TW200305410A - Derivatives of α -phenylthiocarboxylic and α -phenyloxycarboxylic acids useful for the treatment of diseases responding to PRAR α activation - Google Patents

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Uomo Natalina Dell
Emanuela Tassoni
Maria Ornella Tinti
Anna Floriana Sciarroni
Monica Bandera
Pompeo Pessotto
Arduino Arduini
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Sigma Tau Ind Farmaceuti
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Description

200305410 (1) 玖、發明說明 發明所屬之技術領域 本文說明的本發明係關於可用於治療針對PPAR α (過氧物酶體增殖劑活化受體^ )活化作用作反應之疾病 的通式（I )之α -苯硫基羧酸及α -苯氧基羧酸衍生物：
(I) 其中： R代表-Η、-YCR5R6COX、有可能以一或多個-YCR5R6COX、鹵素、硝基、羥基、烷基及有可能以一或 多個鹵素基團取代之烷氧基取代之單環、二環或三環芳基 或雜芳基、其中有可能將芳基或雜芳基以一或多個-YCR5R6COX、鹵素、硝基、羥基、烷基及有可能以一或 多個鹵素基團取代之烷氧基取代之單環、二環或三環芳烷 基或雜芳烷基，其中雜芳基可能帶有電荷，係如下式所 示··
其中以適合的負抗衡離子平衡正電荷； m代表0 -1 ; (2) (2)200305410 η代表0-3 ;當η代表1時，則r3及R4可能相同或 不相同，係選自Η或烷基c ^ C 5 ;當η代表2或3時，則 R3與R4相同及代表Η ; Ρ代表〇 -1， X 代表-ΟΗ、-0-烷基 C”C3 ; R1及R2可能相同或不相同，係選自：-η ;烷基Ci-有可能以一或多個鹵素基團取代之烷氧基；有可能以 或多個鹵素、硝基、羥基、烷基取代之苯氧基；經一或 多個_素、硝基、羥基、烷基取代之苄氧基；_c〇x ;或 $ R2與通式（丨）之COX —起形成以下型式之環：
R5及R6可能相同或不相同’係選自ri及R2所定 義的δ團；
Q及Ζ可能相同或不相同，係選自：ν η、〇、S、_ NhlC(〇）0-、NHC(O) NH-、-NHC(〇) S-、-0C (〇) NH-、_NHC(S) 0_、_NHC(S) NH-、-C(0)
NhU :及 丫代表0、s。 根據本文說明之針對PPARa活化作用作反應之疾病 心臟衰竭、高脂血症及動脈粥樣硬化症。 (3) (3)200305410 先前技術 屬於核受體副族群之成員的PPAR係以調節基因表現 之配體活化之轉錄因子。 已經證實各種不同的PPAR同型體：PPARa、PPAR 5 (有時以 /3 表示）及 PPARr (」· Med. Chem. 2000, 43，527-550 ； Nature 2000，405，421 -424 ) 〇 PPAR α屬於類固醇激素受體的大群組（Kersten等 人之 Nature 2000，405:421 -424 ) 〇 最初係以該受體控制針對過氧物酶體增殖劑（如纖維 酸衍生物）反應之脂肪酸氧化酵素的基因編碼爲基礎證實 該受體(Issemann 及 Green，Nature 1990，347:645-650 )。
Leone 等人之 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1 999， 96:7473-7478確認以PPAR α扮演在組織中關鍵的脂肪酸 角色。 心臟衰竭係失能及猝死的重要原因。由於心臟失能， 故泵抽不足以符合各種組織代謝需求的血液量。 該症狀連同使心臟的電及機械機能的控制系統完全改 變。經發現之生物化學及神經激素異常係構成適應變更失 代償性心臟之心臟血管系統的機制，主要係減少心輸出 量，增加衰竭之心臟周邊阻力及滯留上游血液爲特徵，結 果使動脈擴張及逆行失代償作用。 涉及心臟衰竭的攻擊、發生及進展的身體病理學機制 仍需要某種程度的澄淸。 -9 - (4) (4)200305410 已知可用於治療針對PPAR α活化作用作反應之疾病 的化合物。 在 Gen. Pharmacol. 1 995 Sep ； 26 ( 5 ) :897-904 中 提出依託莫司（etomoxir)對心臟性能具有利的效應及涉 入PPAR α之報導。 在 Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids ; 1999 May-Jun ； 60 ( 5-6) :339-43 中提出依託莫司及 P PAR α涉入脂質代謝控制作用之報導。 在 Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2000 Apr； 278 (4) :F667-75中提出依託莫司係PPARa活化劑及該活 化作用誘發脂肪酸氧化的調節作用之報導。 在 Circulation 1 997，96:3681 -3686 及 Br. J. Pharmacol. 1999，1 26:501 -507中提出依託莫司有效改 進肥大症及心臟衰竭之動物體內的心肌機能之報導。 在 Clin. Sci. ( Colch ) 2000 ； Jul. ； 99 ( 1 ) :27- 35中提出患有心臟衰竭之病患在以依託莫司治療之後會 改進心臟機能之報導。 在 Curr. 〇pin. Lipidol· 1 999，1 0:245-247 中提出以 活化之P P A R α使貝特類（f i b r a t e s )刺激脂肪酸氧化作 用、抑制血管壁發炎及保護免於動脈粥樣硬化症之報導。 在 WO 98/05331 Curr. Opin. Lipidol. 1 999，1 0:245- 247中提出以活化之PPAR α使貝特類具有抗高血壓、冠 狀動脈異常及以糖尿病引起的粥樣現象之保護效應的報 -10- (5) (5)200305410 但是’迄今仍以非常少的化合物能夠有效活化p PAR α及證明可用於治療心臟失代償作用。 在該醫學領域中，因此對用於治療該症狀之漸增式特 殊性新藥物仍有強烈認知上的需求。 上述已知的化合物不具有非特定的缺點。 事實上，在 Therapie 1991 Sep-Oct ； 46 ( 5 ) :351-4中提出貝特類會引起許多副效應，如皮膚反應、出血、 胰臟炎及神經系統異常之報導。 在 Current Pharmaceutical Design，1 998; 4:1-15 中提出以依託莫司誘發心肌粥樣性及增加心肌梗塞風險之 報導。 因此，對上述疾病症狀賦與之新PPAR α活性劑仍有 強烈認知上的需求，但是沒有上述已知化合物呈現的缺 點0 發明內容 目前已意外發現式（丨）化合物係p PAR α活性劑及得 以使用彼治療針對該PPAR α活化作用作反應之疾病。 如以上描述針對PPAR α活化作用作反應之疾病包括 心臟衰竭、高血脂症及動脈粥樣硬化症。 本文說明的本發明的目的包含式（丨）化合物及彼在 醫學領域中的用途。 患有心臟衰竭之病患在以依託莫司治療之後會改進心 臟機能之報導。 -11 - (6) (6)200305410 本文說明的本發明進一步的目的包含醫藥組成物，其 包括作爲彼之活性成份的式（I )化合物及至少一種在醫 藥上可接受之賦形劑及/或稀釋劑。 本文說明的本發明進一步的目的包含以式（丨）化合 物製備用於治療針對P P A R α活化作用作反應之疾病的藥 劑之用途，該疾病之實例係心臟衰竭、高血脂症及動脈粥 樣硬化症，雖然不限於這些疾病。 實施方式 由以下的實例進一步例證本發明。 通用的合成 由以下的流程例證用於合成式（丨）化合物之方法。 除非有其它另外的說明，各種符號的意義符合在通式 (I )中指明的意義。以方法Α說明的水解步驟也可以適 用於其它方$ ° (7) 200305410
方法A
2 水解作用 L=離去基
R
以通式丨丨化合物與鹼（以無機驗較佳及以氫化鈉較 佳）反應’以形成對應陰離子’接著將其與包括離棄基 (如氯、溴、碘、甲磺醯基、甲苯磺醯基及重氮基（在重 氮基的案例中’使用二價醋酸錢二聚物代替無機驗作爲催 化劑））之通式I丨丨化合物（例如’ ^ -溴基異丁酸2-甲 酯）在極性溶劑中（如乙腈、甲苯或以二甲基甲醯胺較 佳），在從10至50°C爲範圍之溫度下（以25°C較佳） 以從1 8至48小時爲範圍之時間期限反應，以完成通式 (1 )化合物之製備作用。將因此獲得的產物使用例如 N a Ο Η或例如H C丨/醋酸之混合物在從1 〇至1 〇 〇 °C爲範圍 之溫度下（以25°C較佳）進行從1小時至72小時爲範圍 -13- (8) 200305410 之時間期限（以3小時較佳）的鹼或酸水解作用，&產&
對應酸IA。 方法B
(I)
Q =〇，S Χ/έ〇Η 以通式結構IV化合物開始與通式結構 ν之醇在 M itsunobu 反應的傳統條件下（如 Synthesis 1 981，1 - 28 之說明）使用無水及質子惰性溶劑（如苯、甲苯、醚$二乂 四氫呋喃較佳）在從1〇至40°C爲範圍之溫度下（以25 °C較佳）以從30分鐘至72小時爲範圍之時間期限（以 48小時較佳）反應，以完成通式（丨）化合物之製備作
W = 〇, NH, S K = -NCS, -NCO, -0C(0)CI, -COOH Q ^ Ν, Ο, S -14- (9)200305410 以溶解在質子惰性溶劑（例如，甲苯、醚，但是以四
氫呋喃較佳）中的通式結構VI開始，接著有可能在無機 或有機鹼的存在下（以催化量或化學計量之三乙胺較佳） 加入相關的異氰酸酯、硫代異氰酸酯或氯基甲酸酯V Μ， 並以留下的混合物在從1 〇至4 crc爲範圍之溫度下（以 2 5°c較佳）以從6至72小時爲範圍之時間期限（以48 小時較佳）反應，獲得以該方法製備之化合物。如果K等 於COOH時，則使用相對於基質之1-3當量比例（以1-1 . 5當量較佳）之濃縮劑，如二乙基偶磷氰酸鹽、 E E D Q、D C C或C D I及類似物，或進行經由酸之氯化物形 成作用，在有機溶劑中（如DMF、CH3CN、CHCb、THF 及類似物）及在從20至80°C爲範圍之溫度下（以25°C 較佳）進行從1 8小時至3天爲範圍之反應時間（以2 4 小時較佳）的濃縮反應。
Q = 0, S X different from OH L=離去基
-15- (10) (10)200305410 例如，根據 Tetrahedron，1990，46(3) ，967-978 說明之步驟，以產物IV開始與包括離棄基（如氯、溴、 碘、甲磺醯基、甲苯磺醯基及重氮基（在重氮基的案例 中，使用二價醋酸鍺二聚物代替無機鹼作爲催化劑））之 通式丨11化合物（例如，α -溴基異丁酸2 -甲酯）在鹼（如 碳酸鉀）和相轉移觸媒（如例如溴化四丁基銨（ΤΒΑΒ ) 的存在下及在質子惰性溶劑中（如甲苯），在從25 t至 所選擇之溶劑的回流溫度爲範圍之溫度下以從1至5天爲 範圍之時間期限（以2天較佳）反應，以完成通式（I ) 化合物（m及η等於0，Y及Q等於0及/或S)之製備 作用。 實例1 2- ( 4-羥苯硫某）異丁酸甲酯（ST1 923 )夕製備 方法Α之步驟1 將80 % NaH (0.144公克，4.8毫莫耳）加入在10毫 升無水CH3CN中的4-酼酚（0.500公克，4.0毫莫耳） 中。將混合物冷卻至〇°C，並在5分鐘之後，加入α -溴 基異丁酸甲酯（0.72 4公克，4.0毫莫耳）。將在磁攪拌 下的反應混合物在室溫下留置2天。接著將反應混合物倒 入Η20中及以醋酸乙酯萃取；接著將水相酸化及再以醋 酸乙酯萃取。將匯聚的有機相在Na2S〇4上乾燥，過濾及 蒸發。將所獲得的殘餘物以使用CHCI3作爲溶離劑之矽膠 色層分離法純化。獲得0.760公克產物（產量：84% )； -16- (11) (11)200305410 Μ p (熔點）：1 1 0 -1 12 °C ; T L C :矽膠，溶離劑係 CHCI3，Fr (前沿比）：0.11; 1H NMR(CDCI3, 300MHz ) 5 7.30 ( d，2H ) ，6·73 ( d，2H ) ， 5.57 (brm ’ 1 Η ) ，3.70 ( s，3H ) ，1.45 ( s，6H)； HPLC ··管柱：Symmetry-C18 ( 5 微米）4.6x250 毫 米’ R· T.(室溫），移動相係50/50 (體積/體積）之 CH3CN/H2〇，pH:不變，流速：0.75毫升/分鐘，205毫 微米UV偵測器，逗留時間10.14分鐘；以E. A.(元素 分析）確定C11H14O3S。 窗例2 2- ( 4-羥苯硫某）異丁酸（ST1 981 )之製備 方法A之步驟2 將2.7毫升醋酸及2.7毫升之37%氫氯酸加入2- ( 4-羥苯硫基）異丁酸甲酯（ST1 923 )( 0.200公克，0.88 毫莫耳）中，並將因此獲得的混合物在磁攪拌下以回流留 置隔夜。接著將溶液倒入水中及將水相以醋酸乙酯萃取。 接著將有機相在 Na2S04上乾燥，過濾及蒸發。獲得 0.161公克產物（產量：87% );熔點：1 52-1 54 t ; TLC:矽膠，溶離劑係 9/1 之 CHCI3/CH3OH，Fr: 0·38; 1 H NMR ( DMSO，300MHz ) 5 7·23 ( d，2H) ，6.72 (d，2H) ，3.30 (brm，2H) ，1.30(s，6H); HPLC :管柱：Inertisil 〇DS-3 ( 5 微米）4.6x250 毫 米，室溫，移動相係50毫微米之40/60 (體積/體積）之 -17- (12) (12)200305410 CH3CN/KH2P〇4’ pH:不變，流速：0.75 毫升 / 分鐘，205 毫微米 UV偵測器，逗留時間 7.39分鐘；KF : 0·5%Η2〇；以元素分析確定Ci〇H1203S〇 實例3 2- ( 3-羥苯硫基）異丁酸甲酯（ST2 047 )之製備 根據方法A (步驟彳）所說明之步驟製備該產物，以 在40毫升無水CH3CN中的3-酼酚（ 2.000公克，15.9 毫莫耳）及80 % NaH (0.572公克，19.1毫莫耳）在（TC 下開始。在5分鐘之後，將2-溴基異丁酸甲酯（2.88公 克，1 5.9毫莫耳）加入懸浮液中。將因此獲得的反應混 合物在磁攪拌下留置在室溫下隔夜。接著將反應混合物倒 入H20中及以醋酸乙酯萃取。將有機相在無水硫酸鈉上 乾燥，過濾及蒸發。將所獲得的殘餘物以使用 98/2之 CHCI3/CH3OH作爲溶離劑之矽膠色層分離法純化。獲得 2.900 公克產物（產量：81 % );熔點：41.5-42.5 °C ; TLC :矽膠，溶離劑係 98/2 之 CHCI3/CH3OH，Fr ： 0.2 3 ； 1 H NMR (CDCI3，300MHz) 57.19(t，1 H )， 7.00(d，1H) ，6.95(brt，1H) ，6.81(dd，1H)， 3.69(s，3H) ，1.50(s，6H) ;HPLC:管柱：
Inertisil ODS-3 (5 微米）4.6x250 毫米，室溫，移動 相係50/50 (體積/體積）之CH3CN/H20，pH :不變，流 速：0.75毫升/分鐘，205毫微米UV偵測器，逗留時間 13.82 分鐘；KF : 0_3%H2O ;以元素分析確定 -18- (13) 200305410 C 1 1 Η 1 4 〇 3 s 0 實例4 2·「4- ί 2- ( 4_氯苯基）乙氢某〕苯硫某1里丁 p甲醉 (ST1929)之製備
方法B
將 DEAD ( 0.801公克，4.6毫莫耳）及三苯膦 (1.2 05公克，4.6毫莫耳）以使溫度維持在低於3〇°C的 少量方式加入在20毫升無水THF中的2- (4-羥苯硫基） 異丁酸甲酯（ST1 923，如實例1的說明製得的）（0.800 公克，3·54毫莫耳）及4-氯苯乙醇（ 0.554公克，3.54 毫莫耳）中。將在磁攪拌下反應混合物在室溫下留置隔 夜。接著將溶劑蒸發及將殘餘物以使用9/1之己烷/醋酸 乙酯作爲溶離劑之矽膠色層分離法純化。獲得0.416公克 油狀產物（產量：32% ) ; TLC :矽膠，溶離劑係9/1之
己烷 /醋酸乙酯，Fr: 0·32; 1H NMR(CDCI3，300MHz) 5 7.40-7.19 ( m，6H ) ，6.80 ( d，2H) ，4.15 ( t， 2H) ，3.65(s，3H) ，3.08(t，2H) ，[45(s， 6H) ; HPLC:管柱：Symmetry-C18 (5 微米） 4 _ 6x250毫米，室溫，移動相係70/30 (體積/體積）之 CH3CN/H2〇，pH:不變，流速：0.75毫升/分鐘，205毫 微米UV偵測器，逗留時間31 .40分鐘；KF ·· 0.4%H2O ; 以元素分析確定C19H21CI03S。 -19- (14) (14)200305410 實例5 2_〔 1-二.〔-吲哚某）乙氩基]苯硫某Ί里丁酸甲酯 (ST.H.8U之製備 1 - ( ? -Μ ) D引哚中間產物之製備 根據 J. Med. Chem. 1998，41/10，1619-1639 所說 明之步驟製備在其中報導之中間產物，除了反應時間期限 之外（以30小時，而非30分鐘），以在50毫升無水 DMSO中的吲哚（5·〇公克，42.7毫莫耳）、KOH(3.6 公克’64.1毫莫耳）及溴基乙醇（6·4公克，51.3毫莫 耳）在T : 25-30 °C時開始，獲得5公克油狀產物（產 量：7 3 % ) 〇 -20- 1 [ 2- ( 1-吲哚基）乙氧基]苯硫某1里丁酸甲酯 」_$T1 983 )夕製備 根據方法Β所說明之步驟製備產物，以使溫度維持在 低於30°C的少量方式加入在15毫升無水THF中的2-(心羥苯硫基）異丁酸甲酯（ST1 923，如實例1的說明 製得的）（0.671公克，2.97毫莫耳）、1- ( 2-羥乙基） 吲哚（0.478公克，2.97毫莫耳）、DEAD ( 0.672公 克，3.86毫莫耳）及三苯膦（1.011公克，3.86毫莫 耳）開始。將在磁攪拌下的反應混合物在室溫下留置48 小時。接著將溶劑蒸發及將殘餘物以使用8/2之己烷/醋 酸乙酯作爲溶離劑之矽膠色層分離法純化。獲得總計 0 · 500公克仍不純的產物，將其溶解在醋酸乙酯中及以ί (15) (15)200305410 當量NaOH溶液淸洗。將有機相乾燥及蒸發，以產生 0 _ 2 3 0公克殘餘物，將其以使用C H C丨3作爲溶離劑之矽膠 色層分離法進一步純化。獲得0 · 1 84公克油狀產物（產 量：17% ) ; TLC :矽膠，溶離劑係8/2之己烷/醋酸乙 酯，Fr : 0.29 ; 1H N M R ( C D C 13，30 0 Μ H z ) 5 7.62 ( d， 1 Η ) ，7.40-7.10 ( m，6Η ) ，6.78 ( d，2Η ) ，6·50 (d，1 Η ) ，4.50 ( m，2H ) ，4.24 ( m，2H ) ，3.61 (s，3H) ，1.40 ( s，6H) ; HPLC ：管柱：Symmetry-
Ci8 ( 3.5微米）4.6x75毫米，室溫，移動相係60/40 (體積/體積）之CH3CN/H20，pH:不變，流速：0.90毫 升/分鐘，205毫微米UV偵測器，逗留時間1 0.70分鐘； KF: 1·7%Η20;以元素分析確定 c2iH23N03S。 實例6 2-〔_4-〔 2- (2 -萘基）乙氧某]苯硫基〕異丁酸甲酷 (ST2011)之製備 根據方法B所說明之步驟製備產物，以使溫度維持在 低於30°C的少量方式加入在30毫升無水THF中的2-(4-羥苯硫基）異丁酸甲酯（ST1 923，如實例1的說明 製得的）（1.000公克，4.42毫莫耳）、2-(2-萘基）乙 醇（0.760公克，4.42毫莫耳）、DEAD(1.000公克， 5.75毫莫耳）及三苯膦（1.500公克，5.75毫莫耳）。 將在磁攪拌下的反應混合物在室溫下留置隔夜。接著將溶 劑蒸發及將殘餘物以使用9/1之己烷/醋酸乙酯作爲溶離 -21 - (16) (16)200305410 劑之矽膠色層分離法純化。獲得1 2 6 2公克產物（產量： 7 5%):熔點：5 6 - 5 7 °C ; T L C :矽膠，溶離劑係9 /1之己 烷 / 醋酸乙酯，Fr: 0.23; 1H NMR(CDCI3，300ΜΗζ) ά 7.8 5 - 7 · 7 0 ( m，4 Η ) ，7 · 4 5 - 7 · 2 8 ( m，5 Η ) ，6 · 8 3 ( d， 2H ) ，4.27 ( t，2H ) ，3.65 ( s，3H ) ，3.26 ( t， 2H) ，1.45 ( s，6H) ； HPLC ：管柱：Inertisil ODS-3 (5微米）4.6x250毫米，室溫，移動相係80/20(體積 /體積）之CH3CN/H20，pH:不變，流速：〇·75毫升/分 鐘，2 0 5毫微米U V偵測器，逗留時間2 3 · 5 1分鐘；K F : 0.16%Η2Ο ;以元素分析確定C23H2403S。 實例7 2-匕4-〔 2- ( 2-萘基）乙氧某]苯硫某]異丁酸 (ST2036)之製備 將12.9毫升之1當量NaOH加入在30毫升甲醇中的 ST201 1 (如實例6的說明製得的）（ 0.489公克，1.29 毫莫耳）之溶液中。將因此獲得的溶液以回流留置隔夜。 接著將溶液冷卻，以水稀釋及酸化，並將水相以醋酸乙酯 萃取。將有機相經無水Na2S04乾燥，接著在真空中蒸發 及將殘餘物以使用氯仿作爲溶離劑之矽膠色層分離法純 化。獲得0.360公克產物（產量：76.2% );熔點：103-104°C ; TLC :矽膠，溶離劑係 98/2 之 CHCI3/CH3OH， Fr ： 0.13 ; 1 H NMR ( CDCI3，300MHz ) 5 7.80 ( m， 3H ) ，7.70 ( s，1H) ，7.50-7.38 ( m，5H ) ，6.83 -22- (17) (17)200305410 (d，2H) ，4.26 ( t，2H ) ，3.35 ( t，2H) ，1.48 (s，6H) ； HPLC ：管柱：Inertisil ODS-3 ( 5 微米） 4.6x250毫米，室溫，移動相係75/25 (體積/體積）之 CH3CN，KH2P04，pH:不變，流速：0.75 毫升 /分鐘，205 毫微米U V偵測器，逗留時間彳3.07分鐘；KF : 1 %H20 ; 以元素分析確定C22H2203S。 實例8 gji丄4-〔_〔 （4-甲氧基苯甲某）胺甲醯某1氣某]苯硫
基〕異丁酸甲酯（ST2031 )夕製備 方法C 將對-甲氧基苯甲基異氰酸酯（0.417公克，2.56毫 莫耳）及0.010公克三乙胺加入在10毫升無水THF中的 ST1923(0.482公克，2.13毫莫耳）（如實例1的說明 製得的）中。將在磁攪拌下的溶液在室溫下留置48小 時。在該時間期限之後，將溶劑蒸發及將殘餘物以使用 98/2之CHCI3/CH3〇H作爲溶離劑之矽膠色層分離法純 化。獲得0.41 0公克產物（產量：50% );熔點：64-65 °C ; T L C :矽膠，溶離劑係 C H C 13，F r : 0.1 4 ; 1 H NMR (CDCI3，300MHz ) δ 7·44 ( d，2H ) ，7.28 ( d， 2H) ，7.10(d，2H) ，6.90(d，2H) ，5.29(brm， 1 H ) ，4.39(d，2H) ，3.80(s，3H) ，3.65(s， 3H) ，1.48 ( s，6H) ; Η P L C ··管柱：| n e rt i s i | 〇 D S-3 (5微米）4.6x250毫米，室溫’移動相係7〇/3〇 (體積 -23- (18) (18)200305410 /體積）之CH3CN/H20，pH:不變，流速·· 0.75毫升/分 鐘，205毫微米UV偵測器，逗留時間1 1 .22分鐘；以元 素分析確定C2QH23N05S。 實例9 2·〔 3-〔 〔（ 4-甲氧基苯甲基）胺甲醯某]氢某1苯硫 某]異丁酸甲酯（ST21 39 )之製備 根據方法C所說明之步驟製備產物，以在7毫升無 水THF中的ST2 047 (如實例3的說明製得的）（0.240 公克，1.06毫莫耳）、對-甲氧基苯曱基異氰酸酯（0.2 07 公克，1.27毫莫耳）及0.010公克三乙胺開始，將溶液 留置在室溫下攪拌18小時。接著加入0.086公克（0.53 毫莫耳）對-甲氧基苯甲基異氰酸酯，並將在磁攪拌下的 混合物在室溫下再留置6小時。接著將溶劑蒸發至乾燥及 將殘餘物以使用7/3之己烷/醋酸乙酯作爲溶離劑之矽膠 色層分離法純化。獲得〇 . 3 2 0公克產物，將其以N a 2 C 0 3 淸洗，以進一步純化。獲得0.200公克油狀產物（產量 48% ) ; TLC :矽膠，溶離劑係7/3之己烷/醋酸乙酯，
Fr ： 0.3 7 ； 1 H NMR ( CDCI3，300MHz ) δ 7.35-7.18 (m ’ 6 H ) ，6.90 ( d，2H ) ，5.25 ( brm，1 H ) ，4.40 (d ’ 2 H ) ，3·80 ( s，3H ) ，3.62 ( s，3H ) ，1.50 (s，6H) ; HPLC:管柱·· inertjsil ODS-3 (5 微米） 4.6x250毫米，室溫，移動相係50/50 (體積/體積）之 CH3CN/H2〇，pH:不變，流速：0.75毫升/分鐘，205毫 -24- (19) (19)200305410 微米UV偵測器，逗留時間47· 02分鐘；以元素分析確定 C20H23NO5S 〇 寶例1 〇
2-〔 4- ( 2-甲氣基-1 ,1-二甲某-2-酮Z Μ某）茇硫其Ί思 丁酸甲酯（ST1 982 )之製備 方法D 將K2C03 ( 0.306公克，2.22毫莫耳）及溴化四丁基 銨（TBAB) (0.0193公克，0.06毫莫耳）加入在15毫 升無水甲苯中的2- ( 4-羥苯硫基）異丁酸酯（ST1 923， 如實例1的說明製得的）（ 0.250公克，1.11毫莫耳） 中；將混合物在1 〇〇°C下加熱，並在5分鐘之後，加入2-溴基異丁酸甲酯（0.803公克，4.44毫莫耳·）。接著將混 合物以回流留置2天（1 30t之油浴溫度）。接著將混合 物過濾及將固體以甲苯淸洗。將匯聚之有機相乾燥，並將 油狀殘餘物以醋酸乙酯溶解及以1當量NaOH淸洗。將蒸 發有機溶劑之後所獲得的殘餘物以使用9/1之己烷/醋酸 乙酯作爲溶離劑之矽膠色層分離法純化。獲得0.1 45公克 油狀產物（產量：40%) ; TLC :矽膠，溶離劑係9/1之 己烷 /醋酸乙酯，Fr: 0.17; 1H NMR(CDCI3，300MHz) 57.31(d，2H) ，6.74(d，2H) ，3.75(s，3H)， 3.65(s，3H) ，1.60(s，6H) ，1.45(s，6H)； HPLC :管柱·· Symmetry-C18 ( 3.5 微米） 4·6χ75 毫 米，室溫，移動相係 50/50 (體積/體積）之 -25- (20) (20)200305410 CH3CN/H2〇，pH:不變，流速：0.75毫升/分鐘，205毫 微米UV偵測器，逗留時間1 3.00分鐘；以元素分析確定 C16H22O5S 〇 實例11 2-〔3-〔 2-(3-羥茉氬基）乙氣某]苯氧某]畕丁酪甲醋 (ST1877)及 2-〔 3-〔 2- f 3- Γ2 -甲氧基-1,1-二甲基-2-酮乙氣某）茏 氧基〕乙氧基Ί茏氬某1異丁酸甲酯（ST1878)夕製碼 根據方法D所說明之步驟製備產物，以在1 〇〇毫升 甲苯中的3,3-乙撐二氧酚（2.000公克，8.1毫莫耳）、 K2C〇3 ( 4.500 公克，32·4 毫莫耳）、ΤΒΑΒ(0·131 公 克，0.4毫莫耳）及2-溴基異丁酸甲酯（11.611公克， 64毫莫耳）開始。將反應混合物在130°C下加熱3天， 接著冷卻及過濾。將所獲得的固體以甲苯淸洗，將匯聚之 有機相在真空中蒸發至乾燥及將油狀殘餘物以使用8/2之 己烷/醋酸乙酯作爲溶離劑之矽膠色層分離法純化。獲得 兩種產物··單衍生物 ST1877 (0.700公克）（產量·· 25% )及二衍生物 ST1 878 ( 1」〇〇公克）（產量： 3 0.4%)。 ST1 877之分析數據 熔點：77-79°C ； 1H NMR(CDCI3，300MHz) 5 7.13 (t，2H ) ，6.62-6.40 ( m，6H ) ，4_25 ( s，4H )， 3.78(s，3H) ，1.60(s，6H) ;HPLC:管柱： -26- (21) 200305410 動 流 間 13 26 室 測 產 公 明 苯 雙 莫 接 接
Inertisil ODS-3 (5 微米）；4 · 6x2 50 毫米，室溫，移 相係 CH3CN/H20 ( 60/40 (體積 /體積）），pH: 3.2, 速：1.0毫升/分鐘，205毫微米UV偵測器，逗留時 8.76分鐘；以元素分析確定C19H2206。 ST1 878之分析數據 熔點：60-62 °C ; 1H NMR(CDCI3，300MHz) δ Ί. (t，2Η ) ，6.60 ( d，2H ) ，6.41 ( m，4H) ，4.
(s，4H) ，3.78(s，6H) ，1.60(s，12H) ； HPLC 管柱：Inertisil ODS-3 (5 微米）；4.6x250 毫米， 溫，移動相係 CH3CN/H20 ( 60/40 (體積/體積）） ΡΗ:3·2，流速：1.0毫升/分鐘，205毫微米 UV偵 器，逗留時間23.92分鐘；以元素分析確定C24H3Q08。 實例1 2 。〔4-〔1-(4-羥苯某）-1-甲乙某1苯氯某]丙二酸二 酯（ST2020 )之製備 根據以下如方法A之步驟1的說明之步驟製備 物：將在50毫升無水甲苯中的重氮丙二酸酯（2.846 克，18 毫莫耳）（如 Org. Synth·: 1973，V，179 的說 製得的）之溶液在氮氣流下逐滴加入在1 00毫升無水甲 中的二價醋酸铑二聚物（0.220公克，0.5毫莫耳）及 酚A ( 2,2-雙（4-羥苯基）丙烷）（3.4 00公克，15毫 耳）之懸浮液中，小心維持溫度介於1 5至20 °C之間。 著將反應混合物在1 20-1 30°C之氮氣下回流24小時。 -27- (22) (22)200305410 著將反應混合物過濾及將甲苯在真空中蒸發。將所獲得的 殘餘物以使用8/2之己烷/醋酸乙酯作爲溶離劑之矽膠色 層分離法純化。獲得1 _ 7 0 0公克油狀產物（產量： 32% ) ; TLC :矽膠，溶離劑係7/3之己烷/醋酸乙酯，
Fr: 0.23; 1H NMR(CDCI3，300MHz) 57.16(m， 4H) ，6.90(d，2H) ，6.87(d，2H) ，5.12(s， 1H) ，3.90(s，6H) ，1.62(s，6H) ;HPLC:管柱：
Inertisil ODS>3 (5 微米）4.6x250 毫米，室溫，移動 相係70/30 (體積/體積）之CH3CN/H20，pH :不變，流 速：0.75毫升/分鐘，205毫微米UV偵測器，逗留時間 7.00分鐘；KF : 0·6%Η2Ο ;以元素分析確定c2qH22〇6。 實例1 3 L〔 4- ( 1 - {4-〔 2 -甲氧基-1 -(甲氧羰某）-2-酮乙氬某Ί 苯基卜1-甲乙基）苯氧某Ί丙二酸二甲酯 (ST2048 )之製備 根據已以實例1 2說明之步驟，如方法A之步驟1的 說明製備產物，以在36毫升甲苯中的二價醋酸铑二聚物 (0.0885 公克，0.2 毫莫耳）及 ST2 02 0(1.230 公克， 3.4毫莫耳）（如實例1 2的說明製得的）開始，逐滴加 入在18毫升無水甲苯中的重氮丙二酸酯（1.882公克， 1 1 · 9毫莫耳），小心維持溫度介於1 5至2 CTC之間。將反 應混合物在1 2 0 -1 3 0 °C之氮氣下回流2 4小時。接著將反 應混合物過濾及將甲苯在真空中蒸發。將所獲得的殘餘物 -28- (23) (23)200305410 以使用8/2之己烷/醋酸乙酯作爲溶離劑之矽膠色層分離 法純化。獲得0.430公克油狀產物（產量：26% )； TLC :矽膠，溶離劑係6/4之己烷/醋酸乙酯，Fr : 0.46 ; 1 H NMR ( CDCI3，300MHz ) 5 7.20 ( d，4H) ，6.90 (d，4H ) ，5.22 ( s，2H ) ，3.90 ( s，12H) ，1.61 (s，6H );管柱：Inertisil ODS-3 ( 5 微米） 4.6x2 50毫米，室溫，移動相係70/30 (體積/體積）之 CH3CN/H2〇，pH :不變，流速：0.75毫升/分鐘，205毫 微米UV偵測器，逗留時間9.68分鐘；KF ·· 0.7%H2O ; 以元素分析確定C25H28O10。 實例1 4 U.._3:〔 2- ( 2-萘基）乙氧基]苯硫某Ί基丁酸甲酯 」ST2167)夕製備 根據方法B所說明之步驟製備產物（除了以DIAD置 換DEAD之外），以在20毫升無水THF中的2-(3-羥苯 硫基）異丁酸甲酯（ST2047 ) ( 1.1 1 0公克，4.9毫莫 耳）、2-(2-萘基）乙醇（0·842公克，4.9毫莫耳）、 DIADC1.290公克，6.37毫莫耳）及三苯膦（1.67 0公 克’ 6.37毫莫耳）開始。將在磁攪拌下的反應混合物在 室溫下留置隔夜。接著在真空下除去溶劑及將殘餘物以使 用7/3之己烷/醋酸乙酯作爲溶離劑之矽膠色層分離法純 化。將產物溶解在醋酸乙酯中及將有機相以Na2C03溶液 淸洗’將其進一步純化。接著將有機相在無水硫酸鈉上乾 -29- (24) (24)200305410 燥’過濾及將溶劑在真空中蒸發。獲得1 . 1 4公克產物 (產量：61.2% ) ; TLC :矽膠，溶離劑係9/1之己烷/醋 酸乙酯，Fr: 0·20; 1H NMR(CDCI3，300 MHz) 57.80 (m’3H) ，7.75(s，1H)，7.45(m，3H) ,7.25 (t，1 H ) ，7_05 ( m，2H ) ，6.90 ( d，1 H ) , 4.25 (1 ’ 2H ) ，3.65 ( s，3H ) ，3.30 ( t，2H ) ，1.50 (s，6H) ; HPLC:管柱：Inertisil 〇 DS-3 (5 微米） 4 · 6x250毫米，室溫，移動相係80/20 (體積/體積）之 CH3CN/H2〇，pH:不變，流速：0.9毫升/分鐘，205毫 微米UV偵測器，逗留時間18.91分鐘；KF : 1 .0%H2O ; 以元素分析確定C23H24〇3S。 實例1 5 h〔3-i Γ 〔4-(三氟甲基）苯某]胺甲醯基]氧某1苹 藍基〕異T酸甲酯（ST2208 )之製備 根據方法C所說明之步驟製備產物，以在1 0毫升無 水THF中的ST2 047(0.800公克，3.54毫莫耳） （如 實例3的說明製得的）、4-三氟甲基異氰酸酯（0.749公 克，4.25毫莫耳）及〇_ 〇1〇公克三乙胺開始，反應時間 係在室溫下以1 8小時代替48小時。接著將溶劑蒸發至 乾燥及將殘餘物以使用CHCI3及98/2之CHCI3/MeOH作 爲溶離劑之矽膠色層分離法純化。獲得0.881公克產物 (產量=60% );熔點=66-67°C ; TLC :矽膠，溶離劑係 CHCI3， Fr : 0.38 ; 1H NMR ( CDCI3，300MHz ) 5 7.60 -30- (25) (25)200305410 (m，4H) ，7.38(m，3H) ，7.15(m，1H) » 7.06 (brs，1H ) ，3.70 ( s，3H ) ，1.55 ( s，6H )； HPLC:管柱：Inertisil ODS-3 (5 微米）4_6x250 毫 米，室溫，移動相係50毫克分子量之cH3CN/KH2P〇4 (60/40 (體積 / 體積）），ρΗ:3·0(85%Η3ΡΟ4)，流 速：1毫升/分鐘，205毫微米UV偵測器，逗留時間 25.46分鐘；KF : 2·5%Η2〇 ;以元素分析確定 C19H18F3NO4S 〇 實例1 6 ( 〔 〔__4二（三氟甲基）苯某Ί胺甲醯某]氩某Ί苯 硫基]異丁酸甲酯（ST2209)之製備 根據方法C所說明之步驟製備標題產物，以在7毫 升無水THF中的 ST1923 (0.300公克，1.33毫莫耳） (如實例 1的說明製得的）、4-三氟甲基異氰酸酯 (0.298公克，1.6毫莫耳）及0.010公克三乙胺開始， 反應時間係在室溫下以1 8小時代替4 8小時。接著將溶 劑蒸發至乾燥及將殘餘物以使用7/3之己烷/AcOEt作爲 溶離劑之矽膠色層分離法純化。獲得0.340公克產物（產 量：62% ):熔點=1 1 0-1 1 1 °C ; TLC :矽膠，溶離劑係 chci3 ，Fr : 0·34 ; 1 Η NMR ( CDCI3， 300MHz ) (5 7.55 (m， 4Η ) ，7.48 ( d ，2Η ) ，7.1 5 (d，2Η ) 5 7.10 (brs ，1 Η ) ，3_ 70 ( s ， 3Η ) ， 1 .55 ( s ， 6H )； HPLC ：管柱：Inertisil 0DS-3 (5 微米）4.6x250 毫 -31 - (26) (26)200305410 ^ ?皿’移動相係50毫克分子量之CH3CN/KH2P〇4 (6〇/4〇(體積 /體積）），pH:3.0(85%H3P〇4)，流 速· 1笔升/分鐘，2〇5毫微米UV偵測器，逗留時間 25·60分鐘；以元素分析確定C19H18F3N04S。 實例1 7 ^〔 3-〔 2二苯某）7,氧某]苯硫某]異丁酸甲酯 丄3 τ 2 1 9 5 製備 根據方法B所說明之步驟製備標題產物，以在1 5毫 升無水 THF 中的 2- ( 3-羥苯硫基）異丁酸甲酯 (ST2 047 ’如實例3的說明製得的）（1 ·〇〇公克，4.42 毫莫耳）及4-氯苯乙醇（0.692公克，4.42毫莫耳）開 始，將 DIAD ( 1.16公克，5.75毫莫耳）及三苯膦 (1.500公克，5.75毫莫耳）以使溫度維持在低於30°C 的少量方式加入其中，。將在磁攪拌下的反應在室溫下留 置隔夜。在該期限之後，將溶劑蒸發及將殘餘物以使用 9/1之己烷/AcOEt作爲溶離劑之矽膠色層分離法純化。獲 得1.146公克油狀產物（產量：71%) ; TLC :矽膠，溶 離劑係 9/1 之己烷/ AcOEt，Fr ： 0·28; 1H NMR(CDCI3, 300MHz ) 57.25(m，6H) ，7.00(m，1H) ，6.90 (d，1H) ，4.15(t，2H) ，3.65(s，3H) ，3.〇8 (t，2H) ，1.55 (s，6H ) ； HPLC:管柱：Inertisil ODS 3 ( 5微米）4.6x250毫米，室溫，移動相係 80/20 (體積/體積）之CH3CN/H20，pH :不變，流速： -32- (27) (27)200305410 〇_ 75毫升/分鐘，205毫微米UV偵測器，逗留時間19.34 分鐘；KF : 1 ·7%Η20 ;以元素分析確定c19H21CI03S。 實例1 8 g- JL.3-〔 2- ( 1 - D引哚基）乙氧某1茏硫某1里丁酸甲西胃 (ST2394)之製備 根據方法B所說明之步驟製備標題產物，以在2〇毫 升無水THF中的2- ( 3-羥苯硫基）異丁酸甲酯 (ST2047，如實例3的說明製得的）（1.00公克，4.42 毫莫耳）及1 - ( 2-羥乙基）吲哚（如實例5的說明製得 的）（0.711公克，4.42毫莫耳）開始，將[)IAD(1.16 公克，5.75毫莫耳）及三苯膦（1.500公克，5.75毫莫 耳）以使溫度維持在低於3 0 °C的少量方式加入其中。將 在磁攪拌下的反應在室溫下留置隔夜。接著將溶劑蒸發至 乾燥及將殘餘物以使用8/2之己烷/AcOEt作爲溶離劑之 矽膠色層分離法純化。獲得0.58 1公克油狀產物（產量： 35% ) ; TLC :矽膠，溶離劑係9/1之己烷/AcOEt，Fr ·· 0.22; 1 H NMR(CDCI3，300ΜΗζ) δ 7.62 ( d ^ 1 H )， 7.42 ( d，1H ) ，7.30-6.80 ( m，7 H ) ，6.52 ( d， 1H) ，4.55(m，2H) ，4.30(m，2H) ，3.61(s， 3H) ，1.50(s’6H) ;HPLC:管柱：Supelco-C18 (5 微米）4.6x1 50毫米’室溫，移動相係70/30 (體積/體 積）之CH3CN/H20，pH:不變，流速：〇.90毫升/分鐘， 2 0 5毫微米U V偵測器，逗留時間6 · 3 6分鐘；以元素分析 -33- (28) (28)200305410 確定 C21H23NO3S。 實例1 9 2-〔 3-〔 （1-甲基-1-甲氣辦基）乙氧基〕苯硫甚〕異丁酸 甲酯（ST24 1 8〕之製備 根據方法D所說明之步驟製備標題產物，以在1 00 毫升甲苯中的2- ( 3-羥苯硫基）異丁酸甲酯（ST2047， 如實例3的說明製得的）（0.870公克，3·85毫莫耳）、 K2C〇 3(1.06 公克，7.7 毫莫耳）、TBAB (0.06 2 公 克’ 0.19毫莫耳）及2-溴基異丁酸甲酯（2.8公克，15.4 毫莫耳）開始。將反應混合物在1 30 °C下加熱3天，接著 冷卻及過濾。將所獲得的固體以甲苯淸洗，將匯聚之有機 層在真空中蒸發至乾燥及將油狀殘餘物以使用9/1之己烷 /AcOEt作爲溶離劑之矽膠色層分離法純化。獲得彳.〇公 克油狀產物（產量：79% ) ; TLC :矽膠，溶離劑係9/1 之己烷 /AcOEt，Fr ： 0.20 ； 1 Η N M R ( C D C 13，3 00 Μ Η ζ ) 5 7.20(m，1H) ，7.05(d，1H) ，6.95(s，1H)， 6.90(d，1H) ，3.80(s，3H) ，3.65(s，3H) ，1.60 (s’ 6H) ，1.45 (s’ 6 H ) ; HPLC:管柱：Symmetry- C18 ( 5微米）4.6x150毫米，室溫，移動相係60/40 (體積/體積）之CH3CN/H20，pH:不變，流速：0.75毫 升/分鐘’ 205毫微米UV偵測器，逗留時間9.53分鐘； 以元素分析確定C 4 6 Η 2 2 〇 5 S。 -34- (29) (29)200305410 實例20 2-〔4-〔2- (4 -氯本某）乙氯某]本硫某Ί -2 -甲某丙酸 (ST2505)之製備 根據通式法A之步驟2的說明製備標題產物，以在 36毫升甲醇中的 ST1 929 (如實例4的說明製得的） (0.572公克，1_57毫莫耳）之溶液開始，將15.7毫升 之1當量NaOH加入其中。將因此獲得的溶液以回流隔 夜。接著將溶液冷卻，以水稀釋及酸化，並將水相以 AcOEt萃取。將有機相在真空中蒸發及將殘餘物以使用 7/3之己烷/AcOEt作爲溶離劑之矽膠色層分離法純化。獲 得0.448公克產物（產量：81%);熔點=87-88 °C ; 丁1_(：:矽膠，溶離劑係6/4之己烷/八〇0£丨，卩「：0.30;4 NMR(CDCI3，300MHz) 57.45(d，2H) ，7.15(m, 4H) ，6_85(d，2H) ，4.15(t，2H) ，3.05(t， 2H ) ，1.5〇 ( s，6H ) ; HPLC :管柱：Symmetry-C18 (5微米）4.6x2 50毫米，室溫，移動相係i〇毫克分子 量之45/55 (體積/體積）之CH3cN/醋酸銨，pH :不變， 流速：0.70毫升/分鐘，205毫微米（JV偵測器，逗留時 間4.73分鐘；以元素分析確定ci8h19ci〇3s。 實例2 1 1二.〔3·〔 一4_硝苯基）糠氧1〕苯硫基Ί里丁醅田酯 一(一S.T25 01丄之製備 根據方法Β所說明之步驟製備標題產物，以在23毫 -35- (30) (30)200305410 升無水 THF中的 2- ( 3-羥苯硫基）異丁酸甲酯 (ST2047，如實例3的說明製得的）（1 ·〇2公克，4_5 毫莫耳）及5-(硝苯基）糠醇（0.986公克，4.5毫莫 耳）開始，將0丨八0(1.18公克，5.85毫莫耳）及三苯膦 (1.53公克，5.85毫莫耳）以使溫度維持在低於3〇°C的 少量方式加入其中。將在磁攪拌下的反應在室溫下留置隔 夜。接著將溶劑蒸發及將殘餘物以使用9.4/0.6之己烷 /AcOEt作爲溶離劑之矽膠色層分離法純化。獲得0.300 公克 產物（產 量：16% );熔點： 81-82 t ; TLC :矽 膠， 溶離劑係 7/3 之己烷 /AcOEt， Fr ： 0.45 ; 1H NMR (CDCU，300MHz ) 5 8.25 ( d， 2H ) ，7.80 (d， 2H ) ，7.30 ( m，1 Η ) ，7.05 ( m， 1 H ) ，7.03 (m， 1 Η ) ，7.01 ( m，1 Η ) ，6.90 ( d， 1 H ) » 6.60 (d， 1 Η ) ，5.1 0 ( s，2H ) ，3.70 ( s， 3H ) ，[50 (s， 6Η ) ;HPLC •管柱：Symmetry -C18 ( 5 微 米） CH3CN/H20，pH:不變，流速·· 〇85毫升/分鐘，2〇5毫 4.6x250毫米，室溫，移動相係85/15(體積/體積）之 微米U V偵測器，逗留時間6 · 2 4分鐘；以元素分析確定 C22H21NO6S 〇 實例2 2 t〔 3- [ 氯苯基）乙氧基]苯硫某]-2_甲基丙酸 丄·ST25 1 8 備 根據通式法A之步驟2的說明製備標題產物，以在9 -36- (31) (31)200305410 毫升甲醇中的 ST2195 (如實例17的說明製得的） (0.150公克，0·41毫莫耳）之溶液開始，將4毫升之1 當量NaOH加入其中。將因此獲得的溶液在攪拌下及在室 溫下留置4 8小時。接著將溶液以水稀釋，酸化及將水相 以AcOEt萃取。將有機相在無水Na2S04上乾燥及過濾， 並將溶劑在真空中蒸發。獲得0.128公克產物（產量 = 88% ):熔點：1 05-1 06 °C ; TLC :矽膠，溶離劑係 9.4/0.6 之 CHCI3/CH3OH，Fr: 0.42; 1H NMR(CDCI3， 300MHz ) 5 7.45 ( m，5H ) ，7.10 ( m，2H ) ，6.80 (dd，1H) ，4.15(t，2H) ，3.05(t，2H) » 1.50 (s，6H ) ; HPLC ··管柱·· Symmetry-C18 ( 5 微米） 4.6x250毫米，室溫，移動相係i〇毫克分子量之35/65 (體積/體積）之CH3CN/醋酸銨，pH:不變，流速：0.80 毫升/分鐘，205毫微米UV偵測器，逗留時間4.66分 鐘；以元素分析確定C18H19CI03S。 實例2 3 2 -〔—J -(2-(2,4 -二氯苯基）乙氬甚）苯硫基]異丁酸甲— 酯（ST2531)之製備 根據方法B所說明之步驟製備標題產物，以2- ( 4-羥苯硫基）異丁酸甲酯（S T1 9 2 3，如實例1的說明製得 的）（0.280公克，1.24毫莫耳）及溶解在3毫升無水 THF中的DIAD(0.325公克，1.61毫莫耳）開始，並在 〇°C下逐滴加入在4毫升無水THF中的2,4-二氯苯乙醇 -37- (32) (32)200305410 (0.260公克，1.36毫莫耳）及三苯膦（0.42 2公克， L 6彳毫莫耳）之溶液中。將在磁攪拌下的反應混合物在 室溫下留置隔夜。接著將溶劑蒸發及將殘餘物以使用 9.6/0.4之己烷/AcOEt作爲溶離劑之矽膠色層分離法純 化。獲得0.346公克產物（產量：70% ):熔點：73-74 °C ; TLC :矽膠，溶離劑係9/1之己烷/AcOEt，Fr : 0.26 ; 1 H NMR ( CDCI3，300MHz ) 5 7.35 ( m，3H)， 7.22(m，2H) ，6.83(d，2H) ，4_18(t，2H) ^ 3.65 (s，3H) ，3.20(t，2H) ，1.45(s，6H) ； HPLC ： 管柱·· Inertisil ODS-3 (5 微米）4.6x250 毫米，室 溫，移動相係85/15(體積/體積）之CH3CN/H20，pH: 不變，流速：1毫升/分鐘，205毫微米UV偵測器，逗留 時間 12.58分鐘；KF : 0·4%Η2Ο ;以元素分析確定 C19H20CI2O3S 〇 實例24 2-ί3-(2-(2,4-二氯苯某）乙氧基）苯硫基]異丁酿甲 酯（ST2534 )之製備 根據方法Β所說明之步驟製備標題產物，以2- ( 3-羥苯硫基）異丁酸甲酯（ST2047，如實例3的說明製得 的）（0.280公克，1.24毫莫耳）及溶解在3毫升無水 THF中的DIAD(0.325公克，1.61毫莫耳）開始，並在 〇°C下逐滴加入在4毫升無水THF中的2,4-二氯苯乙醇 (0.260公克，1.36毫莫耳）及三苯膦（0.422公克， -38- (33) (33)200305410 1.61毫莫耳）之溶液中。將在磁攪拌下的反應在室溫下 留置隔夜。接著將溶劑蒸發及將殘餘物以使用9.6/0.4之 己烷/AcOEt作爲溶離劑之矽膠色層分離法純化。獲得 0.327公克油狀產物（產量·· 66% ) ; TLC :矽膠，溶離 劑係 9/1 之己烷/ AcOEt，Fr: 0.34; 1H NMR(CDCI3, 300MHz ) 5 7.40 ( d， 1 H ) ，7.20 ( m，3H ) ，7.00 (m，2H) ，6.90(dd，1H) ，4.15(t，2H) ，3.65 (s，3H) ，3.20(t，2H) ，1.45(s，6H) ； HPLC ： 管柱：Inertisil ODS-3 (5 微米）4_6x250 毫米，室 溫，移動相係90/10(體積/體積）之CH3CN/H2〇，pH: 不變’流速：0.8毫升/分鐘，205毫微米UV偵測器，逗 留時間12.40分鐘；KF : 0·2%Η20 ;以元素分析確定 C19H20CI2O3S 〇 實例25 2-咔唑-9-基）乙氣某]苯硫某]基丁醅甲醋 (ST2365)夕製備 根據方法Β所說明之步驟製備標題產物，以使溫度維 持在低於3 0 °c的少量方式加入在1 4毫升無水T H F中的 2- ( 3-羥苯硫基）異丁酸甲酯（ST2〇47，如實例3的說 明製得的）（0.609公克，2.7毫莫耳）、9Η-咔唑-9-乙 醇（0.507 公克，2.7 毫莫耳）、DIAD(0.708 公克，3.5 毫莫耳）及三苯膦（0 · 91 7公克，3 · 5毫莫耳）開始。將 在磁攪拌下的反應混合物在室溫下留置1 8小時。接著將 -39- (34) (34)200305410 溶劑蒸發至乾燥及將殘餘物以使用9/1之己烷/AcOEt作 爲溶離劑之矽膠色層分離法純化。獲得〇 · 5 1 0公克產物 (產量：4 5 % ):熔點：1 0 1 -1 〇 3 °C ; T L C :矽膠，溶離 劑係 8/2 之己烷 / AcOEt，Fr ： 0.38 ； 1 H NMR(CDCI3, 300MHz ) δ 8.0 5 ( d， 2H ) ，7.50 ( m， 4H ) ，7· 1 5 (m，2H ) ，7.08 ( t ，1 H ) ，7.00 ( d， 1 H ) » 6.90 (s，1 H ) ,6.80 ( m ，1 H ) ，4.75 ( t， 2H ) ，4.35 (t，2H) ，3_60(s，3H) ，1.40(s，6H) ； HPLC ： 管柱：Symmetry-C18 (5 微米）4.6x 1 50 毫米，室溫， 移動相係65/35 (體積/體積）之CH3CN/H20，pH :不 變，流速：0.80毫升/分鐘，205毫微米UV偵測器，逗 留時間11·45分鐘；以元素分析確定C25H25N03S。 實例26 1二」...4- ( 2二咔唑-9-某）乙氣某]苯硫基]異丁酸甲I _i S T 2 3 8 7 )之製備 根據方法B所說明之步驟製備標題產物，以2-(心 羥苯硫基）異丁酸甲酯（ST1 923，如實例1的說明製得 的）（0.609公克，2.7毫莫耳）、9H·咔唑-9-乙醇 (0.507 公克，2.7 毫莫耳）、DIAD(0.708 公克，3.5 毫 莫耳）開始，將在14毫升無水THF中的三苯膦（0.917 公克’ 3.5毫莫耳）以使溫度維持在低於3CTC的少量方式 加入其中。將在磁攪拌下反應混合物在室溫下留置1 8小 時。接著將溶劑蒸發及將殘餘物以使用9/1之己烷/AcOEt -40- (35) 200305410 物 劑 15 35 9 不 逗 時 每 米 料 子 托 作爲溶離劑之矽膠色層分離法純化。獲得0.702公克產 (產量：62% ):熔點：72-74°C ; TLC :矽膠，溶離 係 8/2 之己烷 /AcOEt，Fr ： 0.30 ； 1H NMR ( CDCI3 300MHz ) 5 8.05 ( d，2H ) ，7.50 ( m，4H ) ，7_ (m，4H ) ，6.75 ( d，2H ) ，4.75 ( t，2H ) ，4.
(t，2H) ，3.60(s，3H) ，1.40(s，6H) ; HPLC 管柱：Symmetry-Ci8 (5微米）4.6x150毫米，室溫 移動相係70/30 (體積/體積）之 CH3CN/H20，pH : 變，流速：0.80毫升/分鐘，205毫微米UV偵測器， 留時間11.60分鐘；以元素分析確定C25H25N03S。 實例2 7 主動脈收縮 所使用之動物係重達1 00-120公克之Wistar雄鼠 以在21±1°C之溫度及50±15%之濕度下，具有12/12小 之日光/黑暗循環及具有每小時15-20次之氣體更換的 個籠子收留5隻動物（籠子尺寸：425毫米X266毫 X180毫米，具有鋸屑）。使動物以LP ALTR0MIN食 (REIPER)及以活水自由攝取的方式進食。 誘發心臟肥大症 以放在橫隔膜與腎支管之間的腹主動脈中的夾 (〇. 8毫米之直徑）使腹主動脈收縮的方式在以奈姆布 (Nembutal )(戊巴比妥i內（pentobarbital sodium ) -41 - (36) (36)200305410 麻醉之老鼠中誘發左心室肥大症，接著使用一組動物作爲 控制組，其遭逢相同的操作，但是一組沒有植入的夾子及 因此不會遭逢主動脈收縮（空白組）。 將動物因此任意分成以下的群組： 空白組：在沒有主動脈收縮之老鼠上操作（8隻動物） 控制組：在有主動脈收縮之老鼠上操作（8隻動物） CLO組：在有主動脈收縮及自操作之後以根據本發明說 明的化合物治療1 2週之老鼠上操作（1 1隻動物） 心臟機能的評估 在治療結束時，以經由頸主動脈插入左心室及連接至 壓力傳導物（Statham p23XL)與放大器（Biomedica Mangoni bm 61)之聚乙烯插管方式評定在以奈姆布托 (戊巴比妥鈉）麻醉之老鼠中的心臟機能。 記錄的參數係：心速、左心室內收縮壓和舒張壓及以 特殊的數據獲取系統（IDAS )方式在個人電腦上記錄的 心室內壓力之正和負衍生値。進行30分鐘的記錄。 巨觀評定 在實驗結束時，以致命的奈姆布托劑量的方式犧牲動 物，打開腹腔及取出內臟，以證實正確應用的主動脈夾 子，取出心臟、肺及肝，並在以巨觀檢查可能的異常之後 徹底乾燥及稱重。 以該試驗獲得的初步結果顯示根據本發明說明的化合 -42- (37) (37)200305410 物在與控制組比較的治療組中具有良好的耐藥性及使血壓 値正常。 實例2 8 以過渡性轉染真核細胞評估P PAR α配體夕激動劑活性 以在真核細胞中的轉活化檢定作用容許以定量評估理 論性配體促使在轉錄因子與其在促進劑中的反應元素之間 的交互作用之能力。 以過氧物酶體增殖劑活化受體同型物a (PPARa) 經由以9-順式視黃酸受體（RXR )之雜相二聚合作用抑揚 調節標的基因轉錄作用。如果只在至少該兩種受體的其中 之一的配體存在下活化時，則所形成的二聚物能夠與位於 標的基因促進劑中的過氧物酶體增殖劑反應元素 (P P R E )結合。 轉活化檢定作用因此要求以： a) 充份的PPAR α量； b) 充份的9-順式視黃酸受體（RXR)量； c) 包括以位於雜相病毒促進劑上游之PPRE控制之受體基 因的嵌合質體。 在吾等的案例中，受體基因係氯霉素-乙醯基轉移酶 (CAT ) 〇 P P A R α及R X R之內源値無論何時均不充份，故可將 彼經由包括有關的受體基因之表現載體的轉染作用的外源 補充。 -43- (38) (38)200305410 質體pCH1 1 0包括/3 -半乳糖苷酶之基因，並與受體 基因C AT —起共同轉染，因此提供以內部控制轉染效率 及使結果標準化。 實驗步驟 使用猴子腎臟成纖維細胞（COS-7)之細胞株。將細 胞以受體基因（參考以上的項目c)及包括PPARa基因 之編碼序列（c D N A )的表現質體轉染。將細胞曝露於濃 度漸增的硏究之化合物，並評定CAT活性。使用未治療 之細胞作爲控制組。C AT値的增加表示以其與p p R E結合 的方式活化PPAR α -依賴型基因轉錄作用（化合物的激 動劑活性）。 細胞培養 根據常見的細胞培養技術，在3 7 °C下及在5 %體積/ 體積之二氧化碳氣體中使用以 3.7公克/公升之碳酸氫 鈉、4毫克分子量L-谷胺醯胺、4.5公克/公升之葡萄糖、 1毫克分子量丙酮酸鈉及10%體積/體積之胎牛血淸改良 之生長介質DMEM (杜貝克氏（Du丨be co’s)改良型老鷹 介質）在100微克/毫升之鏈霉素及最終100U/毫升之青 霉素的存在下培養猴子腎臟成纖維細胞（COS-7)。 COS-7細朐之渦漉忡轉染 以核酸與磷酸鈣的共同沉澱技術的方式使COS-7細 -44- (39) (39)200305410 胞經過渡性轉染。 在轉染之前，先將細胞以3χ1 〇5細胞/井之密度覆蓋 在具有6個井之25毫米直徑尺寸之平盤上經24小時。 在轉染之前，先將培養介質改變2小時，並接著將如以下 製備的280微升轉染混合物逐滴加入每一個井中： 1) 包括PPARa之cDNA的表現質體（2.5微克） 2) 包括受體基因CAT之質體（5微克） 3) pCH1 1 0 ( 1 微克）； + 17.5微升之2克分子量氯化鈣。 以水加滿至140微升的最終體積。將等體積之HBS 溶液2xpH7.1 (每公升計16公克氯化鈉、0.74公克氯化 鉀、0.27公克磷酸氫鈉脫水物、2公克右旋糖、10公克 Hepes)加入該質體混合物中。 將細胞在37°C下及在5%體積/體積之二氧化碳氣體 中保溫6小時。 在2毫升新鮮介質中以根據本發明說明的化合物及以 參考化合物、氯貝特及4-氯基-6-(2,3-二甲代苯胺基）-2-嘧啶基硫代醋酸（WY_1 4,643 )進行24小時的治療。 使用未治療之細胞作爲負控制組。針對來自經治療及未經 治療之細胞的蛋白質萃取物以放射計量方式評定各種影響 受體基因C AT轉錄作用的治療能力。 祖胞蛋白質萃取物之製備及CAT活性之檢定 在治療之後，將細胞以磷酸鹽緩衝液（5毫升）淸洗 -45- (40) (40)200305410 兩次，並以機械方式自在TEN緩衝液中（PH8之10毫克 分子量參〔羥甲基〕胺基甲烷、pH8之1毫克分子量乙撐 二胺四醋酸、0.1克分子量氯化鈉）的井取出。在 Eppendorf 5417R離心機中（F453011馬達）以4°C及以 每分鐘1 000轉（rpm )離心2分鐘之後，將細胞再懸浮 在0.15毫升緩衝液中（pH8之〇·25克分子量參〔羥甲 基〕胺基甲烷-氫氯酸），並以重複冷凍及解凍（三次的 5分鐘循環）方式溶胞。 在4°C下以最高速離心15分鐘的方式除去不可溶之 細胞物質，並回收上層淸液及用於CAT活性檢定作用。 測量CAT活性之檢定作用係由在以水達到最多1 00 微升之最終體積中具有： 1) 50微升蛋白質細胞萃取物（在65 °C下加熱10分鐘） 2) 10微升正丁醯基-共酵素A (3.5毫克/毫升） 3) 5微升〔14C〕氯霉素（0.25微Ci)所組成的。 在37 °C下保溫約2小時之後，將反應以2體積計之 二甲苯/2,6,10,14四甲基十五烷（以1:2(體積/體積）之 混合物）阻斷。在以該溶劑萃取之後，將1 50微升上層相 加入5毫升閃爍液體中及以/3計數器（閃爍計）分析，以 測定因爲酵素反應所形成之〔1 4C〕丁醯基氯霉素含量。 測定5 -半乳糖苷酶活性之試驗 使用針對在質體P C Η 1 1 0中存在的對應基因編碼之 冷-半乳糖苷酶活性作爲使關於轉染效率之CAT活性標準 -46- (41) 200305410 化之內控制。 在”Z緩衝劑”（在磷酸鹽緩衝液中的1 0毫克分子量 氯化鉀、1毫克分子量氯化鎂及50毫克分子量/3·酼基乙 醇）的存在下評估20微升蛋白質萃取物（參考以上）針 對2毫克/毫升基質ONPG ( 0-硝苯基-D-吡喃半乳糖 苷）之活性。在37 °C下保溫15-120分鐘之後（依據典型 的黃色出現的速度而定），以200微升之1克分子量碳 酸鈉阻斷反應。將樣品在室溫下保溫1 0分鐘及接著以分 光光度計分析，測量在 420毫微米波長時的吸收度 (A420 ) 〇 使用以下的公式使關於Θ -半乳糖苷酶活性之CAT檢 定標準化： 每分鐘計之C4 7樣品計數-每分鐘計之空白樣品計數 ，半乳糖苷酶(冷-gal)活性單位* X CAT樣品體積(50微升) 冷-半乳糖苷酶樣品體積(20微升) 夂0 X稀釋倍數 保溫時間(分鐘) 1 -半乳糖苷酶活性單位 實例2 9 以過渡件轉染真核細胞評估 PPAR α配體之激動劑活性 (丨丨方法） 使用另一選擇之轉活化系統，其主要差別在於受體係 位於DNA上，並依據如何使配體結合事件轉譯成轉錄活 性作用而定。 -47- (42) (42)200305410 在該模式中，將真核細胞以編碼在酵母Ga 14轉錄因 子之 DNA結合區（DBD )與 PPAR α之配體結合區 (LBD)之間的融合蛋白質（Gal4DBD/PPARaLBD)之 表現載體過渡性轉染。共同轉染包括5個複製對與受體基 因氯霉素乙醯基轉移酶（CAT)連結之強病毒促進劑的 Gal4上游具有高親合性結合位置（稱爲UAS，上游活化 序列）之受體載體。該模式提供一些優點，最重要的優點 係不受內源受體的干擾。 除了表現及受體載體之外，將細胞以編碼；3 -半乳糖 苷酶酵素之控制載體PCH1 10轉染，以校正轉染效率之差 異。 實驗步驟 使用猴子腎臟成纖維細胞株（COS-7 )。將細胞以攜 帶基因受體之質體、編碼融合蛋白質（Gal4DBD/PPARa LBD)之表現質體及控制載體PCH110共同轉染。接著將 細胞以濃度漸增的試驗化合物治療及測量CAT活性。使 用未治療之細胞作爲控制組。 細朐培養 將猴子腎臟成纖維細胞（COS-7)在100微克/毫升 之鏈霉素及最終100U/毫升之青霉素的存在下以3.7公克 /公升之碳酸氫鈉、4毫克分子量L-谷胺醯胺、4.5公克/ 公升之葡萄糖、1毫克分子量丙酮酸鈉及1 〇%體積/體積 -48- (43) (43)200305410 之胎牛血淸補充之DMEM (杜貝克氏改良型老鷹介質）中 依例行成長。 COS-7細朐之渦渡件轉染 將COS-7細胞以使用在轉染期間與輸送體DNA複合 成細胞的以多重組份脂質爲主之FUGENE6轉染試劑過渡 性轉染。將細胞在1 2井平盤中以1 . 2x 1 05個細胞/井接種 及在5% (體積/體積）二氧化碳氣體中以37°C經隔夜培 養。在轉染之後2小時，將培養介質以新鮮的無絲胺酸介 質置換，並接著根據製造商的指示，以FUGENE6轉染試 劑進行轉染。簡言之，將包括（每一個井）0.8微升表現 載體、1.6微升受體載體、0.8微升控制載體及9微升 FUGENE6轉染試劑之轉染混合物直接加入在無絲胺酸介 質存在下的細胞中。在5小時之後，將轉染介質以具有或 不具有3種不同濃度之試驗化合物（2、20及100微克分 子量）的1毫升完全培養介質置換。使用2微克分子量 Wy-14,643 (已知的PPAR α配體）作爲正控制組。 細胞蛋白質萃取物之製備及CAT活件之檢定 在48小時之後，將細胞以1毫升磷酸鹽緩衝液 (P B S )淸洗兩次，並接著以在T E N緩衝液中（p Η 8之 1〇毫克分子量參〔羥甲基〕胺基甲烷、ρΗ8之1毫克分 子量乙撐二胺四醋酸、0 · 1克分子量氯化鈉）的刮取方式 收成。在室溫下以每分鐘1 000轉（rpm )離心3分鐘之 -49- (44) (44)200305410 後，將細胞再懸浮在60微升溶胞緩衝液中（PH8之0.25 克分子量Tris-HCI)及以3次快速冷凍/解凍循環（三次 的5分鐘循環）的方式溶胞。接著在4 °C下以每分鐘 1 5,000轉（rpm )離心1 5分鐘，以除去細胞屑。接著加 入甘油（最終1 0%體積/體積）及/9 -酼基乙醇（最終5毫 克分子量），並將細胞萃取物儲存在-80°C下，直到檢定 爲止。 CAT活性檢定的進行如下：將20微升細胞溶胞產物 (在65 °C下預熱1〇分鐘，以去活化內脫醯基酶酵素活 性）加入1 〇微升正丁醯基-CoA ( 3_5毫克/毫升）、5微 升（0.25微Ci) 〔14C〕氯霉素及65微升蒸餾水中，並 在 37 t下保溫 2小時。將反應以 200微升二甲苯 /2,6,10,14四甲基十五烷（以1:2 (體積/體積）之混合 物）溶液阻斷。在劇烈渦轉及以最高速離心5分鐘之後， 將150微升上層淸液相轉移至在5毫升閃爍液體存在下 的閃爍小瓶中及以/3計數器測量相對放射活性。 測定Θ -半乳糖苷醃活性之試驗 冷-半乳糖苷酶活性的測量如下：將2 0微升細胞萃取 物加入由1體積之2毫克/毫升之0NPG及3體積之”Z緩 衝劑”（在磷酸鹽緩衝液中的1 〇毫克分子量氯化鉀、1毫 克分子量氯化錢及5 0毫克分子量/3 -疏基乙醇）所組成的 7 50微升反應緩衝液中。將反應在37 °C下進行，並在有 些許典型的黃色出現時，以加入2 0 0微升之1克分子量 -50- (45) 200305410
Na2C03阻斷反應。將樣品在室溫下保溫1 〇分鐘及接著以 分光光度計測量在420毫微米時的吸收度（A42Q )。 將C AT活性結果如下以/5 -半乳糖苷酶活性標準化： 每分鐘計之品計數-每分鐘計之空白樣品計數 yS-半乳糖苷酶活性單位 冷-半乳糖苷酶活性單位 ^420 :稀釋倍數 保溫時間(分鐘） 所獲得的初步結果（表1中的報導）顯示根據本發明 的化合物係PPAR α激動劑。 表 1 化合物 2微克分子量 20微克分子量 100微克分子量 實例5 1 5 0 % 3 91.2% 1 3 7 2 % (ST1983) 實例14 9 8.1% 3 6 0 % 462.7% (ST2167) 實例24 113.1% 2 8 4.9% 4 2 1 % (ST2534) 將與在_考化合物（ WY-1 4.463，2 微克分子量）存 在下測量的結果（依慣例以等於1 〇〇%表示）比較的結果 以CAT受體基因之活化百分比表示。 實例3 0 在d b / d b鼠中增加的H D L -瞻固醉f丨苜 -51 - (46) (46)200305410 在該實驗中使用db/db鼠，其中PPARa表現係以上 的標準表現（Memon 等人之 Endocrinology 2000，4021-4031 )及以實質評估HDL-膽固醇値（Silver等人之J· Biol. Chem 1.999，2 7 4:41 40-41 46 ) 〇 將 C57BL/KsJ db/db鼠經 1 週適應於標準條件 (22±2〇C ; 55±1 5%之濕度；1 5-20次的氣體更換/小時； 從早上7時至下午7時的12小時日光/12小時黑暗循 環），提供標準的4 RF21飮食（Mucedola)。在吸收後 的狀態下（從早上8.30時至下午4.30時禁食）以Jelco 22G插管（Johnson and Johnson)的輔助自尾部靜脈取 得血液樣品。檢查在均勻分布的治療組老鼠血漿中的葡萄 糖、胰島素、三酸甘油酯、膽固醇、自由胺基酸及尿素 値。 在開始治療時，檢查動物重量，並進行監控彼等的水 及進食消耗的安排。 將老鼠每天以口服治療兩次（在早上8.30時及下午 6 · 3 0時），經1 0或1 4天。 將如以實例4的說明獲得的測試化合物（ST1 929 ) 以在10毫升/公斤之媒劑中（在去離子 H20中包括 0.5%Tween之1 %CMC )的24毫克/公斤之齊U量投藥。 也將其它的測試化合物以等於實例4之劑量投藥。 將環丙貝特（ciprofibrate)(其係已知的PPARa激 動劑）（Varanasi 等人之 J. Biol. Chem.，1996， 271:2147-2155 ； Latruff e 等人之 Cell Biochem· -52- (47) (47)200305410
Biophys.，2000，32 Spring:21 3-220 )以 20 毫克/公斤 之劑量投藥（Dwivedi 等人之 Toxicol Pathol 1989’ 17:16-26; Q i 等人之 P roc Natl Acad Sci USA 1 999, 96:1 585-1 590 ) ° 在最終治療之後7小時犧牲在吸收後的狀態下的動物 (從早上9.30時至下午4.30時禁食）。測定許多在血淸 中重要的脂質値及碳水化合物代謝參數。 以磷鎢酸爲主之沉澱試劑（ABX診斷劑）處理血淸 (以除去乳糜微粒、非常低密度及低密度脂質蛋白質）及 以膽固醇套組（A B X診斷劑）的輔助和C 〇 b a s M i r a S自 動分析儀（R 〇 c h e )測定在上層淸液中的η D L -膽固醇， 以測量HDL-膽固醇値。 結果顯示根據本發明的化合物能夠以類似的方式將在 db/db老鼠中的HDL-膽固醇値提升至與參考化合物（環 丙貝特）一樣或更高的値（表2)。 -53- (48)200305410 表2 在db/db鼠中增加的HDL·膽固醇値 化合物 劑量 (毫克/公斤） 治療期 (天數） 增力日的 HDL- 膽固醇値（％ ) 環丙貝特 20 14 + 52A 實例4化合物 24 10 + 80A (ST1929) 實例8化合物 等於24毫克 10 + 51 ▲ (ST2013) 之 ST1929 史徒頓氏 (Students )，t， -試驗：▲ i表示相對於控制 組之 p<0.001 。 可以使用根據本發明說明的式（丨）化合物的原樣子 或使用其在醫藥上可接受之衍生物形式（如鹽類或衍生 物）’以改進藥物動力學觀點，同時維持特殊的活性（前 體藥物）。 就所關心的本發明說明的工業觀點而言，藥品將具有 以熟悉本技藝的專家根據慣用的方法製得的適合的醫藥調 配物（或組成物）劑型。醫藥組成物之實例係藥片、膠 囊、藥九、栓劑、藥袋、口服投藥之液體劑型（如溶液、 懸浮液及乳液）、通常以口服或經腸投藥之控制釋放劑型 及非經腸投藥劑型（如注射劑型）。 -54-

Claims (1)

  1. (1) (1)200305410 拾、申請專利範圍 1 . 一種式（I )化合物
    (I) 其中： R代表-H、-YCR5R6COX、單環、二環或三環芳基或 雜芳基（有可能將彼以-YCR5R6COX、鹵素、硝基、經 基、烷基及有可能以鹵素取代之烷氧基型式之基團取 代）、單環、二環或三環芳烷基或雜芳烷基（其中有可能 將芳基或雜芳基以-YCR5R6COX、鹵素、硝基、羥基、院 基及有可能以鹵素取代之烷氧基型式之基團取代），雜芳 基可能帶有電荷，係如下式所示：
    其中以適合的負抗衡離子平衡正電荷； m代表0 -1 ; η代表0-3 ;當η代表1時，則R3及R4可能相同或 不相同，係選自Η或烷基CrCs ;當η代表2或3時，貝(J R3與R4相同及代表Η ; Ρ代表〇 -1 ; X 代表-ΟΗ、·0-烷基 Ci-Cs ; -55- (2) 200305410 R1及R2可目g相同或不相同，係選自·· _h ;烷基I. C5 ,有可把以鹵素取代之烷氧基；有可能以鹵素、硝基、 羥基、烷基取代之苯氧基；可能經鹵素、羥基、烷基取代 之卡氧基卜cox;或與通式（丨）之c〇x —起形成以下 型式之環：
    ά' Λ 〇 〇 R5及R6可能相同或不相同，係選自Ri及R2所定 義之基團； Q及Z可能相同或不相同，係選自：|^|_|、〇、3、- NHC (0) 0-、NHC (〇) NH-、-NHC (0) S-、-OC (0) NH-> -NHC(S) 〇-, -NHC(S) NH-> -C(O) NH-;及 丫代表0、S。 2 ·根據申請專利範圍第1項之式（i )化合物，其係 用於醫學領域。 3· 一種醫藥組成物，其包括作爲其活性成份之根據 申請專利範圍第1項之式（| )化合物及至少一種醫藥上 可接受之賦形劑及/或稀釋劑。 4 ·根據申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其係呈 藥片、膠囊、藥九、藥袋、小瓶、藥粉、栓劑、溶液、懸 浮液、乳液或脂質體製劑形式。 -56- (3) 200305410 5 ·根據申請專利範圍第4項之醫藥組成物’可將其 以經腸或非經腸途徑投藥。 6. •-種根據申請專利範圍第1項之式（I )化合物之 用途，其係用於製備用於治療針對P PAR α活化作用作反 應之疾病的藥劑。 7 .根據申請專利範圍第6項之用途，其中疾病係選自 心臟衰竭、高血脂症及動脈粥樣硬化症。 -57- 200305410 陸、（一）、本案指定代表圖為：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 無
    柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式: 本案指定代表化學式為：第丄化學式
TW092101061A 2002-01-15 2003-01-15 Derivatives of α -phenylthiocarboxylic and α -phenyloxycarboxylic acids useful for the treatment of diseases responding to PRAR α activation TW200305410A (en)

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