CN1214677A - 作为环氧化酶－2抑制剂药物前体的二苯基1,2－二苯乙烯类化合物 - Google Patents

作为环氧化酶－2抑制剂药物前体的二苯基1,2－二苯乙烯类化合物 Download PDF

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Abstract

本发明包括治疗环氧化酶－2介导的疾病的有用的式(Ⅰ)新化合物。本发明也包括某些用于治疗环氧化酶－2介导的疾病,包括式(Ⅰ)化合物的药用组合物。

Description

作为环氧化酶-2抑制剂药物前体的二苯基1,2-二苯乙烯类化合物
本发明背景
本发明涉及治疗环氧化酶介导的疾病的方法及一些用于治疗的药用组合物。
非甾体抗炎药物最大限度地发挥了其抗炎、止痛及解热活性并且抑制激素诱导的子宫收缩和通过抑制前列腺素G/H合成酶(也称作环氧化酶)来抑制某些癌症的生长。最初仅知道一种类型的环氧化酶，相当于环氧化酶-1(COX-1)或构成酶(最早在牛精囊中鉴定)。近来已经初步克隆、定序列及鉴定了由鸡、鼠和人来源的第二种诱导的环氧化酶形式-环氧化酶-2(COX-2)基因。此酶区别于已经克隆、定序列及确定的来自各种来源包括羊、鼠及人的COX-1。该第二种环氧化酶的类型-COX-2可迅速地及容易地由许多动因子包括致丝裂素、内毒素、激素、细胞活素及生长因子诱导。由于前列腺素既具有生理的又具有病理的作用，我们得出结论构成酶-COX-1在很大程度上起内源性前列腺素的基础释放的作用，因而其生理作用诸如保持胃肠道的完整性及肾血流是重要的。作为对照我们得出结论可诱导的形式-COX-2主要负责前列腺素的病理作用，其中酶的快速诱导作用出于对象动因子如炎性试剂、激素、生长因子及细胞活素的响应。这样，选择性COX-2抑制剂具有与常规非甾体抗炎药物相似的抗炎、解热及止痛的性质，此外还能够抑制激素诱导的子宫收缩及具有强效抗癌的作用；但具有减弱的诱导以一些机理为基础的副作用的能力。特别是此种化合物具有减弱的胃肠道毒性、减弱的肾脏副作用、减少流血时间的作用及可能减弱对阿司匹林过敏的哮喘病人诱导哮喘发作的能力。
此外，此类化合物也可通过阻碍收缩的前列腺素类(prostanoids)的合成抑制前列腺素类诱导的平滑肌收缩及进而可用于痛经、早产、哮喘及嗜酸性细胞相关疾病的治疗。它也可以用于治疗阿耳茨海默(Alzheimer＇s)病、用于减少特别是绝经后妇女骨丢失(即治疗骨质疏松症)及治疗青光眼。
环氧化酶-2抑制剂潜在应用的简单叙述由John Vane,Nature,367卷，215-216页(1994)的文章及Drug News and Perspectives,7卷，501-512页(1994)中的文章给出。
许多1,2-二苯乙烯衍生物是在化学文献中公知的。Toda等在Chem.Commun.1234-5(1984)中介绍二醛A及Tsuji等在JAm.Chem.Soc88,1289-92(1966)中介绍了二醇B，及二醇C已由Dhawau等按J.Org.Chem45,922-4(1980)中的方法制备。没有这些化合物应用的介绍，也没有本发明的具有R1取代基化合物的应用介绍。所述化合物A、B及C如下：
Figure A9719333200101
AX=H或Cl         B×=HTsuji
            C×=ClDhawan
结构D因具有治疗高血脂的用途已由Hashimoto等在EuropenPatent Application 424,541(May 2,1991)中公开。所述结构D如下：
Figure A9719333200103
X,Y为氢R为C1-6烷基n为0,1或2
这些化合物(D)缺少本发明化合物的仲碳取代基X并且具有无关的用途。本发明概述
本发明包括新的式Ⅰ化合物及治疗COX-2介导的疾病的方法，该方法包括对需要此种治疗的患者给予非毒性治疗有效量的式Ⅰ化合物。这些化合物为抑制COX-2的选择性超过COX-1的化合物的药物前体。这些化合物在体内转化成选择性抑制剂。所述式Ⅰ化合物如下：
Figure A9719333200111
本发明也包括一些治疗COX-2介导的疾病的包括式Ⅰ化合物的药用组合物。本发明的详细叙述
在一个实施方案中本发明包括新的式Ⅰ化合物以及治疗COX-2介导的疾病的方法，该方法包括对需要此种治疗的患者给予非毒性治疗有效量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐。所述式Ⅰ化合物如下：
Figure A9719333200112
其中，X为
(a)CH2OH,
(b)CHO,
(c)CH2R4，或
(d)CONR4 2；Y为
(a)CH3，或
(b)CH2OR5；R1选自下述基团：
(a)S(O)2CH3,
(b)S(O)2NH2,
(c)S(O)2NHC(O)CF3,
(d)S(O)(NH)CH3,
(e)S(O)(NH)NH2,
(f)S(O)(NH)NHC(O)CF3,
(g)P(O)(CH3)OH，和
(h)P(O)(CH3)NH2；R2和R3各自独立选自下述基团：
(a)氢，
(b)卤代，
(c)C1-6烷氧基，
(d)C1-6烷基硫基，
(e)CN,
(f)CF3,
(g)C1-6烷基，和
(h)N3；R4选自下述基团：
(a)氢，
(b)C1-6烷基，和
(c)单或双取代苄基其中所述取代基选自：
(1)氢，
(2)卤代，
(3)C1-6烷基，
(4)C1-6烷氧基
(5)C1-6烷基硫基，
(6)OH
(7)CN，和
(8)CF3,
或两个R4基团连接同一N可形成饱和的任选含有O或S或另一个N原子的5,6或7-元环，其中所述N原子由氢或C1-6烷基取代；R5自下述基团：
(a)C1-6烷基，
(b)单或双取代苄基其中所述取代基选自：
(1)氢，
(2)卤代，
(3)C1-6烷基，
(4)C1-6烷氧基
(5)C1-6烷基硫基，
(6)OH
(7)CN
(8)CF3，和
(9)CO2R4。
在本实施方案中的一类型优选的化合物是那些其中R1选自下述基团的化合物：
(a)S(O)2CH3，和
(b)S(O)2NH2；R2和R3各自独立选自下述基团：
(1)氢，
(2)卤素，选自氟、氯及溴的基团。
在本实施方案中的又一类型优选的化合物是那些其中Y为CH3或CH2OC1-6烷基的化合物。其中Y为CH3或CH2OC1-6烷基的化合物也包括在这一类型中；R1选自下述基团的化合物：
(a)S(O)2CH3,
(b)S(O)2NH2,
(c)S(O)2NHC(O)CF3,
(d)S(O)NHCH3,
(e)S(O)NHNH2，和
(f)S(O)NHNHC(O)CF3；R2和R3各自独立选自下述基团：
(a)氢，
(b)氟、氯及溴，
(c)C1-4烷氧基，
(d)C1-4烷基硫基，
(e)CN,
(f)CF3，和
(g)C1-4烷基。
本类化合物还包括其中R2和R3各自独立选自下述基团的亚类化合物：
(a)氢，及
(b)卤素；R4为氢或甲基；及R5为C1-6烷基。
在上述实施方案中的再一类型优选的化合物是那些其中X是CO2R4的化合物。
具有下述基团的化合物也包括在本类化合物中：X是CO2R4；Y是甲基或CH2OR5；R1是S(O)2CH3；R2和R3各自独立选自下述基团：
(a)氢，及
(b)卤素；R4选自下述基团：
(a)氢，及
(b)C1-6烷基；R5选自下述基团：
(a)C1-6烷基，
(b)单或双取代苄基其中所述取代基选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)C1-6烷氧基，和
(4)OH。
具有下述基团的化合物亚类也包括在本类化合物中：X是CO2R4；Y是甲基或CH2OR5；R1是S(O)2CH3；R2和R3各自独立选自下述基团：
(a)氢，及
(b)卤素；R4选自下述基团：
(a)氢，及
(b)C1-6烷基；R5选自下述基团：
(a)C1-6烷基，
(b)单或双取代苄基其中所述取代基选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)C1-6烷氧基，和
(4)OH。解释本发明见表Ⅱ和Ⅲ的化合物。
为了本说明的目的，烷基定义为确定碳原子数目的直链、支链及环状的结构。烷基实例为甲基、乙基、丙基、2-丙基、s-及t-丁基、丁基、戊基、己基、1,1-二甲基乙基、环丙基、环丁基、环戊基及环己基。类似的烷氧基及烷硫基是指在确定碳数目内的直链、支链及环状的结构。
为了本说明的目的，其中在定义出现两次时如在“CONR4 2”中的“R4”，每一次出现被认为是分别独立的出现。这样，在“CONR4 2”中的”R4”不一定需要相同。
为了本说明的目的，卤素是指F、Cl、Br或I。
下述缩略语具有指定的意义：AA     =    花生四烯酸Ac     =    乙酰基AIBN   =    2,2-偶氮二异丁腈Bn     =    苄基CHO    =    中国仓鼠卵巢CMC    =    1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳二亚胺-N-甲基-对甲苯磺酸酯COX    =    环氧化酶DBU    =    二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯DMAP   =    4-(二甲氨基)吡啶DMF    =    N,N-二甲基甲酰胺DMSO   =    二甲基亚砜Et3N   =    三乙胺HBSS   =    Hanks平衡盐溶液HEPES  =    N-[2-羟乙基]哌嗪-N1-[2-乙磺酸]HWB    =    人全血KHMDS  =    六甲基二硅氮烷钾LDA    =    二异丙酰胺锂LPS    =    脂多糖mCPBA  =    间氯过苯甲酸MMPP   =    单过氧邻苯二甲酸镁Ms     =    甲磺酰基MsO    =    甲磺酸盐NBS    =    N-溴代琥珀酰亚胺NCS    =    N-氯代琥珀酰亚胺NIS    =    N-碘代琥珀酰亚胺NSAID  =    非甾体抗炎药Oxone@ =    过氧单硫酸钾PCC    =    氯铬酸吡啶鎓PDC    =    重铬酸吡啶鎓r.t.   =    室温rac    =    消旋的Tf     =    三氟甲磺酰基TFAA   =    三氟乙酸酐TfO    =    三氟甲磺酸酯THF    =    四氢呋喃TLC    =    薄层层析TMPD   =    N,N,N’,N’-四甲基-p-苯二胺Ts     =    对甲苯磺酰基TsO    =    对甲苯磺酸基Tz     =    1H(或2H)-四唑-5-基SO2Me  =    甲基砜SO2NH2 =    磺酰胺烷基缩略语     剂量缩略语Me   =甲基     bid=每日两次Et   =乙基     qid=每日四次n-Pr =正丙基   tid=每日三次i-Pr =异丙基n-Bu =正丁基i-Bu =异丁基s-Bu =仲丁基t-Bu =特丁基c-Pr =环丙基c-Bu =环丁基c-Pen=环戊基c-Hex=环己基
一些在此描述的化合物含有一个或多个不对称中心并因而产生非对映异构体和光学异构体。本发明是指包含此种可能的非对映异构体以及其消旋体和拆分体，对映体纯的形式及其药学上可接受的盐。
一些在此描述的化合物含有烯双键及除特别指明外，是指包括E和Z几何异构体。
式Ⅰ化合物可用于解除疼痛、发热及各种病症的炎症包括风湿热、伴随流感或其它病毒感染的症状、感冒、腰痛及颈痛、痛经、头痛、牙痛、扭伤劳损、肌炎、神经痛、滑膜炎、关节炎包括类风湿性关节炎、退行性关节病(骨关节炎)、痛风及强直性脊髓炎、滑囊炎、烧伤、外科及牙科手术损伤。此外，此种化合物可抑制细胞肿瘤的转移及转移性肿瘤生长进而可用于治疗癌症。式Ⅰ化合物也可用于治疗和/或预防环氧化酶介导的增生性失调诸如糖尿病性视网膜病及肿瘤血管生长。
式Ⅰ化合物(在体内可转化成COX-2抑制剂)可通过阻止收缩性前列腺素类的合成抑制前列腺素类诱导的平滑肌收缩因而可用于治疗痛经、早产、哮喘及嗜酸性细胞相关疾病。也可以用于治疗阿尔兹海默病、用于减少特别是绝经后妇女骨丢失(即治疗骨质疏松症)及治疗青光眼。
式Ⅰ化合物为选择性COX-2抑制剂的药物前体，通过在体内转化成活性和选择性COX-2抑制剂发挥其作用。由本发明化合物生成的所述活性化合物在下述文献中有描述，结合在此作为参考。
WO95/00501,1995年1月5日公开，WO95/18799,1995年7月13日公开，美国专利5,474,995，1995年12月12日公开。
在某些方面，通过改进药代动力学和/或安全性，本发明化合物优于这些文献中所述的化合物。作为药学上有用的化合物的药物前体的优点及应用的一般描述见Waller和George在Br.J.Clin.Pharmac.28卷，497-507页(1989)中的文章。
通过说明的方法，下述本发明的化合物转变成指定的COX-2选择性抑制剂。
实施例    药物前体    活性药物    参考文献1
Figure A9719333200201
U.S.Pat.5,474,9952
Figure A9719333200202
U.S.Pat.5,474,9953
Figure A9719333200203
U.S.Pat.5,474,995
通过在体内转化成对于COX-2具有高抑制活性和/或对于COX-2超过COX-1的特异性，证明化合物Ⅰ可用作常规NSAID’S的替代物，特别是当非甾体抗炎药物可能对患者的下述情况禁忌时，所述情况例如消化性溃疡、胃炎、局限性肠炎、溃疡性结肠炎、憩室炎或具有复发史的胃肠道损伤；GI出血、凝血障碍包括贫血诸如血凝血酶原过少、嗜血杆菌或其它出血问题；肾脏疾病；或手术前服用抗凝剂的情况。
本发明药用组合物包括作为活性成分的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，也可包括药学上可接受的载体及任选其它治疗成分。术语”药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的非毒性碱包括无机碱及有机制备的盐。由无机碱衍生的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、二价锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选的为铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。由药学上可接受的有机无毒碱包括伯、仲及叔胺的盐，取代的胺包括天然存在的取代胺、环胺例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N-二苄基1,2-乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、1,2-乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组胺酸、水化胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树酯、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、tromethamine等，及碱离子交换树脂。
可以理解在按照或参照式Ⅰ化合物的治疗方法的讨论中也包括药学上可接受的盐。
式Ⅰ化合物可用于解除疼痛、发热及各种病症的炎症包括风湿热、伴随流感或其它病毒感染的症状、感冒、腰痛及颈痛、痛经、头痛、牙痛、扭伤劳损、肌炎、神经痛、滑膜炎、关节炎包括类风湿性关节炎、退行性关节病(骨关节炎)、痛风及强直性脊髓炎、滑囊炎、烧伤、外科及牙科手术后损伤。此外，此种化合物可抑制细胞肿瘤的转移及转移性肿瘤生长因而可用于治疗癌症。式Ⅰ化合物也可用于治疗和/或预防环氧化酶介导的增生性失调例如可以引起糖尿病性视网膜病及肿瘤血管生长。
式Ⅰ化合物也可通过阻止收缩性前列腺素类的合成抑制前列腺素类诱导的平滑肌收缩因而可用于治疗痛经、早产、哮喘及嗜酸性细胞相关疾病。也可以用于治疗阿尔兹海默病、防止骨丢失(治疗骨质疏松症)及治疗青光眼。
由于对于COX-2具有高抑制活性和/或衍生自Ⅰ的抑制剂对于COX-2超过COX-1的特异性，化合物Ⅰ被证明可用作常规NSAID＇S的替代物，特别是当此种非甾体抗炎药物可能对患者的下述情况禁忌时，所述情况包括如消化性溃疡、胃炎、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、憩室炎或具有复发史的胃肠道损伤；GI出血、凝血障碍调包括贫血诸如血凝血酶原过少、嗜血杆菌或其它出血问题；肾脏疾病；或手术前服用抗凝剂的情况。
类似地，式Ⅰ化合物可用于在制剂中作部分或全部替代常规NSAID＇S，在所述制剂中与其它试剂或成分共同给予。这样在进一步的方面，本发明包括如上定义的用于治疗COX-2介导的疾病的组合物，该组合物包含无毒性的药学有效量的如上定义的式Ⅰ化合物和一种或多种成分如另一种止痛剂包括扑热息痛或非那西汀；增效剂包括咖啡因；H2-拮抗剂，氢氧化铝或氢氧化镁、消疮净、减充血剂包括脱羟肾上腺素、苯基丙醇胺、伪麻黄碱、盐酸羟甲唑啉、肾上腺素、鼻眼净、丁卡唑啉、环己丙胺或左旋脱氧麻黄碱；镇咳剂包括可待因、重酒石酸氢可酮、咳美芬、咳必清或右美沙芬；前列腺素包括米索前列醇、恩前列素、利奥前列素、奥诺前列素或罗沙前列醇；利尿剂；镇静或非镇静抗组胺剂。此外本发明包括治疗环氧化酶介导的疾病的方法包括：对需要此种治疗的病人给予非毒性治疗有效量的式Ⅰ化合物，任选与一种或多种如上述直接列出的成分共同给予。
为了治疗任一种所述环氧化酶介导的疾病，式Ⅰ化合物可按含有常规非毒性药学上可接受的载体、辅助剂及赋型剂的剂量单位制剂经口、局部、肠胃外、喷雾吸入或直肠给药。在此所用的术语肠胃外包括皮下注射、静脉、肌内、胸骨内注射或输液技术。除治疗温血动物如小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫等，本发明化合物治疗人也非常有效。
如上指明，治疗所定义的COX-2介导的局部疾病的药用组合物可任选包括一种或多种如上列出的成分。
所述含有活性成分的药用组合物可以合适的形式用于口服，例如作为片剂、锭剂、糖锭剂、水性或油性悬浮液、分散粉末或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊，糖浆剂或酏剂。口服应用的组合物可按照任何药用组合物生产领域中已知的方法制备，并且此种组合物可含有一种或多种选自甜味剂、芳香剂、着色剂及防腐剂的试剂以提供口感较好的药用制剂。片剂含有与非毒性药学上可接受的适于生产片剂的赋型剂混合的所述活性成分。这些赋型剂可以是例如，惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳酸、磷酸钙或磷酸钠；制粒及崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶，及润滑剂，例如硬质酸镁、硬质酸或滑石。片剂可以不包衣或可由已知技术包衣以延迟在胃肠道崩解及吸收进而提供较长时间的有效作用。例如，可以应用延迟时间的物质如硬质酸单甘油酯或双硬质酸甘油酯。它们可按照美国专利4,256,108、4,166,452及4,265,874中介绍的技术包衣制成可控制释放的渗透治疗片剂。
用于口服的制剂也可以硬胶囊形式存在，其中所述活性成分与惰性固体稀释剂例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合；或以软胶囊形式存在，其中所述活性成分与水或可溶混的溶剂诸如1,3-丙二醇、PEGs和乙醇，或与油性介质例如，花生油、液体石腊或橄榄油混合。
水悬浮液含有与适于水悬浮液生产的赋形剂混合的活性成分。此种赋形剂为悬浮剂例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶及阿拉伯胶；分散或润湿剂可为天然存在的磷脂例如卵磷脂、或烯化氧与脂肪酸缩合的产物例如硬脂酸聚烃氧基酯、或烯化氧与长链脂肪醇缩合的产物例如十七烯化氧十六醇、或烯化氧与部分衍生自脂肪酸和己糖醇的酯的缩合产物例如聚烃氧基山梨醇单油酸酯、或烯化氧与部分衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯的缩合产物例如聚乙烯脱水山梨醇单油酸酯。所述水悬浮液可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸n-丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂及一种或多种甜味剂诸如蔗糖、糖精或阿司帕糖(aspartame)。
油悬浮液可通过将活性成分悬浮于植物油例如，花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或悬浮于矿物油诸如液体石腊中而制成。所述油悬浮液可含有增稠剂例如蜂腊、硬石腊或鲸腊醇。甜味剂如上面提及的那些，及调味剂可加入以提供口感较好的制剂。这些组合物可加入抗氧化剂诸如抗坏血酸而保存。
适于制备水悬浮液的可分散粉末和颗粒通过加入水提供所述活性成分与分散剂或润湿剂、悬浮剂与一种或多种防腐剂的混合。作为实例的合适的分散剂和润湿剂及悬浮剂的那些已经在上面提及。其它的赋形剂例如甜味剂、调味剂及着色剂也可存在。
本发明药用组合物也可为水包油的乳剂形式。所述油相可为植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石腊或其混合物。合适的乳化剂可为天然存在的磷脂例如大豆、卵磷脂及酯或部分衍生自脂肪酸和己糖醇酐例如脱水山梨醇单油酸酯的酯，和所述部分酯与烯化氧的缩合产物例如聚烃氧基脱水山梨醇单油酸酯。该乳化液也可含有甜味剂及调味剂。
糖浆剂和酏剂可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖制成。此种制剂也可以含有润药、防腐剂及调味剂和着色剂。所述药用组合物可为灭菌注射水或含油悬浮液的形式。此种悬浮液可按照已知技术用上述已提及的那些合适的分散剂或润湿剂及悬浮剂制备。所述灭茵注射制剂也可以为在非毒性的胃肠道外可接受稀释剂或溶剂中的灭茵注射溶液或悬浮液例如，作为在1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的赋型剂和溶剂中可用水、Ringer＇s溶液和等渗氯化钠溶液。也可用共溶剂诸如乙醇、丙二醇或聚乙二醇。此外，灭菌的、固定油也可方便的用作溶剂或悬浮介质。为此目的可以应用任一温和固定油包括合成的单或二脂酰甘油酯。另外，脂肪酸例如油酸可用于注射剂的制备。
化合物Ⅰ也可按用于直肠给药的栓剂形式给予。这些组合物可通过将所述药物与合适的非刺激性赋型剂混合来制备，所述赋型剂在常温下为固体但在直肠内温度下为液体因而在直肠内融化而释放出所述药物。此类物质有可可油及聚乙二醇。
局部应用可使用含式Ⅰ化合物的乳剂、软膏剂、凝胶剂、溶液或悬浮液等(为了本应用的目的，局部应用包括口腔洗剂和含漱剂)。局部制剂一般可包括药用载体、共溶剂、乳化剂、渗透促进剂、防腐系统及软化剂。
按照约0.01mg-约140mg/kg体重/每日的剂量水平可促进用于治疗上述适应症，或者相应的每个患者每日约0.5mg-约7g。例如炎症可通过给予每日每公斤体重约0.01mg-50mg的所述化合物，或相应地给予每个患者每日约0.5mg-约3.5g来有效地治疗。
可与载体合用以产生单一剂量形式的所述活性成分的量随所治疗的对象及特定的给药方式而变化。例如用于人的口服给药制剂可含有0.5mg-5g活性试剂化合物与适当的方便量的在全部组合物量的约5-约95％之间变化的载体物质。剂量单位形式通常含有约1mg-约500mg之间的活性成分，一般为25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。
然而，可以理解对于特定患者的特定剂量水平取决于许多因素包括年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速率、药物联合使用及治疗过程中特定疾病的严重程度。
本发明化合物可按照下述方法制备：方法A：
用在适当的溶剂如CH2Cl2中合适的路易氏酸如TiCl4或Et2O·BF3处理缩酮1及双三甲基乙烯酮缩二乙醇得到作为非对映异构体混合物的加成物3。用CH2N2酯化3然后用碱如DBU处理得到5和6的混合物，并经硅胶层析分离。用MMPP或mCPBA氧化5得到纸需产物7。
方法B：
用碱如LiOH或NaOH在水溶剂中的混合物如THF/H2O或MeOH/H2O水解酯7得到所需羧酸8。方法C：
用草酰氯然后用适当的胺处理羧酸8得到所需酰胺9。万法D：
用合适的还原剂如氢化二异丁基铝或氢化铝锂在适当的溶剂如甲苯、己烷、四氢呋喃或乙醚中还原联苯内酯10成为二醇11。二醇11用烷基卤或苄基卤在碱如NaH或KOBut存在下烷基化。此种烷基化得到所需异构体12及不需要的异构体13，经层析或结晶分离。化合物12经试剂如氧化镁氧化成醛14。进一步用NaClO2氧化14得到15。此外，12可用Cr+6试剂直接氧化成酸15。碱处理15得到盐16。酯17可由15在碱存在下用烷基化试剂反应制得。15的甲基酯可方便的由15在乙醚中用重氮甲烷小规模制得。
Figure A9719333200281
Figure A9719333200291
R4=C1-6烷基或取代苄基方法E：
联苯马来酸酐18可用合适的氢化物还原试剂如氢化二异丁基铝或氢化铝锂还原成二醇11。溶剂如甲苯、四氢呋喃或乙醚，或其混合物适用于该还原。
Figure A9719333200301
万法F：
2,3-联苯马来酸酐18可由Fields[J.Org.Chem.55卷，5165-70页(1990)；US4,596,867]的方法制得，该方法中苯乙酸19s与α-氧苯乙酸20(优选以其钾盐)在回流乙酸酐中反应。
多步骤由苯乙腈如21及22生成18的方法由Smith等在J.Org.Chem.55卷，3351-62页(1990)中描述。
Florac及其合作者在Tetrahedron 46卷445-52页(1990)中介绍了另一经几个步骤由α-溴代苯乙酰肼23和24合成18的方法。表Ⅰ显示一些可按照方法D由本发明化合物制备的内酯10。表Ⅱ和Ⅲ显示本发明的代表化合物(结构Ⅰa和Ⅰb)。
表Ⅰ
Figure A9719333200321
表Ⅰ(续)
表Ⅰ(续)
Figure A9719333200341
表Ⅰ(续)
Figure A9719333200351
表Ⅰ(续)
Figure A9719333200361
表Ⅰ(续)
Figure A9719333200371
表Ⅰ(续)
Figure A9719333200381
表Ⅰ(续)
Figure A9719333200391
表Ⅰ(续)
Figure A9719333200401
表Ⅰ(续)
Figure A9719333200411
表Ⅰ(续)
Figure A9719333200421
表Ⅰ(续)
Figure A9719333200431
表Ⅱ
Figure A9719333200441
化合物    R2  R3    X       Y
1         H    H    CH2OH   CH3
2         H    H    CH2OH   CH2OMe
3         H    H    CHO      CH3
4         H    H    CO2H    CH3
5         H    H    CO2Me   CH3
6         H    H    CO2Na   CH3
7         H    H    CHO      CH2OMe
8         H    H    CO2H    CH2OMe
9         H    H    CO2Me   CH2OMe
10        H    H    CO2Na   CH2OMe
11        H    F    CH2OH   CH3
12        H    F    CHO      CH2OMe
13        H    F    CO2Me   CH3
14        H    F    CO2H    CH3
15        H    F    CO2Na   CH3
16        F    F    CO2H    CH3
17        F    F    CO2Me   CH3
18        F    F    CO2Me   CH2OMe
19        F    F    CO2Na   CH2OMe
20        F    F    CH2OH   CH3
表Ⅲ
Figure A9719333200451
化合物    R2  R3    X       Y
21        H    H    CH2OH   CH3
22        H    H    CH2OH   CH2OMe
23        H    H    CHO      CH3
24        H    H    CO2H    CH3
25        H    H    CO2Me   CH3
26        H    H    CO2Na   CH3
27        H    H    CHO      CH2OMe
28        H    H    CO2H    CH2OMe
29        H    H    CO2Me   CH2OMe
30        H    H    CO2Na   CH2OMe
31        H    F    CH2OH   CH3
32        H    F    CHO      CH2OMe
33        H    F    CO2Me   CH3
34        H    F    CO2H    CH3
35        H    F    CO2Na   CH3生物活性确定试验
式Ⅰ化合物可用下述试验确定其环氧化酶-2的抑制活性。
环氧化酶-2抑制活性
以完整细胞环氧化酶分析检测作为环氧化酶活性抑制剂的化合物。在这些测定中用放射免疫分析法检测响应花生四烯酸的前列腺素E2的合成。在这些试测定验中100％活性定义为在不存在及存在花生四烯酸的情况下前列腺素E2合成的差异。全细胞分析
为环氧化酶分析，将骨肉瘤细胞在24-孔多功能表皿(Nunclon)中的1ml培养基中培养直至融合(1～2×105细胞/孔)。U-937细胞在旋转烧瓶中生长并在24-孔多功能表皿(Nunclon)中重新混悬至最终密度为1.5×106细胞/ml。然后洗涤并加入骨肉瘤的重新混悬液及U-937在1mlHBSS、1μmlDMSO中的试验化合物溶液或DMSO溶媒并温和混合样品。全部试验一式三份。然后在加入花生四烯酸之前将样品于37℃培养5或15分钟。将花生四烯酸(无过氧化物，Cayman Chemical)制成10mM乙醇储存液并进一步以HBSS稀释10倍。将10μml等分的此种稀释液加至所述细胞中得到花生四烯酸的最终浓度为10μM。对照样品用乙醇溶媒替代花生四烯酸培养。样品再温和混合并于37℃再培养10分钟。对于骨肉瘤细胞，接着通过混合加入100ml 1NHCl中止反应并迅速由细胞单分子层除去该溶液。对于U-937细胞，通过混合加入100μl IN HCl中止反应。然后通过混合加入100μl 1N NaOH中和样品并由放射免疫分析法测量G2PE浓度。CHO转染细胞系对COX-2及COX-1的全细胞分析
用真核表达的含有人COX-1或COX-2cDNA＇s的媒介物pCDNAⅢ固定转染的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系进行测定。这些细胞系分别称作CHO[hCOX-1]及CHO[hCOX-2]。对于环氧化酶分析，由混悬培养物得到的CHO[hCOX-1]及由粘附培养物的胰蛋白酶作用制得的CHO[hCOX-2]经离心(300xg,10min)收集并用含有15mMHEPES(pH7.4)的HBSS洗涤一次并在HBSS中重新混悬(15mMHEPES,pH7.4，细胞浓度1.5×106细胞/ml)。试验药物溶于DMSO至66.7倍最高试验药物浓度。化合物一般用在DMSO中的最高药物浓度的3-倍系稀释系列以8浓度进行一式两份试验。细胞(0.3×106细胞在200μl中)用3μl实验药物或DMSO溶媒于37℃预培养15分钟。无过氧化物AA的工作溶液(对于CHO[hCOX-1]及CHO[hCOX-2]分析分别为5.5μM及110μMAA)由乙醇的浓AA溶液加入含有15mMHEPES,pH7.4的10倍稀释液制得。然后细胞在有药物或无药物存在下用AA/HBSS溶液处理以得到在CHO[hCOX-1]分析中的最终浓度为0.5μM AA及在CHO[hCOX-2]分析中的最终浓度为10μMAA。该反应通过加入10μlNHCl中止接着用20μ10.5NNaOH中和。所述样品于4℃以300xg离心10分钟，并将等份的澄清上清液适当稀释以用于PEG2的酶联接免疫分析法(相关PEG2酶免疫试剂盒，Assay,Design,Inc.)测定PEG2浓度。在没有试验化合物下的情况下测定的环氧化酶活性为用花生四烯酸处理的细胞的PEG2浓度对于用乙醇溶媒模拟处理的细胞的PEG2浓度的差。试验化合物对PEG2合成的抑制以在药物存在的活性对阳性对照样品的活性百分比计算。U937细胞微粒体COX-1活性分析
U937细胞通过以500Xg离心5分钟制成小粒并用磷酸盐缓冲盐水洗涤一次并再制成小粒。细胞在由0.1M Tris-HCl,pH7.4,10mMEDTA,2μg/ml leupeptm,2μg/ml大豆胰蛋白酶抑制剂，2μg/ml抑肽酶及1mM苯基甲基磺酰基氟构成的均匀缓冲液中重新混悬。所述细胞混悬液超声处理4次10秒钟并于4℃以10000xg离心10分钟。上清液于4℃以10000xg离心1小时。该10000xg微粒体颗粒重新混悬于0.1MTris-HCl,pH7.4,10mM EDTA中至大约7mg蛋白质/ml并于-80℃储存。
微粒体制剂于使用前立即融化，经简单超声处理，然后稀释至在含有10mM EDTA,0.5mM苯酚，1mM还原谷胱甘肽及1μM羟高铁血红素的0.1MT Tris-HCl缓冲液(pH7.4)中蛋白质的浓度为125μg/ml。分析在终体积为250μl下进行两次。最初将在DMSO中的5μlDMSO溶媒或药物加至在96-深孔聚丙烯滴定板中的20μl含有10mMEDTA的0.1M Tris-HCl缓冲液(pH7.4)中。然后加入200μl微粒体制剂并于加入25μl在0.1M Tris-HCl及10mM EDTA(pH7.4)中的1M花生四烯酸之前于室温预培养15分钟。样品于室温培养40分钟并经加入25μl 1NHCl中止反应。样品在经放射免疫分析法(Dupont-NEN或Amersham分析试剂盒对PGE2定量之前用用25μl1N NaOH中和。环氧化酶活性定义为样品在花生四烯酸及乙醇溶媒存在下培养的PEG2浓度的差。纯化人COX-2活性分析
所述酶活性使用基于N,N,N＇,N＇-四甲基-对苯二亚胺(TMPD)在由COX-2对PGG2还原成PGH2过程的氧化的生色分析法测定(Copeland等(1994)Proc.Natl.Acad.Sci.91,11202-11206)。
由Sf9细胞纯化的重组人COX-2如前所述(Percival等(1994)Arch.Biochem.Biophys.15,111-118)。所分析混合物(180μl)含有100mM磷酸钠，pH6.5,2mMgenapol X-100,1μM羟高铁血红素，lmg/ml明胶，80-100单位纯化的酶(一单位酶定义为产生在610nm时0.001/min的O.D.变化值所需酶的量)及4μl在DMSO中的试验化合物。该混合物在通过加入20μl超声的分析缓冲液中的1mM花生四烯酸(AA)及1mM TMPD的溶液激活所述酶反应之前于室温(22℃)预培养15分钟。该酶活性通过计算所述反应的最初36秒钟的TMPD氧化起始速度来测定。非特异性氧化速率在没有酶存在时观测得(0.007-0.010 O.D./min)并且在计算抑制％前扣除。IC50值得自对数剂量对抑制％斜率的4-参数最小平方非线性回归分析。人全血分析原理
人全血提供适于抗炎化合物如选择性COX-2抑制剂的生化功效研究的蛋白质及富含细胞的环境。研究显示正常人血不含COX-2酶。此点与在正常血中COX-2抑制剂不影响PEG2产生的观察相符合。这些抑制剂仅在人全血与诱导COX-2的LPS培养后有活性。该分析可用于评价选择性COX-2抑制剂对PEG2产生的抑制作用。同时，全血中的血小板含有大量的COX-1酶。紧随血凝后，血小板通过凝血酶介导的机制激活。此反应导致经COX-1活化的血栓烷B2(TxB2)的产生。这样可测得血凝后试验化合物对TxBB2浓度的作用并用作COX-1的活性指数。因而实验化合物的选择性程度可由测定LPS诱导(COX-2)后的PGE2浓度及在相同分析中凝血(COX-1)后TxB2的浓度确定。方法A.COX-2(LPS-诱导PGE2的产生)
由男性及女性志愿者经静脉穿刺在肝素化管中收集新鲜血。采样者无明显炎症及在采血前至少7天没有服用任何NSAIDs。由2ml等份血直接得到的血浆用作空白(基础PGE2浓度)。剩余血于室温与LPS(100μg/ml终浓度，Sigma Chem，自大肠杆菌的#L-2630；以0.1％BSA(磷酸盐缓冲盐水)稀释)培养5分钟。500μl等份血或者与2μl溶媒(DMSO)或者与2μl终浓度在10nM-30μM范围内的实验化合物于37℃培养24小时。培养结束后将该血样以12000xg离心5分钟得到血浆。100μl等份血浆与400μl甲醇混合使蛋白质沉淀。得到上清液并用放射免疫分析试剂盒(Amersham,RPA#530)在PGE2转化成其甲基圬盐衍生物后按照生产厂商的操作方法进行分析。B.COX-1(诱导凝血TxB2的产生)
用不含抗凝剂的真空容器(vacutainers)收集新鲜血。500μl等份血样立即转至预先置有2μl或者DMSO或者终浓度在10nM-30μM范围内的实验化合物的硅化微型离心管中。该管于37℃旋转并培养1小时使血凝结。培养结束后通过离心(12000xg5分钟)得到血清。100μl等份血清与400μl甲醇混合使蛋白质沉淀。得到上清液并用放射免疫分析试剂盒(Cayman,#519031)在按照生产者的指示进行分析。鼠爪水肿分析记录
使雄性Sprague-Dawley大鼠(150-200g)禁食过夜并口服给以溶媒(1％methocel或5％TWeen80)或者实验化合物。一小时后用固定记号在一后爪上方划线以确定该爪的检测区域。使用基于水替换原则的体积测量器测定爪体积(V0)。然后使用带25-号(gauge)针头的胰岛素注射器对所述动物足底注射以50μl1％在盐水中的角叉胶(carrageenan)溶液(FMC Corp,Maine)进入所述爪中(即每爪500μg角叉胶。三小时后，测定爪体积(V3)并计算爪体积增加(V3-V0)。将动物用CO2窒息处死并记录有或没有胃损伤的情况。将数据与辅助剂对照值及计算的抑制百分率比较。全部处理组编码除去观察误差。NSAID诱导鼠胃病原理
常规NSAIDs的主要副作用是其能产生人胃的损伤。此作用据信是由胃肠道内的Cox-1抑制造成的。鼠对NSAIDs的作用特别敏感。事实上大鼠模型过去一直用于平常评价现行常规NSAIDs的胃肠道副作用。在近来的分析中，NSAIDs诱导的胃肠道损伤是通过在系统注射51Cr标记的红血细胞后测量粪便51Cr排泄来观测的。51Cr排泄是检测动物和人胃肠道的完整性是准确的及灵敏的技术。方法
口服给予雄性Sprague-Dawley鼠(150-200g)试验化合物或者一次(急性剂量)或者每日两次，服用5天(慢性剂量)。最后剂量给服后，立即用0.5ml得自供体大鼠的51Cr标记红血细胞经该鼠尾静脉注射。收集48小时的粪便并计算51Cr粪便排泄作为整个注射量的百分数。51Cr标记红血细胞用下述方法制备。10ml血用肝素化管经供体鼠静脉腔收集。离心除去血浆并用等体积HBSS重新补充。所述红血细胞于37℃用400Ci铬酸钠(51Cr)培养30分钟。培养结束后所述红血细胞用20mlHBSS洗涤两次除去游离的铬酸钠(51Cr)。该红血细胞最后在10mlHBSS中重组并将所得溶液(约20Ci)给每只鼠注射0.5ml。松鼠(Squirrel)猴蛋白质丢失胃病原理
蛋白质丢失胃病(表现为循环细胞及GI道血浆蛋白的现象)是重要的及是对标准非甾体抗炎药(NSAIDs)的剂量限制性不利响应。这可由静注51CrCI3溶液定量分析。该同位素离子可强烈结合细胞和血清球蛋白及细胞内质网。放射活性测定在给服同位素后收集24小时粪便进行，因而提供灵敏及定量的蛋白质丢失胃病的指标。方法
雄性松鼠猴(0.8-1.4kg)组通过管饲给予或者1％methocell或5％Tween80在H2O溶媒中的溶液(3ml/kg b.i.d.)或者剂量为1-10mg/kgb.i.d.的试验化合物处理五天。在最后药物/辅助剂给药后静注51Cr(5Ci/kg在1ml/kg磷酸盐缓冲盐水(PBS)中)，并收集代谢笼中的粪便24小时及通过γ计数分析排泄51Cr。在最后药物给药后，静脉血留样1小时及8小时，并且用RP-HPLC测定血浆药物浓度。鼠血浆浓度鼠每Os药代动力学方法：
动物按照加拿大动物保护委员会指南(the Guidelines of the CanadianCouncil on Animal Care)圈养、喂饲并照料。
雄性Sprague-Dawley鼠(325-375g)在研究各PO血浓度之前禁食过夜。
将鼠置于限制器内，每次一只并将盒子锁好。零点血样由从尾的尖端刻下小片(1mm或更小)得到。然后该尾用硬物敲打但由顶部至底部温和移动以挤出血。大约1ml血收集进肝素化真空容器管内。
化合物按需制备并以标准剂量体积10ml/kg经16号3″管饲针经口给服入胃。
以零点血同样的方法顺序取血只是无需再在尾上切片(nicking apiece off)。该尾用纱布片清洁并如上述挤压/敲打收集进相应的标记管内。
取样后立即将血离心，分离，装入清楚标记的小管内并低温储藏至分析使用。
PO给药后确定鼠血浓度的常用时间点为：
0,15分，30分，1小时，2小时，4小时，6小时
4小时时间点流血后，随意给鼠进食。在研究过程中一直供水。溶媒：
下述溶媒可用于PO鼠血浓度测定：
PEG 200/300/400-        限制至2ml/kg
Methocel0.5％-1.0％     10ml/kg
TWeen 805％             10ml/kg
用于PO血浓度的化合物可为悬浮液形式。为了更好地溶解，该溶液可置于超声器内约5分钟。鼠静脉药代动力学方法：
动物按照加拿大动物保护委员会指南圈养、喂饲并照料。
雄性Sprague-Dawley大鼠(325-375g)置于带有悬浮地板、笼顶、水瓶及食物的塑料靴型(shoe)箱笼中。
化合物以标准剂量体积1ml/kg按需制备。
为了零点血样使鼠出血并在CO2镇静条件下给药。所述鼠一次一只置于装注有CO2的仓内并当其失去翻正反射时立即取出。然后将该鼠置于限制板上，带有CO2传输装置鼻锥(nose cone)置于口套上方并将鼠用象皮带限制在板上。使用镊子及剪子将颈静脉露出并抽取零点样品，然后测量注射进入颈静脉的混合物的剂量。轻型数字压力计(lightdigital pressure)应用于注射部位，并除去鼻锥。记录时间。此时构成零点时间。
通过由从尾的尖端刻下小片(1-2mm)取血5分钟。然后该尾用硬物敲打但由顶部至底部温和移动以从尾部挤出血。大约1ml血收集进肝素化的收集小瓶内。以同样的方法顺序取血只是无需再在尾上切片。该尾用纱布片清洁并如上述流血收集进相应的标记管内。
Ⅰ.Ⅴ．给药后确定鼠血浓度的常用时间点或者为：
0,5分，15分，30分，1小时，2小时，6小时或者为0,5分，30分，1小时，2小时，4小时，6小时溶媒：
下述溶媒可用于PO鼠血浓度测定：
葡萄糖：             1ml/kg
Molecusol 25％：     1ml/kg
DMSO(二甲基亚砜）：限制至剂量体积每个动物0.1ml。
PEG200：不超过60％与40％无菌水混合-1ml/kg
用葡萄糖，如果溶液浑浊可加入碳酸氢钠或者可加入碳酸钠。
为了分析，等份样品可用等体积乙腈稀释并离心除去蛋白质沉淀。所得上清液直接注射到带UV检测器的C-18HPLC柱上。对于用已知定量药物加强的清洁血样进行定量分析。生物活性(F)通过比较在(AUC)i.v.对p.o.曲线下的面积评价。
F=AUCpo/AUCⅳx DOSEⅳ/DOSEpox 100％
清除率由下述关系计算：
Cl=DOSEⅳ AUCⅳ(mg/kg)
Cl的单位为ml/h·kg(毫升/小时公斤)
代表性生物学数据
本发明化合物为COX-2抑制剂的药物前体并可用于治疗如上列举的COX-2介导的疾病。这些化合物转变成活性COX-2抑制剂的程度可见如下所示的代表性结果。指定的血浆浓度为用所指定的药未育前体20mg/kg的口服剂量处理所述大鼠时观察到的活性COX-2抑制剂的最大鼠血浆浓度
                  表Ⅳ
实施例    血浆浓度(μM)*
1              1.0*用所指定的药物前体20mg/kg口服剂量处理所述鼠时观察到的相应内酯的最大鼠血浆浓度。
现在本发明将通过下述非限制性实施例加以说明，其中除非另有说明：
(ⅰ)全部操作在室温或常温下进行，即温度在18-25℃范围内；
(ⅱ)溶剂蒸发使用旋转蒸发器在减压(600-4000帕斯卡：4.5-30mmHg)下于浴温高至60℃进行；
(ⅲ)反应过程由薄层析(TLC)跟踪及反应时间仅示列给出；
(ⅳ)熔点未校正及d＇表示分解；所给出的熔点为所述物质制备所得的；在某些制备中polymorphism可产生不同熔点的物质的分离；
(ⅴ)全部终产物的结构及纯度用至少一种下述技术确定：TLC、质谱、核磁共振谱或微量分析数据；
(ⅳ)产率仅示列给出；
(ⅷ)当给出的主要质子的NMR数据为δ值时，其为相对于作为内标的四甲基甲硅烷(TMS)的每百万的部分(ppm)，并由使用指示溶剂在300MHz或400MHz下测得；用于信号形状的常规缩写为：s.单峰；d.双重峰；t.三重峰；m.多重峰；br.宽峰等；＂Ar＂表示芳基信号；
(ⅷ)化学信号具有其常规的定义；下述缩写也一直应用：v(体积)、w(重量)、b.p.(沸点)、M.P.(熔点)、L(升)、ml(毫升)、g(克)、mg(毫克)、mol(摩尔)、mmol(毫摩尔)及eq(等当量)。
                实施例1(E)-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-苯基丁-2-烯酸甲酯步骤1：2-甲氧基-3-(4-甲硫基)苯基-2-苯基丁酸甲酯
向冷至-78℃的1-(1,1-二甲氧基乙基)-4-甲硫基苯(2.9g,13.7mmol)的100mlCH2Cl2溶液中滴加TiCl4(13.7ml,1M在CH2Cl2中)的溶液，然后加入(2,2-双三甲基硅烷氧基乙烯基)苯(4.6g,16.4mmol，按照Ainsworth,J.Organomet.Chem.1972,46,73公开的方法制备)。该反应混合物于-78℃搅拌2小时并用pH7缓冲液(60ml,NaH2PO4/Na2HPO4)使反应骤停。该混合物用3×50ml CH2Cl2萃取。合并萃取物，用MgSO4干燥并浓缩。残留物溶于50ml乙醚并用过量的CH2N2乙醚溶液处理。蒸发醚得到作为非对映异构体混合物的粗品标题化合物。步骤2：(E)及(Z)-3(4-甲磺酰基)苯基-2-苯基丁-2-烯酸甲酯
使步骤1的粗品产物(0.62g)溶于10ml甲醇并冷至0℃。滴加过硫酸氢钾溶液(4.0ml,0.75M在水中)并将该混合物于0℃搅拌10分钟及于室温搅拌2 小时。然后该混合物用水(10ml)稀释并用3×20ml CH2Cl2萃取。合并萃取物，用MgSO4干燥并浓缩。残留物溶于CH3CN(10ml)并用DBU(0.51ml)处理。然后该混合物加热回流22小时并冷至室温。蒸掉溶剂并将残留物经硅胶层析纯化。用9∶1己烷/EtOAc洗脱首先得到所需的E-异构体白色固体(0.25g)。1H NMR(400MHz,CDCl4)δ7.69(2H,d),7.20(2H,d),7.11(3H,m),6.96(2H,m),3.78(3H,s),2.97(3H,s),2.34(3H,s).
继续用4∶1己烷/EtOAc洗脱得到Z-异构体白色固体(0.35g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(2H,d),7.48(2H,d),7.41(2H,m),7.33(3H,m),3.44(3H,s),3.07(3H,s),2.01(3H,s).
                实施例2(E)-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-苯基丁-2-烯酸
将(E)-3(4-甲磺酰基)苯基-2-苯基丁-2-烯酸甲酯(258mg)和LiOH·H2O(98mg)在5ml二噁烷及5ml水中的混合物加热回流2小时。然后该反应混合物冷至室温,用1N HCl酸化至pH～1，并用50mlEtOAc萃取。EtOAc层用Na2SO4干燥并浓缩。由1∶1己烷/EtOAc结晶得到白色固体的标题酸(200mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(2H,d),7.19(2H,d),7.13(3H,m),6.98(2H,m),2.97(3H,s),2.47(3H,s).
                    实施例3(E)-2-(4-氟代苯基)-3-(4-甲磺酰基)苯基丁-2-烯酸甲酯1HNMR(400MHz,丙酮-d6)δ7.76(2H,d),7.36(2H,d),7.06(2H,m),6.90(2H,m),3.76(3H,s),3.05(3H,s),2.36(3H,s).
                    实施例4(E)-3-(4-甲磺酰基)苯基-1-吗啉-4-基-2-苯基丁-2-烯-1-酮
按照方法C描述的步骤制备目的化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(2H,d),7.28(2H,d),7.13(3H,m),7.01(2H,m),3.72(2H,m),3.64(2H,m),3.42(4H,bs),3.00(3H,s),2.21(3H,s).
                    实施例5(E)-4-甲氧基-3-(4-甲磺酰基苯基)-2-苯基丁烯酸
标题化合物按照方法D中所述的方法制备。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.75(2H,m),7.42(2H,d),7.15(5H,m),4.55(2H,s),3.30(3H,s),3.05(3H,s).

Claims (17)

1．式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A9719333200021
其中X为
(a)CH2OH,
(b)CHO,
(c)CH2R4，或
(d)CONR4 2；Y为
(a)CH3，或
(b)CH2OR5；R1选自下述基团
(a)S(O)2CH3,
(b)S(O)2NH2,
(c)S(O)2NHC(O)CF3,
(d)S(O)(NH)CH3,
(e)S(O)(NH)NH2,
(f)S(O)(NH)NHC(O)CF3,
(g)P(O)(CH3)OH，和
(h)P(O)(CH3)NH2；R2及R3各自独立选自下述基团
(a)氢，
(b)卤代，
(c)C1-6烷氧基，
(d)C1-6烷基硫基，
(e)CN,
(f)CF3,
(g)C1-6烷基，和
(h)N3；R4选自下述基团
(a)氢
(b)C1-6烷基，
(c)单或双取代苄基其中所述取代基选自：
(1)氢，
(2)卤代，
(3)C1-6烷基，
(4)C1-6烷氧基
(5)C1-6烷基硫基，
(6)OH
(7)CN，和
(8)CF3,
或两个R4连接于同一个N可形成饱和的任选含有O或S或另一个N原子的5,6或7-元环，其中所述N原子由氢或C1-6烷基取代；R5选自下述基团：
(a)C1-6烷基，
(b)单或双取代苄基其中所述取代基选自：
(1)氢，
(2)卤代，
(3)C1-6烷基，
(4)C1-6烷氧基
(5)C1-6烷基硫基，
(6)OH
(7)CN,
(8)CF3，和
(9)CO2R4。
2．按照权利要求1的化合物，其中Y是CH3或CH2OC1-6烷基。
3．按照权利要求1的化合物，其中Y是CH3或CH2OC1-6烷基；R1选自下述基团
(a)S(O)2CH3,
(b)S(O)2NH2,
(c)S(O)2NHC(O)CF3,
(d)S(O)NHCH3,
(e)S(O)NHNH2,
(f)S(O)NHNHC(O)CF3,R2及R3各自独立选自下述基团
(a)氢，
(b)氟、氯及溴，
(c)C1-4烷氧基，
(d)C1-4烷基硫基，
(e)CN,
(f)CF3，和
(g)C1-4烷基。
4．按照权利要求3的化合物，其中R2及R3各自独立选自下述基团
(1)氢，及
(2)卤素；R4是氢或甲基；和R5是C1-6烷基。
5．权利要求4的化合物，其中R1选自下述基团
(a)S(O)2CH3,
(b)S(O)2NH2,R2及R3各自独立选自下述基团
(1)氢，
(2)卤素，选自氟、氯及溴。
6．按照权利要求1的化合物，其中X是CO2R4。
7．权利要求6的化合物，其中X是CO2R4；Y是甲基或CH2OR5；R1是S(O)2CH3；R2及R3各自独立选自下述基团
(1)氢，和
(2)卤素；R4自下述基团：
(a)氢，及
(b)C1-6烷基，R5选自下述基团：(a)C1-6烷基，(b)单或双取代苄基其中所述取代基选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)C1-6烷氧基，和
(4)OH。
8．式Ⅰa化合物
Figure A9719333200061
其中
           R2  R3   X        Y
1          H    H    CH2OH   CH3
2          H    H    CH2OH   CH2OMe
3          H    H    CHO      CH3
4          H    H    CO2H    CH3
5          H    H    CO2Me   CH3
6          H    H    CO2Na   CH3
7          H    H    CHO      CH2OMe
8          H    H    CO2H    CH2OMe
9          H    H    CO2Me   CH2OMe
10         H    H    CO2Na   CH2OMe
11         H    F    CH2OH   CH3
12         H    F    CHO      CH2OMe
13         H    F    CO2Me   CH3
14         H    F    CO2H    CH3
15         H    F    CO2Na   CH3
16         F    F    CO2H    CH3
17         F    F    CO2Me   CH3
18         F    F    CO2Me   CH2OMe
19         F    F    CO2Na   CH2OMe
20         F    F    CH2OH   CH3  。
9．式Ⅰb化合物
Figure A9719333200071
其中
           R2  R3   X        Y
1          H    H    CH2OH    CH3
2          H    H    CH2OH    CH2OMe
3          H    H    CHO       CH3
4          H    H    CO2H     CH3
5          H    H    CO2Me    CH3
6          H    H    CO2Na     CH3
7          H    H    CHO       CH2OMe
8          H    H    CO2H     CH2OMe
9          H    H    CO2Me    CH2OMe
10         H    H    CO2Na    CH2OMe
11         H    F    CH2OH    CH3
12         H    F    CHO       CH2OMc
13         H    F    CO2Me    CH3
14         H    F    CO2H     CH3
15         H    F    CO2Na    CH3
10．权利要求1的化合物，选自
(a)(E)-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-苯基丁-2-烯酸甲酯
(b)(E)-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-苯基丁-2-烯酸
(c)(E)-2-(4-氟代苯基)-3-(4-甲磺酰基)苯基丁-2-烯酸甲酯
(d)(E)-3-(4-甲磺酰基)苯基-1-吗啉-4-基-2-苯基丁-2-烯-1-酮，及
(f)(E)-4-甲氧基-3-(4-甲磺酰基苯基)-2-苯基丁烯酸。
11．用于治疗对用非甾体抗炎药治疗敏感的炎性疾病的药用组合物，包括：非毒性治疗有效量的按照权利要求1-10任一项的化合物及药学上可接受的载体。
12．用于治疗由优于COX-1选择性抑制COX-2的活性制剂更有利地治疗的环氧化酶介导的疾病的药用组合物，包括：非毒性治疗有效量的按照权利要求1-10任一项的化合物及药学上可接受的载体。
13．用于治疗对用非甾体抗炎药治疗敏感的炎性疾病的方法，包括：给需要此种治疗的患者服用非毒性治疗有效量的按照权利要求1的化合物及药学上可接受的载体。
14．用于治疗由优于COX-1选择性抑制COX-2的活性制剂更有利地治疗环氧化酶介导的疾病的方法，包括：给需要此种治疗的患者服用非毒性治疗有效量的按照权利要求1的化合物。
15．含有可接受的抗炎量的权利要求1,2,3,4,5,6,7,8,9或10所定义的式(Ⅰ)化合物，或药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体的抗炎药用组合物。
16．权利要求1,2,3,4,5,6,7,8,9或10所定义的式(Ⅰ)化合物，或其药学上可接受的盐用于治疗由优于COX-1选择性抑制COX-2的制剂更有利地治疗的环氧化酶介导的疾病。
17．使用权利要求1,2,3,4,5,6,7,8,9或10所定义的式(Ⅰ)化合物，或其药学上可接受的盐生产治疗对用非甾体抗炎剂治疗敏感的炎性疾病的药物。
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C10 Entry into substantive examination
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C01 Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication