JP4425921B2 - シクロオキシゲナーゼ−2インヒビターとして作用するジアリール2−(5h)−フラノンの酸化窒素放出プロドラッグ - Google Patents
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Description
式中の、
nは3−6の整数であり、
R1は、
(a)S(O)2CH3
(b)S(O)2NH2
(c)S(O)2NHC(O)CF3
(d)S(O)(NH)CH3
(e)S(O)(NH)NH2
(f)S(O)(NH)NHC(O)CF3
(g)P(O)(CH3)OH、及び、
(h)P(O)(CH3)NH2
から成るグループから選択され、
R2及びR3の各々は独立に、
(a)水素
(b)ハロ
(c)C1−6アルコキシ
(d)C1−6アルキルチオ
(e)CN
(f)CF3
(g)C1−6アルキル、及び、
(h)N3
から成るグループから選択され、
R4は
(a)−C(O)−C1−4アルキル、及び、
(b)−C(O)−(CH2)m−N(R5)(R6)
から成るグループから選択され、
mは1−4の整数であり、
R5及びR6の各々は独立に、水素、及び、1−3個のハロ基によって置換されるかまたは未置換のC1−4アルキルから成るグループから選択される。
本発明の別の実施態様は、nが4である式Iの化合物を包含する。
本発明の別の実施態様は、R4がアセチルである式Iの化合物を包含する。
本発明の別の実施態様は、R4がグリシニルである式Iの化合物を包含する。
本発明の別の実施態様は、式:
シクロオキシゲナーゼ−2選択的インヒビターとして有用なスチルベン誘導体は、米国特許第5,849,943号に開示されている。該特許の記載内容全体が参照によって本発明に含まれるものとする。
スキーム1
D.M.=Dess−Martin試薬
DMAP=4−(ジメチルアミノ)ピリジン
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
EDCl=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
HCl=塩酸
HF.pyr=フッ化水素ピリジン(70/30)
t−Boc−グリシン=N−tert−ブトキシカルボニル−グリシン
TFA=トリフルオロ酢酸
生物活性を定量するアッセイ
式Iの化合物の生物活性を定量するために以下のアッセイを使用して式Iの化合物を試験できる。
全細胞アッセイ及びミクロソームシクロオキシゲナーゼアッセイで化合物がシクロオキシゲナーゼ活性のインヒビターであることを試験する。これらの双方のアッセイでは、ラジオイムノアッセイを使用し、アラキドン酸に応答したプロスタグランジンE2(PGE2)の合成を測定する。全細胞アッセイに使用した細胞またミクロソームアッセイのミクロソームの調製材料とした細胞は、ヒトの骨肉腫143細胞(これは特にシクロオキシゲナーゼ−2を発現する)及びヒトのU−937細胞(これは特にシクロオキシゲナーゼ−1を発現する)である。これらのアッセイでは、添加アラキドネートの非存在下及び存在下のプロスタグランジンE2合成の差を100%活性と定義する。IC50の値は、PGE2合成量を非阻害対象で得られた量に比べて50%に戻すために必要な推定インヒビターの濃度を表す。
従来技術に記載された手順でCoxミクロソーム画分を調製する(Percivalら,Arch.Biochem.Biophys.(1994)315:111−118)。各10μg/mlのCox−1またはCox−2ミクロソーム画分を補充した50mMのKPi pH8.0、1μMのヘム、1mMのフェノール中で酵素反応を行わせる。1μlのDMSOまたは被験化合物(DMSOで100倍にした濃縮予製液)を100μlのバッファに加える。15分後に10μlの100μMのアラキドン酸を加えて酵素反応を開始させる。酵素反応を室温で5分間進行させた後、10μlの1NのHClを加えて酵素反応を停止させる。次にEIA(Assay Designs)を製造業者の指示通りに使用するにことによってPGE2レベルを定量する。
原理
全血は、COX−2インヒビター及びNSAIDのような抗炎症性化合物の生化学的効能を研究するためのタンパク質及び細胞に富む媒体を提供する。シクロオキシゲナーゼの2つのアイソフォーム(COX−1及びCOX−2)に対するこれらの化合物の阻害活性を研究するために、ヒトの血液をリポ多糖(LPS)で24時間刺激してCOX−2を誘発するか、または、血液を自然に凝固させてCOX−1を活性化する。インキュベーションの終了後にプロスタグランジンE2(PGE2)及びトロンボキサンB2(TXB2)の産生をイムノアッセイによって測定しそれぞれCOX−2及びCOX−1の活性として読出す。
従来技術(Brideauら,1996)で報告されているCOX−1及びCOX−2の活性を測定するヒト全血アッセイを以下に記載の手順で行う。
静脈穿刺によって健康な男性献血者から新鮮血液をヘパリン管に採取する。これらの被験者は見かけの炎症状態がなく、採血前の少なくとも7日間はNSAIDを全く服用していない。血液を最初に100μg/mlの細菌性リポ多糖(LPS)(Sigma Chem,大腸菌#L−2630、血清型0111:B4;0.1%w/vウシ血清アルブミンを含むリン酸塩緩衝生理的塩類溶液に希釈)と共にプレインキュベートする。5分後、LPS−処理血液の500μLのアリコートを2μLのビヒクル(DMSO)または2μLのDMSO中の被験化合物と共に37℃で24時間インキュベートする(COX−2を誘発するため)。時点0で非刺激の対照血液(LPS不使用)をブランクとして使用する。24時間のインキュベーション後、血液を40℃、3,000rpmで10分間遠心して血漿を得る。エンザイムイムノアッセイキット(Assay Designs,901−001)を製造業者の指示通りに使用して血漿のPGE2を検定する。
凝固防止剤を収容していない採血容器(vacutainer)に男性または女性の献血者から新鮮血液を採取する。これらの被験者は見かけの炎症状態がなく、採血前の少なくとも7日間はNSAIDを全く服用していない。500μLのアリコートを、2μLのDMSOまたは2μLの被験化合物を予め充填したポリプロピレン管に直ちに移す。管を回し振り、37℃で1時間インキュベートして血液を凝固させる。インキュベーションの終了後、遠心(40℃、3,000rpmで10分間)によって血清を採集する。血清を集め、エンザイムイムノアッセイキット(Assay Designs,901−002)を製造業者の指示通りに使用してTXB2を検定する。
実施例1によるヒト全血アッセイ中のPGE2産生を阻害するIC50値は0.22±0.04μM(n=6)であった。実施例1による凝血誘発TXB2レベルは7.8±2.6μM(n=3)のIC50で阻害された。従って、実施例1はin vitroヒト末梢血アッセイでCOX−1に比べてCOX−2の強力な選択的インヒビター(COX1/COX−2:35倍)である。
原理
ラットのカラゲナン誘発足浮腫アッセイは急性炎症に慣用の非選択的NSAIDの効能を評価するための確立したアッセイである(Winter and Flataker,1965;Mukherjeeら,1996;Vinegarら,1987)。
オスのスプレーグ−ドーリーラット(200−250g)を16−18時間絶食させた後、ビヒクル(0.5%メトセル)または被験化合物を経口投与する。1時間後、一方の後足の踝より高い処に永久マーカーで線を引いてモニターすべき足の領域を限定する。プレチスモメーター(Ugo−Basile,Italy)を使用しアルキメデスの水排除の原理に基づいて足の体積(V0)を測定する。次に、27ゲージ針の付いたシリンジを使用し、1%のカラゲナン(Sigma Chem.)を含む0.05mLの生理的塩類溶液をラットの足裏に注射する(即ち、足あたり500μgのカラゲナン)。3時間後、足の体積(V3)を再度測定し、足の体積増加(V3−V0)を計算する。足の浮腫をビヒクル−対照グループに比較し、対照グループの値を0%として阻害パーセントを計算する。
実施例1(1時間の前処理)は1mg/kgでカラゲナン誘発浮腫レスポンスを用量依存的に49%阻害した。実施例1は、急性炎症モデルで対応する活性成分ロフェコキシブの力価と同等の力価をもつ強力な抗炎症性化合物である。
原理
慣用のNSAIDの主要な副作用はヒトの胃障害を生じさせる能力である。ラットはNSAIDの作用に感受性であり、現在慣用のNSAIDの胃腸副作用を鑑定するためにこれまで常用されている。このアッセイでは、51Cr−EDTAの経口投与後に尿に排泄される51Crを測定することによってNSAID誘発胃腸障害を観察する。尿に排泄される51Crの測定は動物及びヒトの胃腸の保全性を検出するための確立した高感度の技術である。
オスのスプレーグ−ドーリーラット(150−200g)に被験化合物を一回(急性投与)または数日にわたって複数回(慢性投与)経口投与する。最終回の投与の直後にラットに51Cr−EDTA(10μCi/ラット)を経口投与する。動物を一匹ずつ代謝ケージに入れ、餌と水は任意に摂取させる。尿を24時間収集し、尿に排泄された51Crを摂取させた全線量のパーセントとして計算する。
原理
タンパク質喪失性胃障害(胃腸管内での細胞及び血漿タンパク質の循環現象として現れる)はNSAIDの用量を限定する重要な副反応である。これは、51CrCl3溶液の静脈内投与によって定量的に査定できる。このアイソトープイオンは細胞及び血清グロビン及び細胞小胞体に盛んに結合できる。従って、アイソトープ投与後の24時間で収集した糞便中に現れる放射能の測定値がタンパク質喪失性胃障害の高感度の定量的な指標となる。
オスのリスザル(0.8−1.4kg)のグループを1%のメトセルまたは複数用量の被験化合物の強制摂取によって数日間処理する。薬剤/ビヒクルの最終投与の1時間後に51Cr(1ml/kgのPBS中の5μCi/kg)を静脈内投与し、代謝ケージの糞便を24時間収集して、排泄された51Crをガンマカウンティングによって集計する。糞便中の51Crの排泄量を全注入用量のパーセントとして計算する。
ラットの大動脈平滑筋リングの調製。オスのスプレーグ−ドーリーラット(Charles River Laboratories,Wilmington,MA)を、高用量のペントバルビトンナトリウム(80−100mg/kg)の腹腔内注射によって安楽死させる。胸部大動脈を速やかに摘出し、酸素を添加して(95%のO、5%のCO2)温めた(37℃)クレブスバッファ(1ミリモルあたりの組成:NaCl(119);KCl(4.69);CaCl2.H2O(2.52);MgSO4.7H2O(0.57);NaHCO2,(25);NaH2PO.,.H2O)(1.01)及びグルコース(11.1))を収容したシャーレに直ちに入れる。立体解剖顕微鏡下で、大動脈を洗浄し、接着している脂肪及び結合組織を除去する。組織を各々が約2−3mm長さのリングセグメントに裁断する。
アスピリンと併用投与した本発明の組合せの胃保護効果を以下のアッセイで鑑定し得る。
次に、本発明を以下の非限定実施例によって説明する。これらの実施例は、異なる記述がない限り、以下の条件で行った。
Ac=アセチル
Boc−Glycine=N−tert−ブトキシカルボニル−グリシン
DIBAL=水素化ジイソブチルアルミニウム
DMAP=4−(ジメチルアミノ)ピリジン
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
EDCl=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
GMP=良好な製造実績
HF.pyr=フッ化水素ピリジン(70/30)
IPAc=イソプロピルアセテート
TBS=tert−ブチル(ジメチル)シリル
TBSCl=tert−ブチル(ジメチル)シリルクロリド
THF=テトラヒドロフラン
アルキル基略号
Me=メチル
Et=エチル
t−Bu=tertiaryブチル
以下の構造を有しているDess−Martin試薬は当業界で公知である:
実施例1の製造に記載した手順に従って標題化合物を白色固体として単離した。
実施例1の製造に記載した手順に従って標題化合物を白色固体として単離した。
Claims (13)
- R1がS(O)2CH3であり、
R2及びR3の双方が水素である請求項1に記載の化合物。 - nが3、4または5である請求項1に記載の化合物。
- nが4である請求項3に記載の化合物。
- R4がアセチルである請求項1に記載の化合物。
- R4がグリシニルである請求項1に記載の化合物。
- 請求項1から8のいずれか一項に記載の式Iの化合物または医薬として許容されるその塩とアスピリンとを、医薬品に許容される担体と共に含む医薬組成物。
- 請求項1から8のいずれか一項に記載の式Iの化合物または医薬として許容されるその塩と医薬品に許容される担体とを含む医薬組成物。
- R1がS(O) 2 CH 3 であり、
R2及びR3の各々が独立に水素及びハロから成るグループから選択され、
R4が−C(O)−C1−4アルキルである請求項1に記載の化合物。 - nが4または5である請求項11に記載の化合物。
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