, п-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, о-нитробензил, п-нитробензил,
8-бензилтиокарбонат, 4-этокси-1-нафтил и метилдитиокарбонат.
Расщепляемые вспомогательным реагентом группы.
Примеры расщепляемых вспомогательным реагентом трупп включают 2-йодбензоат, 4-азидобутират, 4-нитро-4-метилпентаноат, о-(дибромметил)бензоат, 2-формилбензолсульфонат, 2-(метилтиометокси)этилкарбонат, 4-(метилтиометокси)бутират и 2-(метилтиометоксиметил)бензоат.
- 10 012849
Смешанные сложные эфиры.
Примеры смешанных сложных эфиров включают 2,6-дихлор-4-метилфеноксиацетат, 2,6-дихлор-4(1,1,3,3-тетраметилбутил)феноксиацетат, 2,4-бис-(1,1-диметилпропил)феноксиацетат, хлордифенилацетат, изобутират, моносукциноат, (Е)-2-метил-2-бутеноат (тиглоат), о-(метоксикарбонил)бензоат, п-Р-бензоат, α-нафтоат, нитрат, алкил-Н,^№,№-тетраметилфосфородиамидат, Ν-фенилкарбамат, борат, диметилфосфинотиоил и 2,4-динитрофенилсульфенат.
Сульфонаты.
Примеры сульфонатов включают сульфат, метансульфонат (мезилат), бензилсульфонат и тозилат. Аминозащитные группы.
Защита для аминогруппы включает карбаматы, амиды и специальные -ΝΗ-защитные группы.
Примеры карбаматов включают метил- и этилкарбаматы, замещенные этилкарбаматы, расщепляемые вспомогательным реагентом карбаматы, фотолитически расщепляемые карбаматы, производные типа мочевины и смешанные карбаматы.
Метил- и этилкарбаматы.
Примеры метил- и этилкарбаматов включают метил и этил, 9-флуоренилметил,
9-(2-сульфо)флуоренилметил, 9-(2,7-дибром)флуоренилметил, 2,7-ди-трет-бутил[9-(10,10-диоксо10,10,10,10-тетрагидротиоксантил)]метил и 4-метоксифенацил.
Замещенные этилкарбаматы.
Примеры замещенных этилкарбаматов включают 2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил,
2-фенилэтил, 1-(1-адамантил)-1-метилэтил, 1,1-диметил-2-галогенэтил, 1,1-диметил-2,2-дибромэтил,
1.1- диметил-2,2,2-трихлорэтил, 1 -метил-1 -(4-бифенилил)этил, 1 -(3,5-ди-трет-бутилфенил)-1-метилэтил,
2-(2'- и 4'-пиридил)этил, 2-Щ,№дициклогексилкарбоксамидо)этил, трет-бутил, 1-адамантил, винил, аллил, 1-изопропилаллил, циннамил, 4-нитроциннамил, 8-хинолил, Ν-гидроксипиперидинил, алкилдитио, бензил, п-метоксибензил, п-нитробензил, п-бромбензил, п-хлорбензил, 2,4-дихлорбензил,
4- метилсульфинилбензил, 9-антрилметил и дифенилметил.
Расщепляемые вспомогательным реагентом карбаматы.
Примеры расщепляемых вспомогательным реагентом карбаматов включают 2-метилтиоэтил, 2-метилсульфонилэтил, 2-(п-толуолсульфонил)этил, [2-(1,3-дитианил)]метил, 4-метилтиофенил,
2.4- диметилтиофенил, 2-фосфониоэтил, 2-трифенилфосфониоизопропил, 1,1-диметил-2-цианоэтил, мхлор-п-ацилоксибензил, п-(дигидроксиборил)бензил, 5-бензизоксазолилметил и 2-(трифторметил)-6хромонилметил.
Фотолитически расщепляемые карбаматы.
Примеры карбаматов фотолитического расщепления включают м-нитрофенил,
3.5- диметоксибензил, о-нитробензил, 3,4-диметокси-6-нитробензил и фенил(о-нитрофенил)метил.
Производные типа мочевины.
Примеры производных типа мочевины включают фенотиазинил-(10)-карбонильное производное, Ν'-п-толуолсульфониламинокарбонил и Ν'-фениламинотиокарбонил.
Смешанные карбаматы.
Примеры смешанных карбаматов включают трет-амил, 8-бензилтиокарбамат, п-цианобензил, циклобутил, циклогексил, циклопентил, циклопропилметил, п-децилоксибензил, диизопропилметил,
2.2- диметоксикарбонилвинил, о-(Ц,№диметилкарбоксамидо)бензил, 1,1 -диметил-3 -(Ν,Ν-диметил- карбоксамидо)пропил, 1,1-диметилпропинил, ди(2-пиридил)метил, 2-фуранилметил, 2-йодэтил, изоборнил, изобутил, изоникотинил, п-(п'-метоксифенилазо)бензил, 1-метилциклобутил, 1-метилциклогексил, 1-метил-1 -циклопропилметил, 1 -метил-1 -(3,5-диметоксифенил)этил, 1 -метил-1 -(п-фенилазофенил)этил, 1-метил-1-фенилэтил, 1-метил-1-(4-пиридил)этил, фенил, п-(фенилазо)бензил, 2,4,6-три-третбутилфенил, 4-(триметиламмоний)бензил и 2,4,6-триметилбензил.
Примеры амидов включают в себя следующее.
Амиды:
Ν-формил, Ν-ацетил, Ν-хлорацетил, Ν-трихлорацетил, Ν-трифторацетил, Ν-фенилацетил, Ν-3-фенилпропионил, Ν-пиколиноил, Ν-3-пиридилкарбоксамид, производное Ν-бензоилфенилаланила, Ν-бензоил, Ν-п-фенилбензоил.
Расщепляемые вспомогательным реагентом группы:
Ν-о-нитрофенилацетил, Ν-о-нитрофеноксиацетил, Ν-ацетоацетил, (Ν'-дитиобензилоксикарбониламино)ацетил, №3-(п-гидроксифенил)пропионил, №3-(о-нитрофенил)пропионил, №2-метил-2-(онитрофенокси)пропионил, №2-метил-2-(о-фенилазофенокси)пропионил, Ν-4-хлорбутирил, №3-метил-3нитробутирил, Ν-о-нитроциннамоил, производное Ν-ацетилметионина, Ν-о-нитробензоил, Ν-о(бензоилоксиметил)бензоил и 4,5-дифенил-3-оксазолин-2-он.
Циклические имидные производные:
Ν-фталимид, Ν-дитиасукциноил, №2,3-дифенилмалеоил, №2,5-диметилпирролил, аддукт Ν-1,1,4,4тетраметилдисилилазациклопентан, 5-замещенный 1,3 -диметил- 1,3,5-триазациклогексан-2-он,
5- замещенный 1,3-дибензил-1,3,5-триазациклогексан-2-он и 1-замещенный 3,5-динитро-4-пиридонил.
- 11 012849
Специальные -ΝΗ-защитные группы.
Примеры специальных -ΝΗ-защитных групп включают в себя следующее.
Ν-Алкил- и Ν-ариламины:
Ν-метил, Ν-аллил, №[2-(триметилсилил)этокси]метил, Ν-3-ацетоксипропил, №(1-изопропил-4нитро-2-оксо-3-пирролин-3-ил), четвертичные аммониевые соли, Ν-бензил, №ди(4-метоксифенил)метил, Ν-5-дибензосиберил, Ν-трифенилметил, №(4-метоксифенил)дифенилметил, Ν-9-фенилфлуоренил, №2,7-дихлор-9-флуоренилметилен, Ν-ферроценилметил и №2-пиколиламин-№оксид.
Иминопроизводные:
Ν-Ι,Ι-диметилтиометилен, Ν-бензилиден, Ν-п-метоксибензилиден, Ν-дифенилметилен, №[(2-пиридил)мезитил]-метилен и №(№,№-диметиламинометилен).
Защита для карбоксильной группы.
Сложные эфиры.
Примеры сложных эфиров включают формиат, бензоилформиат, ацетат, трихлорацетат, трифторацетат, метоксиацетат, феноксиацетат, п-хлорфеноксиацетат, бензоат.
Сложные замещенные метиловые эфиры.
Примеры сложных замещенных метиловых эфиров включают 9-флуоренилметил, метоксиметил, метилтиометил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, метоксиэтоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, бензилоксиметил, фенацил, п-бромфенацил, α-метилфенацил, п-метоксифенацил, карбоксамидометил и Ν-фталимидометил.
Сложные 2-замещенные этиловые эфиры.
Примеры сложных 2-замещенных этиловых эфиров включают 2,2,2-трихлорэтил, 2-галогенэтил, ω-хлоралкил, 2-(триметилсилил)этил, 2-метилтиоэтил, 1,3-дитианил-2-метил, 2-(п-нитрофенилсульфенил)этил, 2-(п-толуолсульфонил)этил, 2-(2'-пиридил)этил, 2-(дифенилфосфино)этил, 1-метил-1фенилэтил, трет-бутил, циклопентил, циклогексил, аллил, 3-бутен-1-ил, 4-(триметилсилил)-2-бутен-1-ил, циннамил, а-метилциннамил, фенил, п-(метилмеркапто)фенил и бензил.
Сложные замещенные бензиловые эфиры.
Примеры сложных замещенных бензиловых эфиров включают трифенилметил, дифенилметил, бис(о-нитрофенил)метил, 9-антрилметил, 2-(9,10-диоксо)антрилметил, 5-дибензосиберил, 1-пиренилметил, 2-(трифторметил)-6-хромилметил, 2,4,6-триметилбензил, п-бромбензил, о-нитробензил, п-нитробензил, п-метоксибензил, 2,6-диметоксибензил, 4-(метилсульфинил)бензил, 4-сульфобензил, пиперонил,
4-пиколил и п-Р-бензил.
Сложные силиловые эфиры.
Примеры сложных силиловых эфиров включают триметилсилил, триэтилсилил, третбутилдиметилсилил, изопропилдиметилсилил, фенилдиметилсилил и ди-трет-бутилметилсилил.
Активированные сложные эфиры.
Примеры активированных сложных эфиров включают тиолы.
Смешанные производные.
Примеры смешанных производных включают оксазолы, 2-алкил-1,3-оксазолины, 4-алкил-5-оксо-
1,3-оксазолидины, 5-алкил-4-оксо-1,3-диоксоланы, сложные орто-эфиры, фенильную группу и комплекс пентааминокобальт(Ш).
Сложные станниловые эфиры.
Примеры станниловых эфиров включают триэтилстаннил и три-н-бутилстаннил.
С. Синтез.
Данное изобретение относится к способам получения описанных соединений в соответствии со стандартными способами органического синтеза, а также к матриксным или комбинаторным способам синтеза. На схемах А-С представлены направления синтеза. Используя эти схемы, указанные ниже, и примеры, любой специалист в данной области может разработать аналогичные или подобные способы для получения соединений, которые входят в рамки данного изобретения. Эти способы являются типичными из предпочтительных схем синтеза, но не могут быть истолкованы как ограничивающие объем данного изобретения.
Квалифицированному специалисту в данной области понятно, что синтез соединений согласно настоящему изобретению можно осуществлять путем приобретения промежуточных или защищенных промежуточных продуктов, описанных в случае любой из схем, представленных согласно данному контексту. Квалицифированному специалисту в данной области, далее, понятно, что во время любого из процессов получения соединений согласно настоящему изобретению может быть необходимо и/или желательно защищать чувствительные или реакционноспособные группы, относящиеся к любой из молекул. Этого можно достигать с помощью стандартных защитных групп, таких как описанные в руководстве РгсИсеЦус Сгоирк ίη Огдаше ЗупШсб®. ίοΐιη \УПсу&Зоп5. 1991. Эти защитные группы можно удалять на подходящей стадии, используя известные из уровня техники способы.
- 12 012849
Когда способы получения соединений согласно данному изобретению приводят к образованию смеси стереоизомеров, эти изомеры можно разделять путем стандартных методов, таких как препаративная хроматография. Соединения могут быть получены в рацемической форме или отдельные энантиомеры можно получать путем энантиоспецифического синтеза или путем разделения. Соединения, например, могут быть разделены на составляющие их энантиомеры путем стандартных способов, таких как образование диастереомерных пар за счет образования соли. Соединения также могут быть разделены путем образования диастереомерных сложных эфиров или амидов, затем путем хроматографического разделения и удаления хиральной вспомогательной группы. Альтернативно, соединения можно разделять, используя ВЭЖХ-колонку с хиральной фазой.
Примеры использования предпочтительных путей синтеза включают примеры 1 и 2. Соединения, аналогичные целевым соединениям этих примеров, можно получать согласно подобным путям синтеза. Описанные соединения пригодны для фундаментальных исследований и в качестве фармацевтических агентов, как описывается в следующем разделе.
Общее руководство
Предпочтительный синтез соединений формулы (I) показан на схемах Ά-Θ.
Схема А
А1 А2
В соответствии со схемой А, где К1, К2, К5 и К<5 имеют вышеуказанные значения (за исключением того, что К5 и К6 не образуют спиро-С3-6-циклоалкил или спиро-(5- или 6-членный)-гетероциклил), фенол А1, из множества коммерчески доступных (как, например, 3-метилфенол, 2-этилфенол, 2-пропилфенол,
2,3-диметилфенол, 2-хлорфенол, 2,3-дихлорфенол, 2-бромфенол и 2-аминофенол) алкилируют с получением этилового эфира феноксиуксусной кислоты А2 с помощью подходящего эфира галогенуксусной кислоты, такого как этиловый эфир бромуксусной кислоты или этиловый эфир 2-бром-2метилпропионовой кислоты, в присутствии соответствующего основания, такого как Сз2СО3, К2СО3 или ЫаН, в подходящем растворителе, таком как СН3СЫ или ТГФ. Сульфирование этилового эфира феноксиуксусной кислоты А2 с помощью соответствующего сульфирующего агента, такого как хлорсульфоновая кислота, происходит селективно в пара-положении с образованием этилового эфира 4-хлорсульфонилфеноксиуксусной кислоты А3. Превращения сульфонилхлорида А3 в бензолтиол А4 достигают, используя металл в качестве восстановительного агента, такой как олово или цинк, в кислой среде, такой как этанол или диоксан.
На схемах В, О и Е К8 и К9 могут быть выбраны, например, из Н, С1-8-алкила, С2-8-алкенила, фенила, галогена и циано.
Схема В
гидролиз сложного эфира
Согласно схеме В реакция Мицунобу 1,3-диола В-В с фенолом В-А приводит к получению спирта В-С, используя триарилфосфин, такой как трифенилфосфин, и азодикарбонильный реагент, такой как диизопропилазодикарбоксилат, в подходящем растворителе, таком как ТГФ. Этиловый эфир феноксиуксусной кислоты В-Ώ получают в две стадии:
- 13 012849 (1) превращение спирта В-С в мезилат в стандартных условиях, используя метансульфонилхлорид и триэтиламин, в соответствующем растворителе, таком как СН2С12; и (2) алкилирование бензолтиола В-О, полученного согласно вышеприведенной схеме А, с помощью промежуточного мезилата, используя подходящее основание, такое как С§2СО3, К2СО3 или ИаН, в соответствующем растворителе, таком как С113С\ или ТГФ, в атмосфере азота.
В стандартных условиях омыления этиловый эфир феноксиуксусной кислоты В-0 превращают в кислоту В-Е в атмосфере азота. Предпочтительные условия гидролиза включают использование \аОН в качестве основания в водно-спиртовой системе в качестве растворителя, такой как вода-метанол, или используя Ь1ОН в качестве основания в «более мягкой» системе вода-ТГФ.
Схема С
1а
На схеме С К8 и К9 замещенного малоната С-А восстанавливают до пропан-1,3-диола С-В, используя восстановитель, такой как литийалюминийгидрид или диизобутилалюминийгидрид. Затем пропан-
1,3-диол С-В превращают в димезилат С-С, используя метансульфонилхлорид и триэтиламин, в соответствующем растворителе, таком как СН2С12; С-С вводят во взаимодействие соединения С-С с фенолом В-А в присутствии подходящего основания, такого как С§2СО3, К2СО3 или ИаН, в соответствующем растворителе, таком как СН3СИ или ТГФ, получая мезилат С-О. Этиловый эфир феноксиуксусной кислоты С-Е получают путем алкилирования бензолтиола А-О, полученного в соответствии с вышеприведенной схемой А с помощью мезилата С-О, используя подходящее основание, такое как С§2СО3, К2СО3 или ИаН, в соответствующем растворителе, таком как СН3СИ или ТГФ, в атмосфере азота. В стандартных условиях омыления этиловый эфир феноксиуксусной кислоты С-Е превращают в кислоту 1а в атмосфере азота. Предпочтительные условия гидролиза включают использование ИаОН в качестве основания в водно-спиртовой системе в качестве растворителя, такой как вода-метанол, или используя ЬЮН в качестве основания в «более мягкой» системе вода-ТГФ.
Схема Б
- 14 012849
В соответствии со схемой Ό, где Κ8' и Κ9' независимо выбирают из Н и С1-6-алкила, альдегид Ό-Β может быть получен в две стадии, путем метилирования кислоты Ό-Α, используя (триметилсилил)диазометан в качестве метилирующего агента, с последующим восстановлением промежуточного сложного метилового эфира с помощью подходящего восстановителя, такого как диизобутилалюминийгидрид. Альдегид Ό-Β превращают в эпоксид Ό-С путем введения во взаимодействие с диметилсульфонийметилидом, который получают ΐη ы1и за счет обработки триметилсульфониййодида сильным основанием, таким как ДМСО-анион. Раскрытие эпоксидного цикла в соединении Ό-С с помощью бензолтиола Α-Ό в присутствии каталитического количества тетрабутиламмонийфторида приводит к получению спирта Ό-Ό, который окисляют до кетона Ό-Е в мягких условиях окисления, используя уксусный ангидрид и диметилсульфоксид. Могут быть осуществлены некоторые типы олефинизации кетона Ό-Е, получая алкен Ό-Ρ. Например, путем реакции Виттига и олефинизации соединения Ό-Е с помощью реагента ТеЬЬе получают соединение Ό-Р. Наконец, омылением сложного этилового эфира Ό-Р в стандартных условиях получают кислоту Ж
На схеме Е показан другой путь получения кислоты Е-Е, чем продемонстрированный на схеме В. Согласно схеме Е эпоксид Е-Β получают путем обработки фенола Β-Α соответствующим основанием, таким как карбонат цезия, с последующим алкилированием с помощью 2-хлорметилоксирана Е-Α. Раскрытие эпоксидного цикла в соединении Е-Β с помощью бензолтиола Α-Ό, полученного согласно вышеприведенной схеме А, в присутствии каталитического количества тетрабутиламмонийфторида, приводит к получению спирта Е-С, который окисляют до кетона Е-Ό в мягких условиях окисления, используя уксусный ангидрид и диметилсульфоксид. Могут быть осуществлены некоторые типы олефинизации кетона Е-Ό, получая алкен Β-Ό. Например, путем реакции Виттига и олефинизации соединения Е-Ό с помощью реагента ТеЬЬе получают соединение Β-Ό. Наконец, омылением сложного этилового эфира Β-Ό в стандартных условиях получают кислоту к.
Схема Р
Синтез Р-Е
- 15 012849
В соответствии со схемой Р (4-гидроксифенил)уксусную кислоту Р-А из множества коммерчески доступных (как, например, 3-бром-4-гидроксифенилуксусная кислота, 3-хлор-4-гидроксифенилуксусная кислота, 3-фтор-4-гидроксифенилуксусная кислота, 4-гидрокси-3-метоксифенилуксусная кислота и 4-гидрокси-3-нитрофенилуксусная кислота) метилируют с получением метилового эфира (4-гидроксифенил)уксусной кислоты Р-В, в метаноле, в присутствии каталитического количества подходящей кислоты, такой как серная кислота или соляная кислота. Фенол Р-В превращают в метиловый эфир (4-диметилтиокарбамоилоксифенил)уксусной кислоты Р-С путем взаимодействия с диметилтиокарбамоилхлоридом в присутствии некоторых соответствующих оснований, таких как триэтиламин и 4-(диметиламино)пиридин. При высокой температуре в предпочтительном диапазоне 250-300°С соединение Р-С перегруппируют в метиловый эфир (4-диметилкарбамоилсульфанилфенил)уксусной кислоты Ι'-Ο, в растворителе с высокой температурой кипения, таком как тетрадекан. Путем обработки подходящим основанием, таким как метоксид натрия, соединение Р-Ώ превращают в метиловый эфир (4-меркаптофенил)уксусной кислоты Р-Е.
Схема С
Согласно схеме О метиловый эфир уксусной кислоты О-А получают путем алкилирования бензолтиола Р-Е, полученного в соответствии с вышеприведенной схемой Р, с помощью мезилата С-О, используя подходящее основание, такое как С§2СО3, К2СО3 или \аН, в соответствующем растворителе, таком как С113С\ или ТГФ, в атмосфере азота. В стандартных условиях омыления сложный метиловый эфир О-А гидролизуют с получением кислоты М.
Примеры
Пример 1. {2-Метил-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)аллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота
Схема 1
Этиловый эфир (4-хлорсульфонил-2-метилфенокси)уксусной кислоты
В колбу, содержащую хлорсульфоновую кислоту (15,0 мл, 226 ммоль), при температуре 4°С медленно добавляют этил(2-метилфенокси)ацетат 1-А (10,0 г, 51,6 ммоль). Смесь перемешивают при температуре 4°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 2 ч и затем выливают в смесь воды со льдом. Выпавшее в осадок белое твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакууме в течение ночи, получая 14,0 г (93%) соединения 1-В в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,87-7,84 (м, 2Н), 6,80 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 4,76 (с, 2Н), 4,29 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 2,37 (с, 3Н), 1,31 (т, 1=7,1 Гц, 3Н);
- 16 012849
МС (ионизация электронным распылением (Е8)), т/ζ: 315 (М-\а').
Этиловый эфир (4-меркапто-2-метилфенокси)уксусной кислоты
К раствору соединения 1-В (4,70 г, 16,1 ммоль) в ΕΐΟΗ (20 мл) добавляют 4,0 М раствор НС1 в диоксане (20 мл), затем порциями добавляют порошкообразное олово с размером частиц 100 меш (9,80 г, 82,6 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, выливают в смесь СН2С12 со льдом (100 мл) и отфильтровывают. Фильтрат разделяют и водный слой экстрагируют СН2С12. Объединенные органические фазы промывают водой, сушат и концентрируют, получая 3,56 г (98%) соединения 1-С в виде желтого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,14-7,03 (м, 2Н), 6,59 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,60 (с, 2Н), 4,25 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
К смеси 4-трифторметилфенола (49,0 г, 302 ммоль), 2-метилен-1,3-пропандиола (40,0 г, 454 ммоль) и диизопропилазодикарбоксилата (67,4 г, 333 ммоль) в СН2С12 (4 00 мл) при температуре 0°С по каплям добавляют раствор трифенилфосфина (87,2 г, 333 ммоль) в СН2С12 (400 мл). Потом смесь перемешивают при температуре 0°С и затем оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение ночи, СН2С12 выпаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют Εΐ2Ο и гексан и смесь охлаждают до температуры 0°С. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и фильтрат концентрируют и подвергают колоночной хроматографии (ЕЮАс/гексан; 1/4), получая 35,2 г (50%) соединения 2-А.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,55 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,99 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 5,33 (д, 1=0,9 Гц, 1Н), 5,29 (д, 1=0,9 Гц, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 4,27 (д, 1=6,0 Гц, 2Н).
Этиловый эфир {2-метил-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)аллилсульфанил]фенокси}уксусной кислоты
2-В
Общая методика 1.
Получение простого тиоэфира.
К раствору соединения 2-А (18,1 г, 78,2 ммоль) в СН2С12 (400 мл) при температуре 0°С добавляют Εΐ3\ (23,0 мл, 165 ммоль) и метансульфонилхлорид (13,4 г, 117 ммоль). Смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение ночи и разбавляют насыщенным раствором \аНСО3 (100 мл). Органический слой отделяют, а водный слой экстрагируют с помощью СН2С12 (3 раза). Объединенные органические фазы сушат и концентрируют, получая 24,2 г сырого продукта.
Смесь вышеуказанного сырого продукта, этилового эфира (4-меркапто-2-метилфенокси)уксусной кислоты 1-С (21,2 г, 93,8 ммоль) и Сз2СО3 (76,2 г, 234 ммоль) в СН3С\ (290 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляют воду и смесь экстрагируют с помощью СН2С12. Объеди
- 17 012849 ненные органические слои сушат, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии (ЕЮАс/гексан: 1/10), получая 28,8 г (84%) соединения 2-В.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,53 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,20 (с, 1Н), 7,16 (дд, 1=8,4, 2,2 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,59 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 5,13 (д, 1=0,9 Гц, 1Н), 4,98 (с, 1Н), 4,6.5 (с, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 4,26 (кв., 1=1,1 Гц, 2н), 3,56 (с, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 3Н);
Μδ (Εδ) т/ζ: 463 (Μ+Να+).
{2-Метил-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)аллилсульфанил]фенокси}уксусная кислота
Общая методика 2.
Гидролиз сложных этилового и метилового эфиров.
К раствору соединения 2-В (28,8 г, 65,5 ммоль) в ТГФ (576 мл) при температуре 0°С в атмосфере азота добавляют 1,0 Μ раствор БЮН (131 мл, 131 ммоль). После перемешивания при температуре 0°С в течение 45 мин и при комнатной температуре в течение 2,5 ч смесь охлаждают до температуры 0°С, подкисляют 1 Μ раствором НС1 и экстрагируют с помощью ЕЮАс (3 раза). Экстракты сушат, концентрируют и очищают с помощью колоночной хроматографии, получая 26,7 г (99%) {2-метил-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)аллилсульфанил] фенокси} уксусной кислоты.
1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7,52 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,21 (с, 1Н), 7,17 (дд, 1=8,4, 2,2 Гц, 1Н), 6,95 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,62 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 5,14 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 4,99 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 4,65 (с, 4Н), 3,57 (с, 2Н), 2,23 (с, 3Н);
Μδ (Εδ) т/ζ: 435 (Μ+Να+).
Пример 2.
Соединение 1. 2-Метил-2- {2-метил-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)аллилсульфанил]фенокси}пропионовая кислота.
Схема 3
3-Б, 42%
Соединение 1, 47% эфира 2-бром-2-метилпропионовой кислоты (8,27 мл, 64 ммоль) и
ТГФ/МеОН
N №ОН
К раствору этилового о-метилфенола (7,60 г, 70,2 ммоль) в диоксане (100 мл) добавляют Сз2СО3 (31,25 г, 96 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником при температуре 100°С в течение 4 ч. После охлаждения растворитель выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в диэтиловом эфире и затем раствор промывают 1н. раствором №О11. После сушки раствор концентрируют, получая 9,69 г (68%) соединения 3-А.
1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7,13 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,03 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,87 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 6,66 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 4,24 (кв., 1=1,1 Гц, 2н), 2,23 (с, 3Н), 1,59 (с, 6Н), 1,25 (т, 1=7,1 Гц).
- 18 012849
Этиловый эфир 2-(4-хлорсульфонил-2-метилфенокси)-2-метилпропионовой кислоты
-ЛМ Ч<г^8О2С| з-в
С18О3Н (15,2 мл, 0,22 9 моль) медленно добавляют к соединению 3-А (11,3 г, 0,051 моль) при температуре 0°С. Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. После перемешивания реакционную смесь выливают на лед. Твердое вещество отфильтровывают и высушивают в вакууме, получая 7,7 г (47%) соединения 3-В.
'Н ЯМР (300 МГц, С1 )СЫ δ 7,82 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,75 (дд, 1=8,9, 2,5 Гц, 1Н), 6,67 (д, 1=8,8 Гц, 1Н),
4,23 (кв., 1=7, 1 Гц, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 1,70 (с, 6Н), 1,22 (т, 1=7,1 Гц); М8 (Е8) т/ζ: 343 (м+№*).
Этиловый эфир 2-(4-меркапто-2-метилфенокси)-2-метилпропионовой кислоты
К раствору соединения 3-В (2,0 г, 6,25 ммоль) в ЕЮН (7,8 мл) добавляют раствор НС1 в диоксане (4 М раствор, 7,8 мл, 31,2 ммоль) и порошкообразное олово (3,7 г, 31,2 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч и затем выливают на лед. Водный раствор экстрагируют с помощью СН2С12 (3 раза по 50 мл). Органические слои объединяют и сушат над №28О4. После фильтрации раствор концентрируют, получая 3,37 г (~100%) соединения 3-С.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС1;> δ 7,12 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,00 (дд, 1=8,4, 2,4 Гц, 1Н), 6,56 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,23 (кв., 1=1,1 Гц, 2Н), 3,31 (с, 1Н), 2,18 (с, 3Н), 1,57 (с, 6Н), 1,25 (т, 1=1,1 Гц);
М8 (Е8) т/ζ: 255 (М+Н+).
Этиловый эфир 2-метил-2- {2-метил-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)аллилсульфанил]-
К раствору соединения 2-А (139 мг, 0,6 ммоль) в СН2С12 (3 мл) при температуре 0°С добавляют Εΐ3Ν (0,18 мл, 1,28 ммоль) и затем Ме8О2С1 (0,1 г, 0,9 ммоль). Смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 10 мин и затем при комнатной температуре в течение 2 ч. После концентрирования сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (50% СН2С12 в гексанах), получая 188 мг сырого промежуточного продукта.
Вышеуказанный сырой промежуточный продукт 3-С (183 мг, 0,72 ммоль) и С§2СО3 (469 мг, 1,44 ммоль) в ацетонитриле перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляют воду и Е!2О, органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют с помощью Е!2О. Объединенные органические слои сушат, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии (гексан/ЕЮАс: 10/1), получая 140 мг (42%) соединения 3-Ό.
1Н ЯМР (300 МГц, С ОСЬ) δ 7,52 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,18 (с, 1Н), 7,07 (дд, 1=8,5, 2,4 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,57 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 5,12 (с, 1Н), 4,96 (с, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 4,22 (кв., 1=1,1 Гц, 2Н), 3,56 (с, 2Н), 2,17 (с, 3Н), 1,58 (с, 6Н), 1,28 (т, 1=7,1 Гц, 3Н);
М8 (Е8) т/ζ: 491 (М+№*).
Соединение 1, 47%
Смесь соединения 3-Ό (128 мг, 0,27 ммоль), ТГФ (0,7 мл), МеОН (1,4 мл) и 3н. раствора №О11 (0,7 мл) перемешивают при температуре 25°С в течение 4 ч. Добавляют 1н. раствор НС1 в Е!2О, органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют с помощью Е!2О. Объединенные органические слои сушат, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии (СН2С12/МеОН:10/1), получая 57 мг (47%) соединения 1.
1Н ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 7,52 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,20 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,11 (дд, 1=8,4, 2,0 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,73 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 5,15 (с, 1Н), 5,02 (с, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 3,59 (с, 2Н), 2,18 (с, 3Н), 1,59 (с, 6Н));
М8 (Е8) т/ζ: 439 (М-Н+).
- 19 012849
Ό. Готовая лекарственная форма и введение.
Соединения согласно настоящему изобретению являются агонистами РРАК-дельта и, следовательно, пригодны для лечения или ингибирования развития опосредованных РРЛК-дельта состояний, таких как диабет, сердечно-сосудистые заболевания, метаболический синдром X, гиперхолестеринемия, гипоΗΌΤ-холестеринемия, гипер-ЬПЬ-холестеринемия, дислипидемия, атеросклероз, ожирение и их осложнений. Например, диабетические осложнения включают такие состояния, как невропатия, нефропатия и ретинопатия.
Данное изобретение относится к способу лечения субъекта с опосредованным РРАК-дельта заболеванием, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно данному изобретению. Данное изобретение также относится к способу лечения или ингибирования развития диабета или снижения толерантности к глюкозе у субъекта, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно данному изобретению.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы для получения различных фармацевтических форм для целей введения. Для получения этих фармацевтических композиций эффективное количество отдельного соединения в форме аддитивной соли кислоты или основания, в качестве активного ингредиента, тщательно перемешивают с фармацевтически приемлемым носителем.
Носитель можно выбирать из широкого разнообразия форм, в зависимости от формы лекарственного средства, желательного для введения. Эти фармацевтические композиции желательны в унифицированной лекарственной форме, пригодной предпочтительно для перорального введения или парентеральной инъекции. Например, при получении композиций в пероральной лекарственной форме можно использовать любую из обычных фармацевтических сред. Они включают воду, гликоли, масла, спирты и т.п. в случае пероральных жидких композиций, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазочные вещества, связующие вещества, дезинтегрирующие агенты и т.п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Принимая во внимание легкость их введения, таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительную унифицированную лекарственную форму, в случае которой, как правило, используют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно включает стерильную воду, по меньшей мере, большей частью, несмотря на то, что могут быть включены другие ингредиенты, например, для способствования растворимости. Можно получать, например, растворы для инъекций, в которых носитель включает насыщенный солевой раствор, раствор глюкозы или смесь насыщенного солевого раствора и раствора глюкозы. Также можно получать суспензии для инъекций, в случае которых можно использовать соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п. В композициях, пригодных для чрескожного введения, носитель необязательно включает повышающий пенетрацию агент и/или пригодный смачиватель, необязательно комбинированный с пригодными добавками любой природы в незначительных количествах, причем эти добавки не оказывают значительного вредного воздействия на кожу. Такие добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть полезны для получения желательных композиций. Эти композиции можно вводить различными путями, например в виде трансдермального пластыря, в виде притирания, в виде мази. Аддитивные соли кислот соединений формулы (I) вследствие их повышенной растворимости в воде за счет соответствующей основной формы более пригодны для получения водных композиций.
Особенно преимущественным является получение вышеуказанных фармацевтических композиций в унифицированной лекарственной форме для легкости введения и единообразия дозировки. Унифицированная лекарственная форма, как используется в данном описании, относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве унифицированных доз, каждая единица которых содержит заранее определенное количество активного ингредиента, рассчитанное на получение желательного терапевтического эффекта, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких унифицированных лекарственных форм являются таблетки (включая таблетки с насечкой или таблетки с нанесенным покрытием), капсулы, пилюли, пакетированные порошки, облатки, растворы или суспензии для инъекций, дозы лекарственных средств в объеме «полной чайной ложки», дозы лекарственных средств в объеме «полной столовой ложки» и т.п. и их разделенные на множество частей формы.
Фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот включают терапевтически активные нетоксичные аддитивные соли кислот описанных соединений. Последние можно без труда получать путем обработки основной формы соответствующей кислотой.
Соответствующие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, как, например, соляная кислота или бром-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропионовая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламиновая, салициловая, п-аминосалициловая, пальмовая и подобные кислоты.
- 20 012849
Термин «аддитивная соль» также относится к сольватам описанных соединений, а также к образованным ими солям. Такие сольваты представляют собой, например, гидраты, алкоголяты и т.п. Наоборот, солевая форма может быть превращена в форму свободного основания путем обработки щелочью.
Стереоизомерные формы включают все возможные изомерные формы, которые могут иметь соединения формулы (I). За исключением иначе указанного или определенного, химическое название соединений относится к смеси всех возможных стереохимически изомерных форм, содержащей все возможные диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Еще, в частности, стереогенные центры могут иметь (К)- или (8)-конфигурацию; заместители двухвалентных циклических насыщенных радикалов могут иметь цис- или трансконфигурацию. Данное изобретение включает стереохимически изомерные формы, включая диастереоизомеры, а также их смеси в любой пропорции в случае описанных соединений. Описанные соединения также могут существовать в таутомерных формах. Подразумевают, что такие формы, хотя и подробно не указанные выше и в последующих формулировках, входят в рамки объема настоящего изобретения.
Квалифицированный специалист по лечению нарушений или состояний, опосредованных РРАКдельта, может без труда определять эффективное суточное количество из результатов теста, представленного в дальнейшем, или из другой информации. Вообще предполагают, что терапевтически эффективная доза должна составлять от 0,001 до 5 мг/кг массы тела, более предпочтительно от 0,01 до 0,5 мг/кг массы тела. Может быть пригодным введение терапевтически эффективной дозы в виде двух, трех, четырех или более субдоз в соответствующие интервалы в течение суток. Вышеуказанные субдозы можно получать в виде унифицированных лекарственных форм, например, содержащих от 0,05 до 250 мг или 750 мг и, в частности, от 0,5 до 50 мг активного ингредиента на унифицированную лекарственную форму. Примеры включают 2, 4, 7, 10, 15, 25 и 35 мг лекарственной формы. Соединения согласно данному изобретению также можно использовать для получения пролонгированно высвобождающихся или подкожных, или в виде трансдермальных пластырей готовых лекарственных форм. Раскрытое соединение также можно использовать для получения лекарственной формы в виде спрея или других локальных или вводимых путем ингаляции готовых лекарственных средств.
Точная дозировка и частота введения зависят от используемого конкретного соединения формулы (I), конкретного излечиваемого состояния, тяжести излечиваемого состояния, возраста, массы тела и общего физического состояния конкретного пациента, а также другого вида лечения, которому пациент может подвергаться, как хорошо известно квалифицированному специалисту в данной области. Более того, очевидно, что вышеуказанное эффективное суточное количество можно снижать или увеличивать, в зависимости от ответной реакции излечиваемого пациента и/или в зависимости от оценки врача, назначающего препараты с соединениями согласно настоящему изобретению. Диапазоны эффективного суточного количества, указанные в данном контексте, следовательно, являются только ориентировочными.
Следующий раздел включает подробную информацию по применению описанных соединений и композиций.
Е. Применение.
Соединения согласно настоящему изобретению являются фармацевтически активными, например, в качестве агонистов РРАК-дельта и предпочтительно в качестве двойных агонистов РРАК-альфа/дельта. В соответствии с одним аспектом данного изобретения соединения являются предпочтительно селективными агонистами РРАК-дельта, имеющими индекс активности (например, эффективность РРАК-дельта выше, чем эффективность альфа/РРАК-гамма) 10 или более и предпочтительно 15, 25, 30, 50 или 100 или более. В соответствии с другим аспектом соединения являются двойными агонистами РРАК-альфа и РРАК-дельта.
Согласно данному изобретению описанные соединения и композиции пригодны для ослабления симптомов, связанных с лечением и предотвращением следующих состояний и заболеваний: гиперлипидемия фазы I, доклиническая гиперлипидемия, гиперлипидемия фазы II, гипертензия, САР (коронарное артериальное заболевание), атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, сердечно-сосудистое заболевание, гиперхолестеремия и гипертриглицеридемия, диабет типа II, резистентность к инсулину, сниженная толерантность к глюкозе, дислипидемия и низкий уровень НББ-С. Предпочтительные соединения согласно данному изобретению пригодны для снижения уровней в сыворотке липопротеинов низкой плотности (БОБ), липопротеинов средней плотности (ГОБ) и/или БББ низкой плотности и других атерогенных молекул или молекул, являющихся причиной атеросклеротических осложнений, уменьшая, таким образом, сердечно-сосудистые осложнения. Предпочтительные соединения также пригодны для повышения уровней в сыворотке липопротеинов высокой плотности (НББ), снижения уровней в сыворотке триглицеридов, БОБ и/или свободных жирных кислот. Также, желательно снижать содержание глюкозы в плазме в состоянии натощак (ЕРС)/НЬА1с.
Опосредованные РРАК-альфа заболевания включают синдром X (или метаболический синдром), дислипидемию, высокое кровяное давление, ожирение, резистентность к инсулину, пониженное содержание глюкозы натощак, диабет типа II, атеросклероз, неалкогольный стеатогепатит, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию и низкий уровень НББ-С.
- 21 012849
В соответствии с одним аспектом данного изобретения описанные соединения можно использовать в случае способа лечения или ингибирования развития состояния, опосредованного РРАК-дельта, и, необязательно, дополнительного состояния, опосредованного РРАК-альфа, причем вышеуказанный способ включает введение пациенту, нуждающемуся в лечении, фармацевтически эффективного количества композиции согласно данному изобретению.
Другой аспект согласно данному изобретению представляет собой способ применения, где состояние, опосредованное РРАК-дельта, выбирают из группы, состоящей из гиперлипидемии, атеросклероза, сердечно-сосудистого заболевания, гиперхолестеремии, диабета типа II, резистентности к инсулину и пониженной толерантности к глюкозе и других состояний, указанных в данном описании; и состояние, опосредованное РРАК-альфа, выбирают из синдрома X (или метаболического синдрома), дислипидемии, высокого кровяного давления, ожирения и пониженного содержания глюкозы натощак, резистентности к инсулину, диабета типа II и других состояний, указанных в данном описании.
Дальнейший аспект согласно данному изобретению представляет собой способ лечения по меньшей мере одного, опосредованного РРАК-дельта, состояния и по меньшей мере одного, опосредованного РРАК-альфа, состояния у пациента, включающий введение пациенту, нуждающемуся в лечении, фармацевтически эффективного количества композиции согласно данному изобретению.
Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые включают, без ограничения, одно или более описанных соединений и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
1. Дозировки.
Квалифицированный специалист в данной области может определить в соответствии с известными способами соответствующую дозировку для пациента при рассмотрении факторов, таких как возраст, масса тела, общее состояние здоровья, тип подвергаемых лечению симптомов и наличие других видов лечения. Вообще, эффективное количество может составлять от 0,1 до 1000 мг/кг в сутки, предпочтительно от 1 до 300 мг/кг массы тела и суточные дозы могут находиться в диапазоне от 10 до 5000 мг для взрослого субъекта с нормальной массой тела. Капсулы, таблетки или другие готовые лекарственные формы (такие как жидкие или покрытые пленкой таблетки) могут быть массой от 5 до 200 мг, как, например, 10, 15, 25, 35, 50, 60 и 100 мг и могут быть введены в соответствии с указанными способами.
2. Готовые лекарственные формы.
Унифицированные лекарственные формы включают таблетки, капсулы, пилюли, порошки, гранулы, водные и неводные пероральные растворы и суспензии и парентеральные растворы, упакованные в контейнеры, подходящие для подразделения на отдельные дозы. Унифицированные лекарственные формы также могут быть использованы для различных способов введения, включая готовые лекарственные формы с контролируемым высвобождением, такие как подкожные имплантаты. Способы введения включают пероральный, ректальный, парентеральный (внутривенный, внутримышечный, подкожный), интрацистернальный, интравагинальный, внутрибрюшинный, интравезикальный, локальный (капли, порошки, мази, гели или кремы) и способ путем ингаляции (спрей для ротовой полости или для назального применения).
Парентеральные готовые лекарственные формы включают фармацевтически приемлемые водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии, эмульсии и стерильные порошки для их получения. Примеры носителей включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль), растительные масла и инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Жидкое состояние можно сохранять путем использования покрытия, такого как лецитин, поверхностно-активное вещество или путем поддерживания соответствующего размера частиц. Носители для твердых лекарственных форм включают:
(a) наполнители или порофоры;
(b) связующие вещества;
(c) увлажнители;
(б) дезинтегрирующие агенты;
(е) замедлители растворения;
(ί) ускорители абсорбции;
(д) адсорбенты;
(И) смазочные вещества;
(ί) буферные агенты и (ί) пропелленты.
Композиции также могут содержать вспомогательные средства, такие как консерванты, смачиватели, эмульгаторы и дозирующие средства; противомикробные агенты, такие как парабены, хлорбутанол, фенол и сорбиновая кислота; изотонические агенты, такие как сахар или хлорид натрия; пролонгирующие абсорбцию агенты, такие как моностеарат алюминия и желатин; и увеличивающие абсорбцию агенты.
- 22 012849
3. Комбинированная терапия.
Соединения согласно настоящему изобретению можно использовать в комбинации с другими фармацевтически активными агентами. Эти агенты включают уменьшающие количество липидов агенты и агенты, снижающие кровяное давление, такие как статиновые лекарственные средства и фибраты.
Из уровня техники известны способы определения эффективных доз для терапевтических и профилактических целей для описанных фармацевтических композиций или описанных комбинаций лекарственных средств, содержатся ли они или нет в одной и той же композиции. Для терапевтических целей термин «общее эффективное количество», как используется в данном контексте, означает такое количество каждого активного соединения или фармацевтического агента, отдельно или в комбинации, которое вызывает биологический или медицинский ответ в тканевой системе животного или человека, определяемый исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом, который включает ослабление симптомов излечиваемого заболевания или нарушения. Для профилактических целей (т.е. ингибирования появления или развития заболевания) термин «общее эффективное количество» относится к такому количеству каждого активного соединения или фармацевтического агента, отдельно или в комбинации, которое способствует излечению или ингибирует появление или развитие нарушения у субъекта, определяемое исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом. Таким образом, настоящее изобретение относится к комбинациям из двух или более лекарственных средств, где, например, (а) каждое лекарственное средство вводят в независимо терапевтически или профилактически эффективном количестве; (Ь) по меньшей мере одно лекарственное средство в комбинации вводят в количестве, которое является субтерапевтическим или субпрофилактическим при отдельном введении, но оно является терапевтическим или профилактическим при введении в комбинации со вторым или дополнительными лекарственными средствами согласно данному изобретению или (с) оба (или более) лекарственных средства вводят в количестве, которое является субтерапевтическим или субпрофилактическим при раздельном введении, но оно является терапевтическим или профилактическим при совместном введении.
Антидиабетические агенты включают тиазолидиндионовые и нетиазолидиндионовые сенсибилизирующие инсулин вещества, которые снижают периферическую резистентность к инсулину за счет усиления воздействия инсулина на органы-мишени и ткани-мишени.
Известно, что некоторые из следующих агентов связывают и активируют ядерный рецептор - активируемый пролифераторами пероксисом гамма-рецептор (ΡΡΑΚγ)-, который повышает транскрипцию специфических, чувствительных к инсулину, генов. Примерами агонистов ΡΡΑΚ-гамма являются тиазолидиндионы, такие как:
(1) розиглитазон 5-((4-(2-(метил-2-пиридиниламино)этокси)фенил)метил)-2,4-тиазолидиндион, (2)-2-бутендиоат (1:1) или 5-((4-(2-(метил-2-пиридиниламино)этокси)фенил)метил)-2,4-тиазолидиндион, известный как ΑΧΑΝΩΝ; также известный как ΒΚΕ 49653, ΒΚΕ 49653С, ΒΚΕ 49653с, δΒ 210232 или розиглитазонмалеат;
(2) пиоглитазон (+-)-5-((4-(2-(5-этил-2-пиридинил)этокси)фенил)метил)-2,4-тиазолидиндионмоногидрохлорид или 5-((4-(2-(5-этил-2-пиридил)этокси)фенил)метил)-2,4-тиазолидиндион, известный как ΑΟΊΟδ, ΖΑСТΟδ или ΟιΙΛ.'δΊΊΝ; также известный как ΑΌ 4833, и 72107, и 72107А, и 72107Е, пиоглитазонгидрохлорид (υδΑΝ);
(3) троглитазон 5-((4-((3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-2- ил)метокси)фенил)метил)-2,4-тиазолидиндион, известный как ΝΟδί’ΑΚ ^ΖυΟΝ, ΚΟΜΟΖΣΝ или ΡΚΞΕΑΥ; также известный как С 991, Сδ 045, 6Κ 92132, 6Κ 92132Х;
(4) изаглитазон (+)-5-[[6-[(2-фторфенил)метокси]-2-нафталинил]метил]-2,4-тиазолидиндион или 5-((6-(2-фторфенил)метокси)-2-нафталинил)метил-2,4-тиазолидиндион или 5-(6-(2-фторбензилокси)нафталин-2-илметил)тиазолидин-2,4-дион, также известный как МСС-555 или неоглитазон; и (5) 5-ΒΊΖΌ.
Кроме того, нетиазолидиндионы, которые действуют в качестве сенсибилизирующих инсулин агентов, включают, но не ограничиваясь этим:
(1) Л-501 (ЛТ 501, ΡΝυ-1827, ΡNυ-716-ΜЕТ-0096 или ΡΝυ 182716: 4-((4-(2-фенил-5-метил)-1,3оксазолил)этилфенил-4)метил-изоксазолидин-3,5-дион;
(2) ΚΚΡ-297 (5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)-2-метокси-Ы-(4-(трифторметил)бензил)бензамид или 5-((2,4-диоксо-5-тиазолидинил)метил)-2-метокси-Ы-((4-(трифторметил)фенил)метил)бензамид и (3) фарглитазар Ы-(2-бензоилфенил)-О-(2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этил) или
N-(2-бензоилфенил)-Ο-(2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этил)-^-тирозин, или С\У2570 или 6Е262570.
(А) Показано, что другие агенты также обладают модулирующей ΡΡΑΚ активностью, такой как агонистическая активность в отношении ΡΡΑΚ-гамма, гамма-δΡΡΑΚ и/или ΡΡΑΚ- дельта/гамма. Примеры перечислены ниже.
(1) ΑΌ 5075;
(2) Κ 119702 ((+-)-5-(4-(5-метокси-1Н-бензимидазол-2-илметокси)бензил)тиазолин-2,4- дионгидрохлорид, или О 1037, или Сδ 011);
(3) ΟΕΥ-ΓΗ!) (агонист альфа-рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом/агонист гамма-рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом);
- 23 012849 (4) ЬК-90 (2,5,5-трис(4-хлорфенил)-1,3-диоксан-2-карбоновая кислота, агонист РРАК.<5/у);
(5) Туларик (агонист РРАКу);
(6) СЬХ-0921 (агонист РРАКу);
(7) СОР-52608 (агонист РРАК);
(8) ОА-409890 (агонист РРАК);
(9) ОА-7845 (агонист РРАК);
(10) Ь-764406 (агонист РРАК);
(11) ЬО-101280 (агонист РРАК);
(12) ЬМ-4156 (агонист РРАК);
(13) Ризарестат (СТ-112);
(14) УМ 440 (агонист РРАК);
(15) АК-Н049020 (агонист РРАК);
(16) О А 0072 (4-(4-((28,58)-5-(2-(бис-(фенилметил)амино)-2-оксоэтил)-2-гептил-4-оксо-3- тиазолидинил)бутил)бензойная кислота);
(17) ОА-409544 (ОА-544 или ОА-409544);
(18) \\ 2344 (1№Е 2593);
(19) \\ 622 (ОКЕ 2725);
(20) АК-Н039242 (А2-242);
(21) СА-9820 (фибрат);
(22) СА-1929 (\-(2-бензоилфенил)-О-(2-(метил-2-пиридиниламино)этил)-Ь-тирозин, известный как СА 2331, агонист РРАКа/у);
(23) 8В 219994 ((8)-4-(2-(2-бензоксазолилметиламино)этокси)-альфа-(2,2,2-трифторэтокси)бензолпропановая кислота, или 3-(4-(2-(\-(2-бензоксазолил)-\-метиламино)этокси)фенил)-2(8)-(2,2,2трифторэтокси)пропионовая кислота, или (альфа-8)-4-(2-(2-бензоксазолилметиламино)этокси)-альфа(2,2,2-трифторэтокси)бензолпропановая кислота, агонист РРАКа/у);
(24) Ь-796449 (агонист РРАКа/у);
(25) Фенофибрат (1-метилэтиловый эфир 2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропановой кислоты, известный как ТК1СОК, ЫРСОК, Ь1РА\Т1Ь, ЫРГОШ М1СКО, агонист РРАК-альфа);
(26) СА-9578 (агонист РРАКа);
(27) СА-2433 (агонист РРАКа/у);
(28) СА-0207 (агонист РРАКу);
(29) ЬО-100641 (агонист РРАКу);
(30) ЬУ-300512 (агонист РРАКу);
(31) ΝΙΌ525-209 (\ГО-525);
(32) УЭО-52 (УЭО-52);
(33) ЬО 100754 (агонист рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом);
(34) ЬУ-510929 (агонист рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом);
(35) Бексаротен (4-(1-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафталинил)этенил)бензойная кислота, известная как ТАКСКЕТ1\, ТАКОКЕТУ\, ТАКОКЕХ1\; также известная как БОЭ 1069, ЬО 100069, ЬО 1069, ЕСО 1069, ЬО 69, КО 264455); и (36) ОА-1536 (агонист РРАКа/у).
(В) Другие сенсибилизирующие инсулин агенты включают, но не ограничиваясь этим:
(1) Ι\8-1 (Ό-хироинозитол или П-1,2,3,4,5,6-гексагидроксициклогексан);
(2) ингибиторы протеинтирозинфосфатазы 1В (РТР-1В);
(3) ингибиторы гликогенсинтазокиназы-3 (О8К3);
(4) агонисты бета-3-адренорецептора, такие как ΖΌ 2079 ((К)-\-(2-(4-(карбоксиметил)фенокси)этил)-\-(2-гидрокси-2-фенетил)аммонийхлорид, также известный как 1С1 Ό 2079) или ΛΖ 40140;
(5) ингибиторы гликогенфосфорилазы;
(6) ингибиторы фруктозо-1,6-бисфосфатазы;
(7) хромопиколинат, ванадилсульфат (оксисульфат ванадия);
(8) КР 102 (ванадийорганическое соединение);
(9) хромополиникотинат;
(10) агонист калиевого канала \\ 414;
(11) УМ 268 (5,5'-метилен-бис-(1,4-фенилен)-бис-метилен-бис-(тиазолидин-2,4-дион);
(12) Т8 971;
(13) Т 174 ((+-)-5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)-2-(2-нафтилметил)бензоксазол);
(14) 8ΌΖ РОИ 693 ((+)-транс-2(8-((4-хлорфенокси)метил)-7а-(3,4-дихлорфенил)тетрагидро- пирроло(2,1-Ь)оксазол-5-(6Н)-он);
(15) 8 15261 2-((2-метокси-2-(3-(трифторметил)фенил)этил)амино)этиловый эфир ((-)-4-(2-((9Нфлуорен-9-илацетил)амино)этил)бензойной кислоты);
(16) АΖМ 134 (ализим);
- 24 012849 (17) ΑΚΙΑΌ;
(18) К 102380;
(19) ΡΝυ 140975 (1-(гидразиноиминометил)гидразино)уксусная кислота;
(20) ΡΝυ 106817 (2-(гидразиноиминометил)гидразино)уксусная кислота;
(21) NС 2100 (5-((7-(фенилметокси)-3-хинолинил)метил)-2,4-тиазолидиндион);
(22) ΜXС 3255;
(23) ΜΒΧ 102;
(24) АЬТ 4037;
(25) ΑΜ 454;
(26) 1ΤΡ 20993 (диметиловый диэфир 2-(4-(2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси)- бензил)малоновой кислоты);
(27) декслипотам (5(К)-(1,2-дитиолан-3-ил)пентановая кислота, также известная как (К)-альфалипоевая кислота или (К)-тиоктовая кислота);
(28) ΒΜ 170744 (2,2-дихлор-12-(п-хлорфенил)додекановая кислота);
(29) ΒΜ 152054 (5-(4-(2-(5-метил-2-(2-тиенил)оксазол-4-ил)этокси)бензотиен-7-илметил)- тиазолидин-2,4-дион);
(30) ΒΜ 131258 (5-(4-(2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси)бензотиен-7-илметил)тиазолидин2,4-дион);
(31) СКЕ 16336 (ΕΜΕ 16336);
(32) НОЬ 975 (3-(4-(2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси)фенил)-2^)-(пропиламино)пропионовая кислота);
(33) ИКР 2189 (5-((4-(2-(1-индолил)этокси)фенил)метил)тиазолидин-2,4-дион);
(34) ИКР 554158;
(35) ИКР-№СС;
(36) СЬХ 0100, СЬХ 0101, СЬХ 0900 или СЬХ 0901;
(37) ингибиторы Ι-каппа-киназы В (ΙΚΚ В);
(38) ингибиторы митогенактивируемой протеинкиназы (ΜΑΡΚ), стимуляторы р38 ΜΑΡΚ;
(39) фосфатидилинозитидтрифосфат;
(40) ингибиторы рециркулирующего инсулин рецептора;
(41) 4 модулятора транспортера глюкозы;
(42) антагонисты ΤΝΡ-α;
(43) антагонисты антигена-1 дифференцировки плазматической клетки (ГС-1);
(44) ингибиторы белка, связывающего липиды адипоцитов (ΑΣΒΡ/αΡ2);
(45) фосфогликаны;
(46) галпаран;
(47) рецептрон;
(48) фактор созревания инсулрцитов;
(49) инсулинпотенцирующий фактор (ΙΡΡ или инсулинпотенцирующий фактор-1);
(50) соматомедин С, сопряженный со связующим белком (также известный как ΙΟΡ-ΒΡ3, δοтаΐοΚίηβ);
(51) И1аЬ ΙΙ (известный как У-411) или глуканин, выпускаемый ΒίοΙοΟι Ηο1άίη§8 Ь1б. или Уо1с.|ис Ρ1ι;·ιπη;κοιιΙχ;·ι1;
(52) ингибиторы глюкозо-6-фосфатазы;
(53) транспортный белок глюкозы - жирной кислоты;
(54) антагонисты гликокортикоидного рецептора и (55) модуляторы глутамин:фруктозо-6-фосфатамидотрансферазы (ΟΡΑΤ).
(С) Бигуаниды, которые снижают продуцирование глюкозы печенью и увеличивают поглощение глюкозы. Примеры включают метформин, такой как:
(1) 1,1-диметилбигуанид (например, метформин - ΌβροΜβά, метформин - Βίον;·ιί1 Согрогаион или ΜΕΤРОКΜIN СК (сохраняющий метформин в желудке полимер)) и (2) метформингидрохлорид (Ν,Ν-диметилимидодикарбонимиддиамидмоногидрохлорид, также известный как ΕΑ 6023, ΒΜδ 207150, С^υСОΡΗΑСΕ или С^υСОΡΗΑСΕ ХК.
(И) Ингибиторы альфа-глюкозидазы, которые ингибируют альфа-глюкозидазу. Альфа-глюкозидаза превращает фруктозу в глюкозу, таким образом замедляя расщепление углеводов. Нерасщепленные углеводы затем расщепляются в кишечнике, снижая возникающий после приема пищи максимум глюкозы. Примеры включают, но не ограничиваясь этим:
(1) акарбозу (О-4,6-дидезокси-4-(((Ш-(1а,4а,5в,6а))-4,5,6-тригидрокси-3-(гидроксиметил)-2циклогексен-1-ил)амино)-а-И-глюкопиранозил-(1 -4)-О-а-И-глюкопиранозил-( 1-4)-И-глюкоза, также известная как Α&5421, Βαγ-§-542, ΒΑΥ-§-542, ^υ^ΒΑΥ, ΡΡΕ^δΕ, СЬиСОК, ΡΠΑΝΟΑδΕ, СНАПП.Л или ΑδСΑКОδΕ);
- 25 012849 (2) миглитол ((2Е(2а,3в,4а,5в))-1-(2-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)-3,4,5-пиперидинтриол или (2Е,3Е,4Е,58)-1-(2-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил-3,4,5-пиперидинтриол, также известный как ВАУ 1099, ВАУ М 1099, ВАУ-т-1099, ВАУОЬГГОЬ, 1ИА8ТАВО1ОЬУ8ЕТ, МЮЫВАУ, М1ТОЬВАУ, РЬиМАКОЬ);
(3) СКЭ-711 (0-4-дезокси-4-((2,3-эпокси-3-гидроксиметил-4,5,6-тригидроксициклогексан-1- ил)амино)-а-Ь-глюкопиранозил-( 1-4)-а-О-глюкопиранозил-( 1-4)-О-глюкопираноза);
(4) эмиглитат (этиловый эфир (4-(2-((2Е,3Е,4Е,58)-3,4,5-тригидрокси-2-(гидроксиметил)-1пиперидинил)этокси)бензойной кислоты, также известный как ВАУ о 1248 или МКС 542);
(5) МОЕ 14 ((2Е-(2а,3в,4а,5в))-2-(гидроксиметил)-1-метил-3,4,5-пиперидинтриол, также известныйкак Ν-метилдезоксиноджиримицин или Ν-метилморанолин и (6) воглибоз (3,4-дидезокси-4-((2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил)амино)-2-С-(гидроксиметил)-Оэпиинозит или 3,4-дидезокси-4-((2-гидрокси-1 -(гидроксиметил)этил)амино)-2-С-( гидроксиметил)-Ээпиинозит, также известный как А 71100, АО 128, ВА8ЕН ОЬиЗТАТ, УООЫЗТАТ).
(Е) Инсулины включают инсулины систематического или короткого действия, промежуточного действия и длительного действия, неинъецируемые или вводимые путем ингаляции инсулины, тканеселективный инсулин, глюкофосфокинин (Ό-хироинозитол), аналоги инсулина, такие как молекулы инсулина с незначительными различиями в природной аминокислотной последовательности и имеющие небольшой размер молекулы имитаторы инсулина (миметики инсулина) и модуляторы эндосомы. Примеры включают, но не ограничиваясь этим:
(1) Вю1а;
(2) ЬР 100;
(3) (8Р-5-21)оксо-бис-(1-пирролидинкарбодитиоато-8,8')ванадий;
(4) инсулин «акрай» (человеческий инсулин (28В-Е-аспарагиновая кислота) или В28-Акр-инсулин, также известный как инсулин Х14, ША-Х14. NΟУΟЕΑРI^, NΟVΟМIX или НОУОЬОО);
(5) инсулин «Йс1сш1г» (человеческий 29В-Щ6-(1-оксотетрадецил)-Ь-лизин)-(1 А-21 А), (1В-29В)инсулин или ΝΝ 304);
(6) инсулин «118рго» (28В-Е-лизин-29В-Е-пролин-человеческий инсулин или Ьу5(В28), Рго(В29) аналог человеческого инсулина, также известный как 1ук-рго-инсулин, ЬУ 275585, НИМАИОО, НИМАЬОО МГХ 75/25 или НИМАЬОО МГХ 50/50);
(7) инсулин «д1агдте» (человеческий (А21 - глицин, В31 - аргинин, В32 - аргинин) - инсулин НОЕ 901, также известный как ЬАЭТи8, ОРТ18ийШ);
(8) инсулин-цинковая суспензия, пролонгированного действия (И11га1еп1е), также известная как НИМиЬШ или иЬТЕАЬЕНТЕ;
(9) инсулин-цинковая суспензия (Ьеп1е), суспензия, включающая 70% кристаллического и 30% аморфного инсулина, также известная как ЬЕЭТЕ 1БЕТШ II, НиМиБ-ΙΝ Ь или НОУОМЫ Ь;
(10) НЕМЕЕГА' 50/50 (50% изофан-инсулина и 50% инсулина для инъекций);
(11) НЕМЕЕГА 70/30 (70% изофан-инсулина НРН и 30% инсулина для инъекций), также известный как ЕОУО! ТЕ 70/30, ΝΌ\ΌΕΙΝ 70/30 РепЕШ, ΝΌ\ΌΕΙΝ 70/30 Ргей11еб;
(12) изофан-инсулиновая суспензия, такая как НРН ШЕТШ II, НОУОЫН Ν, АОУОБШ N РепЕШ, АОУОЬПА N РгекШеб, 1ΙΒΛ1ΒΊ ЗЕ Ν;
(13) инъекционный раствор инсулина систематического действия, как, например, ШЕТЕН II Ееди1аг, НОУОЫН Е, УЕЬОЗиЫН ВЕ, НОУОМЫ Е РепЕШ, НОУОМЫ Е РгекШеб, 1 ΙΒΛΙΒ'υΕ Е или ЕедШаг и-500 (концентрированный);
(14) АЕ1АИ;
(15) ЬУ 197535;
(16) Ь-78328 и (17) ТЕ-17411.
(Р) Модуляторы секреции инсулина, такие как:
(1) глюкагонподобный пептид-1 (ОЬР-1) и его миметики;
(2) глюкозоинсулинотропный пептид (ОШ) и его миметики;
(3) эксендин и его миметики;
(4) ингибиторы дипептилпротеазы (ИРР или ^РРIУ), такие как:
(4а) ИРР-728 или ЬАР 237 (1-(((2-((5-циано-2-пиридинил)амино)этил)амино)ацетил)-2пирролидинкарбонитрил, известный как НУР-ЭРР-728, ИРР-728А, ЬАР-237);
(4Ь) Р3298 или Р32/98 (ди-(3Н-((28,38)-2-амино-3-метилпентаноил)-1,3-тиазолидин)фумарат);
(4с) Т8Ь 225 (триптофил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота);
(46) валинпирролидид (валпир);
(4е) 1-аминоалкилизохинолинон-4-карбоксилаты и их аналоги;
(4ί) 8ΌΖ 272-070 (1-(Ь-валил)пирролидин);
(4д) ТМС-2А, ТМС-2В или ТМС-2С;
(411) дипептиднитрилы (2-цианопирролодиды);
- 26 012849 (41) ингибиторы СЭ26; и (4,ί) 8ΌΖ 274-444;
(5) антагонисты глюкагона, такие как ΑΥ-279955; и (6) агонисты амилина, которые включают, но не ограничиваясь этим, прамлинтид (АС-137, симлин, трипроамилин или прамлинтидацетат).
Соединения согласно настоящему изобретению также могут повышать чувствительность к инсулину при незначительной или невозрастающей массе тела, чем таковая, которая установлена при использовании существующих агонистов ΡΡΑΚ-гамма. Пероральные антидиабетические агенты могут включать инсулин, сульфонилмочевины, бигуаниды, меглитиниды, АС1'§, агонисты ΡΡΑΚ-альфа и агонисты ΡΡΑΚ-гамма и двойные агонисты ΡΡΑΚ-альфа/гамма.
Соединения согласно настоящему изобретению также могут увеличивать метаболизм жиров и/или липидов, обеспечивая способ потери массы тела, потери жировой массы, снижения индекса массы тела, снижения количества липидов (как, например, снижение количества триглицеридов),или лечения ожирения или состояния имеющейся избыточной массы тела. Примеры снижающих количество липидов агентов включают усиливающие экскрецию желчной кислоты вещества, производные фибриновой кислоты, никотиновую кислоту и ингибиторы НМССоА-редуктазы. Типичные примеры включают статины, такие как ^IΡIТОΚ®, ΖОСОΚ®, ΡΚΑУΑСΗО^®, ЬЕ8СОЬ® и ΜΕУΑСОΚ®, и питавастатин (нисвастатин) (№§§ап, Ко^а Кодуо, 8апкуо, Хооагйу) и их формы с пролонгированным высвобождением, такие как ΛΌΧ-159 (ловастатин с пролонгированным высвобождением), а также колестид, лохолест, квестран, атромид, лопид и трикор.
Примеры снижающих кровяное давление агентов включают антигипертензивные агенты, такие как ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента (АСЕ) (аккуприл, алтас, каптоприл, лотензин, мавик, моноприл, принивил, униваск, вазотек и цестрил), адренергические блокаторы (такие как кардура, дибензилин, гилорел, гитрин, минипресс и миницид), альфа/бета-адренергические блокаторы (такие как корег, нормодин и трандат), блокаторы кальциевого канала (такие как адалат, калан, карден, кардизем, ковера-Н8, дилакор, ПупаСне, изоптин, нимотоп, норвас, плендил, прокардиа, прокардиа ХЕ, сула, тиазак, васкор и верелан), диуретики, антагонисты рецептора ангиотензина-ΙΙ (такие как атаканд, авапро, козаар и диован), адренергические бета-блокаторы (такие как бетапас, блокадрен, бревиблок, картрол, индерал, керлон, лаватол, лопрессор, сектрал, тенормин, тоирол-ХЕ и цебета), вазодилататоры (такие как депонит, дилатрат, 8Κ, имдур, исмо, изордил, изордилтитрадоз, монокет, нитробид, нитродур, нитролингвал-спрей, нитростат и сорбитрат) и их комбинации (такие как лекссел, лотрел, тарка, текзем, лотензин НСТ, принцид, униретик, вазеретик, цесторетик).
Р. Биологические примеры.
Трансфекционный анализ ΡΡΑΚ-рецеπторов.
Клетки НЕК293 культивировали в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла, (ΌΜΕΜ/Ρ12), дополненной 10% фетальной телячьей сыворотки (РВ8) и глутамином (Ыуйгодеп), и инкубировали в инкубаторе в атмосфере с 5% СО2 при температуре 37°С. Клетки подвергали котрансфекции, используя реагент ΌΜΚΙΕ-С (Ыуйгодеп) в свободной от сыворотки среде (Орй-ΜΕΜ, йпйгоде'п) с помощью двух, экспрессируемых млекопитающими плазмид, причем одна содержит ДНКпоследовательность, кодирующую лигандсвязывающие домены или ΡΡΑΚα, -γ или -δ, слитые с доменом, связывающим ДНК САЕ4 дрожжей, а другая содержит промоторную последовательность СЛР4 дрожжей (иА8), слитую с репортером кДНК люциферазы светляка. На следующий день среду заменяли средой ΌΜΕΜ/Ρ12, дополненной 5% обработанной активированным углем сыворотки (Нус1опе) и глутамином. Спустя 6 ч клетки обрабатывали трипсином и высевали в 96-луночные планшеты при плотности 50000 клеток/лунку и инкубировали в течение ночи, как указано выше. Затем клетки обрабатывали тестируемыми соединениями или средой и инкубировали в течение 18-24 ч, как указано выше. Активность репортера люциферазы измеряли, используя набор для анализа 8!еабу-С1о Еис1£ега§е А§§ау Κι!, выпускаемый фирмой ΡΐΌΗκρη. Реагент ΌΜΚΙΕ-С приобретали у фирмы СИВСО, регистрационный номер по каталогу 10459-014. Среду со сниженным содержанием сыворотки ОΡТI-ΜΕΜ Ι приобретали у фирмы СШСО (рениетранионный номер по каталогу 31985). Набор для анализа 8!еабу-С1о Еис1£ега§е А§§ау Κϊΐ приобретали у фирмы ΡΐΌίικρη (ре^иеτранионный номер по каталогу Е254В).
Ряд типичных соединений получен и протестирован с получением результатов в области т уйго. В табл. 2 представлено соединение и данные в области т уйго; в некоторых случаях, где указано несколько значений ΕΟ50, выполнено несколько измерений. Естественно, различные соединения формулы (Ι) могут иметь или не иметь активности, идентичные активности соединения, указанного ниже.
Таблица 2
Данные щ У1!го
Соединение № ЕС5о (дельта- РРАК) нМ ЕС50 (гамма- РРАР) нМ ЕС50 (альфа- РРАК.) нМ
2 41,5 . 899 900
- 27 012849
С. Другие воплощения.
Признаки и принципы данного изобретения проиллюстрированы в обсуждении, примерах и формуле изобретения в данном описании. Различные адаптации и модификации данного изобретения должны быть очевидны квалифицированному специалисту в данной области и такие другие воплощения также входят в рамки данного изобретения. Публикации, цитированные в данном описании, включены во всей их полноте путем ссылки.

Claims (38)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) где X выбирают из ковалентной связи, 8 и О;
    Υ означает 8 или О;
    Ζ выбирают из О или СН2 при условии, что, когда Υ означает О, Ζ означает О;
    Кд и К2 независимо выбирают из Н, С1-3-алкила, С1-3-алкокси и галогена;
    К3 означает Н, галоген, гидрокси, С1-5-алкил или С1-4-алкокси;
    К4 означает Н, галоген, циано, С1-5-алкил, С1-5-алкил, замещенный галогеном, гидрокси, С2-4-ацил, С1-4-алкокси или С1-4-алкокси, замещенный галогеном, при условии, что К3 и К4, оба, не означают Н;
    К5 и К6 независимо выбирают из Н, С1-8-алкила и замещенного С1-8-алкила при условии, что К5 и К6, оба, не означают Н;
    К7 выбирают из Н, галогена, С1-8-алкила и фенила;
    К8 и К9 вместе образуют С1-8-алкилиденил или С3-9-алкенилиденил или К8, К9 и атом углерода, с которым они связаны, вместе образуют С3-7-циклоалкил или 5- или 6-членный гетероциклил;
    п означает 0, 1 или 2 и т означает 0, 1 или 2;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, где X означает 8 или О.
  3. 3. Соединение по п.2, где X означает О.
  4. 4. Соединение по п.1, где Υ означает О.
  5. 5. Соединение по п.1, где Υ означает 8.
  6. 6. Соединение по п.1, где Ζ означает О.
  7. 7. Соединение по п.1, где Ζ означает СН2.
  8. 8. Соединение по п.1, где т означает 1.
  9. 9. Соединение по п.1, где т означает 2.
  10. 10. Соединение по п.1, где п означает 1.
  11. 11. Соединение по п.1, где К1 и К2 независимо выбирают из Н, С1-3-алкила, С1-3-алкокси, Е, С1 и Вг.
  12. 12. Соединение по п.11, где К1 и К2 независимо выбирают из Н, метила, метокси, Е и С1.
  13. 13. Соединение по п.1, где К4 выбирают из Н, галогена, циано, ацетила, С1-2-алкила, С1-2-алкила, замещенного галогеном, С1-2-алкокси и С1-2-алкокси, замещенного галогеном.
  14. 14. Соединение по п.13, где К3 независимо выбирают из Н, Е, С1, гидрокси, метила и метокси.
  15. 15. Соединение по п.13, где К4 независимо выбирают из Е, С1, метила, метокси, трифторметила, трифторметокси, дифторметила, дифторметокси, фторметила, фторметокси, хлордифторметила, хлордифторметокси, дихлорфторметила и дихлорфторметокси.
  16. 16. Соединение по п.1, где К3 независимо выбирают из метила, метокси, Н, С1, Вг и I и К4 выбирают из Н, С1 и метила.
  17. 17. Соединение по п.1, где К8 и К9 вместе образуют С1-9-алкилиденил или С3-9-алкенилиденил или К8, К9 и атом углерода, с которым они связаны, вместе образуют С3-7-циклоалкил.
  18. 18. Соединение по п.1, где К3 выбирают из Н, Е, С1, метила и метокси и К4 выбирают из Е, С1, ацетила, метила, метокси, трифторметила, трифторметокси, дифторметила, дифторметокси, фторметила, фторметокси, хлордифторметила, хлордифторметокси, дихлорфторметила и дихлорфторметокси.
  19. 19. Соединение по п.1, где К1 выбирают из Н, метила, С1 и метокси и К2 выбирают из Н, С1 и мети ла.
  20. 20. Соединение по п.1, где X означает О и Υ означает О.
  21. 21. Соединение по п.1, где Ζ означает О и Υ означает 8.
  22. 22. Соединение по п.1, где X означает О и Υ означает 8.
  23. 23. Соединение по п.1, где X означает ковалентную связь и Υ означает 8.
    - 28 012849
  24. 24. Соединение по п.1, где К5 и К6 независимо означают С1-4-алкил.
  25. 25. Соединение по п.24, где К5 и К6 означают метил.
  26. 26. Соединение по п.1, где К1 выбирают из Н, метила, С1 и метокси; К2 выбирают из Н, С1 и метила; К3 выбирают из Н, Р, С1, метила и метокси и Кд выбирают из Р, С1, метила и метокси.
  27. 27. Соединение по п.1, где X означает О; Υ означает О; К3 выбирают из Н, Р, С1, метила и метокси и К4 выбирают из Р, С1, метила, метокси, трифторметила, трифторметокси, дифторметила, дифторметокси, фторметила и фторметокси.
  28. 28. Соединение по п.1, где X означает О; Υ означает 8; К3 выбирают из Н, Р, С1, метила и метокси и К4 выбирают из Р, С1, метила, метокси, трифторметила, трифторметокси, дифторметила, дифторметокси, фторметила и фторметокси.
  29. 29. Соединение по п.1, где Υ означает О; Ζ означает О; К3 выбирают из Н, Р, С1, метила и метокси и К4 выбирают из Р, С1, метила, метокси, трифторметила, трифторметокси, дифторметила, дифторметокси, фторметила и фторметокси.
  30. 30. Соединение по п.1, где К1 выбирают из Н, метила, С1 и метокси; К2 выбирают из Н, С1 и метила; К3 выбирают из Н, Р, С1, метила и метокси; Кд выбирают из Р, С1, метила, метокси, трифторметила, трифторметокси, дифторметила, дифторметокси, фторметила и фторметокси и К8 и К9 вместе образуют С1-9-алкилиденил или С3-9-алкенилиденил или К8, К9 и атом углерода, с которым они связаны, вместе образуют С3-7-циклоалкил.
  31. 31. Соединение по п.1, где X означает О; Υ означает О или 8 и Ζ означает О.
  32. 32. Соединение по п.17, где т означает 1 и п означает 1.
  33. 33. Соединение по п.17, где Υ означает 8.
  34. 34. Соединение по п.1, где К5 и К6 независимо выбирают из Н и С1-8-алкила.
  35. 35. Соединение по п.34, где К5 и Щ, оба, означают метил; X и Ζ, оба, означают О; К7 означает Н и
  36. 37. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
    - 29 012849 или его фармацевтически приемлемая соль.
  37. 38. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по пп.1, 36 или 37 и фармацевтически приемлемый носитель.
  38. 39. Способ лечения или ингибирования развития опосредованного РРЛК-дельта состояния, выбираемого из группы, состоящей из диабета, нефропатии, невропатии, ретинопатии, синдрома поликистоза яичника, гипертензии, ишемии, удара, синдрома раздраженной толстой кишки, воспаления, катаракты, сердечно-сосудистых заболеваний, метаболического синдрома X, гипер-ЬБЬ-холестеринемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, смешанной гиперлипидемии, гипо-НБЬ-холестеринемии, атеросклероза, ожирения и их осложнений, включающий введение пациенту, нуждающемуся в лечении, фармацевтически эффективного количества соединения по пп.1, 36 или 37.
EA200700647A 2004-09-15 2005-09-14 4-((феноксиалкил)тио)феноксиуксусные кислоты и аналоги EA012849B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60996704P 2004-09-15 2004-09-15
PCT/US2005/032938 WO2006031969A1 (en) 2004-09-15 2005-09-14 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200700647A1 EA200700647A1 (ru) 2007-10-26
EA012849B1 true EA012849B1 (ru) 2009-12-30

Family

ID=35840540

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200700647A EA012849B1 (ru) 2004-09-15 2005-09-14 4-((феноксиалкил)тио)феноксиуксусные кислоты и аналоги

Country Status (23)

Country Link
US (3) US7425649B2 (ru)
EP (1) EP1794116B1 (ru)
JP (1) JP5112066B2 (ru)
KR (1) KR101224449B1 (ru)
CN (1) CN101056850A (ru)
AR (1) AR050744A1 (ru)
AU (1) AU2005284748B2 (ru)
BR (1) BRPI0515329B8 (ru)
CA (1) CA2580491C (ru)
CR (1) CR9054A (ru)
EA (1) EA012849B1 (ru)
EC (1) ECSP077320A (ru)
ES (1) ES2546202T3 (ru)
HK (1) HK1104523A1 (ru)
IL (1) IL181746A (ru)
MX (1) MX2007003058A (ru)
MY (1) MY145712A (ru)
NI (1) NI200700074A (ru)
NO (1) NO338655B1 (ru)
NZ (1) NZ553468A (ru)
TW (1) TWI369346B (ru)
WO (1) WO2006031969A1 (ru)
ZA (1) ZA200703056B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1667964T1 (sl) * 2003-09-19 2009-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((fenoksialkil)tio)-fenoksiocetne kisline in analogi
DE602004028500D1 (de) 2003-09-19 2010-09-16 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyessigsäuren und analoga
MY147518A (en) * 2004-09-15 2012-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
MY145712A (en) * 2004-09-15 2012-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
JO3006B1 (ar) * 2005-09-14 2016-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv املاح ليسين مبتكرة من مشتقات حامض 4-((فينوكسي الكيل)ثيو) فينوكسي الخليك
UY30288A1 (es) * 2006-04-18 2007-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados del ácido benzoazepin-oxi-acético como agonistas de ppar-delta usados para aumentar hdl-c. reducir ldl-c y reducir colesterol
EP2612669A4 (en) 2010-08-31 2014-05-14 Snu R&Db Foundation USING THE FÖTAL REPROGRAMMING OF A PPAR AGONIST
DE102011007272A1 (de) 2011-04-13 2012-10-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung
US10905667B2 (en) 2018-07-24 2021-02-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Orally administrable modified-release pharmaceutical dosage form

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4125732A (en) * 1977-05-06 1978-11-14 American Cyanamid Company 2-Aryloxy-2-(phenoxyalkoxy)phenyl acetic acid and esters
WO1997028115A1 (en) * 1996-02-02 1997-08-07 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents
WO2002062774A1 (en) * 2000-12-20 2002-08-15 Glaxo Group Limited Thiazole derivatives for treating ppar related disorders
WO2002100813A2 (en) * 2001-06-07 2002-12-19 Eli Lilly And Company Modulators of peroxisome proliferator activated receptors

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3028776A1 (de) * 1980-07-29 1982-02-25 Klinge Pharma GmbH & Co, 8000 München Neue 1,3-diphenoxypropan-2-on-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
EP0562796A1 (en) * 1992-03-23 1993-09-29 Terumo Kabushiki Kaisha Phenoxyacetic acid compounds and medical preparations containing them
ATE293963T1 (de) * 1996-02-02 2005-05-15 Merck & Co Inc Verfahren zur behandlung von diabetes und verwandter krankheitszustände.
US5847008A (en) * 1996-02-02 1998-12-08 Merck & Co., Inc. Method of treating diabetes and related disease states
JP3268242B2 (ja) 1996-11-14 2002-03-25 三共株式会社 縮合複素環化合物を含有する医薬
AU8355998A (en) * 1997-07-24 1999-02-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Medicinal compositions with cholesterol-lowering effect
US6875780B2 (en) * 2002-04-05 2005-04-05 Warner-Lambert Company Compounds that modulate PPAR activity and methods for their preparation
DE602004028500D1 (de) * 2003-09-19 2010-09-16 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyessigsäuren und analoga
SI1667964T1 (sl) * 2003-09-19 2009-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((fenoksialkil)tio)-fenoksiocetne kisline in analogi
MY147518A (en) * 2004-09-15 2012-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
MY145712A (en) * 2004-09-15 2012-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4125732A (en) * 1977-05-06 1978-11-14 American Cyanamid Company 2-Aryloxy-2-(phenoxyalkoxy)phenyl acetic acid and esters
WO1997028115A1 (en) * 1996-02-02 1997-08-07 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents
WO2002062774A1 (en) * 2000-12-20 2002-08-15 Glaxo Group Limited Thiazole derivatives for treating ppar related disorders
WO2002100813A2 (en) * 2001-06-07 2002-12-19 Eli Lilly And Company Modulators of peroxisome proliferator activated receptors

Also Published As

Publication number Publication date
US20080269336A1 (en) 2008-10-30
US20090318332A1 (en) 2009-12-24
WO2006031969A1 (en) 2006-03-23
CN101056850A (zh) 2007-10-17
US7875744B2 (en) 2011-01-25
ES2546202T3 (es) 2015-09-21
NZ553468A (en) 2010-08-27
US20060058382A1 (en) 2006-03-16
CA2580491C (en) 2013-11-19
US7598416B2 (en) 2009-10-06
MX2007003058A (es) 2007-08-07
ECSP077320A (es) 2007-04-26
ZA200703056B (en) 2009-09-30
NI200700074A (es) 2008-05-15
EP1794116B1 (en) 2015-06-03
TW200621692A (en) 2006-07-01
BRPI0515329A (pt) 2008-07-22
IL181746A (en) 2012-05-31
EP1794116A1 (en) 2007-06-13
BRPI0515329B1 (pt) 2018-12-26
AU2005284748A1 (en) 2006-03-23
KR101224449B1 (ko) 2013-01-23
JP5112066B2 (ja) 2013-01-09
AU2005284748B2 (en) 2011-09-29
AR050744A1 (es) 2006-11-15
US7425649B2 (en) 2008-09-16
CA2580491A1 (en) 2006-03-23
NO338655B1 (no) 2016-09-26
CR9054A (es) 2012-10-25
KR20070057941A (ko) 2007-06-07
BRPI0515329B8 (pt) 2021-05-25
JP2008513373A (ja) 2008-05-01
NO20071920L (no) 2007-06-01
EA200700647A1 (ru) 2007-10-26
HK1104523A1 (en) 2008-01-18
TWI369346B (en) 2012-08-01
IL181746A0 (en) 2007-07-04
MY145712A (en) 2012-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7498351B2 (en) 4-((Phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
CA2580534C (en) 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acid derivatives and use thereof as ppar modulators
EA012849B1 (ru) 4-((феноксиалкил)тио)феноксиуксусные кислоты и аналоги
EA012241B1 (ru) 4-((феноксиалкил)тио)феноксиуксусные кислоты и их аналоги
EA009119B1 (ru) 4-((феноксиалкил)тио)феноксиуксусные кислоты и аналоги
MXPA06004897A (en) Phenoxyacetic acids derivatives useful as peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) dual agonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU