JP2005514456A - PPARα活性化に応答する疾患の治療に有用なα−フェニルチオカルボン酸およびα−フェニルオキシカルボン酸の誘導体 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
ここでヘテロアリールは以下のタイプにて荷電されていてもよい:
mは、0−1を表す;
nは、0−3を表す;nが1の場合、R3およびR4は、同じであっても異なっていてもよく、HまたはアルキルC1−Cから選択される;nが2または3の場合、R3とR4はともにHを表す;
pは、0−1を表す;
Xは、−OH、−O−アルキルC1−C3を表す;
RIおよびR2は、同じであっても異なっていてもよく、以下から選択される:
−H;1または複数のハロゲン基によって置換されていてもよいアルキルC1−C5、−アルコキシ;
1または複数のハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル基によって置換されていてもよい−フェノキシ、;
1または複数のハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル基によって置換されていてもよい−ベンジルオキシ;
−COX;
あるいはR1またはR2は一般式(I)のCOXとともに以下のタイプの環を形成してもよい:
QおよびZは、同じであっても異なっていてもよく、以下から選択される:NH、O、S、−NHC(O)O−、NHC(O)NH−、−NHC(O)S−、−OC(O)NH−、−NHC(S)O−、−NHC(S)NH−、−C(O)NH−;そして、
Yは、O、Sを表す]。
以下の図式は、式(I)の化合物の合成に使用される方法を説明するものである。
方法A工程1
10mLの無水CH3CN中の4−メルカプトフェノール(0.500g、4.0mmol)に、NaH80%(0.144g、4.8mmol)を添加した。混合物を0℃に冷却し、メチル−α−ブロモイソブチラート(0.724g、4.0mmol)を5分後に添加した。反応物をマグネティックスターラーで撹拌しながら2日間室温で放置した。その後、反応混合物をH2Oに注ぎ酢酸エチルで抽出した;水相を酸性にし、酢酸エチルで再び抽出した。プールした有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過および蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。溶離液としてCHCl3を用いた。0.760gの生成物が得られた(収率:84%);Mp(融点):110−112℃;TLC:シリカゲル、溶離液CHCl3、Fr(前部比(frontal ratio)):0.11;1H NMR(CDCl3、300mHz)δ7.30(d、2H)、6.73(d、2H)、5.57(brm、1H)、3.70(s、3H)、1.45(s、6H);HPLC:カラム:対称−C18、(5μm)4.6x250mm、R.T.(室温)、移動相CH3CN/H2O50/50(v/v)、pH:不変、流速:0.75mL/分、205nmUV検出器、保持時間10.14分;E.A.(元素分析)により確認:C11H14O3S
方法A工程2
メチル2−(4−ヒドロキシフェニルチオ)イソブチラート(ST1923)(0.200g、0.88mmol)に、2.7mLの酢酸および2.7mLの37%塩酸を添加し、こうして得られた混合物を一晩還流下でマグネティックスターラーで撹拌しながら還流して放置した。溶液を水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過および蒸発させた。0.161gの生成物が得られた(収率:87%);Mp(融点)152−154℃;TLC:シリカゲル、溶離液CHCl3/CH3OH 9/1、Fr:0.38;1H NMR(DMSO、300mHz)δ7.23(d、2H)、6.72(d、2H)、3.30(brm、2H)、1.30(s、6H);HPLC:カラム:イナーティシル(Inertisil)ODS−3(5μm)4.6x250mm、R.T.、移動相CH3CN/KH2PO450mM40/60(v/v)、pH:不変、流速:0.75mL/分、205nmUV検出器、保持時間7.39分;KF:0.5%H2O;E.A.により確認:C10H12O3S
生成物を方法A(工程1)に記載のようにして、0℃の40mLの無水CH3CN、80%NaH(0.572g、19.1mmol)中の3−メルカプトフェノール(2.000g、15.9mmol)から開始して調製した。5分後、メチル−2−ブロモイソブチラート(2.88g、15.9mmol)を懸濁液に添加した。このようにして得た反応混合物を一晩マグネティックスターラーで撹拌しながら室温で放置した。その後、反応混合物をH2Oに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過および蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。溶離液としてCHCl3/CH3OH98/2を用いた。2.900gの生成物が得られた(収率:81%);Mp:41.5−42.5℃;TLC:シリカゲル、溶離液CHCl3/CH3OH98/2、Fr:0.23;1H NMR(CDCl3、300mHz)δ7.19(t、1H)、7.00(d、1H)、6.95(brt、1H)、6.81(dd、1H)、3.69(s、3H)、1.50(s、6H);HPLC:カラム:イナーティシルODS−3(5μm)4.6x250mm、R.T.、移動相CH3CN/H2O50/50(v/v)、pH:不変、流速:0.75mL/分、205nmUV検出器、保持時間13.82分;KF:0.3%H2O;E.A.により確認:C11H14O3S
方法B
20mLの無水THF中のメチル2−(4−ヒドロキシフェニルチオ)イソブチラート(ST1923、実施例1に記載のようにして調製)(0.800g、3.54mmol)および4−クロロフェネチルアルコール(0.554g、3.54mmol)に、DEAD(0.801g、4.6mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.205g、4.6mmol)を、温度を30℃以下に保持しながら少しずつ添加した。反応混合物を室温で一晩マグネティックスターラーで撹拌しながら放置した。その後、溶媒を蒸発させ残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。溶離液としてヘキサン/酢酸エチル9/1を用いた。0.416gの油状生成物が得られた(収率:32%);TLC:シリカゲル、溶離液ヘキサン/酢酸エチル9/1、Fr:0.32;1H NMR(CDCl3、300mHz)δ7.40−7.19(m、6H)、6.80(d、2H)、4.15(t、2H)、3.65(s、3H)、3.08(t、2H)1.45(s、6H);HPLC:カラム:対称−C18、(5μm)4.6x250mm、R.T.、移動相CH3CN/H2O70/30(v/v)、pH:不変、流速:0.75mL/分、205nmUV検出器、保持時間31.40分;KF:0.4%H2O;E.A.により確認:C19H21ClO3S
中間体生成物1−(2−ヒドロキシ−エチル)インドールの調製
J. Med. Chem. 1998、41/10、1619-1639に報告されている中間体生成物をそこに記載されている手順に従って調製した。ただし、反応時間は30分ではなく30時間とし、50mlの無水DMSO中のインドール(5.0g、42.7mmol)、KOH(3.6g、64.1mmol)およびブロモエタノール(6.4g、51.3mmol)から開始し、温度25−30℃として、5gの油状生成物(収率:73%)を得た。
生成物を方法Bに記載の方法に従って調製した。メチル2−(4−ヒドロキシフェニルチオ)イソブチラート(ST1923、実施例1に記載のように調製)(0.671g、2.97mmol)から開始し、15mLの無水THF中の1−(2−ヒドロキシエチル)インドール(0.478g、2.97mmol)、DEAD(0.672g、3.86mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.011g、3.86mmol)を少しずつ30℃以下に保持しながら添加した。反応混合物をマグネティックスターラーで撹拌しながら48時間室温で放置した。その後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン/酢酸エチル8/2を溶離液として用いた。全部で0.500gの純粋でない生成物が得られ、これを酢酸エチルに溶解し、NaOHの1N溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させて0.230gの残渣を得、これをさらにシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。溶離液としてCHCl3を用いた。0.184gの油状生成物が得られた(収率:17%);TLC:シリカゲル、溶離液ヘキサン/酢酸エチル8/2、Fr:0.29;1H NMR(CDCl3、300mHz)δ7.62(d、1H)、7.40−7.10(m、6H)、6.78(d、2H)、6.50(d、1H)、4.50(m、2H)、4.24(m、2H)、3.61(s、3H)1.40(s、6H);HPLC:カラム:対称−C18、(3.5μm)4.6x75mm、R.T.、移動相CH3CN/H2O60/40(v/v)、pH:不変、流速:0,90mL/分、205nmUV検出器、保持時間10.70分;KF:1.7%H2O;E.A.により確認:C21H23NO3S
生成物を方法Bに記載のようにして調製した。メチル2−(4−ヒドロキシフェニルチオ)イソブチラート(ST1923、実施例1に記載のように調製)(1.000g、4.42mmol)から出発し、30mLの無水THF中で、2−(2−ナフチル)エタノール(0.760g、4.42mmol)、DEAD(1.000g、5.75mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.500g、5.75mmol)を少しずつ30℃以下に保持しながら添加した。反応混合物をマグネティックスターラーで撹拌しながら室温で一晩放置した。その後、溶媒を蒸発させ残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。溶離液としてヘキサン/酢酸エチル9/1を用いた。1.262gの生成物が得られた(収率:75%);Mp:56−57℃;TLC:シリカゲル、溶離液ヘキサン/酢酸エチル9/1、Fr:0.23;1H NMR(CDCl3、300mHz)δ7.85−7.70(m、4H)、7.45−7.28(m、5H)、6.83(d、2H)、4.27(t、2H)、3.65(s、3H)、3.26(t、2H)1.45(s、6H);HPLC:カラム:イナーティシルODS−3(5μm)4.6x250mm、R.T.、移動相CH3CN/H2O80/20(v/v)、pH:不変、流速0.75mL/分、205nmUV検出器、保持時間23.51分;KF:0.16%H2O;E.A.により確認:C23H24O3S
30mLのメタノール中のST2011(実施例6に記載のように調製)(0.489g、1.29mmol)の溶液に、12.9mLのNaOH 1Nを添加した。このようにして得られた溶液を還流しながら一晩放置した。その後、溶液を冷却し、水で希釈し、酸性にし、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。溶離液としてクロロホルムを用いた。0.360gの生成物が得られた(収率:76,2%);Mp:103−104℃;TLC:シリカゲル、溶離液CHCl3/CH3OH98/2、Fr:0,13;1H NMR(CDCl3、300mHz)δ7.80(m、3H)、7.70(s、1H)、7.50−7.38(m、5H)、6.83(d、2H)、4.26(t、2H)、3.35(t、2H)1.48(s、6H);HPLC:カラム:イナーティシルODS−3(5μm)4.6x250mm、R.T.、移動相CH3CN/KH2PO475/25(v/v)、pH:不変、流速:0.75mL/分、205nmUV検出器、保持時間13.07分;KF:1%H2O;E.A.により確認:C22H22O3S
方法C
10mLの無水THF中のST1923(0.482g、2.13mmol)(実施例1に記載のように調製)に、p−メトキシベンジルイソシアナート(0.417g、2.56mmol)および0.010gのトリエチルアミンを添加した。溶液をマグネティックスターラーで撹拌しながら室温で48時間放置した。その後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。溶離液としてCHCl3/CH3OH98/2を用いた。0.410gの生成物が得られた(収率:50%);Mp:64−65℃;TLC:シリカゲル、溶離液CHCl3、Fr:0,14;1H NMR(CDCl3、300mHz)δ7.44(d、2H)、7.28(d、2H)、7.10(d、2H)、6.90(d、2H)、5.29(brm、1H)、4.39(d、2H)、3.80(s、3H)、3.65(s、3H)1.48(s、6H);HPLC:カラム:イナーティシルODS−3(5μm)4.6x250mm、R.T.、移動相CH3CN/H2O70/30(v/v)、pH:不変、流速0.75mL/分、205nmUV検出器、保持時間11.22分;E.A.により確認:C20H23NO5S
生成物を方法Cに記載の手順に従って調製した。7mLの無水THF、p−メトキシベンジルイソシアナート(0.207g、1.27mmol)および0.010gのトリエチルアミン中のST2047(実施例3に記載のように調製)(0.240g、1.06mmol)から開始し、溶液を18時間室温で撹拌しながら放置した。その後、0.086g(0.53mmol)のp−メトキシベンジルイソシアナートを添加し、混合物をマグネティックスターラーで撹拌しながらさらに6時間室温で放置した。溶媒を蒸発させて乾燥させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。溶離液としてヘキサン/酢酸エチル7/3を用いた。0.320gの生成物が得られこれをさらにNa2CO3で洗浄することにより精製した。0.200gの油状生成物が得られた(収率48%);TLC:シリカゲル、溶離液ヘキサン/酢酸エチル7/3、Fr:0.37;1H NMR(CDCl3、300mHz)δ7.35−7.18(m、6H)、6.90(d、2H)、5.25(brm、1H)、4.40(d、2H)、3.80(s、3H)、3.62(s、3H)1.50(s、6H);HPLC:カラム:イナーティシルODS−3(5μm)4.6x250mm、R.T.、移動相CH3CN/H2O50/50(v/v)、pH:不変、流速:0.75mL/分、205nmUV検出器、保持時間47.02分;E.A.により確認:C20H23NO5S
方法D
15mLの無水トルエン中のメチル2−(4−ヒドロキシフェニルチオ)イソブチラート(ST1923、実施例1に記載のように調製)(0.250g、1.11mmol)に、K2CO3(0.306g、2.22mmol)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(TBAB)(0.0193g、0.06mmol)を添加した;混合物を100℃に加熱し、5分後、メチル2−ブロモイソブチラート(0.803g、4.44mmol)を添加した。反応混合物を2日間還流して放置した(油浴温度130℃)。ついで混合物をろ過し固体をトルエンで洗浄した。プールした有機相を乾燥させ、油状残渣を酢酸エチルで溶解し、NaOH 1Nで洗浄した。有機溶媒の蒸発後に得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。溶離液としてヘキサン/酢酸エチル9/1を用いた。0.145gの油状生成物が得られた(収率:40%);TLC:シリカゲル、溶離液ヘキサン/酢酸エチル9/1、Fr:0.17;1H NMR(CDCl3、300mHz)δ7.31(d、2H)、6.74(d、2H)、3.75(s、3H)、3.65(s、3H)1.60(s、6H)1.45(s、6H);HPLC:カラム:対称−C18、(3.5μm)4.6x75mm、R.T.、移動相CH3CN/H2O50/50(v/v)、pH:不変、流速:0.75mL/分、205nmUV検出器、保持時間13.00分;E.A.により確認:C16H22O5S
生成物を方法Dに記載の手順に従って調製した。100mLのトルエン中の3,3−エチレンジオキシドフェノール(2.000g、8.1mmol)、K2CO3(4.500g、32.4mmol)、TBAB(0.131g、0.4mmol)およびメチル−2−ブロモイソブチラート(11.611g、64mmol)から開始した。反応混合物を130℃に3日間加熱し、次いで冷却およびろ過した。得られた固体をトルエンで洗浄し、プールした有機相を減圧下で蒸発させて乾燥させ、油状残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。溶離液としてヘキサン/酢酸エチル8/2を用いた。2つの生成物が得られた:モノ誘導体ST1877(0.700g)(収率:25%)およびビス誘導体ST1878(1.100g)(収率:30.4%)
融点:77−79℃;1H NMR(CDCl3、300mHz)δ7.13(t、2H)、6.62−6.40(m、6H)、4.25(s、4H)、3.78(s、3H)1.60(s、6H);HPLC:カラム、イナーティシルODS−3(5μm)4.6x250mm、R.T.;移動相CH3CN/H2O(60/40v/v)、pH:3.2、流速:1.0mL/分、205nmUV検出器、保持時間:8.76分;E.A.により確認:C19H22O6
融点:60−62℃;1H NMR(CDCl3、300mHz)δ7.13(t、2H)、6.60(d、2H)、6.41(m、4H)、4.26(s、4H)、3.78(s、6H)1.60(s、12H);HPLC:カラム、イナーティシルODS−3(5μm)4.6x250mm、R.T.、移動相CH3CN/H2O(60/40v/v)、pH:3,2、流速:1.0mL/分、205nmUV検出器、保持時間:23.92分;E.A.により確認:C24H30O8
生成物を以下の手順に従って方法A工程1に記載のように調製した:100mLの無水トルエン中の二価の酢酸ロジウムダイマー(0.220g、0.5mmol)とビスフェノールA(2,2−ビス−(4−ヒドロキシフェニル)−プロパン)(3.400g、15mmol)の懸濁液に、窒素流下で50mLの無水トルエン中のジアゾマロネート(2.846g、18mmol)(Org. Synth.: 1973、V、179に記載のように調製)の溶液を滴下し、温度を15から20℃に保つように注意した。反応混合物を窒素下で24時間120−130℃で還流した。その後、反応混合物をろ過しトルエンを減圧下で蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。溶離液としてヘキサン/酢酸エチル8/2を用いた。1.700gの油状生成物が得られた(収率:32%);TLC:シリカゲル、溶離液ヘキサン/酢酸エチル7/3、Fr.0.23;1H NMR(CDCl3、300mHz)δ7.16(m、4H)、6.90(d、2H)、6.87(d、2H)、5.12(s、1H)、3.90(s、6H)1.62(s、6H);HPLC:カラム:イナーティシルODS−3(5μm)4.6x250mm、R.T.、移動相CH3CN/H2O70/30(v/v)、pH:不変、流速:0.75mL/分、205nmUV検出器、保持時間7.00分;KF:0.6%H2O;E.A.により確認:C20H22O6
生成物を実施例12に記載の手順に従って方法A工程1に記載のように調製した。36mLの無水トルエン中の二価の酢酸ロジウムダイマー(0.0885g、0.2mmol)とST2020(1.230g、3.4mmol)(実施例12に記載のように調製)から開始し、これに18mLの無水トルエン中のジアゾマロネート(1.882g、11.9mmol)を滴下し、温度を15から20℃に保つように注意した。反応混合物を窒素下で24時間120−130℃で還流した。その後、反応混合物をろ過し、トルエンを減圧下で蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。溶離液としてヘキサン/酢酸エチル8/2を用いた。0.430gの油状生成物が得られた(収率:26%);TLC:シリカゲル、溶離液ヘキサン/酢酸エチル6/4、Fr:0.46;1H NMR(CDCl3、300mHz)δ7.20(d、4H)、6.90(d、4H)、5.22(s、2H)、3.90(s、12H)1.61(s、6H);HPLC:カラム:イナティシルODS−3(5μm)4.6x250mm、R.T.、移動相CH3CN/H2O70/30(v/v)、pH:不変、流速:0.75mL/分、205nmUV検出器、保持時間9.68分;KF:0.7%H2O;E.A.により確認:C25H28O10
生成物を方法Bに記載の手順に従って調製した(ただし、DEADの代わりにDIADを用いた)。20mLの無水THF中のメチル2−(3−ヒドロキシフェニルチオ)イソブチラート(ST2047)(1.110g、4.9mmol)、2−(2−ナフチル)エタノール(0.842g、4.9mmol)、DIAD(1.290g、6.37mmol)、およびトリフェニルホスフィン(1.670g、6.37mmol)から開始した。反応混合物をマグネティックスターラーで撹拌しながら室温で一晩放置した。その後、溶媒を減圧下でのぞき、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。溶離液としてヘキサン/酢酸エチル7/3を用いた。生成物をさらに、酢酸エチルに溶解し、有機相をNa2CO3溶液で洗浄することによって精製した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。1.14gの生成物が得られた(収率:61.2%);TLC:シリカゲル、溶離液ヘキサン/酢酸エチル9/1、Fr:0.20;1H NMR(CDCl3、300mHz)δ7.80(m、3H)、7.75(s、1H)、7.45(m、3H)、7.25(t、1H)、7.05(m、2H)、6.90(d、1H)、4.25(t、2H)、3.65(s、3H)、3.30(t、2H)1.50(s、6H);HPLC:カラム:イナティシルODS−3(5μm)4.6x250mm、R.T.、移動相CH3CN/H2O80/20(v/v)、pH:不変、流速:0,9mL/分、205nmUV検出器、保持時間18.91分;KF:1.0%H2O;E.A.により確認:C23H24O3S
生成物を方法Cに記載の手順に従って調製した。10mLの無水THF、4−トリフルオロメチルイソシアナート(0.749g、4.25mmol)および0.010gのトリエチルアミン中のST2047(0.800g、3.54mmol)(実施例3に記載のように調製)から開始した;反応時間は48時間ではなく18時間とし、室温で行った。溶媒を蒸発させて乾燥させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。溶離液としてCHCl3およびCHCl3/MeOH98/2を用いた。0.881gの生成物が得られた(収率=60%);Mp=66−67℃;TLC:シリカゲル、溶離液CHCl3、Fr:0.38;1H NMR(CDCl3、300mHz)δ7.60(m、4H)、7.38(m、3H)、7.15(m、1H)、7.06(brs、1H)、3.70(s、3H)1.55(s、6H);HPLC:カラム:イナティシルODS−3(5μm)4.6x250mm、R.T.、移動相CH3CN/KH2PO4 50mM(60/40v/v)、pH:3.0(H3PO485%)、流速:1mL/分、205nmUV検出器、保持時間25.46分;KF:2.5%H2O;E.A.により確認:C19H18F3NO4S
標題の化合物を方法Cに記載の手順に従って調製した。7mLの無水THF、4−トリフルオロメチルイソシアナート(0.298g、1.6mmol)および0.010gのトリエチルアミン中のST1923(0.300g、1.33mmol)(実施例1に記載のように調製)から開始した;反応時間を48時間ではなく18時間とし、室温で行った。溶媒を蒸発させて乾燥させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。溶離液としてヘキサン/AcOEt7/3を用いた。0.340gの生成物が得られた(収率:=62%);Mp=110−111℃:TLC:シリカゲル、溶離液CHCl3、Fr:0.34;1H NMR(CDCl3、300mHz)δ7.55(m、4H)、7.48(d、2H)、7.15(d、2H)、7.10(brs、1H)、3.70(s、3H)1.55(s、6H);HPLC:カラム:イナティシルODS−3(5μm)4.6x250mm、R.T.、移動相CH3CN/KH2PO4 50mM(60/40v/v)、pH:3.0(H3PO485%)、流速:1mL/分、205nmUV検出器、保持時間25.60分;E.A.により確認:C19H18F3NO4S
標題の化合物を方法Bに記載の手順に従って調製した。15mLの無水THF中のメチル2−(3−ヒドロキシフェニルチオ)イソブチラート(ST2047、実施例3に記載のように調製)(1.00g、4.42mmol)および4−クロロフェネチルアルコール(0.692g、4.42mmol)から開始し、これに少しずつDIAD(1.16g、5.75mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.500g、5.75mmol)を温度を30℃以下に保持しながら添加した。反応物をマグネティックスターラーで撹拌しながら室温で一晩放置した。この後溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。溶離液としてヘキサン/AcOEt9/1を用いた。1.146gの油状生成物が得られた(収率:71%);TLC:シリカゲル、溶離液ヘキサン/AcOEt9/1、Fr:0.28;1H NMR(CDCl3、300mHz)δ7.25(m、6H)、7.00(m、1H)、6.90(d、1H)、4.15(t、2H)、3.65(s、3H)、3.08(t、2H)1.55(s、6H);HPLC:カラム:イナティシルODS−3(5μm)4.6x250mm、R.T.、移動相CH3CN/H2O80/20(v/v)、pH:不変、流速:0.75mL/分、205nmUV検出器、保持時間19.34分;KF:1.7%H2O;E.A.により確認:C19H21ClO3S
標題の化合物を方法Bに記載の手順に従って調製した。20mLの無水THF中のメチル2−(3−ヒドロキシフェニルチオ)イソブチラート(ST2047、実施例3に記載のように調製)(1.00g、4.42mmol)、および1−(2−ヒドロキシエチル)インドール(実施例5に記載のように調製)(0.711g、4.42mmol)から開始し、これに少しずつDIAD(1.16g、5.75mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.500g、5.75mmol)を添加し、温度を30℃以下に保った。反応物をマグネティックスターラーで撹拌しながら室温で一晩放置した。その後、溶媒を蒸発させて乾燥させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。溶離液としてヘキサン/AcOEt8/2を用いた。0.581gの油状生成物が得られた(収率:35%);TLC:シリカゲル、溶離液ヘキサン/AcOEt9/1、Fr:0.22;1H NMR(CDCl3、300mHz)δ:7.62(d、1H)、7.42(d、1H),7.30−6.80(m、7H)、6.52(d、1H)、4.55(m、2H)、4.30(m、2H)、3.61(s、3H)1.50(s、6H);HPLC:カラム:スペルコ(Supelco)−C18(5μm)4.6x150mm、R.T.、移動相CH3CN/H2O70/30(v/v)、pH:不変、流速:0.90mL/分、205nmUV検出器、保持時間6.36分;E.A.により確認:C21H23NO3S
標題の化合物を方法Dに記載の手順に従って調製した。100mLのトルエン中の2−(3−ヒドロキシフェニル−チオ)イソブチラート(ST2047、実施例3に記載のように調製)(0.870g、3.85mmol)、K2CO3(1.06g、7.7mmol)、TBAB(0.062g、0.19mmol)およびメチル2−ブロモイソブチラート(2.8g、15.4mmol)から開始した。反応混合物を130℃に3日間加熱し、次いで冷却してろ過した。得られた固体をトルエンで洗浄し、プールした有機層を減圧下で蒸発させて乾燥させ、油状残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン/AcOEt9:1を溶離液として用いた。1.0gの油状生成物を得た(収率:79%);TLC:シリカゲル、溶離液ヘキサン/AcOEt9/1、Fr:0.20;1H NMR(CDCl3、300mHz)δ:7.20(m、1H)、7.05(d、1H)、6.95(s、1H)、6.90(d、1H)、3.80(s、3H)、3.65(s、3H)1.60(s、6H)1.45(s、6H);HPLC:カラム:対称−C18(5μm)4.6x150mm、R.T.、移動相CH3CN/H2O60/40(v/v)、pH:不変、流速:0.75mL/分、205nmUV検出器、保持時間9.53分;E.A.により確認:C16H22O5S
標題の化合物を一般方法A工程2に記載の手順に従って調製した。36mLのメタノール中のST1929(実施例4に記載のように調製)(0.572g、1.57mmol)溶液から開始し、これに15.7mLのNaOH 1Nを添加した。このようにして得られた溶液を一晩還流した。その後、溶液を冷却し、水で希釈して酸性にし、水相をAcOEtで抽出した。有機相を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。溶離液としてヘキサン/AcOEt7/3を用いた。0.448gの生成物が得られた(収率:81%);Mp=87−88℃;TLC:シリカゲル、溶離液ヘキサン/AcOEt6/4、Fr:0.30;1H NMR(CDCl3、300mHz)δ7.45(d、2H)、7.15(m、4H)、6.85(d、2H)、4.15(t、2H)、3.05(t、2H)1.50(s、6H);HPLC:カラム:対称−C18(5μm)4.6x250mm、R.T.、移動相CH3CN/酢酸アンモニウム10mM45/55(v/v)、pH:不変、流速:0.70mL/分、205nmUV検出器、保持時間4.73分;E.A.により確認:C18H19ClO3S
標題の化合物を方法Bに記載の手順に従って調製した。23mLの無水THF中のメチル2−(3−ヒドロキシフェニルチオ)イソブチラート(ST2047、実施例3に記載のように調製)(1.02g、4.5mmol)および5−(ニトロフェニル)フルフリルアルコール(0.986g、4.5mmol)から開始し、これに少しずつDIAD(1.18g、5.85mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.53g、5.85mmol)を添加し、温度を30℃以下に保った。反応物をマグネティックスターラーで撹拌しながら室温で一晩放置した。その後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。溶離液としてヘキサン/AcOEt9.4/0.6を用いた。0.300gの生成物が得られた(収率:16%);Mp:81−82℃;TLC:シリカゲル、溶離液ヘキサン/AcOEt7/3、Fr:0.45;1H NMR(CDCl3、300mHz)δ8.25(d、2H)、7.80(d、2H)、7.30(m、1H)、7.05(m、1H)、7.03(m、1H)、7.01(m、1H)、6.90(d、1H)、6.60(d、1H)、5.10(s、2H)、3.70(s、3H)1.50(s、6H);HPLC:カラム:対称−C18(5μm)4.6x250mm、R.T.、移動相CH3CN/H2O85/15(v/v)、pH:不変、流速:0.85mL/分、205nmUV検出器、保持時間6.24分;E.A.により確認:C22H21NO6S
標題の化合物を一般方法A工程2に記載の手順に従って調製した。9mLのメタノール中のST2195(実施例17に記載のように調製)(0.150g、0.41mmol)の溶液から開始し、これに4mLのNaOH 1Nを添加した。このようにして得られた溶液をマグネティックスターラーで撹拌しながら48時間室温で放置し、その後、溶液を水で希釈し、酸性にし、水相をAcOEtで抽出した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。0.128gの生成物が得られた(収率=88%);Mp:105−106℃;TLC:シリカゲル、溶離液CHCl3/CH3OH9.4/0.6、Fr:0.42;1H NMR(CDCl3、300mHz)δ7.45(m、5H)、7.10(m、2H)、6.80(dd、1H)、4.15(t、2H)、3.05(t、2H)1.50(s、6H);HPLC:カラム:対称−C18(5μm)4.6x250mm、R.T.、移動相CH3CN/酢酸アンモニウム10mM35/65(v/v)、pH:不変、流速:0.80mL/分、205nmUV検出器、保持時間4.66分;E.A.により確認:C18H19ClO3S
標題の化合物を方法Bに記載の手順に従って調製した。3mLの無水THF中に溶解したメチル2−(4−ヒドロキシフェニルチオ)イソブチラート(ST1923、実施例1に記載のように調製)(0.280g、1.24mmol)およびDIAD(0.325g、1.61mmol)から開始し、これを4mLの無水THF中の2,4−ジクロロフェネチルアルコール(0.260g、1.36mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.422g、1.61mmol)の溶液に0℃で滴下した。反応混合物をマグネティックスターラーで撹拌しながら室温で一晩放置した。その後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。溶離液としてヘキサン/AcOEt9.6/0.4を用いた。0.346gの生成物が得られた(収率:70%);Mp:73−74℃;TLC:シリカゲル、溶離液ヘキサン/AcOEt9/1、Fr:0.26;1H NMR(CDCl3、300mHz)δ7.35(m、3H)、7.22(m、2H)、6.83(d、2H)、4.18(t、2H)、3.65(s、3H)、3.20(t、2H)1.45(s、6H);HPLC:カラム:イナティシルODS−3(5μm)4.6x250mm、R.T.、移動相CH3CN/H2O85/15(v/v)、pH:不変、流速:1mL/分、205nmUV検出器、保持時間12.58分;KF:0.4%H2O;E.A.により確認:C19H20Cl2O3S
標題の化合物を方法Bに記載の手順に従って調製した。3mLの無水THFに溶解したメチル2−(3−ヒドロキシフェニルチオ)イソブチラート(ST2047、実施例3に記載のように調製)(0.280g、1.24mmol)およびDIAD(0.325g、1.61mmol)から開始し、これを4mLの無水THF中の2,4−ジクロロフェネチルアルコール(0.260g、1.36mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.422g、1.61mmol)の溶液に0℃で滴下した。反応物をマグネティックスターラーで撹拌しながら室温で一晩放置した。その後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。溶離液としてヘキサン/AcOEt9.6/0.4を用いた。0.327gの油状生成物が得られた(収率:66%);TLC:シリカゲル、溶離液ヘキサン/AcOEt9/1、Fr:0.34;1H NMR(CDCl3、300mHz)δ7.40(d、1H)、7.20(m、3H)、7.00(m、2H)、6.90(dd、1H)、4.15(t、2H)、3.65(s、3H)、3.20(t、2H)1.45(s、6H);HPLC:カラム:イナティシルODS−3(5μm)4.6x250mm、R.T.、移動相CH3CN/H2O90/10(v/v)、pH:不変、流速:0.8mL/分、205nmUV検出器、保持時間12.40分;KF:0.2%H2O;E.A.により確認:C19H20Cl2O3S
標題の化合物を方法Bに記載の手順に従って調製した。メチル2(3−ヒドロキシフェニルチオ)イソブチラート(ST2047、実施例3に記載のように調製)(0.609g、2.7mmol)、9H−カルバゾール−9−エタノール(0.570g、2.7mmol)、DIAD(0.708g、3.5mmol)、およびトリフェニルホスフィン(0.917g、3.5mmol)から開始し、少しずつ、温度を30℃以下に保ちながら14mLの無水THFに添加した。反応混合物をマグネティックスターラーで撹拌しながら室温で18時間放置した。その後、溶媒を蒸発させて乾燥させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。溶離液としてヘキサン/AcOEt9/1を用いた。0.510gの生成物が得られた(収率:45%);Mp:101−103℃;TLC:シリカゲル、溶離液ヘキサン/AcOEt8/2、Fr:0.38;1H NMR(CDCl3、300mHz)δ8.05(d、2H)、7.50(m、4H)、7.15(m、2H)、7.08(t、1H)、7.00(d、1H)、6.90(s、1H)、6.80(m、1H)、4.75(t、2H)、4.35(t、2H)、3.60(s、3H)1.40(s、6H);HPLC:カラム:対称−C18、(5μm)4.6x150mm、R.T.、移動相CH3CN/H2O65/35(v/v)、pH:不変、流速:0.80mL/分、205nmUV検出器、保持時間11.45分;E.A.により確認:C25H25NO3S
生成物を方法Bに記載の手順に従って調製した。メチル2−(3−ヒドロキシフェニル−チオ)イソブチラート(ST1923、実施例1に記載のように調製)(0.609g、2.7mmol)、9H−カルバゾール−9−エタノール(0.570g、2.7mmol)、DIAD(0.708g、3.5mmol)から開始し、これに14mLの無水THF中のトリフェニルホスフィン(0.917g、3.5mmol)を温度を30℃以下に保ちながら少しずつ添加した。反応混合物をマグネティックスターラーで撹拌しながら室温で18時間放置した。その後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。溶離液としてヘキサン/AcOEt9/1を用いた。0.702gの生成物が得られた(収率:62%);Mp=72−74℃;TLC:シリカゲル、溶離液ヘキサン/AcOEt8/2、Fr:0.30;1H NMR(CDCl3、300mHz)δ8.05(d、2H)、7.50(m、4H)、7.15(m、4H)、6.75(d、2H)、4.75(t、2H)、4.35(t、2H)、3.60(s、3H)1.40(s、6H);HPLC:カラム:対称−C18、(5μm)4.6x150mm、R.T.、移動相CH3CN/H2O70/30(v/v)、pH:不変、流速:0.80mL/分、205nmUV検出器、保持時間11.60分;E.A.により確認:C25H25NO3S
使用した動物は体重100−120gの雄性ウィスター系ラット(Wister rats)であり、ケージあたり5匹(ケージサイズ:425mmx266mmx180mm、おがくずを散らしてある)、温度21±1℃および湿度50±15%、明暗周期12/12時間、1時間あたり15から20回換気しながら、飼育した。動物にLP ALTROMIN飼料(REIPER)および天然水を自由に与えた。
左心室肥大をネンブタール(ペントバルビタールナトリウム)で麻酔したラットに、横隔膜と腎分枝部の間の腹部大動脈に設置したクリップ(φ0.8mm)によって腹部大動脈を狭窄することにより引き起こした;1群の動物は対照群として用い、同じ手術を行ったがクリップは移植せず、したがって大動脈狭窄は起こさなかった(ブランク)。
ブランク:大動脈狭窄せずに手術した(8匹)
対照:大動脈狭窄して手術した(8匹)
CLO:大動脈狭窄して手術し、手術の翌日から12週間本明細書に記載の本発明の化合物で処理した(11匹)。
処理後、ネンブタール(ペントバルビタールナトリウム)で麻酔した動物において、心臓機能を評価した。これは、頸動脈を介して左心室に挿入したポリエチレンカテーテルによって行い、カテーテルを圧力変換器(Statham p23XL)と増幅器(Biomedica Mangoni bm 61)に接続した。
実験の最後に動物を致死量のネンブタールによって屠殺し、腹腔を開腹し、内臓を露出させて大動脈クリップが正しく配置されていたかを確認した;心臓、肺および肝臓を摘出し、可能性のある異常について巨視的に調べた後、十分乾燥させて計量した。
真核細胞におけるトランス活性化アッセイにより、推定リガンドが、転写因子とプロモーター内のその応答要素との相互作用を促進する能力の定量的評価が可能となる。
a)十分な量のPPARα;
b)十分な量の9シス−レチノイン酸受容体(RXR);
c)キメラプラスミド(これは異種のウイルスプロモーターの上流に位置する、PPREによって制御されるレポーター遺伝子を含む。本願の場合、レポーター遺伝子はクロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ(CAT)である)。
サル腎臓線維芽細胞の細胞系(COS−7)を用いた。細胞をレポーター遺伝子(上記項目cを参照)およびPPARα遺伝子のコード配列(cDNA)を含む発現プラスミドでトランスフェクションした。細胞を様々な濃度の被験化合物に曝し、CAT活性を評価した。未処理細胞を対照として用いた。CATレベルの上昇は、PPREへの結合によるPPARα依存的遺伝子転写の活性(化合物のアゴニスト活性)を示す。
サル腎臓線維芽細胞(COS−7)を通常の細胞培養技術に従って、37℃で5%v/v二酸化炭素雰囲気で、培地としてDMEM(ダルベッコ改変イーグル培地)(3.7g/lの炭酸水素ナトリウム、4mMのL−グルタミン、4.5g/lのグルコース、1mMのピルビン酸ナトリウムおよび10%v/vのウシ胎児血清により改変)を用い、ストレプトマイシン100μg/mlとペニシリン100U/ml(終濃度)の存在下で培養した。
COS−7細胞を核酸とリン酸カルシウムの共沈技術によって一過性に共トランスフェクションした。
1)PPARαのcDNAを含む発現プラスミド(2.5μg)
2)レポーター遺伝子CATを含むプラスミド(5μg)
3)pCH110(1μg);
+17.5μlの塩化カルシウム2M。
処理後、細胞をリン酸バッファー(5ml)で2回洗浄し、ウェルから機械的に除き、TENバッファー(トリス[ヒドロキシメチル]アミノメタン10mM pH8、エチレンジアミンテトラ酢酸1mM、pH8、塩化ナトリウム0.1M)に入れた。エッペンドルフ5417R遠心機(ローターF453011)中での4℃、2分間、1000回転/分(rpm)での遠心分離後、細胞を0.15mLのバッファー(トリス[ヒドロキシメチル−アミノメタン−塩酸0.25M、pH8)に再懸濁し、凍結乾燥を繰り返すことにより溶解した(3回の5分サイクル)。
1)50μlのタンパク質細胞抽出物(65℃で10分加熱したもの)
2)10μlのn−ブチリル−コエンザイムA(3.5mg/ml)
3)5μlの[14C]クロラムフェニコール(0.25μCi);
水によって最終容積を100μlとした。
トランスフェクション効率についてCAT活性を標準化するための内部対照として、プラスミドpCH110に存在する対応する遺伝子によってコードされるβ−ガラクトシダーゼ活性を用いた。
DNA上に受容体が位置する様式が異なり、リガンド結合現象が転写活性化にどのようにつながるかに依存する、別のトランス活性化システムを用いた。
サル腎臓線維芽細胞系(COS−7)を用いた。細胞を遺伝子レポーターを含むプラスミド、融合タンパク質Gal4DBD/PPARαLBDをコードする発現プラスミドおよび対照ベクターpCH110で共トランスフェクションした。細胞を様々な濃度の被験化合物で処理しCAT活性を測定した。未処理細胞を対照として用いた。
サル腎臓線維芽細胞(COS−7)を常套方法により3,7g/l炭酸水素ナトリウム、4mM L−グルタミン、4,5g/lグルコース、1mMピルビン酸ナトリウムおよび10%v/vウシ胎児血清を追加したDMEM(ダルベッコ改変イーグル培地)でストレプトマイシン100μg/mlおよびペニシリン100 U/mlの存在下で培養した。
COS−7細胞を、トランスフェクションの際にDNAと複合体形成し、細胞へと輸送する多成分脂質ベースFuGENE6トランスフェクション試薬を用いて一過性にトランスフェクションした。細胞を12−ウェルプレートに1,2x105細胞/ウェルで播き一晩37℃で5%v/v二酸化炭素雰囲気で培養した。トランスフェクションの2時間前に培地を新鮮な無血清培地に交換し、トランスフェクションを製造業者の指示に従ってFuGENE6トランスフェクション試薬によって行った。簡単に説明すると、トランスフェクション混合物(各ウェルにつき0.8μgの発現ベクター、1.6μgのレポーターベクター、0.8μgの対照ベクターおよび9μlのFuGENE6トランスフェクション試薬を含有)を直接無血清培地の存在下で細胞に添加した。5時間後、トランスフェクション培地を、被験分子を3種類の濃度で(2、20および100μM)含むかあるいは含まない1mlの完全培地に交換した。2μMの既知のPPARαリガンドであるWy−14,643を陽性対照として用いた。
48時間後、細胞を1mlのリン酸バッファー(PBS)で2回洗浄し、TENバッファー(トリス[ヒドロキシメチル]アミノメタン10mM pH8、エチレンジアミンテトラ酢酸1mM、pH8、塩化ナトリウム0.1M)中に掻爬することによって収集した。室温で3分、1000回転/分(rpm)の遠心分離後、細胞を60μlの溶解バッファー(0.25M、トリス−HCl、pH8)に再懸濁し、3回の迅速な凍結乾燥サイクルによって溶解した。細胞残骸を4℃、15分、15.000回転/分(rpm)での遠心分離(3x5分サイクル)によって除いた。グリセロール(終濃度10%v/v)およびβ−メルカプトエタノール(終濃度5mM)を添加し(最終容積75μl)、細胞抽出物を−80℃でアッセイまで保存した。
β−ガラクトシダーゼ活性を以下のように測定した:20μlの細胞抽出物を、750μlの反応バッファーに添加した。反応バッファーは、1容積の2mg/mlONPGおよび3容積の「Zバッファー」(リン酸バッファー中、塩化カリウム10mM、塩化マグネシウム1mM、およびβ−メルカプトエタノール50mM)からなる。反応を37℃で行い、典型的な黄色がみられるようになったら200μlの1M Na2CO3を添加することによりブロックした。サンプルを10分間、室温でインキュベートし、420nmでの吸光度(A420)を分光光度法により測定した。
この実験においてPPARα発現が正常値を超え(Memon et al.、Endocrinology 2000、4021 - 4031)、HDL−コレステロールレベルが実質的に上昇している(Silver et al.、J Biol Chem 1999、274: 4140 - 4146)db/dbマウスを用いた。
Claims (7)
- 式(I)の化合物:
ヘテロアリールは以下のタイプの荷電したものであってもよい:
mは、0−1を表す;
nは、0−3を表す;nが1を表す場合、R3およびR4は、同じであっても異なっていてもよく、HまたはアルキルC1−C5から選択される;nが2または3を表す場合、R3とR4はともに、Hを表す;
pは、0−1を表す;
Xは、−OH,−O−アルキルC1−C3を表す;
R1およびR2は、同じであっても異なっていてもよく、以下から選択される:−H;アルキルC1−C5;ハロゲンによって置換されていてもよい−アルコキシ;ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アルキルによって置換されていてもよい−フェノキシ;ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アルキルによって置換されていてもよい−ベンジルオキシ;−COX;あるいは一般式(I)のCOXとともに以下のタイプの環を形成してもよい:
QおよびZ、同じであっても異なっていてもよく、以下から選択される:NH、O、S、−NHC(O)O−、NHC(O)NH−、−NHC(O)S−、−OC(O)NH−、−NHC(S)O−、−NHC(S)NH−、−C(O)NH−;そして、
Yは、O、Sを表す]。 - 医薬分野において使用するための請求項1の式(I)の化合物。
- 活性成分として請求項1の式(I)の化合物を含み、少なくとも1つの医薬上許容される賦形剤および/または希釈剤を含む医薬組成物。
- 錠剤、カプセル剤、丸剤、サシェ、バイアル、散剤、坐薬、溶液、懸濁液、乳濁液またはリポソーム調製物の形態の、請求項3の組成物。
- 経腸または非経口経路によって投与されうる請求項4の組成物。
- PPARα活性化に応答する疾患の治療用医薬の調製のための請求項1の式(I)の化合物の使用。
- 疾患が、心不全、高脂血症およびアテローム性動脈硬化症からなる群から選択される、請求項6の使用。
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006512362A (ja) * | 2002-12-19 | 2006-04-13 | シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ | 血清グルコース低下および血清脂質低下活性を有するα−フェニルチオカルボン酸およびα−フェニルオキシカルボン酸の使用 |
JP2008513374A (ja) * | 2004-09-15 | 2008-05-01 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 4−((フェノキシアルキル)チオ)−フェノキシ酢酸および類似物 |
JP2010088497A (ja) * | 2008-10-03 | 2010-04-22 | Canon Inc | 生体情報取得装置 |
JP2013176706A (ja) * | 2013-06-27 | 2013-09-09 | Canon Inc | 生体情報取得装置 |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2003261935A1 (en) * | 2002-09-06 | 2004-03-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Furan or thiophene derivative and medicinal use thereof |
UA87467C2 (en) | 2003-09-19 | 2009-07-27 | Янссен Фармацевтика Н.В | 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs |
AU2004283147A1 (en) * | 2003-10-28 | 2005-05-06 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Novel compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
NZ552501A (en) * | 2004-08-11 | 2010-03-26 | Kyorin Seiyaku Kk | Novel cyclic aminobenzoic acid derivative |
FR2880886B1 (fr) * | 2005-01-14 | 2007-04-06 | Merck Sante Soc Par Actions Si | Derives de l'acide 6-phenylhex-5-enoique, procedes pour leur preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et applications en therapeutique |
WO2006082495A1 (en) * | 2005-02-02 | 2006-08-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Peroxisome proliferator activated receptor modulators |
FR2882359A1 (fr) * | 2005-02-24 | 2006-08-25 | Negma Lerads Soc Par Actions S | Derives activateurs de ppar, procede de preparation et application en therapeutique |
JPWO2006101108A1 (ja) * | 2005-03-23 | 2008-09-04 | 杏林製薬株式会社 | 新規環状アミノフェニルアルカン酸誘導体 |
JO3006B1 (ar) | 2005-09-14 | 2016-09-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | املاح ليسين مبتكرة من مشتقات حامض 4-((فينوكسي الكيل)ثيو) فينوكسي الخليك |
PE20080188A1 (es) | 2006-04-18 | 2008-03-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados del acido benzoazepin-oxi-acetico como agonistas de ppar-delta usados para aumentar hdl-c, reducir ldl-c y reducir colesterol |
US9873667B2 (en) | 2006-07-27 | 2018-01-23 | Emisphere Technologies Inc. | Arylsulfanyl compounds and compositions for delivering active agents |
CN106179111B (zh) * | 2016-07-16 | 2018-08-14 | 江南大学 | 一种由羧酸盐阴离子表面活性剂和二聚季铵盐形成的粘弹溶液 |
Citations (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3652646A (en) * | 1966-03-31 | 1972-03-28 | Ici Ltd | Carboxylic acid derivatives |
JPS51125228A (en) * | 1974-09-30 | 1976-11-01 | Lafon Labor | Preparation of diaryl compounds |
JPS5416447A (en) * | 1977-07-07 | 1979-02-07 | Ciba Geigy Ag | Phenoxyphenylsulfinyll and phenjxypenylsulfonyllcarboxylate derivative process for preparing same and herbicidal and plant growth controlling agent containing same |
JPH0311045A (ja) * | 1989-06-08 | 1991-01-18 | Hodogaya Chem Co Ltd | ベンズアミド誘導体 |
JPH06234732A (ja) * | 1992-09-10 | 1994-08-23 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | 置換アセトアミド誘導体 |
JPH09160167A (ja) * | 1995-12-04 | 1997-06-20 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀感光材料 |
WO1997027857A1 (en) * | 1996-02-02 | 1997-08-07 | Merck & Co., Inc. | Antidiabetic agents |
WO1999067255A1 (en) * | 1998-06-22 | 1999-12-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Propenyl cephalosporin derivatives |
US6197791B1 (en) * | 1997-02-27 | 2001-03-06 | American Cyanamid Company | N-hdroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl, sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors |
US6294573B1 (en) * | 1997-08-06 | 2001-09-25 | Abbott Laboratories | Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases |
WO2001092201A1 (fr) * | 2000-05-29 | 2001-12-06 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives substitues d'acide phenylpropionique |
JP2003520839A (ja) * | 2000-01-28 | 2003-07-08 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 新規化合物、それらの製造及び使用 |
JP2004501076A (ja) * | 2000-04-17 | 2004-01-15 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 新規化合物、それらの製造及び使用 |
JP2004503464A (ja) * | 1999-11-08 | 2004-02-05 | カリックス セラピューティックス インコーポレイテッド | 糖尿病および関連する状態を治療するための新規化合物 |
JP2004509084A (ja) * | 2000-08-23 | 2004-03-25 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | オキサゾリル−アリールオキシ酢酸誘導体およびそのpparアゴニストとしての使用 |
JP2004534035A (ja) * | 2001-05-11 | 2004-11-11 | グラクソ グループ リミテッド | ヒト・ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体を活性化するフランおよびチオフェン誘導体 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3663540A (en) * | 1970-06-19 | 1972-05-16 | R & L Molecular Research Ltd | 7 - (p-aminomethylphenylthio)acetamido-3 -(pyridiniummethyl)ceph - 3 - em - 4-carboxylate |
US3965093A (en) * | 1971-09-24 | 1976-06-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 6-Arylthio penicillanic acid and derivatives thereof |
GB1422679A (en) * | 1972-11-16 | 1976-01-28 | Funai Pharmaceutical Ind Ltd | Substituted phenoxy-a-methylpropionic acid derivatives and a process for producing the same |
FR2700166B1 (fr) * | 1993-01-07 | 1995-02-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Dérivés de pyrrolidine, leur préparation et les médicaments les contenant. |
AU4050797A (en) | 1996-08-02 | 1998-02-25 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Prevention or treatment of type 2 diabetes or cardiovascular disease with ppar modulators |
JP4618845B2 (ja) * | 1999-06-09 | 2011-01-26 | 杏林製薬株式会社 | ヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体(PPAR)αアゴニストとしての置換フェニルプロピオン酸誘導体 |
DE19940415A1 (de) * | 1999-08-26 | 2001-03-08 | Friedrich Spener | Verzweigtkettige Fettsäuren als fettabbauende Wirkstoffe |
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2005
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-
2007
- 2007-08-17 US US11/889,930 patent/US20080027098A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3652646A (en) * | 1966-03-31 | 1972-03-28 | Ici Ltd | Carboxylic acid derivatives |
JPS51125228A (en) * | 1974-09-30 | 1976-11-01 | Lafon Labor | Preparation of diaryl compounds |
JPS5416447A (en) * | 1977-07-07 | 1979-02-07 | Ciba Geigy Ag | Phenoxyphenylsulfinyll and phenjxypenylsulfonyllcarboxylate derivative process for preparing same and herbicidal and plant growth controlling agent containing same |
JPH0311045A (ja) * | 1989-06-08 | 1991-01-18 | Hodogaya Chem Co Ltd | ベンズアミド誘導体 |
JPH06234732A (ja) * | 1992-09-10 | 1994-08-23 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | 置換アセトアミド誘導体 |
JPH09160167A (ja) * | 1995-12-04 | 1997-06-20 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀感光材料 |
WO1997027857A1 (en) * | 1996-02-02 | 1997-08-07 | Merck & Co., Inc. | Antidiabetic agents |
US6197791B1 (en) * | 1997-02-27 | 2001-03-06 | American Cyanamid Company | N-hdroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl, sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors |
US6294573B1 (en) * | 1997-08-06 | 2001-09-25 | Abbott Laboratories | Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases |
WO1999067255A1 (en) * | 1998-06-22 | 1999-12-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Propenyl cephalosporin derivatives |
JP2004503464A (ja) * | 1999-11-08 | 2004-02-05 | カリックス セラピューティックス インコーポレイテッド | 糖尿病および関連する状態を治療するための新規化合物 |
JP2003520839A (ja) * | 2000-01-28 | 2003-07-08 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 新規化合物、それらの製造及び使用 |
JP2004501076A (ja) * | 2000-04-17 | 2004-01-15 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 新規化合物、それらの製造及び使用 |
WO2001092201A1 (fr) * | 2000-05-29 | 2001-12-06 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives substitues d'acide phenylpropionique |
JP2004509084A (ja) * | 2000-08-23 | 2004-03-25 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | オキサゾリル−アリールオキシ酢酸誘導体およびそのpparアゴニストとしての使用 |
JP2004534035A (ja) * | 2001-05-11 | 2004-11-11 | グラクソ グループ リミテッド | ヒト・ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体を活性化するフランおよびチオフェン誘導体 |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006512362A (ja) * | 2002-12-19 | 2006-04-13 | シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ | 血清グルコース低下および血清脂質低下活性を有するα−フェニルチオカルボン酸およびα−フェニルオキシカルボン酸の使用 |
JP2008513374A (ja) * | 2004-09-15 | 2008-05-01 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 4−((フェノキシアルキル)チオ)−フェノキシ酢酸および類似物 |
JP2010088497A (ja) * | 2008-10-03 | 2010-04-22 | Canon Inc | 生体情報取得装置 |
JP2013176706A (ja) * | 2013-06-27 | 2013-09-09 | Canon Inc | 生体情報取得装置 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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