KR20090103897A - 피라졸로피리미딘 화합물 - Google Patents

피라졸로피리미딘 화합물

Info

Publication number
KR20090103897A
KR20090103897A KR1020097013434A KR20097013434A KR20090103897A KR 20090103897 A KR20090103897 A KR 20090103897A KR 1020097013434 A KR1020097013434 A KR 1020097013434A KR 20097013434 A KR20097013434 A KR 20097013434A KR 20090103897 A KR20090103897 A KR 20090103897A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
alkyl
substituted
unsubstituted
amino
Prior art date
Application number
KR1020097013434A
Other languages
English (en)
Inventor
마꼬또 야기
히로끼 우메미야
하지메 아사누마
유스께 오까
리에 니시까와
게이시 하야시
다꾸미 오까다
다까노리 시미즈
시게따다 사사꼬
Original Assignee
다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤
닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤, 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤 filed Critical 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤
Publication of KR20090103897A publication Critical patent/KR20090103897A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

본 발명은 Syk 및/또는 Abl 저해 작용에 기초를 둔 알레르기성 질환, 자기 면역 질환, 관절염 또는 암 등의 질병의 예방ㆍ치료에 유용한 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
화학식 I 또는 화학식 III으로 표시되는 피라졸로피리미딘 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 제공한다.

Description

피라졸로피리미딘 화합물{PYRAZOLOPYRIMIDINE COMPOUND}
본 발명은 Syk(비장 티로신 키나제; Spleen Tyrosine Kinase) 및/또는 Abl(아벨슨 티로신 키나제; Abelson Tyrosine Kinase) 저해 활성을 갖는 신규 피라졸로피리미딘 화합물 및 이들을 유효 성분으로서 함유하는 의약에 관한 것이다.
알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 기관지 천식 등으로 대표되는 알레르기성 질환에 있어서 중심적인 역할을 하는 즉시형 알레르기 반응은 화분, 진드기, 하우스 더스트 등의 항원과 그것에 특이적인 면역 글로블린 E(IgE)의 상호 작용에 의해 개시되는 것이 알려져 있다.
비만 세포는 그의 세포 표면상에 고친화성 IgE 수용체(FcεRI)를 갖고, 히스타민이나, 다른 생리 활성 물질을 포함하는 과립을 세포질에 풍부하게 포함하여, 알레르기 질환의 개시자(initiator)가 되는 세포로서 중요한 역활을 하고 있다.
항원의 진입에 의해 FcεRI 상의 항원 특이적 IgE가 가교되어 비만 세포가 활성화된다. 그렇게 하면 세포내 과립의 탈과립 및 아라키돈산 대사물인 프로스타글란딘, 로이코트리엔 등의 지질 매개자(mediator), 세로토닌 등의 화학물질 매개자, 또한 다양한 사이토카인류가 생산되어 알레르기 반응이 야기된다.
FcεRI는 α, β, γ의 3개의 서브 유닛을 포함하고, α쇄는 세포 표면에 노출한 분자로 IgE와의 결합 부위이다. β쇄는 4회 막 관통형의 분자이고, 세포내 영역에 세포 활성화 시그널을 전달하는 ITAM(면역수용체 티로신계 활성화 모티프; immunoreceptor tyrosine-based activation motif)을 갖고 있다. 또한, γ쇄는 1회 막 관통형으로 2량체를 형성하여 β쇄와 동일하게 세포내 영역에 ITAM을 갖고 있고, 세포막으로의 발현과 활성화 시그널 전달에 필수적인 분자이다.
Syk는 T세포 수용체에 있어서의 정보 전달에 있어서 중요한 비수용체형 단백질 티로신 키나제이고, ZAP-70과 동시에, Syk 패밀리라고 불리는 서브 패밀리로 분류되는 분자이다.
항상적으로는 Syk는 FcεRI와 회합하지 않지만, FcεRI의 응집에 의해 γ쇄의 세포내 티로신 잔기가 Src 패밀리의 키나제인 Lyn에 의해 인산화를 받으면, 자기의 SH2 도메인을 통해 견고하게 결합한다. 이 결합에 의해 Syk는 자기 인산화 및 Lyn에 의한 인산화를 받아 다량화함으로써, 활성화하는 것을 알 수 있다.
Syk의 활성화에 의해서 탈과립, 지질 매개자의 유리, 사이토카인 생산, 활성 산소 등이 생긴다. Syk 녹아웃 마우스의 검토의 결과, 비만 세포에서의 IgE 의존적인 탈과립 억제, 사이토카인 생산 억제, 및 호중구에서의 활성 산소 생산 억제가 관찰되어 있다(비특허 문헌 1). 난알부민(Ovalbumin) 감작 천식 모델로서는 Syk 특이적인 저해제(비특허 문헌 2), 및 Syk 안티 감지 올리고디옥시뉴클레오티드(비특허 문헌 3)에 의해서 상기 억제 효과가 보고되어 있다.
한편, Syk의 녹아웃 마우스에 의해 얻어진 골수 세포는 파골 세포로의 분화가 억제된다는 보고가 있다(비특허 문헌 4). 또한, Syk는 면역 글로블린 G 수용체(FcγR)의 시그널 전달에의 관여도 시사되어 있고, 인간 관절 류마티스 환자로서는 골막 조직에 있어서, Syk의 발현이 건강인 및 변형성 관절염 환자와 비교하여 유의하게 상승하고 있는 것이 보고되어 있다(비특허 문헌 5). 또한, 마우스 항콜라겐 항체 관절염 모델에 있어서 Syk 저해제가 발 부종 및 관절 파괴 억제 작용을 나타내고 있다(비특허 문헌 6).
따라서, Syk 저해제는 알레르기성 질환, 자기 면역 질환 및 관절염 등의 질병의 치료 또는 예방에 유효한 것으로 생각된다.
종래, Syk 저해제로서, 특정 종류의 이미다조피리미딘 화합물(특허 문헌 1), 나프틸리딘 화합물(특허 문헌 2, 비특허 문헌 7), 헤테로환 카르복사미드 화합물(특허 문헌 3, 비특허 문헌 8) 푸린 화합물(특허 문헌 4), 이미다조피리미딘 화합물(특허 문헌 5), 트리아졸 화합물(특허 문헌 6), 아미노피리딘 화합물(특허 문헌 7), 아미노피리딘 화합물(특허 문헌 8)이 보고되어 있지만, 본 발명의 화합물이 Syk 저해 작용을 갖는 것은 알려져 있지 않다.
또한, Abl은 PDGF(혈소판-유래 성장 인자; Platelet-Derived Growth Factor), EGF(표피 성장 인자; Epidermal Growth Factor) 등의 증식 인자에 의해 활성화하는 것이 알려져 있다. PDGF에 의한 Abl의 활성화는 Src(육종 바이러스 티로신 키나제; Sarcoma Virus Tyrosine Kinase)의 활성화를 통해 행해지고 있고, Src는 Abl의 활성화에 필요한 Y412와 Y245의 인산화를 직접 행한다. Src와 같이 PDGF 자극에 의해 활성화한 PLCγ1(포스포리파제 C 감마 1; Phospholipase C gamma 1) 경로에 있어서도 Abl의 활성화를 통해 자극이 들어가 있는 것이 알려져 왔다. PDGF 유도의 세포 증식, PDGF 유도의 세포막의 파동 변형(membrane ruffling), PLCγ1 유도의 세포 유주에 Abl의 활성화가 중요한 것이 나타나고 있다.
이들 Abl의 상류의 증식 인자 수용체, Src, PLCγ1은 유방암과 같은 고형암으로 빈번히 생리적인 활성 제어를 일탈하고 있어, 이들 활성화가 종양의 침윤 능력을 올리거나, 종양 치료의 유효성 저하에 관계하고 있다. Abl은 세포 골격의 재구축과 세포 침윤에 관여하고 있기 때문에, 항상적으로 활성화하고 있는 증식 인자 수용체 및 활성화한 Src를 갖고 있는 고형암에서, 암 세포의 증식, 침윤 능력을 높이고 있을 가능성이 있다(비특허 문헌 9).
유방암 세포의 침윤을 c-abl(세포 종양유전자-abl; cellular oncogene-abl)의 si-RNA 및 Abl 저해 작용을 갖는 ST-1571에 의해 억제할 수 있다는 것, 또한 Src에 의한 세포의 형질 전환에 있어서, Abl이 필요하다는 것이 최근 개시되었다(비특허 문헌 10). 또한, Src/Abl 저해 물질이 담암 모델 마우스에서 암 세포 부피의 증가를 억제했다는 것도 개시되었기 때문에(비특허 문헌 11), Abl이 유방암 등 Src의 활성화가 관여하고 있는 암에 있어서 약제 개발의 중요한 표적의 하나로 간주되고 있다.
특허 문헌 1: 국제 공개 제01/83485호 공보
특허 문헌 2: 국제 공개 제03/57695호 공보
특허 문헌 3: 국제 공개 제00/75113호 공보
특허 문헌 4: 국제 공개 제01/09134호 공보
특허 문헌 5: 일본 특허 공개 제2004-203748호 공보
특허 문헌 6: 국제 공개 제06/047256호 공보
특허 문헌 7: 국제 공개 제06/093247호 공보
특허 문헌 8: 국제 공개 제03/063794호 공보
비특허 문헌 1: Oncogene 1996 Dec 19;13(12), p.2595-2605.
비특허 문헌 2: J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003 Sep;306(3), p.1174-1181.
비특허 문헌 3: J. Immunol. 2002 Jul 15;169(2), p.1028-1036.
비특허 문헌 4: Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004 Apr 20;101(16), p.6158-6163.
비특허 문헌 5: J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006 May;317(2), p.571-578.
비특허 문헌 6: J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006 Aug 31;[Epub ahead of print]
비특허 문헌 7: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2003), 13(8), p.1415
비특허 문헌 8: Bioorganic & Medicinal Chemistry 13(2005), p.4936
비특허 문헌 9: Oncogene 2007 Nov 15;26(52), p.7313-7323.
비특허 문헌 10: Cancer Res. 2006 Jun 1;66(11), p.5648-5655.
비특허 문헌 11: Cancer Res. 2007 Feb 15;67(4), p.1580-1588.
또한, 치환 피라졸로피리미딘 화합물이 국제 공개 제05/085249호 공보 및 국제 공개 제05/028480호 공보에 개시되어 있지만, 이들 화합물의 Syk 및 Abl 저해 작용에 대해서는 기재도 시사도 되어 있지 않다. 또한, 국제 공개 제07/070872호 공보에는 Syk 저해 활성을 갖는 화합물군이 기재되어 있지만, 그 중에서 치환 피라졸로피리미딘 화합물은 1 화합물밖에 기재되어 있지 않고, 그 화합물이 Syk 저해 활성을 갖는다는 것은 기재되어 있지 않다.
<발명의 개시>
<발명이 해결하고자 하는 과제>
본 발명의 과제는 Syk 및/또는 Abl 저해 작용을 갖고 의약품으로서 유용한 화합물을 제공하는 데에 있다.
<과제를 해결하기 위한 수단>
본 발명자들은 Syk 및/또는 Abl 저해 작용을 갖는 화합물을 발견하기 위해 예의 연구를 진행시킨 결과, 하기 화학식 I로 표시되는 피라졸로피리미딘 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 상기 목적을 달성하는 것을 발견하여, 본 발명을 완결하였다.
이하, 본 발명을 설명한다.
(1) 화학식 I로 표시되는 피라졸로피리미딘 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
[식 중,
R1은 C1-8 알킬기, C3-8 시클로알킬기, C2-9 헤테로시클릴기, C1-9 헤테로아릴기 또는 페닐기(상기 C1-8 알킬기, C3-8 시클로알킬기, C2-9 헤테로시클릴기, C1-9 헤테로아릴기 및 페닐기는 치환되어 있지 않거나, 또는 하기의 치환기군 A1에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되어 있음)를 나타내고,
치환기군 A1은 할로겐 원자, 히드록시기, 아미노기, 시아노기, 카르복시기, C1-6 알킬기, 트리플루오로메틸기, C3-8 시클로알킬기, C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 치환되어 있지 않거나, 또는 히드록시기로 치환되어 있음), 술파닐기, C1-6 알킬술파닐기, C1-6 알콕시카르보닐기, C3-8 시클로알콕시기, (C1-6 알킬)아미노기, 디(C1-6 알킬)아미노기, C1-6 알콕시카르보닐아미노기, 히드록시아미노카르보닐기, 우레이도기, 카르바모일기, C2-9 헤테로시클릴기(상기 C2-9 헤테로시클릴기는 치환되어 있지 않거나, 또는 C1-6 알킬기 또는 옥소기로 치환되어 있음), C1-9 헤테로아릴기, (C1-6 아실)아미노기 및 옥소기로 이루어지는 군을 나타내고,
R2는 C1-6 알킬기를 나타내고,
n은 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고,
Y는 -O- 또는 -NR3-(식 중, R3은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타냄)를 나타내고,
Ar은 C1-9 헤테로아릴기(상기 C1-9 헤테로아릴기는 치환되어 있지 않거나, 또는 술파닐기, 히드록시기, C1-6 알콕시기, 모르폴리닐기, 트리플루오르메틸기 및 옥소기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있음), 또는 페닐기(상기 페닐기는 치환되어 있지 않거나, 또는 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3개의 Ra로 치환되어 있음)를 나타내고,
Ra는 히드록시기, 시아노기, 카르복시기, 술파닐기, C1-6 알콕시카르보닐기, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 또는 카르복시기 또는 -CONR4R5(식 중, R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이하고 수소 원자 및 C1-6 알킬기를 나타냄)로 치환되어 있음), C3-8 시클로알킬기, C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 치환되어 있지 않거나, 또는 카르복시기 또는 -CONR6R7(식 중, R6 및 R7은 동일하거나 또는 상이하고 수소 원자, C1-6 알킬기, C3-8 시클로알킬기, C1-6 알콕시기, C2-9 헤테로시클릴기 및 C1-9 헤테로아릴기를 나타냄)로 치환되어 있음), C1-9 헤테로아릴기, C3-8 시클로알콕시기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 페녹시기, 페닐기(상기 페닐기는 치환되어 있지 않거나, 또는 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기 및 -SO2NR14R15(식 중, R14 및 R15는 동일하거나 또는 상이하고 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타냄)로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있음), -NR8R9, -CONR8R9, -NR8SO2R9 또는 -SO2NR8R9(식 중, R8 및 R9는 동일하거나 또는 상이하고 수소 원자, C1-6 아실기, C1-6 알콕시카르보닐기, 톨루일기, 나프틸기, C1-9 헤테로아릴기, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 또는 히드록시기, 카르복시기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있음)를 나타내거나, 또는 R8 및 R9가 인접하는 질소 원자 상에 치환되어 있는 경우, 인접하는 질소 원자와 함께 이루어져 화학식 II를 나타냄)
(식 중, Q는 -O-, -NR10-, -CHR11-, -CO-(상기 -CO-는 보호되어 있지 않거나, 또는 에틸렌케탈로 보호되어 있음), -S-, -SO-, -SO2-를 나타내고,
L1 및 L2는 동일하거나 또는 상이하고, 직쇄상 C1-3 알킬렌기(상기 직쇄상 C1-3 알킬렌기는 치환되어 있지 않거나, 또는 C1-6 알킬기 및 옥소기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있음)를 나타내고,
R10은 수소 원자, C1-6 아실기, C1-6 알킬기, C1-6 알킬술포닐기, 트리플루오로메틸술포닐기, 페닐카르보닐기 또는 페닐술포닐기(상기 페닐카르보닐기 및 페닐술포닐기는 치환되어 있지 않거나, 또는 치환기군 B에서 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환되어 있음)를 나타내고,
치환기군 B는 할로겐 원자, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군을 나타내고,
R11은 수소 원자, 히드록시기, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 또는 C1-6 알콕시기, 히드록시기로 치환되어 있음), C1-6 알콕시기, 카르복시기, 아미노기, (C1-6 알킬)아미노기, 디(C1-6 알킬)아미노기, (C1-6 아실)아미노기, 페닐카르보닐기, -CONR12R13(식 중, R12 및 R13은 동일하거나 또는 상이하고 수소 원자, C1-6 알킬기, 또는 인접하는 질소 원자와 함께 이루어져 C2-9 헤테로시클릴기를 나타냄) 또는 (C1-6 알킬술포닐)아미노기를 나타냄)를 나타냄]
(2) R1이 C1-8 알킬기, C3-8 시클로알킬기 또는 C2-9 헤테로시클릴기(상기 C1-8 알킬기, C3-8 시클로알킬기 및 C2-9 헤테로시클릴기는 치환되어 있지 않거나, 또는 하기의 치환기군 A에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되어 있음)이고,
치환기군 A는 할로겐 원자, 히드록시기, 아미노기, 시아노기, 카르복시기, C1-6 알킬기, C3-8 시클로알킬기, C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 치환되어 있지 않거나, 또는 히드록시기로 치환되어 있음), C1-6 알킬술파닐기, C1-6 알콕시카르보닐기, C3-8 시클로알콕시기, (C1-6 알킬)아미노기, 디(C1-6 알킬)아미노기, C1-6 알콕시카르보닐아미노기, 히드록시아미노카르보닐기, 우레이도기, 카르바모일기, C2-9 헤테로시클릴기(상기 C2-9 헤테로시클릴기는 치환되어 있지 않거나, 또는 C1-6 알킬기 또는 옥소기로 치환되어 있음) 및 C1-9 헤테로아릴기로 이루어지는 군을 나타내고,
R2가 직쇄상 C1-6 알킬기이고,
Ar이 C1-9 헤테로아릴기(상기 C1-9 헤테로아릴기는 치환되어 있지 않거나, 또는 술파닐기, 히드록시기, C1-6 알콕시기, 모르폴리닐기 및 트리플루오르메틸기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있음), 또는 페닐기(상기 페닐기는 치환되어 있지 않거나, 또는 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3개의 Ra로 치환되어 있음)이고,
Ra가 히드록시기, 시아노기, 카르복시기, 술파닐기, C1-6 알콕시카르보닐기, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 또는 카르복시기 또는 -CONR4R5(식 중, R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이하고 수소 원자 및 C1-6 알킬기를 나타냄)로 치환되어 있음), C3-8 시클로알킬기, C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 치환되어 있지 않거나, 또는 카르복시기 또는 -CONR6R7(식 중, R6 및 R7은 동일하거나 또는 상이하고 수소 원자, C1-6 알킬기, C3-8 시클로알킬기, C1-6 알콕시기, C2-9 헤테로시클릴기 및 C1-9 헤테로아릴기를 나타냄)로 치환되어 있음), C1-9 헤테로아릴기, C3-8 시클로알콕시기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 페녹시기, -NR8R9, -CONR8R9, -NR8SO2R9 또는 -SO2NR8R9(식 중, R8 및 R9는 동일하거나 또는 상이하고 수소 원자, C1-6 아실기, C1-6 알콕시카르보닐기, 톨루일기, C1-9 헤테로아릴기, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 또는 히드록시기, 카르복시기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있음)를 나타내거나, 또는 R8 및 R9가 인접하는 질소 원자 상에 치환되어 있는 경우, 인접하는 질소 원자와 함께 이루어져 화학식 II를 나타냄)
<화학식 II>
(식 중, Q는 -O-, -NR10-, -CHR11-, -CO-(상기 -CO-는 보호되어 있지 않거나, 또는 에틸렌케탈로 보호되어 있음), -S-, -SO-, -SO2-를 나타내고,
L1 및 L2는 동일하거나 또는 상이하고, 직쇄상 C1-3 알킬렌기(상기 직쇄상 C1-3 알킬렌기는 치환되어 있지 않거나, 또는 C1-6 알킬기 및 옥소기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있음)를 나타내고,
R10은 수소 원자, C1-6 아실기, C1-6 알킬기, C1-6 알킬술포닐기, 트리플루오로메틸술포닐기, 페닐카르보닐기 또는 페닐술포닐기(상기 페닐카르보닐기 및 페닐술포닐기는 치환되어 있지 않거나, 또는 치환기군 B에서 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환되어 있음)를 나타내고,
치환기군 B는 할로겐 원자, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군을 나타내고,
R11은 수소 원자, 히드록시기, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 또는 C1-6 알콕시기, 히드록시기로 치환되어 있음), C1-6 알콕시기, 카르복시기, 아미노기, (C1-6 알킬)아미노기, 디(C1-6 알킬)아미노기, (C1-6 아실)아미노기, 페닐카르보닐기, -CONR12R13(식 중, R12 및 R13은 동일하거나 또는 상이하고 수소 원자, C1-6 알킬기, 또는 인접하는 질소 원자와 함께 이루어져 C2-9 헤테로시클릴기를 나타냄) 또는 (C1-6 알킬술포닐)아미노기를 나타냄)인 상기 (1)에 기재된 피라졸로피리미딘 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(3) Ar이 페닐기(상기 페닐기는 치환되어 있지 않거나, 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3개의 Ra로 치환되어 있음)인 상기 (2)에 기재된 피라졸로피리미딘 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(4) Ar이 페닐기(상기 페닐기는 3, 4 또는 5위치가 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3개의 Ra로 치환되어 있음)인 상기 (2)에 기재된 피라졸로피리미딘 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(5) Y가 NH인 상기 (2) 내지 (4) 중 어느 한 항에 기재된 피라졸로피리미딘 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(6) R1이 C1-8 알킬기(상기 C1-8 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 또는 아미노기, (C1-6 알킬)아미노기, 또는 디(C1-6 알킬)아미노기로 치환되어 있음)인 상기 (2) 내지 (5) 중 어느 한 항에 기재된 피라졸로피리미딘 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(7) R1이 C3-8 시클로알킬기(상기 C3-8 시클로알킬기는 치환되어 있지 않거나, 또는 아미노기로 치환되어 있음)인 상기 (2) 내지 (5) 중 어느 한 항에 기재된 피라졸로피리미딘 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(8) R1이 C1-9 헤테로아릴기 또는 페닐기(상기 C1-9 헤테로아릴기 및 페닐기는 치환되어 있지 않거나, 또는 할로겐 원자, 히드록시기, 시아노기, C1-6 알킬기, 트리플루오로메틸기, C1-6 알콕시기, 술파닐기, 카르바모일기, (C1-6 아실)아미노기 및 옥소기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있음)이고, Y가 NH인 상기 (1)에 기재된 피라졸로피리미딘 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(9) 화학식 III으로 표시되는 피라졸로피리미딘 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
[식 중,
R1'은 C1-8 알킬기 또는 C3-8 시클로알킬기(상기 C1-8 알킬기, C3-8 시클로알킬기는 치환되어 있지 않거나, 또는 하기의 치환기군 A'에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되어 있음)를 나타내고,
치환기군 A'은 할로겐 원자, 히드록시기, 아미노기, 시아노기, 카르복시기, C1-6 알킬기, 트리플루오로메틸기, C3-8 시클로알킬기, C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 치환되어 있지 않거나, 또는 히드록시기로 치환되어 있음), 술파닐기, C1-6 알킬술파닐기, C1-6 알콕시카르보닐기, C3-8 시클로알콕시기, (C1-6 알킬)아미노기, 디(C1-6 알킬)아미노기, C1-6 알콕시카르보닐아미노기, 히드록시아미노카르보닐기, 우레이도기, 카르바모일기, C2-9 헤테로시클릴기(상기 C2-9 헤테로시클릴기는 치환되어 있지 않거나, 또는 C1-6 알킬기 또는 옥소기로 치환되어 있음), C1-9 헤테로아릴기, (C1-6 아실)아미노기 및 옥소기로 이루어지는 군을 나타내고,
Y'은 -O- 또는 -NR16-(식 중, R16은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타냄)를 나타내고,
Ar'은 C1-9 헤테로아릴기(상기 C1-9 헤테로아릴기는 치환되어 있지 않거나, 또는 술파닐기, 히드록시기, C1-6 알콕시기, 모르폴리닐기, 트리플루오르메틸기 및 옥소기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있음), 또는 페닐기(상기 페닐기는 치환되어 있지 않거나, 또는 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3개의 Rb로 치환되어 있음)를 나타내고,
Rb는 히드록시기, 시아노기, 카르복시기, 술파닐기, C1-6 알콕시카르보닐기, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 또는 카르복시기 또는 -CONR17R18(식 중, R17 및 R18은 동일하거나 또는 상이하고 수소 원자 및 C1-6 알킬기를 나타냄)로 치환되어 있음), C3-8 시클로알킬기, C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 치환되어 있지 않거나, 또는 카르복시기 또는 -CONR19R20(식 중, R19 및 R20은 동일하거나 또는 상이하고 수소 원자, C1-6 알킬기, C3-8 시클로알킬기, C1-6 알콕시기, C2-9 헤테로시클릴기 및 C1-9 헤테로아릴기를 나타냄)으로 치환되어 있음), C1-9 헤테로아릴기, C3-8 시클로알콕시기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 페녹시기, 페닐기(상기 페닐기는 치환되어 있지 않거나, 또는 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기 및 -SO2NR21R22(식 중, R21 및 R22는 동일하거나 또는 상이하고 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타냄)로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있음), -NR23R24, -CONR23R24, -NR23SO2R24 또는 -SO2NR23R24(식 중, R23 및 R24는 동일하거나 또는 상이하고 수소 원자, C1-6 아실기, C1-6 알콕시카르보닐기, 톨루일기, 나프틸기, C1-9 헤테로아릴기, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 또는 히드록시기, 카르복시기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있음)를 나타내거나, 또는 R23 및 R24가 인접하는 질소 원자 상에 치환되어 있는 경우, 인접하는 질소 원자와 함께 이루어져 화학식 IV를 나타냄)
(식 중, Q'은 -O-, -NR25-, -CHR26-, -CO-(상기 -CO-는 보호되어 있지 않거나, 또는 에틸렌케탈로 보호되어 있음), -S-, -SO-, -SO2-를 나타내고,
L1' 및 L2'은 동일하거나 또는 상이하고, 직쇄상 C1-3 알킬렌기(상기 직쇄상 C1-3 알킬렌기는 치환되어 있지 않거나, 또는 C1-6 알킬기 및 옥소기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있음)를 나타내고,
R25는 수소 원자, C1-6 아실기, C1-6 알킬기, C1-6 알킬술포닐기, 트리플루오로메틸술포닐기, 페닐카르보닐기 또는 페닐술포닐기(상기 페닐카르보닐기 및 페닐술포닐기는 치환되어 있지 않거나, 또는 치환기군 B'에서 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환되어 있음)를 나타내고,
치환기군 B'은 할로겐 원자, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군을 나타내고,
R26은 수소 원자, 히드록시기, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 또는 C1-6 알콕시기, 히드록시기로 치환되어 있음), C1-6 알콕시기, 카르복시기, 아미노기, (C1-6 알킬)아미노기, 디(C1-6 알킬)아미노기, (C1-6 아실)아미노기, 페닐카르보닐기, -CONR27R28(식 중, R27 및 R28은 동일하거나 또는 상이하고 수소 원자, C1-6 알킬기, 또는 인접하는 질소 원자와 함께 이루어져 C2-9 헤테로시클릴기를 나타냄) 또는 (C1-6 알킬술포닐)아미노기를 나타냄)를 나타냄]
(10) R1'이 C1-8 알킬기(상기 C1-8 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 또는 아미노기, 시아노기, (C1-6 알킬)아미노기, 또는 디(C1-6 알킬)아미노기로 치환되어 있음)인 상기 (9)에 기재된 피라졸로피리미딘 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(11) R1'이 C3-8 시클로알킬기(상기 C3-8 시클로알킬기는 치환되어 있지 않거나, 또는 히드록시기 또는 아미노기로 치환되어 있음)인 상기 (9)에 기재된 피라졸로피리미딘 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
(12) 상기 (1) 내지 (11) 중 어느 한 항에 기재된 피라졸로피리미딘 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 Syk 저해제.
(13) 상기 (1) 내지 (11) 중 어느 한 항에 기재된 피라졸로피리미딘 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 알레르기성 질환, 자기 면역 질환, 관절염의 치료제 또는 예방제.
(14) 상기 (1) 내지 (11) 중 어느 한 항에 기재된 피라졸로피리미딘 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 Abl 저해제.
(15) 상기 (1) 내지 (11) 중 어느 한 항에 기재된 피라졸로피리미딘 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 암의 치료제 또는 예방제.
이다.
<발명의 효과>
본 발명의 화합물은 Syk 및/또는 Abl 저해 작용을 갖고, 알레르기성 질환, 자기 면역 질환, 관절염 또는 암 등의 질병의 치료 또는 예방에 유효한 것으로 생각된다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
이하에 더욱 상세히 본 발명을 설명한다.
우선, 본 명세서에서 이용되는 용어에 대해서 설명한다.
본 발명에 있어서, 「n」은 노르말을, 「i」는 이소를, 「s」는 2급을, 「t」는 3급을, 「c」는 시클로를, 「o」는 오르토를, 「m」은 메타를, 「p」는 파라를 의미한다.
「C1-8 알킬기」란, 탄소 원자를 1 내지 8개 갖는 직쇄상 또는 탄소 원자를 3 내지 8개 갖는 분지상의 알킬기를 의미하며, 예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, n-헵틸기, n-옥틸기, i-프로필기, i-부틸기, t-부틸기, s-부틸기, i-펜틸기, 네오펜틸기, t-펜틸기를 들 수 있다.
「C3-8 시클로알킬기」란, 탄소 원자를 3 내지 8개 갖는 시클로알킬기를 의미하며, 예를 들면 c-프로필기, c-부틸기, c-펜틸기, c-헥실기, c-헵틸기, c-옥틸기를 들 수 있다.
「C1-6 알콕시기」란, 탄소 원자를 1 내지 6개 갖는 직쇄상 또는 탄소 원자를 3 내지 6개 갖는 분지상의 알콕시기를 의미하며, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, i-프로폭시기, n-부톡시기, i-부톡시기, s-부톡시기, t-부톡시기, n-펜틸옥시기, i-펜틸옥시기, n-헥실옥시기를 들 수 있다.
「C1-6 알킬술파닐기」란, 탄소 원자를 1 내지 6개 갖는 알킬술파닐기를 의미하고, 직쇄, 분지 및 C3-6 시클로알킬술파닐기를 포함하고 있을 수도 있으며, 예를 들면 메틸술파닐기, 에틸술파닐기, n-프로필술파닐기, i-프로필술파닐기, n-부틸술파닐기, i-부틸술파닐기, t-부틸술파닐기, n-펜틸술파닐기, i-펜틸술파닐기, c-펜틸술파닐기, n-헥실술파닐기, c-헥실술파닐기를 들 수 있다.
「C1-6 알콕시카르보닐기」란, 탄소 원자를 1 내지 6개 갖는 C1-6 알콕시카르보닐기를 의미하고, 직쇄, 분지 및 C3-6 시클로알콕시카르보닐기를 포함하고 있을 수도 있으며, 예를 들면 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, i-프로폭시카르보닐기, c-펜틸옥시카르보닐기를 들 수 있다.
「C3-8 시클로알콕시기」란, 탄소 원자를 3 내지 8개 갖는 환상의 알콕시기를 의미하며, 예를 들면 c-프로폭시기, c-부톡시기, c-펜틸옥시기, c-헥실옥시기, c-헵틸옥시기, c-옥틸옥시기를 들 수 있다.
「할로겐 원자」란 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자이다.
「(C1-6 알킬)아미노기」란, 1개의 C1-6 알킬기를 치환기로서 갖는 아미노기를 의미하고, 직쇄, 분지 및 (C3-6 시클로알킬)아미노기를 포함할 수도 있으며, 예를 들면 메틸아미노기, 에틸아미노기, n-프로필아미노기, i-프로필아미노기, c-프로필아미노기, n-부틸아미노기, i-부틸아미노기, s-부틸아미노기, t-부틸아미노기, c-부틸아미노기를 들 수 있다.
「디(C1-6 알킬)아미노기」란, 동일하거나 또는 상이한 2개의 C1-6 알킬기를 치환기로서 갖는 아미노기를 의미하고, 직쇄, 분지 및 디(C3-6 시클로알킬)아미노기를 포함할 수도 있으며, 예를 들면 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디-n-프로필아미노기, 디-i-프로필아미노기, 디-i-부틸아미노기, 디-s-부틸아미노기, 디-t-부틸아미노기, (메틸, 에틸)아미노기, (메틸, n-프로필)아미노기를 들 수 있다.
「C1-6 알콕시카르보닐아미노기」란 C1-6 알콕시카르보닐기를 갖는 아미노기를 의미하고, 직쇄, 분지 및 C3-6 시클로알콕시카르보닐아미노기를 포함할 수도 있으며, 예를 들면 메톡시카르보닐아미노기, 에톡시카르보닐아미노기, n-프로폭시카르보닐아미노기, i-프로폭시카르보닐아미노기, c-프로폭시카르보닐아미노기를 들 수 있다.
「C2-9 헤테로시클릴기」란 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 원자와 2 내지 9개의 탄소 원자로 이루어지는 포화의 단환 및 축환 이환성의 지방족 복소환기를 의미하며, 예를 들면 테트라히드로푸라닐기, 피롤리디닐기, 이미다졸리닐기, 피라졸리닐기, 피페리딜기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기 등을 들 수 있다.
「C1-9 헤테로아릴기」란 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 원자와 1 내지 9개의 탄소 원자로 이루어지는 단환식 방향족 복소환기, 다환식 방향족 복소환기 또는 방향환을 구조내에 포함하는 다환식 복소환기를 의미하며, 예를 들면 단환식 방향족 복소환기로서는 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기를, 다환식 방향족 복소환기로서는 인돌릴기, 퀴놀릴기, 벤조이미다졸릴기, 벤조티아졸릴기, 인다졸릴기, 벤조트리아졸릴기를, 방향환을 구조내에 포함하는 다환식 복소환기로서는 벤조옥사지닐기, 피리도옥사지닐기 등을 들 수 있다.
「직쇄상 C1-6 알킬기」란 탄소 원자를 1 내지 6개 갖는 직쇄상의 알킬기를 의미하며, 예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기를 들 수 있다.
「C1-6 알킬기」란 탄소 원자를 1 내지 6개 갖는 직쇄상 또는 탄소 원자를 3 내지 6개 갖는 분지상의 알킬기를 의미하며, 예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기를 들 수 있다.
「C1-6 아실기」란 탄소 원자를 1 내지 6개 갖는 아실기를 의미하고, 직쇄, 분지 및 환상을 포함하고 있을 수도 있으며, 예를 들면 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, n-부티릴기, i-부티릴기, c-부티릴기, n-발레릴기, i-발레릴기, 피발로일기를 들 수 있다.
「C1-3 알킬렌기」로서는, 예를 들면 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기를 들 수 있다.
「C1-6 알킬술포닐기」란, 탄소 원자를 1 내지 6개 갖는 알킬술포닐기를 의미하고, 직쇄, 분지 및 C3-6 시클로알킬술포닐기를 포함하고 있을 수도 있으며, 예를 들면 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, 프로필-1-술포닐기, 2-메틸프로필-1-술포닐기, 부틸-1-술포닐기, 헥실-1-술포닐기, 3-메틸부틸-1-술포닐기를 들 수 있다.
「(C1-6 아실)아미노기」란, C1-6 아실기를 치환기로서 갖는 아미노기를 의미하며, 예를 들면 포르밀아미노기, 아세틸아미노기, 프로피오닐아미노기, i-부티릴아미노기, c-부티릴아미노기, n-발레릴아미노기, i-발레릴아미노기, 피발로일아미노기를 들 수 있다.
「(C1-6 알킬술포닐)아미노기」란 C1-6 알킬술포닐기를 치환기로서 갖는 아미노기를 의미하며, 예를 들면 메틸술포닐아미노기, 에틸술포닐아미노기, 프로필-1-술포닐아미노기, 2-메틸프로필-1-술포닐아미노기, 부틸-1-술포닐아미노기, 헥실-1-술포닐아미노기, 3-메틸부틸-1-술포닐아미노기를 들 수 있다.
본 발명 화합물의 바람직한 형태는 이하와 같다.
즉, 바람직한 R1은 C1-8 알킬기, C3-8 시클로알킬기, C1-9 헤테로아릴기 또는 페닐기(상기 C1-8 알킬기, C3-8 시클로알킬기 C1-9 헤테로아릴기 및 페닐기는 치환되어 있지 않거나, 또는 치환기군 A1에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있음)이다.
치환기군 A1 중 바람직한 치환기는 할로겐 원자, 히드록시기, 아미노기, 히드록시아미노카르보닐기, (C1-6 알킬)아미노기, 디(C1-6 알킬)아미노기 또는 카르바모일기이다.
바람직한 R2는 메틸기, 에틸기 또는 이소프로필기이다.
바람직한 n은 0, 1 또는 2이다.
바람직한 Y는 -NR3-이다.
바람직한 R3은 수소 원자이다.
바람직한 Ar은 C1-9 헤테로아릴기(상기 C1-9 헤테로아릴기는 치환되어 있지 않거나, 또는 술파닐기 또는 히드록시기로 치환되어 있음), 또는 페닐기(상기 페닐기는 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3개의 Ra로 치환되어 있음)이다.
더욱 바람직한 Ar은 페닐기(상기 페닐기는 3, 4 또는 5위치가 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3개의 Ra로 치환되어 있음)이다.
바람직한 Ra는 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 치환되어 있지 않거나, 또는 카르복시기 또는 -CONR6R7(식 중, R6 및 R7은 동일하거나 또는 상이하고 수소 원자, C1-6 알킬기를 나타냄)로 치환되어 있음), 할로겐 원자, -NR8R9, -CONR8R9 또는 -SO2NR8R9(식 중, R8 및 R9는 동일하거나 또는 상이하고 수소 원자, 아실기, C1-9 헤테로아릴기, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 또는 히드록시기로 치환되어 있음)를 나타내거나, 또는 R8 및 R9는 인접하는 질소 원자와 함께 이루어져 화학식 II를 나타냄)
<화학식 II>
(식 중, Q는 -O-, -NR10-, -CHR11-, -CO-(상기 -CO-는 보호되어 있지 않거나, 또는 에틸렌케탈로 보호되어 있음), -S-, -SO-, -SO2-를 나타내고,
L1 및 L2는 동일하거나 또는 상이하고, 직쇄상 C1-3 알킬렌기(상기 직쇄상 C1-3 알킬렌기는 치환되어 있지 않거나, 또는 C1-6 알킬기 또는 옥소기로 치환되어 있음)이고,
R10은 수소 원자, C1-6 아실기, C1-6 알킬기, C1-6 알킬술포닐기 또는 페닐카르보닐기이고,
R11은 히드록시기, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 C1-6 알콕시기 또는 히드록시기로 치환되어 있음), C1-6 알콕시기, 카르복시기 또는 -CONR12R13(식 중, R12 및 R13은 동일하거나 또는 상이하고 수소 원자, C1-6 알킬기, 또는 인접하는 질소 원자와 함께 이루어져 C2-9 헤테로시클릴기를 나타냄)를 나타냄)이다.
바람직한 R1'은 C1-8 알킬기 또는 C3-8 시클로알킬기(상기 C1-8 알킬기, C3-8 시클로알킬기는 치환되어 있지 않거나, 또는 치환기군 A'에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있음)이다.
치환기군 A' 중 바람직한 치환기는 히드록시기, 아미노기, 시아노기, (C1-6 알킬)아미노기 또는 디(C1-6 알킬)아미노기이다.
바람직한 Y'은 -NR16-이다.
바람직한 R16은 수소 원자이다.
바람직한 Ar'은 C1-9 헤테로아릴기(상기 C1-9 헤테로아릴기는 치환되어 있지 않거나, 또는 술파닐기 또는 히드록시기로 치환되어 있음), 또는 페닐기(상기 페닐기는 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3개의 Rb로 치환되어 있음)이다.
더욱 바람직한 Ar은 페닐기(상기 페닐기는 3, 4 또는 5위치가 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3개의 Rb로 치환되어 있음)이다.
바람직한 Rb는 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 치환되어 있지 않거나, 또는 카르복시기 또는 -CONR17R18(식 중, R6 및 R7은 동일하거나 또는 상이하고 수소 원자, C1-6 알킬기를 나타냄)로 치환되어 있음), 할로겐 원자, -NR23R24, -CONR23R24 또는 -SO2NR23R24(식 중, R23 및 R24는 동일하거나 또는 상이하고 수소 원자, 아실기, C1-9 헤테로아릴기, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 또는 히드록시기로 치환되어 있음)를 나타내거나, 또는 R23 및 R24는 인접하는 질소 원자와 함께 이루어져 화학식 IV를 나타냄)
<화학식 IV>
(식 중, Q'은 -O-, -NR25-, -CHR26-, -CO-(상기 -CO-는 보호되어 있지 않거나, 또는 에틸렌케탈로 보호되어 있음), -S-, -SO-, -SO2-를 나타내고,
L1' 및 L2'은 동일하거나 또는 상이하고, 직쇄상 C1-3 알킬렌기(상기 직쇄상 C1-3 알킬렌기는 치환되어 있지 않거나, 또는 C1-6 알킬기 또는 옥소기로 치환되어 있음)이고,
R25는 수소 원자, C1-6 아실기, C1-6 알킬기, C1-6 알킬술포닐기 또는 페닐카르보닐기이고,
R26은 히드록시기, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 C1-6 알콕시기 또는 히드록시기로 치환되어 있음), C1-6 알콕시기, 카르복시기 또는 -CONR27R28(식 중, R27 및 R28은 동일하거나 또는 상이하고 수소 원자, C1-6 알킬기, 또는 인접하는 질소 원자와 함께 이루어져 C2-9 헤테로시클릴기를 나타냄)를 나타냄)이다.
본 발명의 화합물에는 호변 이성체, 기하 이성체 등의 입체 이성체, 광학 이성체 및 프로드럭이 존재할 수 있지만, 본 발명은 이들도 포함한다.
또한, 발명 화합물 및 그의 염의 각종 수화물, 용매화물 및 결정 다형의 물질도 포함한다.
프로드럭으로서는 화학적 또는 대사적으로 분해할 수 있는 기를 갖는 본 발명의 유도체이고, 가용매 분해에 의해 또는 생리적 조건하의 생체내에서 약리학적으로 활성인 본 발명을 형성하는 화합물이 되는 화합물이다. 적당한 프로드럭 유도체를 선택하는 방법 및 제조하는 방법은, 예를 들면 문헌 [DESIGN OF PRODRUGS, (Elsevier, Amsterdam 1985)]에 기재되어 있다. 본 발명의 경우, 수산기를 갖는 경우에는 그의 화합물과 적당한 아실할라이드 또는 적당한 산 무수물을 반응시킴으로써 제조되는 아실옥시 유도체와 같은 프로드럭이 예시된다. 프로드럭으로서 특히 바람직한 아실옥시로서는 -OCOC2H5, -OCO(t-Bu), -OCOC15H31, -OCO(m-CO2Na-Ph), -OCOCH2CH2CO2Na, -OCOCH(NH2)CH3, -OCOCH2N(CH3)2 등을 들 수 있다. 본 발명을 형성하는 화합물이 아미노기를 갖는 경우에는, 아미노기를 갖는 화합물과 적당한 산 할로겐화물 또는 적당한 혼합산 무수물을 반응시킴으로써 제조되는 아미드 유도체와 같은 프로드럭이 예시된다. 프로드럭으로서 특히 바람직한 아미드로서는 -NHCOCH(NH2)CH3 등을 들 수 있다. 본 발명을 형성하는 화합물이 카르복실기를 갖는 경우에는, 지방족 알코올과의 반응에 의해서 합성되는 카르복실산에스테르나 1,2- 또는 1,3-디글리세리드의 유리 알코올성 수산기와 반응시킨 카르복실산에스테르가 프로드럭으로서 예시된다. 프로드럭으로서 특히 바람직한 카르복실산에스테르로서 메틸에스테르, 에틸에스테르 등을 들 수 있다.
또한, 의약상 허용되는 염이란, 알칼리 금속류, 알칼리 토금속류, 암모늄, 알킬암모늄 등으로의 염, 무기산 또는 유기산과의 염이다. 이들은, 예를 들면 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 암모늄염, 알루미늄염, 트리에틸암모늄염, 아세트산염, 프로피온산염, 부티르산염, 포름산염, 트리플루오로아세트산염, 말레산염, 타르타르산염, 시트르산염, 스테아르산염, 숙신산염, 에틸숙신산염, 락토비온산염, 글루콘산염, 글루코헵톤산염, 벤조산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 2-히드록시에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 파라톨루엔술폰산염, 라우릴황산염, 말산염, 아스파라긴산염, 글루탐산염, 아디프산염, 시스테인과의 염, N-아세틸시스테인과의 염, 염산염, 브롬화수소산염, 인산염, 황산염, 요오드화수소산염, 니코틴산염, 옥살산염, 피크르산염, 티오시안산염, 운데칸산염, 아크릴산 중합체와의 염, 카르복시비닐 중합체와의 염 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은, 예를 들면 이하에 나타내는 방법에 의해서 합성할 수 있다.
(1) 하기 화학식 a로 표시되는 화합물을 화학식 R'NHNH2(식 중, R'은 수소 원자 또는 C1-8 알킬기(상기 C1-8 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 또는 Ar기로 치환되어 있음)를 나타냄)로 표시되는 화합물과, 용매 중 또는 무용매하에서 반응시켜, 하기 화학식 b로 표시되는 화합물을 얻는다.
(식 중, R2는 C1-6 알킬기이고, A는 시아노기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기 또는 카르바모일기를 나타냄)
(식 중, A, R2 및 R'은 상기와 동의의임)
(2) 화학식 b로 표시되는 화합물에 있어서, 적절하게 A를 가수분해 후, 용매 중 또는 무용매하에서 요소와 반응시켜 하기 화학식 c로 표시되는 화합물을 얻는다.
(식 중, R2 및 R'은 상기와 동의의임)
(3) 화학식 c로 표시되는 화합물을 용매 중 또는 무용매하, 염기의 존재하 또는 비존재하에서 할로겐화시켜 하기 화학식 d로 표시되는 화합물을 얻는다.
(식 중, R2 및 R'은 상기와 동의의이고, X는 동일하거나 또는 상이하고 할로겐 원자를 나타냄)
(4) 화학식 d로 표시되는 화합물을 용매 중 또는 무용매하, 염기, 산 또는 클로로트리메틸실란, 첨가물의 존재하 또는 비존재하에서 R1-YH와 반응시켜 하기 화학식 e로 표시되는 화합물을 얻는다.
(식 중, R1, R2, R', X 및 Y는 상기와 동의의임)
(5) 화학식 e로 표시되는 화합물을 용매 중 또는 무용매하, 산화제에 의해 산화시켜, 하기 화학식 f로 표시되는 화합물을 얻는다.
(식 중, n은 1 또는 2의 정수를 나타내고, R1, R2, R', X 및 Y는 상기와 동의의임)
(6) 화학식 e 또는 f로 표시되는 화합물을 용매 중 또는 무용매하, 염기, 산 또는 클로로트리메틸실란, 첨가물의 존재하 또는 비존재하에서 Ar-NH2로 아미노화시켜, 하기 화학식 g로 표시되는 본 발명 화합물을 얻는다.
(식 중, n은 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고, R1, R2, R', X, Y 및 Ar은 상기와 동의의임)
또한, 본 발명의 화합물은, 예를 들면 이하에 나타내는 방법에 의해서 합성할 수 있다.
(7) 피리미딘-2,4,6(1H,3H,5H)-트리온을 DMF 중, 염기의 존재하 또는 비존재하, 할로겐화시켜 하기 화학식 h로 표시되는 화합물을 얻는다.
(식 중, X는 상기와 동의의임)
(8) 화학식 h로 표시되는 화합물을 화학식 R'NHNH2(식 중, R'은 수소 원자 또는 C1-8 알킬기(상기 C1-8 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 또는 Ar기로 치환되어 있음)를 나타냄)로 표시되는 화합물과, 용매 중 또는 무용매하 반응시키거나, 또는 히드라진과 반응시킨 후에 필요에 따라서 보호기를 도입하여 하기 화학식 i로 표시되는 화합물을 얻는다.
(식 중, X 및 R'은 상기와 동의의임)
(9) 화학식 i로 표시되는 화합물을 용매 중 또는 무용매하, 염기, 산 또는 클로로트리메틸실란, 첨가물의 존재하 또는 비존재하에서 R1'-Y'H와 반응시켜 화학식 j로 표시되는 화합물을 얻는다.
(식 중, R1', R', Y' 및 X는 상기와 동의의임)
(10) 화학식 j로 나타나는 화합물을 용매 중 또는 무용매하, 염기, 산 또는 클로로트리메틸실란, 첨가물의 존재하 또는 비존재하, Ar'-NH2로 아미노화시켜, 하기 화학식 k로 표시되는 화합물로 표시되는 본 발명 화합물을 얻는다.
(식 중, R1', R', Y' 및 Ar'은 상기와 동의의임)
또한, 적절하게 각 공정에서 R1, Ar, R1', Ar' 상의 보호기 및 R'을 탈보호할 수 있다.
또한, 상기에 나타낸 합성법에 있어서, 실시하는데 부적절한 경우, 필요에 따라서 치환기 도입 등의 반응 공정의 순서를 바꿀 수도 있다.
여기서, 상기 반응에서 염기를 이용하는 경우의 염기로서는, 예를 들면 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨, 나트륨아미드, t-부틸칼륨, 수산화리튬, 수소화리튬, t-부톡시칼륨, t-부톡시나트륨 등의 알칼리 금속염류, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 디메틸아닐린, 디에틸아닐린, 피롤리딘, 피페리딘 등의 아민류, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨 등을 들 수 있다.
산으로서는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 폴리인산 등의 무기산류, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산, 포름산, 아세트산 등의 유기산류 등이 이용된다.
첨가물로서는, 예를 들면 Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4, BINAP, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐, CuI, CuCl, 구리 분말 등을 들 수 있다.
산화제로서는, 예를 들면 m-클로로과벤조산, 마그네슘모노퍼프탈레이트 6수화물, 과아세트산, 과포름산 등의 유기 과산, 과산화수소, 요소과산화수소 부가물/무수프탈산, t-부틸히드로퍼옥사이드, 쿠멘하이드로퍼옥사이드 등의 무기 및 유기 과산화물, 과요오드산나트륨, 옥손(등록 상표), N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, 클로라민-T, 차아염소산 t-부틸, 요오도벤젠디아세테이트, 브롬-1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄 부가 착체 등이 이용된다.
보호기로서는 메톡시메틸, 2-메톡시에톡시메틸 등의 알콕시메틸기, 벤질옥시메틸, p-메톡시벤질옥시메틸 등의 아릴옥시메틸기, 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸 등의 아실기, 벤조일, 벤조일포르밀, 벤조일프로피오닐 등의 아릴카르보닐기, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, i-프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, i-부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐 등의 알콕시카르보닐기, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, n-프로필카르바모일 등의 알킬아미노카르보닐기, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 디메틸이소프로필실릴, 디-t-부틸메틸실릴, t-부틸디메틸실릴 등의 트리알킬실릴기, 디페닐메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, t-부틸디메톡시페닐실릴 등의 트리알킬아릴실릴기, 메탄술포닐, 에탄술포닐 등의 알킬술포닐기, 벤젠술포닐, p-톨루엔술포닐, p-클로로벤젠술포닐, p-메톡시벤젠술포닐 등의 아릴술포닐기, 메틸렌아세탈, 이소프로필리덴케탈 등의 아세탈기, t-부틸기, 알릴기, 벤질기, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로푸라닐기 등을 들 수 있다.
반응 용매로서는 해당 반응 조건하에 있어서 안정하고, 또한 불활성으로 반응을 방해하지 않는 것이면 특별히 제한은 없고, 예를 들면 메탄올, 에탄올, i-프로판올, n-부탄올, t-부탄올, 에틸렌글리콜 등의 알코올류, 디에틸에테르, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류, 톨루엔, 벤젠, 크실렌 등의 탄화수소류, 아세트산에틸, 포름산에틸 등의 에스테르류, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸i-부틸케톤 등의 케톤류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄소계용매, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드류, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 물 또는 이들 혼합 용매 등이다.
또한, 반응은 -78 ℃로부터 반응에 이용하는 용매의 비점의 범위에서 적절한 온도를 선택하여 상압하, 가압하, 마이크로웨이브 조사하 등에서 실시할 수 있다.
본 발명의 화합물을 의약으로서 이용하기 위해서는, 본 발명의 화합물을 상용의 부형제, 증량제, pH 조절제, 용해제 등을 첨가하고 상용의 제제 기술에 의해서 정제, 과립제, 환제, 캡슐제, 분말제, 액제, 현탁제, 주사제 등으로 조정하여, 경구제 또는 주사제, 도포제로서 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 성인 환자에 대하여 1일당 1 내지 2000 mg을 1회 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다. 상기 투여량은 질병의 종류, 환자의 연령, 체중, 증상 등에 의해 적절하게 증감할 수 있다.
다음으로, 실시예 및 시험예에 의해 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 본 발명 화합물은 하기 실시예에 기재된 화합물로 한정되는 것은 아니다.
또한, 각 분석 데이터의 측정에 사용한 기기는 이하와 같다.
[1H-NMR]
600 MHz: JEOL JNM-ECA600
500 MHz: JEOL JNM-ECP500
300 MHz: JEOL JNM-ECX300
[MS]
워터즈(Waters; 시마드즈(Shimadzu))
또한, 실시예 중의 약어를 이하에 나타내었다.
DEAD: 디에틸아조디카르복실레이트
THF: 테트라히드로푸란
BINAP: 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1-비나프틸
dba: 비스(디벤질리덴아세톤)
TFA: 트리플루오로아세트산
Boc: t-부톡시카르보닐
mCPBA: m-클로로과벤조산
DMSO: 디메틸술폭시드
ESI: 전기 분무 이온화
참고예 1
히드라진 1 수화물(4.5 g)의 에탄올(10 ml) 용액에 빙냉하 [비스(메틸술파닐)메틸렌]말로노니트릴(10 g)을 가하였다. 실온에서 30분, 80 ℃에서 1시간 환류 후, 반응액에 빙냉하에서 물을 적하하여 석출한 고체를 여과 분별ㆍ건조하여, 5-아미노-3-(메틸술파닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(무색 고체)을 얻었다(7.6 g, 85％).
참고예 2
빙냉하, 진한 황산(25 ml)에 5-아미노-3-(메틸술파닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(7.6 g)을 가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 빙수(50 ml)에 적하하고, 계속해서 암모니아수를 가하여 결정을 석출시켰다(pH8 내지 9). 석출한 고체를 여과 분별ㆍ건조하여, 5-아미노-3-(메틸술파닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드(무색 고체)를 얻었다(7.6 g, 90％).
실시예 1
N4-시클로프로필-3-(메틸술포닐)-N6-(4-모르폴린-4-일페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민(화합물 6)
(1) 참고예 2에서 얻은 5-아미노-3-(메틸술파닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드(3.0 g) 및 요소(5.3 g)를 170 ℃에서 2시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 1M-수산화나트륨 수용액을 가하여 고체를 용해한 후, 아세트산을 가하여 고체를 석출시켰다. 석출한 고체를 여과 분별ㆍ건조하여, 3-(메틸술파닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온(무색 고체)을 얻었다(3.4 g, 정량).
(2) 실시예 1-(1)에서 얻은 3-(메틸술파닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온(2.0 g) 및 옥시 염화인(10 ml)의 현탁액에 빙냉하에서 N,N-디메틸아닐린(2.0 ml)을 적하한 후, 100 ℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 클로로포름에 용해하여 불용물을 여과 분별하고, 클로로포름으로 목적물을 추출하였다. 추출액을 농축하여 얻어진 4,6-디클로로-3-(메틸술파닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 에탄올(3.0 ml) 용액에 빙냉하, 시클로프로필아민(0.88 ml)을 가하였다. 실온에서 30분 교반하고, 1M-염산을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 추출물을 포화식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하에서 농축하였다. 잔사를 디에틸에테르-메탄올 혼합 용액으로 세정ㆍ여과 분별하여, 6-클로로-N-시클로프로필-3-(메틸술파닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(담황색 고체)을 얻었다(0.29 g, 11％(2 단계)).
(3) 실시예 1-(2)에서 얻은 6-클로로-N-시클로프로필-3-(메틸술파닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.29 g)의 아세트산 용액(3.0 ml)에 실온하에서 35％ 과산화수소수(3.0 ml)를 가하고, 80 ℃에서 2.5시간 교반 후, 실온까지 냉각하여, 물을 가하고 석출물을 여과 분별ㆍ건조하여, 6-클로로-N-시클로프로필-3-(메틸술포닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(무색 고체)을 얻었다(0.23 g, 72％).
(4) 실시예 1-(3)에서 얻은 6-클로로-N-시클로프로필-3-(메틸술포닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.23 g), 4-모르폴리노아닐린(0.19 g) 및 n-부탄올(3.0 ml)의 혼합물을 130 ℃에서 2시간 반응하였다. 반응액을 농축 후, 얻어진 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제 후, 클로로포름-메탄올에 의해 재결정하여, 화합물 6(무색 고체)을 얻었다(313 mg, 90％).
실시예 2
N4-시클로프로필-3-(메틸술포닐)-N6-(4-모르폴린-4-일페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민 인산염(화합물 9)
(1) 실시예 1-(4)에서 얻은 화합물 6(29 g)을 10％ 인산 수용액(570 ml)에 용해하고, 물(570 ml)을 가하여 실온에서 13시간 교반하였다. 석출물을 여과 분별ㆍ건조하여, 화합물 9(황색 고체)를 얻었다(32 g, 91％).
실시예 3
N4-시클로프로필-N6-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-3-(메틸술포닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민(화합물 131)
(1) 빙냉하, 실시예 1-(3)에서 얻은 6-클로로-N-시클로프로필-3-(메틸술포닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(8.4 g), 2,4-디메톡시벤질알코올(7.4 g), 트리페닐포스핀(12 g)의 테트라히드로푸란(0.40 l)의 혼합물에 디에틸아조디카르복실레이트(40％ 톨루엔 용액, 19 g)를 적하하여, 실온에서 15시간 반응하였다. 반응액을 농축 후, 얻어진 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/클로로포름=1/4)로 정제하여, 6-클로로-N-시클로프로필-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-(메틸술포닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(무색 고체)을 얻었다(3.2 g, 25％).
(2) 실시예 3-(1)에서 얻은 6-클로로-N-시클로프로필-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-(메틸술포닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.60 g), t-부톡시나트륨(0.21 g), BINAP(0.13 g), Pd2(dba)3(63 mg), 4-(N-메틸피페라지닐)아닐린(0.31 g)의 디옥산(20 ml)의 현탁액을 100 ℃에서 15시간 교반하였다. 반응액을 농축 후, 얻어진 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(NH 실리카 겔, 헥산/아세트산에틸=7/3)로 정제하여, N4-시클로프로필-N6-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-(메틸술포닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민(무색 고체)을 얻었다(369 mg).
(3) 실시예 3-(2)에서 얻은 N4-시클로프로필-N6-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-(메틸술포닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민(0.37 g)의 클로로포름(4.0 ml) 용액에 빙냉하 트리플루오로아세트산(1.0 ml), 티오아니솔(2.0 ml)을 가하여, 60 ℃에서 2일간 교반하였다. 반응액을 농축하여, 얻어진 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(NH 실리카 겔, 클로로포름/메탄올=99/1)로 정제 후, 클로로포름-메탄올에 의해 재결정하여, 화합물 131(무색 고체)을 얻었다(58 mg, 10％).
실시예 4
N4-(시스-4-아미노시클로헥실)-3-(메틸술포닐)-N6-(4-모르폴린-4-일페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민(화합물 117)
(1) 실시예 1-(2)에서 얻은 4,6-디클로로-3-(메틸술파닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(1.0 g)의 에탄올(43 ml) 용액에 t-부틸(시스-4-아미노시클로헥실)카르바메이트(1.8 g), 디이소프로필에틸아민(1.5 ml)을 가하여, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 농축하고, 얻어진 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하여, t-부틸(시스-4-{[6-클로로-3-(메틸술파닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)카르바메이트(무색 분말)를 얻었다(1.6 g, 89％).
(2) 실시예 4-(1)에서 얻은 t-부틸(시스-4-{[6-클로로-3-(메틸술파닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)카르바메이트(1.6 g)의 클로로포름(37 ml) 용액에 빙냉하 m-클로로과벤조산(2.5 g)을 가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 1M-수산화나트륨 수용액, 포화식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 탈수, 여과 분별, 농축하고, 얻어진 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=3/2)로 정제하여, t-부틸(시스-4-{[6-클로로-3-(메틸술포닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)카르바메이트(무색 분말)를 얻었다(0.78 g, 47％).
(3) 실시예 4-(2)에서 얻은 t-부틸(시스-4-{[6-클로로-3-(메틸술포닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)카르바메이트(0.16 g)의 n-부탄올(3.0 ml) 현탁액에 4-모르폴리노아닐린(81 mg)을 가하고, 130 ℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 얻어진 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=99/1)로 정제하였다. 그 후, 4M-염산/아세트산에틸 용액(2.0 ml)을 가하여 80 ℃에서 30분 교반하여, 반응액을 농축, 얻어진 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=99/1)로 정제 후, 재결정하여 화합물 117(담자색 분말)을 얻었다(95 mg, 56％).
실시예 5
N4-시클로프로필-3-(메틸술피닐)-N6-(4-모르폴린-4-일페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민(화합물 4)
(1) 실시예 1-(2)에서 얻은 6-클로로-N-시클로프로필-3-(메틸술파닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.10 g)의 아세트산 용액(1.0 ml)에 실온하에서 35％ 과산화수소수(1.0 ml)를 가하고, 실온에서 6시간 교반 후, 물을 가하고 석출물을 여과 분별ㆍ건조하여, 6-클로로-N-시클로프로필-3-(메틸술피닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(담황색 고체)을 얻었다(0.10 g, 94％).
(2) 실시예 5-(1)에서 얻은 6-클로로-N-시클로프로필-3-(메틸술피닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(15 mg), 4-모르폴리노아닐린(10 mg) 및 n-부탄올(0.5 ml)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사하, 130 ℃에서 2시간 반응하였다. 반응액을 농축 후, 얻어진 조 생성물을 디에틸에테르로 세정하여, 화합물 4(회색 고체)를 얻었다(9 mg, 40％).
실시예 6
N4-시클로프로필-3-(메틸술파닐)-N6-(4-모르폴린-4-일페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민(화합물 13)
(1) 실시예 1-(2)에서 얻은 6-클로로-N-시클로프로필-3-(메틸술파닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(30 mg), 4-모르폴리노아닐린(27 mg) 및 n-부탄올(1.0 ml)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사하, 130 ℃에서 2시간 반응하였다. 반응액을 농축 후, 얻어진 조 생성물을 디에틸에테르로 세정하여, 화합물 13(무색 고체)을 얻었다(23 mg, 49％).
실시예 7
4-에톡시-3-(메틸술파닐)-N-(4-모르폴린-4-일페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민(화합물 20)
(1) 실시예 1-(2)에서 얻은 4,6-디클로로-3-(메틸술파닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(1.0 g)의 THF(10 ml), 에탄올(10 ml)의 혼합 용액에 40％ 수소화나트륨(0.34 g), 아지리딘-2-카르복실산메틸에스테르(0.65 g)를 가하여, 70 ℃에서 3시간 반응하였다. 반응액에 물을 가하고 아세트산에틸로 추출하여, 포화식염수로 세정하였다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하 농축하였다. 잔사를 메탄올-클로로포름 혼합 용액으로 세정ㆍ여과 분별하여, 6-클로로-4-에톡시-3-(메틸술파닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(녹색 분말)을 얻었다(0.4 g, 38％).
(2) 실시예 7-(1)에서 얻은 6-클로로-4-에톡시-3-(메틸술파닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(50 mg), 4-모르폴리노아닐린(44 mg) 및 에틸렌글리콜(1.0 ml)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사하, 130 ℃에서 1시간 반응하였다. 반응액에 물을 가하고 아세트산에틸로 추출하여, 포화식염수로 세정하였다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하 농축하였다. 잔사를 메탄올-아세토니트릴 혼합 용액으로 세정ㆍ여과 분별하여, 화합물 20(무색 분말)을 얻었다(39 mg, 49％).
실시예 8
N4-시클로프로필-N6-(4-모르폴린-4-일페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민(화합물 177)
(1) 일본 특허 공개 (소) 48-99194의 방법에 따라서 합성한 4,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(0.40 g)의 에탄올(4.0 ml) 용액에 실온에서 시클로프로필아민(0.12 g)을 가하였다. 동온에서 철야 교반하고, 석출한 고체를 여과 분별ㆍ건조하여, 6-클로로-N-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(황색 고체)을 얻었다(0.43 g, 97％).
(2) 실시예 8-(1)에서 얻은 6-클로로-N-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(50 mg), 4-모르폴리노아닐린(55 mg) 및 n-부탄올(1.0 ml)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사하, 130 ℃에서 2시간 반응하였다. 반응액을 농축 후, 얻어진 조 생성물을 디에틸에테르에 의해 결정화하여, 화합물 177(무색 고체)을 얻었다(13 mg, 15％).
실시예 9
N4-(시스-4-아미노시클로헥실)-N6-(4-모르폴리노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민(화합물 216)
(1) 일본 특허 공개 (소) 48-99194의 방법에 따라서 합성한 4,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(300 mg)의 에탄올(16 mL) 용액에 t-부틸(시스-4-아미노시클로헥실)카르바메이트(680 mg), 디이소프로필에틸아민(552 μL)을 가하고, 실온에서 3.5시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 얻어진 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=7/3∼3/7)로 정제하여, t-부틸[시스-4-(6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)시클로헥실]카르바메이트(황색 분말)를 얻었다(354 mg, 61％).
(2) 실시예 9-(1)에서 얻은 t-부틸[시스-4-(6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)시클로헥실]카르바메이트(350 mg)의 n-부탄올(5.0 mL) 용액에 4-모르폴리노아닐린(221 mg)을 가하고, 130 ℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 농축하여, 메탄올/클로로포름(10 mL, 메탄올/클로로포름=1/9)에 용해하고, 4.0M-염산/아세트산에틸 용액(4.0 mL)을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 메탄올(25 mL)을 가하고, 석출물을 용해 후, NH 실리카 겔을 가하여 용매를 증류 제거하고, 실리카 겔 크로마토그래피(NH 실리카 겔, 메탄올/클로로포름=0∼10％)로 정제 후, 재결정(클로로포름/헥산)하여 화합물 216(회색 분말)을 얻었다(308 mg, 79％).
실시예 10
4-에톡시-3-(메틸술포닐)-N-(4-모르폴린-4-일페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민(화합물 179)
(1) 실시예 7-(1)에서 얻은 6-클로로-4-에톡시-3-(메틸술파닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(0.27 g)의 아세트산 용액(2.0 ml)에 실온하에서 35％ 과산화수소수(2.0 ml)를 가하고, 동온에서 2일간 교반 후, 물을 가하고 석출물을 여과 분별ㆍ건조하여, 6-클로로-4-에톡시-3-(메틸술포닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(무색 고체)을 얻었다(0.15 g, 49％).
(2) 실시예 10-(1)에서 얻은 6-클로로-4-에톡시-3-(메틸술포닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(50 mg), 4-모르폴리노아닐린(39 mg) 및 n-부탄올(1.0 ml)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사하, 130 ℃에서 45분간 반응하였다. 반응액에 1M-염산 수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 추출물을 포화식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하에서 농축하였다. 얻어진 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제 후, 클로로포름-메탄올에 의해 재결정하여, 화합물 179(무색 고체)를 얻었다(3.0 mg, 4％).
실시예 11
시스-4-(4-아미노시클로헥실옥시)-N-(4-모르폴리노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민(화합물 217)
(1) 일본 특허 공개 (소) 48-99194의 방법에 따라서 합성한 4,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(1.00 g)의 아세트산에틸(30 ml) 용액에 디히드로피란(724 μl), p-톨루엔술폰산ㆍ1 수화물을 촉매량 가하여 실온에서 35분 교반 후, 50 ℃에서 25분간 교반하였다. 반응 혼합물에 실리카 겔을 가하여 농축 후, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=8/1)로 정제하여, 4,6-디클로로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(872 mg, 무색 분말)과 4,6-디클로로-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(672 mg, 황색 유상물)을 얻었다.
4,6-디클로로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
4,6-디클로로-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
(2) 실시예 11-(1)에서 얻은 4,6-디클로로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(870 mg)의 디메톡시에탄(16.0 mL) 용액에 빙냉하, 시스-t-부틸-4-히드록시시클로헥실카르바메이트(680 mg), 수소화나트륨(151 mg, 미네랄 오일 중 약 60％)을 가하여, 실온에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액에 실리카 겔을 가하여 농축 후, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 시스-t-부틸-4-(6-클로로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)시클로헥실카르바메이트(843 mg, 무색 분말)를 얻었다.
(3) 실시예 11-(2)에서 얻은 시스-t-부틸-4-(6-클로로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)시클로헥실카르바메이트(100 mg), 4-모르폴리노아닐린(47 mg)의 n-부탄올(2.0 mL) 용액을 130 ℃에서 5시간 교반하였다. 녹색 석출물을 여과하고, 아세트산에틸로 세정 후, 실리카 겔 크로마토그래피(NH 실리카 겔, 메탄올/클로로포름=1-10％)로 정제 후, 재결정(헥산/클로로포름)하여 화합물 217(15 mg, 담회색 분말)을 얻었다.
실시예 12
N-(4-(3-(메틸티오)-6-(4-모르폴리노페닐아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)페닐)아세트아미드(화합물 234)
(1) 실시예 1-(2)에서 얻은 4,6-디클로로-3-(메틸술파닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(300 mg)과 N-(4-아미노페닐)아세트아미드(211 mg)의 에탄올(3.0 mL) 용액에 트리에틸아민(0.5 mL)을 가하고, 70 ℃에서 15시간 교반하여 실온으로 냉각 후, 석출한 결정을 여과 분리하고, 에탄올로 세정, 건조하여 N-(4-(6-클로로-3-(메틸티오)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)페닐)아세트아미드(담황색 분말)을 얻었다(424 mg, 94％).
(2) 실시예 12-(1)에서 얻은 N-(4-(6-클로로-3-(메틸티오)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)페닐)아세트아미드(100 mg), 4-모르폴리노아닐린(56 mg) 및 n-부탄올(3.0 mL)의 혼합물을 130 ℃에서 2시간 반응하였다. 반응액을 농축 후, 얻어진 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(NH 실리카겔, 메탄올/클로로포름=0-10％)로 정제 후, 헥산-클로로포름-메탄올에 의해 재결정하여, 화합물 234(무색 고체)를 얻었다(11 mg, 7.8％).
실시예 13
3-(3-(메틸술포닐)-6-(4-모르폴리노페닐아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)벤조니트릴염산염(화합물 194)
(1) 실시예 1-(1)에서 얻은 3-(메틸술파닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온(0.78 g) 및 옥시 염화인(7.8 mL)의 현탁액에 빙냉하, N,N-디에틸아닐린(1.5 mL)을 적하한 후, 110 ℃에서 4.5시간 교반하였다. 반응액을 농축 후, 클로로포름에 용해하고 불용물을 여과 분별하여, 클로로포름으로 목적물을 추출하였다. 추출액을 농축하여 얻어진 4,6-디클로로-3-(메틸술파닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 에탄올(11 mL) 용액에 실온하, 트리에틸아민(1.4 mL)과 3-아미노벤조니트릴(0.44 g)을 가하였다. 가열 환류하 13시간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 석출한 고체를 에탄올로 세정ㆍ여과 분별하여, 3-(6-클로로-3-(메틸술파닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)벤조니트릴(담황색 고체)의 조물을 얻었다(0.26 g, 21％(2 단계)).
(2) 실시예 13-(1)에서 얻은 조 3-(6-클로로-3-(메틸술파닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아미노)벤조니트릴(0.16 g)의 아세트산 용액(2.0 mL)에 실온하에서 35％ 과산화수소수(2.0 mL)를 가하여, 80 ℃에서 10.5시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 물을 가하고 석출물을 여과 분별ㆍ건조하여, 3-(6-클로로-3-(메틸술포닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)벤조니트릴(무색 고체)을 얻었다(0.11 g, 61％).
(3) 실시예 13-(2)에서 얻은 3-(6-클로로-3-(메틸술포닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)벤조니트릴(0.10 g), 4-모르폴리노아닐린(0.053 g), 트리메틸실릴클로라이드(0.040 g) 및 n-부탄올(1.5 mL)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사하, 130 ℃에서 2시간 반응하였다. 반응액을 농축 후, 얻어진 조 생성물을 메탄올세정 후에 여과 분별ㆍ건조하여, 화합물 194(담청색 고체)를 얻었다(0.076 g, 54％).
실시예 14
3-(메틸티오)-N6-(4-모르폴리노페닐)-N4-(티아졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민(화합물 235)
(1) 실시예 1-(2)에서 얻은 4,6-디클로로-3-(메틸술파닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(500 mg)의 아세트산에틸(30 mL) 용액에 디히드로피란(268 mg), p-톨루엔술폰산ㆍ1 수화물을 촉매량 가하고 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 후, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=9/1∼8/2)로 정제하여, 4,6-디클로로-3-(메틸티오)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘과 4,6-디클로로-3-(메틸티오)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 혼합물(무색 분말)을 얻었다. (623 mg, 92％)를 얻었다.
(2) 실시예 14-(1)에서 얻은 4,6-디클로로-3-(메틸티오)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘과 4,6-디클로로-3-(메틸티오)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 혼합물(70 mg), 2-아미노티아졸(26 mg), Pd2(dba)3(10 mg), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(6 mg), 인산칼륨(153 mg)의 디옥산(2.0 mL) 현탁액을 100 ℃에서 2.5시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 물을 가하여 클로로포름으로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=2/1∼1/1)로 정제하여 담갈색 비정질의 화합물(46 mg)을 얻었다.
얻어진 화합물(31 mg), 4-모르폴리노아닐린(16 mg)의 n-부탄올(1.0 mL) 용액을 130 ℃에서 2시간 교반 후, 트리메틸실릴클로라이드를 1 방울 가하여, 130 ℃에서 16시간 교반하였다. 반응액을 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(NH 실리카 겔, 메탄올/클로로포름=0-2％)로 정제 후, 에탄올-에테르에 의해 재결정하여, 화합물 235(갈색 분말)를 얻었다(5 mg, 7.8％(2 단계)).
이하, 상기 실시예 1 내지 14의 방법과 동일하게 하여, 표 1-1 내지 1-33에 나타내는 화합물을 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조하였다. 실시예 번호란, 상기한 어느 쪽의 실시예에 기초하여 표 1-1 내지 1-33에 나타내는 화합물을 제조하였는가를 나타내는 것이다. 표 중의 사선은 측정을 행하고 있지 않은 것을 나타낸다.
또한, 표 중의 약어를 이하에 나타내었다.
Free: 염을 형성하지 않은(유리체)
MsOH: 메탄술폰산
BsOH: 벤젠술폰산
[표 1-1]
[표 1-2]
[표 1-3]
[표 1-4]
[표 1-5]
[표 1-6]
[표 1-7]
[표 1-8]
[표 1-9]
[표 1-10]
[표 1-11]
[표 1-12]
[표 1-13]
[표 1-14]
[표 1-15]
[표 1-16]
[표 1-17]
[표 1-18]
[표 1-19]
[표 1-20]
[표 1-21]
[표 1-22]
[표 1-23]
[표 1-24]
[표 1-25]
[표 1-26]
[표 1-27]
[표 1-28]
[표 1-29]
[표 1-30]
[표 1-31]
[표 1-32]
[표 1-33]
시험예
본 발명 화합물의 작용은 이하의 약리 시험에 의해 확인되었다. 또한, 시험예 중의 약어를 이하에 나타내었다.
ATP: 아데노신 3인산
Tris: 트리스(히드록시메틸)아미노메탄-염산 완충액
DTT: 디티오트레이톨
CHAPS: 3-[(3-콜아미드프로필)디메틸안모니오]프로판술포네이트
BSA: 소혈청 알부민
PBS: 인산 완충액
MOPS: 3-모르폴리노프로판술폰산
EDTA: 에틸렌디아민사아세트산
Brij-35: 폴리옥시에틸렌(23)라우릴에테르
1. Syk 저해 시험
Syk(와코 쥰야꾸) 용액 10 ng/10 μl/웰, 폴리(L-glu-L-tyr)기질 펩티드 용액 15 μl(시그마 최종농도 5 μM)와 ATP 혼합액(ATP: 오리엔탈 효모 최종농도 5 μM, [γ-33P] ATP: GE 건강 관리 바이오 사이언스 0.1 μCi/웰) 20 μl와 피검 물질 용액 5 μl를 96웰 코닝 리액션 플레이트에 가하고, 실온에서 30분 인큐베이트하였다. 분석 버퍼는 50 mM 트리스 pH7.5, 10 mM MgCl2, 0.1 mM Na3VO4, 1 mM DTT, 0.01％ CHAPS, 100 μg/ml BSA를 이용하였다. 피검 물질 용액은 피검 물질을 DMSO에 용해하여, 각 농도가 되도록 제조하였다. DMSO의 최종농도는 1％로 하였다. 반응 정지제로서 120 mM 인산 용액 100 μl를 가하여 반응을 정지시킨 후, 반응액을 전량 멀티 스크린(밀리포어)에 옮겨, 100 mM 인산 200 μl로 4회 세정하였다.
건조 후에 마이크로신티 O(퍼킨 엘머) 20 μl를 가하고, 톱 카운트(퍼킨 엘머)에 의해 방사 활성을 측정하였다. 피검 물질을 첨가하지 않은 경우의 방사 활성에 대한 피검 물질을 첨가한 경우의 방사 활성의 비율을 구하고, 각 농도의 저해율에 의해 IC50값을 산출하여, 저해 활성의 지표로 하였다.
화합물 번호 6, 112의 화합물은 Syk에 대하여 각각 IC50값 0.16, 0.020 μM의 저해 활성을 나타내고, 기타 화합물 번호 74, 102, 107, 114, 115, 128, 130, 131, 134, 135, 138, 143 및 146의 화합물은 IC50값 0.2 μM 이하의 저해 활성을 나타내었다.
2. 인간 비만 세포주 LAD 세포를 이용한 탈과립 시험
인간 비만 세포주 LAD 세포에 인간 IgE(코스모바이오: 최종농도 1 μg/ml)를 밤새 감작하였다. 세포를 회수 후, PBS(인비트로젠)로 세정하고, 0.1％ BSA(시그마)를 포함하는 타이로드(Tyrode) 완충액(시그마)으로 재차 세정하였다. 96웰 플레이트에 세포를 105개 세포/웰 파종 후, 화합물(최종농도 0.1％ DMSO 용액)을 첨가하여 37℃ㆍ15분 인큐베이트하였다. 토끼 항 인간 IgE(다코재팬: 최종농도 10 μg/ml) 또는 대조군 Ig(다코재팬: 최종농도 10 μg/ml)를 첨가하여, 37 ℃에서 30분 인큐베이트하였다. 상청을 회수하여 탈과립의 지표인 β-헥소사미니다제의 기질 p-니트로페닐-2-아세트아미드-2-디옥시-β-D-글루코피라노시드(시그마: 최종농도 4 mM)를 첨가하여 37 ℃에서 45분 인큐베이트하였다. 글리신(와코우: 최종농도 0.2 MㆍpH10.4)을 첨가하여 반응 정지 후, 405 nm에서의 흡광도를 측정하였다.
저해율(％)은(항 IgE 항체 탈과립율-화합물 첨가군 탈과립율)/(항 IgE 항체 탈과립율-대조군 항체 탈과립율)×100으로서 산출하고, 각 농도의 저해율에 의해 IC50값을 산출하여, 저해 활성의 지표로 하였다.
화합물 번호 7, 112의 화합물은 IC50값 0.024, 0.019 μM의 저해 활성을 나타내고, 기타 화합물 번호 4, 13, 74, 88, 102, 107, 128, 130, 131, 134, 135, 138 및 143의 화합물은 IC50값 0.1 μM 이하의 저해 활성을 나타내었다.
3. 래트 수동 피부 아나필락시스 반응(PCA) 시험
7주령 수컷 위스타르(Wistar) 래트를 에테르에 의한 경마취하에 배부의 털을 깎고, 배부 가죽내에 25 ng/ml의 항 디니트로페닐-IgE(DNP-IgE)(시그마사)를 100 μl 가죽내 투여함으로써 감작하였다. 감작의 24시간 후에 1 mg의 DNP화 BSA를 포함하는 0.5％ 에반스 블루 용액 1 ml를 정맥내 투여하고, 또한 그 30분 후에 래트를 방혈 치사시켜 배부 피부를 채취하였다. 피검 화합물 및 대조군으로서 베히클만을 항원 챌린지의 4시간 전에 경구 투여하였다. 피부 청얼룩부의 장경 및 단경을 노기스로 측정하고, 청얼룩부의 면적을 장경×단경으로서 산출하였다.
피검 물질에 의한 PCA 억제율은 다음 식에 의해 계산하였다. 또한, 식 중,
C: 베히클만 투여시 PCA 반응에 의한 청얼룩부 면적
X: 피검 화합물 투여시 PCA 반응에 의한 청얼룩부 면적을 나타낸다.
억제율(％)=(C-X)×100/C
화합물 번호 6의 화합물은 PCA 반응을 양호하게 억제하였다.
4. 마우스 콜라겐 유발 관절염(CIA) 시험
7주령 수컷 DBA/1 마우스를 소타입 II 콜라겐/완전 플로인트 아주반트 에멀젼(150 μg/0.1 ml/마우스)의 산 등성이부로의 가죽내 투여에 의해 감작하였다. 1차 감작 21일 후, 동일한 마우스를 소타입 II 콜라겐/완전 플로인트 아주반트 에멀젼(100 μg/0.1 ml/마우스)의 산 등성이부로의 가죽내 투여에 의해 추가 면역하였다. 추가 면역 후로부터 2회/주, 사지의 각 발에 대하여 관절염 발증도를 관찰에 의한 이하의 단계로 스코어링하였다.
0: 관절염 없음
1: 손가락 1관절의 부종
2: 손가락 2관절 이상 또는 발갑의 부종
3: 발끝, 발목의 부종
4: 중증의 부종 또는 관절의 변형
피검 화합물 및 대조군으로서 베히클만을 추가 면역의 30분전에서 경구 투여 개시하고, 이후, 42일간 연일 투여하였다. 각 경일점에서, 사지의 합계 스코어를 1개체의 관절염 스코어(0-16)로 하고, 8예의 평균값으로 비히클 투여군을 대조군으로 관절염 발증 억제 효과를 평가하였다.
화합물 번호 7의 화합물은 CIA 모델에 있어서 관절염 발증을 양호하게 억제하였다.
5. Abl 저해 시험
Abl(와코 쥰야꾸) 용액 5 ng/5 μl/웰, Abltide 기질 펩티드 용액 30 μl(와코 쥰야꾸: 최종농도 5 μM)와 피검 물질 용액 5 μl를 96웰 플레이트(코닝)에 가하고, 실온 15분 인큐베이트 후, ATP 혼합액(ATP: 오리엔탈 효모 최종농도 6 μM, [γ-33P]ATP: GE 건강 관리 바이오 사이언스 0.06 μCi/웰, Mg아세테이트: 코스모바이오 최종농도 10 mM) 10 μl를 첨가하여, 실온 40분 인큐베이트하였다. Abl 용액은 키나제 완충액(20 mM MOPS pH7, 0.1 mM EDTA, 0.1％ β-머캅토에탄올, 0.01％ Brij-35, 5％ 글리세롤, 1 mg/ml BSA)를 이용하여 제조하였다. 기질 펩티드 용액과 ATP 혼합액은 8 mM MOPS pH7.0, 0.2 mM EDTA에서 제조하였다. 피검 물질 용액은 피검 물질을 DMSO에 용해하여, 각 농도가 되도록 제조하였다. DMSO의 최종농도는 1％로 하였다. 반응 정지제로서 100 mM 인산 용액 100 μl를 가하여 반응을 정지시킨 후, 반응액을 전량 96웰 멀티 스크린 플레이트(밀리포어)에 옮겨, 100 mM 인산 200 μl로 3회 세정하였다. 건조 후에 마이크로신티 O(퍼킨 엘머) 20 μl를 가하여, 톱카운트(퍼킨 엘머)에 의해 방사 활성을 측정하였다. 각 방사 활성으로부터 Abltide 기질 펩티드를 첨가하지 않은 웰의 방사 활성을 뺀 후, 피검 물질을 첨가하지 않은 경우의 방사 활성에 대한 피검 물질을 첨가한 경우의 방사 활성의 비율을 구하였다. 각 농도의 저해율에 의해 IC50값을 산출하여 저해 활성의 지표로 하였다.
화합물 번호 55, 74, 78, 112, 115, 117, 119, 126, 130, 131, 132, 134, 143, 146, 152, 200, 216 및 217의 화합물은 IC50값 10 nM 이하의 저해 활성을 나타내었다. 화합물 번호 6, 21, 38, 60, 102, 103, 107, 108, 110, 114, 116, 128, 150, 188, 192, 206, 208, 227 및 240의 화합물은 IC50값 50 nM 이하의 저해 활성을 나타내었다.
상기 1 내지 4의 시험 결과에 의해, 본 발명 화합물은 Syk 저해 작용 및 탈과립 저해 작용을 갖는 것, 및 아나필락시스 반응 및 관절염을 억제하는 것이 확인되었기 때문에, Syk의 관여하는 알레르기성 질환, 자기 면역 질환, 관절염 등의 질병의 예방, 치료약으로서 유용하다고 생각된다.
또한, 상기 5의 시험 결과에 의해, 본 발명 화합물은 Abl 저해 작용을 갖는 것이 확인되었기 때문에, Abl의 관여하는 암 등의 질병의 예방, 치료약으로서 유용하다고 생각된다.
이하에 제제예를 나타내었다.
제제예 1
이하의 성분을 함유하는 과립제를 제조하였다.
성분 화학식 I로 표시되는 화합물 10 mg
젖당 700 mg
옥수수 전분 274 mg
HPC-L 16 mg
1000 mg
화학식 I로 표시되는 화합물과 젖당을 60메쉬의 체에 통과시켰다. 옥수수 전분을 120메쉬의 체에 통과시켰다. 이들을 V형 혼합기로 혼합하였다. 혼합말에 저점도 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L) 수용액을 첨가하고, 혼합, 조립(압출 조립 공경 0.5 내지 1 mm)한 후, 건조하였다. 얻어진 건조 과립을 진동체(12/60메쉬)로 걸러 과립제를 얻었다.
제제예 2
이하의 성분을 함유하는 캡슐 충전용 산제를 제조하였다.
성분 화학식 I로 표시되는 화합물 10 mg
젖당 79 mg
옥수수 전분 10 mg
스테아르산마그네슘 1 mg
100 mg
화학식 I로 표시되는 화합물과 젖당을 60메쉬의 체에 통과시켰다. 옥수수 전분을 120메쉬의 체에 통과시켰다. 이들과 스테아르산마그네슘을 V형 혼합기로 혼합하였다. 10배산(倍散) 100 mg을 5호 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다.
제제예 3
이하의 성분을 함유하는 캡슐 충전용 과립제를 제조하였다.
성분 화학식 I로 표시되는 화합물 15 mg
젖당 90 mg
옥수수 전분 42 mg
HPC-L 3 mg
150 mg
화학식 I로 표시되는 화합물과 젖당을 60메쉬의 체에 통과시켰다. 옥수수 전분을 120메쉬의 체에 통과시켰다. 이들을 V형 혼합기로 혼합하였다. 혼합말에 저점도 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L) 수용액을 첨가하고, 혼합, 조립한 후, 건조하였다. 얻어진 건조 과립을 진동체(12/60메쉬)로 거르고 정립하여, 그의 150 mg을 4호 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다.
제제예 4
이하의 성분을 함유하는 정제를 제조하였다.
성분 화학식 I로 표시되는 화합물 10 mg
젖당 90 mg
미결정 셀룰로오스 30 mg
스테아르산마그네슘 5 mg
CMC-Na 15 mg
150 mg
화학식 I로 표시되는 화합물과 젖당과 미결정 셀룰로오스, CMC-Na(카르복시메틸셀룰로오스 나트륨염)를 60메쉬의 체에 통과시켜, 혼합하였다. 혼합말에 스테아르산마그네슘을 첨가하여, 제제용 혼합말을 얻었다. 본 혼합말을 오로지 쳐서 150 mg의 정제를 얻었다.
제제예 5
정맥용 제제는 다음과 같이 제조하였다.
화학식 I로 표시되는 화합물 100 mg
포화지방산글리세리드 1000 ml
상기 성분의 용액은 통상, 1분간에 1 ml의 속도로 환자에게 정맥내 투여되었다.
본 발명 화합물은 Syk 및/또는 Abl 저해 활성을 갖고, Syk 및/또는 Abl 관련 질환의 예방ㆍ치료약, 구체적으로는 알레르기성 질환, 자기 면역성 질환, 관절염 또는 암 등의 질병의 예방ㆍ치료약으로서 이용할 수 있다.

Claims (15)

  1. 화학식 I로 표시되는 피라졸로피리미딘 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
    <화학식 I>
    [식 중,
    R1은 C1-8 알킬기, C3-8 시클로알킬기, C2-9 헤테로시클릴기, C1-9 헤테로아릴기 또는 페닐기(상기 C1-8 알킬기, C3-8 시클로알킬기, C2-9 헤테로시클릴기, C1-9 헤테로아릴기 및 페닐기는 치환되어 있지 않거나, 또는 하기의 치환기군 A1에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되어 있음)를 나타내고,
    치환기군 A1은 할로겐 원자, 히드록시기, 아미노기, 시아노기, 카르복시기, C1-6 알킬기, 트리플루오로메틸기, C3-8 시클로알킬기, C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 치환되어 있지 않거나, 또는 히드록시기로 치환되어 있음), 술파닐기, C1-6 알킬술파닐기, C1-6 알콕시카르보닐기, C3-8 시클로알콕시기, (C1-6 알킬)아미노기, 디(C1-6 알킬)아미노기, C1-6 알콕시카르보닐아미노기, 히드록시아미노카르보닐기, 우레이도기, 카르바모일기, C2-9 헤테로시클릴기(상기 C2-9 헤테로시클릴기는 치환되어 있지 않거나, 또는 C1-6 알킬기 또는 옥소기로 치환되어 있음), C1-9 헤테로아릴기, (C1-6 아실)아미노기 및 옥소기로 이루어지는 군을 나타내고,
    R2는 C1-6 알킬기를 나타내고,
    n은 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고,
    Y는 -O- 또는 -NR3-(식 중, R3은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타냄)를 나타내고,
    Ar은 C1-9 헤테로아릴기(상기 C1-9 헤테로아릴기는 치환되어 있지 않거나, 또는 술파닐기, 히드록시기, C1-6 알콕시기, 모르폴리닐기, 트리플루오르메틸기 및 옥소기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있음), 또는 페닐기(상기 페닐기는 치환되어 있지 않거나, 또는 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3개의 Ra로 치환되어 있음)를 나타내고,
    Ra는 히드록시기, 시아노기, 카르복시기, 술파닐기, C1-6 알콕시카르보닐기, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 또는 카르복시기 또는 -CONR4R5(식 중, R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이하고 수소 원자 및 C1-6 알킬기를 나타냄)로 치환되어 있음), C3-8 시클로알킬기, C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 치환되어 있지 않거나, 또는 카르복시기 또는 -CONR6R7(식 중, R6 및 R7은 동일하거나 또는 상이하고 수소 원자, C1-6 알킬기, C3-8 시클로알킬기, C1-6 알콕시기, C2-9 헤테로시클릴기 및 C1-9 헤테로아릴기를 나타냄)로 치환되어 있음), C1-9 헤테로아릴기, C3-8 시클로알콕시기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 페녹시기, 페닐기(상기 페닐기는 치환되어 있지 않거나, 또는 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기 및 -SO2NR14R15(식 중, R14 및 R15는 동일하거나 또는 상이하고 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타냄)로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있음), -NR8R9, -CONR8R9, -NR8SO2R9 또는 -SO2NR8R9(식 중, R8 및 R9는 동일하거나 또는 상이하고 수소 원자, C1-6 아실기, C1-6 알콕시카르보닐기, 톨루일기, 나프틸기, C1-9 헤테로아릴기, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 또는 히드록시기, 카르복시기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있음)를 나타내거나, 또는 R8 및 R9가 인접하는 질소 원자 상에 치환되어 있는 경우, 인접하는 질소 원자와 함께 이루어져 화학식 II를 나타냄)
    <화학식 II>
    (식 중, Q는 -O-, -NR10-, -CHR11-, -CO-(상기 -CO-는 보호되어 있지 않거나, 또는 에틸렌케탈로 보호되어 있음), -S-, -SO-, -SO2-를 나타내고,
    L1 및 L2는 동일하거나 또는 상이하고, 직쇄상 C1-3 알킬렌기(상기 직쇄상 C1-3 알킬렌기는 치환되어 있지 않거나, 또는 C1-6 알킬기 및 옥소기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있음)를 나타내고,
    R10은 수소 원자, C1-6 아실기, C1-6 알킬기, C1-6 알킬술포닐기, 트리플루오로메틸술포닐기, 페닐카르보닐기 또는 페닐술포닐기(상기 페닐카르보닐기 및 페닐술포닐기는 치환되어 있지 않거나, 또는 치환기군 B에서 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환되어 있음)를 나타내고,
    치환기군 B는 할로겐 원자, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군을 나타내고,
    R11은 수소 원자, 히드록시기, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 또는 C1-6 알콕시기, 히드록시기로 치환되어 있음), C1-6 알콕시기, 카르복시기, 아미노기, (C1-6 알킬)아미노기, 디(C1-6 알킬)아미노기, (C1-6 아실)아미노기, 페닐카르보닐기, -CONR12R13(식 중, R12 및 R13은 동일하거나 또는 상이하고 수소 원자, C1-6 알킬기, 또는 인접하는 질소 원자와 함께 이루어져 C2-9 헤테로시클릴기를 나타냄) 또는 (C1-6 알킬술포닐)아미노기를 나타냄)를 나타냄]
  2. 제1항에 있어서, R1이 C1-8 알킬기, C3-8 시클로알킬기 또는 C2-9 헤테로시클릴기(상기 C1-8 알킬기, C3-8 시클로알킬기 및 C2-9 헤테로시클릴기는 치환되어 있지 않거나, 또는 하기의 치환기군 A에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되어 있음)이고,
    치환기군 A는 할로겐 원자, 히드록시기, 아미노기, 시아노기, 카르복시기, C1-6 알킬기, C3-8 시클로알킬기, C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 치환되어 있지 않거나, 또는 히드록시기로 치환되어 있음), C1-6 알킬술파닐기, C1-6 알콕시카르보닐기, C3-8 시클로알콕시기, (C1-6 알킬)아미노기, 디(C1-6 알킬)아미노기, C1-6 알콕시카르보닐아미노기, 히드록시아미노카르보닐기, 우레이도기, 카르바모일기, C2-9 헤테로시클릴기(상기 C2-9 헤테로시클릴기는 치환되어 있지 않거나, 또는 C1-6 알킬기 또는 옥소기로 치환되어 있음) 및 C1-9 헤테로아릴기로 이루어지는 군을 나타내고,
    R2가 직쇄상 C1-6 알킬기이고,
    Ar이 C1-9 헤테로아릴기(상기 C1-9 헤테로아릴기는 치환되어 있지 않거나, 또는 술파닐기, 히드록시기, C1-6 알콕시기, 모르폴리닐기 및 트리플루오르메틸기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있음), 또는 페닐기(상기 페닐기는 치환되어 있지 않거나, 또는 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3개의 Ra로 치환되어 있음)이고,
    Ra가 히드록시기, 시아노기, 카르복시기, 술파닐기, C1-6 알콕시카르보닐기, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 또는 카르복시기 또는 -CONR4R5(식 중, R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이하고 수소 원자 및 C1-6 알킬기를 나타냄)로 치환되어 있음), C3-8 시클로알킬기, C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 치환되어 있지 않거나, 또는 카르복시기 또는 -CONR6R7(식 중, R6 및 R7은 동일하거나 또는 상이하고 수소 원자, C1-6 알킬기, C3-8 시클로알킬기, C1-6 알콕시기, C2-9 헤테로시클릴기 및 C1-9 헤테로아릴기를 나타냄)로 치환되어 있음), C1-9 헤테로아릴기, C3-8 시클로알콕시기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 페녹시기, -NR8R9, -CONR8R9, -NR8SO2R9 또는 -SO2NR8R9(식 중, R8 및 R9는 동일하거나 또는 상이하고 수소 원자, C1-6 아실기, C1-6 알콕시카르보닐기, 톨루일기, C1-9 헤테로아릴기, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 또는 히드록시기, 카르복시기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있음)를 나타내거나, 또는 R8 및 R9가 인접하는 질소 원자 상에 치환되어 있는 경우, 인접하는 질소 원자와 함께 이루어져 화학식 II를 나타냄)
    <화학식 II>
    (식 중, Q는 -O-, -NR10-, -CHR11-, -CO-(상기 -CO-는 보호되어 있지 않거나, 또는 에틸렌케탈로 보호되어 있음), -S-, -SO-, -SO2-를 나타내고,
    L1 및 L2는 동일하거나 또는 상이하고, 직쇄상 C1-3 알킬렌기(상기 직쇄상 C1-3 알킬렌기는 치환되어 있지 않거나, 또는 C1-6 알킬기 및 옥소기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있음)를 나타내고,
    R10은 수소 원자, C1-6 아실기, C1-6 알킬기, C1-6 알킬술포닐기, 트리플루오로메틸술포닐기, 페닐카르보닐기 또는 페닐술포닐기(상기 페닐카르보닐기 및 페닐술포닐기는 치환되어 있지 않거나, 또는 치환기군 B에서 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환되어 있음)를 나타내고,
    치환기군 B는 할로겐 원자, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군을 나타내고,
    R11은 수소 원자, 히드록시기, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 또는 C1-6 알콕시기, 히드록시기로 치환되어 있음), C1-6 알콕시기, 카르복시기, 아미노기, (C1-6 알킬)아미노기, 디(C1-6 알킬)아미노기, (C1-6 아실)아미노기, 페닐카르보닐기, -CONR12R13(식 중, R12 및 R13은 동일하거나 또는 상이하고 수소 원자, C1-6 알킬기, 또는 인접하는 질소 원자와 함께 이루어져 C2-9 헤테로시클릴기를 나타냄) 또는 (C1-6 알킬술포닐)아미노기를 나타냄)인 피라졸로피리미딘 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
  3. 제2항에 있어서, Ar이 페닐기(상기 페닐기는 치환되어 있지 않거나, 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3개의 Ra로 치환되어 있음)인 피라졸로피리미딘 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
  4. 제2항에 있어서, Ar이 페닐기(상기 페닐기는 3, 4 또는 5위치가 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3개의 Ra로 치환되어 있음)인 피라졸로피리미딘 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 NH인 피라졸로피리미딘 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
  6. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1-8 알킬기(상기 C1-8 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 또는 아미노기, (C1-6 알킬)아미노기, 또는 디(C1-6 알킬)아미노기로 치환되어 있음)인 피라졸로피리미딘 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
  7. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C3-8 시클로알킬기(상기 C3-8 시클로알킬기는 치환되어 있지 않거나, 또는 아미노기로 치환되어 있음)인 피라졸로피리미딘 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
  8. 제1항에 있어서, R1이 C1-9 헤테로아릴기 또는 페닐기(상기 C1-9 헤테로아릴기 및 페닐기는 치환되어 있지 않거나, 또는 할로겐 원자, 히드록시기, 시아노기, C1-6 알킬기, 트리플루오로메틸기, C1-6 알콕시기, 술파닐기, 카르바모일기, (C1-6 아실)아미노기 및 옥소기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있음)이고, Y가 NH인 피라졸로피리미딘 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
  9. 화학식 III으로 표시되는 피라졸로피리미딘 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
    <화학식 III>
    [식 중,
    R1'은 C1-8 알킬기 또는 C3-8 시클로알킬기(상기 C1-8 알킬기, C3-8 시클로알킬기는 치환되어 있지 않거나, 또는 하기의 치환기군 A'에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되어 있음)를 나타내고,
    치환기군 A'은 할로겐 원자, 히드록시기, 아미노기, 시아노기, 카르복시기, C1-6 알킬기, 트리플루오로메틸기, C3-8 시클로알킬기, C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 치환되어 있지 않거나, 또는 히드록시기로 치환되어 있음), 술파닐기, C1-6 알킬술파닐기, C1-6 알콕시카르보닐기, C3-8 시클로알콕시기, (C1-6 알킬)아미노기, 디(C1-6 알킬)아미노기, C1-6 알콕시카르보닐아미노기, 히드록시아미노카르보닐기, 우레이도기, 카르바모일기, C2-9 헤테로시클릴기(상기 C2-9 헤테로시클릴기는 치환되어 있지 않거나, 또는 C1-6 알킬기 또는 옥소기로 치환되어 있음), C1-9 헤테로아릴기, (C1-6 아실)아미노기 및 옥소기로 이루어지는 군을 나타내고,
    Y'은 -O- 또는 -NR16-(식 중, R16은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타냄)를 나타내고,
    Ar'은 C1-9 헤테로아릴기(상기 C1-9 헤테로아릴기는 치환되어 있지 않거나, 또는 술파닐기, 히드록시기, C1-6 알콕시기, 모르폴리닐기, 트리플루오르메틸기 및 옥소기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있음), 또는 페닐기(상기 페닐기는 치환되어 있지 않거나, 또는 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3개의 Rb로 치환되어 있음)를 나타내고,
    Rb는 히드록시기, 시아노기, 카르복시기, 술파닐기, C1-6 알콕시카르보닐기, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 또는 카르복시기 또는 -CONR17R18(식 중, R17 및 R18은 동일하거나 또는 상이하고 수소 원자 및 C1-6 알킬기를 나타냄)로 치환되어 있음), C3-8 시클로알킬기, C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 치환되어 있지 않거나, 또는 카르복시기 또는 -CONR19R20(식 중, R19 및 R20은 동일하거나 또는 상이하고 수소 원자, C1-6 알킬기, C3-8 시클로알킬기, C1-6 알콕시기, C2-9 헤테로시클릴기 및 C1-9 헤테로아릴기를 나타냄)으로 치환되어 있음), C1-9 헤테로아릴기, C3-8 시클로알콕시기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 페녹시기, 페닐기(상기 페닐기는 치환되어 있지 않거나, 또는 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기 및 -SO2NR21R22(식 중, R21 및 R22는 동일하거나 또는 상이하고 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타냄)로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있음), -NR23R24, -CONR23R24, -NR23SO2R24 또는 -SO2NR23R24(식 중, R23 및 R24는 동일하거나 또는 상이하고 수소 원자, C1-6 아실기, C1-6 알콕시카르보닐기, 톨루일기, 나프틸기, C1-9 헤테로아릴기, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 또는 히드록시기, 카르복시기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있음)를 나타내거나, 또는 R23 및 R24가 인접하는 질소 원자 상에 치환되어 있는 경우, 인접하는 질소 원자와 함께 이루어져 화학식 IV를 나타냄)
    <화학식 IV>
    (식 중, Q'은 -O-, -NR25-, -CHR26-, -CO-(상기 -CO-는 보호되어 있지 않거나, 또는 에틸렌케탈로 보호되어 있음), -S-, -SO-, -SO2-를 나타내고,
    L1' 및 L2'은 동일하거나 또는 상이하고, 직쇄상 C1-3 알킬렌기(상기 직쇄상 C1-3 알킬렌기는 치환되어 있지 않거나, 또는 C1-6 알킬기 및 옥소기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있음)를 나타내고,
    R25는 수소 원자, C1-6 아실기, C1-6 알킬기, C1-6 알킬술포닐기, 트리플루오로메틸술포닐기, 페닐카르보닐기 또는 페닐술포닐기(상기 페닐카르보닐기 및 페닐술포닐기는 치환되어 있지 않거나, 또는 치환기군 B'에서 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환되어 있음)를 나타내고,
    치환기군 B'은 할로겐 원자, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군을 나타내고,
    R26은 수소 원자, 히드록시기, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 또는 C1-6 알콕시기, 히드록시기로 치환되어 있음), C1-6 알콕시기, 카르복시기, 아미노기, (C1-6 알킬)아미노기, 디(C1-6 알킬)아미노기, (C1-6 아실)아미노기, 페닐카르보닐기, -CONR27R28(식 중, R27 및 R28은 동일하거나 또는 상이하고 수소 원자, C1-6 알킬기, 또는 인접하는 질소 원자와 함께 이루어져 C2-9 헤테로시클릴기를 나타냄) 또는 (C1-6 알킬술포닐)아미노기를 나타냄)를 나타냄]
  10. 제9항에 있어서, R1'이 C1-8 알킬기(상기 C1-8 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 또는 아미노기, 시아노기, (C1-6 알킬)아미노기, 또는 디(C1-6 알킬)아미노기로 치환되어 있음)인 피라졸로피리미딘 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
  11. 제9항에 있어서, R1'이 C3-8 시클로알킬기(상기 C3-8 시클로알킬기는 치환되어 있지 않거나, 또는 히드록시기 또는 아미노기로 치환되어 있음)인 피라졸로피리미딘 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 피라졸로피리미딘 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 Syk 저해제.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 피라졸로피리미딘 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 알레르기성 질환, 자기 면역 질환, 관절염의 치료제 또는 예방제.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 피라졸로피리미딘 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 Abl 저해제.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 피라졸로피리미딘 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 암의 치료제 또는 예방제.
KR1020097013434A 2006-12-28 2007-12-28 피라졸로피리미딘 화합물 KR20090103897A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006353781 2006-12-28
JPJP-P-2006-353781 2006-12-28
PCT/JP2007/075278 WO2008081928A1 (ja) 2006-12-28 2007-12-28 ピラゾロピリミジン化合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20090103897A true KR20090103897A (ko) 2009-10-01

Family

ID=39588608

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097013434A KR20090103897A (ko) 2006-12-28 2007-12-28 피라졸로피리미딘 화합물

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20100298557A1 (ko)
EP (1) EP2123654A4 (ko)
JP (1) JPWO2008081928A1 (ko)
KR (1) KR20090103897A (ko)
CN (1) CN101611035A (ko)
CA (1) CA2673965A1 (ko)
RU (1) RU2009128982A (ko)
WO (1) WO2008081928A1 (ko)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2524009T3 (es) 2006-12-08 2014-12-03 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la proteína quinasa
WO2009026107A1 (en) * 2007-08-17 2009-02-26 Portola Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase inhibitors
WO2009032703A1 (en) * 2007-08-28 2009-03-12 Irm Llc 2- (het) arylamino-6-aminopyridine derivatives and fused forms thereof as anaplastic lymphoma kinase inhibitors
MX2010012703A (es) 2008-05-21 2010-12-21 Ariad Pharma Inc Derivados fosforosos como inhibidores de cinasa.
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
WO2010056311A1 (en) 2008-11-12 2010-05-20 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Pyrazinopyrazines and derivatives as kinase inhibitors
CA2748174A1 (en) 2008-12-30 2010-07-08 Arqule, Inc. Substituted 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-6-amine compounds
TW201100427A (en) 2009-03-31 2011-01-01 Arqule Inc Substituted heterocyclic compounds
PT2516434E (pt) 2009-12-23 2015-10-05 Takeda Pharmaceutical Pirrolidinonas heteroaromáticas fundidas como inibidores de syk
CA2815170A1 (en) * 2010-10-28 2012-05-03 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Pyridine derivative and medicinal agent
EP2635556B1 (en) * 2010-11-01 2017-06-21 Portola Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and nicotinamides as syk modulators
EP2489663A1 (en) 2011-02-16 2012-08-22 Almirall, S.A. Compounds as syk kinase inhibitors
JP6222776B2 (ja) * 2011-04-21 2017-11-01 オリゲニス ゲーエムベーハーＯｒｉｇｅｎｉｓ Ｇｍｂｈ キナ−ゼ・インヒビタ−として有用なピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン
AU2012250517B2 (en) 2011-05-04 2016-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers
US9056873B2 (en) 2011-06-22 2015-06-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted 6-aza-isoindolin-1-one derivatives
AU2013204563B2 (en) 2012-05-05 2016-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers
TW201412740A (zh) * 2012-09-20 2014-04-01 Bayer Pharma AG 經取代之吡咯并嘧啶胺基苯并噻唑酮
WO2014060112A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Origenis Gmbh Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as kinase inhibitors
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
WO2015021149A1 (en) 2013-08-06 2015-02-12 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Inhibitors of ack1/tnk2 tyrosine kinase
CN106456580B (zh) 2014-05-14 2020-09-04 科罗拉多州立大学董事会法人团体 作为蛋白质脱乙酰酶抑制剂和蛋白质脱乙酰酶-蛋白质激酶双重抑制剂的杂环异羟肟酸及其使用方法
CN107406452B (zh) * 2015-01-23 2019-07-23 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物及其治疗利什曼病的用途
WO2016130920A2 (en) * 2015-02-13 2016-08-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Lrrk2 inhibitors and methods of making and using the same
CN107383014B (zh) * 2017-06-21 2019-04-30 南方医科大学 一种1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物及其制备方法和应用
PL3966207T3 (pl) 2019-05-10 2024-03-04 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Fenyloaminopirymidynoamidowe inhibitory autofagii i sposoby ich zastosowania
CN114072397A (zh) 2019-05-10 2022-02-18 德西费拉制药有限责任公司 杂芳基氨基嘧啶酰胺自噬抑制剂及其使用方法
AU2020297422B2 (en) 2019-06-17 2024-03-21 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Aminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
CN116023380B (zh) * 2021-10-26 2024-01-23 沈阳药科大学 一类吡唑并嘧啶衍生物及制备方法和应用
CN115368366A (zh) * 2022-08-02 2022-11-22 江苏省中医药研究院 嘧啶并吡唑类化合物及其应用

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT328414B (de) 1972-03-03 1976-03-25 Gerot Pharmazeutika Verfahren zur herstellung von 4,6-dichlor-pyrazolo- (3,4-d) -pyrimidin bzw. dessen neuen 1-aryl- oder 1-aralkylderivaten
EP0929553B1 (en) * 1996-10-02 2005-03-16 Novartis AG Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
WO2000075113A1 (fr) 1999-06-09 2000-12-14 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives carboxamide heterocycliques
GB9918035D0 (en) * 1999-07-30 1999-09-29 Novartis Ag Organic compounds
JP2001302667A (ja) 2000-04-28 2001-10-31 Bayer Ag イミダゾピリミジン誘導体およびトリアゾロピリミジン誘導体
US20030158195A1 (en) 2001-12-21 2003-08-21 Cywin Charles L. 1,6 naphthyridines useful as inhibitors of SYK kinase
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
JP2004203748A (ja) 2002-12-24 2004-07-22 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
ATE433967T1 (de) * 2003-01-17 2009-07-15 Warner Lambert Co 2-aminopyridin-substituierteheterocyclen als inhibitoren der zellulären proliferation
AU2004274403A1 (en) 2003-09-03 2005-03-31 Aventis Pharmaceuticals Inc. 5-aryl-Pyrazolo(4,3-d)pyrimidines, pyridines, and pyrazines and related compounds
JP4989233B2 (ja) * 2004-02-14 2012-08-01 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
CA2557575A1 (en) 2004-02-27 2005-09-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused derivatives of pyrazole
CN101072556A (zh) 2004-10-21 2007-11-14 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的三唑
KR100917511B1 (ko) 2005-02-28 2009-09-16 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 Ｓｙｋ 저해 활성을 갖는 신규한 아미노피리딘 화합물
AU2006244195B2 (en) * 2005-05-05 2012-03-15 Ardea Biosciences, Inc. Diaryl-purine, azapurines and -deazapurines as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors for treatment of HIV
CA2633035C (en) 2005-12-15 2016-05-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Kinase inhibitors and their uses

Also Published As

Publication number Publication date
CA2673965A1 (en) 2008-07-10
CN101611035A (zh) 2009-12-23
RU2009128982A (ru) 2011-02-10
US20100298557A1 (en) 2010-11-25
EP2123654A1 (en) 2009-11-25
JPWO2008081928A1 (ja) 2010-04-30
EP2123654A4 (en) 2011-05-11
WO2008081928A1 (ja) 2008-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20090103897A (ko) 피라졸로피리미딘 화합물
JP5941513B2 (ja) Ｂｃｒ−ａｂｌの低分子のミリスチン酸エステル阻害剤及びその使用方法
KR101294830B1 (ko) 할로아릴 치환된 아미노퓨린, 그것의 조성물 및 그것을이용한 치료 방법
ES2626006T3 (es) Derivados de 6-cicloalquil-1,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona y su uso como inhibidores de PDE9A
JP4134227B2 (ja) 縮合複素環化合物
CN102816162B (zh) 嘧啶并嘧啶酮类化合物及其药用组合物和应用
EP4291176A1 (en) Cdk inhibitors and methods of use thereof
ES2287107T3 (es) Compuestos de 3,4-dihidro-1h-pirimido-4,-dipirimidin -2-ona 1,5-disustituidos y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por csbp/p38 cinasa.
JP2011510010A (ja) ３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン化合物、ｍＴＯＲキナーゼおよびＰＩ３キナーゼ阻害剤としてのそれらの使用、ならびにそれらの合成
JP2014520863A (ja) Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼの阻害剤
US20230242505A1 (en) Process, compositions, and crystalline forms of substituted pyridinone-pyridinyl compounds
TW200838540A (en) Sulfamoyl-containing derivatives and uses thereof
WO2022266206A1 (en) Kras inhibitor conjugates
JP2009535346A (ja) ハロアリール置換アミノプリン、その組成物及びそれによる治療方法
JP2010522195A (ja) ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤およびＰＩ３Ｋ阻害剤としてのピラゾロピリミジンアナログおよびそれらの使用
JPWO2005095419A1 (ja) チアゾロピリミジン誘導体
JP2012504157A (ja) 複素環式ｊａｋキナーゼ阻害剤
AU2012217208A1 (en) 6 - cyclobutyl - 1, 5 - dihydro - pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin- 4 - one derivatives their use as PDE9A inhibitors
KR20080026592A (ko) 키나아제 조절제로서 아미노피리미딘
KR20150114575A (ko) 치환된 바이사이클릭 디하이드로피리미디논 및 호중구 엘라스타제 활성의 억제제로서의 이의 용도
WO2014106800A2 (en) Substituted 2-amino pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
IL297879A (en) Amidopyrimidone derivatives
CN101142215A (zh) 卤代芳基取代的氨基嘌呤、其组合物及其治疗方法
AU2017364720A1 (en) Novel oxoisoquinoline derivative
TW200423940A (en) 4-aminopyrimidine-5-one

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid