KR20070057941A - 4-((페녹시알킬)티오)-페녹시아세트산 및 유사체 - Google Patents

4-((페녹시알킬)티오)-페녹시아세트산 및 유사체 Download PDF

Info

Publication number
KR20070057941A
KR20070057941A KR1020077008430A KR20077008430A KR20070057941A KR 20070057941 A KR20070057941 A KR 20070057941A KR 1020077008430 A KR1020077008430 A KR 1020077008430A KR 20077008430 A KR20077008430 A KR 20077008430A KR 20070057941 A KR20070057941 A KR 20070057941A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
compound
alkyl
methoxy
alkoxy
Prior art date
Application number
KR1020077008430A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101224449B1 (ko
Inventor
앨런 디인젤리스
키스 티. 데머레스트
기홍 구
퍼트리셔 펠톤
아이훠 왕
루이 장
Original Assignee
얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35840540&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20070057941(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 얀센 파마슈티카 엔.브이. filed Critical 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Publication of KR20070057941A publication Critical patent/KR20070057941A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101224449B1 publication Critical patent/KR101224449B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring

Abstract

본 발명은 4-((페녹시알킬)티오)페녹시아세트산 및 유사체, 이들을 포함하는 조성물, 및 예를 들면, 이상지질혈증의 진행을 치료하거나 억제하기 위해 PPAR 조절제로서 이들을 사용하는 방법을 특징으로 한다.

Description

4-((페녹시알킬)티오)-페녹시아세트산 및 유사체 {4-((PHENOXYALKYL)THIO)-PHENOXYACETIC ACIDS AND ANALOGS}
관련 출원의 상호 참조:
본 출원은 전체로서 본원에 참조로 인용되는 2004년 9월 15일자로 출원된 미국 가특허 출원 제60/609,967호에 대한 우선권을 주장한다.
본 발명은 4-((페녹시알킬)티오)-페녹시아세트산 및 유사체, 이를 함유하는 조성물 및 이를 사용하는 방법에 관한 것이다
퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체 (PPARs)는 글루코스 및 지질 호메오스타시스에 관여하는 유전자 발현을 조절하는 대사 센서이다. 예컨대 LOPID® (겜피브로질) 및 TRICOR® (페노피브레이트) 등의 PPARα 아형 작용제 및 AVANDIA® (로시글리타존 말레에이트) 등의 PPARγ 아형 작용제는 각각 이상지질혈증 및 당뇨병을 치료하는데 사용된다. 이와 같은 핵내 수용체 패밀리의 또 하나의 멤버인 퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체 델타 (PPAR 델타 또는 PPARδ)는 또한 지질 대사 및 에너지 소비에 연루된 유전자의 조절에 관여하는 것으로 보고된 필수 전사 인자이다. PPAR 델타는 다른 PPARs의 발현을 조절하는 "게이트웨이" 수용체로서 작용하는 것으로 나타 나있다 (참조문헌: Shi et al., 2002, Proc Natl. Acad. Sci USA, 99 (5): 2613-2618). 각 수용체 아형은 다음과 같은 상이한 조직 분포를 갖는다: 1) PPARα는 간에서 가장 높은 발현을 나타내고, 2) PPARγ는 주로 지방 조직에서 나타나며, 3) PPARδ는 성체 래트 (참조문헌: Braissant et al., 1996, Endocrinology 137(1): 354-366), 및 간, 신장, 복부 지방 및 골격근을 비롯하여 지금까지 시험된 모든 인간 조직 (참조문헌: Auboeuf et al., 1997, Diabetes 46 (8): 1319-1327)에 편재적으로 가장 넓게 분포되어 있다.
퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체 알파 (PPAR 알파 또는 PPARα)는 지방산 대사 및 인슐린 작용에 관한 유전자를 조절하는 필수 전사 인자이다. PPAR 알파에 의해 조절되는 유전자는 지방산, 간 지방산 수송 단백질, 및 고밀도 리포단백질 (HDL)의 중요한 성분인 아포 A1의 베타 산화에 관여하는 효소를 포함한다. 선택적 고친화성 PPAR 알파 작용제는 간장 지방산 산화를 증대시켜, 트리글리세리드 및 유리 지방산을 순환시키는 것을 감소시킨다.
고지혈증, 당뇨병 또는 아테롬성 동맥경화증에 다양하게 유용한 공지된 PPAR 알파 작용제의 예로는 페노피브레이트 (Fournier), 겜피브로질 (Parke-Davis/Pfizer, Mylan, Watson), 클로피브레이트 (Wyeth-Ayerst, Novopharm), 베자피브레이트, 및 시프로피브레이트 및 GW 7647, GW 9578 및 GW 9820 (GlaxoSmithKline) 등의 우레이도피브레이트 등의 페노피브레이트를 들 수 있다.
당뇨병은 다수의 인자로 인해 발병되고, 신장병, 신경 장애, 망막증, 아테롬성 동맥경화증, 다낭성 난소 증후군 (PCOS), 고혈압증, 허혈, 발작, 및 심장병 등 의 미소혈관 및 대혈관 질환에 걸릴 위험성이 높기 때문에 때 이른 사망률 증가와 관련될 수 있는 고혈당증의 특징이 있다. I형 당뇨병 (IDDM)은 인슐린의 유전적 결손, 호르몬 조절 글루코스 대사로 인해 발병된다. II형 당뇨병은 인슐린 비의존성 당뇨병 (NIDDM)으로서 공지되어 있고, 주요한 인슐린 감수성 조직, 즉 근육, 간 및 지방 조직에서의 글루코스 및 지질 대사에 대한 심한 인슐린 조절 작용 저항성이 원인이다. 이러한 인슐린 저항성 또는 저 인슐린 감수성으로 인해, 간에서의 글루코스 생성 및 분비뿐만 아니라, 근육에서의 글루코스 섭취, 산화 및 저장의 불충분한 인슐린 활성화 및 지방 조직에서의 지방분해의 불충분한 인슐린 억제를 초래한다. 다수의 II형 당뇨병은 또한 비만체로, 비만은 관상동맥성 심장병, 발작, 폐색성 수면시 무호흡, 통풍, 고지혈증, 골관절염, 저수정율 및 심리사회적 기능 장애 등의 많은 건강이나 사회 문제를 일으키거나 악화시키는 것으로 여겨진다.
한 부류의 화합물, 티아졸리딘디온 (글리타존)은 수용체 중 퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체 (PPAR) 패밀리에 결합함으로써, 많은 NIDDM 증상을 개선시킬 수 있는 것으로 제안되어 있다. 이들은 NIDDM의 여러 동물 모델의 근육, 간 및 지방 조직에서의 인슐린 감수성을 증가시켜, 저혈당증을 일으키지 않고 글루코스, 트리글리세리드 및 비에스테르화 유리 지방산의 혈장 중 농도 증가를 보정한다. 그러나, 동물 및/인간 시험에서, 심장 비대, 혈액 희석 및 간 독성을 포함하여, 바람직하지 않은 영향을 일으킨다.
현재 개발 중인 많은 PPARγ 작용제는 공통 구조 성분으로서 티아졸리딘디온환을 갖는다. PPARγ 작용제는 NIDDM 및 인슐린 저항성을 포함하여 다른 질환의 치료에 매우 유용한 것으로 입증되어 왔다. 트로글리타존, 로시글리타존 및 피오글리타존은 미국에서 II형 당뇨병의 치료에 인가되어 있다. 또한 벤즈이미다졸 함유 티아졸리딘디온 유도체가 과민성 장질환 (IBD), 염증 및 백내장 (JP 10195057)을 치료하는데 사용될 수 있는 것으로 나타나있다.
심혈관 질환 (CVD)은 세계에 만연된 질병으로, 종종 당뇨병 및 비만 등의 다른 질환을 수반하기도 한다. CVD의 위험 인자를 동정하기 위해 다양한 인구 조사가 시도되어 왔으며, 이 중에서도 혈장 중의 저밀도 리포단백질 콜레스테롤 (LDL-C)의 고 농도, 혈장 중의 트리글리세리드의 고 농도 (>200 mg/dl) 및 고밀도 리포단백질 콜레스테롤 (HDL-C)의 저 농도는 가장 중요한 것으로 여겨진다. 현재, 저 HDL-C 및 트리글리세리드를 목표로 하는 치료법은 거의 없다.
최근에, PPARδ의 강력한 리간드가 공지되어, 지질 대사에서의 이의 기능을 더욱 잘 알게 되었다. db/db 마우스 (참조문헌: Leibowitz et al., 2000, FEBS Lett. 473 (3): 333-336) 및 비만 붉은털 원숭이 (참조문헌: Oliver et al., 2001, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98 (9): 5306-5311)에서의 이들 화합물의 주 효과는 고밀도 리포단백질 콜레스테롤 (HDL-C)의 증가 및 트리글리세리드의 감소이며, 글루코스에는 거의 영향이 없었다 (인슐린 농도가 원숭이에서 감소되었다 하더라도). HDL-C는 역 콜레스테롤 수송으로 불리우는 과정을 통해 말초 세포로부터 콜레스테롤을 제거한다. 제 1 및 속도 제한 단계인 세포 콜레스테롤 및 인지질을 HDL의 아포리포단백질 A-I 성분으로 전달하는 것은 ATP 결합 카세트 트란스포터 A1 (ABCA1)에 의해 조정된다 (참조문헌: Lawn et al., 1999, J. Clin. Investigation 104 (8): R25-R31). PPARδ 활성화는 ABCA1 전사 조절을 통해 HDL-C 농도를 증가시키는 것으로 나타났다 (참조문헌: Oliver et al., 2001, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98 (9): 5306-5311). 대식세포에서 ABCA1 mRNA 발현을 유도하여, PPARδ 작용제는 환자의 HDL-C 농도를 증가시키고 지질을 가진 대식세포로부터 과다 콜레스테롤을 제거하여 아테롬성 동맥경화증의 진행을 저해할 수 있다. 고콜레스테롤혈증에 대한 기존 요법은 LDL-C를 감소시키나 HDL-C에는 거의 영향을 미치지 않는 스타틴계 약제 및 적당한 HDL-C 상승만을 유도하는 저효능 피브레이트, PPARα 작용제를 포함한다. 또한, 피브레이트와 마찬가지로, PEARδ 작용제는 또한 심혈관 질환 및 당뇨병의 부가적인 위험 인자인 트리글리세리드를 감소시킬 수 있다. 유리 지방산 레벨의 상승은 인슐린 저항성 및 당뇨병 진행의 원인이 되는 것으로 나타났다 (참조문헌: Boden, G. PROCEEDINGS OF THE ASSOCIATION OF AMERICAN PHYSICIANS (1999 May-Jun), 111 (3), 241-8).
고지혈증, 당뇨병 또는 아테롬성 동맥경화증에 다양하게 유용한 공지의 PPAR 델타 작용제의 예로는 L-165041 (참조문헌: Leibowitz et al., 2000) 및 GW501516 (참조문헌: Oliver et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (2001), 98(9), 5306-5311)을 들 수 있다. 분화된 THP-1 단구를 GW501516로 처리한 바, ABCA1 mRNA가 발현되고, 이들 세포로부터 콜레스테롤 유출이 증가되었다.
발명의 요약:
본 발명은 하기 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 특징으로 한다:
Figure 112007028330579-PCT00001
상기 식에서,
X는 공유결합, S 및 O 중에서 선택되고;
Y는 S 또는 O이며;
Z는 O 또는 CH2 이나, Y가 O이면 Z는 O이고;
R1 및 R2는 독립적으로 H, C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시, 할로 및 NRaRb (여기서, Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1 - 3알킬이다) 중에서 선택되며;
R3 및 R4는 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1 - 5알킬, 하이드록시, C2 - 4아실, C1 - 4알콕시 및 NRcRd (여기서, Rc 및 Rd는 독립적으로 H 또는 C1 - 3알킬이나, R3 및 R4는 둘다 H가 아니다) 중에서 선택되고;
R5 및 R6는 독립적으로 H, C1 - 8알킬 및 치환된 C1 - 8알킬이나, R5 및 R6는 둘다 H가 아니며;
R7은 H, 할로, C1 - 8알킬 및 페닐 중에서 선택되고;
R8 및 R9는 독립적으로 할로, 페닐, C1 - 9알킬, C1 - 8알콕시, C2 - 9알케닐, C2 - 9알케닐옥시, C3 - 7사이클로알킬, C3 - 7사이클로알콕시, C3 - 7사이클로알킬-C1 - 7알킬, C3 - 7사이클로알킬-C1 -7알콕시, C3 - 7사이클로알킬옥시-C1 - 6알킬 및 C3 - 7사이클로알킬옥시-C1 - 7알콕시 중에서 선택되거나, R8 및 R9는 함께 C1 - 9알킬리데닐 또는 C3 - 9알케닐리데닐을 형성하거나, R8, R9 및 이들이 결합되어 있는 탄소 원자는 함께 C3 - 7사이클로알킬 또는 5원환 또는 6원환 헤테로사이클릴을 형성하며;
n은 0, 1 또는 2이고;
m은 0, 1 또는 2이다.
본 발명은 또한 하나 이상의 일반식 (I)의 화합물 및 약제학적 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물을 특징으로 한다.
이러한 조성물 및 이하의 방법은 고지혈증 치료약 또는 혈압 강하제, 또는 이들 둘다와 같은 추가의 약제학적 활성제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 PPAR 델타에 의해 직접적 또는 간접적으로 매개된 증상의 치료, 예방 또는 진행을 억제하는 다양한 방법에서 개시된 화합물 또는 조성물을 사용하는 방법을 포함한다. 이와 같은 증상으로는 당뇨병, 신장병, 신경 장애, 망막증, 다낭성 난소 증후군, 고혈압증, 허혈, 발작, 과민성 장질환, 염증, 백내장, 심혈관 질환, 대사 X 증후군, 고 LDL 콜레스테롤혈증, 이상지질혈증 (고 트리글리세리드혈증, 고 콜레스테롤혈증, 혼합형 고지혈증 및 저 HDL 콜레스테롤혈증을 포함), 아테롬성 동맥경화증, 비만, 및 지질 대사에 관련된 다른 질환 및 이들의 에너지 항상성 합병증을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다.
본 발명의 일실시형태로는 본 명세서에 기재된 약제학적 유효량의 화합물 또는 조성물을 치료를 요하는 환자에 투여하는 것을 포함하는, PPAR 델타 매개 증상 및 임의로 하나 이상의 PPAR 알파 또는 PPAR 감마 매개 증상 등의 PPAR 매개 증상을 치료하는 방법으로서, PPAR 알파 또는 PPAR 감마 매개 증상이 PPAR 델타 매개 증상과 동일하거나 상이한 방법이다.
본 발명의 또 하나의 실시형태는 본 명세서에 기재된 약제학적 유효량의 화합물 또는 조성물을 치료를 요하는 환자에 투여하는 것을 포함하는, PPAR 델타 매개 증상의 발병을 억제하고/하거나 진행을 억제하는 방법이다.
PPAR 델타 작용제로 치료될 수 있는 증상의 예로는 당뇨병, 심혈관 질환, 대사 X 증후군, 고 콜레스테롤혈증, 저 HDL 콜레스테롤혈증, 고 LDL 콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 아테롬성 동맥경화증 및 비만을 들 수 있다. 이상지질혈증은 고 트리글리세리드혈증 및 혼합형 고지혈증을 포함한다. 예를 들면, 이상지질혈증 (고지혈증 포함)은 하나 이상의 하기 증상일 수 있다: 저 HDL (< 35 또는 40 mg/dl), 고 트리글리세리드 (> 200 mg/dl) 및 고 LDL (> 150 mg/dl).
PPAR 알파 작용제로 치료될 수 있는 증상의 예로는 X 증후군 (또는 대사 증후군), 이상지질혈증, 고혈압, 비만, 공복 혈당 장애, 인슐린 저항성, II형 당뇨병, 아테롬성 동맥경화증, 고 콜레스테롤혈증, 고 트리글리세리드혈증 및 비알콜성 지방성 간염을 들 수 있다.
본 발명의 추가의 특징 및 이점은 이하의 상세한 설명, 실시예 및 청구의 범위로부터 명백해질 것이다.
상세한 설명:
본 발명은 상기 발명의 요약의 일반식 (I)의 화합물을 함유하는 조성물 및 이들을 사용하는 방법을 특징으로 한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 고 콜레스테롤혈증, 고 트리글리세리드혈증, 저 HDL 콜레스테롤혈증, 비만, 당뇨병 및/또는 대사 X 증후군에 걸린 환자에게 투여되는 경우에 하기 특성 중 적어도 1개, 바람직하게는 2개 또는 3개를 갖는 PPAR 델타 작용제이다: 1) HDL-C 레벨 증가, 2) 트리글리세리드 저하, 3) 유리 지방산 저하, 및 4) 인슐린 레벨 저하. HDL-C 및 트리글리세리드 레벨의 증대는 심혈관 건강에 유익하다. 또한, 트리글리세리드 및 유리 지방산의 레벨 저하는 비만을 줄이고, 당뇨병을 개선시키거나 예방하는데 기여한다.
본 발명의 한 측면에 따르면, 본 발명의 화합물은 듀얼 (dual) PPAR 화합물, 즉 PPAR 델타 작용제 및 PPAR 알파 작용제, 바람직하게는 PPAR 델타에 관한 화합물의 EC50 효력은 0.2 μM 미만이고, PPAR 알파에 관한 화합물의 EC50 효력은 3 μM 미만이다. 예를 들면, 더욱 바람직한 듀얼 PPAR 알파-델타 작용제는 PPAR 델타에 관한 EC50 효력이 0.03 μM 미만이고, PPAR 알파에 관한 EC50 효력이 1 μM 미만인 화합물이다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 본 발명의 화합물은 팬 (pan)-PPAR 작용제, 즉 PPAR 알파, PPAR 델타 및 PPAR 감마 작용제 활성을 갖는 화합물, 바람직하게는 PPAR 델타의 EC50 효력이 0.2 μM 미만이고 PPAR 알파의 EC50 효력이 3 μM이며, PPAR 감마의 EC50 효력이 1 μM인 화합물이다. 더욱 바람직한 팬-PPAR 작용제는 PPAR 델타의 EC50 효력이 0.03 μM 미만이고, PPAR 알파의 EC50 효력이 1 μM 미만이며, PPAR 감마의 EC50 효력이 0.7 μM 미만이다.
편재적으로 발현되는 PPAR 델타는 다른 PPAR 등의 다른 핵내 수용체의 발현/활성을 조절하는 게이트웨이 수용체로서 작용할 수 있다. 예를 들면, PPAR 델타는 PPARγ 매개 지질생성 및 아실-CoA 옥시다제 발현을 방해하고, 또한 핵내 수용체 코리프레서 SMRT (레티노이드 및 갑상선 호르몬 수용체의 사일렌싱 미디에이터 (silencing mediator)), SHARP (SMART 및 히스톤 디아세틸라제 관련 리프레서 단백질) 및 HDAC (히스톤 디아세틸라제)와 관련되어 있는 것으로 나타났다. 따라서, 비만 및 II형 당뇨병 등의 이들 핵내 수용체로 직접 매개되는 증상은 간접적으로 PPAR 델타에 의해 매개될 수 있다 (예를 들면, Shi et al., 2002, Proc Natl. Acad. Sci USA, 99(5): 2613-2618 참조).
본 발명의 일부 측면은 고 트리글리세리드혈증의 치료, HDL 레벨 상승, LDL 레벨 저하 및/또는 총 콜레스테롤 저하에 관한 것이다. 바람직하게는, 치료방법은 통상 다른 기존 요법에 부수하는 부종 등의 부작용의 범위, 지속기간 또는 정도를 개선시키는 것과 관련되어 있다.
본 발명은 하기에서 더욱더 상세히 기술된다. 본 명세서는 다음과 같이 배열된다: A) 용어; B) 화합물; C) 합성; D) 제제 및 투여; E) 용도; F) 생물학적 실시예; G) 기타 실시형태; 및 청구의 범위.
A. 용어
본 명세서에 사용된 용어 "대상"은 치료, 관찰 또는 실험 대상인 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 말한다.
본 명세서에 사용된 용어 "치료학적 유효량"은 치료하고자 하는 질환 또는 장애의 증상의 완화, 예방, 치료, 또는 발병 또는 진행의 지연을 포함하여 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 추구하는 조직계, 동물 또는 인간에 있어서의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제의 양을 말한다.
PPAR 델타에 의해 직접적 또는 간접적으로 매개되는 증상으로는 당뇨병, 심혈관 질환, 대사 X 증후군, 고 콜레스테롤혈증, 저 HDL 콜레스테롤혈증, 고 LDL 콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 아테롬성 동맥경화증 및 비만을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다.
치료 목적으로, 본 명세서에 사용된 용어 "공동으로 유효한 양"은 치료하고자 하는 질환 또는 장애의 증상의 완화를 포함하여 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 추구하는 조직계, 동물 또는 인간에 있어서의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 단독 또는 병용으로 사용되는 각각의 활성 화합물 또는 약제의 양을 말한다. 예방 목적 (즉, 질환의 발병 또는 진행 억제)의 경우, 용어 "공동으로 유효한 양"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 추구하는 대상에 있어서의 질환의 발병 또는 진행을 치료하거나 억제하는 단독 또는 병용으로 사용되는 각각의 활성 화합물 또는 약제의 양을 말한다. 따라서, 본 발명은 예를 들면, (a) 각 약제가 독립적으로 치료학적 또는 예방적으로 유효한 양으로 투여되거나; (b) 병용되는 적어도 하나의 약제가 단독으로 투여되는 경우에는 치료량 이하 (sub-therapeutic) 또는 예방량 이하 (sub-prophylactic)이지만, 본 발명에 따른 제 2 또는 추가의 약제와 병용하여 투여되는 경우에는 치료적 또는 예방적인 양으로 투여되거나; (c) 2개의 (또는 그 이상의) 약제가 단독으로 투여되는 경우에는 치료량 이하 또는 예방량 이하이지만, 함께 투여되는 경우에는 치료적 또는 예방적인 양으로 투여되는 2개 이상의 약제의 복합약을 제공한다.
달리 명시되지 않으면, 단독으로 또는 치환기의 일부로서 사용되는지 간에, 본 명세서에서 사용되는 "알킬" 및 "알콕시"는 탄소원자수 1 내지 8, 예컨대 C1 -6, C1-4, C3 -8, C2 -5 또는 다른 범위의 직쇄 및 분기쇄를 포함하며, 달리 언급이 없으면 치환 및 비치환 부분을 포함한다. 예를 들면, C1 - 6알킬 라디칼은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 3-(2-메틸)부틸, 2-펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, n-헥실, 2-헥실 및 2-메틸펜틸을 포함한다. 알콕시 라디칼은 상술한 직쇄 또는 분기쇄 알킬기로 형성된다. "알킬" 및 "알콕시"는 비치환되거나, 또는 하나 이상의 치환기, 예를 들면 1 내지 5, 1 내지 3, 또는 2 내지 4개의 치환기를 갖는 치환된 부분을 포함한다. 치환기는 동일하거나 (디하이드록시, 디메틸), 유사하거나 (클로로, 플루오로), 또는 상이할 수 있다 (클로로벤질- 또는 아미노메틸 치환). 치환된 알킬의 예로는 할로알킬 (예: 플루오로메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 퍼클로로메틸, 2-브로모에틸, 트리플루오로메틸 및 3-요오도사이클로펜틸), 하이드록시알킬 (예: 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필), 아미노알킬 (예: 아미노메틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필 및 2-아미노프로필), 알콕실알킬, 니트로알킬, 알킬알킬, 시아노알킬, 페닐알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 페녹시알킬, 헤테로아릴옥시알킬 (예: 2-피리딜옥시알킬), 헤테로사이클릴옥시-알킬 (예: 2-테트라하이드로피라녹시-알킬), 티오알킬알킬 (예: MeS-알킬), 티오페닐알킬 (예: phS-알킬), 카복실알킬 등을 들 수 있다. 디(C1-3알킬)아미노기는 예를 들면, 메틸프로필아미노 및 이소프로필메틸아미노, 또한 디메틸아미노 또는 디에틸아미노 등의 2개의 동일한 알킬기를 갖는 디알킬아미노기를 형성하도록 독립적으로 선택된 알킬기를 포함한다.
용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합 (sp2)을 갖는 상기와 같이 임의로 치환된 직쇄 및 분기쇄 탄화수소 라디칼을 포함한다. 알케닐은 에테닐 (또는 비닐), 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐 (또는 알릴), 이소프로페닐 (또는 1-메틸비닐), 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 부타디에닐, 펜테닐, 헥사-2,4-디에닐 등을 포함한다. 2-펜텐-4-이닐 등의 이중 결합과 삼중 결합의 혼합물을 갖는 탄화수소 라디칼은 본 명세서에서 알키닐로 분류된다. 알케닐은 사이클로알케닐을 포함한다. 시스 및 트란스 또는 (E) 및 (Z) 형태는 본 발명에 포함된다. "알케닐"은 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있으며, 그 예로는 시아노알케닐 및 티오알케닐을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합 (sp)을 갖는 상기와 같이 임의로 치환된 직쇄 및 분기쇄 탄화수소 라디칼을 포함한다. 알키닐은 에티닐, 프로피닐, 부티닐 및 펜티닐을 포함한다. 2-펜텐-4-이닐 등의 이중 결합과 삼중 결합의 혼합물을 갖는 탄화수소 라디칼은 본 명세서에서 알키닐로 분류된다. 알키닐은 사이클로알키닐을 포함하지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "Ac"는 단독으로 또는 치환기의 일부로서 사용되는지 간에, 아세틸 (CH3CO-)을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "아실"은 카보닐기 (C=O) 및 하나 이상의 알킬 또는 알킬렌기를 갖는 치환기를 의미한다. 예를 들면, C2 - 4아실은 아세틸, CH3CH2-(C=O)-CH2- 및 CH3CH2CH2(C=O)-를 포함하나, 이들에 한정되지 않는다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 요오도, 브로모, 클로로 및 플루오로를 포함할 것이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아릴" 또는 "Ar"은 페닐 및 나프틸 등의 비치환되거나 치환된 방향족 탄화수소환계를 의미한다. Ar 또는 아릴기가 치환되는 경우, 이는 C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 플루오르화 C1-C8 알킬 (예: 트리플루오로메틸), 플루오르화 C1-C8 알콕시 (예: 트리플루오로메톡시), 할로겐, 시아노, 아세틸 등의 C1-C8 알킬카보닐, 카복실, 하이드록시, 아미노, 니트로, C1-C4 알킬아미노(즉, -NH-C1-C4 알킬), C1-C4 디알킬아미노(즉, -N-[C1-C4 알킬]2 (여기서, 알킬기는 동일하거나 상이할 수 있다), 또는 비치환, 일치환, 이치환 또는 삼치환 페닐 (여기서, 페닐 상의 치환기는 독립적으로 C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 플루오르화 C1-C8 알킬, 플루오르화 C1-C8 알콕시, 할로겐, 시아노, 아세틸, 카복실, 하이드록시, 아미노, 니트로, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 N, O 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6 원환 헤테로아릴 중에서 선택된다) 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 탄소 원자, 및 N, O 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자로 구성되는 안정한 비치환되거나 치환된 5 또는 6원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족환계를 나타낸다. 헤테로아릴기는 안정한 구조를 형성하는 헤테로 원자 또는 탄소 원자에 결합될 수 있다. 헤테로아릴기의 예로는 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조피라졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 벤족사졸릴, 푸라닐, 푸라자닐, 푸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 인돌리닐, 인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 퓨리닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 퀴놀릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티오페닐 또는 트리아졸릴을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 헤테로아릴기가 치환되는 경우, 헤테로아릴기는 C1-C8 알킬, 할로겐 및 아릴을 포함하나, 이들에 한정되지 않는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴"은 환에 탄소 원자 및 적어도 하나의 헤테로 원자 (O, S, N) 또는 헤테로 원자 부분 (SO2, CO, CONH, COO)을 갖는 임의로 치환된 비방향족환을 포함한다. 헤테로사이클릴은 포화, 부분 포화, 비방향족 또는 융합될 수 있다. 헤테로사이클릴의 예로는 사이클로헥실이미노, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리딜, 피리딜, 피라닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐 및 티에닐을 들 수 있다.
달리 명시되지 않으면, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 예컨대 3-푸릴 또는 2-이미다졸릴과 같이 탄소 원자를 통해 또는 예컨대 N-피페리딜 또는 1-피라졸릴과 같이 헤테로 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결되는 원자가를 가질 수 있다. 바람직하게는, 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 5 내지 7개의 환 원자 또는 5 내지 6개의 환 원자를 가지며, 환에 1 내지 5개의 헤테로 원자 또는 헤테로 원자 부분, 바람직하게는 1 내지 3 또는 1 내지 2개의 헤테로 원자 또는 헤테로 원자 부분을 가질 수 있다.
헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 또한 임의로 치환된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 5원 또는 6원 방향족환과 임의로 축합된 것 등의 축합된, 예를 들면 비사이클릭환을 포함한다. 예를 들면, "헤테로아릴"은 임의로 치환된 5원 또는 6원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 방향족환과 축합된 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 포함하는 임의로 치환된 6원 헤테로방향족환을 포함한다. 5원 또는 6원 방향족환과 축합된 상기 헤테로사이클릴 5원 또는 6원 방향족환은 6원환의 경우, 1, 2 또는 3개의 질소 원자, 또는 5원환의 경우, 산소, 질소 및 황 중에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함할 수 있다.
분자내 특정 위치에서의 임의의 치환기 또는 변수의 정의는 분자내 모든 위치에서의 정의와 독립적인 의미를 가지는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물 상의 치환기 및 치환 패턴은 화학적으로 안정하고 당업계에 공지된 기술뿐만 아니라 본 명세서에 기술된 방법으로 용이하게 합성될 수 있는 화합물을 제공하도록 당업자들에 의해 선택될 수 있다는 것을 알 수 있다.
에톡시메틸 또는 페닐에틸과 같이 화학적 부분이 결합되는 경우, 용어는 분자의 말단부에서 분자의 나머지 결합점으로의 방향으로 묘사된다. 예를 들면, 에톡시메틸은 CH3CH2OCH2-이고, 페닐에틸은 -CH2CH2-에 의해 분자의 나머지 부분에 결합된 페닐기 (페닐 상에 치환기로서 CH3CH2기를 갖는 분자에 결합된 페닐 그룹이 아니다)이다. 괄호가 사용되는 경우, 이는 말단부 치환을 나타낸다.
본 명세서에 사용된 용어 "조성물"은 특정 성분을 특정량으로 포함하는 생성물, 및 특정 성분을 특정량으로 배합시에 직접적 또는 간접적으로 생성되는 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
이하, 본 발명의 화합물에 대하여 설명한다.
B. 화합물
본 발명은 상술한 일반식 (I)의 화합물을 함유하는 조성물 및 상기 화합물을 사용하는 방법을 특징으로 한다. 달리 명시되지 않으면, 일반식 (I)에서, 각 하이드로카빌 (알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 등) 또는 헤테로카빌 (헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 헤테로 원자 부분, 예컨대 술포닐, 아미노, 아미도 등)은 치환되거나 비치환될 수 있으며, 예를 들면, "알킬"은 치환 및 비치환된 알킬을 포함하고, "헤테로사이클릴", "아릴" 및 "알콕시" 등은 또한 치환되거나 비치환될 수 있다. 예를 들면, R4가 "메틸 또는 메톡시"인 경우에는, 달리 지시되지 않으면, 이들 용어는 총체적으로 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 클로로디플루오로메틸, 클로로디플루오로메톡시, 디클로로플루오로메틸 및 디클로로플루오로메톡시 등을 포함한다.
본 발명의 일반식 (I)의 화합물은 (a) X가 S 또는 O이고; (b) X가 공유결합이며; (c) X가 O이고; (d) Y가 O이며; (e) Y가 S이고; (f) Z가 O이며; (g) Z가 CH 또는 CH2이고; (h) m이 1이며; (i) m이 2이고; (k) n이 1이며; (l) R1 및 R2가 독립적으로 H, C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시, F, Cl 및 Br 중에서 선택되고; (m) R1 및 R2가 독립적으로 H, 메틸, 메톡시, F 및 Cl 중에서 선택되며; (n) R3 및 R4가 독립적으로 H, 할로, 시아노, 아세틸, C1 - 2알킬 및 C1 - 2알콕시 중에서 선택되고; (o) R3가 독립적으로 H, F, Cl, 메틸 및 메톡시 중에서 선택되며; (p) R4가 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1 - 2알킬 및 C1 - 2알콕시 중에서 선택되고; (q) R3가 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1-2알킬 및 C1 - 2알콕시 중에서 선택되며, R4가 독립적으로 F, Cl, 메틸 및 메톡시 중에서 선택되고; (r) R3가 메틸, 메톡시, H, Cl, Br, I, OH, -CH(CF3)2, CF3, -OCF3, -N(CH3)2, -O-CH2COOH 및 -COCH3 중에서 선택되며, R4가 H, Cl 및 메틸 중에서 선택되고; (s) R8 및 R9이 함께, C1 -9 알킬리데닐 또는 C3 - 9알케닐리데닐을 형성하거나, 또는 R8, R6 및 이들이 결합되어 있는 탄소 원자가 함께 C3 - 7사이클로알킬을 형성하며; (t) R8 및 R9이 독립적으로 할로, 페닐, C1 - 9알킬, C1 - 8알콕시, C2 - 9알케닐, C2 - 9알케닐옥시, C3 - 7사이클로알킬, C3 - 7사이클로알콕시, C3 - 7사이클로알킬-C1 - 7알킬, C3 - 7사이클로알킬-C1 - 7알콕시, C3 - 7사이클로알킬옥시-C1 - 6알킬 및 C3 - 7사이클로알킬옥시-C1 - 7알콕시 중에서 선택되고; (u) R3가 H, F, Cl, 메틸 및 메톡시 중에서 선택되며, R4가 F, Cl, 아세틸, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 플루오로메틸, 플루오로메톡시 중에서 선택되고; (v) R1이 H, CF3, 메틸, Cl 및 메톡시 중에서 선택되며, R2가 H, Cl 및 메틸 중에서 선택되고; (w) X가 O이며 Y가 O이고; (x) Z가 O이며 Y가 O이고; (y) R1이 H, CF3, 메틸, Cl 및 메톡시 중에서 선택되며, R2가 H, Cl 및 메틸 중에서 선택되고, R3가 H, F, Cl, 메틸 및 메톡시 중에서 선택되며, R4가 F, Cl, 메틸 및 메톡시 중에서 선택되고; (z) X가 O이며, Y가 O이고, R3가 H, F, Cl, 메틸 및 메톡시 중에서 선택되며, R4가 F, Cl, 메틸 및 메톡시 중에서 선택되고; (z2) Z가 0이며, Y는 0이고, R3가 H, F, Cl, 메틸 및 메톡시 중에서 선택되며, R4가 F, Cl, 메틸 및 메톡시 중에서 선택되고; (aa) R1이 H, CF3, 메틸, Cl 및 메톡시 중에서 선택되며, R2가 H, Cl 및 메틸 중에서 선택되고, R3가 H, F, Cl, 메틸 및 메톡시 중에서 선택되며, R4가 F, Cl, 메틸 및 메톡시 중에서 선택되고, R5 및 R6가 함께 C1 - 9알킬리데닐 또는 C3 - 9알케닐리데닐을 형성하거나, R5, R6 및 이들이 결합되어 있는 탄소 원자가 함께 C3 - 7사이클로알킬을 형성하며; (bb) X가 0이고, Y가 0이며, Z가 0이고, R1이 H, CF3, 메틸, Cl 및 메톡시 중에서 선택되며, R2가 H, Cl 및 메틸 중에서 선택되고, R3가 H, F, Cl, 메틸 및 메톡시 중에서 선택되며, R4가 F, Cl, 메틸 및 메톡시 중에서 선택되고, R8 및 R9이 독립적으로 할로, 페닐, C1 - 9알킬, C1 - 8알콕시, C2 - 9알케닐, C2 - 9알케닐옥시, C3-7사이클로알킬, C3 - 7사이클로알콕시, C3 - 7사이클로알킬-C1 - 7알킬, C3 - 7사이클로알킬-C1-7알콕시, C3 - 7사이클로알킬옥시-C1 - 6알킬 및 C3 - 7사이클로알킬옥시-C1 - 7알콕시 중에서 선택되며; (cc) X가 0이고, Y가 0이며, Z는 0이고, R1이 H, CF3, 메틸, Cl 및 메톡시 중에서 선택되며, R2가 H, Cl 및 메틸 중에서 선택되고, R3가 H, F, Cl, 메틸 및 메톡시 중에서 선택되며, R4가 F, Cl, 메틸 및 메톡시 중에서 선택되고; (dd) X가 O이며, Y가 O이고, Z가 O이며, R1이 H, CF3, 메틸, Cl 및 메톡시 중에서 선택되고, R2가 H, Cl 및 메틸 중에서 선택되며, R3가 H, F, Cl, 메틸 및 메톡시 중에서 선택되고, R4가 F, Cl, 메틸 및 메톡시 중에서 선택되며, R8 및 R9이 함께 C1 - 9알킬리데닐 또는 C3 - 9알케닐리데닐을 형성하거나, R8, R9 및 이들이 결합되어 있는 탄소 원자가 함께 C3 - 7사이클로알킬을 형성하고; (ee) X가 O이며, Y가 O이고, Z가 O이며, R1이 H, CF3, 메틸, Cl 및 메톡시 중에서 선택되고, R2가 H, Cl 및 메틸 중에서 선택되며, R3가 H, F, Cl, 메틸 및 메톡시 중에서 선택되고, R4가 F, Cl, 메틸 및 메톡시 중에서 선택되며, R8 및 R9이 독립적으로 할로, 페닐, C1 - 9알킬, C1 - 8알콕시, C2 - 9알케닐, C2-9알케닐옥시, C3 - 7사이클로알킬, C3 - 7사이클로알콕시, C3 - 7사이클로알킬-C1 - 7알킬, C3 -7사이클로알킬-C1 - 7알콕시, C3 - 7사이클로알킬옥시-C1 - 6알킬 및 C3 - 7사이클로알킬옥시-C1 -7알콕시 중에서 선택되고; (ff) X가 O이며, Y가 O 또는 S이고, Z가 O이며, R1이 H, CF3, 메틸, Cl 및 메톡시 중에서 선택되고, R2가 H, Cl 및 메틸 중에서 선택되며, R3가 H, F, Cl, 메틸 및 메톡시 중에서 선택되고, R4가 F, Cl, 메틸 및 메톡시 중에서 선택되며, m이 1이고, n이 1이며; (gg) X가 O이고, Y가 O 또는 S이며, Z가 O이고, R1이 H, CF3, 메틸, Cl 및 메톡시 중에서 선택되며, R2가 H, Cl 및 메틸 중에서 선택되고, R3가 H, F, Cl, 메틸 및 메톡시 중에서 선택되며, R4가 F, Cl, 메틸 및 메톡시 중에서 선택되고, m이 1이며, n이 1이고, R8 및 R9이 독립적으로 할로, 페닐, Cl- 9알킬, Cl- 8알콕시, C2 - 9알케닐, C2 - 9알케닐옥시, C3 - 7사이클로알킬, C3 - 7사이클로알콕시, C3 - 7사이클로알킬-C1 - 7알킬, C3 - 7사이클로알킬-C1 - 7알콕시, C3 - 7사이클로알킬옥시-Cl- 6알킬 및 C3 - 7사이클로알킬옥시-C1 - 7알콕시 중에서 선택되며; (hh) R5 및 R6가 Cl-4알킬이고; (ii) R5 및 R6가 메틸이며; (jj) R5 및 R6가 둘다 메틸이고, X 및 Z가 둘다 O이며, R7이 H이고, R8 및 R9이 =CH2를 형성하거나; 또는 이들의 조합인 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 하기 화합물 중에서 선택될 수 있다:
Figure 112007028330579-PCT00002
화합물 1
2-메틸-2-{2-메틸-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-알릴술파닐]-페녹시}-프로피온산
Figure 112007028330579-PCT00003
화합물 2
2-메틸-2-{2-메틸-4-[2-(4-트리플루오로메톡시-페녹시메틸)-알릴술파닐]-페녹시}-프로피온산
Figure 112007028330579-PCT00004
화합물 3
2-{4-[2-(4-클로로-페녹시메틸)-알릴술파닐]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로피온산
Figure 112007028330579-PCT00005
화합물 4
2-{4-[2-(3,4-디클로로-페녹시메틸)-알릴술파닐]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로피온산
Figure 112007028330579-PCT00006
화합물 5
2-{4-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-알릴술파닐]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로피온산
Figure 112007028330579-PCT00007
화합물 6
2-{4-[2-(4-이소프로필-페녹시메틸)-알릴술파닐]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로피온산
Figure 112007028330579-PCT00008
화합물 7
2-메틸-2-{2-메틸-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-알릴옥시]-페녹시}-프로피온산
Figure 112007028330579-PCT00009
화합물 8
2-메틸-2-{2-메틸-4-[2-(4-트리플루오로메톡시-페녹시메틸)-알릴옥시]-페녹시}-프로피온산
Figure 112007028330579-PCT00010
화합물 9
2-{4-[2-(4-클로로-페녹시메틸)-알릴옥시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로피온산
Figure 112007028330579-PCT00011
화합물 10
2-{4-[2-(3,4-디클로로-페녹시메틸)-알릴옥시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로피온산
Figure 112007028330579-PCT00012
화합물 11
2-{4-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-알릴옥시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로피온산
Figure 112007028330579-PCT00013
화합물 12
2-{4-[2-(4-이소프로필-페녹시메틸)-알릴옥시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로피온산
바람직한 화합물은 표 1에 기재되어 있다.
표 1:
Figure 112007028330579-PCT00014
본 발명의 약제학적 화합물은 약제학적으로 허용가능한 담체 및 상술한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우, 따라서 이는 에난티오머로 존재할 수 있다. 화합물이 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 경우, 이는 또한 디아스테레오머로 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것은 당연하다. 또한, 화합물의 결정성 형태의 일부가 다형체로 존재할 수 있으며, 그 자체가 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 일부 화합물은 물 (즉, 수화물) 또는 통상의 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있으며, 이러한 용매화물도 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명은 개시된 화합물 및 근연 종인 개시된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 형태, 예컨대 이들의 염, 에스테르, 아미드, 수화물 또는 용매화물 형태; 마스크 또는 보호 형태; 및 라세미 혼합물 또는 에난티오머적으로 또는 광학적으로 순수한 형태를 제공한다.
약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 아미드는 적당한 수익성/위험성 비율 범위 내에 있고, 약리학적으로 유효하며, 과도한 독성, 자극 또는 알레르기 반응 없이 환자 조직과 접촉하기에 적합한 카복실레이트 염 (예: C1 - 8알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 비방향족 헤테로사이클릭), 아미노산 부가염, 에스테르 및 아미드를 포함한다. 대표적인 염은 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 술페이트, 비술페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락티오비오네이트 및 라우릴술포네이트를 포함한다. 이들은 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등의 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 양이온, 비독성 암모늄, 사차 암모늄, 및 테트라메틸암모늄, 메틸아민, 트리메틸아민 및 에틸아민 등의 아민 양이온을 포함할 수 있다. 본 명세서에 참조로 인용되는 문헌 [S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts, "J. Pharm. Sci., 1977, 66: 1-19]을 참조한다. 본 발명의 대표적인 약제학적으로 허용가능한 아미드는 암모니아, 일차 C1 - 6알킬 아민 및 이차 디(C1-6알킬)아민으로부터 유도된 것을 포함한다. 이차 아민은 적어도 하나의 질소 원자 및 임의로 1 내지 2개의 추가의 헤테로 원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족환 부분을 포함한다. 바람직한 아미드는 암모니아, C1 - 3알킬 일차 아민 및 디(C1-2알킬)아민으로부터 유도된다. 본 발명의 대표적인 약제학적으로 허용가능한 에스테르는 C1 - 7알킬, C5 - 7사이클로알킬, 페닐 및 페닐(C1-6)알킬에스테르를 포함한다. 바람직한 에스테르는 메틸에스테르를 포함한다.
본 발명은 또한 보호기에 의해 마스크된 하나 이상의 작용기 (예: 아미노 또는 카복실)를 갖는 개시된 화합물을 포함한다. 이러한 마스크되거나 보호된 화합물 중 일부는 약제학적으로 허용가능하며; 다른 것은 중간체로서 유용할 것이다. 본 명세서에 개시된 합성 중간체 및 방법, 및 이들의 소수 변형체가 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다.
하이드록실 보호기
하이드록실기는 메틸에테르, 치환된 메틸에테르, 치환된 에틸에테르, 치환된 벤질에테르 및 실릴에테르로서 보호된다.
치환된 메틸에테르
치환된 메틸에테르의 예로는 메톡시메틸, 메틸티오메틸, t-부틸티오메틸, (페닐디메틸실릴)메톡시메틸, 벤질옥시메틸, p-메톡시벤질옥시메틸, (4-메톡시페녹시)메틸, 구아이아콜메틸, t-부톡시메틸, 4-펜테닐옥시메틸, 실록시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 테트라하이드로피라닐, 3-브로모테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1-메톡시사이클로헥실, 4-메톡시테트라하이드로피라닐, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐 S,S-디옥시도, 1-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일, 1,4-디옥산-2-일, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오푸라닐 및 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타하이드로-7,8,8- 트리메틸-4,7-메타노벤조푸란-2-일을 들 수 있다.
치환된 에틸에테르
치환된 에틸에테르의 예로는 1-에톡시에틸, 1-(2-클로로에톡시)에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-(페닐셀레닐)에틸, t-부틸, 알릴, p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 2,4-디니트로페닐 및 벤질을 들 수 있다.
치환된 벤질에테르
치환된 벤질에테르의 예로는 p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, p-페닐벤질, 2- 및 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴 N-옥시도, 디페닐메틸, p,p'-디니트로벤즈하이드릴, 5-디벤조수베릴, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, p-메톡시페닐디페닐메틸, 디(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트리(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4'-브로모페나실옥시)페닐디페닐메틸, 4,4',4"-트리스(4,5-디클로로프탈이미도페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(레불리노일옥시페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(벤조일옥시페닐)메틸, 3-(이미다졸-1-일메틸)비스(4',4"-디메톡시페닐)메틸, 1,1-비스(4-메톡시페닐)-1'-피레닐메틸, 9-안트릴, 9-(9-페닐)크산테닐, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴, 1,3-벤조디티올란-2-일 및 벤즈이소티아졸릴 S,S-디옥시도를 들 수 있다.
실릴에테르
실릴에테르의 예로는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디메틸이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 디메틸헥실실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리페닐실릴, 트리-p-크실릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴 및 t-부틸메톡시페닐실릴을 들 수 있다.
에스테르
에테르 외에도, 하이드록실기는 에스테르로서 보호될 수 있다. 에스테르의 예로는 포르메이트, 벤조일포르메이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, p-P-페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트 (레불리네이트), 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트, 피발로에이트, 아다만토에이트, 크로토네이트, 4-메톡시크로토네이트, 벤조에이트, p-페닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트 (메시토에이트)를 들 수 있다.
카보네이트
카보네이트의 예로는 메틸, 9-플루오레닐메틸, 에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(페닐술포닐)에틸, 2-(트리페닐포스포니오)에틸, 이소부틸, 비닐, 알릴, p-니트로페닐, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, S-벤질티오카보네이트, 4-에톡시-1-나프틸 및 메틸디티오카보네이트를 들 수 있다.
보조 분해물
보조 분해물의 예로는 2-요오도벤조에이트, 4-아지도부티레이트, 4-니트로-4-메틸펜타노에이트, o-(디브로모메틸)벤조에이트, 2-포르밀벤젠술포네이트, 2-(메틸티오메톡시)에틸카보네이트, 4-(메틸티오메톡시)부티레이트 및 2-(메틸티오메톡시메틸)벤조에이트를 들 수 있다.
각종 에스테르
각종 에스테르의 예로는 2,6-디클로로-4-메틸페녹시아세테이트, 2,6-디클로로-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페녹시아세테이트, 2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시아세테이트, 클로로디페닐아세테이트, 이소부티레이트, 모노숙시노에이트, (E)-2-메틸-2-부테노에이트 (티글로에이트), o-(메톡시카보닐)벤조에이트, p-P-벤조에이트, α-나프토에이트, 니트레이트, 알킬 N,N,N',N'-테트라메틸포스포로디아미데이트, N-페닐카바메이트, 보레이트, 디메틸포스피노티오일 및 2,4-디니트로페닐술페네이트를 들 수 있다.
술포네이트
술포네이트의 예로는 술페이트, 메탄술포네이트 (메실레이트), 벤질술포네이트 및 토실레이트를 들 수 있다.
아미노 보호기
아미노기는 카바메이트, 아미드 및 특정 -NH 보호기로서 보호된다.
카바메이트의 예로는 메틸 및 에틸 카바메이트, 치환된 에틸카바메이트, 보조 분해 카바메이트, 광분해 카바메이트, 우레아형 유도체 및 각종 카바메이트를 들 수 있다.
카바메이트
메틸 및 에틸 카바메이트의 예로는 메틸 및 에틸, 9-플루오레닐메틸, 9-(2-술포)플루오레닐메틸, 9-(2,7-디브로모)플루오레닐메틸, 2,7-디-t-부틸-[9-(10,10-디옥소-10,10,10,10-테트라하이드로티오크산틸)]메틸 및 4-메톡시페나실을 들 수 있다.
치환된 에틸
치환된 에틸카바메이트의 예로는 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-페닐에틸, 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸, 1,1-디메틸-2-할로에틸, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸, 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸, 1-메틸-1-(4-비페닐릴)에틸, 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸, 2-(2'- 및 4'-피리딜)에틸, 2-(N,N-디사이클로헥실카복사미도)에틸, t-부틸, 1-아다만틸, 비닐, 알릴, 1-이소프로필알릴, 신나밀, 4-니트로신나밀, 8-퀴놀릴, N-하이드록시피페리디닐, 알킬디티오, 벤질, p-메톡시벤질, p-니트로벤질, p-브로모벤질, p-클로로벤질, 2,4-디클로로벤질, 4-메틸술피닐벤질, 9-안트릴메틸 및 디페닐메틸을 들 수 있다.
보조 분해물
보조 분해물의 예로는 2-메틸티오에틸, 2-메틸술포닐에틸, 2-(p-톨루엔술포닐)에틸, [2-(1,3-디티아닐)]메틸, 4-메틸티오페닐, 2,4-디메틸티오페닐, 2-포스포니오에틸, 2-트리페닐포스포니오이소프로필, 1,1-디메틸-2-시아노에틸, m-클로로-p-아실옥시벤질, p-(디하이드록시보릴)벤질, 5-벤즈이속사졸릴메틸 및 2-(트리플루오로메틸)-6-크로모닐메틸을 들 수 있다.
광분해물
광분해물의 예로는 m-니트로페닐, 3,5-디메톡시벤질, o-니트로벤질, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질 및 페닐(o-니트로페닐)메틸을 들 수 있다.
우레아형 유도체
우레아형 유도체의 예로는 페노티아지닐-(10)-카보닐 유도체, N'-p-톨루엔술포닐아미노카보닐 및 N'-페닐아미노티오카보닐을 들 수 있다.
각종 카바메이트
각종 카바메이트의 예로는 t-아밀, S-벤질티오카바메이트, p-시아노벤질, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로프로필메틸, p-데실옥시벤질, 디이소프로필메틸, 2,2-디메톡시카보닐비닐, o-(N,N-디메틸카복사미도)벤질, 1,1-디메틸-3-(N,N-디메틸카복사미도)프로필, 1,1-디메틸프로피닐, 디(2-피리딜)메틸, 2-푸라닐메틸, 2-요오도에틸, 이소보닐, 이소부틸, 이소니코티닐, p-(p'-메톡시페닐아조)벤질, 1-메틸사이클로부틸, 1-메틸사이클로헥실, 1-메틸-1-사이클로프로필메틸, 1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)에틸, 1-메틸-1-(p-페닐아조페닐)에틸, 1-메틸-1-페닐에틸, 1-메틸-1-(4-피리딜)에틸, 페닐, p-(페닐아조)벤질, 2,4,6-트리-t-부틸페닐, 4-(트리메틸암모늄)벤질 및 2,4,6-트리메틸벤질을 들 수 있다.
아미드의 예에는 하기 화합물을 들 수 있다:
아미드
N-포르밀, N-아세틸, N-클로로아세틸, N-트리클로로아세틸, N-트리플루오로아세틸, N-페닐아세틸, N-3-페닐프로피오닐, N-피콜리노일, N-3-피리딜카복사미드, N-벤조일페닐알라닐 유도체, N-벤조일, N-p-페닐벤조일.
보조 분해물
N-o-니트로페닐아세틸, N-o-니트로페녹시아세틸, N-아세토아세틸, (N'-디티오벤질옥시카보닐아미노)아세틸, N-3-(p-하이드록시페닐)프로피오닐, N-3-(o-니트로페닐)프로피오닐, N-2-메틸-2-(o-니트로페녹시)프로피오닐, N-2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로피오닐, N-4-클로로부티릴, N-3-메틸-3-니트로부티릴, N-o-니트로신나모일, N-아세틸메티오닌 유도체, N-o-니트로벤조일, N-o-(벤조일옥시메틸)벤조일 및 4,5-디페닐-3-옥사졸린-2-온.
사이클릭 이미드 유도체
N-프탈이미드, N-디티아숙시노일, N-2,3-디페닐말레오일, N-2,5-디메틸피롤릴, N-1,1,4,4-테트라메틸디실릴아자사이클로펜탄 부가물, 5-치환된 1,3-디메틸-1,3,5-트리아자사이클로헥산-2-온, 5-치환된 1,3-디벤질-1,3,5-트리아자사이클로헥산-2-온 및 1-치환된 3,5-디니트로-4-피리도닐.
특정 NH 보호기
특정 NH 보호기의 예로는 하기 화합물을 들 수 있다:
N- 알킬 및 N-아릴 아민
N-메틸, N-알릴, N-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸, N-3-아세톡시프로필, N-(1-이소프로필-4-니트로-2-옥소-3-피롤린-3-일), 사급 암모늄염, N-벤질, N-디(4-메톡시페닐)메틸, N-5-디벤조수베릴, N-트리페닐메틸, N-(4-메톡시페닐)디페닐메틸, N-9-페닐플루오레닐, N-2,7-디클로로-9-플루오레닐메틸렌, N-페로세닐메틸 및 N-2-피콜릴아민 N'-옥사이드.
이민 유도체
N-1,1-디메틸티오메틸렌, N-벤질리덴, N-p-메톡시벤질리덴, N-디페닐메틸렌, N-[(2-피리딜)메시틸]메틸렌 및 N-(N',N'-디메틸아미노메틸렌).
카복실기의 보호
에스테르
에스테르의 예로는 포르메이트, 벤조일포르메이트, 아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 벤조에이트를 들 수 있다.
치환된 메틸에스테르
치환된 메틸에스테르의 예로는 9-플루오레닐메틸, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 메톡시에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 벤질옥시메틸, 페나실, p-브로모페나실, α-메틸페나실, p-메톡시페나실, 카복사미도메틸 및 N-프탈이미도메틸을 들 수 있다.
2-치환된 에틸에스테르
2-치환된 에틸에스테르의 예로는 2,2,2-트리클로로에틸, 2-할로에틸, ω-클로로알킬, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-메틸티오에틸, 1,3-디티아닐-2-메틸, 2-(p-니트로페닐술페닐)에틸, 2-(p-톨루엔술포닐)에틸, 2-(2'-피리딜)에틸, 2-(디페닐포스피노)에틸, 1-메틸-1-페닐에틸, t-부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 알릴, 3-부텐-1-일, 4-(트리메틸실릴)-2-부텐-1-일, 신나밀, α-메틸신나밀, 페닐, p-(메틸머캅토)페닐 및 벤질을 들 수 있다.
치환된 벤질에스테르
치환된 벤질에스테르의 예로는 트리페닐메틸, 디페닐메틸, 비스(o-니트로페닐)메틸, 9-안트릴메틸, 2-(9,10-디옥소)안트릴메틸, 5-디벤조수베릴, 1-피레닐메틸, 2-(트리플루오로메틸)-6-크로밀메틸, 2,4,6-트리메틸벤질, p-브로모벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-메톡시벤질, 2,6-디메톡시벤질, 4-(메틸술피닐)벤질, 4-술포벤질, 피페로닐, 4-피콜릴 및 p-P-벤질을 들 수 있다.
실릴에스테르
실릴에스테르의 예로는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, i-프로필디메틸실릴, 페닐디메틸실릴 및 디-t-부틸메틸실릴을 들 수 있다.
활성화 에스테르
활성화 에스테르의 예로는 티올을 들 수 있다.
각종 유도체
각종 유도체의 예로는 옥사졸, 2-알킬-1,3-옥사졸린, 4-알킬-5-옥소-1,3-옥사졸리딘, 5-알킬-4-옥소-1,3-디옥솔란, 오르토 에스테르, 페닐기 및 펜타아미노코발트 (III) 착물을 들 수 있다.
스타닐 에스테르
스타닐 에스테르의 예로는 트리에틸스타닐 및 트리-n-부틸스타닐을 들 수 있다.
C. 합성
본 발명은 통상적인 유기 합성 방법 및 매트릭스 또는 조합 합성 방법에 따라 개시된 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 반응도식 A 내지 G는 제안된 합성경로를 나타낸다. 이들 반응도식, 하기 지침 및 실시예를 이용하여, 당업자들이라면 본 발명 내에서 주어진 화합물에 대한 동일하거나 유사한 방법을 개발할 수 있다. 이들 방법은 바람직한 합성 반응도식을 나타내나, 본 발명을 한정하는 것으로 해석되지 않는다.
당업자들은 본 발명의 화합물의 합성이 본 명세서에 개시된 반응도식에 기재된 중간체 또는 보호된 중간 화합물을 구입하여 행해질 수 있다는 것을 인지할 것이다. 당업자들은 추가로 본 발명의 화합물의 제조 과정 시에 관련 분자상의 감수성 기 또는 반응기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 요구될 수 있음을 인지할 것이다. 이는 문헌 [참조: "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1991]에 기술된 바와 같은 통상적인 보호기로 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에 공지된 방법을 이용하여 편리한 단계에서 제거될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 제조방법에 의해 입체 이성질체의 혼합물이 발생되는 경우, 이들 이성질체는 분취용 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술로 분리될 수 있다. 화합물은 라세미 형태로 제조될 수 있거나, 개별 에난티오머가 에난티오선택적 합성 또는 분할에 의해 제조될 수 있다. 화합물은 예를 들면 염 생성에 의한 디아스테레오머 쌍의 생성 등의 표준 기술에 의해 그의 성분의 에난티오머로 분할될 수 있다. 화합물은 또한 디아스테레오머 에스테르 또는 아미드 생성 후, 크로마토그래프 분리 및 키랄 보조기의 제거에 의해 분할될 수 있다. 또는, 화합물은 키랄 HPLC 칼럼을 사용하여 분할될 수 있다.
상술한 합성 경로의 예로는 실시예 I 내지 II를 들 수 있다. 이들 실시예의 표적 화합물과 유사한 화합물은 유사 경로에 따라 제조될 수 있다. 개시된 화합물은 기본적인 연구와 다음 섹션에 설명되는 약제로서 유용하다.
일반적인 지침
일반식 (I)의 바람직한 합성은 반응도식 A 내지 G에서 설명된다.
반응도식 A
Figure 112007028330579-PCT00015
반응도식 A에 따라, R1, R2, R5 및 R6가 상술한 바와 같은 경우 (R5 및 R6는 스피로 C3 -6 사이클로알킬 또는 스피로 5원환 또는 6원환 헤테로사이클릴을 형성하지 않는 것을 제외하고는), 여러 종류가 시판되는 페놀 A1 (예: 3-메틸페놀, 2-에틸페놀, 2-프로필페놀, 2,3-디메틸페놀, 2-클로로페놀, 2,3-디클로로페놀, 2-브로모페놀 및 2-아미노페놀)를 CH3CN 또는 THF 등의 적절한 용매 중에서 Cs2CO3, K2CO3 또는 NaH 등의 적절한 염기의 존재하에 브로모아세트산에틸에스테르 또는 2-브로모-2-메틸프로피온산에틸에스테르 등의 적절한 할로아세트산에스테르로 알킬화하여 페녹시아세트산에틸에스테르 A2를 생성한다. 클로로술폰산 등의 적절한 술폰화제에 의한 페녹시아세트산에틸에스테르 A2의 술폰화는 파라 위치에서 선택적으로 일어나서 4-클로로술포닐페녹시아세트산에틸에스테르 A3를 제공한다. 술포닐클로라이드 A3의 벤젠티올 A4로의 변형은 환원제로서 주석 또는 아연 등의 금속을 사용하여 에탄올 또는 디옥산 등의 산성 매질 중에서 달성된다.
반응도식 B, D 및 E에서, R8 및 R9는 예를 들면, H, C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐, 페닐, 할로 및 시아노 중에서 선택될 수 있다.
반응도식 B
Figure 112007028330579-PCT00016
반응도식 B에서, THF 등의 적절한 용매 중에서 트리페닐포스핀 등의 트리아릴포스핀 및 디이소프로필아조디카복실레이트 등의 아조디카보닐 시약을 사용하여, 1,3-디올 B-B를 페놀 B-A와 미츠노부 (Mitsunobu) 반응시켜 알콜 B-C를 제공한다. 페녹시아세트산에틸에스테르 B-D를 다음과 같은 2 단계로 얻는다: (1) CH2Cl2 등의 적절한 용매 중에서 메탄술포닐클로라이드 및 트리에틸아민을 사용하여 표준조건하에서 알콜 B-C를 메실레이트로 전환하는 단계 및 (2) 질소하에 CH3CN 또는 THF 등의 적절한 용매 중에서 Cs2CO3, K2CO3 또는 NaH 등의 적절한 염기를 사용하여 상기 반응도식 A에 따라 제조된 벤젠티올 B-D를 메실레이트 중간체로 알킬화하는 단계. 표준 비누화 조건하에서 페녹시아세트산에틸에스테르 B-D를 질소하에서 산 B-E로 전환시킨다. 바람직한 가수분해 조건은 물-메탄올 등의 수성 알콜 용매계 중에서 염기로서 NaOH를 사용하거나 온화한 물-THF계에서 염기로서 LiOH를 사용하는 것을 포함한다.
반응도식 C
Figure 112007028330579-PCT00017
반응도식 C에서, R8 및 R9 치환된 말로네이트 C-A를 수소화알루미늄리튬 또는 수소화디이소부틸알루미늄 등의 적절한 환원제를 사용하여 프로판-1,3-디올 C-B로 환원시킨다. 프로판-1,3-디올 C-B를 CH2Cl2 등의 적절한 용매 중에서 메탄술포닐클로라이드 및 트리에틸아민을 사용하여 디메실레이트 C-C로 전환시킨 후에, C-C를 CH3CN 또는 THF 등의 적절한 용매 중에서 Cs2CO3, K2CO3 또는 NaH 등의 적절한 염기의 존재하에 페놀 B-A과 반응시켜 메실레이트 C-D를 제조한다. 질소하에 CH3CN 또는 THF 등의 적절한 용매 중에서 Cs2CO3, K2CO3 또는 NaH 등의 적절한 염기를 사용하여 상기 반응도식 A에 따라 제조된 벤젠티올 A-D를 메실레이트 C-D로 알킬화하여 페녹시아세트산에틸에스테르 C-E를 얻는다. 표준 비누화 조건하에서 페녹시아세트산에틸에스테르 C-E를 질소하에서 산 Ia로 전환시킨다. 바람직한 가수분해 조건은 물-메탄올 등의 수성 알콜 용매계 중에서 염기로서 NaOH를 사용하거나 온화한 물-THF계에서 염기로서 LiOH를 사용하는 것을 포함한다.
반응도식 D
Figure 112007028330579-PCT00018
반응도식 D에 따라, R8' 및 R9'가 독립적으로 H 및 C1 - 6알킬 중에서 선택되는 경우, 메틸화제로서 (트리메틸실릴)디아조메탄을 사용하여 산 D-A를 메틸화한 후, 메틸에스테르 중간체를 수소화디이소부틸알루미늄 등의 적절한 환원제로 환원시켜 알데히드 D-B를 2 단계로 제조할 수 있다. 알데히드 D-B를, 트리메틸술포늄요오다이드를 DMSO 음이온 등의 강염기로 처리하여 동일계에서 생성되는 디메틸술포늄메틸라이드와 반응시켜 에폭사이드 D-C로 변환시킨다. D-C를 촉매량의 플루오르화테트라부틸암모늄의 존재하에 벤젠티올 A-D로 에폭사이드 개환 반응시켜 알콜 D-D를 제공하며, 이를 무수아세트산 및 디메틸술폭사이드를 사용하여 온화한 산화 조건하에서 케톤 D-E로 산화시킨다. 여러 형태의 케톤 D-E의 올레핀화를 행하여, 알켄 D-F를 제공할 수 있다. 예를 들면, 비티히 반응 및 테브 (Tebbe) 시약을 이용한 D-E의 올레핀화는 모두 D-F를 제공할 것이다. 최종적으로, 에틸에스테르 D-F를 표준조건하에서 비누화하여 산 Ib을 제공한다.
반응도식 E
Figure 112007028330579-PCT00019
반응도식 E는 반응도식 B에 설명된 바와 같은 산 E-E를 제조하는 또 하나의 경로를 나타낸다. 반응도식 E에서, 페놀 B-A를 탄산세슘 등의 적절한 염기로 처리한 후, 2-클로로메틸-옥시란 E-A로 알킬화하여 에폭사이드 E-B를 수득한다. E-B를 촉매량의 플루오르화테트라부틸암모늄의 존재하에 상기 반응도식 A에서 제조된 벤젠티올 A-D로 에폭사이드 개환 반응시켜 알콜 E-C를 제공하며, 이를 무수아세트산 및 디메틸술폭사이드를 사용하여 온화한 산화 조건하에서 케톤 E-D로 산화시킨다. 여러 형태의 케톤 E-D의 올레핀화를 행하여, 알켄 B-D를 제공할 수 있다. 예를 들면, 비티히 반응 및 테브 (Tebbe) 시약을 이용한 E-D의 올레핀화는 모두 B-D를 제공할 것이다. 최종적으로, 에틸에스테르 B-D를 표준조건하에서 비누화하여 산 Ic을 제공한다.
반응도식 F. F-E의 합성
Figure 112007028330579-PCT00020
반응도식 F에 따라, 여러 종류가 시판되는 (4-하이드록시페닐)아세트산 F-A (예: 3-브로모-4-하이드록시페닐아세트산, 3-클로로-4-하이드록시페닐아세트산, 3-플루오로-4-하이드록시페닐아세트산, 4-하이드록시-3-메톡시페닐아세트산 및 4-하이드록시-3-니트로페닐아세트산)를 황산 또는 염산 등의 촉매량의 적절한 산의 존재하에 메탄올 중에서 메틸화하여 (4-하이드록시페닐)아세트산메틸에스테르 F-B를 형성한다. 페놀 F-B를 트리에틸아민 및 4-(디메틸아미노)피리딘 등의 다수의 적절한 염기의 존재하에서 디메틸티오카바모일클로라이드와 반응시켜 (4-디메틸티오카바모일옥시페닐)아세트산메틸에스테르 F-C로 전환시킨다. 250 내지 300℃의 바람직한 범위의 고온에서, F-C를 테트라데칸 등의 고 비점 용매 중에서 (4-디메틸카바모일술파닐페닐)아세트산메틸에스테르 F-D로 전위시킨다. 소듐메톡사이드 등의 적절한 염기로 처리하여, F-D를 (4-머캅토페닐)아세트산메틸에스테르 F-E로 변환시킨다.
반응도식 G
Figure 112007028330579-PCT00021
반응도식 G에서, 질소하에 CH3CN 또는 THF 등의 적절한 용매 중에서 Cs2CO3, K2CO3 또는 NaH 등의 적절한 염기를 사용하여 상기 반응도식 F에 따라 제조된 벤젠티올 F-E를 메실레이트 C-D로 알킬화하여, 아세트산메틸에스테르 G-A를 얻는다. 표준 비누화 조건하에서 메틸에스테르 G-A를 산 Id로 가수분해한다.
실시예 1:
Figure 112007028330579-PCT00022
{2-메틸-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-알릴술파닐]-페녹시}-아세트산
반응도식 1
Figure 112007028330579-PCT00023
4℃에서 클로로술폰산 (15.0 mL, 226 mmol)을 포함하는 플라스크에 에틸 (2- 메틸페녹시)아세테이트 1-A (10.0 g, 51.6 mmol)을 서서히 가하였다. 혼합물을 4℃에서 30분간 및 실온에서 2 시간 교반한 후, 빙수에 부었다. 침전된 백색 고체를 여과하고, 수세한 후, 진공하에 하룻밤 동안 건조시켜 백색 고체로서 1-B를 14.0 g (93%) 수득하였다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.87-7.84 (m, 2 H), 6.80 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 4.76 (s, 2 H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 315 (M+Na+)
Figure 112007028330579-PCT00024
EtOH (20 mL) 중의 1-B (4.70 g, 16.1 mmol) 용액에 디옥산 (20 mL) 중의 4.0 M HCl 용액을 가한 다음, 100 메쉬 주석 분말 (9.80 g, 82.6 mmol)을 조금씩 가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류시키고, CH2Cl2/얼음 (100 mL)에 부은 후, 여과하였다. 여액을 분리하고, 수층을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 합해 수세하고, 건조시킨 후, 농축하여 황색 오일로서 1-C를 3.56 g (98%) 수득하였다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.14-7.03 (m, 2 H), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.60 (s, 2 H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3 H).
반응도식 2
Figure 112007028330579-PCT00025
0℃에서 CH2Cl2 (400 mL) 중의 4-트리플루오로메틸페놀 (49.0 g, 302 mmol), 2-메틸렌-1,3-프로판디올 (40.0 g, 454 mmol) 및 디이소프로필아조디카복실레이트 (67.4 g, 333 mmol)의 혼합물에, CH2Cl2 (400 mL) 중의 트리페닐포스핀 (87.2 g, 333 mmol) 용액을 적하하여 주입하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 0℃에서 교반한 다음, 방치하여 실온으로 가온시킨 후에, CH2Cl2를 감압하에 증발시켰다. 잔사에 Et2O 및 헥산을 가해, 얻어진 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 여액을 농축시켜, 칼럼 그로마토그래피로 정제하여 (EtOAc/hexane: 1/4), 35.2 g (50%)의 2-A를 수득하였다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 5.33 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 5.29 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 4.65 (s, 2 H), 4.27 (d, J = 6.0 Hz, 2 H).
Figure 112007028330579-PCT00026
티오에테르를 생성하는 일반적인 절차 1:
0℃에서 CH2Cl2 (400 mL) 중의 2-A (18.1 g, 78.2 mmol) 용액에 Et3N (23.0 mL, 165 mmol) 및 메탄술포닐클로라이드 (13.4 g, 117 mmol)를 가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 및 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 포화 NaHCO3 (100 mL)로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 수층을 CH2Cl2 (×3)로 추출하였다. 유기상을 합해 건조시킨 후, 농축하여 24.2 g의 조생성물을 제공하였다.
CH3CN (290 mL) 중의 상기 조생성물, (4-머캅토-2-메틸-페녹시)아세트산에틸에스테르 1-C (21.2 g, 93.8 mmol) 및 Cs2CO3 (76.2 g, 234 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 합해 건조시키고, 농축한 후, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc/헥산: 1/10) 28.8 g (84%)의 2-B를 수득하였다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 7.16 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.13 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 4.98 (s, 1 H), 4.65 (s, 2 H), 4.60 (s, 2 H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.56 (s, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 463 (M+Na+).
Figure 112007028330579-PCT00027
에틸 및 메틸 에스테르를 가수분해하는 일반적인 절차 2:
0℃에서 N2하에 THF (576 mL) 중의 2-B (28.8 g, 65.5 mmol) 용액에 1.0 M LiOH (131 mL, 131 mmol)를 가하였다. 0℃에서 45 분간 및 실온에서 2.5 시간 교반한 후에, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1 M HCl로 산성화하여, EtOAc (×3)로 추출하였다. 추출물을 건조시키고, 농축한 후, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 26.7 g (99%)의 {2-메틸-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-알릴술파닐]-페녹시}-아세트산을 수득하였다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.21 (s, 1 H), 7.17 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.14 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 4.99 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 4.65 (s, 4 H), 3.57 (s, 2 H), 2.23 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 435 (M+Na+).
실시예 II:
Figure 112007028330579-PCT00028
화합물 1
2-메틸-2-{2-메틸-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-알릴술파닐]-페녹시}-프로피온산
반응도식 3
Figure 112007028330579-PCT00029
디옥산 (100 mL) 중의 2-브로모-2-메틸-프로피온산에틸에스테르 (8.27 mL, 64 mmol) 및 o-메틸-페놀 (7.60 g, 70.2 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (31.25 g, 96 mmol)을 가하였다. 혼합물을 100℃에서 4 시간 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 용매를 진 공하에 증발시켰다. 잔사를 에테르 중에 용해시킨 다음, 용액을 1 N NaOH로 세정하였다. 건조 후에, 용액을 농축시켜, 9.69 g (68%)의 3-A를 수득하였다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.13 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.87 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 1.59 (s, 6 H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz).
Figure 112007028330579-PCT00030
2-(4-클로로술포닐-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산에틸에스테르
ClSO3H (15.2 mL, 0.229 mol)를 0℃에서 3-A (11.3 g, 0.051 mol)에 서서히 가하였다. 방치하여 온도를 실온으로 가온시켜 1 시간 동안 교반시켰다. 교반 후에, 반응 혼합물을 얼음에 부었다. 고체를 여과하고 진공 건조시켜서 7.7 g (47%)의 3-B를 수득하였다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1 H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 1.70 (s, 6 H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz); MS (ES) m/z: 343 (M+Na+).
Figure 112007028330579-PCT00031
2-(4-머캅토-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산에틸에스테르
EtOH (7.8 mL) 중의 3-B (2.0 g, 6.25 mmol)의 용액에 HCl-디옥산 (4 M, 7.8 mL, 31.2 mmol) 및 주석 분말 (3.7 g, 31.2 mmol)을 가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 환류시킨 다음, 얼음에 부었다. 수용액을 CH2Cl2 (50 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 합해 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 용액을 농축시켜, 3.37 g (∼ 100%)의 3-C를 수득하였다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.12 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.31 (s, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 1.57 (s, 6 H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz); MS (ES) m/z: 255 (M+H+).
Figure 112007028330579-PCT00032
2-메틸-2-{2-메틸-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-알릴술파닐]-페녹시}-프로피온산에틸에스테르
0℃에서 CH2Cl2 (3 mL) 중의 2-A (139 mg, 0.6 mmol) 용액에 Et3N (0.18 mL, 1.28 mmol)을 가한 다음에, MeSO2Cl (0.1 g, 0.9 mmol)를 가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분간 교반한 다음에, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 농축 후에, 조생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중의 50% CH2Cl2), 188 mg의 조중간체를 수득하였다.
아세토니트릴 중의 상기 조중간체, 3-C (183 mg, 0.72 mmol) 및 Cs2CO3 (469 mg, 1.44 mmol)를 실온에서 3 시간 교반하였다. 물 및 Et2O를 가한 후, 유기상을 분리하고, 수상을 Et2O로 추출하였다. 유기층을 합해 건조시키고, 농축한 후, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/EtOAc: 10/1), 140 mg (42%)의 3-D를 수득하였다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 5.12 (s, 1 H), 4.96 (s, 1 H), 4.65 (s, 2H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.58 (s, 6H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 491 (M+Na+).
Figure 112007028330579-PCT00033
3-D (128 mg, 0.27 mmol), THF (0.7 mL), MeOH (1.4 mL) 및 3 N NaOH (0.7 mL)의 혼합물을 25℃에서 4 시간 교반시켰다. 1 N HCl 및 Et2O를 가한 후, 유기상을 분리하고, 수상을 Et2O로 추출하였다. 유기층을 합해 건조시키고, 농축한 후, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2/MeOH: 10/1), 57 mg (47%)의 화합물 1을 수득하였다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.15 (s, 1H), 5.02 (s, 1 H), 4.65 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.59 (s, 6H) ); MS (ES) m/z: 439 (M-H+).
D. 제제 및 투여
본 화합물은 PPAR 델타 작용제이며, 따라서 당뇨병, 심혈관 질환, 대사 X 증후군, 고 콜레스테롤혈증, 저 HDL 콜레스테롤혈증, 고 LDL 콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 아테롬성 동맥경화증, 비만, 및 이들의 합병증 등의 PPAR 델타 매개 증상의 진행을 치료하거나 억제하는데 유용하다. 예를 들면, 당뇨병의 합병증으로는 신경 장애, 신장병 및 망막증 등의 증상을 들 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 치료학적 유효량의 약제학적 조성물을 대상에 투여하는 것을 포함하는, PPAR 델타 매개 증상을 앓는 대상을 치료하는 방법을 특징으로 한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 치료학적 유효량의 약제학적 조성물을 대상에 투여하는 것을 포함하는, 대상에 있어서의 당뇨 병 진행 또는 내당능 이상을 억제하거나 치료하는 방법을 특징으로 한다.
본 발명의 화합물은 투여 목적상 다양한 약제학적 형태로 제형화될 수 있다. 이들 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는 활성 성분으로서, 염기 또는 산 부가염 형태의 유효량의 특정 화합물을 약제학적으로 허용가능한 담체와 친밀히 혼합된다.
담체는 투여에 바람직한 제제 형태에 따라 각종 형태를 취할 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구 투여 또는 비경구 투여에 적합한 단위 제형인 것이 바람직하다. 예를 들면, 경구 제형의 조성물을 제조함에 있어서, 통상의 약제학적 매질 중 임의의 것을 사용할 수 있다. 이들은 예를 들면, 현탁제, 시럽, 엘릭시르 및 용액 등의 경구 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 분제, 환약, 캡슐 및 정제의 경우에는 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕괴제 등의 고체 담체를 들 수 있다. 이들의 투여 용이성을 고려하여, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구용 단위 제형을 나타내고, 이 경우에 고체 약제학적 담체가 통상 사용된다. 비경구 조성물에 대해서는, 담체는 예를 들면 용해성을 돕기 위해 다른 성분이 포함될 수도 있으나, 통상적으로 적어도 대부분은 멸균수를 포함할 것이다. 예를 들면, 주사제는 담체가 식염수, 글루코스 용액, 또는 식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하도록 제조될 수 있다. 주사용 현탁제도 제조될 수 있고, 이 경우에 적당한 액체 담체, 현탁화제 등이 사용될 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 임의로 어떤 성질을 갖는 적절한 첨가제와 소량의 비율로 혼합된 침투촉진제 및/또는 적당한 습윤제를 포함하고, 상기 첨가제는 피부에 심각한 악영향을 끼치지 않는다. 상기 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 하고/하거 나 원하는 조성물을 제조하는데 유용할 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방법, 예를 들면 경피 패치, 스팟 온 (spot-on) 또는 연고로서 투여될 수 있다. 일반식 (I)의 화합물의 산 부가염은 대응하는 염기 형태에 비해 수용해성이 높기 때문에 수성 조성물의 제조시에 더욱 적합하다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 상술한 약제학적 조성물을 투여 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에서 사용되는 투여 단위 형태는 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위이며, 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 협력하여 원하는 치료 효과를 산출하도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 이러한 투여 단위 형태의 예로는 정제 (분할정 또는 코팅정을 포함), 캡슐, 환약, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사제 또는 주사용 현탁제, 티스푼펄 (teaspoonful), 테이블스푼펄 (tablespoonful) 등, 및 이들의 분리된 다중회분 (segregated multiples)이 있다.
약제학적으로 허용가능한 산부가염은 개시된 화합물의 치료적으로 활성인 비독성 산부가염을 포함한다. 후자는 염기 형태를 적절한 산으로 처리하여 편리하게 수득할 수 있다. 적절한 산의 예로는 염산 또는 브롬화수소산 등의 할로겐화수소산; 황산; 질산; 인산 등의 무기산; 또는 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 사이클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 등의 유기산을 들 수 있다. 용어 "부가염"은 또한 개시된 화합물 또는 이들의 염이 형성할 수 있는 용매화물을 포함한다. 이러한 용매화물의 예로는 수화물, 알콜레이트 등이다. 반대로, 염 형태는 알칼리로 처리하여 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
입체 이성질체는 일반식 (I)의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 이성질체를 의미한다. 달리 언급하거나 지시하지 않는다면, 본 화합물의 화학적 표기는 모든 가능한 입체화학적 이성질체의 혼합물을 나타내며, 이 혼합물은 기본 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및 에난티오머를 포함한다. 특히, 입체 중심은 (R) 배열 또는 (S) 배열을 가질 수 있으며, 이가 사이클릭 포화 라디칼 상의 치환기는 시스 배열 또는 트란스 배열을 가질 수 있다. 본 발명은 개시된 화합물의 디아스테레오머를 포함한 입체 이성질체 및 개시된 화합물이 임의 비율로 존재하는 이들의 혼합물을 포함한다. 개시된 화합물은 또한 이의 토토머 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태를 상기 및 하기 식에 명확하게 나타내지는 않았지만 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 한다.
PPAR 델타에 의해 매개된 질환 또는 증상을 치료하는데 있어서의 당업자들은 이후 기술된 시험 결과 및 다른 정보로부터 1일 유효량을 용이하게 결정할 수 있다. 일반적으로, 치료학적 유효량은 체중 1 kg당 0.001 내지 5 mg, 보다 바람직하게는 체중 1 kg당 0.01 내지 0.5 mg이다. 치료학적 유효량은 1일 중 2, 3, 4 또는 그 이상의 서브 투여량으로 적절한 간격으로 투여하는 것이 적합할 것이다. 이러한 서브 투여량은 단위 투여 형태 당 0.05 mg 내지 250 mg 또는 750 mg, 특히 0.5 내지 50 mg의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로서 제형화될 수 있다. 예로서 2 mg, 4 mg, 7 mg, 10 mg, 15 mg, 25 mg 및 35 mg의 투여 형태가 포함된다. 본 발명의 화합물은 또한 서방성 또는 피하 또는 경피 패치제로 제조될 수 있다. 개시된 화합물은 또한 스프레이 또는 다른 국소 또는 흡입제로 제형화될 수 있다.
정확한 투여량 및 투여 빈도는 당업자들에게 잘 알려진 바와 같이, 사용되는 일반식 (I)의 특정 화합물, 특정 치료 증상, 치료 증상의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중 및 전신적인 신체 상태뿐만 아니라 환자가 취할 수 있는 다른 약물 치료에 따라 달라진다. 또한, 상기 1일 유효량은 치료 환자의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가기준에 따라 증감될 수 있다. 따라서, 본 명세서에 언급된 1일 유효량 범위는 단지 지침으로 주어졌을 뿐이다.
다음 섹션은 개시된 화합물 및 조성물의 용도에 관한 상세한 정보를 포함한다.
E. 용도
본 발명의 화합물은 예컨대 PPAR 델타 작용제, 바람직하게는 PPAR 알파/델타 듀얼 작용제로서 약제학적으로 활성적이다. 본 발명의 한 측면에 따라, 화합물은 10 이상, 바람직하게는 15, 25, 30, 50 또는 100 이상의 활성 지수 (예: PPAR 알파/감마 효력에 대한 PPAR 델타 효력)를 갖는 선택적 PPAR 델타 작용제인 것이 바람직하다. 본 발명의 한 측면에 따르면, 화합물은 듀얼 PPAR 알파 및 PPAR 델타 작용제이다.
본 발명에 따르면, 개시된 화합물 및 조성물은 다음과 같은 증상 및 질환의 치료 및 예방과 관련된 증후를 개선하는데 유용하다: 제 I 상 고지혈증, 임상전 고지혈증, 제 II 상 고지혈증, 고혈압증, CAD (관동맥 질환), 아테롬성 동맥경화증, 관상동맥성 심장병, 심혈관 질환, 고 콜레스테롤혈증, 및 고 트리글리세리드혈증, II형 당뇨병, 인슐린 저항성, 내당능 이상, 이상지질혈증, 및 저 HDL-C. 본 발명의 바람직한 화합물은 저밀도 리포단백질 (LDL), 중간 밀도 리포단백질 (IDL) 및/또는 소밀도 LDL 및 다른 아테롬성 분자, 또는 아테롬성 동맥경화성 합병증을 유발하는 다른 분자의 혈청 농도를 저하시켜 심혈관계 합병증을 감소키는데 유용하다. 바람직한 화합물은 고밀도 리포단백질 (HDL)의 혈청 농도를 상승시키고, 트리글리세리드, LDL 및/또는 유리 지방산의 혈청 농도를 저하시키는데 유용하다. 공복시 혈장 글루코스 (FPG)/HbA1c를 저하시키는 것이 또한 바람직하다.
PPAR 알파 매개 질환은 X 증후군 (또는 대사 증후군), 이상지질혈증, 고혈압, 비만, 인슐린 저항성, 공복 혈당 장애, II형 당뇨병, 아테롬성 동맥경화증, 비알콜성 지방성 간염, 고 콜레스테롤혈증, 고 트리글리세리드혈증, 및 저 HDL-C을 들 수 있다.
본 발명의 한 측면에 따르면, 개시된 화합물은 PAR 델타 매개 증상 및 임의로 추가의 PPAR 알파 매개 증상의 진행을 치료하거나 억제하는 방법에 사용될 수 있으며, 상기 방법은 본 발명의 약제학적 유효량의 조성물을 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 하나의 측면은 PPAR 델타 매개 증상이 고지혈증, 아테롬성 동맥경화증, 심혈관 질환, 고 콜레스테롤혈증, II형 당뇨병, 인슐린 저항성 및 내당능 이상, 및 본 명세서에 개시된 다른 증상 중에서 선택되고; PPAR 알파 매개 증상이 X 증후군 (또는 대사 증후군), 이상지질혈증, 고혈압, 비만, 및 공복 혈당 장 애, 인슐린 저항성, II형 당뇨병 및 본 명세서에 개시된 다른 증상 중에서 선택되는 사용 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 약제학적 유효량의 조성물을 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 적어도 하나의 PPAR 델타 매개 증상 및 적어도 하나의 PPAR 알파 매개 증상을 치료하는 방법이다.
본 발명은 또한 하나 이상의 개시된 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 제한없이 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다.
1. 투여량
당업자들은 연령, 체중, 전체적인 건강, 치료를 요하는 증상 형태 및 다른 약물 치료의 존재 등의 인자를 고려하여 공지된 방법에 따라 환자에 적절한 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 일반적으로, 유효량은 표준 체중의 성인 대상에 대하여 1일 체중 1 kg당 0.1 내지 1,000 mg, 바람직하게는 1 내지 300 mg일 것이며, 1일 투여량은 10 내지 5,000 mg일 것이다. 캡슐, 정제 또는 다른 제형 (예: 액제 및 필름 코팅 정제)은 10, 15, 25, 35, 50 mg, 60 mg 및 100 mg 등의 5 내지 200 mg일 수 있으며, 개시된 방법에 따라 투여될 수 있다.
2. 제제
투여 단위 형태는 정제, 캡슐, 환약, 분제, 과립, 수성 및 비수성 경구용 용액 및 현탁액, 및 개별 투여량으로 세분하기에 적합한 컨테이너에 패킹된 비경구용 용액을 포함한다. 투여 단위 형태는 또한 피하 임플란트 등의 방출 제어 제제를 포함하여 다양한 투여 방법에 적합하게 할 수 있다. 투여 방법은 경구, 직장, 비 경구 (정맥, 근육내, 피하), 낭내, 질내, 복막내, 방광내, 국소 (점적제, 분제, 연고, 겔 또는 크림) 및 흡입 (구강내 또는 비강내 스프레이)을 포함한다.
비경구 제제는 약제학적으로 허용가능한 수성 또는 비수성 용액, 분산제, 현탁제, 에멀젼 및 이들 제제의 멸균 분말을 포함한다. 담체의 예로는 물, 에탄올, 폴리올 (프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜), 식물유 및 에틸올레에이트 등의 주사가능한 유기 에스테르를 들 수 있다. 레시틴 등의 코팅, 계면활성제를 사용하거나 적절한 입자 크기를 유지함으로써 유동성을 유지할 수 있다. 고형 제형의 담체로는 (a) 충전제 또는 증량제, (b) 결합제, (c) 보습제, (d) 붕괴제, (e) 용해 지연제, (f) 흡수 촉진제, (g) 흡착제, (h) 윤활제, (i) 완충제 및 (j) 추진제가 포함된다.
조성물은 또한 방부제, 습윤제, 에멀화제 및 분산제 등의 보조제; 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 및 소르브산 등의 항균제; 당 또는 염화나트륨 등의 등장제; 모노스테아르산알루미늄 및 젤라틴 등의 흡수 연장제; 및 흡수 증강제를 함유할 수 있다.
3. 병용 요법
본 발명의 화합물은 다른 약제학적 활성제와 병용하여 사용될 수 있다. 이들 제제는 고지혈증 치료약, 및 스타틴계 약제 및 피브레이트 등의 혈압 강하제를 포함한다.
동일한 조성물로 제형화되는지의 여부에 관계없이, 개시된 약제학적 조성물 또는 개시된 복합약의 치료 및 예방 목적을 위한 유효량을 결정하는 방법은 당업계 에 공지되어 있다. 치료 목적으로, 본 명세서에 사용된 용어 "공동으로 유효한 양"은 치료하고자 하는 질환 또는 장애의 증상의 완화를 포함하여 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 추구하는 조직계, 동물 또는 인간에 있어서의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 단독 또는 병용으로 사용되는 각각의 활성 화합물 또는 약제의 양을 말한다. 예방 목적 (즉, 질환의 발병 또는 진행 억제)의 경우, 본 명세서에 사용된 용어 "공동으로 유효한 양"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 추구하는 대상에 있어서의 질환의 발병 또는 진행을 치료하거나 억제하는 단독 또는 병용으로 사용되는 각각의 활성 화합물 또는 약제의 양을 말한다. 따라서, 본 발명은 예를 들면, (a) 각 약제가 독립적으로 치료학적 또는 예방적으로 유효한 양으로 투여되거나; (b) 병용되는 적어도 하나의 약제가 단독으로 투여되는 경우에는 치료량 이하 또는 예방량 이하이지만, 본 발명에 따른 제 2 또는 추가의 약제와 병용하여 투여되는 경우에는 치료적 또는 예방적인 양으로 투여되거나; (c) 2개의 (또는 그 이상의) 약제가 단독으로 투여되는 경우에는 치료량 이하 또는 예방량 이하이지만, 함께 투여되는 경우에는 치료적 또는 예방적인 양으로 투여되는 2개 이상의 약제의 복합약을 제공한다.
항당뇨병약은 표적 기관 및 조직에서 인슐린 효력을 증강시켜 말초 인슐린 저항성을 감소시키는 티아졸리딘디온 및 비티아졸리딘디온 인슐린 저항성 개선약을 포함한다.
하기 제제 중 일부는 특정 인슐린 반응성 유전자의 전사를 증가시키는 핵내 수용체 퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체 감마 (PPARγ)를 결합시키고 활성화시키는 것으로 알려져 있다. PPAR 감마 작용제의 예로는 다음과 같은 티아졸리딘디온이 있다:
(1) 로시글리타존 (2,4-티아졸리딘디온, 5-((4-(2-(메틸-2-피리디닐아미노)에톡시)페닐)메틸)-, (Z)-2-부텐디오에이트 (1:1) 또는 5-((4-(2-(메틸-2-피리디닐아미노)에톡시)페닐)메틸)-2,4-티아졸리딘디온, AVANDIA로서 공지됨; 또한 BRL 49653, BRL 49653C, BRL 49653c, SB 210232, 또는 로시글리타존 말레에이트로도 공지됨);
(2) 피오글리타존 (2,4-티아졸리딘디온, 5-((4-(2-(5-에틸-2-피리디닐)에톡시)페닐)메틸)-, 모노하이드로클로라이드, (+-)- 또는 5-((4-(2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시)페닐)메틸)-2,4-티아졸리딘디온, ACTOS, ZACTOS 또는 GLUSTIN으로서 공지됨; 또한 AD 4833, U 72107, U 72107A, U 72107E, 피오글리타존 하이드로클로라이드 (USAN)로도 공지됨);
(3) 트로글리타존 (5-((4-((3,4-디하이드로-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)메톡시)페닐)메틸)-2,4-티아졸리딘디온, NOSCAL, REZULIN, ROMOZIN 또는 PRELAY로서 공지됨; 또한 CI 991, CS 045, GR 92132, GR 92132X로도 공지됨);
(4) 이사글리타존 ((+)-5-[[6-[(2-플루오로페닐)메톡시]-2-나프탈레닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온 또는 5-((6-((2-플루오로페닐)메톡시)-2-나프탈레닐)메틸-2,4-티아졸리딘디온 또는 5-(6-(2-플루오로벤질옥시)나프탈렌-2-일메틸)티아졸리딘-2,4-디온, 또한 MCC-555 또는 네오글리타존으로도 공지됨); 및
(5) 5-BTZD.
또한, 인슐린 감작제로서 작용하는 비티아졸리딘디온은 하기의 것을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다:
(1) JT-501 (JTT 501, PNU-1827, PNU-716-MET-0096 또는 PNU 182716: 이속사졸리딘-3,5-디온, 4-((4-(2-페닐-5-메틸)-1,3-옥사졸릴)에틸페닐-4)메틸-);
(2) KRP-297 (5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)-2-메톡시-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)벤즈아미드 또는 5-((2,4-디옥소-5-티아졸리디닐)메틸)-2-메톡시-N-((4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)벤즈아미드); 및
(3) 파글리타자르 (Farglitazar) (L-티로신, N-(2-벤조일페닐)-o-(2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에틸)- 또는 N-(2-벤조일페닐)-0-(2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에틸)-L-티로신, 또는 GW2570 또는 GI-262570).
PPAR 감마, SPPAR 감마 및/또는 PPAR 델타/감마 작용제 활성 등의 PPAR 조절 활성을 갖는 다른 제제가 또한 알려져 있다. 이의 예로는 하기에 예시된다:
(1) AD 5075;
(2) R 119702 ((+-)-5-(4-(5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질)티아졸린-2,4-디온 하이드로클로라이드, 또는 CI 1037 또는 CS 011);
(3) CLX-0940 (퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체 알파 작용제/퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체 감마 작용제);
(4) LR-90 (2,5,5-트리스(4-클로로페닐)-1,3-디옥산-2-카복실산, PPAR 델타/γ 작용제);
(5) 툴라릭 (Tularik) (PPARγ 작용제);
(6) CLX-0921 (PPARγ 작용제);
(7) CGP-52608 (PPAR 작용제);
(8) GW-409890 (PPAR 작용제);
(9) GW-7845 (PPAR 작용제);
(10) L-764406 (PPAR 작용제);
(11) LG-101280 (PPAR 작용제);
(12) LM-4156 (PPAR 작용제);
(13) 리사레스타트 (Risarestat) (CT-112);
(14) YM 440 (PPAR 작용제);
(15) AR-H049020 (PPAR 작용제);
(16) GW 0072 (4-(4-((2S,5S)-5-(2-(비스(페닐메틸)아미노)-2-옥소에틸)-2-헵틸-4-옥소-3-티아졸리디닐)부틸)벤조산);
(17) GW 409544 (GW-544 또는 GW-409544);
(18) NN 2344 (DRF 2593);
(19) NN 622 (DRF 2725);
(20) AR-H039242 (AZ-242);
(21) GW 9820 (피브레이트);
(22) GW 1929 (N-(2-벤조일페닐)-0-(2-(메틸-2-피리디닐아미노)에틸)-L-티로신, GW 2331, PPAR 알파/γ 작용제로서 공지됨);
(23) SB 219994 ((S)-4-(2-(2-벤족사졸릴메틸아미노)에톡시)-알파-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠프로판산 또는 3-(4-(2-(N-(2-벤족사졸릴)-N-메틸아미노)에톡시)페닐)-2(S)-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로피온산 또는 벤젠프로판산, 4-(2-(2-벤족사졸릴메틸아미노)에톡시)-알파-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-, (알파S)-, PPAR 알파/γ 작용제);
(24) L-796449 (PPAR 알파/γ 작용제);
(25) 페노피브레이트 (프로판산, 2-[4-(4-클로로벤조일)페녹시]-2-메틸-, 1-메틸에틸에스테르, TRICOR, LIPCOR, LIPANTIL, LIPIDIL MICRO PPAR 알파 작용제로서 공지됨);
(26) GW-9578 (PPAR 알파 작용제);
(27) GW-2433 (PPAR 알파/γ 작용제);
(28) GW-0207 (PPARγ 작용제);
(29) LG-100641 (PPARγ 작용제);
(30) LY-300512 (PPARγ 작용제);
(31) NID525-209 (NID-525);
(32) VDO-52 (VDO-52);
(33) LG 100754 (퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체 작용제);
(34) LY-510929 (퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체 작용제);
(35) 벡사로텐 (4-(1-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐)에테닐)벤조산, TARGRETIN, TARGRETYN, TARGREXlN으로서 공지됨; LGD 1069, LG 100069, LG 1069, LDG 1069, LG 69, RO 264455로도 공지됨); 및
(36) GW-1536 (PPAR 알파/γ 작용제).
(B) 그밖의 다른 인슐린 감작제는 다음의 것들을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다:
(1) INS-1 (D-키로 이노시톨 또는 D-1,2,3,4,5,6-헥사하이드록시사이클로헥산);
(2) 단백질 티로신 포스파타제 1B (PTP-1B) 저해제;
(3) 글리코겐 신타제 키나제-3 (GSK3) 저해제;
(4) 베타 3 아드레날린 수용체 작용제, 예를 들면 ZD 2079 ((R)-N-(2-(4-(카복시메틸)페녹시)에틸)-N-(2-하이드록시-2-펜에틸)암모늄 클로라이드, ICI D 2079로도 공지됨) 또는 AZ 40140;
(5) 글리코겐 포스포릴라제 저해제;
(6) 프럭토스-1,6-비스포스파타제 저해제;
(7) 크롬 피콜리네이트, 바나딜 술페이트 (바나듐 옥시술페이트);
(8) KP 102 (유기 바나듐 화합물);
(9) 크롬 폴리니코티네이트;
(10) 칼륨 채널 작용제 NN 414;
(11) YM 268 (5,5'-메틸렌-비스(1,4-페닐렌)비스메틸렌비스(티아졸리딘-2,4-디온);
(12) TS 971;
(13) T 174 ((+-)-5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)-2-(2-나프틸메틸)벤족사졸);
(14) SDZ PGU 693 ((+)-트란스-2(S-((4-클로로페녹시)메틸)-7알파-(3,4-디클로로페닐)테트라하이드로피롤로(2,1-b)옥사졸-5(6H)-온);
(15) S 15261 ((-)-4-(2-((9H-플루오렌-9-일아세틸)아미노)에틸)벤조산 2-((2-메톡시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)에틸에스테르);
(16) AZM 134 (알리자임 (Alizyme));
(17) ARIAD;
(18) R 102380;
(19) PNU 140975 (1-(히드라지노이미노메틸)히드라지노)아세트산;
(20) PNU 106817 (2-(히드라지노이미노메틸)히드라지노)아세트산;
(21) NC 2100 (5-((7-(페닐메톡시)-3-퀴놀리닐)메틸)-2,4-티아졸리딘디온;
(22) MXC 3255;
(23) MBX 102;
(24) ALT 4037;
(25) AM 454;
(26) JTP 20993 (2-(4-(2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시)벤질)-말론산 디메틸디에스테르);
(27) 덱슬리포탐 (Dexlipotam) (5(R)-(1,2-디티올란-3-일)펜탄산, (R) 알파 리포산 또는 (R)-티옥트산으로도 공지됨);
(28) BM 170744 (2,2-디클로로-12-(p-클로로페닐)도데칸산);
(29) BM 152054 (5-(4-(2-(5-메틸-2-(2-티에닐)옥사졸-4-일)에톡시)벤조티엔-7-일메틸)티아졸리딘-2,4-디온);
(30) BM 131258 (5-(4-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시)벤조티엔-7-일메틸)티아졸리딘-2,4-디온);
(31) CRE 16336 (EML 16336);
(32) HQL 975 (3-(4-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시)페닐)-2(S)-(프로필아미노)프로피온산);
(33) DRF 2189 (5-((4-(2-(1-인돌릴)에톡시)페닐)메틸)티아졸리딘-2,4-디온);
(34) DRF 554158;
(35) DRF-NPCC;
(36) CLX 0100, CLX 0101, CLX 0900 또는 CLX 0901;
(37) 이카파B 키나제 (IKK B) 저해제;
(38) 미토겐 활성화 단백질 키나제 (MAPK) 저해제
p38 MAPK 자극제;
(39) 포스파티딜-이노시타이드 트리포스페이트;
(40) 인슐린 리사이클 수용체 저해제;
(41) 글루코스 수송 4 조절제;
(42) TNF-α 길항제;
(43) 형질 세포 분화 항원-1 (PC-1) 길항제;
(44) 지방세포 지질 결합 단백질 (ALBP/aP2) 저해제;
(45) 포스포글리칸;
(46) 갈파란 (Galparan);
(47) 레셉트론 (Receptron);
(48) 섬세포 성숙 인자;
(49) 인슐린 촉진 인자 (IPF 또는 인슐린 촉진 인자-1);
(50) 결합 단백질과 커플링된 소마토메딘 C (IGF-BP3, IGF-BP3, SomatoKine으로도 공지됨);
(51) Diab II (V-411로서 공지됨) 또는 글루카닌 (Biotech Holdings Ltd. 또는 Volque Pharmaceutical 제);
(52) 글루코스-6 포스파타제 저해제;
(53) 지방산 글루코스 수송 단백질;
(54) 글루코코르티코이드 수용체 길항제; 및
(55) 글루타민:프럭토스-6-포스페이트 아미도트란스페라제 (GFAT) 조절제.
(C) 간 글루코스 생산을 감소시키고 글루코스 섭취를 증가시키는 비구아나이드. 이들의 예로는 다음과 같은 메트포르민을 들 수 있다:
(1) 1,1-디메틸비구아나이드 (예: 메트포르민 - DepoMed, 메트포르민 - Biovail Corporation 또는 METFORMIN GR (메트포르민 위 체류 폴리머)); 및
(2) 메트포르민 하이드로클로라이드 (N,N-디메틸이미도디카본이미드 디아미 드 모노하이드로클로라이드, LA 6023, BMS 207150, GLUCOPHAGE 또는 GLUCOPHAGE XR 로도 공지됨).
(D) 알파-글루코시다제를 저해하는 알파-글루코시다제 저해제. 알파-글루코시다제는 프럭토스를 글루코스로 전환시켜 탄수화물의 소화를 지연시킨다. 이어서소화되지 않은 탄수화물을 장에서 분해하여 식후 글루코스 피크를 감소시킨다. 이들의 예로는 다음의 것들을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다:
(1) 아카보스 (D-글루코스, O-4,6-디데옥시-4-(((1S-(1알파, 4알파, 5베타, 6알파))-4,5,6-트리하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-사이클로헥센-1-일)아미노)-알파-D-글루코피라노실-(1-4)-0-알파-D-글루코피라노실-(1-4)-, AG-5421, Bay-g-542, BAY-g-542, GLUCOBAY, PRECOSE, GLUCOR, PRANDASE, GLUMIDA, 또는 ASCAROSE로도 공지됨);
(2) 미글리콜 (3,4,5-피페리딘트리올, 1-(2-하이드록시에틸)-2-(하이드록시메틸)-, (2R(2알파, 3베타, 4알파, 5베타))- 또는 (2R,3R,4R,5S)-1-(2-하이드록시에틸)-2-(하이드록시메틸-3,4,5-피페리딘트리올, BAY 1099, BAY M 1099, BAY-m-1099, BAYGLITOL, DIASTABOL, GLYSET, MIGLIBAY, MITOLBAY, PLUMAROL로도 공지됨);
(3) CKD-711 (0-4-데옥시-4-((2,3-에폭시-3-하이드록시메틸-4,5,6-트리하이드록시사이클로헥산-1-일)아미노)-알파-b-글루코피라노실-(1-4)-알파-D-글루코피라노실-(1-4)-D-글루코피라노스);
(4) 에미글리테이트 (4-(2-((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-트리하이드록시-2-(하이드록시메틸)-1-피페리디닐)에톡시)벤조산에틸에스테르, BAY o 1248 또는 MKC 542로도 공지됨);
(5) MOR 14 (3,4,5-피페리딘트리올, 2-(하이드록시메틸)-1-메틸-, (2R-(2알파, 3베타, 4알파, 5베타))-, N-메틸데옥시노지리마이신 또는 N-메틸모라놀린으로도 공지됨); 및
(6) 보글리보스 (3,4-디데옥시-4-((2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸)아미노)-2-C-(하이드록시메틸)-D-에피-이노시톨 또는 D-에피-이노시톨, 3,4-디데옥시-4-((2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸)아미노)-2-C-(하이드록시메틸)-, A 71100, AO 128, BASEN, GLUSTAT, VOGLISTAT로도 공지됨).
(E) 인슐린은 규칙 또는 단시간 작용형, 중간시간 작용형 및 장시간 작용형 인슐린, 비주사용 또는 흡입 인슐린, 조직 선택적 인슐린, 글루코포스포키닌 (D-키로이노시톨), 인슐린 유사체, 예를 들면 천연 아미노산 서열과의 차이가 적은 인슐린 분자 및 인슐린의 소형 분자 모방체 (인슐린 모방체) 및 엔도좀 조절제를 포함한다. 이들의 예로는 다음의 것들을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다:
(1) 비오타 (Biota);
(2) LP 100;
(3) (SP-5-21)-옥소비스(1-피롤리딘카보디티오에이토-S,S')바나듐,
(4) 인슐린 아스파르트 (인간 인슐린 (28B-L-아스파르트산) 또는 B28-Asp-인슐린, 인슐린 X14, INA-X14, NOVORAPID, NOVOMIX 또는 NOVOLOG로도 공지됨);
(5) 인슐린 데테미르 (detemir) (인간 29B-(N6-(1-옥소테트라데실)-L-리신)-(1A-21A), (1B-29B)-인슐린 또는 NN 304);
(6) 인슐린 리스프로 (lispro) ("28B-L-리신-29B-L-프롤린 인간 인슐린 또는 Lys(B28), Pro(B29) 인간 인슐린 유사체, lys-pro 인슐린, LY 275585, HUMALOG, HUMALOG MIX 75/25 또는 HUMALOG MIX 50/50으로도 공지됨);
(7) 인슐린 글라르긴 (인간 (A21-글리신, B31-아르기닌, B32-아르기닌) 인슐린 HOE 901, LANTUS, OPTISULIN으로도 공지됨);
(8) 지속형 인슐린 아연 현탁액 (Ultralente), HUMULIN U 또는 ULTRALENTE로도 공지됨;
(9) 인슐린 아연 현탁액 (Lente), 70% 결정성 및 30% 무정형 인슐린 현탁액, LENTE ILETIN II, HUMULIN L 또는 NOVOLIN L로도 공지됨;
(10) HUMULIN 50/50 (50% 이소판 인슐린 및 50% 인슐린 주사);
(11) HUMULIN 70/30 (70% 이소판 인슐린 NPH 및 30% 인슐린 주사), NOVOLIN 70/30, NOVOLIN 70/30 PenFill, NOVOLIN 70/30 프리필드 (Prefilled)로도 공지됨;
(12) 인슐린 이소판 현탁액, 예를 들면 NPH ILETIN II, NOVOLIN N, NOVOLIN N PenFill, NOVOLIN N 프리필드, HUMULIN N;
(13) ILETIN II 레귤러 (Regular), NOVOLIN R, VELOSULIN BR, NOVOLIN R PenFill, NOVOLIN R 프리필드, HUMULIN R 또는 레귤러 U-500 (농축) 등의 레귤러 인슐린 주사;
(14) ARIAD;
(15) LY 197535;
(16) L-783281; 및
(17) TE-17411.
(F) 인슐린 분비 조절제, 예를 들면:
(1) 글루카곤 유사 펩타이드-1 (GLP-1) 및 이의 모방체;
(2) 글루코스-인슐린 분비 촉진 펩타이드 (GIP) 및 이의 모방체;
(3) 엑센딘 및 이의 모방체;
(4) 디펩틸 프로테아제 (DPP 또는 DPPIV) 저해제, 예를 들면 (4a) DPP-728 또는 LaF 237 (2-피롤리딘카보니트릴, 1-(((2-((5-시아노-2-피리디닐)아미노)에틸)아미노)아세틸), NVP-DPP-728, DPP-728A, LAF-237로서 공지됨);
(4b) P 3298 또는 P32/98 (디-(3N-((2S,3S)-2-아미노-3-메틸-펜타노일)-1,3-티아졸리딘)푸마레이트);
(4c) TSL 225 (트립토필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산);
(4d) 발린 피롤리다이드 (발피르 (valpyr));
(4e) 1-아미노알킬이소퀴놀리논-4-카복실레이트 및 이의 유사체;
(4f) SDZ 272-070 (1-(L-발릴)피롤리딘);
(4g) TMC-2A, TMC-2B 또는 TMC-2C;
(4h) 디펩타이드 니트릴 (2-시아노피롤로다이드);
(4i) CD26 저해제; 및
(4j) SDZ 274-444;
(5) 글루카곤 길항제, 예를 들면 AY-279955; 및
(6) 프람린타이드 (AC-137, Symlin, 트리프로-아밀린 또는 프람린타이드 아 세테이트)를 포함하나 이들에 한정되지 않는 아밀린 작용제.
본 화합물은 또한 기존의 PPAR 감마 작용제를 사용하여 얻어진 것보다 체중을 거의 또는 전혀 증가시킴이 없이 인슐린 감수성을 증가시킬 수 있다. 경구 항당뇨병약은 인슐린, 술포닐우레아, 비구아나이드, 메글리타이니드, AGI's, PPAR 알파 작용제 및 PPAR 감마 작용제 및 듀얼 PPAR 알파/감마 작용제를 포함할 수 있다.
본 화합물은 또한 지방 및/또는 지질 대사를 증가시켜 체중을 감량시키거나, 지방 중량을 감소시키거나, 체질량지수를 저하시키거나, 지질을 저하시키거나 (예: 트리글리세리드 저하) 또는 비만 또는 과체중 상태를 치료하는 방법을 제공할 수 있다. 고지혈증 치료약의 예로는 담즙산 결합제 (sequestrant), 피브르산 유도체, 니코틴산 및 HMGCoA 리덕타제 저해제를 들 수 있다. 구체적인 예로는 스타틴, 예컨대 리피토르 (LIPITOR)®, 조코르 (ZOCOR)®, 프라바콜 (PRAVACHOL)®, 레스콜 (LESCOL)® 및 메바코르 (MEVACOR)®, 및 피타바스타틴 (니스바스타틴) (Nissan, Kowa Kogyo, Sankyo, Novartis) 및 이의 지속 방출성 제제, 예를 들면 ADX-159 (지속 방출성 로바스타틴), 및 콜레스티드 (Colestid), 로콜레스 (Locholest), 쿼스트란 (Questran), 아트로미드 (Atromid), 로피드 (Lopid) 및 트리코르 (Tricor)를 들 수 있다.
혈압 강하제의 예로는 강압약, 예컨대 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 저해제 (Accupril, Altace, Captopril, Lotensin, Mavik, Monopril, Prinivil, Univasc, Vasotec 및 Zestril), 아드레날린 차단약 (예: Cardura, Dibenzyline, Hylorel, Hytrin, Minipress 및 Minizide), 알파/베타 아드레날린 차단약 (예: Coreg, Normodyne 및 Trandate), 칼슘 채널 차단약 (예: Adalat, Calan, Cardene, Cardizem, Covera-HS, Dilacor, DynaCirc, Isoptin, Nimotop, Norvace, Plendil, Procardia, Procardia XL, Sula, Tiazac, Vascor 및 Verelan), 이뇨제, 안지오텐신 II 수용체 길항제 (예: Atacand, Avapro, Cozaar 및 Diovan), 베타 아드레날린 차단약 (예: Betapace, Blocadren, Brevibloc, Cartrol, Inderal, Kerlone, Lavatol, Lopressor, Sectral, Tenormin, Toprol-XL 및 Zebeta), 혈관확장제 (예: Deponit, Dilatrate, SR, Imdur, Ismo, Isordil, Isordil Titradose, Monoket, Nitro-Bid, Nitro-Dur, Nitrolingual Spray, Nitrostat 및 Sorbitrate) 및 이들의 복합약 (예: Lexxel, Lotrel, Tarka, Teczem, Lotensin HCT, Prinzide, Uniretic, Vaseretic, Zestoretic)을 들 수 있다.
F. 생물학적 실시예
PPAR 수용체의 트랜스펙션 분석법
HEK293 세포를 10% FBS 및 글루타민 (Invitrogen)으로 보충된 DMEM/F12 배지에서 증식시키고, 37℃에서 5% CO2 인큐베이터에서 인큐베이션하였다. 세포를 2개의 포유동물 발현 플라스미드, 즉 효모 GAL4 DNA 결합 도메인에 융합된 PPARα, γ 또는 δ의 리간드 결합 도메인을 코딩하는 DNA 서열을 포함하는 플라스미드 및 형 루시페라제 (firefly luciferase) cDNA 리포터에 융합된 효모 GAL4 (UAS)의 프로모터 서열을 포함하는 플라스미드로 무혈청 배지 (Opti-MEM, Invitrogen) 중에서 DMRIE-C 시약 (Invitrogen)을 사용하여 코트랜스펙션 (co-transfection)시켰다. 그 다음날, 배지를 5% 활성탄 처리된 혈청 (Hyclone) 및 글루타민으로 보충된 DMEM/F12 배지로 교환하였다. 6 시간 후에, 세포를 트립신 처리하고, 96 웰 플레이트에 50,000개 세포/웰의 밀도로 파종한 다음, 상기와 같이 하룻밤 동안 인큐베이션하였다. 그 다음에, 세포를 시험 화합물 또는 비히클로 처리하고, 상기와 같이 18 내지 24 시간동안 인큐베이션하였다. 스테디-글로 루시페라제 분석 키트 (Steady-Glo Luciferase Assay Kit; Promega 제)를 사용하여 루시페라제 리포터 활성을 측정하였다. DMRIE-C 시약은 GIBCO Cat. No. 10459-014로 시판되는 제품이었다. OPTI-MEM I 리듀스트 세럼 미디엄 (Reduced Serum Medium)은 GIBCO (Cat. No. 31985) 제이었다. 스테디-글로 루시페라제 분석 키트는 Promega (Part# E254B) 제이었다.
다양한 실시예 화합물을 제조하여 시험하여, 여러 시험관내 결과를 얻었다. 이하에 대표적인 화합물 및 데이터를 나타내며; 일부의 경우 다수의 EC50이 나타난 것은 다중 측정치를 취한 것이다. 물론, 일반식 (I)의 상이한 화합물은 하기의 한 화합물과 동일한 활성을 갖지 않을 수 있다.
표 2:
시험관내 데이터
화합물 번호 EC50 (PPAR 델타) nM EC50 (PPAR 감마) nM EC50 (PPAR 알파) nM
2 41.5 899 900
G. 기타 실시형태
본 발명의 특징 및 원리가 본 발명에 관한 설명, 실시예 및 청구의 범위에 예시된다. 본 발명이 다양하게 개작 및 변형가능한 것이 당업자들에게는 자명할 것이며, 이와 같은 기타 실시형태도 본 발명의 범주 내에 포함된다. 본 명세서에 인용된 공보는 전체로서 참조로 포함된다.

Claims (40)

  1. 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112007028330579-PCT00034
    상기 식에서,
    X는 공유결합, S 및 O 중에서 선택되고;
    Y는 S 또는 O이며;
    Z는 O 또는 CH2 이나, Y가 O이면 Z는 O이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 H, C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시, 할로 및 NRaRb (여기서, Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1 - 3알킬이다) 중에서 선택되며;
    R3 및 R4는 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1 -5알킬, 하이드록시, C2 - 4아실, C1 - 4알콕시 및 NRcRd (여기서, Rc 및 Rd는 독립적으로 H 또는 C1 - 3알킬이나, R3 및 R4는 둘다 H가 아니다) 중에서 선택되고;
    R5 및 R6는 독립적으로 H, C1 - 8알킬 및 치환된 C1 - 8알킬이나, R5 및 R6는 둘다 H가 아니며;
    R7은 H, 할로, C1 - 8알킬 및 페닐 중에서 선택되고;
    R8 및 R9는 독립적으로 할로, 페닐, C1 - 9알킬, C1 - 8알콕시, C2 - 9알케닐, C2 - 9알케닐옥시, C3 - 7사이클로알킬, C3 - 7사이클로알콕시, C3 - 7사이클로알킬-C1 - 7알킬, C3 - 7사이클로알킬-C1 - 7알콕시, C3 - 7사이클로알킬옥시-C1 - 6알킬 및 C3 - 7사이클로알킬옥시-C1 - 7알콕시 중에서 선택되거나, R8 및 R9는 함께 C1 - 9알킬리데닐 또는 C3 - 9알케닐리데닐을 형성하거나, R8, R9 및 이들이 결합되어 있는 탄소 원자는 함께 C3 - 7사이클로알킬 또는 5원환 또는 6원환 헤테로사이클릴을 형성하며;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    m은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서, X가 S 또는 O인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, X가 O인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, Y가 O인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, Y가 S인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, Z가 O인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, Z가 CH2인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, m이 1인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, m이 2인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, n이 1인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, R1 및 R2가 독립적으로 H, C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시, F, Cl 및 Br 중에서 선택되는 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서, R1 및 R2가 독립적으로 H, 메틸, 메톡시, F 및 Cl 중에서 선택되는 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서, R3 및 R4가 독립적으로 H, 할로, 시아노, 아세틸, C1 - 2알킬 및 C1 - 2알콕시 중에서 선택되는 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서, R3이 독립적으로 H, F, Cl, 하이드록시, 메틸 및 메톡시 중에서 선택되는 화합물.
  15. 제 13 항에 있어서, R4가 독립적으로 F, Cl, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 클로로디플루오로메틸, 클로로디플루오로메톡시, 디클로로플루오로메틸 및 디클로로플루오로메톡시 중에서 선택되는 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서, R3이 메틸, 메톡시, H, Cl, Br, I, OH, -CH(CF3)2, CF3, -OCF3, -N(CH3)2, -0-CH2COOH 및 -COCH3 중에서 선택되고, R4가 H, Cl 및 메틸 중에서 선택되는 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서, R8 및 R9이 함께 C1 - 9알킬리데닐 또는 C3 - 9알케닐리데닐을 형성하거나, R8, R9 및 이들이 결합되어 있는 탄소 원자가 함께 C3 - 7사이클로알킬을 형성하는 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서, R8 및 R9이 독립적으로 할로, 페닐, C1 - 9알킬, C1 - 8알콕시, C2-9알케닐, C2 - 9알케닐옥시, C3 - 7사이클로알킬, C3 - 7사이클로알콕시, C3 - 7사이클로알킬-C1-7알킬, C3 - 7사이클로알킬-C1 - 7알콕시, C3 - 7사이클로알킬옥시-C1 - 6알킬 및 C3 - 7사이클로알킬옥시-C1 - 7알콕시 중에서 선택되는 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서, R3이 H, F, Cl, 메틸 및 메톡시 중에서 선택되고, R4가 F, Cl, 아세틸, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 클로로디플루오로메틸, 클로로디플루오로메톡시, 디클로로플루오로메틸 및 디클로로플루오로메톡시 중에서 선택되는 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서, R1이 H, CF3, 메틸, Cl 및 메톡시 중에서 선택되고, R2가 H, Cl 및 메틸 중에서 선택되는 화합물.
  21. 제 1 항에 있어서, X가 O이고, Y가 O인 화합물.
  22. 제 1 항에 있어서, Z가 O이고, Y가 S인 화합물.
  23. 제 1 항에 있어서, X가 O이고, Y가 S인 화합물.
  24. 제 1 항에 있어서, X가 공유결합이고, Y가 S인 화합물.
  25. 제 1 항에 있어서, R5 및 R6이 독립적으로 C1 - 4알킬인 화합물.
  26. 제 25 항에 있어서, R5 및 R6이 메틸인 화합물.
  27. 제 1 항에 있어서,
    R1이 H, CF3, 메틸, Cl 및 메톡시 중에서 선택되고;
    R2가 H, Cl 및 메틸 중에서 선택되며;
    R3이 H, F, Cl, 메틸 및 메톡시 중에서 선택되고;
    R4가 F, Cl, 메틸 및 메톡시 중에서 선택되는 화합물.
  28. 제 1 항에 있어서,
    X가 O이고;
    Y가 O이며;
    R3이 H, F, Cl, 메틸 및 메톡시 중에서 선택되고;
    R4가 F, Cl, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 플루오로메틸 및 플루오로메톡시 중에서 선택되는 화 합물.
  29. 제 1 항에 있어서,
    X가 O이고;
    Y가 S이며;
    R3이 H, F, Cl, 메틸 및 메톡시 중에서 선택되고;
    R4가 F, Cl, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 플루오로메틸 및 플루오로메톡시 중에서 선택되는 화합물.
  30. 제 1 항에 있어서,
    Y가 O이고;
    Z가 O이며;
    R3이 H, F, Cl, 메틸 및 메톡시 중에서 선택되고;
    R4가 F, Cl, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 플루오로메틸 및 플루오로메톡시 중에서 선택되는 화합물.
  31. 제 1 항에 있어서,
    R1이 H, CF3, 메틸, Cl 및 메톡시 중에서 선택되고;
    R2가 H, Cl 및 메틸 중에서 선택되며;
    R3가 H, F, Cl, 메틸 및 메톡시 중에서 선택되고;
    R4가 F, Cl, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 플루오로메틸 및 플루오로메톡시 중에서 선택되며;
    R8 및 R9가 함께 C1 - 9알킬리데닐 또는 C3 - 9알케닐리데닐을 형성하거나, R8, R9 및 이들이 결합되어 있는 탄소 원자가 함께 C3 - 7사이클로알킬을 형성하는 화합물.
  32. 제 1 항에 있어서,
    X가 O이고;
    Y가 O 또는 S이며;
    Z가 O인 화합물.
  33. 제 1 항에 있어서, R8 및 R9가 함께 C1 - 9알킬리데닐 또는 C3 - 9알케닐리데닐을 형성하거나, R8, R9 및 이들이 결합되어 있는 탄소 원자가 함께 C3 - 7사이클로알킬을 형성하는 화합물.
  34. 제 1 항에 있어서, R8 및 R9가 독립적으로 할로, 페닐, C1 - 9알킬, C1 - 8알콕시, C2-9알케닐, C2 - 9알케닐옥시, C3 - 7사이클로알킬, C3 - 7사이클로알콕시, C3 - 7사이클로알킬-C1-7알킬, C3 - 7사이클로알킬-C1 - 7알콕시, C3 - 7사이클로알킬옥시-C1 - 6알킬 및 C3 - 7사이클로알킬옥시-C1 - 7알콕시 중에서 선택되는 화합물.
  35. 제 34 항에 있어서, m이 1이고, n이 1인 화합물.
  36. 제 34 항에 있어서, Y가 S인 화합물.
  37. 제 1 항에 있어서, R5 및 R6이 독립적으로 H 및 C1 - 8알킬 중에서 선택되는 화합물.
  38. 제 37 항에 있어서, R5 및 R6이 둘다 메틸이고, X 및 Z가 둘다 O이며, R7이 H이고, R8 및 R9가 =CH2를 형성하는 화합물.
  39. 제 1 항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  40. 약제학적 유효량의 제 1 항의 조성물을 치료를 요하는 환자에 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 신장병, 신경 장애, 망막증, 다낭성 난소 증후군, 고혈압증, 허혈, 발작, 과민성 장질환, 염증, 백내장, 심혈관 질환, 대사 X 증후군, 고 LDL 콜레스테롤혈증, 고 트리글리세리드혈증, 고 콜레스테롤혈증, 혼합형 고지혈증, 저 HDL 콜레스테롤혈증, 아테롬성 동맥경화증, 비만, 및 이들의 합병증으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 PPAR 델타 매개 증상의 진행을 치료하거나 억제하는 방법.
KR1020077008430A 2004-09-15 2005-09-14 4-((페녹시알킬)티오)-페녹시아세트산 및 유사체 KR101224449B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60996704P 2004-09-15 2004-09-15
US60/609,967 2004-09-15
PCT/US2005/032938 WO2006031969A1 (en) 2004-09-15 2005-09-14 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20070057941A true KR20070057941A (ko) 2007-06-07
KR101224449B1 KR101224449B1 (ko) 2013-01-23

Family

ID=35840540

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077008430A KR101224449B1 (ko) 2004-09-15 2005-09-14 4-((페녹시알킬)티오)-페녹시아세트산 및 유사체

Country Status (23)

Country Link
US (3) US7425649B2 (ko)
EP (1) EP1794116B1 (ko)
JP (1) JP5112066B2 (ko)
KR (1) KR101224449B1 (ko)
CN (1) CN101056850A (ko)
AR (1) AR050744A1 (ko)
AU (1) AU2005284748B2 (ko)
BR (1) BRPI0515329B8 (ko)
CA (1) CA2580491C (ko)
CR (1) CR9054A (ko)
EA (1) EA012849B1 (ko)
EC (1) ECSP077320A (ko)
ES (1) ES2546202T3 (ko)
HK (1) HK1104523A1 (ko)
IL (1) IL181746A (ko)
MX (1) MX2007003058A (ko)
MY (1) MY145712A (ko)
NI (1) NI200700074A (ko)
NO (1) NO338655B1 (ko)
NZ (1) NZ553468A (ko)
TW (1) TWI369346B (ko)
WO (1) WO2006031969A1 (ko)
ZA (1) ZA200703056B (ko)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5016922B2 (ja) 2003-09-19 2012-09-05 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ４−（（フェノキシアルキル）チオ）−フェノキシ酢酸および類似化合物
EP1667964B1 (en) 2003-09-19 2009-07-22 Janssen Pharmaceutica N.V. 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
MY145712A (en) * 2004-09-15 2012-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
MY147518A (en) * 2004-09-15 2012-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
JO3006B1 (ar) * 2005-09-14 2016-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv املاح ليسين مبتكرة من مشتقات حامض 4-((فينوكسي الكيل)ثيو) فينوكسي الخليك
UY30288A1 (es) * 2006-04-18 2007-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados del ácido benzoazepin-oxi-acético como agonistas de ppar-delta usados para aumentar hdl-c. reducir ldl-c y reducir colesterol
US20130197043A1 (en) 2010-08-31 2013-08-01 Snu R&Db Foundation Use of the fetal reprogramming of a ppar agonist
DE102011007272A1 (de) * 2011-04-13 2012-10-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung
US10905667B2 (en) 2018-07-24 2021-02-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Orally administrable modified-release pharmaceutical dosage form

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4125732A (en) * 1977-05-06 1978-11-14 American Cyanamid Company 2-Aryloxy-2-(phenoxyalkoxy)phenyl acetic acid and esters
DE3028776A1 (de) * 1980-07-29 1982-02-25 Klinge Pharma GmbH & Co, 8000 München Neue 1,3-diphenoxypropan-2-on-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
CA2092152A1 (en) * 1992-03-23 1993-09-24 Azuma Igarashi Phenoxyacetic acid compounds and medical preparations containing them
EP0888278B1 (en) * 1996-02-02 2003-07-23 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents
US5847008A (en) * 1996-02-02 1998-12-08 Merck & Co., Inc. Method of treating diabetes and related disease states
ES2241036T3 (es) * 1996-02-02 2005-10-16 MERCK &amp; CO., INC. Procedimiento de tratamiento de diabetes y estados patologicos asociados.
JP3268242B2 (ja) 1996-11-14 2002-03-25 三共株式会社 縮合複素環化合物を含有する医薬
JP4427825B2 (ja) * 1997-07-24 2010-03-10 アステラス製薬株式会社 コレステロール低下作用を有する医薬組成物
GB0031107D0 (en) * 2000-12-20 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
KR20040012905A (ko) * 2001-06-07 2004-02-11 일라이 릴리 앤드 캄파니 페록시좀 증식제 활성화 수용체의 조절제
US6875780B2 (en) * 2002-04-05 2005-04-05 Warner-Lambert Company Compounds that modulate PPAR activity and methods for their preparation
EP1667964B1 (en) * 2003-09-19 2009-07-22 Janssen Pharmaceutica N.V. 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
JP5016922B2 (ja) 2003-09-19 2012-09-05 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ４−（（フェノキシアルキル）チオ）−フェノキシ酢酸および類似化合物
MY145712A (en) * 2004-09-15 2012-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
MY147518A (en) 2004-09-15 2012-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs

Also Published As

Publication number Publication date
TWI369346B (en) 2012-08-01
NZ553468A (en) 2010-08-27
EP1794116A1 (en) 2007-06-13
US20090318332A1 (en) 2009-12-24
KR101224449B1 (ko) 2013-01-23
US20060058382A1 (en) 2006-03-16
MX2007003058A (es) 2007-08-07
AU2005284748A1 (en) 2006-03-23
CN101056850A (zh) 2007-10-17
ES2546202T3 (es) 2015-09-21
NI200700074A (es) 2008-05-15
BRPI0515329B1 (pt) 2018-12-26
ZA200703056B (en) 2009-09-30
EP1794116B1 (en) 2015-06-03
EA200700647A1 (ru) 2007-10-26
WO2006031969A1 (en) 2006-03-23
IL181746A0 (en) 2007-07-04
ECSP077320A (es) 2007-04-26
US7875744B2 (en) 2011-01-25
US7598416B2 (en) 2009-10-06
US20080269336A1 (en) 2008-10-30
NO20071920L (no) 2007-06-01
CR9054A (es) 2012-10-25
JP2008513373A (ja) 2008-05-01
BRPI0515329B8 (pt) 2021-05-25
CA2580491C (en) 2013-11-19
AU2005284748B2 (en) 2011-09-29
JP5112066B2 (ja) 2013-01-09
HK1104523A1 (en) 2008-01-18
AR050744A1 (es) 2006-11-15
NO338655B1 (no) 2016-09-26
TW200621692A (en) 2006-07-01
MY145712A (en) 2012-03-30
IL181746A (en) 2012-05-31
EA012849B1 (ru) 2009-12-30
US7425649B2 (en) 2008-09-16
CA2580491A1 (en) 2006-03-23
BRPI0515329A (pt) 2008-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8242173B2 (en) 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
US8008513B2 (en) 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
US7875744B2 (en) 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
EP1684752B1 (en) Phenoxyacetic acids derivatives useful as peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) dual agonists

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20151217

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20161220

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20171219

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20181226

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20191217

Year of fee payment: 8