CN1279669A - 芳族砜异羟肟酸金属蛋白酶抑制剂 - Google Patents

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D·P·贝克
T·L·贝姆
G·A·德克雷森佐
C·I·维拉米尔
J·J·麦唐纳德
J·N·弗雷斯科斯
D·P·格特曼
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Abstract

公开治疗方法,该方法包括给予患有与病理性基质金属蛋白酶活性有关的疾病的宿主有效量的芳族砜异羟肟酸,所述异羟肟酸对一种或多种基质金属蛋白酶(MMP)如MMP－2、MMP－9和MMP－13显示极好的抑制活性,而对MMP－1基本上不显示抑制活性。所述给予的酶抑制剂或其药学上可接受的盐相应于下面式Ⅰ的结构,在式Ⅰ中R1和R2均为氢,或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成在所述环中含有一个、两个或三个杂原子的5－8元环,所述杂原子为氧、硫或氮。式(Ⅰ)中的R3为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。也公开具有选择性活性的金属蛋白酶抑制剂化合物、这些化合物的生产方法以及使用抑制剂的药用组合物。

Description

芳族砜异羟肟酸金属蛋白酶抑制剂
技术领域
本发明涉及蛋白酶抑制剂，更具体地讲涉及芳族砜异羟肟酸化合物(这些化合物尤其为基质金属蛋白酶的选择性抑制剂)在治疗与病理基质金属蛋白酶活性有关的疾病中的用途、涉及这些选择性抑制剂本身、涉及蛋白酶抑制剂组合物、涉及合成蛋白酶抑制剂的中间体以及制备蛋白酶抑制剂的方法。
本发明的背景
结缔组织、胞外基质成分和基膜是所有哺乳动物所必需的组分。这些组分是为包括人类和其它哺乳动物的生物体系提供刚性、分化、附着并在某些情况下提供弹性的生物物质。结缔组织组分包括如胶原蛋白、弹性蛋白、蛋白聚糖、纤连蛋白和层粘连蛋白。这些生化物质组成或为结构如皮肤、骨骼、牙齿、腱、软骨、基膜、血管、角膜和玻璃体液的组分。
在正常条件下，结缔组织的更新和/或修补过程是受控的并处于平衡状态。无论何种原因引起的该平衡的丧失均可以导致多种疾病。对于导致该平衡丧失的酶的抑制可以为该组织分解提供控制机制，并因此治疗这些疾病。
结缔组织或结缔组织组分的降解通过停留组织细胞和/或侵入炎症或肿瘤细胞释放的蛋白酶的作用而进行。涉及该功能的一类主要酶为金属锌蛋白酶(金属蛋白酶)。
可以将金属蛋白酶分为通常使用时具有数个不同名称的多种类型，每类由数个酶组成。其实例为：胶原酶I(MMP-1，成纤维细胞胶原酶；EC 3.4.24.3)、胶原酶II(MMP-8，嗜中性粒细胞胶原酶；EC3.4.24.34)、胶原酶III(MMP-13)、溶基质素1(MMP-3；EC 3.4.24.17)、溶基质素2(MMP-10；EC 3.4.24.22)、蛋白聚糖酶、matrilysin(MMP-7)、明胶酶A(MMP-2，72kDa明胶酶、基膜胶原酶；EC3.4.24.24)、明胶酶B(MMP-9，92kDa明胶酶；EC 3.4.24.35)、溶基质素3(MMP-11)、金属弹性蛋白酶(MMP-12，HM，人巨噬细胞弹性蛋白酶)和膜MMP(MMP-14)。MMP为缩写，代表具有相连的数字(提供MMP组特定成员间区分)的术语基质金属蛋白酶。
经金属蛋白酶的结缔组织的不受控制分解为多种病理状态的特征。其实例包括类风湿性关节炎、骨关节炎、脓毒性关节炎；角膜、表皮或胃溃疡；肿瘤转移、肿瘤侵入或肿瘤血管生成；牙周病；蛋白尿；早老性痴呆；冠状血管血栓形成和骨疾病。也可以发生缺陷损伤修补过程。该过程可以产生导致弱修补、粘连和结疤的不适当的伤口愈合。这后一些缺陷可以导致由于术后粘连而变形和/或永久伤残。
金属蛋白酶也与肿瘤坏死因子(TNF)的生物合成以及TNF的产生或作用的抑制有关，因此相关的化合物为临床疾病治疗的重要机制。例如TNF-α为目前被认为最初作为28kD细胞相关的分子产生的细胞因子。它以活性、17kD形式被释放，该因子可以介导体外和体内的多种有害作用。例如TNF可以引起和/或有助于炎症、类风湿性关节炎、自身免疫疾病、多发性硬化症、移植排斥反应、纤维化疾病、癌症、感染性疾病、疟疾、分枝杆菌感染、脑膜炎、发烧、牛皮癣的发生，引起和/或有助于心血管/肺作用如局部缺血后再灌注损伤、充血性心力衰竭、出血、凝结、氧过多肺泡损伤、辐射伤害和急性期反应，如在感染和脓毒症及休克(像脓毒性休克和血液动力性休克)中可见到的那些反应。活性TNF的慢性释放可以引起恶病质和厌食。TNF可以致死，TNF可以帮助控制肿瘤细胞的生长。
TNF-α转化酶为涉及可溶性TNF-α形成的金属蛋白酶。对于TNF-α转化酶(TACE)的抑制可以抑制活性TNF-α的产生。抑制MMPs活性和TNF-α产生的化合物述于WIPO国际公布号WO 94/24140、WO 94/02466和WO 97/20824中。已经表明抑制MMPs如胶原酶、溶基质素和明胶酶的化合物可以抑制TNF的释放(Gearing等，Nature  376，555-557(1994)，McGeehan等，Nature  376，558-561(1994))。仍然需要有效的MMP抑制剂。也仍然需要有效的TNF-α转化酶抑制剂。
MMPs也与哺乳动物的其它生化过程有关。这些过程包括排卵的控制、产后子宫复旧、可能的植入、APP(β-淀粉样蛋白前体)裂解为淀粉样蛋白斑和α1-蛋白酶抑制剂(α1-PI)的失活。这些金属蛋白酶的抑制使得可以控制生育力和治疗或预防早老性痴呆。此外，内源性或给予的丝氨酸蛋白酶抑制剂药物或生化物质如α1-PI水平的增加和维持可以支持对下列疾病的治疗和预防：肺气肿、肺病、炎症性疾病和老化病(像皮肤或器官伸展和弹性的丧失)。
其它情况下也可能需要抑制选择的MMPs。对于癌症的治疗和/或转移的抑制和/或血管生成的抑制是疾病治疗途径的实例，其中选择性抑制的溶基质素、明胶酶A或B或胶原酶III是与胶原酶I(MMP-1)相比相对最重要的特别抑制的酶。不抑制胶原酶I的药物具有优越的治疗作用。骨关节炎(另一种流行性疾病)，认为在发炎关节的软骨降解至少部分是由细胞如刺激的chrondrocytes释放的MMP-13引起的，该疾病可能通过给予其作用方式之一为抑制MMP-13的药物得到最好治疗(如见Mitchell等，J Clin.Invest.， 97：761-768(1996)和Reboul等.，J.Clin Invest.， 97：2011-2019(1996))。
金属蛋白酶的抑制剂是已知的。其实例包括天然的生化物质例如金属蛋白酶的组织抑制剂(TIMPs)、α2-巨球蛋白和它们的类似物或衍生物。这些内源性抑制剂为高分子量的蛋白分子，它们与金属蛋白酶形成无活性的配合物。抑制金属蛋白酶的一些较小的肽样化合物也有描述。已经证明巯基酰胺肽基衍生物体外和体内均可以抑制ACE。血管紧张肽转化酶(ACE)可以帮助产生血管紧张肽II，该肽为哺乳动物中的有效的升压物质，对于该酶的抑制可以使血压降低。
含有硫羟基的酰胺或肽基酰胺基的金属蛋白酶(MMP)抑制剂是已知的，如在WO 95/12389、WO 96/11209和U.S.4595700中所示。含有异羟肟酸酯基团的MMP抑制剂公开于许多公布的专利申请中，如公开了碳骨架基的化合物的WO 95/29892、WO 97/24117、WO97/49679和EP 0780386和公开具有肽基骨架或肽模拟骨架的异羟肟酸酯的WO 90/05719、WO 93/20047、WO 95/09841和WO96/06074，同样公开于Schwartz等在Progr.Med.Chem.29：271-334(1992)的文章和Rasmussen等在Pharmacol.Ther.75(1)：69-75(1997)以及Denis等在Invest.New Drugs，15(3)：175-185(1997)的文章。
一个与已知的MMP抑制剂可能相关的问题是这些化合物常常对各种MMP酶显示相同的或类似的抑制作用。例如，据报道已知为batimastat的所述肽模拟物异羟肟酸酯对MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7和MMP-9中的每一种均显示约1至约20nM的IC50值。也报道另一种肽模拟物异羟肟酸酯marimastat为与batimastat具有非常相似的酶抑制谱的另一种广谱MMP抑制剂，但是marimastat对MMP-3的IC50值为230nM(Rasmussen等Pharmacol.Ther.75(1)：69-75(1997))。
用marimastat对具有晚期、迅速恶化的难治疗的实体癌(结直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌)进行I/II期研究获得的数据的meta分析表明用作生物活性替代物标记的癌特异性抗原的产生呈剂量相关性降低。尽管marimastat通过这些标记物显示某些效能，但是也观察到毒性副作用。在这些临床试验中最常见的与marimastat有关的毒性为肌骨骼疼痛和僵硬，常常从手的小关节开始并扩散至臂和肩膀。给予1-3周的短剂量、接着降低剂量使得可以继续治疗(Rasmussen等Pharmacol.Ther.75(1)：69-75(1997))。据认为在MMPs中的抑制作用特异性的缺乏是此作用的原因。
国际申请WO 98/38163(于1998年9月3日公布)公开了一大组为MMPs和TACE的异羟肟酸酯抑制剂。WO 98/38163的化合物含有一个或两个与所述异羟肟酸酯官能度相邻的取代基和一个与所述的一个或两个取代基相邻的芳族磺酰基。
国际申请WO 98/37877(于1998年9月3日公布)公开了含有与所述异羟肟酸酯官能度相邻的5-7元杂环并可含有与所述杂环相邻的芳族磺酰基的化合物。
尽管许多已知的MMP抑制剂(如batimastat、marimastat和WO98/37877以及WO 98/38163公开的异羟肟酸酯)对MMPs显示广谱活性，但是这些化合物的抑制活性无具体的选择性。这种选择性的缺乏可能是它们的使用中观察到肌骨骼疼痛和僵硬的原因。此外，与广泛活性的物质相比，使用具有选择性活性的药物更具有临床优势，这样使得治疗可以更贴近宿主哺乳动物所呈现的病理状态。下面的公开内容描述了治疗患有与病理性基质金属蛋白酶活性相关的疾病的宿主哺乳动物的方法，该方法使用了选择性抑制一种或多种MMPs而至少对MMP-1基本上不显示活性的化合物。
本发明的概述
本发明涉及治疗宿主哺乳动物与病理性基质金属蛋白酶活性有关的疾病的方法，该方法包括给予该宿主哺乳动物有效量的本发明的芳族砜异羟肟酸金属蛋白酶抑制剂。本发明的分子尤其对一种或多种基质金属蛋白酶(MMP)(如MMP-2、MMP-9和MMP-13)显示极好的抑制活性，而至少对MMP-1基本上不显示抑制活性。“基本上不显示”是指在此使用的体外抑制测定中，与对MMP-1的IC50值相比对一种或多种MMP-2、MMP-9或MMP-13的IC50值的比值如IC50MMP-2∶IC50MMP-1小于约1∶10，优选小于约1∶100，最优选小于约1∶1000。本发明也涉及具体的化合物，这些化合物可以选择性抑制一种或多种MMP-2、MMP-9和MMP-13的活性，而至少对MMP-1基本上不显示抑制活性，本发明也涉及含有此类MMP抑制剂作为活性组分的组合物。本发明还包括在本发明的芳族砜异羟肟酸分子制备中的中间体以及制备芳族砜异羟肟酸分子的方法。
因此，简言之本发明的一个实施方案涉及治疗哺乳动物与病理性金属蛋白酶活性有关的疾病的方法，该方法包括给予患有此病的宿主有效量的芳族砜异羟肟酸金属蛋白酶抑制剂，如上所述这些抑制剂可以选择性抑制基质金属蛋白酶活性。所给予的酶抑制剂或其药学上可接受的盐结构相应于下面式I的结构：
Figure A9881113000711
其中
R1和R2皆为氢(hydrido)，或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成在环上含有1、2或3个杂原子的5-8元环，所述杂原子为氧、硫或氮。
式I中的R3为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。当R3为取代的芳基或杂芳基时，取代基选自：芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、芳硫基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷酰基烷基、芳基羰基烷基、芳烷基芳基、芳氧基烷基芳基、芳烷氧基芳基、芳基偶氮芳基、芳基肼基芳基、烷硫基芳基、芳硫基烷基、烷硫基芳烷基、芳烷硫基烷基、芳烷硫基芳基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜，以及含有两个或两个以上选自芳基、杂芳基、碳环和杂环的5或6元环的稠合环结构。
与R3基团的芳基或杂芳基连接的取代基本身可以被一个或多个取代基取代；即所述取代基任选被取代。当该芳基或杂芳基被取代时，所述取代的部分本身可被取代，最后一个命名的取代基独立选自：氰基、全氟烷基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、卤代烷基、三氟甲基烷基、芳烷氧基羰基、芳氧基羰基、羟基、卤代、烷基、烷氧基、硝基、硫羟基、羟基羰基、芳氧基、芳硫基、芳烷基、芳基、芳基羰基氨基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳烷基、环烷基、杂环氧基、杂环硫基、杂环氨基、环烷氧基、环烷硫基、杂芳烷氧基、杂芳烷硫基、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷氨基、杂环基、杂芳基、芳基偶氮基、羟基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、链烷酰基、芳基羰基、芳烷酰基、链烷酰氧基、芳烷酰氧基、羟基烷基、羟基烷氧基、烷硫基、烷氧基烷硫基、烷氧基羰基、芳氧基烷氧基芳基、芳硫基烷硫基芳基、芳氧基烷硫基芳基、芳硫基烷氧基芳基、羟基羰基烷氧基、羟基羰基烷硫基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷硫基、氨基，
其中所述氨基氮为(i)未取代的，或者(ii)被一个或两个独立选自
下列的取代基取代：烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、
芳烷氧基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷酰基、杂芳基羰
基、杂芳烷酰基和链烷酰基，或(iii)其中所述氨基氮与其所连接
的两个取代基形成5-8元的含有0-2个另外的杂原子的杂
环或杂芳环，所述杂原子为氮、氧或硫，该环本身为(a)未取代
的或(b)被1或2个独立选自下列的基团所取代：芳基、烷基、
杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、羟基、烷氧基、链烷酰基、环烷
基、杂环烷基、烷氧基羰基、羟基烷基、三氟甲基、苯并稠合
的杂环烷基、羟基烷氧基烷基、芳烷氧基羰基、羟基羰基、芳
氧基羰基、苯并稠合的杂环烷氧基、苯并稠合的环烷基羰基、
杂环烷基羰基和环烷基羰基，羰基氨基，
其中所述羰基氨基氮为(i)未取代的，或者(ii)氨基酸的反应的
胺，或(iii)被1或2个选自下列基团的基团所取代：烷基、羟基
烷基、羟基杂芳烷基、环烷基、芳烷基、三氟甲基烷基、杂环
烷基、苯并稠合的杂环烷基、苯并稠合的环烷基、N，N-二烷基
取代的烷基氨基-烷基基团，或(iv)甲酰氨基氮与其所连接两个
取代基一起形成5-8元杂环基、杂芳基或苯并稠合的杂环烷
基环，所述环本身为未取代的或被1或2个独立选自下列的基
团所取代：烷基、烷氧基羰基、硝基、杂环烷基、羟基、羟基
羰基、芳基、芳烷基、杂芳烷基和氨基基团，
其中所述氨基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下
列的取代基所取代：烷基、芳基和杂芳基，或(iii)其中所述氨
基氮与其所连接的两个取代基形成5-8元杂环或杂芳环，和氨基烷基基团，
其中所述氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自
下列的取代基所取代：烷基、芳基、芳烷基、环烷基、芳烷氧
基羰基、烷氧基羰基和链烷酰基，或(iii)其中所述氨基烷基氮与
其所连接的两个取代基形成5-8元杂环或杂芳环。
在优选的方案中，R1和R2与其所连接的原子一起形成6元环。
优选R3基团具有大于戊基(a-(CH2)4CH3链)的长度，更优选约大于己基(a-(CH2)5CH3链)的长度。优选R3基团具有小于二十烷基(icosyl)(a-(CH2)19CH3链)的长度，更优选小于硬脂基(a-(CH2)17CH3链)的长度。优选R3基团含有两个或多个5或6元环。当围绕着通过SO2-相连的1-位和6元环的取代基相连的4-位或者SO2-相连的1-位和5元环的取代基相连的3-位或4-位所形成的轴旋转时，R3定义为三维结构，其横穿旋转轴的方向的最宽的尺寸为约1个呋喃环至约2个苯环的宽度。
也优选R3基团为5-或6-元的单环芳基或杂芳基，当为6-元环时在其本身的4-位或者当为5-元环时在其本身的3-或4-位被选自下列的取代基所任选取代：另一个单环芳基或杂芳基、C3-C14烷基、N-哌啶基、N-哌嗪基、苯氧基、硫代苯氧基、4-硫代吡啶基、苯偶氮基和苯甲酰氨基。如上所述5-或6-元芳基或杂芳基的取代基本身可被取代。
优选的用于本发明的方法中的化合物或其药学上可接受的盐具有相应于下面式II的结构：其中
R14为氢、药学上可接受的阳离子或C(W)R15，其中W为O或S，并且R15选自：C1-C6烷基、芳基、C1-C6烷氧基、杂芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基-C1-C6烷基、芳氧基、芳基-C1-C6烷氧基、芳基-C1-C6烷基、杂芳基和氨基C1-C6烷基，其中所述氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的取代基所取代：C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基-C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6链烷酰基，或(iii)其中所述氨基C1-C6烷基氮与其所连接的2个取代基形成5-8元杂环或杂芳环；
m为0、1或2；
n为0、1或2；
p为0、1或2；
m+n+p的和＝1、2、3或4；
(a)X、Y和Z之一选自：C(O)、NR6、O、S、S(O)、S(O)2和NS(O)2R7，X、Y和Z中其余两个为CR8R9和CR10R11，或
(b)X和Z或Z和Y一起构成选自下列的基团：NR6C(O)、NR6S(O)、NR6S(O)2、NR6S、NR6O、SS、NR6NR6和OC(O)，并且X、Y和Z中其余一个为CR8R9，或
(c)n为0，X、Y和Z一起构成选自下列的基团：
其中波浪线为与所述环原子相连的键；
R6和R6’独立选自：氢、C1-C6链烷酰基、C6芳基-C1-C6烷基、芳酰基、双(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6三氟甲基烷基、C1-C6全氟烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C8杂环烷基、C3-C8杂环烷基羰基、C6-芳基、C5-C6杂环基、C5-C6杂芳基、C3-C8环烷基-C1-C6烷基、C6-芳氧基-C1-C6烷基、杂芳氧基-C1-C6烷基、杂芳基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、杂芳硫基-C1-C6烷基、C6-芳基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C5-C6杂芳基磺酰基、羧基-C1-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基-C1-C6烷基、氨基羰基、C1-C6烷基亚氨基羰基、C6芳基亚氨基羰基、C5-C6杂环基亚氨基羰基、C6芳硫基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基、C6芳硫基-C3-C6链烯基、C1-C4烷硫基-C3-C6链烯基、C5-C6杂芳基-C1-C6烷基、卤代-C1-C6链烷酰基、羟基-C1-C6链烷酰基、硫羟基-C1-C6链烷酰基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C5-烷氧基羰基、芳氧基羰基、NR8R9-C1-C5烷基羰基、羟基-C1-C5烷基、氨基羰基(其中所述氨基羰基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的取代基所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C1-C6链烷酰基)、羟基氨基羰基、氨基磺酰基(其中所述氨基磺酰基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C1-C6链烷酰基)、氨基-C1-C6烷基磺酰基(其中所述氨基-C1-C6烷基磺酰基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C1-C6链烷酰基)和氨基-C1-C6烷基(其中所述氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C1-C6链烷酰基)；
R7选自：芳烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基、C3-C6炔基、C3-C6链烯基、C1-C6羧基烷基和C1-C6羟基烷基；
R8和R9及R10和R11独立选自：氢、羟基、C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6烷基、C2-C6炔基、C2-C6链烯基、硫羟基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基环烷基、环烷基-C1-C6烷基、杂环烷基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、芳烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、羟基羰基-C1-C6烷基、羟基羰基芳基-C1-C6烷基、氨基羰基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、杂芳氧基-C1-C6烷基、芳硫基-C1-C6烷基、杂芳硫基-C1-C6烷基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6烷基、三氟甲基C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6烷基和氨基-C1-C6烷基(其中所述氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、环烷基和C1-C6链烷酰基)，或者其中R8和R9或R10和R11与其所连接的碳形成羰基，或者其中R8和R9或R10和R11或R8和R10与其所连接的原子一起形成5-8元碳环或含有1或2个杂原子的5-8元杂环，所述杂原子为氮、氧或硫，前提是R8和R9或R10和R11中只有一个为羟基；
R12和R12’独立选自：氢、C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、杂芳基、杂芳烷基、C2-C6炔基、C2-C6链烯基、硫羟基-C1-C6烷基、环烷基、环烷基-C1-C6烷基、杂环烷基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、羟基羰基-C1-C6烷基、羟基羰基芳基-C1-C6烷基、氨基羰基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、杂芳氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基、芳硫基-C1-C6烷基、杂芳硫基-C1-C6烷基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6烷基、三氟甲基C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6烷基和氨基-C1-C6烷基(其中所述氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、环烷基和C1-C6链烷酰基)；
R13选自氢、苄基、苯基、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C2-C6链烯基和C1-C6羟基烷基；和
G-A-R-E-Y为取代基，优选其长度较戊基长，更优选较己基长。优选取代基G-A-R-E-Y较二十烷基短，更优选较硬脂基短。在该取代基中：
G为芳基或杂芳基；
A选自：
 (1)-O-；
 (2)-S-；
 (3)-NR17-；
 (4)-CO-N(R17)-或-N(R17)-CO-，其中R17为氢、C1-C4烷基或
   苯基；
 (5)-CO-O-或-O-CO-；
 (6)-O-CO-O-；
 (7)-HC＝CH-；
 (8)-NH-CO-NH-；
 (9)-C≡C-；
 (10)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-；
 (11)-N＝N-；
 (12)-NH-NH-；和
 (13)-CS-N(R18)-或-N(R18)-CS-，其中R18为氢、C1-C4烷基
    或苯基；或
 (14)A不存在，G直接与R相连；
R为选自下列的基团：烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、环烷氧基烷基、杂环烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳硫基烷基、杂芳硫基烷基、环烷硫基烷基和杂环烷基硫基烷基，其中所述芳基或杂芳基或环烷基或杂环烷基取代基为(i)未取代的，或(ii)被1或2个选自下列的基团所取代：卤代、烷基、全氟烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、氨基、烷氧基羰基烷基、烷氧基、C1-C2亚烷二氧基、羟基羰基烷基、羟基羰基烷基氨基、硝基、羟基、羟基烷基、链烷酰基氨基和烷氧基羰基，并且当A为-O-或-S-时，R不为烷基或烷氧基烷基；
E选自：
  (1)-CO(R19)-或-(R19)CO-，其中R19为杂环烷基或环烷基；
  (2)-CONH-或-HNCO-；和
  (3)-CO-；
  (4)-SO2-R19-或-R19-SO2-；
  (5)-SO2-；
  (6)-NH-SO2-或-SO2-NH-；或
  (7)E不存在，R直接与Y相连；和
Y不存在或选自：氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、羟基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂芳烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、链烯基、杂环烷基、环烷基、三氟甲基、烷氧基羰基和氨基烷基，其中所述芳基或杂芳基或杂环烷基为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：链烷酰基、卤代、硝基、芳烷基、芳基、烷氧基和氨基，其中所述氨基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自氢、烷基和芳烷基的基团所取代。
特别优选的用于本发明的方法中的化合物或其药学上可接受的盐具有相应于下面式III的结构：
Figure A9881113000791
其中
m、n、p、X、Z、Y和R14与以上式II中定义相同，下面定义的R3基团为前面讨论的G-A-R-E-Y取代基的一个亚组。
因此，R3为5或6元单环芳基或杂芳基组成的基团，当为6元环时，在其本身的4-位被取代基所取代，当为5元环时，在其本身的3-位或4-位被取代基所取代，所述取代基选自：硫代苯氧基、4-氯代-苯氧基、3-氯代苯氧基、4-甲氧基苯氧基、3-苯并二氧杂环戊-5-基氧基、3，4-二甲基苯氧基、4-氟代苯氧基、4-氟代硫代苯氧基、苯氧基、4-三氟-甲氧基苯氧基、4-三氟甲基苯氧基、4-(三氟甲硫基)苯氧基、4-(三氟甲硫基)硫代苯氧基、4-氯-3-氟苯氧基、4-异丙氧基苯氧基、4-异丙基苯氧基、(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)氧基、4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基、4-氯-3-甲基苯氧基、3-甲基-苯氧基、4-乙氧基苯氧基、3，4-二氟苯氧基、4-氯-3-甲基苯氧基、4-氟-3-氯苯氧基、4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯氧基、3，5-二氟苯氧基、3，4-二氯苯氧基、4-环戊基苯氧基、4-溴-3-甲基苯氧基、4-溴苯氧基、4-甲硫基苯氧基、4-苯基苯氧基、4-苄基苯氧基、6-喹啉基氧基、4-氨基-3-甲基苯氧基、3-甲氧基苯氧基、5，6，7，8-四氢-2-萘基氧基、3-羟甲基苯氧基、N-哌啶基、N-哌嗪基和4-苄基氧基苯氧基。
更特别优选的用于本发明的方法中的化合物或其药学上可接受的盐具有相应于下面式IV的结构：
Figure A9881113000801
其中R3与上述式I定义相同，更优选与式II定义相同(其中该R3基团为G-A-R-E-Y取代基)，还更优选与式III定义相同，和
Z选自O、S、NR6、SO、SO2和NSO2R7，
其中R6选自：氢、C1-C5烷基、C1-C5链烷酰基、苄基、苯甲酰基、C3-C5炔基、C3-C5链烯基、C1-C3烷氧基-C1-C4烷基、C3-C6环烷基、杂芳基-C1-C6烷基、C1-C5羟基烷基、C1-C5羧基烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷基羰基和NR8R9-C1-C5烷基羰基或NR8R9-C1-C5烷基，其中R8和R9独立为氢、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基羰基或芳基-C1-C5烷氧基羰基，或者NR8R9一起形成在环中含有5-8个原子的杂环；和
R7选自：芳烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基、C3-C6炔基、C3-C6链烯基、C1-C6羧基烷基和C1-C6羟基烷基。
还更优选的用于本发明的方法中的化合物或其药学上可接受的盐具有相应于下面式V的结构：其中
Z与上述式IV定义相同；
W和Q独立为氧(O)、NR6或硫(S)，R6与式IV定义相同；和
q为0或1，使当q为0时，所述三氟甲基直接与所述的苯环相连。
在前述的方法中也使用式I-V的化合物或其药学上可接受的盐。此外，式II、III、IV和V的化合物以及它们的药学上可接受的盐也为本发明的化合物。
本发明也包括用于制备式I-V化合物的前体或中间体化合物。此类中间体化合物相应于下面式VI的结构：其中m、n、p、X、Z和Y与上述式II定义相同，g为0、1或2，R24为式I、III或IV定义的R3，为式II(式VIA)的取代基G-A-R-E-Y或为R3’，即被与另一部分(式VIB)偶合的活性偶合取代基(如可亲核取代的离去基团D)取代的芳基或杂芳基。
Figure A9881113000821
示例性可亲核取代的离去基团D包括卤代(氟代、氯代、溴代或碘代)、硝基、叠氮基、苯基亚砜基(sulfoxido)、芳氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酸酯或芳基磺酸酯基和三取代的铵基团，其中所述三个取代基独立为芳基、芳基-C1-C6烷基或C1-C6烷基。
R20为(a)-O-R21，其中R21选自氢、C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基和药学上可接受的阳离子，或(b)-NH-O-R22，其中R22为可选择性去除的保护基团，如2-四氢吡喃基、C1-C6酰基、芳酰基、苄基、对-甲氧基苄氧基羰基(MOZ)、苄氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基-CH2-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-CH2-、三取代甲硅烷基或邻-硝基苯基、肽合成树脂等。三取代的甲硅烷基为C1-C6烷基、芳基或芳基-C1-C6烷基取代的。
式VI中间体化合物的特别优选的前体中间体为式VII的中间体化合物：
Figure A9881113000822
其中m、n、p、g、X、Z、Y、D和R20与上述式VI定义相同。
本发明的数种益处和优点包括提供作为基质金属蛋白酶活性有效抑制剂的化合物和组合物、提供有效抑制与涉及结缔组织分解失控的疾病和紊乱有关的金属蛋白酶的化合物和组合物。
更具体地讲，本发明的益处是提供有效地选择性抑制某些金属蛋白酶如MMP-2、MMP-9和MMP-13中的一种或多种的化合物和组合物，所述金属蛋白酶与病理性疾病有关，如类风湿性关节炎、骨关节炎、脓毒性关节炎；角膜、表皮或胃溃疡；肿瘤转移、肿瘤侵入或肿瘤血管生成；牙周病；蛋白尿；早老性痴呆；冠状血管血栓形成和骨疾病。
本发明的另一个益处是提供有效治疗病理性疾病的化合物、组合物和方法，这是通过选择性抑制与此类疾病有关的金属蛋白酶如MMP-2、MMP-9或MMP-13而不抑制其它的金属蛋白酶如MMP-1从而最小的副作用来达到的，MMP-1活性对于正常的人体功能而言是需要的或必需的。
本发明的再一个优点是提供制备此类化合物的方法。
本发明的另一个益处是提供治疗与基质金属蛋白酶活性异常有关的病理性疾病的方法。
本发明的再一个优点是提供制备此类组合物的方法。
本发明的另外的益处和优点对于技术人员而言可以从下面的公开内容中显而易见。
本发明的详述
根据本发明，我们发现某些芳族砜异羟肟酸(异羟肟酸酯)可以有效地抑制基质金属蛋白酶(“MMPs”)，这些酶被认为与结缔组织的失控或其它病理分解有关。我们特别发现这些芳族砜异羟肟酸酯可以有效抑制酶MMP-2、MMP-9和MMP-13中的一种或多种，这些酶如果以异常量或浓度存在或产生的话可能对组织产生特别的破坏作用，因此显示病理活性。包括在其中的还有在渗透基膜和发展成为新的或增加的血液供应的过程中(即血管生成)有助于肿瘤和肿瘤细胞的病理活性。
而且，我们发现这些芳族砜异羟肟酸酯选择性抑制MMP-2、MMP-9和MMP-13中的一种或多种，而不过量抑制正常人体功能如组织的更新和修补所必需的其它胶原酶。更具体地讲，我们发现本发明的芳族砜异羟肟酸酯或其药学上可接受的盐在体外测定中可以特别有效地抑制MMP-2、MMP-9和MMP-13中的一种或多种，体外测定是对体内活性的预测。此外，尽管对MMP-2、MMP-9和MMP-13中的一种或多种有选择性，然而本发明的芳族砜异羟肟酸酯或其盐对MMP-1在体外具有有限的或极小的抑制作用。
因此，本发明方法中使用的化合物对MMP-2、MMP-9和MMP-13中的一种或多种与对MMP-1的活性存在较大的差异。这种较大的差异可以用实施例中讨论的体外抑制测定法来测定。相应于化合物对MMP-2、MMP-9和MMP-13中的一种或多种显示的IC50值的活性的较大的差异为所述化合物对MMP-1活性的约0.1倍，更优选为对MMP-1的0.01倍，最优选为对MMP-1的0.001倍或更多。的确，某些化合物显示的用IC50值测定的选择性差异超过了所述测定的界限，为100000倍。关于这些选择性在此后的抑制表中说明。
从不同角度而言，与MMP-9或MMP-13以及MMP-1相比，某些化合物可能抑制MMP-2的活性。同样，某些化合物可能抑制MMP-13和MMP-2的活性，而对MMP-1和MMP-9几乎不显示抑制作用。此外，某些化合物可以抑制MMP酶的活性，而对肿瘤坏死因子的释放几乎不显示作用。
尽管不希望受理论的限制，但是考虑到所述化合物的治疗用途，可以理解某些化合物的选择性的优点。例如，由于MMP-1的作为管家酶而帮助维持正常的结缔组织的更新和修补的作用，因此人们认为对于MMP-1的抑制可能是不需要的。抑制MMP-1可能导致毒性或副作用，如关节或结缔组织的破坏和疼痛。另一方面，人们认为MMP-13与疾病如骨关节炎中关节组分的破坏密切相关。因此，相对于对MMP-1的抑制而言，高度需要对MMP-13的有效的和选择性的抑制，这是因为MMP-13抑制剂除了具有抗炎作用外对于患者疾病的发展也具有积极的作用。
对于MMP-2和MMP-9的抑制可能是抑制肿瘤生长、转移、侵入和/或血管生成所必需的。相对于MMP-1而言，对于MMP-2和MMP-9的选择性抑制可以提供治疗优点。
本发明的化合物的再一个优点是相对于肿瘤坏死因子释放和/或肿瘤坏死因子受体释放而言的选择性，对于具体的患者而言这为医师提供了另一个帮助选择最佳药物的因素。尽管不希望受理论的限制，但是我们认为关于这种类型的选择性应该考虑几种因素。
第一个因素是只要TNF不以毒性的过量存在，那么肿瘤坏死因子的存在对于生物的癌症的控制可能是需要的。因此，对于TNF释放的失控抑制可能是实得其反的，并且即使在癌症患者中实际上也被认为是不良副作用。此外，就对于肿瘤坏死因子受体释放的抑制而言也需要具有选择性。对于通过与过量的TNF的结合维持哺乳动物控制的肿瘤坏死因子水平而言可能需要该受体的存在。
用于本发明方法中的本发明的选择性MMP抑制剂化合物可以通过各种途径给药，并提供酶活性抑制剂的足够的治疗血液水平。可以通过例如经口(IG、PO)或静脉(IV)途径给予化合物。如果所述患者是非卧床的、非住院的、有自理能力并可以以所需间隔服药的话，那么经口给药比较有利。即使使用一种以上的药物治疗一种或多种疾病的情况也是如此。另一方面，在住院的情况下，IV给药比较有利，因为剂量和由此产生的血药水平可以得到良好的控制。如果需要也可以将本发明的抑制剂配制成供肌内给药的形式。对于前体药物的给药或对于体弱或具有较差的依从性史或需要稳定的血药水平的患者进行有规律的药物释放时，可能需要该途径。
因此，在一个实施方案中，本发明涉及治疗方法，该方法包括给予患有与病理性基质金属蛋白酶活性有关的疾病的宿主哺乳动物有效量的本发明的芳族砜异羟肟酸金属蛋白酶抑制剂或其药学上可接受的盐。在上述提到和下面详细讨论的体外测定中，在该方法中使用的本发明的芳族砜异羟肟酸酯抑制剂化合物可以抑制MMP-2、MMP-9和MMP-13中的一种或多种的活性，而对至少MMP-1基本上不显示抑制活性。用于本发明方法中的芳族砜异羟肟酸酯抑制剂化合物相应于下面式I的结构：
Figure A9881113000861
其中
在一个实施方案中，R1和R2均为氢。在另一个实施方案中，R1和R2与它们所连接的原子一起形成在环上含有一个、两个或三个杂原子的5-8元环，所述杂原子为氧、硫或氮。
尽管R1和R2也可以与它们所连接的原子一起形成含有一个、两个或三个杂原子的5-8元环，但是优选R1和R2与它们所连接的原子一起形成在环上含有一个或两个杂原子的5-8元环。所述杂环本身也可以被多至六个C1-C6烷基或者包括另一个5-8元碳环或杂环、氨基或者含有一个或两个氧代基团(羰基)的基团取代。
式I中的R3为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。R3基团选自芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷酰基烷基、芳基羰基烷基、芳烷基芳基、芳氧基烷基芳基、芳烷氧基芳基、芳基偶氮芳基、芳基肼基芳基、烷硫基芳基、芳硫基烷基、烷硫基芳烷基、芳烷硫基烷基、芳烷硫基芳基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜，以及含有两个或两个以上选自芳基、杂芳基、碳环和杂环的5或6元环的稠合环结构。
R3的取代基本身可以是未取代的，或者是被一个或多个独立选自下列的取代基所取代的：氰基、全氟烷基、三氟甲基烷基、羟基、卤代、烷基、烷氧基、硝基、硫羟基、羟基羰基、芳氧基、芳硫基、芳烷基、芳基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳烷基、环烷基、杂环氧基、杂环硫基、杂环氨基、环烷氧基、环烷硫基、杂芳烷氧基、杂芳烷硫基、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷氨基、杂环基、杂芳基、芳基偶氮基、羟基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、链烷酰基、芳基羰基、芳烷酰基、链烷酰氧基、芳烷酰氧基、羟基烷基、羟基烷氧基、烷硫基、烷氧基烷硫基、烷氧基羰基、芳氧基烷氧基芳基、芳硫基烷硫基芳基、芳氧基烷硫基芳基、芳硫基烷氧基芳基、羟基羰基烷氧基、羟基羰基烷硫基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷硫基、氨基，
其中所述氨基氮为(i)未取代的，或者(ii)被一个或两个独立选自
下列的取代基取代：烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、
芳烷氧基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷酰基、杂芳基羰
基、杂芳烷酰基和链烷酰基，或(iii)其中所述氨基氮与其所连接
的两个取代基形成5-8元的含有0-2个另外的杂原子的杂
环或杂芳环，所述杂原子为氮、氧或硫，该环本身为(a)未取代
的或(b)被1或2个独立选自下列的基团所取代：芳基、烷基、
杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、羟基、烷氧基、链烷酰基、环烷
基、杂环烷基、烷氧基羰基、羟基烷基、三氟甲基、苯并稠合
的杂环烷基、羟基烷氧基烷基、芳烷氧基羰基、羟基羰基、芳
氧基羰基、苯并稠合的杂环烷氧基、苯并稠合的环烷基羰基、
杂环烷基羰基和环烷基羰基，羰基氨基，
其中所述甲酰氨基氮为(i)未取代的，或者(ii)氨基酸的反应的
胺，或(iii)被1或2个选自下列的基团所取代：烷基、羟基烷基、
羟基杂芳烷基、环烷基、芳烷基、三氟甲基烷基、杂环烷基、
苯并稠合的杂环烷基、苯并稠合的环烷基、N，N-二烷基取代的
烷基氨基-烷基基团，或(iv)甲酰氨基氮与其所连接的两个取代
基一起形成5-8元杂环基、杂芳基或苯并稠合的杂环烷基环，
所述环本身为未取代的或被1或2个独立选自下列的基团所取
代：烷基、烷氧基羰基、硝基、杂环烷基、羟基、羟基羰基、
芳基、芳烷基、杂芳烷基和氨基基团，
其中所述氨基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下
列的取代基所取代：烷基、芳基和杂芳基，或(iii)其中所述氨
基氮与其所连接的两个取代基形成5-8元杂环或杂芳环，和氨基烷基基团，
其中所述氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自
下列的取代基所取代：烷基、芳基、芳烷基、环烷基、芳烷氧
基羰基、烷氧基羰基和链烷酰基，或(iii)其中所述氨基烷基氮与
其所连接的两个取代基形成5-8元杂环或杂芳环。式I化合
物也可以以药学上可接受的盐形式使用。
优选R3基团具有大于戊基(a-(CH2)4CH3链)的长度，更优选大于约己基(a-(CH2)5CH3链)的长度。优选R3基团具有小于二十烷基(a-(CH2)19CH3链)的长度，更优选小于硬脂基(a-(CH2)17CH3链)的长度。当围绕着通过SO2-相连的1-位和6元环的取代基相连的4-位或者SO2-相连的1-位和5元环的取代基相连的3-位或4-位所形成的轴旋转时，R3定义为三维结构，其横穿旋转轴的方向的最宽的尺寸为约1个呋喃环至约2个苯环的宽度。
为便于说明，当SO2-相连的R3基团为4-苯氧基苯基时，将本发明的化合物看作所需的5-8元环N-羟基甲酰胺的苯氧基苯基砜衍生物。因此将示例性化合物命名如下：N-羟基-1-甲基-[4-(苯氧基苯磺酰基)]-4-哌啶甲酰胺，N-羟基-[4-(苯氧基苯磺酰基)]四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺，N-羟基-1-甲基-[2，6-二氧代-4-(苯氧基苯磺酰基)]-4-哌啶甲酰胺，N-羟基-2，2-二甲基-[5-(苯氧基苯磺酰基)]-1，3-二氧六环-5-甲酰胺，N-羟基-1，2-二甲基-6-氧代-[4-(苯氧基苯磺酰基)]-4-哌啶甲酰胺，N-羟基-2，2，6，6-四甲基-[4-(苯氧基苯磺酰基)]-4-哌啶甲酰胺，N-羟基-1，3-二甲基-[5-(苯氧基苯磺酰基)]-六氢-5-嘧啶甲酰胺，2-氨基-N-羟基-[5-(苯氧基苯磺酰基)]-1，4，5，6-四氢-5-嘧啶甲酰胺，N-羟基-1，1-二氧代-[4-(苯氧基苯磺酰基)]-1(λ6)，2，6-噻二嗪(thiadizinane)-4-甲酰胺，N-羟基-2-氧代-[5-(苯氧基苯磺酰基)]-六氢-5-嘧啶甲酰胺，N-羟基-[2-(苯氧基苯磺酰基)]四氢-2-呋喃甲酰胺，N-羟基-1-甲基-[2-(苯氧基苯磺酰基)]-2-吡咯烷甲酰胺，N-羟基-2-甲基-[4-(苯氧基苯磺酰基)]-4-哌啶甲酰胺，N-羟基-[3-(苯氧基苯磺酰基)]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺，N-羟基-1，1-二氧代-[4-(苯氧基苯磺酰基)]-六氢-1(λ6)-噻喃-4-甲酰胺，N-羟基-[3-(苯氧基苯磺酰基)]四氢-3-呋喃甲酰胺，N-羟基-[3-(苯氧基苯磺酰基)]-3-吡咯烷甲酰胺，N-羟基-4-[[4-(苯硫基)苯基]磺酰基]-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺，一盐酸盐，N-羟基-4-[[4-(苯硫基)苯基]磺酰基]-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺，一甲磺酸盐，四氢-N-羟基-4-[[4-[4-[(三氟甲基)]苯氧基]苯基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺，N-羟基-1-(4-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，盐酸盐，N-羟基-1-(3-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，二盐酸盐，N-羟基-1-(2-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，二盐酸盐，羟基-1-(3-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，二盐酸盐，N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，一盐酸盐，N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，一盐酸盐，N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)硫代]苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，一盐酸盐，1-环丙基-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，一盐酸盐等。
R1和R2一起形成杂环的数个示例如此后的表中以及在5-8元环的描述中及特定实例中所示，如为数个本发明的芳族砜异羟肟酸化合物。
在更优选的方案中，式I的R1和R2与它们所连接的原子一起形成含有一个、两个或三个杂原子的5-8元环。最优选，所述环为相对于SO2基团连接的位置的4位含有一个杂原子的6元环。用于本发明的方法中的其它优选的化合物相对于下式II、III、IV或V结构中的一种或多种，式II、III、IV或V在此后讨论。
在一个实施方案中，用于本发明方法的优选的化合物具有相应于下面式II的结构：其中
R14为氢、药学上可接受的阳离子或C(W)R15，其中W为O或S，并且R15选自：C1-C6烷基、芳基、C1-C6烷氧基、杂芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基-C1-C6烷基、芳氧基、芳基-C1-C6烷氧基、芳基-C1-C6烷基、杂芳基和氨基C1-C6烷基，其中所述氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的取代基所取代：C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基-C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6链烷酰基，或(iii)其中所述氨基C1-C6烷基氮与其所连接的2个取代基形成5-8元杂环或杂芳环；
m为0、1或2；
n为0、1或2；
p为0、1或2；
m+n+p的和＝1、2、3或4；
(a)X、Y和Z之一选自：C(O)、NR6、O、S、S(O)、S(O)2和NS(O)2R7，X、Y和Z中其余两个为CR8R9和CR10R11，或
(b)X和Z或Z和Y一起构成选自下列的基团：NR6C(O)、NR6S(O)、NR6S(O)2、NR6S、NR6O、SS、NR6NR6和OC(O)，并且X、Y和Z中其余一个为CR8R9，或
(c)n为0，X、Y和Z一起构成选自下列的基团：
Figure A9881113000921
其中波浪线为与所述环原子相连的键；
R6和R6’独立选自：氢、C1-C6链烷酰基、C6芳基-C1-C6烷基、芳酰基、双(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6三氟甲基烷基、C1-C6全氟烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C8杂环烷基、C3-C8杂环烷基羰基、C6芳基、C5-C6杂环基、C5-C6杂芳基、C3-C8环烷基-C1-C6烷基、C6-芳氧基-C1-C6烷基、杂芳氧基-C1-C6烷基、杂芳基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、杂芳硫基-C1-C6烷基、C6芳基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C5-C6杂芳基磺酰基、羧基-C1-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基-C1-C6烷基、氨基羰基、C1-C6烷基亚氨基羰基、C6芳基亚氨基羰基、C5-C6杂环基亚氨基羰基、C6芳硫基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基、C6芳硫基-C3-C6链烯基、C1-C4烷硫基-C3-C6链烯基、C5-C6杂芳基-C1-C6烷基、卤代-C1-C6链烷酰基、羟基-C1-C6链烷酰基、硫羟基-C1-C6链烷酰基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C5-烷氧基羰基、芳氧基羰基、NR8R9-C1-C5烷基羰基、羟基-C1-C5烷基、氨基羰基(其中所述氨基羰基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的取代基所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C1-C6链烷酰基)、羟基氨基羰基、氨基磺酰基(其中所述氨基磺酰基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C1-C6链烷酰基)、氨基-C1-C6烷基磺酰基(其中所述氨基-C1-C6烷基磺酰基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C1-C6链烷酰基)和氨基-C1-C6烷基(其中所述氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C1-C6链烷酰基)；
R7选自：苄基、苯基、C1-C6烷基、C3-C6炔基、C3-C6链烯基和C1-C6羟基烷基；
R8和R9及R10和R11独立选自：氢、羟基、C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6烷基、C2-C6炔基、C2-C6链烯基、硫羟基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基环烷基、环烷基-C1-C6烷基、杂环烷基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、芳烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、羟基羰基-C1-C6烷基、羟基羰基芳基-C1-C6烷基、氨基羰基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、杂芳氧基-C1-C6烷基、芳硫基-C1-C6烷基、杂芳硫基-C1-C6烷基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6烷基、三氟甲基C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6烷基和氨基-C1-C6烷基(其中所述氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、环烷基和C1-C6链烷酰基)，或者其中R8和R9或R10和R11与其所连接的碳形成羰基，或者其中R8和R9或R10和R11或R8和R10与其所连接的原子一起形成5-8元碳环或含有1或2个杂原子的5-8元杂环，所述杂原子为氮、氧或硫，前提是R8和R9或R10和R11中只有一个为羟基；
R12和R12’独立选自：氢、C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、杂芳基、杂芳烷基、C2-C6炔基、C2-C6链烯基、硫羟基-C1-C6烷基、环烷基、环烷基-C1-C6烷基、杂环烷基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、羟基羰基-C1-C6烷基、羟基羰基芳基-C1-C6烷基、氨基羰基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、杂芳氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基、芳硫基-C1-C6烷基、杂芳硫基-C1-C6烷基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6烷基、三氟甲基C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6烷基和氨基-C1-C6烷基(其中所述氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、环烷基和C1-C6链烷酰基)；
R13选自氢、苄基、苯基、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C2-C6链烯基和C1-C6羟基烷基；和
G-A-R-E-Y为取代基，优选其长度较戊基长，更优选其长度较己基长。优选取代基G-A-R-E-Y的长度较二十烷基短，更优选其长度较硬脂基短。在该取代基中：
G为芳基或杂芳基；
A选自：
  (1)-O-；
  (2)-S-；
  (3)-NR17-；
  (4)-CO-N(R17)-或-N(R17)-CO-，其中R17为氢、C1-C4烷基或
    苯基；
  (5)-CO-O-或-O-CO-；
  (6)-O-CO-O-；
  (7)-HC＝CH-；
  (8)-NH-CO-NH-；
  (9)-C≡C-；
  (10)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-；
  (11)-N＝N-；
  (12)-NH-NH-；和
  (13)-CS-N(R18)-或-N(R18)-CS-，其中R18为氢、C1-C4烷基
     或苯基；或
  (14)A不存在，G直接与R相连；
R为选自下列的基团：烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、环烷氧基烷基、杂环烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳硫基烷基、杂芳硫基烷基、环烷硫基烷基和杂环烷基硫基烷基，其中所述芳基或杂芳基或环烷基或杂环烷基取代基为(i)未取代的，或(ii)被1或2个选自下列的基团所取代：卤代、烷基、全氟烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、氨基、烷氧基羰基烷基、烷氧基、C1-C2亚烷二氧基、羟基羰基烷基、羟基羰基烷基氨基、硝基、羟基、羟基烷基、链烷酰基氨基和烷氧基羰基，并且当A为-O-或-S-时，R不为烷基或烷氧基烷基；
E选自：
  (1)-CO(R19)-或-(R19)CO-，其中R19为杂环烷基或环烷基；
  (2)-CONH-或-HNCO-；和
  (3)-CO-；
  (4)-SO2-R19-或-R19-SO2-；
  (5)-SO2-；
  (6)-NH-SO2-或-SO2-NH-；或
  (7)E不存在，R直接与Y相连；和
Y不存在或选自：氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、羟基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂芳烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、链烯基、杂环烷基、环烷基、三氟甲基、烷氧基羰基和氨基烷基，其中所述芳基或杂芳基或杂环烷基为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：链烷酰基、卤代、硝基、芳烷基、芳基、烷氧基和氨基，其中所述氨基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自氢、烷基和芳烷基的基团所取代。
优选取代基-G-A-R-E-Y含有2-4个碳环或杂环，包括芳基或杂芳基G。更优选这些环的每一个均为6元环。式II化合物的另外的优选项目包括：(a)A为-O-或-S-，(b)R为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，(c)E不存在，和(d)Y选自氢、烷基、烷氧基、全氟烷氧基和全氟烷硫基。
用于本发明方法中的更优选的化合物具有相应于下面式III的结构：
Figure A9881113000961
其中R3为5或6元单环芳基或杂芳基，当为6元环时，在其本身的4-位被取代基所取代，当为5元环时，在其本身的3-位或4-位被取代基所取代，所述取代基选自：硫代苯氧基、4-氯代-苯氧基、3-氯代苯氧基、4-甲氧基苯氧基、3-苯并二氧杂环戊-5-基氧基、3，4-二甲基苯氧基、4-氟代苯氧基、4-氟代硫代苯氧基、苯氧基、4-三氟-甲氧基苯氧基、4-三氟甲基苯氧基、4-(三氟甲硫基)苯氧基、4-(三氟甲硫基)硫代苯氧基、4-氯-3-氟苯氧基、4-异丙氧基苯氧基、4-异丙基苯氧基、(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)氧基、4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基、4-氯-3-甲基苯氧基、3-甲基-苯氧基、4-乙氧基苯氧基、3，4-二氟苯氧基、4-氯-3-甲基苯氧基、4-氟-3-氯苯氧基、4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯氧基、3，5-二氟苯氧基、3，4-二氯苯氧基、4-环戊基苯氧基、4-溴-3-甲基苯氧基、4-溴苯氧基、4-甲硫基苯氧基、4-苯基苯氧基、4-苄基苯氧基、6-喹啉基氧基、4-氨基-3-甲基苯氧基、3-甲氧基苯氧基、5，6，7，8-四氢-2-萘基氧基、3-羟甲基苯氧基和4-苄基氧基苯氧基；
R14为氢、药学上可接受的阳离子或C(W)R15，其中W为O或S，R15选自C1-C6烷基、芳基、C1-C6烷氧基、杂芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基-C1-C6烷基、芳氧基、芳基-C1-C6烷氧基、芳基-C1-C6烷基、杂芳基和氨基C1-C6烷基，其中所述氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的取代基所取代：C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基-C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6链烷酰基，或(iii)其中所述氨基C1-C6烷基氮与其所连接的两个取代基形成5-8元杂环或杂芳环；
m为0、1或2；
n为0、1或2；
p为0、1或2；
m+n+p的和＝1、2、3或4；
(a)X、Y和Z之一选自：C(O)、NR6、O、S、S(O)、S(O)2和NS(O)2R7，X、Y和Z中其余两个为CR8R9和CR10R11，或
(b)X和Z或Z和Y一起构成选自下列的基团：NR6C(O)、NR6S(O)、NR6S(O)2、NR6S、NR6O、SS、NR6NR6和OC(O)，并且X、Y和Z中其余一个为CR8R9，或
(c)n为0，X、Y和Z一起构成选自下列的基团：
其中波浪线为与所述环的原子相连的健；
R6和R6’独立选自：氢、C1-C6链烷酰基、C6-芳基-C1-C6烷基、芳酰基、双(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6三氟甲基烷基、C1-C6全氟烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C8杂环烷基、C3-C8杂环烷基羰基、C6-芳基、C5-C6杂环基、C5-C6杂芳基、C3-C8环烷基-C1-C6烷基、C6-芳氧基-C1-C6烷基、杂芳氧基-C1-C6烷基、杂芳基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、杂芳硫基-C1-C6烷基、C6-芳基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C5-C6杂芳基磺酰基、羧基C1-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基-C1-C6烷基、氨基羰基、C1-C6烷基亚氨基羰基、C6-芳基亚氨基羰基、C5-C6杂环亚氨基羰基、C6-芳硫基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基、C6-芳硫基-C3-C6链烯基、C1-C4烷硫基-C3-C6链烯基、C5-C6杂芳基-C1-C6烷基、卤代-C1-C6链烷酰基、羟基-C1-C6链烷酰基、硫羟基-C1-C6链烷酰基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C5烷氧基羰基、芳氧基羰基、NR8R9-C1-C5烷基羰基、羟基-C1-C5烷基、氨基羰基(其中所述氨基羰基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C1-C6链烷酰基)、羟基氨基羰基、氨基磺酰基(其中所述氨基磺酰基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C1-C6链烷酰基)、氨基-C1-C6烷基磺酰基(其中所述氨基-C1-C6烷基磺酰基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C1-C6链烷酰基)和氨基-C1-C6烷基(其中所述氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C1-C6链烷酰基)；
R7选自：苄基、苯基、C1-C6烷基、C3-C6炔基、C3-C6链烯基和C1-C6羟基烷基；
R8和R9及R10和R11独立选自：氢、羟基、C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6烷基、C2-C6炔基、C2-C6链烯基、硫羟基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基环烷基、环烷基-C1-C6烷基、杂环烷基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、芳烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、羟基羰基-C1-C6烷基、羟基羰基芳基-C1-C6烷基、氨基羰基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、杂芳氧基-C1-C6烷基、芳硫基-C1-C6烷基、杂芳硫基-C1-C6烷基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6烷基、三氟甲基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6烷基和氨基-C1-C6烷基(其中所述氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、环烷基和C1-C6链烷酰基)，或者其中R8和R9或R10和R11与其所连接的碳形成羰基，或者其中R8和R9或R10和R11或R8和R10与其所连接的原子一起形成5-8元碳环或含有1或2个杂原子的5-8元杂环，所述杂原子为氮、氧或硫，前提是R8和R9或R10和R11中只有一个为羟基；
R12和R12’独立选自：氢、C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、杂芳基、杂芳烷基、C2-C6炔基、C2-C6链烯基、硫羟基-C1-C6烷基、环烷基、环烷基-C1-C6烷基、杂环烷基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、羟基羰基-C1-C6烷基、羟基羰基芳基-C1-C6烷基、氨基羰基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、杂芳氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基、芳硫基-C1-C6烷基、杂芳硫基-C1-C6烷基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6烷基、三氟甲基C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6烷基和氨基-C1-C6烷基，其中所述氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、环烷基和C1-C6链烷酰基；和
R13选自氢、苄基、苯基、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C2-C6链烯基和C1-C6羟基烷基。同样，也包括使用式III化合物的药学上可接受的盐。
也适用于式II化合物的相关的式III化合物的优选项目包括下列各项相互独立的优选项目：(a)m+n+p的和＝1或2，更优选为2；(b)Z为O、S或NR6；(c)R6选自：C3-C6环烷基、C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、氨基磺酰基、杂芳基-C1-C6烷基、芳氧基羰基和C1-C6烷氧基羰基；以及(d)m＝n＝0，p＝1，Y为NR6。式II和III化合物的另外的优选项目为R14为氢或者C(W)R15前体药物形式的W为O，R15为C1-C6烷基、芳基、C1-C6烷氧基、杂芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基-C1-C6烷基或芳氧基。
用于本发明方法中的还更优选的化合物相应于下式IV的结构：
Figure A9881113001011
其中R3与以上式I、III定义相同，更优选与式II定义相同(其中R3基团为取代基G-A-R-E-Y)。最优选R3与式III定义相同。
Z选自O、S、NR6、SO、SO2和NSO2R7，
其中R6选自：氢、C1-C5烷基、C1-C5链烷酰基、苄基、苯甲酰基、C3-C5炔基、C3-C5链烯基、C1-C3烷氧基-C1-C4烷基、C3-C6环烷基、杂芳基-C1-C6烷基、C1-C5羟基烷基、C1-C5羧基烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷基羰基和NR8R9-C1-C5烷基羰基或NR8R9-C1-C5烷基，其中R8和R9独立为氢、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基羰基或芳基-C1-C5烷氧基羰基，或者NR8R9一起形成在环中含有5-8个原子的杂环；和
R7选自：芳烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基、C3-C6炔基、C3-C6链烯基、C1-C6羧基烷基和C1-C6羟基烷基。最优选Z为O或NR6。同样，也包括使用式IV化合物的药学上可接受的盐。
还更优选的一组用于本发明的方法中的化合物相应于下面式V的结构：其中
Z与上述式IV定义相同；
W和Q独立为氧(O)、NR6或硫(S)，R6与式IV定义相同；和
q为0或1，使当q为0时，Q不存在，所述三氟甲基直接与所述的苯环相连。同样，也包括使用式IV化合物的药学上可接受的盐。
式V中定义的组中特别优选的化合物具有下面所示的结构式：
Figure A9881113001051
还特别优选的化合物为下面的化合物：
Figure A9881113001052
其结构相应于式I-V的数种特别优选的化合物在此后提供的表和实施例中说明。
如前所述，式II、III、IV和V化合物以及它们的药学上可接受的盐为本发明的化合物。
在优选的方案中，SO2连接的R3基团为5元或6元单环的芳基或杂芳基，所述环本身可以下列基团取代：另一个单环芳基或杂芳基或具有3-约16个碳原子链长度(更优选多至约14个碳原子长度)的烷基或烷氧基、苯氧基、硫代苯氧基[C6H5-S-]、苯基偶氮基[C6H5-N2-]、N-哌啶基[C5H10N-]、N-哌嗪基[NC4H9N-]或苯甲酰氨基[-NHC(O)C6H5]。在此SO2连接的单环芳基或杂芳基R3基团当为6元环时可以在其4位被取代，当为5元环时可以在其3位或4位被取代。
优选SO2连接的芳基或杂芳基R3基团本身当为6元环时可以在其4位被取代，或当为5元环时可以在其3位或4位被取代。特别优选的取代基为单环芳基或杂芳基、苯氧基、硫代苯氧基、苯基偶氮基、N-哌啶基、N-哌嗪基或苯甲酰氨基，其本身可以是未取代的或被取代的。
在此讨论的所述环的4位和3位是与在杂芳基命名中使用的规范环命名位置相比较由取代基连接的位置编号，如下面进一步所讨论的。因此，优选单原子如卤素(氟代、氯代、溴代或碘代)或含有1-约5个非氢原子的链长的取代基如优选苯基、C1-C4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟硫代甲基或羧基乙基，尽管多至二十烷基总长度的更长的取代基也适用。
特别优选的取代的SO2连接的R3基团的示例包括4-(苯基)苯基[联苯基]、4-(4’-甲氧基苯基)-苯基、4-(苯氧基)苯基、4-(噻吩基)苯基[4-(苯硫基)苯基]、4-(偶氮基苯基)苯基、4-[(4’-三氟甲硫基)苯氧基]苯基、4-[(4’-三氟甲硫基)噻吩基]苯基、4-[(4’-三氟甲基)苯氧基]苯基、4-[(4’-三氟甲基)噻吩基]苯基、4-[(4’-三氟甲氧基)苯氧基]苯基、4-[(4’-三氟甲氧基)噻吩基]苯基、4-[(4’-苯基)N-哌啶基]苯基、4-[(4’-乙酰基)N-哌嗪基]苯基和4-(苯甲酰氨基)苯基。
由于R3基团的SO2连接的芳基或杂芳基本身优选被6元环取代，在此将两个命名系统一起使用以更容易理解取代基的位置。第一个系统使用直接与SO2基团连接的环的位置编号，而第二个系统使用邻位、间位或对位作为连有SO2连接的芳基或杂芳基的6元环的一个或多个取代基的位置的编号。尽管邻位、间位和对位命名在脂族环系中不常使用，但是我们认为当与SO2基团连接的第一个环的数字系统一起使用时更容易理解描述的本发明化合物。当R3基团不是6元环时，取代基的位置由与芳族或杂芳族环连接的位置开始编号。在命名具体的化合物时，使用正式的化学命名法。
因此，上述讨论的SO2连接的芳基或杂芳基的1位为SO2基团与所述环连接的位置。在此讨论的环的4位和3位是与在杂芳基命名中使用的规范环命名位置相比较由SO2键连接的取代基位置开始编号的。
当沿其最长的原子链观察时，包括其本身取代基的R3基团具有的总长度大于5个碳原子的饱和链(戊基)长，并优选具有大于约6个碳原子的饱和链(己基)长，即约为庚基链的长度或更长。而且R3基团具有小于约20个碳原子的饱和链(二十烷基)长，更优选约18个碳原子的饱和链(硬脂基)长。最优选R3的长度为8至约12个碳原子链的长度，尽管在环结构或取代基中可能存在更多的原子。对长度的此种需要在下面进一步讨论。
更概括地看，除其特别的组成部分外，R3基团(基团或部分)具有大于戊基的长度。此R3基团长度也小于二十烷基的链长。也就是说R3具有大于饱和的5碳链长的最低长度，优选大于己基的链长，但是小于饱和的20碳链长，优选小于18碳链长。最优选R3具有大于二十烷基的链长和小于十二烷的链长。
更具体地讲，只有当该取代基由可以稠合或通过环外连接简单地共价连接在一起的两个环组成时，R3基团才具有己基的最小长度。当R3不含有两个连接的或稠合的环时，如当R3基团包括戊基或第二个、第三个或第四个环取代基时，那么R3具有大于己基的长度。此种两个环的R3基团的示例为2-萘基或2-喹啉基(每个均具有6碳链长)和8-嘌呤基(具有5碳链长)。尽管不希望受理论的限制，但是我们认为R3中多个环的存在会增加酶活性抑制剂的选择性。
需要时根据环周围的骨架原子，沿基团的最长的线性原子链测定基团的链长。将链上的每个原子如碳、氧或氮都假定为碳以便于计算。
根据发表的键角、键长和原子的半径(如需要)绘出并测量所需的、通常为拐折的链，或者通过用商业可得到的工具盒(kit)(其键角、键长和原子半径与接受、发表的值相同)构建模型可以很容易地测定这些链长。尽管优选使用上述测量模式，但是通过假定所有的原子具有饱和碳的键长、不饱和键与饱和键具有相同的键长以及不饱和键的键角与饱和键的键角相同可以不那么精确地测定取代基长度。例如，使用该测定模式，苯基或吡啶基如同丙氧基一样具有4碳的链长，而联苯基具有约8碳的链长。
此外，当围绕着通过SO2-相连的1-位和6元环的4-位或SO2-相连位置和5元环的取代基相连的3-位或4-位所形成的轴旋转时，R3基团定义为三维结构，其最宽的尺寸为约1个呋喃环至约2个苯环的宽度，其方向为横穿旋转轴的方向。
因此当根据上述旋转宽度标准以及前述讨论的标准衡量时，发现2-萘基取代基或8-嘌呤基取代基为适当大小的R3基团。另一方面，1-萘基或7-或9-嘌呤基旋转时太宽，因此不包括在R3基团内。
因此根据这些长度和宽度的要求，特别优选的R3基团为这样的R3基团，如4-(苯基)苯基[联苯基]、4-(4’-甲氧基苯基)-苯基、4-(苯氧基)苯基、4-(噻吩基)苯基[4-(苯硫基)苯基]、4-(偶氮基苯基)苯基、4-[(4’-三氟甲硫基)苯氧基]苯基、4-[(4’-三氟甲硫基)噻吩基]苯基、4-[(4’-三氟甲基)苯氧基]苯基、4-[(4’-三氟甲基)噻吩基]苯基、4-[(4’-三氟甲氧基)苯氧基]苯基、4-[(4’-三氟甲氧基)噻吩基]苯基、4-[(4’-苯基)N-哌啶基]苯基、4-[(4’-乙酰基)N-哌嗪基]苯基和4-(苯甲酰氨基)苯基。这些取代基本身也可以在第二个环的SO2基团的间位或对位或者两者被单个原子或优选含有多至5个原子(不包括氢)的最长链长的取代基取代。
尽管不希望受理论的限制，但是我们认为与SO2基团连接的R3基团取代基的长度在本发明的抑制剂化合物对MMP酶的总活性中起作用。R3基团的长度似乎在抑制剂化合物对具体的MMP酶的选择性活性中起作用。
在具体优选的方案中，R3为PhR23基团，其中Ph为苯基。PhR23基团的苯环(Ph)可以在其对位(4位)被R23基团取代，所述R23基团可以为另一个单环芳基或杂芳基、哌啶基、哌嗪基、苯氧基、硫代苯氧基[C6H5-S-]、苯基偶氮基[C6H5-N2-]或苯甲酰氨基[-NHC(O)C6H5]。
在一个特别优选的芳族砜异羟肟酸酯抑制剂化合物的实施方案中，R23取代基为苯氧基并且其本身在其对位被选自下列的基团所取代：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、二甲氨基、羧基C1-C3亚烷基、C1-C4烷氧基羰基C1-C3亚烷基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲基和甲酰氨基C1-C3亚烷基，或者在其间位和对位被亚甲二氧基所取代。可以理解任何R23取代基均可以被选自上述的基团所取代。优选此类取代在对位。
本发明也包括用于制备式I-V化合物的中间体化合物。此中间体化合物相应于下面式VI的结构：其中
g为0、1或2；
R20为(a)-O-R21，其中R21选自氢、C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基和药学上可接受的阳离子，或(b)-NH-O-R22，其中R22为可选择性去除的保护基团，如2-四氢吡喃基、C1-C6酰基、芳酰基、苄基、对-甲氧基苄基(MOZ)羰基C1-C6烷氧基、三取代的甲硅烷基或邻-硝基苯基、肽合成树脂等，其中三取代的甲硅烷基被C1-C6烷基、芳基或芳基-C1-C6烷基取代；
m为0、1或2；
n为0、1或2；
p为0、1或2；
m+n+p的和＝1、2、3或4；
(a)X、Y和Z之一选自：C(O)、NR6、O、S、S(O)、S(O)2和NS(O)2R7，X、Y和Z中其余两个为CR8R9和CR10R11，或
(b)X和Z或Z和Y一起构成选自下列的基团：NR6C(O)、NR6S(O)、NR6S(O)2、NR6S、NR6O、SS、NR6NR6和OC(O)，并且X、Y和Z中其余一个为CR8R9，或
(c)n为0，X、Y和Z一起构成选自下列的基团：
Figure A9881113001101
其中波浪线为与所述环的原子相连的键；R6和R6’独立选自：氢、C1-C6链烷酰基、C6-芳基-C1-C6烷基、芳酰基、双(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6三氟甲基烷基、C1-C6全氟烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C8杂环烷基、C3-C8杂环烷基羰基、C6-芳基、C5-C6杂环基、C5-C6杂芳基、C3-C8环烷基-C1-C6烷基、C6-芳氧基-C1-C6烷基、杂芳氧基-C1-C6烷基、杂芳基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、杂芳硫基-C1-C6烷基、C6-芳基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C5-C6杂芳基磺酰基、羧基C1-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基-C1-C6烷基、氨基羰基、C1-C6烷基亚氨基羰基、C6-芳基亚氨基羰基、C5-C6杂环亚氨基羰基、C6-芳硫基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基、C6-芳硫基-C3-C6链烯基、C1-C4烷硫基-C3-C6链烯基、C5-C6杂芳基-C1-C6烷基、卤代-C1-C6链烷酰基、羟基-C1-C6链烷酰基、硫羟基-C1-C6链烷酰基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C5烷氧基羰基、芳氧基羰基、NR8R9-C1-C5烷基羰基、羟基-C1-C5烷基、氨基羰基(其中所述氨基羰基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C1-C6链烷酰基)、羟基氨基羰基、氨基磺酰基(其中所述氨基磺酰基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C1-C6链烷酰基)、氨基-C1-C6烷基磺酰基(其中所述氨基-C1-C6烷基磺酰基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C1-C6链烷酰基)和氨基-C1-C6烷基(其中所述氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C1-C6链烷酰基)；
R7选自：苄基、苯基、C1-C6烷基、C3-C6炔基、C3-C6链烯基和C1-C6羟基烷基；
R8和R9及R10和R11独立选自：氢、羟基、C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6烷基、C2-C6炔基、C2-C6链烯基、硫羟基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基环烷基、环烷基-C1-C6烷基、杂环烷基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、芳烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、羟基羰基-C1-C6烷基、羟基羰基芳基-C1-C6烷基、氨基羰基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、杂芳氧基-C1-C6烷基、芳硫基-C1-C6烷基、杂芳硫基-C1-C6烷基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6烷基、三氟甲基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6烷基和氨基-C1-C6烷基(其中所述氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、环烷基和C1-C6链烷酰基)，或者其中R8和R9或R10和R11与其所连接的碳形成羰基，或者其中R8和R9或R10和R11或R8和R10与其所连接的原子一起形成5-8元碳环或含有1或2个杂原子的5-8元杂环，所述杂原子为氮、氧或硫，前提是R8和R9或R10和R11中只有一个为羟基；
R12和R12’独立选自：氢、C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、杂芳基、杂芳烷基、C2-C6炔基、C2-C6链烯基、硫羟基-C1-C6烷基、环烷基、环烷基-C1-C6烷基、杂环烷基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、羟基羰基-C1-C6烷基、羟基羰基芳基-C1-C6烷基、氨基羰基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、杂芳氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基、芳硫基-C1-C6烷基、杂芳硫基-C1-C6烷基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6烷基、三氟甲基C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6烷基和氨基-C1-C6烷基，其中所述氨基烷基氟为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、环烷基和C1-C6链烷酰基；
R13选自氢、苄基、苯基、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C2-C6链烯基和C1-C6羟基烷基；和
R24为式I、III、IV中定义的R3或者为式II的取代基G-A-R-E-Y(式VIA)。或者R24为R3’，即被与另一部分(式VIB)偶合的活性偶合取代基(如可亲核取代的离去基团D)取代的芳基或杂芳基。
Figure A9881113001131
示例性可亲核取代的离去基团D包括卤代(氟代、氯代、溴代或碘代)、硝基、叠氮基、苯基亚砜基、芳氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酸酯或芳基磺酸酯基和三取代的铵基团，其中所述三个取代基独立为芳基、芳基-C1-C6烷基或C1-C6烷基。另外的偶合取代基包括(但不限于)可以与含羰基的基团偶合形成酯、氨基甲酸乙酯、碳酸酯、酰胺和脲的羟基和氨基。同样，羧基偶合取代基可以用于形成酯、硫代酯或酰胺。因此，偶合取代基可以用于通过形成共价键将含有偶合取代基的芳基或杂芳基转化为如前述讨论的取代基如G-A-R-E-Y取代基。
式VI化合物可以在R3’偶合取代基上与另一个基团偶合形成化合物，其新形成的R3基团为式I、III、IV或-G-A-R-E-Y的R3基团。此类偶合的示例为亲核取代形成醚和硫代醚以及形成酯、酰胺、脲、碳酸酯、氨基甲酸乙酯等键。
形成式VI中间体化合物的特别优选的前体中间体为下面式VII的中间体化合物：
Figure A9881113001141
其中m、n、p、g、X、Z、Y、D和R20与上述式VI定义相同。
优选R20为-NH-O-R22，其中R22为可选择性去除的保护基团，如2-四氢吡喃基、C1-C6酰基、芳酰基、苄基、对-甲氧基苄基(MOZ)羰基C1-C6烷氧基、邻-硝基苯基、肽合成树脂如可由Sigma Chemical Co-获得的所谓的Merrifield氏肽树脂等，特别优选2-四氢吡喃基。因此式VI和VII中的-NH-O-R22基团(R20)可以看作是羟胺(其氧与可选择性去除的保护基团连接)与羧基的反应产物。
关于每一个式VI和VII化合物中的下标字母“g”可以用于表示所述硫原子的氧化态。当g为0时，所述硫是未氧化的，所述的化合物一般为含硫的合成子的硫化物反应产物，如此后的实施例说明。当g为1时，所述硫原子被氧化为亚砜，而当g为2时，所述硫原子被氧化为砜，也如此后所说明。其中g为0或1的式VI或VII化合物本身一般为形成类似的其中g为2的化合物的中间体，所述中间体为优选的砜。
因此优选的中间体化合物相应于下面式VIIA的结构：在分子和基团的书面描述中，可以将分子描述语组合以产生描述结构基团的词或词组或组合以描述结构基团。此类描述语可以用于该文件中。常常使用的说明性实例包括此类术语如芳烷基(或芳基烷基)、杂芳烷基、杂环烷基、环烷基烷基、芳烷氧基烷氧基羰基等。包含有后一描述语芳烷氧基烷氧基羰基的化合物的具体实例为C6H5-CH2-CH2-O-CH2-O-(C＝O)-，其中C6H5-为苯基。也可以注意到结构基团可以具有一个以上的本领域的描述词或词组，如杂芳氧基烷基羰基也可以称为杂芳氧基链烷酰基。此类组合可以用于本发明的方法、化合物和组合物的描述中和另外的实施例在下面描述。下表并未全包括而是提供此类词或词组(术语)的说明性实例。
如在此所用，术语“烷基”(包括单独的或组合的)指具有1-约12个碳原子、优选1-约10个碳原子、更优选1-约6个碳原子的直链或支链烷基。此类基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基等。
术语“链烯基”(单独或组合)指具有一个或多个双键并含有2-约12个碳原子、优选2-约10个碳原子、更优选2-约6个碳原子的直链或支链烃基。适当的链烯基的实例包括乙烯基、2-丙烯基、3-丙烯基、1，4-戊二烯基、1，4-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、癸烯基等。
术语“炔基”(单独或组合)指具有一个或多个三键且含有2-约12个碳原子、优选2-约10个碳原子、更优选2-约6个碳原子的直链烃基。炔基的实例包括乙炔基、2-丙炔基、3-丙炔基、癸炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等。
术语“羰基”或“氧代基”(单独或组合)指-C(＝O)-基团，其中其余的两个键(价)可以独立被取代。术语羰基也包括水合的羰基-C(OH)2-。
术语“硫羟基”或“巯基”(单独或组合)指-SH基团。术语“硫代”或“硫杂”(单独或组合)指硫醚基团，即其中醚氧被硫原子取代的醚基团。
术语“氨基”(单独或组合)指胺或-NH2基团，而术语一取代的氨基(单独或组合)指其中一个氢原子被取代基取代的取代胺-N(H)(取代基)基团，二取代胺指其中氨基的两个氢原子被独立选择的取代基取代的-N(取代基)2。
胺、氨基和酰胺为根据氨基氮的取代程度称为伯(I°)、仲(II°)或叔(III°)或未取代、一取代或N，N-二取代的化合物。季胺(铵)(IV°)指具有4个取代基的氮原子[-N+(取代基)4]，该氮原子带正电荷并带有相反离子，而N-氧化物指一个取代基为氧，该基团可用[-N+(取代基)3-O-]代表，即电荷是内部平衡的。
术语“氰基”(单独或组合)指-C-三键-N(-C≡N)基团。术语“叠氮基”(单独或组合)指-N-三键-N(-N≡N)基团。术语“羟基”(单独或组合)指-OH基团。术语“硝基”(单独或组合)指-NO2基团。术语“偶氮”(单独或组合)指-N＝N-基团，其中末端位置的键可独立被取代。
术语“肼基”(单独或组合)指-NH-NH-基团，其中所示的其余的两个键(价)可独立被取代。肼基的氢原子可独立被取代基取代，且氮原子可形成酸加成盐或季铵化。
术语“磺酰基”(单独或组合)指-SO2-基团，其中所示的其余的两个键(价)可独立被取代。术语“亚砜基”(单独或组合)指-SO-基团，其中其余的两个键(价)可独立被取代。
术语“砜”(单独或组合)指-SO2-基团，其中所示的其余的两个键(价)可独立被取代。术语“亚磺酰胺”(单独或组合)指-SON＝基团，其中所示的其余的三个键(价)可独立被取代。术语“硫化物”(单独或组合)指-S-基团，其中其余的二个键(价)可独立被取代。
术语“烷氧基”(单独或组合)指烷基醚基团，其中术语烷基与上述定义相同。适当的烷基醚基团的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
术语“环烷基”(单独或组合)指含有3-约8个碳原子的环烷基。术语“环烷基烷基”指被含有3-约8个、优选3-约6个碳原子的环烷基取代的上述定义的烷基。此类环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
杂环羰基、杂环氧基羰基、杂环烷氧基羰基或杂环烷基等的杂环基或杂环基部分为饱和的或部分不饱和的一环、二环或三环杂环，该杂环可含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子。此部分可任选在一个或多个环碳原子上被卤素、烷基、烷氧基、氧代等取代，和/或在所述环的仲氮原子(即-NH-)上被烷基、芳烷氧基羰基、链烷酰基、芳基或芳烷基取代，或者在叔氮原子(即＝N-)上被氧取代并通过碳原子连接。具有三个取代基的叔氮原子也可以连接形成N-氧化物[＝N(O)-]基团。
术语“芳基”(单独或组合)指含有5元或6元芳环的碳环，或者含有两个或三个环上均为碳原子的环即碳环芳基的稠合环系。碳环芳基的实例包括苯基、茚基和萘基。
术语“杂芳基”(单独或组合)指含有5元或6元芳环的部分，或者含有两个或三个环上均为碳原子并且在环上也含有一个或多个杂原子如硫、氧和氮的环的稠合的环系(基团)。此类杂环或杂芳基的实例为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯基、咪唑基(如咪唑-4-基、1-苄氧基羰基咪唑-4-基等)、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、三唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、吲哚基(如2-吲哚基等)、喹啉基(如2-喹啉基、3-喹啉基、1-氧-2-喹啉基等)、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基等)、四氢喹啉基(如1，2，3，4-四氢-2-喹啉基等)、1，2，3，4-四氢异喹啉基(如1，2，3，4-四氢-1-氧代-异喹啉基等)、喹喔啉基、β-咔啉基、2-苯并呋喃羰基、苯并噻吩基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基等。
当芳基或杂芳基为一个取代部分(基团)时，其本身可以被取代，最后一个提到的取代基独立选自：氰基、全氟烷基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、卤代烷基、三氟甲基烷基、芳烷氧基羰基、芳氧基羰基、羟基、卤代、烷基、烷氧基、硝基、硫羟基、羟基羰基、芳氧基、芳硫基、芳烷基、芳基、芳基羰基氨基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳烷基、环烷基、杂环氧基、杂环硫基、杂环氨基、环烷氧基、环烷硫基、杂芳烷氧基、杂芳烷硫基、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷氨基、杂环基、杂芳基、芳基偶氮基、羟基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、链烷酰基、芳基羰基、芳烷酰基、链烷酰氧基、芳烷酰氧基、羟基烷基、羟基烷氧基、烷硫基、烷氧基烷硫基、烷氧基羰基、芳氧基烷氧基芳基、芳硫基烷硫基芳基、芳氧基烷硫基芳基、芳硫基烷氧基芳基、羟基羰基烷氧基、羟基羰基烷硫基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷硫基、氨基，
其中所述氨基氮为(i)未取代的，或者(ii)被一个或两个独立选自
下列的取代基取代：烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、
芳烷氧基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷酰基、杂芳基羰
基、杂芳烷酰基和链烷酰基，或(iii)其中所述氨基氮与其所连接
的两个取代基形成5-8元的含有0-2个另外的杂原子的杂
环或杂芳环，所述杂原子为氮、氧或硫，该环本身为(a)未取代
的或(b)被1或2个独立选自下列的基团所取代：芳基、烷基、
杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、羟基、烷氧基、链烷酰基、环烷
基、杂环烷基、烷氧基羰基、羟基烷基、三氟甲基、苯并稠合
的杂环烷基、羟基烷氧基烷基、芳烷氧基羰基、羟基羰基、芳
氧基羰基、苯并稠合的杂环烷氧基、苯并稠合的环烷基羰基、
杂环烷基羰基和环烷基羰基，羰基氨基，
其中所述羰基氨基氮为(i)未取代的，或者(ii)氨基酸的反应的
胺，或(iii)被1或2个选自下列基团的基团所取代：烷基、羟基
烷基、羟基杂芳烷基、环烷基、芳烷基、三氟甲基烷基、杂环
烷基、苯并稠合的杂环烷基、苯并稠合的环烷基、N，N-二烷基
取代的烷基氨基-烷基基团，或(iv)甲酰氨基氮与其所连接的两
个取代基一起形成5-8元杂环基、杂芳基或苯并稠合的杂环
烷基环，所述环本身为未取代的或被1或2个独立选自下列的
基团所取代：烷基、烷氧基羰基、硝基、杂环烷基、羟基、羟
基羰基、芳基、芳烷基、杂芳烷基和氨基基团，
其中所述氨基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下
列的取代基所取代：烷基、芳基和杂芳基，或(iii)其中所述氨
基氮与其所连接的两个取代基形成5-8元杂环或杂芳环，和氨基烷基基团，
其中所述氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自
下列的取代基所取代：烷基、芳基、芳烷基、环烷基、芳烷氧
基羰基、烷氧基羰基和链烷酰基，或(iii)其中所述氨基烷基氮与
其所连接的两个取代基形成5-8元杂环或杂芳环。
术语“芳烷基”(单独或组合)指其中一个氢原子被如上述定义的芳基取代的如上定义的烷基，例如苄基、2-苯乙基等。
术语“芳烷氧基羰基”(单独或组合)指式芳烷基-O-C(O)-的基团，其中术语“芳烷基”与上述意义相同。芳烷氧基羰基基团的实例为苄氧基羰基。
术语“芳氧基”指式芳基-O-基团，其中术语芳基与上述定义相同。芳氧基基团的实例为苯氧基。
术语“杂芳烷基”和“杂芳氧基”指与由杂芳基形成的芳烷基和芳氧基具有类似结构的基团。其实例分别包括4-皮考啉基和2-嘧啶氧基。
术语“链烷酰基”或“烷基羰基”(单独或组合)指由链烷羧酸衍生的酰基，其实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、4-甲基戊酰基等。
术语“环烷基羰基”指由单环或桥连的环烷羧酸衍生的酰基，例如环丙烷羰基、环己烷羰基、金刚烷羰基等，或者为由苯并稠合的单环环烷酸衍生的酰基，所述苯并稠合单环环烷酸任选被例如链烷酰氨基取代，像1，2，3，4-四氢-2-萘酰基、2-乙酰氨基-1，2，3，4-四氢-2-萘酰基。
术语“芳基链烷酰基”或“芳烷基羰基”指由芳基取代的链烷羧酸衍生的酰基，例如苯乙酰基、3-苯基丙酰基(苯丙酰基)、4-苯基丁酰基、(2-萘基)乙酰基、4-氯代苯丙酰基、4-氨基苯丙酰基、4-甲氧基苯丙酰基等。
术语“芳酰基”或“芳基羰基”指由芳族羧酸衍生的酰基。此类基团的实例包括芳族羧酸、任选取代的苯甲酸或萘甲酸衍生的酰基例如苯甲酰基、4-氯代苯甲酰基、4-羧基苯甲酰基、4-(苄氧基羰基)苯甲酰基、1-萘酰基、2-萘酰基、6-羧基-2-萘酰基、6-(苄氧基羰基)-2-萘酰基、3-苄氧基-2-萘酰基、3-羟基-2-萘酰基、3-(苄氧基甲酰胺基)-2-萘酰基等。
术语“环烷基烷氧基羰基”指式环烷基烷基-O-CO-的酰基，其中环烷基烷基与上述定义相同。术语“芳氧基链烷酰基”指式芳基-O-链烷酰基的酰基，其中芳基和链烷酰基与上述定义相同。术语“杂环氧基羰基”指具有式杂环-O-CO-的酰基，其中杂环与上述定义相同。
术语“杂环烷酰基”指式杂环基-取代的链烷羧酸的酰基，其中杂环基与上述定义相同。术语“杂环烷氧基羰基”指式杂环基-取代的链烷-O-CO-的酰基，其中杂环基与上述定义相同。术语“杂芳氧基羰基”指由式杂芳基-O-CO-代表的酰基，其中杂芳基与上述定义相同。
术语“氨基羰基”(甲酰胺)(单独或组合)指由胺与羧酸反应衍生的氨基-取代的羰基(氨基甲酰基)，其中所述氨基(酰氨氮)可以为未取代的(-NH2)或由选自氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基等的一或二个取代基取代的伯氨基或仲氨基，如所述。异羟肟酸酯为N-羟基甲酰胺。
术语“氨基链烷酰基”指由氨基取代的链烷羧酸衍生的酰基，其中所述氨基可以为含有独立选自氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基等取代基的伯氨基或仲氨基。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。术语“卤代烷基”指具有上述意义的烷基且其中一个或多个氢被卤素取代。此类卤代烷基的实例包括氯代甲基、1-溴代乙基、氟代甲基、二氟代甲基、三氟代甲基、1，1，1-三氟乙基等。
术语“全氟烷基”指其中每个氢均被氟原子取代的烷基。此类全氟烷基的实例除上述的三氟甲基外包括全氟丁基、全氟异丙基、全氟十二烷基和全氟癸基。
术语“全氟烷氧基”(单独的或结合的)指其中术语全氟烷基如上述定义的全氟烷基醚。此类全氟烷氧基的实例除三氟甲氧基(F3C-O-)外包括全氟丁氧基、全氟异丙氧基、全氟十二烷氧基和全氟癸氧基。
术语“全氟烷硫基”(单独的或结合的)指其中术语全氟烷基如上述定义的全氟烷基硫醚基。此类全氟烷硫基的实例除三氟甲硫基(F3C-S-)外包括全氟丁硫基、全氟异丙硫基、全氟十二烷硫基和全氟癸硫基。
组合使用时的术语“芳环”如取代的芳环砜或取代的芳环亚砜指上述定义的芳基或杂芳基。
在此使用的术语“药学上可接受的”指适用于药用产物中的修饰名词。药学上可接受的阳离子包括金属离子和有机离子。更优选的金属离子包括(但不限于)适当的碱金属(Ia族)盐、碱土金属(IIa族)盐以及其它的生理上可接受的金属离子。示例性离子包括为其正常化合价的铝离子、钙离子、锂离子、镁离子、钾离子、钠离子和锌离子。优选的有机离子包括质子化的叔胺和季铵阳离子，部分包括三甲胺、二乙胺、N，N’-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(meglumine)(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。示例性药学上可接受的酸包括(但不限于)盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、酒石酸、马来酸、苹果酸、柠檬酸、异柠檬酸、琥珀酸、乳酸、葡糖酸、葡糖醛酸、丙酮酸、草乙酸、富马酸、丙酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸等。
在下列的反应流程中使用的“M”代表离去基团例如卤素、磷酸酯或硫酸酯。
有用的化合物的制备方法
下列流程A至流程C以及流程1至流程19说明化学反应和转化，它们可以用于制备本发明有用的化合物，即式I、II、III、IV和V化合物以及类似的环状抑制剂。此外，还说明式VI和式VII化合物的制备。式VI和式VII化合物可以用作式I、II、III、IV和V化合物制备的中间体或前体药物或MMP抑制剂。
在流程A至流程C中，符号J独立代表R20或其它合成有用的基团如酰胺、酰氯、混合酐等。流程C中的n为0、1或2，并优选为1或2。这些流程中的n相应于式VI和VII中的g，并且为0、1或2。符号m为1或2。符号r独立为1、2或3。符号p代表保护基团，可以是基团R6的一个成员。在流程A中，为简便和清楚起见，位置异构体以标准方式用通过该环的键说明。以后的流程一般只示出一种位置异构体，但是位置异构体以与上述式I、II、III、IV、V、VI、VII一致的方式由这些结构和反应表示。同样，其中的符号B代表O、S、SO、SO2和NR6。其中的符号C和C’独立为亲电基团或能参与缩合反应的基团。在此应注意的是示出6元环仅仅是为了说明，但是所述方法和/或试剂也适用于并代表可以制备5-8元环的组合。
也用代表本发明的其它化合物的化合物示出流程1至流程19的结构。流程C中的芳环为芳基和杂芳基。基团-A-R-E-Y与前述定义相同。说明的包括螺杂环氮原子的反应可能不适用于那些含有硫或氧的化合物。
                            流程A
流程A的步骤1所示为将杂芳基化合物还原为羧基衍生物。一般而言，当原料为芳族化合物时，第一产物为含有氢的胺杂环化合物，或者当原料为部分不饱和的杂环化合物时，第一产物为含有R6的杂环化合物。
根据化学家的需要，可以以数种方式处理化合物2。在步骤2中，通过制备例如苄氧羰基(Z)或叔丁氧基羰基衍生物可以对所述氮进行保护。可以用本领域(特别是氨基酸和肽合成领域)熟知的方法进行此类酰化反应。用活化的羧基或活化的含有磺酰基的试剂进行酰化制备本发明的化合物的方法可以以相同的方式进行。此类酰化基团的实例为羰基叠氮化物、卤化物、酸酐、混合酐、碳二亚胺衍生物或其它不常用的活化的酯基团如羟基苯并三唑衍生物。如果需要，这些酰化反应可以在碱包括温和的碱如三乙胺或N-乙基吗啉存在下进行。部分活化的酯试剂的制备以及它们在制备本发明的其它化合物中的用途在下面讨论。应该记起构成P并用作可选择性去除的保护基团的基团也可以包括作为基团R6的一部分。
流程A的步骤4说明将化合物2烷基化或酰化得到化合物5。酰化和烷基化的方法如在此所讨论的。在步骤5中，如果需要可以改变基团J。此类变化的一个实例是用于进行THP-保护的异羟肟酸酯的转化的酯交换，以将THP-保护的异羟肟酸酯转化为异羟肟酸酯或者将酸转化为保护的异羟肟酸酯等。
步骤3、7和8所示为本发明化合物的含硫衍生物或这些化合物的中间体的制备。可以用碱处理上述步骤的原料(如化合物2、5和6)以使α碳去质子化得到羰基官能度。该阴离子可以与硫亲电试剂反应得到砜、亚砜或硫化物。此类亲电试剂可以为如R24S-SR24、R24SO2Cl、R24SCl、R24SOCl、R24S(O)-SR24等的形式，其中R24与前述定义相同，或者为含有偶合取代基R3+的芳基或杂芳基含硫物质，所述偶合取代基R3’可以用于制备含有R24的基团之一。阴离子的制备需要碱，可能需要强碱如在此讨论的金属氨化物、氢化物或烷基化物之一。所述溶剂为非质子溶剂，优选偶极非质子溶剂和惰性环境。为易于说明在随后的流程中一般用R3代替R24基团。
应该注意到根据原料的不同，这些方法可产生硫化物(硫醚)、亚砜或砜。此外，可以将硫化物氧化为亚砜或砜，可以将亚砜氧化为它们相应的砜衍生物。在合成顺序中改变硫的氧化态的位置的选择以及改变氧化态的决定由本领域技术人员来控制。氧化硫的方法在下面讨论。
流程A的步骤6、9、10和12独立说明了J中基团的互变。此类互变的实例包括用于异羟肟酸或异羟肟酸衍生物的酯的交换、羧酸转化为活化的羰基衍生物或转化为异羟肟酸或异羟肟酸衍生物(前体药物或保护的衍生物)或者从异羟肟酸酯衍生物中去除保护基团。活化的羰基化合物的制备即它们与亲核试剂如异羟肟酸、保护的异羟肟酸酯或异羟肟酸前体药物的反应以及保护的异羟肟酸衍生物向异羟肟酸的转化均在下面讨论。在此也讨论如羟基苯并三唑/碳二亚胺、衍生的产物的制备方法。酯、酰胺、酰胺衍生物、酰氯、酸酐、混合酐等的制备方法或水解是本领域非常熟悉的合成方法，在此不详细讨论。步骤6说明化合物4向化合物9的转化，不用首先转化为化合物7。
                     流程B
Figure A9881113001261
流程B说明制备本发明化合物的另外的方法。在步骤1中箭头上方所示的试剂为除前述的杂原子(B)外还含有两个活性基团的试剂。同样，选择具体描述的试剂以便可以清楚地说明所述反应，但是该试剂也可以用于代表使得可以制备含有杂原子以及5、7和8元环大小的化合物的试剂。本领域技术人员可以容易地选择这些试剂。
该步骤1中的C和C’试剂可以独立地为亲电试剂或可以转化为亲电试剂的基团。此类基团包括卤化物、磺酸酯、环氧化物、硫代环氧化物、羟基基团等。该试剂可以与含硫羰基化合物如化合物1的亲核阴离子反应。通过使化合物1去质子化可以形成该阴离子，适用于此去质子化反应的碱的实例在下面讨论。用上述亲电试剂处理可以在本领域熟知的烷基化条件和在此所讨论的条件下进行。该反应的产物可以是化合物2或化合物3，即该反应可以根据需要按一罐法进行或分两步进行。
步骤3说明如果需要根据流程A的讨论可以进行J基团的互变。步骤4使用试剂，其中例如C代表如上讨论的亲核试剂，C’代表亲电试剂或亲核试剂，像羟基、硫羟基或R6-氨基。可以注意到当m为2时，C’可以独立为亲核试剂或亲电试剂；即当m为2时，各C’基团不必相同。当m为2时，用第二摩尔量的碱处理为技术人员提供了制备化合物5的另外的方法。当C’为羟基、硫羟基或R6-氨基且m为2时，本领域技术人员可以使化合物4在还原条件下与如醛或酮缩合，或者随后进行还原得到本发明的化合物。如上所述，其中m为2的化合物可以按一步(一罐法)制备或按两步法制备，如此使得化学家可以选择相同的试剂(一罐法)或不同的试剂(两步法)。
流程B也说明J中基团、硫的氧化态和氮上的基团即R6基团的互变得到本发明的化合物。这些方法和过程在上述流程A的反应中讨论过。
                        流程C
Figure A9881113001281
流程C说明在此定义的基团D的亲核取代。该反应以与在此讨论的取代反应类似的方法进行。本领域技术人员可以选择硫的氧化态，但是优选亚砜或砜基团，最优选砜。所述取代可以在紧邻羰基的亚甲基反应形成螺杂环基之前或之后进行。
步骤1、2和3也说明尽管该亲核取代可以用一种亲核试剂(Nu)进行，但是可以用本领域技术人员熟知的和在此所示的方法对该反应的产物进行修饰，得到前述定义的基团-A-R-E-Y。
当D为氟时，我们提供对此方法的非限定性说明。所述氟离去基团可以直接被4-三氟甲基苯酚、4-三氟甲氧基苯酚、4-三氟甲硫基苯酚等的阴离子取代从而得到本发明的化合物。这是由化合物4开始的一罐法。其它包括在-A-R-E-Y中的化合物可以通过用氨取代氟离去基团得到胺、然后通过在此讨论的方法用如4-三氟甲基苯甲酰氯进行酰化从而形成另一种本发明的化合物来制备。
根据本领域技术人员所需或需要，在这些流程的各步骤中可以对化合物的R6官能度进行改变和/或作进一步的修饰以制备本发明的化合物。已经提及了双重目的的官能团如短期的或长期的保护基团转化为其它的R6基团的互变。许多其它常规的和/或有用的转化(包括合成中间体的制备)是本领域非常熟知的。此类转化或反应的数种非限定性实例包括：还原；亲核置换/取代反应；羧酸或磺酸、酰胺、酯、酰卤、混合酐等的交换或制备；亲电置换/取代反应；氧化；环/链转化、开环反应、包括那些涉及磺酰基或羰基和/或涉及被一个或两个这些基团影响的碳-氢键的缩合反应。制备方法的选择或本发明化合物的转化方法以及反应的顺序可由技术人员制定。因此预期某一具体的顺序或方法将被证明是不必要的，可以选择和使用其它顺序或方法。这其中包括在一步法中用会聚(convergent)抑制剂策略选择制备/加入基团或者根据逐步策略制备最终的R6基团。
因此，一般而言，如本领域技术人员所熟知，原料和反应条件的选择可以改变。但通常而言，单套条件是非限定性的，因为根据需要可以进行改变。也根据所需选择条件以适合具体的目的，如小规模制备或大规模制备。但是在任何一种情况下，通常将不太安全或环境上不太可靠的原料或试剂的使用减至最小。此类原料的实例包括重氮甲烷、乙醚、重金属盐、二甲硫、氯仿、苯等。
如果需要这些反应可以在干燥的惰性环境如氮气或氩气环境下进行。本领域技术人员已知的选择的反应可以在干燥环境下例如干燥空气下进行，而其它的合成步骤例如酸水溶液或碱水溶液的酯或酰胺水解可以在实验室空气下进行。此外，这些合成的部分过程可以在压力装置中，在高于常压、等于常压或低于常压下进行。使用此类装置可以帮助控制反应物气体如氢、氨、三甲胺、甲胺、氧等，并且该装置也可以防止在反应过程中空气或湿气的进入。该方面的讨论并不是全面的，因为可以容易的注意到其它的或另外的方法、条件、反应或体系可以由普通的化学技术人员发现并使用。
这些反应通常在惰性环境例如氮气或氨气下、在约-25℃至溶剂回流温度下进行。根据试剂和其它的条件，溶剂或溶剂混合物可以在很大范围内变化，并可以包括极性或偶极非质子溶剂如下列所述溶剂或这些溶剂的混合物。反应可以在低温下如干冰/丙酮或液氮温度下进行，如果需要可以采用强碱进行像金属化或阴离子形成这类反应。
在某些情况下，胺例如三乙胺、吡啶或其它的非反应性碱可以用作试剂和/或溶剂和/或助溶剂。在某些情况下，在这些流程的这些反应和其它的反应中，可以使用保护基团以维持或保留位于不需要的反应中心的分子的其它部分的基团。技术人员可能想维持或保留的此类基团的实例包括胺、其它的羟基、硫羟基、酸等。此类保护基团可以包括酰基、芳烷基、氨基甲酰基、醚、烷氧基烷基醚、环烷氧基醚、芳烷基、包括三取代的甲硅烷基的甲硅烷基、酯基团等。此类保护基团的实例包括乙酰基、三氟乙酰基、四氢吡喃(THP)、苄基、叔丁氧基羰基(BOC或TBOC)、苄氧基羰基(Z或CBZ)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)或甲氧基乙氧基亚甲基(MEM)。此类保护的化合物的制备以及它们的去除是本领域熟知的。这些保护基团也可以用作本发明的化合物的取代基，这些化合物用作药物而不是用作合成中间体。
许多反应或过程中涉及到碱，这些碱可以作为反应物、试剂、去质子剂、酸清除剂、盐形成剂、溶剂、助溶剂等。可以使用的碱包括例如金属氢氧化物如钠、钾、锂、铯或镁的氢氧化物，氧化物如钠、钾、锂、钙或镁的氧化物，金属碳酸盐如钠、钾、锂、铯、钙或镁的碳酸盐，金属碳酸氢盐如碳酸氢钠或碳酸氢钾，伯(I°)、仲(II°)或叔(III°)有机胺例如烷基胺、芳烷基胺、烷基芳烷基胺、杂环胺或杂芳基胺、氢氧化铵或氢氧化季铵。作为非限定性的实例，此类胺可包括三乙胺、三甲胺、二异丙基胺、甲基二异丙基胺、二氮杂双环壬烷、三苄胺、二甲基苄胺、吗啉、N-甲基吗啉、N，N’-二甲基哌嗪、N-乙基哌啶、1，1，5，5-四甲基哌啶、二甲基氨基吡啶、吡啶、喹啉、四甲基乙二胺等。氢氧化铵(通常由胺和水制备)的非限定性实例可以包括氢氧化铵、三乙基氢氧化铵、三甲基氢氧化铵、甲基二异丙基氢氧化铵、三苄基氢氧化铵、二甲基苄基氢氧化铵、氢氧化吗啉鎓、N-甲基氢氧化吗啉鎓、N，N’-二甲基氢氧化哌嗪鎓、N-乙基氢氧化哌啶鎓等。作为非限定实例，氢氧化季铵可以包括四乙基氢氧化铵、四甲基氢氧化铵、二甲基二异丙基氢氧化铵、苄基甲基二异丙基氢氧化铵、甲基二氮杂双环壬基氢氧化铵、甲基三苄基氢氧化铵、N，N-二甲基氢氧化吗啉鎓、N，N，N’，N’-四甲基氢氧化哌嗪鎓和N-乙基-N’-己基氢氧化哌啶鎓等。
金属氢化物、氨化物或醇化物例如氢化钙、氢化钠、氢化钾、氢化锂、氢化铝、二异丁基氢化铝(DIBAL)、甲醇钠、叔丁醇钾、乙醇钙、乙醇镁、氨化钠、二异丙基氨化钾等也是适当的试剂。有机金属去质子试剂例如烷基或芳基锂试剂像甲基锂、苯基锂、叔丁基锂、乙炔化锂或丁基锂，格利雅试剂例如甲基溴化镁或甲基氯化镁、有机镉试剂例如二甲基镉等也可以用作碱使盐形成或催化反应。季铵氢氧化物或混合盐也可以用于帮助相转移偶合或用作相转移试剂。药学上可接受的碱可以与酸反应形成本发明的药学上可接受的盐。也应该注意到旋光活性的碱可以用于制备旋光活性的盐，该盐可以用于旋光拆分。
一般而言，反应介质可以由单一溶剂、同类或不同类的混合溶剂组成，或者用作单一或混合溶剂体系的试剂。这些溶剂可以是质子溶剂、非质子溶剂或偶极非质子溶剂。质子溶剂的非限定性实例包括水、甲醇(MeOH)、变性乙醇或95％纯的乙醇或无水乙醇、异丙醇等。一般而言，非质子溶剂包括丙酮、四氢呋喃(THF)、二氧六环、乙醚、叔丁基甲基醚(TBME)、芳族类如二甲苯、甲苯或苯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、三氯乙烷、二氯甲烷、二氯乙烯(EDC)、己烷、庚烷、异辛烷、环己烷等。偶极非质子溶剂包括化合物如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、乙腈、DMSO、六甲基磷酰胺(HMPA)、硝基甲烷、四甲基脲、N-甲基吡咯烷酮等。可以用作溶剂或用作混合溶剂体系部分的试剂的非限定实例包括有机或无机一元或多元质子酸或碱，例如盐酸、磷酸、硫酸、乙酸、甲酸、柠檬酸、琥珀酸、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉、哌啶、吡嗪、哌嗪、吡啶、氢氧化钾、氢氧化钠、醇或胺以制备用于制备本发明产物等的酯或酰胺或硫醇。
在此的本发明的化合物的制备可能需要将氮或硫氧化为N-氧化物衍生物或亚砜或砜。该方法的试剂包括(非限定性实例)过一硫酸盐(OXONE_)、过氧化氢、间-氯代过苯甲酸、过苯甲酸、过乙酸、过乳酸、叔丁基过氧化物、次氯酸叔丁酯、次氯酸钠、次氯酸(hypochlorousacid)、偏过碘酸钠、高碘酸等，较弱的试剂在砜和亚砜的制备中最有用。可以选择纯的或混合的质子、非质子、偶极非质子溶剂，如甲醇/水。
所述氧化反应可以在约-78℃至约50℃温度下进行，一般选择-10℃至约40℃的温度。最好用一个当量的氧化剂制备亚砜。在采用更活性的氧化剂(但不是必需的)的情况下，可以需要在惰性气体环境下并对溶剂脱气或不脱气下进行这些反应。应该注意到硫化物氧化为砜的反应可以根据化学家的需要采用一步法进行或采用经由亚砜的两步法进行。
还原反应是本领域熟知的方法，有用的方法为氢化反应。在此情况下(催化还原)，可以存在金属催化剂如Rh、Pd、Pt、Ni等，可以含有或者不含有另外的载体如炭、碳酸钡等。根据需要溶剂可以为质子或非质子的纯溶剂或混合溶剂。所述还原反应可以在常压至多个大气压下进行，在本领域熟知的特殊的氢化设备中优选每平方英寸约40磅(psi)的压力或很高的压力。
胺或活性的亚甲基化合物的还原烷基化反应也是制备化合物的有用的方法。此类烷基化反应可以在上述的还原氢化条件下进行，如采用醛或酮。氢负离子转移试剂如氰基硼氢化钠、氢化铝、氢化铝锂、硼烷、硼氢化钠、二异丁基氢化铝等也是还原烷基化反应的有用的试剂。可以以类似的方式还原酰基得到取代的胺。
烷基化碳或氮的另外的方法是直接进行烷基化。如本领域所熟知，可以通过用碱处理含有至少一个氢的活性炭从而形成相应的阴离子、加入亲电试剂并使SN2反应进行来进行此类烷基化反应。用类似的方式处理待烷基化的胺，但是不需要去质子化。亲电试剂包括卤素衍生物、磺酸酯、环氧化物等。
烷基化反应采用的碱和溶剂是上述所讨论的那些。优选的碱为位阻的碱以使其与所述亲电试剂的竞争减至最小。另外优选的碱为金属氢化物、氨化物阴离子或有机金属碱如正丁基锂。所讨论的溶剂、溶剂混合物或溶剂/试剂混合物是令人满意的，但是优选种类的实例包括非质子或偶极非质子溶剂如丙酮、乙腈、DMF等。
酸可以用于各种合成的多种反应中。例如，去除THP保护基团从而得到异羟肟酸。所述酸可以是一-、二-或三-质子有机或无机酸。酸的实例包括盐酸、磷酸、硫酸、乙酸、甲酸、柠檬酸、琥珀酸、氢溴酸、氢氟酸、碳酸、亚磷酸、对-甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、二氟乙酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸、2，6-二甲基苯磺酸、三氯乙酸、硝基苯甲酸、二硝基苯甲酸、三硝基苯甲酸等。它们也可以为Lewis酸如氯化铝、三氟化硼、五氟化锑等。在质子溶剂中也可以使用酸以便水解酯、酰胺等以及催化交换反应。
保护为酯或酰胺的羧酸向异羟肟酸或异羟肟酸衍生物(如O-芳基烷基醚或O-环烷氧基烷基醚)的转化是有用的。在使用羟胺的情况下，于室温或高于室温下、在溶剂或溶剂混合物(通常为质子或部分质子溶剂如上述所列的那些)中，用一个或多个当量的羟胺盐酸盐处理酯或酰胺可以直接得到异羟肟酸。该交换反应可通过加入另外的酸进行进一步的催化。或者，可以使用碱如用作溶剂的醇的盐(像甲醇中的甲醇钠)来在位由羟胺盐酸盐形成羟胺，其可进行与酯或酰胺的交换。如上所述，交换可以用保护的羟胺如四氢吡喃基羟胺(THPONH2)、苄基羟胺(BnONH2)等来进行，在此情况下化合物如流程A、B和C所示的化合物即四氢吡喃基(THP)或苄基(Bn)异羟肟酸衍生物为产物。需要时如在所述分子的另一部分进行进一步转化后或储存后去除保护基团，如根据本领域已知的标准方法如根据上述进行THP基团的酸水解或者用氢和金属催化剂如钯、铂、钯炭或镍还原去除苄基。
在R20为羟基的情况下，即当所述中间体为羧酸时，可以使用标准的偶合反应。例如，可以将所述酸转化为酰氯、混合酐或活化的酯如羟基苯并三唑，然后在与所述氮酰化的化合物非竞争性的碱的存在下用羟胺或保护的羟胺处理。这与上述讨论的产物是相同的。该性质的偶合是本领域并且特别是肽和氨基酸化学领域所熟知的。
在此的本发明的化合物可能具有一个或多个不对称碳原子，并且因此能够以旋光异构体、对映体、非对映异构体形式存在以及以外消旋或非外消旋混合物形式存在。化合物也可以以其它的异构体形式存在，例如以邻位、间位和对位异构体、顺式和反式异构体、顺和反异构体、E和Z异构体、互变异构体、α和β异构体、轴向和平伏异构体和由于位阻旋转产生的异构体形式存在。在哺乳动物或受试体系中一种异构体可以与另一种异构体处于平衡状态。正如本领域所熟知，此类化合物也可以与溶剂或水作为异构体平衡体系存在(如水合酮或醛)。所有这些异构体均包括在本发明化合物内。
上述的化学反应一般均以适用于本发明化合物制备的最广泛的意义上公开。这些反应偶尔可能不适用于包括在公开的范围内的每个化合物。对于这种情况下的化合物本发明的技术人员可以很容易理解。在所有此种情况下，任何一个反应均可以通过本领域技术人员进行常规的修改成功地进行，如通过适当保护干扰基团、通过改变为另外的常规试剂、通过对反应条件的常规修改等，或者其它在此公开的反应或非常规的方法也适用于制备本发明的相应的化合物。流程1
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流程2
流程3
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流程4
流程5
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流程12
流程13以类似的方法，制备下列类似物。
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流程14
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流程19
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下列表1-表150给出数个设计的芳族砜异羟肟酸抑制剂化合物或说明取代基的结构式。每组化合物可以用通式说明，并列出一系列构成各种取代基的优选的部分或基团，所述取代基可以连接的位置清楚地示于通式的结构中。取代基符号例如R1、R2和R3如每个表中所示，并一般不是前述所用的那些。取代基中所示的一个或两个键(波浪线)表明在介绍的化合物中各自连接的位置。该体系在化学信息领域是熟知的并广泛用于科学出版物和论文中。例如，在表2中，R1和R2与它们所连接的原子一起为具有可取代该表的其余部分所示的R1和R2的结构本体的可变基团。表1
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表150
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所述抑制剂化合物可以用于治疗宿主哺乳动物例如小鼠、大鼠、家兔、狗、马、灵长类如猴子、黑猩猩或人类与病理基质金属蛋白酶活性相关的疾病。
金属蛋白酶抑制剂化合物也可以用于治疗可以被金属蛋白酶TNF-α转化酶活性影响的疾病。此类疾病的实例为休克和脓毒症急性期反应、凝结反应、出血和心血管作用、发热和炎症、厌食和恶病质。
在治疗与病理基质金属蛋白酶活性有关的疾病时，MMP抑制剂化合物可以以无机酸或有机酸衍生的胺盐的形式使用。实例性盐包括(但不限于)下列：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐(camphorate)、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酯酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和十一烷酸盐。
而且，含有碱性氮的基团可以用如下列的试剂季铵化：如低级烷基卤化物像甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯像二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯；长链卤化物如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基和苯乙基的溴化物等以增加水溶性。因此可以根据所需获得水溶性或油溶性或可分散的产物。可以通过将碱性化合物与所需的酸混合形成所述盐。
其它为酸的在本发明中有用的化合物也可以形成盐。其实例包括碱金属或碱土金属盐例如钠盐、钾盐、钙盐或镁盐或与有机碱形成的盐或碱性季铵盐。
在某些情况下，所述盐也可以在本发明化合物的分离、纯化或拆分中用作助剂。
以单剂量或分剂量给予宿主哺乳动物的总的日剂量可以为如0.001-30mg/kg体重/天，更通常为0.01-10mg。剂量单位组合物可以含有此量或多个分剂量组成日剂量。可以以多个分剂量每日给予适当的剂量。根据开此药的医师的要求，每日的多个剂量也可以增加总日剂量。
可以根据多种因素包括病人的疾病类型、年龄、体重、性别、饮食和医疗状况、疾病的严重程度、给药途径、药理因素如使用的具体化合物的活性、效力、药代动力学和毒性作用、是否使用药物传递体系以及是否作为联合给药的部分给予化合物来选择采用本发明化合物和/或组合物治疗疾病的剂量方案。因此，实际使用的剂量方案可以在很大范围内变化，因此可以偏离上述优选的剂量方案。
本发明的化合物可以制成药用组合物。然后将此组合物经口、胃肠外、吸入喷雾、直肠或局部以单位制剂给药，该单位制剂含有常规的非毒性药学上可接受的载体、辅助剂和所需的溶媒。局部给药也可以包括透皮给药如透皮贴剂或离子电渗装置。在此所用术语胃肠外包括皮下注射、静脉、肌内、胸骨内注射或输注技术。药物制剂在如Hoover，John E.的 Remington’s Pharmaceutical Sciences(MackPublishing Co.，Easton，Pennsylvania；1975)中和Liberman，H.A和Lachman，L编辑， Pharmaceutical Dosage Forms(Marcel Decker，NewYork，N.Y.，1980)中讨论。
注射用制剂例如无菌注射水溶液或油悬浮液可以根据已知的技术用适当的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌注射制剂也可以为在非毒性胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射液或悬浮液，如在1，3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的溶媒和溶剂包括水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油是常常使用的溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸也可以用于注射剂的制备中。二甲基乙酰胺、表面活性剂包括离子和非离子洗涤剂、聚乙二醇也可以使用。溶剂和润湿剂的混合物如上述讨论的那些的混合物也是有用的。
通过将药物与适当的非刺激性赋形剂例如可可油、合成的甘油一酯、甘油二酯或甘油三酯、脂肪酸和聚乙二醇混合可以制备供药物直肠给药的栓剂，所述栓剂在室温为固体，但是在直肠温度为液体，因此可以在直肠融化并释放药物。
口服给药的固体剂型可以包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，通常将本发明的化合物与一种或多种适合所指定途径给药的辅助剂混合。如果口服给药，则可将本发明的芳族砜异羟肟酸酯抑制剂化合物与乳糖、蔗糖、淀粉、链烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，然后压片或装填入胶囊供方便给药。此类胶囊剂或片剂可以含有控释制剂，以活性化合物在羟丙基甲基纤维素中分散体形式提供。当为胶囊剂、片剂和丸剂时，这些剂型也可以包括缓冲剂例如柠檬酸钠、碳酸镁或碳酸钙或碳酸氢镁或碳酸氢钙。片剂和丸剂可以另外用肠包衣物制备。
在用于治疗时，胃肠外给药的制剂可以为水溶性或非水溶性等渗无菌注射溶液或悬浮液的形式。这些溶液和悬浮液可以由具有一种或多种用于口服给药制剂中的上述载体或稀释剂的无菌粉末或颗粒制备。可以将本发明的芳族砜异羟肟酸酯抑制剂化合物溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苄醇、氯化钠和/或各种缓冲剂中。其它的辅助剂以及给药方式是药学领域人所共知的。
口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂，它们含有本领域常用的惰性稀释剂例如水。此类组合物也可以含有辅助剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
可以与载体物质混合生产单位剂型的活性成分的量根据所治疗的哺乳动物宿主和给药的特定方式变化。
实施本发明的最佳模式
无须进一步说明，相信本领域技术人员根据上面描述可以充分利用本发明。因此下列优选的具体的实施方案仅仅用于说明本发明，而不以任何方式限制该公开的其余内容。
实施例1：N-羟基-2-[(4-苯氧基苯基)磺酰基]乙酰胺的制备
Figure A9881113003051
部分A：向冷却至0℃的3-溴丙酮酸水合物(1.95g，11.7mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入4-(苯氧基)苯硫醇(2.35g，11.7mmol)。将该溶液搅拌15分钟，接着真空浓缩。使残留物分配于乙酸乙酯和水之间，经硫酸镁干燥有机层。真空浓缩，得到为黄色固体的粗品硫化物，将其不经进一步纯化使用。
部分B：向冷却至0℃的部分A的粗品硫化物(1.2g，＜2.6mmol)的甲醇/水溶液中加入Oxone_(3.5g，5.72mmol)。将该溶液搅拌1小时，随后过滤去除过量的Oxone_。浓缩滤液，将残留物溶于乙酸乙酯中，用饱和的碳酸氢钠和饱和的氯化钠洗涤，经硫酸镁干燥。真空浓缩后，将产生的残留物溶于甲醇中，加入亚硫酰氯(1.9ml，26mmol)。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为固体的所述砜(350mg，44％)。C15H14O5S的MS(CI)MH+计算值：307。实测值：307 。
部分C：向所述砜(350mg，1.1mmol)的甲醇(2ml)和四氢呋喃(THF，2ml)溶液中加入50％的羟胺水溶液(1ml)。将该溶液搅拌过夜。用乙酸乙酯研磨，得到为白色固体的目标化合物(270mg，77％)。HPLC纯度：＞97％。C14H13NO5S的MS(CI)MH+计算值：308。实测值：308。
实施例2：N-羟基-2-甲基-2-[(4-苯氧基苯基)磺酰基]丙酰胺的制备
Figure A9881113003061
部分A：向冷却至0℃的4-(苯氧基)苯硫醇(3.8g，18.8mmol)的甲醇(60ml)溶液中加入溴代乙酸叔丁酯(2.8ml，18.8mmol)和三乙胺(2.6ml，19.0mmol)。将该溶液搅拌30分钟，然后真空浓缩。使残留物分配于乙酸乙酯和水之间，用饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩，得到为油状物的所述硫化物。用15分钟向所述硫化物的二氯甲烷(85ml)溶液中加入间-氯过苯甲酸(13.8g，43.2mmol)。于室温下将该溶液搅拌2小时。加入亚硫酸钠水溶液骤冷该反应物。30分钟后，通过Celite_过滤该溶液。用25％羟胺水溶液、1N HCl和饱和的氯化钠洗涤滤液，经硫酸镁干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为白色固体的所述砜(4.0g，68％)。
部分B：向冷却至0℃的部分A的所述砜(3.2g，9.2mmol)的四氢呋喃(65ml)溶液中加入氢化钠(730mg的60％的矿物油分散液，18.4mmol)。10分钟后，滴加甲基碘(2.28ml，36.8mmol)，于室温下将该混合物搅拌18小时。用水骤冷该反应物，真空浓缩。用乙酸乙酯稀释含水残留物，用水洗涤有机相并经硫酸钠干燥。真空浓缩，得到为灰白色固体的二甲基化合物(3.2g，92％)。HPLC纯度：95％。
部分C：向部分B的二甲基化合物(3.2g，8.5mmol)的苯甲醚(10ml)溶液中加入三氟乙酸(30ml)，将该溶液搅拌30分钟。真空浓缩、接着研磨(乙醚)，得到为白色固体的所述酸(750mg，28％)。HPLC纯度：99％。C16H16O5S的MS(CI)MH+计算值：321。实测值：321。
部分D：向部分C的酸(723mg，2.26mmol)的二甲基甲酰胺(DMF，4.5ml)溶液中加入N-羟基苯并三唑水合物(HOBT，366mg，2.71mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC，476mg，2.49mmol)。于室温下搅拌该溶液1小时后，加入50％的羟胺水溶液(0.40ml，6.8mmol)。15分钟后，使该溶液分配于乙酸乙酯和水之间。用水和饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。反相层析(硅胶，乙腈/水)，得到为白色泡沫状物的目标化合物(434mg，57％)。HPLC纯度：99％。C16H17NO5O的MS(CI)M+Li+计算值：342。实测值：342。
实施例3：4-[(羟氨基)羰基]-4-[(苯氧基苯基)-磺酰基]-1-哌啶甲酸的1，1-二甲基乙基酯的制备
Figure A9881113003081
部分A：将4-(苯氧基)苯硫醇(2.03g，10.0mmol)的二甲基亚砜(DMSO，20ml)溶液加热至65℃5小时。于室温下将该溶液保持18小时。用乙酸乙酯萃取该溶液，用水和饱和的氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩，得到为黄色油状物的二硫化物(2.3g，定量产率)。
部分B：用20分钟向异哌啶甲酸乙酯(15.7g，0.1mol)的四氢呋喃(100ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(21.8g，0.1mol)的四氢呋喃(5ml)溶液。于室温下将该溶液搅拌过夜并真空浓缩，得到淡色油状物。通过硅胶(7∶3 乙酸乙酯/己烷)过滤该油状物并真空浓缩，得到为澄清无色油状物的BOC-哌啶化合物(26.2g，定量产率)。
部分C：向冷却至-78℃的二异丙基胺(2.8ml，20mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液中滴加正丁基锂(12.5ml，20mmol)。15分钟后，滴加在四氢呋喃(10ml)中的部分B的BOC-哌啶化合物(2.6g，10mmol)。1.5小时后，将该溶液冷却至-60℃，加入在四氢呋喃(7ml)中的部分A的二硫化物(2.0g，10mmol)。于室温下将该溶液搅拌2小时。用水稀释该溶液，用乙酸乙酯萃取。用水和饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为油状物的硫化物(1.8g，40％)。
部分D：向冷却至0℃的部分C的硫化物(1.8g，3.95mmol)的二氯甲烷(75ml)溶液中加入间-氯过苯甲酸(1.7g，7.9mmol)。将该溶液搅拌1.5小时，随后用水稀释，用二氯甲烷萃取。用10％硫酸钠、水和饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为固体的砜(1.15g，59％)。
部分E：向部分D的砜(800mg，1.63mmol)的四氢呋喃(9ml)和乙醇(9ml)溶液中加入氢氧化钠(654mg，16.3mmol)的水(3ml)溶液。于65℃将该溶液加热18小时。真空浓缩该溶液，将残留物溶于水中。用2N HCl酸化至pH为4后，用乙酸乙酯萃取该溶液，用饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩，得到为白色泡沫状物的所述酸(790mg，定量产率)。C23H27NO7S的分析计算值：C，59.86；H，5.90；N，3.04；S，6.95。实测值：C，59.49；H，6.37；N，2.81；S，6.59。
部分F：向部分G的酸(730mg，1.58mmol)的二甲基甲酰胺(9ml)溶液中加入HOBT(256mg，1.90mmol)，接着加入EDC(424mg，2.21mmol)、4-甲基吗啉(0.521ml，4.7mmol)和50％羟胺水溶液(1.04ml，15.8mmol)。将该溶液搅拌20小时，再加入N-羟基苯并三唑水合物(256mg)、EDC(424mg)和50％羟胺水溶液(1.04ml)。再搅拌24小时后，用水稀释该溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。反相层析(硅胶，乙腈/水)，得到为白色固体的目标化合物(460mg，61％)。HPLC纯度：＞99％。C23H28N2O7S的分析计算值：C，57.97；H，5.92；N，5.88；S，6.73。实测值：C，57.95；H，6.02；N，5.81；S，6.85。
实施例4：N-羟基-4-[(4-苯氧基苯基)磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
部分A：将4-(苯氧基)苯硫醇(2.03g，10.0mmol)的二甲基亚砜(20ml)溶液加热至65℃ 5小时。于室温下将该溶液保持18小时。用乙酸乙酯萃取该溶液，用水和饱和的氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩，得到为黄色油状物的二硫化物(2.3g，定量产率)。
部分B：用20分钟向异哌啶甲酸乙酯(15.7g，0.1mol)的四氢呋喃(100ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(21.8g，0.1mol)的四氢呋喃(5ml)溶液。于室温下将该溶液搅拌过夜并真空浓缩，得到淡色油状物。通过硅胶(硅胶，乙酸乙酯/己烷)过滤该油状物并真空浓缩，得到为澄清无色油状物的BOC-哌啶化合物(26.2g，定量产率)。
部分C：向冷却至-78℃的二异丙基胺(2.8ml，20mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液中滴加正丁基锂(12.5ml，20mmol)。15分钟后，滴加在四氢呋喃(10ml)中的部分B的BOC-哌啶化合物(2.6g，10mmol)。1.5小时后，将该溶液冷却至-60℃，加入在四氢呋喃(7ml)中的部分A的二硫化物(2.0g，10mmol)。于室温下将该溶液搅拌2小时。用水稀释该溶液，用乙酸乙酯萃取。用水和饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为油状物的硫化物(1.8g，40％)。
部分D：向冷却至0℃的部分C的硫化物(1.8g，3.95mmol)的二氯甲烷(75ml)溶液中加入间-氯过苯甲酸(1.7g，7.9mmol)。将该溶液搅拌1.5小时，随后用水稀释，用二氯甲烷萃取。用10％亚硫酸钠、水和饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为固体的砜(1.15g，59％)。
部分E：向部分D的砜(800mg，1.63mmol)的四氢呋喃(9ml)和乙醇(9ml)溶液中加入氢氧化钠(654mg，16.3mmol)的水(3ml)溶液。于65℃将该溶液加热18小时。真空浓缩该溶液，将残留物溶于水中。用2N HCl酸化至pH为4后，用乙酸乙酯萃取该溶液，用饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩，得到为白色泡沫状物的所述酸(790mg，定量产率)。C23H27NO7S的分析计算值：C，59.86；H，5.90；N，3.04；S，6.95。实测值：C，59.49；H，6.37；N，2.81；S，6.59。
部分F：向部分G的酸(730mg，1.58mmol)的二甲基甲酰胺(9ml)溶液中加入HOBT(256mg，1.90mmol)，接着加入EDC(424mg，2.21mmol)、4-甲基吗啉(0.521ml，4.7mmol)和50％羟胺水溶液(1.04ml，15.8mmol)。将该溶液搅拌20小时，再加入HOBT(256mg)、EDC(424mg)和50％羟胺水溶液(1.04ml)。再搅拌24小时后，用水稀释该溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。反相HPLC(乙腈/水)，得到为白色固体的异羟肟酸酯(460mg，61％)。HPLC纯度：＞99％。C23H28N2O7S的分析计算值：C，57.97；H，5.92；N，5.88；S，6.73。实测值：C，57.95；H，6.02；N，5.81；S，6.85。
部分G：向冷却至0℃的部分F的异羟肟酸酯(385mg，0.808mmol)的乙酸乙酯(25ml)溶液中通入HCl气体5分钟。放置30分钟后，真空浓缩该溶液。用乙醚研磨，得到为白色固体的目标化合物(330mg，定量产率)。C18H20N2O5S的MS(CI)MH+计算值：377，实测值：377。C18H20N2O5S的HRMS计算值：377.1171，实测值：377.1170。C18H20N2O5S·1.1 HCl·0.25H2O的分析计算值：C，51.35；H，5.17；N，6.65；S，7.62；Cl，9.26。实测值：C，51.58；H，5.09；N，6.55；S，8.02；Cl，9.09。
实施例5：(E)N-羟基-2-[(4-苯氧基苯基)磺酰基]-3-苯基-2-丙烯酰胺的制备
部分A：向冷却至0℃的4-(苯氧基)苯硫醇(5.00g，24.7mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入溴代乙酸叔丁酯(3.99ml，24.7mmol)。加入三乙胺(3.60ml，25.8mmol)后，将该溶液搅拌40分钟。真空浓缩该溶液，将产生的残留物溶于乙酸乙酯中，用水和饱和的氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥。真空浓缩，得到为油状物的硫化物(7.9g，定量产率)。
部分B：向部分A的硫化物(7.9g，24.7mmol)的甲醇(180ml)和水(20ml)溶液中加入Oxone_(38.4g，62.5mmol)，将该混合物搅拌22小时。用2.5N NaOH将该混合物碱化至pH为4，倾出去除不溶性盐。将倾出液浓缩至一半体积，使其分配于乙酸乙酯和水之间。用水和饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为黄色固体的砜(5.79g，67％)。
部分C：向部分B的砜(2.5064g，7.20mmol)和苯甲醛(0.748ml，7.36mmol)的苯(20ml)溶液中加入乙酸(0.15ml)和哌啶(0.05ml)。将该溶液回流2小时，通过迪安-斯达克榻分水器收集浓缩物。再回流1.5小时后，使该溶液冷至室温并搅拌18小时。用乙酸乙酯稀释该溶液，用水和饱和的氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，接着研磨(乙醚/己烷)，得到为白色固体的不饱和砜(1.97g，73％)。HPLC纯度：＞98％。
部分D：向部分C的不饱和的砜(0.5053g，1.16mmol)溶液中通入HCl气体1小时。真空浓缩该溶液，使残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，经硫酸钠干燥。真空浓缩，得到为油状物的酸(0.41g，93％)。
部分E：向部分D的酸(461mg，1.21mmol)的溶液中加入亚硫酰氯(3.0ml)，将该溶液加热至100℃ 1小时。真空浓缩，得到为琥珀色油状物的酰氯(380mg，79％)。
部分F：向部分E的酰氯(380mg，0.95mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入50％羟胺水溶液(l.7ml，9.5mmol)。于0℃将该溶液搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释该溶液，用水和饱和的氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥。反相层析(硅胶，乙腈/水)，接着研磨(乙醚/己烷)，得到为白色固体的目标化合物(131mg，35％)。HPLC纯度：＞97％。
实施例6：N-羟基-4-[(4-苯氧基苯基)磺酰基]-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
Figure A9881113003131
部分A：将4-(苯氧基)苯硫醇(2.03g，10.0mmol)的二甲基亚砜(20ml)溶液加热至65℃ 5小时。于室温下将该溶液保持18小时。用乙酸乙酯萃取该溶液，用水和饱和的氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩，得到为黄色油状物的二硫化物(2.3g，定量产率)。
部分B：用20分钟向异哌啶甲酸乙酯(15.7g，0.1mol)的四氢呋喃(100ml)溶液中滴加二碳酸二叔丁酯(21.8g，0.1mol)的四氢呋喃(5ml)溶液。于室温下将该溶液搅拌过夜并真空浓缩，得到淡色油状物。通过硅胶(乙酸乙酯/己烷)过滤该油状物并真空浓缩，得到为澄清无色油状物的BOC-哌啶化合物(26.2g，定量产率)。
部分C：向冷却至-78℃的二异丙基胺(2.8ml，20mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液中滴加正丁基锂(12.5ml，20mmol)。15分钟后，滴加在四氢呋喃(10ml)中的部分B的BOC-哌啶化合物(2.6g，10mmol)。1.5小时后，将该溶液冷却至-60℃，加入在四氢呋喃(7ml)中的部分A的二硫化物(2.0g，10mmol)。于室温下将该溶液搅拌2小时。用水稀释该溶液，用乙酸乙酯萃取。用水和饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为油状物的硫化物(1.8g，40％)。
部分D：向冷却至0℃的部分C的硫化物(1.8g，3.95mmol)的二氯甲烷(75ml)溶液中加入间-氯过苯甲酸(1.7g，7.9mmol)。将该溶液搅拌1.5小时，随后用水稀释，用二氯甲烷萃取。用10％硫酸钠、水和饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为固体的砜(1.15g，59％)。
部分E：向冷却至0℃的部分D的砜(3.56g，7.0mmol)的乙酸乙酯(100ml)溶液中通入HCl气体5分钟。真空浓缩，接着用乙醚研磨，得到为白色固体的所述胺盐酸盐(3.5g，定量产率)。C20H23NO5S的MS(CI)MH+计算值：390。实测值：390。
部分F：向部分E的胺盐酸盐(2.6g，6mmol)和碳酸钾(1.66g，12mmol)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入炔丙基溴(892mg，6mmol)，于室温下将该溶液搅拌4小时。用水稀释该溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和的氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为白色固体的炔丙基胺(2.15g，82％)。
部分G：向部分F的炔丙基胺(2.15g，5mmol)的四氢呋喃(30ml)和乙醇(30ml)溶液中加入氢氧化钠(2.0g，50mmol)，于65℃将该溶液加热48小时。真空浓缩该溶液，将含水残留物酸化至pH值为5。真空过滤产生的沉淀，得到为白色固体的酸(2.04g，定量产率)。
部分H：向部分G的酸(559mg，1.4mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三乙胺(0.585ml，4.2mmol)和50％羟胺水溶液(0.925ml，14.0mmol)，接着加入溴代三(吡咯烷基)六氟磷酸鏻(PyBroP_，718mg，1.54mmol)。于室温下将该溶液搅拌4小时。用水稀释该溶液，用二氯甲烷萃取。用饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。反相层析(硅胶，乙腈/水)，得到为白色固体的异羟肟酸酯(140mg，25％)。C21H22N2O5S的分析计算值：C，60.85；H，5.37；N，6.76；S，7.74。实测值：C，60.47；H，5.35；N，6.61；S，7.46。
部分I：向冷却至0℃的部分H的异羟肟酸酯(121mg，0.292mmol)的甲醇(2ml)溶液中加入在甲醇(1ml)中的乙酰氯(0.228ml，0.321mmol)。于室温下搅拌30分钟后，于氮气流下浓缩该溶液。用乙醚研磨，得到为白色固体的目标化合物(107mg，81％)。C21H22N2O5S·HCl·0.3H2O的分析计算值：C，55.27；H，5.21；N，6.14。实测值：C，54.90；H，5.37；N，6.07。
实施例7：N-[4-[[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]磺酰基]苯基]苯甲酰胺的制备
部分A：向冷却至0℃的2-(4-氨基苯硫基)乙酸(20.00g，0.109mmol)的甲醇(100ml)悬浮液中滴加亚硫酰氯(24.0ml，0.327mmol)。再加入甲醇(100ml)，将该悬浮液加热至回流2小时。真空浓缩该溶液，将残留物溶于水中，用饱和的碳酸氢钠中和。用乙酸乙酯萃取水层，用饱和的氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥。真空浓缩，得到为深紫色油状物的甲基酯(22.75g，定量产率)。HPLC纯度：99％。
部分B：向部分A的甲基酯(5.00g，25.35mmol)和三乙胺(7.07ml，50.70mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入苯甲酰氯(3.24ml，27.89mmol)，于室温下将该溶液搅拌2小时。真空浓缩该溶液，使残留物分配于乙酸乙酯、四氢呋喃和水之间。用水和饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。真空浓缩，得到为紫色固体的苯甲酰胺(7.06g，92％)。HPLC纯度：98％。C16H15NO3S的MS(CI)M+Li+计算值：308。实测值：308。
部分C：向冷却至0℃的部分B的苯甲酰胺(4.00g，13.27mmol)的四氢呋喃(100ml)和水(10ml)溶液中加入Oxone_(过一硫酸钾，24.47g，39.81mmol)。于室温下将该淤浆搅拌过夜(约18小时)。过滤该混合物去除过量的Oxone_，真空浓缩滤液。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水和饱和的氯化钠洗涤，然后用硫酸钠干燥。真空浓缩得到为粉色固体的砜(4.11g，93％)。 HPLC纯度：98％。C16H15NO5S的MS(CI)M+Li+计算值：340。实测值：340。
部分D：向部分C的砜(400mg，1.2mmol)的四氢呋喃(9ml)溶液中加入50％羟胺水溶液(5.0ml)。将该溶液搅拌8小时，然后真空浓缩。用热乙醚研磨，得到为灰白色固体的目标化合物(348mg，78％)。HPLC纯度：97％。C17H14N2O5S的MS(CI)MH+计算值：335。实测值：335。
实施例8：N-[4-[[2-(羟氨基)-2-氧代-1-(哌啶-4-基)乙基]磺酰基]苯基]-苯甲酰胺一盐酸盐的制备
部分A：向冷却至0℃的二乙醇胺(22.16g，0.211mol)的THF(100ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(46.0g，0.211mol)，于室温下将该溶液搅拌20小时。真空浓缩该溶液，通过硅胶垫过滤产生的残留物(5％甲醇/95％二氯甲烷)，得到为澄清油状物的二醇(45.06g，定量产率)。C9H19O4S的MS(CI)MH+计算值：206。实测值：206。
部分B：向冷却至0℃的2-(4-氨基苯硫基)乙酸(20.00g，0.109mmol)的甲醇(100ml)悬浮液中滴加亚硫酰氯(24.0ml，0.327mmol)。再加入甲醇(100ml)后，将该悬浮液加热至回流2小时。真空浓缩该混合物，将残留物溶于水中，用饱和的碳酸氢钠中和。用乙酸乙酯萃取水层，用饱和的氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥。真空浓缩，得到为深紫色油状物的甲基酯(22.75g，定量产率)。HPLC纯度：99％。
部分C：向部分B的甲基酯(5.00g，25.35mmol)和三乙胺(7.07ml，50.70mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入苯甲酰氯(3.24ml，27.89mmol)，于室温下将该溶液搅拌2小时。真空浓缩该溶液，使残留物分配于乙酸乙酯、四氢呋喃和水之间。用水和饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。真空浓缩，得到为紫色固体的苯甲酰胺(7.06g，92％)。HPLC纯度：98％。
部分D：向冷却至0℃的部分C的苯甲酰胺(4.00g，13.27mmol)的四氢呋喃(100ml)和水(10ml)溶液中加入Oxone_(24.47g，39.81mmol)。于室温下将该淤浆搅拌过夜(约18小时)。过滤该混合物去除过量的Oxone_，真空浓缩滤液。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水和饱和的氯化钠洗涤，然后用硫酸钠干燥。真空浓缩得到为粉色固体的砜(4.11g，93％)。HPLC纯度：98％。
部分E：向部分A的二醇(1.03g，5.00mmol)和部分D的甲基酯(2.00g，6.00mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液中加入1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(5.05g，20.00mmol)。向该淤浆中加入三甲基膦(20.00ml 1.0M的四氢呋喃溶液，20.00mmol)。于室温下将该混合物搅拌1小时，然后于40℃加热18小时。使该淤浆冷却至室温后加入乙醚，过滤去除不溶性固体。真空浓缩滤液，将产生的残留物溶于乙酸乙酯中，用水和饱和的氯化钠洗涤，然后经硫酸钠干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为黄色固体的哌啶化合物(600mg，24％)。C25H30N2O7S的MS(CI)MH+计算值：503。实测值：503。
部分F：向部分E的哌啶化合物(950mg，1.89mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入硅烷醇钾(970mg，7.56mmol)，于室温下将该溶液搅拌72小时。用水稀释该溶液，用1M HCl酸化至pH为2，用乙酸乙酯萃取。用饱和的氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥。真空浓缩，得到为黄色固体的酸(772mg，84％)。
部分G：向部分F的酸(772mg，1.48mmol)的二甲基甲酰胺(9ml)溶液中加入HOBT(240mg，1.77mmol)、4-甲基吗啉(0.488ml，4.44mmol)、O-四氢吡喃基羟胺(538mg，4.54mmol)和EDC(397mg，2.07mmol)。于室温下将该溶液搅拌2小时。真空浓缩后使残留物分配于乙酸乙酯和水之间。用饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为白色固体的保护的羟胺(608mg，70％)。HPLC纯度：＞99％。
部分H：向部分G的保护的羟胺(596g，1.01mmol)的二氧六环(3ml)和甲醇(1ml)溶液中加入4M HCl的二氧六环溶液(2.50ml，10.14mmol)，于室温下将该溶液搅拌50分钟。用乙醚研磨，得到为白色固体的目标化合物(433mg，98％)。HPLC纯度：98％。C19H21N3O5S的MS(CI)MH+计算值：404。实测值：404。
实施例9：N-羟基-4-[[4-(4-苯硫基)苯基]磺酰基]-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
部分A：用20分钟向异哌啶甲酸乙酯(15.7g，0.1mol)的四氢呋喃(100ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(21.8g，0.1mol)的四氢呋喃(5ml)溶液。于室温下将该溶液搅拌过夜(约18小时)并真空浓缩，得到淡色油状物。通过硅胶(乙酸乙酯/己烷)过滤该油状物并真空浓缩，得到为澄清无色油状物的BOC-哌啶化合物(26.2g，定量产率)。
部分B：将4-氟苯硫酚(50.29g，390mmol)的二甲基亚砜(500ml)溶液加热至65℃ 6小时。用湿冰骤冷该反应物，真空过滤收集产生的固体，得到为白色固体的二硫化物(34.4g，68.9％)。
部分C：向冷却至-50℃的部分A的BOC-哌啶化合物(16g，62mmol)的四氢呋喃(300ml)溶液中加入二异丙基氨化锂(41.33ml，74mmol)，于0℃将该溶液搅拌1.5小时。向该溶液中加入部分B的二硫化物(15.77g，62mmol)，于室温下将产生的溶液搅拌20小时。加入水骤冷该反应物，真空浓缩该溶液。用乙酸乙酯萃取含水残留物，用0.5N氢氧化钾、水和饱和的氯化钠依次洗涤有机层。层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯)，得到为油状物的硫化物(18.0g，75％)。
部分D：向冷却至0℃的部分C的硫化物(16.5g，43mmol)的二氯甲烷(500ml)溶液中加入3-氯过苯甲酸(18.0g，86mmol)，将该溶液搅拌20小时。用水稀释该溶液，用二氯甲烷萃取。用10％亚硫酸钠、水和饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为固体的砜(10.7g，60％)。
部分E：向部分D的砜(10g，24.0mmol)的乙酸乙酯(250ml)溶液中通入HCl气体10分钟，接着于室温下搅拌4小时。真空浓缩，得到为白色固体的胺盐酸盐(7.27g，86％)。
部分F：向部分E的胺盐酸盐(5.98g，17.0mmol)的二甲基甲酰胺(120ml)溶液中加入碳酸钾(4.7g，34.0mmol)，接着加入炔丙基溴(2.02g，17.0mmol)，于室温下将该溶液搅拌4小时。使该溶液分配于乙酸乙酯和水之间，用水和饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为黄色油状物的炔丙基胺(5.2g，86％)。
部分G：向部分F的炔丙基胺的二甲基甲酰胺(15ml)溶液中加入苯硫酚(0.80ml，7.78mmol)和碳酸铯(2.79g，8.56mmol)，将该溶液加热至70℃ 6小时。使该溶液分配于乙醚和水之间。用水和饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为油状物的S-苯氧基苯基化合物(1.95g，56％)。
部分H：向部分G的S-苯氧基苯基化合物(1.81g，4.06mmol)的乙醇(21ml)和水(3.5ml)溶液中加入氢氧化钾(1.37g，24.5mmol)，将该溶液加热至105℃ 4.5小时。用浓盐酸溶液将该溶液酸化至pH值为1并浓缩，得到为黄色残留物的酸(1.82g)，将其不经另外的纯化使用。
部分I：向部分H的酸(1.82g，4.06mmol)的乙腈(20ml)溶液中加入O-四氢-2H-吡喃-2-基羟胺(723mg，6.17mmol)和三乙胺(0.67ml，4.86mmol)。向该搅拌的溶液中加入EDC(1.18g，6.17mmol)，将该溶液搅拌18小时。使该溶液分配于水和乙酸乙酯之间。用水、饱和的碳酸氢钠和饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为白色固体的保护的异羟肟酸酯(1.32g，63％)。
部分J：向冷却至0℃的部分I的保护的异羟肟酸酯(9.65g，18.7mmol)的甲醇(148ml)溶液中加入乙酰氯(4.0ml，56.2mmol)。于室温下将该溶液搅拌45分钟。真空浓缩，接着用乙醚研磨，得到为白色固体的目标化合物(8.10g，94％)。C21H22N2O4S2的MS(CI)MH+计算值：431。实测值：431。
实施例10：4-[[4-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基氧基)苯基]磺酰基]-N-羟基-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
Figure A9881113003201
部分A：向实施例9部分F的炔丙基胺(7.0g，19.0mmol)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液中加入芝麻酚(5.52g，40mmol)和碳酸钾(5.52g，40mmol)，将该溶液加热至85℃ 48小时。使该溶液分配于乙酸乙酯和水之间。经硫酸镁干燥有机层。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为油状物的硫化物(9.38g，定量产率)。
部分B：向部分A的硫化物(2.72g，5.92mmol)的乙醇(30ml)和水(5ml)溶液中加入氢氧化钾(2.0g，36mmol)，将该溶液加热至回流4小时。用浓盐酸将该溶液酸化至pH为3。真空浓缩该溶液，将残留物溶于乙腈(30ml)中。向该溶液中加入O-四氢-2H-吡喃-2-基羟胺(1.05g，9.0mmol)、三乙胺(1ml)和EDC(1.72g，9.0mmol)，于室温下将该溶液搅拌18小时。真空浓缩该溶液，用饱和的碳酸氢钠稀释，用乙酸乙酯萃取。经硫酸镁干燥有机层。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为油状物的保护的异羟肟酸酯(2.86g，93％)。
部分C：向部分B的保护的异羟肟酸酯(2.86g，5.27mmol)的甲醇(40ml)溶液中加入乙酰氯(1.13ml，15.8mmol)，将该溶液搅拌3小时。真空浓缩该溶液。反相层析(硅胶，乙腈/水(HCl))，得到为白色固体的目标化合物(2.2g，84％)。C22H22N2O7S的MS(CI)MH+计算值：459。实测值：459。
实施例11：四氢-N-羟基-4-[[4-(4-苯基-1-哌啶基)苯基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺一盐酸盐的制备
Figure A9881113003211
部分A：于0℃，向Na(8.97g，390mmol)的甲醇(1L)溶液中加入4-氟苯硫酚(50g，390mmol)和氯代乙酸甲酯(34.2ml，390mmol)，于室温下将该溶液搅拌4小时。过滤该溶液去除盐，真空浓缩滤液，得到为无色油状物的硫化物(75.85g，97％)。
部分B：向部分A的硫化物(75.85g，380mmol)的甲醇(1L)和水(100ml)溶液中加入Oxone_(720g，1.17mol)，将该溶液搅拌2小时。过滤该反应混合物以去除过量的盐，真空浓缩滤液。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水、饱和的碳酸氢钠和饱和的氯化钠洗涤，然后经硫酸镁干燥。真空浓缩，得到为白色固体的砜(82.74g，94％)。
部分C：向部分B的砜(28.5g，123mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(200ml)溶液中加入碳酸钾(37.3g，270mmol)、双-(2-溴乙基)醚(19.3ml，147mmol)、4-二甲基氨基吡啶(750mg，6mmol)和四丁基溴化铵(1.98g，6mmol)，于室温下将该溶液搅拌72小时。将该溶液倾至1N HCl(300ml)中，真空过滤收集产生的沉淀。重结晶(乙酸乙酯/己烷)，得到为米色固体的四氢吡喃化合物(28.74g，77％)。
部分D：向部分C的四氢吡喃化合物(1.21g，4.0mmol)的二甲基亚砜(10ml)溶液中加入碳酸铯(3.26g，10.0mmol)和4-苯基哌啶(640mg，4.0mmol)，将该溶液加热至90℃ 2小时。用水稀释该溶液，用乙酸乙酯萃取。用5％碳酸氢钾水溶液、饱和的碳酸氢钠和饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩，得到为白色固体的胺(1.2g，67％)。
部分E：向部分D的胺(815mg，1.84mmol)的甲醇(5ml)和四氢呋喃(5ml)溶液中加入50％氢氧化钠水溶液(2ml)，于室温下将该溶液搅拌l8小时。真空浓缩该溶液，用水稀释残留物，酸化至pH为7。真空过滤收集产生的沉淀，得到为白色固体的酸(680mg，86％)。
部分F：向部分E的酸(620mg，1.44mmol)的二氯甲烷(10ml)和二甲基甲酰胺(3ml)溶液中加入PyBroP(810mg，1.73mmol)、N-甲基吗啉(0.5ml，4.3mmol)和O-四氢-2H-吡喃-2-基羟胺(190mg，1.59mmol)，于室温下将该溶液搅拌4小时。真空浓缩该溶液，将残留物溶于乙酸乙酯中，用水和饱和的氯化钠洗涤，然后用硫酸钠干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为白色固体的保护的异羟肟酸酯(630mg，83％)。C28H36N2O6S的MS(CI)MH+计算值：529。实测值：529。
部分G：向部分F的保护的异羟肟酸酯(600mg，1.14mmol)的二氧六环(1.5ml)和甲醇(1.5ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(1.5ml)，将该溶液搅拌2小时。将该溶液倾至乙醚中，真空过滤收集产生的沉淀，得到为米色固体的目标化合物(500mg，91％)。C23H28N2O5S的MS(CI)M+Li+计算值：445。实测值：445。
实施例12：1-乙酰基-N-羟基-4-[(4-苯氧基苯基)磺酰基]-4-哌啶甲酰胺的制备
部分A：向实施例6部分D的砜(2.75g，5.6mmol)的四氢呋喃(10ml)和乙醇(10ml)溶液中加入氢氧化钠(2.25g，56mmol)，将该溶液加热至70℃ 18小时。真空浓缩该溶液，将残留物溶于水中，用乙醚萃取。将水溶液酸化至pH为2，用乙酸乙酯萃取。经硫酸镁干燥有机层。真空浓缩，得到为固体的粗品酸。于室温下将该酸的二氯甲烷(6ml)和三氟乙酸(6ml)溶液搅拌1小时。真空浓缩，得到为固体的胺盐酸盐(2.3g，定量产率)。
部分B：向冷却至0℃的部分A的胺盐酸盐(2.3g，＜5.6mmol)的丙酮(10ml)和水(10ml)溶液中加入三乙胺(1.17ml，8.4mmol)和乙酰氯(0.60ml，8.4mmol)。于室温下将该溶液搅拌18小时。真空浓缩该溶液去除丙酮，用乙醚萃取水溶液。将水层酸化至pH为2，用乙酸乙酯萃取。经硫酸镁干燥有机层并真空浓缩，得到为白色固体的N-乙酰基化合物(1.5g，65.2％)。
部分C：向部分B的N-乙酰基化合物(0.6g，1.49mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入EDC(401mg，2.1mmol)，接着加入50％羟胺水溶液(0.9ml)和4-甲基吗啉(0.7ml，6.4mmol)，于室温下将该溶液搅拌18小时。真空浓缩该溶液，将残留物溶于乙酸乙酯中。用水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。反相层析(硅胶，乙腈/水)，得到为白色固体的目标化合物(101mg，16％)。C20H22N2O6S的MS(CI)MH+计算值：419。实测值：419。
实施例13：4-[[4-(环己基硫基)-苯基]磺酰基]-N-羟基-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
部分A：向实施例9部分F的炔丙基胺(6.5g，18.4mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入碳酸钾(3.81g，27.6mmol)和环己基硫醇(3.37ml，27.6mmol)。将该溶液加热至100℃ 6.5小时。用水稀释该溶液，用乙酸乙酯萃取。经硫酸镁干燥有机层。层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯)，得到为黄色油状物的硫化物(6.05g，73％)。
部分B：向部分B的硫化物(612mg，1.4mmol)的乙醇(8.4ml)和水(1.4ml)溶液中加入氢氧化钾(470mg，8.4mmol)，将该溶液回流3小时。将该溶液酸化至pH为3，真空浓缩。将残留物溶于乙腈(10ml)中，向该溶液中加入O-四氢-2H-吡喃-2-基羟胺(230mg，2.0mmol)和三乙胺(0.5ml)，接着加入EDC(380mg，2.0mmol)，于室温下将该溶液搅拌18小时。真空浓缩该溶液，用饱和的碳酸氢钠稀释残留物，用乙酸乙酯萃取。经硫酸镁干燥有机层。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为油状物的保护的异羟肟酸酯(246mg，34％)。
部分C：向部分B的保护的异羟肟酸酯(246mg，0.47mmol)的甲醇(4ml)溶液中加入乙酰氯(0.11ml，1.5mmol)，于室温下将该溶液搅拌3小时。真空浓缩后，反相层析(硅胶，乙腈/水(HCl))，得到为白色固体的目标化合物(223mg，定量产率)。
实施例14：N-羟基-1-甲基-4-[(苯氧基苯基)磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
部分A：向实施例6部分D的砜(2.67g，5.5mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三氟乙酸(5ml)，于室温下将该溶液搅拌2小时。真空浓缩该溶液，用乙醚研磨残留物，得到粗品胺三氟乙酸盐。向该粗品胺盐的甲醇(10ml)溶液中加入甲醛(37％的水溶液，2.0ml，27.5mmol)和硼烷吡啶(2.2ml，22mmol)，于室温下将该溶液搅拌18小时。真空浓缩该溶液。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，经硫酸镁干燥。真空浓缩，得到为黄色油状物的N-甲基化合物(2.17g，98％)。
部分B；向部分A的N-甲基化合物(2.17g，5.4mmol)的乙醇(10ml)和四氢呋喃(10ml)溶液中加入氢氧化钠(2.0g，50mmol)，于-65℃将该反应混合物搅拌18小时。真空浓缩该溶液，将残留物溶于水中，用乙醚萃取。将水溶液酸化至pH为2，真空过滤收集产生的固体，得到为白色固体的酸(1.8g，90％)。
部分C：向部分B的酸(0.5g，1.3mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入EDC(1.06g，5.5mmol)，接着加入O-四氢-2H-吡喃-2-基羟胺(490mg，4.2mmol)和4-甲基吗啉(0.76ml)，于室温下将该溶液搅拌18小时。真空浓缩该溶液，将该残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，经硫酸镁干燥。真空浓缩，得到保护的异羟肟酸酯粗品。向该粗品异羟肟酸酯的甲醇溶液(10ml)溶液中加入乙酰氯(0.28ml，3.9mmol)，于室温下将该溶液搅拌3小时。真空浓缩该溶液。反相层析(硅胶，乙腈/水(0.0125％ HCl))，得到为白色固体的目标化合物(261mg，46％)。C19H22N2O5S的MS(CI)MH+计算值：3919。实测值：391。
实施例15：N-羟基-4-[[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]磺酰基]-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
Figure A9881113003261
部分A：向实施例9部分F的炔丙基胺(2.00g，5.66mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入碳酸铯(4.7g，14.5mmol)和4-甲氧基苯硫酚(1.80g，14.5mmol)，将该溶液加热至95℃ 24小时。用乙酸乙酯稀释该溶液，用1N氢氧化钠和饱和的氯化钠洗涤，然后用硫酸镁干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为固体的苯氧基化合物(2.67g，定量产率)。
部分B：向部分A的苯氧基化合物(2.40g，5.25mmol)的乙醇(30ml)和水(6ml)溶液中加入氢氧化钾(2.0g，31.37mmol)，将该溶液加热回流4小时。用浓盐酸将该溶液酸化至pH为3，真空过滤收集残留物，得到粗品酸，将其不经另外的纯化使用。
部分C：向部分B的酸(2.25g，5.25mmol)的乙腈(30ml)溶液中加入三乙胺(1ml)和O-四氢-2H-吡喃-2-基羟胺(1.34g，9.0mmol)。将该溶液搅拌15分钟后，加入EDC(1.72g，9.0mmol)，于室温下将该溶液搅拌18小时。真空浓缩该溶液，将残留物溶于乙酸乙酯中。用饱和的碳酸氢钠、水和饱和的氯化钠洗涤乙酸乙酯液，经硫酸镁干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为白色固体的保护的异羟肟酸酯(0.93g，33％)。
部分D：向部分C的保护的异羟肟酸酯(0.93g，1.7mmol)的甲醇(15ml)溶液中加入乙酰氯(0.36ml，5.1mmol)，将该溶液搅拌3小时。真空浓缩该溶液，得到为白色固体的目标化合物(650mg，82％)。C22H24N2O6S HCl的分析计算值：C，54.84；H，5.24；N，5.82；S，6.67；Cl，6.67。实测值：C，53.10；H，5.07；N，5.59；S，7.04；Cl，6.32。
实施例16：4-[[4-(4-丁氧基-1-哌啶基)苯基]磺酰基]-四氢-N-羟基-2H-吡喃-4-甲酰胺一盐酸盐的制备
部分A：向实施例11部分C的四氢吡喃化合物(1.95g，6.46mmol)的二甲基亚砜(25ml)溶液中加入碳酸铯(7.4g，22.6mmol)和4-丁氧基哌啶(1.25g，6.46mmol)，将该溶液加热至90℃ 1小时。用水骤冷该溶液，用乙酸乙酯萃取。用5％硫酸氢钾水溶液、饱和的碳酸氢钠和饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到为黄色油状物的胺(1.85g，65％)。
部分B：向部分A的胺(1.65g，3.76mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(530mg，4.13mmol)，于室温下将该溶液搅拌22小时。真空浓缩该溶液，将粗品残留物直接用于下一个反应。
部分C：向部分B的粗品酸(1.74g，3.76mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入PyBroP(2.10g，4.51mmol)和N-甲基吗啉(1.24ml，11.3mmol)和O-四氢-2H-吡喃-2-基羟胺(484mg，4.14mmol)，于室温下将该溶液搅拌30分钟。真空浓缩该溶液。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水和饱和的氯化钠洗涤，经硫酸镁干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷/甲醇)，得到为无色油状物的保护的异羟肟酸酯(1.5g，两步76％)。
部分D：向部分C的保护的异羟肟酸酯(1.25g，2.4mmol)的二氧六环(3ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(3ml)，将该溶液搅拌15分钟。加入甲醇(3ml)后，于室温下将该溶液搅拌5小时。将该溶液倾至乙醚中，真空过滤收集产生的沉淀，得到为白色固体的目标化合物(1.0g，88％)。C21H32N2O6S的MS(CI)MH+计算值：441。实测值：441。
实施例17：1-环丙基-N-羟基-4-[(4-苯氧基苯基)磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
部分A：向实施例6部分E的胺盐酸盐(2.13g，5.0mmol)的甲醇(25ml)溶液中加入3A分子筛、乙酸(2.86ml，50mmol)，将该溶液搅拌5分钟。向该溶液中加入((1-乙氧基环丙基)氧基)-三甲基硅烷(6.08ml，30mmol)，接着加入氰基硼氢化钠(1.41g，22.0mmol)，将该溶液加热至回流18小时。过滤收集过量的盐和分子筛，真空浓缩滤液。用乙酸乙酯稀释残留物，用1N氢氧化钠、水和饱和的氯化钠洗涤，经硫酸镁干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为白色固体的环丙基胺(1.90g，86％)。
部分B：向部分A的环丙基胺(1.9g，4.2mmol)的四氢呋喃(12ml)和乙醇(12ml)溶液中加入在水(10ml)中的氢氧化钠(1.71g，4.3mmol)，将该溶液加热至62℃ 20小时。真空浓缩该溶液，用水稀释残留物，用1N HCl将其酸化至pH为5。真空过滤收集产生的固体，得到为白色固体的酸(1.49g，82％)。C21H23NO5S的MS(CI)MH+计算值：402。实测值：402。C21H23NO5S的HRMS计算值：402.1375。实测值：402.1350。
部分C：向部分C的酸(1.49g，3.4mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入三乙胺(1.42ml，10.21mmol)，接着加入50％羟胺水溶液(2.25ml，34.0mmol)和PyBroP(3.17g，6.8mmol)，将该溶液搅拌72小时。用水稀释该混合物，分离有机层，用饱和的氯化钠洗涤，经硫酸镁干燥。真空浓缩，接着进行反相层析(硅胶，乙腈/水)，得到异羟肟酸酯。
通过将所述游离碱(830mg，2.0mmol)溶于甲醇(20ml)中、接着加入乙酰氯(0.17ml，2.0mmol)来制备盐酸盐。于0℃将该溶液搅拌10分钟。真空过滤收集产生的白色固体，用冷乙醚洗涤，得到目标化合物(595mg，66％)。C21H24N2O5S的HRMS计算值：416.1407。实测值：416.1398。C21H24N2O5S的分析计算值：C，55.68；H，5.56；N，6.18；S，7.08；Cl，7.83。实测值：C，55.39；H，5.72；N，6.15；S，7.29；Cl，8.17。
实施例18：N-羟基-1-(甲磺酰基)-4-(苯氧基苯基)-磺酰基]-4-哌啶甲酰胺的制备
Figure A9881113003291
部分A：向实施例6部分E的胺盐酸盐(1.06g，2.5mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三乙胺(0.76ml，5.5mmol)和甲磺酰氯(0.23ml，3.0mmol)，于室温下将该溶液搅拌18小时。真空浓缩该溶液，使残留物分配于乙酸乙酯和水之间。用水和饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为固体的甲磺酰胺(2.1g，58％)。
部分B：向部分A的甲磺酰胺(2.0g，4.15mmol)的乙醇(12ml)和水(12ml)溶液中加入氢氧化钠(1.66g，41.5mmol)，将该溶液加热至65℃18小时。真空浓缩该溶液，将残留水溶液酸化至pH为4。用乙酸乙酯萃取该溶液，用饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩，得到为黄色泡沫状物的酸(1.46g，80％)。
部分C：向部分B的酸(1.46g，3.38mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入三乙胺(1.41ml，10.1mmol)，接着加入50％羟胺水溶液(2.2ml，33.8mmol)和PyBroP(3.16g，6.76mmol)，于室温下将该溶液搅拌72小时。用水稀释该溶液，分离有机层，用饱和的氯化钠洗涤，经硫酸镁干燥。反相层析(硅胶，乙腈/水)，接着用乙醚研磨得到为白色固体的目标化合物(160mg，11％)。C19H22N2O7S2的分析计算值：C，50.21；H，4.88；N，6.16；S，14.11。实测值：C，48.72；H，5.36；N，5.61；S，12.81。
实施例19：4-[[4-(环己基硫基)-苯基]磺酰基]-N-羟基-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
Figure A9881113003301
部分A：向实施例9部分D的砜(10.1g，24.0mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入碳酸钾(5.0g，36.0mmol)和环己基硫醇(4.4ml，36.0mmol)，于85℃将该溶液加热6.5小时。使该溶液分配于乙酸乙酯和水之间。用饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为油状物的硫化物(8.2g，67％)。
部分B：向所述硫化物(2.32g，4.5mmol)的乙醇(10ml)和四氢呋喃(10ml)溶液中加入在水(10ml)中的氢氧化钠(1.81g，45mmol)，将该溶液加热至65℃ 18小时。真空浓缩该溶液，将含水残留物酸化至pH为2。用二氯甲烷萃取该溶液，经硫酸镁干燥。真空浓缩，得到为白色固体的酸(830mg，38％)。
部分C：向部分B的酸(2.0g，4.0mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中加入N-甲基吗啉(1.32ml，12.0mmol)、PyBroP(2.12g，2.12mmol)和50％羟胺水溶液(2.6ml，40mmol)，于室温下将该溶液搅拌l8小时。用水稀释该溶液，分离各层。用饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/甲醇)，得到为白色固体的异羟肟酸酯(1.4g，70％)。
部分D：向冷却至0℃的部分C的异羟肟酸酯(1.31g，2.63mmol)的乙酸乙酯(70ml)溶液中通入HCl气体30分钟。真空浓缩该溶液。反相层析(硅胶，乙腈/水(HCl))，得到为白色固体的目标化合物(378mg，33％)。C18H26N2O4S2的分析计算值：C，49.70；H，6.26；N，6.44；S，14.74；Cl，8.15。实测值：C，48.99；H，6.34；N，6.24；S，14.66；Cl，8.56。
实施例20：四氢-N-羟基-4-[[4-(4-苯基-1-哌嗪基)苯基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺二盐酸盐的制备
部分A：向实施例11部分C的四氢吡喃化合物(1.96g，6.5mmol)的二甲基亚砜(20ml)溶液中加入碳酸铯(4.9g，15mmol)和4-苯基哌嗪(1.1ml，7.15mmol)，将该溶液加热至90℃45分钟。加入水骤冷该溶液，用乙酸乙酯萃取。用5％硫酸氢钾水溶液、饱和的碳酸氢钠和饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩，得到为米色固体的胺(1.7g，59％)。
部分B：向部分A的胺(1.5g，3.38mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(480mg，3.72mmol)，于室温下将该溶液搅拌22小时。真空浓缩得到粗品酸盐，将其不经纯化用于下一步骤。
部分C：向部分B的酸的盐(1.58g，3.38mmol)的二氯甲烷(10ml)和DMF(3ml)溶液中加入PyBroP(1.89g，4.06mmol)、N-甲基吗啉(1.1ml，10.1mmol)和O-四氢-2H-吡喃-2-基羟胺(435mg，3.72mmol)，于室温下将该溶液搅拌18小时。真空浓缩该溶液，使残留物分配于乙酸乙酯和水之间，用水和饱和的氯化钠洗涤有机层，然后经硫酸镁干燥。层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇)，得到为白色泡沫状物的保护的异羟肟酸酯(1.7g，两步95％)。
部分D：向部分C的保护的异羟肟酸酯(1.28g，2.4mmol)的二氧六环(5ml)和甲醇(5ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(5ml)，于室温下将该溶液搅拌2小时。将该溶液倾至乙醚中，真空过滤收集产生的沉淀，得到为白色固体的目标化合物(900mg，73％)。C22H27N3O5S的MS(CI)MH+计算值：446。实测值：446。
实施例21：4-[[4-(环己基硫基)-苯基]磺酰基]-1-环丙基)-N-羟基-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
部分A：向实施例9部分D的砜(10.1g，24.0mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入碳酸钾(5.0g，36.0mmol)和环己基硫醇(4.4ml，36.0mmol)，于85℃将该溶液加热6.5小时。使该溶液分配于乙酸乙酯和水之间。用饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为油状物的硫化物(8.2g，67％)。
部分B：向冷却至0℃的部分B的硫化物(8.2g，17.0mmol)的乙酸乙酯(100ml)溶液中通入HCl气体30分钟。真空浓缩该溶液，得到为白色固体的胺(5.99g，79％)。C20H29NO4S的MS(CI)MH+计算值：412。实测值：412。
部分C：向部分B的胺(2.24g，5.0mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入乙酸(2.86ml，50mmol)，接着加入(1-乙氧基环丙基)氧基三甲基硅烷(6.03ml，30mmol)和硼氢化钠(1.41g，22.5mmol)，将该溶液回流18小时。真空浓缩该溶液，将残留物溶于乙酸乙酯中，用1N氢氧化钠、水和饱和的氯化钠洗涤，经硫酸镁干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为白色固体的环丙基胺(1.97g，87％)。
部分D：向部分C的环丙基胺(1.9g，4.2mmol)的乙醇(10ml)和四氢呋喃(10ml)溶液中加入在水(10ml)中的氢氧化钠(1.68g，42.0mmol)，将该溶液在68℃加热18小时。真空浓缩该溶液，将含水残留物酸化至pH为2。收集产生的固体，用乙醚洗涤，得到为白色固体的酸(1.61g，81％)。C21H29NO4S2的HRMS计算值：424.1616。实测值：424.1615。
部分E：向部分D的酸(1.61g，3.0mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入N-甲基吗啉(1.0g，9.0mmol)、PyBroP(1.54g，3.3mmol)和50％羟胺水溶液(2.0ml，30mmol)，于室温下将该溶液搅拌18小时。真空浓缩该溶液。使残留物分配于乙酸乙酯和水之间，用水和饱和的氯化钠洗涤有机层，然后经硫酸镁干燥。通过硅胶垫过滤(乙酸乙酯/甲醇)，得到为白色固体的异羟肟酸酯(1.07g，80％)。
部分F：向部分F的异羟肟酸酯(1.07g，2.4mmol)的冷甲醇(2ml)溶液中加入乙酰氯(0.27ml，3.6mmol)，将该溶液搅拌30分钟。真空浓缩该溶液。反相层析(乙腈/水(HCl))，得到为白色固体的目标化合物(245mg，21％)。
实施例22：4-[[4-[(4-氟苯基)硫基]苯基]磺酰基]-N-羟基-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
Figure A9881113003341
部分A：向实施例9部分D的砜(6.0g，14.4mmol)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液中加入碳酸钾(2.39mg，17.3mmol)和4-氟苯硫酚(3.0ml，28.1mmol)，于室温下将该溶液搅拌18小时。用乙酸乙酯稀释该溶液，用1N氢氧化钠和饱和的氯化钠洗涤，然后经硫酸镁干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为固体的硫化物(6.6g，87％)。
部分B：向部分A的硫化物(6.6g，12.6mmol)的乙醇(90ml)和水(20ml)溶液中加入氢氧化钠(5.04g，126mmol)，于70℃将该溶液加热18小时。将该混合物酸化至pH为4。用乙酸乙酯萃取该溶液。用饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/乙醇)，得到固体酸(4.8g，79％)。
部分C：向部分B的酸(4.8g，10.0mmol)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液中加入4-甲基吗啉(3.03g，30.0mmol)，接着加入O-四氢-2H-吡喃-2-基羟胺(7.45g，50.0mmol)和PyBroP(5.59g，12.0mmol)，于室温下将该溶液搅拌18小时。真空浓缩该溶液。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水和饱和的氯化钠洗涤，然后经硫酸镁干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为白色固体的保护的异羟肟酸酯(4.0g，67％)。
部分D：向部分D的保护的异羟肟酸酯(4.0g，6.7mmol)的乙酸乙酯(120ml)溶液中通入HCl气体5分钟，接着于室温下搅拌1.5小时。真空过滤收集产生的固体，得到为白色固体的目标化合物(1.90g，64％)。C18H19N2O4S2F的MS(CI)MH+计算值：411。实测值：411。
实施例23：N-羟基-4-[[4-[4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基]苯基]磺酰基]-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺二盐酸盐的制备
Figure A9881113003351
部分A：向实施例9部分F的胺盐酸盐(3.00g，8.49mmol)的二甲基甲酰胺(13ml)溶液中加入碳酸钾(2.35g，17.0mmol)和4-(咪唑-1-基)苯酚(2.72g，17.0mmol)，将该溶液加热至85℃64小时。浓缩该溶液，使残留物分配于乙酸乙酯和水之间。用水和饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。层析(硅胶，氯仿/甲醇)，得到为白色泡沫状物的乙基酯(2.36g，56％)。
部分B：向部分A的乙基酯(2.36g，5.33mmol)的乙醇(2.8ml)和水(4.6ml)溶液中加入氢氧化钾(1.80g，32.1mmol)，将该溶液加热至100℃ 4.5小时。用浓盐酸溶液酸化该溶液至pH为1，然后浓缩得到为褐色固体的酸(2.87g)，将其不经纯化用于下一步骤。
部分C：向部分B的酸(2.87g，5.33mmol)的乙腈(24ml)溶液中加入O-四氢-2H-吡喃-2-基羟胺(870mg，7.45mmol)、EDC(1.43g，7.45mmol)和N-甲基吗啉(1.21ml，11.0mmol)，于室温下将该溶液搅拌18小时。浓缩该溶液，用水稀释残留物，用乙酸乙酯萃取。用水和饱和的氯化钠洗涤有机层，然后经硫酸镁干燥。层析(氯仿，甲醇)，得到为白色固体的保护的羟胺(1.62g，53％)。
部分D：向部分C的保护的羟胺(1.60g，2.83mmol)的甲醇(23ml)溶液中加入乙酰氯(0.61ml，8.52mmol)，将该溶液搅拌1小时。真空浓缩该溶液。反相层析(硅胶，乙腈/水)，得到为白色固体的目标化合物(975mg，62％)。C24H25N4O5S的MS(CI)MH+计算值：481。实测值：481。C24H25N4O5S2HCl的分析计算值：C，52.08；H，4.73；N，10.12；S，5.79；Cl，12.81。实测值：C，51.59；H，4.84；N，10.93；S，5.51；Cl，11.98。
实施例24：4-[[4-[(4-氟苯基)苯硫基]磺酰基]-N-羟基-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
Figure A9881113003361
部分A：向实施例9部分F的炔丙基胺(4.06g，11.49mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入碳酸钾(3.18g，22.98mmol)和4-氟苯硫酚(2.95g，22.98mmol)，于室温下将该溶液搅拌18小时。用乙酸乙酯稀释该溶液，用1N氢氧化钠和饱和的氯化钠洗涤，经硫酸镁干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为固体的硫化物(4.46g，84％)。
部分B：向部分A的硫化物(4.46g，9.7mmol)的四氢吡喃(90ml)、水(30ml)和乙醇(30ml)溶液中加入氢氧化钠(3.86g，97.0mmol)，将该溶液加热至65℃ 2小时。真空浓缩该溶液，将残留物溶于水中，用2NHCl酸化至pH为4。真空过滤收集产生的残留物，得到为白色固体的酸(4.0g，95％)。
部分C：向部分B的酸(4.0g，9.2mmol)的二甲基甲酰胺(50ml)和4-甲基吗啉(2.8g，27.7mmol)溶液中加入O-四氢-2H-吡喃-2-基羟胺(6.88g，46.1mmol)和PyBroP(5.16g，11.1mmol)，于室温下将该溶液搅拌18小时。真空浓缩该溶液。使残留物溶于乙酸乙酯中。用水和饱和的氯化钠洗涤该溶液，经硫酸镁干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为白色固体的保护的异羟肟酸酯(2.8g，56％)。
部分D：向部分C的保护的胺(2.8g，5.1mmol)的乙酸乙酯(100ml)溶液中通入HCl气体10分钟，然后将该溶液搅拌1小时。真空浓缩该溶液，使固体重结晶(乙醇)，得到为白色固体的目标化合物(1.12g，45％)。C21H21N2O4S2F的MS(CI)MH+计算值：449。实测值：449。
实施例25：4-[[4-[(4-氯苯基)-硫基]苯基]磺酰基]四氢-N-羟基-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
Figure A9881113003371
部分A：向实施例11部分C的四氢吡喃化合物(8.0g，26.5mmol)的四氢呋喃(250ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(10.2g，79.5mmol)，将该溶液搅拌1.5小时。加入水骤冷该反应物，酸化至pH为2.5，用乙酸乙酯萃取该溶液。用饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。真空浓缩，得到为白色固体的酸的盐(5.78g，76％)。
部分B：向部分A的酸的盐(5.4g，18.7mmol)的二甲基甲酰胺(35ml)溶液中加入HOBT(3.04g，22.5mmol)、N-甲基吗啉(6.2ml，56.2mmol)、O-四氢-2H-吡喃-2-基羟胺(6.8g，58.1mmol)和EDC(5.0g，26.2mmol)，于室温下将该溶液搅拌3小时。真空浓缩该溶液，使残留物分配于乙酸乙酯和水之间，用5％硫酸氢钾水溶液、水、饱和的碳酸氢钠和饱和的氯化钠洗涤有机层，然后经硫酸钠干燥。真空浓缩，得到为白色固体的保护的异羟肟酸酯(6.34g，87％)。
部分C：向对-氯苯硫酚(2.71g，18.7mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入碳酸钾(2.6g，18.7mmol)，接着加入部分B的保护的异羟肟酸酯(2.9g，7.5mmol)，于75℃将该溶液加热5小时。真空浓缩该溶液，使残留物分配于乙酸乙酯和水之间，用饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷/甲醇)，得到为白色泡沫状物的硫化物(3.56g，93％)。C23H26ClNO6S2的MS(CI)MH+计算值：512。实测值：512。
部分D：向部分C的硫化物(3.5g，6.8mmol)的二氧六环(10ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(10ml)。搅拌10分钟后，加入甲醇(10ml)并继续搅拌1小时。真空浓缩该溶液。重结晶(丙酮/己烷)，得到为白色固体的目标化合物(2.4g，83％)。C18H18ClNO5S的MS(CI)MH+计算值：428。实测值：428。
实施例26：四氢-N-羟基-4-[[4-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯氧基]苯基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺一盐酸盐的制备
Figure A9881113003381
部分A：向实施例25部分B的保护的异羟肟酸酯(2.9g，7.5mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入在二甲基甲酰胺(5ml)中的4-(1，2，4-三唑-1-基)苯酚(2.47g，15mmol)，接着加入碳酸铯(7.33g，22.5mmol)，于95℃将该溶液加热5小时。真空浓缩该溶液，使残留物分配于乙酸乙酯和水之间。用饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷/甲醇)，得到为白色固体的酚(3.16g，80％)。
部分B：向部分A的所述酚(2.8g，5.3mmol)的二氧六环(10ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(10ml)。搅拌5分钟后，加入甲醇(10ml)，继续搅拌1小时。然后将该溶液倾至乙醚中，真空过滤收集产生的沉淀，得到为白色固体的目标化合物(2.44g，96％)。C20H20N4O6S的MS(CI)MH+计算值：445。实测值：445。
实施例27：1-环丙基-4-[[4-[(4-氟苯基)硫基]苯基]磺酰基]-N-羟基-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
Figure A9881113003391
部分A：向实施例9部分D的硫化物(7.06g，13.5mmol)的乙酸乙酯(150ml)溶液中通入HCl气体7分钟，于0℃将该溶液搅拌15分钟。真空浓缩该溶液，得到为白色固体的胺(6.43g，定量产率)。
部分B：向部分A的胺(6.4g，13.9mmol)的甲醇(65ml)溶液中加入乙酸(7.96ml，139mmol)和一勺3A分子筛。向该混合物中加入(1-乙氧基环丙基)-氧基三甲基硅烷(16.8ml，84mmol)，接着加入氰基硼氢化钠(3.9g，62mmol)。将该溶液加热至回流6小时。过滤该溶液，真空浓缩滤液。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水、2N氢氧化钠和饱和的氯化钠洗涤，经硫酸镁干燥。经硅胶垫过滤(己烷/乙酸乙酯)，得到为白色固体的环丙基胺(6.49g，定量产率)。
部分C：向部分B的环丙基胺(6.4g，13.8mmol)的乙醇(30ml)和四氢呋喃(30ml)溶液中加入在水(23ml)中的氢氧化钠(5.5g，138mmol)，将该溶液加热至65℃ 12小时。真空浓缩该溶液，用2N HCl酸化水层至pH为2。过滤收集产生的白色沉淀，得到为白色固体的酸(5.2g，87％)。C21H22NO4S2F的MS(CI)MH+计算值：436。实测值：436。
部分D：向部分C的酸(2.27g，5.2mmol)的二甲基甲酰胺(60ml)溶液中加入HOBT(845mg，6.2mmol)，接着加入N-甲基吗啉(1.71ml，15.6mmol)、EDC(1.40g，7.28mmol)和O-四氢-2H-吡喃-2-基羟胺(913mg，7.8mmol)，于室温下将该溶液搅拌72小时。真空浓缩该溶液，将残留物溶于二氯甲烷中，用水和饱和的氯化钠洗涤，然后经硫酸镁干燥。层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯)，得到为白色固体的保护的异羟肟酸酯(1.95g，70％)。
部分E：向部分D的保护的异羟肟酸酯(3.2g，6.0mmol)的冷甲醇(100ml)溶液中加入乙酰氯(1.3ml，18.0mmol)的甲醇(30ml)溶液，于室温下将该溶液搅拌4小时。真空浓缩该溶液，用乙醚研磨残留物，得到为白色固体的目标化合物(2.86g，98％)。C21H23N2O4S2F的MS(CI)MH+计算值：451。实测值：451。C21H23N2O4S2F 0.25H2O HCl的分析计算值：C，51.32；H，5.02；N，5.70；S，13.05；Cl，7.21。实测值：C，50.99；H，4.91；N，5.65；S，13.16；Cl，7.83。
实施例28：N-羟基-4-[[4-(苯硫基)苯基]磺酰基]-1-(2-丙烯基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
部分A：向实施例9部分E的胺盐酸盐(4.78g，10.8mmol)的二甲基甲酰胺(25ml)溶液中加入碳酸钾(2.98g，21.6mmol)和烯丙基溴(0.935ml，10.8mmol)，于室温下将该溶液搅拌5小时。使该溶液分配于乙酸乙酯和水之间，用水和饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。通过硅胶垫过滤(己烷/乙酸乙酯)，得到为油状物的烯丙基胺(4.80g，定量产率)。
部分B：向部分A的烯丙基胺(4.8g，10.8mmol)的乙醇(25ml)和四氢呋喃(25ml)溶液中加入在水(20ml)中的氢氧化钠(4.3g，108mmol)，将该溶液加热至65℃ 18小时。真空浓缩该溶液，用水稀释。将该水溶液酸化至pH为3。真空过滤收集产生的沉淀，得到为米色固体的酸(4.1g，84％)。C21H23NO4S2的MS(CI)MH+计算值：418。实测值：418。
部分C：向部分B的酸(4.1g，9.0mmol)的二甲基甲酰胺(90ml)溶液中加入HOBT(1.46g，11.0mmol)，接着加入N-甲基吗啉(2.97ml，2.7mmol)、O-四氢-2H-吡喃-2-基羟胺(1.58g，13.5mmol)和EDC(2.42g，13.0mmol)，将该溶液搅拌72小时。真空浓缩该溶液。将残留物溶于二氯甲烷中，用水和饱和的氯化钠洗涤，然后经硫酸镁干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/甲醇)，得到为白色固体的保护的羟胺(4.11g，88％)。
部分D：向冷却至0℃的部分C的保护的羟胺(4.11g，8.0mmol)的乙酸乙酯(100ml)溶液中加入乙酰氯(1.71ml，24.0mmol)，于室温下将该溶液搅拌4小时。真空浓缩该溶液，用乙醚研磨，得到为白色固体的目标化合物(3.53g，95％)。C21H24N2O4S2 HCl 0.5H2O的分析计算值：C，52.76；H，5.48；N，5.86；S，13.42；Cl，7.42。实测值：C，52.57；H，5.69；N，6.29；S，12.59；Cl，7.80。
实施例29：1-(环丙基甲基)-N-羟基-4-[(4-苯氧基苯基)磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
Figure A9881113003411
部分A：向实施例6部分E的胺盐酸盐(2.13g，5.0mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入碳酸钾(1.4g，10.0mmol)和溴代甲基环丙烷(0.48ml，5.0mmol)，于室温下将该溶液搅拌18小时。使该溶液分配于乙酸乙酯和水之间，用水和饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为固体的环丙基甲胺(2.09g，91％)。
部分B：向部分A的环丙基甲胺(2.0g，4.4mmol)的乙醇(12ml)和四氢呋喃(12ml)溶液中加入在水(10ml)中的氢氧化钠(1.75g，44mmol)，将该溶液加热至65℃ 18小时。真空浓缩该溶液，将含水残留物酸化至pH为5。真空过滤收集产生的沉淀，得到为白色固体的酸(1.58g，79％)。C22H25NO5S的HRMS计算值：414.1375。实测值：414.1334。
部分C：向部分B的酸(1.58g，3.5mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入三乙胺(1.46ml，10.5mmol)，接着加入50％羟胺水溶液(2.3ml，35mmol)和PyBroP(3.26g，6.99mmol)，于室温下将该溶液搅拌72小时。用水和饱和的氯化钠洗涤该溶液，然后经硫酸镁干燥。反相层析(硅胶，乙腈/水)，得到为白色固体的异羟肟酸酯(3.2g，定量产率)。
部分D：向部分C的异羟肟酸酯(1.5g，3.5mmol)的冷甲醇(20ml)溶液中加入乙酰氯(0.25ml，3.5mmol)的甲醇(5ml)溶液，于0℃将该溶液搅拌15分钟。于室温下再搅拌30分钟，真空浓缩。用乙醚研磨，得到为白色固体的目标化合物(229mg，7％)。
实施例30：N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[(4-苯氧基苯基)-磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
Figure A9881113003421
部分A：向实施例6部分E的胺盐酸盐(2.5g，5.87mmol)和碳酸钾(1.6g，11.57mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(25ml)溶液中加入2-溴代乙基甲基醚(0.66ml，7.0mmol)，然后于室温下将该溶液搅拌18小时。高真空蒸发N，N-二甲基甲酰胺，用乙酸乙酯稀释残留物。用水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩，得到为淡黄色胶状物的甲氧基乙基胺(2.63g，定量产率)。
部分B：向部分A的甲氧基乙基胺(2.63g，5.87mmol)的四氢呋喃(18ml)和乙醇(18ml)溶液中加入在水(6ml)中的氢氧化钠(2.1g，5.25mmol)，将该溶液加热至回流12小时。真空浓缩该溶液，用水稀释。用乙醚(2×100ml)萃取水层，酸化至pH为2。真空过滤收集产生的沉淀，得到为白色固体的酸(2.4g，定量产率)。
部分C：向部分B的酸(2.0g，4.33mmol)、N-甲基吗啉(1.8ml，16.4mmol)和O-四氢-2H-吡喃-基羟胺(0.767g，6.44mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.1g，16.2mmol)，于室温下将该溶液搅拌20小时。高真空浓缩该溶液，将残留物溶于乙酸乙酯中。用水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩，得到为灰白色泡沫状物的酰胺(1.60g，71.1％)。
部分D：向冷却至0℃的部分C的酰胺(1.58g，3.05mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入乙酰氯(0.65ml，9.15mmol)，于相同的温度下将产生的溶液搅拌3小时。浓缩该溶液，反相层析(C-18硅胶，含有0.01％ HCl的乙腈/水)，得到为白色固体的异羟肟酸酯盐酸盐(0.65g，45.5％)。C21H26N2O6S·HCl·0.75H2O的分析计算值：C，52.06；H，5.93；N，5.78；S，6.62。实测值：C，51.94；H，5.67；N，5.91；S，6.66。C21H26N2O6S的HSMS计算值：435.1590，实测值：435.1571。
实施例31：N-羟基-4-[(4-苯氧基苯基)磺酰基]-1-(1-吡咯烷基乙酰基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
Figure A9881113003441
部分A：向实施例6部分D的砜(2.75g，5.6mmol)的四氢呋喃(10ml)和乙醇(10ml)溶液中加入在水(20ml)中的氢氧化钠(2.25g，56mmol)，将该溶液加热至70℃ 20小时。真空浓缩该溶液，将干燥的残留物溶于水中。用乙醚萃取水层，酸化至pH为2，接着用乙酸乙酯萃取。用水再次洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩，得到为白色泡沫状物的BOC-酸(2.3g，88.8％)。
部分B：向部分A的BOC-酸(2.3g，4.98mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入三氟乙酸(6ml，77.8mmol)，于室温下将产生的溶液搅拌1小时。真空浓缩，得到为白色泡沫状物的胺(2.44g，定量产率)。
部分C：向部分B的胺(2.4g，4.9mmol)和三乙胺(3.5ml，24.4mmol)的丙酮(15ml)和水(15ml)溶液中加入氯代乙酰氯(1.2ml，14.7mmol)，于室温下将该溶液搅拌20小时。蒸发丙酮，将水层酸化至pH为2。用乙酸乙酯萃取水层，用水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩，得到为淡黄色胶状物的氯代乙酰胺(chloroacetyl amide)(2.78g，定量产率)。
部分D：向部分C的氯代乙酰胺(2.78g，4.93mmol)和碳酸钾(5g，36mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入吡咯烷(3ml，36mmol)。于室温下将该溶液搅拌18小时。高真空蒸发N，N-二甲基甲酰胺，反相层析(C-18硅胶，含有0.01％HCl的乙腈/水)，得到吡咯烷乙酰胺(0.25g，10.7％)。
部分E：向也含有N-甲基吗啉(0.14ml，1.27mmol)、1-羟基苯并三唑(0.17g，1.2mmol)和O-四氢-2H-吡喃-基羟胺(0.15g，1.26mmol)的部分D的吡咯烷乙酰胺(0.25g，0.53mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液中加入1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.23g，1.2mmol)。于室温下将该溶液搅拌18小时。高真空浓缩该溶液，将残留物溶于乙酸乙酯中。用饱和的碳酸氢钠、水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩，得到为白色泡沫状物的THP酰胺(0.25g，83.3％)。
部分F：向冷却至0℃的部分E的酰胺(0.25g，0.437mmol)的甲醇(4ml)溶液中加入乙酰氯(0.075ml，1.05mmol)，于室温下将产生的溶液搅拌2.5小时。浓缩该溶液，反相层析(C-18硅胶，含有0.01％ HCl的乙腈/水)，得到为白色固体的异羟肟酸酯盐酸盐(80mg，29％)。C24H29N3O6S.HCl.0.9H2O的分析计算值：C，53.36；H，5.98；N，7.78。实测值：C，53.61；H，5.71；N，7.94。C24H29N3O6S的HSMS计算值：488.1855，实测值：488.1835。
实施例32：1-环丙基-N-羟基-4-[[4-(苯硫基)苯基)磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
部分A：将4-氟苯硫酚(50.29g，0.39mmol)的二甲基亚砜(500ml)溶液加热至65℃ 5小时。将该溶液冷却至室温，倾至剧烈搅拌的冰水中。过滤沉淀，用水洗涤两次。于室温下高真空干燥，得到为黄色油状物的二硫化物(34.39g，68.9％)。
部分B：用20分钟向二碳酸二叔丁酯(21.8g，0.1mol)的四氢呋喃(5ml)溶液中滴加异哌啶甲酸乙酯(15.7g，0.1mol)的四氢呋喃(100ml)溶液。于室温下将产生的溶液搅拌过夜(约18小时)，真空浓缩得到淡色油状物。通过硅胶(乙酸乙酯/己烷)过滤该油状物，真空浓缩，得到为澄清、无色油状物的BOC-哌啶化合物(26.2g，定量产率)。
部分C：向冷却至-40℃的部分B的BOC-哌啶化合物(15.96g，62mmol)的四氢呋喃(300ml)溶液中加入二异丙基氨化锂(41.33ml，74mmol)。然后于-40℃将该溶液搅拌1小时，于0℃搅拌1.5小时。随后将该溶液再次冷却至-40℃，加入部分A的二硫化物(15.77g，62mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液。于室温下将产生的溶液搅拌18小时。用水稀释该溶液，用乙酸乙酯萃取。用水和饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为油状物的硫化物(18g，75％)。
部分D：向冷却至0℃的部分C的硫化物(16.5g，43mmol)的二氯甲烷(500ml)溶液中加入间-氯过苯甲酸(18.5g，107mmol)。2小时后，用二氯甲烷稀释该溶液，用1N氢氧化钾和水洗涤，经硫酸镁干燥。真空浓缩，得到为固体的砜(21g，定量产率)。
部分E：向冷却至0℃的部分D的砜(40g，96mmol)和粉状碳酸钾(26g，188mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(200ml)溶液中加入苯硫酚(19.8ml，192mmol)，然后于室温下将产生的混合物搅拌36小时。高真空浓缩该溶液，将残留物溶于乙酸乙酯中。用水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为白色固体的苯基苯硫基Boc-砜(44.34g，91％)。
部分F：向冷却至0℃的部分E的苯基苯硫基Boc-砜(8.6g，17mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入三氟乙酸(TFA，30ml)，于室温下将产生的溶液搅拌2小时。真空浓缩，得到为淡黄色胶状物的胺三氟乙酸盐(8.7g，定量产率)。
部分G：向部分F的胺三氟乙酸盐(6g，11.9mmol)溶液中加入乙酸(6.8ml，119mmol)。于室温下搅拌5分钟后，加入(1-乙氧基环丙基)氧基三甲基硅烷(14.3ml，71.4mmol)，5分钟后加入sodium cyanoboranhydrate(3.35g，53.55mmol)。然后将该溶液加热至回流18小时。蒸发甲醇，将残留物溶于乙酸乙酯中。用1N氢氧化钠和水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩，得到为灰白色粉末的环丙基胺(4.9g，92.6％)。
部分H：向部分G的环丙基胺(4.88g，10.95mmol)的四氢呋喃(12.5ml)和乙醇(12.5ml)溶液中加入在水(25ml)中的氢氧化钠(4.3g，100mmol)。然后将该溶液加热至50-55℃ 12小时，于室温下搅拌18小时。酸化该溶液至pH为2，真空浓缩，得到在混合物中含有氯化钠的为白色固体的酸。向该混合物的乙腈(50ml)溶液中依次加入O-四氢吡喃酮基胺(1.95g，16.3mmol)、N-甲基吗啉(2.4ml，21.9mmol)和1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.14g，16.3mmol)。然后于室温下将该溶液搅拌18小时。真空浓缩该溶液，将残留物溶于乙酸乙酯中。用水洗涤有机层并经硫酸镁干燥。真空浓缩，得到为白色固体的四氢吡喃酮基(THP)酰胺(3.0g，53.1％)。
部分I：向冷却至0℃的部分H的THP酰胺(3g，5.8mmol)的甲醇(45ml)溶液中加入乙酰氯(1.5ml，21.1mmol)，于室温下将该溶液搅拌2.5小时。真空过滤沉淀，得到为白色固体的异羟肟酸酯盐酸盐(1.844g，68.3％)。C21H24N2O4S2·HCl的分析计算值：C，53.78；H，5.37；N，5.97；S，13.67。实测值：C，53.40；H，5.26；N，5.95；S，13.68。
实施例33：N-羟基-1-甲基-4-[[4-(苯硫基)苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
部分A：于室温下，向实施例32部分F的胺三氟乙酸盐(2.67g，5.14mmol)和37％的甲醛水溶液(2.0ml，25.7mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入硼烷吡啶(2.6ml，25.7mmol)。然后于室温下将该溶液搅拌18小时。酸化该溶液以破坏过量的试剂。蒸发甲醇，使残留物分配于碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间。用乙酸乙酯萃取碳酸氢钠水溶液层。用水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩，得到为灰白色泡沫状物的甲基胺(1.6g，76％)。
部分B：向部分A的甲基胺(1.63g，3.88mmol)的乙醇(20ml)溶液中加入在水(4ml)中的氢氧化钾(1.31g，23.2mmol)，将产生的溶液加热至50℃ 8小时、70℃ 4小时，于室温下搅拌18小时。酸化该溶液并真空浓缩，得到在混合物中含有氯化钠的为白色固体的酸。向该混合物的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)的溶液中依次加入O-四氢吡喃酮基胺(0.92g，7.76mmol)、N-甲基吗啉(1.05ml，7.76mmol)和1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5g，7.76mmol)。然后于室温下将该溶液搅拌72小时。高真空浓缩该溶液，将残留物溶于乙酸乙酯中。用饱和的碳酸氢钠和水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩，层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇)，得到为白色固体的THP酰胺(0.46g，24.2％)。
部分C：向冷却至0℃的部分B的THP酰胺(0.22g，0.45mmol)的甲醇(5ml)溶液中加入乙酰氯(0.096ml，13.5mmol)，于室温下将该溶液搅拌3小时。真空浓缩该溶液，反相层析(C-18硅胶，含有0.01％ HCl的乙腈/水)，得到为白色固体的异羟肟酸酯盐酸盐(0.12g，60.6％)。C19H22N2O4S2的HSMS计算值：407.1099。实测值：407.1105。
实施例34：N-羟基-1-(1-甲基乙基)-4-[[4-(苯硫基)苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
Figure A9881113003491
部分A：向冷却至0℃的实施例32部分E的BOC-砜(11.19g，22.12mmol)的乙酸乙酯(150ml)溶液中通入HCl气体20分钟。于相同的温度下将该溶液再搅拌40分钟。真空浓缩并用乙醚研磨，得到胺盐酸盐(9.88g，定量产率)。
部分B：于室温下，向部分A的胺盐酸盐(4.7g，10.6mmol)、三乙胺(2.0ml，14.4mmol)和丙酮(2.0ml，27.2mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中依次加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.7g，26.9mmol)和乙酸(1.5ml，26.9mmol)。将该溶液搅拌18小时，使其分配于1N氢氧化钠和乙醚之间。用乙醚萃取水层，用1N氢氧化钠和水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩，得到为白色泡沫状物的异丙基胺(4.58g，96.2％)。
部分C：向部分B的异丙基胺(4.58g，10.2mmol)的四氢呋喃(10ml)和乙醇(10ml)溶液中加入在水(20ml)中的氢氧化钠(2.1g，5.25mmol)。将该溶液加热至60℃ 13.5小时，然后于室温下搅拌18小时。酸化该溶液并真空浓缩，得到在混合物中含有氯化钠的为白色固体的酸。向该混合物的N，N-二甲基甲酰胺(75ml)溶液中依次加入1-羟基苯并三唑(1.94g，14.4mmol)、O-四氢吡喃酮基胺(1.8g，15.1mmol)、N-甲基吗啉(3.37ml，30.7mmol)和1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.74g，14.3mmol)。然后于室温下将该溶液搅拌48小时。高真空浓缩该溶液，将残留物溶于乙酸乙酯中。用饱和的碳酸氢钠和水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩，层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇)，得到为白色固体的THP酰胺(3.78g，71.3％)。
部分D：向部分C的THP酰胺(1.15g，2.2mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入乙酰氯(0.096ml，13.5mmol)，于室温下将该溶液搅拌2.5小时。真空浓缩该溶液，反相层析(C-18硅胶，含有0.01％HCl的乙腈/水)，得到为白色固体的异羟肟酸酯盐酸盐(0.69g，66.3％)。C21H26N2O4S2·HCl·H2O的分析计算值：C，51.58；H，5.98；N，5.73；S，13.11。实测值：C，51.76；H，5.47；N，5.72；S，12.68。
实施例35：N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-(苯硫基)苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
部分A：向实施例34部分A的胺盐酸盐(4.3g，9.43mmol)和碳酸钾(2.62g，19.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(40ml)溶液中加入2-溴代乙基甲基醚(1.9ml，20.2mmol)。于室温下将该溶液搅拌48小时。然后高真空蒸发N，N-二甲基甲酰胺，将残留物用乙酸乙酯稀释。用水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩，得到为白色泡沫状物的甲氧基乙基胺(4.26g，95.3％)。
部分B：向部分A的甲氧基乙基胺(4.26g，9.2mmol)的四氢呋喃(5ml)和乙醇(5ml)溶液中加入在水(9ml)中的氢氧化钠(3.7g，92.5mmol)。将产生的溶液加热至60℃ 12小时，于室温下搅拌18小时。真空浓缩该溶液，用水稀释。用乙醚(2×100ml)萃取水层，酸化至pH为2。真空过滤产生的沉淀，得到为白色固体的酸(3.5g，87.5％)。
部分C：向也含有N-甲基吗啉(2.6ml，23.4mmol)、1-羟基苯并三唑(3.16g，23.4mmol)和O-四氢-2H-吡喃-2-基羟胺(1.85g，15.5mmol)的部分B的酸(3.4g，7.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.47g，23.4mmol)。于室温下将该溶液搅拌36小时。高真空浓缩该溶液，将残留物溶于乙酸乙酯中。用饱和的碳酸氢钠和水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩，得到为灰白色固体的酰胺(2.98g，71.5％)。
部分D：向冷却至0℃的部分C的酰胺(2.98g，5.6mmol)的甲醇(40ml)溶液中加入乙酰氯(1.19ml，16.8mmol)，于室温下将该溶液搅拌3小时。浓缩该溶液，反相层析(C-18硅胶，含有0.01％HCl的乙腈/水)，得到为白色固体的异羟肟酸酯盐酸盐(2.29g，84.6％)。C21H26N2O6S·HCl·0.9H2O的分析计算值：C，50.12；H，5.77；N，5.57；S，12.74。实测值：C，50.41；H，5.85；N，5.73；S，12.83。
实施例36：1-乙酰基-N-羟基-4-[[4-(苯硫基)苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
Figure A9881113003511
部分A：向实施例32部分E的苯基苯硫基BOC-砜(7g，1.29mmol)的四氢呋喃(25ml)和乙醇(25ml)溶液中加入在水(50ml)中的氢氧化钠(5.1g，12.9mmol)，将该溶液加热至回流20小时。冷却后，真空浓缩该溶液，将干燥的残留物溶于水中。用乙醚萃取水层，酸化至pH为2，接着用乙酸乙酯萃取。再次用水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩，得到为白色泡沫状物的BOC-酸(3.9g，60％)。
部分B：向部分A的BOC-酸(2.3g，4.98mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入三氟乙酸(6ml，77.8mmol)，于室温下将该溶液搅拌1小时。真空浓缩，得到为白色泡沫状物的胺(2.44g，定量产率)。
部分C：向冷却至0℃的部分B的胺(5.0g，12.08mmol)和三乙胺(8.7ml，60.4mmol)的丙酮(20ml)和水(20ml)溶液中加入乙酰氯(4.6ml，36mmol)，于室温下将该溶液搅拌40小时。蒸发丙酮，酸化水层至pH为2。用乙酸乙酯萃取水层，用水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩，得到为淡黄色泡沫状物的乙酰胺(acetyl amide)(5g，定量产率)。
部分D：向也含有N-甲基吗啉(5.3ml，47.6mmol)、1-羟基苯并三唑(4.8g，35.7mmol)和O-四氢-2H-吡喃-基羟胺(2.8g，23.5mmol)的部分C的乙酰胺(5g，11.9mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(6.8g，35.7mmol)，于室温下将该溶液搅拌20小时。高真空浓缩该溶液。将残留物溶于乙酸乙酯中。用饱和的碳酸氢钠、硫酸氢钾和水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩，得到为白色泡沫状物的THP酰胺(6.07g，98.2％)。
部分E：向冷却至0℃的部分D的THP酰胺(6.07g，11.7mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入乙酰氯(2.5ml，35.1mmol)，于室温下将产生的溶液搅拌3小时。浓缩该溶液，层析(硅胶，甲醇/二氯甲烷)，得到为白色固体的异羟肟酸酯盐酸盐(3.3g，65％)。 C24H29N3O6S·HCl·0.9H2O的分析计算值：C，53.36；H，5.98；N，7.78。实测值：C，53.61；H，5.71；N，7.94。C24H29N3O6S的HSMS计算值：488.1855，实测值：488.1835。
实施例37：1-乙酰基-4-[[4-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基氧基)苯基]磺酰基]-N-羟基-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
Figure A9881113003531
部分A：于室温下，向实施例32部分D的砜(25g，67.3mmol)和粉状碳酸钾(23.3g，16.9mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入芝麻酚(23.24g，16.8mmol)，将该溶液加热至90℃ 24小时。高真空浓缩该溶液，将残留物溶于乙酸乙酯中。用1N氢氧化钠和水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为白色泡沫状物的芝麻酚BOC-砜(33.6g，93.6％)。
部分C：于室温下，用20分钟通过加料漏斗向部分E的芝麻酚BOC-砜(29.31g，54.93mmol)的乙醇(60ml)和四氢呋喃(60ml)溶液中加入氢氧化钠(21.97g，544mmol)。然后将该溶液加热至60℃ 9小时，于室温下12小时。真空浓缩该溶液，用水稀释。用乙醚萃取水层，酸化至pH为2。然后用乙酸乙酯萃取，用水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩，得到为白色固体的酸(25.3，91％)。
部分C：向冷却至0℃的部分F的酸(20.3g，40.15mmol)的乙酸乙酯溶液中通入HCl气体。1.5小时后，真空过滤白色沉淀，得到为白色固体的胺盐酸盐(16g，93.6％)。
部分D：向冷却至0℃的部分G的胺盐酸盐(8.1g，19.01mmol)和三乙胺(13.2ml，95.05mmol)的丙酮(150ml)和水(150ml)溶液中加入乙酰氯(5.4ml，76mmol)。于室温下将该溶液搅拌18小时。蒸发丙酮，酸化水层至pH为2。用乙酸乙酯萃取水层，用水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩，得到为淡黄色泡沫状物的乙酰胺(9.24g，定量产率)。
部分E：向部分D的乙酰胺(9.1g，20.33mmol)、N-甲基吗啉(6.7ml，61mmol)、1-羟基苯并三唑(8.2g，60mmol)和O-四氢-2H-吡喃-基羟胺(4.85g，40mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(40ml)溶液中加入1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(11.65g，60mmol)。于室温下将该溶液搅拌20小时。高真空浓缩该溶液，将残留物溶于乙酸乙酯中。用饱和的碳酸氢钠、硫酸氢钾和水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩，层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为白色泡沫状物的THP酰胺(10g，89.7％)。
部分F：向4N HCl的二氧六环溶液(20ml)中加入部分E的酰胺(5.0g，9.1mmol)的甲醇(5ml)和二氧六环(15ml)溶液中。于室温下将产生的溶液搅拌30分钟。真空过滤白色沉淀，得到为白色固体的异羟肟酸酯盐酸盐(3.3g，65％)。C21H22N2O8S·HCl的分析计算值：C，54.34；H，5.15；N，5.49；S，6.43。实测值：C，54.54；H，4.79；N，6.06；S，6.93。C21H22N2O8S的HSMS 计算值：463.1175，实测值：463.118。
实施例38：4-[[4-(3，4-二甲氧基苯氧基)苯基]磺酰基]-N-羟基-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
Figure A9881113003541
部分A：向冷却至0℃的实施例32部分D的砜(10g，24mmol)的乙酸乙酯溶液中通入HCl气体。4小时后，真空过滤白色沉淀，得到为白色固体的胺盐酸盐(7.27g，86％)。
部分B：于室温下，向部分A的胺盐酸盐(5.98g，17mmol)和粉状碳酸钾(4.7g，34mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(120ml)溶液中加入炔丙基溴(2.022g，17mmol)，接着搅拌4小时。用乙酸乙酯稀释该溶液，用水、饱和的氯化钠洗涤，经硫酸镁干燥。真空浓缩并层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为白色固体的炔丙基胺(5.2g，86％)。
部分C：于室温下，向部分B的炔丙基胺(8g，22.63mmol)和粉状碳酸钾(8.8g，56.6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(150ml)溶液中加入3，4-二甲氧基苯酚(6.98g，45mmol)。将该混合物加热至90℃ 36小时。高真空浓缩该溶液，将残留物溶于乙酸乙酯中。用1N氢氧化钠和水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为淡黄色胶状物的苯氧基炔丙基胺(10g，90.9％)。
部分D：于室温下，将氢氧化钠(8.2g，200mmol)的水(30ml)溶液通过加料漏斗加至部分C的苯氧基炔丙基胺(10g，20.5mmol)的乙醇(15ml)和四氢呋喃(15ml)溶液中。然后将产生的溶液加热至60℃ 48小时，于室温48小时。真空浓缩该溶液，用水稀释。用乙醚萃取水层，酸化至pH为2。真空过滤白色沉淀，得到为白色固体的酸(9.4g，定量产率)。
部分E：向部分D的酸(9.4g，20.5mmol)、N-甲基吗啉(6.8ml，62mmol)、1-羟基苯并三唑(8.3g，60mmol)和O-四氢-2H-吡喃-基羟胺(4.8g，40mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(11.7g，60mmol)。然后于室温下将该溶液搅拌20小时。高真空浓缩该溶液，将残留物溶于乙酸乙酯中。用饱和的碳酸氢钠和水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩，层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为白色泡沫状物的THP酰胺(10g，89.7％)。
部分F：向4N HCl的二氧六环溶液(38ml，152mmol)中加入部分E的酰胺(8.5g，15.2mmol)的甲醇(8ml)和二氧六环(24ml)溶液。于室温下将产生的混合物搅拌80分钟。真空浓缩并用乙醚研磨，得到为白色固体的异羟肟酸酯盐酸盐(7.7g，定量产率)。C23H26N2O7S的HSMS计算值：475.1461，实测值：475.1539。
实施例39：4-[[4-(3，5-二甲氧基苯氧基)苯基]磺酰基]-N-羟基-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
部分A：于室温下，向实施例38部分B的炔丙基胺(2g，5.6mmol)和粉状碳酸钾(1.9g，13.7mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入3，5-二甲氧基苯酚(2.18g，13.7mmol)。将得到的混合物加热至90℃ 36小时。高真空浓缩该溶液，将残留物溶于乙酸乙酯中。用1N氢氧化钠和水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为淡黄色胶状物的苯氧基炔丙基胺(2.76g，定量产率)。
部分B：于室温下，向部分A的苯氧基炔丙基胺(2.75g，5.6mmol)的乙醇(5ml)和四氢呋喃(5ml)溶液中加入在水(10ml)中的氢氧化钠(2.3g，56mmol)。然后将产生的溶液加热至60℃ 18小时。真空浓缩该溶液，用水稀释。用乙醚萃取水层，酸化至pH为2。真空过滤白色沉淀，得到为白色固体的酸(2g，77.2％)。
部分C：向也含有N-甲基吗啉(1.9ml，17.2mmol)、1-羟基苯并三唑(1.74g，13.2mmol)和O-四氢-2H-吡喃-基羟胺(1.02g，8.6mmol)的部分B的酸(2g，4.3mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.47g，12.9mmol)。然后于室温下将该混合物搅拌20小时。高真空浓缩该溶液，将残留物溶于乙酸乙酯中。用饱和的碳酸氢钠和水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩，层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为白色泡沫状物的THP酰胺(2.4g，定量产率)。
部分D：向4N HCl的二氧六环溶液(13ml，52mmol)中加入部分C的THP酰胺(2.43g，4.35mmol)的甲醇(2ml)和二氧六环(6ml)溶液，于室温下将产生的混合物搅拌80分钟。真空过滤沉淀并用乙醚洗涤，得到为白色固体的异羟肟酸酯盐酸盐(1.25g，56.3％)。C23H26N2O7S·1.5HCl的分析计算值：C，52.20；H，5.24；N，5.29，实测值：C，52.00；H，5.05；N.5.17。
实施例40：44[4-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基氧基)苯基]磺酰基]-N-羟基-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
Figure A9881113003571
部分A：于室温下，向实施例37部分B的N-BOC羧酸化合物(1.25g，2.47mmol)、N-甲基吗啉(1.00g，9.89mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(0.40g，2.96mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(8ml)溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.616g，3.21mmol)。5分钟后，加入O-四氢-2H-吡喃-2-基羟胺(0.39g，3.33mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液。2天后，真空浓缩淡黄色溶液，得到残留物，将其溶于乙酸乙酯中，依次用水(3×)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。浓缩得到残留物，将其经硅胶层析，用乙酸乙酯/己烷(20/80)洗脱，得到为油状物的THP-保护的异羟肟酸酯(1.54g，100％)。
部分B：向部分A的THP-保护的异羟肟酸酯(1.49g，2.46mmol)的二氧六环(9ml)和甲醇(3ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(10ml，40mmol)。于室温下1.5小时后，用乙醚(15ml)处理该悬浮液，过滤，得到为无色粉末的目标异羟肟酸酯(1.00g，89％)。C19H20N2SO7的MS(CI)MH+计算值：421，实测值：421。C19H20N2SO7·HCl的分析计算值：C，49.95；H，4.63；N，6.13；Cl，7.76；S，7.02。实测值：C，49.82；H.4.60；N，5.98；Cl，17.38；S，7.10。
实施例41：N-羟基-4-[[4-(3-甲基苯氧基)苯基]磺酰基]-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
Figure A9881113003581
部分A：向实施例9部分F的炔丙基胺(8.0g，22.6mmol)和碳酸钾的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液中加入间-甲苯酚(3.5g，33.9mmol)，于90℃将该溶液搅拌18小时。用水稀释该溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和的氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥。层析(硅胶，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到为固体的3-甲基苯氧基苯基化合物(10.3g，98％)。C24H28NSO5的MS计算值：441.1688，实测值：442.1697。
部分B：向部分A的3-甲基苯氧基苯基化合物(10.3g，22.0mmol)的四氢呋喃(50ml)和乙醇(50ml)溶液中加入氢氧化钠(8.9g，22.3mol)，将该溶液于65℃加热24小时。真空浓缩该溶液，酸化含水残留物至pH为3。真空过滤产生的沉淀，得到为白色固体的酸(9.0g，91％)。C24H24NSO5的MS计算值：414.1375，实测值：414.1389。
部分C：向部分B的酸(9.0g，19.5mmol)的溶液中加入1-羟基苯并三唑(3.24g，23.9mmol)、N-甲基吗啉(6.58ml，59.9mmol)、O-四氢-2H-吡喃-基羟胺(3.5g，29.9mmol)，接着加入1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(5.35g，27.9mmol)。于室温下将该溶液搅拌18小时。用水(400ml)稀释该溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。层析(硅胶，用40％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到为固体的THP-保护的异羟肟酸酯(6.9g，67％)。C27H33N2SO6·0.1H2O的分析计算值：C，62.92；H，6.49；N，5.43；S，6.23。实测值：C，62.69；H，6.47；N，5.57；S，6.33。C27H33N2SO6的MS计算值：513.2059。实测值：513.2071。
部分D：向部分C的THP-保护的异羟肟酸酯(6.4g，12.5mmol)的二氧六环(56ml)和甲醇(19ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(40ml)。于室温下搅拌1小时后，真空浓缩该溶液。用乙醚研磨，得到为白色固体的目标化合物(5.66g，97.4％)。C22H24N2SO5+1的MS计算值：429.1484，实测值M+1：429.1493。
实施例42：4-[[4-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基氧基)苯基]磺酰基]-N-羟基-1-(甲磺酰基)-4-哌啶甲酰胺的制备
部分A：向实施例32部分D的砜(25.g，67.3mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入碳酸钾(23.3g，0.169mol)和芝麻酚(23.2g，0.164mol)。将该溶液浸于90℃油浴中并搅拌25小时。向该溶液中加入乙酸乙酯，用水、1N氢氧化钠和水洗涤有机相，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。经硅胶层析，用乙酸乙酯/己烷(15∶85)洗脱，得到为油状物的乙基酯化合物(29.3g，82％)。
部分B：向部分A的乙基酯(29.3g，54.93mmol)的乙醇(60ml)和四氢呋喃(60ml)溶液中加入氢氧化钠(21.9g，0.549mol)的水(120ml)溶液，将该溶液于65℃加热10小时。真空浓缩该溶液，酸化含水残留物至pH为3。用乙酸乙酯萃取该溶液。经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到为黄色泡沫状物的酸(25.6g，92.1％)。
部分C：于0℃向部分B的酸(20.3g，40.15mmol)的乙酸乙酯溶液中通入气体HCl 20分钟。于0℃将该溶液搅拌1.5小时。过滤形成的沉淀并用乙醚洗涤，得到为白色固体的胺盐酸盐(16.0g，93.5％)。
部分D：向部分C的胺盐酸盐(7.5g，17.0mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中加入甲磺酰氯(2.0g，25.0mol)，于室温下将该溶液搅拌18小时。用水和饱和的氯化钠洗涤该溶液，经硫酸镁干燥，真空浓缩，得到为白色固体的酸(6.97g，85％)。
部分E：向部分D的酸(7.37g，15.0mmol)溶液中加入1-羟基苯并三唑(2.43g，18.0mmol)、N-甲基吗啉(4.94ml，45.0mmol)、O-四氢-2H-吡喃-基羟胺(2.65g，22.5mmol)，接着加入1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.02g，21.0mmol)。于室温下将该溶液搅拌18小时。用水(400ml)稀释该溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。层析(硅胶，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到所需的为固体的THP-保护的异羟肟酸酯(7.54g，85％)。
部分F：向部分E的THP-保护的异羟肟酸酯(6.32g，10.8mmol)的二氧六环(75ml)和甲醇(25ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(30ml)。于室温下搅拌1小时后，真空浓缩该溶液。用乙醚研磨，得到目标化合物。层析(硅胶，5％甲醇/乙酸乙酯)，得到为白色固体的异羟肟酸酯(4.32g，80％)。C22H22N2S2O9+1的MS计算值：499.0845，实测值：499.0848。
实施例43：4-[[4-(3，4-二甲基苯氧基)苯基]磺酰基]-N-羟基-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
部分A：于90℃、氮气环境下，将实施例9部分F的氟代化合物(2.0g，5.66mmol)、3，4-二甲基苯酚(2.0g，16.5mmol)和碳酸钾(2.3g，16.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)混合液加热过夜(约18小时)。真空浓缩棕色混合物并经层析纯化(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为澄清、黄色油状物的3，4-二甲基苯氧基苯基化合物(2.0g，79％收率)。C25H29NO5S的分析计算值：C，65.91；H，6.42；N，3.04；S，7.04。实测值：C，65.76；H，6.37；N，3.03；S，7.00。
部分B：于回流、氮气下，将部分A的3，4-二甲基苯氧基苯基化合物(2.0g，4.93mmol)和氢氧化钾(1.7g，29.7mmol)在乙醇(25ml)和水(4ml)混合液中的溶液搅拌4小时。用冰浴冷却该溶液，随后用浓盐酸酸化，浓缩得到粗品残留物。于室温下，将粗品残留物、O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟胺(0.88g，7.50mmol)、三乙胺(0.81ml，5.81mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐在乙腈(24ml)中搅拌过夜。用水稀释该混合物，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和的碳酸氢钠溶液、水和饱和的盐溶液洗涤有机层。经硫酸镁干燥后，浓缩滤液(为THP-保护的异羟肟酸酯)得到黄色泡沫状物。
部分C：将部分B的THP-保护的异羟肟酸酯(920mg，1.75mmol)溶于甲醇(16ml)中。加入乙酰氯(0.37ml，5.3mmol)。3小时后，浓缩并经反相HPLC层析，得到为白色固体的目标化合物(611mg，79％)。C23H26N2O5S的MS(EI)MH+计算值：443，实测值：443。
实施例44：4-[[4-(4-氯苯基)苯硫基]磺酰基]-1-(丙炔基)-4-哌啶甲酸一盐酸盐和4-[[4-(4-氯苯基)苯硫基]磺酰基]-N-羟基-1-(丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
Figure A9881113003611
部分A：于室温、氮气环境下，将实施例9部分F的氟代化合物(2.0g，5.66mmol)、4-氯苯硫酚(1.0g，6.94mmol)和碳酸钾(1.1g，8.00mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(12ml)中的混合液搅拌过夜(约18小时)。真空浓缩该混合物。用水稀释残留物，用乙酸乙酯萃取。用水和饱和的盐溶液洗涤有机层，经硫酸镁干燥，真空浓缩，得到黄色油状物。将该油状物经层析纯化(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为白色固体的4-氯苯硫基苯基化合物(2.0g，产率75％)。C23H24NO4S2Cl的分析计算值：C，57.791；H，5.06；N，2.93；S，13.42；Cl，7.42。实测值：C，57.57；H，5.11；N，2.94；S，13.19；Cl，7.73。
部分B：用乙醇(30ml)和水(5ml)稀释部分A的氯代苯硫基苯基化合物(2.04g，4.27mmol)。加入氢氧化钾(1.55g，27.7mmol)，于回流下将该混合物加热3小时。反应完全后，冷却该溶液，用浓盐酸酸化至pH为1-3。旋转蒸发去除溶剂，通过重复加入乙腈将残留物共沸至干。将所述酸的盐酸盐进一步真空干燥，然后进行偶合反应。假定皂化反应是定量的。
部分C：将前述步骤获得的羧酸盐酸盐(4.27mmol)悬浮于乙腈(20ml)中。加入N-甲基吗啉(约1ml)，接着加入O-四氢-2H-吡喃-2-基羟胺(585mg，5mmol)。5分钟后，加入1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC，955mg，5mmol)。将该混合物搅拌过夜(约18小时)，然后旋转蒸发去除溶剂，用半饱和的碳酸氢钠溶液(50ml)稀释残留物，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取产物。在该实施例中，难处理的乳液使化合物的回收变得复杂。经硫酸镁干燥合并的有机层，通过硅胶过滤，浓缩并层析(快速硅胶，乙酸乙酯/己烷)，经浓缩后得到为泡沫状物的O-THP-保护的异羟肟酸酯(162mg，由酯的产率为7％)。C21H22N2O4S2Cl的MS(EI)MH+计算值：450。实测值：450。由于回收率较差，所以再用1∶1甲醇∶乙酸乙酯萃取硅胶滤饼，得到4-[[4-(4-氯苯基)苯硫基]磺酰基]-1-(丙炔基)-4-哌啶甲酸一盐酸盐(540mg，26％)。
部分D：将部分C的O-THP-保护的异羟肟酸酯(441mg，0.80mmol)溶于甲醇(2ml)中。加入乙酰氯(0.2ml，3mmol)。3小时后，浓缩，接着进行反相HPLC，得到为粉色固体的目标异羟肟酸酯化合物(162mg，44％)。C21H22N2O4S2的MS(EI)MH+计算值：465。实测值：465。
实施例45：4-[[4-(环戊基硫基)苯基]磺酰基]-N-羟基-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
Figure A9881113003631
部分A：将实施例9部分F的炔丙基胺(3.05g，8.5mmol)与碳酸钾(1.38g，10mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(6ml)以及环戊基硫醇(1.02ml，10mmol)混合。将该混合物加热至80℃ 4小时、95℃ 2.5小时，并经TLC监测。用水(10ml)和乙酸乙酯(2×100ml)进行水溶液处理。用硫酸镁干燥合并的有机层，浓缩并层析(快速硅胶，乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到为油状物的环戊基硫醇基(mercaptyl)化合物(3.2g，86％)。
部分B：用乙醇(50ml)和水(8ml)稀释部分A的环戊基硫醇基化合物(3.12g，7.13mmol)。加入氢氧化钾(2.59g，46.3mmol)，于回流下将该混合物加热3.5小时。反应完全后，冷却该溶液，用浓盐酸酸化至pH为1-3。旋转蒸发去除溶剂，通过重复加入乙腈将残留物共沸至干。将所述羧酸的盐酸盐进一步真空干燥，然后进行偶合反应。假定皂化反应是定量的。
部分C：将部分B的羧酸盐酸盐(7.13mmol)悬浮于乙腈(50ml)中。加入N-甲基吗啉(约2.0ml)，接着加入O-四氢-2H-吡喃-2-基羟胺(1.05g，9mmol)。5分钟后，加入EDC(1.72g，9mmol)。将该混合物搅拌过夜(约18小时)，然后旋转蒸发去除溶剂。用半饱和的碳酸氢钠溶液(50ml)稀释残留物，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取产物。经硫酸镁干燥合并的有机层，通过硅胶过滤，浓缩并层析(快速硅胶，乙酸乙酯/己烷)，经浓缩后得到为泡沫状物的O-THP-保护的异羟肟酸酯(2.0g，由酯的产率为51％)。
部分D：将部分D的O-THP-保护的异羟肟酸酯(2.00g，3.95mmol)溶于甲醇(16ml)中。用2分钟加入乙酰氯(0.86ml，12mmol)。于室温下将该反应物搅拌4小时，然后浓缩，重复加入氯仿和乙腈进行干燥。沉淀出为白色固体的目标化合物(1.77g，98％)。 C20H26N2O4S2的MS(EI)MH+计算值：422。实测值：422。
实施例47：N-羟基-4-[[4-(苯硫基)苯基]磺酰基]-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺1-氧化物和N-羟基-4-[[4-(苯基亚磺酰基)苯基]磺酰基-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺的制备
Figure A9881113003641
于0℃，将间-氯过苯甲酸(57-86％，120mg)加至N-羟基-4-[[4-(苯硫基)苯基]磺酰基]-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺(实施例9的目标化合物)(215mg，0.5mmol)的甲醇(5ml)溶液中。使该反应物缓慢温热至室温，16小时后，使该混合物通过微米滤膜并浓缩。反相HPLC(Delta PaK 50×300mm，15微米C18 100埃，用稀盐酸(0.5ml/4L)：乙腈80∶20开始至50∶50梯度洗脱30分钟)，分离到5个主要组分。将第一个峰和第二个峰浓缩后，得到14mg(6％)和16mg(7％)两种化合物，根据其NMR光谱，指定它们为N-羟基-4-[[4-(苯基亚磺酰基)-苯基]磺酰基-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺的非对映体。第三个峰未鉴定。经NMR指定第四个峰为N-羟基-4-[[4-(苯硫基)苯基]磺酰基]-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺1-氧化物(147mg，66％)。C21H22N2O5S2的MS(EI)MH+计算值：447。实测值：447。最后一个峰含有73mg回收的3-氯代苯甲酸。
实施例48：N-羟基-2，2-二甲基-5-[(4-苯氧基苯基)磺酰基]-1，3-二氧六环-4-甲酰胺的制备
部分A：通过于0℃将己烷洗涤的钠球(9.4g，410mmol)缓慢加至甲醇(1.0L)中制备新鲜的甲醇钠溶液。向该冷却的溶液中加入4-氟苯硫酚(50.0g，390mmol)，接着加入2-氯乙酸甲酯(42.3g，390mmol)。温热至室温后，将该反应物搅拌过夜(约18小时)。真空去除甲醇，将残留物溶于乙酸乙酯(300ml)中。用水(2×-200ml)洗涤，经硫酸镁干燥。浓缩得到为澄清油状物的甲基酯硫化物产物(71.8g，92％)。
部分B：向部分A的甲基酯硫化物产物(71.8g，358mmol)的70％甲醇/水(1.0L)溶液中缓慢加入OxoneTM(660g，1.08mol)。于室温下将该混合物搅拌过夜(约18小时)。滤除过量的OxoneTM，真空去除滤液中的甲醇。用乙酸乙酯(3×300ml)萃取残留水溶液。用水(2×-300ml)洗涤有机层，经硫酸镁干燥。浓缩，得到为褐色油状物的砜产物(82g，98％)。
部分C：向制备的碳酸氢钾(1.0g，9.8mmol)在37％的甲醛溶液中的淤浆中加入部分B的砜产物(28.6g，123mmol)。将该反应物搅拌1小时，然后加入饱和的硫酸钠溶液(20ml)。搅拌30分钟后，用乙醚(4×-100ml)萃取该混合物。经硫酸镁干燥有机层。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为澄清油状物的砜二醇产物(15.3g，42％)。
部分D：将部分C的砜二醇产物(1.3g，4.5mmol)与2，2-二甲氧基丙烷(1.1ml，9.0mmol)和对-甲苯磺酸一水合物(0.03mg，0.14mmol)一起溶于丙酮(40ml)中，将产生的混合物回流6小时。冷却后，用固体碳酸钠中和该混合物(pH约7)，过滤并浓缩。将残留物溶于氯仿(50ml)中，用水(2×-30ml)洗涤。经硫酸镁干燥并浓缩，得到为不透明油状物的缩二甲醇产物(1.4g，94％)。
部分E：将苯酚(0.6g，6.3mmol)和碳酸铯(2.0g，6.3mmol)加至部分D的缩二甲醇产物(1.4g，4.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中。将该混合物于90℃加热5小时，用水(20ml)稀释，用乙酸乙酯(4×-100ml)萃取。用盐水(1×-100ml)和水(1×-100ml)洗涤有机层。浓缩得到为深棕色油状物的苯酚-O-苯酚缩二甲醇(1.51g，88％)。
部分F：向部分E的苯酚-O-苯酚缩二甲醇产物(1.5g，3.4mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入氢氧化锂水溶液(0.34g，14.8mmol，在5ml水中)。将该反应物搅拌2小时，然后用水(15ml)稀释并用30％盐酸水溶液酸化至pH为3。用乙醚(3×-100ml)萃取该酸性溶液。经硫酸镁干燥并浓缩，得到为棕色油状物的羧酸产物(1.5g，定量产率)。
部分G：向部分F的羧酸产物(1.3g，3.3mmol)和N-羟基苯并三唑水合物(0.54g，4.0mmol)的二甲基甲酰胺(15ml)溶液中分别加入4-甲基吗啉(1.67g，16.5mmol)、O-四氢-2H-吡喃-2-基羟胺(1.2g，10.2mmol)和EDC(0.88g，4.6mmol)。搅拌过夜后，真空去除二甲基甲酰胺，将残留物溶于乙酸乙酯/水(1∶1，50ml)中。用盐水(1×-20ml)和水(1×-20ml)洗涤有机层，经硫酸镁干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为白色固体的THP-保护的羟胺产物(0.36g，22％)以及脱羧的副产物(0.27g，24％)。
部分H：向部分G的THP-保护的羟胺产物(0.36g，0.73mmol)的二氧六环(3ml)和甲醇(1ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(2ml)。将该反应物搅拌5分钟，然后真空去除溶剂。层析(反相C-18，乙腈/水)，得到为白色固体的目标化合物(0.13g，44％)。C19H21NO7S的MS(FAB)M+H计算值：408。实测值：408。
实施例49：四氢-N-羟基-4-[[4-(苯硫基)苯基]磺酰基]-2H-噻喃-4-甲酰胺的制备
部分A：向2-氯乙酸甲酯(322g，2.96mol)的N，N-二甲基乙酰胺(1.0L)溶液中加入苯硫酚(400g，3.12mol)和碳酸钾(408g，2.96mol)。于室温下将该反应物搅拌过夜(约18小时)。用少量水(800ml)稀释后，用乙酸乙酯(4×-1L)萃取该混合物。用水(1×-800ml)洗涤有机层，经硫酸镁干燥并浓缩，得到为澄清油状物的硫化物产物(614g，定量产率)。
部分B：于20℃向部分A的硫化物(75.85g，0.38mol)的甲醇(1000ml)溶液中加入水(100ml)和Oxone_(720g，1.17mol)。放热升温至67℃。2小时后，过滤该反应物，用甲醇充分洗涤滤饼。真空浓缩滤液。将残留物溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到为结晶固体的砜(82.74g，94％)。
部分C：向部分B的砜(60.0g，258mmol)的DMA(350ml)溶液中加入二溴代乙基硫醚(76.9g，310mmol)，接着加入碳酸钾(78.3g，568mmol)。将该混合物搅拌5分钟，然后加入催化量的4-二甲基氨基吡啶和溴化四丁基铵。将该反应物搅拌过夜(约18小时)，然后将其倾至搅拌的10％盐酸水溶液(2.5L)中。过滤产生的沉淀，用己烷洗涤去除过量的硫醚。真空干燥过夜(约18小时)，得到为黄色粉末的甲基酯噻喃-Ph-p-F(76.1g，93％)。
步骤D：向部分C的甲基酯噻喃-Ph-p-F(4.0g，12.6mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(25ml)溶液中加入碳酸铯(6.1g，18.9mmol)和苯硫酚(2.1g，18.9mmol)。于90℃将该混合物搅拌2小时。用水(30ml)稀释该混合物，用乙酸乙酯(3×-100ml)萃取。用盐水(1×-75ml)和水(1×-75ml)洗涤有机层，然后经硫酸镁干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为微黄色固体的苯基-S-苯基甲基酯(3.6g，71％)。
步骤E：将三甲基硅烷醇钾(1.24g，9.7mmol)加至部分D的苯基-S-苯基甲基酯(3.6g，8.8mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液中。于室温下将该混合物搅拌2-3小时或至产生固体沉淀。水解完全后，依次加入N-甲基吗啉(2.9ml，26.4mmol)和PyBrop(4.9g，10.6mmol)。将该溶液搅拌10分钟。加入羟胺水溶液(0.32g，9.7mmol)，将该混合物再搅拌2小时。反应完成后，真空去除溶剂。残留物经层析(反相C-18，乙腈/水)，得到为灰白色固体的目标化合物(0.82g，23％)。C18H19NO4S3的MS(FAB)M+H计算值：410。实测值：410。
实施例50：4-[(4-氟苯基)磺酰基]四氢-N-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-2H-噻喃-4-甲酰胺的制备
部分A：将苯硫酚(400g，3.12mol)和碳酸钾(408g，2.96mol)加至2-氯乙酸甲酯(322g，2.96mol)的N，N-二甲基乙酰胺(1.0L)溶液中。于室温下将该反应物搅拌过夜(约18小时)。用少量的水(800ml)稀释后，用乙酸乙酯(4×-1L)萃取该混合物。用水(1×-800ml)洗涤有机层，经硫酸镁干燥并浓缩，得到为澄清油状物的硫化物产物(614g，定量产率)。
部分B：于20℃向部分A的硫化物(75.85g，0.38mol)的甲醇(1000ml)溶液中加入水(100ml)和Oxone_(720g，1.17mol)。放热升温至67℃。2小时后，过滤该反应物，用甲醇充分洗涤滤饼。真空浓缩滤液。将残留物溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到为结晶固体的甲酯砜(82.74g，94％)。
部分C：向部分B的甲酯砜产物(60.0g，258mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(350ml)溶液中加入2，2-二溴代乙基硫醚(76.9g，310mmol)，接着加入碳酸钾(78.3g，568mmol)。将该混合物搅拌5分钟，然后加入催化量的4-二甲基氨基吡啶和溴化四丁基铵。将该反应物搅拌过夜(约18小时)，然后将其倾至搅拌的10％盐酸水溶液(2.5L)中。过滤产生的沉淀，用己烷洗涤去除过量的硫醚。真空干燥过夜(约18小时)，得到为黄色粉末的噻喃甲基酯(76.1g，93％)。
步骤D：向部分C的噻喃甲基酯(30.0g，94mmol)的四氢呋喃(250mg)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(28.9g，226mmol)。于室温下将该混合物搅拌2-3小时或至产生固体沉淀。水解完全后，真空去除溶剂。加入水(200ml)，用乙醚(1×-200ml)洗涤该混合物。将水层冷却至0℃，缓慢加入10％盐酸水溶液至形成沉淀。收集固体并用五氧化二磷真空干燥，得到为黄色固体的噻喃羧酸(17.8g，62％)。
部分E：向部分D的噻喃羧酸(17.8g，58.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(100ml)溶液中依次加入N-甲基吗啉(19.3ml，176mmol)和N-羟基苯并三唑水合物(9.5g，70.2mmol)、O-四氢-2H-吡喃-2-基羟胺(10.3g，87.8mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(16.8g，87.8mmol)。将该混合物搅拌3小时，然后用水(100ml)稀释。用乙酸乙酯(4×-200ml)萃取该混合物。用饱和的碳酸钾水溶液(1×-200ml)、1％盐酸水溶液和盐水(1×-200ml)洗涤有机层。经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到为灰白色固体的目标化合物(30.8g，定量产率)。C17H22FNO5S2的MS(FAB)M+H计算值：404。实测值：404。
实施例51：四氢-N-羟基-4-[[4-[(4-甲氧基苯基)硫基]苯基]-磺酰基]-2H-噻喃-4-甲酰胺的制备
Figure A9881113003691
部分A：向实施例50的目标化合物(6.0g，14.9mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(25ml)溶液中依次加入4-甲氧基苯硫酚(2.5g，17.8ml)和碳酸钾(6.2g，44.7mmol)。于60℃将该反应物加热3小时。用水(25ml)稀释该反应混合物，用乙酸乙酯(4×-100ml)萃取。用水(2×-50ml)洗涤有机层并经硫酸镁干燥。真空浓缩，得到为微黄色固体的THP-保护的-苯基-S-p苯基-OMe产物(9.2g，定量产率)。
部分B：向部分A的THP-保护的-苯基-S-p苯基-OMe产物(9.2g，14.9mmol)的二氧六环溶液中缓慢加入4N HCl的二氧六环溶液(10ml)。搅拌过夜(约18小时)后，去除溶剂。产生的残留物经层析(反相C-18，乙腈/水)，得到为白色固体的目标化合物(1.84g，28.3％)。C19H21NO5S3的MS(FAB)M+H计算值：440。实测值：440。
实施例52：四氢-N-羟基-4-[(4-苯硫基)苯基]磺酰基]-2H-噻喃-4-甲酰胺1，1-二氧化物的制备
部分A：向冷却至0℃的实施例50的目标化合物(13.0g，24.5mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中缓慢加入50-60％间-氯过苯甲酸(17.1g，49.5mmol)。于0℃将该混合物搅拌1小时，随着温度升至室温再搅拌3小时。加入水(200ml)，用10％氢氧化铵(100ml)中和该混合物。用水(1×-200ml)洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩，得到微橙色油状物(3.5g，33％)。用氯化钠饱和水/10％氢氧化铵溶液，用乙酸乙酯(2×-400ml)萃取。经硫酸镁干燥有机层并浓缩，得到为橙色泡沫状物的THP-保护的砜-噻喃-p-F化合物(6.1g，57％)。
部分B：向部分A的THP-保护的砜-噻喃-p-F化合物(9.6g，22mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(120ml)溶液中依次加入苯硫酚(2.9g，26.4ml)和碳酸钾(9.1g，66mmol)。将该反应物于60℃加热4小时。用水(25ml)稀释该反应混合物，用乙酸乙酯(4×-100ml)萃取。用水(2×-50ml)洗涤有机层，经硫酸镁干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为橙色油状物的THP-保护的-苯基-S-苯基产物(5.1g，43％)。
部分C：向部分B的THP-保护的-苯基-S-苯基产物(5.1g，9.4mmol)的二氧六环溶液中缓慢加入4N HCl的二氧六环溶液(10ml)。搅拌过夜(约18小时)后，去除溶剂。产生的残留物经层析(反相C-18，乙腈/水)，得到为粉色固体的目标化合物(1.2g，29％)。C18H19NO6S3的MS(FAB)M+H计算值：442。实测值：442。
实施例53：四氢-N-羟基-4-[[4-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯氧基]-苯基]-磺酰基]-2H-噻喃-4-甲酰胺1，1-二氧化物一盐酸盐的制备
Figure A9881113003711
部分A：向冷却至0℃的实施例50的目标化合物(13.0g，24.5mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中缓慢加入50-60％间-氯过苯甲酸(17.1g，49.5mmol)。于0℃将该混合物搅拌1小时，随着温度升至室温再搅拌3小时。加入水(200ml)，用10％氢氧化铵(100ml)中和该混合物。用水(1×-200ml)洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩，得到微橙色油状物(3.5g，33％)。用氯化钠饱和水/10％氢氧化铵溶液，用乙酸乙酯(2×-400ml)萃取。经硫酸镁干燥有机层并浓缩，得到为橙色泡沫状物的THP-保护的砜-噻喃-p-F化合物(6.1g，57％)。
部分B：向部分A的THP-保护的砜-噻喃-p-F化合物(6.0g，13.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(25ml)溶液中依次加入4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯酚(4.4g，27.5mmol)和碳酸铯(13.4g，41.4mmol)。将该反应物于95℃加热5小时。用水(25ml)稀释该反应混合物，用乙酸乙酯(4×-100ml)萃取。用水(2×-50ml)洗涤有机层，经硫酸镁干燥。浓缩，得到为褐色固体的THP-保护的-苯基-O-苯基三唑产物(9.7g，定量产率)。
部分C：向部分B的粗品THP-保护的-苯基-O-苯基三唑产物(8.0g，13.8mmol)的乙腈(40ml)溶液中缓慢加入10％盐酸水溶液(100ml)。搅拌过夜(约18小时)后，去除乙腈。收集产生的沉淀，得到为褐色固体的目标化合物(1.3g，18％)。C20H21ClN4O7S2的MS(FAB)M+H计算值：493。实测值：493。
实施例54：4-[[4-[4-(2-氨基乙基))-苯氧基]苯基]磺酰基]四氢-N-羟基-2H-噻喃-4-甲酰胺1，1-二氧化物一盐酸盐的制备
部分A：向冷却至0℃的实施例50的目标化合物(13.0g，24.5mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中缓慢加入50-60％间-氯过苯甲酸(17.1g，49.5mmol)。于0℃将该混合物搅拌1小时，随着温度升至室温再搅拌3小时。加入水(200ml)，用10％氢氧化铵(100ml)中和该混合物。用水(1×-200ml)洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩，得到微橙色油状物(3.5g，33％)。用氯化钠饱和水/10％氢氧化铵溶液，用乙酸乙酯(2×-400ml)萃取。经硫酸镁干燥有机层并浓缩，得到为橙色泡沫状物的THP-保护的砜-噻喃-p-F化合物(6.1g，57％)。
部分B：向部分A的THP-保护的砜-噻喃-p-F化合物(6.0g，13.8mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(25ml)溶液中依次加入酪胺(3.8g，28mmol)和碳酸铯(13.6g，42mmol)。将该反应物于95℃加热5小时。真空去除N，N-二甲基乙酰胺得到棕色固体(20g)。层析(反相，C-18乙腈/水)，得到为褐色油状物的THP-保护的-酪胺产物(1.0g，13％)。
部分C：向部分B的粗品THP-保护的-酪胺产物(1.0g，1.8mmol)的乙腈(40ml)溶液中缓慢加入10％盐酸水溶液(100ml)。搅拌过夜(约18小时)后，去除乙腈。收集产生的沉淀，得到为褐色固体的目标化合物(0.9g，99％)。C20H25ClN2O7S2的MS(FAB)M+H计算值：469。实测值：469。
实施例55：4-[(4-氟苯基)-磺酰基]四氢-N-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
Figure A9881113003731
部分A：于2℃，在干燥设备、氮气环境下，将金属钠(8.97g，0.39mol)加至甲醇(1000ml)中。于室温下将该反应物搅拌45分钟，此时钠已经溶解。将该溶液冷却至5℃，加入对-氟苯硫酚(41.55ml，0.39mmol)，接着加入2-氯乙酸甲酯(34.2ml，0.39mol)。将该反应物于室温下搅拌4小时，过滤并真空浓缩，得到澄清无色油状物的硫化物(75.85g，97％)。
部分B：于20℃，向部分A的硫化物(75.85g，0.38mol)的甲醇(1000ml)溶液中加入水(100ml)和Oxone_(720g，1.17mol)。放热升温至67℃。2小时后，过滤该反应物，用甲醇充分洗涤滤饼。真空浓缩滤液。将残留物溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到为结晶固体的砜(82.74g，94％)。
部分C：向部分B的砜(28.5g，0.123mol)的N，N-二甲基乙酰胺(200ml)溶液中加入碳酸钾(37.3g，0.27mol)、双-(2-溴乙基)醚(19.3ml，0.147mol)、4-二甲基氨基吡啶(0.75g，6mmol)和四丁基溴化铵(1.98g，6mmol)。于室温下将该反应物搅拌过夜(约18小时)。将该反应物缓慢倾至1N盐酸(300ml)中，过滤产生的固体，用己烷充分洗涤滤饼。使固体从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到为米色固体的吡喃化合物(28.74g，77％)。C13H15O5S1F1的MS(ES+)MH+计算值：303。实测值：303。
部分D：在干燥设备、氮气环境下，将部分C的吡喃化合物(8.0g，26.5mmol)溶于无水四氢呋喃(250ml)中，于室温下加入三甲基硅烷醇钾(10.2g，79.5mmol)的无水四氢呋喃(15ml)溶液。90分钟后，加入水(100ml)，真空浓缩该溶液。将残留物溶于水中，用乙酸乙酯萃取去除未反应的原料。用6N盐酸处理水溶液至pH为1。用乙酸乙酯萃取淤浆，用水洗涤合并的萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残留物在乙醚中加热，过滤固体并干燥，得到为结晶固体的羧酸(5.78g，76％)。C12H13O5S1F1的HRMS(ES-)M-H计算值：287.04。实测值：287.04。
部分E：于干燥设备、氮气环境下，将部分D的羧酸(9.1g，31.6mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(70ml)中，将其余试剂以下列顺序加至所述溶液中：N-羟基苯并三唑水合物(5.1g，37.9mmol)、N-甲基吗啉(10.4ml，94.8mmol)、O-四氢-2H-吡喃-2-基羟胺(11.5g，98mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(8.48g，44.2mmol)。于室温下3小时后，真空浓缩该反应物。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％硫酸氢钾、饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为结晶固体的目标化合物(9.7g，80％)。C17H22NO6S1F1的HRMS(ES+)MH+计算值：388.12。实测值：388.12。
实施例56：4-[[4-(3，4-二氟苯氧基)-苯基]磺酰基]四氢-N-羟基-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
Figure A9881113003751
部分A：向实施例55的目标化合物(2.0g，5.2mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(6ml)溶液中加入3，4-二氟苯酚(1.0g，7.7mmol)，接着加入碳酸铯(6.6g，20.2mmol)。将该反应物于95℃加热5小时。真空去除N，N-二甲基乙酰胺，得到棕色固体(8.3g，定量)。层析(反相，C-18，乙腈/水)，得到THP-保护的二氟产物溶液。
部分B：向收集的部分A的THP-保护的二氟产物的乙腈/水(50ml)溶液中缓慢加入10％盐酸水溶液(100ml)。搅拌过夜(约18小时)后，去除乙腈。收集产生的沉淀，得到为白色固体的目标化合物(1.02g，48.6％)。C18H17FNO6S的MS(FAB)M+H计算值：414。实测值：414。
实施例57：四氢-N-羟基-4-[[4-(4-碘苯氧基)苯基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
部分A：向实施例55的目标化合物(2.0g，5.2mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(6ml)溶液中加入4-碘苯酚(1.7g，7.8mmol)，接着加入碳酸铯(6.6g，20.2mmol)。将该反应物于95℃加热5小时。真空去除N，N-二甲基乙酰胺，得到棕色固体(5.7g，定量)。层析(反相，C-18，乙腈/水)，得到THP-保护的碘代产物溶液。
部分B：向部分A的THP-保护的粗品碘代产物的乙腈/水(40ml)溶液中缓慢加入10％盐酸水溶液(100ml)。搅拌过夜(约18小时)后，去除乙腈。收集产生的沉淀，得到为白色固体的目标化合物(2.6g，99％)。C18H18INO6S的MS(FAB)M+H计算值：504。实测值：504。
实施例58：四氢-N-羟基-4-[[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
Figure A9881113003761
部分A：向实施例55的目标化合物(2.0g，5.2mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(6ml)溶液中加入2，4，5-三氟苯酚(1.2g，7.8mmol)，接着加入碳酸铯(10.1g，31.0mmol)。将该反应物于95℃加热32小时。真空去除N，N-二甲基乙酰胺，得到棕色固体(5.7g，定量)。层析(反相，C-18，乙腈/水)，得到THP-保护的苯酚产物(1.2g，44％)。
部分B：向部分A的THP-保护的粗品苯酚产物(1.2g，2.3mmol)的乙腈/水(40ml)溶液中缓慢加入10％盐酸水溶液(100ml)。搅拌过夜(约18小时)后，去除乙腈。收集产生的沉淀，得到为白色固体的目标化合物(0.79g，79％)。C18H16F3NO6S的MS(FAB)M-H计算值：430。实测值：430。
实施例59：4-[[4-(3，5-二氯苯氧基)-苯基]磺酰基]-四氢-N-羟基-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
Figure A9881113003762
部分A：向实施例55的目标化合物(2.0g，5.2mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(6ml)溶液中加入3，5-二氯苯酚(1.3g，7.8mmol)，接着加入碳酸铯(6.6g，20.2mmol)。将该反应物于95℃加热12小时。真空去除N，N-二甲基乙酰胺，得到棕色固体(5.7g，定量)。将残留物溶于乙腈/水(20ml)中，酸化至pH为6。形成白色沉淀，收集，得到为白色饼状的THP保护的产物(1.8g，64％)。
部分B：向部分A的THP-保护的产物(1.8g，3.4mmol)的乙腈/水(20ml)溶液中缓慢加入10％盐酸水溶液(40ml)。搅拌过夜(约18小时)后，去除乙腈。收集产生的沉淀，得到为白色固体的目标化合物(0.71g，47％)。C18H17Cl2NO6S的MS(FAB)M+H计算值：447。实测值：447。
实施例59：四氢-N-羟基-4-[[4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-硫基]苯基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺一盐酸盐的制备
部分A：向实施例55的目标化合物(2.0g，5.2mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(6ml)溶液中加入5-(三氟甲基)-2-吡啶基苯硫酚(1.4g，7.8mmol)，接着加入碳酸钾(2.2g，15.6mmol)。将该反应物于65℃加热12小时。真空去除N，N-二甲基乙酰胺，得列棕色固体(5.4g，定量)。层析(反相，C-18，乙腈/水)，得到THP-保护的产物的溶液。
部分B：向部分A的THP-保护的粗品产物的乙腈/水(40ml)溶液中缓慢加入10％盐酸水溶液(40ml)。搅拌过夜(约18小时)后，去除乙腈。收集产生的沉淀，得到为白色固体的目标化合物(0.20g，8％)。C18H17F3N2O5S2的MS(FAB)M+H计算值：463。实测值：463。
实施例60：4-[[4-(3，4-二氯苯基]-硫基]苯基]磺酰基]-四氢N-羟基-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
Figure A9881113003781
部分A：向实施例55的目标化合物(2.0g，5.2mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(6ml)溶液中加入3，4-二氯苯硫酚(1.4g，7.8mmol)，接着加入碳酸钾(2.2g，15.6mmol)。将该反应物于70℃加热6小时。真空去除N，N-二甲基乙酰胺，得到棕色固体(5.6g，定量)。层析(反相，C-18，乙腈/水)，得到THP-保护的产物的溶液。
部分B：向部分A的THP-保护的产物的乙腈/水(40ml)溶液中缓慢加入10％盐酸水溶液(40ml)。搅拌过夜(约18小时)后，去除乙腈。收集产生的沉淀，得到为白色固体的目标化合物(1.5g，62％)。C18H17Cl2NO5S的MS(FAB)M+H计算值：463。实测值：463。
实施例61：4-[[4-[[2-氨基-4-(三氟甲基)苯基]硫基]苯基]磺酰基]-四氢-N-羟基-2H-吡喃-4-甲酰胺一盐酸盐的制备
Figure A9881113003782
部分A：向实施例55的目标化合物(2.0g，5.2mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(6ml)溶液中加入2-氨基-4-(三氟甲基)苯硫酚盐酸盐(1.8g，7.8mmol)，接着加入碳酸钾(3.6g，26mmol)。将该反应物于70℃加热8小时。真空去除二甲基乙酰胺，得到棕色固体(14g，定量)。层析(反相，C-18，乙腈/水)，得列THP-保护的产物的溶液。
部分B：向THP-保护的产物的乙腈/水(40ml)溶液中缓慢加入10％盐酸水溶液(40ml)。搅拌过夜(约18小时)后，去除乙腈。收集产生的沉淀，得到为白色固体的目标化合物(1.3g，52％)。C18H17Cl2NO6S的MS(FAB)M+H计算值：477。实测值：477。
实施例62：四氢-4-[[4-(4-苯基-1-哌啶基)苯基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺一盐酸盐的制备
Figure A9881113003791
部分A：于2℃、干燥设备、氮气环境下，将金属钠(8.97g，0.39mol)加至甲醇(1000ml)中。于室温下将该反应物搅拌45分钟，此时钠已经溶解。将该溶液冷却至5℃，加入对-氟苯硫酚(41.55ml，0.39mmol)，接着加入2-氯乙酸甲酯(34.2ml，0.39mol)。于室温下将该反应物搅拌4小时，过滤并真空浓缩，得到为澄清、无色油状物的硫化物(75.85g，97％)。
部分B：于20℃，向部分A的硫化物(75.85g，0.38mol)的甲醇(1000ml)溶液中加入水(100ml)和Oxone_(720g，1.17mol)。放热升温至67℃。2小时后，过滤该反应物，用甲醇充分洗涤滤饼。真空浓缩滤液。将残留物溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到为结晶固体的砜(82.74g，94％)。
部分C：向部分B的砜(28.5g，0.123mol)的N，N-二甲基乙酰胺(200ml)溶液中加入碳酸钾(37.3g，0.27mol)、双-(2-溴乙基)醚(19.3ml，0.147mol)、4-二甲基氨基吡啶(0.75g，6mmol)和四丁基溴化铵(1.98g，6mmol)。于室温下将反应物搅拌过夜(约18小时)。将该反应物缓慢倾至1N盐酸(300ml)中，过滤产生的固体，用己烷充分洗涤滤饼。使该固体从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到为米色固体的吡喃化合物(28.74g，77％)。C13H15O5S1F1的MS(ES+)MH+计算值：303。实测值：303。
部分D：向部分C的吡喃化合物(1.21g，4.0mmol)的二甲基亚砜(10ml)溶液中加入碳酸铯(3.26g，10mmol)和4-苯基哌啶(0.64g，4.0mmol)的二甲基亚砜(10ml)溶液。于90℃将所得淤浆搅拌2小时。冷却该反应物，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。用5％硫酸氢钾、饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将产生的固体在乙醚中制成淤浆，过滤并干燥，得到为白色固体的N-取代的哌啶(1.2g，67％)。C24H29N1O5S1的MS(FAB+)MH+计算值：444。实测值：444。
部分E：向部分D的N-取代的哌啶(815mg，1.84mmol)的甲醇(5ml)和四氢呋喃(5ml)淤浆中加入50％氢氧化钠(3ml)。于室温下24小时后，真空浓缩该反应物。用水(10ml)稀释该淤浆，加入6N盐酸至pH为7。真空过滤产生的沉淀，得到为白色固体的酸(705mg，89％)。C23H27N1O5S1的MS(FAB+)MH+计算值：430。实测值：430。
部分F：在干燥设备、氮气环境下，将部分E的羧酸(620mg，1.44mmol)在二氯甲烷(10ml)和N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中制成淤浆，将其余的试剂以下列顺序加至该淤浆中：溴代-三-吡咯烷基-六氟磷酸鏻(810mg，1.73mmol)、N-甲基吗啉(0.5ml，4.34mmol)和O-四氢-2H-吡喃-2-基羟胺(190mg，1.59mmol)。于室温下4小时后，真空浓缩该反应物。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为白色固体的THP-保护的异羟肟酸酯(630mg，83％)。C28H22N2O6S1的MS(FAB+)MH+计算值：529。实测值：529。
部分G：向部分F的THP-保护的异羟肟酸酯(600mg，1.14mmol)的二氧六环(1.5ml)淤浆中加入4N HCl的二氧六环溶液(1.5ml)和甲醇(1.5ml)。于室温下2小时后，将该反应物倾至乙醚(100ml)中。真空过滤产生的沉淀，得到为淡米色固体的目标化合物(500mg，91％)。C23H28N2O5S1的MS(FAB+)M+Li计算值：445。实测值：445。
实施例63：4-[[4-[4-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基氧基)-1-哌啶基]苯基]磺酰基]-四氢-N-羟基-2H-吡喃-4-甲酰胺一盐酸盐的制备
部分A：在干燥设备、氮气环境下，将4-羟基哌啶(20.2g，0.2mol)溶于四氢呋喃(200ml)和三乙胺(29ml，0.21mol)中。以维持温度低于30℃的速率加入二碳酸二叔丁酯(43.65g，0.2mol)溶液。于室温下搅拌4小时后，真空浓缩该反应物。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％硫酸氢钾、饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到为白色固体的BOC哌啶(37.7g，94％)。
部分B：在干燥设备、氮气环境下，将部分A的BOC哌啶(5.0g，24.8mmol)的无水四氢呋喃(100ml)溶液冷却至0℃，加入三苯膦(9.77g，37.3mmol)。于0℃搅拌15分钟后，向该反应物中加入芝麻酚(5.15g，37.3mmol)，接着滴加偶氮二羧酸二乙酯(5.87ml，37.7mmol)。于0℃将该反应物搅拌30分钟，然后于室温下搅拌20小时。真空浓缩该反应物。将残留物在乙醚中制成淤浆，滤除三苯膦氧化物，真空浓缩滤液。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为白色固体的取代的BOC哌啶(3.14g，39％)。
部分C：向部分B的取代的BOC哌啶(3.14g，9.8mmol)的二氧六环(15ml)淤浆中加入4N HCl的二氧六环溶液(15ml)。于室温下3小时后，真空浓缩该反应物。将残留物在乙醚中制成淤浆，真空过滤产生的沉淀，得到为白色固体的盐酸盐(2.3g，100％)。
部分D：向部分C的盐酸盐(0.93g，3.6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)淤浆中加入碳酸铯(2.93g，9mmol)和实施例55的目标化合物(1.16g，3.0mmol)。于90℃将该淤浆搅拌24小时。真空浓缩该反应物。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％硫酸氢钾、饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为白色固体的取代的THP-保护的异羟肟酸酯(640mg，36％)。C29H36N2O9S1的MS(FAB+)MH+计算值：589。实测值：589。
部分E：向部分D的THP-保护的异羟肟酸酯(600mg，1.02mmol)的二氧六环(3ml)淤浆中加入4NHCl的二氧六环溶液(3ml)和甲醇(3ml)。于室温下1小时后，将该反应物倾至乙醚(100ml)中。真空过滤产生的沉淀，得到为淡米色固体的目标化合物(440mg，80％)。C24H28N2O8S1的HRMS(ES+)MH+计算值：505.16。实测值：505.16。
实施例64：四氢-N-羟基-4-[[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
部分A：向实施例55的目标化合物(3.48g，9mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入碳酸铯(8.8g，27mmol)和对-甲氧基苯酚(2.23g，18mmol)。将该淤浆于95℃搅拌24小时。真空浓缩该反应物。将残留物溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为米色泡沫状物的取代的THP-保护的异羟肟酸酯(3.82g，86％)。C24H29N1O8S1的MS(FAB+)MH+计算值：492。实测值：492。
部分B：向部分A的THP-保护的异羟肟酸酯(3.6g，7.33mmol)的二氧六环(18ml)淤浆中加入4NHCl的二氧六环溶液(18ml)和甲醇(18ml)。于室温下15分钟后，用乙酸乙酯稀释该反应物，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。使产物重结晶(丙酮/己烷)，得到为白色固体的目标化合物(2.1g，70％)。C19H21N1O7S1的HRMS(ES+)MH+计算值：408.11。实测值：408.11。
实施例65：四氢-N-羟基-4-[[4-(4-甲氧基苯硫基)苯基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
Figure A9881113003831
部分A：向实施例55的目标化合物(3.1g，8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入碳酸钾(1.33g，9.6mmol)和对-甲氧基苯硫醇(1.48ml，12mmol)。将该淤浆于65℃搅拌24小时。真空浓缩该反应物。将残留物溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为白色泡沫状物的取代的THP-保护的异羟肟酸酯(4.1g，100％)。C24H29N1O7S2的HRMS(ES+)M+NH4 +计算值：525.17。实测值：525.17。
部分B：向部分A的THP-保护的异羟肟酸酯(4.0g，7.9mmol)的二氧六环(20ml)淤浆中加入4N HCl的二氧六环溶液(20ml)和甲醇(20ml)。于室温下15分钟后，用乙酸乙酯稀释该反应物，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。使产物重结晶(丙酮/己烷)，得到为白色固体的目标化合物(2.21g，67％)。C19H21N1O6S2的HRMS(ES+)MH+计算值：424.09。实测值：424.09。
实施例66：4-[(4-氟苯基)磺酰基]-四氢-N-羟基-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
部分A：向实施例55的目标化合物(530mg，1.38mmol)的二氧六环(5ml)淤浆中加入4N HCl的二氧六环溶液(5ml)和甲醇(5ml)。于室温下15分钟后，真空浓缩该反应物。反相层析(硅胶，乙腈/水)，得到为米色固体的目标化合物(140mg，34％)。C12H14N1O5S1F1的HRMS(ES+)M+NH4 +计算值：321.09。实测值：321.09。
实施例67：四氢-N-羟基-4-[[4-(4-哌啶基氧基)苯基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺一盐酸盐的制备
部分A：于0℃、在干燥设备、氮气环境下，将4-羟基-N-叔(丁氧基羰基)哌啶(844mg，4.2mmol)加至60％氢化钠(210mg，5.25mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中。于室温下将所得淤浆搅拌2小时。于5℃加入实施例55的目标化合物(1.35g，3.5mmol)，将该反应物加热至50℃ 3小时。冷却该反应物，用水骤冷并真空浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为白色泡沫状物的取代的THP-保护的异羟肟酸酯(283mg，14％)。C27H40N2O9S1的MS(FAB+)MH+计算值：569。实测值：569。
部分B：向部分A的THP-保护的异羟肟酸酯(530mg，0.93mmol)的二氧六环(5ml)淤浆中加入4NHCl的二氧六环溶液(5ml)和甲醇(5ml)。于室温下15分钟后，真空浓缩该反应物。反相层析(硅胶，用0.01％HCl缓冲的乙腈/水)，得到为米色固体的目标化合物(240mg，62％)。C17H24N2O6S1的HRMS(ES+)MH+计算值：385.14。实测值：385.14。
实施例68：四氢-N-羟基-4-[[4-[(4-苯甲基)氨基]苯基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺一盐酸盐的制备
Figure A9881113003851
部分A：在固相反应容器中，将苄胺(11.0ml，100mmol)加至用无水1-甲基-2-吡咯烷酮(40ml)溶胀的树脂II(用于此后的方法中，5.0g，4.55mmol)。在良好振摇下将该反应物加热至100℃ 48小时。将该树脂转移至玻璃料中，用N，N-二甲基甲酰胺(30ml)洗涤四次，用甲醇(30ml)洗涤四次，用二氯甲烷(30ml)洗涤四次，干燥。将干燥的树脂转移至烧瓶中，加入95％三氟乙酸/5％水的溶液(50ml)。将该淤浆搅拌1小时，过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼。真空浓缩合并的滤液。将残留物溶于乙酸乙酯中，加入饱和的碳酸氢钠溶液至pH为7。经硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩。反相层析(硅胶，用0.01％HCl缓冲的乙腈/水)，得到为微红色固体的目标化合物(1.01g，52％)。C19H22N2O5S1的HRMS(ES+)M+NH4 +计算值：408.16。实测值：408.16。
实施例69：四氢-N-羟基-4-[[4-[4-三氟甲氧基)苯氧基)苯基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
部分A：向实施例55的目标化合物(3.1g，8mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(20ml)溶液中加入碳酸铯(8.8g，27mmol)和对-(三氟甲氧基)苯酚(2.1ml，16mmol)。将该淤浆于95℃搅拌19小时。真空浓缩该反应物。将残留物溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为白色泡沫状物的取代的THP-保护的异羟肟酸酯(4.2g，96％)。C24H26N1O8S1F3的HRMS(ES+)MH+计算值：546.14。实测值：546.14。
部分B：向部分A的THP-保护的异羟肟酸酯(4.0g，7.3mmol)的二氧六环(20ml)淤浆中加入4N HCl的二氧六环溶液(20ml)和甲醇(20ml)。于室温下15分钟后，用乙酸乙酯稀释该反应物，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。使产物重结晶(丙酮/己烷)，得到为白色固体的目标化合物(2.2g，65％)。C19H18N1O7S1F3的HRMS(ES+)M+NH4 +计算值：479.11。实测值：479.11。
实施例70：4-[[4-(3，5-二氟苯氧基)苯基]磺酰基]-四氢-N-羟基-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
部分A：向实施例55的目标化合物(3.1g，8mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(20ml)溶液中加入碳酸铯(8.8g，27mmol)和3，5-二氟苯酚(2.1g，16mmol)。将该淤浆于95℃搅拌48小时。真空浓缩该反应物。将残留物溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为米色泡沫状物的取代的THP-保护的异羟肟酸酯(3.23g，81％)。C23H25N1O7S1F2的HRMS(ES+)MH+计算值：498.14。实测值：498.14。
部分B：向部分A的THP-保护的异羟肟酸酯(3.2g，6.3mmol)的二氧六环(20ml)淤浆中加入4N HCl的二氧六环溶液(20ml)和甲醇(20ml)。于室温下15分钟后，用乙酸乙酯稀释该反应物，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残留物在乙醚中制成淤浆，真空过滤产生的沉淀，得列为白色固体的目标化合物(1.5g，57％)。C18H17N1O6S1F2的HRMS(ES+)M+NH4 +计算值：431.11。实测值：431.11。
实施例71：4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-苯基]磺酰基]-四氢-N-羟基-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
Figure A9881113003871
部分A：向实施例55的目标化合物(3.1g，8mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(20ml)溶液中加入碳酸铯(8.8g，27mmol)和3，4-二氯苯酚(2.61g，16mmol)。将该淤浆于95℃搅拌41小时。真空浓缩该反应物。将残留物溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为白色泡沫状物的取代的THP-保护的异羟肟酸酯(4.17g，98％)。C23H25N1O7S1Cl2的HRMS(ES+)M+NH4 +计算值：547.11。实测值：547.10。
部分B：向部分A的THP-保护的异羟肟酸酯(3.5g，6.6mmol)的二氧六环(20ml)淤浆中加入4N HCl的二氧六环溶液(20ml)和甲醇(20ml)。于室温下15分钟后，用乙酸乙酯稀释该反应物，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残留物在乙醚中制成淤浆，真空过滤产生的沉淀，得到为白色固体的目标化合物(2.98g，100％)。C18H17N1O6S1Cl2的HRMS(ES+)M+NH4 +计算值：463.05。实测值：463.05。
实施例72：四氢-N-羟基-4-[[4-[4-[(苯甲基)氧基]苯氧基]-苯基]-磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
Figure A9881113003872
部分A：向实施例55的目标化合物(2.7g，7mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(20ml)溶液中加入碳酸铯(6.84g，21mmol)和4-(苄氧基)苯酚(2.8g，14mmol)。将该淤浆于95℃搅拌6小时。真空浓缩该反应物。将残留物溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为白色泡沫状物的取代的THP-保护的异羟肟酸酯(3.94g，99％)。C30H33N1O8S1的HRMS(ES+)M+NH4 +计算值：585.23。实测值：585.23。
部分B：向部分A的THP-保护的异羟肟酸酯(1.42g，2.5mmol)的二氧六环(6.3ml)淤浆中加入4N HCl的二氧六环溶液(6.3ml)和甲醇(6.3ml)。于室温下15分钟后，用乙酸乙酯稀释该反应物，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。使产物重结晶(丙酮/己烷)，得到为白色固体的目标化合物(0.56g，46％)。C25H25N1O7S1的HRMS(ES+)MH+计算值：484.14。实测值：484.14。
实施例73：四氢-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯硫基)-苯基]-磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
部分A：向实施例55的目标化合物(3.1g，8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入碳酸钾(2.21g，16mmol)和对-(三氟甲氧基)苯硫醇(2.33g，12mmol)。将该淤浆于70℃搅拌2小时。真空浓缩该反应物。将残留物溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为白色固体的取代的THP-保护的异羟肟酸酯(4.4g，98％)。C24H26N1O7S2F3的HRMS(ES+)M+NH4 +计算值：579.14。实测值：579.14。
部分B：向部分A的THP-保护的异羟肟酸酯(4.15g，7.4mmol)的二氧六环(20ml)淤浆中加入4N HCl的二氧六环溶液(20ml)和甲醇(20ml)。于室温下15分钟后，用乙酸乙酯稀释该反应物，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。使产物重结晶(丙酮/己烷)，得到为白色固体的目标化合物(3.0g，85％)。C19H18N1O6S2F3的HRMS(ES+)M+NH4 +计算值：495.09。实测值：495.09。
实施例74：苯甲基-[4-[[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-磺酰基]苯基]氨基甲酸酯的制备
Figure A9881113003891
部分A：向冷却至0℃的2-(4-氨基苯硫基)乙酸(20.0g，0.11mol)的甲醇(100ml)悬浮液中缓慢加入亚硫酰氯(24.0ml，0.33mol)。再加入甲醇(100ml)，去除冷却浴。于回流下将产生的混合物加热2小时。然后将该反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将残留物溶于水中，用饱和的碳酸氢钠中和。用乙酸乙酯萃取该含水反应混合物。用饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。真空浓缩，得到为深紫色油状物的甲基酯硫化物(22.75g，定量产率)。
部分B：向部分A的甲基酯硫化物(10.0g，50.7mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入N-甲基吗啉(11.2ml，101.4mmol)，接着加入N-(苄氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺(12.6g，50.7mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌过夜(约18小时)，然后真空浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯中，然后用水、5％硫酸氢钾和饱和的氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥。真空浓缩，得到为深色油状物的苄氧基氨基甲酸酯硫化物(16.2g，96％)。
部分C：向部分B的苄氧基氨基甲酸酯硫化物(16.2g，48.7mmol)的四氢呋喃(100ml)和水(10ml)溶液中加入Oxone_(90.0g，146.4mmol)，于室温下将产生的混合物搅拌16小时。然后过滤该反应混合物，真空浓缩滤液。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水和饱和的氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥。真空浓缩，得到为褐色固体的苄氧基氨基甲酸酯砜(15.6g，88％)。
部分D：向部分C的苄氧基氨基甲酸酯砜(0.25g，0.69mmol)的四氢呋喃(3ml)溶液中加入50％羟胺水溶液(1.5ml)。于室温下将产生的混合物搅拌24小时。然后用乙酸乙酯(30ml)稀释，用水和饱和的氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥。真空浓缩，接着用热乙醚洗涤，得到为淡粉色固体的目标化合物(0.20g，80％)。C16H17O6N2S的MS MH+计算值：365。实测值：365。
实施例75：N-羟基-2-[[4-[[(苯基氨基)羰基]氨基]-苯基]磺酰基]乙酰胺的制备
部分A：向实施例74部分C的苄氧基氨基甲酸酯砜(13.4g，36.8mmol)和4％ Pd/C的四氢呋喃(100ml)悬浮液中通入氢气。氢气吸收停止后，向该混合物中通入氮气，然后通过Celite_垫过滤，用四氢呋喃洗涤。真空浓缩滤液，得到为棕色固体的苯胺(8.1g，96％)。
部分B：向部分A的苯胺(0.50g，2.2mmol)的二氯甲烷(4ml)悬浮液中加入异氰酸苯酯(0.36ml，3.3mmol)。于室温下将该混合物搅拌过夜(约18小时)，然后用二氯甲烷(50ml)稀释。随后用水、饱和的氯化钠洗涤该混合物，经硫酸钠干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为白色固体的脲(0.59g，78％)。
部分C：向部分B的脲(0.32g，0.92mmol)的四氢呋喃(3ml)溶液中加入50％羟胺水溶液(1.5ml)。于室温下将产生的混合物搅拌24小时。然后用乙酸乙酯(30ml)稀释该混合物，用水和饱和的氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥。真空浓缩，接着用热乙醚洗涤，得到为淡粉色固体的目标化合物(0.24g，76％)。C15H16O5N3S的MS MH+计算值：350。实测值：350。
实施例78：5-[4-(3，4-二甲基苯氧基)苯基]磺酰基-N5-羟基-1，3-二甲基六氢-5-吡啶甲酰胺二盐酸盐的制备
部分A：向实施例55部分B(2.00g，8.61mmol)和1，3，5-三甲基六氢-1，3，5-三嗪(1.21ml，8.61mmol)的苯(20ml)溶液中缓慢加入三氟乙酸(0.66ml，8.61mmol)。于回流下将产生的混合物加热1小时，然后冷却至室温。随后用2N盐酸萃取该混合物。用饱和的碳酸氢钠中和水层，然后用乙醚萃取。用饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。真空浓缩，得到为澄清油状物的四氢嘧啶(2.31g，81％)。
部分B：向部分A的四氢嘧啶(1.26g，3.81mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)溶液中加入3，4-二甲基苯酚(0.559g，4.58mmol)和碳酸铯(3.72g，11.43mmol)。于90℃将产生的混合物加热16小时。冷却至室温后，用水稀释反应物，用乙酸乙酯萃取。用饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯)，得到为淡琥珀色油状物的双芳基醚(1.40g，85％)。
部分C：向部分B的双芳基醚(0.936g，2.16mmol)的四氢呋喃(5.0ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(0.360g，2.81mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌48小时，然后去除溶剂。将产生的残留物溶于二氯甲烷(5.0ml)中，然后加入N-甲基吗啉(0.712ml，6.48mmol)和O-四氢-2H-吡喃-2-基羟胺(0.278g，2.38mmol)。于室温下搅拌10分钟后，加入PyBrop_(1.21g，2.59mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌过夜(约18小时)，然后用二氯甲烷(50ml)稀释，用水洗涤。取出有机层，用饱和的氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯)，得到为白色固体的异羟肟酸酯(0.970g，87％)。
部分F：向部分E的异羟肟酸酯(0.667g，1.29mmol)的二氧六环(3.0ml)和甲醇(1.0ml)悬浮液中加入4N HCl的二氧六环溶液(3.22ml，12.9mmol)。于室温下搅拌30分钟后，真空浓缩该反应混合物。反相层析(硅胶，乙腈/水/三氟乙酸)，得到为白色固体的目标化合物(0.379g，58％)。C21H28O5N3S的MS MH+计算值：434。实测值：434。
实施例79：4-[[4-(4-氯-3-甲基苯氧基)苯基]磺酰基]-N-羟基-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
Figure A9881113003921
部分A：向冷却至0℃的异哌啶甲酸(50.0g，0.39mol)的甲醇(300ml)悬浮液中缓慢滴加亚硫酰氯(85.0ml，1.16mol)。加入完毕立即去除冷却浴，将该混合物于回流下加热2小时。冷却至室温后，真空浓缩该反应混合物。将产生的固体悬浮于乙酸乙酯中，然后用饱和的碳酸氢钠洗涤。真空浓缩水层，将产生的固体溶于热乙酸乙酯中，从盐中倾出。然后真空浓缩有机层，得到为白色固体的甲基酯(55.4g，定量产率)。
部分B：向二碳酸二叔丁酯(15.3g，70.0mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液中加入部分A的甲基酯(10.0g，70.0mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌过夜(约18小时)，然后真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为淡黄色油状物的Boc-哌啶甲基酯(10.1g，59％)。
部分C：向冷却至-40℃的部分B的Boc-哌啶甲基酯(23.31g，0.096mol)的四氢呋喃(500ml)溶液中缓慢加入二异丙基氨化锂(57.5ml，2.0M的四氢呋喃溶液，0.115mol)。于-40℃将产生的混合物搅拌1小时，然后于0℃搅拌30分钟。随后将该混合物再冷却至-40℃，缓慢加入实施例6部分A的二硫化物(24.37g，0.096mol)的四氢呋喃(60ml)溶液。使产生的混合物缓慢温热至室温过夜(约18小时)，然后加入水(200ml)。随后真空浓缩该混合物，用乙酸乙酯萃取水层。用0.5M氢氧化钠、水和饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为琥珀色油状物的硫化物(28.1g，79％)。
部分D：向冷却至0℃的部分C的硫化物(28.2g，0.076mol)的二氯甲烷(250ml)溶液中加入间-氯过苯甲酸(48g，0.152mol)。于0℃将产生的混合物搅拌1小时，然后于室温下搅拌2.5小时。随后用水和10％氢氧化铵稀释混合物。用10％氢氧化铵和水洗涤有机层，经硫酸钠干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为白色固体的砜(24.7g，81％)。
部分E：向部分D的砜(3.00g，7.47mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液中加入4-氯-3-甲基苯酚(1.28g，8.96mmol)和碳酸铯(7.30g，22.42mmol)。于80℃将产生的混合物加热8小时。然后真空浓缩该混合物，使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。用饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为澄清油状物的双芳基醚(3.26g，83％)。
部分F：向部分E的双芳基醚(3.17g，6.05mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(1.01g，7.87mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌20小时。再加入四氢呋喃(40ml)，于室温下将该混合物搅拌36小时。再加入三甲基硅烷醇钾(0.233g，1.82mmol)，于室温下将该混合物搅拌23小时。去除四氢呋喃，将产生的残留物悬浮于二氯甲烷(30ml)中。向该悬浮液中加入N-甲基吗啉(2.00ml，18.15mmol)和O-四氢-2H-吡喃-2-基羟胺(0.780g，6.66mmol)，接着加入PyBrop_(3.38g，7.26mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌24小时，然后真空浓缩。使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。用水、饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为灰白色泡沫状物的异羟肟酸酯(2.98g，81％)。
部分G：向部分F的异羟肟酸酯(2.98g，4.89mmol)的二氧六环(14ml)和甲醇(6ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(10ml)。于室温下搅拌产生的混合物3.5小时，然后加入乙醚(40ml)，过滤收集产生的沉淀，得到为淡粉色固体的目标化合物(2.00g，88％)。C19H22O5N2ClS的MS MH+计算值：425。实测值：425。
实施例80：4-[[4-(4-氯-3-甲基苯氧基)苯基]磺酰基]-4-(羟氨基)碳基]-1-哌啶乙酸一盐酸盐的制备
部分A：向实施例80的目标化合物(0.250g，0.542mmol)的乙腈(4.0ml)悬浮液中加入溴代乙酸叔丁酯(0.088ml，0.542mmol)和碳酸钾(0.150g，1.08mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌18小时，然后通过Celite_垫过滤，用乙酸乙酯洗涤。然后真空浓缩滤液。反相层析(硅胶，乙腈/水/三氟乙酸)，得到为白色固体的叔丁基酯(0.156g，53％)。
部分B：将部分A的叔丁基酯(0.156g，0.289mmol)用4N HCl的二氧六环溶液(1.5ml)处理，于室温下将产生的混合物搅拌3.5小时，然后再加入二氧六环(2ml)。于室温下搅拌8小时后，真空浓缩该反应混合物。再次于室温下用4N HCl的二氧六环溶液(1.5ml)处理残留物4小时。向反应混合物中加入乙醚，过滤收集沉淀，得到为灰白色固体的目标化合物(0.111g，74％)。C21H24O7N2SCl的MS MH+计算值：483。实测值：483。
实施例81：4-[[4-(4-氯-3-甲基苯氧基)苯基]磺酰基]-N-羟基-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
部分A：向实施例79的目标化合物(0.500g，1.08mmol)的乙腈(8.0ml)悬浮液中加入炔丙基溴(0.126ml，80％的甲苯溶液，1.13mmol)和碳酸钾(0.300g，2.17mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌24小时，然后通过Celite_垫过滤，用甲醇洗涤，真空浓缩滤液。层析(硅胶，乙酸乙酯)，得到为褐色固体的N-炔丙基异羟肟酸酯(0.200g，40％)。
部分B：向部分A的N-炔丙基异羟肟酸酯(0.200g，0.432mmol)的乙腈(3.0ml)和水(0.5ml)溶液中加入浓盐酸(0.05ml)。于室温下将产生的混合物搅拌5分钟，然后真空浓缩，得到为粉色固体的目标化合物(0.200g，93％)。C22H24O5N2SCl的MS MH+计算值：463。实测值：463。
实施例82：4-[[4-(4-氯-3-甲基苯氧基)苯基]磺酰基]-N-羟基-1-(2-丙烯基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
Figure A9881113003952
部分A：向实施例79的目标化合物(0.500g，1.08mmol)的乙腈(8.0ml)悬浮液中加入烯丙基溴(0.093ml，1.08mmol)和碳酸钾(0.300g，2.17mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌22小时。再加入烯丙基溴(0.054ml，1M的乙腈溶液，0.054mmol)，于室温下继续搅拌6小时。通过Celite_垫过滤产生的混合物，用乙酸乙酯洗涤，真空浓缩滤液。层析(硅胶，甲醇/乙酸乙酯)，得到为灰白色固体的N-烯丙基异羟肟酸酯(0.080g，15％)。
部分B：向部分A的N-烯丙基异羟肟酸酯(0.080g，0.172mmol)的乙腈(3.0ml)和水(1.0ml)溶液中加入浓盐酸(0.05ml)。于室温下将产生的混合物搅拌10分钟，然后真空浓缩，得到为白色固体的目标化合物(0.100g，定量产率)。C22H26O5N2SCl的MS MH+计算值：465。实测值：465。
实施例83：4-[[4-(4-氟-3-甲基苯氧基)苯基]磺酰基]-N-羟基-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
Figure A9881113003961
部分A：向实施例79部分D的砜(5.00g，12.45mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(4.79g，37.36mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌1.5小时，用水和乙醚(100ml)稀释。用乙醚萃取水层，用水洗涤合并的有机层。合并水层，用2N盐酸酸化(pH为2)，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和的氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，得到为灰白色固体的酸(4.61g，96％)。
部分B：向部分A的酸(0.830g，2.14mmol)的二氯甲烷(10ml)悬浮液中加入N-甲基吗啉(0.706ml，6.42mmol)和O-四氢-2H-吡喃-2-基羟胺(0.276g，2.35mmol)。于室温下搅拌5分钟后，加入PyBrop_(1.20g，2.57mmol)，于室温下将产生的混合物搅拌19小时。真空浓缩该混合物，使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。用乙酸乙酯再萃取水层，用饱和的氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为白色结晶固体的p-氟砜(0.993g，95％)。
部分C：向部分B的p-氟砜(0.485g，0.996mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入4-氟-3-甲基苯酚(0.133ml，1.20mmol)和碳酸铯(0.973g，2.99mmol)。于60℃将产生的混合物加热17小时。再加入4-氟-3-甲基苯酚(0.055ml，0.498mmol)，使反应混合物的温度升至80℃4小时，然后升至100℃3小时。再加入4-氟-3-甲基苯酚(0.133ml，1.20mmol)，于100℃将该反应混合物加热7.5小时。再加入碳酸铯，于100℃继续加热17小时。将该反应物冷却至室温，然后真空浓缩。使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。用饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为灰白色固体的保护的异羟肟酸酯(0.490g，83％)。
部分D：向部分C的保护的异羟肟酸酯(0.479g，0.808mmol)的二氧六环(3ml)和甲醇(1ml)溶液中加入4NHCl的二氧六环溶液(2.02ml，8.08mmol)。于室温下搅拌产生的混合物1.5小时。加入乙醚(5ml)，过滤收集产生的沉淀，得到为灰白色固体的目标化合物(0.323g，90％)。C19H22O5N2SF的MS MH+计算值：409。实测值：409。
实施例84：4-[[4-(3-氯-4-氟苯氧基)苯基]磺酰基]-N-羟基-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
部分A：向实施例83部分B的p-氟砜(0.485g，0.996mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)溶液中加入4-氟-3-氯苯酚(0.176g，1.20mmol)和碳酸铯(0.973g，2.99mmol)。于60℃将产生的混合物加热17小时，然后再加入4-氟-3-氯苯酚(0.073g，0.498mmol)，于80℃将该反应混合物加热24小时，然后升温至90℃。于90℃加热7小时后，再加入4-氟-3-氯苯酚(0.176g，1.20mmol)，于90℃继续加热7.5小时。再加入碳酸铯(0.973g，2.99mmol)，于90℃将该混合物加热24小时。冷却至室温后，真空浓缩该反应混合物。使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。用饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为灰白色固体的保护的异羟肟酸酯(0.550g，90％)。
部分B：向部分A的保护的异羟肟酸酯(0.530g，0.864mmol)的二氧六环(3ml)和甲醇(1ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(2.00ml，8.00mmol)。于室温下搅拌产生的混合物1.5小时。加入乙醚(5ml)，过滤收集产生的沉淀，得到为灰白色固体的目标化合物(0.377g，94％)。C19H19O5N2SFCl的MS MH+计算值：429。实测值：429。
实施例85：4-[[4-(4-氯苯氧基)苯基]磺酰基]-N-羟基-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
Figure A9881113003981
部分A：向实施例79部分D的砜(4.53g，11.28mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入4-氯苯酚(4.41g，13.54mmol)和碳酸铯(11.03g，33.85mmol)。于90℃将产生的混合物加热5小时。冷却至室温后，真空浓缩该反应混合物。使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。用饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为白色固体的双芳基醚(4.60g，78％)。
部分B：向部分A的双芳基醚(4.57g，8.96mmol)的二氧六环(10ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(10ml)。于室温下将产生的混合物搅拌2.5小时，然后再加入二氧六环(10ml)。于室温下搅拌1.5小时后，真空浓缩该混合物。将产生的固体悬浮于二氧六环(20ml)中，再用4NHCl的二氧六环溶液(10ml)处理。于室温下将该混合物搅拌1小时，加入甲醇(1ml)并于室温下继续搅拌。1小时后，真空浓缩该混合物，得到为白色固体的胺(4.09g，定量产率)。
部分C：向部分B的胺(4.00g，8.96mmol)的乙腈(20ml)悬浮液中加入炔丙基溴(1.05ml，80％的甲苯溶液，9.41mmol)和碳酸钾(2.60g，18.82mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌18小时，通过Celite_垫过滤，用乙酸乙酯洗涤，然后真空浓缩滤液，得到为粘的泡沫状物的N-炔丙基胺(4.14g，定量产率)。
部分D：向部分C的N-炔丙基胺(4.14g，8.96mmol)的四氢呋喃(20ml)悬浮液中加入三甲基硅烷醇钾(1.26g，9.86mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌17小时，再加入四氢呋喃(5ml)和三甲基硅烷醇钾(0.350g，2.73mmol)。于室温下搅拌4小时后，再加入四氢呋喃(5ml)，于室温下继续搅拌24小时。再加入三甲基硅烷醇钾(0.115g，0.896mmol)，于室温下将该混合物搅拌24小时，然后再加入三甲基硅烷醇钾，于室温下再搅拌产生的混合物24小时。去除四氢呋喃，将残留物悬浮于二氯甲烷(20ml)中。
向二氯甲烷悬浮液中加入N-甲基吗啉(2.96ml.26.9mmol)和O-四氢-2H-吡喃-2-基羟胺(1.15g，9.86mmol)，接着加入PyBrop_(5.01g，10.75mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌过夜，然后真空浓缩。使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。用饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为灰白色泡沫状物的保护的异羟肟酸酯(3.29g，69％)。
部分E：向部分D的保护的异羟肟酸酯(3.27g，6.13mmol)的二氧六环(21ml)和甲醇(7ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(10ml)。于室温下搅拌产生的混合物4小时，然后加入乙醚(75ml)。过滤收集产生的固体，用乙醚洗涤，得到为灰白色固体的目标化合物(2.95g，99％)。C21H22O5N2SCl的MS MH+计算值：449。实测值：449。
实施例86：4-[[4-(苯硫基)-苯基]-磺酰基]-N-羟基-4-哌啶-甲酰胺一盐酸盐的制备
部分A：向实施例79部分D的砜(0.500g，1.25mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3.0ml)溶液中加入苯硫酚(0.154ml，1.50mmol)和碳酸钾(0.518g，3.75mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌24小时，然后真空浓缩。使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。用饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为澄清、粘的油状物的双芳基硫醚(0.480g，78％)。
部分B：向部分A的双芳基硫醚(2.01g，4.09mmol)的四氢呋喃(40ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(0.682g，5.31mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌23小时，然后真空浓缩。然后将残留物悬浮于二氯甲烷(20ml)中，随后加入N-甲基吗啉(1.35ml，12.27mmol)和50％羟胺水溶液(0.265ml，4.50mmol)，接着加入PyBrop_(2.29g，4.91mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌16小时，然后真空浓缩。使残留物分配于乙酸乙酯和水之间。用饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。取部分样品经反相层析(硅胶，乙腈/水/三氟乙酸)，得到为灰白色固体的异羟肟酸酯(0.190g)。
部分C：向部分B的异羟肟酸酯(0.181g，0.367mmol)的二氧六环(5ml)和甲醇(1ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(3ml)。于室温下搅拌产生的混合物3小时，然后真空浓缩，得到为灰白色固体的目标化合物(0.170g，定量产率)。C18H21O4N2S2的MS MH+计算值：393。实测值：393。
实施例87：4-[(羟氨基)-羰基]-4-[[4-(苯硫基)苯基]-磺酰基]-1-哌啶乙酸一盐酸盐的制备
部分A：向实施例86的混合物(0.322g，0.751mmol)的乙腈(4.0ml)溶液中加入溴代乙酸叔丁酯(0.121ml，0.751mmol)和碳酸钾(0.207g，1.50mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌18小时，通过Celite_垫过滤，用乙酸乙酯洗涤，真空浓缩滤液。反相层析(硅胶，乙腈/水/三氟乙酸)，得到为灰白色固体的叔丁基酯(0.150g，40％)。
部分B：将部分A的叔丁基酯(0.145g，0.286mmol)用4N HCl的二氧六环溶液(3.0ml)处理。于室温下搅拌产生的混合物7小时，加入乙醚，过滤收集产生的沉淀。反相层析(硅胶，乙腈/水/HCl)，得到为灰白色固体的目标化合物(0.060g，43％)。C20H23O6N2S2的MS MH+计算值：451。实测值：451。
实施例88：4-[[4-(4-氯苯氧基)苯基]磺酰基]-4-[(羟氨基)-羰基]-1-哌啶乙酸一盐酸盐的制备
部分A：向4-溴代哌啶氢溴酸盐(40.0g，0.16mol)的四氢呋喃(200ml)悬浮液中缓慢加入三乙胺(45.4ml，0.33mol)，接着逐份加入二碳酸二叔丁酯(37.4g，0.17mol)。于室温下将产生的混合物搅拌17小时，然后过滤并真空浓缩。用己烷洗涤固体，然后过滤收集，得到为琥珀色油状物的Boc-哌啶化合物(45.8g，＞100％)。
部分B：向用氮气脱气的4-氟苯酚(25.0g，0.20mol)的丙酮(150ml)溶液中加入碳酸铯(79.7g，0.25mol)。用氮气将产生的混合物脱气5分钟，然后加入部分A的Boc-哌啶化合物(43.1g，0.16mol)。于室温下将产生的混合物搅拌22小时，然后通过Celite_垫过滤，用丙酮洗涤。用乙醚洗涤残留物，过滤收集固体，得到为黄色油状物的硫化物(47.6g，93％)。
部分C：向冷却至0℃的部分B的硫化物(47.3g，0.15mol)的二氯甲烷(350ml)溶液中加入间-氯过苯甲酸(80g，57-86％)。再加入二氯甲烷(50ml)，于0℃将该混合物搅拌1小时，然后于室温下搅拌1.5小时。用水稀释该反应混合物，加入偏亚硫酸氢钠水溶液(4.0g在50ml水中)。真空浓缩该混合物，然后用乙醚和乙酸乙酯萃取。用10％氢氧化铵和饱和的氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥。从乙酸乙酯中重结晶，得到为白色固体的砜(18.9g，36％)。
部分D：向部分C的砜(8.00g，23.3mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(40ml)溶液中加入4-氯苯酚(3.59g，27.96mmol)和碳酸钾(22.77g，69.90mmol)。于60℃将产生的混合物加热4小时，然后升温至80℃7小时。将该反应物冷却至室温，然后真空浓缩。向残留物中加入水(100ml)，过滤收集固体，得到为灰白色固体的双芳基醚(10.5g，99％)。
部分E：向冷却至0℃的部分D的双芳基醚(5.00g，11.1mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(13.3ml，1M的四氢呋喃溶液，13.3mmol)，加入速度控制在使反应混合物的温度不超过2℃。于0℃将产生的混合物搅拌30分钟，然后以使该反应混合物的温度不超过2℃的速率缓慢加入碳酸二甲酯(1.40ml，16.6mmol)。随后使产生的混合物缓慢温热至室温。
17小时后，将该反应物再次冷却至0℃，再以使该反应物的温度不超过2℃的速率缓慢加入双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(5.50ml，1M的四氢呋喃溶液，5.50mmol)。搅拌30分钟后，加入碳酸二甲酯(0.048ml，0.570mmol)，于0℃继续搅拌45分钟。再缓慢加入双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(0.500ml，1M的四氢呋喃溶液，0.500mmol)，1小时后，再加入碳酸二甲酯(0.010ml，0.119mmol)。于0℃搅拌20分钟后，加入饱和的氯化铵，然后真空浓缩该反应混合物。用水稀释残留物，用乙酸乙酯萃取。用饱和的氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥。从甲醇中重结晶，得到为白色结晶固体的甲基酯(3.56g，63％)。
部分F：向部分E的甲基酯(3.54g，6.94mmol)的二氧六环(18ml)和甲醇(6ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(10ml)。于室温下将产生的混合物搅拌5小时，然后真空浓缩，得到为灰白色固体的胺(3.10g，定量产率)。
部分G：向部分F的胺(1.50g，3.36mmol)的乙腈(15ml)溶液中加入溴代乙酸叔丁酯(0.570ml，3.53mmol)和碳酸钾(1.16g，8.40mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌3小时，然后通过Celite_垫过滤，用乙酸乙酯洗涤。真空浓缩滤液，得到为淡黄色油状物的叔丁基酯(1.83g，＞100％)。
部分H：向部分G的叔丁基酯(1.76g，3.36mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(0.475g，3.70mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌过夜(约18小时)，再加入四氢呋喃(10ml)。于室温下搅拌过夜(约18小时)后，再加入三甲基硅烷醇钾(0.475g，3.70mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌4小时，然后用水稀释。用1N盐酸酸化(pH为7)该反应混合物，然后真空浓缩。用乙醚洗涤固体，然后用水洗涤，得到为灰白色固体的酸(0.597g，32％)。
部分I：向部分H的酸(0.597g，1.17mmol)的二氯甲烷(5ml)悬浮液中加入N-甲基吗啉(0.386ml，3.51mmol)和O-四氢-2H-吡喃-2-基羟胺(0.151g，1.29mmol)，接着加入PyBrop_(0.655g，1.40mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌过夜(约18小时)，然后真空浓缩。使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。用饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为白色泡沫状物的保护的异羟肟酸酯(0.510g，72％)。
部分J：用4N HCl的二氧六环溶液(10ml)处理部分I的保护的异羟肟酸酯(0.510g，0.837mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌24小时，然后加入乙醚(20ml)，过滤收集固体，得到为白色固体的目标化合物(0.370g，87％)。C20H22O7N2SCl的MS MH+计算值：469。实测值：469。
实施例89：4-[[4-(4-氯苯氧基)苯基]磺酰基]-N-羟基-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-4-哌啶甲酰胺二盐酸盐的制备
部分A：向实施例88的部分F的胺(1.00g，2.24mmol)的乙腈(10ml)溶液中加入4-(2-氯乙基)吗啉(0.438g，2.35mmol)和碳酸钾(1.24g，8.96mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌1.5小时，然后加入催化量的碘化钠，于室温下继续搅拌21小时。然后将该反应混合物的温度升至60℃29小时。冷却至室温后，通过Celite_垫过滤该反应混合物，用乙酸乙酯洗涤。真空浓缩滤液，得到为油性固体的酯(1.15g，98％)。
部分B：向部分A的酯(1.15g，2.20mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(0.579g，4.51mmol)。于室温下将该反应混合物搅拌4小时，然后再加入四氢呋喃(10ml)，于室温下继续搅拌过夜(约18小时)。用水(10ml)稀释该反应混合物，用1N盐酸酸化(pH约为7)。过滤收集产生的沉淀，得到为灰色固体的酸(0.753g，72％)。
部分C：向部分B的酸(0.750g，1.47mmol)的二氯甲烷(7ml)悬浮液中加入N-甲基吗啉(0.500ml，4.55mmol)和O-四氢-2H-吡喃-2-基羟胺(0.198g，1.62mmol)，接着加入PyBrop_(0.822g，1.76mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌24小时，然后再加入N-甲基吗啉(0.242ml，2.21mmol)、O-四氢-2H-吡喃-2-基羟胺(0.052g，0.441mmol)和PyBrop_(0.343g，0.735mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌23小时，然后再加入O-四氢-2H-吡喃-2-基羟胺(0.017g，0.145mmol)和PyBrop_(0.073g，0.157mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌过夜(约18小时)，然后真空浓缩。使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。用饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。层析(硅胶，甲醇/氯仿)，得到为灰白色固体的保护的异羟肟酸酯(0.750g，84％)。
部分D：用4N HCl的二氧六环(10ml)和甲醇(1ml)溶液处理部分C的保护的异羟肟酸酯(0.730g，1.20mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌1小时，然后加入乙醚(20ml)，过滤收集固体，得到为淡黄色固体的目标化合物(0.625g，87％)。C24H31O6N3SCl的MS MH+计算值：525。实测值：525。
实施例90：4-[[4-(4-氯苯氧基)苯基]磺酰基]-N4-羟基-N1-(1-甲基乙基)-1，4-哌啶二甲酰胺的制备
部分A：向实施例88部分F的胺(0.600g，1.34mmol)的二氯甲烷(5ml)悬浮液中加入三乙胺(0.411ml，2.95mmol)和异氰酸异丙酯(0.198ml，2.01mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌2小时，然后用二氯甲烷(50ml)稀释。用水和饱和的氯化钠洗涤该混合物，经硫酸钠干燥，得到为灰白色固体的脲(0.670g，＞100％)。
部分B：向部分A的脲(0.640g，1.29mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(0.199g，1.55mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌17小时，然后再加入三甲基硅烷醇钾(0.015g，0.117mmol)。将产生的混合物再搅拌24小时，然后通过向该混合物中吹入氮气去除四氢呋喃。向残留物的二氯甲烷(5ml)悬浮液中加入N-甲基吗啉(0.426ml，3.87mmol)、O-四氢-2H-吡喃-2-基羟胺(0.181g，1.55mmol)和PyBrop_(0.902g，1.94mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌7小时，然后真空浓缩。使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。用饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为灰白色固体的保护的异羟肟酸酯(0.330g，44％)。
部分C：向部分B的保护的异羟肟酸酯(0.330g，0.569mmol)的二氧六环(3ml)和甲醇(1ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(10ml)。于室温下将产生的混合物搅拌3.5小时，然后加入乙醚。过滤收集固体，得到为白色固体的目标化合物(0.259g，92％)。C22H27O6N3SCl的MS MH+计算值：496。实测值：496。
实施例91：4-[(4’-氯[1，1’-联苯]-4-基)磺酰基]-N-羟基-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
Figure A9881113004061
部分A：向用氮气脱气的4-溴苯硫酚(16.98g，89.80mmol)的丙酮(200ml)溶液中加入碳酸钾(12.41g，89.80mmol)。用氮气对产生的混合物脱气5分钟，加入实施例88部分A的Boc-哌啶化合物(21.57g，81.64mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌19小时，然后通过Celite_垫过滤，用丙酮洗涤。用乙醚洗涤残留物，过滤收集固体，得到为绿色油状物的硫化物(31.7g，＞100％)。
部分B：向冷却至0℃的部分A的硫化物(31.68g，81.64mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中加入间-氯过苯甲酸(56.35g，50-60％，163.28mmol)。产生的混合物变得很浓，再加入二氯甲烷(100ml)。于0℃将该混合物搅拌1.5小时，然后于室温下搅拌1.5小时。用水(300ml)稀释该反应混合物，加入偏亚硫酸钠水溶液(8.00g，42.08mmol在50ml水中)。真空去除二氯甲烷，用乙酸乙酯萃取该反应混合物水溶液。用10％氢氧化铵、饱和的氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥。真空浓缩，得到为黄色油状物的砜(33.42g，＞100％)。
部分C：以维持反应物的温度不超过2℃的速率向冷却至0℃的部分B的砜(7.80g，19.34mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(23.8ml，1M的四氢呋喃溶液，23.8mmol)。于0℃搅拌30分钟后，以使反应物的温度不超过2℃的速率加入氯代甲酸甲酯(2.30ml，29.8mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液。然后使产生的混合物缓慢温热至室温。用饱和的氯化铵稀释该混合物，真空去除四氢呋喃。用乙酸乙酯萃取水层。用饱和的氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为黄色固体的酯(6.33g，69％)。
部分D：向部分C的酯(4.74g，10.28mmol)的二甲氧基乙烷(50ml)溶液中加入4-氯苯基硼酸(1.77g，11.30mmol)、碳酸铯水溶液(25ml，2.0M，50.0mmol)和四(三苯膦)钯(O)(1g)。于室温下将产生的混合物搅拌3天。通过Celite_垫过滤该反应混合物，用乙酸乙酯洗涤，真空浓缩滤液。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为灰白色固体的联苯化合物(4.16g，82％)。
部分E：向部分D的联苯化合物(1.50g，3.04mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(0.468g，3.65mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌1小时，再加入四氢呋喃(5ml)，于室温下将该反应混合物搅拌过夜(约18小时)。再加入四氢呋喃(15ml)，于室温下将该混合物再搅拌26小时。再加入三甲基硅烷醇钾(0.040g，0.304mmol)，于室温下将该混合物搅拌过夜(约18小时)，通过向该反应混合物中吹入氮气去除溶剂。
向残留物的二氯甲烷(20ml)悬浮液中加入N-甲基吗啉(1.00ml，9.12mmol)、O-四氢-2H-吡喃-2-基羟胺(0.427ml，3.65mmol)和PyBrop_(2.13g，4.56mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌24小时，然后真空浓缩。使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。用饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为白色固体的保护的异羟肟酸酯(1.25g，71％)。
部分F：向部分E的保护的异羟肟酸酯(1.25g，2.16mmol)的二氧六环(3ml)和甲醇(1ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(10ml)。于室温下将产生的混合物搅拌3.5小时，然后加入乙醚(20ml)。过滤收集固体，得到为白色固体的目标化合物(0.900g，97％)。C18H20O4N2SCl的MS MH+计算值：395。实测值：395。
实施例92：N-羟基-4-[[4-(甲基苯基氨基)苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
Figure A9881113004081
部分A：向实施例91部分C的酯(1.00g，2.17mmol)的甲苯(4ml)溶液中加入N-甲基苯胺(0.282ml，2.60mmol)、碳酸铯(0.990g，3.04mmol)、三(二亚苄基丙酮)-二钯(O)(0.018g，0.02mmol)和(R)-(+)-2，2’-双(二苯基膦基)1，1’-联萘(BINAP，0.021g，0.033mmol)。将产生的混合物加热至100℃20小时。冷却至室温后，加入乙醚，通过Celite_垫过滤该混合物，用乙醚洗涤，真空浓缩滤液。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为黄色粘的胶状物的苯胺(0.930g，88％)。
部分B：向部分A的苯胺(0.930g，1.90mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(0.293g，2.28mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌19小时，然后再加入三甲基硅烷醇钾(0.024g，0.190mmol)。于室温下搅拌过夜(约18小时)后，通过向该混合物中吹入氮气去除溶剂。
向残留物的二氯甲烷(10ml)悬浮液中加入N-甲基吗啉(0.627ml，5.70mmol)、O-四氢-2H-吡喃-2-基羟胺(0.267g，2.28mmol)和PyBrop_(1.33g，2.85mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌2天，然后真空浓缩。使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。用饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为白色固体的保护的异羟肟酸酯(0.860g，79％)。
部分C：向部分B的保护的异羟肟酸酯(0.890g，1.55mmol)的二氧六环(3ml)和甲醇(1ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(5ml)。于室温下将产生的混合物搅拌1小时，然后加入乙醚(15ml)。过滤收集固体，得到为白色固体的目标化合物(0.529g，80％)。C19H24O4N3S的MSMH+计算值：390。实测值：390。
实施例93：4-[[4-(4-氯苯氧基)-苯基]磺酰基]-N-羟基-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
Figure A9881113004091
部分A：向在肽烧瓶(peptide flask)中的树脂I(4.98g，5.87mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(45ml)悬浮液中加入实施例83部分A的酸(4.55g，11.74mmol)、苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-六氟磷酸鏻(6.11g，11.74mmol)和N-甲基吗啉(2.58ml，23.48mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌14小时。然后过滤收集树脂，取出滤液，放置，用N，N-二甲基甲酰胺、水、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、二氯甲烷洗涤树脂，最后用乙醚洗涤。于室温下真空干燥树脂，得到为黄色固体的树脂连接的p-氟砜(6.72g，95％)。
用水稀释滤液，用乙酸乙酯萃取。用2N盐酸酸化(pH约2.0)水层，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。将残留物溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(40ml)中，加入上述树脂，接着加入N-甲基吗啉(1.50ml，13.64mmol)和苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-六氟磷酸鏻(3.05g，5.86mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌3.5小时。然后过滤收集树脂，用N，N-二甲基甲酰胺、水、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、二氯甲烷、最后用乙醚洗涤。于室温真空干燥树脂，得到为淡橙色固体的树脂连接的p-氟砜(6.34g，89％)。通过用95％三氟乙酸/水裂解一小部分树脂连接的p-氟砜来测定载荷量(0.78mmol/g)。
部分B：向树脂连接的p-氟砜(0.700g，0.546mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(3ml)悬浮液中加入对-氯苯酚(0.702g，5.46mmol)和碳酸铯(1.78g，5.46mmol)。将产生的混合物加热至110℃13小时。然后过滤收集树脂，依次用N，N-二甲基甲酰胺、水、N，N-二甲基甲酰胺、2NHCl、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇和二氯甲烷洗涤。使产生的树脂再经历上述反应条件3小时。然后过滤收集树脂，依次用N，N-二甲基甲酰胺、水、N，N-二甲基甲酰胺、2N HCl、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇和二氯甲烷洗涤。于室温下真空干燥固体，得到为橙色固体的树脂连接的异羟肟酸酯(0.692g，91％)。
部分C：于室温下，将部分B的树脂连接的异羟肟酸酯(0.692g，0.540mmol)用95％三氟乙酸/水(3ml)处理1小时。过滤树脂，依次用95％三氟乙酸/水(3ml)和二氯甲烷(2×3ml)洗涤。然后蒸发滤液。反相层析(硅胶，乙腈/水/三氟乙酸)，得到异羟肟酸酯。将产生的固体溶于乙腈(5ml)和水(0.5ml)中，用浓盐酸处理。于室温下将产生的混合物搅拌5分钟，真空浓缩，得到为灰白色固体的目标化合物(0.220g，91％)。C18H20O5N2SCl的MS MH+计算值：411。实测值：411。
实施例94：四氢-N-羟基-4-[(4-苯氧基苯基)磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
Figure A9881113004111
部分A：向搅拌的实施例55部分C的甲基酯化合物(0.96g，3.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液中加入苯酚(0.3g，3.2mmol)，接着加入碳酸铯(3.2g，10mmol)。将产生的混合物加热至70℃5小时。于室温下将该溶液保持18小时，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。用半饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。旋转蒸发去除溶剂，得到所需的苯氧基化合物(1.1g，92％)。
部分B：将氢氧化钠(1g，25mmol)加至部分A的苯氧基化合物(1.1g，2.9mmol)的四氢呋喃(10ml)和乙醇(10ml)溶液中。于室温下将产生的溶液搅拌1小时。然后将该溶液加热至80℃1小时。旋转蒸发去除溶剂，用1N盐酸(50ml)酸化产生的钠盐，用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机层。旋转蒸发去除溶剂，得到所需的苯氧基羧酸(1.1g，99％)。
部分C：向搅拌的部分B的苯氧基羧酸(1.1g，3mmol)的二甲基甲酰胺(7ml)溶液中加入N-羟基苯并三唑水合物(0.623g，4.6mmol)，接着加入1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.634g，3.3mmol)。10分钟后，加入50％羟胺水溶液(2ml，30mmol)，于室温下将该溶液搅拌18小时。用饱和的碳酸氢钠稀释该溶液，用乙酸乙酯萃取。用水和半饱和的氯化钠洗涤有机层，随后用硫酸钠干燥。反相层析(硅胶，乙腈/水)，得到为白色固体的目标化合物(0.37g，33％)。C18H19NO6S的HRMS(ES+)MH+计算值：378.1011。实测值：378.0994。
实施例95：四氢-N-羟基-4-[[4-(苯硫基)苯基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
Figure A9881113004121
部分A：向搅拌的、氮气氛下的实施例55部分C的甲基酯(1.02g，3.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入苯硫酚(0.37g，3.4mmol)，接着加入碳酸铯(3.3g，10.1mmol)，将产生的溶液加热至70℃17小时。于室温下将该溶液保持1小时，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。用半饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到所需的S-苯基化合物(0.6g，41％)。
部分B：将氢氧化钠(0.8g，20mmol)加至搅拌的部分A的S-苯基化合物(0.6g，1.4mmol)的四氢呋喃(10ml)和乙醇(10ml)溶液中。将该溶液加热至80℃1小时。于室温下将该溶液保持18小时。旋转蒸发去除溶剂，用1N盐酸(25ml)酸化产生的钠盐，用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机层。旋转蒸发去除溶剂，得到所需的S-苯基羧酸(0.6g，定量产率)。
部分C：向搅拌的部分B的S-苯基羧酸(0.6g，1.5mmol)的二甲基甲酰胺(6ml)溶液中加入N-羟基苯并三唑水合物(0.30g，2.2mmol)，接着加入1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.32g，1.6mmol)。10分钟后，加入50％羟胺水溶液(1.5ml，22mmol)，于室温下将该溶液搅拌42小时。用饱和的碳酸氢钠稀释该溶液，用乙酸乙酯萃取。用水和半饱和的氯化钠洗涤有机层，随后用硫酸钠干燥。反相层析(硅胶，乙腈/水)，得到为白色固体的目标化合物(0.15g，26％)。C18H19NO5S2的HRMS(ES+)MH+计算值：394.0783。实测值：394.0753。
实施例96：4-[[4-(3，4-二甲基-苯氧基)苯基]磺酰基]四氢-N-羟基-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
部分A：向搅拌的实施例55部分C的甲基酯(1.04g，3.3mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液中加入3，4-二甲基苯酚(0.4g，3.3mmol)，接着加入碳酸铯(3.2g，10mmol)。将产生的溶液加热至88℃5小时。旋转蒸发浓缩产生的溶液，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。经硫酸镁干燥有机层。旋转蒸发去除溶剂，得到所需的二甲基苯氧基化合物(1.2g，91％)。
部分B：将氢氧化钠(1g，25mmol)加至部分A的二甲基苯氧基化合物(1.2g，3mmol)的四氢呋喃(10ml)和乙醇(10ml)溶液中。将产生的溶液加热至80℃1小时。旋转蒸发去除溶剂，用1N盐酸(50ml)酸化产生的钠盐，用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机层。旋转蒸发去除溶剂，得到所需的二甲基苯氧基羧酸(1.2g，定量产率)。
部分C：向搅拌的部分B的二甲基苯氧基羧酸(1.2g，3mmol)的二甲基甲酰胺(7ml)溶液中加入N-羟基苯并三唑水合物(0.623g，4.6mmol)，接着加入1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.634g，3.3mmol)。10分钟后，加入50％羟胺水溶液(2ml，30mmol)，于室温下将该溶液搅拌18小时。用饱和的碳酸氢钠稀释该溶液，用乙酸乙酯萃取。用水和半饱和的氯化钠洗涤有机层，随后用硫酸钠干燥。反相层析(硅胶，乙腈/水)，得到为白色固体的目标化合物(0.52g，43％)。C20H23NO6S的HRMS(ES+)MH+计算值：406.1324。实测值：406.1302。
实施例97：四氢-N-羟基-4-[[4-[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]苯基]-磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺一盐酸盐的制备
Figure A9881113004141
部分A：向搅拌的实施例55部分C的甲基酯(1.02g，3.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入5-羟基-2-甲基-吡啶(0.54g，5mmol)，接着加入碳酸铯(3.2g，10mmol)。将产生的溶液加热至70℃5小时。于室温下将该溶液保持4天，然后用水稀释，用乙酸乙酯萃取。用半饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。旋转蒸发去除溶剂，得到浓稠油状物，于室温、真空下从其中结晶出所需的白色甲基吡啶化合物(1.2g，94％)。
部分B：向部分A的甲基吡啶化合物(1.2g，3.2mmol)的四氢呋喃(13ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(0.5g，3.5mmol)。于室温下将该溶液搅拌18小时，此时形成胶状物。旋转蒸发去除溶剂，得到所需的甲基吡啶羧酸(1.4g，定量产率)。
部分C：向搅拌的部分B的甲基吡啶羧酸(1.4g，3.2mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中依次加入溴代-三-吡咯烷基-六氟磷酸鏻(1.79g，3.8mmol)、4-甲基吗啉(0.97g，9.6mmol)、O-四氢-2H-吡喃-基羟胺(0.41g，3.5mmol)，于室温下将该溶液搅拌1.5小时。过滤该溶液去除沉淀，旋转蒸发去除溶剂。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为白色固体的O-四氢吡喃甲基吡啶(1.48g，97％)。
部分D：将甲醇(3ml)加至部分C的O-四氢吡喃甲基吡啶(1.48g，3.1mmol)的4N HCl的二氧六环溶液(5ml)中。于室温下将该溶液搅拌3小时，倾至乙醚中。真空过滤收集产生的沉淀。反相层析(硅胶，乙腈/水/HCl)，得到为白色固体的目标化合物(0.64g，53％)。C18H20N2O6S的HRMS(ES+)MH+计算值：393.1120。实测值：393.1110。
实施例98：四氢-N-羟基-4-[[4-[(6-甲基-2-吡啶基)氧基]苯基]-磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
部分A：向搅拌的实施例55部分C的甲基酯(1.0g，3.3mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入2-羟基-6-甲基-吡啶(0.54g，5mmol)，接着加入碳酸铯(3.2g，10mmol)。将产生的溶液加热至70℃5小时。于室温下将该溶液保持11小时，此时再向搅拌的溶液中加入2-羟基-6-甲基-吡啶(0.3g，2.7mmol)，将产生的溶液加热至70℃3小时。旋转蒸发浓缩该溶液，用饱和的氯化钠的水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机层。旋转蒸发去除溶剂，层析(硅胶，乙酸乙酯/甲醇)，得到为白色固体的所需的甲基吡啶(0.63g，49％)。
部分B：向部分A的甲基吡啶化合物(0.63g，1.6mmol)的四氢呋喃(13ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(0.5g，3.5mmol)。于室温下将该溶液搅拌18小时。过滤取出形成的沉淀，用二氯甲烷洗涤，真空干燥，得到甲基吡啶羧酸钾盐(0.4g，55％)。
部分C：向搅拌的部分B的甲基吡啶羧酸钾盐(0.4g，0.9mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中依次加入溴代-三-吡咯烷基-六氟磷酸鏻(0.5g，1mmol)、4-甲基吗啉(0.27g，2.6mmol)、50％羟胺水溶液(0.6ml，9mmol)。于室温下将产生的溶液搅拌32小时。旋转蒸发浓缩该溶液，反相层析(硅胶，乙腈/水)，得到为白色固体的目标化合物(0.162g，47％)。C18H20N2O6S的HRMS(ES+)MH+计算值：393.1120。实测值：393.1119。
实施例99：四氢-N-羟基-4-[[4-[4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基]苯基]-磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺一盐酸盐的制备
部分A：向实施例55部分C的THP吡喃氟代化合物(2.0g，5.2mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(6ml)溶液中加入4-(1，3-咪唑)苯酚(12.9g，33.3mmol)，接着加入碳酸铯(32.5g，99.9mmol)。于65℃加热该反应物12小时。真空去除二甲基乙酰胺，得到棕色固体。反相层析(硅胶，乙腈/水)，得到THP保护的产物的溶液。
部分B：将10％盐酸水溶液(100ml)缓慢加至部分A的THP保护的粗品产物的乙腈/水(100ml)溶液中。搅拌过夜(约18小时)后，去除乙腈。收集产生的沉淀，得到为棕色固体的目标化合物(6.0g，41％)。C218H21N3O6S1的MS(FAB)M+H计算值：444。实测值：444。
实施例100：4-[[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-磺酰基]-四氢-N-羟基-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
部分A：向搅拌的实施例55部分C的THP吡喃氟代化合物(2.9g，7.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液中加入对-氯苯酚(1.93g，15mmol)，接着加入碳酸铯(7.3g，22.5mmol)。将产生的混合物加热至90℃1.5小时。在搅拌下将该溶液保持于室温18小时，向搅拌的溶液中依次加入二甲基甲酰胺(20ml)和碳酸铯(2g，6.2mmol)。将产生的混合物加热至95℃3小时。然后将该溶液于室温下保持20小时，然后用水稀释，用乙酸乙酯萃取。用半饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。旋转蒸发去除溶剂。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到对-氯苯氧基苯基THP保护的异羟肟酸酯化合物(2.9g，78％)。
部分B：向部分A的对-氯苯氧基苯基THP保护的异羟肟酸酯化合物(2.9g，5.7mmol)的二氧六环(5ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(5ml，20mmol)，接着加入甲醇(7.5ml)。于室温下将产生的溶液搅拌1小时。旋转蒸发去除溶剂。反相层析(硅胶，乙腈/水)，得到为白色固体的目标化合物(1.35g，58％)。C18H18NO6SCl的MS(FAB)MH+计算值：412。实测值：412。
实施例101：4-[[4-(3-氯苯氧基)-苯基]-磺酰基]四氢-N-羟基-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
Figure A9881113004171
部分A：向搅拌的实施例55部分C的THP吡喃氟代化合物(5.0g，13mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入对-氯苯酚(5g，39mmol)，接着加入碳酸铯(17g，52mmol)。将产生的溶液加热至95℃7小时。将该溶液保持于室温7小时，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。用半饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。旋转蒸发浓缩该溶液。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到间-氯苯氧基苯基THP保护的异羟肟酸酯化合物(5.2g，82％)。
部分B：向部分A的间-氯苯氧基苯基THP保护的异羟肟酸酯化合物(5.2g，10mmol)的二氧六环(5ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(5ml，20mmol)，接着加入甲醇(10ml)。于室温下将产生的溶液搅拌1小时。旋转蒸发去除溶剂，得到为白色固体的目标化合物(3.4g，79％)。C18H18NO6SCl的HRMS(ES+)M+NH4 +计算值：429.0887。实测值：429.0880。
实施例102：4-[4-[(四氢-4-[(羟氨基)羰基]-2H-吡喃-4-基]磺酰基]-苯氧基]苯丙酸甲酯的制备
Figure A9881113004181
部分A：向搅拌的实施例55部分C的THP吡喃氟代化合物(5.0g，13mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(45ml)溶液中加入3-(4-羟基苯基)-丙酸甲酯(7g，39mmol)，接着加入碳酸铯(17g，52mmol)。将产生的混合物加热至95℃7小时。将该溶液保持于室温7小时，然后用水稀释该溶液，用乙酸乙酯萃取。用半饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。旋转蒸发浓缩该溶液。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到丙酸甲酯苯氧基苯基THP保护的异羟肟酸酯化合物(5.6g，79％)。
部分B：向部分A的丙酸甲酯苯氧基苯基THP保护的异羟肟酸酯化合物(5.6g，10mmol)的甲醇(5ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(5ml，20mmol)，于室温下将产生的溶液搅拌0.5小时。旋转蒸发去除溶剂。将残留物溶于二氯甲烷/乙酸乙酯中，用己烷沉淀化合物。用己烷洗涤沉淀，真空干燥，得到为白色固体的目标化合物(3.8g，80％)。C22H25NO8S的HRMS(ES+)M+计算值：464.138。实测值：464.135。
实施例103：4-[[4-[(4-氟苯基)-硫基]苯基]磺酰基]四氢-N-羟基-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
部分A：于氮气环境下，向搅拌的实施例55部分C的THP吡喃氟代化合物(2.9g，7.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(25ml)溶液中加入碳酸铯(4.9g，15mmol)，接着加入4-氟-苯硫酚(1.9g，15mmol)。将产生的混合物加热至95℃7小时。加热1小时后加入碳酸铯(1.2g，3.8mmol)，再加热2小时。将该溶液保持于室温9小时，旋转蒸发浓缩，用含有30％盐水的水稀释，用乙酸乙酯萃取。用半饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。旋转蒸发浓缩该溶液。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，接着进行反相层析(乙腈/水)，得到对-氟苯基-S-苯基THP保护的异羟肟酸酯化合物(1.9g，55％)。
部分B：向部分A的对-氟苯基-S-苯基THP保护的异羟肟酸酯化合物(1.9g，4mmol)的甲醇(5ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(5ml，20mmol)。于室温下将产生的溶液搅拌0.5小时。旋转蒸发去除溶剂，将残留物溶于二氯甲烷中，用己烷沉淀。真空干燥沉淀，得到为白色固体的目标化合物(1.5g，89％)。C18H18NO5S2F的HRMS(ES+)M+NH4 +计算值：429.0954。实测值：429.0948。
实施例104：四氢-N-羟基-4-[[4-(4-吡啶基硫基)苯基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺一盐酸盐的制备
Figure A9881113004192
部分A：向搅拌的实施例55部分C的THP吡喃氟代化合物(2.9g，7.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入碳酸钾(2.6g，19mmol)，接着加入4-巯基吡啶(1.7g，15mmol)。将产生的混合物加热至75℃5小时。加热1小时后加入碳酸钾(0.26g，1.9mmol)，再加热2小时。将该溶液保持于室温14小时。旋转蒸发浓缩该溶液，用含有30％盐水的水稀释，用乙酸乙酯萃取。用半饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。旋转蒸发浓缩该溶液。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到巯基吡啶THP保护的异羟肟酸酯化合物(1.2g，33％)。
部分B：向部分A的巯基吡啶THP保护的异羟肟酸酯化合物(1.2g，2.5mmol)的乙腈(20ml)溶液中加入12.5N HCl溶液(0.4ml，5mmol)，接着加入甲醇(3ml)。于室温下将产生的溶液搅拌1小时。滤出沉淀，用甲醇和乙醚依次洗涤，真空干燥，得到为白色固体的目标化合物(0.92g，86％)。C17H18N2O5S2的HRMS(ES+)M+NH4 +计算值：395.0735。实测值：395.0734。
实施例105：4-[4-[[四氢-4-[(羟氨基)羰基]-2H-吡喃-4-基]磺酰基]苯氧基]苯丙酸的制备
Figure A9881113004201
部分A：向搅拌的实施例102的目标化合物(0.1g，0.2mmol)的甲醇(0.5ml)溶液中加入1M氢氧化锂水溶液(0.43ml，0.43mmol)。于室温下放置24小时后，将该溶液回流20小时。将该溶液冷冻干燥并经反相层析，得到为白色固体的目标化合物(9mg，9％)。C21H23NO8S的MS(FAB)M+Li+计算值：456。实测值：456。
实施例106：四氢-N-羟基-4-[[4-[[1-(2-丙炔基)-4-哌啶基]-氧基]苯基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺一盐酸盐的制备
部分A：于氮气环境下，向热干燥的三颈烧瓶中加入氢化钠(1.59g，60％，40mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)淤浆。于冰浴上将该淤浆冷却至0℃，依次加入N-Boc-4-羟基哌啶(8g，40mmol)和N，N-二甲基甲酰胺洗涤液(10ml)。去除冰浴，用2小时使搅拌的溶液升至室温。将搅拌的溶液再次冷却至0℃，加入溶于N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中的实施例55部分C的甲基酯化合物(10g，33mmol)。去除冰浴，于室温下将该溶液搅拌48小时。旋转蒸发浓缩该溶液。用水稀释该溶液，用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机层。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷/甲醇)后，用1N HCl的甲醇溶液处理N-Boc甲基酯粗品。旋转蒸发去除溶剂。然后将残留物溶于乙腈(21ml)中，加入水(21ml)。反相层析(硅胶，乙腈/水)，得到纯化的哌啶甲基酯的盐酸盐(4.9g，35％)。
部分B：向搅拌的部分A的哌啶甲基酯盐酸盐(1.8g，4mmol)的乙腈(24ml)悬浮液中加入碳酸钾(1.8g，13mmol)，接着加入炔丙基溴(0.58ml 80％的溶液，5.2mmol)。于室温下将该混合物搅拌18小时。旋转蒸发浓缩该溶液，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机层，旋转蒸发浓缩。层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇)，得到炔丙基哌啶甲基酯化合物(1.1g，63％)。
部分C：向部分B的炔丙基哌啶甲基酯化合物(1.1g，2.7mmol)的四氢呋喃(3ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(0.57g，4mmol)。5分钟后，加入四氢呋喃(12ml)，10分钟后再次加入四氢呋喃(15ml)。于至温下将产生的溶液搅拌18小时，此时形成胶状物。旋转蒸发去除溶剂，用水稀释残留物，用乙酸乙酯洗涤。酸化水层，层析(硅胶，乙腈/水)，冷冻干燥后得到所需的炔丙基哌啶羧酸(0.64g，59％)。
部分D：向搅拌的部分C的炔丙基哌啶羧酸(0.64g，1.6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中依次加入1-羟基苯并三唑(0.3g，2.3mmol)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.33g，1.7mmol)、O-四氢-2H-吡喃-2-基羟胺(0.57g，4.8mmol)。于室温下将该溶液搅拌42小时，旋转蒸发浓缩，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。用饱和的碳酸氢钠和盐水依次洗涤有机层，经硫酸钠干燥。旋转蒸发浓缩该溶液，经反相层析(硅胶，乙腈/水)，冷冻干燥后得到为白色固体的目标化合物(0.2g，30％)。C20H26N2O6S的HRMS(ES+)MH+计算值：423.159。实测值：423.159。
实施例107：4-[[4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氧基]苯基]-磺酰基]四氢-N-羟基-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
Figure A9881113004221
部分A：将乙酸酐(1.7g，16mmol)加至实施例106部分A的哌啶甲基酯盐酸盐(1.8g，4mmol)的搅拌的吡啶(2ml)悬浮液中。于室温下将该混合物搅拌20分钟。旋转蒸发浓缩该溶液，层析(硅胶，乙酸乙酯/甲醇)，得到乙酰基哌啶甲基酯化合物(1.5g，83％)。
部分B：向部分A的乙酰基哌啶甲基酯化合物(1.5g，3.3mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(0.86g，6mmol)。5分钟后，加入四氢呋喃(15ml)，于10分钟后再次加入四氢呋喃(15ml)。于室温下将产生的溶液搅拌18小时。过滤分离沉淀，得到所需的乙酰基哌啶羧酸(1.5g，98)。
部分C：向搅拌的部分B的乙酰基哌啶甲酸(0.9g，2mmol)的二甲基乙酰胺(5ml)溶液中依次加入溴代-三-吡咯烷基-六氟磷酸鏻(1g，2.3mmol)、4-甲基吗啉(0.6g，6mmol)、O-四氢-2H-吡喃-2-基羟胺(1.5ml，23mmol)的水溶液，于室温下将产生的溶液搅拌48小时。反相层析(硅胶，水/乙腈)，得到为白色固体的目标化合物(0.1g，12％)。C19H26N2O7S的MS(FAB)MH+计算值：427。实测值：427。
实施例108：4-[[4-(3-氯-4-氟苯氧基)苯基]磺酰基]-四氢-N-羟基-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
Figure A9881113004231
部分A：向搅拌的实施例55部分C的THP吡喃氟代化合物(3.2g，7.7mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(15ml)溶液中依次加入3-氯-4-氟苯酚(1.7ml，12mmol)和碳酸铯(5g，15.5mmol)。于95℃将该反应物加热2小时。加入碳酸铯(2.5g，8mmol)，于95℃将该反应物加热6小时。将该溶液保持在室温下8小时。然后过滤粗品反应物取出氯化铯和沉淀的产物。将滤饼悬浮于水中，用盐酸酸化至pH为6。停止起泡后，过滤取出沉淀，用水洗涤，溶于水/乙腈中，经反相HPLC柱层析(水/乙腈)，得到3-氯-4-氟苯氧基THP-保护的异羟肟酸酯(1.4g，35％)。
部分B：向搅拌的部分A的3-氯-4-氟苯氧基THP-保护的异羟肟酸酯(1.4g，2.7mmol)的乙腈(10ml)溶液中加入1N盐酸水溶液(10ml)。于室温下将该溶液搅拌1小时。于室温、稳定的氮气流下蒸除乙腈至形成大量沉淀。滤出沉淀，用水和乙醚依次洗涤滤饼，真空干燥，得到为白色固体的目标化合物(12.5g，96％)。使该化合物从丙酮/己烷中重结晶，得到白色结晶(10.9g，86％)。C18H19NO6SFCl的HRMS(ES)M+NH4 +计算值：447.079。实测值：447.080。
实施例109：四氢-N-羟基-4-[[4-(4-苯氧基)苯基]磺酰基]-2H-噻喃-4-甲酰胺的制备
部分A：向实施例50部分C的甲酯噻喃化合物(MW 318，3g，1.0当量)的N，N-二甲基乙酰胺(DMA，40ml)溶液中加入碳酸铯(12g，1.5当量)和苯酚(1.5g)。将该混合物加热至95℃6小时。将该反应物冷却至室温后，过滤该反应混合物，然后通过旋转蒸发去除N，N-二甲基乙酰胺。将残留物溶于10％盐酸水溶液(100ml)中，用乙酸乙酯(2×)萃取。经硫酸钠干燥乙酸乙酯萃取物，减压去除得到油状物。将该油状物经硅胶纯化，得到2g甲基酯。1H NMR、MS和HPLC与所需化合物相符。
部分B：向部分A的甲基酯化合物(MW 392，2g)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(MW 128，1.6g，1.2当量)。于室温下将该混合物搅拌2-3小时至形成固体沉淀。水解完全后，依次加入N-甲基吗啉(2ml)和PyBrop(2.3g，1.2当量)。将该溶液搅拌10分钟，然后加入羟胺水溶液，再搅拌2小时。完全反应(2小时)后，旋转蒸发去除溶剂。将残留物溶于水/乙腈中，用三氟乙酸调至酸性(pH为2)，然后经制备性RPHPLC纯化，得到1g为白色固体的目标化合物。1H NMR、MS和HPLC与所需化合物相符。C18H19NO5S2的MS(CI)M+H计算值：393。实测值：393。
实施例110：四氢-N-羟基-4-[[4-(4-苯氧基)苯基]磺酰基]-2H-磺酰基吡喃-4-甲酰胺的制备
部分A：向实施例109部分A的化合物(2g)的四氢呋喃(50ml)溶液中加入水(50ml)。向该剧烈搅拌的混合物中加入Oxone_(8g，3当量)。经RPHPLC监测该反应过程。3小时后，加入水，用乙酸乙酯(100ml，2×)萃取产物。经硫酸钠干燥乙酸乙酯。减压去除溶剂后，得到1.8g为白色固体的苯氧基甲基酯化合物。1H NMR、MS和HPLC与所需化合物相符。
部分B：向部分A的苯氧基甲基酯化合物(MW 590，2g)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(MW 128，1.2g，1.2当量)。将该混合物搅拌2-3小时至形成固体沉淀。水解完全后，依次加入N-甲基吗啉(2ml)和PyBrop(2.3g，1.2当量)。将该溶液搅拌10分钟，然后加入羟胺水溶液，再搅拌2小时。完全反应(2小时)后，经旋转蒸发去除溶剂。将残留物溶于水/乙腈中，用三氟乙酸调至酸性(pH为2)，然后经制备性RPHPLC纯化，得到500mg为白色固体的目标化合物。1HNMR、MS和HPLC与所需化合物相符。C18H19NO7S2的MS(CI)M+H计算值：425。实测值：425。
实施例111：四氢-N-羟基-4-[[4-(4-苯氧基)苯基]磺酰基]-2H-sulfoxyl吡喃-4-甲酰胺的制备
Figure A9881113004252
部分A：向实施例109部分A的甲基酯(2g)的乙酸/水(25ml/5ml)溶液中加入过氧化氢(2ml，30％的溶液)。经RPHPLC监测剧烈搅拌的溶解过程。3小时后，加入水，用乙酸乙酯(100ml，2×)萃取产物。经硫酸钠干燥乙酸乙酯层。减压去除溶剂后，得到2.1g为白色固体的甲基酯亚砜吡喃苯基-O-苯基化合物。1HNMR、MS和HPLC与所需化合物相符。
部分B：向部分A的甲基酯亚砜吡喃苯基-O-苯基化合物(MW 578，1.8g)的四氢呋喃(25ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(MW 128，1.2g，1.2当量)。将该混合物搅拌2-3小时至形成固体沉淀。水解完全后，依次加入N-甲基吗啉(2ml)和PyBrop(2.3g，1.2当量)。将该溶液搅拌10分钟，然后加入羟胺水溶液，再搅拌2小时。完全反应(12小时)后，旋转蒸发去除溶剂。将残留物溶于水/乙腈中，用三氟乙酸调至酸性(pH为2)，然后经制备性RPHPLC纯化，得到500mg为白色固体的目标化合物。1H NMR、MS和HPLC与所需化合物相符。C18H19NO6S2的MS(CI)M+H计算值：409。实测值：409。
实施例112：四氢-N-羟基-4-[[4-(1-乙酰基-4-(4-哌嗪-苯氧基)苯基]磺酰基]-2H-噻喃-4-甲酰胺的制备
Figure A9881113004261
部分A：向实施例50部分C的甲基酯噻喃化合物(MW 318，5g，1.0当量)的N，N-二甲基乙酰胺(70ml)溶液中加入碳酸铯(MW 5.5g，1.5当量)、四丁基氟化铵(2ml，2M的四氢呋喃溶液)和1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪(4.9g)。于90℃将该混合物搅拌并加热6小时。过滤该反应混合物，然后旋转蒸发去除N，N-二甲基乙酰胺。将残留物溶于水(100ml)中，用乙酸乙酯(2×)萃取。经硫酸钠干燥乙酸乙酯层，减压去除乙酸乙酯得到油状物。将该油状物经硅胶纯化，得到3g甲基酯。1H NMR、MS和HPLC与所需化合物相符。
部分B：向部分A的甲基酯化合物(MW 433，3g)的四氢呋喃(50ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(MW 128，0.9g，1.2当量)。将该混合物搅拌2-3小时至形成固体沉淀。水解完全后，依次加入N-甲基吗啉(2ml)和PyBrop(3.5g，1.2当量)。将该溶液搅拌10分钟，然后加入羟胺水溶液，再搅拌2小时。完全反应(2小时)后，旋转蒸发去除溶剂。将残留物溶于水/乙腈中，用三氟乙酸调至酸性(pH为2)，然后经制备性RPHPLC纯化，得到1.2g为白色固体的目标化合物。1H NMR、MS和HPLC与所需化合物相符。C24H29N3O6S2的MS(CI)M+H计算值：519。实测值：519。
实施例113：四氢-N-羟基-4-[[4-(4-硫代苯氧基)苯基]磺酰基]-2H-噻喃-4-甲酰胺的制备
Figure A9881113004271
部分A：向实施例50部分C的甲基酯噻喃化合物(5g)的乙酸(40ml)溶液中加入水/过氧化氢(8ml，4ml/4ml，30％的溶液)。经RPHPLC监测剧烈搅拌的溶解过程。于室温下3小时后，加入水，用乙酸乙酯(100ml，2×)萃取产物。经硫酸钠干燥乙酸乙酯层。减压去除溶剂后，得到4.5g为白色固体的甲基酯亚砜吡喃Ph-p-F。1H NMR、MS和HPLC与所需化合物相符。
部分B：向部分A的甲基酯亚砜吡喃Ph-p-F(MW 318，5g，1.0当量)的二甲基乙酰胺(70ml)溶液中加入碳酸铯(MW 4.5g，1.1当量)和苯硫酚(1.5g，1.05当量)。于室温下将该混合物搅拌2小时。过滤该反应混合物，然后通过旋转蒸发去除N，N-二甲基乙酰胺。将残留物溶于水(100ml)中，用乙酸乙酯(2×)萃取。经硫酸钠干燥乙酸乙酯层，减压去除乙酸乙酯，得到油状物。将该油状物经制备性RPHPLC纯化，得到2g甲基酯亚砜吡喃苯基-S-Ph化合物。1H NMR、MS和HPLC与所需化合物相符。
部分C：向部分B的甲基酯亚砜吡喃苯基-S-Ph(MW 590，5g)的四氢呋喃(100ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(MW 128，1.5g，2当量)。于室温下将该混合物搅拌2-3小时至形成固体沉淀。水解完全后，依次加入N-甲基吗啉(6ml)和PyBrop(4g，1.1当量)。将该溶液搅拌10分钟，然后加入羟胺水溶液，再搅拌2小时。完全反应(12小时)后，旋转蒸发去除溶剂。将残留物溶于水/乙腈中，用三氟乙酸调至酸性(pH为2)，然后经制备性RPHPLC纯化，得到1.9g为白色固体的目标化合物。1H NMR、MS和HPLC与所需化合物相符。C18H19NO5S3的MS(CI)M+H计算值：425。实测值：425。
实施例114：四氢-N-羟基-4-[[4-[4-(4-羟基苯基)硫代苯氧基]-苯基]磺酰基]-2H-噻喃-4-甲酰胺的制备
部分A：向实施例50的目标化合物(MW 402，5g，1.0当量)的N，N-二甲基乙酰胺(70ml)溶液中加入4-羟基苯硫酚(MW 126，1.6g，1.3当量)，接着加入碳酸钾(MW 138，5g，2.0当量)。于65℃将该反应物加热3小时至HPLC显示反应完成。过滤该反应混合物，真空去除N，N-二甲基乙酰胺。将残留物溶于水(100ml)中，用乙酸乙酯(2×)萃取。经硫酸钠干燥乙酸乙酯层，减压去除乙酸乙酯得到为粗品油状物的p-OH硫代苯氧基化合物。1H NMR、MS和HPLC与所需化合物相符。
部分B：将部分A的粗品p-OH硫代苯氧基化合物在HCl/二氧六环(50ml)中搅拌2小时。去除溶剂，干燥残留物，将其溶于水/乙腈中，用三氟乙酸调至酸性(pH为2)，然后经制备性RPHPLC纯化，得到2.1g为黄色固体的目标化合物。1H NMR、MS和HPLC与所需化合物相符。C18H19NO5S3的MS(CI)M+H计算值：425。实测值：425。
实施例115：四氢-N-羟基-4-[[4-(4-氨基苯基)硫代苯氧基]苯基]磺酰基2H-噻喃-4-甲酰胺的制备
Figure A9881113004291
部分A：向实施例50的目标化合物(MW 402，5g，1.0当量)的N，N-二甲基乙酰胺(70ml)溶液中加入4-氨基苯硫酚(MW 126，1.6g，1.3当量)，接着加入碳酸钾(MW 138，5g，2.0当量)。于65℃将该反应物加热3小时至HPLC显示反应完成。过滤该反应混合物，真空去除N，N-二甲基乙酰胺。将残留物溶于水(100ml)中，用乙酸乙酯(2×)萃取。经硫酸钠干燥乙酸乙酯层，减压去除乙酸乙酯得到为粗品油状物的p-NH2硫代苯氧基化合物。1H NMR、MS和HPLC与所需化合物相符。
部分B：将部分A的粗品p-NH2硫代苯氧基化合物在HCl/二氧六环(50ml)中搅拌2小时。去除溶剂，干燥残留物，将其溶于水/乙腈中，用三氟乙酸调至酸性(pH为2)，然后经制备性RPHPLC纯化，得到2.1g为黄色固体的目标化合物。1H NMR、MS和HPLC与所需化合物相符。C18H20N2O4S3C2HF3O2的MS(CI)M+H计算值：538。实测值：538。
实施例116：四氢-N-羟基-4-[[4-(4-酪胺)苯氧基]苯基]磺酰基2H-噻喃-4-甲酰胺的制备
步骤A：向实施例50的目标化合物(MW 402，5g，1.0当量)的N，N-二甲基乙酰胺(50ml)溶液中加入酪胺(3g，2当量)，接着加入碳酸铯(10g，2.0当量)。于95℃将该反应物加热5小时至HPLC显示反应完成。过滤该反应混合物，真空去除N，N-二甲基乙酰胺。去除溶剂，干燥残留物，将其溶于水/乙腈中，用三氟乙酸调至酸性(TFA；pH为2)，然后经制备性RPHPLC纯化，得到2.5g为黄色固体的甲基酯粗品。1HNMR、MS和HPLC与所需化合物相符。
步骤B：将反应步骤A的甲基酯粗品在HCl水溶液(50ml)中搅拌1小时。去除溶剂，干燥残留物，将其溶于水/乙腈中，用三氟乙酸调至酸性(pH为2)，然后经制备性RPHPLC纯化，得到2.2g为黄色泡沫状物的目标化合物的三氟乙酸盐。1H NMR、MS和HPLC与所需化合物相符。C20H24N2O5S2C2HF3O2的MS(CI)M+H计算值：550。实测值：550。
实施例117：四氢-N-羟基-4-[[4-[4-羟基苯基甘氨酸)]苯基]磺酰基2H-噻喃-4-甲酰胺的制备
Figure A9881113004302
步骤A：向实施例50的目标化合物(MW 402，5g，1.0当量)的N，N-二甲基乙酰胺(50ml)溶液中加入羟基苯基甘氨酸(3g，2当量)，接着加入碳酸铯(10g，2.0当量)。于95℃将该反应物加热5小时至HPLC显示反应完成。过滤该反应混合物，真空去除N，N-二甲基乙酰胺。去除溶剂，干燥残留物，将其溶于水/乙腈中，用三氟乙酸调至酸性(pH为2)，然后经制备性RPHPLC纯化，得到2.0g为褐色固体的甲基酯粗品。1H NMR、MS和HPLC与所需化合物相符。
步骤B：将反应步骤A的甲基酯粗品在HCl水溶液(50ml)中搅拌1小时。去除溶剂，干燥残留物，将其溶于水/乙腈中，用三氟乙酸调至酸性(pH为2)，然后经制备性RPHPLC纯化，得到2.2g为褐色泡沫状物/固体的目标化合物的三氟乙酸盐。1H NMR、MS和HPLC与所需化合物相符。C20H22N2O7S2C2HF3O2的MS(CI)M+H计算值：580。实测值：580。
实施例118：四氢-N-羟基-4-[[4-[4-羟基苯基甘氨酸)]苯基]磺酰基2H-噻喃-4-甲酰胺的制备
步骤A：将含有N-甲基吗啉(2ml)和4-二甲基氨基吡啶(250mg)的实施例115的目标化合物(MW 518，2.5g，1.0当量)的四氢呋喃(25ml)和N-Boc-N-羟基琥珀酰基甘氨酸(2.1g，2当量)溶液搅拌12小时。RPHPLC显示反应完成后，减压去除溶剂得到油状物。加入10％盐酸水溶液，再搅拌1-2小时。然后将该溶液经制备性RPHPLC纯化，得到1.2g为三氟乙酸盐的白色泡沫状物/固体。1H NMR、MS和HPLC与所需化合物相符。减压干燥该固体，然后将其悬浮于乙醚中，接着加入4N HCl/二氧六环(20ml)。过滤盐酸盐，用乙醚洗涤，得到为褐色固体的目标化合物(1.1g)。1H NMR、MS和HPLC与所需化合物相符。C20H23N3O5S3C2HF3O2的MS(CI)M+H计算值：595。实测值：595。
实施例119：四氢-N-羟基-4-[[4-(4-吡啶基硫基)-苯基]磺酰基]-2H-噻喃-4-甲酰胺一盐酸盐的制备
步骤A：向实施例50的目标化合物(MW 402，5g，1.0当量)的N，N-二甲基乙酰胺(50ml)溶液中加入4-硫代吡啶(3g，2当量)，接着加入碳酸铯(10g，2.0当量)。于75℃将该反应物加热5小时至HPLC显示反应完成。过滤该反应混合物，真空去除N，N-二甲基乙酰胺。干燥残留物，将其溶于水/乙腈中，用三氟乙酸调至酸性(pH为2)，然后经制备性RPHPLC纯化，得到2.0g为棕色固体的S-吡啶基THP-保护的噻喃化合物粗品。1H NMR、MS和HPLC与所需化合物相符。
步骤B：将步骤A的-S-吡啶基THP-保护的噻喃化合物在HCl水溶液(50ml)中搅拌1小时。去除溶剂，干燥残留物，将其溶于水/乙腈中，用三氟乙酸调至酸性(pH为2)，然后经制备性RPHPLC纯化，得到1.8g为褐色泡沫状物/玻璃状物的目标化合物的三氟乙酸盐。1HNMR、MS和HPLC与所需化合物相符。C17H18N2O4S3HCl的MS(CI)M+H计算值：447。实测值：447。
实施例120：4-[[4-[(4-氨基苯基)硫基]苯基]磺酰基]四氢-N-羟基-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
Figure A9881113004322
步骤A：向实施例55的目标化合物(MW 387，5g，1.0当量)的N，N-二甲基乙酰胺(50ml)溶液中加入4-氨基苯硫酚(3g，2当量)，接着加入碳酸钾(10g，2.0当量)。于60℃将该反应物加热5小时至HPLC显示反应完成。过滤该反应混合物，真空去除N，N-二甲基乙酰胺。去除溶剂，干燥残留物，将其溶于水/乙腈中，用三氟乙酸调至酸性(pH为2)，然后经制备性RPHPLC纯化，得到2.0g为褐色固体的4-氨基-S-Ph THP保护的噻喃粗品。1H NMR、MS和HPLC与所需化合物相符。
步骤B：将步骤A的4-氨基-S-Ph THP保护的噻喃化合物在HCl水溶液(50ml)中搅拌1小时。去除溶剂，干燥残留物，将其溶于水/乙腈中，用三氟乙酸调至酸性(pH为2)，然后经制备性RPHPLC纯化，得到1.4g为褐色泡沫状物/玻璃状物的目标化合物的三氟乙酸盐。1HNMR、MS和HPLC与所需化合物相符。C18H20N2O5S2的MS(CI)M+H计算值：408。实测值：408。
实施例121：四氢-N-羟基-4-[[4-[(2-甲基-5-苯并噻唑基)-氧基]苯基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
Figure A9881113004331
步骤A：向实施例55的目标化合物(MW 387，10g，1.0当量)的N，N-二甲基乙酰胺(50ml)溶液中加入羟基甲基苯并噻唑(8g，1.5当量)，接着加入碳酸铯(20g，2.0当量)。于90℃将该反应物加热5小时至HPLC显示反应完成。冷却该反应混合物，然后过滤，弃去N，N-二甲基乙酰胺。将滤饼置于10％盐酸水溶液中并搅拌30分钟以去除铯盐。从溶液中分离出为胶状物的所需固体。将该胶状物溶于乙酸乙酯(100ml)中，用水洗涤，经硫酸钠干燥。真空去除溶剂，得到油状物，将其溶于水/乙腈中，用三氟乙酸调至酸性(pH为2)，然后经制备性RPHPLC纯化，得到2-甲基-5-苯并噻唑基氧基化合物。1H NMR、MS和HPLC与所需化合物相符。
步骤B：将步骤A的2-甲基-5-苯并噻唑基氧基化合物在HCl水溶液(20ml)/乙腈(20ml)中搅拌1小时。去除溶剂，过滤分离的固体，得到6.5g目标化合物。1H NMR、MS和HPLC与所需化合物相符。C20H20N2O6S2的MS(CI)M+H计算值：448。实测值：448。
实施例122：4-[[4-(4-氯-3-氟苯氧基)苯基]磺酰基]-四氢-N-羟基-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
Figure A9881113004341
步骤A：向实施例55的目标化合物(MW 387，10g，1.0当量)的N，N-二甲基乙酰胺(50ml)溶液中加入4-氯-3-氟苯酚(7g，1.4当量)，接着加入碳酸铯(20g，2.0当量)。于90℃将该反应物加热5小时至HPLC显示反应完成。冷却该反应混合物，然后过滤，弃去N，N-二甲基乙酰胺。将滤饼置于10％盐酸水溶液中并搅拌30分钟以去除铯盐。从溶液中分离出所需的4-氯-3-氟苯氧基化合物(11g)，过滤。1H NMR、MS和HPLC与所需化合物相符。
步骤B：将步骤A的4-氯-3-氟苯氧基化合物(3.4g)在HCl水溶液(20ml)/乙腈(20ml)中搅拌1小时。去除溶剂，过滤分离的固体，得到2.0g目标化合物。1H NMR、MS和HPLC与所需化合物相符。C18H17ClFNO6S的MS(CI)M+H计算值：429。实测值：429。
实施例123：4-[[4-[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)苯氧基]苯基]磺酰基]-四氢-N-羟基-2H-吡喃-4-甲酰胺三氟乙酸盐的制备
步骤A：向实施例55的目标化合物(MW 387，5g，1.0当量)的N，N-二甲基乙酰胺(50ml)溶液中加入1-乙酰基-4-(4-羟基-苯基)哌嗪(3g，2当量)，接着加入碳酸铯(10g，2.0当量)。于90℃将该反应物加热5小时至HPLC显示反应完成。过滤该反应混合物，真空去除N，N-二甲基乙酰胺。将残留物溶于水/乙腈中，用三氟乙酸调至酸性(pH为2)，然后经制备性RPHPLC纯化，得到3.1g为棕色固体的4-乙酰基-1-哌嗪基苯氧基化合物粗品。1H NMR、MS和HPLC与所需化合物相符。
步骤B：将反应步骤A的4-乙酰基-1-哌嗪基苯氧基化合物在HCl水溶液(50ml)中搅拌1小时。去除溶剂，干燥残留物，将其溶于水/乙腈中，用三氟乙酸调至酸性(pH为2)，然后经制备性RPHPLC纯化，得到2.0g为褐色泡沫状物的目标化合物的三氟乙酸盐。1H NMR、MS和HPLC与所需化合物相符。C24H29N3O7SC2HF3O2的MS(CI)M+H计算值：617。实测值：617。
实施例124：N，N-二甲基-5-[4-[[四氢-4-[(羟氨基)-羰基]-2H-吡喃-4-基]磺酰基]-苯氧基]-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐的制备
Figure A9881113004351
步骤A：向实施例55的目标化合物(MW 387，5g，1.0当量)的N，N-二甲基乙酰胺(50ml)溶液中加入5-羟基-2-吲哚二甲基羧酸酯(3g，2当量)，接着加入碳酸铯(10g，2.0当量)。于90℃将该反应物加热5小时至HPLC显示反应完成。过滤该反应混合物，真空去除N，N-二甲基乙酰胺。将残留物溶于水/乙腈中，用三氟乙酸调至酸性(pH为2)，然后经制备性RPHPLC纯化，得到2.1g为棕色固体的THP-保护的吡喃异羟肟酸酯化合物粗品。1H NMR、MS和HPLC与所需化合物相符。
步骤B：将步骤A的THP-保护的吡喃异羟肟酸酯化合物在HCl水溶液(50ml)中搅拌1小时。去除溶剂，干燥残留物，将其溶于水/乙腈中，用三氟乙酸调至酸性(pH为2)，然后经制备性RPHPLC纯化，得到1.5g为褐色固体的目标化合物的三氟乙酸盐。1H NMR、MS和HPLC与所需化合物相符。C23H25N3O7S的MS(CI)M+H计算值：487。实测值：487。
实施例125：四氢-N-羟基-4-[[4-[4-(1-甲基乙基)苯氧基]苯基]-磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
Figure A9881113004361
步骤A：向实施例55的目标化合物(MW 387，5g，1.0当量)的N，N-二甲基乙酰胺(50ml)溶液中加入4-异丙基苯酚(3g，2当量)，接着加入碳酸铯(10g，2.0当量)。于90℃将该反应物加热8小时至HPLC显示反应完成。过滤该反应混合物，弃去N，N-二甲基乙酰胺。将滤饼置于10％盐酸水溶液中，搅拌30分钟以去除铯盐。分离到固体的异丙基苯氧基苯基THP-保护的异羟肟酸酯(3.5g)，过滤。1H NMR、MS和HPLC与所需化合物相符。
步骤B：向搅拌的盐酸水溶液(20ml)和乙腈(20ml)溶液中加入步骤A的异丙基-苯氧基苯基THP-保护的异羟肟酸酯粗品，将产生的混合物搅拌1-2小时。通过向该溶液的表面通入氮气流去除溶剂。滤出固体并干燥，得到2.2g为褐色固体的目标化合物。1H NMR、MS和HPLC与所需化合物相符。C21H25NO6S的MS(CI)M+H计算值：419。实测值：419。
实施例126：树脂II的制备：
步骤1：实施例55部分D的化合物与树脂I的连接
向500ml圆底烧瓶中加入树脂I[Floyd等，Tetrahedron Lett.1996，37，8045-8048](8.08g，9.7mmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(50ml)。加入磁力搅拌棒，缓慢搅拌树脂淤浆。将实施例55部分D的化合物(5.58g，19.4mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(35ml)溶液加至上述淤浆中，接着一次性加入苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-六氟磷酸鏻(10.1g，19.4mmol)。所述六氟磷酸盐一旦溶解后，立即滴加4-甲基吗啉(4.26ml，39mmol)。于室温下将反应淤浆搅拌24小时，然后在烧结圆盘漏斗中收集树脂，用N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、二氯甲烷和乙醚洗涤(每一溶剂均为3×30ml)。真空干燥树脂，得到10.99g为褐色聚合的固体的聚合物连接的异羟肟酸酯。聚合物的理论载荷量为0.91mmol/g。FTIR光谱显示在1693和3326cm-1处的吸收带分别代表异羟肟酸酯的羰基和氮-氢拉伸。
步骤2：树脂III的制备：树脂II与亲核试剂的反应
将树脂II(50mg，0.046mmol)称重于8ml玻璃管瓶中，向所述容器中加入0.5M的亲核试剂的1-甲基-2-吡咯烷酮(1ml)溶液。在为苯酚和苯硫酚亲核试剂的情况下，加入碳酸铯(148mg，0.46mmol)，在为取代的哌嗪亲核试剂的情况下则加入碳酸钾(64mg，0.46mmol)。给所述玻璃瓶加塞并加热至70-155℃24-48小时，然后冷却至室温。排出树脂，用1-甲基-2-吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮/水(1∶1)、水、10％乙酸/水、甲醇和二氯甲烷洗涤(各溶剂均为3×3ml)洗涤。
步骤3：异羟肟酸从聚合物载体上的裂解
于室温下，将树脂III用三氟乙酸/水混合物(19∶1，1ml)处理1小时。此时，树脂变为深红色。然后排出树脂，用三氟乙酸/水(19∶1)和二氯甲烷洗涤(各溶剂均为2×1ml)，将合并的滤液收集于配衡的管瓶中。真空去除挥发物，然后向残留物中加入甲苯/二氯甲烷混合液(各2ml)。再次真空浓缩该混合物。所述产物用电子喷雾质谱鉴定。
采用步骤2的条件，用指定的亲核试剂由树脂II合成下列异羟肟酸，随后用步骤3的反应条件从所述聚合物上释放。
Figure A9881113004381
Figure A9881113004391
Figure A9881113004401
Figure A9881113004421
实施例XX：树脂IIIa的大规模制备
将树脂II(5g，0.91mmol)称重于带有温度探头、顶部搅拌桨和氮气入口的烘箱干燥过的三颈圆底烧瓶中。向烧瓶中加入无水1-甲基-2-吡咯烷酮(35ml)，接着加入异哌啶甲酸乙酯(7.0ml，45.5mmol)。用顶部搅拌器将树脂淤浆缓慢搅拌，用加热罩将该混合物加热至80℃65小时。此后将烧瓶冷却至室温。
将所述树脂收集于烧结的圆盘玻璃漏斗中，用N，N-二甲基甲酰胺、甲醇和二氯甲烷(每种溶剂均为3×30ml)洗涤。真空干燥树脂，得到5.86g为灰白色树脂珠的树脂IIIa。所述聚合物的理论载荷量为0.81mmol/g。根据步骤3所述用三氟乙酸对50mg树脂IIIa进行裂解，得到10.4mg灰白色固体，在光谱上与用实施例211的异哌啶甲酸乙酯获得的反应产物不能区分。
实施例YY：树脂IIIb的大规模制备
根据制备树脂IIIa的所述方法制备树脂IIIb，但是用哌啶甲酸乙酯代替异哌啶甲酸乙酯。真空干燥后的产量为5.77g树脂IIIb，为淡黄色树脂珠。聚合物的理论载荷量为0.81mmol/g。根据步骤3所述方法用三氟乙酸对50mg树脂IIIb进行裂解，得到14.7mg灰白色固体，在光谱上与用实施例212的哌啶甲酸乙酯获得的反应产物不能区分。
步骤4：聚合物连接的酯的水解：树脂IVa的制备
将树脂IIIa(5.8g，4.5mmol)称重于带有顶部搅拌桨的三颈圆底烧瓶中。向该烧瓶中加入/二氧六环，将树脂淤浆搅拌15分钟。然后，加入4M氢氧化钾溶液(5ml，20mmol)，将该混合物搅拌44小时。此后，在烧结的圆盘玻璃漏斗中收集树脂，用二氧六环/水(9∶1)、水、10％乙酸/水、甲醇和二氯甲烷洗涤(每种溶剂均为3×30ml)洗涤。真空干燥该树脂，得到5.64g为灰白色聚合物珠的树脂IVa。FTIR光谱显示在1732和1704cm-1的吸收带和在2500-3500cm-1的宽吸收带。所述聚合物连接的酸的理论载荷量为0.84mmol/g。
树脂Ivb的制备：
采用步骤4所述方法，将树脂IIIb(5.71g，4.5mmol)转化为5.61g树脂IVb。FTIR光谱显示在1731和1705cm-1处的带和在2500-3500cm-1处的宽带。所述聚合物连接的酸的理论载荷量为0.84mmol/g。
步骤5：酰胺键的形成：树脂V的制备
于氮气下，将树脂IVa或树脂IVb(50mg，0.042mmol)称重于烧结反应容器内并给该容器加盖。依次加入0.5M的羟基苯并三唑的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液(0.3ml，0.15mmol)和0.5M的二异丙基碳二亚胺的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液(0.3ml，0.15mmol)。用桌面搅拌板将该树脂搅拌15分钟，然后加入0.7M的胺的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液(0.3ml，0.21mmol)。将该反应混合物搅拌6小时，然后排出树脂，用1-甲基-2-吡咯烷酮(3×1ml)洗涤。用上述相同量的试剂重复该反应。将该反应混合物搅拌16小时，然后排出树脂，用1-甲基-2-吡咯烷酮、甲醇和二氯甲烷(每种溶剂均为3×1ml)洗涤。
采用步骤5的反应条件，用指定的聚合物连接的酸和指定的胺合成下列异羟肟酸，随后用步骤3的反应条件从所述聚合物上释放。
Figure A9881113004471
Figure A9881113004481
Figure A9881113004501
Figure A9881113004511
Figure A9881113004521
树脂IIIc的大规模制备：
将树脂II(3.01g，2.74mmol)称重于带有顶部搅拌桨、温度探头和氮气入口的烘箱干燥过的三颈圆底烧瓶中。加入1-甲基-2-吡咯烷酮(25ml)，接着加入哌嗪(2.36g，27.4mmol)和碳酸铯(8.93g，27.4mmol)。再加入1-甲基-2-吡咯烷酮(10ml)，将该反应混合物加热至100℃并搅拌18小时。将烧瓶冷却至室温，将所述树脂收集于烧结的圆盘漏斗中，用N，N-二乙基甲酰胺/水(1∶1)、水、10％乙酸/水、甲醇和二氯甲烷(每种溶剂均为3×30ml)洗涤。真空干燥后，产量为3.14g树脂IIIb，为淡黄色树脂珠。所述聚合物的理论载荷量为0.86mmol/g。根据步骤3所述用三氟乙酸对50mg树脂IIIb进行裂解，得到21mg灰白色固体，在光谱上与用实施例209的化合物获得的反应产物没有区分。
步骤6：用树脂IIIc形成酰胺键：树脂VI的制备
向烧结反应容器中加入羧酸(0.215mmol)和1-羟基苯并三唑(44mg，0.326mmol)。于氮气下给该容器加盖，依次加入1-甲基-2-吡咯烷酮和二异丙基碳二亚胺(0.034ml，0.215mmol)。将该溶液于桌面振荡器上振摇15分钟，然后一次性加入树脂IIIc(50mg，0.043mmol)。将该反应混合物振摇16小时，然后排出树脂，用1-甲基-2-吡咯烷酮、甲醇和二氯甲烷洗涤(每种溶剂均为3×1ml)。在为N-9-芴基-甲氧基羰基保护的氨基酸的情况下，将该树脂进一步用哌啶/N，N-二甲基甲酰胺溶液(1∶4，1ml)处理30分钟。排出树脂，用N，N-二甲基甲酰胺、甲醇和二氯甲烷洗涤(每种溶剂均为3×1ml)。
根据步骤6，采用指定的羧酸由树脂IIIc合成下列异羟肟酸，然后根据步骤3的反应条件由所述聚合物释放。
Figure A9881113004531
步骤7：树脂VII的制备
将树脂IIIc(1.0g，0.86mmol)称重于烘箱干燥过的100ml的圆底烧瓶中，加入磁力搅拌棒和带有氮气针(needle)的隔片。加入二氯甲烷(10ml)，缓慢搅拌该树脂淤浆。一次性加入对-硝基苯基氯代甲酸酯(0.867g，4.3mmol)，接着滴加二异丙基乙胺(0.75ml，4.3mmol)。随着加入的进行观察到轻微的升温。于室温下将该反应物搅拌18小时，然后在烧结的圆盘玻璃漏斗中收集树脂，用二氯甲烷、甲醇和二氯甲烷洗涤(每种溶剂均为3×10ml)。
真空干燥聚合物连接的产物，得到1.25g为棕色树脂珠的树脂VII。FTIR光谱显示在1798、1733、1696和1210cm-1处的带。该聚合物的理论载荷量为0.75mmol/g。
步骤8：树脂VII与胺的反应：树脂VIII的制备
向8ml管瓶中加入树脂VII(50mg，0.038mmol)和小的磁力搅拌棒，加入0.5M的胺的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液(1ml)。给该管瓶加盖并加热至50℃。将该树脂淤浆轻微搅拌15小时，然后将该管瓶冷却至室温。在烧结的反应容器内收集树脂，用1-甲基-2-吡咯烷酮、甲醇和二氯甲烷洗涤(每种溶剂均为3×10ml)。
根据步骤8的反应条件，采用指定的胺由树脂VII合成下列异羟肟酸，然后根据步骤3的反应条件由所述聚合物释放。
Figure A9881113004541
实施例XXX：4-[(4-溴苯基)-磺酰基]四氢-2H-吡喃-4-羧酸的制备
Figure A9881113004561
部分A：下式的化合物的制备
Figure A9881113004562
在氮气手套袋中将60％的氢化钠的油分散液(4.0g，0.1mol)称重于烘箱干燥过的3颈的500ml圆底烧瓶中，给该烧瓶配上氮气入口、温度探头、顶部搅拌桨和橡胶隔片。向烧瓶中加入无水四氢呋喃(200ml)，然后在冰浴上将其冷却。保持温度低于7℃滴加4-溴苯硫酚(18.91g，0.1mol)。加入过程中观察到气体剧烈产生。加入完毕后，在冷却下将该混合物搅拌10分钟。然后保持温度低于7℃滴加溴代乙酸甲酯(9.5ml，0.1mol)。在冷却下将该反应物搅拌10分钟，然后去除冰浴，继续搅拌该混合物30分钟。加入5ml水骤冷该反应物，然后在旋转蒸发仅去除溶剂。使残留油状物分配于乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)之间。用5％氯化氢/水(1×200ml)、饱和的碳酸氢钠(1×200ml)和盐水(1×200ml)洗涤有机层。经硫酸镁干燥有机相并浓缩，得到24.53g为黄色油状物的产物(94％)。1H NMR与所需结构相符。质谱m/z 260(M+H)。
部分B：下式的化合物的制备
Figure A9881113004571
将上述部分A的化合物(24.5g，0.094mol)称重于配有顶部搅拌桨和温度探头的1.0L圆底烧瓶中，然后加入550ml甲醇，接着加入55ml水，使得该溶液变得轻微混浊。将烧瓶浸于冰浴中，温度一旦低于5℃，则用5分钟滴加Oxone_(144.5g，0.235mol)。观察到温度升至8℃。在冷却下将该反应物搅拌10分钟，去除冰浴。4小时后，反相高压液相层析显示在13.6分钟出现单一组分。过滤该反应混合物，用甲醇充分洗涤固体。在旋转蒸发仪上浓缩合并的滤液，使残留物质分配于乙酸乙酯(300ml)和水(200ml)之间。用水(3×200ml)、饱和的碳酸氢钠(1×200ml)和盐水(1×200ml)洗涤有机层，然后经硫酸镁干燥有机相并浓缩，得到25g为褐色固体的产物。用己烷研磨，得到24.3g为灰白色固体的纯砜(88％)。1H NMR与所需结构相符。质谱m/z 293(M+H)。
部分C：下式的化合物的制备
在氮气手套袋中将60％的氢化钠的油分散液(5.76g，0.144mol)称重于烘箱干燥后的3颈的1.0L圆底烧瓶中，然后给该烧瓶配上氮气入口、温度探头、顶部搅拌桨和橡胶隔片。向烧瓶中加入无水N，N-二甲基甲酰胺(250ml)，开始机械搅拌，将该混合物加热至50℃。向所述氢化钠淤浆中滴加上述部分B的化合物(17.59g，0.06mol)和二溴代乙醚(14.5g，0.06mol)的40ml N，N-二甲基甲酰胺溶液，维持温度在50-55℃和持续产生氢气。加入完毕后，使该反应混合物的温度升至65℃，将该混合物搅拌2小时。然后将烧瓶冷却至室温，将烧瓶浸于冰浴中。当温度降至20℃以下时，加入0.5L冰水。
将该混合物转移至4.0L分液漏斗中，再加入1.0L水，用乙酸乙酯(3×200ml)萃取该混合物。用5％氯化氢/水(1×200ml)、饱和的碳酸钠(1×200ml)和盐水(1×200ml)洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到18.2g为黄色半固体状的粗品产物。从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到6.53g为褐色结晶的纯品产物(30％)。1H NMR与所需结构相符。质谱m/z 363(M+H)。
部分D：目标化合物的制备
于室温、氮气下，搅拌在烘箱干燥过的100ml圆底烧瓶中的上述部分C的化合物(4.57g，12.6mmol)的50ml无水四氢呋喃溶液，一次性加入4.84g三甲基硅烷醇钾(37.7mmol)。将该混合物搅拌2小时，然后滴加10ml水。真空去除挥发物，使残留物分配于100ml乙醚和100ml水之间。用浓盐酸将水层酸化至pH低于2，形成白色沉淀。用乙酸乙酯(3×75ml)萃取该混合物，经硫酸镁干燥合并的乙酸乙酯层，真空浓缩，得到4.15g为白色固体的纯品产物(94％)。1H NMR(CDCl3/CD3OD)2.10(m，4H)，3.28(m，2H)，3.90(m，2H)，7.60(m，4H)。质谱m/z 349(M+H)。
步骤9：与树脂I的连接：树脂IX的制备
根据前面步骤1的方法，使3.13g上述制备的目标化合物与3.73g树脂I反应，得到5.19g为褐色聚合固体的聚合物连接的异羟肟酸酯。聚合物的理论载荷量为0.86mmol/g。在1693和3332cm-1处显示的FTIR光谱带分别代表异羟肟酸酯羰基和氮-氢拉伸。
步骤10：钯催化的树脂IX与硼酸的反应：树脂VII的制备
将树脂IX(50mg，0.043mmol)称重于8ml玻璃固相反应容器内。用无水二甲氧基乙烷(2×3ml)洗涤该树脂。向该容器内依次加入0.017M钯四三苯膦(0.6ml，0.01mmol)溶液和0.6M的硼酸的1∶1二甲氧基乙烷/乙醇溶液(0.6ml，0.36mmol)以及2M的氢氧化钾的水溶液(0.4ml，0.8mmol)。将该容器保持于正压氩气中并于90℃加热16小时。将该容器冷却至室温，然后排出树脂，用1-甲基-2-吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮/水(1∶1)、水、乙酸/水(1∶9)、甲醇和二氯甲烷洗涤(每种溶剂均为3×3ml)。
根据步骤10的反应条件，采用指定的硼酸由树脂IX合成下列异羟肟酸，然后根据步骤3的反应条件由所述聚合物裂解。
Figure A9881113004592
实施例233：一甲磺酸盐的制备：N-羟基-4-[[4-(苯硫基)苯基]-磺酰基]-1-(2-丙炔基)-4-哌啶-甲酰胺一甲磺酸盐
第一种制备方法：
部分A：于室温下将实施例9部分J的化合物(2.1g，4.5mmol)在温水(200ml)中的溶液与碳酸氢钠混合。搅拌20分钟后，过滤分离产生的白色固体，用水洗涤，在真空烘箱中于37℃干燥，得到为白色固体的目标化合物的游离碱(1.7g，86％)；C21H22N2O4S2·0.3％H2O的分析计算值：C，57.86；H，5.23；N，6.43；S，14.71。实测值：C，57.84；H，4.96；N，6.39；S，14.89。
部分B：于室温下将甲磺酸(0.28ml，4.1mmol)加至部分A的游离碱(1.6g，3.7mmol)的甲醇(10ml)溶液中。 3小时后，过滤分离产生的固体，用甲醇洗涤，于室温下在真空烘箱中干燥，得到为白色固体的目标化合物的一甲磺酸盐(1.6g，81％)；C21H22N2O4S2·CH4O3的分析计算值：C，48.51；H，5.18；N，5.14；S，17.66。实测值：C，48.88；H，5.15；N，5.23；S，17.81。
第二种制备方法
于氮气环境下，将甲磺酸(0.91ml，14mmol)加至实施例9部分I的保护的异羟肟酸酯(6.0g，12mmol)的甲醇(37ml)溶液中。1小时后，过滤分离沉淀，用甲醇洗涤，于40℃在真空烘箱中干燥1天，得到为白色固体的目标化合物的一甲磺酸盐(5.5g，89％)，与实施例233第一种制备方法获得的物质相同。
用上述两种制备方法可以类似地制备在此公开的其它环状胺化合物的甲磺酸盐。
实施例234-280：
根据所述的制备实施例129-199的化合物方法制备实施例234-280的化合物。
Figure A9881113004621
Figure A9881113004631
Figure A9881113004641
Figure A9881113004651
Figure A9881113004661
实施例281-288：
如前面实施例213-232所述，根据步骤10，采用指定的硼酸由树脂IX合成下列异羟肟酸，然后根据步骤3由所述聚合物裂解。
Figure A9881113004662
实施例289-294：
步骤11：树脂XI的制备
向烧结的反应容器内加入树脂IIIc(50mg，0.043mmol)。加入0.43M异氰酸酯的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液(1ml，0.43mmol)，接着加入二异丙基乙胺(75μl，0.43mmol)。于氮气下给该容器加盖，在桌面振荡器上振摇并加热至50℃48小时。然后将该容器冷却至室温，排出树脂，用1-甲基-2-吡咯烷酮、1∶1的1-甲基-2-吡咯烷酮/水、水、1∶9的乙酸/水、甲醇和二氯甲烷洗涤(每种溶剂均为3×1ml)洗涤。
根据步骤11，采用指定的异氰酸酯由树脂IIIc合成下列异羟肟酸，然后根据步骤3的反应条件由所述聚合物释放。
Figure A9881113004672
实施例295-300：
步骤12：树脂XII的合成
向烧结的反应容器内加入树脂VII(50mg，0.038mmol)和碳酸铯(122mg，0.38mmol)。加入0.43M所述酚的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液(1ml，0.43mmol)，然后于氮气下给该容器加盖。在桌面振荡器上振摇该反应混合物并加热至50℃48小时。然后将该容器冷却至室温，排出树脂，用1-甲基-2-吡咯烷酮、1∶1的1-甲基-2-吡咯烷酮/水、水、1∶9的乙酸/水、甲醇和二氯甲烷洗涤(每种溶剂均为3×1ml)。
根据步骤11，采用指定的异氰酸酯由树脂IIIc合成下列异羟肟酸，然后根据步骤3的反应条件由所述聚合物释放。
Figure A9881113004691
Figure A9881113004692
实施例301-323：
树脂Xa的大规模制备
向烧结的反应容器内加入树脂IX(1g，0.86mmol)和0.008M的四-(三苯膦)钯(O)的乙二醇二甲醚溶液(5ml，0.04mmol)。依次加入1M的2-甲酰基苯硼酸在1∶1乙醇和乙二醇二甲醚混合液中的溶液(6ml，6mmol)和1M碳酸铯的水溶液(2ml，2mmol)。然后于氩气下给该容器加盖并加热至90℃16小时。然后将该容器冷却至室温，排出树脂，根据下列顺序用下列溶剂洗涤：二甲基甲酰胺、1∶1的二甲基甲酰胺/水、二甲基甲酰胺、水、甲醇、二氯甲烷(每种溶剂均为3×5ml)。真空干燥树脂，得到1.025g为褐色聚合的固体的产物。所述聚合物的理论载荷量为0.84mmol/g。根据步骤3所述方法用三氟乙酸对35mg树脂Xa进行裂解，得到11.2mg褐色固体。
树脂Xb的大规模制备
根据与制备树脂Xa所述相同的方法制备树脂Xb，但是用3-甲酰基苯硼酸代替2-甲酰基苯硼酸。真空干燥后得到1.052g为褐色树脂珠的树脂Xb。所述聚合物的理论载荷量为0.84mmol/g。根据步骤3所述方法用三氟乙酸对20mg树脂Xb进行裂解，得到6.5mg褐色固体。
树脂Xc的大规模制备
根据与制备树脂Xa所述相同的方法制备树脂Xc，但是用4-甲酰基苯硼酸代替2-甲酰基苯硼酸。真空干燥后得到1.03g为褐色树脂珠的树脂Xc。所述聚合物的理论载荷量为0.84mmol/g。根据步骤3所述方法用三氟乙酸对28mg树脂Xb进行裂解，得到9.4mg褐色固体。
步骤13：树脂XIII的合成
向烧结的反应容器内加入树脂Xa、Xb或Xc(50mg，0.042mmol)。加入所述胺的0.2M的原甲酸三甲酯溶液(1ml，0.2mmol)，于氮气下给该容器加盖。将该反应混合物在桌面振荡器上振摇3小时。然后向该容器内加入0.5M的三乙酰氧基硼氢化钠的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液(0.8ml，0.4mmol)，将该混合物再振摇40小时。然后排出树脂，根据下列顺序用下列溶剂洗涤：1-甲基-2-吡咯烷酮、甲醇、水、甲醇和二氯甲烷(每种溶剂均为3×1ml)。
根据步骤13所述方法，采用指定的树脂连接的醛和指定的胺合成下列异羟肟酸，然后根据步骤3的方法由所述聚合物释放。
Figure A9881113004711
Figure A9881113004712
树脂Xd的大规模制备
根据与制备树脂Xa所述相同的方法制备树脂Xd，但是用4-羧基苯硼酸代替2-甲酰基苯硼酸。真空干燥后得到1.07g为褐色聚合固体的树脂Xd。所述聚合物的理论载荷量为0.83nmol/g。根据步骤3所述方法用三氟乙酸对23.5mg树脂Xd进行裂解，得到4.9mg褐色固体。
步骤14：树脂XIV的合成
向烧结的反应容器内加入树脂Xd(50mg，0.042mmol)。用1-甲基-2-吡咯烷酮(2×3ml)洗涤该树脂，然后依次加入1.0M的苯并三唑-1-基氧基-三-吡咯烷基-六氟磷酸鏻的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液(0.2ml，0.2mmol)、0.7M的所述胺的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液(0.3ml，0.21mmol)和1.0M的二异丙基乙胺的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液(0.4ml，0.4mmol)。于氮气下给该容器加盖，将该反应混合物在桌面振荡器上振摇24小时。然后排出树脂，用1-甲基-2-吡咯烷酮(3×1ml)洗涤。加入1.0M的苯并三唑-1-基氧基-三-吡咯烷基-六氟磷酸鏻的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液(0.2ml，0.2mmol)、0.7M的所述胺的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液(0.3ml，0.21mmol)和1.0M的二异丙基乙胺的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液(0.4ml，0.4mmol)重复与所述胺的反应。于氮气下给该容器加盖，将该反应混合物再振摇8小时。然后排出树脂，用下列溶剂按下列顺序洗涤：1-甲基-2-吡咯烷酮、1∶1的1-甲基-2-吡咯烷酮/水、水、1∶9的乙酸/水、甲醇和二氯甲烷(每种溶剂均为3×1ml)。
根据步骤14所述方法，采用树脂Xd和指定的胺合成下列异羟肟酸，然后根据步骤3的方法由所述聚合物释放。
Figure A9881113004742
Figure A9881113004751
实施例336：4-[[4-[4-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-1-哌啶基]-苯基]磺酰基]四氢-2H-吡喃-4-羧酸的制备
部分A：向实施例11部分B的产物(10.0g，34.7mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(70ml)溶液中依次加入4-(N-叔丁氧基羰基氨基)哌啶(10.43g，52.1mmol)和二异丙基乙胺(6.0ml，34.7mmol)。于80℃将产生的混合物加热24小时，然后冷却至室温。将粗品混合物倾至700ml水中，用乙酸乙酯(3×150ml)萃取混浊的水层。用5％硫酸氢钾(2×150ml)和盐水(2×150ml)洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，真空浓缩，得到为白色泡沫状固体的粗品酯(13.04g，78％)。
部分B：向部分A的酯(5.74g，11.9mmol)在乙醇(80ml)和四氢呋喃(40ml)混合液中的溶液中加入2N氢氧化钠(60ml，120mmol)。将产生的溶液加热至60℃1小时，然后冷却至室温。真空浓缩该溶液，使残留物分配于水(300ml)和乙酸乙酯(200ml)中。分离水层，用浓盐酸酸化至pH为2。形成白色沉淀，真空过滤并真空干燥，得到为白色固体的羧酸(4.88g，88％)。
部分C：向部分B的羧酸(4.88g，10.4mmol)的二氯甲烷(35ml)悬浮液中加入三氟乙酸(35ml)，导致固体溶解。于室温下15分钟后，真空浓缩该溶液。用乙醚研磨产物，得到为灰白色固体的氨基酸(4.92g，98％)。
部分D：在冰浴上冷却部分C的氨基酸(4.92g，10.21mmol)在10％碳酸钠/水(35ml)、水(100ml)和二氧六环(100ml)混合液中的悬浮液。向冷却的悬浮液中滴加9-芴基甲基琥珀酰亚氨基碳酸酯(3.79g，11.23mmol)的二氧六环(50ml)溶液。加入完毕后，去除冰浴，使该混合物温热至室温。1小时后，真空浓缩该溶液，使残留物分配于水(300ml)和乙酸乙酯(200ml)中。分离水层，用浓盐酸酸化至pH为2。形成白色沉淀，真空过滤收集，用己烷洗涤并真空干燥，得到为白色固体的目标化合物(5.46g，91％)。
步骤15：：树脂XVI的制备
部分A：根据上述步骤1的方法，使实施例336的产物(2.4g，4.06mmol)与树脂I(1.7g，2.03mmol)反应，得到为褐色聚合固体的树脂XV(2.82g)。该聚合物的理论载荷量为0.71mmol/g。
部分B：将上述部分A的树脂XV(2.76g，1.96mmol)悬浮于在烧结反应容器中的1∶4的哌啶/二甲基甲酰胺溶液(20ml)中，于桌面振荡器上振摇5分钟。排出树脂，向容器中再加入1∶4的哌啶/二甲基甲酰胺混合液(20ml)。于室温下将该淤浆振摇30分钟。然后排出树脂，用二甲基甲酰胺、甲醇和二氯甲烷洗涤(每种溶剂均为3×20ml)。真空干燥后，得到为褐色聚合固体的目标树脂(2.30g)。
步骤16：树脂XVI的酰化/磺酰化
在烧结的反应容器中，用1-甲基-2-吡咯烷酮(2×1ml)洗涤树脂XVI(50mg，0.043mmol)。然后依次向该树脂中加入0.22M的酰化剂或磺酰化剂的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液和二异丙基乙胺(40μl，0.22mmol)。于氮气下给该容器加盖，于室温下在桌面振荡器上振摇16小时。然后排出树脂，用1-甲基-2-吡咯烷酮、水、1∶9的乙酸/水、甲醇和二氯甲烷洗涤(每种溶剂均为3×1ml)。
根据步骤16，采用指定的酰化剂或磺酰化剂由树脂XVI合成下列异羟肟酸，然后根据步骤3的反应条件由所述聚合物释放。
Figure A9881113004771
Figure A9881113004772
Figure A9881113004781
Figure A9881113004791
实施例365-371：
步骤17：树脂XVI的还原烷基化
在烧结的反应容器内，用二氯甲烷(2×1ml)洗涤树脂XVI(50mg，0.043mmol)。然后向该树脂中加入1M的所述醛或酮的二氯甲烷溶液(1ml，1mmol)。于氮气下给该容器加盖，于室温下在桌面振荡器上振摇3小时。然后排出树脂，用二氯甲烷(3×1ml)洗涤。然后再用1M的所述醛或酮的二氯甲烷溶液(1ml，1mmol)处理所述树脂。排出树脂，用二氯甲烷洗涤(每种溶剂均为3×1ml)。然后向该树脂中加入1M的三乙酰氧基硼氢化钠的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液(1ml，1mmol)，将该反应物搅拌过夜。然后，排出树脂，用1-甲基-2-吡咯烷酮、甲醇、水、1∶9的乙酸/水、甲醇和二氯甲烷洗涤(每种溶剂均为3×1ml)。
根据步骤17，采用指定的醛或酮由树脂XVI合成下列异羟肟酸，然后根据步骤3的条件由所述聚合物释放。
Figure A9881113004792
Figure A9881113004801
实施例372：4-[[4-(4-丁氧基苯氧基)-苯基]磺酰基]四氢-N-羟基-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
Figure A9881113004802
部分A：向实施例55的产物(3.1g，8mmol)的二甲基乙酰胺(20ml)溶液中加入碳酸铯(7.28g，24mmol)和4-丁氧基苯酚(2.66g，16mmol)。于95℃将该淤浆搅拌19小时。真空浓缩该反应物。将残留物溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为灰白色泡沫状物的取代的THP-异羟肟酸酯(3.96g，93％)。C27H35N1O8S1F的HRMS(ES+)M+NH4 +的计算值：551.24。实测值：551.24。
部分B：向部分A的THP异羟肟酸酯(3.9g，7.3mmol)的/二氧六环(20ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(20ml)和甲醇(20ml)。于室温下15分钟后，用乙酸乙酯稀释该反应物，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。使产物重结晶(丙酮/己烷)，得到为白色固体的目标化合物(2.75g，84％)。C22H27N1O7S1的HRMS(ES+)M+H+的计算值：450.16。实测值：450.16。
实施例373：四氢-N-羟基-4-[[4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
部分A：向实施例55的产物(3.1g，8mmol)的二甲基乙酰胺(20ml)溶液中加入碳酸铯(7.28g，24mmol)和间-(三氟甲基)苯酚(1.95ml，16mmol)。于95℃将该淤浆搅拌19小时。真空浓缩该反应物。将残留物溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为白色泡沫状物的取代的THP-异羟肟酸酯(4.1g，97％)。C24H26N1O7S1F3的HRMS(ES+)M+H+的计算值：530.15。实测值：530.14。
部分B：向部分A的THP异羟肟酸酯(3.9g，7.3mmol)的/二氧六环(20ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(20ml)和甲醇(20ml)。于室温下15分钟后，用乙酸乙酯稀释该反应物，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。使产物重结晶(丙酮/己烷)，得到为白色固体的目标化合物(1.9g，58％)。C19H18N1O6S1F3的HRMS(ES+)M+H+的计算值：446.09。实测值：446.09。
实施例374：四氢-N-羟基-4-[[4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
Figure A9881113004821
部分A：向实施例55的产物(3.1g，8mmol)的二甲基乙酰胺(20ml)溶液中加入碳酸铯(7.28g，24mmol)和4-(甲硫基)苯酚(2.24g，16mmol)。于95℃将该淤浆搅拌24小时。真空浓缩该反应物。将残留物溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为白色泡沫状物的取代的THP-异羟肟酸酯(4.1g，100％)。C24H29N1O7S2的HRMS(ES+)M+H+的计算值：508.15。实测值：508.15。
部分B：向部分A的THP异羟肟酸酯(4.0g，7.9mmol)的/二氧六环(20ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(20ml)和甲醇(20ml)。于室温下15分钟后，用乙酸乙酯稀释该反应物，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。使产物重结晶(丙酮/己烷)，得到为白色固体的目标化合物(1.9g，57％)。C19H21N1O6S2的HRMS(ES+)M+H+的计算值：424.09。实测值：424.09。
实施例375：四氢-N-羟基-4-[[4-[4-(苯甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
Figure A9881113004822
部分A：向实施例55的产物(2.7g，7mmol)的二甲基乙酰胺(15ml)溶液中加入碳酸铯(6.84g，21mmol)和4-羟基二苯基甲烷(2.8g，14mmol)。于90℃将该淤浆搅拌19小时。真空浓缩该反应物。将残留物溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为淡黄色泡沫状物的取代的THP-异羟肟酸酯(3.7g，96％)。C30H33N1O7S1的HRMS(ES+)M+H+的计算值：552.21。实测值：552.21。
部分B：向部分A的THP异羟肟酸酯(3.5g，6.4mmol)的/二氧六环(16ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(16ml)和甲醇(16ml)。于室温下15分钟后，用乙酸乙酯稀释该反应物，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。使产物重结晶(丙酮/己烷)，得到为白色固体的目标化合物(1.95g，67％)。C25H25N1O6S1的HRMS(ES+)M+H+的计算值：468.15。实测值：468.15。
实施例376：四氢-N-羟基-4-[[4-(4-羟基苯氧基)苯基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
部分A：向实施例55的产物(2.7g，7mmol)的二甲基乙酰胺(20ml)溶液中加入碳酸铯(6.84g，21mmol)和4-(苄氧基)苯酚(2.8g，14mmol)。于95℃将该淤浆搅拌6小时。真空浓缩该反应物。将残留物溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为白色泡沫状物的取代的THP-异羟肟酸酯(3.94g，99％)。C30H33N1O8S1的HRMS(ES+)M+NH4 +的计算值：585.23。实测值：585.23。
部分B：向部分A的THP异羟肟酸酯(1.5g，2.64mmol)的冰乙酸(5ml)溶液中加入浓盐酸(5ml)，将该反应物加热至60℃20分钟。冷却该反应物，用水(100ml)稀释，用乙酸乙酯萃取。用水(3次)和盐水洗涤乙酸乙酯萃取物三次，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。使产物重结晶(丙酮/己烷)，得到为白色固体的目标化合物(810mg，78％)。C18H19N1O7S1的HRMS(ES+)M+NH4 +的计算值：468.15。实测值：468.15。
实施例377：四氢-N-羟基-4-[[4-[4-[(1-甲基乙基)硫基]苯氧基]苯基]-磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
Figure A9881113004841
部分A：向4-羟基苯硫酚(5.0g，40mmol)和碳酸钾(8.0g，58mmol)的二甲基甲酰胺(70ml)悬浮液中加入2-碘代丙烷(7.0g，41mmol)。于室温下将该淤浆搅拌1小时。真空浓缩该反应物。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水(两次)、10％HCl溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为澄清无色油状物的取代的苯酚(5.1g，76％)。
部分B：向实施例55的产物(3.1g，8mmol)的二甲基乙酰胺(20ml)溶液中加入碳酸铯(7.28g，24mmol)和部分A的酚(2.7g，16mmol)。于95℃将该淤浆搅拌15小时。真空浓缩该反应物。将残留物溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为白色泡沫状物的取代的THP-异羟肟酸酯(4.15g，97％)。C26H33N1O7S2的HRMS(ES+)M+H+的计算值：536.18。实测值：538.17。
部分C：向部分A的THP异羟肟酸酯(3.9g，7.3mmol)的/二氧六环(18ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(18ml)和甲醇(18ml)。于室温下15分钟后，用乙酸乙酯稀释该反应物，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。使产物重结晶(丙酮/己烷)，得到为灰白色固体的目标化合物(2.32g，71％)。C21H25N1O6S2的HRMS(ES+)M+H+的计算值：452.12。实测值：452.12。
实施例378：四氢-N-羟基-4-[[4-[4-(1-甲基乙氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
Figure A9881113004851
部分A：向苯甲酸4-羟基苯基酯(8.57g，40mmol)的二甲基乙酰胺(65ml)溶液中加入碳酸钾(8.3g，60mmol)和2-碘代丙烷(5ml，50mmol)。于65℃将该淤浆搅拌1小时。真空浓缩该反应物。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水(三次)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到为淡灰色固体的异丙氧基化合物(9.7g，95％)。
部分B：向部分A的异丙氧基化合物(9.7g，38mmol)的/二氧六环(20ml)和水(20ml)淤浆中加入2.5N氢氧化钠溶液(26ml，65mmol)。于60℃将该淤浆搅拌4小时。冷却该反应物，加入6N盐酸溶液至pH为5。用二氯甲烷萃取该反应物。用5％氢氧化铵溶液(四次)、水和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到为琥珀色油状物的所述酚(5.4g，94％)。
部分C：向实施例55的产物(3.1g，8mmol)的二甲基乙酰胺(20ml)溶液中加入碳酸铯(7.28g，24mmol)和部分B的酚(2.4g，16mmol)。于95℃将该淤浆搅拌21小时。真空浓缩该反应物。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水(三次)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为灰白色泡沫状物的取代的THP-异羟肟酸酯(3.65g，88％)。C26H33N1O8S1的HRMS(ES+)M+H+的计算值：520.20。实测值：520.20。
部分D：向部分C的THP异羟肟酸酯(3.5g，6.7mmol)的/二氧六环(17ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(17ml)和甲醇(17ml)。于室温下15分钟后，用乙酸乙酯稀释该反应物，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。使产物重结晶(丙酮/己烷)，得到为灰白色固体的目标化合物(2.2g，80％)。C21H25N1O7S1的HRMS(ES+)M+H+的计算值：436.14。实测值：436.14。
实施例379：四氢-N-羟基-4-[[4-[4-[(三氟甲基)苯氧基]-苯基]-磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
部分A：于0℃、氮气下、在干燥的设备中，将氢化钠(60％油分散液)(11.g，0.275mol)加至4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-苯酚(50.0g，0.197mol)的无水二甲基甲酰胺(150ml)溶液中。15分钟后，加入二甲硫基氨基甲酰氯(32.0g，0.259mol)的无水二甲基甲酰胺(100ml)溶液。于室温下将该反应物搅拌16小时。将该反应物倾至10％盐酸溶液(1L)中。真空过滤产生的沉淀，得到为白色固体的硫羰基化合物(67.0g，100％)。
部分B：在安全屏后将部分A的硫羰基化合物(70g，0.2mol)加热至317℃30分钟。反应放热升温至330℃。停止加热，使反应物降至室温，得到为棕色固体的硫代氨基甲酸酯(70g，100％)。
部分C：向表面下通入氯气流的部分B的硫代氨基甲酸酯(65.0g，0.19mol)的甲醇(510ml)溶液中加入2.5N氢氧化钠溶液(160ml，0.4mol)。于74℃将该淤浆搅拌2小时。冷却该反应物，真空去除甲醇。用水(100ml)稀释残留物，用乙醚萃取四次。向水溶液表面下通入氮气流，加入氯代乙酸钠(22.2g，0.19mol)。于室温下搅拌该反应物，30分钟后停止通入氮气流。12小时后，冷却该溶液，加入6N盐酸至pH为1。用乙酸乙酯将该淤浆萃取四次。用0.1N盐酸、水和盐水洗涤合并的乙酸乙酯萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并真空干燥，得到为褐色固体的硫代乙酸(61.0g，98％)。
部分D：于20℃向部分C的硫代乙酸(54.45g，0.166mol)的四氢呋喃(370ml)溶液中加入水(45ml)和Oxone_(306g，0.498mol)。放热升温至42℃。2小时后，过滤该反应物，用四氢呋喃充分洗涤滤饼，然后向滤液中加入水(250ml)。真空浓缩滤液。用乙酸乙酯将淤浆萃取四次。用水(三次)和盐水洗涤合并的萃取物，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到为米色固体的砜(60.0g，100％)。
部分E：于室温下，将部分D的砜(119.52g，0.332mol)的甲醇(660ml)和4N盐酸的二氧六环溶液(20ml)搅拌12小时。将该反应物加热至沸腾，然后缓慢冷却至室温。过滤产生的结晶，用冷甲醇充分洗涤并干燥，得到为白色固体的甲基酯(89.4g，72％)。
部分F：向部分E的甲基酯(64.5g，0.180mol)的二甲基乙酰胺(360ml)溶液中加入碳酸钾(66.8g，0.48mol)、双-(2-溴代乙基)醚(40ml，0.305mol)、4-二甲氨基吡啶(1.1g，9mmol)和四丁基溴化铵(2.9g，9mmol)。于室温下将该反应物搅拌过夜。将该反应物缓慢倾至1N盐酸(500ml)中。过滤产生的沉淀，用水和己烷依次洗涤。使固体从甲醇中重结晶，得到为白色固体的吡喃化合物(62.8g，79％)。C20H19O56S1F3的MS(ES+)M+NH4 +的计算值：462.12。实测值：462.12。
部分G：于室温、氮气下、在干燥设备中，将部分F的吡喃化合物(64.0g，0.144mol)溶于无水四氢呋喃(250ml)中，加入三甲基硅烷醇钾(55.9g，0.432mol)的无水四氢呋喃(40ml)溶液。2小时后，加入水(200ml)，真空浓缩该溶液。用乙酸乙酯萃取该淤浆以去除未反应的原料。用6N盐酸将水溶液的pH调至1。用乙酸乙酯萃取该淤浆，用水和盐水洗涤合并的萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残留物在乙醚中加热，过滤产生的固体并干燥，得到为白色固体的羧酸(56.3g，91％)。C19H17O6S1F3的HRMS(ES+)M+NH4 +的计算值：448.10。实测值：448.10。
部分H：于氮气下、在干燥设备中，将部分G的羧酸(49.0g，0.114mol)溶于无水二甲基甲酰胺(280ml)中，以下列顺序向该溶液中加入其余的试剂：N-羟基苯并三唑水合物(18.5g，0.137mol)、N-甲基吗啉(37.5ml，0.342mol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(41.3g，0.353mol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(30.6g，0.160mol)。于室温下4小时后，真空浓缩该反应物。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％硫酸氢钾、饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到为白色泡沫状物的THP异羟肟酸酯(62.6g，100％)。C24H26NO7S1F3的HRMS(ES+)M+NH4 +的计算值：547.17。实测值：547.17。
部分I：向部分H的THP异羟肟酸酯(58.5g，0.11mmol)的/二氧六环(280ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(280ml)和甲醇(280ml)。于室温下15分钟后，用乙酸乙酯稀释该反应物，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。使产物重结晶(丙酮/己烷)，得到为白色固体的目标化合物(42.79g，87％)。C19H18NO6S1F3的HRMS(ES+)M+NH4 +的计算值：463。实测值：463。
实施例380：4-[[4-([1，1’-联苯]-4-基氧基]苯基)磺酰基]四氢-N-羟基-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
部分A：向实施例55的产物(2.0g，5.2mmol)的二甲基乙酰胺(8ml)溶液中依次加入4-苯基苯酚(Aldrich，1.3g，7.8mmol)和碳酸铯(6.8g，20.8mmol)。于95℃将该反应物加热5小时。真空去除二甲基乙酰胺，得到棕色固体(5.3g，定量产率)。层析(反相，C-18，乙腈/水)，得到THP-保护的联苯基产物的溶液。
部分B：向收集的部分A的THP-保护的联苯基产物的乙腈/水(50ml)溶液中缓慢加入10％盐酸水溶液(100ml)。搅拌过夜后(约18小时)，去除乙腈。收集产生的沉淀，得到为白色固体的目化合物(2.0g，83％)。C24H23NO6S的MS(FAB)M+H的计算值：454。实测值：454。
实施例381：四氢-N-羟基-4-[[4-[[4-(三氟甲基)苯基]硫基]苯基]-磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
Figure A9881113004891
部分A：向实施例55的产物(2.0g，5.2mmol)的二甲基乙酰胺(6ml)溶液中依次加入4-三氟甲基苯硫酚(Maybridge，2.0g，11.2mmol)和碳酸铯(2.9g，20.8mmol)。于65℃将该反应物加热12小时。真空去除二甲基乙酰胺，得到棕色固体(6.5g，定量产率)。层析(反相，C-18，乙腈/水)，得到THP-保护的三氟甲基产物的溶液。
部分B：向部分A的THP-保护的三氟甲基粗品产物的乙腈/水(40ml)溶液中缓慢加入10％盐酸水溶液(100ml)。搅拌过夜(约18小时)后，去除乙腈。收集产生的沉淀，得到为褐色固体的目标化合物(0.75g，31％)。C19H18F3NO5S2的MS(FAB)M+H的计算值：462。实测值：462。
实施例382：四氢-N-羟基-4-[[4-[4-[(三氟甲基)硫基]苯氧基]苯基]-磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
Figure A9881113004901
部分A：向实施例55的产物(2.0g，5.2mmol)的二甲基乙酰胺(6ml)溶液中依次加入4-(三氟甲硫基)苯硫酚(Aldrich，1.5g，7.8mmol)和碳酸铯(6.8g，20.8mmol)。加入催化量的氟化钾后，于95℃将该反应物加热12小时。真空去除二甲基乙酰胺，得到棕色固体(7.2g，定量产率)。层析(反相，C-18，乙腈/水)，得到THP-保护的三氟甲硫基产物的溶液。
部分B：向部分A的THP-保护的三氟甲硫基粗品产物的乙腈/水(40ml)溶液中缓慢加入10％盐酸水溶液(100ml)。搅拌过夜(约18小时)后，去除乙腈。收集产生的沉淀，得到为褐色固体的目标化合物(0.60g，24％)。C19H18F3NO6S2的MS(FAB)M-H的计算值：476。实测值：476。
实施例380：4-[[4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-四氢-N-羟基-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
部分A：向实施例55的产物(2.0g，5.2mmol)的二甲基乙酰胺(6ml)溶液中依次加入4-氯-3-三氟甲基苯酚(Avocado，1.5g，7.8mmol)和碳酸铯(6.8g，20.8mmol)。于95℃将该反应物加热12小时。真空去除二甲基乙酰胺，得到棕色固体(7.6g，定量产率)。层析(反相，C-18，乙腈/水)，得到THP-保护的产物的溶液。
部分B：向部分A的THP-保护的粗品产物的乙腈/水(40ml)溶液中缓慢加入10％盐酸水溶液(100ml)。搅拌过夜(约18小时)后，去除乙腈。收集产生的沉淀，得到为白色固体的目标化合物(0.92g，37％)。C19H17ClF3NO6S的MS(FAB)M+H的计算值：480。实测值：480。
实施例384：4-[[4-[4-(1，1-二甲基乙基)-苯氧基]苯基]磺酰基]四氢-N-羟基-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
Figure A9881113004911
部分A：向实施例55的产物(5.0g，12.9mmol)的二甲基乙酰胺(25ml)溶液中依次加入4-叔丁基苯酚(Avocado，2.9g，19.4mmol)和碳酸铯(20.4g，20.862.5mmol)。于95℃将该反应物加热12小时。真空去除二甲基乙酰胺，得到棕色固体(9.4g，定量产率)。层析(反相，C-18，乙腈/水)，得到THP-保护的产物的溶液。
部分B：向部分A的THP-保护的粗品产物的乙腈/水(60ml)溶液中缓慢加入10％盐酸水溶液(100ml)。搅拌过夜(约18小时)后，去除乙腈。收集产生的沉淀，得到为白色固体的目标化合物(0.28g，5％)。C22H27NO6S的MS(FAB)M+H的计算值：434。实测值：434。
实施例385：4-[[4-[3，5-双(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]四氢-N-羟基-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
部分A：向实施例55的产物(3.0g，7.7mmol)的二甲基乙酰胺(15ml)溶液中依次加入3，5-二(三氟甲基)苯酚(2.9g，19.4mmol)和碳酸铯(20.4g，20.862.5mmol)。于95℃将该反应物加热12小时。真空去除二甲基乙酰胺，得到棕色固体(14.7g，定量产率)。层析(反相，C-18，乙腈/水)，得到THP-保护的产物的溶液。
部分B：向部分A的THP-保护的粗品产物的乙腈/水(60ml)溶液中缓慢加入10％盐酸水溶液(100ml)。搅拌过夜(约18小时)后，去除乙腈。收集产生的沉淀，得到为白色固体的目标化合物(1.2g，31％)。C20H17F6NO6S的MS(FAB)M+H的计算值：514。实测值：514。
实施例386：四氢-N-羟基-4-[[4-[3-甲基-4-(1-甲基乙基)苯氧基]苯基]-磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
部分A：向实施例55的产物(4.0g，10.3mmol)的二甲基乙酰胺(20ml)溶液中依次加入4-异丙基-3-甲基苯酚(Aldrich，2.3g，15.5mmol)和碳酸铯(16.8g，51.5mmol)。于95℃将该反应物加热12小时。真空去除二甲基乙酰胺，得到棕色固体(18.3g，定量产率)。层析(反相，C-18，乙腈/水)，得到THP-保护的产物的溶液。
部分B：向部分A的THP-保护的粗品产物的乙腈/水(40ml)溶液中缓慢加入10％盐酸水溶液(100ml)。搅拌过夜(约18小时)后，去除乙腈。收集产生的沉淀，得到为褐色固体的目标化合物(1.8g，40％)。C22H27F3NO6S的MS(FAB)M-H的计算值：432。实测值：432。
实施例387：四氢-N-羟基-4-[[4-[(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯(dioxin)-6-基]氧基]苯基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
Figure A9881113004931
部分A：向实施例55的产物(5.0g，12.9mmol)的二甲基乙酰胺(25ml)溶液中依次加入2，2，3，3-四氟-6-羟基苯并二噁烯(Oakwood，4.3g，19.4mmol)和碳酸铯(21.0g，64.5mmol)。于95℃将该反应物加热5小时。真空去除二甲基乙酰胺，得到棕色固体(11.3g，定量产率)。层析(反相，C-18，乙腈/水)，得到THP-保护的产物的溶液。
部分B：向部分A的THP-保护的产物的乙腈/水(50ml)溶液中缓慢加入10％盐酸水溶液(100ml)。搅拌过夜(约18小时)后，去除乙腈。收集产生的沉淀，得到为白色固体的目标化合物(3.5g，54％)。C20H17F4NO8S的MS(FAB)MH的计算值：506。实测值：506。
实施例388：N-羟基-1-[2-(4-吗啉基)-乙基]-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺二盐酸盐的制备
部分A：向4-溴代哌啶氢溴酸盐(107.0g，0.436mol)的四氢呋喃(1L)悬浮液中缓慢加入三乙胺(122ml，0.872mol)，接着分数份加入二碳酸二叔丁酯(100g，0.458mol)。于室温下将产生的混合物搅拌22小时，然后过滤并真空浓缩。用己烷洗涤固体，然后过滤收集，得到为琥珀色油状物的Boc-哌啶化合物(124g，＞100％)。
部分B：向用氮气脱气的4-氟苯酚(50.0g，0.390mol)的丙酮(400ml)溶液中加入碳酸铯(159g，0.488mol)。用氮气将产生的混合物脱气5分钟后，加入部分A的Boc-哌啶化合物(85.9g，0.325mol)。于室温下将产生的混合物搅拌18小时，然后通过Celite_垫过滤，用丙酮洗涤。真空浓缩滤液，得到为褐色残留物的硫化物(98.5g，97％)。
部分C：向部分B的硫化物(8.00g，25.7mmol)的二氯甲烷(90ml)和甲醇(15ml)溶液中分两份加入单过氧邻苯二甲酸镁盐六水合物(19.1g，38.6mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌1.5小时，然后过滤。依次用饱和的碳酸氢钠和饱和的氯化钠洗涤滤液。用二氯甲烷(100ml)萃取合并的水层。经硫酸钠干燥合并的有机层，然后真空浓缩。用己烷洗涤产生的固体，然后将其溶于二氯甲烷中，通过Celite_垫过滤，用二氯甲烷洗涤。真空浓缩滤液，并从乙酸乙酯中重结晶，得到为白色结晶固体的砜(4.45g，50％)。
部分D：向部分C的砜(7.00g，20.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(40ml)溶液中加入碳酸铯(19.9g，61.2mmol)和α，α，α-三氟-对-甲苯酚(3.97g，24.5mmol)。于80℃将产生的混合物加热16小时。冷却至室温后，真空浓缩该反应混合物。用水处理产生的残留物，过滤收集固体。然后依次用己烷和甲醇洗涤固体，得到为褐色固体的二芳基醚(8.60g，87％)。
部分E：以维持反应物温度不超过0℃的速率向冷却至0℃的部分D的二芳基醚(8.59g，17.7mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液中缓慢加入双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(22.0ml，1.0M的四氢呋喃溶液，22.0mmol)。于4℃将产生的混合物搅拌1小时，然后以维持反应物温度不超过4℃的速率缓慢加入氯代甲酸甲酯(2.05ml，26.6mmol)的四氢呋喃(5.0ml)溶液。加入完毕后，使该混合物缓慢温热至室温。加入饱和的氯化铵(50ml)，真空去除四氢呋喃。向残留物中加入水(50ml)，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和的氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥。从甲醇中重结晶，得到为淡黄色结晶固体的甲基酯(7.66g，80％)。
部分F：向部分E的甲基酯(7.66g，14.1mmol)的二氧六环(30ml)和甲醇(10ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(10ml，40mmol)。于室温下搅拌2小时后，再加入4N HCl的二氧六环溶液(10ml，40mmol)。于室温下搅拌2.5小时后，真空浓缩该反应混合物，得到为灰白色固体的胺(6.80g，＞100％)。
部分G：向部分F的胺(3.00g，6.25mmol)的乙腈(20ml)悬浮液中加入碳酸钾(3.46g，25.0mmol)、4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(1.22g，6.56mmol)和催化量的碘化钠。于回流下将产生的混合物加热22小时。冷却至室温后，通过Celite_垫过滤该反应混合物，用乙酸乙酯洗涤。真空浓缩滤液，得到为褐色固体的吗啉基乙基胺(3.45g，＞100％)。
部分H：向部分G的吗啉基乙基胺(3.45g，6.25mmol)的四氢呋喃(60ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(1.60g，12.50mmol)。于室温下搅拌25小时后，加入水。然后用1N盐酸中和该反应混合物(pH为7)。真空去除四氢呋喃，过滤收集产生的沉淀，用乙醚洗涤，得到为灰白色固体的氨基酸(2.87g，85％)。
部分I：向部分H的氨基酸(2.87g，5.29mmol)的二氯甲烷(25ml)悬浮液中加入N-甲基吗啉(1.74ml，15.9mmol)、O-(tetrahydropuranyl)羟胺(0.682g，5.82mmol)和PyBrop_(2.96g，6.35mmol)。于室温下搅拌19小时后，再加入N-甲基吗啉(0.872ml，7.94mmol)、O-(tetrahydropuranyl)羟胺(0.310g，2.65mmol)和PyBrop_(1.48g，3.17mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌3小时，然后真空浓缩。使残留物分配于乙酸乙酯和水之间。用饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。层析(硅胶，甲醇/氯仿)，得到为灰白色固体的保护的异羟肟酸酯(2.62g，77％)。
部分J：向部分I的保护的异羟肟酸酯(2.62g，4.08mmol)的二氧六环(9ml)和甲醇(3ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(10ml，40.0mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌2小时，然后加入乙醚(20ml)。过滤收集产生的固体，得到为灰白色固体的目标化合物(2.31g，90％)。C25H31O6N3SF3的MS M+H的计算值：558。实测值：558。
实施例389：N-羟基-1-(4-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺二盐酸盐的制备
Figure A9881113004961
部分A：向实施例388部分F的胺(1.50g，3.13mmol)的乙腈(10ml)悬浮液中加入碳酸钾(1.73g，12.5mmol)和4-吡啶甲基氯盐酸盐(0.565g，3.44mmol)。于回流下搅拌21.5小时后，通过Celite_垫过滤该反应混合物，用乙酸乙酯洗涤。真空浓缩滤液。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为澄清胶状物的吡啶甲基胺(1.44g，86％)。
部分B：向部分A的吡啶甲基胺(1.44g，2.69mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(0.690g，5.38mmol)。将得到的混合物于室温下搅拌20小时，然后通过向该反应混合物中吹入氮气去除四氢呋喃。加入水(8ml)，然后用2N盐酸中和该反应混合物(pH为7)。过滤收集产生的沉淀，得到为白色固体的氨基酸(1.31g，94％)。
部分C：向部分B的氨基酸(1.31g，2.52mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)悬浮液中加入1-羟基苯并三唑(0.408g，3.02mmol)、N-甲基吗啉(0.831ml，7.56mmol)、O-(tetrahydropuranyl)羟胺(0.443g，3.78mmol)和1-3-[(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.676g，3.53mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌3天，然后真空浓缩。使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。用饱和的碳酸氢钠和饱和的氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为白色泡沫状物的保护的异羟肟酸酯(1.24g，79％)。
部分D：向部分C的保护的异羟肟酸酯(1.24g，2.00mmol)的二氧六环(6ml)和甲醇(2ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(5.00ml，20.0mmol)。于室温下搅拌2.5小时后，真空浓缩该反应混合物。再次用4N HCl的二氧六环溶液(3ml)将产生的泡沫状物处理15分钟，然后加入乙醚，过滤收集产生的沉淀，得到为灰白色固体的目标化合物(1.04g，85％)。C25H25O5N3SF3的MS MH+的计算值：536。实测值：536。
实施例390：N-羟基-1-(3-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺二盐酸盐的制备
部分A：向实施例388部分F的胺(1.00g，2.08mmol)的乙腈(10ml)悬浮液中加入碳酸钾(1.15g，8.33mmol)和3-吡啶甲基氯盐酸盐(0.375g，2.29mmol)。于回流下搅拌12小时后，通过Celite_垫过滤该反应混合物，用乙酸乙酯洗涤。真空浓缩滤液。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为淡黄色泡沫状物的吡啶甲基胺(0.740g，67％)。
部分B：向部分A的吡啶甲基胺(0.740g，1.38mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(0.355g，2.77mmol)。将得到的混合物于室温下搅拌17小时，然后再加入三甲基硅烷醇钾(0.044g，0.343mmol)，于室温下将产生的混合物搅拌2小时。通过向该反应混合物中吹入氮气去除四氢呋喃。加入水(5ml)，然后用2N盐酸中和该反应混合物(pH为7)。过滤收集产生的沉淀，与丙酮一起真空浓缩进行干燥，得到为灰白色固体的氨基酸(0.700g，97％)。
部分C：向部分B的氨基酸(0.700g，1.34mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)悬浮液中加入1-羟基苯并三唑(0.218g，1.61mmol)、N-甲基吗啉(0.442ml，4.02mmol)、O-(tetrahydropuranyl)羟胺(0.235g，2.01mmol)和1-3-[(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.360g，1.88mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌23小时，然后真空浓缩。使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。用水、饱和的碳酸氢钠和饱和的氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为灰白色泡沫状物的保护的异羟肟酸酯(0.500g，60％)。
部分D：向部分C的保护的异羟肟酸酯(0.500g，0.807mmol)的二氧六环(1.5ml)和甲醇(0.5ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(3.0ml，12.0mmol)。于室温下搅拌2小时后，加入乙醚，过滤收集产生的沉淀，得到为黄色固体的目标化合物(0.363g，74％)。C25H25O5N3SF3的MSMH+的计算值：536。实测值：536。
实施例391：N-羟基-1-(2-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺二盐酸盐的制备
部分A：向实施例388部分F的胺(1.26g，2.63mmol)的乙腈(10ml)悬浮液中加入碳酸钾(1.45g，10.5mmol)和2-吡啶甲基氯盐酸盐(0.475g，2.89mmol)。于回流下搅拌12小时后，通过Celite_垫过滤该反应混合物，用乙酸乙酯洗涤。真空浓缩滤液。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为琥珀色油状物的吡啶甲基胺(1.40g，99％)。
部分B：向部分A的吡啶甲基胺(1.40g，2.62mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(0.672g，5.24mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌15小时。通过向该反应混合物中吹入氮气去除四氢呋喃。加入水(5ml)，然后用2N盐酸中和该反应混合物(pH为7)。过滤收集产生的沉淀，与乙腈一起真空浓缩进行干燥，得到为灰白色固体的氨基酸(1.07g，79％)。
部分C：向部分B的氨基酸(1.07g，2.06mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)悬浮液中加入1-羟基苯并三唑(0.333g，2.47mmol)、N-甲基吗啉(0.679ml，6.18mmol)、O-(tetrahydropuranyl)羟胺(0.362g，3.09mmol)和1-3-[(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.553g，2.88mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌19小时，然后真空浓缩。使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。用水、饱和的碳酸氢钠和饱和的氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥。层析(硅胶，甲醇/二氯甲烷)，得到为白色固体的保护的异羟肟酸酯(1.03g，81％)。
部分D：向部分C的保护的异羟肟酸酯(1.03g，1.66mmol)的二氧六环(3.0ml)和甲醇(1.0ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(3.0ml，12.0mmol)。于室温下搅拌1.5小时后，加入乙醚，过滤收集产生的沉淀，得到为淡粉色固体的目标化合物(0.970g，96％)。C25H25O5N3SF3的MS MH+的计算值：536。实测值：536。
实施例392：N-羟基-4-[[4-[(4-甲氧基苯基)氨基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
部分A：向实施例91部分C的酯(1.00g，2.17mmol)中加入碳酸铯(0.990g，3.04mmol)、BINAP(0.061g，0.098mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.060g，0.07mmol)、对-甲氧基苯胺(0.320g，2.60mmol)和甲苯(4ml)。将产生的混合物加热至100℃22小时。冷却至室温后，加入乙醚，通过Celite_垫过滤该混合物，用乙酸乙酯洗涤。真空浓缩滤液。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为橙色泡沫状物的苯胺(0.810g，74％)。
部分B：向部分A的苯胺(0.780g，1.55mmol)的四氢呋喃(4.0ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(0.238g，1.86mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌17小时，然后再加入三甲基硅烷醇钾(0.020g，0.1955mmol)。于室温下搅拌24小时后再加入三甲基硅烷醇钾(0.040g，0.310mmol)。于室温下搅拌26小时后，通过向该混合物中吹入氮气去除溶剂。向残留物的二氯甲烷(10ml)悬浮液中加入N-甲基吗啉(0.511ml，4.65mmol)、O-(tetrahydropuranyl)羟胺(0.218g，1.86mmol)，接着加入PyBrop_(1.08g，2.33mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌2天，然后真空浓缩。使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。用饱和的氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为灰白色固体的保护的异羟肟酸酯(0.600g，66％)。
部分C：向部分B的保护的异羟肟酸酯(0.580g，0.984mmol)的二氧六环(3ml)和甲醇(1ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(2.5ml，10.0mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌1小时，然后加入乙醚(10ml)。过滤收集固体，得到为白色固体的目标化合物(0.437g，100％)。C19H24O5N3S的MS MH+计算值：406；实测值：406。
实施例393：N-羟基-4-[[4-[[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
Figure A9881113005011
部分A：向实施例91部分C的酯(3.27g，7.09mmol)的溶液中加入碳酸铯(3.23g，9.92mmol)、BINAP(0.066g，0.107mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.065g，0.071mmol)、4-三氟甲氧基苯胺(1.15ml，8.51mmol)和甲苯(14ml)。将产生的混合物加热至100℃22小时。冷却至室温后，通过Celite_垫过滤该混合物，用乙酸乙酯洗涤。真空浓缩滤液。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为褐色固体的苯胺(3.59g，91％)。
部分B：向部分A的苯胺(1.03g，1.84mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(0.331g，2.58mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌24小时，然后再加入三甲基硅烷醇钾(0.118g，0.092mmol)。于室温下搅拌24小时后，通过向该混合物中吹入氮气去除溶剂。加入水，用1N HCl酸化该反应混合物(pH为3)。用乙酸乙酯萃取含水反应混合物，用饱和的氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥。真空浓缩，得到为褐色固体的所述酸(1.01g，100％)。
部分C：向部分B的酸(1.00g，1.84mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)悬浮液中加入1-羟基苯并三唑(0.298g，2.21mmol)、N-甲基吗啉(0.607ml，5.52mmol)、O-(tetrahydropuranyl)羟胺(0.323g，2.76mmol)和1-3-[(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.494g，2.58mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌17小时，然后真空浓缩。使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。用水、饱和的碳酸氢钠、饱和的氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为白色固体的保护的异羟肟酸酯(0.960g，81％)。
部分D：向部分C的保护的异羟肟酸酯(0.960g，1.49mmol)的二氧六环(3ml)和甲醇(1ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(4.0ml，16.0mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌2.5小时。然后通过向该反应混合物中吹入氮气去除溶剂。加入乙醚(20ml)。过滤收集沉淀，得到为淡粉色固体的目标化合物(0.716g，100％)。C19H21O5N3SF3的MSMH+计算值：460；实测值：460。
实施例394：N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
Figure A9881113005021
部分A：向实施例392部分A的苯胺(2.55g，4.57mmol)的二氧六环(9.0ml)和甲醇(3.0ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(10ml，40mmol)。于室温下搅拌2小时后，真空浓缩该反应混合物，得到为褐色固体的胺(2.36g，＞100％)。
部分B：向部分A的胺(1.50g，3.03mmol)的乙腈(12ml)悬浮液中加入碳酸钾(1.26g，9.09mmol)和2-溴代乙基甲基醚(0.313ml，3.33mmol)。于回流下搅拌23小时后，加入碳酸铯(2.96g，9.09mmol)。于回流下6小时后，通过Celite_垫过滤该反应混合物，用二氯甲烷洗涤。真空浓缩滤液。层析(硅胶，甲醇/二氯甲烷)，得到为褐色固体的甲氧基乙基胺(1.13g，72％)。
部分C：向部分B的甲氧基乙基胺(1.13g，2.19mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(0.561g，4.38mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌18小时，然后再加入三甲基硅烷醇钾(0.140g，1.09mmol)。于室温下搅拌5小时后，通过向该混合物中吹入氮气去除溶剂。加入水(8ml)，用1NHCl中和该反应混合物(pH为7)。过滤收集固体，与乙腈一起真空浓缩干燥，得到为灰白色固体的氨基酸(0.900g，82％)。
部分D：向部分C的氨基酸(0.900g，1.79mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(8.0ml)悬浮液中加入1-羟基苯并三唑(0.290g，2.15mmol)、N-甲基吗啉(0.590ml，5.37mmol)、O-(tetrahydropuranyl)羟胺(0.315g，2.69mmol)和1-3-[(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.480g，2.51mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌16小时，然后真空浓缩。使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。用水、饱和的碳酸氢钠、饱和的氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥。层析(硅胶，甲醇/二氯甲烷)，得到为灰白色固体的保护的异羟肟酸酯(0.870g，81％)。
部分E：向部分D的保护的异羟肟酸酯(0.870g，1.45mmol)的二氧六环(3ml)和甲醇(1ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(10ml，40.0mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌2.0小时。真空浓缩该反应混合物，然后再次用4N HCl(3ml)处理30分钟。然后通过向该反应混合物中吹入氮气去除溶剂。加入乙醚(30ml)，过滤收集沉淀，得到为淡粉色固体的目标化合物(0.771g，96％)。C22H27O6N3SF3的MS MH+计算值：518；实测值：518。
实施例395：N-羟基-4-[[4-[[4-(三氟甲基)苯基]氨基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
部分A：向实施例91部分C的酯(3.16g，6.85mmol)的溶液中加入碳酸铯(3.13g，9.59mmol)、BINAP(0.064g，0.103mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.063g，0.069mmol)、α，α，α-三氟-甲基苯胺(1.03ml，8.22mmol)和甲苯(14ml)。将产生的混合物加热至100℃17小时。冷却至室温后，通过Celite_垫过滤该混合物，用二氯甲烷洗涤，真空浓缩滤液。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为淡橙色泡沫状物的苯胺(3.08g，83％)。
部分B：向部分A的苯胺(1.00g，1.84mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(0.473g，3.69mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌25小时，通过向该混合物中吹入氮气去除溶剂。加入水，用1N HCl酸化该反应混合物(pH为3)。用乙酸乙酯萃取水层，用饱和的氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥。真空浓缩，得到为橙色泡沫状物的所述酸(1.00g，＞100％)。
部分C：向部分B的酸(0.972g，1.84mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)悬浮液中加入1-羟基苯并三唑(0.298g，2.21mmol)、N-甲基吗啉(0.607ml，5.52mmol)、O-(tetrahydropuranyl)羟胺(0.323g，2.76mmol)和1-3-[(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.494g，2.58mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌18小时，然后真空浓缩。使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。用水、饱和的碳酸氢钠、饱和的氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为白色固体的保护的异羟肟酸酯(0.970g，84％)。
部分D：向部分C的保护的异羟肟酸酯(0.950g，1.51mmol)的二氧六环(3ml)和甲醇(1ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(4.0ml，16.0mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌1.5小时。加入乙醚(20ml)。过滤收集沉淀，得到为白色固体的目标化合物(0.630g，87％)。C19H21O4N3SF3的MS MH+计算值：444；实测值：444。
实施例396：N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[[4-(三氟甲基)苯基]氨基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
部分A：向实施例395部分A的苯胺(2.07g，3.82mmol)的二氧六环(9.0ml)和甲醇(3.0ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(10ml，40mmol)。于室温下搅拌2小时后，真空浓缩该反应混合物，得到为黄色固体的胺(1.89g，＞100％)。
部分B：向部分A的胺(1.83g，3.82mmol)的乙腈(20ml)悬浮液中加入碳酸钾(1.58g，11.46mmol)和2-溴代乙基甲基醚(0.395ml，4.20mmol)。于回流下搅拌18小时后，通过Celite_垫过滤该反应混合物，用二氯甲烷洗涤，真空浓缩滤液。层析(硅胶，甲醇/二氯甲烷)，得到为灰白色固体的甲氧基乙基胺(1.58g，83％)。
部分C：向部分B的甲氧基乙基胺(1.58g，3.15mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(0.810g，6.31mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌3天，然后通过向该混合物中吹入氮气去除溶剂。加入水(10ml)，用1N HCl中和该反应混合物(pH为7)。过滤收集固体，与乙腈一起真空浓缩干燥，得到为粉色固体的氨基酸(1.32g，86％)。
部分D：向部分C的氨基酸(1.32g，2.71mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(12ml)悬浮液中加入1-羟基苯并三唑(0.439g，3.25mmol)、N-甲基吗啉(0.894ml，8.13mmol)、O-(tetrahydropuranyl)羟胺(0.476g，4.07mmol)和1-3-[(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.727g，3.79mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌20小时，然后真空浓缩。使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。用水、饱和的碳酸氢钠、饱和的氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥。层析(硅胶，甲醇/乙酸乙酯)，得到为灰白色固体的保护的异羟肟酸酯(1.39g，88％)。
部分E：向部分D的保护的异羟肟酸酯(1.40g，2.39mmol)的二氧六环(3ml)和甲醇(1ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(5.98ml，23.9mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌2.5小时。通过向该反应混合物中吹入氮气将该反应混合物浓缩至近干。加入乙醚(25ml)，过滤收集沉淀。将产生的固体溶于甲醇(1ml)中，用4N HCl的二氧六环溶液(1.5ml)处理。于室温下搅拌1.5小时后，将该反应混合物缓慢加至乙醚(50ml)中。过滤收集产生的沉淀，得到为灰白色固体的目标化合物(1.08g，84％)。C22H27O5N3SF3的MS MH+计算值：502；实测值：502。
实施例397：1-(2-甲氧基乙基)-3-苯基丙氧基)苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酸乙酯的制备
Figure A9881113005061
部分A：将甲氧基乙胺、4-[(4-氟苯基磺酰基)]-1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶甲酸乙酯(1.5g，4.0mmol)、3-苯基-1-丙醇(2.2ml，16mmol)和碳酸钾(2.2g，16mmol)的DMAC(6ml)混合液在125℃加热1天并在135℃加热3天。真空浓缩该混合物后，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到粗品油状物。将该油状物经快速层析(20∶80己烷/乙酸乙酯)纯化，得到为棕色油状物的醚(1.35g，67％)。
部分B：于60℃、氮气环境下，将部分A的醚(1.3g，2.7mmol)和50％氢氧化钠水溶液(2.1g，27mmol)的四氢呋喃(23ml)、乙醇(23ml)和水(12ml)的混合液加热24小时。真空浓缩该物质，用乙醚研磨得到固体。将该固体溶于水中，用冰浴冷却，用浓盐酸酸化。过滤分离沉淀，用冷水洗涤，于室温下在真空烘箱中干燥3天，得到粗品酸。
于室温、氮气环境下，将上述粗品酸(1.1g)、N-羟基苯并三唑(0.36g，2.7mmol)、4-甲基吗啉(0.74ml，6.7mmol)、O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟基胺(0.39g，3.3mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.60g，3.1mmol)混合物的DMF(11ml)溶液搅拌18小时。真空浓缩上述混合物，并将其溶于饱和碳酸氢钠(90ml)、乙酸乙酯(25ml)和几滴2N氢氧化钠的溶液中。用另外的乙酸乙酯萃取上述水溶液层。用饱和的碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤合并的乙酸乙酯层。硫酸镁干燥后，真空浓缩上述滤液，得到深黄色油状物。该油状物经快速层析(40∶60乙腈/甲苯)纯化，得到为黄色油状物的保护的异羟肟酸酯(0.32g，25％)：C29H40N2O7S的MS MH+计算值：561；实测值：561。
部分C：向部分2B(0.28g，0.50mmol)的保护的异羟肟酸酯的甲醇(4.0ml)溶液中加入乙酰氯(0.11ml，1.5mmol)，将该溶液于室温、氮气环境下搅拌2.5小时。用乙醚稀释上述溶液并浓缩。用乙醚研磨所得固体并于40℃真空烘箱中干燥得到为灰白色固体的目标化合物(0.15g，20％)：C24H32N2O6S的MS MH+计算值：477；实测值：477。
实施例398：1-环丙基-N-羟基-4-[[4-(2-苯氧基乙氧基)苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
Figure A9881113005071
部分A：向实施例9部分E的产物(14.36g，40mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入乙酸(24.5g，400mmol)、4-埃分子筛的部分(约2g)、(1-乙氧基环丙基)-氧基三甲基硅烷(25.8ml，148mmol)和氰基硼氢化钠(7.05g，112mmol)。将上述溶液加热回流8小时。过滤除去沉淀的固体并真空浓缩滤液。用水(400ml)稀释残留物并用乙酸乙酯萃取。用饱和的氯化钠洗涤有机层，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。过滤固体并用水/乙醚洗涤得到为白色固体的所需的环丙基胺{乙基-4-[(4-氟苯基-磺酰基)]-1-环丙基-4-哌啶甲酸酯}(11.83g，81.5％)。C17H22NO4SF的MS MH+计算值：356；实测值：356。
部分B：于125-135℃、氮气环境下，将部分A的环丙基胺(2.0g，5.6mmol)、乙二醇苯基醚(2.8ml，23mmol)和碳酸铯(7.3g，23mmol)的DMAC(10ml)溶液加热18小时。真空浓缩上述混合物并用水稀释，用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的乙酸乙酯层，硫酸镁干燥，真空浓缩，并溶于乙醚，沉淀为盐酸盐，并于40℃真空烘箱中干燥。将所得固体溶于水、乙腈和乙醇的混合液中，然后用1N氢氧化钠溶液将pH调至12。真空浓缩上述混合物除去乙醇和乙腈。过滤分离固体，用水洗涤，于50℃真空烘箱中干燥得到为白色固体的醚(1.8g，68％)：C25H31NO6S的MS+计算值：474；实测值：474。C25H31NO6S的分析计算值：C，63.40；H，6.60；N，2.96；S，6.77。实测值：C，63.35；H，6.59；N，2.99；S，6.61。
部分C：于60℃、氮气环境下，将部分B的醚(1.8g，3.7mmol)和50％的氢氧化钠水溶液(3.0g，37mmol)的THF(32ml)、乙醇(32ml)和水(16ml)的混合液加热24小时。真空浓缩上述物料并用乙醚研磨得到固体。将该褐色固体溶于水、乙醇和THF的混合液中，用浓盐酸调节pH至3进行沉淀，真空浓缩，用水研磨，并于50℃的真空烘箱中干燥得到粗品白色固体酸(2.3g)。
于室温、氮气环境下，将上述粗品白色固体酸(2.3g)、N-羟基苯并三唑(1.9g，14mmol)、4-甲基吗啉(1.6ml，14mmol)、O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟基胺(1.1g，9.4mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.7g，14mmol)混合物的DMF(90ml)中的溶液搅拌2天。真空浓缩上述混合物，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。用1N氢氧化钠溶液、水和盐水洗涤有机层，硫酸镁干燥，真空浓缩，经快速层析(20∶80-40∶60乙酸乙酯/甲苯)纯化，得到为白色固体的保护的异羟肟酸酯(0.43g，21％)：C28H36N2O7S的MS MH+计算值：545；实测值：545。C28H36N2O7S的分析计算值：C，61.74；H，6.66；N，5.14；S，5.89。实测值：C，61.72；H，6.75；N，5.06；S，5.91。
通过酸化水层至pH为3分离另外的化合物，过滤收集固体，干燥得到白色固体(0.80g)。
部分D：于室温、氮气环境下，向乙酰氯(0.31ml，4.4mmol)的甲醇(11ml)溶液中加入部分C的保护的异羟肟酸酯(0.80g，1.5mmol)。搅拌2.5小时后，通过过滤收集沉淀，用乙醚洗涤，于45℃真空烘箱中干燥得到为白色固体的目标化合物(0.58g，79％)：C23H28N2O6S的MSMH+计算值：461；实测值：461。C23H28N2O6S1.5HCl的分析计算值：C，53.62；H，5.77；N，5.44；S，6.22。实测值：C，53.47；H，5.79；N，5.41；S，6.16。
实施例399：羟基-1-(3-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺二盐酸盐的制备
部分A：于50℃、氮气环境下，将实施例410的产物胺盐酸盐(2.4g，4.6mmol)、3-吡啶甲基氯(1.5g，8.8mmol)和碳酸钾(4.3g，31mmol)的DMF(12)中的溶液加热1天。真空浓缩该混合物，溶于水，用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，硫酸镁干燥，真空浓缩。残留物经快速层析(50∶50乙酸乙酯/己烷)纯化，得到为琥珀色油状物的3-吡啶甲基胺(1.6g，60％)：C27H27N2O6SF3的MS MH+计算值：565；实测值：565。C27H27N2O6SF3的分析计算值：C，57.44；H，4.82；N，4.96；S，5.68。实测值：C，57.49；H，5.10；N，4.69；S，5.67。
部分B：于65℃、氮气环境下，将部分4A的3-吡啶甲基胺(1.5g，2.6mmol)和50％的氢氧化钠水溶液(2.1g，26mmol)的THF(22ml)、乙醇(22ml)和水(11ml)的混合液加热24小时。真空浓缩上述物料并用乙醚研磨得到固体。将该褐色固体溶于水中，用浓盐酸调节pH至1。真空浓缩该混合物，并于45℃的真空烘箱中干燥得到粗品白色固体酸(2.5g)：C25H23N2O6SF3的MS MH+计算值：537；实测值：537。
部分C：于室温、氮气环境下，将部分B的粗品白色酸(2.5g)、N-羟基苯并三唑(1.0g，7.7mmol)、4-甲基吗啉(0.64ml，7.7mmol)、O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟基胺(0.60g，5.1mmol)和1-(3-二甲基-氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5g，7.7mmol)的DMF(40ml)混合溶液搅拌5天。真空浓缩上述混合物，用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。硫酸镁干燥有机层，真空浓缩，经快速层析(5∶95甲醇/氯仿)纯化，得到为白色泡沫状物的保护的异羟肟酸酯(1.1g，66％)：C30H32N3O7SF3的MS MH+计算值：636；实测值：636。
部分D：于室温、氮气环境下，将部分C的保护的异羟肟酸酯(1.0g，1.6mmol)和乙酰氯(0.34ml，4.7mmol)的甲醇(11ml)溶液搅拌2.5小时，然后倾入乙醚中。过滤分离上述固体，于46℃真空烘箱中干燥得到为白色固体的目标化合物(0.85g，87％)：C25H24N3O6SF32.2HCl的分析计算值：C，47.53；H，4.18；N，6.65；S，5.08。实测值：C，47.27；H，4.34；N，6.60；S，5.29。C25H24N3O6SF3的MS MH+计算值：552；实测值：552。
实施例400：N-羟基-4-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]磺酰基]-1-(2-吡啶基甲基)-4-哌啶-甲酰胺二盐酸盐的制备
Figure A9881113005111
部分A：将4-[(4-氟苯基磺酰基)]-4-哌啶羧酸乙酯盐酸盐(2.02g，5.76mmol)与粉末状碳酸钾(2.48g，18mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(12ml)混合。加入2-吡啶甲基盐酸盐(1.0g，6.1mmol)，并于40℃将该混合物搅拌24小时。用水(80ml)稀释该反应混合物，并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机层，浓缩并经层析(乙酸乙酯)，得到为油状物的所需的吡啶酯(2.30g，定量)。
部分B：将得自部分A的吡啶乙酯(2.30g，5.76mmol)与粉末状碳酸钾(1.29g，9.0mmol)、4-甲氧基苯酚(1.12g，9.0mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(3ml)混合，于75-80℃将该混合物加热24小时。再加入4-甲氧基苯酚(300mg)和碳酸钾(350mg)，于90℃将该混合物再搅拌3小时。用水(50ml)稀释该混合物并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机层，浓缩并层析，得到为油状物的所需的酯(2.85g，定量。
部分C：将部分B的酯(2.85g)与乙醇(18ml)、水(6ml)和氢氧化钾(2.24g，40mmol)合并。将该混合物加热至回流4.5小时。将其冷却至0℃并用浓盐酸酸化。除去溶剂，将所得固体与乙腈共沸干燥。真空干燥至恒重。
将上述粗品酸盐酸盐与N-甲基吗啉(1ml)、1-羟基苯并三唑(0.945g，7mmol)、O-四氢吡喃基羟胺(0.82g，7mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(21ml)一起搅拌。10分钟后，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.34g，7mmol)，将该混合物搅拌过夜。然后用半饱和的碳酸氢钠水溶液(100ml)稀释反应物，乙酸乙酯(200ml，然后50ml)萃取。硫酸镁干燥合并的有机层，浓缩，层析(9∶1乙酸乙酯∶己烷)，得到为黄色油状物的所需的O-四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(2.82g，88％)。
部分D：用甲醇(20ml)稀释部分C的O-四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(2.82g，5mmol)。用2分钟加入乙酰氯(2.1ml，30mmol)。于室温下将该反应物搅拌4小时，然后浓缩得到2.59g粗品二盐酸盐，将其自乙醇/水中重结晶，在第一次中得到目标异羟肟酸酯525mg(18％)。C25H27N3O6S的MS(EI)MH+计算值：498；实测值：498。
实施例401：N-羟基-4-[4-(4-环己基硫基)苯基]磺酰基]-1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶-甲酰胺盐酸盐的制备
部分A：将4-[(4-氟苯基磺酰基)]-1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶羧酸乙酯(5.5g，14mmol)与粉末状碳酸钾(2.76g，20mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(7ml)及环己基硫醇(2.4ml，20mmol)混合，并于室温下搅拌2天。将温度升至45-50℃，再继续搅拌24小时。加入另外量的碳酸钾(1.0g)和环己基硫醇(1.0ml)，并将该反应物再加热16小时。用水(50ml)稀释该混合物，并用乙酸乙酯(100ml，然后25ml)萃取。干燥合并的有机层，浓缩并经层析(乙酸乙酯)，得到为黄色油状物的所需的硫化物(3.59ml，53％)。
部分B：进行皂化反应，然后根据实施例401部分C的方法通过1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐偶合，将得自部分A的硫化物(3.59gm，7.4mmol)转化为四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯，得到2.16g(54％)为油状物的所需的四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯。
部分C：用甲醇(16ml)稀释得自部分B的四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(2.16g，4mmol)。用1分钟加入乙酰氯(1.1ml，16mmol)。将反应物搅拌4小时，然后浓缩并与乙腈共沸得到1.11g粗品产物，将其自无水乙醇中重结晶，在第一步中即得到804mg的目标化合物(41％)。C21H32N2O5S2的MS(EI)MH+计算值：457；实测值：457。
实施例402：N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[(苯基甲氧基)苯基]-磺酰基]-4-哌啶-甲酰胺的制备
Figure A9881113005131
部分A：将4-[(4-氟苯基磺酰基)]-1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶羧酸乙酯(1.58g，4.5mmol)与粉末状碳酸钾(2.42g，18mmol)、N，N-二甲基乙酰胺(5ml)和苄醇(1.94ml，18mmol)混合，并于140℃搅拌16小时。用水(50ml)稀释该混合物，并用乙酸乙酯(125ml，然后25ml)萃取。干燥合并的有机层，浓缩并经层析(乙酸乙酯)，得到为油状物的所需的乙酯(1.16ml，56％)。
部分B：进行皂化反应，然后根据实施例401部分C的方法通过1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐偶合，将得自部分A的乙酯(1.16gm，2.5mmol)转化为四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯，得到880mg(80％)为油状物的所述的四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯。
部分C：用甲醇(8ml)稀释部分B的四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(880mg，2.0mmol)。用1分钟加入乙酰氯(0.68ml，10mmol)。将该反应物搅拌3小时，然后浓缩并与乙腈共沸得到粗品产物，通过加入足够量的饱和的碳酸氢钠水溶液(25ml)中和盐酸，将其转化为游离碱，然后用乙酸乙酯(100ml，然后50ml)萃取。硫酸镁干燥有机层，浓缩并经层析(9∶1二氯甲烷/甲醇，1％的氢氧化铵)，得到为玻璃状物的目标异羟肟酸酯(327mg，36％)。C22H28N2O6S的MS(EI)MH+计算值：447；实测值：447。
实施例403：N-羟基-1-(1-甲基乙基)-4-[[4-(2-苯基乙氧基)-苯基]磺酰基]-4-哌啶-甲酰胺的制备
部分A：将4-[(4-氟苯基磺酰基)]-1-(1-甲基乙基)-4-哌啶羧酸乙酯(2.75g，7.7mmol)与粉末状碳酸钾(2.62g，19mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)和2-苯基乙醇(2ml，19mmol)混合，并于85℃搅拌24小时。再加入碳酸钾(1.3g)和2-苯基乙醇，将温度升至110℃达48小时，然后将温度升至135℃达4小时。用水(100ml)稀释该混合物，并用乙酸乙酯(200ml，然后25ml)萃取。干燥合并的有机层，浓缩并经层析(乙酸乙酯)，得到为油状物的所需的乙酯(3.19ml，90％)。
部分B：进行皂化反应，然后根据实施例401部分C的方法通过1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐偶合，将得自部分A的乙酯(3.19gm，6.9mmol)转化为四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯，得到2.27g(64％)为油状物的目标化合物。
部分C：用甲醇(16ml)稀释部分B的四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(2.27mg，4.4mmol)。用1分钟加入乙酰氯(0.68ml，10mmol)。将该反应物搅拌3小时，然后浓缩并与乙腈共沸得到粗品产物，通过加入足够量的饱和的碳酸氢钠水溶液(25ml)中和盐酸，将其转化为游离碱，然后用乙酸乙酯(100ml，然后50ml)萃取。硫酸镁干燥有机层，浓缩并经层析(9∶1二氯甲烷/甲醇，1％的氢氧化铵)，得到为玻璃状物的所需的异羟肟酸酯(819mg，42％)。C23H30N2O5S的MS(EI)MH+计算值：449；实测值：449。
实施例404：N-羟基-4-[(4-苯硫基苯基)磺酰基]-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺磷酸盐的制备
Figure A9881113005151
将N-羟基-4-[(4-苯硫基苯基)磺酰基]-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺(430mg，1.0mmol)溶于甲醇(15ml)中。加入浓磷酸(67μl)，然后真空浓缩该溶液。残留物自甲醇中重结晶，过滤分离，然后自甲醇/甲基叔丁基醚中第二次重结晶得到为固体的目标磷酸盐(215mg，41％)。C21H22N2O4·H3PO4的分析计算值：C，47.72；H，4.77；N，5.30；实测值：C，47.63；H，5.04；N，4.82。
实施例405：N-羟基-4-[(4-苯硫基苯基)磺酰基]-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺对-甲苯磺酸盐的制备
Figure A9881113005152
将N-羟基-4-[(4-苯硫基苯基)磺酰基]1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺(516mg，1.0mmol)与对-甲苯磺酸一水合物(200mg，1.05mmol)混合，将该混合物溶于甲醇(3ml)中。4小时后，通过过滤收集所得白色沉淀，得到488mg(81％)的目标甲苯磺酸盐，光谱定性。
实施例406：4-[[4-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]苯基]磺酰基]-N-羟基-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
部分A：将实施例9部分D的产物(0.979g，2.36mmol)、2-氨基茚满盐酸盐(1.00g，5.89mmol)和碳酸铯(1.92g，5.89mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(8ml)的溶液加热至95℃22小时。然后将该反应物冷却，用乙酸乙酯(50ml)稀释，用水洗涤三次，用盐水洗涤一次，然后用硫酸钠干燥。浓缩得到残留物，将该残留物经硅胶层析处理。乙酸乙酯/己烷(30/70)洗脱得到所需的4-氨基砜衍生物(450mg，36％)。C28H36N2O6S的MS(EI)MH+计算值：529；实测值：529。C28H36N2O6S的HRMS M+计算值：528.2294；实测值：528.2306。
部分B：向部分A的乙酯(450mg，0.85mmol)的乙醇(3ml)、水(2ml)和四氢呋喃(3ml)的溶液中加入氢氧化钠(340mg，8.5mmol)，并将该溶液加热至60℃26小时。将该溶液冷却并用水(10ml)稀释，然后用10％的盐酸水溶液(3ml)调节pH至2。所得溶液用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥得到为浅棕色泡沫状物的所需的羧酸(376mg，88％)。C26H32N2O6S的分析计算值：C，62.38；H，6.44；N，5.60；S，6.40。实测值：C，62.48；H，6.69；N，5.42；S，6.27。
部分C：向部分B的羧酸(305mg，0.609mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入4-甲基吗啉(247mg，2.44mmol)、N-羟基苯并三唑(99mg，0.73mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(152mg，0.79mmol)，然后加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(97mg，0.82mmol)。于室温下搅拌2天后，将该溶液浓缩为油状物。加入水，并用乙酸乙酯萃取上述混合物。用水和盐水洗涤该有机萃取液，硫酸钠干燥。浓缩得到棕色泡沫状物，将其经硅胶层析。用乙酸乙酯/己烷(40/60)洗脱得到为无色玻璃状物的保护的异羟肟酸酯衍生物(0.38g，100％)。C31H41N3O7S的MS MH+计算值：600；实测值：600。
部分D：向部分C的保护的异羟肟酸酯(350mg，0.584mmol)的甲醇(3ml)和/二氧六环(1.5ml)的溶液中加入4N的盐酸//二氧六环(1.5ml，6mmol)，将该溶液于室温下搅拌3小时。浓缩得到残留物，将该残留物经乙醚研磨，过滤并于51℃干燥40小时得到为固体的目标化合物(249mg，94％)。C21H25N3O4S的HRMS(ESI)MH+计算值：416.1644；实测值：416.1647。
实施例407：4-[[4-(二甲基氨基)-苯基]磺酰基]-N-羟基-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
部分A：将实施例9部分D的产物(0.979g，2.36mmol)、2-氨基茚满盐酸盐(1.00g，5.89mmol)和碳酸铯(1.92g，5.89mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(8ml)的溶液加热至95℃22小时。然后将该反应物冷却，用乙酸乙酯(50ml)稀释，用水洗涤三次，用盐水洗涤一次，然后用硫酸钠干燥。浓缩得到残留物，将该残留物经硅胶层析处理。用乙酸乙酯/己烷(30/70)洗脱得到类似于实施例406产物的4-N，N-二甲基氨基砜衍生物(590mg，57％)。C21H32N2O6S的MS(EI)MH+计算值：441；实测值：441。C21H32N2O6S的HRMS计算值：440.1981；实测值：440.1978。
部分B：向部分A的乙酯(580mg，1.3mmol)的乙醇(4ml)、水(3ml)和四氢呋喃(4ml)的溶液中加入氢氧化钠(520mg，13mmol)，并将该溶液加热至62℃5小时。将该溶液冷却并用水(5ml)稀释，然后用10％的盐酸水溶液(5ml)酸化至pH＝2。所得溶液用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥得到为浅棕色泡沫状物的所需的羧酸(520mg，97％)。C19H28N2O6S的MS MH+计算值：413。实测值：413。
部分C：向部分B的羧酸(500mg，1.21mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液中加入4-甲基吗啉(490mg，4.8mmol)、N-羟基苯并三唑(197mg，1.45mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(302mg，1.57mmol)，然后加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(192mg，1.63mmol)。于室温下搅拌2天后，将该溶液浓缩为油状物。加入水(25ml)，并用乙酸乙酯萃取上述混合物。用水和盐水洗涤该有机萃取液，硫酸钠干燥。浓缩得到棕色油状物，将其自乙酸乙酯、己烷和二氯甲烷(1∶1∶2)的混合液中结晶，得到为无色固体的保护的异羟肟酸酯衍生物(506mg，82％)。C24H37N3O7S的MS MH+计算值：512；实测值：512。
部分D：向部分C的保护的异羟肟酸酯(477mg，0.932mmol)的甲醇(3ml)和/二氧六环(3ml)的溶液中加入4N的盐酸//二氧六环(2.3ml，9.3mmol)，将该溶液于室温下搅拌3小时。浓缩得到残留物，将该残留物经乙醚研磨，过滤并于51℃干燥40小时得到为固体的目标化合物(372mg，100％)。C14H21N3O4S的HRMS(ESI)MH+计算值：328.1331；实测值：328.1343。
实施例408：1-环丙基-4-[[4-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)氧基]苯基]-磺酰基]-N-羟基-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
Figure A9881113005191
部分A：向实施例398部分A的产物(1.36g，3.47mol)的N，N-二甲基甲酰胺(8ml)的溶液中加入6-羟基苯并-/二氧六环(792mg，5.21mmol)，然后加入碳酸铯(2.83g，8.69mmol)，将该溶液于100℃加热20小时。将该溶液在乙酸乙酯和水之间分配。用乙酸乙酯萃取水层，用水和饱和的氯化钠洗涤合并的有机层，硫酸钠干燥。通过硅胶垫过滤(乙酸乙酯/己烷)，得到为橙色油状物的苯氧基苯基化合物(1.81g，定量产率)。C25H29NO7S的MS(CI)MH+计算值：488；实测值：488。
部分B：向部分A的苯氧基苯酚化合物(1.81g，＜3.47mmol)的四氢呋喃(10ml)和乙醇(10ml)溶液中加入氢氧化钠(1.39g，34.7mmol)的水(5ml)溶液中。于60℃将上述溶液加热20小时。真空浓缩该溶液，用10％的盐酸将水溶性残留物酸化至pH＝2。通过真空过滤收集所得的固体得到为黄色固体的酸(1.23g，72％)。C23H25NO7S的MS(CI)MH+计算值：460；实测值：460。C23H25NO7S的HRMS计算值：460.1430；实测值：460.1445。
部分C：向部分B的酸(1.21g，2.46mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)的悬浮液中加入N-羟基苯并三唑(399mg，2.95mmol)、4-甲基吗啉(0.81ml，7.38mmol)和O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(432mg，3.69mmol)。搅拌1小时后，加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(660mg，3.44mmol)，将该溶液于室温下搅拌20小时。将该溶液在乙酸乙酯和水之间分配，并用乙酸乙酯萃取水层。用饱和的氯化钠洗涤有机层，硫酸钠干燥。经层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为黄色油状物的保护的异羟肟酸酯(940mg，70％)。C28H34N2O2S的MS(CI)MH+计算值：559；实测值：559。
部分D：向部分C的保护的异羟肟酸酯(920mg，1.68mmol)的/二氧六环(15ml)溶液中加入4N盐酸的/二氧六环(10ml)溶液。于室温下搅拌2小时后，通过真空过滤收集所得沉淀，用乙醚洗涤得到为白色固体的目标化合物(510mg，60％)。C23H26N2O7S的MS(CI)MH+计算值：475；实测值：475。C23H26NO7S的HRMS计算值：475.1539；实测值：475.1553。C23H26N2O7S·1.15HCl·0.5H2O的分析计算值：C，52.57；H，540；N，5.33；Cl，7.76。实测值：C，52.62；H，542；N，5.79；Cl，7.71。
实施例409：N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
Figure A9881113005201
部分A：向实施例9部分D的产物(1.5g，3.61mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的溶液中加入碳酸铯(2.94g，9.03mmol)和α，α，α-三氟-对-甲苯酚(877mg，5.41mmol)。将该溶液加热至90℃20小时。将上述溶液于乙酸乙酯和水之间分配，用饱和的氯化钠洗涤有机层并用硫酸钠干燥。通过硅胶垫(乙酸乙酯)过滤得到为黄色油状物的二芳基醚(2.3g，定量收率)。C26H30NO7SF3的MS(CI)MH+计算值：558；实测值：558。
部分B：向部分A的二芳基醚(2.30g，＜3.61mmol)的四氢呋喃(10ml)和乙醇(10ml)溶液中加入氢氧化钠(1.44g，36.1mmol)的水(5ml)溶液，将该溶液加热至60℃18小时。将上述溶液浓缩，用10％的盐酸将水溶性残留物酸化至pH＝2，并用乙酸乙酯萃取。用饱和的氯化钠洗涤有机层，硫酸钠干燥。真空浓缩得到为固体的酸(2.11g，定量收率)。C24H26NO7SF3的MS(CI)MH+计算值：530；实测值：530。
部分C：向部分B的酸(2.11g，＜3.61mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入N-羟基苯并三唑(586mg，4.33mmol)、4-甲基吗啉(1.19ml，10.83mmol)和O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(634mg，5.41mmol)。搅拌1小时后，加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(969mg，5.05mmol)，将该溶液搅拌18小时。将该溶液于乙酸乙酯和水之间分配。乙酸乙酯萃取水层。用水和饱和的氯化钠洗涤合并的有机层，硫酸镁干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为澄清、无色油状物的保护的异羟肟酸酯(1.40g，62％)。C29H35N2O8SF3的MS(CI)MH+计算值：629；实测值：629。
部分D：向部分C的保护的异羟肟酸酯(1.40g，2.23mmol)的/二氧六环(10ml)溶液中加入4N盐酸的/二氧六环(15ml)溶液，将该溶液搅拌2小时。将上述溶液用乙醚稀释，通过真空过滤收集所得沉淀，得到为白色固体的目标化合物(747mg，70％)。HPLC纯度：97.5％。C19H19N2O5SF3的MS(CI)MH+计算值：445；实测值：445。C19H19N2O5SF3的HRMS计算值：445.1045；实测值：445.1052。C19H19N2O5SF3·0.5H2O·1.0HCl的分析计算值：C，46.58；H，4.32；N，5.72；S，6.55；Cl，7.24。实测值：C，46.58；H，3.82；N，5.61；S，6.96；Cl，7.37。
实施例410：N-羟基-4-[[4-[(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
部分A：向实施例9部分D的产物(1.5g，3.61mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的溶液中加入碳酸铯(2.94g，9.03mmol)和4-(三氟甲氧基)苯酚(0.70ml，5.41mmol)。将该溶液加热至90℃20小时。将上述溶液于乙酸乙酯和水之间分配，用饱和的氯化钠洗涤有机层并用硫酸钠干燥。通过硅胶垫(乙酸乙酯)过滤得到为黄色油状物的苯氧基苯酚(2.11g，定量收率)。C26H30NO8SF3的MS(CI)MNa+计算值：596；实测值：596。
部分B：向部分A的苯氧基苯酚(2.11g，＜3.61mmol)的四氢呋喃(10ml)和乙醇(10ml)溶液中加入氢氧化钠(1.44g，36.1mmol)的水(5ml)溶液，将该溶液加热至60℃18小时。将上述溶液浓缩，用10％的盐酸将水溶性残留物酸化至pH＝2，并用乙酸乙酯萃取。用饱和的氯化钠洗涤有机层，硫酸钠干燥。真空浓缩得到为固体的酸(2.2g，定量收率)。C24H26NO8SF3的MS(CI)MH+计算值：546；实测值：546。
部分C：向部分B的酸(2.2g)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入N-羟基苯并三唑(586mg，4.33mmol)、4-甲基吗啉(1.19ml，10.83mmol)和O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(634mg，5.41mmol)。搅拌30分钟后，加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(969mg，5.05mmol)，将该溶液搅拌96小时。将该溶液于乙酸乙酯和水之间分配。用乙酸乙酯萃取水层，用水和饱和的氯化钠洗涤合并的有机层，硫酸镁干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为澄清、无色油状物的保护的异羟肟酸酯(1.26g，53％)。
部分D：向部分C的保护的异羟肟酸酯(1.26g，1.96mmol)的/二氧六环(10ml)溶液中加入4N盐酸的/二氧六环(10ml)溶液，将该溶液搅拌2小时。将上述溶液用乙醚稀释，通过真空过滤收集所得沉淀，得到为白色固体的目标化合物(455mg，47％)。HPLC纯度：98％。C19H19N2O6SF3的MS(CI)MH+计算值：461；实测值：461。C19H19N2O6SF3的HRMS计算值：461.0994；实测值：461.0997。C19H19N2O6SF3·1.0HCl的分析计算值：C，45.93；H，4.06；N，5.64；S，6.45；Cl，6.45。实测值：C，46.23；H，4.07；N，5.66；S，6.59；Cl，7.03。
实施例411：1-环丙基-4-[[4-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)氨基]-苯基]磺酰基]-N-羟基-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
部分A：向实施例91部分C的酯(1.57g，3.40mmol)的/二氧六环(5ml)溶液中加入4M盐酸的/二氧六环(10ml)溶液。将该溶液搅拌1小时后，通过真空过滤收集所得的沉淀，得到为白色固体的胺盐酸盐(1.16g，86％)。
部分B：向部分A的胺盐酸盐(1.16g，2.91mmol)的甲醇(10ml)的淤浆中加入乙酸(1.68ml，29.1mmol)，然后加入(1-乙氧基环丙基)-氧基三甲基硅烷(3.51ml，17.5mmol)和氰基硼氢化钠(823mg，13.1mmol)。将上述溶液加热至回流6小时。将该溶液过滤，滤液真空浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯并用水、氢氧化钠水溶液和饱和的氯化钠洗涤，硫酸镁干燥。真空浓缩得到为白色固体的N-环丙基化合物(1.03g，88％)。
部分C：向部分B的N-环丙基化合物(1.0g，2.49mmol)的甲苯(6ml)溶液中加入碳酸铯(1.14g，3.49mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(69mg，0.075mmol)、R-(+)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(69mg，0.112mmol)和1，4-苯并二氧六环-6-胺(451mg，2.99mmol)，将该溶液加热至100℃19小时。将上述溶液用乙醚稀释并通过Super Cel_过滤。将滤液浓缩并经层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为橙色油状物的苯胺化合物(561mg，48％)。C24H28N2O6S的MS(CI)MH+计算值：473；实测值：473。
部分D：向部分C的苯胺化合物(550mg，1.16mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(297mg，3.48mmol)，并将该溶液于室温下搅拌18小时。浓缩上述溶液并将所得残留物悬浮于水中。真空过滤收集固体得到粗品酸(282mg)。
部分E：向部分D的粗品酸(282mg，0.62mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的溶液中加入N-羟基苯并三唑(100mg，0.74mmol)、4-甲基吗啉(0.20ml，1.86mmol)和O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(108mg，0.93mmol)。搅拌30分钟后，加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(166mg，0.87mmol)，将该溶液搅拌72小时。将该溶液于乙酸乙酯和水之间分配，并用乙酸乙酯萃取水层。用水和饱和的氯化钠洗涤合并的有机层，硫酸钠干燥。经层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到为白色固体的保护的异羟肟酸酯(150mg，43％)。C28H35N3O7S的MS(CI)MH+计算值：558；实测值：558。
部分F：向部分E的保护的异羟肟酸酯(133mg，0.24mmol)的/二氧六环(5ml)溶液中加入4N盐酸的/二氧六环(10ml)溶液，将该溶液搅拌1.5小时。用乙醚稀释上述溶液，并通过真空过滤收集所得沉淀，得到为白色固体的目标异羟肟酸酯(80mg，66％)。C23H27N3O6S的MS(CI)MH+计算值：474；实测值：474。C23H27N3O6S的HRMS计算值：474.1699；实测值：474.1715。C23H27N3O6S·1.5HCl·1.5H2O的分析计算值：C，49.75；H，5.72； N，7.57；S，5.77；Cl，9.58。实测值：C，49.78；H，5.52；N，8.05；S，9.16；Cl，5.76。
实施例412：1-环丙基-4-[[4-[4-[[4-(2，3-二甲基苯基)-1-哌嗪基]-羰基]-1-哌啶基]苯基]磺酰基]-N-羟基-4-哌啶甲酰胺三盐酸盐的制备
部分A：向异哌啶甲酸(10.5g，81.3mmol)的水(325ml)的溶液中加入碳酸钠(8.37g，81.3mmol)，将该溶液搅拌至均匀。向该溶液中滴加二碳酸二叔丁酯(18.22g，83.5mmol)的/二氧六环溶液(77ml)。于室温下将产生的溶液搅拌72小时。真空浓缩该溶液并用乙醚洗涤产生的水溶液。用浓盐酸将上述水溶液酸化至pH＝2。用乙醚萃取上述溶液并真空浓缩得到白色固体。重结晶(乙酸乙酯)，得到为白色固体的N-Boc-异哌啶甲酸(10g，54％)。
部分B：向部分A的N-Boc-异哌啶甲酸(2.14g，9.33mmol)的二氯甲烷(19ml)溶液中加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.82g，9.49mmol)、N-羟基苯并三唑(1.32g，9.77mmol)和1-(2，3-二甲苯基)哌嗪一盐酸盐(2.47g，10.89mmol)。30分钟后，加入二异丙基乙基胺(0.74ml，20.7mmol)，并将该溶液搅拌18小时。将上述溶液真空浓缩，残留物溶于乙酸乙酯，并用1M盐酸、饱和的碳酸氢钠和饱和的氯化钠洗涤。硫酸镁干燥上述溶液。重结晶(乙酸乙酯/己烷)，得到为灰白色固体的酰胺(2.65g，71％)。
部分C：向部分B的酰胺(1.0g，3.75mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三氟乙酸(5ml)，将该溶液搅拌15分钟。真空浓缩上述溶液，将产生的油状物溶于N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中。向该溶液中加入实施例398部分A的产物(979mg，2.50mmol)和碳酸铯(3.67g，11.25mmol)，并将该溶液于110℃加热17小时。将上述溶液在乙酸乙酯和水之间分配。用水和饱和的氯化钠洗涤有机层，硫酸钠干燥。真空浓缩得到为白色固体的哌啶化合物(1.89g，定量收率)。C35H48N4O5S的MS(CI)MH+计算值：637；实测值：637。
部分D：向部分C的哌啶化合物(1.89g)的乙醇(8ml)和四氢呋喃(8ml)溶液中加入氢氧化钠(1.0g，25mmol)的水(5ml)溶液。将上述溶液加热至50℃8小时，再于62℃8小时。将该溶液真空浓缩，残留物用水稀释，并用3M盐酸酸化至pH＝3。真空过滤收集产生的沉淀，得到为白色固体的酸(1.16g，65％)。C33H44N4O5S的MS(CI)MH+计算值：609；实测值：609。
部分E：向部分D的酸(1.16g，1.62mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的溶液中加入N-羟基苯并三唑(262mg，1.94mmol)、4-甲基吗啉(0.90ml，8.2mmol)和O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(284mg，2.4mmol)。搅拌45分钟后，加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(334mg，2.2mmol)，于室温下将该溶液搅拌18小时。将该溶液于乙酸乙酯和水之间分配，用水和饱和的氯化钠洗涤有机层，硫酸钠干燥。研磨(二氯甲烷)，得到为白色固体的保护的异羟肟酸酯(850mg，75％)。C38H53N5O6S的MS(CI)MH+计算值：708；实测值：708。C38H53N5O6S0.5H2O的分析计算值：C，63.66；H，7.59；N，9.77；S，4.47。实测值：C，63.68；H，7.54；N，9.66；S，4.67。
部分F：向部分E的保护的异羟肟酸酯(746mg，1.07mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入4M盐酸的/二氧六环(10ml)溶液，将该溶液搅拌1小时。真空过滤收集产生的固体并用乙醚洗涤，得到为白色固体的目标化合物(650mg，83％)。C33H45N5O5S的MS(CI)MH+计算值：624；实测值：624。C33H49N5O5S的HRMS计算值：624.3220实测值：624.3253。C33H45N5O5S·3.5HCl·H2O的分析计算值：C，51.82；H，6.59；N，9.16。实测值：C，52.04；H，6.30；N，8.96。
实施例413：4-[[4-[4-[[4-(2，3-二甲基苯基)-1-哌嗪基]羰基]-1-哌啶基]苯基]磺酰基]-N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶甲酰胺三盐酸盐的制备
部分A：向异哌啶甲酸(10.5g，81.3mmol)的水(325ml)的溶液中加入碳酸钠(8.37g，81.3mmol)，将该溶液搅拌至均匀。向该溶液中滴加二碳酸二叔丁酯(18.22g，83.5mmol)的/二氧六环(77ml)溶液。于室温下将产生的溶液搅拌72小时。真空浓缩该溶液并用乙醚洗涤产生的水溶液。用浓盐酸将上述水溶液酸化至pH＝2。用乙醚萃取上述溶液并真空浓缩得到白色固体。重结晶(乙酸乙酯)，得到为白色固体的N-Boc-异哌啶甲酸(10g，54％)。
部分B：向部分A的N-Boc-异哌啶甲酸(2.14g，9.33mmol)的二氯甲烷(19ml)溶液中加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.82g，9.49mmol)、N-羟基苯并三唑(1.32g，9.77mmol)和1-(2，3-二甲苯基)哌嗪一盐酸盐(2.47g，10.89mmol)。30分钟后，加入二异丙基乙基胺(0.74ml，20.7mmol)，并将该溶液搅拌18小时。将上述溶液真空浓缩，残留物溶于乙酸乙酯，并用1M盐酸、饱和的碳酸氢钠和饱和的氯化钠洗涤。硫酸镁干燥上述溶液。重结晶(乙酸乙酯/己烷)，得到为灰白色固体的酰胺(2.65g，71％)。
部分C：向部分B的酰胺(965mg，2.41mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三氟乙酸(5ml)，将该溶液搅拌15分钟。真空浓缩上述溶液，将产生的油状物溶于N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中。向该溶液中加入4-[(4-氟代苯基磺酰基)]-1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶甲酸乙酯(600mg，1.61mmol)和碳酸铯(2.75g，8.43mmol)，并将该溶液于110℃加热20小时。将上述溶液在乙酸乙酯和水之间分配。用水和饱和的氯化钠洗涤有机层，硫酸钠干燥。真空浓缩得到为白色固体的哌啶化合物(1.26g，定量收率)。C35H50N4O6S的MS(CI)MH+计算值：655；实测值：655。
部分D：向部分C的哌啶化合物(1.26g)的乙醇(5ml)和四氢呋喃(5ml)溶液中加入氢氧化钠(644mg，16mmol)的水(5ml)溶液。将上述溶液加热至60℃8小时、再于62℃加热8小时。将该溶液真空浓缩，残留物用水稀释，并用3M盐酸酸化至pH＝3。真空过滤收集产生的沉淀，得到为白色固体的酸(650mg，65％)。C33H46N4O6S的MS(CI)MH+计算值：627；实测值：627。
部分E：向部分D的酸(620g，0.94mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的溶液中加入N-羟基苯并三唑(152mg，1.13mmol)、4-甲基吗啉(0.52ml，4.7mmol)和O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(165mg，1.4mmol)。搅拌45分钟后，加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(252mg，1.32mmol)，于室温下将该溶液搅拌18小时。将该溶液于乙酸乙酯和水之间分配，用水和饱和的氯化钠洗涤有机层，硫酸钠干燥。真空浓缩得到为白色固体的保护的异羟肟酸酯(641mg，94％)。C38H55N5O7S的MS(CI)MH+计算值：726；实测值：726。
部分F：向部分E的保护的异羟肟酸酯(630mg，0.87mmol)的甲醇(8ml)溶液中加入4M盐酸的/二氧六环(10ml)溶液，将该溶液搅拌1小时。真空过滤收集产生的固体并用乙醚洗涤，得到为白色固体的目标化合物(624mg，83％)。C33H47N5O6S的MS(CI)MH+计算值：642；实测值：642。
实施例414：N-羟基-4-[[4-[4-(1-甲基乙基)苯氧基]苯基]磺酰基]-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
Figure A9881113005291
部分A：于室温下向实施例9部分E的产物(6.0g，15.4mmol)和粉末状碳酸钾(8.0g，38.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(70ml)的溶液中加入4-异丙基苯酚(5.24g，38.5mmol)，将上述溶液加热至90℃32小时。高真空浓缩上述溶液，残留物溶于乙酸乙酯。用1N氢氧化钠、水洗涤有机层，硫酸镁干燥。硅胶层析(乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到为淡黄色凝胶状二芳基醚(6.89g，87％)。
部分B：于室温下，通过加料漏斗向部分A的二芳基醚(6.89g，14.7mmol)的乙醇(14ml)和四氢呋喃(14ml)溶液中加入氢氧化钠(5.88g，147mmol)的水(28ml)溶液。然后于60℃将上述溶液加热17小时，于室温下加热24小时。真空浓缩该溶液并用水稀释。用醚萃取水层并酸化至pH＝2。真空过滤白色沉淀得到为白色固体的酸(6.56g，定量收率)。
部分C：向部分B的酸(6.56g，14.86mmol)、N-甲基吗啉(6.5ml，59.4mmol)、1-羟基苯并三唑(6.0g，44.6mmol)和O-四氢吡喃基羟胺(3.5g，29.7mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)的溶液中加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(8.5g，44.6mmol)，于室温下将该溶液搅拌20小时。高真空浓缩上述溶液，残留物溶于乙酸乙酯。用饱和的碳酸氢钠水溶液、水洗涤有机层，硫酸镁干燥。真空浓缩，硅胶层析(乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到为白色泡沫状的四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(8.03g，定量收率)。
部分D：向4N盐酸的/二氧六环(37ml，149mmol)溶液中加入部分C的四氢吡喃基保护的异羟肟酸酯(8.03g，14.9mmol)的甲醇(5ml)和二氧六环(15ml)溶液，于室温下将该溶液搅拌3小时。真空浓缩并用乙醚研磨，得到为白色固体的目标化合物(5.0g，71.1％)。C24H28N2O5S·HCl·0.9H2O的分析计算值：：C，56.61；H，6.10；N，5.50；S，6.30。实测值：C，56.97；H，6.05；N，5.41；S，5.98。C24H28N2O5S的HRMS MH+计算值：457.1797；实测值：457.1816。
实施例415：4-[[4-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基氧基)苯基]磺酰基]-N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
部分A：于室温下，向实施例9部分D的产物(25g，67.3mmol)和粉末状碳酸钾(23.3g，169mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(150ml)溶液中加入芝麻酚(23.2g，168mmol)，将上述溶液加热至90℃25小时。高真空浓缩该溶液，残留物溶于乙酸乙酯。用1N氢氧化钠、水洗涤有机层，硫酸镁干燥。硅胶层析(乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到为淡黄色凝胶状的所需的二芳基醚(33.6g，93.6％)。
部分B：向冷却至0℃的部分A的二芳基醚(4.0g，7.4mmol)的二氯甲烷(7ml)溶液中加入三氟乙酸(7ml)，将上述溶液于室温下搅拌2小时。真空浓缩得到为淡黄色凝胶状的胺三氟乙酸盐。向该三氟乙酸盐和碳酸钾(3.6g，26mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入2-溴代乙基甲基醚(1.8ml，18.7mmol)，于室温下将该溶液搅拌36小时。在高真空下将N，N-二甲基甲酰胺蒸发，残留物用乙酸乙酯稀释。用水洗涤有机层，硫酸镁干燥。真空浓缩得到为淡黄色凝胶状的甲氧基乙基胺(3.7g，定量收率)。
部分C：于室温下，通过加料漏斗向部分B的甲氧基乙基胺(3.7g，7.5mmol)的乙醇(7ml)和四氢呋喃(7ml)溶液中加入氢氧化钠(3.0g，75mmol)的水(15ml)溶液。然后将上述溶液加热至60℃19小时，再于室温下加热12小时。真空浓缩该溶液并用水稀释。用醚萃取水层并酸化至pH＝2。真空过滤白色沉淀得到为白色固体的酸(4.0g，定量收率)。
部分D：向部分C的酸(4.0g，7.5mmol)、N-甲基吗啉(3.3ml，30mmol)、1-羟基苯并三唑(3.0g，22.5mmol)和O-四氢吡喃基羟胺(1.8g，15mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(100ml)的溶液中加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.3g，22.5mmol)，于室温下将该溶液搅拌4天。高真空浓缩上述溶液，残留物溶于乙酸乙酯。用饱和的碳酸氢钠水溶液、水洗涤有机层，硫酸镁干燥。真空浓缩，硅胶层析(乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到为白色泡沫状的四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(2.40g，57.1％)。
部分E：向4N盐酸的/二氧六环(11ml，43mmol)溶液中加入部分D的四氢吡喃基保护的异羟肟酸酯(2.4g，4.3mmol)的甲醇(2ml)和二氧六环(6ml)溶液，于室温下将该溶液搅拌3小时。真空浓缩并用乙醚研磨，得到为白色固体的异羟肟酸酯的盐酸盐(1.88g，85.8％)。C22H26N2O8S·HCl·H2O的分析计算值：C，49.58；H，5.48；N，5.26；S，6.02。实测值：C，49.59；H，5.53；N，5.06；S，5.71。C22H26N2O8S的HRMS MH+计算值：479.1488；实测值：479.1497。
实施例416：N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
Figure A9881113005321
部分A：向冷却至0℃的实施例9部分D的产物(30g，161mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入三氟乙酸(25ml)，于室温下将该溶液搅拌1小时。真空浓缩得到为淡黄色凝胶状的胺三氟乙酸盐。向该三氟乙酸盐和碳酸钾(3.6g，26mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入2-溴代乙基甲基醚(19ml，201mmol)，于室温下将该溶液搅拌36小时。然后，在高真空下将N，N-二甲基甲酰胺蒸发，残留物用乙酸乙酯稀释。用水洗涤有机层，硫酸镁干燥。真空浓缩得到为淡黄色凝胶状的甲氧基乙基胺(26.03g，86.8％)。
部分B：于室温下，向部分A的甲氧基乙基胺(6.0g，16.0mmol)和粉末状碳酸钾(4.44g，32mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液中加入4-(三氟甲氧基)苯酚(5.72g，32mmol)。将上述溶液加热至90℃25小时。高真空浓缩该溶液，残留物溶于乙酸乙酯。用1N氢氧化钠、水洗涤有机层，硫酸镁干燥。硅胶层析(乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到为淡黄色凝胶状三氟甲氧基苯氧基苯基砜(7.81g，91.5％)。
部分C：于室温下，通过加料漏斗向部分B的三氟甲氧基苯氧基苯基砜(7.81g，14.7mmol)的乙醇(14ml)和四氢呋喃(14ml)溶液中加入氢氧化钠(5.88g，147mmol)的水(28ml)溶液。然后将该溶液加热至60℃18小时。将上述溶液真空浓缩，并用水稀释。用醚萃取水层并酸化至pH＝2。真空过滤白色沉淀得到为白色固体的酸(5.64g，73.3％)。
部分D：向部分C的酸(5.64g，10.8mmol)、N-甲基吗啉(4.8ml，43.1mmol)、1-羟基苯并三唑(4.38g，32.4mmol)和O-四氢吡喃基羟胺(2.5g，21.6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)的溶液中加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(6.2g，32.4mmol)，于室温下将该溶液搅拌24小时。高真空浓缩上述溶液，残留物溶于乙酸乙酯。用饱和的碳酸氢钠水溶液、水洗涤有机层，硫酸镁干燥。真空浓缩，硅胶层析(乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到为白色泡沫状的四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(6.65g，定量产率)。
部分E：向4N盐酸的/二氧六环(28ml，110mmol)溶液中加入部分D的四氢吡喃基保护的异羟肟酸酯(6.65g，11.03mmol)的甲醇(3ml)和二氧六环(9ml)溶液，于室温下将该溶液搅拌3小时。真空浓缩并用乙醚研磨，得到为白色固体的目标化合物(4.79g，78.2％)。C22H25N2O7SF3·HCl·0.5H2O的分析计算值：C，46.85；H，4.83；N，4.97；S，5.69。实测值：C，46.73；H，4.57；N，4.82；S，5.77。
实施例417：N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(1-甲基乙基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
部分A：于室温下，向4-[(4-氟代苯基磺酰基)]-1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶甲酸乙酯(1.47g，3.9mmol)和粉末状碳酸钾(1.6g，11.7mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液中加入4-异丙基苯酚(1.07g，7.8mmol)，将该溶液加热至90℃24小时。高真空浓缩该溶液，残留物溶于乙酸乙酯。用1N氢氧化钠、水洗涤有机层，硫酸镁干燥。硅胶层析(乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到为淡黄色凝胶状的二芳基醚(1.77g，92.2％)。
部分B：于室温下，向部分A的二芳基醚(1.77g，3.6mmol)的乙醇(3.5ml)和四氢呋喃(3.5ml)溶液中加入氢氧化钠(1.46g，36mmol)的水(7ml)溶液。然后将该溶液加热至60℃18小时。将上述溶液真空浓缩，并用水稀释。用乙醚萃取水层并酸化至pH＝2。真空过滤白色沉淀得到为白色固体的酸(1.39g，83.7％)。
部分C：向部分B的酸(1.39g，3.0mmol)、N-甲基吗啉(1ml，9mmol)、1-羟基苯并三唑(1.22g，9mmol)和O-四氢吡喃基羟胺(0.72g，6.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(90ml)的溶液中加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.72g，9.0mmol)，于室温下将该溶液搅拌48小时。高真空浓缩上述溶液，残留物溶于乙酸乙酯。用饱和的碳酸氢钠水溶液、水洗涤有机层，硫酸镁干燥。真空浓缩，硅胶层析(乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到为白色泡沫状的四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(1.65g，98.2％)。
部分D：向4N盐酸的/二氧六环(7.35ml，29.4mmol)溶液中加入部分C的四氢吡喃基保护的异羟肟酸酯(1.65g，2.94mmol)的甲醇(1ml)和二氧六环(3ml)溶液，于室温下将该溶液搅拌3小时。真空浓缩并用乙醚研磨，得到为白色固体的目标化合物(1.2g，79.5％)。C24H32N2O6S·HCl·0.5H2O的分析计算值：C，55.22；H，6.56；N，5.37；S，6.14。实测值：C，55.21；H，6.41；N，5.32；S，6.18。
实施例418：N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)-苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
部分A：于室温下，向4-[(4-氟代苯基磺酰基)]-1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶甲酸乙酯(6g，16.0mmol)和粉末状碳酸钾(4.44g，32mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入4-三氟甲基苯酚(5.72g，32mmol)，将该溶液加热至90℃48小时。高真空浓缩该溶液，残留物溶于乙酸乙酯。用1N氢氧化钠、水洗涤有机层，硫酸镁干燥。硅胶层析(乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到为淡黄色凝胶状的所需的二芳基醚(2.66g，32.1％)。
部分B：于室温下，向部分A的二芳基醚(1.5g，2.9mmol)的乙醇(3ml)和四氢呋喃(3ml)溶液中加入氢氧化钠(1.22g，29mmol)的水(6ml)溶液。然后将该溶液加热至60℃18小时。将上述溶液真空浓缩，并用水稀释。用乙醚萃取水层并酸化至pH＝2。真空过滤白色沉淀得到为白色固体的所需的酸(1.0g，70.9％)。
部分C：向部分B的酸(1.0g，2.05mmol)、N-甲基吗啉(0.68ml，6.1mmol)、1-羟基苯并三唑(0.84g，6.15mmol)和O-四氢吡喃基羟胺(0.5g，4.1mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)的溶液中加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.18g，6mmol)，于室温下将该溶液搅拌24小时。高真空浓缩上述溶液，残留物溶于乙酸乙酯。用饱和的碳酸氢钠水溶液、水洗涤有机层，硫酸镁干燥。真空浓缩，硅胶层析(乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到为白色泡沫状的四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(1.16g，96.7％)。
部分D：向4N盐酸的/二氧六环(5ml，20mmol)溶液中加入部分C的四氢吡喃基保护的异羟肟酸酯(1.16g，2mmol)的甲醇(1ml)和二氧六环(3ml)溶液，于室温下将该溶液搅拌3小时。真空浓缩并用乙醚研磨，得到为白色固体的目标化合物(0.79g，74.5％)。C22H25N2O6SF3·HCl的分析计算值：C，49.03；H，4.86；N，5.20；S，5.95。实测值：C，48.85；H，4.60；N，5.22；S，6.13。
实施例419：N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-[(三氟甲基)硫代]苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
部分A：于室温下，向4-[(4-氟代苯基磺酰基)]-1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶甲酸乙酯(5g，13.4mmol)和粉末状碳酸钾(3.7g，27mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入4-(三氟甲硫基)苯酚(3.9g，20mmol)，将该溶液加热至90℃24小时。高真空浓缩该溶液，残留物溶于乙酸乙酯。用1N氢氧化钠、水洗涤有机层，硫酸镁干燥。硅胶层析(乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到为淡黄色凝胶状的所需的二芳基醚(5.94g，81.04％)。
部分B：于室温下，向部分A的二芳基醚(5.94g，210mmol)的乙醇(10ml)和四氢呋喃(10ml)溶液中滴加氢氧化钠(4.34g，108mmol)的水(20ml)溶液。然后将该溶液加热至60℃24小时，室温下再加热24小时。将上述溶液真空浓缩，并用水稀释。用乙醚萃取水层并酸化至pH＝2。真空过滤白色沉淀得到为白色固体的酸(5.5g，定量收率)。
部分C：向部分B的酸(5.5g，10.8mmol)、N-甲基吗啉(3.6ml，32.4mmol)、1-羟基苯并三唑(4.4g，32.4mmol)和O-四氢吡喃基羟胺(2.6g，21.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(200ml)的溶液中加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(6.2g，32.4mmol)，于室温下将该溶液搅拌24小时。高真空浓缩上述溶液，残留物溶于乙酸乙酯。用饱和的碳酸氢钠水溶液、水洗涤有机层，硫酸镁干燥。真空浓缩，硅胶层析(乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到为白色泡沫状的四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(4.66g，69.8％)。
部分D：向4N盐酸的/二氧六环(20ml，79mmol)溶液中加入部分C的四氢吡喃基保护的异羟肟酸酯(4.65g，7.9mmol)的甲醇(2.5ml)和二氧六环(8ml)溶液，于室温下将该溶液搅拌3小时。真空浓缩并用乙醚研磨，得到为白色固体的目标化合物(3.95g，92.1％)。C22H25N2O6S2F3·HCl的分析计算值：C，46.27；H，4.59；N，4.91；S，11.23。实测值：C，46.02；H，4.68；N，4.57；S，11.11。
实施例420：N-羟基-1-(1-甲基乙基)-4-[[4-[4-(1-甲基乙基)-苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
部分A：向冷却至0℃的实施例9部分D的产物(30g，161mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入三氟乙酸(30ml)，将该溶液于室温下搅拌1小时。真空浓缩得到为淡黄色凝胶状的三氟乙酸盐。向冷却至0℃的上述三氟乙酸盐和三乙胺(28ml，201mmol)的二氯甲烷(250ml)溶液中分小份加入丙酮(24ml，320mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(68g，201mmol)，然后加入乙酸(18.5ml，320mmol)，将该溶液于室温下搅拌48小时。然后，高真空蒸发二氯甲烷，残留物用乙醚稀释。用1N氢氧化钠、水洗涤有机层，硫酸镁干燥。真空浓缩得到为淡黄色凝胶状的异丙基胺(21.03g，72.8％)。
部分B：于室温下，向部分A的异丙基胺(4g，11.2mmol)和粉末状碳酸钾(3.09g，22.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液中加入4-异丙基苯酚(3.05g，22mmol)，将该溶液加热至90℃25小时。高真空浓缩该溶液，残留物溶于乙酸乙酯。用1N氢氧化钠、水洗涤有机层，硫酸镁干燥。硅胶层析(乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到为淡黄色凝胶状的所需的二芳基醚(5.10g，96.2％)。
部分C：于室温下，通过加料漏斗向部分B的二芳基醚(5.10g，10.77mmol)的乙醇(10ml)和四氢呋喃(10ml)溶液中加入氢氧化钠(4.3g，108mmol)的水(20ml)溶液。然后将该溶液加热至60℃24小时，室温下24小时。将上述溶液真空浓缩，并用水稀释。用乙醚萃取水层并酸化至pH＝2。真空过滤白色沉淀得到为白色固体的所需的酸(4.80g，定量收率)。
部分D：向部分C的酸(4.80g，10.8mmol)、N-甲基吗啉(3.6ml，32.4mmol)、1-羟基苯并三唑(4.4g，32.4mmol)和O-四氢吡喃基羟胺(2.6g，21.6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(100ml)的溶液中加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(6.17g，32.4mmol)，于室温下将该溶液搅拌7天。将该溶液过滤以除去未反应的原料，滤液高真空浓缩。残留物溶于乙酸乙酯，用饱和的碳酸氢钠水溶液、水洗涤有机层，硫酸镁干燥。真空浓缩，硅胶层析(乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到为白色泡沫状的四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(2.45g，41.7％)。
部分E：向4N盐酸的/二氧六环(11.2ml，45mmol)溶液中加入部分D的四氢吡喃基保护的异羟肟酸酯(2.45g，11.03mmol)的甲醇(4ml)和二氧六环(8ml)溶液，于室温下将该溶液搅拌3小时。真空浓缩并用乙醚研磨，得到为白色固体的目标化合物(2.01g，89.7％)。C24H32N2O5S·HCl·0.5H2O的分析计算值：C，56.96；H，6.77；N，5.54；S，6.34。实测值：C，56.58；H，6.71；N，5.44；S，6.25。
实施例421：4-[[4-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基氧基)苯基]磺酰基]-1-环丙基-N-羟基-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
Figure A9881113005391
部分A：向实施例9部分D的产物(9.0g，22.0mmol)的DMF(30ml)溶液中加入碳酸钾(4.55g，33mmol)和芝麻酚(4.55g，33mmol)。将上述溶液于90℃搅拌24小时。将该溶液用水(400ml)稀释，用乙酸乙酯萃取。用饱和的氯化钠洗涤有机层，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。硅胶层析(10％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到为油状物的所需的酯(9.3g，79％)。C26H31NSO9的HRMS MH+计算值：534.1798；实测值：534.1796。
部分B：向冷却至0℃的部分A的酯(9.3g，17mmol)的乙酸乙酯(100ml)溶液中吹入气体HCl 10分钟。将上述反应物于该温度下搅拌0.5小时。真空浓缩该溶液得到盐酸盐(7.34g，92％)。C21H23NSO7的MS MH+计算值：434.1273；实测值：434.1285。
部分C：向部分B的盐酸盐(7.34g，15.6mmol)的甲醇(60ml)溶液中加入乙酸(8.94ml，156mmol)、一部分(约2g)4-埃分子筛、(1-乙氧基环丙基)-氧基三甲基硅烷(18.82ml，93.6mmol)和氰基硼氢化钠(4.41g，70.2mmol)。将该溶液回流8小时。过滤除去沉淀，真空浓缩滤液。残留物用水(400ml)稀释，乙酸乙酯萃取。用饱和的氯化钠洗涤有机层，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。硅胶层析(100％乙酸乙酯洗脱)，得到为固体的所需的环丙基胺(7.9gm，100％)。C24H27NSO7的MS MH+计算值：474.1586；实测值：474.1599。
部分D：向部分C的环丙基胺(7.9g，16.7mmol)的乙醇(50ml)和四氢呋喃(50ml)溶液中加入氢氧化钠(6.68g，166.8mmol)的水(30ml)溶液，然后将上述溶液加热至60℃18小时。真空浓缩该溶液，水溶性残留物酸化至pH＝3。过滤产生的沉淀得到所需的羧酸(6.14g，76％)。C22H25NSO7的MS MH+计算值：446.1273；实测值：446.1331。
部分E：向部分D的羧酸(6.14g，12.7mmol)的DMF(60ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(2.06g，15.2mmol)、N-甲基吗啉(4.2ml，38.0mmol)和O-四氢吡喃基羟胺(2.23g，19.0mmol)，然后加入1，3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.41g，17.8mmol)。于室温下将该溶液搅拌18小时。用水(400ml)稀释上述溶液，并用乙酸乙酯萃取。用饱和的氯化钠洗涤有机层，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。硅胶层析(40％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到为固体的所需的四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(6.67g，96％)。
部分F：向部分E的四氢吡喃基保护的异羟肟酸酯(6.67g，12.0mmol)的二氧六环(70ml)溶液中加入4N盐酸//二氧六环(6.6ml)。于室温下搅拌3小时后，真空浓缩该溶液。C18反相柱层析(乙腈/(HCl)水洗脱)，得到白色固体(4.21gm，69％)。C22H24N2SO7的MS MH+计算值：461.1382；实测值：461.1386。
实施例422：1-环丙基-4-[[4-(4-乙氧基苯氧基)苯基]磺酰基]-N-羟基-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
部分A：向实施例9部分D的产物(8.0g，19.2mmol)的DMF(30ml)溶液中加入碳酸钾(4.00g，28.8mmol)和4-乙氧基苯酚(3.99g，28.8mmol)。将上述溶液于90℃搅拌24小时。将该溶液用水(400ml)稀释，用乙酸乙酯萃取。用饱和的氯化钠洗涤有机层，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。硅胶层析(10％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到为油状物的所需的酯(9.62g，94％)。C27H35NSO8的MS MH+计算值：534.2162；实测值：534.2175。
部分B：向冷却至0℃的部分A的酯(9.62g，18mmol)的乙酸乙酯(100ml)溶液中吹入气体HCl 5分钟。将上述反应物于该温度下搅拌0.5小时。真空浓缩该溶液得到盐酸盐(8.1g，96％)。C22H27NSO6的MSMH+计算值：434.1637；实测值：434.1637。
部分C：向部分B的盐酸盐(8.1g，17.2mmol)的甲醇(70ml)溶液中加入乙酸(9.86ml，172mmol)、一部分(约2g)4-埃分子筛、(1-乙氧基环丙基)-氧基三甲基硅烷(20.7ml，103mmol)和氰基硼氢化钠(4.86g，77.4mmol)。将该溶液回流8小时。过滤除去沉淀，真空浓缩滤液。残留物用水(400ml)稀释，乙酸乙酯萃取。用1N氢氧化钠、饱和的氯化钠洗涤有机层，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。乙醚研磨得到为白色固体的所需的环丙基胺(6.84g，84％)。
部分D：向部分C的环丙基胺(6.84gm，14.0mmol)的乙醇(50ml)和四氢呋喃(50ml)溶液中加入氢氧化钠(5.60g，140mmol)的水(30ml)溶液，然后将上述溶液于60℃加热18小时。真空浓缩该溶液，将水溶性残留物酸化至pH＝3。过滤得到所需的酸(6.07g，88％)。C22H27NSO6的MS MH+计算值：446；实测值：446。
部分E：向部分D的酸(6.07g，12.6mmol)的DMF(60ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(2.04g，15.1mmol)、N-甲基吗啉(4.15ml，37.8mmol)和O-四氢吡喃基羟胺(2.21g，18.9mmol)，然后加入1，3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.38g，17.6mmol)。于室温下将该溶液搅拌18小时。用水(400ml)稀释上述溶液，并用乙酸乙酯萃取。用饱和的氯化钠洗涤有机层，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。硅胶层析(60％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到为白色泡沫状的所需的四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(6.29g，92％)。C28H36N2SO7的MS MH+计算值：545.2321：实测值：545.2316。
部分F：向部分E的四氢吡喃基保护的异羟肟酸酯(2.84g，5.0mmol)的二氧六环(40ml)溶液中加入4N盐酸//二氧六环(30ml)。于室温下搅拌2.5小时后，真空浓缩该溶液。用乙醚研磨产生的固体并过滤得到白色固体的所需的异羟肟酸酯(2.33g，90％)。C23H28N2SO6的MS M+计算值：460.1677；实测值：460.1678。
实施例423：4-[[4-(环己基硫基)-苯基]磺酰基]-N-羟基-1-(甲基磺酰基)-4-哌啶甲酰胺的制备
Figure A9881113005421
部分A：向实施例9部分D的产物(10.0g，24.0mmol)的DMF(20ml)溶液中加入碳酸钾(4.99g，36.0mmol)和环己基硫醇(4.40g，36.0mmol)。将上述溶液于90℃搅拌48小时。将该溶液用水(400ml)稀释，用乙酸乙酯萃取。用饱和的氯化钠洗涤有机层，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。用乙醇研磨得到为白色固体的所需的硫化物(7.16g，58％)。
部分B：向部分B的硫化物(9.46g，18.5mmol)的乙醇(30ml)和四氢呋喃(30ml)溶液中加入氢氧化钠(7.39g，185mmol)的水(15ml)溶液，然后将上述溶液于65℃加热18小时。真空浓缩该溶液，将水溶性残留物酸化至pH＝3.5。过滤收集产生的白色固体，并用水和乙醚洗涤得到所需的羧酸(8.57g，95％)。
部分C：向冷却至0℃的部分B的羧酸(8.3g，17.0mmol)的乙酸乙酯(200ml)溶液中吹入气体HCl 15分钟。然后，将上述反应物于该温度下搅拌0.5小时。真空浓缩该溶液得到残留物，用乙醚研磨该残留物得到为白色固体的所需的盐酸盐(7.03g，98％)。C18H25NS2O4的MSMH+计算值：384.1303；实测值：384.1318。
部分D：向部分C的盐酸盐(1.0g，2.4mmol)的溶液中加入N-甲基吗啉(654ml，5.9mmol)，然后加入甲磺酰氯(280ml，3.6mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液。于室温下将上述溶液搅拌18小时。用水(400ml)稀释该溶液，用二氯甲烷萃取。用水、饱和的氯化钠洗涤有机层，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到为泡沫状物的所需的甲磺酰胺(1.0g，定量收率)。
部分E：向部分D的甲磺酰胺(1.3g，2.9mmol)的DMF(30ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(474mg，3.5mmol)、N-甲基吗啉(956ml，8.7mmol)和四氢吡喃基羟胺(509mg，4.3mmol)，然后加入1-3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(778mg，4.06mmol)。于室温下将该溶液搅拌18小时。用水(400ml)稀释上述溶液，并用乙酸乙酯萃取。用饱和的氯化钠洗涤有机层，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。硅胶层析(30％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到为白色泡沫状物的四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(1.05g，82％)。
部分F：向部分E的四氢吡喃基保护的异羟肟酸酯(1.05g，1.97mmol)的二氧六环(30ml)溶液中加入4N盐酸//二氧六环(10ml)。于室温下搅拌2.5小时后，真空浓缩该溶液。用C18反相柱层析(乙腈/(HCl)水洗脱)，得到白色固体(602mg，64％)。C19H28N2S3O6的MS M+计算值：477；实测值：477。
实施例424：N-羟基-1-(甲基磺酰基)-4-[[4-(苯硫基)-苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺的制备
部分A：向实施例9部分D的产物(40.0g，96.0mmol)的DMF(200ml)溶液中加入碳酸钾(20g，144mmol)和苯硫酚(22.2g，144mmol)。于室温下将该溶液搅拌24小时。然后用水(1L)将上述溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。用水和饱和的氯化钠洗涤有机层，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。层析(硅胶，15％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到为白色固体的所需的硫化物(44.4g，91％)。
部分B：向冷却至0℃的部分A的硫化物(31.2g，6.6mmol)的乙酸乙酯(500ml)溶液中吹入气体HCl 30分钟。于此温度下将该反应物搅拌1.5小时。将该溶液真空浓缩，用乙醚研磨产生的固体得到为白色固体的盐酸盐(26.95g，96％)。
部分C：向部分B的盐酸盐(2.0g，4.7mmol)溶液中加入N-甲基吗啉(1.29ml，11.7mmol)，然后加入甲磺酰氯(550ml，7.05mmol)的二氯甲烷(35ml)溶液。于室温下将上述溶液搅拌48小时。用水(400ml)稀释该溶液并用二氯甲烷萃取。用水和饱和的氯化钠洗涤有机层，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到为白色固体的所需的甲磺酰胺(2.17gm，96％)。
部分D：向部分C的甲磺酰胺(2.1g，4.3mmol)的乙醇(25ml)和四氢呋喃(25ml)溶液中加入氢氧化钠(1.72g，43mmol)的水(10ml)溶液。然后将该溶液于60℃加热18小时。将上述溶液真空浓缩，水溶性残留物酸化至pH＝3.5。过滤产生的沉淀得到为白色固体的所需的羧酸(2.1g，定量收率)。
部分E：向部分D的羧酸(1.98g，4.3mmol)的DMF(30ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(705mg，5.2mmol)、N-甲基吗啉(1.54ml，12.9mmol)和O-四氢吡喃基羟胺盐酸盐(755mg，6.5mmol)，然后加入1-3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.17g，6.1mmol)。于室温下将该溶液搅拌5天。将上述溶液用水(400mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。用饱和的氯化钠洗涤有机层，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。C18反相柱层析，乙腈/(HCl)水洗脱得到为白色固体的四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(1.86g，80％)。C24H30N2S3O7的HRMS MH+计算值：555.1293；实测值：555.1276。
部分F：向部分E的四氢吡喃基保护的异羟肟酸酯(1.86g，3.5mmol)的二氧六环(30ml)和甲醇(10ml)溶液中加入4N盐酸//二氧六环(20ml)溶液。于室温下将该溶液搅拌2.5小时后，真空浓缩该溶液。用C18反相柱层析，乙腈/(HCl)水洗脱得到为白色固体的目标化合物(1.48gm，91％)。C19H22N2S3O6的HRMS MH+计算值：471.0718；实测值：471.0728。
实施例425：1-环丙基-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
部分A：向实施例398部分A的产物(6.97g，19.6mmol)的DMF(500ml)溶液中加入碳酸钾(3.42g，18.0mmol)和4-(三氟甲氧基)-苯酚(3.7g，24.8mmol)。将上述溶液于90℃搅拌40小时。将该溶液用水(600ml)稀释，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和的氯化钠洗涤有机层，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到为油状物的所需的二芳基醚(8.5g，定量收率)。C24H26NSO6F3的HRMS MH+计算值：514.1511；实测值：514.1524。
部分B：向部分A的二芳基醚(8.4g，16.4mmol)的乙醇(50ml)和四氢呋喃(50ml)溶液中加入氢氧化钠(6.54g，164mmol)的水(20ml)溶液，然后将上述溶液于60℃加热18小时。真空浓缩该溶液以除去大部分的有机溶剂，将水溶性残留物酸化至pH＝4.0。过滤产生的沉淀得到所需的为白色固体的盐酸盐(5.01g，63％)。C22H22NSO6F3的HRMSMH+计算值：486.1198；实测值：486.1200。
部分C：向部分B的盐酸盐(5.0g，10.3mmol)的DMF(80ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(1.65g，12.3mmol)、N-甲基吗啉(3.4ml，30.9mmol)和O-四氢吡喃基羟胺盐酸盐(1.8g，15.4mmol)，然后加入1-3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.60g，12.3mmol)。于室温下将该溶液搅拌42小时。用水(400ml)稀释上述溶液，并用乙酸乙酯萃取。用饱和的氯化钠洗涤有机层，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。硅胶层析(30％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到为白色固体的所需的四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(5.41g，89％)。
部分D：向部分C的四氢吡喃基保护的异羟肟酸酯(5.4g，9.2mmol)的二氧六环(80ml)和甲醇(20ml)溶液中加入4N盐酸//二氧六环(50ml)。于室温下搅拌该反应物2.5小时，真空浓缩该溶液。乙醚研磨得到为白色固体的目标化合物(4.02g，81％)。C22H23N2SO6F3的HRMSMH+计算值：501.1307；实测值：501.1324。
实施例426：1-环丙基-4-[(4-乙氧基苯基)磺酰基]-N-羟基-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
部分A：向实施例398部分A的产物(5.87g，16.5mmol)的DMF(50ml)溶液中加入碳酸钾(3.42g，24.7mmol)和α，α，α-(三氟甲基)-对-甲苯酚(4.01g，24.7mmol)。将上述溶液于90℃搅拌48小时。将该溶液用水(400ml)稀释，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和的氯化钠洗涤有机层，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到粗品产物，该产物含有大量的原料(8.39g)。向该物质(8.39g)的乙醇(50ml)和四氢呋喃(50ml)溶液中加入氢氧化钠(6.75g，169mmol)的水(20ml)溶液，然后将上述溶液于60℃加热18小时。真空浓缩该溶液，并将水溶性残留物酸化至pH＝3.5。过滤产生的沉淀得到所需的为蜡状固体的盐酸盐(5.04g，64％)。
部分B：向部分A的盐酸盐(5.0g，10.3mmol)的DMF(80ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(1.73g，12.8mmol)、N-甲基吗啉(3.5ml，31.8mmol)和O-四氢吡喃基羟胺盐酸盐(1.86g，15.9mmol)，然后加入1-3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.84g，14.8mmol)。于室温下将该溶液搅拌18小时。用水(400ml)稀释上述溶液，并用乙酸乙酯萃取。用饱和的氯化钠洗涤有机层，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。硅胶层析(30％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到为白色固体的所需的四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(1.5g，32％)。
部分C：向部分D的四氢吡喃基保护的异羟肟酸酯(1.5g，3.3mmol)的二氧六环(30ml)和甲醇(15ml)溶液中加入4N盐酸//二氧六环(50ml)。于室温下搅拌该反应物2小时后，真空浓缩该溶液。乙醚研磨残留物得到为白色固体的目标化合物(1.09g，81％)。C17H24N2SO5的MS MH+计算值：369；实测值：369。
实施例427：1-环丙基-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
Figure A9881113005471
部分A：向实施例398部分A的产物(5.96g，15.0mmol)的DMF(100ml)溶液中加入碳酸钾(12.34g，38.0mmol)和α，α，α-三氟甲基苯酚(3.65g，22.5mmol)。将上述溶液于90℃搅拌28小时。将该溶液用水(400ml)稀释，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和的氯化钠洗涤有机层，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到为油状物的所需的芳基醚(7.54g，定量收率)。
部分B：向部分A的芳基醚(7.54g，15.0mmol)的乙醇(40ml)和四氢呋喃(40ml)溶液中加入氢氧化钠(6.06g，151.0mmol)的水(20ml)溶液，然后将上述溶液于60℃加热18小时。真空浓缩该溶液，将水溶性残留物酸化至pH＝2.0。过滤产生的沉淀得到所需的为白色固体的盐酸盐(7.98g，定量收率)。C22H22NSO5F3的MS MH+计算值：470；实测值：470。
部分C：向部分B的盐酸盐(7.60g，15.0mmol)的DMF(100ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(2.44g，18.0mmol)、N-甲基吗啉(3.4ml，30.9mmol)和O-四氢吡喃基羟胺盐酸盐(2.63g，22.5mmol)，然后加入1-3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.02g，21.0mmol)。于室温下将该溶液搅拌96小时。用水(400ml)稀释上述溶液，并用乙酸乙酯萃取。用饱和的氯化钠洗涤有机层，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。硅胶层析(30％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到为白色固体的所需的四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(5.93g，69％)。
部分D：向部分C的四氢吡喃基保护的异羟肟酸酯(3.8g，6.7mmol)的二氧六环(100ml)溶液中加入4N盐酸/二氧六环(30ml)。于室温下搅拌反应物2小时后，真空浓缩该溶液。乙醚研磨得到为白色固体的目标化合物(3.33g，96％)。C22H23N2SO5F3的MS MH+计算值：485；实测值：485。
实施例428：N-羟基-1-(1-甲基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)-苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
Figure A9881113005491
部分A：向实施例9部分D的产物(30.0g，80.8mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入三氟乙酸(30ml)的二氯甲烷(40ml)溶液。将该溶液于室温下搅拌2小时。真空浓缩该溶液。向于0℃溶于二氯甲烷(150ml)的残留物中加入三乙胺(28.0ml，277mmol)、丙酮(24.0ml，413mmol)、氰基硼氢化钠(68g，323.1mmol)和乙酸(18.5ml，308mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌18小时。将该溶液用1N氢氧化钠稀释，用乙酸乙酯萃取。用1N氢氧化钠、水、饱和的氯化钠洗涤有机层，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到所需的异丙基胺(21.03g，72％)。
部分B：向部分A的异丙基胺(4.04g，11.0mmol)的DMF(50ml)溶液中加入碳酸铯(10.75g，33.3mmol)和α，α，α-三氟-对-甲苯酚(2.67g，16.5mmol)。将该溶液于90℃搅拌40小时。用水(400ml)稀释上述溶液，并用乙酸乙酯萃取。用水、饱和的氯化钠洗涤有机层，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。硅胶层析(30％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到为油状物的所需的二芳基醚(5.35g，97％)。C24H28NSO5F3的HRMS MH+计算值：500.1640；实测值：500.1678。
部分C：向部分B的二芳基醚(5.3g，10.6mmol)的乙醇(50ml)和四氢呋喃(50ml)溶液中加入氢氧化钠(4.2g，106.0mmol)的水(25ml)溶液，并将该溶液于60℃加热18小时。将上述溶液真空浓缩，水溶性残留物酸化至pH＝3.0。过滤产生的沉淀得到为白色固体的所需的盐酸盐(5.38g，定量收率)。C22H24NSO5F3的MS MH+计算值：472.1406；实测值：471.472.1407。
部分D：向部分C的盐酸盐(5.4g，10.6mmol)的DMF(90ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(1.72g，12.3mmol)、N-甲基吗啉(3.5ml，32.0mmol)和O-四氢吡喃基羟胺盐酸盐(1.87g，15.9mmol)，然后加入1-3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.8g，15.0mmol)。于室温下将该溶液搅拌144小时。用水(400ml)稀释上述溶液，并用乙酸乙酯萃取。用饱和的氯化钠洗涤有机层，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。硅胶层析(2％甲醇/乙酸乙酯洗脱)，得到为白色固体的所需的四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(2.74g，45％)。C27H33N2SO5F3的HRMSMH+计算值：571.2090；实测值：571.2103。
部分E：向部分D的四氢吡喃基保护的异羟肟酸酯(2.7g，4.7mmol)的二氧六环(50ml)溶液中加入4N盐酸/二氧六环(20ml)。于室温下将反应物搅拌2小时。过滤得到为白色固体的目标化合物(2.08g，84％)。C22H25N2SO5F3的MS MH+计算值：487；实测值：487。
实施例429：1-乙基-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
部分A：向冷却至0℃的实施例9部分D的产物(48g，115.0mmol)的乙酸乙酯(750ml)溶液中吹入气体HCl 45分钟，将该溶液于室温下搅拌7小时。真空浓缩该溶液得到残留物，并用乙醚研磨该残留物得到为白色固体的所需的盐酸盐(32.76g，81％)。
部分B：向部分A的盐酸盐(15.8g，45.0mmol)的DMF(75ml)溶液中加入碳酸钾(12.4g，90.0mmol)和溴代乙烷(3.4ml，45.0mmol)。将该溶液于室温下搅拌18小时。用水(200ml)稀释该溶液并用乙酸乙酯萃取。用水、饱和的氯化钠洗涤有机层，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到为油状物的所需的乙胺(15.4g，定量收率)。
部分C：向部分B的乙胺(5.2g，15.0mmol)的DMF(50ml)溶液中加入碳酸铯(12.21g，37.5mmol)和α，α，α-三氟-对-甲苯酚(3.65g，23.0mmol)。将该溶液于90℃搅拌25小时。用水(400ml)稀释上述溶液，并用乙酸乙酯萃取。用水、饱和的氯化钠洗涤有机层，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。硅胶层析(20％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到为油状物的所需的二芳基醚(7.3g，定量收率)。
部分D：向部分C的二芳基醚(7.3g，15.0mmol)的乙醇(40ml)和四氢呋喃(40ml)溶液中加入氢氧化钠(6.0g，150mmol)的水(30ml)溶液，并将该溶液于60℃加热16小时。将上述溶液真空浓缩，水溶性残留物酸化至pH＝4.0。过滤产生的沉淀得到为白色固体的所需的盐酸盐(5.96g，80％)。C21H22NSO5F3的HRMS MH+计算值：458.1249；实测值：458.1260。
部分E：向部分D的盐酸盐(5.96g，12.0mmol)的DMF(80ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(1.96g，14.0mmol)、N-甲基吗啉(3.9ml，36.0mmol)和O-四氢吡喃基羟胺盐酸盐(2.11g，18.0mmol)，然后加入1-3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.24g，17.0mmol)。于室温下将该溶液搅拌168小时。过滤除去不溶性物质，用水(400ml)稀释滤液，并用乙酸乙酯萃取。用饱和的氯化钠洗涤有机层，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。硅胶层析(70％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到为白色固体的所需的四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(2.80g，41％)。
部分F：向部分E的四氢吡喃基保护的异羟肟酸酯(2.8g，5.0mmol)的二氧六环(80ml)溶液中加入4N盐酸/二氧六环(20ml)。于室温下将反应物搅拌5小时，真空浓缩上述溶液。乙醚研磨得到为白色固体的目标化合物(2.08g，84％)。C21H23N2SO5F3的MS MH+计算值：473；实测值：473。
实施例430：1-乙基-N-羟基4-[[4-[4-(1-甲基乙基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
部分A：向冷却至0℃的实施例9部分D的产物(48g，115.0mmol)的乙酸乙酯(750ml)溶液中吹入气体HCl 45分钟，并将上述反应物于该温度下搅拌7小时。真空浓缩该溶液得到残留物，用乙醚研磨该残留物得到为白色固体的所需的盐酸盐(32.8g，81％)。
部分B：向部分A的盐酸盐(15.8g，45.0mmol)的DMF(75ml)溶液中加入碳酸钾(12.4g，90.0mmol)和溴代乙烷(3.4ml，45.0mmol)。将该溶液于室温下搅拌18小时。用水(200ml)稀释并用乙酸乙酯萃取。用水、饱和的氯化钠洗涤有机层，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到为油状物的所需的乙胺(15.4g，定量收率)。
部分C：向部分B的乙胺(5.2g，15.0mmol)的DMF(50ml)溶液中加入碳酸铯(12.2g，37.5mmol)和4-异丙基苯酚(3.15g，23.0mmol)。将该溶液于90℃搅拌5小时。用水(400ml)稀释上述溶液，并用乙酸乙酯萃取。用水、饱和的氯化钠洗涤有机层，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。硅胶层析(20％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到为油状物的所需的二芳基醚(6.2g，95％)。C25H33N3SO5的HRMS MH+计算值：460.2158；实测值：460.2160。
部分D：向部分C的二芳基醚(6.2g，13.0mmol)的乙醇(40ml)和四氢呋喃(40ml)溶液中加入氢氧化钠(5.2g，130mmol)的水(30ml)溶液，并将该溶液于60℃加热16小时。将上述溶液真空浓缩，水溶性残留物酸化至pH＝4.0。过滤产生的沉淀并用水和乙醚洗涤得到所需的盐酸盐(6.0g，定量收率)。C23H29NSO5的HRMS MH+计算值：432.1845；实测值：432.1859。
部分E：向部分D的盐酸盐(6.08g，13.0mmol)的DMF(80ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(2.11g，15.6mmol)、N-甲基吗啉(4.3ml，39.0mmol)和O-四氢吡喃基羟胺盐酸盐(2.28g，19.5mmol)，然后加入1-3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.49g，18.2mmol)。于室温下将该溶液搅拌168小时。过滤除去不溶性物质，用水(400ml)稀释滤液，并用乙酸乙酯萃取。用饱和的氯化钠洗涤有机层，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。硅胶层析(50％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到为白色固体的所需的四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(1.7g，25％)。C28H38N2SO6的HRMS MH+计算值：531.2529；实测值：531.2537。
部分F：向部分E的四氢吡喃基保护的异羟肟酸酯(1.7g，3.0mmol)的二氧六环(60ml)溶液中加入4N盐酸/二氧六环(10ml)。于室温下将反应物搅拌4小时，真空浓缩上述溶液。C18反相柱层析并用乙腈/(HCl)水洗脱得到为白色固体的目标化合物(860mg，59％)。C23H30N2SO5的HRMS MH+计算值：447.1954；实测值：447.1972。
实施例431：1-环丙基-N-羟基-4-[[4-[4-(1-甲基乙基)苯氧基]苯基]-磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
Figure A9881113005541
部分A：向实施例398部分A的产物(4.0g，10.2mmol)的DMF(40ml)溶液中加入碳酸钾(12.46g，38.0mmol)和4-异丙基苯酚(4.99g，15.3mmol)。将该溶液于90℃搅拌24小时。用水(400ml)稀释上述溶液，并用乙酸乙酯萃取。用水、饱和的氯化钠洗涤有机层，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。硅胶层析(30％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到为白色固体的所需的二芳基醚(3.89g，76％)。C26H33NSO5的HRMS MH+计算值：472.2158；实测值：472.2171。
部分B：向部分A的二芳基醚(3.89g，8.20mmol)的乙醇(40ml)和四氢呋喃(40ml)溶液中加入氢氧化钠(3.30g，82.5mmol)的水(25ml)溶液，并将该溶液于60℃加热18小时。将上述溶液真空浓缩以除去大部分的有机溶剂，水溶性残留物酸化至pH＝3.0。过滤产生的沉淀并用水和乙醚洗涤得到为白色固体所需的盐酸盐(7.98g，定量收率)。C24H29NSO5的MS MH+计算值：444；实测值：444。
部分C：向部分B的盐酸盐(3.6g，7.0mmol)的DMF(70ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(1.22g，9.0mmol)、N-甲基吗啉(2.3ml，21.0mmol)和O-四氢吡喃基羟胺盐酸盐(1.23g，10.5mmol)，然后加入1-3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.01g，10.4mmol)。于室温下将该溶液搅拌15天。用水(400ml)稀释上述溶液，并用乙酸乙酯萃取。用饱和的氯化钠洗涤有机层，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。硅胶层析(15％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到为白色固体的所需的四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(3.51g，92％)。C29H38N2SO6的HRMS MH+计算值：543.2529：实测值：543.2539。
部分D：向部分C的四氢吡喃基保护的异羟肟酸酯(3.51g，6.0mmol)的甲醇(10ml)和二氧六环(200ml)溶液中加入4N盐酸/二氧六环(30ml)。于室温下将反应物搅拌2.5小时后，真空浓缩上述溶液。乙醚研磨得到为白色固体的目标化合物(2.56g，86％)。C24H30N2SO5的MS MH+计算值：459.1875；实测值：459.1978。
实施例432：N-羟基-4-[[4-[4-(1-甲基乙氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]-1-(1-甲基乙基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
Figure A9881113005551
部分A：向4-[(4-氟代苯基磺酰基)]-1-(1-甲基乙基)-4-哌啶甲酸乙酯(2.0g，5.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入4-异丙基氧基苯酚(可以根据J.Indian Chem.Soc.，3，1996，507-511的方法制备，1.63g，10.7mmol)和碳酸铯(7g，21.5mmol)，将产生的悬浮液于60℃加热16小时。然后将反应混合物真空浓缩。残留物溶于乙酸乙酯，并用1N氢氧化钠、水和盐水洗涤，硫酸镁干燥。浓缩该有机相得到残留物，将该残留物经硅胶层析纯化，乙酸乙酯/己烷洗脱得到所需的芳基醚(1.06g，39％)。
部分B：向部分A的芳基醚(1.06g，2.1mmol)的乙醇(20ml)和水(20ml)溶液中加入氢氧化钠(0.84g，21mmol)，并将该混合物于65℃加热16小时。真空除去溶剂。加入水(50ml)，再真空浓缩该混合物，所得混合物用2N盐酸酸化至pH＝4-5。过滤收集固体沉淀并用乙醚洗涤得到所需的羧酸(3.13g，100％)。
部分C：将部分B的羧酸(1.0g，2.0mmol)的亚磺酰氯(5ml)溶液回流2小时。真空除去溶剂。向所得残留物的DMF(10ml)溶液中加入N-甲基吗啉(0.66ml，6.0mmol)和O-四氢吡喃基羟胺盐酸盐(351mg，3.0mmol)。于室温下将该溶液搅拌18小时。过滤该悬浮液，滤液用水(400ml)稀释，并用乙酸乙酯萃取。用饱和的氯化钠洗涤有机层，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。硅胶层析(90％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到为白色固体的所需的四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(280mg，23％)。C29H40N2SO7的HRMS MH+计算值：561.2634；实测值：561.2653。
部分D：向部分C的四氢吡喃基保护的异羟肟酸酯(275mg，0.48mmol)的二氧六环(15ml)溶液中加入4N盐酸/二氧六环(5ml)。于室温下将反应物搅拌2小时后，真空浓缩上述溶液。乙醚研磨，过滤产生的固体得到为白色固体的目标化合物(193mg，86％)。C24H32N2SO6的MS MH+计算值：477；实测值：477。
实施例433：4-[[4-[(2-氟代苯基)-硫基]苯基]磺酰基]-N-羟基-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
部分A：向实施例9部分D的产物(6.0g，14.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液中加入2-氟代苯硫酚(2.22g，17.3mmol)和碳酸钾(2.40g，17.3mmol)。将产生的悬浮液于室温下搅拌48小时。将该反应混合物用乙酸乙酯(200ml)稀释，用1N氢氧化钠(200ml)和盐水(3×)洗涤。浓缩有机相得到残留物，将该残留物经硅胶层析纯化，经乙酸乙酯/己烷(1∶4)洗脱得到为白色固体的所需的芳基硫化物(8.0g，100％)。
部分B：向部分A的乙酯(8.0g，15mmol)的乙醇(90ml)和水(20ml)溶液中加入氢氧化钠(6.1g，152mmol)，然后将上述混合物加热至65℃16小时。真空除去挥发性有机物，用2N HCl将水溶性混合物酸化至pH＝3-4。加入固体氯化钠并用乙酸乙酯萃取该混合物。用盐水洗涤合并的有机萃取物，硫酸镁干燥。除去溶剂得到所需的羧酸(4.92g，68％)。
部分C：向部分B的羧酸(4.92g，9.93mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(100ml)溶液中加入4-甲基吗啉(1.52g，15.0mmol)、N-羟基苯并三唑(1.62g，12.0mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.70g，14.1mmol)，然后加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(2.24g，15.0mmol)。于室温下搅拌16小时后，将反应混合物浓缩为残留物，并将该残留物溶于乙酸乙酯(200ml)，用水和盐水洗涤上述残留物。浓缩并经硅胶层析纯化得到保护的异羟肟酸酯衍生物(4.9mg，83％)。
部分D：向冰浴冷却的部分C的保护的异羟肟酸酯(4.9g，8.24mmol)的乙酸乙酯(30ml)溶液中吹入氯化氢气体10分钟。然后将该混合物于室温下静置2小时，然后真空除去溶剂。加入新鲜的乙酸乙酯(30ml)然后真空除去，重复该过程。然后加入乙酸乙酯(50ml)，过滤收集固体得到固体，该固体经反相层析纯化，乙腈/水(20/80-100％乙腈梯度)洗脱得到目标化合物(1.9g，43％)。C18H19FN2O4S2·HCl分析计算值：C，48.37；H，4.51；N，6.27；Cl，7.93。实测值：C，48.14；H，4.33；N，6.21；Cl，8.64。C18H19FN2O4S2的HRMS(ESI)MH+计算值：411.0849；实测值：411.0844。
实施例434：4-[[4-[(2-氟代苯基)-硫基]苯基]磺酰基]-N-羟基-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
部分A：向实施例9部分F的产物(4.46g，12.6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液中加入2-氟代苯硫酚(1.94g，15.1mmol)和碳酸钾(2.09g，15.1mmol)。将产生的悬浮液于室温下搅拌48小时。将该反应混合物用乙酸乙酯(200ml)稀释，用1N氢氧化钠(200ml)和盐水(3×)洗涤。浓缩有机相得到所需的芳基硫化物(5.2g，90％)。
部分B：向部分A的乙酯(5.1g，11.4mmol)的乙醇(90ml)和水(30ml)溶液中加入氢氧化钠(5.0g，125mmol)，然后将上述混合物加热至65℃16小时。真空除去有机物，用2N HCl将产生的水溶性混合物酸化至pH＝3-4。加入固体氯化钠并用乙酸乙酯萃取该混合物。用盐水洗涤合并的有机萃取物，硫酸镁干燥。除去溶剂得到所需的羧酸(4.5g，94％)。
部分C：向部分B的羧酸(4.5g，11.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入4-甲基吗啉(1.62g，16.0mmol)、N-羟基苯并三唑(1.73g，12.8mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.87g，14.9mmol)，然后加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(2.39g，16.0mmol)。于室温下搅拌16小时后，将反应混合物浓缩为残留物，并将该残留物溶于乙酸乙酯(200ml)，用水和盐水洗涤上述残留物。浓缩并经硅胶层析纯化得到保护的异羟肟酸酯衍生物，将其直接用于下一步反应。
部分D：向冰浴冷却的部分C的保护的异羟肟酸酯的乙酸乙酯(30ml)溶液中吹入氯化氢气体10分钟。然后将混合物于室温下静置2小时，随后真空除去溶剂。加入新鲜的乙酸乙酯(30ml)，然后真空除去，重复上述过程。然后加入乙酸乙酯(50ml)，过滤收集固体得到固体，该固体经反相层析纯化，用乙腈/水(20/80-100％乙腈梯度)洗脱得到目标化合物(1.85g，部分C和部分D的收率为35％)。C21H21FN2O4S2的HRMS(ESI)MH+计算值：449.1005；实测值：449.1023。
实施例435：4-[[4-(4-乙氧基苯氧基)-苯基]磺酰基]-N-羟基-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
Figure A9881113005591
部分A：向实施例9部分F的产物(8.00g，22.6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入4-乙氧基苯酚(9.38g，70mmol)和碳酸铯(22.8g，70mmol)，将产生的悬浮液于75℃加热20小时。将该反应混合物用乙酸乙酯(1000ml)稀释，用1N氢氧化钠、水和盐水洗涤。浓缩有机相得到残留物，该残留物经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)洗脱得到所需的二芳基醚(10.5g，99％)。
部分B：向部分A的乙酯(10.5g，22.3mmol)的乙醇(70ml)和水(60ml)溶液中加入氢氧化钠(8.9g，222mmol)，然后将上述混合物加热至65℃ 16小时。真空除去挥发性有机物，用2N HCl将产生的水溶性混合物酸化至pH＝3-4。加入固体氯化钠并用乙酸乙酯萃取该混合物。用盐水洗涤合并的有机萃取物，硫酸镁干燥。除去溶剂得到所需的羧酸(10g，100％)。
部分C：向部分B的羧酸(10g，22.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入4-甲基吗啉(3.42g，33.8mmol)、N-羟基苯并三唑(3.66g，27.1mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(6.05g，31.6mmol)，然后加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(5.05g，33.8mmol)。于室温下搅拌16小时后，将反应混合物浓缩为残留物，并将该残留物溶于乙酸乙酯(200ml)，用水和盐水洗涤上述残留物。浓缩并经硅胶层析纯化，乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱得到保护的异羟肟酸酯衍生物(6.5g，53％)，将其直接用于下一步反应。
部分D：向部分C的保护的异羟肟酸酯的甲醇/二氧六环(1∶3，70ml)溶液中加入4N盐酸//二氧六环(30ml)，于室温下将该溶液搅拌4小时，真空除去溶剂。加入甲醇(40ml)，然后真空除去。加入乙醚(100ml)，过滤收集所产生的固体得到目标化合物(4.3g，72％)。C23H26N2O6S·HCl·H2O分析计算值：C，53.85；H，5.70；N，5.46；Cl，6.91；S，6.25。实测值：C，53.65；H，5.62；N，5.41；Cl，6.86；S，6.48。C23H26N2O6S的MS(ESI)MH+计算值：459；实测值：459。
实施例436：N-羟基-4-[[4-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基]-磺酰基]-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
部分A：向实施例9部分F的产物(2.5g，6.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液中加入4-甲基磺酰基苯酚(3.5g，20.3mmol)和碳酸铯(8.7g，27mmol)，将产生的悬浮液于90℃加热16小时。将该反应混合物真空浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯(500ml)，并用1N氢氧化钠、水和盐水洗涤。浓缩有机相得到残留物，该残留物经硅胶层析纯化，乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱得到所需的芳基醚(2.5g，77％)。
部分B：向部分A的乙酯(2.5g，4.9mmol)的乙醇(50ml)和水(30ml)溶液中加入氢氧化钠(2.0g，49mmol)，然后将上述混合物加热至65℃8小时。真空除去溶剂。加入水(50ml)，再次真空浓缩该混合物，所得混合物用2N HCl酸化至pH＝4-5。过滤收集固体沉淀得到所需的羧酸(1.57g，67％)。
部分C：向部分B的羧酸(1.57g，3.3mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液中加入4-甲基吗啉(0.5g，4.9mmol)、N-羟基苯并三唑(0.53g，3.9mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.88g，4.6mmol)，然后加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.74g，4.9mmol)。于室温下搅拌16小时后，将反应混合物浓缩至残留物，并将该残留物溶于乙酸乙酯(200ml)，用水和盐水洗涤上述残留物。浓缩并经硅胶层析纯化，乙酸乙酯/己烷洗脱得到保护的异羟肟酸酯衍生物(1.5g，79％)，将其直接用于下一步反应。
部分D：向部分C的保护的异羟肟酸酯(1.5g，2.60mmol)的甲醇/1，4-二氧六环(1∶3，40ml)溶液中加入4N盐酸/1，4二氧六环(10ml)，于室温下将溶液搅拌3小时。真空除去溶剂。加入甲醇(30ml)，然后真空除去。加入乙醚(100ml)，过滤收集所产生的固体得到目标化合物(1.35g，98％)。C22H24N2O7S2·HCl分析计算值：C，49.95；H，4.76；N，5.30；Cl，6.70；S，12.12。实测值：C，49.78；H，4.56；N，5.25；Cl，6.98；S，11.98。C22H24N2O7S2的HRMS(ESI)MH+计算值：493.1103；实测值：493.1116。
实施例437：N-羟基-4-[[4-[(苯甲基)氨基]苯基]磺酰基]-1-(2-丙炔基-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
Figure A9881113005621
部分A：向实施例9部分F的产物(2.5g，6.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液中加入苄胺(3.44g，32.1mmol)和碳酸铯(10.5g，32.3mmol)，将产生的悬浮液于100℃加热16小时。然后将该反应混合物真空浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯(500ml)，并用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥。浓缩有机相得到残留物，该残留物经硅胶层析纯化，乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱得到所需的苄基苯胺衍生物(2.5g，88％)。
部分B：向部分A的乙酯(2.5g，5.67mmol)的乙醇(50ml)和水(30ml)溶液中加入氢氧化钠(2.27g，56.7mmol)，然后将上述混合物加热至65℃8小时。真空除去溶剂。加入水(50ml)，再次真空浓缩该混合物，所得混合物用2N HCl酸化至pH＝4-5。过滤收集固体沉淀并用乙醚洗涤得到所需的羧酸(2.3g，98％)。
部分C：向部分B的羧酸(2.3g，5.57mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液中加入4-甲基吗啉(0.85g，8.36mmol)、N-羟基苯并三唑(0.9g，6.69mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5g，7.8mmol)，然后加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(1.25，8.36mmol)。于室温下搅拌16小时后，将反应混合物浓缩至残留物，并将该残留物溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤上述残留物。浓缩并经硅胶层析纯化，乙酸乙酯/己烷洗脱得到保护的异羟肟酸酯衍生物，将其直接用于下一步反应。
部分D：向冰浴冷却的部分C的保护的异羟肟酸酯的乙酸乙酯(50ml)溶液中吹入氯化氢气体10分钟。真空除去溶剂。加入乙酸乙酯(100ml)，然后真空除去。再加入乙酸乙酯(100ml)，过滤收集所产生的固体得到目标化合物(1.6g，步骤C和D的收率为62％)。C22H25N3O4S的HRMS(ESI)MH+计算值：428.1644；实测值：428.1652。
实施例438：1-乙基-N-羟基-4-[[4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
Figure A9881113005631
部分A：向实施例429部分B的产物(1.0g，2.9mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(30ml)溶液中加入4-(三氟甲基)苄醇(1.53g，8.74mmol)和碳酸铯(2.85g，8.74mmol)，将产生的悬浮液于95-100℃加热8小时。然后将该反应混合物真空浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯，并用1N氢氧化钠、水和盐水洗涤。浓缩有机相得到残留物，该残留物经硅胶层析纯化，乙酸乙酯/己烷洗脱得到所需的芳基醚(0.8g，54％)。
部分B：向部分A的乙酯(0.8g，1.5mmol)的乙醇(50ml)和水(50ml)溶液中加入氢氧化钠(1.0g，25mmol)，然后将上述混合物加热至60℃16小时。真空除去溶剂。加入水(50ml)，将该混合物用2N HCl酸化至pH＝4。过滤收集固体沉淀得到所需的羧酸(0.75g，99％)。
部分C：向部分B的羧酸(0.75g，1.54mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入4-甲基吗啉(0.47g，4.6mmol)、N-羟基苯并三唑(0.25g，1.85mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.41g，2.16mmol)，然后加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.35，2.3mmol)。于室温下搅拌16小时后，将反应混合物浓缩至残留物，并将该残留物溶于乙酸乙酯(200ml)，用水和盐水洗涤上述残留物。浓缩并经硅胶层析纯化，乙酸乙酯/己烷洗脱得到保护的异羟肟酸酯衍生物(250mg，57％)。
部分D：向部分C的保护的异羟肟酸酯(250mg，0.43mmol)的甲醇/1，4-二氧六环(1∶3，20ml)溶液中加入4N盐酸/1，4-二氧六环(5ml)，于室温下将溶液搅拌3小时。然后真空除去溶剂。再加入另外部分的乙酸乙酯，然后真空除去。加入乙醚(100ml)，过滤收集所产生的固体得到目标化合物(190mg，82％)。C22H25F3N2O5S的MS(CI)MH+计算值：487；实测值：487。
实施例439：1-环丙基-N-羟基-4-[[4-[4-(1-甲基乙氧基)苯氧基]-苯基]-磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
Figure A9881113005641
部分A：向实施例398部分A的产物(2.49g，7.0mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(30ml)溶液中加入4-异丙氧基苯酚(可以根据J.IndianChem.Soc.73，1996，507-511的方法制备，1.28g，8.4mmol)和碳酸铯(5.48g，16.8mmol)，将产生的悬浮液于60℃加热16小时。然后将反应混合物真空浓缩。残留物溶于乙酸乙酯，并用1N氢氧化钠、水和盐水洗涤。浓缩该有机相得到残留物，将该残留物经硅胶层析纯化，乙酸乙酯/己烷洗脱得到所需的芳基醚(2.8g，82％)。
部分B：向部分A的乙酯(2.8g，5.7mmol)的乙醇(50ml)和水(50ml)溶液中加入氢氧化钠(2.3g，57mmol)，并将该混合物加热至60℃16小时。真空除去溶剂。加入水(50ml)，所得混合物用2N盐酸酸化至pH＝4。过滤收集固体沉淀得到所需的羧酸(1.4g，53％)。
部分C：向部分B的羧酸(1.4g，3.1mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液中加入4-甲基吗啉(0.92g，9.1mmol)、N-羟基苯并三唑(0.49g，3.66mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.82g，4.26mmol)，然后加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.68g，4.5mmol)。于室温下搅拌16小时后，将反应混合物浓缩至残留物，并将该残留物溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤上述残留物。浓缩并经硅胶层析纯化，乙酸乙酯/己烷洗脱得到保护的异羟肟酸酯衍生物，将其直接用于下一步反应。
部分D：向部分C的保护的异羟肟酸酯的甲醇/1，4-二氧六环(1∶3，20ml)溶液中加入4N盐酸/1，4-二氧六环(10ml)，于室温下将该溶液搅拌3小时。真空除去溶剂。加入另外部分的乙酸乙酯，然后真空除去。加入乙醚，过滤收集所产生的固体得到目标化合物(0.3g，部分C和D的总收率为19％)。C24H30N2O6S·HCl分析计算值：C，56.41；H，6.11；N，5.48。实测值：C，56.04；H，5.82；N，5.44。C24H30N2O6S的MS(CI)MH+计算值：475；实测值：475。
实施例440：4-[[4-[[2-(4-氯苯基)-乙基]氨基]苯基]-磺酰基]-1-乙基N-羟基-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
部分A：向实施例429部分B的产物(1.0g，2.91mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(20ml)溶液中加入4-氯苯乙胺(0.91g，5.8mmol)和碳酸铯(3.80g，11.6mmol)，将产生的悬浮液于90℃加热24小时。然后将反应混合物真空浓缩。残留物溶于乙酸乙酯，并用1N氢氧化钠、水和盐水洗涤。浓缩该有机相得到残留物，将该残留物经硅胶层析纯化，乙酸乙酯/己烷洗脱得到所需的芳基醚(0.8g，58％)。
部分B：向部分A的乙酯(0.8g，1.7mmol)的乙醇(50ml)和水(50ml)溶液中加入氢氧化钠(1.0g，25mmol)，并将该混合物加热至60℃16小时。真空除去溶剂。加入水(50ml)，所得混合物用2N盐酸酸化至pH＝4。过滤收集固体沉淀得到所需的羧酸(0.75g，92％)。
部分C：向部分B的羧酸(0.75g，1.7mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入4-甲基吗啉(0.51g，5.1mmol)、N-羟基苯并三唑(0.27g，2.0mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.45g，2.3mmol)，然后加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.37g，2.5mmol)。于室温下搅拌16小时后，将反应混合物浓缩至残留物，并将该残留物溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤上述残留物。浓缩并经硅胶层析纯化，乙酸乙酯/己烷洗脱得到保护的异羟肟酸酯衍生物，将其直接用于下一步反应。
部分D：向部分C的保护的异羟肟酸酯的甲醇/1，4-二氧六环溶液中加入4N盐酸/1，4-二氧六环(10ml)，于室温下将该溶液搅拌3小时。真空除去溶剂。加入另外部分的乙酸乙酯，然后真空除去。加入乙醚，过滤收集所产生的固体得到目标化合物(30mg，部分C和D的总收率为4％)。
实施例441：N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]氨基]苯基]-磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
Figure A9881113005661
部分A：向4-[(4-氟苯磺酰基)]-1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶甲酸乙酯(1.38g，3.7mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入4-(三氟甲氧基)苄胺(1.0g，5.2mmol)和碳酸铯(1.7g，5.2mmol)，于90℃将产生的悬浮液加热24小时。然后真空浓缩该反应混合物。将残留物溶于乙酸乙酯中，用1N氢氧化钠、水和盐水洗涤。浓缩有机相得到残留物，将其经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到所需的三氟甲氧基化合物(0.6g，30％)。
部分B：向部分A的乙基酯(0.6g，1.1mmol)的乙醇(30ml)、水(30ml)和四氢呋喃(15ml)溶液中加入氢氧化钠(0.44g，11mmol)，将该混合物加热至60℃16小时。真空去除溶剂。加入水(50ml)，用2N盐酸酸化该混合物至pH为4。过滤收集固体沉淀，得到所需羧酸(0.5g，88％)。
部分C：向部分B的羧酸(0.50g，0.98mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入4-甲基吗啉(0.15g，1.5mmol)、N-羟基苯并三唑(0.16g，1.2mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.27g，1.4mmol)，然后加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.22g，1.5mmol)。于室温下搅拌16小时后，将反应混合物浓缩至残留物，并将该残留物溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤。浓缩并经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到保护的异羟肟酸酯衍生物(110mg，18％)。
部分D：向部分C的保护的异羟肟酸酯(110mg，0.18mmol)的甲醇/1，4-二氧六环(1∶4，20ml)溶液中加入4N HCl/1，4-二氧六环(7ml)，于室温下将该溶液搅拌3小时。真空除去溶剂。再加入部分甲醇(20ml)，然后真空除去。加入乙醚，过滤收集所产生的固体，得到目标化合物(30mg，31％)。C23H28F3N3O6S的MS(ESI)MH+计算值：532；实测值：532。
实施例442：N-羟基-4-[[4-[4-(1-甲基乙氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]-1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备
Figure A9881113005671
部分A：向4-[(4-氟苯磺酰基)]-1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶甲酸乙酯(2.0g，5.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入4-异丙氧基苯酚(根据J.Indian Chem.Soc.73.，1996，507-511所述方法制备，1.63g，10.7mmol)和碳酸铯(7g，21.5mmol)，于60℃将产生的悬浮液加热16小时。然后真空浓缩该反应混合物。将残留物溶于乙酸乙酯中，用1N氢氧化钠、水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。浓缩有机相得到残留物，将其经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到所需的芳基醚(1.37g，50％)。
部分B：向部分A的乙基酯(1.37g，2.7mmol)的乙醇(30ml)和水(30ml)溶液中加入氢氧化钠(1.08g，27mmol)，将该混合物加热至65℃16小时。然后真空去除溶剂。加入水(50ml)，再次真空浓缩该混合物，用2N盐酸酸化该混合物至pH为4-5。过滤收集固体沉淀并用乙醚洗涤，得到所需羧酸(1.25g，100％)。
部分C：向部分B的羧酸(1.25g，2.7mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液中加入4-甲基吗啉(0.82g，8.1mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.61，4.1mmol)，接着加入溴代-三-吡咯烷基-六氟磷酸鏻(PyBroP，1.51g，3.3mmol)。于室温下搅拌16小时后，将反应混合物浓缩至残留物，将其溶于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤。浓缩并经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到保护的异羟肟酸酯衍生物(1.0g，63％)。
部分D：向冰浴冷却的部分C的保护的异羟肟酸酯(1.0g，1.7mmol)的乙酸乙酯(20ml)溶液中通入氯化氢5分钟。于室温下搅拌5小时后，真空除去溶剂。加入乙酸乙酯(30ml)，然后真空浓缩。再次加入乙酸乙酯(30ml)，过滤收集产生的固体，得到目标化合物(0.5g，56％)。C24H32N2O7S·HCl·1.5H2O的分析计算值：C，51.84；H，6.53；N，5.04；Cl，6.38；S，5.77。实测值：C，51.87；H，6.12；N，4.92；Cl，6.38；S，5.84。C24H32N2O7S的MS MH+计算值：493；实测值：493。
实施例443：N-羟基-1-(2-吡啶基甲基)-4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺二盐酸盐的制备
部分A：将实施例9部分D的芳基氟化物(6.22g，15mmol)与粉状碳酸钾(3.04g，22mmol)、4-(三氟甲氧基)苯酚(3.92g，322mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(7ml)混合，于90℃将该混合物搅拌16小时。再加入4-(三氟甲氧基)苯酚(1g)和碳酸钾(800mg)，于115℃将该反应物继续搅拌20小时。用水(100ml)稀释该混合物，用乙酸乙酯(100ml，然后2×25ml)萃取。经硫酸镁干燥合并的有机层，浓缩并层析，得到为油状物的所需的芳基醚(9.6g，约定量)。
部分B：将部分A的芳基醚(9.6g，约15mmol)溶于乙酸乙酯(45ml)中。加入HCl的二氧六环溶液(4N，12ml)，于室温下将该混合物搅拌3小时。薄层层析表明去保护反应不完全。加入浓盐酸水溶液(4ml)，用加热枪将该反应物加热至回流数次。浓缩该溶液，然后与乙腈共沸，得到为泡沫状物的所需的哌啶盐酸盐(9.6g)。核磁共振光谱表明污染有部分4-(三氟甲氧基)苯酚，该物质一定是由部分A带入。
将所述哌啶盐酸盐(6.0g)溶于乙酸乙酯(125ml)中，用氢氧化钠水溶液(2g氢氧化钠在50ml水中)洗涤。经硫酸镁干燥有机层，通过硅胶垫过滤。洗脱所述酚污染物。然后通过用含1％氢氧化铵水溶液的甲醇(约100ml)洗脱滤饼得到所需哌啶。浓缩滤液并与乙腈共沸，得到3.3g(7.3mmol)。
部分C：将部分B的哌啶(1.24g，2.7mmol)与粉状碳酸钾(828mg，6.0mmol)、2-吡啶甲基盐酸盐(492mg，3.0mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(3ml)混合，于室温下将该混合物搅拌2小时，然后于50℃再加热2小时。用水(40ml)稀释该混合物，用乙酸乙酯(150ml，然后50ml)萃取。经硫酸镁干燥合并的有机层，浓缩并层析，得到为油状物的所需酯(1.13g，74％)。
部分D：将部分C的酯(1.1g，2.0mmol)与乙醇(6ml)、水(2ml)和氢氧化钾(0.90g，16mmol)混合。使该混合物回流并加热4.5小时。然后将该溶液冷却至0℃，用浓盐酸水溶液酸化。去除溶剂，与乙腈共沸干燥产生的固体。真空干燥至恒重。
将粗品酸的盐酸盐与N-甲基吗啉(约0.5ml)、1-羟基苯并三唑(0.405g，3mmol)、O-四氢吡喃基羟胺(0.35g，3.0mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(9ml)一起搅拌。10分钟后，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.57g，3.0mmol)，将该混合物搅拌过夜。然后用半饱和的碳酸氢钠水溶液(50ml)稀释该反应物，用乙酸乙酯(100ml，然后25ml)萃取。经硫酸镁干燥合并的有机层，浓缩并层析(9∶1的乙酸乙酯∶甲醇)，得到为黄色油状物的所需的四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(1.20g，95％)。
部分E：将四氢吡喃基-保护的异羟肟酸酯(1.20g，1.90mmol)用甲醇(9ml)稀释。用2分钟加入乙酰氯(0.78ml，11mmol)。于室温下将该反应物搅拌2小时，然后浓缩，得到为白色结晶固体的所需的二盐酸盐(1.20g，定量产率)。C25H24F3N3O6S·2HCl·1/3H2O的分析计算值：C，47.58；H，4.07；N，6.66。实测值：C，47.31；H，4.14；N，6.80。
实施例444：体外金属蛋白酶抑制实验
通过体外分析，对按照上述实施例所述方法制备的化合物进行活性检验。根据Knight等的方法[FEBS Lett. 296(3)：263(1992)]。简言之，将4-氨基苯基乙酸汞(APMA)或胰蛋白酶活化的MMPs与各种浓度的抑制剂化合物于室温孵育5分钟。
更具体地讲，在受托者的实验室内根据下列常用实验步骤制备重组人的MMP-13、MMP-1、MMP-2和MMP-9酶。如V.A.Luckow在 Protein Engineering：Principles and Practice的Insect Cell ExpressionTechnology中的第183-218页(J.L.Cleland等编辑，Wiley-Liss，Inc.，(1996)所述方法，在杆状病毒中从全长的cDNA克隆中以酶原形式表达MMP-13。对于杆状病毒表达系统的使用的更详细描述也可参见Luckow等的J.Virol.， 67：4566-4579(1993)；O’Reilly等在 Baculovirus Expression Vectors：A Laboratory Manual，W.H.Freeman and Company，New York，(1992)；以及King等的 The Baculovirus Expression System：A Laboratory Guide，Chapman & Hall，London(19992)。首先经肝素琼脂糖柱纯化表达的酶，然后经螯合氯化锌柱。将APMA激活的酶原用于测定中。
由Harold Welgus博士(Washington University，St.Louis，MO)提供在转染的HT-1080细胞中表达的MMP-1。也用APMA激活该酶，然后经异羟肟酸柱纯化。Welgus教授也提供了表达MMP-9的转染的HT-1080细胞。Washington University的Gregory Goldberg博士也提供了表达MMP-2的转染细胞。在0.02％的2-巯基乙醇的存在下用MMP-2进行的研究在下列表中用星号表示。这些酶的制备和使用的另外的细节可见描述这些酶的科学文献中。参见如 Enzyme Nomenclature，Academic Press，San Diego，Ca(1992)和从中引述的文献以及Frije等的J.Biol.Chem.，26(24)：16766-16773(1994)。酶底物为含有甲氧基香豆素的多肽，具有下列序列：
MCA-ProLeuGlyLeuDpaAlaArgNH2，其中MCA为甲氧基香豆素，Dpa为3-(2，4-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙酰基丙氨酸。该底物可由Baychem以产品M-1895从商业获得。
用于测定的缓冲液含有100mM Tris-HCl、100mM NaCl、100mM CaCl2和0.05％聚乙二醇(23)十二烷基醚，pH为7.5。测定于室温下进行，用二甲基亚砜(DMSO)(终浓度为1％)溶解抑制剂化合物。
将在DMSO/缓冲液中的测定抑制剂化合物与作为对照的无抑制剂的等量的DMSO/缓冲液比较，用MicrofluorTM白色培养板(Dynatech)。将抑制剂或对照溶液在培养板上保持10分钟，加入底物至终浓度为4μM。
在不存在抑制剂活性下，在gly-leu肽键处裂解荧光肽，从2，4-二硝基苯基猝灭剂中分离高荧光肽，导致荧光强度增加(于328nm激发/于415nm发射)。以荧光强度的降低作为抑制剂浓度的函数测定抑制，使用Perkin Elmer L550培养板读板仪。由读出值计算IC50值。结果列于下列抑制表A和B中，适当时用IC50表示三个重要的数据。
               抑制表A(nM)实施例编号      MMP-13       MMP-2       MMP-1      MMP-9
           IC50(nM)    IC50(nM)   IC50(nM)  IC50(nM)
1            5.1          2.6        6600        31.6
2            0.25         0.1        220         1.4
3            0.3          0.2        1140
4            0.35         0.23       1090        5
5            4800         1800     ＞10000
6            0.25         0.15       327
7            37.2         1.8      ＞10000       235
8            24.1         4        ＞10000       290
9            0.5          0.2        9000        1.5
10           0.4          0.2        1600        0.3
11           6            4.4      ＞10000
12         ＜0.1        ＜0.1        464
13           0.6          0.4      ＞10000       8
14           0.1        ＜0.1        464
15           0.4          0.2        3600        0.2
16           2.4          100      ＞10000       2500
17           0.3          0.2        400         0.3
18           0.5          0.3        800
19           9            13.9     ＞10000
20           1.7          23.5       10000
21           0.6          1.3      ＞10000
22           1.2          0.9      ＞10000
23           0.2        ＜0.1        2275
24           0.4          1        ＞10000       3.7
25           3            2.6      ＞10000
26           0.5          0.2        7700        7
27           0.45         0.4      ＞10000       4
28         ＜0.1        ＜0.1        770
29           0.3          0.15     ＞10,000
            抑制表B(nM)实施例编号     MMP-1       MMP-2      MMP-9      MMP-13
          IC50(nM)   IC50(nM)  IC50(nM)  IC50(nM)
30         350          0.1        0.3        0.1
31         370        ＜0.1                   0.2
32       ＞10000        0.1        2.5        0.2
33       ＞10000        0.5        9.4        0.8
34       ＞10000        1.1                   1.2
35       ＞10000        0.3        3          0.5
36         7300         0.4        8          0.6
37         1000         0.2                   0.3
38       ＞10000        20         135        22
39       ＞10000        230                   24.5
40         4400         0.4        2.4        1.9
41         1200         0.15                  0.2
42         2200         0.2        1.3        0.4
43         7000         0.4                   0.8
44a      ＞10000      ＜0.1                   0.2
44b      ＞10000        8000                ＞10000
45         8800         2.5                   1.7
46         710000       -          -          710000
47a      ＞10000        7                     14.6
47b      ＞10000        3000                  3100
48         210          0.2                   0.25
49       ＞10000        76.9                  90.0
51         5500         0.7                   1.3
52       ＞10000        2.7                   5.9
53       ＞10000        0.3        92         1.5
54       ＞10000        60                    120
55         1200         0.1                   0.3
56         1500       ＜0.1                   0.15
57         1200       ＜0.1                   0.2
58       ＞10000        83                    30
59       ＞10000        130                   180
60       ＞10000        64                    147
61       ＞10000        1500                  2000
62       ＞10000      ＞10000               ＞10000
63       ＞10000        18.1       530        1.5
64         1470       ＜0.1                   0.15
65         8000         0.6        4.4        0.7
66       ＞10000        4590                  36000
67         1600         239                   268
68       ＞10000        5.3        130        6
69         1140       ＜0.1        0.2      ＜0.170      1500         0.2      7.3    0.871      3600         0.35     5      0.872      2100       ＜0.1             0.373      1140       ＜0.1      0.2  ＜0.174    ＞10000       130              48075    ＞10000       60               90078    ＞10000       6         50     1079    ＞10000       1                1.780      3000        0.1       1.8    0.281      3300        0.1              0.382      4000        0.1              0.383      8000        1.2       5      1.584      8000        1.8              2.585      500       ＜0.1       0.4  ＜0.186    ＞10000       2.5              3.587      7200        0.8       13.9   0.3588      1100        0.2       0.5    0.289      1200        0.15      0.4    0.2590      1200        0.1              0.191      1800        1.5       40     2.192    ＞10000       1800             243093      8000        0.4       3.5    0.794      268       ＜0.1       0.4  ＜0.195    ＞10000       1         3.6    0.596      5000        0.2       1.3    0.397      4000        8.2              16.798    ＞10000       37               23.499    ＞10000       0.4              1100     435       ＜0.1       0.3    0.15101     1800        0.3       2.9    0.45102     2000      ＜0.1              0.2103   ＞10000       0.8       10     0.7104   ＞10000       1.5       42.8   0.65105   ＞10000       3500      114    0.85106   ＞10000       27.1             12.1107   ＞10000       12.1             6108     2000        0.4              0.4109     500         0.1       0.7    0.3110     2700        0.4       10     0.5111     3700        0.5              1.3112     1000        7                3.2113   ＞10000       0.9              4114     3000        0.65      31.6   0.4115     4500        0.3       31.6   0.6116     2350        2         15.3   5.5117     3700        0.6       45.4   4.8118      2850      0.3    50      0.8119    ＞10000     1.5    30      1.7120      4000      0.4            0.4121      1200    ＜0.1            0.2122      600       0.1            0.15123      3600      1.8    27.8    1.8124      1000      0.5            1.1125    ＞10000     0.4    7       0.5126      8000      11.3           10127    ＞10000     37             40128    ＞10000     23.8           20129    ＞10000   ＞100            1000130    ＞10000     57.7           45.9131    ＞10000     650            10132    ＞10000     420133    ＞10000     90             27134      9000      29             4135    ＞10000     500            65136    ＞10000     445            40137    ＞10000     300            34.7138    ＞10000   ＞100          ＞100139    ＞10000     1000           25.4140    ＞10000     1000           60141    ＞10000   ＞100          ＞100142    ＞10000     600            70143    ＞10000     900            23.9144    ＞10000     800            30.7145    ＞10000   ＞100          ＞100146    ＞10000     650            32.6147    ＞10000     2700           31148    ＞10000     2400           31149    ＞10000     1600           15.5150    ＞10000     1300           14.5151    ＞10000     1500           35152    ＞10000     2400           16.5153    ＞10000     2700           13.5154    ＞10000     1600           27155    ＞10000   ＞1000         ＞100156    ＞10000     3300           27.8157    ＞10000     6000           90158    ＞10000     5000           80159    ＞10000     2500           15.6160    ＞10000     4700           33.7161    ＞10000   ＞1000         ＞100162    ＞10000   ＞1000         ＞100163    ＞10000     4000           77.4164    ＞10000      1750      20165    ＞10000      330       13.6166    ＞10000    ＞1000    ＞100167    ＞10000    ＞1000    ＞100168    ＞10000    ＞1000    ＞100169      10000    ＞1000    ＞100170      10000    ＞1000    ＞100171    ＞10000    ＞1000    ＞100172    ＞10000    ＞1000    ＞100173    ＞10000    ＞1000    ＞100174      8000       900     ＞100175      10000    ＞1000    ＞100176    ＞10000      400       25177    ＞10000      400       21178    ＞10000      540     ＞100179    ＞10000      440       100180      5000       128       4181      10000      121       6.1182    ＞10000      240       4183    ＞10000      288       40184    ＞10000      94        7185    ＞10000      210       17.5186    ＞10000      120       10187    ＞10000      290       12.1188    ＞10000      350       9.4189      3700       94        8190    ＞10000      220       10.6191    ＞10000      350       4192    ＞10000      330       10193    ＞10000      390       6194      10000      165       8195      10000      100       14.5196    ＞10000      240       25197      7000       145       8198    ＞10000      270       14.5199    ＞10000      155       1.4200    ＞10000      24        17.5201    ＞10000      22.4      13.6202    ＞10000      54        9.15203      8500       31        30204    ＞10000      25        27.1205      7300       12.7      2206    ＞10000    ＞10.0      20207    ＞10000      30.6      28208    ＞10000      27        27209    ＞10000      19        20
210    ＞10000     27       20
211    ＞10000     33       24
212    ＞10000     33       20
213      310     ＜1.0    ＜1.0
214      1100    ＜1.0    ＜1.0
215      250     ＜1.0    ＜1.0
216      1000    ＜1      ＜1.0
217      600     ＜1.0    ＜1.0
218    ＞10000   ＜1.0    ＜1.0
219    ＞10000   ＜1.0    ＜1.0
220      145     ＜1.0    ＜1.0
221      1600    ＜1.0    ＜1.0
222      100     ＜1.0    ＜1.0
223      1100    ＜1.0    ＜1.0
224    ＞10000     18.1     16.7
225    ＞10000     54       70
226    ＞10000     18.6     6
227    ＞10000   ＜1      ＜1
228      600     ＜1.0    ＜1.0
229    ＞10000   ＜1      ＜1
230    ＞10000   ＞100    ＞100
231      650     ＜1.0    ＜1.0
232    ＜100     ＜1.0    ＜1.0
实施例445：体内血管生成测定
血管生成研究取决于新血管反应的刺激和抑制的可信性和重现性模型。角膜微囊(micropocket)测定提供此类小鼠角膜血管生成模型(见A Model of Angiogenesis in the Mouse Cornea；Kenyon，BM等，Investigative Ophthalmology & Visual Science，1996年7月，第37卷，第8期)。
在该测定中，制备含有bFGF和硫糖铝的均一大小的HydronTM颗粒，并通过手术植入与颞缘相邻的小鼠角膜基质内。通过制备含有10μg重组bFGF、10mg硫糖铝和10μl 12％HydronTM乙醇液的20μl无菌盐水的悬浮液形成所述颗粒。然后将该淤浆沉积于每片10×10mm的无菌尼龙网上。干燥后，分离该网的尼龙纤维以释放所述颗粒。
麻醉7周龄的C57B1/6雌性小鼠，然后用jeweler氏钳突出眼睛制备角膜囊。借助解剖显微镜，用#15手术刀平行插入侧直肌，进行长约0.6mm的中心、基质内线性角膜切开。用改良的白内障刀，沿颞缘作层状微囊解剖。所述囊延伸至颞缘内1.0mm。用ieweler氏钳将单个颗粒置于所述囊基质的角膜表面上。然后将所述颗粒向该囊的远端推进。然后给眼睛涂抗生素软膏。
测定过程中每天给药予小鼠。动物的剂量根据生物利用度和化合物的总效力决定，示例性口服剂量为10或50mg/kg(mpk)，每日两次。角膜基质的新血管生成约在第三天开始，使其在测定化合物的影响下继续至第五天。在第五天，通过用狭缝灯显微镜观察新血管进展来记录对血管生成抑制的程度。
将所述小鼠麻醉，再次突出所研究的眼睛。测定由角膜缘血管丛延伸至所述颗粒的新血管生成的最大血管长度。此外，以钟小时(clockhours)测量新血管生成的相邻周缘区域，30度弧等于1个钟小时。血管生成的面积用下式计算：
Figure A9881113005781
在每一研究中每一化合物使用5-6只小鼠。此后将研究的小鼠与对照小鼠比较，以平均值记录新血管生成面积的差异。如此研究的每组的小鼠构成一个“n”值，所以“n”值大于1代表多个研究，其平均结果在表中给出。本发明的化合物一般显示约25％至约75％的抑制，而溶媒对照的抑制为0％。
提供以下剂量10和50mpk下上述实施例的四个化合物的数据。
         血管生成的抑制
                       剂量
实施例         10mpk          50mpk
Marimastat      --           48(n＝6)
4             18(n＝3)       41(n＝6)
9             50(n＝2)       46(n＝3)
10            47(n＝1)       54(n＝2)
24            53(n＝1)       78(n＝1)
实施例446：体内PC-3肿瘤的缩小
使PC-3人胰腺癌细胞(ATCC CRL 1435)在含有7％FBS(Gibco)的F12/MEM(Gibco)中生长至90％汇合。用橡胶刮棒机械收获细胞，然后用冷介质洗涤两次。将产生的细胞再悬浮于含有30％matrigel(Collaborative Research)的冷介质中，将含有细胞的介质保持于冰上待用。
用三溴乙醇[用磷酸盐缓冲液以1∶60稀释的2，2，2-三溴乙醇/叔戊基醇(1g/1ml)]麻醉7-9周龄的Balb/c nu/nu小鼠，并将上述细胞以在0.2ml介质中含有3-5×106细胞的浓度注射入每只小鼠的左胁。细胞在早晨给予，抑制剂在下午6时给予。从第0天(细胞注射的当天)至第25-30天给动物进行管饲法每日二次(BID)，然后使这些动物安乐死并对肿瘤进行称重。
以在每ml的0.5％甲基纤维素/0.1％多乙氧基醚80中含有10mg的化合物的剂量给药，每日给药两次得到50mg/kg(mpk)的剂量，或者稀释每日给药两次得到10mg/kg(mpk)的剂量。肿瘤测定从第7天开始，并且每第3天或第4天测定一次至研究完成。每一研究中使用一组10只小鼠的多组，9-10只存活。每组的小鼠构成一个“n”值，所以“n”值大于1代表多个研究，其平均结果在表中给出。对前述讨论的化合物进行的该研究的结果以肿瘤重量的平均缩小示于下面。
           肿瘤重量平均缩小％
                         剂量
实施例           10mpk          50mpkMarimastat           ＜5           39(n＝2)
4                33(n＝2)      43(n＝2)
9                40(n＝1)      60(n＝1)
10               nt            59(n＝1)
实施例447：肿瘤坏死因子测定
细胞培养物
用于该测定的细胞为人单核细胞系U-937(ATCC CRL-1593)。使所述细胞生长于RPMI w/10％FCS和PSG补充液(R-10)中，并使其不过度生长。该测定如下进行：
1.计数，然后通过离心捕获细胞。将颗粒再悬浮于R-10补充液中至浓度为1.540×106细胞/ml。
2.将在65μl R-10中的受试化合物加至96一孔平底组织培养板的适当孔中。由DMSO储备液(100mM化合物)进行开始稀释得到400μM溶液，用该浓度的溶液进行5个三倍系列稀释。每个稀释65μl(一式三份)使最终受试化合物的浓度为100μM、33.3μM、11.1μM、3.7μM、1.2μM和0.4μM。
3.对细胞进行计数、洗涤并再悬浮，以130μl的量将细胞(200000细胞/孔)加至各孔中。
4.于37℃、在5％二氧化碳环境下、在水饱和的容器内孵育45分钟至1小时。
5.将含有160ng/ml PMA(Sigma)的R-10(65μl)加至各孔中。
6.于37℃、在5％二氧化碳、100％湿度下，将该测试体系孵育过夜(18-20小时)。
7.从各孔中小心取出上清液150μl用于ELISA测定。
8.测试毒性时，将含有5mL R-10、5mL MTS溶液[CellTiter 96Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay Cat.#G358/0，1(PromegaBiotech)]和250μl PMS溶液的50μl(每份)工作溶液加至含有其余上清液和细胞的各孔中，于37℃、在5％二氧化碳中将细胞孵育至产生颜色。该系统于570nm激发，于630nm读数。
TNF受体II的ELISA测定
1.将在1×PBS(pH为7.1，Gibco)中的2μg/ml鼠抗人TNFrII抗体(R&D Systems #MAB226)以100μl/孔的浓度接种在NUNC-ImmunoMaxisorb板上。于4℃将该板孵育过夜(约18-20小时)。
2.用PBS-Tween(1×PBS w/0.05％Teeen)洗涤该板。
3.加入5％BSA的PBS溶液200μl，于37℃在水饱和的环境中封闭(block)2小时。
4.用PBS-Tween洗涤该板。
5.向各孔中加入样品和对照(均为100μl)。标准为在100μl0.5％BSA的PBS溶液中的0、50、100、200、300和500pg的重组人TNFrII(R&D Systems#226-B2)。该测定在400-500pg标准范围内为线性。
6.于37℃在饱和环境中孵育1.5小时。
7.用PBS-Tween洗涤该板。
8.加入100μl山羊抗人TNFrII多克隆抗体(1.5μg/ml R&DSystems # AB226-PB在0.5％BSA的PBS溶液中)。
9.于37℃在饱和环境中孵育1小时。
10.用PBS-Tween洗涤该板。
11.加入100μl抗山羊IgG-过氧化物酶(1∶50,000在0.5％BSA的PBS溶液中，Sigma# A5420)。
11.于37℃在饱和环境中孵育1小时。
12.用PBS-Tween洗涤该板。
13.加入10μl KPL TMB展开剂(developer)，于室温下展开(通常约10分钟)，然后用磷酸终止，于450nm激发，于570nm读数。
TNFα ELISA测定
于4℃，在用Saran_包装膜紧密包装下用在0.1M碳酸氢钠缓冲液(pH为8.0)中的浓度为1μg/ml的Genzyme mAb以0.1ml/孔的量将Coat Immulon_2板包被过夜(约18-20小时)。
轻弹出包被溶液，于4℃，在用Saran_包装膜紧密包装下以0.3ml/孔用封闭缓冲液封闭所述板过夜。
用洗涤缓冲液(4×)充分洗涤，并完全去除洗涤缓冲液。以0.1ml/孔加入样品或rhTNFα标准。如果需要用适当的稀释液(如组织培养液)稀释样品。用相同的稀释液稀释标准。标准和样品均为一式三份。
于37℃、在湿化(humified)容器内孵育1小时。
如上洗涤这些培养板。以0.1ml/孔加入1∶200稀释的Genzyme兔抗hTNF。
重复孵育。
重复洗涤。以0.1ml/孔加入1μg/ml Jackson山羊抗兔IgG(H+L)-过氧化物酶。
于37℃孵育30分钟。
重复洗涤。以0.1ml/孔加入过氧化物-ABTS溶液。
于室温孵育5-20分钟。
于405nm读取OD值。
12种试剂为：
Genzyme鼠抗人TNF？单克隆抗体(Cat.#80-3399-01)
Genzyme兔抗人TNF？多克隆抗体(Cat.#IP-300)
Genzyme重组人TNF？(Cat.#TNF-H)。
Jackson Immunoresearch过氧化物-轭合的山羊抗兔IgG(H+L)(Cat.#111-035-144)。
Kirkegaard/Perry过氧化物ABTS溶液(Cat#50-66-01)。
Immulon 2 96-孔微量滴定板。
封闭溶液为含有1×硫柳汞(thimerasol)的1mg/ml明胶的PBS溶液。
洗涤缓冲液为0.5ml Tween_20的1L PBS溶液。
结果：
  实施例编号     MTS毒性TD50μM    TNFRII释放IC50μM    TNFα释放IC50μM
    DMSO469101327356995379     ＞100＞100＞100＞100＞100＞100100＞100100＞10080     ＞100＞100＞100＞100＞100＞100＞100＞100＞100＞100＞100     ＞100＞50＞50＞50＞50＞50＞80＞80＞80＞5080
实施例448：在大鼠中进行的MMP抑制剂的药代动力学(PK)评价
在metofane麻醉下，分离股动脉(所有8只大鼠)和股静脉(8只大鼠中的4只)，插入PE50管并用3.0丝缝合线固定。下列测定需要两根插管，静脉管用于输注化合物(通过静脉(iv)途径接受化合物的大鼠组)，动脉管用于收集血样。然后将这些大鼠置于允许最少运动的限制活动笼中并使它们从麻醉中恢复约30分钟。在0时间(即在给药前)，由动脉插管收集血样400μl。
以2ml/kg(10mg/ml，溶于0.5％甲基纤维素、0.1％Tween_20中)的给药量经口给予一组大鼠(每组4只大鼠)化合物，而其它组大鼠以2ml/kg(10mg/ml，溶于10％乙醇、50％PEG 400、40％盐水中)的给药量经静脉插管接受化合物。对于经口给药组在15、30、60、120、240和360分钟时经动脉插管收集血样，对于IV组再增加3分钟的血样采集。每次取样后，向插管中充入每ml含有10单位肝素的PBS。当研究于6小时结束时，将这些动物经过量麻醉或一氧化碳窒息进行安乐死。对每个时间点的血样进行分析评价MMP-13酶抑制活性，并根据标准曲线评价化合物的循环浓度以及活性代谢物。根据VAX计算机程序CSTRIP计算药代动力学(PK)参数。各种参数在教科书如Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics的第8版(McGraw-Hill，Inc.，New York(1993))以及其中的参考文献中定义。
 实施例编号        大鼠静脉注射20mpk                    大鼠口服20mpk
  t1/2    AUC(0-∞)  3min的血液水平   Cmax     AUC(0-6hr)     BA  6hr的血液水平
  小时  hr*μg/mL   μg/mL   μg/mL   hr*μg/mL     ％  μg/mL
    4691012131415172223242526272832   1.771.191.100.840.861.031.251.010.741.470.852.49-0.581.10-1.03   24.8046.3933.6743.0122.1143.0812.9249.2937.1014.0525.0137.35-17.5143.32-38.94   37.6084.7242.1773.0073.5491.0712.10120.8363.4418.0659.9262.52-64.0143.69-51.48   1.8422.8813.6318.471.0021.984.1327.1615.720.827.319.791.480.2910.8710.027.65     4.1416.459.4312.932.4518.087.6618.1913.321.825.9315.880.8321.2424.2813.48     16.735.528.030.111.142.059.336.935.913.023.742.54.749.034.6   0.2540.3450.2810.1340.1210.2280.1020.1920.1350.1740.0870.5450.1730.0510.4270.5370.529
 33    1.91    29.96    24.13    3.33    8.25    27.5    0.54334    -       -        -        2.13                    0.49535    -       -        -        12.59   26.97           1.23736    0.65    5.74     19.66    0.16    0.73    12.7    0.07240    -       -        -        1.55                    0.12842    -       -        -        0.71                    0.03643    0.82    18.79    61.76    4.17    3.24    17.2    0.04053    0.97    10.78    31.68    0.37    0.48    4.4     BLD65    -       -        -        0.99                    0.08068    -       -        -        3.41                    0.03869    1.87    63.78    44.00    8.58    22.89   35.9    1.17270    -       -        -        3.08                    0.13171    -       -        -        4.00                    0.45272    -       -        -        1.42    2.03            0.06273    -       -        -        1.89    6.87            0.37279    1.82    6.11     13.99    0.02    0.07    1.1     0.01080    -       -        40.83    0.03                    0.00381    0.76    38.21    89.01    5.06    6.40    16.7    0.07489    -       -        -        1.68                    0.19690    -       -        -        0.08                    0.04191    -       -        -        0.17                    0.13893    1.81    13.48    20.88    0.35    1.55    11.5    0.12694    1.71    25.13    43.37    0.87    1.34    5.3     0.05095    1.06    19.74    34.71    1.74    4.86    24.6    0.14896                              0.43                    0.07699    0.68    35.68    99.49    14.25   8.05    22.6    0.071100    1.50    24.60    26.06    3.12    11.30   45.9    0.506103    1.10    19.66    31.11    2.55    0.09    19.9    0.092104    0.66    9.86     29.82    9.89    4.88    49.4    0.008108    -       -        -        2.96                    0.108109    1.12    7.13     13.91    0.93    0.85    11.9    0.027110                     2.67     0.02                    0.015111    0.65    8.49     33.56    0.45    1.11    13.1    0.054115    1.36    7.81     12.95    1.17    2.00    25.6    0.058117    0.78    8.69     40.50    0.18    0.28    3.3     0.016118    1.85    10.97    17.18    0.75    3.32    30.3    0.268121    -       -        -        0.31                    0.055123    -       -        -        1.43                    0.017125    0.73    15.73    25.36    1.11    2.50    15.9    0.119233    0.85    23.12    31.90    3.33    6.22    26.9    0.584379    1.74    51.41    37.54    4.30    16.80   32.7    1.154382    1.71    73.68    48.81    7.27    36.12   49.0    3.113387    -       -        -        0.65                    0.558388    0.94    26.10    34.62    0.15    0.68    2.6     0.073390    1.50    127.63   120.60   23.21   44.20   34.6    1.780391    1.45    120.92   82.87    24.02   73.24   60.6    2.680400                     104.34   8.55                    0.160408    3.30    25.18    57.40    9.46    4.17    16.6    0.015410    1.78    29.83    40.08    0.63    2.08    6.7     0.223414    0.73    26.15    61.89    5.31    6.22    23.8    0.021416    2.94    230.70   111.17   29.63   156.71  67.9    20.52418    2.42    209.92   78.55    20.65   77.52   36.9    7.347421    -       -        -        13.08   19.21           0.206427    2.85    36.72    50.74    4.16    8.44    23.0    0.440437    -       -        -        4.21    4.43            0.128438    2.14    9.05     7.46     0.39    1.86    20.6    0.316
实施例编号           大鼠静脉注射20mpk                   大鼠口服20mpk
 t1/2     AUC(0-∞)   3min的血液水平    Cmax     AUC(0-6hr)     BA   6hr的血液水平
  小时   hr*μh/mL   μg/mL   μg/mL   hr*μg/mL     ％   μg/mL
    4691012131415172223242526272832333435364042435365686970   1.771.191.100.840.861.031.251.010.741.470.852.49-0.581.10-1.031.91--0.65--0.820.97--1.87-     24.8046.3933.6743.0122.1143.0812.9249.2937.1014.0525.0137.35-17.5143.32-38.9429.96--5.74--18.7910.78--63.78-     37.6084.7242.1773.0073.5491.0712.10120.8363.4418.0659.9262.52-64.0143.69-51.4824.13--19.66--61.7631.68--44.00-     1.8422.8813.6318.471.0021.984.1327.1615.720.827.319.791.480.2910.8710.027.653.332.1312.590.161.550.714.170.370.993.418.583.08     4.1416.459.4312.932.4518.087.6618.1913.321.825.9315.880.8321.2424.2813.488.2526.970.733.240.4822.89     16.735.528.030.111.142.059.336.935.913.023.742.54.749.034.627.512.717.24.435.9     0.2540.3450.2810.1340.1210.2280.1020.1920.1350.1740.0870.5450.1730.0510.4270.5370.5290.5430.4951.2370.0720.1280.0360.040BLD0.0800.0381.1720.131
71    -       -       -        4.00                    0.45272    -       -       -        1.42     2.03           0.06273    -       -       -        1.89     6.87           0.37279    1.82    6.11    13.99    0.02     0.07    1.1    0.01080    -       -       40.83    0.03                    0.00381    0.76    38.21   89.01    5.06     6.40    16.7   0.07489    -       -       -        1.68                    0.19690    -       -       -        0.08                    0.04191    -       -       -        0.17                    0.13893    1.81    13.48   20.88    0.35     1.55    11.5   0.12694    1.71    25.13   43.37    0.87     1.34    5.3    0.05095    1.06    19.74   34.71    1.74     4.86    24.6   0.14896                             0.43                    0.07699    0.68    35.68   99.49    14.25    8.05    22.6   0.071100   1.50    24.60   26.06    3.12     11.30   45.9   0.506103   1.10    19.66   31.11    2.55     0.09    19.9   0.092104   0.66    9.86    29.82    9.89     4.88    49.4   0.008108   -       -       -        2.96                    0.108109   1.12    7.13    13.91    0.93     0.85    11.9   0.027110                   2.67     0.02                    0.015111   0.65    8.49    33.56    0.45     1.11    13.1   0.054115   1.36    7.81    12.95    1.17     2.00    25.6   0.058117   0.78    8.69    40.50    0.18     0.28    3.3    0.016118   1.85    10.97   17.18    0.75     3.32    30.3   0.268121   -       -       -        0.31                    0.055123   -       -       -        1.43                    0.017125   0.73    15.73   25.36    1.11     2.50    15.9   0.119233   0.85    23.12   31.90    3.33     6.22    26.9   0.584379   1.74    51.41   37.54    4.30     16.80   32.7   1.154382   1.71    73.68   48.81    7.27     36.12   49.0   3.113387   -       -       -        0.65                    0.558388   0.94    26.10   34.62    0.15     0.68    2.6    0.073390   1.50    127.63  120.60   23.21    44.20   34.6   1.780391   1.45    120.92  82.87    24.02    73.24   60.6   2.680400                   104.34   8.55                    0.160408   3.30    25.18   57.40    9.46     4.17    16.6   0.015410   1.78    29.83   40.08    0.63     2.08    6.7    0.223414   0.73    26.15   61.89    5.31     6.22    23.8   0.021416   2.94    230.70  111.17   29.63    156.71  67.9   20.52418   2.42    209.92  78.55    20.65    77.52   36.9   7.347421   -       -       -        13.08    19.21          0.206427   2.85    36.72   50.74    4.16     8.44    23.0   0.440437   -       -       -        4.21     4.43           0.128438   2.14    9.05    7.46     0.39     1.86    20.6   0.316
从前述可以看出可以进行许多修改和改变而不偏离本发明的宗旨和范围。可以理解就给出的具体实施例而言不用于限制或应该作推论。所述公开的内容由所附的权利要求所包括，所有的此类修改包括在权利要求书的范围内。

Claims (142)

1.治疗宿主哺乳动物与病理性基质金属蛋白酶(MMP)活性有关的疾病的方法，该方法包括给予患有该类疾病的哺乳动物宿主有效量的金属蛋白酶抑制剂化合物或其药学上可接受的盐，所述金属蛋白酶抑制剂能够抑制MMP-2、MMP-9和MMP-13中的一种或多种的活性，但对MMP-1基本上不显示抑制活性，所述化合物相应于下式I的结构：其中R1和R2皆为氢(hydrido)，或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成在环上含有1、2或3个杂原子的5-8元环，所述杂原子为氧、硫或氮；R3为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，当所述芳基或杂芳基被取代时，所述取代基为：(a)选自：任选取代的环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷酰基烷基、芳基羰基烷基、芳烷基芳基、芳氧基烷基芳基、芳烷氧基芳基、芳基偶氮芳基、芳基肼基芳基、烷硫基芳基、芳硫基烷基、烷硫基芳烷基、芳烷硫基烷基、芳烷硫基芳基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜，以及含有两个或两个以上选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基的5或6元环的稠合环结构，和(b)本身任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：氰基、全氟烷基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、卤代烷基、三氟甲基烷基、芳烷氧基羰基、芳氧基羰基、羟基、卤代、烷基、烷氧基、硝基、硫羟基、羟基羰基、芳氧基、芳硫基、芳烷基、芳基、芳基羰基氨基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳烷基、环烷基、杂环氧基、杂环硫基、杂环氨基、环烷氧基、环烷硫基、杂芳烷氧基、杂芳烷硫基、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷氨基、杂环基、杂芳基、芳基偶氮基、羟基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、链烷酰基、芳基羰基、芳烷酰基、链烷酰氧基、芳烷酰氧基、羟基烷基、羟基烷氧基、烷硫基、烷氧基烷硫基、烷氧基羰基、芳氧基烷氧基芳基、芳硫基烷硫基芳基、芳氧基烷硫基芳基、芳硫基烷氧基芳基、羟基羰基烷氧基、羟基羰基烷硫基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷硫基、氨基，
其中所述氨基氮为(i)未取代的，或者(ii)被一个或两个独立选自
下列的取代基取代：烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、
芳烷氧基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷酰基、杂芳基羰
基、杂芳烷酰基和链烷酰基，或(iii)其中所述氨基氮与其所连接
的两个取代基形成5-8元的含有0-2个另外的杂原子的杂
环或杂芳环，所述杂原子为氮、氧或硫，该环本身为(a)未取代
的或(b)被1或2个独立选自下列的基团所取代：烷基、芳基、
杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、羟基、烷氧基、链烷酰基、环烷
基、杂环烷基、烷氧基羰基、羟基烷基、三氟甲基、苯并稠合
的杂环烷基、羟基烷氧基烷基、芳烷氧基羰基、羟基羰基、芳
氧基羰基、苯并稠合的杂环烷氧基、苯并稠合的环烷基羰基、
杂环烷基羰基和环烷基羰基，羰基氨基，
其中所述羰基氨基氮为(i)未取代的，或者(ii)氨基酸的反应的
胺，或(iii)被1或2个选自下列基团的基团所取代：烷基、羟基
烷基、羟基杂芳烷基、环烷基、芳烷基、三氟甲基烷基、杂环
烷基、苯并稠合的杂环烷基、苯并稠合的环烷基、N，N-二烷基
取代的烷基氨基-烷基基团，或(iv)甲酰氨基氮与其所连接的两
个取代基一起形成5-8元杂环基、杂芳基或苯并稠合的杂环
烷基环，所述环本身为未取代的或被1或2个独立选自下列的
基团所取代：烷基、烷氧基羰基、硝基、杂环烷基、羟基、羟
基羰基、芳基、芳烷基、杂芳烷基和氨基基团，
其中所述氨基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下
列的取代基所取代：烷基、芳基和杂芳基，或(iii)其中所述氨
基氮与其所连接的两个取代基形成5-8元杂环或杂芳环，和氨基烷基基团，
其中所述氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自
下列的取代基所取代：烷基、芳基、芳烷基、环烷基、芳烷氧
基羰基、烷氧基羰基和链烷酰基，或(iii)其中所述氨基烷基氮与
其所连接的两个取代基形成5-8元杂环或杂芳环。
2.权利要求1的方法，其中R1和R2与其所连接的原子一起形成环中含有1、2或3个杂原子的5-8元环，所述杂原子为氧、硫或氮。
3.权利要求2的方法，其中R3为5-或6-元的单环芳基或杂芳基，并且当为6-元环时在其本身的4-位或者当为5-元环时在其本身的3-或4-位被选自下列的取代基所取代：另一个单环芳基或杂芳基、C3-C14烷基、N-哌啶基、N-哌嗪基、苯氧基、硫代苯氧基、4-硫代吡啶基、苯偶氮基和苯甲酰氨基。
4.权利要求3的方法，其中R3含有两个或多个5-或6-元环。
5.权利要求3的方法，其中当围绕着通过SO2-相连的1-位和6元环的取代基相连的4-位或者SO2-相连的1-位和5元环的取代基相连的3-位或4-位所形成的轴旋转时，R3定义为三维结构，其横穿旋转轴的方向的最宽的尺寸为约1个呋喃环至约2个苯环的宽度。
6.权利要求3的方法，其中R3的长度为大于戊基的长度并且小于二十烷基(icosyl)的长度。
7.治疗宿主哺乳动物与病理性基质金属蛋白酶(MMP)活性有关的疾病的方法，该方法包括给予患有该类疾病的哺乳动物宿主有效量的金属蛋白酶抑制剂化合物或其药学上可接受的盐，所述金属蛋白酶抑制剂能够抑制MMP-2、MMP-9和MMP-13中的一种或多种的活性，但对MMP-1基本上不显示抑制活性，所述化合物相应于下式II的结构：
Figure A9881113000051
其中
R14为氢、药学上可接受的阳离子或C(W)R15，其中W为O或S，并且R15选自：C1-C6烷基、芳基、C1-C6烷氧基、杂芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基-C1-C6烷基、芳氧基、芳基-C1-C6烷氧基、芳基-C1-C6烷基、杂芳基和氨基C1-C6烷基，其中所述氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)为被1或2个独立选自下列的取代基所取代：C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基-C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6链烷酰基，或(iii)其中所述氨基C1-C6烷基氮与其所连接的2个取代基形成5-8元杂环或杂芳环；
m为0、1或2；
n为0、1或2；
p为0、1或2；
m+n+p的和＝1、2、3或4；
(a)X、Y和Z之一选自：C(O)、NR6、O、S、S(O)、S(O)2和NS(O)2R7，X、Y和Z中其余两个为CR8R9和CR10R11，或
(b)X和Z或Z和Y一起构成选自下列的基团：NR6C(O)、NR6S(O)、NR6S(O)2、NR6S、NR6O、SS、NR6NR6和OC(O)，并且X、Y和Z中其余一个为CR8R9，或
(c)n为0，X、Y和Z一起构成选自下列的基团：
Figure A9881113000061
其中波浪线为与所述环原子相连的键；
R6和R6’独立选自：氢、C1-C6链烷酰基、C6芳基-C1-C6烷基、芳酰基、双(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6三氟甲基烷基、C1-C6全氟烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C8杂环烷基、C3-C8杂环烷基羰基、C6芳基、C5-C6杂环基、C5-C6杂芳基、C3-C8环烷基-C1-C6烷基、C6-芳氧基-C1-C6烷基、杂芳氧基-C1-C6烷基、杂芳基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、杂芳硫基-C1-C6烷基、C6芳基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C5-C6杂芳基磺酰基、羧基-C1-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基-C1-C6烷基、氨基羰基、C1-C6烷基亚氨基羰基、C6芳基亚氨基羰基、C5-C6杂环基亚氨基羰基、C6芳硫基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基、C6芳硫基-C3-C6链烯基、C1-C4烷硫基-C3-C6链烯基、C5-C6杂芳基-C1-C6烷基、卤代-C1-C6链烷酰基、羟基-C1-C6链烷酰基、硫羟基-C1-C6链烷酰基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C5-烷氧基羰基、芳氧基羰基、NR8R9-C1-C5烷基羰基、羟基-C1-C5烷基、氨基羰基(其中所述氨基羰基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的取代基所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C1-C6链烷酰基)、羟基氨基羰基、氨基磺酰基(其中所述氨基磺酰基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C1-C6链烷酰基)、氨基-C1-C6烷基磺酰基(其中所述氨基-C1-C6烷基磺酰基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C1-C6链烷酰基)和氨基-C1-C6烷基(其中所述氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C1-C6链烷酰基)；
R7选自：芳烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基、C3-C6炔基、C3-C6链烯基、C1-C6羧基烷基和C1-C6羟基烷基；
R8和R9及R10和R11独立选自：氢、羟基、C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6烷基、C2-C6炔基、C2-C6链烯基、硫羟基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基环烷基、环烷基-C1-C6烷基、杂环烷基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、芳烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、羟基羰基-C1-C6烷基、羟基羰基芳基-C1-C6烷基、氨基羰基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、杂芳氧基-C1-C6烷基、芳硫基-C1-C6烷基、杂芳硫基-C1-C6烷基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6烷基、三氟甲基C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6烷基和氨基-C1-C6烷基(其中所述氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、环烷基和C1-C6链烷酰基)，或者其中R8和R9或R10和R11与其所连接的碳形成羰基，或者其中R8和R9或R10和R11或R8和R10与其所连接的原子一起形成5-8元碳环或含有1或2个杂原子的5-8元杂环，所述杂原子为氮、氧或硫，前提是R8和R9或R10和R11中只有一个为羟基；
R12和R12’独立选自：氢、C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、杂芳基、杂芳烷基、C2-C6炔基、C2-C6链烯基、硫羟基-C1-C6烷基、环烷基、环烷基-C1-C6烷基、杂环烷基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、羟基羰基-C1-C6烷基、羟基羰基芳基-C1-C6烷基、氨基羰基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、杂芳氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基、芳硫基-C1-C6烷基、杂芳硫基-C1-C6烷基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6烷基、三氟甲基C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6烷基和氨基-C1-C6烷基(其中所述氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、环烷基和C1-C6链烷酰基)；
R13选自氢、苄基、苯基、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C2-C6链烯基和C1-C6羟基烷基；和
G-A-R-E-Y为取代基，其长度较戊基长、较二十烷基短，其中：
G为芳基或杂芳基；
A选自：
(1)-O-；
(2)-S-；
(3)-NR17-；
(4)-CO-N(R17)-或-N(R17)-CO-，其中R17为氢、C1-C4烷基或
苯基；
(5)-CO-O-或-O-CO-；
(6)-O-CO-O-；
(7)-HC＝CH-；
(8)-NH-CO-NH-；
(9)-C≡C-；
(1 0)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-；
(11)-N＝N-；
(12)-NH-NH-；和
(13)-CS-N(R18)-或-N(R18)-CS-，其中R18为氢、C1-C4烷基
或苯基；或
(14)A不存在，G直接与R相连；
R为选自下列的基团：烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、环烷氧基烷基、杂环烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳硫基烷基、杂芳硫基烷基、环烷硫基烷基和杂环烷基硫基烷基，其中所述芳基或杂芳基或环烷基或杂环烷基取代基为(i)未取代的，或(ii)被1或2个选自下列的基团所取代：卤代、烷基、全氟烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、氨基、烷氧基羰基烷基、烷氧基、C1-C2亚烷二氧基、羟基羰基烷基、羟基羰基烷基氨基、硝基、羟基、羟基烷基、链烷酰基氨基和烷氧基羰基，并且当A为-O-或-S-时，R不为烷基或烷氧基烷基；
E选自：
(1)-CO(R19)-或-(R19)CO-，其中R19为杂环烷基或环烷基；
(2)-CONH-或-NHCO-；和
(3)-CO-；
(4)-SO2-R19-或-R19-SO2-；
(5)-SO2-；
(6)-NH-SO2-或-SO2-NH-；或
(7)E不存在，R直接与Y相连；和
Y不存在或选自：氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、羟基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂芳烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、链烯基、杂环烷基、环烷基、三氟甲基、烷氧基羰基和氨基烷基，其中所述芳基或杂芳基或杂环烷基为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：链烷酰基、卤代、硝基、芳烷基、芳基、烷氧基和氨基，其中所述氨基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自氢、烷基和芳烷基的基团所取代。
8.权利要求7的方法，其中所述-G-A-R-E-Y取代基含有2-4个碳环或杂环。
9.权利要求8的方法，其中2-4个环中的每一个为6元环。
10.权利要求7的方法，其中所述-G-A-R-E-Y取代基的长度较己基长但较硬脂基短。
11.权利要求7的方法，其中A为-O-或-S-。
12.权利要求7的方法，其中R为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。
13.权利要求7的方法，其中E不存在。
14.权利要求7的方法，其中Y选自氢、烷基、烷氧基、全氟烷氧基和全氟烷硫基。
15.治疗宿主哺乳动物与病理性基质金属蛋白酶(MMP)活性有关的疾病的方法，该方法包括给予患有该类疾病的哺乳动物宿主有效量的金属蛋白酶抑制剂化合物或其药学上可接受的盐，所述金属蛋白酶抑制剂能够抑制MMP-2、MMP-9和MMP-13中的一种或多种的活性，但对MMP-1基本上不显示抑制活性，所述化合物相应于下式III的结构：其中R3为5或6元单环芳基或杂芳基，当为6元环时，在其本身的4-位被取代基所取代，当为5元环时，在其本身的3-位或4-位被取代基所取代，所述取代基选自：硫代苯氧基、4-氯代-苯氧基、3-氯代苯氧基、4-甲氧基苯氧基、3-苯并二氧杂环戊-5-基氧基、3，4-二甲基苯氧基、4-氟代苯氧基、4-氟代硫代苯氧基、苯氧基、4-三氟-甲氧基苯氧基、4-三氟甲基苯氧基、4-(三氟甲硫基)苯氧基、4-(三氟甲硫基)硫代苯氧基、4-氯-3-氟苯氧基、4-异丙氧基苯氧基、4-异丙基苯氧基、(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)氧基、4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基、4-氯-3-甲基苯氧基、3-甲基-苯氧基、4-乙氧基苯氧基、3，4-二氟苯氧基、4-氯-3-甲基苯氧基、4-氟-3-氯苯氧基、4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯氧基、3，5-二氟苯氧基、3，4-二氯苯氧基、4-环戊基苯氧基、4-溴-3-甲基苯氧基、4-溴苯氧基、4-甲硫基苯氧基、4-苯基苯氧基、4-苄基苯氧基、6-喹啉基氧基、4-氨基-3-甲基苯氧基、3-甲氧基苯氧基、5，6，7，8-四氢-2-萘基氧基、3-羟甲基苯氧基和4-苄基氧基苯氧基；
R14为氢、药学上可接受的阳离子或C(W)R15，其中W为O或S，R15选自C1-C6烷基、芳基、C1-C6烷氧基、杂芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基-C1-C6烷基、芳氧基、芳基-C1-C6烷氧基、芳基-C1-C6烷基、杂芳基和氨基C1-C6烷基，其中所述氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的取代基所取代：C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基-C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6链烷酰基，或(iii)其中所述氨基C1-C6烷基氮与其所连接的两个取代基形成5-8元杂环或杂芳环；
m为0、1或2；
n为0、1或2；
p为0、1或2；
m+n+p的和＝1、2、3或4；
(a)X、Y和Z之一选自：C(O)、NR6、O、S、S(O)、S(O)2和NS(O)2R7，X、Y和Z中其余两个为CR8R9和CR10R11，或
(b)X和Z或Z和Y一起构成选自下列的基团：NR6C(O)、NR6S(O)、NR6S(O)2、NR6S、NR6O、SS、NR6NR6和OC(O)，并且X、Y和Z中其余一个为CR8R9，或
(c)n为0，X、Y和Z一起构成选自下列的基团：
Figure A9881113000131
其中波浪线为与所述环的原子相连的键；
R6和R6’独立选自：氢、C1-C6链烷酰基、C6-芳基-C1-C6烷基、芳酰基、双(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6三氟甲基烷基、C1-C6全氟烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C8杂环烷基、C3-C8杂环烷基羰基、C6-芳基、C5-C6杂环基、C5-C6杂芳基、C3-C8环烷基-C1-C6烷基、C6-芳氧基-C1-C6烷基、杂芳氧基-C1-C6烷基、杂芳基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、杂芳硫基-C1-C6烷基、C6-芳基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C5-C6杂芳基磺酰基、羧基C1-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基-C1-C6烷基、氨基羰基、C1-C6烷基亚氨基羰基、C6-芳基亚氨基羰基、C5-C6杂环亚氨基羰基、C6-芳硫基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基、C6-芳硫基-C3-C6链烯基、C1-C4烷硫基-C3-C6链烯基、C5-C6杂芳基-C1-C6烷基、卤代-C1-C6链烷酰基、羟基-C1-C6链烷酰基、硫羟基-C1-C6链烷酰基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C5烷氧基羰基、芳氧基羰基、NR8R9-C1-C5烷基羰基、羟基-C1-C5烷基、氨基羰基(其中所述氨基羰基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C1-C6链烷酰基)、羟基氨基羰基、氨基磺酰基(其中所述氨基磺酰基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C1-C6链烷酰基)、氨基-C1-C6烷基磺酰基(其中所述氨基-C1-C6烷基磺酰基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C1-C6链烷酰基)和氨基-C1-C6烷基(其中所述氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C1-C6链烷酰基)；
R7选自：芳烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基、C3-C6炔基、C3-C6链烯基、C1-C6羧基烷基和C1-C6羟基烷基；
R8和R9及R10和R11独立选自：氢、羟基、C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6烷基、C2-C6炔基、C2-C6链烯基、硫羟基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基环烷基、环烷基-C1-C6烷基、杂环烷基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、芳烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、羟基羰基-C1-C6烷基、羟基羰基芳基-C1-C6烷基、氨基羰基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、杂芳氧基-C1-C6烷基、芳硫基-C1-C6烷基、杂芳硫基-C1-C6烷基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6烷基、三氟甲基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6烷基和氨基-C1-C6烷基(其中所述氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、环烷基和C1-C6链烷酰基)，或者其中R8和R9或R10和R11与其所连接的碳形成羰基，或者其中R8和R9或R10和R11或R8和R10与其所连接的原子一起形成5-8元碳环或含有1或2个杂原子的5-8元杂环，所述杂原子为氮、氧或硫，前提是R8和R9或R10和R11中只有一个为羟基；
R12和R12’独立选自：氢、C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、杂芳基、杂芳烷基、C2-C6炔基、C2-C6链烯基、硫羟基-C1-C6烷基、环烷基、环烷基-C1-C6烷基、杂环烷基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、羟基羰基-C1-C6烷基、羟基羰基芳基-C1-C6烷基、氨基羰基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、杂芳氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基、芳硫基-C1-C6烷基、杂芳硫基-C1-C6烷基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6烷基、三氟甲基C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6烷基和氨基-C1-C6烷基，其中所述氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、环烷基和C1-C6链烷酰基；和
R13选自氢、苄基、苯基、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C2-C6链烯基和C1-C6羟基烷基。
16.权利要求15的方法，其中m+n+p的和＝1或2。
17.权利要求15的方法，其中Z为O、S或NR6。
18.权利要求15的方法，其中R6选自：C3-C6环烷基、C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、氨基磺酰基、杂芳基-C1-C6烷基、芳氧基羰基和C1-C6烷氧基羰基。
19.权利要求15的方法，其中m＝n＝0，p＝1，Y为NR6。
20.治疗宿主哺乳动物与病理性基质金属蛋白酶(MMP)活性有关的疾病的方法，该方法包括给予患有该类疾病的哺乳动物宿主有效量的金属蛋白酶抑制剂化合物或其药学上可接受的盐，所述金属蛋白酶抑制剂能够抑制MMP-2、MMP-9和MMP-13中的一种或多种的活性，但对MMP-1基本上不显示抑制活性，所述化合物相应于下式IV的结构：
Figure A9881113000161
其中R3为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，当所述芳基或杂芳基被取代时，所述取代基为：(a)选自：任选取代的环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷酰基烷基、芳基羰基烷基、芳烷基芳基、芳氧基烷基芳基、芳烷氧基芳基、芳基偶氮芳基、芳基肼基芳基、烷硫基芳基、芳硫基烷基、烷硫基芳烷基、芳烷硫基烷基、芳烷硫基芳基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜，以及含有两个或两个以上选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基的5或6元环的稠合环结构，和(b)本身任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：氰基、全氟烷基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、卤代烷基、三氟甲基烷基、芳烷氧基羰基、芳氧基羰基、羟基、卤代、烷基、烷氧基、硝基、硫羟基、羟基羰基、芳氧基、芳硫基、芳烷基、芳基、芳基羰基氨基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳烷基、环烷基、杂环氧基、杂环硫基、杂环氨基、环烷氧基、环烷硫基、杂芳烷氧基、杂芳烷硫基、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷氨基、杂环基、杂芳基、芳基偶氮基、羟基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、链烷酰基、芳基羰基、芳烷酰基、链烷酰氧基、芳烷酰氧基、羟基烷基、羟基烷氧基、烷硫基、烷氧基烷硫基、烷氧基羰基、芳氧基烷氧基芳基、芳硫基烷硫基芳基、芳氧基烷硫基芳基、芳硫基烷氧基芳基、羟基羰基烷氧基、羟基羰基烷硫基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷硫基、氨基，
其中所述氨基氮为(i)未取代的，或者(ii)被一个或两个独立选自
下列的取代基取代：烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、
芳烷氧基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷酰基、杂芳基羰
基、杂芳烷酰基和链烷酰基，或(iii)其中所述氨基氮与其所连接
的两个取代基形成5-8元的含有0-2个另外的杂原子的杂
环或杂芳环，所述杂原子为氮、氧或硫，该环本身为(a)未取代
的或(b)被1或2个独立选自下列的基团所取代：芳基、烷基、
杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、羟基、烷氧基、链烷酰基、环烷
基、杂环烷基、烷氧基羰基、羟基烷基、三氟甲基、苯并稠合
的杂环烷基、羟基烷氧基烷基、芳烷氧基羰基、羟基羰基、芳
氧基羰基、苯并稠合的杂环烷氧基、苯并稠合的环烷基羰基、
杂环烷基羰基和环烷基羰基，羰基氨基，
其中所述羰基氨基氮为(i)未取代的，或者(ii)氨基酸的反应的
胺，或(iii)被1或2个选自下列基团的基团所取代：烷基、羟基
烷基、羟基杂芳烷基、环烷基、芳烷基、三氟甲基烷基、杂环
烷基、苯并稠合的杂环烷基、苯并稠合的环烷基、N，N-二烷基
取代的烷基氨基-烷基基团，或(iv)甲酰氨基氮与其所连接的两
个取代基一起形成5-8元杂环基、杂芳基或苯并稠合的杂环
烷基环，所述环本身为未取代的或被1或2个独立选自下列的
基团所取代：烷基、烷氧基羰基、硝基、杂环烷基、羟基、羟
基羰基、芳基、芳烷基、杂芳烷基和氨基基团，
其中所述氨基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下
列的取代基所取代：烷基、芳基和杂芳基，或(iii)其中所述氨
基氮与其所连接的两个取代基形成5-8元杂环或杂芳环，和氨基烷基基团，
其中所述氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的取代基所取代：烷基、芳基、芳烷基、环烷基、芳烷氧基羰基、烷氧基羰基和链烷酰基，或(iii)其中所述氨基烷基氮与其所连接的两个取代基形成5-8元杂环或杂芳环；和
Z选自O、S、NR6、SO、SO2和NSO2R7，
其中R6选自：氢、C1-C5烷基、C1-C5链烷酰基、苄基、苯甲酰基、C3-C5炔基、C3-C5链烯基、C1-C3烷氧基-C1-C4烷基、C3-C6环烷基、杂芳基-C1-C6烷基、C1-C5羟基烷基、C1-C5羧基烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷基羰基和NR8R9-C1-C5烷基羰基或NR8R9-C1-C5烷基，其中R8和R9独立为氢、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基羰基或芳基-C1-C5烷氧基羰基，或者NR8R9一起形成在环中含有5-8个原子的杂环；和
R7选自：芳烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基、C3-C6炔基、C3-C6链烯基、C1-C6羧基烷基和C1-C6羟基烷基。
21.权利要求20的方法，其中R3为5-或6-元的单环芳基或杂芳基，并且当为6-元环时在其本身的4-位或者当为5-元环时在其本身的3-或4-位被选自下列的取代基所取代：另一个单环芳基或杂芳基、C3-C14烷基、N-哌啶基、N-哌嗪基、苯氧基、硫代苯氧基、4-硫代吡啶基、苯偶氮基和苯甲酰氨基。
22.权利要求20的方法，其中R3的长度为大于戊基的长度并且小于二十烷基的长度。
23.权利要求20的方法，其中Z为O、S或NR6。
24.权利要求23的方法，其中R6选自：C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基、氨基-C1-C6烷基、氨基磺酰基、杂芳基-C1-C6烷基、芳氧基羰基和C1-C6烷氧基羰基。
25.权利要求20的方法，其中所述R3为取代基G-A-R-E-Y，其中：G为芳基或杂芳基；
A选自：
 (1)-O-；
 (2)-S-；
 (3)-NR17-；
 (4)-CO-N(R17)-或-N(R17)-CO-，其中R17为氢、C1-C4烷基或
    苯基；
 (5)-CO-O-或-O-CO-；
 (6)-O-CO-O-；
 (7)-HC＝CH-；
 (8)-NH-CO-NH-；
 (9)-C≡C-；
 (10)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-；
 (11)-N＝N-；
 (12)-NH-NH-；和
 (13)-CS-N(R18)-或-N(R18)-CS-，其中R18为氢、C1-C4烷基
  或苯基；或
 (14)A不存在，G直接与R相连；
R为选自下列的基团：烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、环烷氧基烷基、杂环烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳硫基烷基、杂芳硫基烷基、环烷硫基烷基和杂环烷基硫基烷基，其中所述芳基或杂芳基或环烷基或杂环烷基取代基为(i)未取代的，或(ii)被1或2个选自下列的基团所取代：卤代、烷基、全氟烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、氨基、烷氧基羰基烷基、烷氧基、C1-C2亚烷二氧基、羟基羰基烷基、羟基羰基烷基氨基、硝基、羟基、羟基烷基、链烷酰基氨基和烷氧基羰基，并且当A为-O-或-S-时，R不为烷基或烷氧基烷基；
E选自：
  (1)-CO(R19)-或-(R19)CO-，其中R19为杂环烷基或环烷基；
  (2)-CONH-或-NHCO-；和
  (3)-CO-；
  (4)-SO2-R19-或-R19-SO2-；
  (5)-SO2-；
  (6)-NH-SO2-或-SO2-NH-；或
  (7)E不存在，R直接与Y相连；和
Y不存在或选自：氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、羟基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂芳烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、链烯基、杂环烷基、环烷基、三氟甲基、烷氧基羰基和氨基烷基，其中所述芳基或杂芳基或杂环烷基为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：链烷酰基、卤代、硝基、芳烷基、芳基、烷氧基和氨基，其中所述氨基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自氢、烷基和芳烷基的基团所取代。
26.权利要求25的方法，其中所述-G-A-R-E-Y取代基含有2-4个碳环或杂环。
27.权利要求26的方法，其中所述2-4个环中的每一个为6元环。
28.权利要求25的方法，其中所述-G-A-R-E-Y取代基的长度较己基长但较硬脂基短。
29.权利要求25的方法，其中A为-O-或-S-。
30.权利要求25的方法，其中R为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。
31.权利要求25的方法，其中E不存在。
32.权利要求25的方法，其中Y选自氢、烷基、烷氧基、全氟烷氧基和全氟烷硫基。
33.权利要求20的方法，其中R3为5或6元单环芳基或杂芳基，当为6元环时，在其本身的4-位被取代基所取代，当为5元环时，在其本身的3-位或4-位被取代基所取代，所述取代基选自：硫代苯氧基、4-氯代苯氧基、3-氯代苯氧基、4-甲氧基苯氧基、3-苯并二氧杂环戊-5-基氧基、3，4-二甲基苯氧基、4-氟代苯氧基、4-氟代硫代苯氧基、苯氧基、4-三氟甲氧基苯氧基、4-三氟甲基苯氧基、4-(三氟甲硫基)-苯氧基、4-(三氟甲硫基)-硫代苯氧基、4-氯-3-氟苯氧基、4-异丙氧基苯氧基、4-异丙基苯氧基、(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)氧基、4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基、4-氯-3-甲基苯氧基、3-甲基苯氧基、4-乙氧基苯氧基、3，4-二氟苯氧基、4-氯-3-甲基苯氧基、4-氟-3-氯苯氧基、4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯氧基、3，5-二氟苯氧基、3，4-二氯苯氧基、4-环戊基苯氧基、4-溴-3-甲基苯氧基、4-溴苯氧基、4-甲硫基苯氧基、4-苯基苯氧基、4-苄基苯氧基、6-喹啉基氧基、4-氨基-3-甲基苯氧基、3-甲氧基苯氧基、5，6，7，8-四氢-2-萘基氧基、3-羟甲基苯氧基、N-哌啶基、N-哌嗪基和4-苄基氧基苯氧基。
34.权利要求20的方法，其中所述抑制剂相应于下式的结构：
Figure A9881113000211
35.治疗宿主哺乳动物与病理性基质金属蛋白酶(MMP)活性有关的疾病的方法，该方法包括给予患有该类疾病的哺乳动物宿主有效量的金属蛋白酶抑制剂化合物或其药学上可接受的盐，所述金属蛋白酶抑制剂能够抑制MMP-2、MMP-9和MMP-13中的一种或多种的活性，但对MMP-1基本上不显示抑制活性，所述化合物相应于下式V的结构：
Figure A9881113000221
其中Z为O、S或NR6；W和Q独立为氧(O)、NR6或硫(S)，R6选自：C3-C6环烷基、C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、氨基磺酰基、杂芳基-C1-C6烷基、芳氧基羰基和C1-C6烷氧基羰基；和q为0或1，使当q为0时，Q不存在，且所述三氟甲基直接与所述苯环相连。
36.权利要求35的方法，其中q为0。
37.权利要求35的方法，其中W为O。
38.权利要求37的方法，其中q为0。
39.权利要求37的方法，其中q为1，Q为O。
40.权利要求37的方法，其中q为1，Q为S。
41.权利要求35的方法，其中所述抑制剂相应于下式的结构：
Figure A9881113000222
42.权利要求35的方法，其中所述抑制剂相应于下式的结构：
Figure A9881113000231
43.权利要求35的方法，其中所述抑制剂相应于下式的结构：
44.权利要求35的方法，其中所述抑制剂相应于下式的结构：
Figure A9881113000233
45.权利要求35的方法，其中所述抑制剂相应于下式的结构：
Figure A9881113000234
46.权利要求35的方法，其中所述抑制剂相应于下式的结构：
47.权利要求35的方法，其中所述抑制剂相应于下式的结构：
48.权利要求35的方法，其中所述抑制剂相应于下式的结构：
Figure A9881113000243
49.权利要求35的方法，其中所述抑制剂相应于下式的结构：
50.权利要求35的方法，其中所述抑制剂相应于下式的结构：
Figure A9881113000251
51.权利要求35的方法，其中所述抑制剂相应于下式的结构：
52.相应于下面式II结构的化合物或其药学上可接受的盐：其中
R14为氢、药学上可接受的阳离子或C(W)R15，其中W为O或S，R15选自C1-C6烷基、芳基、C1-C6烷氧基、杂芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基-C1-C6烷基、芳氧基、芳基-C1-C6烷氧基、芳基-C1-C6烷基、杂芳基和氨基C1-C6烷基，其中所述氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的取代基所取代：C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基-C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6链烷酰基，或(iii)其中所述氨基C1-C6烷基氮与其所连接的两个取代基形成5-8元杂环或杂芳环；
m为0、1或2；
n为0、1或2；
p为0、1或2；
m+n+p的和＝1、2、3或4；
(a)X、Y和Z之一选自：C(O)、NR6、O、S、S(O)、S(O)2和NS(O)2R7，X、Y和Z中其余两个为CR8R9和CR10R11，或
(b)X和Z或Z和Y一起构成选自下列的基团：NR6C(O)、NR6S(O)、NR6S(O)2、NR6S、NR6O、SS、NR6NR6和OC(O)，并且X、Y和Z中其余一个为CR8R9，或
(c)n为0，X、Y和Z一起构成选自下列的基团：
Figure A9881113000271
其中波浪线为与所述环的原子相连的键；
R6和R6’独立选自：氢、C1-C6链烷酰基、C6-芳基-C1-C6烷基、芳酰基、双(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6三氟甲基烷基、C1-C6全氟烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C8杂环烷基、C3-C8杂环烷基羰基、C6-芳基、C5-C6杂环基、C5-C6杂芳基、C3-C8环烷基-C1-C6烷基、C6-芳氧基-C1-C6烷基、杂芳氧基-C1-C6烷基、杂芳基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、杂芳硫基-C1-C6烷基、C6-芳基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C5-C6杂芳基磺酰基、羧基C1-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基-C1-C6烷基、氨基羰基、C1-C6烷基亚氨基羰基、C6-芳基亚氨基羰基、C5-C6杂环亚氨基羰基、C6-芳硫基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基、C6-芳硫基-C3-C6链烯基、C1-C4烷硫基-C3-C6链烯基、C5-C6杂芳基-C1-C6烷基、卤代-C1-C6链烷酰基、羟基-C1-C6链烷酰基、硫羟基-C1-C6链烷酰基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C5烷氧基羰基、芳氧基羰基、NR8R9-C1-C5烷基羰基、羟基-C1-C5烷基、氨基羰基(其中所述氨基羰基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C1-C6链烷酰基)、羟基氨基羰基、氨基磺酰基(其中所述氨基磺酰基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C1-C6链烷酰基)、氨基-C1-C6烷基磺酰基(其中所述氨基-C1-C6烷基磺酰基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C1-C6链烷酰基)和氨基-C1-C6烷基(其中所述氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C1-C6链烷酰基)；
R7选自：芳烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基、C3-C6炔基、C3-C6链烯基、C1-C6羧基烷基和C1-C6羟基烷基；
R8和R9及R10和R11独立选自：氢、羟基、C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6烷基、C2-C6炔基、C2-C6链烯基、硫羟基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基环烷基、环烷基-C1-C6烷基、杂环烷基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、芳烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、羟基羰基-C1-C6烷基、羟基羰基芳基-C1-C6烷基、氨基羰基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、杂芳氧基-C1-C6烷基、芳硫基-C1-C6烷基、杂芳硫基-C1-C6烷基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6烷基、三氟甲基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6烷基和氨基-C1-C6烷基(其中所述氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、环烷基和C1-C6链烷酰基)，或者其中R8和R9或R10和R11与其所连接的碳形成羰基，或者其中R8和R9或R10和R11或R8和R10与其所连接的原子一起形成5-8元碳环或含有1或2个杂原子的5-8元杂环，所述杂原子为氮、氧或硫，前提是R8和R9或R10和R11中只有一个为羟基；
R12和R12’独立选自：氢、C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、杂芳基、杂芳烷基、C2-C6炔基、C2-C6链烯基、硫羟基-C1-C6烷基、环烷基、环烷基-C1-C6烷基、杂环烷基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、羟基羰基-C1-C6烷基、羟基羰基芳基-C1-C6烷基、氨基羰基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、杂芳氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基、芳硫基-C1-C6烷基、杂芳硫基-C1-C6烷基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6烷基、三氟甲基C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6烷基和氨基-C1-C6烷基，其中所述氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、环烷基和C1-C6链烷酰基；
R13选自氢、苄基、苯基、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C2-C6链烯基和C1-C6羟基烷基；和
G-A-R-E-Y为取代基，其长度较戊基长、较二十烷基短，其中：
G为芳基或杂芳基；
A选自：
 (1)-O-；
 (2)-S-；
 (3)-NR17-；
 (4)-CO-N(R17)-或-N(R17)-CO-，其中R17为氢、C1-C4烷基或
苯基；
 (5)-CO-O-或-O-CO-；
 (6)-O-CO-O-；
 (7)-HC＝CH-；
 (8)-NH-CO-NH-；
 (9)-C≡C-；
 (10)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-；
 (11)-N＝N-；
 (12)-NH-NH-；和
 (13)-CS-N(R18)-或-N(R18)-CS-，其中R18为氢、C1-C4烷基
  或苯基；或
 (14)A不存在，G直接与R相连；
R为选自下列的基团：烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、环烷氧基烷基、杂环烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳硫基烷基、杂芳硫基烷基、环烷硫基烷基和杂环烷基硫基烷基，其中所述芳基或杂芳基或环烷基或杂环烷基取代基为(i)未取代的，或(ii)被1或2个选自下列的基团所取代：卤代、烷基、全氟烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、氨基、烷氧基羰基烷基、烷氧基、C1-C2亚烷二氧基、羟基羰基烷基、羟基羰基烷基氨基、硝基、羟基、羟基烷基、链烷酰基氨基和烷氧基羰基，并且当A为-O-或-S-时，R不为烷基或烷氧基烷基；
E选自：
  (1)-CO(R19)-或-(R19)CO-，其中R19为杂环烷基或环烷基；
  (2)-CONH-或-HNCO-；和
  (3)-CO-；
  (4)-SO2-R19-或-R19-SO2-；
  (5)-SO2-；
  (6)-NH-SO2-或-SO2-NH-；或
  (7)E不存在，R直接与Y相连；和
Y不存在或选自：氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、羟基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂芳烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、链烯基、杂环烷基、环烷基、三氟甲基、烷氧基羰基和氨基烷基，其中所述芳基或杂芳基或杂环烷基为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：链烷酰基、卤代、硝基、芳烷基、芳基、烷氧基和氨基，其中所述氨基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自氢、烷基和芳烷基的基团所取代。
53.权利要求52的化合物，其中所述-G-A-R-E-Y取代基含有2-4个碳环或杂环。
54.权利要求52的化合物，其中2-4个环中的每一个为6元环。
55.权利要求52的化合物，其中所述-G-A-R-E-Y取代基的长度较己基长但较硬脂基短。
56.权利要求52的化合物，其中A为-O-或-S-。
57.权利要求52的化合物，其中R为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。
58.权利要求52的化合物，其中E不存在。
59.权利要求52的化合物，其中Y选自氢、烷基、烷氧基、全氟烷氧基和全氟烷硫基。
60.权利要求52的化合物，其中R14为氢。
61.权利要求52的化合物，其中C(W)R15的W为O，R15选自C1-C6烷基、芳基、C1-C6烷氧基、杂芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基-C1-C6烷基或芳氧基。
62.相应于下面式III结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A9881113000321
其中
R3为5或6元单环芳基或杂芳基，当为6元环时，在其本身的4-位被取代基所取代，当为5元环时，在其本身的3-位或4-位被取代基所取代，所述取代基选自：硫代苯氧基、4-氯代苯氧基、3-氯代苯氧基、4-甲氧基苯氧基、3-苯并二氧杂环戊-5-基氧基、3，4-二甲基苯氧基、4-氟代苯氧基、4-氟代硫代苯氧基、苯氧基、4-三氟甲氧基苯氧基、4-三氟甲基苯氧基、4-(三氟甲硫基)-苯氧基、4-(三氟甲硫基)-硫代苯氧基、4-氯-3-氟苯氧基、4-异丙氧基苯氧基、4-异丙基苯氧基、(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)氧基、4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基、4-氯-3-甲基苯氧基、3-甲基苯氧基、4-乙氧基苯氧基、3，4-二氟苯氧基、4-氯-3-甲基苯氧基、4-氟-3-氯苯氧基、4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯氧基、3，5-二氟苯氧基、3，4-二氯苯氧基、4-环戊基苯氧基、4-溴-3-甲基苯氧基、4-溴苯氧基、4-甲硫基苯氧基、4-苯基苯氧基、4-苄基苯氧基、6-喹啉基氧基、4-氨基-3-甲基苯氧基、3-甲氧基苯氧基、5，6，7，8-四氢-2-萘基氧基、3-羟甲基苯氧基和4-苄基氧基苯氧基；
R14为氢、药学上可接受的阳离子或C(W)R15，其中W为O或S，R15选自C1-C6烷基、芳基、C1-C6烷氧基、杂芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基-C1-C6烷基、芳氧基、芳基-C1-C6烷氧基、芳基-C1-C6烷基、杂芳基和氨基C1-C6烷基，其中所述氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的取代基所取代：C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基-C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6链烷酰基，或(iii)其中所述氨基C1-C6烷基氮与其所连接的两个取代基形成5-8元杂环或杂芳环；
m为0、1或2；
n为0、1或2；
p为0、1或2；
m+n+p的和＝1、2、3或4；
(a)X、Y和Z之一选自：C(O)、NR6、O、S、S(O)、S(O)2和NS(O)2R7，X、Y和Z中其余两个为CR8R9和CR10R11，或
(b)X和Z或Z和Y一起构成选自下列的基团：NR6C(O)、NR6S(O)、NR6S(O)2、NR6S、NR6O、SS、NR6NR6和OC(O)，并且X、Y和Z中其余一个为CR8R9，或
(c)n为0，X、Y和Z一起构成选自下列的基团：
其中波浪线为与所述环的原子相连的键；
R6和R6’独立选自：氢、C1-C6链烷酰基、C6-芳基-C1-C6烷基、芳酰基、双(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6三氟甲基烷基、C1-C6全氟烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C8杂环烷基、C3-C8杂环烷基羰基、C6-芳基、C5-C6杂环基、C5-C6杂芳基、C3-C8环烷基-C1-C6烷基、C6-芳氧基-C1-C6烷基、杂芳氧基-C1-C6烷基、杂芳基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、杂芳硫基-C1-C6烷基、C6-芳基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C5-C6杂芳基磺酰基、羧基C1-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基-C1-C6烷基、氨基羰基、C1-C6烷基亚氨基羰基、C6-芳基亚氨基羰基、C5-C6杂环亚氨基羰基、C6-芳硫基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基、C6-芳硫基-C3-C6链烯基、C1-C4烷硫基-C3-C6链烯基、C5-C6杂芳基-C1-C6烷基、卤代-C1-C6链烷酰基、羟基-C1-C6链烷酰基、硫羟基-C1-C6链烷酰基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C5烷氧基羰基、芳氧基羰基、NR8R9-C1-C5烷基羰基、羟基-C1-C5烷基、氨基羰基(其中所述氨基羰基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C1-C6链烷酰基)、羟基氨基羰基、氨基磺酰基(其中所述氨基磺酰基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C1-C6链烷酰基)、氨基-C1-C6烷基磺酰基(其中所述氨基-C1-C6烷基磺酰基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C1-C6链烷酰基)和氨基-C1-C6烷基(其中所述氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C1-C6链烷酰基)；
R7选自：芳烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基、C3-C6炔基、C3-C6链烯基、C1-C6羧基烷基和C1-C6羟基烷基；
R8和R9及R10和R11独立选自：氢、羟基、C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6烷基、C2-C6炔基、C2-C6链烯基、硫羟基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基环烷基、环烷基-C1-C6烷基、杂环烷基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、芳烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、羟基羰基-C1-C6烷基、羟基羰基芳基-C1-C6烷基、氨基羰基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、杂芳氧基-C1-C6烷基、芳硫基-C1-C6烷基、杂芳硫基-C1-C6烷基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6烷基、三氟甲基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6烷基和氨基-C1-C6烷基(其中所述氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、环烷基和C1-C6链烷酰基)，或者其中R8和R9或R10和R11与其所连接的碳形成羰基，或者其中R8和R9或R10和R11或R8和R10与其所连接的原子一起形成5-8元碳环或含有1或2个杂原子的5-8元杂环，所述杂原子为氮、氧或硫，前提是R8和R9或R10和R11中只有一个为羟基；
R12和R12’独立选自：氢、C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、杂芳基、杂芳烷基、C2-C6炔基、C2-C6链烯基、硫羟基-C1-C6烷基、环烷基、环烷基-C1-C6烷基、杂环烷基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、羟基羰基-C1-C6烷基、羟基羰基芳基-C1-C6烷基、氨基羰基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、杂芳氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基、芳硫基-C1-C6烷基、杂芳硫基-C1-C6烷基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6烷基、三氟甲基C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6烷基和氨基-C1-C6烷基，其中所述氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、环烷基和C1-C6链烷酰基；和
R13选自氢、苄基、苯基、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C2-C6链烯基和C1-C6羟基烷基。
63.权利要求62的化合物，其中m+n+p的和为1或2。
64.权利要求62的化合物，其中Z为O、S或NR6。
65.权利要求62的化合物，其中R6选自：C3-C6环烷基、C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、氨基磺酰基、杂芳基-C1-C6烷基、芳氧基羰基和C1-C6烷氧基羰基。
66.权利要求62的化合物，其中m＝n＝0，p＝1，Y为NR6。
67.权利要求62的化合物，其中R14为氢。
68.权利要求62的化合物，其中C(W)R15的W为O，R15为C1-C6烷基、芳基、C1-C6烷氧基、杂芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基-C1-C6烷基或芳氧基。
69.相应于下面式IV结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R3为5或6元单环芳基或杂芳基，当为6元环时，在其本身的4-位被取代基所取代，或当为5元环时，在其本身的3-位或4-位被取代基所取代，所述取代基选自：另一个单环芳基或杂芳基、C3-C14烷基、N-哌啶基、N-哌嗪基、苯氧基、硫代苯氧基、4-硫代吡啶基、苯偶氮基和苯甲酰氨基；和
Z选自O、S、NR6、SO、SO2和NSO2R7，
R6选自：氢、C1-C5烷基、C1-C5链烷酰基、苄基、苯甲酰基、C3-C5炔基、C3-C5链烯基、C1-C3烷氧基-C1-C4烷基、C3-C6环烷基、杂芳基-C1-C6烷基、C1-C5羟基烷基、C1-C5羧基烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷基羰基和NR8R9-C1-C5烷基羰基或NR8R9-C1-C5烷基，其中R8和R9独立为氢、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基羰基或芳基-C1-C5烷氧基羰基，或者NR8R9一起形成在环中含有5-8个原子的杂环；和
R7选自：芳烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基、C3-C6炔基、C3-C6链烯基、C1-C6羧基烷基和C1-C6羟基烷基。
70.权利要求69的化合物，其中R3的长度为大于戊基的长度并且小于二十烷基的长度。
71.权利要求69的化合物，其中Z为O、S或NR6。
72.权利要求69的化合物，其中R6选自：C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基、氨基-C1-C6烷基、氨基磺酰基、杂芳基-C1-C6烷基、芳氧基羰基和C1-C6烷氧基羰基。
73.权利要求69的化合物，其中所述R3基团为取代基G-A-R-E-Y，其中：
 G为芳基或杂芳基；
 A选自：
  (1)-O-；
  (2)-S-；
  (3)-NR17-；
  (4)-CO-N(R17)-或-N(R17)-CO-，其中R17为氢、C1-C4烷基或
    苯基；
  (5)-CO-O-或-O-CO-；
  (6)-O-CO-O-；
  (7)-HC＝CH-；
  (8)-NH-CO-NH-；
  (9)-C≡C-；
  (10)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-；
  (11)-N＝N-；
  (12)-NH-NH-；和
  (13)-CS-N(R18)-或-N(R18)-CS-，其中R18为氢、C1-C4烷基
     或苯基；或
  (14)A不存在，G直接与R相连；
R为选自下列的基团：烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、环烷氧基烷基、杂环烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳硫基烷基、杂芳硫基烷基、环烷硫基烷基和杂环烷基硫基烷基，其中所述芳基或杂芳基或环烷基或杂环烷基取代基为(i)未取代的，或(ii)被1或2个选自下列的基团所取代：卤代、烷基、全氟烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、氨基、烷氧基羰基烷基、烷氧基、C1-C2亚烷二氧基、羟基羰基烷基、羟基羰基烷基氨基、硝基、羟基、羟基烷基、链烷酰基氨基和烷氧基羰基，并且当A为-O-或-S-时，R不为烷基或烷氧基烷基；
E选自：
   (1)-CO(R19)-或-(R19)CO-，其中R19为杂环烷基或环烷基；
   (2)-CONH-或-NHCO-；和
   (3)-CO-；
   (4)-SO2-R19-或-R19-SO2-；
   (5)-SO2-；
   (6)-NH-SO2-或-SO2-NH-；或
   (7)E不存在，R直接与Y相连；和
Y不存在或选自：氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、羟基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂芳烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、链烯基、杂环烷基、环烷基、三氟甲基、烷氧基羰基和氨基烷基，其中所述芳基或杂芳基或杂环烷基为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：链烷酰基、卤代、硝基、芳烷基、芳基、烷氧基和氨基，其中所述氨基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自氢、烷基和芳烷基的基团所取代。
74.权利要求69的化合物，其中所述-G-A-R-E-Y取代基含有2-4个碳环或杂环。
75.权利要求69的化合物，其中所述2-4个环中的每一个为6元环。
76.权利要求69的化合物，其中所述-G-A-R-E-Y取代基的长度较己基长但较硬脂基短。
77.权利要求69的化合物，其中A为-O-或-S-。
78.权利要求69的化合物，其中R为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。
79.权利要求69的化合物，其中E不存在。
80.权利要求69的化合物，其中Y选自氢、烷基、烷氧基、全氟烷氧基和全氟烷硫基。
81.权利要求69的化合物，其中R3为5或6元单环芳基或杂芳基，当为6元环时，在其本身的4-位被取代基所取代，当为5元环时，在其本身的3-位或4-位被取代基所取代，所述取代基选自：硫代苯氧基、4-氯代苯氧基、3-氯代苯氧基、4-甲氧基苯氧基、3-苯并二氧杂环戊-5-基氧基、3，4-二甲基苯氧基、4-氟代苯氧基、4-氟代硫代苯氧基、苯氧基、4-三氟甲氧基苯氧基、4-三氟甲基苯氧基、4-(三氟甲硫基)-苯氧基、4-(三氟甲硫基)-硫代苯氧基、4-氯-3-氟苯氧基、4-异丙氧基苯氧基、4-异丙基苯氧基、(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)氧基、4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基、4-氯-3-甲基苯氧基、3-甲基苯氧基、4-乙氧基苯氧基、3，4-二氟苯氧基、4-氯-3-甲基苯氧基、4-氟-3-氯苯氧基、4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯氧基、3，5-二氟苯氧基、3，4-二氯苯氧基、4-环戊基苯氧基、4-溴-3-甲基苯氧基、4-溴苯氧基、4-甲硫基苯氧基、4-苯基苯氧基、4-苄基苯氧基、6-喹啉基氧基、4-氨基-3-甲基苯氧基、3-甲氧基苯氧基、5，6，7，8-四氢-2-萘基氧基、3-羟甲基苯氧基、N-哌啶基、N-哌嗪基和4-苄基氧基苯氧基。
82.权利要求69的化合物，其中所述R3基团为PhR23，其中Ph为在其4位被R23基团取代的苯环，所述R23基团为选自另一个单环芳基或杂芳基、哌啶基、哌嗪基、苯氧基、硫代苯氧基、苯基偶氮基和苯甲酰氨基的取代基。
83.权利要求82的化合物，其中所述R23基团本身被选自下列的基团取代：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、二甲氨基、羧基C1-C3亚烷基、C1-C4烷氧基羰基C1-C3亚烷基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲基和甲酰氨基C1-C3亚烷基，或者在间和对位被亚甲二氧基取代。
84.权利要求83的化合物，其中所述R23基团在对位被取代。
85.权利要求84的化合物，其中所述R23基团为苯氧基。
86.权利要求69的化合物，其中所述抑制剂相应于下式的结构：
Figure A9881113000411
87.相应于下面式V的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A9881113000412
其中Z为O、S或NR6；W和Q独立为氧(O)、NR6或硫(S)，R6选自：C3-C6环烷基、C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、氨基磺酰基、杂芳基-C1-C6烷基、芳氧基羰基和C1-C6烷氧基羰基；和q为0或1，使当q为0时，Q不存在，且所述三氟甲基直接与所述苯环相连。
88.权利要求87的化合物，其中q为0。
89.权利要求87的化合物，其中W为O。
90.权利要求89的化合物，其中q为0。
91.权利要求89的化合物，其中q为1，Q为O。
92.权利要求89的化合物，其中q为1，Q为S。
93.权利要求87的化合物，其中所述抑制剂相应于下式的结构：
94.权利要求87的化合物，其中所述抑制剂相应于下式的结构：
Figure A9881113000422
95.权利要求87的化合物，其中所述抑制剂相应于下式的结构：
96.权利要求87的化合物，其中所述抑制剂相应于下式的结构：
Figure A9881113000424
97.权利要求87的化合物，其中所述抑制剂相应于下式的结构：
Figure A9881113000431
98.权利要求87的化合物，其中所述抑制剂相应于下式的结构：
Figure A9881113000432
99.权利要求87的化合物，其中所述抑制剂相应于下式的结构：
Figure A9881113000433
100.权利要求87的化合物，其中所述抑制剂相应于下式的结构：
Figure A9881113000434
101.权利要求87的化合物，其中所述抑制剂相应于下式的结构：
Figure A9881113000441
102.权利要求87的化合物，其中所述抑制剂相应于下式的结构：
Figure A9881113000442
103.权利要求87的化合物，其中所述抑制剂相应于下式的结构：
104.相应于下面式VI结构的中间体化合物：其中g为0、1或2；R3为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，当所述芳基或杂芳基被取代时，所述取代基：(a)选自：任选取代的环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷酰基烷基、芳基羰基烷基、芳烷基芳基、芳氧基烷基芳基、芳烷氧基芳基、芳基偶氮芳基、芳基肼基芳基、烷硫基芳基、芳硫基烷基、烷硫基芳烷基、芳烷硫基烷基、芳烷硫基芳基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜，以及含有两个或两个以上选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基的5或6元环的稠合环结构，和(b)本身任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：氰基、全氟烷基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、卤代烷基、三氟甲基烷基、芳烷氧基羰基、芳氧基羰基、羟基、卤代、烷基、烷氧基、硝基、硫羟基、羟基羰基、芳氧基、芳硫基、芳烷基、芳基、芳基羰基氨基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳烷基、环烷基、杂环氧基、杂环硫基、杂环氨基、环烷氧基、环烷硫基、杂芳烷氧基、杂芳烷硫基、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷氨基、杂环基、杂芳基、芳基偶氮基、羟基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、链烷酰基、芳基羰基、芳烷酰基、链烷酰氧基、芳烷酰氧基、羟基烷基、羟基烷氧基、烷硫基、烷氧基烷硫基、烷氧基羰基、芳氧基烷氧基芳基、芳硫基烷硫基芳基、芳氧基烷硫基芳基、芳硫基烷氧基芳基、羟基羰基烷氧基、羟基羰基烷硫基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷硫基、氨基，
其中所述氨基氮为(i)未取代的，或者(ii)被一个或两个独立选自
下列的取代基取代：烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、
芳烷氧基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷酰基、杂芳基羰
基、杂芳烷酰基和链烷酰基，或(iii)其中所述氨基氮与其所连接
的两个取代基形成5-8元的含有0-2个另外的杂原子的杂
环或杂芳环，所述杂原子为氮、氧或硫，该环本身为(a)未取代
的或(b)被1或2个独立选自下列的基团所取代：芳基、烷基、
杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、羟基、烷氧基、链烷酰基、环烷
基、杂环烷基、烷氧基羰基、羟基烷基、三氟甲基、苯并稠合
的杂环烷基、羟基烷氧基烷基、芳烷氧基羰基、羟基羰基、芳
氧基羰基、苯并稠合的杂环烷氧基、苯并稠合的环烷基羰基、
杂环烷基羰基和环烷基羰基，羰基氨基，
其中所述羰基氨基氮为(i)未取代的，或者(ii)氨基酸的反应的
胺，或(iii)被1或2个选自下列基团的基团所取代：烷基、羟基
烷基、羟基杂芳烷基、环烷基、芳烷基、三氟甲基烷基、杂环
烷基、苯并稠合的杂环烷基、苯并稠合的环烷基、N，N-二烷基
取代的烷基氨基-烷基基团，或(iv)甲酰氨基氮与其所连接的两
个取代基一起形成5-8元杂环基、杂芳基或苯并稠合的杂环
烷基环，所述环本身为未取代的或被1或2个独立选自下列的
基团所取代：烷基、烷氧基羰基、硝基、杂环烷基、羟基、羟
基羰基、芳基、芳烷基、杂芳烷基和氨基基团，
其中所述氨基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下
列的取代基所取代：烷基、芳基和杂芳基，或(iii)其中所述氨
基氮与其所连接的两个取代基形成5-8元杂环或杂芳环，和氨基烷基基团，
其中所述氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自
  下列的取代基所取代：烷基、芳基、芳烷基、环烷基、芳烷氧
  基羰基、烷氧基羰基和链烷酰基，或(iii)其中所述氨基烷基氮与
  其所连接的两个取代基形成5-8元杂环或杂芳环，或者为被
  可亲核取代的离去基团取代的芳基或杂芳基；
m为0、1或2；
n为0、1或2；
p为0、1或2；
m+n+p的和＝1、2、3或4；
(a)X、Y和Z之一选自：C(O)、NR6、O、S、S(O)、S(O)2和NS(O)2R7，X、Y和Z中其余两个为CR8R9和CR10R11，或
(b)X和Z或Z和Y一起构成选自下列的基团：NR6C(O)、NR6S(O)、NR6S(O)2、NR6S、NR6O、SS、NR6NR6和OC(O)，并且X、Y和Z中其余一个为CR8R9，或
(c)n为0，X、Y和Z一起构成选自下列的基团：
Figure A9881113000471
Figure A9881113000481
其中波浪线为与所述环的原子相连的键；
R6和R6’独立选自：氢、C1-C6链烷酰基、C6-芳基-C1-C6烷基、芳酰基、双(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6三氟甲基烷基、C1-C6全氟烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C8杂环烷基、C3-C8杂环烷基羰基、C6-芳基、C5-C6杂环基、C5-C6杂芳基、C3-C8环烷基-C1-C6烷基、C6-芳氧基-C1-C6烷基、杂芳氧基-C1-C6烷基、杂芳基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、杂芳硫基-C1-C6烷基、C6-芳基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C5-C6杂芳基磺酰基、羧基C1-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基-C1-C6烷基、氨基羰基、C1-C6烷基亚氨基羰基、C6-芳基亚氨基羰基、C5-C6杂环亚氨基羰基、C6-芳硫基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基、C6-芳硫基-C3-C6链烯基、C1-C4烷硫基-C3-C6链烯基、C5-C6杂芳基-C1-C6烷基、卤代-C1-C6链烷酰基、羟基-C1-C6链烷酰基、硫羟基-C1-C6链烷酰基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C5烷氧基羰基、芳氧基羰基、NR8R9-C1-C5烷基羰基、羟基-C1-C5烷基、氨基羰基(其中所述氨基羰基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C1-C6链烷酰基)、羟基氨基羰基、氨基磺酰基(其中所述氨基磺酰基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C1-C6链烷酰基)、氨基-C1-C6烷基磺酰基(其中所述氨基-C1-C6烷基磺酰基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C1-C6链烷酰基)和氨基-C1-C6烷基(其中所述氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C1-C6链烷酰基)；
R7选自：芳烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基、C3-C6炔基、C3-C6链烯基、C1-C6羧基烷基和C1-C6羟基烷基；
R8和R9及R10和R11独立选自：氢、羟基、C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6烷基、C2-C6炔基、C2-C6链烯基、硫羟基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基环烷基、环烷基-C1-C6烷基、杂环烷基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、芳烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、羟基羰基-C1-C6烷基、羟基羰基芳基-C1-C6烷基、氨基羰基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、杂芳氧基-C1-C6烷基、芳硫基-C1-C6烷基、杂芳硫基-C1-C6烷基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6烷基、三氟甲基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6烷基和氨基-C1-C6烷基(其中所述氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、环烷基和C1-C6链烷酰基)，或者其中R8和R9或R10和R11与其所连接的碳形成羰基，或者其中R8和R9或R10和R11或R8和R10与其所连接的原子一起形成5-8元碳环或含有1或2个杂原子的5-8元杂环，所述杂原子为氮、氧或硫，前提是R8和R9或R10和R11中只有一个为羟基；
R12和R12’独立选自：氢、C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、杂芳基、杂芳烷基、C2-C6炔基、C2-C6链烯基、硫羟基-C1-C6烷基、环烷基、环烷基-C1-C6烷基、杂环烷基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、羟基羰基-C1-C6烷基、羟基羰基芳基-C1-C6烷基、氨基羰基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、杂芳氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基、芳硫基-C1-C6烷基、杂芳硫基-C1-C6烷基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6烷基、三氟甲基C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6烷基和氨基-C1-C6烷基，其中所述氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、环烷基和C1-C6链烷酰基；
R13选自氢、苄基、苯基、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C2-C6链烯基和C1-C6羟基烷基；和
R20为(a)-O-R21，其中R21选自氢、C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基和药学上可接受的阳离子，或(b)-NH-O-R22，其中R22为可选择性去除的保护基团。
105.权利要求104的中间体化合物，其中R3为取代基G-A-R-E-Y，其中：
G为芳基或杂芳基；
A选自：
 (1)-O-；
 (2)-S-；
 (3)-NR17-；
 (4)-CO-N(R17)-或-N(R17)-CO-，其中R17为氢、C1-C4烷基或
   苯基；
 (5)-CO-O-或-O-CO-；
 (6)-O-CO-O-；
 (7)-HC＝CH-；
 (8)-NH-CO-NH-；
 (9)-C≡C-；
 (10)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-；
 (11)-N＝N-；
 (12)-NH-NH-；和
 (13)-CS-N(R18)-或-N(R18)-CS-，其中R18为氢、C1-C4烷基
   或苯基；或
 (14)A不存在，G直接与R相连；
R为选自下列的基团：烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、环烷氧基烷基、杂环烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳硫基烷基、杂芳硫基烷基、环烷硫基烷基和杂环烷基硫基烷基，其中所述芳基或杂芳基或环烷基或杂环烷基取代基为(i)未取代的，或(ii)被1或2个选自下列的基团所取代：卤代、烷基、全氟烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、氨基、烷氧基羰基烷基、烷氧基、C1-C2亚烷二氧基、羟基羰基烷基、羟基羰基烷基氨基、硝基、羟基、羟基烷基、链烷酰基氨基和烷氧基羰基，并且当A为-O-或-S-时，R不为烷基或烷氧基烷基；
E选自：
  (1)-CO(R19)-或-(R19)CO-，其中R19为杂环烷基或环烷基；
  (2)-CONH-或-HNCO-；和
  (3)-CO-；
  (4)-SO2-R19-或-R19-SO2-；
  (5)-SO2-；
  (6)-NH-SO2-或-SO2-NH-；或
  (7)E不存在，R直接与Y相连；和
Y不存在或选自：氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、羟基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂芳烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、链烯基、杂环烷基、环烷基、三氟甲基、烷氧基羰基和氨基烷基，其中所述芳基或杂芳基或杂环烷基为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：链烷酰基、卤代、硝基、芳烷基、芳基、烷氧基和氨基，其中所述氨基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自氢、烷基和芳烷基的基团所取代。
106.权利要求104的中间体化合物，其中所述-G-A-R-E-Y取代基含有2-4个碳环或杂环。
107.权利要求106的中间体化合物，其中所述2-4个环中的每一个为6元环。
108.权利要求104的中间体化合物，其中所述-G-A-R-E-Y取代基的长度较己基长但较硬脂基短。
109.权利要求104的中间体化合物，其中A为-O-或-S-。
110.权利要求104的中间体化合物，其中R为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。
111.权利要求104的中间体化合物，其中E不存在。
112.权利要求104的中间体化合物，其中Y选自氢、烷基、烷氧基、全氟烷氧基和全氟烷硫基。
113.权利要求104的中间体化合物，其中R14为氢。
114.权利要求104的中间体化合物，其中C(W)R15的W为O，R15为C1-C6烷基、芳基、C1-C6烷氧基、杂芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基-C1-C6烷基或芳氧基。
115.权利要求103的中间体化合物，其中R3为5或6元单环芳基或杂芳基，当为6元环时，在其本身的4-位被取代基所取代，当为5元环时，在其本身的3-位或4-位被取代基所取代，所述取代基选自：硫代苯氧基、4-氯代苯氧基、3-氟代苯氧基、4-甲氧基苯氧基、3-苯并二氧杂环戊-5-基氧基、3，4-二甲基苯氧基、4-氟代苯氧基、4-氟代硫代苯氧基、苯氧基、4-三氟甲氧基苯氧基、4-三氟甲基苯氧基、4-(三氟甲硫基)-苯氧基、4-(三氟甲硫基)-硫代苯氧基、4-氯-3-氟苯氧基、4-异丙氧基苯氧基、4-异丙基苯氧基、(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)氧基、4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基、4-氯-3-甲基苯氧基、3-甲基苯氧基、4-乙氧基苯氧基、3，4-二氟苯氧基、4-氯-3-甲基苯氧基、4-氟-3-氯苯氧基、4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯氧基、3，5-二氟苯氧基、3，4-二氯苯氧基、4-环戊基苯氧基、4-溴-3-甲基苯氧基、4-溴苯氧基、4-甲硫基苯氧基、4-苯基苯氧基、4-苄基苯氧基、6-喹啉基氧基、4-氨基-3-甲基苯氧基、3-甲氧基苯氧基、5，6，7，8-四氢-2-萘基氧基、3-羟甲基苯氧基和4-苄基氧基苯氧基。
116.权利要求103的中间体化合物，其中所述可选择性去除的保护基团选自2-四氢吡喃基、C1-C6酰基、芳酰基、苄基、对-甲氧基苄氧基羰基、苄氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基-CH2-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-CH2-和邻-硝基苯基。
117.权利要求103的中间体化合物，其中所述可亲核取代的离去基团选自卤代、硝基、叠氮基、苯基亚砜基(sulfoxido)、芳氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酸酯或芳基磺酸酯基和三取代的铵基团，其中所述三个取代基独立为芳基、芳基-C1-C6烷基或C1-C6烷基。
118.权利要求103的中间体化合物，其中g为0。
119.相应于下面式VII结构的中间体化合物：其中
g为0、1或2；
D为可亲核取代的离去基团；
m为0、1或2；
n为0、1或2；
p为0、1或2；
m+n+p的和＝1、2、3或4；
(a)X、Y和Z之一选自：C(O)、NR6、O、S、S(O)、S(O)2和NS(O)2R7，X、Y和Z中其余两个为CR8R9和CR10R11，或
(b)X和Z或Z和Y一起构成选自下列的基团：NR6C(O)、NR6S(O)、NR6S(O)2、NR6S、NR6O、SS、NR6NR6和OC(O)，并且X、Y和Z中其余一个为CR8R9，或
(c)n为0，X、Y和Z一起构成选自下列的基团：
Figure A9881113000551
其中波浪线为与所述环的原子相连的键；
R6和R6’独立选自：氢、C1-C6链烷酰基、C6-芳基-C1-C6烷基、芳酰基、双(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6三氟甲基烷基、C1-C6全氟烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C8杂环烷基、C3-C8杂环烷基羰基、C6-芳基、C5-C6杂环基、C5-C6杂芳基、C3-C8环烷基-C1-C6烷基、C6-芳氧基-C1-C6烷基、杂芳氧基-C1-C6烷基、杂芳基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、杂芳硫基-C1-C6烷基、C6-芳基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C5-C6杂芳基磺酰基、羧基C1-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基-C1-C6烷基、氨基羰基、C1-C6烷基亚氨基羰基、C6-芳基亚氨基羰基、C5-C6杂环亚氨基羰基、C6-芳硫基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基、C6-芳硫基-C3-C6链烯基、C1-C4烷硫基-C3-C6链烯基、C5-C6杂芳基-C1-C6烷基、卤代-C1-C6链烷酰基、羟基-C1-C6链烷酰基、硫羟基-C1-C6链烷酰基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C5烷氧基羰基、芳氧基羰基、NR8R9-C1-C5烷基羰基、羟基-C1-C5烷基、氨基羰基(其中所述氨基羰基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C1-C6链烷酰基)、羟基氨基羰基、氨基磺酰基(其中所述氨基磺酰基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C1-C6链烷酰基)、氨基-C1-C6烷基磺酰基(其中所述氨基-C1-C6烷基磺酰基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C1-C6链烷酰基)和氨基-C1-C6烷基(其中所述氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C1-C6链烷酰基)；
R7选自：芳烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基、C3-C6炔基、C3-C6链烯基、C1-C6羧基烷基和C1-C6羟基烷基；
R8和R9及R10和R11独立选自：氢、羟基、C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6烷基、C2-C6炔基、C2-C6链烯基、硫羟基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基环烷基、环烷基-C1-C6烷基、杂环烷基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、芳烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、羟基羰基-C1-C6烷基、羟基羰基芳基-C1-C6烷基、氨基羰基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、杂芳氧基-C1-C6烷基、芳硫基-C1-C6烷基、杂芳硫基-C1-C6烷基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6烷基、三氟甲基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6烷基和氨基-C1-C6烷基(其中所述氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、环烷基和C1-C6链烷酰基)，或者其中R8和R9或R10和R11与其所连接的碳形成羰基，或者其中R8和R9或R10和R11或R8和R10与其所连接的原子一起形成5-8元碳环或含有1或2个杂原子的5-8元杂环，所述杂原子为氮、氧或硫，前提是R8和R9或R10和R11中只有一个为羟基；
R12和R12’独立选自：氢、C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、杂芳基、杂芳烷基、C2-C6炔基、C2-C6链烯基、硫羟基-C1-C6烷基、环烷基、环烷基-C1-C6烷基、杂环烷基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、羟基羰基-C1-C6烷基、羟基羰基芳基-C1-C6烷基、氨基羰基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、杂芳氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基、芳硫基-C1-C6烷基、杂芳硫基-C1-C6烷基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6烷基、三氟甲基C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6烷基和氨基-C1-C6烷基，其中所述氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、环烷基和C1-C6链烷酰基；
R13选自氢、苄基、苯基、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C2-C6链烯基和C1-C6羟基烷基；和
R20为(a)-O-R21，其中R21选自氢、C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基和药学上可接受的阳离子，或(b)-NH-O-R22，其中R22为可选择性去除的保护基团。
120.权利要求119的中间体化合物，其中所述可选择性去除的保护基团选自2-四氢吡喃基、C1-C6酰基、芳酰基、苄基、对-甲氧基苄氧基羰基、苄氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基-CH2-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-CH2-和邻-硝基苯基。
121.权利要求119的中间体化合物，其中所述可亲核取代的离去基团D选自卤代、硝基、叠氮基、苯基亚砜基、芳氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酸酯或芳基磺酸酯基和三取代的铵基团，其中所述三个取代基独立为芳基、芳基-C1-C6烷基或C1-C6烷基。
122.权利要求119的中间体化合物，其中所述卤代为氟代。
123.权利要求119的中间体化合物，其中g为0。
124.药用组合物，它含有溶解或分散于药学上可接受的载体中的权利要求52的化合物。
125.药用组合物，它含有溶解或分散于药学上可接受的载体中的权利要求62的化合物。
126.药用组合物，它含有溶解或分散于药学上可接受的载体中的权利要求69的化合物。
127.药用组合物，它含有溶解或分散于药学上可接受的载体中的权利要求87的化合物。
128.形成金属蛋白酶抑制剂化合物产物或中间体化合物产物的方法，该方法包括使中间体化合物与另一部分偶合的步骤，其中所述中间体化合物相应于下面式VIB的结构，所述产物相应于下面式VIA的结构：
Figure A9881113000581
其中
g为0、1或2；
R3’为被与另一部分偶合的活性偶合取代基取代的芳基或杂芳基；
R3为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，当所述芳基或杂芳基被取代时，所述取代基为：(a)选自：任选取代的环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷酰基烷基、芳基羰基烷基、芳烷基芳基、芳氧基烷基芳基、芳烷氧基芳基、芳基偶氮芳基、芳基肼基芳基、烷硫基芳基、芳硫基烷基、烷硫基芳烷基、芳烷硫基烷基、芳烷硫基芳基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜，以及含有两个或两个以上选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基的5或6元环的稠合环结构，和(b)本身任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：氰基、全氟烷基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、卤代烷基、三氟甲基烷基、芳烷氧基羰基、芳氧基羰基、羟基、卤代、烷基、烷氧基、硝基、硫羟基、羟基羰基、芳氧基、芳硫基、芳烷基、芳基、芳基羰基氨基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳烷基、环烷基、杂环氧基、杂环硫基、杂环氨基、环烷氧基、环烷硫基、杂芳烷氧基、杂芳烷硫基、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷氨基、杂环基、杂芳基、芳基偶氮基、羟基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、链烷酰基、芳基羰基、芳烷酰基、链烷酰氧基、芳烷酰氧基、羟基烷基、羟基烷氧基、烷硫基、烷氧基烷硫基、烷氧基羰基、芳氧基烷氧基芳基、芳硫基烷硫基芳基、芳氧基烷硫基芳基、芳硫基烷氧基芳基、羟基羰基烷氧基、羟基羰基烷硫基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷硫基、氨基，
其中所述氨基氮为(i)未取代的，或者(ii)被一个或两个独立选自
下列的取代基取代：烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、
芳烷氧基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷酰基、杂芳基羰
基、杂芳烷酰基和链烷酰基，或(iii)其中所述氨基氮与其所连接
的两个取代基形成5-8元的含有0-2个另外的杂原子的杂
环或杂芳环，所述杂原子为氮、氧或硫，该环本身为(a)未取代
的或(b)被1或2个独立选自下列的基团所取代：芳基、烷基、
杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、羟基、烷氧基、链烷酰基、环烷
基、杂环烷基、烷氧基羰基、羟基烷基、三氟甲基、苯并稠合
的杂环烷基、羟基烷氧基烷基、芳烷氧基羰基、羟基羰基、芳
氧基羰基、苯并稠合的杂环烷氧基、苯并稠合的环烷基羰基、
杂环烷基羰基和环烷基羰基，羰基氨基，
其中所述羰基氨基氮为(i)未取代的，或者(ii)氨基酸的反应的
胺，或(iii)被1或2个选自下列基团的基团所取代：烷基、羟基
烷基、羟基杂芳烷基、环烷基、芳烷基、三氟甲基烷基、杂环
烷基、苯并稠合的杂环烷基、苯并稠合的环烷基、N，N-二烷基
取代的烷基氨基-烷基基团，或(iv)甲酰氨基氮与其所连接的两
个取代基一起形成5-8元杂环基、杂芳基或苯并稠合的杂环
烷基环，所述环本身为未取代的或被1或2个独立选自下列的
基团所取代：烷基、烷氧基羰基、硝基、杂环烷基、羟基、羟
基羰基、芳基、芳烷基、杂芳烷基和氨基基团，
其中所述氨基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下
列的取代基所取代：烷基、芳基和杂芳基，或(iii)其中所述氨
基氮与其所连接的两个取代基形成5-8元杂环或杂芳环，和氨基烷基基团，
其中所述氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自
下列的取代基所取代：烷基、芳基、芳烷基、环烷基、芳烷氧
基羰基、烷氧基羰基和链烷酰基，或(iii)其中所述氨基烷基氮与
其所连接的两个取代基形成5-8元杂环或杂芳环；
m为0、1或2；
n为0、1或2；
p为0、1或2；
m+n+p的和＝1、2、3或4；
(a)X、Y和Z之一选自：C(O)、NR6、O、S、S(O)、S(O)2和NS(O)2R7，X、Y和Z中其余两个为CR8R9和CR10R11，或
(b)X和Z或Z和Y一起构成选自下列的基团：NR6C(O)、NR6S(O)、NR6S(O)2、NR6S、NR6O、SS、NR6NR6和OC(O)，并且X、Y和Z中其余一个为CR8R9，或
(c)n为0，X、Y和Z一起构成选自下列的基团：
Figure A9881113000611
其中波浪线为与所述环的原子相连的键；
R6和R6’独立选自：氢、C1-C6链烷酰基、C6-芳基-C1-C6烷基、芳酰基、双(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6三氟甲基烷基、C1-C6全氟烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C8杂环烷基、C3-C8杂环烷基羰基、C6-芳基、C5-C6杂环基、C5-C6杂芳基、C3-C8环烷基-C1-C6烷基、C6-芳氧基-C1-C6烷基、杂芳氧基-C1-C6烷基、杂芳基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、杂芳硫基-C1-C6烷基、C6-芳基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C5-C6杂芳基磺酰基、羧基C1-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基-C1-C6烷基、氨基羰基、C1-C6烷基亚氨基羰基、C6-芳基亚氨基羰基、C5-C6杂环亚氨基羰基、C6-芳硫基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基、C6-芳硫基-C3-C6链烯基、C1-C4烷硫基-C3-C6链烯基、C5-C6杂芳基-C1-C6烷基、卤代-C1-C6链烷酰基、羟基-C1-C6链烷酰基、硫羟基-C1-C6链烷酰基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C5烷氧基羰基、芳氧基羰基、NR8R9-C1-C5烷基羰基、羟基-C1-C5烷基、氨基羰基(其中所述氨基羰基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C1-C6链烷酰基)、羟基氨基羰基、氨基磺酰基(其中所述氨基磺酰基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C1-C6链烷酰基)、氨基-C1-C6烷基磺酰基(其中所述氨基-C1-C6烷基磺酰基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C1-C6链烷酰基)和氨基-C1-C6烷基(其中所述氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C1-C6链烷酰基)；
R7选自：芳烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基、C3-C6炔基、C3-C6链烯基、C1-C6羧基烷基和C1-C6羟基烷基；
R8和R9及R10和R11独立选自：氢、羟基、C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6烷基、C2-C6炔基、C2-C6链烯基、硫羟基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基环烷基、环烷基-C1-C6烷基、杂环烷基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、芳烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、羟基羰基-C1-C6烷基、羟基羰基芳基-C1-C6烷基、氨基羰基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、杂芳氧基-C1-C6烷基、芳硫基-C1-C6烷基、杂芳硫基-C1-C6烷基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6烷基、三氟甲基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6烷基和氨基-C1-C6烷基(其中所述氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、环烷基和C1-C6链烷酰基)，或者其中R8和R9或R10和R11与其所连接的碳形成羰基，或者其中R8和R9或R10和R11或R8和R10与其所连接的原子一起形成5-8元碳环或含有1或2个杂原子的5-8元杂环，所述杂原子为氮、氧或硫，前提是R8和R9或R10和R11中只有一个为羟基；
R12和R12’独立选自：氢、C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、杂芳基、杂芳烷基、C2-C6炔基、C2-C6链烯基、硫羟基-C1-C6烷基、环烷基、环烷基-C1-C6烷基、杂环烷基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、羟基羰基-C1-C6烷基、羟基羰基芳基-C1-C6烷基、氨基羰基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、杂芳氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基、芳硫基-C1-C6烷基、杂芳硫基-C1-C6烷基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6烷基、三氟甲基C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6烷基和氨基-C1-C6烷基，其中所述氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、环烷基和C1-C6链烷酰基；
R13选自氢、苄基、苯基、C1-C6烷基、C1-C6炔基、C2-C6链烯基和C1-C6羟基烷基；和
R20为(a)-O-R21，其中R21选自氢、C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基和药学上可接受的阳离子，或(b)-NH-O-R22，其中R22为可选择性去除的保护基团。
129.权利要求128的方法还包括回收所述产物的步骤。
130.权利要求128的方法，其中R20为-NH-O-R22，其中R22为可选择性去除的保护基团。
131.权利要求130的方法，其中所述可选择性去除的保护基团选自2-四氢吡喃基、C1-C6酰基、芳酰基、苄基、对-甲氧基苄氧基羰基、苄氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基-CH2-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-CH2-、邻-硝基苯基和肽合成树脂。
132.权利要求128的方法，其中所述偶合取代基为可亲核取代的离去基团。
133.权利要求122的方法，其中所述可亲核取代的离去基团选自卤代、硝基、叠氮基、苯基亚砜基、芳氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酸酯或芳基磺酸酯基和三取代的铵基团，其中所述三个取代基独立为芳基、芳基-C1-C6烷基或C1-C6烷基。
134.权利要求128的方法，其中g为2。
135.权利要求128的方法，其中所述R3芳基或杂芳基为芳基。
136.权利要求128的方法，其中所述相应于式VI结构的中间体相应于下面式VIIA的结构：其中
D为所述可亲核取代的离去基团，并选自卤代、硝基、叠氮基、苯基亚砜基、芳氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酸酯或芳基磺酸酯基和三取代的铵基团，其中所述三个取代基独立为芳基、芳基-C1-C6烷基或C1-C6烷基。
137.权利要求128的方法还包括回收所述产物的步骤。
138.权利要求128的方法还包括选择性去除所述保护基团R22的步骤。
139.权利要求138的方法，其中在进行了回收所述产物步骤后去除所述保护基团R22。
140.权利要求139的方法，其中所述保护基团R22为2-四氢吡喃基。
141.权利要求129的方法，其中在所述回收后的产物中的R21为氢，并且还包括使所述产物与羟胺反应的步骤或与羟胺的氧与选自下列的可选择性去除的保护基团反应形成异羟肟酸或保护的异羟肟酸酯产物的羟胺反应的步骤：2-四氢吡喃基、C1-C6酰基、芳酰基、苄基、对-甲氧基苄氧基羰基、苄氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基-CH2-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-CH2-、邻-硝基苯基和肽合成树脂。
142.权利要求141的方法还包括回收形成的产物的步骤。
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