CN106456580A - 作为蛋白质脱乙酰酶抑制剂和蛋白质脱乙酰酶‑蛋白质激酶双重抑制剂的杂环异羟肟酸及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新型异羟肟酸，其是特异性组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂和/或TTK/Mps1激酶抑制剂，包括其药学上可接受的盐，其可以用于调整HDAC和/或TTK/Mps1激酶活性；包含这些化合物的药物组合物；以及它们的制备方法。

Description

作为蛋白质脱乙酰酶抑制剂和蛋白质脱乙酰酶-蛋白质激酶 双重抑制剂的杂环异羟肟酸及其使用方法
在联邦资助研究下进行的发明的权利声明
本发明是在美国国立卫生研究院和陆军医学研究和装备指挥部授予的R01 CA107098和W81XWH-10-1-0989项目的政府支持下进行的。政府对本发明享有一定权利。
发明领域
本发明涉及新型异羟肟酸，其是特异性组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂和/或TTK/Mps1激酶抑制剂，包括其药学上可接受的盐，可用于调整HDAC和/或TTK/Mps1激酶活性，因此改变细胞活性，如信号转导、细胞增殖、细胞生存和细胞因子分泌。更具体地，本发明涉及异羟肟酸盐化合物，其抑制、调节和/或调整HDAC和或TTK/Mps1激酶活性，如HDAC6和/或TTK/Mps1激酶活性，以及与上面提到的细胞活性有关的信号转导途径。
发明背景
组蛋白脱乙酰酶(HDAC)催化从组蛋白氨基末端的赖氨酸残基除去乙酰基，导致染色质凝聚和基因表达改变。可逆性赖氨酸乙酰化是许多细胞过程稳态调节的重要现象。进行这种调节模式的特征最明显的蛋白质是组蛋白(Strahl,B.D et al.,Nature 2000,403,(6765),41-5)。N-末端尾部的赖氨酸残基受到由已知为组蛋白乙酰转移酶(HAT)或组蛋白脱乙酰酶(HDAC)的酶催化的乙酰化和脱乙酰化来严格调节(Minucci,S.et al.,Nat RevCancer 2006,6,(1),38-51；Yang,X.J.et al.,Oncogene 2007,26,(37),5310-8)。组蛋白H3和组蛋白H4尾部的赖氨酸的乙酰化与引起转录或为主动转录的基因组区域的一部分的染色质状态密切相关(Strahl,B.D.et al.,Nature 2000,403,(6765),41-5；Minucci,S.etal.,Nat Rev Cancer2006,6,(1),38-51)。组蛋白的乙酰化也与其他重要的细胞功能(包括染色质组装、DNA修复和重组)相关。
在人类基因组中有18种HDAC酶，其被分为四种不同的类别(Lane,A.A.et al.,JClin Oncol 2009,27,(32),5459-68；Marks,P.et al.,Nat Rev Cancer 2001,1,(3),194-202)。I、II 和IV类(11种酶)在其活性部位含有锌(Zn2+)分子。III类含有7种机械上不同的NAD+-依赖性酶，被称为sirtuins。II类被分成IIa类(HDAC4、5、7和9)和IIb类(HDAC6和HDAC10)。
组蛋白修饰的变化已经成为负责肿瘤转化的关键机理之一(Conley,B.A.et al.,Cancer 2006,107,(4),832-40；Glozak,M.A.et al.,Oncogene 2007,26,(37),5420-32)。编码HDAC的基因的表达和突变的改变与肿瘤发展有关，因为它们都诱导调节重要细胞功能(如细胞增殖、细胞周期调节和细胞凋亡)的关键基因的异常转录(Lane,A.A.et al.,JClin Oncol 2009,27,(32),5459-68；Marks,P.et al.,Nat Rev Cancer 2001,1,(3),194-202)。因此，最近组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDACi)作为潜在的抗癌药物吸引了大量关注。这种关注的临床相关性是有依据的，最近尤其受到伏立诺他(vorinostat，ZolinzaTM，Merck，广泛又称为SAHA＝辛二酰苯异羟肟酸)、罗米地辛(Romidepsin，Istodax)和贝利司他(Belinostat)用于治疗皮肤T-细胞淋巴瘤的介绍而被强化(Marks,P.A.,et al.,ExpertOpin Investig Drugs 2010,19,(9),1049-66)。
II类HDAC酶显示出组织特异性表达并能在细胞核和细胞质之间穿梭往来。对这类HDAC酶的关注不断增加，因为它们的底物比较广泛并且不限于组蛋白。例如，IIb类酶HDAC6主要存在于细胞质中并因此其底物是非组蛋白蛋白质，包括α-微管蛋白、皮层肌动蛋白(cortactin)、过氧化物还原蛋白(peroxiredoxins)、伴侣蛋白、HSP90、β-联蛋白、缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)和其他蛋白质(Li,Y.et al.,FEBS J 2013,280,(3),775-93；Shankar,S.et al.,Adv Exp Med Biol 2008,615,261-98)。
HDAC6在C-末端区含有两个功能性同源催化结构域和泛素结合锌指结构域。HDAC6是真正的蛋白质赖氨酸脱乙酰酶并对于多种生物过程似乎是重要的，并且在从癌症到神经退行性疾病的多种病理情况中牵涉到HDAC6的异常调节(Valenzuela-Fernandez,A.etal.,Trends Cell Biol 2008,18,(6),291-7；Simoes-Pires,C.et al.,Mol Neurodegener2013,8,(1),7)。
HDAC6稳定地与微管蛋白相关，并调节其乙酰化状态。因为微管在细胞自组织的中心，HDAC6对微管蛋白的脱乙酰化活性影响许多细胞过程并不令人惊讶。已知HDAC6在细胞迁移和细胞-细胞相互作用中起重要作用。HDAC6的异常调节与癌症发展相关(Valenzuela-Fernandez,A.et al.,Trends Cell Biol 2008,18,(6),291-7；Simoes-Pires,C.et al.,Mol Neurodegener 2013,8,(1),7)。例如，HDAC6的过表达与肿瘤细胞的侵入性转移行为相关联(Aldana-Masangkay,G.I.et al.,J Biomed Biotechnol 2011,875824)。而且，HDAC6通过去乙酰化几种控制血管生成的关键因子直接或间接调节血管生成(Li,Y.et al.,FEBSJ 2013,280,(3),775-93；Aldana-Masangkay,G.I.et al.,J Biomed Biotechnol 2011,875824)。最近的研究还表明HDAC6调节CD133信号传导途径中的β-联蛋白的乙酰化，已知这对于肿瘤干细胞维持是重要的(Mak,A.B.et al.,Cell Rep 2012,2,(4),951-63)。
HDAC6通过多种不同的机理还与细胞生存途径有联系。HDAC6调节Hsp90蛋白伴侣(chaperon)的可逆性乙酰化，Hsp90伴侣的客户蛋白包括类固醇激素受体和对于细胞增殖和细胞凋亡关键的一些蛋白质激酶。HDAC6的失活扰乱Hsp90的伴侣活性并减弱促生长客户蛋白质的活性(Aldana-Masangkay,G.I.et al.,J Biomed Biotechnol 2011,875824)。通过其泛素结合结构域，HDAC6能结合多泛素化错误折叠蛋白质，并将它们递送至动力蛋白马达蛋白质转运到聚集体(aggresomes)中被溶酶体降解(Kawaguchi,Y.et al.,Cell 2003,115,(6),727-38)。HDAC6还通过促进自噬体与溶酶体的融合而在聚集体的最终清除中起作用(Lee,J.Y.et al.,EMBO J 2010,29,(5),969-80；Iwata,A.et al.,J Biol Chem 2005,280,(48),40282-92；Pandey,U.B.et al.,Nature 2007,447,(7146),859-63)。
选择性抑制HDAC6能增强对诸如依托泊苷(etoposide)和多柔比星(doxorubicin)的DNA损伤剂的细胞凋亡反应(Namdar,M.et al.,Proc Natl Acad Sci U S A 2010,107,(46),20003-8)。相反，也有证据支持抑制HDAC6在保护正常细胞免于DNA-损伤诱导的细胞死亡和促进神经元再生中的作用(Rivieccio,M.A.et al.,Proc Natl Acad Sci U S A2009,106,(46),19599-604)。因此，抑制HDAC6可以显著提高细胞毒性药物的治疗指数。
HDAC6是神经系统受伤后保护和再生的靶点。神经元的受伤导致HDAC6表达的增加，并且抑制HDAC6能促进神经元的存活和再生。重要地，选择性抑制HDAC6避免与非选择性HDAC抑制剂(泛-HDAC抑制剂)相关的细胞死亡。因此，HDAC6可能是用于治疗例如中风、缺血和脊髓损伤的有希望的靶点(Rivieccio,M.A.et al.,Proc Natl Acad Sci U S A 2009,106,(46),19599-604)。
具有以比其他HDAC更大的效力来抑制HDAC6并且无不期望的副作用的选择性HDAC6抑制剂是有利的(Bradner et al.,Nat.Chem.Biol.,2010,6(3):238-243；WO-A2011/019393)。
鉴于仅抑制这些与疾病状态有关的HDAC同种型，使与疾病无关的蛋白质的乙酰化最小化，以及减少副作用和毒性的重要性，需要对具体HDAC具有选择性的新HDAC抑制剂。
TTK/Mps1(一种双重特异性蛋白质激酶)已成为有丝分裂的主调节器。与提出的其在高度增殖细胞中的功能一致，在多种人类癌细胞系和原发性肿瘤组织中发现TTK/Mps1的水平升高。与许多细胞周期调节器一样，Mps1转录在多种人类肿瘤中失调。在包括甲状腺乳头状癌、乳腺癌、胃癌组织、支气管癌和肺癌在内的许多人类癌症中发现了Mps1mRNA水平升高(Mills,1992#187；Salvatore,2007#209；Yuan,2006#216；Kilpinen,2010#197；Daniel,2010#49；Landi,2008#217)。而且，Mps1的高水平与乳腺癌的高组织学分级相关联(Daniel,2010#49)。相反，Mps1mRNA在静息细胞和具有低增殖指数的组织中明显减少或不存在(Hogg,1994#190)。因此，在升高的Mps1水平和细胞增殖以及肿瘤侵袭性之间具有相关性。与致癌信号传导促进Mps1表达的观点一致，Mps1的水平和活性在含有B-Raf(V600E)突变体的人黑色素细胞系中分别增加了3倍和10倍(Cui,2008#153)。抑制B-Raf或MEK1减少了Mps1表达(Borysova,2008#147；Cui,2008#153)。
肿瘤细胞频繁过表达纺锤体检查点蛋白质的观察结果是令人费解的，因为传统观念认为肿瘤细胞具有变弱的检查点，致使染色体错误分离和非整倍性。确实，从酵母菌到小鼠的重大证据支持变弱的检查点导致染色体不稳定性的观点(Weaver,2005#218)。然而，关键检查点蛋白质的突变在人类肿瘤中是罕见的，并且表明妥协的检查点信号传导直接导致人类肿瘤的发展的相关性证据是难以找到的。已在膀胱癌(Olesen,2001#380)和肺癌(Nakagawa,2008#406)的非催化N-末端中以及在胰腺癌(Carter,2010#384)和肺癌(Nakagawa,2008#406)的激酶结构域中发现了MPS1错义突变。有趣的是，截短蛋白质的移码突变是由胃癌(Ahn,2009#383)和结直肠癌(Niittymaki,2011#382)中的hMps1基因的微卫星不稳定性引起的。因此，在肿瘤来源的细胞中已检测到hMPS1的突变；然而，尚不清楚它们对肿瘤发生的影响。
在人类肿瘤中高水平的检查点蛋白质表达如Mps1的普遍性提示关于检查点蛋白质在癌细胞中的潜在作用的一种可替代的假说，即这些蛋白质的过表达可以促进癌起始作用或非整倍体癌细胞的生存(Sotillo,2007#219；Daniel,2010#49)。因此，关键的检查点蛋白质的减少应严重降低人类癌细胞活力。对于一些检查点蛋白质，包括Mps1(Fisk,2003#118；Daniel,2010#49)、BubRI(Janssen,2009#173)和Mad2(Kops,2004#220；Michel,2004#221)，已证实了这一预测。在Hs578T乳腺癌细胞中Mps1表达的抑制还减少了这些细胞在异种移植物中的致肿瘤性。癌细胞死亡可能是由于检查点失能时严重的染色体分离错误。有趣的是，存活的Mps1水平减少的细胞经常显示较低的非整倍体水平，表明潜在地使检查点失活的较低水平的Mps1与非整倍性不相容(Daniel,2010#49)。这一观念与检查点蛋白质减少使得肿瘤细胞比未转化的人类成纤维细胞对于低剂量的纺锤体毒剂更敏感的观察结果具有极好的一致性(Janssen,2009#173)。对正常细胞和肿瘤细胞之间的检查点 抑制的细胞反应差别可能是开发靶向hMps1的潜在的新抗癌药物的关键。
因为不同的肿瘤具有不同的TTK表达水平，最有可能受益于抗-TTK疗法的癌症是那些表达非常高水平的TTK/Mps1的肿瘤。需要通过在肿瘤活组织检查中检测TTK/Mps1的表达水平来识别癌细胞的有效方法。来自Chrion Corporation的Reinhard等人在2005年提交的US专利(US 20050058627)请求保护TTK可被用作肿瘤诊断标记物并作为治疗靶点用于癌症治疗。
在文献和专利中已描述了几种TTK/Mps1抑制剂。该列表包括SP600125(IC50＝250nM)、2-苯氨基嘌呤-8-酮(AZ3146,IC50＝35nM)、Mps1-IN-1(IC50＝370nM)、逆转素(IC50＝3nM)、NMS-P715(IC50＝8nM)和MPI-0479605(IC50＝3.5nM)。NMS-P715已在卵巢异种移植物中进行过测试并报告有希望的效力。总的来说，TTK/Mps1抑制剂开发仍处于非常早期的临床前阶段。尽管Mps1抑制剂的不同小分子化学型的可用性(综述见Liu和Winey,AnnualReview of Biochemistry 2012)，已被解决的基本问题是Mps1抑制剂作为单剂在癌症治疗中是否有效。首先，Mps1抑制剂的治疗指数是相当窄的，这与Mps1在正常细胞增殖和癌细胞增殖两者中的本质功能一致。与这种观念一致，动物异种移植物研究明确表明Mps1抑制表现出明显的嗜中性白细胞减少症和动物毒性(体重减轻和死亡)(Brandi Williams,Molecular Cancer Therapeutics Paper 2011,Mol Cancer Ther.2011Dec；10(12):2267-75.doi:10.1158/1535-7163.MCT-11-0453.Epub 2011Oct 6)。目前的研究明确揭示使用Mps1抑制剂作为单一剂在癌症治疗中明显有其局限性。迫切需要新概念、方法和靶向剂来克服这些障碍以达到成功的癌治疗。
在发明人研究Mps1生物学期间，他们发现组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDACi)对Mps1功能具有意想不到的调节作用。具体地，他们发现HDAC抑制剂增加Mps1抑制剂的治疗指数并假设HDAC抑制剂防止正常细胞但不防止癌细胞进入有丝分裂。这样做时，Mps1抑制的作用仅在肿瘤细胞中显示，因为正常细胞在HDACi的存在下进入有丝分裂之前停止。另一机理是HDAC6抑制扰乱了对于Mps1激酶激活是必要的途径。已充分建立了HDAC6-HSP90信号传导轴是活跃Mps1的成熟所需要的。HDAC6的抑制加剧了Mps1抑制剂的作用。此处，我们证明了HDAC抑制剂与Mps1抑制剂的组合产生稳健的肿瘤抑制和最小的细胞毒性。此外，合并HDAC抑制活性与Mps1抑制活性的双重抑制剂在体内的肿瘤生长抑制是高度有效的。
本发明描述了HDAC6和/或TTK/Mps1激酶的新选择性抑制剂。
发明内容
本发明提供了新型异羟肟酸，其是特异性组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂，包括药学上可接受的盐，其可用于调整HDAC活性以调整诸如信号转导、细胞增殖、细胞生存和细胞因子分泌等细胞活性。更具体地，本发明涉及异羟肟酸化合物，其抑制、调节和/或调整HDAC活性(特别是HDAC6活性)以及与上文所述的细胞活性有关的信号转导途径。本发明还提供为TTK/Mps1激酶抑制剂的新型化合物，包括药学上可接受的盐，其可用于调整TTK/Mps1激酶活性以调整诸如信号转导、细胞增殖、细胞生存和细胞因子分泌等细胞活性。
本发明还提供能够同时或以互相排斥的方式抑制HDAC6活性和TTK/Mps1激酶活性并可用作治疗剂的化合物。
本发明的一个方面是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
Z是NH或CH2；
X是O、S、SO、SO2、CO、CR2R3、NR4、SO2NR4、NR4SO2、CONR4、NR4CO、NR4CO2、NR4(CO)NR5或键；
M是CR6或N；
Q1和Q2独立地是N或CH；
Q3是CR7，或者当R1不存在时，Q3是NR8；
n是0-6；
Y是H、CN、Cl、Br、I、F、C1-C6烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(CH2)n-芳基、(CH2)n-杂芳基、OR9、SR9、COR9、COOR9、SOR9、SO2R9、SO2NR10R11、NR10R11、NR10SO2R9、NR10COR9、NR10CO2R9、CONR10R11、CO2NR10R11、NR10(CO)NR11，其每一个可以是任选取代的，并且其中R10和R11一起可以形成杂环，该杂环可以是任选 取代的；
R1是H、C1-C6烷基、卤代烷基、芳基、芳基-烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环基、碳环基或不存在，其每一个可以是任选取代的；
R2是H、C1-C6烷基、羟基、烷氧基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；
R3是H、C1-C6烷基、烷氧基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；
R4是H、C1-C6烷基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；
R5是H、C1-C6烷基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；
R6是H、CN、Cl、Br、I、F、C1-C6烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(CH2)n-芳基、(CH2)n-杂芳基、OR9、SR9、COR9、COOR9、SOR9、SO2R9、SO2NR10R11、NR10R11、NR10SO2R9、NR10COR9、NR10CO2R9、CONR10R11、CO2NR10R11或不存在，其中R10和R11一起可以形成4-7元环，该环可以被任选取代；
R7是H、C1-C6烷基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；
R8是H、C1-C6烷基、卤代烷基、芳基、芳基-烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环基、碳环基或不存在，其每一个可以是任选取代的；
R9是H、C1-C6烷基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；
R10是H、C1-C6烷基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；和
R11是H、C1-C6烷基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的。
本发明的一个示例性实施方案是式(I)的化合物，其中Y是NR10R11；R10是烷基、芳基、杂芳基、芳基-烷基或杂芳基-烷基；且R11是烷基或H,并且其中R3和R4一起可以形成4-7元环，该环被任选取代。
本发明的一个示例性实施方案是式(I)的化合物，其中X是O、S、SO2、SO2NR4或CONR4。
本发明的一个示例性实施方案是式(I)的化合物，其中n是2、3、4或5。
本发明的一个示例性实施方案是式(I)的化合物，其中R1是H或C1-C6烷基；Q3是NR8，其中R8不存在；M是CR6，其中R6是H。
本发明的一个示例性实施方案是式(I)的化合物，其中R1是H或C1-C6烷基；Q3是CR7，其中R7是H；M是N。
本发明的一个示例性实施方案是式(I)的化合物，其中Y是芳基、杂芳基或NR10R11。
本发明的另一方面是式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
其中：
环A是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
环B是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
环C是任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；
Z是N、CR2、O、S、C＝O、SO或SO2；
R1是H、不存在、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基烷基、羧基烷基、芳基、芳基-烷基、杂芳基、杂环基或碳环基，其每一个可以是任选取代的，并且其中当Z为CR2时，R1和R2一起可以形成3-7元环，该环可以被任选取代；
X是O、S、SO、SO2、CO、CR2R3、NR4、SO2NR4、NR4SO2、CONR4、NR4CO、NR4CO2、NR4(CO)NR5或键；
Y是H、CN、Cl、Br、I、F、C1-C6烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(CH2)n-芳基、(CH2)n-杂芳基、OR3、SR3、COR3、COOR3、SOR3、SO2R3、SO2NR4R5、NR4R5、NR4SO2R3、NR4COR3、NR4CO2R3、CONR4R5、CO2NR4R5、NR4(CO)NR5或不存在，其每一个可以是任选取代的，并且其中R4和R5一起可以形成4-7元环，该环可以被任选取代；
L是C1-C9亚烷基、C2-C9亚烯基或C2-C9亚炔基，其任何一个是取代的或未取代的，其中亚烷基、亚烯基或亚炔基的一个或多个碳原子任选地被O、S、SO、SO2、SO2NR4、NR4SO2、NR4、CO、CONR4、NR4CO、CO2NR4、NR4CO2、NR4(CO)NR5、环烷基或杂环替换，前提条件是杂原子不与烯基或炔基碳直接键合，以及邻近X的碳原子不应被任选替换以致产生杂原子-杂原子键；
R2是H、C1-C6烷基、羟基、烷氧基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；
R3是H、C1-C6烷基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；
R4是H、C1-C6烷基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环，其任何一个是取代的或未取代的；
R5是H、C1-C6烷基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；和
n是1-4。
本发明的一个示例性实施方案是式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A是苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。
本发明的一个示例性实施方案是式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B是苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。
本发明的一个示例性实施方案是式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中环C独立地选自5元杂芳基或5元杂环烷基。
本发明的一个示例性实施方案是根据式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是芳基、杂芳基、(CH2)n-芳基、(CH2)n-杂芳基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)(烷基)、N(芳基)(烷基)、NH(环烷基)、N(烷基)(环烷基)、NH(杂芳基)、NH(杂环)、N(烷基)(杂芳基)、N(烷基)(杂环)、NH(烷基杂芳基)、NH(烷基杂环)、N(烷基)(烷基杂芳基)或N(烷基)(烷基杂环)。
本发明的另一方面是式(III)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
Z是N或CR2；
R1是H、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基烷基、羧基烷基、芳基、芳基-烷基、杂芳基、杂环基或碳环基，其每一个可以是任选取代的，其中当Z为CR2时，R1和R2一起可以形成3-7元环，该环可以被任选取代；
环A是任选取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；
M1和M2独立地是N或CR3；
Q1是CR4、NR5、O或S；
Q2是CR4、NR5、O或S；
J是N或CR6；
X是O、S、SO、SO2、CO、CR7R8、NR9、SO2NR9、NR9SO2、CONR9、NR9CO、NR9CO2、NR9(CO)NR10或键；
Y是H、CN、Cl、Br、I、F、C1-C6烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(CH2)n-芳基、(CH2)n-杂芳基、OR8、SR8COR8、COOR8、SOR8、SO2R8、SO2NR9R10、NR9R10、NR9SO2R8、NR9COR8、NR9CO2R8、CONR9R10、CO2NR9R10或NR9(CO)NR10，其每一个可以是任选取代的，并且其中R9和R10一起可以形成杂环，该杂环可以被任选取代；
L是C1-C9亚烷基、C2-C9亚烯基或C2-C9亚炔基，其任何一个是取代的或未取代的，其中亚烷基、亚烯基或亚炔基的一个或多个碳原子任选地被O、S、SO、SO2、SR8、SO2NR9、NR9SO2、NR9、CO、CONR9、NR9CO、CO2NR9、NR9CO2、环烷基或杂环替换，前提条件是杂原子不与烯基或炔基碳直接键合，以及邻近X的碳不应被任选替换以致产生杂原子-杂原子键；
R2是H、C1-C6烷基、羟基、烷氧基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；
R3是H、CN、Cl、Br、I、F、C1-C6烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基OR8、SR8、COR8、COOR8、SOR8、SO2R8、SO2NR9R10、NR9R10、NR9SO2R8、NR9COR8、NR9CO2R8、CONR9R10、CO2NR9R10或NR9(CO)NR10，其每一个可以是任选取代的，并且其中R9和R10一起可以形成杂环，该杂环可以被任选取代；
R4是H、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基烷基、羧基烷基、芳基、芳基-烷基、杂芳基、杂环基或碳环基，其每一个可以是任选取代的；
R5是H、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基烷基、羧基烷基、芳基、芳基-烷基、杂芳基、杂环基或碳环基，其每一个可以是任选取代的；
R6是H、CN、Cl、Br、I、F、C1-C6烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基OR8、SR8、COR8、COOR8、SOR8、SO2R8、SO2NR9R10、NR9R10、NR9SO2R8、NR9COR8、NR9CO2R8、CONR9R10、CO2NR9R10或NR9(CO)NR10，其每一个可以是任选取代的，并且其中R9和R10一起可以形成杂环，该杂环可以被任选取代；
R7是H、C1-C6烷基、烷氧基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；
R8是H、C1-C6烷基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；
R9是H、C1-C6烷基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；
R10是H、C1-C6烷基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；和
n是1-4。
本发明的一个示例性实施方案是根据式(III)的化合物，其中Z是氮，并且R1是H。
本发明的一个示例性实施方案是根据式(III)的化合物，其中X和Z彼此呈对位。
本发明的一个示例性实施方案是根据式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是芳基、杂芳基、烷基-芳基、烷基-杂芳基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)(烷基)、N(芳基)(烷基)、NH(环烷基)、N(烷基)(环烷基)、NH(杂芳基)、NH(杂环)、N(烷基)(杂芳基)、N(烷基)(杂环)、NH(烷基杂芳基)、NH(烷基杂环)、N(烷基)(烷基杂芳基)或N(烷基)(烷基杂环)。
本发明的一个示例性实施方案是根据式(III)的化合物，其中M1和M2独立地是N或CR3，其中R3是H。
本发明的一个示例性实施方案是根据式(III)的化合物，其中Q1是NR5；Q2是NR7；并且J是CR6，其中R5不存在，且R7是H或烷基。
本发明的一个示例性实施方案是根据式(III)的化合物，其中Q1是NR5；Q2是NR7；并且J是CR6，其中R5是烷基，R7不存在。
本发明的另一方面是式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
Z是N或CR3；
R1是H、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基烷基、羧基烷基、芳基、芳基-烷基、杂芳基、杂环基或碳环基，其每一个可以是任选取代的，其中当Z为CR3时，R1和R3一起可以形成3-7元环，该环可以被任选取代；
R2是H、C1-C6烷基、芳基、(CH2)q-芳基、杂芳基、(CH2)q-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；
R3是H、C1-C6烷基、羟基、烷氧基、芳基、(CH2)q-芳基、杂芳基、(CH2)q-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的，其中R1和R3一起可以形成3-7元环，该环可以被任选取代；
Q1、Q2、Q3和Q4中的每一个独立地是N或CR4；
环B是任选取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；
环C是任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；
X是O、S、SO、SO2、CO、CR5R6、NR7、SO2NR7、NR7SO2、CONR7、NR7CO、NR7CO2、NR7(CO)NR8或键，其中R5和R6一起可以形成3-7元环，该环可以被任选取代；
Y是H、CN、Cl、Br、I、F、C1-C6烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(CH2)q-芳基、(CH2)q-杂芳基、OR6、SR6、COR6、COOR6、SOR6、SO2R6、SO2NR7R8、NR7R8、NR7SO2R6、NR7COR6、NR7CO2R7、CONR7R8、CO2NR7R8、NR7(CO)NR8，或不存在，其每一个可以是任选取代的，并且其中R7和R8一起可以形成杂环，其可以被任选取代；
当X是CR5R6时，n是1-5，并且m是1-5；
当X不是CR5R6时，n是2-4，并且m是1-4；
q是2-4；
R4是H、CN、Cl、Br、I、F、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基OR6、SR6、COR6、COOR6、SOR6、SO2R6、SO2NR7R8、NR7R8、NR7SO2R6、NR7COR6、NR7CO2R6、CONR7R8、CO2NR7R8或NR7(CO)NR8，其每一个可以是任选取代的，并且其中R7和R8一起可以形成杂环，该杂环可以被任选取代；
R5是H、C1-C6烷基、烷氧基、芳基、(CH2)q-芳基、杂芳基、(CH2)q-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；
R6是H、C1-C6烷基、芳基、(CH2)q-芳基、杂芳基、(CH2)q-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；
R7是H、C1-C6烷基、芳基、(CH2)q-芳基、杂芳基、(CH2)q-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；
R8是H、C1-C6烷基、芳基、(CH2)q-芳基、杂芳基、(CH2)q-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的。
本发明的一个示例性实施方案是式(IV)的化合物，其中环B和环C一起形成嘌呤、吡唑并嘧啶、吡唑并吡啶、吡咯并嘧啶、噻唑并嘧啶、嘌呤酮、吲哚、吡咯并嘧啶酮或二氢吡咯并嘧啶。
本发明的一个示例性实施方案是式(IV)的化合物，其中Q1和Q3是N；Q2和Q4是CR4，其中R4是H。
本发明的一个示例性实施方案是式(IV)的化合物，其中Q1和Q3是CR4，其中R4是H；Q2和Q4是N。
本发明的一个示例性实施方案是式(IV)的化合物，其中Q1、Q2、Q3和Q4是CR4，其中R4是H。
本发明的一个示例性实施方案是式(IV)的化合物，其中Z是N；R1是H。
本发明的一个示例性实施方案是式(IV)的化合物，其中X是O、(CO)NR8或S(O)2NR8；并且R8是H、烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的。
本发明的一个示例性实施方案是式(IV)的化合物，其中n是3；m是1；R2是H或烷基。
本发明的另一方面是式(V)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
Z是N或CR2；
R1是H、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基烷基、羧基烷基、芳基、芳基-烷基、杂芳基、杂环基或碳环基，其每一个可以是任选取代的；
Q1、Q2、Q3和Q4中的每一个独立地是N或CR3；
环B是任选取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；
环C是任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；
R2是H、C1-C6烷基、羟基、烷氧基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的，其中R1和R3一起可以形成3-7元环，该环可以被任选取代；
X是(CR4R5)n、SO2、CO、NR6CO或不存在；
Y是H、CN、Cl、Br、I、F、C1-C6烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(CH2)n-芳基、(CH2)n-杂芳基、芳基OR6、SR6、COR6、COOR6、SOR6、SO2R6、SO2NR7R8、NR7R8、NR7SO2R6、NR7COR6、NR7CO2R6、CONR7R8、CO2NR7R8或不存在，并且其中R7和R8一起可以形成4-7元环，该环可以被任选取代；
n＝1-4；
R3是H、CN、Cl、Br、I、F、C1-C6烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、OR6、SR6、COR6、COOR6、SOR6、SO2R6、SO2NR7R8、NR7R8、NR7SO2R6、NR7COR6、NR7CO2R6、CONR7R8、CO2NR7R8或NR7(CO)NR8，其每一个可以是任选取代的，并且其中R7和R8一起可以形成杂环，该杂环可以被任选取代；
R4是H、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；
R5是H、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取 代的；
R6是H、C1-C6烷基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；
R7是H、C1-C6烷基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；和
R8是H、C1-C6烷基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的。
本发明的一个示例性实施方案是式(V)的化合物，其中环B和环C一起形成嘌呤、吡唑并嘧啶、吡唑并吡啶、吡咯并嘧啶、噻唑并嘧啶、嘌呤酮、吲哚、吡咯并嘧啶酮或二氢吡咯并嘧啶。
本发明的一个示例性实施方案是式(V)的化合物，其中Z是N，且R1是H。
本发明的一个示例性实施方案是式(V)的化合物，其中Q1、Q2、Q3和Q4是CR3，其中R3是H。
本发明的一个示例性实施方案是式(V)的化合物，其中X是CR4R5、SO2、CO、NR4CO或不存在。
本发明的一个示例性实施方案是式(V)的化合物，其中Y是芳基、杂芳基、(CH2)n-芳基、(CH2)n-杂芳基或NR7R8。
本发明的另一方面是式(VI)的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
其中：
环A是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
Z是N或CR3；
R1是H、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基烷基、羧基烷基、芳基、芳基-烷基、杂芳基、杂环基或碳环基，其每一个可以是任选取代的；
R2是任选取代的C1-C6烷基、酰基、芳基或杂芳基；
Q1和Q2独立地是N或CR4；
M是NR5、CR6R7、O或S；
J是O、S或不存在；
X是O、S、SO、SO2、CO、CR8R9、NR10、SO2NR10、NR10SO2、CONR10、NR9CO、NR10CO2、NR10(CO)NR11或不存在；
Y是H、CN、Cl、Br、I、F、C1-C6烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(CH2)n-芳基、(CH2)n-杂芳基、OR9、SR9、COR9、COOR9、SOR9、SO2R9、SO2NR10R11、NR10R11、NR10SO2R9、NR10COR9、NR10CO2R9、CONR10R11、CO2NR10R11或不存在，其中R10和R11一起可以形成4-7元环，该环可以被任选取代；
L是C1-C9亚烷基、C2-C9亚烯基或C2-C9亚炔基，其任何一个是取代的或未取代的，其中亚烷基、亚烯基或亚炔基的一个或多个碳原子任选地被O、S、SO、SO2、SO2NR10、NR10SO2、NR10、CO、CONR10、NR10CO、CO2NR10、NR10CO2、环烷基或杂环基替换，前提条件是杂原子不与烯基或炔基碳直接键合，以及邻近X的碳不应被任选地替换以致产生杂原子-杂原子键；
R3是H、C1-C6烷基、羟基、烷氧基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的，其中R1和R3一起可以形成3-7元环，该环可以被任选取代；
R4是H、CN、Cl、Br、I、F、C1-C6烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基OR9、SR9、COR9、COOR9、SOR9、SO2R9、SO2NR10R11、NR10R11、NR10SO2R11、NR10COR9、NR10CO2R9、CONR10R11或CO2NR10R11，其中R10和R11一起可以形成4-7元环，该环可以被任选取代；
R5是任选取代的C1-C6烷基、酰基、芳基或杂芳基；
R6是H、C1-C6烷基、羟基、烷氧基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环；
R7是H、C1-C6烷基、羟基、烷氧基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的，其中R6和R7一起可以形成3-7元环，该环可以被任选取代；
R8是H、C1-C6烷基、烷氧基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环，其任何一个是取代的或未取代的；
R9是H、C1-C6烷基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；
R10是H、C1-C6烷基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的。
R11是H、C1-C6烷基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；和
n是1-4。
本发明的一个示例性实施方案是式(VI)的化合物，其中Z是N；且R1是H。
本发明的一个示例性实施方案是式(VI)的化合物，其中Q1和Q2独立地是N或CR4，其中R4是H。
本发明的一个示例性实施方案是式(VI)的化合物，其中M是CR6R7，其中R6和R7是烷基，或一起形成3、4或5元环。
本发明的一个示例性实施方案是式(VI)的化合物，其中环A是苯基。
本发明的一个示例性实施方案是式(VI)的化合物，其中X和Z彼此呈对位。
本发明的一个示例性实施方案是式(VI)的化合物，其中X是O、CR8R9或CONR10。
本发明的一个示例性实施方案是式(VI)的化合物，其中J是O或不存在。
本发明的一个示例性实施方案是式(VI)的化合物，其中Y是芳基、杂芳基、(CH2)n-芳基、(CH2)n-杂芳基或NR7R8。
本发明的一个示例性实施方案是式(VI)的化合物，其中L是C3-C8亚烷基。
在一个示例性实施方案中，本发明提供了为HDAC抑制剂的化合物，如选自式(I)至式(VI)的那些化合物，所述化合物抑制选自HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC8、HDAC9及其组合中的至少一种HDAC同种型。
在另一个示例性实施方案中，本发明提供了对HDAC6同种型具有选择性的HDAC抑制剂，如选自选自式(I)至式(VI)的那些。
在另一个示例性实施方案中，本发明提供了TTK/Mps1激酶抑制剂，如选自式(I)至式(VI)的那些。
在另一个示例性实施方案中，本发明提供了为HDAC6和TTK/Mps1激酶二者的抑制剂的化合物，如选自式(I)至式(VI)的那些。
在另一个示例性实施方案中，本发明提供了HDAC6抑制剂和/或TTK/Mps1激酶抑制剂(如选自式(I)至式(VI)的那些)在治疗或预防哺乳动物(如人)的免疫性、增殖性、炎性、自身免疫或过敏性病症或疾病，或移植排斥，或移植物抗宿主病，或神经退行性疾病或神经元损伤的方法中的用途，其通过单独地或与已知治疗剂共同施用来施用治疗有效量的该化合物。
在另一个示例性实施方案中，本发明提供了诸如选自式(I)至式(VI)的那些的化合物和/或本文中描述的此类化合物的药学上可接受的盐并包括药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
在另一个示例性实施方案中，本发明提供了本文描述的一种或多种化合物或一种或多种化合物的药学上可接受的盐的药物组合物，其用于治疗或预防病症或疾病(如本文描述的具体病症或疾病)的治疗中。
在另一个示例性实施方案中，本发明提供了本文描述的一种或多种化合物或一种或多种化合物的药学上可接受的盐的药物组合物用于治疗、预防或延迟癌症进展。
在另一个示例性实施方案中，本发明提供了本文描述的化合物或一种或多种化合物的药学上可接受的盐的药物组合物用于治疗、预防或延迟神经退行性病症的进展。
在另一个示例性实施方案中，本发明提供了本文描述的化合物或一种或多种化合物的药学上可接受的盐的药物组合物用于治疗、预防或延迟炎症的进展。
在另一个示例性实施方案中，本发明提供了治疗HDAC酶介导的疾病的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文描述的一种或多种化合物，如式(I)至式(VI)的化合物。其他方法涉及通过施用本发明的一种或多种化合物与已知治疗或预防癌症、神经退行性病症和炎症的其他药剂的共同疗法。
在另一个示例性实施方案中，本发明提供治疗、预防或延迟受试者的癌症、神经退行性病症或炎症的进展的方法，其包括施用治疗有效量的本发明的化合物(如式(I)至式(VI)的化合物或其药学上可接受的盐)或药物组合物，进一步包括与已知治疗或预防癌症、神经退行性病症和炎症的其他药剂的联合疗法。
附图简要说明
图1示出了当用实施例2-4的化合物处理时微管蛋白酰化的结果。
图2示出了当用实施例8的化合物处理时微管蛋白酰化的结果。
图3示出了当用实施例2的化合物处理时，小鼠异种移植物模型上肿瘤生长抑制的结果。
发明详述
下面的描述在本质上仅是示例性的，并且不旨在限制本文描述的化合物的公开内容、应用或用途。
本发明的各个实施方案还可包括在权利要求中所述的各种要素的排列，如同每个从属权利要求是并入每个前述从属权利要求以及独立权利要求的限定的多项从属权利要求一样。此类排列明确在本发明的范围在。
除非另有定义，本文使用的技术和科学术语具有本发明所属领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。虽然与本文描述的那些类似或等同的任何方法、装置和材料能用于实践或测试本发明，但现描述优选的方法、装置和材料。
定义
如本文所用，除非内容另有明确规定，单数形式"一个(种)(a)"、"一个(种)(an)"和"该(the)"包括复数形式，并且可以与"至少一个(种)"和"一个(种)或多个(种)"互换使用。
除非另有说明，表示在说明书和权利要求书中使用的成分的数量、尺寸、反应条件等的所有数字应被理解为在所有情况中均被术语"约"修饰。
如本文所用，术语"活性"是指在细胞内和/或外，所提及的分子的激活、产生、表达、合成、细胞间作用，和/或病理或异常作用。
如本文所用，术语"包含"、"包括"、"含有"及其各种变化形式旨在覆盖非排除性包括，使得包含、包括或含有要素或要素列表的过程、方法、方法限定的产品或物质组成不仅包括那些要素，还可以包括未明确列出的或者此类过程、方法、方法限定的产品或物质组成所固有的其他要素。
如本文所用，术语"组蛋白脱乙酰酶"或"HDAC"是指能够从蛋白质(包括但不限于组蛋白和微管)裂解乙酰基(-C(＝O)CH3)的酶种类的任何成员。组蛋白脱乙酰酶可以是锌依赖性的。HDAC的实例包括但不限于HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10和HDAC11。
如本文所用，除非另有声明，使用的"或"意指"和/或"。而且，除非另有明确声明，诸如"要素"或"组分"的术语涵盖包含一个单元的要素和组分和包含多于一个单元的要素和组分。
如本文所用的术语"药学上可接受的"或"药理学上可接受的"是指当施用于动物或人时，不产生不良反应、过敏反应或其他不良反应的分子实体和组合物。
如本文所用的术语"药学上可接受的载体"包括任何和所有溶剂或分散介质，包括但不限于水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其合适的混合物，以及植物油、包衣、等渗剂和吸收延迟剂、脂质体、商业上可获得的清洁剂等。补充性生物活性成分也可并入到此类载体中。
如本文所用的术语"取代的"意指分子排列的至少一个氢原子被非氢取代基替换。例如，在氧代取代基("＝O")的情况中，两个氢原子被替换。当取代时，替换基团被称为"取代基"。取代基可以包括但不限于卤素、羟基、氧代、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基，以及-NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)NRaNRb、-NRaC(＝O)ORb、-NRaSO2Rb、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)NRaRb、-OR、-SR、-SORa、-S(＝O)aR、-OS(＝O)2Ra和-S(＝O)Ora。此外，上述取代基可以进一步被一个或多个上述取代基取代，使得该取代基含有取代的烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、取代的杂环基或取代的杂环烷基。在这种情况中的Ra和Rb可以是相同的或不同的，并且通常包括但不限于氢、烷基、卤代烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂环基、取代的杂环基、杂环烷基或取代的杂环烷基。
如本文所用的术语"未取代的"是指不含有额外的与该化合物连接的取代基的任何化合物。未取代的化合物是指由没有额外的取代基的化合物组成的化学物质，例如，该化合物不含有保护基团。
如本文所用的术语"烷基"意指含有1至10个碳原子的任何直链或支链、非环状或环状、不饱和或饱和的脂肪族烃，而术语"低级烷基"具有与烷基相同的含义，但具有1至6个碳原子。术语"高级烷基"具有与烷基相同的含义但含有2至10个碳原子，如6-10个碳原子。代表性饱和直链烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基等；而饱和的支链烷基包括但不限于异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基等。环状烷基可以通过连接与同一原子键合的两个烷基或连接各自与邻接原子键合的两个烷基基团而获得。代表性饱和环状烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；而不饱和的环状烷基包括但不限于环戊烯基和环己烯基等。环状烷基在本文中也被称为"环烷基"、"碳环"或"同素环"。不饱和的烷基含有至少一个在两个相邻的碳原子之间的双键或三键(分别被称为"烯基"或"炔基")。代表性支链和支链烯基包括但不限于乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-l-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基等；而代表性直链和支链炔基包括但不限 于乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-l-丁炔基等。
如本文所用的术语"芳基"是指任何芳香族碳环部分，如但不限于苯基或萘基。
如本文所用的术语"芳基烷基"或“芳烷基”是指至少一个烷基氢原子被芳基部分替换的任何烷基，如但不限于苄基、-(CH2)2苯基、-(CH2)3苯基、-CH(苯基)2等。
如本文所用的术语"卤素"是指任何氟代、氯代、溴代或碘代部分。
如本文所用的术语"卤代烷基"是指至少一个氢原子被卤素替换的任何烷基，如三氟甲基等。
如本文所用的术语"杂芳基"是指5至10元并具有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子并且含有至少1个碳原子的任何芳香族杂环，包括但不限于单环和双环体系。代表性的杂芳基包括但不限于呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、异吲哚基、氮杂吲哚基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、唑基、异唑基、苯并唑基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噌啉基、酞嗪基或喹唑啉基。
如本文所用的术语"杂芳基烷基"是指至少一个烷基氢原子被杂芳基部分替换的任何烷基，如-CH吡啶基、-CH2嘧啶基等。
如本文所用的术语"杂环(heterocycle)"或"杂环的"或"杂环(heterocyclicring)"是指任何4元至7元单环或任何7元至10元双环杂环，其是饱和的、不饱和的或芳香族的，并且其含有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中氮和硫杂原子可以被任选地氧化，并且氮杂原子可以被任选地季铵化，包括其中任何上述杂环与苯环稠合的双环。杂环可以经由任何杂原子或碳原子连接。杂环可以包括通过上文所定义的那些举例说明的杂芳基。因此，除了上文列出的杂芳基外，杂环还可以包括但不限于吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、乙内酰脲基、戊内酰胺基、环氧乙基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。
如本文所用的术语"杂环烷基"是指至少一个烷基氢原子被杂环替换的任何烷基，如-CH2吗啉基等。
如本文所用的术语"同素环"或"环烷基"是指含有3-7个碳原子的任何饱和的或不饱和的(但不是芳香族的)碳环，如但不限于环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环己烯等。
如本文所用的术语"烷基氨基"是指通过氮桥连接的至少一个烷基部分(即-N-(烷基)N， 如二烷基氨基)，包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基等。
如本文所用的术语"烷基氧基"或“烷氧基”是指通过氧桥连接的任何烷基部分(即-O-烷基)，如但不限于甲氧基、乙氧基等。
如本文所用的术语"烷硫基"是指通过硫桥连接的任何烷基部分(即-S-烷基)，如但不限于甲硫基、乙硫基等。
术语"烯基"是指其中具有一个或多个双键的无支链或有支链的烃链。烯基的双键可以是非共轭的或与另一不饱和基团共轭。合适的烯基包括但不限于乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基。烯基可以是未取代的或被一个或两个合适的取代基取代。
术语"炔基"是指其中具有一个或多个三键的无支链或有支链的烃链。炔基的三键可以是非共轭的，或者另一不饱和基团共轭。合适的炔基包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基、4-甲基-l-丁炔基、4-丙基-2-戊炔基-和4-丁基-2-己炔基。炔基可以是未取代的或被一个或两个合适的取代基取代。
如本文所用的术语"亚烷基"、"亚烯基"和"亚炔基"分别是指二价烷基、烯基和炔基。可以理解亚烷基、亚烯基和亚炔基可以是直链或支链的。亚烷基、亚烯基和亚炔基也可以是取代的和未取代的。
如本文所用的术语"盐"是指与本文描述的识别的化合物复合的任何盐。此类盐的实例包括但不限于与无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等等)形成的酸加成盐，和与有机酸形成的盐，有机酸如但不限于乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、马来酸、抗坏血酸、苯甲酸、单宁酸、扑酸、藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和聚半乳糖醛酸。盐化合物也可作为本领域技术人员已知的药学上可接受的季铵盐施用，其具体包括式-NRR'R"+Z-的季铵盐，其中R、R'、R"独立地是氢、烷基或苄基，并且Z是反离子，包括但不限于氯离子、溴离子、碘离子、烷氧离子、甲苯磺酸根、甲基磺酸根、磺酸根、磷酸根或碳酸根(如苯甲酸根、琥珀酸根、乙酸根、乙醇酸根、马来酸根、苹果酸根、富马酸根、柠檬酸根、酒石酸根、抗坏血酸根、肉桂酸根、扁桃酸根和二苯基乙酸根)。盐化合物也可以作为具有取代的或未取代的部分式的药学上可接受的吡啶阳离子盐施用：其中Z是反离子，包括但不限于氯离子、溴离子、碘离子、烷氧离子、甲苯磺酸根、甲基磺酸根、磺酸根、磷酸根或碳酸根(如苯甲酸根、琥珀酸根、乙酸根、乙醇酸根、马来酸根、苹果酸根、富马酸根、柠檬酸根、酒石酸根、抗坏血酸根、肉桂酸根、扁桃酸根和二苯基乙酸根)。
如本文所用，术语"前药"是指可在生物学条件(体外或体内)下水解、氧化或以其他方式反应以提供本发明的化合物的化合物的衍生物。前药可以仅在生物学条件下的一些反应后变得有活性，但它们可以以其未反应的形式具有活性。本文包括的前药的实例包括但不限于本发明的化合物的类似物或衍生物，和/或它们的盐(当可能形成盐时)，但特别是锌结合硫醇部分的衍生物。前药部分的实例包括取代的和未取代的、有支链的或无支链的低级烷基酯部分(例如丙酸酯)、低级烯基酯、二-低级烷基-氨基低级-烷基酯(例如二甲基氨基乙基酯)、酰基氨基低级烷基酯(例如乙酰氧基甲基酯)、酰氧基低级烷基酯(例如新戊酰氧基甲基酯)、芳基酯(例如苯基酯)、芳基-低级烷基酯(例如苄基酯)、杂芳基酯(例如烟酸酯)、(例如被甲基、卤代或甲氧基取代基)取代的芳基和芳基-低级烷基酯、酰胺、低级-烷基酰胺、二-低级烷基酰胺和羟基酰胺。天然存在的氨基酸酯或它们的对映异构体、二肽酯、磷酸酯、甲氧基磷酸酯、二硫化物和二硫化物二聚体也可以作为前药。前药和它们的使用是本领域中公知的(参见例如Berge et al.1977)。前药通常可使用公知的方法制备，如在Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery(Manfred E.Wolff ed.1995)和(Rautio,2008)中描述的那些方法。
"癌症"是用于其中异常细胞不受控制地分裂并且能够侵入其他组织的疾病的术语。有超过100种不同类型的癌症。大多数癌症是根据它们开始的器官或细胞类型来命名的-例如，在结肠开始的癌症被称为结肠癌；在皮肤的基底细胞开始的癌症被称为基底细胞癌。癌症的主要类别包括癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤和骨髓瘤以及中枢神经系统癌症。一些常见的癌症类型包括但不限于膀胱癌、乳腺癌、结肠和直肠癌、子宫内膜癌、肾(肾细胞)癌、白血病、肺癌、黑素瘤、非霍奇金淋巴瘤、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌(非黑色素瘤)和甲状腺癌。在一个实施方案中，本文预期治疗的癌症包括结肠癌和乳腺癌。
"神经退行性"疾病或病况是用于主要影响人大脑的神经元的一系列病况的术语。一些常见的神经退行性疾病是帕金森氏病、阿尔茨海默氏病和其他痴呆、运动神经元病、朊病毒病(prion disease)、亨廷顿病、脊髓小脑性共济失调和脊髓性肌萎缩。
当提及相对于治疗的受试者在未治疗的受试者中表达任何症状时，术语"减轻"、"抑制"、"减少"、"遏制"、"降低"、"预防"和语法上等同词语(包括"低于"、"小于"等)，意指治疗的受试者的症状的量和/或等级低于未治疗的受试者被任何医学专门人员认为是临床相关的任何量。在多个示例性实施方案中，治疗的受试者的症状的量和/或等级比未治疗的受试者的症状的量和/或等级降低了至少10％、至少25％、至少50％、至少75％和/或至少90％。
如本文所用的术语"抑制性化合物"是指在使得结合配偶体对其天然配体变得无反应的条件下能够与结合配偶体相互作用(即例如连接、结合等)的任何化合物。抑制性化合物可以包括但不限于小有机分子、抗体和蛋白质/肽。
如本文所用的术语"连接"是指在介质(或载体)和药物之间的任何相互作用。连接可以是可逆的或不可逆的。此类连接包括但不限于共价结合、离子结合、范德华力或摩擦力等。如果药物被浸渍、掺入、涂覆、与之混悬、与其成为溶液、与其混合等，则该药物连接于介质(或载体)。
如本文所用的术语"药物"或"化合物"是指能够被施用的达到期望效果的任何药理学上活性物质。药物或化合物可以是合成的或天然存在的、非肽、蛋白质或肽、寡核苷酸或核苷酸、多糖或糖。
如本文所用的术语"施用(administered)"或"施用(administering)"是指向患者提供组合物使得该组合物对该患者具有其预期的效果的任何方法。施用的示例性方法是通过直接机制，如局部组织施用(即例如，血管外放置)、口服摄取、透皮贴剂、外用、吸入、栓剂等。
如本文所用的术语"患者"是动物，举例来说，如哺乳动物，举例来说，如不需要住院的人。例如，门诊患者和护养院里的人是"患者"。患者可以包含任何年龄的人或非人动物，并因此包括成年和青少年(即儿童)。不旨在术语"患者"意味着需要医学治疗，因此，患者可以自愿地或不自愿地成为临床或支持基础科学研究的实验的一部分。
本文所用的术语“受试者”是指脊椎动物，优选哺乳动物，更优选灵长类动物，还更优选人。哺乳动物包括但不限于人、灵长类、野生动物、未驯化动物、农场动物、运动动物和宠物。
本发明的示例性实施方案
本发明提供了新型异羟肟酸，其是特异性组蛋白脱乙酰酶(HDAC)和/或TTK/Mps1激酶抑制剂，包括药学上可接受的盐，其可用于调整HDAC活性和/或TTK/Mps1激酶活性，并因此改变诸如信号转导、细胞增殖、细胞生存和细胞因子分泌等细胞活性。
在一个示例性实施方案中，本发明提供了对HDAC6抑制具有选择性的化合物，其用于治疗和/或预防疾病，诸如免疫性、炎性、自身免疫、过敏性病症、诸如癌症的增殖性疾病、神经退行性病症或神经性疾病。
在一个示例性实施方案中，本发明提供了对TTK/Mps1激酶抑制具有选择性的化合物，其用于治疗和/或预防疾病，诸如免疫性、炎性、自身免疫、过敏性病症、诸如癌症的增殖性疾病、神经退行性病症或神经性疾病。
在一个示例性实施方案中，本发明提供了能够同时或以相互排斥的方式抑制HDAC6和TTK/Mps1激酶的化合物，其用于治疗和/或预防疾病，诸如免疫性、炎性、自身免疫、过敏性病症、诸如癌症的增殖性疾病、神经退行性病症或神经性疾病。
在一个示例性实施方案中，本发明提供了一种药物，其除了本文描述的一种或多种化合物之外还包括至少一种药学上可接受的载体。该组合物可以任何适合期望的给药途径的形式存在。当该组合物被口服施用时，可以使用任何适合的可口服递送的剂型，包括但不限于片剂、胶囊(固体或液体填充的)、粉剂、颗粒剂、糖浆剂和其他液体、酏剂、吸入剂、锭剂、糖锭和溶液。还以溶液、混悬液和乳剂的形式提供可注射的组合物或静脉注射输液。
在又一个示例性实施方案中，根据本发明的药物组合物可以含有一种或多种另外的治疗剂，例如以增加效力或减少副作用。在一些实施方案中，药物组合物进一步含有一种或多种另外的治疗剂，所述另外的治疗剂选自可用于治疗或抑制由HDAC6和/或TTK/Mps1激酶直接或间接介导的疾病的活性成分。此类活性成分的实例是但不限于治疗或抑制疾病如免疫性、炎性、自身免疫、过敏性病症、诸如癌症的增殖性疾病、神经退行性病症或神经性疾病的药剂。
在另一个示例性实施方案中，治疗还包括另一治疗剂，如抗癌剂。抗癌剂的实例包括但不限于烷基化剂，如环磷酰胺、达卡巴嗪和顺铂；抗代谢剂，如甲氨蝶呤、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、氟尿嘧啶和阿糖胞苷；植物生物碱，如长春碱和紫杉醇；抗肿瘤抗生素，如多柔比星、博来霉素和丝裂霉素；激素/抗激素，如强的松、他莫昔芬和氟他米特；其他类型的抗癌剂，如天冬酰胺酶、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、伊马替尼、视黄酸及衍生物、集落刺激因子、氨磷汀、喜树碱、拓扑替康、沙利度胺类似物如来那度胺、CDK抑制剂、蛋白酶体抑制剂如万珂、以及其他HDAC抑制剂。
在具体示例性实施方案中，目标疾病是类风湿性关节炎、骨关节炎；类风湿性脊柱炎；银屑病；缺血后灌注损伤；炎性肠病；慢性炎性肺病、湿疹、哮喘、银屑病、缺血/再灌注损伤、溃疡性结肠炎、急性呼吸窘迫综合征、银屑病关节炎、感染性关节炎、进展性慢性关节炎、变形性关节炎、骨关节炎、创伤性关节炎、痛风性关节炎、莱特尔综合征(Reiter’ssyndrome)、多软骨炎、急性滑膜炎和脊柱炎、肾小球肾炎、溶血性贫血、再生不良性贫血、特发性血小板减少、嗜中性粒细胞减少症、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、宿主抗移植物病、同种异体移植排斥、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病(Graves’disease)、硬皮病、糖尿病、 活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、重症肌无力、多发性硬化、系统性红斑狼疮、特应性皮炎、接触性皮炎、慢性肾功能不全、特发性脂肪泻(idiopathic sprue)、结节病、格-巴二氏综合征(Guillain-Barre syndrome)、葡萄膜炎、结膜炎、角膜结膜炎、中耳炎、牙周病、肺间质纤维化、哮喘、支气管炎、鼻炎、鼻窦炎、尘肺病、肺功能不全综合征、肺气肿、肺纤维化、硅肺病或慢性炎性肺病。
在具体示例性实施方案中，目标疾病是蛋白质沉积病症、威尔森氏病(Wilson'sdisease)、脊髓小脑性共济失调、朊病毒病、帕金森氏病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症、脊髓性肌萎缩、脊髓延髓肌肉萎缩症、淀粉样变性、阿尔茨海默氏病、亚历山大病(Alexander's deases)、酒精性肝病、囊性纤维化、皮克氏病(Pick's disease)和Lewy体痴呆。在具体实施方案中，本发明的化合物可用于与微管蛋白脱乙酰化活性相关的病症。
在另一个示例性实施方案中，本发明提供了抑制或治疗有需要的受试者的由异常细胞增殖和/或分化引起的疾病的方法，包括向该受试者施用治疗有效量的根据本发明的一种或多种化合物。在一个实施方案中，抑制或治疗疾病的方法包括向有需要的受试者施用包含有效量的本发明的一种或多种化合物和药学上可接受的载体的组合物。待施用的组合物可以进一步含有诸如抗癌剂或用于治疗神经退行性疾病的药剂的治疗剂。
虽然已参照一些实施方案具体显示和描述了本发明，本领域技术人员可以理解在不偏离本发明的精神和范围的情况下可以对本文公开的各个实施方案进行形式和细节方面的改变，以及本文公开的各个实施方案不旨在用作对权利要求的范围的限制。本文所引用的所有参考文献通过引用以其整体并入。
本发明的示例性化合物
本发明的化合物在本文中按照其化学结构和/或化学名称进行定义。一般根据IUPAC或CAS命名系统对本发明的化合物进行命名。可以使用本领域技术人员公知的缩写词。当通过化学结构和化学名称二者表示化合物时，并且化学结构和化学名称相冲突，则化合物身份由化学结构决定。
本发明的式(I)至式(VI)的化合物一般根据下文的以下通用方案1-11来合成。
如方案1中所述，如结构1所述的二卤代双环化合物在期望形成碳-杂原子键的情况中经受标准亲核芳香族取代条件，或在期望形成碳-碳键的情况中经受钯催化交叉偶联条件。根据1关于杂环种类和取代型式的构型，其中卤素基团被Y(中间体2)替换的初始偶联反应通常是选择性过程。在其中取代反应是非选择性的情况中，得到的区域异构体通过 色谱法分离，并取期望的异构体继续进行反应。
方案1
得到的单取代的产物3然后与中间体4进行第二偶联反应得到中间体5。中间体5然后经由酯水解、与O-保护的羟胺衍生物(如O-四氢吡喃基羟胺)在合适的偶联试剂(通常为碳二亚胺)的存在下形成酰胺、之后脱保护(如四氢吡喃基的酸促进的水解)，转化为期望的异羟肟酸。在分子中其他地方需要保护基团的情况中，方便使用酸不稳定基团，使得这两个保护基团被同时除去以得到最终产物，通常为相应的盐酸盐。
制备中间体5的替代合成方法在方案2中示出。在这个实例中，使用更线形的方法来构建含有环A的附加物，当X是杂原子时这是特别有用的。因此，中间体3与中间体7在碱性条件并且必要时在钯催化剂的存在下偶联以得到中间体8。然后保护基团的除去使X暴露，X与亲电组分9在碱性条件下偶联得到5。
方案2
用于制备化合物5的另一替代合成方法在方案3中示出。在这种情况中，使用碘基团代替标准氯基团，其促进钯催化交叉偶联以形成碳-杂原子或碳-碳键，特别是在期望选择性的情况中，如当M1和M2都是碳时。随后再次经由钯催化与中间体7偶联得到中间体8。
方案3
用于制备中间体5的另一替代合成方法在方案4中示出。这种通用方法特别可用于构建其中Z是碳的化合物。因此，中间体12与羧酸13缩合得到嘧啶酮14，其在用POCl3处理后转化为相应的氯化物15。
方案4
关于合成含有咪唑并部分的化合物，保护N1氮可能是必需的，因为N-H基团常常与后续的化学过程不相容。方案5中的通式结构18的起始材料通常在第一偶联反应之前或之后进行保护。这种类型底物的典型保护基团是四氢吡喃基或对甲氧基苄基，这两者在酸 性条件下均可被除去。
方案5
对于合成N-取代的咪唑并衍生物，以下是方便的：在碱性条件下直接烷基化方案6的通式结构12的中间体或使用例如芳基硼酸在过渡金属催化剂的存在下进行N-芳基化，之后必要时进行区域异构体的色谱法分离。
方案6
方案7
如方案7中所示，将烷基或芳基直接引入到中间体27所述的通式结构的咪唑并碳上 的简便方法不需要事先活化咪唑并C-H，需要用有机金属试剂处理，取决于金属的选择采用或不采用过渡金属催化，以得到28。替代地，该位置可以被卤化以得到中间体29，并随后与多种亲核试剂(包括杂原子和碳亲核试剂)反应以得到30。
方案8
替代地，可以通过1,2-二氨基衍生物31与羧酸的缩合反应来制备中间体32。
方案9
如方案9中所示，用于制备吡唑并中间体35的化学过程类似于方案4中对制备相应的咪唑并衍生物所述的化学过程。如在方案4中，可以利用并且优选四氢吡喃基或对甲氧基苄基保护基团。
方案10
如方案10中所示，可以经由酰化36以得到37，之后与肼衍生物缩合以得到期望的产物来合成相应的吡唑并衍生物38。
方案11
如方案11中所示，使用甲苯磺酸酯基团方便地保护在5元杂环中含有1个氮原子的中间体如39。在经由连续的交叉偶联反应将甲苯磺酸酯40转化成中间体41之后，通过用氢氧化钠水溶液处理并加热除去甲苯磺酸酯基团。在典型的情况中，甲苯磺酸酯水解与R3中含有的酯基团的水解同时进行，其用作期望的异羟肟酸的前体。
实施例
提供以下实施例仅处于举例说明的目的并且不旨在限制本发明的范围。有机合成领域普通技术人员将理解可以使用本申请中含有的通用程序和合成路线的修改方案来得到另外的衍生物和结构上不同的化合物。合适的有机转化在March’s Advanced OrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure(Wiley-Interscience；6th edition,2007)中描述，将该文献的内容通过引用并入本文。
实施例1：4-(6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯酚的制备
步骤1：2-氯-N-环己基-9H-嘌呤-6-胺的制备
将二氯嘌呤(5.0g，26.5mmol)溶解于4ml正丁醇。加入环己胺(4.20g，42.3mmol)和三乙胺(2.94g，29.1mmol)。将混合物在110℃下搅拌过夜。第二天形成白色固体。加入醚并滤出固体，用醚洗涤，以得到白色粉末。该白色粉末为2-氯-N-环己基-9H-嘌呤-6-胺和三乙胺盐酸盐的混合物，其未经任何进一步纯化即直接使用。
步骤2：2-氯-N-环己基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺的制备
将2-氯-N-环己基-9H-嘌呤-6-胺(7.5g，29.8mmol)溶解于90ml四氢呋喃中。加入3,4-二氢-2H-吡喃(3.8g，44.9mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.57g，3.0mmol)，并将混合物在70℃下搅拌过夜。过滤该混合物并浓缩溶液。残留物通过快速色谱法进行纯化，用20～70％EtOAc/hex进行梯度洗脱，得到2-氯-N-环己基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(7.5g，75％收率)。
步骤3：N6-环己基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-N2-(4-(三异丙基甲硅烷氧基)苯基)-9H-嘌呤-2,6-二胺的制备
向2-氯-N-环己基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(1.35g，4.0mmol)在15ml甲苯中的溶液中加入4-(三异丙基甲硅烷基氧基)苯胺(1.28g，4.8mmol)和2-二-叔丁基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯(0.17g，0.40mmol)。使用氩气将反应混合物脱气10min，之后加入Pd(dppf)Cl2与CH2Cl2的络合物(0.16g，0.20mmol)，之后加入叔丁醇钠(0.77g，8.0mmol)。将反应烧瓶放入到在100℃下预热的油浴中并搅拌过夜。将混合物冷却至室温。向该混合物中加入水和EtOAc。分层并用EtOAc萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物在硅胶柱上纯化，用20％至100％EtOAc/己烷洗脱，得到1.7g(75％收率)的N6-环己基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-N2-(4-(三异丙基甲硅烷氧基)苯基)-9H-嘌呤-2,6-二胺。
步骤4：4-(6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯酚的制备
将N6-环己基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-N2-(4-(三异丙基甲硅烷氧基)苯基)-9H-嘌呤-2,6-二胺(1.7g，3.0mmol)溶解于40ml四氢吡喃，并加入3.0ml四丁基氟化铵(1.0M，在THF中，3.0mmol)。将混合物搅拌45min。蒸发溶剂，并将混合物在硅胶柱上纯化，用20％至100％EtOAc/己烷洗脱，得到1.05g(85％收率)的4-(6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯酚。
实施例2：7-(4-(6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯氧基)-N-羟基庚酰胺盐酸盐的制备
步骤1：7-(4-(6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯氧基)庚酸乙酯的制备
将4-(6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯酚(760mg，1.86mmol)溶解于5ml二甲基甲酰胺中。加入7-溴庚酸乙酯(882mg，3.72mmol)和碳酸钾(771mg，5.58mmol)。将混合物在75℃下加热过夜。加入另外的7-溴庚酸乙酯(380mg，1.86mmol)和碳酸钾(257mg，1.86mmol)，并再加热一天。加入另外的7-溴庚酸乙酯(190mg，0.93mmol)和碳酸钾(257mg，1.86mmol)，并再加热两天。将混合物冷却至室温。向该混合物中加入水和乙酸乙酯。分层，并且水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩。将残留物置于空气流中以吹走二甲基甲酰胺。然后在硅胶柱上对其进行纯化，用20％/80％EtOAc/己烷至100％EtOAc梯度洗脱，得到7-(4-(6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯氧基)庚酸乙酯(946mg，90％收率)。
7-(4-(6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯氧基)庚酸乙酯的替代制备
向2-氯-N-环己基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(150mg，0.49mmol)在2ml甲苯中的溶液加入7-(4-氨基苯氧基)庚酸乙酯(142mg，0.54mmol)和BINAP配体(84mg，0.13mmol)。使用氩气将反应混合物脱气10min，之后加入乙酸钯(15mg，0.067mmol)，接着加入碳酸铯(437mg，1.3mmol)。将反应烧瓶放入在100℃下预热的油浴中并搅拌2小时。将混合物冷却至室温。向该混合物中加入水和EtOAc。分层，并且水层用EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物在硅胶柱上纯化，用20％/80％EtOAc/己烷至80％/20％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到190mg(75％收率)7-(4-(6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯氧基)庚酸乙酯。
步骤2：7-(4-(6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯氧基)庚酸的制备
向7-(4-(6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯氧基)庚酸乙酯(946mg，1.68mmol)加入9ml甲醇和3ml水。向该混悬液中加入氢氧化锂一水合物(141mg，3.35mmol)。1小时后加入另外9ml的甲醇以助溶解。将反应在室温下搅拌过夜。第二天加入另外的氢氧化锂一水合物(14mg，0.34mmol)，并使反应再继续进行1天。加入乙酸乙酯和水。将水层用1N HCl酸化。分层，并且水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，并浓缩。粗产物未经进一步纯化即使用。
步骤3：7-(4-(6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)庚酰胺的制备
将7-(4-(6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯氧基)庚酸(680mg，1.27mmol)溶解于8ml二甲基甲酰胺中。加入1-羟基苯并三唑一水合物(253mg，1.65mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(365mg，1.90mmol)。30min后， 加入三乙胺(514mg，5.08mmol)和O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(164mg，1.40mmol)，并将混合物搅拌过夜。第二天加入另外的O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(82mg，1.40mmol)，并将混合物搅拌1.5小时。向该混合物中加入水和乙酸乙酯。分层，并且水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，并浓缩。快速色谱法，用20％/80％EtOAc/hex至EtOAC梯度洗脱，得到7-(4-(6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)庚酰胺(700mg，87％)。
步骤4：7-(4-(6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯氧基)-N-羟基庚酰胺盐酸盐的制备
将7-(4-(6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)庚酰胺(500mg，0.79mmol)溶解于4ml二氯甲烷。加入4ml4N HCl的二氧六环溶液，并将混合物在室温下搅拌4小时。加入醚，滤出沉淀物，并用醚洗涤，得到7-(4-(6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯氧基)-N-羟基庚酰胺，为其盐酸盐形式。质谱(m/z):468.2(M+1)。
实施例3：6-(4-(6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯氧基)-N-羟基己酰胺盐酸盐的制备
根据上文在实施例1和2中描述的程序合成。质谱(m/z):454.2(M+1)。
实施例4：5-(4-(6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯氧基)-N-羟基戊酰胺盐酸盐的制备
根据上文在实施例1和2中描述的程序合成。质谱(m/z):440.2(M+1)。
实施例5：4-(4-(6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯氧基)-N-羟基丁酰胺盐酸盐的制备
根据上文在实施例1和2中描述的程序合成。质谱(m/z):426.2(M+1)。
实施例6：8-(4-(6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯氧基)-N-羟基辛酰胺盐酸盐的制备
根据上文在实施例1和2中描述的程序合成。质谱(m/z):482.3(M+1)。
实施例7：4-(6-(环己基氨基)-9-甲基-9H-嘌呤-2-基氨基)苯酚的制备
步骤1：2-氯-N-环己基-9-甲基-9H-嘌呤-6-胺的制备
将2-氯-N-环己基-9H-嘌呤-6-胺和三乙胺盐酸盐(300mg，0.715mmol)的混合物溶解于10ml二甲亚砜。加入碳酸钾(593mg，4.3mmol)，接着加入碘甲烷(507mg，3.6mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。向该混合物中加入水和EtOAc。分层，并且水层用EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，并浓缩。将粗产物在硅胶柱上纯化，用50％至100％EtOAc/己烷洗脱，得到180mg(95％收率)的2-氯-N-环己基-9-甲基-9H-嘌呤-6-胺。
步骤2：2N6-环己基-9-甲基-N2-(4-(三异丙基甲硅烷氧基)苯基)-9H-嘌呤-2,6-二胺的制备
向2-氯-N-环己基-9-甲基-9H-嘌呤-6-胺(1.06g，3.99mmol)在15ml甲苯中的溶液中加入4-(三异丙基甲硅烷氧基)苯胺(1.27g，4.79mmol)和2-二-叔丁基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯(0.17g，0.40mmol)。使用氩气将反应混合物脱气10min，之后加入Pd(dppf)Cl2与CH2Cl2的络合物(0.16g，0.20mmol)，接着加入叔丁醇钠(0.77g，7.98mmol)。将反应烧瓶放入在100℃下预热的油浴中，并搅拌过夜。将混合物冷却至室温。向该混合物中加入水和EtOAc。分层，并且水层用EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，并浓缩。将粗产物在硅胶柱上纯化，用50％至100％EtOAc/己烷洗脱，然后用EtOAc洗脱，然后用5％MeOH/EtOAc洗脱，得到1.3g(66％收率)的N6-环己基-9-甲基-N2-(4-(三异丙基甲硅烷氧基)苯基)-9H-嘌呤-2,6-二胺。
步骤3：4-(6-(环己基氨基)-9-甲基-9H-嘌呤-2-基氨基)苯酚的制备
将N6-环己基-9-甲基-N2-(4-(三异丙基甲硅烷氧基)苯基)-9H-嘌呤-2,6-二胺(1.3g，2.63mmol)溶解于35ml THF，并加入2.7ml TBAF(1.0M在THF中，2.7mmol)。将混合物搅拌45min。蒸发溶剂，并将混合物在硅胶柱上纯化，用60％至100％EtOAc/己烷洗脱，然后用EtOAc洗脱，然后用10％MeOH的EtOAc溶液洗脱，得到0.85g(96％收率)的4-(6-(环己基氨基)-9-甲基-9H-嘌呤-2-基氨基)苯酚。
实施例8：7-(4-(6-(环己基氨基)-9-甲基-9H-嘌呤-2-基氨基)苯氧基)-N-羟基庚酰胺盐酸盐的制备
步骤1：7-(4-(6-(环己基氨基)-9-甲基-9H-嘌呤-2-基氨基)苯氧基)庚酸乙酯的制备
将4-(6-(环己基氨基)-9-甲基-9H-嘌呤-2-基氨基)苯酚(500mg，1.48mmol)溶解于4ml二甲基甲酰胺。加入7-溴庚酸乙酯(701mg，2.96mmol)和碳酸钾(613mg，4.43mmol)。将混合物在70℃下加热过夜。加入另外的7-溴庚酸乙酯(350mg，1.48mmol)，并加热1天。加入另外的7-溴庚酸乙酯(175mg，0.74mmol)和碳酸钾(204mg，1.48mmol)，并再加热两天。将该混合物冷却至室温。向该混合物中加入水和EtOAc。分层，并且水层用EtOAc萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，并浓缩。将残留物置于空气流中以吹走DMF。然后将其在硅胶柱上纯化，用EtOAc洗脱，然后用5％MeOH/EtOAc洗脱，得到7-(4-(6-(环己基氨基)-9-甲基-9H-嘌呤-2-基氨基)苯氧基)庚酸乙酯(300mg，48％收率)。
步骤2：7-(4-(6-(环己基氨基)-9-甲基-9H-嘌呤-2-基氨基)苯氧基)庚酸的制备
向7-(4-(6-(环己基氨基)-9-甲基-9H-嘌呤-2-基氨基)苯氧基)庚酸乙酯(350mg，0.708mmol)中加入3ml甲醇和0.5ml水。向该混悬液中加入氢氧化锂一水合物(74mg，1.76mmol)。将反应在室温下搅拌，直到LC/MS显示反应完全。加入乙酸乙酯和水。将水层用1N HCl酸化。分层，并且水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，并浓缩。粗产物未经进一步纯化即使用。
步骤3：7-(4-(6-(环己基氨基)-9-甲基-9H-嘌呤-2-基氨基)苯氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)庚酰胺的制备
将7-(4-(6-(环己基氨基)-9-甲基-9H-嘌呤-2-基氨基)苯氧基)庚酸(140mg，0.30mmol)溶解于1ml二甲基甲酰胺。加入1-羟基苯并三唑一水合物(60mg，0.39mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(75mg，0.39mmol)。5min后，加入三乙胺(122mg，1.2mmol)和O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(46mg，0.39mmol)，并将混合物搅拌过夜。加入另外相同量的试剂，并将反应再搅拌1天。向该混合物中加入水和乙酸乙酯。分层，并且水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，并浓缩。快速色谱法，用1:1EtOAc/hex至EtOAC梯度洗脱，然后用EtOAc洗脱，然后用10％MeOH的EtOAc溶液洗脱，得到7-(4-(6-(环己基氨基)-9-甲基-9H-嘌呤-2-基氨基)苯氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)庚酰胺(170mg，100％)。
步骤4：7-(4-(6-(环己基氨基)-9-甲基-9H-嘌呤-2-基氨基)苯氧基)-N-羟基庚酰胺盐酸盐的制备
将7-(4-(6-(环己基氨基)-9-甲基-9H-嘌呤-2-基氨基)苯氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)庚酰胺(285mg，0.50mmol)溶解于3ml二氯甲烷。加入3ml 4N HCl的二氧六环溶液，并将混合物在室温下搅拌4小时。加入醚，滤出白色沉淀物，并用醚洗涤，得到7-(4-(6-(环己基氨基)-9-甲基-9H-嘌呤-2-基氨基)苯氧基)-N-羟基庚酰胺，为其盐酸盐形式。质谱(m/z):482.3(M+1)。
实施例9：6-溴己酸甲酯、6-(4-(6-(环己基氨基)-9-甲基-9H-嘌呤-2-基氨基)苯氧基)-N-羟基己酰胺盐酸盐的制备
使用合适的起始原料，根据上文在实施例7和8中描述的程序合成。质谱(m/z):468.2(M+1)。
实施例10：2-氯-N-苯基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺的制备
根据上文在实施例1的步骤1和步骤2中描述的程序合成。
实施例11：N-羟基-7-(4-(6-(苯基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯氧基)庚酰胺盐酸盐的制备
使用中间体XX根据上文在实施例2的替代步骤1、步骤2、步骤3和步骤4中描述的程序合成。质谱(m/z):462.2(M+1)。
实施例12：2-氯-6-异丙氧基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤的制备
将二异丙醇(44mg，0.73mmol)溶解于5ml干燥THF。向该溶液加入氢化钠(60％重量，29.3mg，0.73mmol)，并将混合物在室温下搅拌30min，此时加入二氯嘌呤(100mg，0.37mmol)。将混合物在密封管中在65℃下加热过夜。柱纯化得到期望产物。
实施例13：N-羟基-7-(4-(6-异丙氧基-9H-嘌呤-2-基氨基)苯氧基)庚酰胺盐酸盐的制备
使用中间体XX根据上文在实施例2的替代步骤1、步骤2、步骤3和步骤4中描述 的程序合成。质谱(m/z):429.2(M+1)。
实施例14：2-(3-(4-(6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯氧基)丙基氨基)-N-羟基乙酰胺盐酸盐的制备
步骤1：2-(3-(4-(6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯氧基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备
将4-(6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯酚(240mg，0.59mmol)溶解于3ml二甲基甲酰胺中。加入碳酸钾(243mg，1.76mmol)和N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺(316mg，1.2mmol)。将混合物在60℃下加热。加入另外的试剂，直到LC/MS显示反应完全。加入水和乙酸乙酯。分层，并且水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，并浓缩。进行快速色谱法，得到期望产物2-(3-(4-(6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯氧基)丙基)-异吲哚啉-1,3-二酮(87mg，25％)。
步骤2：N2-(4-(3-氨基丙氧基)苯基)-N6-环己基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺的制备
将2-(3-(4-(6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯氧基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(260mg，0.44mmol)溶解于5ml乙醇中。加入一水合肼(44mg，0.88mmol)。将混合物在60℃下搅拌几小时。除去溶剂，并进行快速色谱法，得到期望产物N2-(4-(3-氨基丙氧基)苯基)-N6-环己基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺(130mg，64％)。
步骤3：2-(3-(4-(6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯氧基)丙基氨基)乙酸甲酯的制备
将4N2-(4-(3-氨基丙氧基)苯基)-N6-环己基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺(20mg，0.043mmol)溶解于1ml二甲基甲酰胺中。加入三乙胺(6.5mg，0.64mmol)和氯乙酸甲酯(7mg，0.64mmol)。将混合物在70℃下加热两小时。加入水和乙酸乙酯。分层，并且水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，并浓缩。进行快速色谱法，得到期望产物2-(3-(4-(6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯氧基)丙基氨基)乙酸甲酯(9mg，39％)。
步骤4：2-(叔丁氧基羰基(3-(4-(6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯氧基)丙基)氨基)乙酸甲酯的制备
将2-(3-(4-(6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯氧基)丙基氨基)乙酸甲酯(9mg,0.017mmol)溶解于0.5ml二氯甲烷中。然后加入在1ml二氯甲烷中的Boc酸酐(4.5mg，0.021mmol)。将混合物搅拌过夜。蒸发溶剂，并通过柱色谱法纯化产物，得到期望产物。
步骤5：2-(叔丁氧基羰基(3-(4-(6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯氧基)丙基)氨基)乙酸的制备
向2-(叔丁氧基羰基(3-(4-(6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯氧基)丙基)氨基)乙酸甲酯(80mg，0.126mmol)加入3ml甲醇和0.8ml水。向该混悬液中加入氢氧化锂一水合物(11mg，0.25mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。加入乙酸乙酯和 水。水层用1N HCl酸化。分层，并且水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，并浓缩。粗产物(41mg)未经进一步纯化即使用。
步骤6：制备3-(4-(6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯氧基)丙基(2-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯
将2-(叔丁氧羰基(3-(4-(6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯氧基)丙基)氨基)乙酸(41mg，0.066mmol)溶解于1ml二甲基甲酰胺中。加入1-羟基苯并三唑一水合物(13mg，0.086mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(19mg，0.099mmol)。5min后，加入三乙胺(27mg，0.264mmol)和O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(9mg，0.073mmol)，并将混合物搅拌过夜。向该混合物中加入水和乙酸乙酯。分层，并且水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩。进行快速色谱法，得到3-(4-(6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯氧基)丙基(2-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(30mg，63％)。
步骤7：2-(3-(4-(6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯氧基)丙基氨基)-N-羟基乙酰胺盐酸盐的制备
将3-(4-(6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯氧基)丙基(2-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(40mg，0.055mmol)溶解于1ml二氯甲烷中。然后加入0.15ml 4N HCl的二氧六环溶液，并将混合物在室温下搅拌3小时。加入醚，滤出白色沉淀物，并用醚洗涤，得到2-(3-(4-(6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯氧基)丙基氨基)-N-羟基乙酰胺盐酸盐。质谱(m/z):455.3(M+1)。
实施例15：2-(4-(4-(6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)-N-羟基乙酰胺 盐酸盐的制备
步骤1：N6-环己基-N2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺的制备
向2-氯-N-环己基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(0.50g，1.5mmol)在7.5ml甲苯中的溶液加入4-(哌嗪-1-基)苯胺(317mg，1.8mmol)和2-二-叔丁基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯(63mg，0.15mmol)。使用氩气将反应混合物脱气10min，之后加入Pd(dppf)Cl2与CH2Cl2的络合物(61mg，0.075mmol)，接着加入叔丁醇钠(286mg，3.0mmol)。将反应烧瓶放入在100℃下预热的油浴中，并搅拌过夜。将混合物冷却至室温。向该混合物中加入水和EtOAc。分层，并且水层用EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，并浓缩。将粗产物在硅胶柱上纯化，用EtOAc洗脱，然后用10％MeOH的EtOAc溶液洗脱，然后用20％MeOH的EtOAc溶液洗脱，得到480mg(68％收率)的N6-环己基-N2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺。
步骤2：2-(4-(4-(6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸甲酯的制备
向N6-环己基-N2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺(87.5mg，0.184mmol)在1.5ml二甲基甲酰胺中的溶液加入三乙胺(74mg，0.74mmol)，并加入氯乙酸甲酯(22mg，0.20mmol)。将混合物在40℃下加热过夜。加入水和乙酸乙酯。分层，并且水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，并浓缩。进行快速色谱法，得到期望产物2-(4-(4-(6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸甲酯(80mg，80％)。
步骤3：2-(4-(4-(6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸的制备
向2-(4-(4-(6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸甲酯(80mg，0.15mmol)加入0.7ml甲醇和0.2ml水。向该混合物中加入氢氧化锂一水合物(12.3mg，0.29mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。加入乙酸乙酯和水。水层用1N HCl酸化。分层，并且水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，并浓缩。粗产物(70mg)未经进一步纯化即使用。
步骤4：2-(4-(4-(6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙酰胺的制备
将2-(4-(4-(6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸(70mg，0.131mmol)溶解于1ml二甲基甲酰胺中。加入1-羟基苯并三唑一水合物(26mg，0.17mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(38mg，0.20mmol)。5min后，加入三乙胺(53mg，0.524mmol)和O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(17mg，0.14mmol)，并将混合物搅拌3小时。向该混合物中加入水和乙酸乙酯。分层，并且水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，并浓缩。进行快速色谱法，得到2-(4-(4-(6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙酰胺(6mg，7％收率)。
步骤5：2-(4-(4-(6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)-N-羟基乙酰胺盐酸盐的制备
将2-(4-(4-(6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙酰胺(6mg，0.01mmol)溶解于0.2ml甲醇中。然后加入0.2ml 4N HCl的二氧六环溶液，并将混合物在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂，并将混合物用醚洗涤，得到2-(4-(4-(6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)-N-羟基乙酰胺盐酸盐。质谱(m/z):466.2(M+1)。
实施例16：4-(4-(6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯基)-N-羟基哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐的制备
步骤1：4-(4-(6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯基)-N-羟基哌嗪-1-甲酰胺的制备
向N6-环己基-N2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺(60mg，0.13mmol)在1ml四氢呋喃中的溶液加入羟基氨基甲酸苯酯(39mg，0.25mmol)。将混合物在60℃下加热过夜。蒸发溶剂。进行快速色谱法，得到期望产物4-(4-(6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯基)-N-羟基哌嗪-1-甲酰胺(22mg，32％收率)。
步骤2：4-(4-(6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯基)-N-羟基哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐的制备
将4-(4-(6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯基)-N-羟基哌嗪-1-甲酰胺(22mg，0.041mmol)溶解于0.165ml甲醇中。然后加入0.165ml 4N HCl的二氧六环溶液，并将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂。加入醚，并将沉淀物用醚洗涤，得到4-(4-(6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基)苯基)-N-羟基哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐。质谱(m/z):452.2(M+1)。
实施例17：7-(4-((6-(叔丁基氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)-N-羟基庚酰胺的制备
步骤1：N-(叔丁基)-2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺的制备
将2,6-二氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(2.0g，7.3mol)和叔丁胺(0.58g，7.9mmol)在丁醇(10mL)和TEA(1.5g，14.6mmol)中的混合物加热至60℃，并搅拌3小时。然后将混合物倒入水中并用EtOAc萃取。干燥有机层并浓缩。残留物通过柱纯化，得到油状物(1.2g，53％)。
步骤2：7-(4-((6-(叔丁基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)庚酸甲酯的制备
向N-(叔丁基)-2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(1.0g，3.24mmol)在二氧六环(10mL)中的溶液加入7-(4-氨基苯氧基)庚酸甲酯(类似于实施例2；步骤1替代程序)(0.9g，3.56mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(188mg，0.324mmol)、Cs2CO3(1.58g，4.86mmol)和Pd(OAc)2(72.7mg，0.324mol)。使用氩气将混合物脱气10min。将反应烧瓶放入在80℃下预热的油浴中并搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用DCM萃取，并用饱和NH4Cl水溶液洗涤。用柱色谱法纯化得到7-(4-((6-(叔丁基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)庚酸甲酯，为褐色固体(1.2g，70％)。
步骤3：7-(4-((6-(叔丁基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)庚酸的制备
在室温下向7-(4-((6-(叔丁基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)庚酸甲酯(0.6g，1.17mmol)在THF(10mL)和水(2mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(200mg，4.76mmol)。将混合物搅拌4小时。加入EtOAc，并用稀HCl洗涤。干燥有机层并浓缩，得到粗产物7-(4-((6-(叔丁基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)庚酸(0.50g)，其未经进一步纯化即使用。
步骤4：7-(4-((6-(叔丁基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)庚酰胺的制备
在室温下向7-(4-((6-(叔丁基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)庚酸(0.5g)和O-(四氢-吡喃-2-基)-羟胺(137mg，1.17mmol)在DMF中的溶液加入TEA(297mg，2.94mmol)和HATU(0.56g，1.47mol)，并搅拌过夜。向该混合物中加入水和EtOAc。将水层萃取两次；干燥有机层，浓缩，并通过柱色谱法纯化，得到7-(4-((6-(叔丁基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)庚酰胺(0.41g)，为固体。
步骤5：7-(4-((6-(叔丁基氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)-N-羟基庚酰胺的制备
向7-(4-((6-(叔丁基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)庚酰胺(0.4g)在DCM(10mL)中的溶液加入HCl/二氧六环(10mL，4mol/L)。将混合物在室温下搅拌4小时。加入MTBE，并搅拌30min。过滤混悬液，干燥滤饼，并通过制备型HPLC进行纯化，得到7-(4-((6-(叔丁基氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)-N-羟基庚酰胺(0.13g)。质谱(m/z):442.2(M+1)。
实施例18：7-(4-((7-(环己基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氨基)苯氧基)-N-羟基庚 酰胺的制备
步骤1：5,7-二氯-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶的制备
根据上文实施例1的步骤1中描述的程序进行合成。通过柱色谱法纯化得到5,7-二氯-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，为灰色固体(0.8g，55％)。
步骤2：5-氯-N-环己基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺的制备
根据上文实施例1的步骤2中描述的程序进行合成。通过柱色谱法纯化得到5-氯-N-环己基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺，为油状物(0.8g，65％)。
步骤3：7-(4-((7-(环己基氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氨基)苯氧基)庚酸甲酯的制备
根据上文实施例17的步骤2中描述的程序进行合成。通过柱色谱法纯化得到7-(4-((7-(环己基氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氨基)苯氧基)庚酸甲酯(0.6g)。
步骤4：7-(4-((7-(环己基氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氨基)苯氧基)庚酸的制备
根据上文实施例17的步骤3中描述的程序进行合成。得出7-(4-((7-(环己基氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氨基)苯氧基)庚酸，为油状物(0.4g，粗产物)。
步骤5：7-(4-((7-(环己基氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氨基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)庚酰胺的制备
根据上文实施例17的步骤4中描述的程序进行合成。通过柱色谱法纯化得到7-(4-((7-(环己基氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氨基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)庚酰胺，为油状物(0.3g，65％)。
步骤6：7-(4-((7-(环己基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氨基)苯氧基)-N-羟基庚酰胺的制备
根据上文实施例17的步骤5中描述的程序进行合成。通过制备型HPLC纯化得到7-(4-((7-(环己基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氨基)苯氧基)-N-羟基庚酰胺，为油状物(0.3g，64.7％)。质谱(m/z):467.2(M+1)。
实施例19：7-((4-氨基苯基)硫代)庚酸甲酯的制备
步骤1：(4-巯基苯基)氨基甲酸叔丁基酯的制备
在0-5℃向4-氨基苯硫酚(5.0g，40mmol)和TEA(8.08g，80mmol)在MeOH(50mL)中的溶液逐份加入Boc2O(9.6g，1.1eq.)。加入后，将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物倒入水中，用MTBE萃取，干燥，浓缩，并通过柱色谱法纯化，得到(4-巯基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(6.0g，67％)。
步骤2：7-((4-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)硫代)庚酸甲酯的制备
将(4-巯基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(4.5g，20mol)、7-溴-庚酸甲酯(4.4g，21mmol)和K2CO3(5.5g，40mmol)的混合物在80-90℃下加热并搅拌过夜。将混合物冷却，浓缩，将残留物溶解于MTBE中，用盐水洗涤，干燥，浓缩，并通过柱色谱法纯化，得到7-((4-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)硫代)庚酸甲酯，为白色固体(3.1g，41％)。
步骤3：7-((4-氨基苯基)硫代)庚酸甲酯的制备
在0-5℃下向7-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)苯基)硫代)庚酸酯(3.0g，8.17mmol)在DCM(30mL)中的溶液滴加TFA(6mL)。将混合物在室温下搅拌4小时并倒入到NaHCO3水溶液中。混合物用EtOAc萃取，干燥并浓缩，得到7-((4-氨基苯基)硫代)庚酸甲酯，为褐色固体(1.6g，73.4％)，其未经进一步纯化即使用。
实施例20：7-((4-((6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯基)硫代)-N-羟基庚酰胺的制备
步骤1：7-((4-((6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯基)硫代)庚酸甲酯的制备
向7-((4-氨基苯基)硫代)庚酸甲酯(1.0g，3.74mmol)在二氧六环(10mL)中的溶液加入2-氯-N-环己基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(1.25g，3.74mmol)、Xantphos(216mg，0.374mmol)、Cs2CO3(1.84g，5.6mmol)和Pd(OAc)2(84g，0.374mol)。使用氩气将混合物脱气10min。将反应烧瓶放入到在80℃下预热的油浴中，并搅拌过夜。将混合物冷却 至室温，用DCM萃取，并用饱和NH4Cl水溶液洗涤，将有机层干燥，浓缩，并纯化，得到褐色固体(0.6g，27％)。
步骤2：7-((4-((6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯基)硫代)庚酸的制备
根据上文实施例17的步骤3中描述的程序进行合成。粗产物7-((4-((6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯基)硫代)庚酸未经进一步纯化即使用(0.4g)。
步骤3：7-((4-((6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯基)硫代)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)庚酰胺的制备
根据上文实施例17的步骤4中描述的程序进行合成。柱色谱法纯化得到7-((4-((6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯基)硫代)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)庚酰胺(0.32g)。
步骤4：7-((4-((6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯基)硫代)-N-羟基庚酰胺的制备
根据上文实施例17的步骤5中描述的程序进行合成。通过制备型HPLC纯化得打7-((4-((6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯基)硫代)-N-羟基庚酰胺(0.10g)。质谱(m/z):484.1(M+1)。
实施例21：7-((4-((6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯基)磺酰基)-N-羟基庚酰胺的制备
步骤1：7-((4-((6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯基)磺酰 基)庚酸甲酯的制备
在0-5℃下向7-((4-((6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯基)硫代)庚酸甲酯(0.59g)在DCM(20mL)中的溶液加入mCPBA(0.42g)，将反应缓慢加温至室温，并搅拌过夜。将混合物依次用NaHSO3水溶液和Na2CO3水溶液洗涤。干燥有机层并浓缩，得到7-((4-((6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯基)磺酰基)庚酸甲酯(0.60g)，其未经进一步纯化即使用。
步骤2：7-((4-((6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯基)磺酰基)庚酸的制备
根据上文在实施例17的步骤3中描述的程序进行合成。粗产物7-((4-((6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯基)磺酰基)庚酸(0.38g)未经进一步纯化即使用。
步骤3：7-((4-((6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯基)磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)庚酰胺的制备
根据上文在实施例17的步骤4中描述的程序进行合成。柱色谱法纯化得到7-((4-((6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯基)磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)庚酰胺(0.41g)。
步骤4：7-((4-((6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯基)磺酰基)-N-羟基庚酰胺的制备
根据上文在实施例17的步骤5中描述的程序进行合成。通过制备型HPLC纯化得到7-((4-((6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯基)磺酰基)-N-羟基庚酰胺，为白色固体(0.12g)。质谱(m/z):516.2(M+1)。
实施例22：8-(4-氨基苯基)辛酸甲酯的制备
步骤1：(E)-8-(4-硝基苯基)辛-7-烯酸甲酯的制备
向辛-7-烯酸甲酯(1.8g，11.53mmol)在二氧六环(10mL)中的溶液加入1-溴-4-硝基-苯(1.43g，5.77mmol)、Xantphos(1.32g，2.3mmol)、KOAc(1.692g，17.3mmol)和Pd(OAc)2(258.3mg，1.15mol)。使用氩气将混合物脱气5min，并将反应烧瓶放入在80℃下预热的油浴中，并搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用水淬灭，并用DCM萃取。合并的萃取物用饱和NH4Cl水溶液洗涤，干燥，浓缩，并将残留物通过柱色谱法纯化，得到8-(4-氨基苯基)辛酸甲酯，为油状物(1.1g，68％)。
步骤2：8-(4-氨基苯基)辛酸甲酯的制备
在室温下将8-(4-氨基苯基)辛酸甲酯(1.1g，3.97mmol)和Pd/C(200mg)在MeOH(10mL)中的混合物在H2气氛下搅拌过夜。然后过滤混悬液，浓缩，并将残留物通过柱色谱法纯化，得到8-(4-氨基苯基)辛酸甲酯(0.4g，40％)，为无色油状物。
实施例23：8-(4-((6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯基)-N-羟基辛酰胺的制备
步骤1：8-(4-((6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯基)辛酸甲酯的制备
根据上文在实施例17的步骤2中描述的程序进行合成。柱色谱法纯化得到8-(4-((6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯基)辛酸甲酯，为褐色固体(0.4g，37％)。
步骤2：8-(4-((6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯基)辛酸的制备
根据上文在实施例17的步骤3中描述的程序进行合成。粗产物8-(4-((6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯基)辛酸(0.6g)未经进一步纯化即使用。
步骤3：8-(4-((6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)辛酰胺的制备
根据上文在实施例17的步骤4中描述的程序进行合成。柱色谱法纯化得到8-(4-((6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)辛酰胺(0.35g)。
步骤4：8-(4-((6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯基)-N-羟基辛酰胺的制备
根据上文在实施例17的步骤5中描述的程序进行合成。通过制备型HPLC纯化得到8-(4-((6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯基)-N-羟基辛酰胺，为白色固体(0.15g)。质谱(m/z):466.3(M+1)。
实施例24：7-(4-((9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)-N-羟基庚酰胺的制备
步骤1：2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤的制备
根据上文在实施例1的步骤1中描述的程序进行合成。柱色谱法纯化得到灰色固体(1.0g，42％)。
步骤2：7-(4-((9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)庚酸甲酯的制备
根据上文在实施例17的步骤2中描述的程序进行合成。柱色谱法纯化得到褐色固体(0.8g，70％)。
步骤3：7-(4-((9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)庚酸的制备
根据上文在实施例17的步骤3中描述的程序进行合成。粗产物7-(4-((9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)庚酸未经进一步纯化即使用(0.6g)。
步骤4：7-(4-((9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)庚酰胺的制备
根据上文在实施例17的步骤4中描述的程序进行合成。粗产物通过柱色谱法纯化，得到7-(4-((9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧 基)庚酰胺(0.3g)。
步骤5：7-(4-((9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)-N-羟基庚酰胺的制备
根据上文在实施例17的步骤5中描述的程序进行合成，并通过制备型HPLC进行纯化，得到7-(4-((9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)-N-羟基庚酰胺(0.17g)。质谱(m/z):371.1(M+1)。
实施例25：7-(4-((6-(环己基(甲基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)-N-羟基庚酰胺的制备
步骤1：2-氯-N-环己基-N-甲基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺的制备
将2-氯-N-环己基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(2.0g，6mmol)、K2CO3(1.66g，12mmol)和MeI(1.79g，12.6mol)在乙腈(20mL)中的混合物在搅拌下加热至60℃持续6小时。过滤得到的混悬液，并浓缩滤液，得到2-氯-N-环己基-N-甲基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(1.2g)，其未经进一步纯化即使用。
步骤2：7-(4-((6-(环己基(甲基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)庚酸甲酯的制备
根据上文在实施例17的步骤2中描述的程序进行合成，并通过柱色谱法纯化得到7-(4-((6-(环己基(甲基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)庚酸甲酯(1.2g，74％)。
步骤3：7-(4-((6-(环己基(甲基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)庚酸的制备
根据上文在实施例17的步骤3中描述的程序进行合成，得到7-(4-((6-(环己基(甲基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)庚酸，其未经进一步纯化即使用。
步骤4：
根据上文在实施例17的步骤4中描述的程序进行合成，并通过柱色谱法纯化得到7-(4-((6-(环己基(甲基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)庚酰胺(0.35g)。
步骤5：7-(4-((6-(环己基(甲基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)-N-羟基庚酰胺的制备
根据上文在实施例17的步骤5中描述的程序进行合成，并通过制备型HPLC进行纯化，得到7-(4-((6-(环己基(甲基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)-N-羟基庚酰胺(33mg)。质谱(m/z):(M+1)。
实施例26：N-羟基-7-(4-((6-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)庚酰胺的制备
步骤1：2-氯-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺的制备
将2,6-二氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(1.0g，3.7mol)、1-甲基-哌啶-4-基胺(0.42g，3.7mmol)在丁醇(10mL)和TEA(0.75g，mmol)中的混合物在搅拌下加热至40℃持续3小时。将混合物冷却并倒入到水中，用EA萃取，并浓缩，得到2-氯-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(0.89g)，其未经进一步纯化即使用。
步骤2：7-(4-((6-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)庚酸甲酯的制备
根据上文在实施例21的步骤1中描述的程序进行合成，并通过柱色谱法纯化得到7-(4-((6-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)庚酸甲酯(0.37g)，为褐色固体。
步骤3：7-(4-((6-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)庚酸的制备
根据上文在实施例18的步骤5中描述的程序进行合成，得到7-(4-((6-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)庚酸(0.58g，粗产物)，其未经进一步纯化即使用。
步骤4：7-(4-((6-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)庚酰胺的制备
根据上文在实施例18的步骤6中描述的程序进行合成，并通过柱色谱法纯化得到7-(4-((6-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)庚酰胺(0.38g)。
步骤5：N-羟基-7-(4-((6-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)庚酰胺的制备
根据上文在实施例18的步骤7中描述的程序进行合成，并通过制备型HPLC进行纯化，得到N-羟基-7-(4-((6-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)庚酰胺(27mg)，为固体。质谱(m/z):482.2(M+1)。
实施例27：N-羟基-7-(4-((6-苯基-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)庚酰胺的制备
步骤1：2-氯-6-苯基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤的制备
使用氩气将2,6-二氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(2.73g，10mmol)、苯基硼酸(1.22g，10mmol)、K2CO3(4.14g，30mmol)和Pd(PPh)4(273mg)在甲苯(50mL)中的混合物脱气10min。将反应烧瓶放入在100℃下预热的油浴中，并搅拌过夜。将混合物冷却至室温，加入水，并且得到的混合物用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥，浓缩，并通过柱色谱法纯化，得到2-氯-6-苯基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤，为褐色固体(2.0g，64％)。
步骤2：7-(4-((6-苯基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)庚酸甲酯的制备
根据上文在实施例17的步骤2中描述的程序进行合成，并通过柱色谱法纯化得到7-(4-((6-苯基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)庚酸酯(1.5g)。
步骤3：7-(4-((6-苯基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)庚酸的制备
根据上文在实施例17的步骤3中描述的程序进行合成，得到7-(4-((6-苯基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)庚酸(0.57g)，其未经进一步纯化即使用。
步骤4：7-(4-((6-苯基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)庚酰胺的制备
根据上文在实施例17的步骤4中描述的程序进行合成，其经柱色谱法纯化，得到7-(4-((6-苯基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)庚酰胺(0.35g)。
步骤5：N-羟基-7-(4-((6-苯基-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)庚酰胺的制备
根据上文在实施例17的步骤5中描述的程序进行合成，并通过制备型HPLC进行纯化，得到N-羟基-7-(4-((6-苯基-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)庚酰胺(83mg)。质谱(m/z):447.1(M+1)。
实施例28：6-(4-氨基苯甲酰氨基)己酸甲酯的制备
步骤1：6-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)苯甲酰氨基)己酸甲酯的制备
在室温下向4-((叔丁氧基羰基)氨基)苯甲酸(0.5g，2.1mmol)和6-氨基-己酸甲酯·HCl(0.46g，2.5mmol)在DMF(20ml)中的溶液加入TEA(0.848g，8.4mmol)和HATU(1.2g，3.2mol)。搅拌过夜后，加入水，并且混合物用EtOAc(2x50ml)萃取。将合并的有机层干 燥并浓缩，并将残留物通过柱色谱法纯化，得到6-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)苯甲酰氨基)己酸甲酯(0.39g，54％)，为白色固体。
步骤2：6-(4-氨基苯甲酰氨基)己酸甲酯的制备
将6-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)苯甲酰氨基)己酸甲酯(0.4g，1.1mmol)加入到HCl/二氧六环(4M，5mL)的溶液中，并在室温下搅拌2小时。然后浓缩混合物。向残留物中加入EtOAc和NaHCO3水溶液。分层，并且水层用EtOAc萃取。干燥并浓缩有机萃取物，得到6-(4-氨基苯甲酰氨基)己酸甲酯，为褐色固体(0.30g)，其未经进一步纯化即使用。
实施例29：4-((6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-N-(6-(羟基氨基)-6-氧代己基)苯甲酰胺的制备
步骤1：6-(4-((6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯甲酰氨基)己酸甲酯的制备
根据上文在实施例17的步骤2中描述的程序进行合成，并通过柱色谱法纯化，得到6-(4-((6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯甲酰氨基)己酸甲酯(0.49g)，为褐色固体。
步骤2：6-(4-((6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯甲酰氨基)己酸的制备
根据上文在实施例17的步骤3中描述的程序进行合成，得到6-(4-((6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯甲酰氨基)己酸(0.38g)，其未经进一步纯化即使用。
步骤3：4-((6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-N-(6-氧代-6-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氨基)己基)苯甲酰胺的制备
根据上文在实施例17的步骤4中描述的程序进行合成，并通过柱色谱法纯化得到4-((6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-N-(6-氧代-6-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氨基)己基)苯甲酰胺(0.25g)。
步骤4：4-((6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-N-(6-(羟基氨基)-6-氧代己基)苯甲酰胺的制备
根据上文在实施例17的步骤5中描述的程序进行合成，并使用制备型HPLC进行纯化，得到4-((6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-N-(6-(羟基氨基)-6-氧代己基)苯甲酰胺(110mg)。质谱(m/z):481.2(M+1)。
实施例30：5-(4-氨基苯甲酰氨基)戊酸甲酯的制备
步骤1：5-(4-((叔丁氧羰基)氨基)苯甲酰氨基)戊酸甲酯的制备
根据上文在实施例28的步骤1中描述的程序进行合成，并通过柱色谱法纯化得到5-(4-((叔丁氧羰基)氨基)苯甲酰氨基)戊酸甲酯，为白色固体(0.35g，57％)。
步骤2：5-(4-氨基苯甲酰氨基)戊酸甲酯的制备
根据上文在实施例28的步骤2中描述的程序进行合成，并未经进一步纯化即使用(0.23g)。
实施例31：4-((6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-N-(5-(羟基氨基)-5-氧代戊基)苯甲酰胺的制备
步骤1：5-(4-((6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯甲酰氨基)戊酸甲酯的制备
根据上文在实施例17的步骤2中描述的程序进行合成，并通过柱色谱法纯化得到5-(4-((6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯甲酰氨基)戊酸甲酯，为褐色固体(0.45g，82％)。
步骤2：5-(4-((6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯甲酰氨基)戊酸的制备
根据上文在实施例17的步骤3中描述的程序进行合成，得到5-(4-((6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯甲酰氨基)戊酸(0.34g)，其未经进一步纯化即使用。
步骤3：
根据上文在实施例17的步骤4中描述的程序进行合成，并通过柱色谱法纯化得到4-((6-(环己基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-N-(6-氧代-6-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氨基)己基)苯甲酰胺(0.25g)。
步骤4：4-((6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-N-(5-(羟基氨基)-5-氧代戊基)苯甲酰胺的制备
根据上文在实施例17的步骤5中描述的程序进行合成，并使用制备型HPLC进行纯化，得到4-((6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-N-(5-(羟基氨基)-5-氧代戊基)苯甲酰胺(24mg)。质谱(m/z):467.2(M+1)。
实施例32：7-(4-((4-(环己基氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氨基)苯氧基)-N-羟基庚酰胺的制备
步骤1：4,6-二氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶的制备
将4,6-二氯-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(1.0g，5.3mmol)、TsOH(91mg，0.53mmol)和DHP(134mg，15.9mol)在THF(20mL)中的混合物加热至回流，并搅拌过夜。然后将混合物浓缩，并通过柱色谱法纯化，得到4,6-二氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶，为灰色固体(0.78g，55％)。
步骤2：6-氯-N-环己基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺的制备
将4,6-二氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶1(1.0g，3.69mol)和环己胺(5mL)在丁醇(10mL)中的混合物加热至100℃，并搅拌过夜。将混合物冷却，倒入水中，并用EA萃取。柱色谱法纯化得到6-氯-N-环己基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺，为油状物(0.8g，64.7％)。
步骤3：7-(4-((4-(环己基氨基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氨基)苯氧基)庚酸甲酯的制备
向6-氯-N-环己基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺(0.6g，1.8mmol)在二氧六环(10mL)中的溶液加入7-(4-氨基苯氧基)庚酸甲酯(0.5g，1.98mmol)、Xantphos(104mg，0.18mmol)、Cs2CO3(880mg，2.7mmol)和Pd(OAc)2(40mg，0.18mol)。使用氩气将混合物脱气10min。将反应烧瓶浸没在80℃下预热的油浴中，并搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用水淬灭，并用DCM萃取。合并的有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤，干燥，浓缩，并通过柱色谱法纯化得到7-(4-((4-(环己基氨基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氨基)苯氧基)庚酸甲酯，为褐色固体(0.51g，50％)。
步骤4：7-(4-((4-(环己基氨基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氨基)苯氧基)庚酸的制备
根据上文在实施例18的步骤5中描述的程序进行合成，得到7-(4-((4-(环己基氨基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氨基)苯氧基)庚酸，其未经进一步纯化即使用。
步骤5：7-(4-((4-(环己基氨基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氨基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)庚酰胺的制备
根据上文在实施例18的步骤6中描述的程序进行合成，并通过柱色谱法纯化得到7-(4-((4-(环己基氨基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氨基)苯氧 基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)庚酰胺(0.27g)。
步骤6：7-(4-((4-(环己基氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氨基)苯氧基)-N-羟基庚酰胺的制备
根据上文在实施例18的步骤6中描述的程序进行合成，并通过制备型HPLC纯化，得到7-(4-((4-(环己基氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氨基)苯氧基)-N-羟基庚酰胺(25mg)。质谱(m/z):467.2(M+1)。
实施例33：7-(4-((7-(环己基氨基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-5-基)氨基)苯氧基)-N-羟基庚酰胺的制备
步骤1：5-氯-N-环己基噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺的制备
根据上文在实施例1的步骤1中描述的程序进行合成，并通过柱色谱法纯化得到5-氯-N-环己基噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺，为油状物(0.37g 78％)。
步骤2：7-(4-((7-(环己基氨基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-5-基)氨基)苯氧基)庚酸甲酯的制备
根据上文在实施例17的步骤2中描述的程序进行合成，并通过柱色谱法纯化(0.49g，59％)。
步骤3：7-(4-((7-(环己基氨基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-5-基)氨基)苯氧基)庚酸的制备
根据上文在实施例17的步骤3中描述的程序进行合成，得到7-(4-((7-(环己基氨基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-5-基)氨基)苯氧基)庚酸，其未经进一步纯化即使用。
步骤4：7-(4-((7-(环己基氨基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-5-基)氨基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)庚酰胺的制备
根据上文在实施例17的步骤4中描述的程序进行合成，得到7-(4-((7-(环己基氨基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-5-基)氨基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)庚酰胺(0.31g)。
步骤5：7-(4-((7-(环己基氨基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-5-基)氨基)苯氧基)-N-羟基庚酰胺的制备
根据上文在实施例17的步骤5中描述的程序进行合成，并通过制备型HPLC纯化，得到7-(4-((7-(环己基氨基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-5-基)氨基)苯氧基)-N-羟基庚酰胺(85mg)。质谱(m/z):485.2(M+1)。
实施例34：7-(4-((4-(环己基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-N-羟基庚酰胺的制备
步骤1：2-氯-N-环己基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的制备
根据上文在实施例1的步骤1中描述的程序进行合成，并通过柱色谱法纯化得到2-氯-N-环己基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.51g)。
步骤2：7-(4-((4-(环己基氨基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)庚酸甲酯的制备
根据上文在实施例17的步骤2中描述的程序进行合成，并通过柱色谱法纯化得到7-(4-((4-(环己基氨基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)庚酸酯，为褐色固体(0.58g，70％)。
步骤3：7-(4-((4-(环己基氨基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)庚酸的制备
根据上文在实施例17的步骤3中描述的程序进行合成，并未经进一步纯化即使用。
步骤4：7-(4-((4-(环己基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)庚酸的制备
将7-(4-((4-(环己基氨基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)庚酸(0.70g)和NaOH(80mg)在MeOH(20mL)中的混合物在搅拌下加热至回流，并搅拌2小时。然后将混合物冷却，浓缩，溶解于DCM/MeOH(10/1，20mL)中，并用稀HCl溶液 洗涤。干燥并浓缩有机层，得到7-(4-((4-(环己基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)庚酸，其未经进一步纯化即使用。
步骤5：7-(4-((4-(环己基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)庚酰胺的制备
根据上文在实施例17的步骤4中描述的程序进行合成，并通过柱色谱法纯化得到7-(4-((4-(环己基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)庚酰胺。
步骤6：7-(4-((4-(环己基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-N-羟基庚酰胺的制备
根据上文在实施例17的步骤5中描述的程序进行合成，并通过制备型HPLC纯化，得到7-(4-((4-(环己基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-N-羟基庚酰胺。质谱(m/z):467.2(M+1)。
实施例35：7-(4-((6-苄基-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)-N-羟基庚酰胺的制备
步骤1：2,6-二氯-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤的制备
将在DMF(50mL)中的2,6-二氯-9H-嘌呤(5.0g，26mmol)，对甲氧基苄基氯(4.42g，28.6mmol)和K2CO3(7.2g，52mmol)加热至80℃，并搅拌4小时。将混合物冷却，倒入水(100ml)中，并用EtOAc(3x50ml)萃取。将合并的萃取物干燥，过滤，浓缩，并将残留物通过柱色谱法纯化得到2,6-二氯-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤，为白色固体(2g，21％)。
步骤2：6-苄基-2-氯-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤的制备
使用氩气将2,6-二氯-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤(2.0g，6.5mmol)、苄基溴化锌(9.8mL，1M于THF中)和Pd(PPh)4(796mg)在THF(10mL)中的混合物脱气10min。将反应烧瓶放入在60℃下预热的油浴中并搅拌3小时。将混合物冷却至室温，倒入水中，并用EtOAc(2x50ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩，并通过柱色谱法纯化得到6-苄基-2-氯-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤，为红色油状物(1.4g，58％)。
步骤3：7-(4-((6-苄基-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)庚酸甲酯的制备
向6-苄基-2-氯-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤(1.4g，3.85mmol)在二氧六环(10mL)中的溶液加入7-(4-氨基苯氧基)庚酸甲酯(类似于实施例2；步骤1替代程序)(1.06g，4.24mmol)、Xantphos(222mg，0.385mmol)、Cs2CO3(1.88g，5.78mmol)和Pd(OAc)2(86g，0.385mol)。使用氩气将混合物脱气10min。将反应烧瓶放入在100℃下预热的油浴中，并搅拌过夜。将混合物冷却至室温，倒入到50ml水中，并用DCM(2x 50ml)萃取。将合并的萃取物用饱和NH4Cl水溶液洗涤，干燥并浓缩。用柱色谱法纯化得到7-(4-((6-苄基-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)庚酸甲酯，为褐色固体(0.8g，36％)。
步骤4：7-(4-((6-苄基-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)庚酸甲酯的制备
将7-(4-((6-苄基-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)庚酸甲酯(0.5g)在TFA(10mL)中的溶液加热至60℃持续4小时。将溶液冷却至室温，并浓缩，得到7-(4-((6-苄基-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)庚酸甲酯(0.5g，粗产物)。
步骤5：7-(4-((6-苄基-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)庚酸的制备
在室温下向7-(4-((6-苄基-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)庚酸甲酯(0.5g，粗产物)在THF(10mL)和水(2mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(200mg，4.76mmol)。搅拌4小时后，加入EtOAc(20ml)，并且该溶液用稀HCl溶液洗涤一次。干燥并浓缩有机层，得到粗产物7-(4-((6-苄基-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)庚酸(0.5g)。该粗产物未经进一步纯化即使用。
步骤6：7-(4-((6-苄基-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)庚酰胺的制备
在室温下向7-(4-((6-苄基-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)庚酸(152mg，1.3mmol)在DMF中的溶液加入TEA(0.33g，3.2mmol)和HATU(0.62g，1.6mol)。搅拌过夜后，加入水，并将得到的混合物用EtOAc(2x 20ml)萃取。干燥并浓缩有机层，并且粗产物通过柱色谱法纯化，得到7-(4-((6-苄基-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)庚酰胺(0.4g)。
步骤7：7-{4-[(6-苄基-9H-嘌呤-2-基)氨基]苯氧基}-N-羟基庚酰胺的制备
在室温下向溶解于DCM(10mL)中的7-(4-((6-苄基-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)庚酰胺(0.5g)溶液加入HCl/二氧六环(10mL，4mol/L)，并将混合物搅拌4小时。然后加入MTBE，并搅拌30min。过滤混悬液，干燥滤饼，并通过制备型HPLC纯化，得到7-(4-((6-苄基-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)-N-羟基庚酰胺。质谱(m/z):461.2(M+1)。
实施例36：7-(4-((4-(环己基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-N-羟基庚酰胺的制备
步骤1：2,4-二氯-7-(4-甲氧基苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备
将2,6-二氯-9H-嘌呤(5.0g，26mmol)、对甲氧基苄基氯(4.42g，28.6mmol)和K2CO3(7.2g，52mmol)在DMF(50mL)中的混合物加热至80℃，并搅拌4小时。冷却后，将混合物倒入水中，用EA萃取，并通过柱色谱法纯化得到2,6-二氯-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤，为白色固体(2g，21％)。
步骤2：2-氯-N-环己基-7-(4-甲氧基苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的制备
根据上文在实施例XX中描述的程序进行合成，并通过柱色谱法纯化得到2-氯-N-环己基-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤-6-胺(1.2g，49％)。
步骤3：7-(4-((4-(环己基氨基)-7-(4-甲氧基苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)庚酸甲酯的制备
根据上文在实施例17的步骤2中描述的程序进行合成，并通过柱纯化得到7-(4-((4-(环己基氨基)-7-(4-甲氧基苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)庚酸酯，为褐色固体(0.98g，53％)。
步骤4：7-(4-((4-(环己基氨基)-7-(4-甲氧基苄基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)庚酸甲酯的制备
将7-(4-((4-(环己基氨基)-7-(4-甲氧基苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)庚酸甲酯(0.4g，0.68mmol)和Pd/C(100mg)在MeOH(10mL)中的混合物在40℃、氢气气氛下搅拌过夜。过滤该混合物，并浓缩得到7-(4-((4-(环己基氨基)-7-(4-甲氧基苄基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)庚酸甲酯(0.30g)，其未经进一步纯化即使用。
步骤5：7-(4-((4-(环己基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)庚酸甲酯的制备
将7-(4-((4-(环己基氨基)-7-(4-甲氧基苄基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)庚酸甲酯(0.50g)在TFA(10mL)中的溶液加热至60℃持续4小时，冷却并浓缩，得到7-(4-((4-(环己基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)庚酸酯，其未经进一步纯化即使用。
步骤6：7-(4-((4-(环己基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)庚酸的制备
根据上文在实施例17的步骤3中描述的程序进行合成，并未经进一步纯化即使用。
步骤7：7-(4-((4-(环己基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)庚酰胺的制备
根据上文在实施例17的步骤4中描述的程序进行合成，并通过柱色谱法纯化得到7-(4-((4-(环己基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)庚酰胺(0.28g)。
步骤8：7-(4-((4-(环己基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-N-羟基庚酰胺的制备
根据上文在实施例17的步骤5中描述的程序进行合成，并通过制备型HPLC纯化，得到7-(4-((4-(环己基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-N-羟基庚酰胺(21mg)。质谱(m/z):469.2(M+1)。
实施例37：7-(4-((4-(环己基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-N-羟基庚酰胺的制备
步骤1：2-氯-N-环己基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的制备
根据上文在实施例17的步骤1中描述的程序进行合成，并通过柱色谱法纯化得到2-氯-N-环己基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.51g)。
步骤2：7-(4-((4-(环己基氨基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)庚酸甲酯的制备
根据上文在实施例17的步骤2中描述的程序进行合成，并通过柱色谱法纯化得到7-(4-((4-(环己基氨基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)庚酸酯，为褐色固体(0.58g，70％)。
步骤3：7-(4-((4-(环己基氨基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)庚酸的制备
根据上文在实施例17的步骤3中描述的程序进行合成，未经进一步纯化即使用。
步骤4：7-(4-((4-(环己基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)庚酸的制备
7-(4-((4-(环己基氨基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)庚酸(0.70g,)和NaOH(80mg)在MeOH(20mL)中的混合物在搅拌下加热至回流并搅拌2小时。然后将混合物冷却，浓缩，用DCM/MeOH(10/1，20mL)溶解，并用稀HCl溶液洗涤。干燥并浓缩有机层，得到7-(4-((4-(环己基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)庚酸，其未经进一步纯化即使用。
步骤5：7-(4-((4-(环己基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)庚酰胺的制备
根据上文在实施例17的步骤4中描述的程序进行合成，并通过柱色谱法纯化得到7-(4-((4-(环己基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)庚酰胺。
步骤6：7-(4-((4-(环己基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-N-羟基庚酰胺的制备
根据上文在实施例17的步骤5中描述的程序进行合成，并通过制备型HPLC纯化，得到7-(4-((4-(环己基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-N-羟基庚酰胺。质谱(m/z):467.2(M+1)。
实施例38：7-(4-((4-(环己基氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯氧基)-N-羟基庚酰胺的制备
步骤1：4,6-二氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的制备
将4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(1.0g，5.29mmol)、TsOH(91mg，0.53mmol)和二氢吡喃(1.33g，15.87mol)在THF(20mL)中的混合物加热至回流，并搅拌过夜。冷却后，浓缩混合物，得到4,6-二氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(1.2g)，其未经进一步纯化即使用。
步骤2：6-氯-N-环己基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的制备
根据上文在实施例17的步骤1中描述的程序进行合成，并通过柱色谱法纯化，提供了1.1g的6-氯-N-环己基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
步骤3：7-(4-((4-(环己基氨基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯氧基)庚酸甲酯的制备
根据上文在实施例17的步骤2中描述的程序进行合成，并通过柱色谱法纯化提供7-(4-((4-(环己基氨基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯氧基)庚酸甲酯，为褐色固体(0.80g，48％)。
步骤4：7-(4-((4-(环己基氨基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯氧基)庚酸的制备
根据上文在实施例17的步骤3中描述的程序进行合成，提供7-(4-((4-(环己基氨基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯氧基)庚酸，并未经进一步纯化即使用。
步骤5：7-(4-((4-(环己基氨基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)庚酰胺的制备
根据上文在实施例17的步骤4中描述的程序进行合成，并通过柱色谱法纯化，提供7-(4-((4-(环己基氨基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)庚酰胺(0.28g)。
步骤6：7-(4-((4-(环己基氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯氧基)-N-羟基庚酰胺的制备
根据上文在实施例17的步骤5中描述的程序进行合成，并通过制备型HPLC进行纯化，提供7-(4-((4-(环己基氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯氧基)-N-羟基庚酰胺(45mg)。质谱(m/z):468.2(M+1)。
实施例39：7-(4-((6-(环己基氨基)-7-甲基-7H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)-N-羟基庚酰胺的制备
步骤1：2,6-二氯-7-甲基-7H-嘌呤的制备
将2,6-二氯-7H-嘌呤(5.0g，26.7mmol)、K2CO3(5.52g，40mmol)和MeI(7.58g，53.4mmol)在乙腈(50mL)中的混合物加热至40℃持续6小时。将反应冷却至室温，过滤，并浓缩，提供区域异构体产物的粗混合物，将其通过柱色谱法分离。分离期望的异构体2,6-二氯-7-甲基-7H-嘌呤，为白色固体(1.2g，22％)。
步骤2：2-氯-N-环己基-7-甲基-7H-嘌呤-6-胺的制备
根据上文在实施例17的步骤1中描述的程序进行合成，并通过柱色谱法纯化提供2-氯-N-环己基-7-甲基-7H-嘌呤-6-胺(0.70g，50％)。
步骤3：7-(4-((6-(环己基氨基)-7-甲基-7H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)庚酸甲酯的制备
根据上文在实施例17的步骤2中描述的程序进行合成，并通过柱色谱法纯化，提供7-(4-((6-(环己基氨基)-7-甲基-7H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)庚酸甲酯，为褐色固体(0.58g，66％)。
步骤4：7-(4-((6-(环己基氨基)-7-甲基-7H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)庚酸的制备
根据上文在实施例17的步骤3中描述的程序进行合成，提供7-(4-((6-(环己基氨基)-7-甲基-7H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)庚酸，其未经进一步纯化即使用。
步骤5：7-(4-((6-(环己基氨基)-7-甲基-7H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)庚酰胺的制备
根据上文在实施例17的步骤4中描述的程序进行合成，并通过柱色谱法纯化，提供7-(4-((6-(环己基氨基)-7-甲基-7H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)庚酰胺(0.32g，72％)。
步骤6：7-(4-((6-(环己基氨基)-7-甲基-7H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)-N-羟基庚酰胺的制备
根据上文在实施例17的步骤4中描述的程序进行合成，并通过制备型HPLC纯化，提供7-(4-((6-(环己基氨基)-7-甲基-7H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)-N-羟基庚酰胺，为白色固体(107mg)。质谱(m/z):482.4(M+1)。
实施例40：N-羟基-7-(4-((6-(哌啶-1-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)庚酰胺的制备
步骤1：2-氯-6-(哌啶-1-基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤的制备
将2,6-二氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(2.0g，7.3mol)、哌啶(1.0g，12.2mmol)、丁醇(4mL)和TEA(0.8g，8mmol)合并并在搅拌下加热至60℃持续3小时。然后将混合物冷却，倒入水中，并用EA萃取。干燥并浓缩合并的萃取物，并将残留物通过柱色谱法纯化，得到2-氯-6-(哌啶-1-基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤，为灰色固体(1.6g，65％)。
步骤2：7-(4-((6-(哌啶-1-基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)庚酸甲酯的制备
根据上文在实施例17的步骤1中描述的程序进行合成，并通过柱色谱法纯化，提供7-(4-((6-(哌啶-1-基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)庚酸甲酯，为褐色固体(1.1g，55.3％)。
步骤3：7-(4-((6-(哌啶-1-基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)庚酸的制备
根据上文在实施例17的步骤3中描述的程序进行合成，提供7-(4-((6-(哌啶-1-基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)庚酸，其未经进一步纯化即使用。
步骤4：7-(4-((6-(哌啶-1-基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)庚酰胺的制备
根据上文在实施例17的步骤4中描述的程序进行合成，并用柱色谱法纯化，提供7-(4-((6-(哌啶-1-基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)庚酰胺。
步骤5：N-羟基-7-(4-((6-(哌啶-1-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)庚酰胺
根据上文在实施例17的步骤5中描述的程序进行合成，并通过制备型HPLC纯化，提供N-羟基-7-(4-((6-(哌啶-1-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯氧基)庚酰胺(27mg)。质谱(m/z):454.1(M+1)。
实施例41：HDAC酶测定
采用HDAC荧光活性测定法基于独特的Fluor de LysTM底物和显影剂组合测试HDAC化合物的抑制活性。Fluor de LysTM系统(荧光组蛋白脱乙酰酶赖氨酰基底物/显影剂)是用于组蛋白脱乙酰酶测定的放射性标记的乙酰化组蛋白或肽/HPLC方法的高度灵敏且方便的替代方法。使用杆状病毒表达系统将人HDAC酶(1-11)表达为重组蛋白。将重组HDAC酶纯化为6xHis或GST融合蛋白质。对于I类HDAC酶，使用基于p53的残基379-382(Arg-His-Lys-Lys(Ac))的荧光乙酰化肽底物作为底物。将酶稀释在HDAC反应缓冲液(50mM Tris-HCl,pH8.0,137mM NaCl,2.7mM KCl,1mM MgCl2。使用前，加入1mg/ml BSA,1％DMSO)中。对于IIb类HDAC酶，使用荧光乙酰基-Lys(三氟乙酰基)。将包含乙酰化赖氨酸侧链的Fluor de LysTM底物与测试化合物在30℃一起孵育2小时。通过添加Fluor de LysTM显影剂以产生荧光团来终止反应，该荧光团可用PerkinElmer Envision读取器(激发360nm/发射460nm)在1.5小时的周期内在15min时记录。收集数据，并使用GraphPad Prism软件通过二次回归分析测定IC50。这类化合物(如实施例8和9所例示的)相比于文献标准品曲古抑菌素A(Trichostatin A)的效力和选择性的实例在表1中示出。
表1
实施例42：蛋白质免疫印迹
对于蛋白质免疫印迹分析，通过在裂解缓冲液(50mM Tris-C1[pH 8.0],5mMEDTA,150mM NaC1,1％NP-40,0.1％SDS,和1mM苯基甲基磺酰氟)中裂解细胞来制备总蛋白提取物。通过SDS-PAGE分离50μg总可溶蛋白质。将蛋白质转移到硝基纤维素膜，并将该膜用4％脱脂乳封闭1小时，接着在4℃与抗乙酰化微管蛋白(1:1000,Abcam ab246109)、甘油醛3-磷酸脱氢酶(GAPDH；1:20000,Santa Cruz,sc-47724)的一抗孵育过夜。然后将膜与过氧化物酶缀合二抗在室温下孵育1小时。使用Super Signal WestDura进行检测。使用GAPDH的表达作为上样对照。
图1和图2示出当用本发明的示例性化合物处理时微管蛋白酰化的结果。
实施例43：实施例3的NCI 60细胞系数据
使用NCI60肿瘤细胞系筛选测试化合物的活性，并将得到的数据显示在下面的表2中。通过线形内插法从浓度-响应曲线提取响应参数GI50(50％生长抑制)。
表2
实施例44：对小鼠异种移植物模型的肿瘤生长抑制
将肺非小细胞性上皮癌细胞系A549在37℃、5％CO2下培养并在培养基中生长。从NCI(Bethesda,MD)获得6周大的NCI(nru)无胸腺裸鼠，并保持在病原体受限的条件下。在施用药物前，将处于等体积的基质胶(Matrigel)(Collaborative Biomedical Products,Bedford,MA)中的2×106A549NSCLC肿瘤细胞的皮下注射物植入到小鼠后肋。将荷瘤小鼠随机分成每组5只。对照组用溶媒(盐水溶液)处理，而其他组用30mg/kg/3x/wk ip的实施例2处理。每周3次采用卡尺进行二维肿瘤测量，直到肿瘤达到3cm3的体积，此时处死小鼠。根据公式计算肿瘤体积：V＝π(短直径)2(长直径)/6。结果在图3中示出。所有的动物研究均采用被科罗拉多大学卫生科学中心机构动物管理和使用委员会(University of ColoradoHealth Sciences Center Institutional Animal Care and Use Committee)批准的方案进行。
出于举例说明和描述的目的已呈现了本发明的说明书，但不旨在是穷尽的或限制本发明为所公开的形式。本文描述的实施方案的修改和变化对于本领域普通技术人员而言是显然的。

Claims (44)

1.式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
Z是NH或CH2；
X是O、S、SO、SO2、CO、CR2R3、NR4、SO2NR4、NR4SO2、CONR4、NR4CO、NR4CO2、NR4(CO)NR5或键；
M是CR6或N；
Q1和Q2独立地是N或CH；
Q3是CR7，或者当R1不存在时Q3是NR8；
n是0-6；
Y是H、CN、Cl、Br、I、F、C1-C6烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(CH2)n-芳基、(CH2)n-杂芳基、OR9、SR9、COR9、COOR9、SOR9、SO2R9、SO2NR10R11、NR10R11、NR10SO2R9、NR10COR9、NR10CO2R9、CONR10R11、CO2NR10R11、NR10(CO)NR11，其每一个可以是任选取代的，并且其中R10和R11一起可以形成杂环，该杂环可以被任选取代；
R1是H、C1-C6烷基、卤代烷基、芳基、芳基-烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环基、碳环基或不存在，其每一个可以是任选取代的；
R2是H、C1-C6烷基、羟基、烷氧基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；
R3是H、C1-C6烷基、烷氧基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；
R4是H、C1-C6烷基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；
R5是H、C1-C6烷基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；
R6是H、CN、Cl、Br、I、F、C1-C6烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(CH2)n-芳基、(CH2)n-杂芳基、OR9、SR9、COR9、COOR9、SOR9、SO2R9、SO2NR10R11、NR10R11、NR10SO2R9、NR10COR9、NR10CO2R9、CONR10R11、CO2NR10R11或不存在，其中R10和R11一起可以形成4-7元环，该环可以被任选取代；
R7是H、C1-C6烷基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；
R8是H、C1-C6烷基、卤代烷基、芳基、芳基-烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环基、碳环基或不存在，其每一个可以是任选取代的；
R9是H、C1-C6烷基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；
R10是H、C1-C6烷基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；并且
R11是H、C1-C6烷基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是NR10R11；R10是烷基、芳基、杂芳基、芳基-烷基或杂芳基-烷基；且R11是烷基或H，并且其中R3和R4一起可以形成4-7元环，该环被任选取代。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中X是O、S、SO2、SO2NR4或CONR4。
本发明的一个示例性实施方案是式(I)的化合物，其中n是2、3、4或5。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是H或C1-C6烷基；Q3是NR8，其中R8不存在；M是CR6，其中R6是H。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是H或C1-C6烷基；Q3是CR7，其中R7是H；M是N。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是芳基、杂芳基或NR10R11。
7.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(II)：
或其药学上可接受的盐、酯或前药，
其中：
环A是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
环B是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
环C是任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；
Z是N、CR2、O、S、C＝O、SO或SO2；
R1是H、不存在、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基烷基、羧基烷基、芳基、芳基-烷基、杂芳基、杂环基或碳环基，其每一个可以是任选取代的，并且其中当Z是CR2时，R1和R2一起可以形成3-7元环，该环可以被任选取代；
X是O、S、SO、SO2、CO、CR2R3、NR4、SO2NR4、NR4SO2、CONR4、NR4CO、NR4CO2、NR4(CO)NR5或键；
Y是H、CN、Cl、Br、I、F、C1-C6烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(CH2)n-芳基、(CH2)n-杂芳基、OR3、SR3、COR3、COOR3、SOR3、SO2R3、SO2NR4R5、NR4R5、NR4SO2R3、NR4COR3、NR4CO2R3、CONR4R5、CO2NR4R5、NR4(CO)NR5或不存在，其每一个可以是任选取代的，并且其中R4和R5一起可以形成4-7元环，该环可以被任选取代；
L是C1-C9亚烷基、C2-C9亚烯基或C2-C9亚炔基，其任何一个是取代的或未取代的，其中亚烷基、亚烯基或亚炔基的一个或多个碳原子任选地被O、S、SO、SO2、SO2NR4、NR4SO2、NR4、CO、CONR4、NR4CO、CO2NR4、NR4CO2、NR4(CO)NR5、环烷基或杂环替换，前提条件是杂原子不与烯基或炔基碳直接键合，以及邻近X的碳原子不应被任选地替换以致产生杂原子-杂原子键；
R2是H、C1-C6烷基、羟基、烷氧基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；
R3是H、C1-C6烷基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；
R4是H、C1-C6烷基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环，其任何一个是取代的或未取代的；
R5是H、C1-C6烷基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；并且
n是1-4。
8.根据权利要求7所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A是苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。
9.根据权利要求7所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环B是苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。
10.根据权利要求7所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环C独立地选自5元杂芳基或5元杂环烷基。
11.根据权利要求7所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y是芳基、杂芳基、(CH2)n-芳基、(CH2)n-杂芳基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)(烷基)、N(芳基)(烷基)、NH(环烷基)、N(烷基)(环烷基)、NH(杂芳基)、NH(杂环)、N(烷基)(杂芳基)、N(烷基)(杂环)、NH(烷基杂芳基)、NH(烷基杂环)、N(烷基)(烷基杂芳基)或N(烷基)(烷基杂环)。
12.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(III)：
或其药学上可接受的盐，
其中：
Z是N或CR2；
R1是H、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基烷基、羧基烷基、芳基、芳基-烷基、杂芳基、杂环基或碳环基，其每一个可以是任选取代的，其中当Z是CR2时，R1和R2一起可以形成3-7元环，该环可以被任选取代；
环A是任选取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；
M1和M2独立地是N或CR3；
Q1是CR4、NR5、O或S；
Q2是CR4、NR5、O或S；
J是N或CR6；
X是O、S、SO、SO2、CO、CR7R8、NR9、SO2NR9、NR9SO2、CONR9、NR9CO、NR9CO2、NR9(CO)NR10或键；
Y是H、CN、Cl、Br、I、F、C1-C6烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(CH2)n-芳基、(CH2)n-杂芳基、OR8、SR8、COR8、COOR8、SOR8、SO2R8、SO2NR9R10、NR9R10、NR9SO2R8、NR9COR8、NR9CO2R8、CONR9R10、CO2NR9R10或NR9(CO)NR10，其每一个可以是任选取代的，并且其中R9和R10一起可以形成杂环，该杂环可以被任选取代；
L是C1-C9亚烷基、C2-C9亚烯基或C2-C9亚炔基，其任何一个是取代的或未取代的，其中亚烷基、亚烯基或亚炔基的一个或多个碳原子任选地被O、S、SO、SO2、SR8、SO2NR9、NR9SO2、NR9、CO、CONR9、NR9CO、CO2NR9、NR9CO2、环烷基或杂环替换，前提条件是杂原子不与烯基或炔基碳直接键合，并且邻近X的碳不应被任选地替换以致产生杂原子-杂原子键；
R2是H、C1-C6烷基、羟基、烷氧基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；
R3是H、CN、Cl、Br、I、F、C1-C6烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、OR8、SR8、COR8、COOR8、SOR8、SO2R8、SO2NR9R10、NR9R10、NR9SO2R8、NR9COR8、NR9CO2R8、CONR9R10、CO2NR9R10或NR9(CO)NR10，其每一个可以是任选取代的，并且其中R9和R10一起可以形成杂环，该杂环可以被任选取代；
R4是H、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基烷基、羧基烷基、芳基、芳基-烷基、杂芳基、杂环基或碳环基，其每一个可以是任选取代的；
R5是H、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基烷基、羧基烷基、芳基、芳基-烷基、杂芳基、杂环基或碳环基，其每一个可以是任选取代的；
R6是H、CN、Cl、Br、I、F、C1-C6烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、OR8、SR8、COR8、COOR8、SOR8、SO2R8、SO2NR9R10、NR9R10、NR9SO2R8、NR9COR8、NR9CO2R8、CONR9R10、CO2NR9R10或NR9(CO)NR10，其每一个可以是任选取代的，并且其中R9和R10一起可以形成杂环，其可以被任选取代；
R7是H、C1-C6烷基、烷氧基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；
R8是H、C1-C6烷基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；
R9是H、C1-C6烷基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；
R10是H、C1-C6烷基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；并且
n是1-4。
13.根据权利要求12所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z是氮并且R1是H。
14.根据权利要求12所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X和Z彼此呈对位。
15.根据权利要求12所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y是芳基、杂芳基、烷基-芳基、烷基-杂芳基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)(烷基)、N(芳基)(烷基)、NH(环烷基)、N(烷基)(环烷基)、NH(杂芳基)、NH(杂环)、N(烷基)(杂芳基)、N(烷基)(杂环)、NH(烷基杂芳基)、NH(烷基杂环)、N(烷基)(烷基杂芳基)或N(烷基)(烷基杂环)。
16.根据权利要求12所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中M1和M2独立地是N或CR3，其中R3是H。
17.根据权利要求12所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Q1是NR5；Q2是NR7；并且J是CR6，其中R5不存在，且R7是H或烷基。
18.根据权利要求12所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Q1是NR5；Q2是NR7；并且J是CR6，其中R5是烷基，且R7不存在。
19.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(IV)：
或其药学上可接受的盐，
其中：
Z是N或CR3；
R1是H、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基烷基、羧基烷基、芳基、芳基-烷基、杂芳基、杂环基或碳环基，其每一个可以是任选取代的，其中当Z是CR3时，R1和R3一起可以形成3-7元环，该环可以被任选取代；
R2是H、C1-C6烷基、芳基、(CH2)q-芳基、杂芳基、(CH2)q-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；
R3是H、C1-C6烷基、羟基、烷氧基、芳基、(CH2)q-芳基、杂芳基、(CH2)q-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的，其中R1和R3一起可以形成3-7元环，该环可以被任选取代；
Q1、Q2、Q3和Q4中的每一个独立地是N或CR4；
环B是任选取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；
环C是任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；
X是O、S、SO、SO2、CO、CR5R6、NR7、SO2NR7、NR7SO2、CONR7、NR7CO、NR7CO2、NR7(CO)NR8或键，其中，R5和R6一起可以形成3-7元环，该环可以被任选取代；
Y是H、CN、Cl、Br、I、F、C1-C6烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(CH2)q-芳基、(CH2)q-杂芳基、OR6、SR6、COR6、COOR6、SOR6、SO2R6、SO2NR7R8、NR7R8、NR7SO2R6、NR7COR6、NR7CO2R7、CONR7R8、CO2NR7R8、NR7(CO)NR8或不存在，其每一个可以是任选取代的，并且其中R7和R8一起可以形成杂环，该杂环可以被任选取代；
当X是CR5R6时，n是1-5，且m是1-5；
当X不是CR5R6时，n是2-4，且m是1-4；
q是2-4；
R4是H、CN、Cl、Br、I、F、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、OR6、SR6、COR6、COOR6、SOR6、SO2R6、SO2NR7R8、NR7R8、NR7SO2R6、NR7COR6、NR7CO2R6、CONR7R8、CO2NR7R8或NR7(CO)NR8，其每一个可以是任选取代的，并且其中R7和R8一起可以形成杂环，该杂环可以被任选取代；
R5是H、C1-C6烷基、烷氧基、芳基、(CH2)q-芳基、杂芳基、(CH2)q-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；
R6是H、C1-C6烷基、芳基、(CH2)q-芳基、杂芳基、(CH2)q-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；
R7是H、C1-C6烷基、芳基、(CH2)q-芳基、杂芳基、(CH2)q-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；
R8是H、C1-C6烷基、芳基、(CH2)q-芳基、杂芳基、(CH2)q-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的。
20.根据权利要求19所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环B和环C一起形成嘌呤、吡唑并嘧啶、吡唑并吡啶、吡咯并嘧啶、噻唑并嘧啶、嘌呤酮、吲哚、吡咯并嘧啶酮或二氢吡咯并嘧啶。
21.根据权利要求19所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Q1和Q3是N；且Q2和Q4是CR4，其中R4是H。
22.根据权利要求19所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Q1和Q3是CR4，其中R4是H；且Q2和Q4是N。
23.根据权利要求19所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Q1、Q2、Q3和Q4是CR4，其中R4是H。
24.根据权利要求19所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z是N；且R1是H。
25.根据权利要求19所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X是O、(CO)NR8或S(O)2NR8；且R8是H、烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的。
26.根据权利要求19所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中n是3；m是1；且R2是H或烷基。
27.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(V)：
或其药学上可接受的盐，
其中：
Z是N或CR2；
R1是H、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基烷基、羧基烷基、芳基、芳基-烷基、杂芳基、杂环基或碳环基，其每一个可以是任选取代的；
Q1、Q2、Q3和Q4中的每一个独立地是N或CR3；
环B是任选取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；
环C是任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；
R2是H、C1-C6烷基、羟基、烷氧基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的，其中R1和R3一起可以形成3-7元环，该环可以被任选取代；
X是(CR4R5)n、SO2、CO、NR6CO或不存在；
Y是H、CN、Cl、Br、I、F、C1-C6烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(CH2)n-芳基、(CH2)n-杂芳基、芳基、OR6、SR6、COR6、COOR6、SOR6、SO2R6、SO2NR7R8、NR7R8、NR7SO2R6、NR7COR6、NR7CO2R6、CONR7R8、CO2NR7R8或不存在，并且其中R7和R8一起可以形成4-7元环，该环可以被任选取代；
n＝1-4；
R3是H、CN、Cl、Br、I、F、C1-C6烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、OR6、SR6、COR6、COOR6、SOR6、SO2R6、SO2NR7R8、NR7R8、NR7SO2R6、NR7COR6、NR7CO2R6、CONR7R8、CO2NR7R8或NR7(CO)NR8，其每一个可以是任选取代的，并且其中R7和R8一起可以形成杂环，其可以被任选取代；
R4是H、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；
R5是H、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；
R6是H、C1-C6烷基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；
R7是H、C1-C6烷基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；并且
R8是H、C1-C6烷基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的。
28.根据权利要求27所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环B和环C一起形成嘌呤、吡唑并嘧啶、吡唑并吡啶、吡咯并嘧啶、噻唑并嘧啶、嘌呤酮、吲哚、吡咯并嘧啶酮或二氢吡咯并嘧啶。
29.根据权利要求27所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z是N，且R1是H。
30.根据权利要求27所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Q1、Q2、Q3和Q4是CR3，其中R3是H。
31.根据权利要求27所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X是CR4R5、SO2、CO、NR4CO或不存在。
32.根据权利要求27所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y是芳基、杂芳基、(CH2)n-芳基、(CH2)n-杂芳基或NR7R8。
33.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(VI)：
或其药学上可接受的盐、酯或前药，
其中：
环A是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
Z是N或CR3；
R1是H、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基烷基、羧基烷基、芳基、芳基-烷基、杂芳基、杂环基或碳环基，其每一个可以是任选取代的；
R2是任选取代的C1-C6烷基、酰基、芳基或杂芳基；
Q1和Q2独立地是N或CR4；
M是NR5、CR6R7、O或S；
J是O、S或不存在；
X是O、S、SO、SO2、CO、CR8R9、NR10、SO2NR10、NR10SO2、CONR10、NR9CO、NR10CO2、NR10(CO)NR11或不存在；
Y是H、CN、Cl、Br、I、F、C1-C6烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(CH2)n-芳基、(CH2)n-杂芳基、OR9、SR9、COR9、COOR9、SOR9、SO2R9、SO2NR10R11、NR10R11、NR10SO2R9、NR10COR9、NR10CO2R9、CONR10R11、CO2NR10R11或不存在，其中R10和R11一起可以形成4-7元环，该环可以被任选取代；
L是C1-C9亚烷基、C2-C9亚烯基或C2-C9亚炔基，其任何一个是取代的或未取代的，其中亚烷基、亚烯基或亚炔基的一个或多个碳原子任选地被O、S、SO、SO2、SO2NR10、NR10SO2、NR10、CO、CONR10、NR10CO、CO2NR10、NR10CO2、环烷基或杂环基替换，前提条件是杂原子不与烯基或炔基碳直接键合，并且邻近X的碳不应被任选替换以致产生杂原子-杂原子键；
R3是H、C1-C6烷基、羟基、烷氧基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的，其中R1和R3一起可以形成3-7元环，该环可以被任选取代；
R4是H、CN、Cl、Br、I、F、C1-C6烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、OR9、SR9、COR9、COOR9、SOR9、SO2R9、SO2NR10R11、NR10R11、NR10SO2R11、NR10COR9、NR10CO2R9、CONR10R11或CO2NR10R11，其中R10和R11一起可以形成4-7元环，该环可以被任选取代；
R5是任选取代的C1-C6烷基、酰基、芳基或杂芳基；
R6是H、C1-C6烷基、羟基、烷氧基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环；
R7是H、C1-C6烷基、羟基、烷氧基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的，其中R6和R7一起可以形成3-7元环，该环可以被任选取代；
R8是H、C1-C6烷基、烷氧基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环，其任何一个是取代的或未取代的；
R9是H、C1-C6烷基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；
R10是H、C1-C6烷基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；
R11是H、C1-C6烷基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；并且
n是1-4。
34.根据权利要求33所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z是N；且R1是H。
35.根据权利要求33所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Q1和Q2独立地是N或CR4，其中R4是H。
36.根据权利要求33所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中M是CR6R7，其中R6和R7是烷基，或者一起形成3、4或5元环。
37.根据权利要求33所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A是苯基。
38.根据权利要求33所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X和Z彼此呈对位。
39.根据权利要求33所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X是O、CR8R9或CONR10。
40.根据权利要求33所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中J是O或不存在。
41.根据权利要求33所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y是芳基、杂芳基、(CH2)n-芳基、(CH2)n-杂芳基或NR7R8。
42.根据权利要求33所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L是C3-C8亚烷基。
43.一种药物组合物，包含式(I)至式(VI)中任何一个的化合物或其药学上可接受的以及稀释剂或赋形剂。
44.一种治疗或预防有此需要的哺乳动物的免疫性、增殖性、炎性、自身免疫、过敏性或神经退行性病症的方法，包括向该哺乳动物施用治疗有效量的权利要求43所述的药物组合物。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107513064A (zh) * 2017-09-27 2017-12-26 南昌大学 一种嘌呤异羟肟酸衍生物及其制备方法和应用
CN110546140A (zh) * 2017-04-14 2019-12-06 意大发马克股份公司 选择性hdac6抑制剂
CN114685507A (zh) * 2022-04-06 2022-07-01 山东大学 嘌呤胺衍生物类cdk2抑制剂及其制备方法和应用

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105682661B (zh) 2013-08-23 2020-03-27 润新生物公司 某些化学实体、组合物和方法
KR20170003688A (ko) 2014-05-14 2017-01-09 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 콜로라도, 어 바디 코포레이트 단백질 탈아세틸화효소 억제제 및 이중 단백질 탈아세틸화효소-단백질 키나제 억제제로서의 헤테로사이클릭 하이드록삼산 및 그 이용 방법
EP3233860B1 (en) * 2014-12-15 2020-01-29 Univerzita Palackého V Olomouci Substituted 6-anilino-9-heterocyclylpurine derivatives for inhibition of plant stress
CA2976227C (en) * 2015-02-17 2023-10-24 Neupharma, Inc. Quinazoline derivatives and their use in treatment of cancer
CN106831780A (zh) * 2015-12-03 2017-06-13 南开大学 具有cdk4/6和hdac抑制活性的新型杂环衍生物
EP4006035B1 (en) 2016-08-15 2023-11-22 Neupharma, Inc. Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
KR102477063B1 (ko) * 2016-10-28 2022-12-12 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Il-12, il-23 및/또는 ifn 알파 반응의 조정제로서 유용한 헤테로비시클릭 화합물
KR20190043437A (ko) 2017-10-18 2019-04-26 씨제이헬스케어 주식회사 단백질 키나제 억제제로서의 헤테로고리 화합물
AU2022426300A1 (en) * 2021-12-30 2024-07-04 Korea Research Institute Of Chemical Technology Pyrazolopyrimidine derivative and anticancer pharmaceutical composition containing same as active ingredient

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1279669A (zh) * 1997-11-14 2001-01-10 G·D·瑟尔公司 芳族砜异羟肟酸金属蛋白酶抑制剂
KR20140118575A (ko) * 2013-03-29 2014-10-08 한미약품 주식회사 신규한 하이드록사메이트 유도체

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6362183B1 (en) 1997-03-04 2002-03-26 G. D. Searle & Company Aromatic sulfonyl alpha-hydroxy hydroxamic acid compounds
US6638952B1 (en) * 1997-03-04 2003-10-28 Pharmacia Corporation Aromatic sulfonyl alpha-cycloamino hydroxamic acid compounds
AU750130B2 (en) * 1997-03-04 2002-07-11 Monsanto Company Sulfonyl divalent aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
US20020049237A1 (en) 1998-03-17 2002-04-25 Newton Roger Schofield Statin-MMP inhibitor combinations
EP1355648A2 (en) * 2001-01-11 2003-10-29 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 1,2-DISUBSTITUTED CYCLIC INHIBITORS OF MATRIX METALLORPROTEASES AND TNF-$g(a)
JPWO2002074298A1 (ja) * 2001-03-21 2004-07-08 小野薬品工業株式会社 Ｉｌ−６産生阻害剤
PE20030701A1 (es) * 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
AU2003900608A0 (en) * 2003-02-11 2003-02-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Hdac inhibitor
BRPI0409227C1 (pt) * 2003-04-07 2021-05-25 Axys Pharm Inc composto, composição farmacêutica, uso de um composto e processo para a preparação de um composto de fórmula (i)
KR101415503B1 (ko) 2003-07-17 2014-07-04 플렉시콘, 인코퍼레이티드 Ｐｐａｒ 활성 화합물
JP5225103B2 (ja) * 2006-01-19 2013-07-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストン・デアセチラーゼの新規なインヒビターとしてのヘテロシクリルアルキル誘導体
JP5043120B2 (ja) 2006-10-30 2012-10-10 クロマ セラピューティクス リミテッド ヒストンデアセチラーゼの阻害剤としてのヒドロキサメート
KR20090103897A (ko) 2006-12-28 2009-10-01 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 피라졸로피리미딘 화합물
WO2009036020A1 (en) * 2007-09-10 2009-03-19 Curis, Inc. Mek inhibitors containing a zinc binding moiety
WO2009036066A1 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Curis, Inc. Vegfr inhibitors containing a zinc binding moiety
KR101168801B1 (ko) * 2009-03-27 2012-07-25 주식회사종근당 신규한 하이드록사메이트 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
WO2011091213A2 (en) * 2010-01-22 2011-07-28 Acetylon Pharmaceuticals Reverse amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof
US8513421B2 (en) 2010-05-19 2013-08-20 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
WO2012170827A2 (en) * 2011-06-08 2012-12-13 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolopyrimidines and related heterocycles as ck2 inhibitors
WO2013041407A1 (en) * 2011-09-19 2013-03-28 Cellzome Ag Hydroxamic acids as hdac6 inhibitors
KR20170003688A (ko) 2014-05-14 2017-01-09 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 콜로라도, 어 바디 코포레이트 단백질 탈아세틸화효소 억제제 및 이중 단백질 탈아세틸화효소-단백질 키나제 억제제로서의 헤테로사이클릭 하이드록삼산 및 그 이용 방법

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1279669A (zh) * 1997-11-14 2001-01-10 G·D·瑟尔公司 芳族砜异羟肟酸金属蛋白酶抑制剂
KR20140118575A (ko) * 2013-03-29 2014-10-08 한미약품 주식회사 신규한 하이드록사메이트 유도체

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110546140A (zh) * 2017-04-14 2019-12-06 意大发马克股份公司 选择性hdac6抑制剂
CN110546140B (zh) * 2017-04-14 2023-05-16 意大发马克股份公司 选择性hdac6抑制剂
CN107513064A (zh) * 2017-09-27 2017-12-26 南昌大学 一种嘌呤异羟肟酸衍生物及其制备方法和应用
CN107513064B (zh) * 2017-09-27 2019-07-09 南昌大学 一种嘌呤异羟肟酸衍生物及其制备方法和应用
CN114685507A (zh) * 2022-04-06 2022-07-01 山东大学 嘌呤胺衍生物类cdk2抑制剂及其制备方法和应用
CN114685507B (zh) * 2022-04-06 2024-01-12 山东大学 嘌呤胺衍生物类cdk2抑制剂及其制备方法和应用

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