JP2010522195A - ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤およびＰＩ３Ｋ阻害剤としてのピラゾロピリミジンアナログおよびそれらの使用 - Google Patents

ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤およびＰＩ３Ｋ阻害剤としてのピラゾロピリミジンアナログおよびそれらの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、ピラゾロピリミジンアナログ、ピラゾロピリミジンアナログの製造方法、ピラゾロピリミジンアナログを含む組成物、および有効量のピラゾロピリミジンアナログを治療を必要とする被験体に投与する工程を包含する、ｍＴＯＲ関連障害を治療するための方法に関する。本発明はまた、有効量のピラゾロピリミジンアナログを治療を必要とする被験体に投与する工程を包含する、ＰＩ３Ｋ関連障害の治療にも関する。１つの局面において、本発明は、ｍＴＯＲ関連障害を治療するための有効量で、化学式（Ｉ）、化学式（Ｉａ）、化学式（ＩＩ）、化学式（ＩＩＩ）、化学式（ＩＩＩａ）、化学式（ＩＩＩｂ）、および化学式（ＩＩＩｃ）の化合物または上記化合物の薬学的に受容可能な塩を、治療を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する、ｍＴＯＲ関連障害を治療するための方法を提供する。

Description

（発明の分野）
本発明は、ピラゾロピリミジンアナログ、ピラゾロピリミジンアナログを含む組成物、および有効量のピラゾロピリミジンアナログの投与を含む、ｍＴＯＲ関連疾患を治療または予防するための方法に関する。本発明はまた、有効量のピラゾロピリミジンアナログの投与を含む、ＰＩ３Ｋ関連疾患を治療または予防するための方法に関する。
（発明の背景）
ラパマイシンの哺乳動物標的、ｍＴＯＲは、栄養素および成長因子への腫瘍細胞の応答を調節し、ならびに血管内皮成長因子、ＶＥＧＦへの効果を通して腫瘍血液供給を制御する細胞内シグナル伝達タンパク質である。ｍＴＯＲの阻害は癌細胞を飢餓状態にし、ｍＴＯＲの効果を阻害することによって腫瘍を縮小させる。すべてのｍＴＯＲ阻害剤はｍＴＯＲキナーゼに結合する。このことは少なくとも２つの重要な効果を有する。第１に、ｍＴＯＲは、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の下流のメディエーターである。ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路は、多数の癌において過剰に活性化されると考えられており、種々の癌からのｍＴＯＲ阻害剤に対する広範な応答を説明する可能性がある。上流の経路の過剰活性化は、通常、ｍＴＯＲキナーゼが同様に過剰活性化されることを引き起こす。しかし、ｍＴＯＲ阻害剤の存在下では、このプロセスは遮断されている。この遮断効果は、シグナル伝達から細胞増殖を制御する下流の経路まで、ｍＴＯＲを妨害する。ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔキナーゼ経路の過剰活性化は、しばしば、ＰＴＥＮ遺伝子の変異と関連しており、これは、多くの癌において共通であり、どの腫瘍がｍＴＯＲ阻害剤に応答するかを予測する一助となり得る。ｍＴＯＲ阻害の第２の主要な効果は、ＶＥＧＦレベルの低下を介した抗血管新生である。
実験室の試験では、特定の化学療法剤が、ｍＴＯＲ阻害剤の存在下で、より有効であることが見い出された。非特許文献１。さらなる実験室での結果は、ｍＴＯＲ阻害剤の存在下で、いくつかの横紋筋肉腫細胞が死滅することを示した。ｍＴＯＲキナーゼの完全な機能およびｍＴＯＲ阻害の効果は完全には理解されていない。
ホスファチジルイノシトール（本明細書中以下、「ＰＩ」と略記する）は、細胞膜中のリン脂質の１種である。近年、ＰＩが細胞内シグナル伝達においてもまた重要な役割を果たしていることが明らかになってきた。とりわけ、ＰＩ（４，５）二リン酸（ＰＩ（４，５）Ｐ２）が、ホスホリパーゼＣによって、ジアシルグリセロールおよびイノシトール（１，４，５）三リン酸に分解され、プロテインキナーゼＣの活性化および細胞内カルシウム動員をそれぞれ誘導することが当該分野において十分に認識されている［非特許文献２；非特許文献３］。
１９８０年代の終わり頃に、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ（「ＰＩ３Ｋ」）が、ホスファチジルイノシトールのイノシトール環の３位をリン酸化する酵素であることが見い出された［非特許文献４］。
ＰＩ３Ｋが発見されたとき、それはもともと単一の酵素であると見なされていた。しかし、最近、複数のサブタイプがＰＩ３Ｋに存在することが明らかにされてきた。現在では、ＰＩ３Ｋの３種の主要なクラスが、それらのインビトロでの基質特異性に基づいて同定されてきた［非特許文献５］。
クラスＩ ＰＩ３Ｋの基質は、ＰＩ、ＰＩ（４）Ｐ、およびＰＩ（４，５）Ｐ２である。これらの基質において、ＰＩ（４，５）Ｐ２は細胞中で最も有利な基質である。クラスＩ ＰＩ３Ｋはそれらの活性化メカニズムによって、２つのグループ、クラスＩａおよびクラスＩｂにさらに分けられる。クラスＩａのＰＩ３Ｋは、サブタイプＰＩ３Ｋ ｐ１１０α、ｐ１１０β、およびｐ１１０δを含み、チロシンキナーゼ系において活性化される。クラスＩｂ ＰＩ３Ｋは、Ｇタンパク質共役受容体によって活性化されるｐ１１０γサブタイプである。
ＰＩおよびＰＩ（４）ＰはクラスＩＩ ＰＩ３Ｋの基質であるとして知られているが、ＰＩ（４，５）Ｐ２はこのクラスの酵素の基質ではない。クラスＩＩ ＰＩ３Ｋには、サブタイプＰＩ３Ｋ Ｃ２α、Ｃ２β、およびＣ２γが含まれるが、これらは、Ｃ末端にＣ２ドメインを含むことによって特徴付けられ、それらの活性がカルシウムイオンによって調節されることを暗示する。
クラスＩＩＩ ＰＩ３Ｋの基質はＰＩのみである。クラスＩＩＩ ＰＩ３Ｋの活性化のためのメカニズムは、まだ明確にされていない。各々のサブタイプが活性を調節するためのそれ自体のメカニズムを有するので、それぞれのサブタイプは、それらの各々に特異的であるそれらのそれぞれの刺激に依存して活性化されると考えられている。
ＰＩ３Ｋサブタイプにおいて、クラスＩａサブタイプは、今日まで最も広範に研究されてきた。クラスＩａの３種のサブタイプは、１１０ｋＤａの触媒サブユニットならびに８５ｋＤａおよび５５ｋＤａの調節サブユニットのヘテロ二量体である。調節サブユニットはＳＨドメインを含み、チロシンキナーゼ活性を有する増殖因子受容体または癌遺伝子産物によってリン酸化されたチロシン残基に結合し、それによって、ｐ１１０触媒サブユニットのＰＩ３Ｋ活性を誘導する。このように、クラスＩａサブタイプは、細胞増殖および発癌と関連すると考えられている。さらに、クラスＩａ ＰＩ３Ｋサブタイプは、活性化ｒａｓ発癌遺伝子に結合して、それらの酵素活性を発現する。この活性化ｒａｓ発癌遺伝子は多くの癌に存在することが確認されており、このことは、発癌におけるクラスＩａ ＰＩ３Ｋの役割を示唆する。
Ｇｅｏｒｇｅ，Ｊ．Ｎ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６１，１５２７−１５３２，２００１ Ｍ．Ｊ．Ｂｅｒｒｉｄｇｅら、Ｎａｔｕｒｅ，３１２，３１５（１９８４） Ｙ．Ｎｉｓｈｉｚｕｋａ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２５，１３６５（１９８４） Ｄ．Ｗｈｉｔｍａｎら、Ｎａｔｕｒｅ，３３２，６６４（１９８８） Ｂ．Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ，Ｔｒｅｎｄ ｉｎ Ｂｉｏｌ．Ｓｃｉ．，２２，２６７（１９９７）
上記の説明の通り、ｍＴＯＲ阻害剤およびＰＩ３Ｋ阻害剤は、細胞増殖性障害に対して、特に、抗癌剤として有用である新型の医薬であることが期待される。従って、ｍＴＯＲおよびＰＩ３Ｋ関連疾患のための潜在的な治療レジメンとして新規なｍＴＯＲ阻害剤およびＰＩ３Ｋ阻害剤を保有することは好都合である。本発明は、これらの目的および他の重要な目的に向けられている。
（発明の要旨）
１つの局面において、本発明は、化学式（Ｉ）：
の化合物およびその薬学的に受容可能な塩、水和物、および溶媒和物を提供し、
ここで
Ｒ１は
であり
Ｘ５は−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｎ（任意にアルキル置換）−、または
部分であり、ここで、
の環水素部分の任意の１つ以上が、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルケニル、Ｃ１−Ｃ３アルキニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヒドロキシル、＝Ｏ、フッ素、または−ＣＮで独立して置換可能であり、ここでｎは０〜２の整数であり；
Ｒ２は任意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリール、任意に置換されたＣ１−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリールウレア、任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリールカルバメート、任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリールチオウレア、任意に置換された−ＨＣ＝ＣＨ−アリール、または任意に置換された−ＨＣ＝ＣＨ−ヘテロアリールであり；
Ｒ３は水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリール、任意に置換されたＣ１−Ｃ９ヘテロアリール、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシルアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキシ、アルキルアミノ−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６パーフルオロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）のＣ１−Ｃ６アルキルが任意に置換可能である−Ｓ（Ｏ）ｑ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アリールのＣ６−Ｃ１４アリールが任意に置換可能である−Ｓ（Ｏ）ｑ−アリール、任意に置換されたＣ３−Ｃ８炭素環、任意に置換された６〜１０員環二環式炭素環、４〜７員環単環式Ｃ１−Ｃ６複素環、窒素含有４〜７員環単環式Ｃ１−Ｃ６複素環、６〜１０員環二環式複素環、または窒素含有６〜１０員環二環式複素環であり；
Ｒ１３は水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケン、Ｃ１−Ｃ６アルキン、任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリール、または任意に置換されたＣ１−Ｃ９ヘテロアリールであり；および
ｑは１または２である。
別の局面において、本発明は、化学式（ＩＩ）：
の化合物およびその薬学的に受容可能な塩、水和物、および溶媒和物を提供し、
ここで
Ｒ１は
であり
Ｘ５は−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｎ（任意にアルキル置換）−、または
部分であり、ここで、
の環水素原子の任意の１つ以上が、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルケニル、Ｃ１−Ｃ３アルキニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヒドロキシル、＝Ｏ、または−ＣＮで独立して置換可能であり、ここでｎは０〜２の整数であり；
Ｒ２は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリール、任意に置換されたＣ１−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリールウレア、任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリールカルバメート、任意に置換された−ＨＣ＝ＣＨ−アリール、または任意に置換された−ＨＣ＝ＣＨ−ヘテロアリールであり；
Ｘ１およびＸ２は、各々独立して、−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ｎ、または
であり、
Ｘ３は、−Ｏ−、または任意に置換された−ＣＨ２−であり；但しＸ１、Ｘ２およびＸ３がすべて同時にヘテロ原子ではないという条件であり；
Ｒ４は−Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換された−Ｃ（Ｏ）アルキル、任意に置換された−Ｃ（Ｏ）アルコキシ、任意に置換された−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１０アルキン、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ−アルキル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリール、任意に置換されたＣ１−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換された複素環、または構造
であり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、任意に置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリール、任意に置換されたＣ１−Ｃ９ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、−ＳＯ２−Ｒ１５、Ｃ１−Ｃ６パーフルオロアルキルであり、またはＲ５およびＲ６は、これらが結合する窒素と一緒になって、−Ｎ−Ｒ８、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎで置換された環の１つまたは２つのメチレン単位を任意に有する窒素含有３〜７員環単環式Ｃ１−Ｃ６複素環を形成し、ここで、ｎは０、１、または２であり；但し、Ｘ４が−ＣＨ−ではない場合には、上記環はＸ４を通して化学式ＩＩの構造に結合されないという条件であり；
各Ｒ７は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、または−ＣＮであり；
Ｒ８は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換された−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３は水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケン、Ｃ１−Ｃ６アルキン、任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリール、または任意に置換されたＣ１−Ｃ９ヘテロアリールであり；
Ｒ１５は水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８炭素環、任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリール、任意に置換されたＣ１−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、または任意に置換された（Ｃ６−Ｃ１４アリール）アミノであり、但し、Ｒ１５が−ＳＯ２−Ｒ１５にある場合に、Ｒ１５は−Ｈではないという条件であり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、任意に置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、−ＳＯ２−Ｒ１５であり、またはＲａおよびＲｂは、これらが結合する窒素と一緒になって、−Ｎ−Ｒ８、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎで置換された環の１つまたは２つのメチレン単位を任意に有する窒素含有３〜７員環単環式Ｃ１−Ｃ６複素環を形成可能であり、ここで、ｎは０、１、または２であり；
ＡおよびＢは、各々独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ３ アルキルであり、またはＡおよびＢは、一緒になって、カルボニルまたは炭素環を形成し；
各Ｘ４は、独立して、−ＣＨ−、−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ＋（Ｏ−）−であり；
ｏは０または１であり；
ｐは０または１であり；ならびに
は、環が０個または３個のいずれかの二重結合を含むという条件で、任意の二重結合を表す。
別の局面において、本発明は、化学式（ＩＩＩ）：
の化合物およびその薬学的に受容可能な塩、水和物、および溶媒和物を提供し、
ここで
Ｒ４は−Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換された−Ｃ（Ｏ）アルキル、任意に置換された−Ｃ（Ｏ）アルコキシ、任意に置換された−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１０アルキン、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ−アルキル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリール、任意に置換されたＣ１−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換された複素環、または構造
であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、任意に置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリール、任意に置換されたＣ１−Ｃ９ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、−ＳＯ２−Ｒ１５、Ｃ１−Ｃ６パーフルオロアルキルであり、またはＲ５およびＲ６は、これらが結合する窒素と一緒になって、−Ｎ−Ｒ８、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎで置換された環の１つまたは２つのメチレン単位を任意に有する窒素含有３〜７員環単環式Ｃ１−Ｃ６複素環を形成可能であり、ここで、ｎは０、１、または２であり；Ｘ４が−ＣＨ−ではない場合、上記環はＸ４を通して化学式ＩＩの構造に結合されていないという条件であり；
各Ｒ７は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、または−ＣＮであり；
Ｒ８は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換された−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９は−ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＨアルキル、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＨアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）−ＮＨアルキル、−Ｎ＝Ｃ（Ｓアルキル）（ＮＨアルキル）、または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｎ−（ＣＮ））−（Ｏアリール）であり；
Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリール、任意に置換されたＣ１−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換された−Ｃ３−Ｃ８炭素環、または任意に置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；またはＲ１０およびＲ１１は、これらが結合される窒素と一緒になった場合に、３〜７員環窒素含有複素環を形成し、ここで、上記複素環の炭素原子の２つまでが−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで置換されてもよく；
Ｒ１２は、任意に置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ６−Ｃ１４アリールであり；
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケン、Ｃ１−Ｃ６アルキン、任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリール、または任意に置換されたＣ１−Ｃ９ヘテロアリールであり；
Ｒ１５は、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８炭素環、任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリール、任意に置換されたＣ１−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、または任意に置換された（Ｃ６−Ｃ１４アリール）アミノであり、Ｒ１５が−ＳＯ２−Ｒ１５にある場合、Ｒ１５は−Ｈではないという条件であり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、任意に置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、−ＳＯ２−Ｒ１５であり、またはＲａおよびＲｂは、これらが結合される窒素と一緒になって、−Ｎ−Ｒ８、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎで置換された環の１つまたは２つのメチレン単位を任意に有する窒素含有３〜７員環単環式Ｃ１−Ｃ６複素環を形成可能であり、ここで、ｎは０、１、または２であり；
ＡおよびＢは、各々独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、またはＡおよびＢは、一緒になってカルボニルまたは炭素環を形成し；
各Ｘ４は、独立して、−ＣＨ−、−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ＋（Ｏ−）−であり；
ｏは０または１であり；
ｐは０または１であり；ならびに
Ｚはハロゲン、アルキル、またはアルコキシである。
別の局面において、本発明は、化学式ＩＩＩａ：
の化合物を提供し、
ここで
Ｒ４は、任意に置換された−Ｃ（Ｏ）アルコキシ、任意に置換された−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１０アルキン、
であり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、任意に置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリール、任意に置換されたＣ１−Ｃ９ヘテロアリールであり、またはＲ５およびＲ６は、これらが結合される窒素と一緒になって、−Ｎ−Ｒ８、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎで置換された環の１つまたは２つのメチレン単位を任意に有する窒素含有３〜７員環単環式Ｃ１−Ｃ６複素環を形成可能であり、ここで、ｎは０、１、または２であり；
Ｒ８は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、または任意に置換された−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１２であり；
Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリール、任意に置換されたＣ１−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換された−Ｃ３−Ｃ８炭素環、または任意に置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；またはＲ１０およびＲ１１は、これらが結合される窒素と一緒になった場合、３〜７員環窒素含有複素環を形成し、ここで、上記複素環の炭素原子の２つまでが−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで置換されてもよく；
Ｒ１２は任意に置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ６−Ｃ１４アリールであり；ならびに
Ｒ１５は水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８炭素環、任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリール、任意に置換されたＣ１−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、または任意に置換された（Ｃ６−Ｃ１４アリール）アミノである。
別の局面において、本発明は、化学式Ｉａ：
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または互変異性体を提供し、
Ｒ１は
であり
Ｘ５は−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−であり、Ｒ１の環水素原子の任意の１つ以上が、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヒドロキシル、フッ素、または−ＣＮで独立して置き換え可能であり、ここで、Ｒ１の同じ炭素原子に結合する任意の２つの水素原子は酸素原子によって置換され、この酸素原子は、これが結合される炭素と一緒になって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）を形成可能であり、ｎは０から２までの整数であり；
Ｒ２は
（ａ）以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリール：
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）ハロゲン、複素環、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＮ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で任意に選択されたＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｉｉｉ）ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＮ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ
（ｉｖ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、
（ｖ）ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＮ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、
（ｖｉ）ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＮ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、
（ｖｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボキシアミド−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、カルボキシアミドアルキル−、および−ＮＯ２から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシルアルキル、−ＮＨ２、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボキシアミド−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ−アルキルアミド−、および−ＮＯ２から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリール、
（ｉｘ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシルアルキル、−ＮＨ２、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボキシアミド−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ−アルキルアミド−、および−ＮＯ２から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ９ヘテロアリール、
（ｘ）Ｃ１−Ｃ６パーフルオロアルキル−、
（ｘｉ）ヒドロキシル、
（ｘｉｉ）ＮＲ１６Ｒ１７、
（ｘｉｉｉ）ＮＯ２、
（ｘｉｖ）ＣＮ、
（ｘｖ）ＣＯ２Ｈ、
（ｘｖｉ）ＣＦ３、
（ｘｖｉｉ）ＣＦ３Ｏ、
（ｘｖｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、
（ｘｉｖ）−ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、
（ｘｘ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、
（ｘｘｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、
（ｘｘｉｉ）ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、
（ｘｘｉｉｉ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、
（ｘｘｉｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、
（ｘｘｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１６Ｒ１７、
（ｘｘｖｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１８、
（ｘｘｖｉｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＯＲ１６、
（ｘｘｖｉｉｉ）−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
（ｘｘｉｘ）−ＮＨ（ＳＯ２）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
（ｘｘｘ）−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＨ−Ｃ６−Ｃ１４アリール、
（ｘｘｘｉ）−ＮＨＣ（Ｓ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（ｘｘｘｉｉ）−Ｎ＝Ｃ（Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）（ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
（ｘｘｘｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ６−Ｃ１４アリール、
（ｘｘｘｉｖ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、
（ｘｘｘｖ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｎ−（ＣＮ））−（ＮＲ１６Ｒ１７）、および
（ｘｘｘｖｉ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｎ−（ＣＮ））−（Ｏ−Ｒ１６）；
（ｂ）以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ９ヘテロアリール：
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＮ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で任意に選択されたＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｉｉｉ）ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＮ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ
（ｉｖ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、
（ｖ）ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＮ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、
（ｖｉ）ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＮ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、
（ｖｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボキシアミド−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、カルボキシアミドアルキル−、および−ＮＯ２から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシルアルキル、−ＮＨ２、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボキシアミド−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ−アルキルアミド−、および−ＮＯ２から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリール、
（ｉｘ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシルアルキル、−ＮＨ２、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボキシアミド−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ−アルキルアミド−、および−ＮＯ２から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ９ヘテロアリール、
（ｘ）Ｃ１−Ｃ６パーフルオロアルキル−、
（ｘｉ）ヒドロキシル、
（ｘｉｉ）ＮＲ１６Ｒ１７、
（ｘｉｉｉ）ＮＯ２、
（ｘｉｖ）ＣＮ、
（ｘｖ）ＣＯ２Ｈ、
（ｘｖｉ）ＣＦ３、
（ｘｖｉｉ）ＣＦ３Ｏ、
（ｘｖｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、
（ｘｉｖ）−ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、
（ｘｘ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、
（ｘｘｉ）ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、
（ｘｘｉｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、
（ｘｘｉｉｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１６Ｒ１７、
（ｘｘｉｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１８、
（ｘｘｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＯＲ１６、
（ｘｘｖｉ）−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（ｘｘｖｉｉ）−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＨ−Ｃ６−Ｃ１４アリール、
（ｘｘｖｉｉｉ）−ＮＨＣ（Ｓ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（ｘｘｉｘ）−Ｎ＝Ｃ（Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）（ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
（ｘｘｘ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ６−Ｃ１４アリール、
（ｘｘｘｉ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、
（ｘｘｘｉｉ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｎ−（ＣＮ））−（ＮＲ１６Ｒ１７）
（ｘｘｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｎ−（ＣＮ））−（Ｏ−Ｒ１６）、および
（ｘｘｘｉｖ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｎ−（ＣＮ））−（Ｏ−Ｃ６−Ｃ１４アリール）
（ｃ）−ＨＣ＝ＣＨ−Ｃ６−Ｃ１４アリール；
（ｄ）複素環の環炭素原子によって結合された複素環；
（ｅ）または−ＨＣ＝ＣＨ−Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリールであり；
Ｒ１６およびＲ１７は、各々独立して、
ａ）Ｈ；
ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；
ｃ）Ｃ１−Ｃ６パーフルオロアルキル；
ｄ）以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリール：
（ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルであって：
Ａ）Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意に置換された複素環、
Ｂ）ＮＨ２−、
Ｃ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、および
Ｄ）ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−で任意に置換された、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、
（ｖ）ヒドロキシル、
（ｖｉ）Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシルアルキル、
（ｖｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意に置換された複素環、
（ｖｉｉｉ）ＮＨ２−、
（ｉｘ）アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、
（ｘ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、
（ｘｉ）ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、
（ｘｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、
（ｘｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシルアルキル−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、
（ｘｉｖ）アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、
（ｘｖ）ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、
（ｘｖｉ）Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシルアルキル−ＮＨ−、
（ｘｖｉｉ）アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＨ−、
（ｘｖｉｉｉ）−ＣＯＯＨ、
（ｘｉｘ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
（ｘｘ）−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
（ｘｘｉ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボキシアミド−、
（ｘｘｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（ｘｘｉｉｉ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ−アルキルアミド−、
（ｘｘｉｖ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（ｘｘｖ）または−ＮＯ２；
ｅ）以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ９ヘテロアリール：
（ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、
（ｖ）ヒドロキシル、
（ｖｉ）Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシルアルキル、
（ｖｉｉ）ＮＨ２−、
（ｖｉｉｉ）アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、
（ｉｘ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、
（ｘ）ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、
（ｘｉ）−ＣＯＯＨ、
（ｘｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
（ｘｉｉｉ）−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
（ｘｉｖ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボキシアミド−、
（ｘｖ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（ｘｖｉ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ−アルキルアミド−、および
（ｘｖｉｉ）−ＮＯ２；
ｆ）以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル：
（ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、
（ｖ）ヒドロキシル、
（ｖｉ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（ｖｉｉ）ＮＨ２−、
（ｖｉｉｉ）−アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
（ｉｘ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、
（ｘ）ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、
（ｘｉ）−ＣＯＯＨ、
（ｘｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
（ｘｉｉｉ）−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
（ｘｉｖ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボキシアミド−、
（ｘｖ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（ｘｖｉ）カルボキシアミドアルキル−、および
（ｘｖｉｉ）−ＮＯ２；
ｇ）以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）−ＮＨ２、
（ｉｉｉ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
（ｉｖ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
（ｖ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｖｉ）ヒドロキシル、
（ｖｉｉ）複素環、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（ｉｘ）ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−で任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリール、
（ｘ）Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、
（ｘｉ）およびＣ３−Ｃ８シクロアルキル；
ｈ）以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル：
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）−ＮＨ２、
（ｉｉｉ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
（ｉｖ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
（ｖ）ヒドロキシル、
（ｖｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（ｖｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（ｖｉｉｉ）Ｃ６−Ｃ１４アリール、
（ｉｘ）Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、
（ｘ）およびＣ３−Ｃ８シクロアルキル；
ｉ）以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ３−Ｃ６アルキニル：
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）−ＮＨ２、
（ｉｉｉ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
（ｉｖ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
（ｖ）ヒドロキシル、
（ｖｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（ｖｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（ｖｉｉｉ）Ｃ６−Ｃ１４アリール、
（ｉｘ）Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、
（ｘ）およびＣ３−Ｃ８シクロアルキル；
ｊ）以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換された複素環：
（ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（ｉｉ）Ｃ６−Ｃ１４アリール、
（ｉｉｉ）およびＣ１−Ｃ９ヘテロアリール；
から選択され、
またはＲ１６およびＲ１７は、それらが結合する窒素原子と一緒になった場合には、３〜７員環の窒素含有複素環を形成可能であり、ここで、該複素環の炭素原子の２つまでが、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）ｐ−で置き換え可能であり；
Ｒ１８は、
（ａ）以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル：
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）−ＮＨ２、
（ｉｉｉ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
（ｉｖ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
（ｖ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
（ｖｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
（ｖｉｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、
（ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（ｉｘ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
（ｘ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
（ｘｉ）−ＣＮ、
（ｘｉｉ）ヒドロキシル、
（ｘｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（ｘｉｖ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（ｘｖ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（ｘｖｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
（ｘｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
（ｘｖｉｉｉ）Ｃ６−Ｃ１４アリール、
（ｘｉｘ）Ｃ１−Ｃ６アルキルによって任意に置換された複素環、
（ｘｘ）Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、
（ｘｘｉ）およびＣ３−Ｃ８シクロアルキル；
（ｂ）以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換された単環式Ｃ１−Ｃ６複素環：
（ｉ）Ｃ１−Ｃ８アシル、
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（ｉｉｉ）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
（ｉｖ）ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
（ｖ）（Ｃ６−Ｃ１４アリール）アルキル、
（ｖｉ）および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル；
（ｃ）または、以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリール：
（ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（ｉｉ）ハロ、
（ｉｉｉ）ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、
（ｉｖ）ヒドロキシル、
（ｖ）Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシルアルキル、
（ｖｉ）−ＮＨ２、
（ｖｉｉ）−アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
（ｖｉｉｉ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、
（ｉｘ）ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、
（ｘ）−ＣＯＯＨ、
（ｘｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
（ｘｉｉ）−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
（ｘｉｉｉ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボキシアミド−、
（ｘｉｖ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（ｘｖ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ−アルキルアミド−、および
（ｘｖｉ）−ＮＯ２であり；
各ｐは独立して１または２であり；
Ｒ３は、
（ａ）水素；
（ｂ）以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル：
（ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（ｉｉ）ＮＨ２、
（ｉｉｉ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、
（ｉｖ）ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、
（ｖ）複素環、
（ｖｉ）
基、
（ｖｉｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（ｖｉｉｉ）ＣＯ２Ｈ、
（ｉｘ）および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル；
（ｃ）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル；
（ｄ）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル；
（ｅ）Ｃ１−Ｃ８アシル；
（ｆ）Ｃ６−Ｃ１４アリール；
（ｇ）Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール；
（ｈ）Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシルアルキル；
（ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキシ；
（ｊ）Ｃ１−Ｃ６パーフルオロアルキル；
（ｋ）−Ｓ（Ｏ）ｑ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）；
（ｌ）−Ｓ（Ｏ）ｑ−アリール；
（ｍ）以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ３−Ｃ８炭素環：
（ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（ｉｉ）ヒドロキシル、
（ｉｉｉ）複素環、
（ｉｖ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）−（Ｃ６−Ｃ１４アリール）−ＮＨ−、
（ｖ）ＮＨ２、
（ｖｉ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、
（ｖｉｉ）ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、
（ｖｉｉｉ）ＣＯ２Ｈ、
（ｉｘ）および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル；
または、Ｃ３−Ｃ８炭素環の同じ炭素原子上の２つの水素原子は酸素原子によって置換可能であり、その酸素原子は、それが結合する炭素原子と一緒になった場合には、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）基を形成し、もしくは、Ｃ３−Ｃ８炭素環の同じ炭素原子上の２つの水素原子が、アルキレンジオキシ基によって置換可能であり、その結果、該アルキレンジオキシ基は、それが結合する炭素原子と一緒になった場合には、２個の炭素原子を含む５〜７員複素環を形成し；
（ｎ）６〜１０員二環式炭素環；
（ｏ）以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換された単環式Ｃ１−Ｃ６複素環：
（ｉ）以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ８アシル：
Ａ）ヒドロキシル、
Ｂ）ＣＮ、
Ｃ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
Ｄ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
Ｅ）Ｃ１−Ｃ８アシル、
Ｆ）ＮＨ２、
Ｇ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、
Ｈ）ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、
Ｉ）ＣＯ２Ｈ、
Ｊ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、
Ｋ）Ｃ１−Ｃ６パーフルオロアルキル、
Ｌ）およびハロゲン、
（ｉｉ）以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル：
Ａ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
Ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
Ｃ）Ｃ１−Ｃ８アシル、
Ｄ）ＣＮ、
Ｅ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、
Ｆ）ＣＯ２Ｈ、
Ｇ）ヒドロキシル、
Ｈ）Ｃ１−Ｃ９複素環、および
Ｉ）Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、
（ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６パーフルオロアルキル、
（ｉｖ）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
（ｖ）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基の環部分が以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）：
Ａ）Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ−、
Ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
Ｃ）ハロゲン、
Ｄ）ＮＨ２、
Ｅ）およびＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｖｉ）（Ｃ６−Ｃ１４アリール）アルキル基の環部分が以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換された（Ｃ６−Ｃ１４アリール）アルキル：
Ａ）ハロゲン、
Ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
Ｃ）ＮＨ２、
Ｄ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、
Ｅ）ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、
Ｆ）ヒドロキシル、
Ｇ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
Ｈ）Ｃ１−Ｃ８アシル、
Ｉ）およびＣ１−Ｃ９ヘテロアリール、
（ｖｉｉ）ＨＣ（Ｏ）−、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６パーフルオロアルキル、
（ｉｘ）−Ｓ（Ｏ）ｑ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
（ｘ）−Ｓ（Ｏ）ｑ−アリール、
（ｘｉ）Ｒ１９Ｒ２０ＮＣ（Ｏ）、
（ｘｉｉ）（Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール）−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−、
（ｘｉｉｉ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−、
（ｘｉｖ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−、
（ｘｖ）（Ｃ６−Ｃ１４アリールオキシ）カルボニル、
（ｘｖｉ）（Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ）カルボニル、
（ｘｖｉｉ）（Ｃ２−Ｃ６アルキニルオキシ）カルボニル、
（ｘｖｉｉｉ）および以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル：
Ａ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
Ｂ）ハロゲン、
Ｃ）Ｃ６−Ｃ１４アリール、
Ｄ）ＮＨ２、
Ｅ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、
Ｆ）ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、
Ｇ）およびＣ１−Ｃ６アルキル；
（ｐ）または二環式Ｃ１−Ｃ９複素環であり；
Ｒ１９およびＲ２０は、各々独立して、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）以下から選択される置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル：
（ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ−、
（ｉｉ）ＮＨ２、
（ｉｉｉ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、および
（ｉｖ）ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ；
（ｃ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；
（ｄ）以下から選択される置換基で任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリール：
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニルで任意に置換された単環式Ｃ１−Ｃ６複素環；
（ｅ）Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール；
（ｆ）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）；
（ｇ）ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）；
（ｈ）（Ｃ６−Ｃ１４アリール）アルキルの鎖部分がヒドロキシルによって任意に置換された（Ｃ６−Ｃ１４アリール）アルキル；
（ｉ）または（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニルで任意に置換された単環式Ｃ１−Ｃ６複素環であり；
またはＲ１９およびＲ２０は、それらが結合される窒素と一緒になった場合には、３〜７員環窒素含有複素環を任意に形成し、ここで、該複素環の２個までの炭素原子が、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ６−Ｃ１４アりール）−、または−Ｏ−で任意に置換され、窒素含有複素環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ６−Ｃ１４アリール、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、またはＣ１−Ｃ９複素環で任意に置換され；
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、またはＣ１−Ｃ９ヘテロアリールであり；そして、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、またはＣ１−Ｃ９ヘテロアリールの各々は、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシルアルキル、ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、またはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノで任意に置換され；
ｑは１または２であり；
４−（４−モルホリニル）−１−フェニル−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンが除外されることを例外とする。
別の局面において、本発明は化学式ＩＩＩｂ：
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または互変異性体を提供し、
Ｒ４は以下から選択され：
ａ）水素；
ｂ）以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ８アシル：
（ｉ）ヒドロキシル、
（ｉｉ）ＣＮ、
（ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（ｉｖ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（ｖ）Ｃ１−Ｃ８アシル、
（ｖｉ）ＮＨ２、
（ｖｉｉ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、
（ｖｉｉｉ）ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、
（ｉｘ）ＣＯ２Ｈ、
（ｘ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、
（ｘｉ）Ｃ１−Ｃ６パーフルオロアルキル、
（ｘｉｉ）およびハロゲン、
ｃ）以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル
（ｉ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ８アシル、
（ｉｖ）ＣＮ、
（ｖ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、
（ｖｉ）ＣＯ２Ｈ、
（ｖｉｉ）ヒドロキシル、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ９複素環、および
（ｉｘ）Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−；
ｄ）Ｃ１−Ｃ６パーフルオロアルキル；
ｅ）Ｃ２−Ｃ６アルケニル；
ｆ）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基の環部分が以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）：
（ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ−、
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（ｉｉｉ）ハロゲン、
（ｉｖ）ＮＨ２、
（ｖ）およびＣ１−Ｃ６アルキル、
ｇ）（Ｃ６−Ｃ１４アリール）アルキル基の環部分が以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換された（Ｃ６−Ｃ１４アリール）アルキル：
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（ｉｉｉ）ＮＨ２、
（ｉｖ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、
（ｖ）ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、
（ｖｉ）ヒドロキシル、
（ｖｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ８アシル、
（ｉｘ）およびＣ１−Ｃ９ヘテロアリール；
ｈ）ＨＣ（Ｏ）−；
ｉ）Ｃ１−Ｃ６パーフルオロアルキル；
ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｑ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）；
ｋ）−Ｓ（Ｏ）ｑ−アリール；
ｌ）Ｒ１９Ｒ２０ＮＣ（Ｏ）；
ｍ）（Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール）−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−；
ｎ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−；
ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−；
ｐ）（Ｃ６−Ｃ１４アリールオキシ）カルボニル；
ｑ）（Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ）カルボニル；
ｒ）（Ｃ２−Ｃ６アルキニルオキシ）カルボニル；
ｓ）および以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル：
（ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（ｉｉ）ハロゲン、
（ｉｉｉ）Ｃ６−Ｃ１４アリール、
（ｉｖ）ＮＨ２、
（ｖ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、
（ｖｉ）ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、
（ｖｉｉ）およびＣ１−Ｃ６アルキル；
Ｒ９は−ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＨアルキル、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＨアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）−ＮＨアルキル、−Ｎ＝Ｃ（Ｓアルキル）（ＮＨアルキル）、または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｎ−（ＣＮ））−（Ｏアリール）であり；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８炭素環、もしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり；またはＲ１０およびＲ１１は、これらが結合する窒素と一緒になった場合には、３〜７員環窒素含有複素環を形成し、ここで、該複素環の炭素原子の２つまでが−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｏ−、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｎで置換されてもよく；
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシルアルキル、またはＣ６−Ｃ１４アリールであり；
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、またはＣ１−Ｃ９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、またはＣ１−Ｃ９ヘテロアリールの各々は、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシルアルキル、ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、またはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノによって任意に置換され；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８炭素環、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、または（Ｃ６−Ｃ１４アリール）アミノであり；
ｎは０、１、または２であり；
ｑは１または２であり；
Ｒ１９およびＲ２０は、各々独立して、
ａ）Ｈ；
ｂ）以下から選択される置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル：
（ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ−、
（ｉｉ）ＮＨ２、
（ｉｉｉ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ
（ｉｖ）またはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ；
ｃ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；
ｄ）以下から選択される置換基で任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリール：
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニルで任意に置換された単環式Ｃ１−Ｃ６複素環；
ｅ）Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール；
ｆ）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）；
ｇ）ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）；
ｈ）（Ｃ６−Ｃ１４アリール）アルキル基の鎖部分がヒドロキシルによって任意に置換された（Ｃ６−Ｃ１４アリール）アルキル；
ｉ）または（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニルで任意に置換された単環式Ｃ１−Ｃ６複素環であり；
またはＲ１９およびＲ２０は、それらが結合される窒素と一緒になった場合には、３〜７員環窒素含有複素環を任意に形成し、ここで、該複素環の２個までの炭素原子が、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ６−Ｃ１４アリール）−、または−Ｏ−で任意に置き換えられ、該窒素含有複素環はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ６−Ｃ１４アリール、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、またはＣ１−Ｃ９複素環で任意に置換され；
ｑは１または２であり；
ｒは０または１であり；ならびに
Ｚは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシである。
別の局面において、本発明は化学式ＩＩＩｃ：
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または互変異性体であって、ここで、
Ｒ４は以下から選択され：
ａ）水素；
ｂ）以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ８アシル：
（ｉ）ヒドロキシル、
（ｉｉ）ＣＮ、
（ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（ｉｖ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（ｖ）Ｃ１−Ｃ８アシル、
（ｖｉ）ＮＨ２、
（ｖｉｉ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、
（ｖｉｉｉ）ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、
（ｉｘ）ＣＯ２Ｈ、
（ｘ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、
（ｘｉ）Ｃ１−Ｃ６パーフルオロアルキル、
（ｘｉｉ）およびハロゲン；
ｃ）以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル：
（ｉ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ８アシル、
（ｉｖ）ＣＮ、
（ｖ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、
（ｖｉ）ＣＯ２Ｈ、
（ｖｉｉ）ヒドロキシル、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ９複素環、
（ｉｘ）およびＨ２ＮＣ（Ｏ）−；
ｄ）Ｃ１−Ｃ６パーフルオロアルキル；
ｅ）Ｃ２−Ｃ６アルケニル；
ｆ）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基の環部分が以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）：
（ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ−、
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（ｉｉｉ）ハロゲン、
（ｉｖ）ＮＨ２、
（ｖ）およびＣ１−Ｃ６アルキル；
ｇ）（Ｃ６−Ｃ１４アリール）アルキル基の環部分が以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換された（Ｃ６−Ｃ１４アリール）アルキル：
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（ｉｉｉ）ＮＨ２、
（ｉｖ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、
（ｖ）ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、
（ｖｉ）ヒドロキシル、
（ｖｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ８アシル、
（ｉｘ）およびＣ１−Ｃ９ヘテロアリール；
ｈ）ＨＣ（Ｏ）−；
ｉ）Ｃ１−Ｃ６パーフルオロアルキル；
ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｑ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）；
ｋ）−Ｓ（Ｏ）ｑ−アリール；
ｌ）Ｒ１９Ｒ２０ＮＣ（Ｏ）；
ｍ）（Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール）−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−；
ｎ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−；
ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−；
ｐ）（Ｃ６−Ｃ１４アリールオキシ）カルボニル；
ｑ）（Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ）カルボニル；
ｒ）（Ｃ２−Ｃ６アルキニルオキシ）カルボニル；
ｓ）および以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル
（ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（ｉｉ）ハロゲン、
（ｉｉｉ）Ｃ６−Ｃ１４アリール、
（ｉｖ）ＮＨ２、
（ｖ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、
（ｖｉ）ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、
（ｖｉｉ）およびＣ１−Ｃ６アルキル；
であり；
Ｒ９は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１２であり；
Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、−Ｃ３−Ｃ８炭素環、もしくは−Ｃ１−Ｃ６アルキル；またはＲ１０およびＲ１１は、これらが結合する窒素と一緒になった場合には、３〜７員環窒素原子含有複素環を形成し、ここで、該複素環の２個までの炭素原子が、−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで置換されてもよく；
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシルアルキル、またはＣ６−Ｃ１４アリールであり；ならびに
Ｒ１５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８炭素環、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、または置換（Ｃ６−Ｃ１４アリール）アミノであり；
ｎは０、１、または２であり；
ｑは１または２であり；
Ｒ１９およびＲ２０は、各々独立して：
ａ）Ｈ；
ｂ）以下から選択される置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル：
（ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ−、
（ｉｉ）ＮＨ２、
（ｉｉｉ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、および
（ｉｖ）ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、
ｃ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；
ｄ）以下から選択される置換基で任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリール
（ｉ）ハロゲン
（ｉｉ）および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニルで任意に置換された単環式Ｃ１−Ｃ６複素環；
ｅ）Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール；
ｆ）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）；
ｇ）ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）；
ｈ）（Ｃ６−Ｃ１４アリール）アルキル基の環部分がヒドロキシルで任意に置換された（Ｃ６−Ｃ１４アリール）アルキル；
ｉ）もしくは（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニルで任意に置換された単環式Ｃ１−Ｃ６複素環
またはＲ１９およびＲ２０は、これらが結合する窒素と一緒になった場合には、３〜７員環窒素含有複素環を任意に形成し、ここで、該複素環の２個までの炭素原子は、−Ｎ（Ｈ）−，−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ６−Ｃ１４アリール）−、もしくは−Ｏ−で任意に置き換えられ、該窒素含有複素環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ６−Ｃ１４アリール、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、もしくはＣ１−Ｃ９複素環によって任意に置換される。
別の局面において、本発明は、本発明の化合物を合成する方法を提供し、以下の工程を包含する：
ａ）化学式ＩＶ：
（ここで、Ｘ５は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ、−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、または
部分であり、
ｎは０、１、または２であり；
化学式ＩＶのメチレン水素原子の任意の１つ以上が、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルケニル、Ｃ１−Ｃ３アルキニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヒドロキシル、＝Ｏ、フッ素、または−ＣＮで独立して置換可能である）
の化合物を化学式Ｖ：
（ここで、Ｚ１およびＺ２は、各々独立してハロゲンであり；
Ｒ３は、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリール、任意に置換されたＣ１−Ｃ９ヘテロアリール、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシルアルキル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６パーフルオロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）のＣ１−Ｃ６アルキルが任意に置換されてもよい−Ｓ（Ｏ）ｑ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アリールのＣ６−Ｃ１４アリールが任意に置換されてもよい−Ｓ（Ｏ）ｑ−アリール、任意に置換されたＣ３−Ｃ８炭素環、任意に置換された６〜１０員環二環式炭素環、４〜７員環単環式Ｃ１−Ｃ６複素環、窒素含有４〜７員環単環式Ｃ１−Ｃ６複素環、６〜１０員環二環式複素環、または窒素含有６〜１０員環二環式複素環である）
の化合物と、置換基Ｚ１を化学式Ｖの化合物で置換するために有効な条件下で反応させ、それによって、化学式ＶＩ：
を有する化合物を供給する工程であって、
式中、モルホリニル部分のメチレン水素原子部分の任意の１つ以上が、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルケニル、Ｃ１−Ｃ３アルキニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヒドロキシル、＝Ｏ、フッ素、または−ＣＮで独立して置換可能であり；
Ｘ５は−Ｏ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、または
部分であり、
ｎは０、１、または２であり；
Ｚ２はハロゲンであり；
Ｒ３は水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリール、任意に置換されたＣ１−Ｃ９ヘテロアリール、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシルアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキシ、アルキルアミノ−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６パーフルオロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）のＣ１−Ｃ６アルキルが任意に置換可能である−Ｓ（Ｏ）ｑ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アリールのＣ６−Ｃ１４アリールが任意に置換可能である−Ｓ（Ｏ）ｑ−アリール、任意に置換されたＣ３−Ｃ８炭素環、任意に置換された６〜１０員環二環式炭素環、４〜７員環単環式Ｃ１−Ｃ６複素環、窒素含有４〜７員環単環式Ｃ１−Ｃ６複素環、６〜１０員環二環式複素環、または窒素含有６〜１０員環二環式複素環である、工程；
ｂ）化学式ＶＩの化合物を、構造：
Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２
のボロン酸と、化学式ＶＩのＺ２をＲ２で置き換えるために有効な条件下で反応させ、それによって、化学式ＶＩＩ：
の化合物を供給する工程であって、
ここで、Ｒ２は、任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリール、任意に置換されたＣ１−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリールウレア、任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリールカルバメート、任意に置換された−ＨＣ＝ＣＨ−アリール、または任意に置換された−ＨＣ＝ＣＨ−ヘテロアリールであり；
式中、モルホリニル部分のメチレン水素原子部分の任意の１つ以上が、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルケニル、Ｃ１−Ｃ３アルキニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヒドロキシル、＝Ｏ、フッ素、または−ＣＮで独立して置換可能であり；
Ｘ５は−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、または
部分であり、
ｎは０、１、または２であり；
Ｒ２は、任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリール、任意に置換されたＣ１−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリールウレア、任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリールカルバメート、任意に置換された−ＨＣ＝ＣＨ−アリール、または任意に置換された−ＨＣ＝ＣＨ−ヘテロアリールであり；
Ｒ３は水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリール、任意に置換されたＣ１−Ｃ９ヘテロアリール、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシルアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキシ、アルキルアミノ−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６パーフルオロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）のＣ１−Ｃ６アルキルが任意に置換可能である−Ｓ（Ｏ）ｑ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アリールのＣ６−Ｃ１４アリールが任意に置換可能である−Ｓ（Ｏ）ｑ−アリール、任意に置換されたＣ３−Ｃ８炭素環、任意に置換された６〜１０員環二環式炭素環、４〜７員環単環式Ｃ１−Ｃ６複素環、窒素含有４〜７員環単環式Ｃ１−Ｃ６複素環、６〜１０員環二環式複素環、または窒素含有６〜１０員環二環式複素環であり；
ならびにｑは０、１、または２である、工程。
別の局面において、本発明は、化学式Ｉａの化合物を合成する方法を提供し、該方法は以下の工程を包含する：
ａ）化学式（ＩＶ）：
の化合物を化学式Ｖ：
の化合物と反応させ、それによって、化学式ＶＩ：
を有する化合物を供給する工程であって、
ここで、化学式（ＩＶ）において、Ｘ５は、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）ｎ−であり、化学式（ＩＶ）の化合物の環炭素の任意の１つ以上が、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルケニル、Ｃ１−Ｃ３アルキニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヒドロキシル、フッ素、または−ＣＮで独立して置換可能であり、ここで、同じ炭素原子に結合される任意の２つの水素原子が、それらが結合される炭素と一緒になって、酸素原子によって置換可能であり、
該酸素原子は、それが結合される炭素原子と一緒になって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）を形成し、
ｎは０〜２の整数であり；
ここで、化学式Ｖにおいて、Ｚ１およびＺ２は、各々独立してハロゲンであり；
Ｒ３は請求項１において定義される通りであり；
ここで、化学式ＶＩにおいて、化学式ＶＩの基
の環水素原子の任意の１つ以上が、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルケニル、Ｃ１−Ｃ３アルキニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヒドロキシル、フッ素、または−ＣＮで独立して置換可能であり、ここで、同じ炭素原子に結合される任意の２つの水素原子が、それらが結合される炭素と一緒になって、酸素原子によって置換可能であり、該酸素原子は、それが結合する炭素と一緒になってカルボニル（Ｃ＝Ｏ）を形成する、工程
ｂ）化学式ＶＩの化合物を、構造：
Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２
のボロン酸と反応させ、それによって、化学式ＶＩＩ：
の化合物を供給する工程であって、
ここで、Ｒ２は請求項１に定義される通りであり、化学式ＶＩＩにおける基
の環水素原子の任意の１つ以上が、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルケニル、Ｃ１−Ｃ３アルキニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヒドロキシル、フッ素、または−ＣＮで独立して置換可能であり、ここで、同じ炭素原子に結合される任意の２つの水素原子が、それらが結合される炭素と一緒になって、酸素原子によって置換可能であり、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）を形成する、工程。
他の局面において、本発明は、化学式（Ｉ）、化学式（Ｉａ）、化学式（ＩＩ）、化学式（ＩＩＩ）、化学式（ＩＩＩａ）、化学式（ＩＩＩｂ）、および化学式（ＩＩＩｃ）および薬学的に受容可能な担体の化合物または上記化合物の薬学的に受容可能な塩を含む、薬学的組成物を提供する。
他の局面において、化学式（Ｉ）、化学式（Ｉａ）、化学式（ＩＩ）、化学式（ＩＩＩ）、化学式（ＩＩＩａ）、化学式（ＩＩＩｂ）、および化学式（ＩＩＩｃ）の化合物または上記化合物の薬学的に受容可能な塩は、ｍＴＯＲ阻害剤として有用である。
他の局面において、化学式（Ｉ）、化学式（Ｉａ）、化学式（ＩＩ）、化学式（ＩＩＩ）、化学式（ＩＩＩａ）、化学式（ＩＩＩｂ）、および化学式（ＩＩＩｃ）の化合物または上記化合物の薬学的に受容可能な塩は、ＰＩ３Ｋ阻害剤として有用である。
１つの局面において、本発明は、ｍＴＯＲ関連障害を治療するための有効量で、化学式（Ｉ）、化学式（Ｉａ）、化学式（ＩＩ）、化学式（ＩＩＩ）、化学式（ＩＩＩａ）、化学式（ＩＩＩｂ）、および化学式（ＩＩＩｃ）の化合物または上記化合物の薬学的に受容可能な塩を、治療を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する、ｍＴＯＲ関連障害を治療するための方法を提供する。
１つの局面において、本発明は、ＰＩ３Ｋ関連障害を治療するための有効量で、化学式（Ｉ）、化学式（Ｉａ）、化学式（ＩＩ）、化学式（ＩＩＩ）、化学式（ＩＩＩａ）、化学式（ＩＩＩｂ）、および化学式（ＩＩＩｃ）の化合物または上記化合物の薬学的に受容可能な塩を、治療を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する、ＰＩ３Ｋ関連障害を治療するための方法を提供する。
他の局面において、本発明は、化学式（Ｉ）、化学式（Ｉａ）、化学式（ＩＩ）、化学式（ＩＩＩ）、化学式（ＩＩＩａ）、化学式（ＩＩＩｂ）、および化学式（ＩＩＩｃ）の化合物または上記化合物の薬学的に受容可能な塩を合成する方法をさらに提供する。
（発明の詳細な説明）
化学式（Ｉ）のピラゾロピリミジンアナログ
本発明は、化学式（Ｉ）：
のピラゾロピリミジンアナログおよびその薬学的に受容可能な塩、水和物、および溶媒和物を提供し、
ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ１３は、化学式（Ｉ）の化合物について上記に定義されたものと同様である。
１つの実施形態において、Ｘ５は−Ｏ−である。
別の実施形態において、Ｒ１は非置換Ｎ−モルホリニルである。
１つの実施形態において、Ｒ２は任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリールである。
１つの実施形態において、Ｒ２は任意に置換されたＣ１−Ｃ９ヘテロアリールである。
１つの実施形態において、Ｒ２は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
１つの実施形態において、Ｒ２は任意に置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニルである。
１つの実施形態において、Ｒ２は任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリールカルバメートである。
１つの実施形態において、Ｒ２は任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリールウレアである。
１つの実施形態において、Ｒ２は任意に置換された−ＨＣ＝ＣＨ−アリールである。
１つの実施形態において、Ｒ２は任意に置換された−ＨＣ＝ＣＨ−ヘテロアリールである。
別の実施形態において、Ｒ３は水素である。
別の実施形態において、Ｒ３は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
別の実施形態において、Ｒ３は任意に置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニルである。
別の実施形態において、Ｒ３は任意に置換されたＣ２−Ｃ１０アルキニルである。
別の実施形態において、Ｒ３は任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリールである。
別の実施形態において、Ｒ３は任意に置換されたＣ１−Ｃ９ヘテロアリールである。
別の実施形態において、Ｒ３はヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。
別の実施形態において、Ｒ３はＣ１−Ｃ６ヒドロキシルアルキルである。
別の実施形態において、Ｒ３はアルキルカルボキシである。
別の実施形態において、Ｒ３はアルキルアミノ−アルコキシである。
別の実施形態において、Ｒ３はＣ１−Ｃ６パーフルオロアルキルである。
別の実施形態において、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）ｑ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）のＣ１−Ｃ６アルキルが任意に置換可能である−Ｓ（Ｏ）ｑ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。
別の実施形態において、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アリールのＣ６−Ｃ１４アリールが任意に置換可能である−Ｓ（Ｏ）ｑ−アリールである。
別の実施形態において、Ｒ３は任意に置換されたＣ３−Ｃ８炭素環である。
別の実施形態において、Ｒ３は４〜７員環単環式Ｃ１−Ｃ６複素環である。
別の実施形態において、Ｒ３は窒素含有４〜７員環単環式Ｃ１−Ｃ６複素環である。
別の実施形態において、Ｒ３は６〜１０員環二環式複素環である。
１つの実施形態において、Ｒ１３は水素である。
１つの実施形態において、Ｒ１３はハロゲンである。
１つの実施形態において、Ｒ１３は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
１つの実施形態において、Ｒ１３は任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリールである。
１つの実施形態において、Ｒ１３は任意に置換されたＣ１−Ｃ９ヘテロアリールである。
別の実施形態において、ｑは１または２である。
別の実施形態において、ｑは１である。
本発明はまた、化学式ＩＩ：
の化合物およびその薬学的に受容可能な塩、水和物、および溶媒和物を提供し、
ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１３、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、化学式ＩＩの化合物について上記に定義されたものと同様である。
１つの実施形態において、Ｘ５は−Ｏ−である。
別の実施形態において、Ｒ１は非置換Ｎ−モルホリニルである。
１つの実施形態において、Ｒ２は任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリールである。
１つの実施形態において、Ｒ２は任意に置換されたＣ１−Ｃ９ヘテロアリールである。
１つの実施形態において、Ｒ２は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
１つの実施形態において、Ｒ２は任意に置換されたＣ２−Ｃ１０はアルケニルである。
１つの実施形態において、Ｒ２は任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリールカルバメートである。
１つの実施形態において、Ｒ２は任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリールウレアである。
１つの実施形態において、Ｒ２は任意に置換された−ＨＣ＝ＣＨ−アリールである。
１つの実施形態において、Ｒ２は任意に置換された−ＨＣ＝ＣＨ−ヘテロアリールである。
１つの実施形態において、Ｒ１３は水素である。
１つの実施形態において、Ｒ１３はハロゲンである。
１つの実施形態において、Ｒ１３は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
１つの実施形態において、Ｒ１３は任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリールである。
１つの実施形態において、Ｒ１３は任意に置換されたＣ１−Ｃ９ヘテロアリールである。
１つの実施形態において、Ｘ１は−Ｎ（Ｒ４）−である。
１つの実施形態において、Ｘ１は−ＣＨ（ＯＨ）−である。
１つの実施形態において、Ｘ１は−Ｃ（Ｏ）−である。
１つの実施形態において、Ｘ１は−Ｏ−である。
１つの実施形態において、Ｘ１は−ＣＨ−である。
１つの実施形態において、Ｘ１は−ＣＨ２−である。
１つの実施形態において、Ｘ１は
である。
実施形態において、Ｘ２は−Ｎ（Ｈ）−である。
実施形態において、Ｘ２は−ＮＢＯＣ−である。
実施形態において、Ｘ３は−Ｏ−である。
実施形態において、Ｘ３は任意に置換された−ＣＨ２−である。
１つの実施形態において、Ｘ１およびＸ２は各々−ＣＨ２−であり、Ｘ３は−Ｏ−である。
１つの実施形態において、Ｘ２は−ＣＨ２−である。
１つの実施形態において、Ｒ４は−Ｈである。
１つの実施形態において、Ｒ４は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
１つの実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）アルキルである。
１つの実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）アルコキシである。
１つの実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６である。
１つの実施形態において、Ｒ４は
である。
１つの実施形態において、ｐは０である。
１つの実施形態において、ｐは１である。
１つの実施形態において、Ａは水素である。
別の実施形態において、ＡおよびＢは両方とも水素である。
別の実施形態において、ＡおよびＢは一緒にカルボニルを形成する。
別の実施形態において、１つのＸ４は−ＣＨ−である。
別の実施形態において、１つのＸ４は−Ｎ−である。
別の実施形態において、１つのＸ４は−Ｏ−である。
別の実施形態において、１つのＸ４は−Ｎ＋（Ｏ−）−である。
別の実施形態において、ｏは１である。
別の実施形態において、ｏは０である。
１つの実施形態において、Ｒ５およびＲ６は各々独立して、−Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリール、または任意に置換されたＣ１−Ｃ９ヘテロアリールである。
別の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合する窒素と一緒になって、５〜７員環窒素含有複素環を形成する。
１つの実施形態において、Ｒ７は−Ｈである。
１つの実施形態において、Ｒ７は−ＯＨである。
１つの実施形態において、Ｒ７はハロゲンである。
１つの実施形態において、Ｒ７は任意に置換されたアルキルである。
１つの実施形態において、Ｒ７は任意に置換されたアルコキシである。
１つの実施形態において、Ｒ７は任意に置換されたアシルである。
１つの実施形態において、Ｒ７は任意に置換されたアミンである。
１つの実施形態において、Ｒ７は任意に置換されたアミドである。
１つの実施形態において、Ｒ７は−ＣＮである。
１つの実施形態において、１つのＲ７が存在する。
１つの実施形態において、１つより多くのＲ７が存在する。
１つの実施形態において、Ｒ８は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
１つの実施形態において、Ｒ８は任意に置換された−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
１つの実施形態において、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６である。
１つの実施形態において、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルである。
１つの実施形態において、構造
は二重結合を含まない。
別の実施形態において、構造
は３つの二重結合を含む。
化学式ＩＩの例示的な化合物は以下の化合物によって例示される：
別の局面において、本発明は、化学式ＩＩＩ：
の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩、水和物、および溶媒和物を提供し、
ここで：
Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｚ、およびｑは、化学式ＩＩＩの化合物について上記に定義されたのと同様である。
１つの実施形態において、Ｒ４は−Ｈである。
１つの実施形態において、Ｒ４は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
１つの実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）アルキルである。
１つの実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）アルコキシである。
１つの実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６である。
１つの実施形態において、Ｒ４は
である。
１つの実施形態において、ｐは０である。
１つの実施形態において、ｐは１である。
１つの実施形態において、ＡおよびＢの一方は水素である。
別の実施形態において、ＡおよびＢは両方とも水素である。
別の実施形態において、ＡおよびＢは一緒にカルボニルを形成する。
別の実施形態において、１つのＸ４は−ＣＨ−である。
別の実施形態において、１つのＸ４は−Ｎ−である。
別の実施形態において、１つのＸ４は−Ｏ−である。
別の実施形態において、１つのＸ４は−Ｎ＋（Ｏ−）−である。
別の実施形態において、ｏは１である。
別の実施形態において、ｏは０である。
１つの実施形態において、Ｒ１３は水素である。
１つの実施形態において、Ｒ１３はハロゲンである。
１つの実施形態において、Ｒ１３は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
１つの実施形態において、Ｒ１３は任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリールである。
１つの実施形態において、Ｒ１３は任意に置換されたＣ１−Ｃ９ヘテロアリールである。
１つの実施形態において、Ｒ５およびＲ６は各々独立して、−Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリール、または任意に置換されたＣ１−Ｃ９ヘテロアリールである。
別の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、−Ｎ−と一緒になって、窒素含有３〜７員環複素環を形成し、上記複素環の炭素原子の２つまでが−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで置換されてもよい。
１つの実施形態において、Ｒ７は−Ｈである。
１つの実施形態において、Ｒ７は−ＯＨである。
１つの実施形態において、Ｒ７はハロゲンである。
１つの実施形態において、Ｒ７は任意に置換されたアルキルである。
１つの実施形態において、Ｒ７は任意に置換されたアルコキシである。
１つの実施形態において、Ｒ７は任意に置換されたアシルである。
１つの実施形態において、Ｒ７は任意に置換されたアミンである。
１つの実施形態において、Ｒ７は任意に置換されたアミドである。
１つの実施形態において、Ｒ７は−ＣＮである。
１つの実施形態において、１つのＲ７が存在する。
１つの実施形態において、１つより多くのＲ７が存在する。
１つの実施形態において、Ｒ８は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
１つの実施形態において、Ｒ８は任意に置換された−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
１つの実施形態において、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６である。
１つの実施形態において、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルである。
１つの実施形態において、Ｒ９は−ＯＨである。
１つの実施形態において、Ｒ９は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である。
１つの実施形態において、Ｒ９は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２である。
１つの実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリール、任意に置換されたＣ１−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換された−Ｃ３−Ｃ８炭素環、または任意に置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
１つの実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、これらが結合する窒素と一緒になって、窒素含有３〜７員環単環式Ｃ１−Ｃ６複素環を形成する。
別の実施形態において、上記窒素含有３〜７員環単環式Ｃ１−Ｃ６複素環は、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで置換された複素環の２個までの炭素原子を有する。
別の実施形態において、Ｒ１２は任意に置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
別の実施形態において、Ｒ１２は任意に置換された−Ｃ１−Ｃ６アルコキシである。
別の実施形態において、Ｚは塩素である。
別の実施形態において、Ｚはフッ素である。
さらなる実施形態において、ＡおよびＢは一緒にカルボニルを形成し、Ｒ７は水素であり、そしてＲ９は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である。
例示的な化学式ＩＩＩの化合物は、以下の化合物によって例示される：
別の局面において、本発明は、化学式ＩＩＩａ：
の化合物およびその薬学的に受容可能な塩および互変異性体を提供し、
ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、およびｎは、化学式ＩＩＩａの化合物について上記に定義される通りである。
１つの実施形態において、Ｒ４は任意に置換された−Ｃ（Ｏ）アルコキシである。
１つの実施形態において、Ｒ４は任意に置換された−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６である。
１つの実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ１０アルキンである。
１つの実施形態において、Ｒ４は
である。
１つの実施形態において、Ｒ４は
である。
１つの実施形態において、Ｒ４は
である。
１つの実施形態において、Ｒ４は
である。
１つの実施形態において、Ｒ５は水素である。
１つの実施形態において、Ｒ６は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
１つの実施形態において、Ｒ６は任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリールである。
１つの実施形態において、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５である。
１つの実施形態において、Ｒ５およびＲ６はこれらが結合する窒素と一緒になって、窒素含有３〜７員環単環式Ｃ１−Ｃ６複素環を形成する。
１つの実施形態において、Ｒ９は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である。
１つの実施形態において、Ｒ９は−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１２である。
１つの実施形態において、Ｒ１０は水素である。
１つの実施形態において、Ｒ１１は−ＯＨである。
１つの実施形態において、Ｒ１１は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシである。
１つの実施形態において、Ｒ１１は任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリールである。
１つの実施形態において、Ｒ１１は任意に置換されたＣ１−Ｃ９ヘテロアリールである。
１つの実施形態において、Ｒ１１は任意に置換された−Ｃ３−Ｃ８炭素環である。
１つの実施形態において、Ｒ１１はシクロプロピルである。
１つの実施形態において、Ｒ１１は任意に置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
１つの実施形態において、Ｒ１２はメチルである。
１つの実施形態において、Ｒ１２はエチルである。
１つの実施形態において、Ｒ１２はプロピルである。
１つの実施形態において、Ｒ１５は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリール、任意に置換されたＣ１−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、または任意に置換された（Ｃ６−Ｃ１４アリール）アミノである。
別の実施形態において、本発明は、化学式Ｉａ：
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または互変異性体を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ１３は、化学式Ｉａの化合物について上記に定義されたのと同様であり、４−（４−モルホリニル）−１−フェニル−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンが除外されることを例外とする。
１つの実施形態において、Ｘ５は−Ｏ−である。
１つの実施形態において、Ｒ２は、化学式（Ｉａ）において特定されるような１〜３個の置換基で任意に独立して置換されたＣ６−Ｃ１４アリールである。
１つの実施形態において、Ｒ２は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１６Ｒ１７によって置換されたＣ６−Ｃ１４アリールである。
１つの実施形態において、Ｒ２は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１８によって置換されたＣ６−Ｃ１４アリールである。
１つの実施形態において、Ｒ３は水素である。
１つの実施形態において、Ｒ３はＣ６−Ｃ１４アリールである。
１つの実施形態において、Ｒ３は、化学式（Ｉａ）によって特定されるような１〜３個の置換基で任意に独立して置換された単環式Ｃ１−Ｃ６複素環である。
１つの実施形態において、単環式Ｃ１−Ｃ６複素環はピペリジンである。
１つの実施形態において、ピペリジン環のＣ４は、化学式（Ｉｂ）の１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン環のＮ−１に直接的に結合される。
１つの実施形態において、ピペリジン窒素は、以下から選択される置換基でさらに置換される：
ａ）以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ８アシル：
（ｉ）ヒドロキシル、
（ｉｉ）ＣＮ、
（ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（ｉｖ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（ｖ）Ｃ１−Ｃ８アシル、
（ｖｉ）ＮＨ２、
（ｖｉｉ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、
（ｖｉｉｉ）ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、
（ｉｘ）ＣＯ２Ｈ、
（ｘ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、
（ｘｉ）Ｃ１−Ｃ６パーフルオロアルキル、
（ｘｉｉ）およびハロゲン；
ｂ）以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル：
（ｉ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ８アシル、
（ｉｖ）ＣＮ、
（ｖ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、
（ｖｉ）ＣＯ２Ｈ、
（ｖｉｉ）ヒドロキシル、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ９複素環、
（ｉｘ）またはＨ２ＮＣ（Ｏ）−；
ｃ）Ｃ１−Ｃ６パーフルオロアルキル；
ｄ）Ｃ２−Ｃ６アルケニル；
ｅ）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基の環部分が以下から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）：
（ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ−、
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（ｉｉｉ）ハロゲン、
（ｉｖ）ＮＨ２、
（ｖ）およびＣ１−Ｃ６アルキル；
ｆ）（Ｃ６−Ｃ１４アリール）アルキル基の環部分が以下から選択される１〜３個の置換基で任意に置換された（Ｃ６−Ｃ１４アリール）アルキル：
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（ｉｉｉ）ＮＨ２、
（ｉｖ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、
（ｖ）ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、
（ｖｉ）ヒドロキシル、
（ｖｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ８アシル、
（ｉｘ）およびＣ１−Ｃ９ヘテロアリール；
ｇ）ＨＣ（Ｏ）−；
ｈ）Ｃ１−Ｃ６パーフルオロアルキル；
ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｑ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）；
ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｑ−アリール；
ｋ）Ｒ１９Ｒ２０ＮＣ（Ｏ）；
ｌ）（Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール）−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−；
ｍ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−；
ｎ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−；
ｏ）（Ｃ６−Ｃ１４アリールオキシ）カルボニル；
ｐ）（Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ）カルボニル；
ｑ）（Ｃ２−Ｃ６アルキニルオキシ）カルボニル；
ｒ）および以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル
（ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（ｉｉ）ハロゲン、
（ｉｉｉ）Ｃ６−Ｃ１４アリール、
（ｉｖ）ＮＨ２、
（ｖ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、
（ｖｉ）ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−；
（ｖｉｉ）およびＣ１−Ｃ６アルキル。
１つの実施形態において、Ｒ３は、化学式Ｉａにおいて特定されるような１〜３個の置換基で任意に置換された単環式Ｃ１−Ｃ６複素環であり、Ｘ５は−Ｏ−である。
１つの実施形態において、Ｒ２は、化学式Ｉａにおいて特定されるような１〜３個の置換基で任意に独立して置換されたＣ６−Ｃ１４アリールであり、Ｒ３は、化学式（Ｉａ）において特定されるような１〜３個の置換基で任意に独立して置換された単環式Ｃ１−Ｃ６複素環である。
１つの実施形態において、Ｒ２は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１６Ｒ１７によって置換されたＣ６−Ｃ１４アリールであり、Ｒ３は、化学式Ｉａにおいて特定されるような１〜３個の置換基で任意に独立して置換された単環式Ｃ１−Ｃ６複素環である。
１つの実施形態において、Ｒ２は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１８によって置換されたＣ６−Ｃ１４アリールであり、Ｒ３は、化学式Ｉａにおいて特定されるような１〜３個の置換基で任意に独立して置換された単環式Ｃ１−Ｃ６複素環である。
１つの実施形態において、Ｒ２は、化学式Ｉａにおいて特定されるような１〜３個の置換基で任意に独立して置換されたＣ１−Ｃ９ヘテロアリールであり、Ｒ３は、化学式Ｉａにおいて特定されるような１〜３個の置換基で任意に置換された単環式Ｃ１−Ｃ６複素環である。

化学式Ｉａの例示的な化合物は以下の化合物によって例示される：
別の局面において、本発明は、化学式ＩＩＩｂ：
に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または互変異性体を提供し、ここで、Ｒ４、Ｒ９、Ｚ、ｒ、およびＲ１３は化学式ＩＩＩｂの化合物について上記に定義されたものと同様である。
１つの実施形態において、Ｒ４は、化学式ＩＩＩｂにおいて特定されるような１〜３個の置換基で任意に独立して置換されたＣ１−Ｃ８アシル、化学式ＩＩＩｂにおいて特定されるようなヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）の環部分が１〜３個の置換基から任意に独立して置換されたヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または化学式ＩＩＩｂにおいて特定されるような（Ｃ６−Ｃ１４アリール）アルキル基の環部分が１〜３個の置換基で任意に独立して置換された（Ｃ６−Ｃ１４アリール）アルキルである。
１つの実施形態において、Ｒ４は、化学式ＩＩＩｂにおいて特定されるような１〜３個の置換基で任意に独立して置換されたＣ１−Ｃ８アシルである。
１つの実施形態において、Ｒ４は、化学式ＩＩＩｂにおいて特定されるようなヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）の環部分が１〜３個の置換基から任意に独立して置換されたヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または化学式ＩＩＩｂにおいて特定されるような（Ｃ６−Ｃ１４アリール）アルキル基の環部分が１〜３個の置換基で任意に独立して置換された（Ｃ６−Ｃ１４アリール）アルキルである。
１つの実施形態において、Ｒ９は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＨＣ（Ｏ））Ｒ１２である。
１つの実施形態において、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１はＣ６−Ｃ１４アリール、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８炭素環、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択される。
１つの実施形態において、Ｒ１１はエチルまたは４−ピリジルである。
１つの実施形態において、Ｒ１２はＣ１−Ｃ６ヒドロキシルアルキルである。
別の局面において、本発明は、化学式ＩＩＩｃ：
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または互変異性体を提供し、ここで、Ｒ４およびＲ９は化学式ＩＩＩｃの化合物について上記に定義されたものと同様である。
１つの実施形態において、Ｒ４は、化学式ＩＩＩｃにおいて特定されるような１〜３個の置換基で任意に独立して置換された（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニルである。
１つの実施形態において、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニルである。
１つの実施形態において、Ｒ４はエトキシカルボニルである。
１つの実施形態において、Ｒ４は
またはその薬学的に受容可能な塩である。
１つの実施形態において、Ｒ４は
またはその薬学的に受容可能な塩である。
１つの実施形態において、Ｒ４は
またはその薬学的に受容可能な塩である。
１つの実施形態において、Ｒ４は
またはその薬学的に受容可能な塩である。
１つの実施形態において、Ｒ１９は水素である。
１つの実施形態において、Ｒ２０はＣ１−Ｃ６アルキルである。
１つの実施形態において、Ｒ２０はＣ６−Ｃ１４アリールである。
１つの実施形態において、Ｒ１９およびＲ２０は、これらが結合する窒素と一緒になった場合には、３〜７員環窒素含有複素環を任意に形成し、ここで、上記複素環の炭素原子の２個までが、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ６−Ｃ１４アリール）−、または−Ｏ−で任意に置き換えられ、そして上記窒素含有複素環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ６−Ｃ１４アリール、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、またはＣ１−Ｃ９複素環によって任意に置換される。
１つの実施形態において、Ｒ９は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である。
１つの実施形態において、Ｒ９は−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１２である。
１つの実施形態において、Ｒ１０は水素である。
１つの実施形態において、Ｒ１１はＣ１−Ｃ９ヘテロアリールまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
１つの実施形態において、Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキルである。
１つの実施形態において、Ｒ１１はエチルである。
１つの実施形態において、Ｒ１１はＣ１−Ｃ９ヘテロアリールである。
１つの実施形態において、Ｒ１１はピリジルである。
１つの実施形態において、Ｒ１１は４−ピリジルである。
１つの実施形態において、Ｒ９は−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１２である。
１つの実施形態において、Ｒ１２はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ヒドロキシルアルキルである。
１つの実施形態において、Ｒ１２はＣ１−Ｃ６ヒドロキシルアルキルである。
１つの実施形態において、Ｒ１２はヒドロキシルエチルである。
１つの実施形態において、Ｒ１２はプロピルである。
定義
以下の定義は、文脈が他を示さない限り、ピラゾロピリミジンアナログに関連して使用される。一般的には、所定の基に存在する炭素原子の数は、「Ｃｘ−Ｃｙ」で指定され、ここで、ｘおよびｙは、それぞれ、下限および上限である。例えば、「Ｃ１−Ｃ６」と指定される基は１〜６個の炭素原子を含む。本明細書の定義において使用される炭素数は炭素骨格および炭素分枝と呼ばれるが、アルコキシ置換などのような置換の炭素原子を含まない。
「アシル」とは、カルボニル官能基を通して親の構造に結合された、水素原子、または直鎖、分枝鎖、もしくは環状の配置もしくはその組み合わせである１〜８個の炭素原子を含む部分に結合されたカルボニル基をいう。この部分は、飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、および炭素環または複素環であってもよい。Ｃ１−Ｃ８アシルの例には、アセチル−、アクリル−、ベンゾイル−、ニコチノイル、イソニコチニル Ｎ−オキシド、プロピオニル−、イソブチリル−、オキサリルなどが含まれる。アシル基は、非置換であるか、または以下の基の１つ以上で置換可能である：ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＮ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキル。
「アルコキシ」とは、Ｒが、以下に定義されるようなアルキル基であるＲ−Ｏ−基をいう。例示的なＣ１−Ｃ６アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシが含まれるがこれらに限定されない。アルコキシ基は、非置換であるか、または以下の基の１つ以上で置換可能である：ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ハロアルキル−、アミノアルキル−、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６カルボキシアミドアルキル−、または−ＮＯ２。
「（アルコキシ）カルボニル」とは、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基をいう。（アルコキシ）カルボニル基は、非置換であるか、または以下の基の１つ以上で置換可能である：ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ハロアルキル−、アミノアルキル−、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６カルボキシアミドアルキル−、または−ＮＯ２。例示的な（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル基には、ＣＨ３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２ＣＨ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、およびＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−が含まれるがこれらに限定されない。
「アルキル」とは、示された数の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖であり得る炭化水素鎖をいう。例えば、Ｃｌ−Ｃｌ０は、その基がその中に１〜１０個（両端を含む）の炭素原子を有し得ることを示す。いかなる数値の表示も存在しない場合、「アルキル」は、その中に１〜６個（両端を含む）の炭素原子を有する鎖（直鎖または分枝鎖）である。
「Ｃ１−Ｃ３アルキル」とは、１〜３個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素をいう。Ｃ１−Ｃ３アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルが含まれるがこれらに限定されない。
「Ｃ１−Ｃ６アルキル」とは、１〜５個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素をいう。Ｃ１−Ｃ６アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、およびネオペンチルが含まれるがこれらに限定されない。
「Ｃ１−Ｃ６アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素をいう。Ｃ１−Ｃ６アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびイソヘキシルが含まれるがこれらに限定されない。
「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を含む直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素をいう。Ｃ２−Ｃ６アルケニル基の例には、エチレン、プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、１−ペンテン、２−ペンテン、イソペンテン、１−ヘキセン、２−ヘキセン、３−ヘキセン、およびイソヘキセンが含まれるがこれらに限定されない。
「Ｃ２−Ｃ１０アルケニル」とは、２〜１０個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を含む直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素をいう。Ｃ２−Ｃ１０アルケニル基の例には、エチレン、プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、１−ペンテン、２−ペンテン、イソペンテン、１−ヘキセン、２−ヘキセン、３−ヘキセン、イソヘキセン、１−ヘプテン、２−ヘプテン、３−ヘプテン、１−オクテン、２−オクテン、３−オクテン、４−オクテン、１−ノネン、２−ノネン、３−ノネン、４−ノネン、１−デセン、２−デセン、３−デセン、４−デセン、および５−デセンが含まれるがこれらに限定されない。
「アルキレン」、「アルケニレン」、および「アルキニレン」は、アルキル、アルケニル、およびアルキニルと同じ残基を含むが、化学構造中に２つの結合点を有する、本明細書に定義されるようなアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基のサブセットをいう。Ｃ１−Ｃ６アルキレンの例には、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、およびジメチルプロピレン（−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）が含まれる。同様に、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンの例には、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）およびプロペニレン（−ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ２−）が含まれる。Ｃ２−Ｃ６アルキニレンの例には、エチニレン（−Ｃ≡Ｃ−）およびプロピニレン（−Ｃ≡Ｃ-ＣＨ２−）が含まれる。
「Ｃ２−Ｃ１０アルキニル」とは、２〜１０個の炭素原子および少なくとも１個の三重結合を含む、直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素をいう。Ｃ２−Ｃ１０アルキニル基の例には、アセチレン、プロピン、１−ブチン、２−ブチン、イソブチン、ｓｅｃ−ブチン、１−ペンチン、２−ペンチン、イソペンチン、１−ヘキシン、２−ヘキシン、３−ヘキシン、イソヘキシン、１−ヘプチン、２−ヘプチン、３−ヘプチン、１−オクチン、２−オクチン、３−オクチン、４−オクチン、１−ノニン、２−ノニン、３−ノニン、４−ノニン、１−デシン、２−デシン、３−デシン、４−デシン、および５−デシンが含まれるがこれらに限定されない。
「Ｃ３−Ｃ６アルキニル」とは、３〜６個の炭素原子および少なくとも１個の三重結合を含む、直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素をいう。Ｃ３−Ｃ６アルキニル基の例には、プロピン、１−ブチン、２−ブチン、イソブチン、ｓｅｃ−ブチン、１−ペンチン、２−ペンチン、イソペンチン、１−ヘキシン、２−ヘキシン、３−ヘキシン、およびイソヘキシンが含まれるがこれらに限定されない。
「アルキルハロ」とは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基の１つ以上の水素原子が、−−Ｆ、−−Ｃｌ、−−Ｂｒ、または−−Ｉで置き換えられている、上記に定義されるようなＣ１−Ｃ６アルキル基をいう。各々の置換は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉから独立して選択可能である。Ｃ１−Ｃ６アルキルハロ基の代表的な例には、−−ＣＨ２Ｆ、−−ＣＣｌ３、−ＣＦ３、−−ＣＨ２Ｃｌ、−−ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｉ、−−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｂｒ）ＣＨ３、−−ＣＨ２ＣＨ（Ｃｌ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（Ｆ）ＣＨ２ＣＨ３、および−−Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２Ｃｌ）が含まれるがこれらに限定されない。
「アミノ（アルキル）−」とは、アルキル基の１つ以上の水素原子が−ＮＨ２で置き換えられている、上記に定義されるようなアルキル基をいう。アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基の代表的な例には、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３および−Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２ＮＨ２）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３が含まれるがこれらに限定されない。アミノ（アルキル）基は、非置換であるか、または以下の基：Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルの１つまたは２つで置換可能である。
「（アルキル）アミノ−」とは、アルキルが上記に定義される通りである、−ＮＨ−アルキル基をいう。（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基の代表的な例には、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、および−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）３が含まれるがこれらに限定されない。（アルキル）アミノ基は、非置換であるか、または以下の基：ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＮ、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ハロアルキル−、アミノアルキル−、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６カルボキシアミドアルキル−、または−ＮＯ２の１つ以上で置換可能である。
「ジ（アルキル）アミノ−」とは、それに結合している、上記に定義されるような２つのアルキル基を有する窒素原子をいう。各アルキル基は、上記アルキル基から独立して選択可能である。ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−基の代表的な例には、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２、−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）２、−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｃ（ＣＨ３）３）２、−Ｎ（Ｃ（ＣＨ３）３）（ＣＨ３）、および−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）が含まれるがこれらに限定されない。窒素原子上の２つのアルキル基は、それらが結合する窒素と一緒になった場合に、３〜７員環窒素含有複素環を形成可能であり、ここで、上記複素環の２つまでの炭素原子が、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）ｒ−で置き換え可能である。Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、またはアリールアミノである。変数ｒは０、１、または２である。
「アルキルカルボキシ」とは、カルボキシル（Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）官能基の酸素原子を通して親の構造に結合される、上記に定義されるようなアルキル基をいう。Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキシの例には、アセトキシ、エチルカルボキシ、プロピルカルボキシ、およびイソペンチルカルボキシが含まれる。
「（アルキル）カルボキシアミド−」とは、上記基のカルボニル炭素原子が、上記に定義されるようなアルキル基に結合されている、−ＮＨＣ（Ｏ）−基をいう。（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボキシアミド基の代表的な例には、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３が含まれるがこれらに限定されない。
「（アリール）アミノ」とは、「アリール」が以下に定義されるような、化学式アリール−ＮＨ−のラジカルをいう。（Ｃ６−Ｃ１４アリール）アミノラジカルの例には、フェニルアミノ（アニリド）、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノなどが含まれるがこれらに限定されない。（アリール）アミノ基は、非置換であるか、または以下の基：ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＮ、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルの１つ以上で置換可能である。
「アリール」とは、芳香族性炭化水素基をいう。他に特定されない限り、本明細書においては、この用語はＣ６−Ｃ１４アリール基をいう。Ｃ６−Ｃ１４アリール基の例には、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、３−ビフェン−１−イル基、アントリル基、テトラヒドロナフチル基、フルオレニル基、インダニル基、ビフェニレニル基、およびアセナフテニル基が含まれるがこれらに限定されない。アリール基は、非置換であるか、または以下の基：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６パーフルオロアルキル−、ハロ、ハロアルキル−、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシルアルキル−、−ＮＨ２、アミノアルキル−、ジアルキルアミノ−、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ−アルキルアミド−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミド−、または−ＮＯ２の１つ以上で置換可能である。
「（アリール）アルキル」とは、アルキル基の１つ以上の水素原子が、上記に定義されるようなＣ６−Ｃ１４アリール基で置き換えられている、上記に定義されるようなアルキル基をいう。（Ｃ６−Ｃ１４アリール）アルキル部分には、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチルなどが含まれる。（アリール）アルキル基は、非置換であるか、または以下の基：ハロゲン、−ＮＨ２、ヒドロキシル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＮ、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ハロアルキル−、アミノアルキル−、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６カルボキシアミドアルキル−、または−ＮＯ２の１つ以上で置換可能である。
「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つのヘテロ原子および少なくとも１つの芳香族環を含む４〜１０個の原子の単環式、二環式、および三環式の芳香族基をいう。ヘテロアリールという用語において使用されるヘテロ原子とは、酸素、硫黄、および窒素をいう。単環式Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリールの例には以下が含まれるがこれらに限定されない：ピロリル、オキサジニル、チアジニル、ピリジニル、ジアジニル、トリアジニル、テトラジニル、イミダゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、フラニル、フラザニル、オキサゾリル、チアゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、およびピリミジニル。二環式Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリールの例には以下が含まれるがこれらに限定されない：ベンズイミダゾリル、インドリル、インドリニル、イソキノリニル、キノリニル、キナゾリニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル、プリニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソインドリル、およびインダゾリル。三環式Ｃ１−Ｃ１３ヘテロアリールの例には、ジベンゾフラン、ジベンゾチオフェニル、フェナントリジニル、およびベンゾキノリニルが含まれるがこれらに限定されない。ヘテロアリール置換基の結合は、炭素原子または窒素原子を介して起こり得る。窒素含有ヘテロアリール基はまた、Ｎ−オキシドそれ自体を含む。
「ヘテロアリール（アルキル）」は、アルキル基の１つ以上の水素原子が上記に定義されるようなヘテロアリール基で置き換えられている、上記に定義されるようなアルキル基をいう。ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）部分には、２−ピリジルメチル、２−チオフェニルエチル、３−ピリジルプロピル、２−キノリニルメチル、２−インドリルメチルなどが含まれる。ヘテロアリール（アルキル）基は、非置換であるか、または以下の基：ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＮ、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、単環式Ｃ１−Ｃ６複素環、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルの１つ以上で置換可能である。
「アリールアミド」とは、Ｃ６−Ｃ１４アリール基の１つの水素原子が１つ以上の−−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基で置き換えられている、上記に定義されるようなＣ６−Ｃ１４アリール基をいう。Ｃ６−Ｃ１４アリールアミド基の代表的な例には、２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−フェニル、３−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−フェニル、４−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−フェニル、２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−ピリジル、３−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−ピリジル、および４−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−ピリジルが含まれる。
「Ｎ−アミドアルキル」とは、上記の基のカルボニル炭素原子が、上記に定義されるようなＣ１−Ｃ６アルキル基に結合されている、−−ＮＨＣ（Ｏ）−−基をいう。Ｎ−アミドアルキル基の代表的な例には、−−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３、および−−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３が含まれるがこれらに限定されない。
「カルボキシアミドアルキル−」とは、Ｒ’およびＲ’’が、上記に定義されるようなアルキル基によって親の化合物に結合された、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選択される同じかまたは異なる置換基であり、一級カルボキシアミド（−ＣＯＮＨ２）、二級カルボキシアミド（ＣＯＮＨＲ’）、または三級カルボキシアミド（ＣＯＮＲ’Ｒ’’）をいう。例示的なＣ１−Ｃ６カルボキシアミドアルキル−基には以下が含まれるがこれらに限定されない：ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＨＣＣＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、Ｃ６Ｈ５ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、３−ピリジルＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、およびシクロプロピル−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−。
「Ｃ３−Ｃ８炭素環」は、３〜８個の炭素原子を含む、非芳香族性の飽和炭化水素環である。Ｃ３−Ｃ８炭素環の代表的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれるがこれらに限定されない。上記Ｃ３−Ｃ８炭素環は、非置換であるか、または以下の基：−−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−アルキルハロ、ヒドロキシル、−−Ｏ−−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−−ＮＨ２、−アミノアルキル、−アミノジアルキル、−−ＣＯＯＨ、−−Ｃ（Ｏ）Ｏ−−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−−ＯＣ（Ｏ）−−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−−Ｎ−アミドアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−カルボキシアミドアルキル、または−−ＮＯ２の１つ以上で独立して置換可能である。
「ハロ」すなわちハロゲンは、−−Ｆ、−−Ｃｌ、−−Ｂｒ、または−−Ｉである。
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で使用される場合、硫黄、窒素、または酸素の原子を意味する。
「複素環」または「ヘテロシクリル」とは、酸素、硫黄、および窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む３〜１０員環単環式基または二環式基をいう。複素環は、飽和していてもよく、または部分的に飽和していてもよい。硫黄原子は、（ＩＩ）酸化状態、スルホキシド酸化状態、またはスルホン酸化状態であり得る。複素環の環は、環の窒素または環の炭素原子を介して親の構造に結合可能である。例示的なＣ１−Ｃ９複素環基には以下が含まれるがこれらに限定されない：アジリジン、オキシラン、チイラン、ピロリン、ピロリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジチオラン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、ピラン、チアン、チイン、ピペラジン、モルホリン、オキサジン、チアジン、ジチアン、ジオキサン、テトラヒドロキノリン、およびテトラヒドロイソキノリン。窒素含有複素環は、そのＮ−オキシドそれ自体もまた含む。
「単環式複素環」とは、１〜４個の環炭素原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳ原子で独立して置き換えられている、単環式シクロアルキルまたはシクロアルケニルをいう。単環式複素環の環は、環の窒素または環の炭素原子を介して親の構造に結合可能である。単環式Ｃ１−Ｃ６複素環基の代表的な例には以下が含まれるがこれらに限定されない：ピペリジニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラン−１−オキシド、テトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシド、ピペラジニル、モルホリニル、オキサジニル、チアジニル、ピロリニル、チンピロリジニル、およびホモピペリジニル。単環式複素環基は、非置換であるか、または以下の基の１つ以上で置換可能である：Ｃ１−Ｃ８アシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ６−Ｃ１４アリール）アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシルアルキル−、−ＮＨ２、アミノアルキル−、−ジアルキルアミノ−、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ６−Ｃ１４アリール）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ−アルキルアミド−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミド−、または−ＮＯ２。
「二環式複素環」とは、１〜４個の環炭素原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳ原子で独立して置き換えられている、二環式シクロアルキルまたは二環式シクロアルケニルをいう。二環式複素環の環は、窒素、硫黄、または炭素原子を介して結合可能である。二環式Ｃ１−Ｃ９複素環基の代表的な例には、インドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、およびクロマニルが含まれるがこれらに限定されない。二環式複素環基は、非置換であるか、または以下の基の１つ以上で置換可能である：Ｃ１−Ｃ８アシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ６−Ｃ１４アリール）アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシルアルキル−、−ＮＨ２、アミノアルキル−、−ジアルキルアミノ−、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ６−Ｃ１４アリール）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ−アルキルアミド−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミド−、または−ＮＯ２。
「３〜７員環単環式複素環」とは、１〜４個の環炭素原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳ原子で独立して置き換えられている、単環式３〜７員環の芳香族性または非芳香族性の単環式シクロアルキルをいう。３〜７員環単環式複素環は、窒素、硫黄、または炭素原子を介して結合可能である。３〜７員環単環式Ｃ１−Ｃ６複素環の基の代表的な例には以下が含まれるがこれらに限定されない：ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、オキサジニル、チアジニル、ジアジニル、トリアジニル、テトラジニル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、イソキサゾリル、フラニル、フラザニル、ピリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、およびピリミジニル。
「４〜７員環単環式複素環」とは、１〜４個の環炭素原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳ原子で独立して置き換えられている、単環式４〜７員環の芳香族性または非芳香族性の単環式シクロアルキルをいう。４〜７員環単環式複素環は、窒素、硫黄、または炭素原子を介して結合可能である。４〜７員環単環式Ｃ１−Ｃ６複素環の基の代表的な例には以下が含まれるがこれらに限定されない：ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、オキサジニル、チアジニル、トリアジニル、テトラジニル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、イソキサゾリル、フラニル、フラザニル、ピリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、およびピリミジニル。
「窒素含有３〜７員環単環式複素環」とは、シクロアルキル基の１つの環炭素原子が窒素原子で置き換えられており、シクロアルキル基の残りの０〜４個の環炭素原子がＮ、Ｏ、またはＳ原子で独立して置き換えられてもよい、単環式３〜７員環の芳香族性または非芳香族性の単環式シクロアルキル基をいう。３〜７員環単環式Ｃ１−Ｃ６複素環の基の代表的な例には以下が含まれるがこれらに限定されない：ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、オキサジニル、チアジニル、ジアジニル、トリアジニル、テトラジニル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、イソキサゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、およびモルホリニル。
「６〜１０員環二環式複素環」とは、１〜４個の環炭素原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳ原子で独立して置き換えられている、二環式６〜１０員環の芳香族性または非芳香族性の二環式シクロアルキルをいう。６〜１０員環二環式複素環基の代表的な例には以下が含まれるがこれらに限定されない：ベンズイミダゾリル、インドリル、イソキノリニル、インダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、プリニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソインドリル、およびインダゾリル。
「７〜１０員環二環式複素環」とは、１〜４個の環炭素原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳ原子で独立して置き換えられている、二環式７〜１０員環の芳香族性または非芳香族性の二環式シクロアルキルをいう。７〜１０員環二環式複素環基の代表的な例には以下が含まれるがこれらに限定されない：ベンズイミダゾリル、インドリル、イソキノリニル、インダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、プリニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソインドリル、およびインダゾリル。
「窒素含有７〜１０員環二環式複素環」とは、少なくとも１つの環窒素原子を含む、上記に定義された７〜１０員環二環式複素環をいう。例示的な窒素含有７〜１０員環二環式複素環には以下が含まれるがこれらに限定されない：−キノリニル、−イソキノリニル、−クロモニル、−インドリル、−イソインドリル、−インドリジニル、−インダゾリル、−プリニル、−４Ｈ−キノリジニル、−イソキノリル、−キノリル、−フタラジニル、−ナフチリジニル、−カルバゾリル、−β−カルボリニルなど。
「ヘテロシクリル（アルキル）」とは、アルキル基の水素原子の１つ以上が上記に定義されるような複素環基で置き換えられている、上記に定義されるようなアルキル基をいう。ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）部分には、１−ピペラジニルエチル、４−モルホリニルプロピル、６−ピペラジニルヘキシルなどが含まれる。ヘテロシクリル（アルキル）基は、非置換であるか、または以下の基の１つ以上で置換可能である：ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＮ、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、単環式Ｃ１−Ｃ６複素環、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキル。
「ヒドロキシルアルキル−」とは、アルキル基の水素原子の１つ以上がヒドロキシル基で置き換えられている、上記に定義されるようなアルキル基をいう。Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシルアルキル−部分の例には、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、およびより高級なホモログが含まれる。
「パーフルオロアルキル−」とは、２つ以上のフッ素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素をいう。Ｃ１−Ｃ６パーフルオロアルキル−基の例には、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、およびＣＨ（ＣＦ３）２が含まれる。
「任意に置換される」という用語は、本明細書で使用される場合、任意に置換される基の少なくとも１つの水素原子が、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、またはＣ３−Ｃ８炭素環で置換されていることを意味する。
「被験体」とは、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、または非ヒト霊長類、例えば、サル、チンパンジー、ヒヒ、もしくはアカゲザルである。
本発明の化合物のあるものは、Ｒ１環またはＲ３置換基に不斉炭素を有するので、本発明は、本明細書または特許請求の範囲に記載されるような化学式Ｉの化合物のラセミ化合物ならびに個々のエナンチオマー型を包含する。実施例の化合物の異性体またはそのキラル前駆体の混合物は、それ自体が公知である方法、例えば、分別結晶化、吸着クロマトグラフィー、または他の分離プロセスに従って、個々の異性体に分離可能である。生じるラセミ化合物は、適切な塩形成分別の導入後に、例えば、光学活性塩形成剤とのジアステレオマー塩の混合物を形成すること、この混合物をジアステレオマー塩に分離すること、および分離した塩を遊離の化合物に転換することによって、通常の様式で対掌体に分離可能である。エナンチオマー型はまた、キラル高速液体クロマトグラフィーカラムを通した分画によって分離されてもよい。
本発明はまた、有効量のピラゾロピリミジンアナログおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物も含む。本発明は、薬学的に受容可能なプロドラッグ、水和物塩、例えば、薬学的に受容可能な塩、またはその混合物として提供される場合のピラゾロピリミジンアナログを含む。
代表的な「薬学的に受容可能な塩」には、例えば、水溶性の塩または水不溶性の塩が含まれ、これらは、例えば、酢酸塩、アムソネート（４，４−ジアミノスチルベン−２，２−ジスルホネート）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩（ｂｅｎｚｏｎａｔｅ）、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩（ｃｌａｖｕｌａｒｉａｔｅ）、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシラート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メチルニトレート、メチルサルフェート、ムカート、ナプシラート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩（１，１−メテン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩、アイボネート（ｅｉｎｂｏｎａｔｅ））、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、サブアセテート（ｓｕｂａｃｅｔａｔｅ）、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩（ｓｕｌｆｏｓａｌｉｃｕｌａｔｅ）、スラメート、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシラート、トリエチオジド、および吉草酸塩である。
「有効量」は、ピラゾロピリミジンアナログに関連して使用される場合、ｍＴＯＲに関連する疾患を治療または予防するために有効な量である。
以下の略語が本明細書で使用され、示された定義を有する：ＡＣＮはアセトニトリルであり、ＡｃＯＨは酢酸であり、ＡＴＰはアデノシン三リン酸であり、ＣＨＡＰＳは３［（３−コールアミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−プロパンスルホン酸であり、ＤＥＡＤはジエチルアゾジカルボキシレートであり、ＤＩＡＤはジイソプロピルアゾジカルボキシレートであり、ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジンであり、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ＤＰＢＳはダルベッコリン酸緩衝化生理食塩水製剤であり、ＥＤＴＡはエチレンジアミン四酢酸であり、ＥＳＩはエレクトロスプレーイオン化を表し、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、ＥｔＯＨはエタノールであり、ＨＥＰＥＳは４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸であり、ＧＭＦはガラス繊維（Ｇｌａｓｓ）であり、Ｈｕｎｉｇ塩基はジイソプロピルエチルアミンであり、ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィーであり、ＬＰＳはリポポリサッカリドであり、ＭｅＣＮはアセトニトリルであり、ＭｅＯＨはメタノールであり、ＭＳは質量スペクトル分析であり、ＮＥｔ３はトリエチルアミンであり、ＮＭＲは核磁気共鳴であり、ＰＢＳはリン酸緩衝化生理食塩水（ｐＨ ７．４）であり、ＲＰＭＩ １６４０は緩衝液（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）であり、ＳＤＳはドデシル硫酸（ナトリウム塩）であり、ＳＲＢはスルホローダミンＢであり、ＴＣＡはトリクロロ酢酸であり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＴＨＰはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基であり、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーであり、そしてＴＲＩＳはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンである。
ピラゾロピリミジンアナログを使用するための方法
本発明のピラゾロピリミジンアナログは、ｍＴＯＲ阻害活性を示し、それゆえに、ｍＴＯＲが役割を果たす異常な細胞増殖を阻害するために利用可能である。従って、ピラゾロピリミジンアナログは、ｍＴＯＲの異常な細胞増殖作用と関連している障害、例えば、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、骨障害、関節炎、糖尿病性網膜症、乾癬、良性前立腺過形成、アテローム性動脈硬化症、炎症、血管形成、免疫障害、膵炎、腎臓疾患、および癌などの治療において有効である。特に、本発明のピラゾロピリミジンアナログは、優秀な癌細胞増殖阻害効果を有し、かつ癌、好ましくは、すべての型の癌および悪性リンパ腫、とりわけ、白血病、皮膚癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、および脳腫瘍などを治療する際に有効である。
治療的投与
動物に投与される場合、ピラゾロピリミジンアナログまたはピラゾロピリミジンアナログの薬学的に受容可能な塩は、それ単独で、または生理学的に受容可能なキャリアもしくはビヒクルを含む組成物の成分として投与可能である。本発明の組成物は、ピラゾロピリミジンアナログまたはピラゾロピリミジンアナログの薬学的に受容可能な塩、および生理学的に受容可能なキャリア、賦形剤、または希釈剤を混合する工程を包含する方法を使用して調製可能である。混合は、ピラゾロピリミジンアナログまたはピラゾロピリミジンアナログの薬学的に受容可能な塩、および生理学的に受容可能なキャリア、賦形剤、または希釈剤を混合するために周知である方法を使用して達成可能である。
本発明のピラゾロピリミジンアナログまたはピラゾロピリミジンアナログの薬学的に受容可能な塩を含む本発明の組成物は、経口的に投与可能である。本発明のピラゾロピリミジンアナログまたはピラゾロピリミジンアナログの薬学的に受容可能な塩はまた、任意の他の便利な経路によって、例えば、注入またはボーラス注射によって、上皮または粘膜内層（例えば、経口、直腸、膣、および腸粘膜など）を通しての吸収によって、投与可能であり、別の治療剤と一緒に投与可能である。投与は、全身性または局所性であり得る。リポソーム、微粒子、マイクロカプセル、およびカプセル中でのカプセル化を含む種々の公知の送達系が使用可能である。
投与の方法には、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻内、硬膜外、経口、舌下、脳内、膣内、経皮、直腸、吸入による、または局所的、特に、耳、鼻、眼、または皮膚が含まれる。ある例において、投与は、血流へのピラゾロピリミジンアナログまたはピラゾロピリミジンアナログの薬学的に受容可能な塩の放出を生じる。投与の様式は実務者の判断に委ねられる。
１つの実施形態において、ピラゾロピリミジンアナログまたはピラゾロピリミジンアナログの薬学的に受容可能な塩は経口投与される。
別の実施形態において、ピラゾロピリミジンアナログまたはピラゾロピリミジンアナログの薬学的に受容可能な塩は静脈内投与される。
別の実施形態において、ピラゾロピリミジンアナログまたはピラゾロピリミジンアナログの薬学的に受容可能な塩を局所的に投与することが望ましくあり得る。このことは、例えば、外科手術の間の局所的注入によって、局所適用、例えば、外科手術後の創傷包帯とともに、注射によって、カテーテルを用いて、坐剤または浣腸（ｅｄｅｍａ）によって、または多孔質、非多孔質、もしくは唾液腺膜などの膜を含むゼラチン状物質、もしくは繊維質である移植物によって達成され得る。
特定の実施形態において、脳室内、くも膜下腔内注射、傍脊椎注射、硬膜外注射、浣腸、および末梢神経に隣接する注射によってを含む任意の適切な経路によって、中枢神経系、循環系、または胃腸管に、ピラゾロピリミジンアナログまたはピラゾロピリミジンアナログの薬学的に受容可能な塩を導入することが望ましくあり得る。例えば、脳室内カテーテルは、Ｏｍｍａｙａリザーバーなどのリザーバーに結合された脳室内注射を容易にし得る。
例えば、吸入器もしくは噴霧器、およびエアロゾル剤を用いる製剤の使用による、またはフルオロカーボンもしくは合成肺サーファクタント中での灌流を介する肺投与もまた利用可能である。特定の実施形態において、ピラゾロピリミジンアナログまたはピラゾロピリミジンアナログの薬学的に受容可能な塩は、伝統的な結合剤および賦形剤、例えば、トリグリセリドを用いて、坐剤として製剤化可能である。
別の実施形態において、ピラゾロピリミジンアナログまたはピラゾロピリミジンアナログの薬学的に受容可能な塩は、ベシクル、特に、リポソーム中で送達可能である（Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）ならびにＴｒｅａｔ ら、Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ ３１７−３２７頁および３５３−３６５頁（１９８９）を参照のこと）。
なお別の実施形態において、ピラゾロピリミジンアナログまたはピラゾロピリミジンアナログの薬学的に受容可能な塩は、制御放出系または持続放出系で送達可能である（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，ｖｏｌ．２，１１５−１３８頁（１９８４）所収を参照のこと）。Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）による概説の中で議論されている他の制御放出系または持続放出系が使用可能である。１つの実施形態において、ポンプが使用可能である（Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）；Ｓｅｆｔｏｎ，ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１（１９８７）；Ｂｕｃｈｗａｌｄら、Ｓｕｒｇｅｒｙ ８８：５０７（１９８０）；およびＳａｕｄｅｋら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４（１９８９））。別の実施形態において、ポリマー材料が使用可能である（Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ（ＬａｎｇｅｒおよびＷｉｓｅ編、１９７４）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ（ＳｍｏｌｅｎおよびＢａｌｌ編、１９８４）；ＲａｎｇｅｒおよびＰｅｐｐａｓ，Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２：６１（１９８３）；Ｌｅｖｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２８：１９０（１９３５）；Ｄｕｒｉｎｇら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒａｌ．２５：３５１（１９８９）；ならびにＨｏｗａｒｄら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５（１９８９）を参照のこと）。
さらに別の実施形態において、制御放出系または持続放出系は、ピラゾロピリミジンアナログまたはピラゾロピリミジンアナログの薬学的に受容可能な塩の標的、例えば、生殖器に近接して配置可能であり、従って、全身用量の一部のみが必要とされる。
本発明の組成物は、適切な量の生理学に受容可能な賦形剤を任意に含み得る。
このような生理学的に受容可能な賦形剤は、液体、例えば、水およびオイルであり得、これらには、石油、動物、植物、または合成起源のもの、例えば、ピーナッツオイル、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などが含まれる。生理学的に受容可能な賦形剤は、生理食塩水、アカシアガム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素などであり得る。加えて、補助剤、安定剤、濃厚剤、潤滑剤、および着色料が使用可能である。１つの実施形態において、生理学的に受容可能な賦形剤は、動物に投与されるときに滅菌されている。生理学的に受容可能な賦形剤は、製造および保存の条件下で安定であるべきであり、微生物の夾雑作用に対抗するように保存されるべきである。ピラゾロピリミジンアナログまたはピラゾロピリミジンアナログの薬学的に受容可能な塩が静脈内投与される場合、水が特に有用な賦形剤である。生理食塩水溶液およびデキストロース水溶液およびグリセロール水溶液もまた、液体賦形剤として、特に注射液のために利用可能である。適切な生理学的に受容可能な賦形剤はまた、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアリン酸、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなども含む。本発明の組成物は、所望される場合、微量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤もまた含むことができる。
液体キャリアは、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、およびエリキシルを調製する際に使用されてもよい。本発明のピラゾロピリミジンアナログまたはピラゾロピリミジンアナログの薬学的に受容可能な塩は、水、有機溶媒、その両方の混合物、または薬学的に受容可能なオイルもしくは脂肪などの薬学的に受容可能な液体キャリアに溶解または懸濁可能である。液体キャリアは、溶解剤、乳化剤、緩衝剤、保存料、甘味料、香料、懸濁剤、濃厚剤、着色料、粘度調整剤、安定剤、または浸透圧調節剤が含まれる他の適切な薬学的添加物を含み得る。経口投与および非経口投与のための液体キャリアの適切な例には、水（特に、上記のような添加剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含むセルロース誘導体を含む）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを含む）およびそれらの誘導体、ならびにオイル（例えば、分画したココナッツ油およびラッカセイ油）が含まれる。非経口投与のために、キャリアはまた、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステルであり得る。滅菌液体キャリアは、非経口投与のための滅菌液体型組成物において使用される。加圧組成物のための液体キャリアは、ハロゲン化炭化水素または他の薬学的に受容可能な噴霧剤であり得る。
本発明の組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸薬、ペレット、カプセル、液体含有カプセル、散剤、持続放出製剤、坐剤、エマルジョン、エアロゾル、スプレー、懸濁液、または使用のために適切な任意の他の型を採ることができる。１つの実施形態において、この組成物はカプセルの型である。適切な生理学的に受容可能な賦形剤の他の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １４４７−１６７６頁（Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、第１９版 １９９５）に記載されている。
１つの実施形態において、ピラゾロピリミジンアナログまたはピラゾロピリミジンアナログの薬学的に受容可能な塩は、ヒトへの経口投与のために適合された組成物として慣用的な手順に従って製剤化される。経口送達のための組成物は、例えば、錠剤、ロゼンジ、バッカル剤、トローチ、水性もしくは油性の懸濁液もしくは溶液、顆粒剤、散剤、エマルジョン、カプセル、シロップ、またはエリキシルの型であり得る。経口投与される組成物は、１種以上の剤、例えば、フルクトース、アスパルテーム、またはサッカリンなどの甘味料；ペパーミント、ウィンターグリーンのオイル、またはチェリーなどの香料；着色料；および保存料を含むことができ、薬学的に口当たりのよい調製物を提供する。散剤においては、キャリアは、微細に分割したピラゾロピリミジンアナログまたはピラゾロピリミジンアナログの薬学的に受容可能な塩と混合されている、微細に分割された固体であり得る。錠剤においては、ピラゾロピリミジンアナログまたはピラゾロピリミジンアナログの薬学的に受容可能な塩は、適切な比率で、必要な圧縮特性を有するキャリアと混合され、所望される形状およびサイズに圧縮される。散剤および錠剤は、ピラゾロピリミジンアナログまたはピラゾロピリミジンアナログの薬学的に受容可能な塩の約９９％までを含むことができる。
カプセルは、薬学的に受容可能なデンプン（例えば、トウモロコシ、ジャガイモ、またはタピオカのデンプン）、糖類、人工甘味料、粉末化セルロース（例えば、結晶性および微結晶セルロース）、小麦粉、ゼラチン、ガムなどのような不活性充填剤および／または希釈剤を伴う、ピラゾロピリミジンアナログまたはピラゾロピリミジンアナログの薬学的に受容可能な塩を含んでもよい。
錠剤製剤は、従来的な圧縮、湿式造粒法、または乾式造粒法によって製造可能であり、薬学的に受容可能な希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、表面修飾剤（界面活性剤を含む）、懸濁剤または安定化剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、アルギン酸、アカシアガム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、スクロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、低融点ワックス、およびイオン交換樹脂が含まれる）を利用する。表面修飾剤には、非イオン性および陰イオン性の表面修飾剤が含まれる。表面修飾剤の代表的な例には、ポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリル（ｃｅｔｏｓｔｅａｒｌ）アルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイド二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、およびトリエタノールアミンが含まれるがこれらに限定されない。
さらに、錠剤または丸薬の型における場合、本発明の組成物は、胃腸管における分解および吸収を遅延させるためにコートでき、それによって、長時間にわたって持続作用を提供する。浸透圧的に活性な駆動化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩を取り囲む選択透過性の膜もまた、経口投与される組成物のために適切である。これらの後者のプラットフォームにおいて、カプセルを取り囲む環境からの液体は、駆動化合物によって吸収可能であり、これは膨潤し、開口部を通して薬剤または薬剤組成物と置き換わる。これらの送達プラットフォームは、スパイク状プロファイルを有する即時放出プラットフォームとは反対に、本質的に０次送達プロフィールを提供し得る。グリセロールモノステアリン酸またはグリセロールステアリン酸などの時間遅延材料もまた、使用可能である。経口組成物は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、および炭酸マグネシウムなどの標準的な賦形剤を含み得る。１つの実施形態において、賦形剤は薬学的グレードである。
別の実施形態において、ピラゾロピリミジンアナログまたはピラゾロピリミジンアナログの薬学的に受容可能な塩は、静脈内投与のために製剤化可能である。典型的には、静脈内投与のための組成物は滅菌等張性緩衝液を含む。必要とされる場合、本発明の組成物は、可溶化剤もまた含み得る。静脈内投与のための組成物は、リグノカインなどの局所麻酔剤を任意に含むことができ、注射の部位における痛みを軽減する。一般的に、成分は、別々に、または単位剤形の中で一緒に混合されてのいずれかで、例えば、活性薬剤の量を示すアンプルまたはサシェ剤などの上部が密閉された容器中の凍結乾燥粉末または水を含まない濃縮物として、供給される。ピラゾロピリミジンアナログまたはピラゾロピリミジンアナログの薬学的に受容可能な塩が注入によって投与される場合、これは、例えば、滅菌薬学的グレードまたは生理食塩水を含む注入ボトルを用いて分配され得る。ピラゾロピリミジンアナログまたはピラゾロピリミジンアナログの薬学的に受容可能な塩が注射によって投与される場合、注射のための滅菌水または生理食塩水のアンプルが供給可能であり、その結果、成分は投与の前に混合可能である。
別の実施形態において、ピラゾロピリミジンアナログまたはピラゾロピリミジンアナログの薬学的に受容可能な塩は、経皮パッチの使用を通して経皮的に投与可能である。経皮投与には、上皮組織および粘膜組織を含む身体の表面および身体の内層を横切る投与が含まれる。このような投与は、ローション、クリーム、泡状物、パッチ、懸濁液、溶液、および坐剤（例えば、直腸または膣）において、ピラゾロピリミジンアナログまたはピラゾロピリミジンアナログの薬学的に受容可能な塩を使用して実行可能である。
経皮投与は、ピラゾロピリミジンアナログまたはピラゾロピリミジンアナログの薬学的に受容可能な塩、および、ピラゾロピリミジンアナログまたはピラゾロピリミジンアナログの薬学的に受容可能な塩に対して不活性であり、皮膚に対して非毒性であり、かつ全身吸収のために皮膚を介して血流への薬剤の送達を可能にするキャリア、を含む経皮パッチの使用を通して達成可能である。キャリアは、クリームもしくは軟膏、ペースト、ゲル、または閉塞デバイスなどの任意の数の型を取ってもよい。クリームまたは軟膏は、粘性液体、または水中油型もしくは油中水型のいずれかの半流動性エマルジョンであってもよい。ペーストは、活性成分を含む石油または親水性の石油中に分散された吸収性の散剤から構成される。キャリアを伴いもしくは伴わない、ピラゾロピリミジンアナログもしくはピラゾロピリミジンアナログの薬学的に受容可能な塩を含むリザーバーを覆う半透膜、または活性成分を含むマトリックスなどの種々の閉塞デバイスが、血流にピラゾロピリミジンアナログまたはピラゾロピリミジンアナログの薬学的に受容可能な塩を放出させるために使用されてもよい。
本発明のピラゾロピリミジンアナログまたはピラゾロピリミジンアナログの薬学的に受容可能な塩は、従来的な坐剤の型で、直腸または膣に投与されてもよい。坐剤製剤は、坐剤の融点を変化させるワックス、およびグリセリンの添加を伴い、または伴わずに、ココアバターを含む伝統的な材料から製造されてもよい。種々の分子量のポリエチレングリコールなどの水溶性坐剤基剤もまた使用されてもよい。
ピラゾロピリミジンアナログまたはピラゾロピリミジンアナログの薬学的に受容可能な塩は、当業者に公知である、制御放出手段もしくは持続放出手段、または送達デバイスによって投与可能である。このような剤形は、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはこれらの組み合わせを使用して、１種以上の活性成分の制御放出または持続放出を提供するために使用可能であり、様々な比率で所望の放出プロフィールを提供する。本明細書に記載されるものを含む、当業者に公知である適切な制御放出製剤または持続放出製剤は、本発明の活性成分を用いる使用のために容易に選択可能である。従って、本発明は、例えば、制御放出または持続放出のために適合された錠剤、カプセル、ゲルカップ、およびカプレットであるがこれらに限定されない、経口投与のために適切な単回単位剤形を包含する。制御放出組成物または持続放出組成物の利点として、薬物活性の延長、投薬頻度の減少、処置動動における迎合性の増加、が挙げられる。加えて、制御放出組成物または持続放出組成物は、作用の発生の時間、またはピラゾロピリミジンアナログまたはピラゾロピリミジンアナログの薬学的に受容可能な塩の血液レベルなどの他の特徴に好ましい影響を与えることができ、従って、有害な副作用の発生を減少できる。
制御放出または持続放出組成物は、所望の治療的または予防的効果を迅速に生じるピラゾロピリミジンアナログまたはピラゾロピリミジンアナログの薬学的に受容可能な塩の量を最初に放出し、長時間にわたってこのレベルの治療的または予防的な効果を維持するために、他の量のピラゾロピリミジンアナログまたはピラゾロピリミジンアナログの薬学的に受容可能な塩を徐々にかつ連続して放出することが可能である。身体中でピラゾロピリミジンアナログまたはピラゾロピリミジンアナログの薬学的に受容可能な塩の定常的なレベルを維持するために、ピラゾロピリミジンアナログまたはピラゾロピリミジンアナログの薬学的に受容可能な塩は、身体から代謝されかつ排出されるピラゾロピリミジンアナログまたはピラゾロピリミジンアナログの薬学的に受容可能な塩の量を置き換える速度で、剤形から放出することが可能である。ｐＨの変化、温度の変化、酵素の濃度もしくは利用可能性、水の濃度もしくは利用可能性、またはピラゾロピリミジンアナログの他の生理学的条件が含まれるがこれらに限定されない種々の条件が、活性成分の制御放出または持続放出を刺激することができる。
特定の実施形態において、本発明は、本発明のピラゾロピリミジンアナログまたはピラゾロピリミジンアナログの薬学的に受容可能な塩のプロドラッグに関する。例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（編），Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；Ｗｉｄｄｅｒら（編），Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．４，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９８５）；Ｋｇｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら（編）；「Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｃｈａｐｔｅｒ ５，１１３−１９１（１９９１）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５ 以下参照（１９８８）；ならびにＨｉｇｕｃｈｉおよびＳｔｅｌｌａ（編），Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）において議論されるように、種々の型のプロドラッグが当該分野において公知である。
ピラゾロピリミジンアナログまたはピラゾロピリミジンアナログの薬学的に受容可能な塩の量は、ｍＴＯＲ関連障害を治療または予防するために有効である。加えて、インビトロまたはインビボアッセイが、最適な投薬量範囲を同定することを補助するために任意に利用可能である。利用される正確な投薬量はまた、投与の経路、状態、治療される状態の重篤度、ならびに治療される個体に関連する身体的要因にも依存し得、医療従事者の判断に従って決定することができる。等価な投薬量が、約２時間毎、約６時間毎、約８時間毎、約１２時間毎、約２４時間毎、約３６時間毎、約４８時間毎、約７２時間毎、約１週間毎、約２週間毎、約３週間毎、約１ヶ月毎、および約２ヶ月毎を含む様々な時間の期間にわたって投与されてもよい。治療の完了した過程に対応する投薬量の数および頻度は、医療従事者の判断に従って決定される。本明細書に記載される有効投薬量とは、投与される総量をいう；すなわち、１種以上のピラゾロピリミジンアナログまたはピラゾロピリミジンアナログの薬学的に受容可能な塩が投与される場合、有効な投薬量は投与される総量に対応する。
ｍＴＯＲ関連障害を治療または予防するために有効であるピラゾロピリミジンアナログまたはピラゾロピリミジンアナログの薬学的に受容可能な塩の量は、典型的には、１日あたり体重ｋｇあたり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、１つの実施形態において、１日あたり体重ｋｇあたり約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、別の実施形態において、１日あたり体重ｋｇあたり約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、別の実施形態において、１日あたり体重ｋｇあたり約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの範囲である。
１つの実施形態において、薬学的組成物は、単位剤型中にあり、例えば、錠剤、カプセル、散剤、溶液、懸濁液、エマルジョン、顆粒剤、または坐剤としてである。このような剤型において、組成物は、適切な量の活性成分を含む単位剤型で下位分割され；単位剤型は、パッケージされた組成物、例えば、包まれた散剤、バイアル、アンプル、予め充填されたシリンジ、または液体を含むサシェ剤であり得る。単位剤型は、例えば、カプセルまたは錠剤それ自体であり得、またはこれは、パッケージ型である適切な数の任意のこのような組成物であり得る。このような単位剤型は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇを含んでもよく、そして単回用量または２つ以上の分割用量で与えられてもよい。
ピラゾロピリミジンアナログまたはピラゾロピリミジンアナログの薬学的に受容可能な塩は、ヒトにおける使用の前に、所望の治療的または予防的活性について、インビトロまたはインビボでアッセイ可能である。動物モデル系が、安全性および効力を実証するために使用できる。
ｍＴＯＲ関連障害を治療または予防するための本発明の方法は、ピラゾロピリミジンアナログまたはピラゾロピリミジンアナログの薬学的に受容可能な塩を投与された動物に、別の治療剤を投与する工程をさらに包含し得る。１つの実施形態において、他の治療剤は有効量で投与される。
他の治療剤の有効量は当業者に周知である。しかし、他の治療剤の最適有効量範囲を決定することは、十分に当業者の範囲内である。ピラゾロピリミジンアナログまたはピラゾロピリミジンアナログの薬学的に受容可能な塩、および他の治療剤は、相加的に作用し得、または、１つの実施形態において、これらは相乗的に作用し得る。別の治療剤が動物に投与される、本発明の１つの実施形態において、ピラゾロピリミジンアナログまたはピラゾロピリミジンアナログの薬学的に受容可能な塩の有効量は、他の治療剤が投与されない場合のその有効量未満である。この場合において、理論によって束縛されることはないが、ピラゾロピリミジンアナログまたはピラゾロピリミジンアナログの薬学的に受容可能な塩、および他の治療剤は、相乗的に作用すると考えられている。
本発明の方法および組成物において有用である適切な他の治療剤には以下が含まれるがこれらに限定されない：テモゾロミド、トポイソメラーゼＩ阻害剤、プロカルバジン、ダカルバジン、ゲムシタビン、カペシタビン、メトトレキサート、タキソール、タキソテール、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシウレア、シタラビン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソウレア、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、ダカルバジン、プロカルビジン、エトポシド、テニポシド、カンプトテシン（ｃａｍｐａｔｈｅｃｉｎ）、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、ドキソルビシン、エピルビシン、５−フルオロウラシル、ドセタキセルおよびパクリタキセルなどのタキサン、ロイコボリン、レバミソール、イリノテカン、エストラムスチン、エトポシド、ナイトロジェンマスタード、ＢＣＮＵ、カルムスチンおよびロムスチンなどのニトロソウレア、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビンなどのビンカアルカロイド、シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチンなどの白金複合体、イマチニブメシレート、アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）（ベバシツマブ）、ヘキサメチルメラミン、トポテカン、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチン、ハービマイシンＡ、ゲニステイン、エルブスタチン、ならびにラベンダスチンＡ。
本発明の方法および組成物において有用である他の治療剤には、ヒドロキシジン、酢酸ガラティラメル、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ、ミトキサントロン、およびナタリズマブが含まれるがこれらに限定されない。
１つの実施形態において、ピラゾロピリミジンアナログまたはピラゾロピリミジンアナログの薬学的に受容可能な塩は、別の治療剤と同時に投与される。
１つの実施形態において、同じ組成物中に有効量のピラゾロピリミジンアナログまたはピラゾロピリミジンアナログの薬学的に受容可能な塩、および有効量の別の治療剤を含む組成物が投与可能である。
別の実施形態において、有効量のピラゾロピリミジンアナログまたはピラゾロピリミジンアナログの薬学的に受容可能な塩を含む組成物、および有効量の別の治療剤を含む別個の組成物が同時に投与可能である。別の実施形態において、有効量のピラゾロピリミジンアナログまたはピラゾロピリミジンアナログの薬学的に受容可能な塩は、有効量の別の治療剤の投与の前に、またはその後で投与される。この実施形態において、ピラゾロピリミジンアナログもしくはピラゾロピリミジンアナログの薬学的に受容可能な塩は、他の治療剤がその治療効果を発揮している間に投与され、または他の治療剤は、ピラゾロピリミジンアナログもしくはピラゾロピリミジンアナログの薬学的に受容可能な塩が、ｍＴＯＲ関連障害を治療または予防するためのその治療効果または予防効果を発揮している間に投与される。
別の実施形態において、薬学的に受容可能なキャリアは経口投与のために適切であり、組成物は経口剤型を含む。
１つの実施形態において、被験体におけるｍＴＯＲを阻害する方法は、ｍＴＯＲを阻害するための有効量で、化学式（Ｉ）、化学式（Ｉａ）、化学式（ＩＩ）、化学式（ＩＩＩ）、化学式（ＩＩＩａ）、化学式（ＩＩＩｂ）、および化学式（ＩＩＩｃ）の化合物を、治療を必要とする被験体に投与する工程を包含する。
１つの実施形態において、被験体におけるＰＩ３Ｋを阻害する方法は、ＰＩ３Ｋを阻害するための有効量で、化学式（Ｉ）、化学式（Ｉａ）、化学式（ＩＩ）、化学式（ＩＩＩ）、化学式（ＩＩＩａ）、化学式（ＩＩＩｂ）、および化学式（ＩＩＩｃ）の化合物を、その必要がある被験体に投与する工程を包含する。
ピラゾロピリミジンアナログまたはピラゾロピリミジンアナログの薬学的に受容可能な塩は、市販の化合物、公知の化合物、または公知の方法によって調製された化合物から出発する様々な方法を使用して調製することができる。本発明の化合物の多くに至る一般的合成経路は以下のスキームに含まれている。スキームにおいて示されていない保護および脱保護がこれらの合成のために必要とされ得ること、ならびに工程の順序は標的分子における官能基に適合させるために変化され得ることが当業者によって理解される。
ピラゾロピリミジンアナログを製造するために有用な方法は以下の実施例に示され、スキーム１〜６２において一般化されている。当業者に明白である、記載された手順の合理的なバリエーションは本発明の範囲内に含まれる。
スキーム１
ここで、Ｒ３は、化学式（Ｉ）、化学式（Ｉａ）、化学式（ＩＩ）、化学式（ＩＩＩ）、化学式（ＩＩＩａ）、化学式（ＩＩＩｂ）、および化学式（ＩＩＩｃ）のピラゾロピリミジンアナログについて上記に定義した通りである。
スキーム１に示されるように、化学式Ｃの化合物は、極性非プロトン性溶媒、例えば、ＤＭＦ中で、化学式Ａの化合物を、塩素化剤、例えば、ＰＯＣｌ３と反応させること、次いで、クロロアルデヒドＢをヒドラジン誘導体で処理することによって調製されてもよい。ヒドラジン誘導体は、購入されるか、または標準的な有機化学プロトコールを介して調製されてもよい。
スキーム２
ここで、Ｙは、−ＣＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、または−Ｎ−Ｐからなる群より選択され、Ｐは適切な保護基である。
スキーム２に示されるように、化学式Ｅの化合物、例えば、４−アミノ−６−アリール／ヘテロアリールピラゾロピリミジンは、プロトン性溶媒、例えば、エタノール中で、化学式Ｄの化合物をアミンと反応させることによって調製されてもよい。次いで、化学式Ｄの化合物は、Ｓｕｚｕｋｉ反応条件下で（Ｍｉｙａｕｒａ，ＮおよびＳｕｚｕｋｉ，Ａ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，９５，２４５７（１９９５））、アリールまたはヘテロアリールボロン酸などのボロン酸と反応され、化学式Ｅの化合物を与えることができる。
スキーム３
ここで、Ａ、Ｂ、およびＲ４は上記において定義された通りであり、Ｙはスキーム２において定義された通りである。
スキーム３において示されるように、化学式Ｆの化合物は、触媒条件下、例えば、メタノール中、Ｈ２／Ｐｄ／Ｃ条件下で、水素化され、ピペリジンからベンジル基を取り除き、Ｒ４がＨである化学式Ｇの化合物を得ることができる。化学式Ｇの化合物のピペリジンの遊離窒素は、極性非プロトン性溶媒、例えば、ＴＨＦ中で、塩化アシルおよびＤＩＰＥＡとの反応を通してアミドに転換でき、またはアルデヒドとの反応、続いて、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いる還元を通してアルキルアミンに転換され、化学式Ｈの化合物を得ることができる。
スキーム４
ここで、Ｙは、−ＣＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、または−Ｎ−Ｐからなる群より選択され、Ｐは適切な保護基であり、そしてＲ１およびＲ３は上記に定義された通りである。
スキーム４に示されるように、極性溶媒、例えば、エタノール中でのトリクロロアルデヒドＢのヒドラジンとの反応、続いて、モルホリンの添加は、化学式Ｊの化合物を与える。化学式Ｊの化合物は、アルコールを用いるＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件下で、または１７５℃、１０分間のマイクロ波照射下での水素化ナトリウムおよびハロゲン化アルキルを用いる処理、続いて、例えば、逆相ＨＰＬＣによる精製によって、Ｎ−アルキル化されて化学式Ｅ’の化合物を得ることができる。または、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で化学式Ｊの化合物を反応させることは、ピラゾール環の窒素原子をアルキル化することができる。
スキーム５
ここで、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ１２は上記に定義された通りである。
スキーム５に示されるように、室温にてＤＭＦ中のカルボン酸およびＩＩＤＱを用いるか、または５０℃にて無水物を用いる（ピリジンおよび触媒量のＤＭＡＰを用いる）ＮＨ２基の処理は、化学式Ｉの化合物を与える。
スキーム６
ここで、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ１２は上記に定義された通りである。
スキーム６に示されるように、化学式ＭのＢＯＣ保護基はＴＦＡを用いる処理によって除去されて、化学式Ｎの化合物を得ることができる。適切な条件下での無水物（例えば、ピリジンおよびＤＭＡＰ）を用いる処理は、化学式Ｏの化合物を与える。
スキーム７ａ
ここで、Ｒ１は上記に定義された通りであり、Ｒ１４は、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換された−Ｃ（Ｏ）アルキル、任意に置換された−Ｃ（Ｏ）アルコキシ、任意に置換された−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリール、または任意に置換された複素環である。
スキーム７ａに示されるように、α−クロロエチルクロロホルメート、ＡＣＥ Ｃｌを用いる化学式Ｐの化合物の処理は、化学式Ｑの化合物を与え、これをアシルクロリドと反応させて、化学式Ｒの化合物を得ることができる。または、化学式Ｑの化合物は、カルバルデヒドおよびＮａＨＢ（ＯＡｃ）３と反応させて、化学式Ｓの化合物を得ることができる。
スキーム７ｂ
ここで、Ｒ１は上記に定義された通りである。
スキーム７ｂに示されるように、α−クロロエチルクロロホルメート、ＡＣＥ Ｃｌを用いる化学式Ｐの化合物の処理は、化学式Ｑの化合物を与え、これをニコチノイルクロリドと反応させて、化学式Ｒ’の化合物を得ることができる。または、化学式Ｑの化合物は、ピリジン−３−カルバルデヒドおよびＮａＨＢ（ＯＡｃ）３と反応させて、化学式Ｓ’の化合物を得ることができる。
スキーム７ｃ
ここで、Ｒ１４はスキーム７ａに定義された通りであり、Ｙはスキーム２に定義された通りである。
スキーム７ｃに示されるように、化学式ＫＫの化合物は、化学式Ｇの化合物を、ＴＨＦ中のＨｕｎｉｇ塩基（ジイソプロピルエチルアミン）の存在下でアシルクロリドと、またはトリエチルアミンの存在下でカルボン酸およびＢＯＰと反応させることによって調製することができる。または、化学式ＬＬの化合物は、ＴＨＦ中のＨｕｎｉｇ塩基の存在下で、化学式Ｇの化合物を塩化スルホニルと反応させることによって形成させることができる。
スキーム７ｄ
スキーム７ｄに示されるように、化学式ＮＮの化合物は、化学式ＭＭの化合物をアルキルクロロホルメートと反応させることによって形成させることができる。
スキーム８
ここで、Ｒ１は上記に定義された通りであり、各Ｒ１５は、独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８炭素環、任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリール、または任意に置換されたヘテロアリールである。
スキーム８に示されるように、化学式Ｔの化合物はアルコールで処理されて、化学式Ｕ’の化合物を得ることができる。または、化学式Ｔの化合物はアミンで処理されて、化学式Ｕの尿素を得ることができる。化学式Ｕの化合物を、Ｓｕｚｕｋｉ条件下で、クロロピラゾロイリミジン（ｃｈｌｏｒｏｐｙｒａｚｏｌｏｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）と反応させて化学式Ｖの化合物を得ることができる。または、化学式Ｕ’の化合物を、Ｓｕｚｕｋｉ条件下で、クロロピラゾロイリミジン（ｃｈｌｏｒｏｐｙｒａｚｏｌｏｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）と反応させて化学式Ｖ’の化合物を得ることができる。
スキーム９
ここで、Ｒ２は上記に定義された通りであり、Ｒ１５はスキーム８に定義された通りである。
スキーム９に示されるように、化学式Ｗの化合物は、酸、例えば、ＴＨＦ中のＨＣｌで処理されて、化学式Ｘのケトン化合物を得ることができる。化学式Ｘのケトン化合物は、アミンならびにＮａＣＮＢＨ３およびＺｎＣｌ２で処理されて、化学式Ｙのアミン化合物を得ることができる。または、化学式Ｘのケトン化合物は、還元剤、例えば、ＮａＢＨ４で処理されて、化学式Ｙ’のアルコール化合物を提供する。
スキーム１０
ここで、Ｒ１およびＲ２は上記に定義される通りであり、Ｒ１５はスキーム８において定義される通りである。
スキーム１０に示されるように、化学式Ｚの化合物は、室温で１０分間、ジクロロメタンおよび過剰のトリエチルアミン中の塩化カルバミルで処理されて、Ｘ＝０である、化学式ＡＡの尿素化合物を得ることができる。または、化学式Ｚの化合物は、室温で１０分間、ジクロロメタン中のイソチオシアネートおよび過剰のトリエチルアミンで処理して、Ｘ＝Ｓである化学式ＡＡのチオウレア化合物を得ることができる。
スキーム１１
ここで、Ｒ１、Ｒ９、Ｚおよびｑは、上記に定義された通りである。
スキーム１１に示されるように、化学式Ｊの化合物のピラゾール窒素は、（ＢＯＣ）２Ｏおよび過剰のＥｔ３Ｎを用いる処理によってＢＯＣ保護されて、化学式ＢＢの化合物を得ることができる。得られる化学式ＢＢの化合物は、ボロン酸アリールと結合し、ＢＯＣ基の同時損失を伴って、化学式ＣＣの化合物を得ることができる。
スキーム１２
ここで、Ｒ１およびＲ２は上記に定義された通りである。
スキーム１２に示されるように、化学式Ｚの化合物は、２−または４−ブロモピリジンのいずれかとともに１００℃で３日間加熱して、化学式ＤＤの２−ピペリジニルピリジン化合物を得ることができる。
スキーム１３ａ
ここで、Ｒ１およびＲ１２は上記に定義された通りである。
スキーム１３ａに示されるように、化学式Ｊの化合物のピラゾール窒素は、６０℃で１８時間、パラトルエンスルホン酸の存在下でジヒドロピランを用いる処理によって、テトラヒドロピラン環で保護されて、化学式ＥＥの化合物を得ることができる。アリールボロン酸を用いる化学式ＥＥの化合物のＳｕｚｕｋｉカップリング（スキーム２に記載されるような）は、化学式ＦＦの化合物を得ることができる。化学式ＦＦの化合物のピラゾール窒素は、ジオキサン中のＨＣｌを用いる処理によって脱保護され、化学式ＧＧの化合物を得ることができる。示される構造はフェニル環であるが、アリールボロン酸のアリール部分はまた、ピリジル部分、ピリミジン部分、またはピラジン部分であり得る。さらに、ヘテロアリール部分もまた、スキーム１３ａのアリールボロン酸におけるフェニル環の代わりに置換され得ることが意図される。
スキーム１３ｂ
スキーム１３ｂに示されるように、化学式ＥＥの化合物は、Ｓｕｚｕｋｉ反応条件下で（Ｍｉｙａｕｒａ，ＮおよびＳｕｚｕｋｉ，Ａ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，９５，２４５７（１９９５））、アリールまたはヘテロアリールボロン酸などのボロン鎖と反応されて、化学式ＨＨの化合物を与える。化学式ＨＨの化合物のピラゾール窒素は、ジオキサン中のＨＣｌを用いる処理によって脱保護されて、化学式ＪＪの化合物を得ることができる。
スキーム１３ｃ
ここで、Ｒ１５はスキーム８に定義された通りである。
スキーム１３ｃに示されるように、化学式ＯＯの化合物は、Ｓｕｚｕｋｉ反応条件下で（Ｍｉｙａｕｒａ，ＮおよびＳｕｚｕｋｉ，Ａ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，９５，２４５７（１９９５））、アリールまたはヘテロアリールボロン酸などのボロン鎖と反応されて、化学式ＰＰの化合物を与える。化学式ＰＰの化合物のピラゾール窒素は、ジオキサン中のＨＣｌを用いる処理によって脱保護されて、化学式ＱＱの化合物を得ることができる。
スキーム１４
ここで、Ｒ３は上記に定義された通りであり、Ｒ１５はスキーム８に定義された通りである。
スキーム１４に示されるように、４０℃でのＤＣＭ中のイソシアネートを用いる化学式ＲＲのアミン化合物の処理は、化学式ＳＳの尿素化合物を与える。
スキーム１５
ここで、Ｒ３は上記に定義された通りであり、Ｒ１５はスキーム８に定義された通りである。
スキーム１５に示されるように、化学式ＲＲは、４０℃で１０分間のジクロロメタン中のイソシアネートおよび過剰のトリエチルアミンを用いて処理され、化学式ＳＳ’のチオウレア化合物を得ることができる。
スキーム１６
ここで、Ｒ１５はスキーム８に定義された通りである。
スキーム１６に示されるように、化学式ＴＴの化合物のピペリジニル窒素は、過剰のトリエチルアミンを有するＴＨＦ中の臭化アルキルを用いてアルキル化され、化学式ＵＵの化合物を得ることができる。
スキーム１７
ここで、Ｒ３は上記に定義された通りであり、Ｒ１５はスキーム８に定義された通りである。
スキーム１７に示されるように、化学式ＶＶの化合物のカルボン酸は、ＤＭＦ中のＨＯＢＴの存在下で、この酸をＥＤＣと反応させること、次いで、この溶液にアミンを滴下することによってアミド化されて、化学式ＷＷの化合物を得ることができる。
スキーム１８
ここで、Ｒ３は上記に定義された通りであり、Ｒ１５はスキーム８に定義された通りである。
スキーム１８に示されるように、化学式ＸＸのアニリン化合物は、トリエチルアミンの存在下で、ジクロロメタン中のジフェニルシアノカーボンイミデートを用いる処理によって、化学式ＹＹの化合物に転換することができる。アミンまたはアルコールを用いる化学式ＹＹの化合物の処理は、化学式ＺＺの化合物を与える。
スキーム１９
ここで、Ｒ１は上記に定義された通りである。
スキーム１９に示されるように、化学式ＡＡＡの化合物のアミンを、炭酸カリウムの存在下でアセトン中の２，２，２−トリフルオロエチルトリクロロメタンスルホネートを用いて処理して、化学式ＢＢＢの化合物を得ることができた。
スキーム２０
スキーム２０に示されるように、化学式ＣＣＣの化合物を３−メトキシベンゾイルクロリドを用いて処理して、化学式ＤＤＤの化合物を得ることができる。オキシ塩化リンを用いる化学式ＤＤＤの化合物の処理は、化学式ＥＥＥの塩化物化合物を与える。三臭化ホウ素を用いる化学式ＥＥＥの化合物の処理は、化学式ＦＦＦの臭化物化合物を与える。シス−２，６−ジメチルモルホリンを用いる化学式ＦＦＦの化合物の臭化物の置き換えは、化学式ＧＧＧの化合物を生じる。
スキーム２１
ここで、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は上記に定義された通りである。
スキーム２１に示されるように、化学式ＨＨＨの化合物（エトキシメチレンマロノニトリル）は、トリエチルアミンの存在下で、エタノール中のヒドラジンＪＪＪを用いて処理されて、化合物ＫＫＫを得ることができる。ＤＭＡＰおよびトリエチルアミンの存在下でのジクロロメタン中の酸塩化物を用いる化学式ＫＫＫの化合物の処理は、化学式ＬＬＬの化合物を生じる。オキシ塩化リンを用いる化学式ＬＬＬの化合物の処理は、化学式ＭＭＭの塩化物化合物を与える。アミンを用いる化学式ＭＭＭの化合物の引き続く処理は、化学式ＮＮＮの化合物を与える。
スキーム２２
スキーム２２に示されるように、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、尿素官能基によって置換されたＲ２を有する化合物は、示されるように組み立てることができる。
スキーム２３
スキーム２３に示されるように、Ｒ２が−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７または−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１８によって置換された場合、スキーム２２において使用されるものと類似の化学が使用可能である。
スキーム２４
スキーム２４に示されるように、ＮＲ１６Ｒ１７およびＲ１６によって置換されたＲ２を有する化合物は２−イミダゾイルであり、イミダゾール環は適当な位置で組み立てられ得る。
スキーム２５
スキーム２５に示されるように、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７によって置換されたＲ２を有し、かつＲ１６がＣ１−Ｃ６アルキルである、アミノによって置換されている化合物は、トシレート置き換えによって作製することができる。
スキーム２６
スキーム２６に示されるように、Ｒ２が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７によって置換される場合には、カルバメートをフェノールから調製することができる。
スキーム２７
スキーム２７に示されるように、Ｒ２が−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１８によって置換される場合には、スキーム２３において使用されるものと類似の化学が使用されて、カルバメートをアニリンから作製可能である。
スキーム２８
スキーム２８において示されるように，アニリンは−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）官能基を作製するために使用することができる。
スキーム２９
スキーム２９において示されるように、Ｓｕｚｕｋｉカップリングはまた、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７または−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１８置換基を適所に有するＲ２＝Ｃ６−Ｃ１４アリール基上にあらかじめ形成させることができる。
スキーム３０
スキーム３０に示されるように、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１６Ｒ１７およびＲ１６＝Ｒ１７＝水素によって置換されたＲ２基を用いて、ＮＨＮＲ１６Ｒ１７基がヒドラジンから作製される。
スキーム３１
スキーム３１に示されるように、Ｒ１８＝Ｃ１−Ｃ６パーフルオロアルキル＝ＣＦ３を有する化合物が、Ｃ１−Ｃ６パーフルオロアルキルラジカルの供給源として、トリフルオロ酢酸塩から作製することができる。
スキーム３２
スキーム３２に示されるように、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７によって置換されたＲ２基およびアミノによって置換されたＲ１６＝Ｃ１−Ｃ６アルキルを有する化合物は、保護されたアミン含有ボロン酸上でのＳｕｚｕｋｉカップリングを用いて作製することができる。
スキーム３３
スキーム３３に示されるように、Ｒ２＝１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル−２−オールを有する化合物は、適切なボロン酸を用いて容易に作製される。この化合物は、その互変異性体のケト型で上記に示される。
スキーム３４
スキーム３４に示されるように、Ｒ２＝アリール環上にＲ＝Ｒ１６およびフッ素原子を有する化合物は、保護されたボロン酸を用いて作製することができる。
スキーム３５
スキーム３５に示されるように、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）によって置換されたＲ３＝単環式Ｃ１−Ｃ６複素環を有する化合物は、スキーム３４に示されるものと類似のプロセスによって作製することができる。
スキーム３６
スキーム３６に示されるように、Ｓｕｚｕｋｉカップリングのために必要とされるボロン酸エステルは、Ｃ１−Ｃ１４アリール臭化物前駆体から容易に得られる。
スキーム３７
スキーム３７に示されるように、Ｒ２＝Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール基および−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７置換基を適所に有する化合物は、Ｓｕｚｕｋｉカップリングによって、適切な４−（６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン化合物を用いて作製することができる。
スキーム３８
スキーム３８に示されるように、Ｒ２＝Ｃ６−Ｃ１４アリール基および−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７置換基を適所に有する化合物は、遊離のラジカルの塩素化によってＣ６−Ｃ１４アリール環上でさらに置換することができる。
スキーム３９
スキーム３９に示されるように、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニルで置換されたＲ３＝単環式Ｃ１−Ｃ６複素環を有する化合物を作製するために有用な中間体は、ベンジル保護基の除去によって作製することができる。
スキーム４０
スキーム４０に示されるように、Ｓｕｚｕｋｉカップリングは、ヒドロキシル官能基の保護を有さないＲ３ラジカル上にＣ１−Ｃ６ヒドロキシルアルキル基を有する４−（６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン化合物上で実施することができる。
スキーム４１
スキーム４１に示されるように、ｔ−ＢＯＣ基の切断は従来的な手段によって行った。
スキーム４２
スキーム４２に示されるように、チオアミドは、−Ｎ＝Ｃ（Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）（ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）基に円滑に転換された。
スキーム４３
スキーム４３に示されるように、アニリンＰＰのアシル化は、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン環の１位からのテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基の除去に先行した（ｐｒｅｃｅｅｄｅｄ）。
スキーム４４
スキーム４４に示されるように、スキーム３８に示されるものと同様に、フリーラジカル塩素化は、ＴＨＰ保護基の除去に先行した。
スキーム４５
スキーム４５に示されるように、Ｒ１３＝置換Ｃ２−Ｃ６アルキニルを有する化合物は、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物から作製した。
スキーム４６
スキーム４６に示されるように、Ｒ３＝ピペリジン−３−イルを有する化合物は、ＢＯＣ−保護化ピペリジン−３−オール出発物質から作製した。
スキーム４７
スキーム４７に示されるように、Ｒ２＝５−インドリルを有する化合物は適切なボロン酸を用いて作製した。
スキーム４８
スキーム４８に示されるように、Ｃ１−Ｃ６パーフルオロアルキルで任意に置換されたＲ３＝単環式Ｃ１−Ｃ６複素環を有する化合物を、図示するように作製した。
スキーム４９
スキーム４９に示されるように、モルホリン環の２位のメチル基によって置換されたＲ１を有する化合物は、１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの４位の塩素原子の置き換えによって作製した。
スキーム５０
スキーム５０に示されるように、ベンジル保護基の除去、続いて還元的アミノ化は、６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを与え、これをＳｕｚｕｋｉカップリングに供した。
スキーム５１
スキーム５１に示されるように、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物のピリミジン環は、ピラゾール前駆体に置き換わる（ａｎｕｌａｔｅｄ）ことができる。
スキーム５２
スキーム５２に示されるように、分離型であり、かつＲ１＝モルホリン環の３位にメチル基を有する化合物は、適切な前駆体から１段階で作製した。
スキーム５３
スキーム５３に示されるように、４−クロロ−６−（３−メトキシフェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンとのモルホリン−３−オンのパラジウム触媒性カップリングは、Ｒ１含有カルボニル（Ｃ＝Ｏ）基を有する化合物を与えた。
スキーム５４
スキーム５４に示されるように、モルホリン−３−オンのパラジウム触媒性カップリングは、フェノールの保護なしで行うことができた。
スキーム５５
スキーム５５に示されるように、保護されていないフェノール基を有するボロン酸は、円滑なＳｕｚｕｋｉカップリングを受けた。
スキーム５６
スキーム５６に示されるように、Ｒ３＝Ｃ１−Ｃ６パーフルオロアルキルを有する化合物は容易に作製される。
スキーム５７
スキーム５７に示されるように、反対の絶対立体化学（ｏｐｏｓｉｔｉｅ ａｂｓｏｌｕｔｅ ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）を有する化合物は、スキーム５２に概説される手順（ｐｒｏｃｅｕｒｅ）を用いて作製した。
スキーム５８
スキーム５８に示されるように、モルホリン環の２位においてメチル基によって置換されたＲ１を有する化合物は、遊離のフェノール性置換基を有する１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの４位の臭素原子の置き換えによって作製した。
スキーム５９
スキーム５９に示されるように、Ｒ１＝ホモモルホリンを有する化合物を調製した。
スキーム６０
スキーム６０に示されるように、Ｒ１＝チオモルホリンを有する化合物もまた調製した。
スキーム６１
スキーム６１に示されるように、Ｒ１３＝ハロゲンフッ素である化合物が、スキーム５１において示されたものと同様のプロセスによって、ピラゾール前駆体に対して１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンのピリミジン環で置き換えることによって作製した。
スキーム６２
ここで、Ｚ１およびＺ２は、各々独立して、ハロゲンおよびＲ１−Ｒ３であり、そしてＲ１３は化学式Ｉａにおいて上記に定義された通りである。
所望の化学式（Ｉａ）の１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンアナログの合成は、上記に示されたような利用可能な４，６−ジハロ−３−置換−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを、アルコールＲ３ＯＨと、標準的なＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件下で、またはＸが遊離基であるＲ３−Ｘを用いる標準的なアルキル化によって、スキーム６２に従って調製されてもよい。マイクロ波または熱のいずれかの条件下での、アミンＲ１−Ｈとの反応、続いてボロン酸Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２とのＳｕｚｕｋｉ反応は、生成物Ｉａを与える。ボロン酸は市販されており、または標準的な有機化学プロトコールを介して合成的に調製可能である。スキーム６２における出発物質４，６−ジハロ−３−置換−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンは、商業的な供給源から、または周知の文献記載の手順によって入手した。
化学式Ｉａの化合物を合成するために使用される一般的手順は反応スキーム１〜６２に記載されており、実施例に例証されている。当業者に明白である、記載された手順の合理的なバリエーションは、本発明の範囲内にあることが意図される。
本明細書に記載される化合物は、不斉中心を有していてもよい。不斉的に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学活性型またはラセミ型で単離されてもよい。どのようにして光学活性型を調製するかは当該分野において周知であり、例えば、ラセミ型の分解によるか、または光学活性出発物質からの合成による。
一般的方法
以下の一般的方法は、実施例のピラゾロピリミジンアナログの合成を概説する。
一般的方法：Ｇｉｌｓｏｎ装置を使用する調製用ＨＰＬＣ
粗材料を１．５ｍｌ ＤＭＳＯおよび０．５ｍｌ ＭｅＯＨに溶解し、０．４５μｍ ＧＭＦを通して濾過し、そしてＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ上で、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬＵＮＡ Ｃ１８カラム：６０ｍｍ×２１．２０ｍｍ内径、５μｍ粒子サイズを使用して、ＡＣＮ／水（０．２％ ＴＦＡまたは水酸化アンモニウムを含む）勾配溶液を用いて精製する。次いで、適切な画分をＬＣ／ＭＳによって分析する。
分析用ＨＰＬＣ条件：機器−Ａｇｉｌｅｎｔ １１００；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｑｕａｓｉｌ Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：水中０．１％ ギ酸；Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ ギ酸；流速：０．８００ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；注入量：５ｍＬ；ＵＶ：２１５、２３０、２５４、２８０、および３００ｎｍでモニター；純度は、他に注記されない場合は、２５４ｎｍで報告する。
ＭＳ条件：機器：Ａｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ；イオン化モード：ＡＰＩ−ＥＳ；ガス温度：３５０℃；乾燥ガス：１１．０Ｌ／分；噴霧器圧力：５５ｐｓｉｇ；極性：５０％陽性、５０％陰性；ＶＣａｐ：３０００Ｖ（陽性）、２５００Ｖ（陰性）；フラグメンター：８０（陽性）、１２０（陰性）；質量範囲：１００〜１０００ｍ／ｚ；閾値：１５０；ステップサイズ：０．１５；ゲイン：１；ピーク幅：０．１５分。
実施例１：２，４，６−トリクロロ−ピリミジン−５−カルバルデヒド（スキーム１）
０℃に冷却したＤＭＦ（４２ｍＬ）中のＰＯＣｌ３（２００ｍＬ）の溶液に、１．５時間にわたって、バルビツール酸（３０ｇ）をゆっくりと加える。次いで、この混液を１６時間加熱して還流し、次いで、エバポレートする（蒸留液は、攪拌した氷メタノールスラッシュにゆっくりと注ぐことによって、注意深く分解する）。残りは０℃まで冷却し、氷水の溶液に非常にゆっくりと加え、その上にベージュ色の固形物が形成する。この固形物を濾過し、ＤＣＭに溶解し、水で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で乾燥させて、白色結晶を得る（２４ｇ）。
実施例２：４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（スキーム１）
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、かつ−７８℃まで冷却したクロロアルデヒド（３．７ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルヒドラジン（０．９３ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８ｍＬ）を加える。この混液を−７８℃で３０分間、次いで、０℃で２時間、攪拌する。次いで、この溶液を、加熱なしで真空中で濃縮する。この量が減少した溶液に、ＥｔＯＡｃを加え、この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、加熱なしで真空中で濃縮する。小さなシリカゲル栓上でのろ過（２：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）および濃縮により、所望の生成物を黄色固形物として得る。
実施例３：４，６−ジクロロ−１−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（スキーム１）
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、かつ−７８℃まで冷却したクロロアルデヒド（２．５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ベンジル−４−ピペリジンジル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｚｙｌ）−ヒドラジンジヒドロクロリド（３．３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５ｍＬ）を加える。この混液を−７８℃で３０分間、次いで、０℃で２時間、攪拌する。次いで、この溶液を、加熱なしで真空中で濃縮する。この量が減少した溶液に、ＥｔＯＡｃを加え、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、そしてこの溶液を、珪藻土上で濾過し、そして分離する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして加熱なしで真空中で濃縮する。小さなシリカゲル栓上でのろ過（ＥｔＯＡｃ）および濃縮により、所望の生成物を黄色固形物として得る（３ｇ）。
実施例４：３−［１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェノール（スキーム２）
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解したジクロリド（６．２０ｇ、１７．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（１．５ｍＬ、１７．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩攪拌する。次いで、溶媒をエバポレートし、残渣をジエチルエーテル／ヘキサンで摩砕する。黄色固形物を濾過して除き、ヘキサンで洗浄する。ガラス漏斗上での乾燥は、黄色のアモルファス状固形物を提供する（５．２５ｇ）。
上記の調製した一塩化物（２．１３ｇ）およびｍ−ヒドロキシベンジルボロン酸（１．０ｇ）をジオキサン（５０ｍＬ）に溶解する。炭酸ナトリウム（水中２．０Ｍ溶液）１０ｍＬを加え、続いて、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（５０ｍｇ）を加える。この溶液を脱酸素し（３サイクルの真空／窒素）、一晩１００℃まで加熱する。次いで、この溶液をエバポレートし、残渣を水（５０ｍＬ）で処理する。ｐＨを７に調整し、この溶液を酢酸エチルで抽出する。シリカのパッド上への適用後、生成物は酢酸エチル中の２０％メタノールで溶出し、黄色固形物を得る（３ｇ）。この型の小スケール反応（５０ｍｇスケール）をマイクロ波の中で実行する（１６０℃、５分間）。粗反応物を、Ｇｉｌｓｏｎ機器を使用する調製用ＨＰＬＣを介して濃縮および精製する。
実施例５：３−（４−モルホリン−４−イル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェノール（スキーム３）
３−［１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェノール（０．２５ｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解する。１０％水酸化パラジウム炭素（２５ｍｇ）を加え、この溶液を大気圧で水素化する。終点はＬＣＭＳで決定する（約３時間）。次いで、触媒を、珪藻土のパッドを通して濾過して除き、溶媒をエバポレートして、白色固形物を残す（１４８ｍｇ）。
実施例６：Ｎ−置換−３−（４−モルホリン−４−イル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェノール（スキーム３）
実施例６Ａ：アミド
ピペリジン化合物（７０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、その後、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、続いて、酸塩化物（１．０当量）を加える。次いで、この溶液を１時間攪拌し、そしてエバポレートする。残渣を、Ｇｉｌｓｏｎ機器を使用する調製用ＨＰＬＣを介して精製する。
実施例６Ｂ：アミン
ピペリジン化合物（５０ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解する。アルデヒド（３当量）を加え、続いて、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ）および酢酸（２５μＬ）を加え、溶液を一晩攪拌する。次いで、溶液をエバポレートし、１．０Ｍ ＨＣｌを噴霧し、そして酢酸エチルと炭酸水素ナトリウムの間で分配する。次いで、有機層を分離し、エバポレートし、そして残渣を、Ｇｉｌｓｏｎ機器を使用する調製用ＨＰＬＣを介して精製する。
実施例７：（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−ヒドラジンジヒドロクロリド
安息香酸ヒドラジド（２７ｇ）をメタノール（１５０ｍＬ）に溶解する。１−ベンジル−ピペリジン−４−オン（３７．８ｇ）を加え、この溶液を３０℃で１時間、そして６０℃でさらに２時間加熱する。次いで、溶液を０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（６．８ｇ）を少しずつ加える。２時間後、溶液をエバポレートし、残渣をジクロロメタンと水の間で分配した。次いで、有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そしてエバポレートして、油状物が残った（１０２ｇ）。
この油状物を、濃塩酸を含む水（８０ｍＬ）に溶解する（１４０ｍＬ）（この段階で遊離したいかなる余分の溶媒も分離される）。次いで、この水溶液を一晩還流する。０℃までの冷却後、安息香酸の沈殿物を濾過して除く（３２．４ｇ）。
実施例８：６−クロロ−１−エチル−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（スキーム４）
６−クロロ−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（オイル中６０％、５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、およびヨウ化エチル（１６８μＬ、２．１ｍｍｏｌ）に、Ｎ−メチルピロリジノン（１ｍＬ）を加える。５分後、反応混液をマイクロ波の中で１７５℃、１０分間で加熱する。逆相ＨＰＬＣは、黄褐色粉末として生成物を与える（８０ｍｇ）。
実施例９：６−クロロ−４−モルホリン−４−イル−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（スキーム４）
０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６−クロロ−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、２−ピペリジン−１−イル−エタノール（０．２０８ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４０９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）に、ＤＩＡＤ（０．３０２ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下して加える。２０分後、反応混液を２５℃まで温める。２時間後、混液を真空中で濃縮し、ＤＭＳＯに溶解し、そして逆相ＨＰＬＣによって精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得る（２２８ｍｇ）。
実施例１０：４−（４−モルホリン−４−イル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アニリン（スキーム２）
６−クロロ−４−モルホリン−４−イル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２．５ｍｍｏｌ、７９０ｍｇ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）アニリン（３．０ｍｍｏｌ、０．６５ｍｇ）を、マイクロ波バイアル中で、ＤＭＥ（１８ｍＬ）に溶解する。Ｎａ２ＣＯ３（２．５ｍＬ、水中２Ｍ）を、触媒量のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムとともに加える。この混液を、密封した試験管中で、マイクロ波照射下で、１８５℃で４０分間加熱する。混液を５０ｍＬ ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）の飽和溶液で洗浄する。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮する。ＤＣＭで摩砕し、４２０ｍｇのベージュ色粉末を得る。さらなる１４３ｍｇは、ＥｔＯＡｃで摩砕することによって得ることができる。総収量：５６３ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）。
実施例１１：４−（４−モルホリン−４−イル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アニリンのアシル化のための一般的手順（スキーム５）
ＤＭＦ（６００μＬ）中の４−（４−モルホリン−４−イル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アニリン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０．２〜１ｍｍｏｌのカルボン酸および０．２〜１ｍｍｏｌのＩＩＤＱ（６０〜３００μＬ）を加える。この反応混液を室温または５０℃で７２時間攪拌する。いくつかの標的はビスアシル化し、その際に、粗アシル化混液は６００μＬ ＴＦＡで処理し、そしてこの混液は室温または５０℃で一晩攪拌する。粗反応混液はポリエステルを含み、これは、６００μＬ ＮａＯＨ溶液（Ｈ２Ｏ中１．０Ｎ）の添加により切断し、続いて、室温で一晩攪拌する。この混液をＡｃＯＨの添加により中和し、その後検査する。反応は窒素流下での溶媒の除去、続いてＨＰＬＣ精製（Ｇｉｌｓｏｎ、ＴＦＡまたはＮＨ４ＯＨ緩衝液、詳細な条件については表を参照のこと）によって検査する。
実施例１２：Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（４−モルホリン−４−イル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］アセトアミド（スキーム６）
スキーム２に従って調製した、粗メチル−［４−（４−モルホリン−４−イル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１２ｍｍｏｌ、１００％収率と仮定）を、加熱し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮した。ＴＦＡ ６００μＬを加え、この混液を５０℃で１．５時間加熱する。ＴＦＡを窒素流で除去し、混液をＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、ＴＦＡ緩衝液）によって精製して、Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（４−モルホリン−４−イル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］アセトアミドを得た。
実施例１３：Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（４−モルホリン−４−イル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］アセトアミド（スキーム６）
粗Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（４−モルホリン−４−イル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］アセトアミド（０．１２ｍｍｏｌ）を、５００μＬ無水酢酸で処理する。反応の完了（２時間）に際して、この混液を窒素流下で吹き付けて乾燥させ、ＨＰＬＣによって精製し（Ｇｉｌｓｏｎ、ＴＦＡ緩衝液）、標題化合物を得る。
実施例１４：Ｎ−｛４−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ニトロフェニル｝アセトアミド（スキーム５）
粗４−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ニトロアニリン（０．１２ｍｍｏｌ、１００％収率と仮定）を加熱し、濾過し、そして熱ＤＭＥ（０．５ｍＬ）ですすぐ。溶媒を窒素流下で除去後、１ｍＬ 無水酢酸、５００μＬ ピリジン、および触媒量のＤＭＡＰを加える。この混液を５０℃で一晩加熱し、完全なジアセチル化を生じる。溶媒を窒素流下で除去し、１ｍＬ ＭｅＯＨおよび１ｍＬのＮａＯＨ溶液（Ｈ２Ｏ中１Ｎ）を加える。この混液を室温で１時間攪拌し、１ｍＬ ＡｃＯＨの添加により中和する。溶媒を窒素流下で除去する。ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、ＴＦＡ緩衝液）による精製は、モノアセチル化生成物を生じる。
実施例１５：６−クロロ−４−モルホリン−４−イル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（スキーム７）
１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−クロロ−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＨＣｌ塩を、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を用いる抽出によって、遊離塩基型に転換する。微量の水分は、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）との共エバポレーションによって除去する。残渣はＤＣＥ（２ｍＬ）に溶解し、１．９ｍｍｏｌ（０．２ｍＬ）のα−クロロエチル クロロホルメート（ＡＣＥ−Ｃｌ）を、少量のＫ２ＣＯ３と共に加え、室温で５．５時間攪拌する。反応はＭｅＯＨの添加によってクエンチし、この混液を濾過し、そして乾燥するまで濃縮する。混液をＭｅＯＨに溶解し、手短に加熱して還流する。標題化合物は、ＭｅＯＨのエバポレーションによって定量的に得られる。この物質は、次の段階（以前に開示した手順、スキーム３に従う、還元的アミノ化またはアシル化）においてさらなる精製なしで使用可能である。
ウレアおよびカルバメートアナログのための一般的手順（スキーム８）
市販のマイクロ波バイアル中の３−または４−イソシアナトフェニルボロン酸、ピナコールエステル（４９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）に、１〜５ｍＬのアルコール（すべてのイソシアナトフェニルボロン酸、ピナコールエステルを溶解するために十分である）または１ｍＬのＴＨＦ中アミンの２Ｍ溶液または２ｍＬのジオキサン中アミンの０．５Ｍ溶液を加える。ウレアまたはカルバメートの形成はＬＣ−ＭＳで追跡する。反応の完了に際して、溶媒および過剰のアミンは窒素流下で除去する。得られるウレアまたはカルバメートボロン酸ピナコールエステルは、さらなる精製なしで、Ｓｕｚｕｋｉカップリングにおいて反応させる。
実施例１６：４−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］シクロヘキサノン（スキーム９）
１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、濃塩酸（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）で処理し、５０℃で一晩加熱する。この混液を冷却し、沈殿を収集し、ＴＨＦで洗浄して、１６１ｍｇの標題化合物を得る（８３％）。
実施例１７：４−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］シクロヘキサノン（スキーム９）の還元的アミノ化のための一般的手順
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１４μＬ）中の４−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］シクロヘキサノン（３６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、適切なアミン／アニリン（０．１２ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（過剰量）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（過剰量）を加える。この反応混液を室温で一晩攪拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウムおよび酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせて、窒素流下で濃縮して、粗油状物を得る。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製により最終産物を得る。
実施例１８：４−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］シクロヘキサノール（スキーム９）
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１４μＬ）中の４−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］シクロヘキサノン（３６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）溶液に、３−アミノピリジン（１１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（過剰量）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（過剰量）を加える。この反応混液を室温で一晩攪拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウムおよび酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせて、窒素流下で濃縮して、粗油状物を得る。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製により最終産物を得る（１１ｍｇ、３３％収率）。
実施例１９：ウレアおよびチオウレア化合物を調製するための一般的方法（スキーム１０）
ジクロロメタン（２．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（過剰量）中の４−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］シクロヘキサノン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に、適切な塩化カルバモイルまたはイソチオシアネート（０．１３ｍｍｏｌ）を加える。この反応混液を室温で１０分間攪拌する。次いで、反応物を水で抽出し、有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮する。得られる油状物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ウレア／チオウレアを得る（８％〜９５％）。
実施例２０：３−（４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（スキーム１１）
ＴＨＦ（２５ｍＬ）およびトリエチルアミン（過剰量）中の６−クロロ−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）に、過剰量のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（約８．０ｇ）を加え、一晩還流する。不要物を濾過して除き、濾液を水および酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、水和ケイ酸マグネシウムのパッドを通して濾過し、真空中で濃縮する。粗固形物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、０．６ｇのｔｅｒｔ−ブチル ６−クロロ−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−カルボキシレートを得る（２８％）。この化合物（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＳｕｚｕｋｉ条件下で処理し（スキーム２）、標題化合物を得る（４ｍｇ、９％収率）。
実施例２１：６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−モルホリン−４−イル−１−（１−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの調製（スキーム１２）
６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−モルホリン−４−イル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、過剰量の２−ブロモピリジン（約０．５ｍＬ）に溶解し、１００℃で３日間加熱する。この混液を冷却し、水と酢酸エチルの間で分配する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、標題化合物を固形物として得る（３０ｍｇ、４２％）。
実施例２２：Ｎ−（４−（４−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）アセトアミドの調製（スキーム１３）
６−クロロ−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）を乾燥酢酸エチル中の懸濁液として取る（５０ｍＬ）。４−トルエンスルホン酸一水和物（２５ｍｇ）の添加後、この混液を６０℃まで加熱し、そして３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．５ｍＬ）滴下により加える。反応混液を６０℃で１８時間維持し、次いで、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。画分の濃縮後、４−（６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリンを顆粒状黄色固形物として得た（３．２ｇ、４７％）。４−（６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．５モル％）、２Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液、およびエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）を用いて、マイクロ波照射下で（１７５℃、１０分間）、４−アセトアミドフェニルボロン酸（０．８３ｇ、４．６モル）にカップリングさせる。検査およびフラッシュクロマトグラフィー後、Ｎ−（４−（４−モルホリノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）アセトアミドを、明黄褐色泡状物として得、これを粉末に粉砕する（０．９３ｇ、７２％）。Ｎ−（４−（４−モルホリノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）アセトアミド（０．５０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に取り、ジオキサン中の４Ｍ 塩酸（５ｍＬ）で処理し、室温で３日間静置する。次いで、スラリーを濃縮し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｒｏｄｉｇｙ ２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ ５μｍカラムおよび４０分間にわたる５％ アセトニトリル／９５％ 水／０．１％ トリフルオロ酢酸〜１００％ アセトニトリル勾配を利用して、逆相調製用高速液体クロマトグラフィーによって精製する。濃縮後、Ｎ−（４−（４−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）アセトアミド（４）を固形物として得る。
実施例２３：エチル ４−（４−モルホリノ−６−（４−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製（スキーム２２）
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０モル％）、２Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液（４当量）、およびエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）を用いて、マイクロ波照射下で（１５０℃、１０分間）ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−クロロ−４−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを、４−ニトロフェニルボロン酸ピナコールエステル（１．５当量）にカップリングする。セライト上での濾過および検査後、フラッシュクロマトグラフィーにより、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−モルホリノ−６−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得る。
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−モルホリノ−６−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートは、ＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡの混液（２５％ ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２中、ｖ／ｖ）で処理し、この溶液は室温で３時間攪拌する。この溶液はＣＨ２Ｃｌ２および０．２Ｎ ＮａＯＨで濃縮および処理した。有機層を乾燥および濃縮し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２中のＥｔ３Ｎ（２．５当量）およびＲＣＯＣｌ（１．２当量）で処理し、室温で１５時間攪拌した。水溶液の検査および濃縮により、エチル ４−（４−モルホリノ−６−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得る。
エチル ４−（４−モルホリノ−６−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートは、ＥｔＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２（１：１，ｖ／ｖ）に溶解し、炭素上のパラジウム（１０ｍｍｏｌの基質について約１ｇ）を加える。反応容器にＨ２ガスをパージし、Ｈ２雰囲気下で２２時間攪拌する。この懸濁液をセライトで濾過し、濾液を濃縮することにより、エチル ４−（６−（４−アミノフェニル）−４−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得る。
ＣＨ２Ｃｌ２中のトリホスゲン溶液（０．５当量）を調製する。これに、ＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔ３Ｎ（３当量）中のエチル ４−（６−（４−アミノフェニル）−４−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの溶液を加え、反応混液を室温で１５分間攪拌する。次いで、得られる溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２中のアニリン（５当量）を含む容器に移し、この混液を室温で１６時間攪拌する。溶液を濃縮し、逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製し、エチル ４−（４−モルホリノ−６−（４−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得る。
実施例２４：メチル ４−（６−（４−（３−（４−フルオロフェニル）ウレイド）フェニル）−４−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製（スキーム２３）
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０モル％）、２Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液（４当量）、およびトルエン／エタノール（１：１、ｖ／ｖ）を用いて、オイルバスを介して８５℃まで１６時間、またはマイクロ波照射によって１２０℃まで、３０分間加熱することによって、メチル ４−（６−クロロ−４−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを、４−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル（１．３当量）にカップリングする。セライトで濾過し、濾液を水溶液とした後に、フラッシュクロマトグラフィーによって、メチル ４−（６−（４−アミノフェニル）−４−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得る。
ＣＨ２Ｃｌ２中のトリホスゲン溶液（０．５当量）を調製する。これに、ＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔ３Ｎ（３当量）中のメチル ４−（６−（４−アミノフェニル）−４−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの溶液を加え、反応混液を室温で１５分間攪拌する。次いで、得られる溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２中の４−フルオロアニリン（３当量）を含む容器に移し、この混液を室温で１６時間攪拌する。溶液を濃縮し、逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製して、メチル ４−（６−（４−（３−（４−フルオロフェニル）ウレイド）フェニル）−４−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得る。
実施例２５：エチル ４−（６−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル）−４−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製（スキーム２４）
エチル ４−（６−（４−アミノフェニル）−４−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを、エタノールおよび２，２−ジエトキシ−Ｎ−（イミノメチレン）エタンアミン（１．１当量、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，１８−２３に記載される方法を通して調製）中に溶解し、そしてメタンスルホン酸（１当量）を加える。この溶液を１５時間、加熱して還流する。さらなる２，２−ジエトキシ−Ｎ−（イミノメチレン）エタンアミン（１３当量）およびメタンスルホン酸（１３当量）を加え、さらに３２時間、反応液を加熱して還流する。この溶液を１Ｍ ＮａＯＨに注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥させ、そして濃縮する。逆相調製用高速液体クロマトグラフィーによる精製により、エチル ４−（６−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル）−４−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得る。
実施例２６：メチル ４−（４−モルホリノ−６−（４−（３−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製（スキーム２５）
メチル ４−（６−（４−（３−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−４−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートをＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔ３Ｎ（５当量）に溶解し、ＴｓＣｌ（１．５ 当量）を加える。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮する。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ピロリジン（１０当量）を加える。溶液を室温で４時間攪拌し、濃縮し、そして逆相調製用高速液体クロマトグラフィーによって精製して、メチル ４−（４−モルホリノ−６−（４−（３−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得る。
実施例２７：メチル ４−（６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートおよびメチル ４−（６−（４−（メチルカルバモイルオキシ）フェニル）−４−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製（スキーム２６）
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０モル％）、２Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液（４当量）、およびＤＭＥを用いて、マイクロ波照射によって１５０℃まで、３０分間加熱することによって、メチル ４−（６−クロロ−４−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを、４−ヒドロキシフェニルボロン酸ピナコールエステル（１．３当量）にカップリングする。セライトで濾過し、濾液を水溶液とした後、フラッシュクロマトグラフィーによって、メチル ４−（６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得る。
ＣＨ２Ｃｌ２中のトリホスゲン（０．５当量）の溶液を調製する。これに、ＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔ３Ｎ（３当量）中のメチル ４−（６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを加え、反応液を室温で１５分間攪拌する。次いで、得られる溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２中の２．０ Ｍ ＴＨＦ（５当量）を含む容器に移し、この混液を室温で１６時間攪拌する。溶液を濃縮し、逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製して、メチル ４−（６−（４−（メチルカルバモイルオキシ）フェニル）−４−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得る。
実施例２８：メチル ４−（４−モルホリノ−６−（４−（フェノキシカルボニルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製（スキーム２７）
メチル ４−（６−（４−アミノフェニル）−４−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートは、Ｅｔ３Ｎ（１．１当量）およびフェニルクロロホルメート（１．２当量）で処理し、室温で４時間攪拌する。水溶液とすること、およびフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、メチル ４−（４−モルホリノ−６−（４−（フェノキシカルボニルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得る。
実施例２９：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−（４−（Ｎ−メチルスルファモイルアミノ）フェニル）−４−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製（スキーム２８）
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−（４−アミノフェニル）−４−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを、メチルスルファモイルクロリド（（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，２６，１０７７−１０７９に記載される手順を使用して調製）、２当量）およびＤＭＦ中のピリジン（４当量）で処理し、室温で３．５時間攪拌させた。逆相調製用高速液体クロマトグラフィーによる濃縮および精製により、４−（６−（４−（Ｎ−メチルスルファモイルアミノ）フェニル）−４−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得る。
スキーム２９：一般的手順
４９ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）３−イソシアナトフェニルボロン酸、ピナコールエステルを適切な求核試薬の溶液（５ｍＬ ＭｅＯＨ；１ｍＬのＴＨＦ中２Ｎ ＭｅＮＨ２溶液；２ｍＬのジオキサン中０．５Ｎ ＮＨ３溶液）に溶解し、室温で３０分間攪拌する。溶媒をエバポレートし、５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−６−クロロ−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを加える。この混液を２ｍＬ ＤＭＥに溶解し、２５０μＬの２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液を加え、続いてＰｄ（ＰＰ３）４（１０モル％）の添加を行った。この混液をマイクロ波照射下で、１８５℃で６分間加熱する。溶媒をエバポレートし、混液をＨＰＬＣ（ＴＦＡ緩衝液）によって精製する。
実施例３０：１−｛３−［１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−３−メチル−ウレア（スキーム２９）
４９ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）３−イソシアナトフェニルボロン酸、ピナコールエステルを、１ｍＬのＴＨＦ中ＭｅＮＨ２ ２Ｎ溶液に溶解し、室温で３０分間攪拌する。溶媒をエバポレートし、５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−６−クロロ−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを加える。この混液を２ｍＬ ＤＭＥに溶解し、２５０μＬの２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液を加え、続いて、Ｐｄ（ＰＰ３）４（１０モル％）の添加を行う。この混液をマイクロ波照射下で、１８５℃で６分間加熱する。溶媒をエバポレートし、混液をＨＰＬＣ（ＴＦＡ緩衝液）によって精製して、１−｛３−［１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−３−メチル−ウレアを得る。
実施例３１：Ｎ−［４−（４−モルホリン−４−イル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］ヒドラジンカルボキサミド（スキーム３０）
３７ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）４−（４−モルホリン−４−イル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニルアミンを、６５μＬ Ｎｅｔ３を含む２ｍＬ ＤＣＭに懸濁する。トルエン中２５０μＬ ２０％ ホスゲンを加えて透明溶液を得る。室温にて３０分後、２ｍｍｏｌ（６３μＬ）ヒドラジンを加える。反応を一晩進行させる。溶媒をエバポレートし、混液をＨＰＬＣ（ＴＦＡ緩衝液）によって精製して、標題化合物を得る。
実施例３２：Ｎ−｛４−［１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（スキーム３１）
４−［１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニルアミンの１１８ｍｇのＴＦＡ塩をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解する。１６５μＬ Ｎｅｔ３を加え、続いて５０ｍｇ トリホスゲンの添加を行った。室温での３０分間の攪拌後、溶媒をエバポレートし、混液をＨＰＬＣ（ＴＦＡ緩衝液）によって精製して、５３ｍｇの標題化合物を得る。
実施例３３：１−｛４−［１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−３−（２−メチルアミノ−エチル）−ウレア（スキーム３２）
４９ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）４−イソシアナトフェニルボロン酸、ピナコールエステルを２ｍＬ ＤＭＥに溶解した。０．２ｍｍｏｌ（３６μＬ）Ｎ−Ｍｅ−Ｂｏｃ エチレンジアミンを加えた。この混液を室温で３０分間攪拌した。５０ｍｇ １−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−６−クロロ−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを加え、続いて２５０μＬのＮａ２ＣＯ３の２Ｍ溶液および１０モル％Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を加えた。この混液をマイクロ波照射下で、１８５℃で６分間加熱する。混液を室温まで冷却し、２ｍＬ ＴＦＡを加えた。室温で３時間の攪拌後、溶媒を除去し、混液をＨＰＬＣ（ＴＦＡ緩衝液）によって精製して、３４ｍｇの標題化合物を得た。
実施例３４：１−｛４−［１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−３−メチル−チオウレア（スキーム１５）
０．１１ｍｍｏｌの４−［１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニルアミンをＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した。６５μＬ ＮＥｔ３を加え、続いて、７５μＬ メチルイソチオシアネートの添加を行った。この混液を５０℃で一晩攪拌し、溶媒をエバポレートし、そして混液をＨＰＬＣ（ＴＦＡ緩衝液）によって精製した。
実施例３５：５−［１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（スキーム３３）
５３ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）４−アミノ−３−ニトロフェニルボロン酸、ピナコールエステルを２ｍＬ ＤＭＥに懸濁した。触媒量のＰｄ／Ｃを加え、水素雰囲気下で４日間にわたってニトロ基を還元した。１３０μＬ Ｎｅｔ３を加え、続いて３０ｍｇ トリホスゲンを加えた。この混液を１５分間攪拌し、５０ｍｇ １−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−６−クロロ−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを加え、続いて、２５０μＬの２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液および１０モル％ Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を加えた。この混液をマイクロ波照射下、１８５℃で６分間加熱した。溶媒をエバポレートし、混液をＨＰＬＣ（ＴＦＡ緩衝液）によって精製した。
実施例３６、３７、３８：
４−［１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−フルオロ−フェニルアミン
｛４−［１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−３−メチル−ウレア
１−｛４−［１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−３−エチル−ウレア（スキーム３４）
１５０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−６−クロロ−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを６ｍＬ ＤＭＥに溶解した。７５０μＬの２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液を加え、続いて、１１７ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−フルオロ−フェニルボロン酸および３０ｍｇ Ｐｄ（ＰＰｈ３）４の添加を行った。この混液をマイクロ波照射下、１８５℃で３０分間加熱した。この混液を室温まで冷却し、酢酸エチルで冷却し、そしてセライトで濾過した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。粗Ｓｕｚｕｋｉ生成物を２ｍＬ ＤＣＭに溶解し、２ｍＬ ＴＦＡを加えた。室温で３０分後、減圧下で溶媒を除去した。脱保護したアニリンをＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そしてＤＣＭに溶解して、３本のバイアルに分けた。１本のバイアルをＨＰＬＣ（ＴＦＡ緩衝液）によって精製して、遊離のアニリン ４−［１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−フルオロ−フェニルアミンを得た。残りの２本のバイアルの各々に、１５ｍｇ トリホスゲンおよび６５μＬ Ｎｅｔ３を加えた。室温で５分後、１ｍＬのＴＨＦ中２Ｎ ＭｅＮＨ２溶液またはＥｔＮＨ２を加えた。３０分後、溶媒をエバポレートし、混液をＨＰＬＣ（ＴＦＡ緩衝液）によって精製し、ウレア生成物｛４−［１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−３−メチル−ウレアおよび１−｛４−［１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−３−エチル−ウレアを得た。
実施例３９、４０、４１、４２、４３、４４：
１−｛２−フルオロ−４−［４−モルホリン−４−イル−１−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−３−メチル−ウレア
１−｛２−フルオロ−４−［４−モルホリン−４−イル−１−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−３−エチル−ウレア
１−｛２−フルオロ−４−［４−モルホリン−４−イル−１−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−３−フェニル−ウレア
１−｛２−フルオロ−４−［４−モルホリン−４−イル−１−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−３−ピリジン−３−イル−ウレア
１−｛２−フルオロ−４−［４−モルホリン−４−イル−１−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−３−ピリジン−４−イル−ウレア
１−（２−フルオロ−エチル）−３−｛２−フルオロ−４−［４−モルホリン−４−イル−１−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−ウレア（スキーム３５）
１．１８ｍｍｏｌ ６−クロロ−４−モルホリン−４−イル−１−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを１７．５ｍＬ ＤＭＥに溶解した。２．５ ｍＬの２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液を加え、続いて、３９２ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−フルオロ−フェニルボロン酸および１００ｍｇ Ｐｄ（ＰＰｈ３）４の添加を行った。この混液をマイクロ波照射下、１８５℃で３０分間加熱した。１００ｍｇ Ｐｄ（ＰＰｈ３）４をさらに加え、この混液を、再度、マイクロ波照射下、１８５℃で３０分間加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完了したこと、およびＢｏｃ基が除去されたことを示した。この混液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そしてセライトで濾過した。有機相をＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。
粗アニリンを１２ｍＬ ＤＣＭに溶解し、６５０μＬ Ｎｅｔ３を加えた。１５０ｍｇ トリホスゲンを加え、混液を室温で１０分間攪拌した。この溶液の２ｍＬを、以下のような１〜２ｍｍｏｌのアミンを含む各６本のバイアルの各々に加える：
１．１ｍＬのＴＨＦ中２Ｎ ＭｅＮＨ２溶液
２．１ｍＬのＴＨＦ中２Ｎ ＥｔＮＨ２溶液
３．１ｍＬのＤＣＭ中１ｍｍｏｌ（９３μＬ）アニリン
４．１ｍＬのＤＣＭ中１ｍｍｏｌ（９４ｍｇ）３−アミノピリジン
５．１ｍＬのＤＣＭ中１ｍｍｏｌ（９４ｍｇ）４−アミノピリジン
６．１Ｎ ＮａＯＨ中１ｍｍｏｌ（９９ｍｇ）２−フルオロエチルアミン．ＨＣｌ
３０分後、溶媒をエバポレートし、混液をＨＰＬＣ（ＴＦＡ緩衝液）によって精製して、ウレア生成物を得た。
実施例４５：１−｛４−［４−モルホリン−４−イル−１−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−３−チオフェン−３−イル−ウレア（スキーム１４）
５０ｍｇ ４−［４−モルホリン−４−イル−１−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニルアミンを１ｍＬ ＤＣＭに溶解した。６５μＬ Ｎｅｔ３を加え、続いて、０．２ｍｍｏｌ ３−チエニルイソシアネートの添加を行った。この混液を室温で一晩攪拌した。溶媒をエバポレートし、生成物をＨＰＬＣ（ＴＦＡ緩衝液）によって精製した。
実施例４６：６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−モルホリン−４−イル−１−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（スキーム３６）
１ｍｍｏｌ（１９８ｍｇ）５−ブロモインドリン、１．５ｍｍｏｌ（３８１ｍｇ）ビスピナコラトジボロン、０．１ｍｍｏｌ（７３ｍｇ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２および３ｍｍｏｌ（２９６ｍｇ）ＫＯＡｃをＤＭＳＯに懸濁し、８０℃で一晩加熱した。この混液をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜２０％ ＥｔＯＡｃ）により、６９ｍｇ（２８％）のボロン酸が得られた。これを、２ｍＬ ＤＭＥおよび２５０μＬの２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液中の５０ｍｇ ６−クロロ−４−モルホリン−４−イル−１−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの溶液に加えた。１０モル％ Ｐｄ（ＰＰ３）４を加え、この混液を９５℃で一晩攪拌した。溶媒を除去し、生成物はＨＰＬＣ（ＴＦＡ緩衝液）によって精製した。
実施例４７：１−メチル−３−（５−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ピリジン−２−イル）−ウレア（スキーム３７）
４４ｍｇ ２−アミノピリジン−５−ボロン酸，ピナコールエステルを２ｍＬ ＤＣＭに溶解する。１３０μＬ ＮＥＴ３を加え、続いて、３０ｍｇ トリホスゲンを加える。１０分後、１ｍＬのＴＨＦ中２Ｎ ＭｅＮＨ２溶液を加える。３０分後、溶媒をエバポレートする。５０ｍｇの［４−（６−クロロ−４−モルホリン−４−イル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピリジン−３−イル−メタノンを加え、この混液を２ｍＬ ＤＭＥに溶解する。２５０μＬの２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液を加え、続いて、１０モル％ Ｐｄ（ＰＰｈ３）４の添加を行う。この混液をマイクロ波照射下、１８５℃で１０分間加熱する。溶媒をエバポレートし、生成物をＨＰＬＣ（ＴＦＡ緩衝液）によって精製する。
実施例４８：１−｛２−クロロ−４−［４−モルホリン−４−イル−１−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−３−メチル−ウレア（スキーム３８）
１２ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）１−メチル−３−｛４−［４−モルホリン−４−イル−１−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−ウレアおよび４ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）ＮＣＳをＤＣＭに溶解し、週末にかけて還流下で加熱する。ＨＰＬＣ精製（ＴＦＡ緩衝液）により、４．６ｍｇ（０．００７ｍｍｏｌ、３２％）の生成物を得た。
実施例４９：４−（６−クロロ−４−モルホリン−４−イル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル（スキーム３９）
４９９ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−６−クロロ−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを、０．４ｍＬ（５．２ｍｍｏｌ）メチルクロロホルメートおよび１ｍＬ ＤＣＭに溶解する。室温で３時間後、溶媒を減圧下で除去する。
実施例５０〜５５
１−（４−｛１−［１−（４−ヒドロキシ−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−フェニル）−３−メチル−ウレア
（４−｛１−［１−（４−ヒドロキシ−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−フェニル）−カルバミン酸メチルエステル
１−エチル−３−（４−｛１−［１−（４−ヒドロキシ−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア
１−（４−｛１−［１−（４−ヒドロキシ−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−ウレア
１−（２−フルオロ−エチル）−３−（４−｛１−［１−（４−ヒドロキシ−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア
１−（４−｛１−［１−（４−ヒドロキシ−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−フェニル）−３−フェニル−ウレア（スキーム４０）
８．３ｇ（２０．９ｍｍｏｌ）６−クロロ−４−モルホリン−４−イル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン．２ＨＣｌを１７０ｍＬ ＴＨＦに懸濁した。２９ｍｍｏｌ（２．８ｍＬ）３−ピリジンカルボキサアルデヒド、１．２５ｍＬ 酢酸および２９ｍｍｏｌ（６．９ｇ）ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３を加え、この混液を４８時間攪拌した。混液を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（１％ Ｎｅｔ３を含むＥｔＯＡｃ中０〜２０％ ＭｅＯＨ）によって精製して、ヒドロキシブチル化生成物を白色固形物として得た（１．３３ｇ、３．４ｍｍｏｌ、２７％）。
４９ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）４−イソシアナトフェニルボロン酸、ピナコールエステルを１ｍＬ ＤＭＥに溶解した。この溶液に、アミンまたはアルコールを以下のように加えた：
１）１ｍＬのＴＨＦ中２Ｎ ＭｅＮＨ２溶液
２）２ｍＬ ＭｅＯＨ
３）１ｍＬのＴＨＦ中２Ｎ ＥｔＮＨ２溶液
４）２００μＬ ＤＭＥ中０．２ｍｍｏｌ エタノールアミン
５）２００μＬ １Ｎ ＮａＯＨ中０．２ｍｍｏｌ ２−フルオロエチルアミン．ＨＣｌ
６）２００μＬ ＤＭＥ中０．２ｍｍｏｌ アニリン
１）、２）および３）の場合には、溶媒は２．５時間後にエバポレートし、サンプルは１ｍＬ ＤＭＥに再溶解した。
５）の場合には、サンプルは２．５時間後にＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。溶媒はエバポレートし、サンプルは１ｍＬ ＤＭＥに再溶解した。
４）および６）の場合には、処理を行っていない。
このように得られたウレイドフェニルボロン酸およびカルバモイルフェニルボロン酸のＤＭＥ溶液に、５０ｍｇの４−［４−（６−クロロ−４−モルホリン−４−イル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブタン−１−オール、２５０μＬの２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液および１０モル％ Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を加えた。サンプルはマイクロ波照射下で１８５℃、６分間加熱し、生成物はＨＰＬＣ（ＴＦＡ緩衝液）によって精製した。
実施例５６：１−メチル−３−［４−（４−モルホリン−４−イル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−ウレア（スキーム４１）
２．５ｍＬ ＤＣＭ中の０．１ｍｍｏｌ ４−｛６−［４−（３−メチル−ウレイド）−フェニル］−４−モルホリン−４−イル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、２．５ｍＬ ＴＦＡを加えた。２時間後、溶媒を除去し、生成物をＨＰＬＣ（ＴＦＡ緩衝液）によって精製した。
実施例５７：４−｛６−［４−（２，３−ジメチルイソチオウレイド）−フェニル］−４−モルホリン−４−イル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸−イソプロピルエステル（スキーム４２）
２３．５ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）４−｛６−［４−（３−メチル−チオウレイド）−フェニル］−４−モルホリン−４−イル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルをアセトンに溶解する。過剰量のＫ２ＣＯ３を加え、続いて、１ｍｍｏｌ（６２μＬ）ＭｅＩの添加を行う。反応は５時間進行させる。混液を濾過し、濃縮し、ＤＣＭに溶解し、そして水で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。
実施例５８：３−メトキシ−Ｎ−［４−（４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］ベンズアミド（スキーム４３）
テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中の４−［４−モルホリン−４−イル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アニリン（１００ｍｇ）および過剰量のトリエチルアミンを、酸塩化物（過剰量）で処理した。１８時間後、揮発性物質を真空中で除去し、残渣を、水とジクロロメタンの間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して油状物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物（４３ｍｇ）を得た。
実施例５９：１−［２−クロロ−４−（４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］−３−メチルウレア（スキーム４４）
テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）中の１−メチル−３−｛４−［４−モルホリン−４−イル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝（５００ｍｇ）およびＮ−クロロスクシンイミド（過剰量）を４０℃で１時間加熱した。反応物を水と酢酸エチルの間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、エバポレートして標題化合物を固形物として得た（２００ｍｇ）。
実施例６０：３−（６−クロロ−１−エチル−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）プロパ−２−イン−１−オール（スキーム４５）
ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）中の６−クロロ−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２．０ｇ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（過剰量）を８０℃で４８時間加熱した。反応物を水と酢酸エチルの間で分配した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、エバポレートして粗固形物を遊離して、これをシリカゲルカラムによって精製して、６−クロロ−３−ヨード−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得た（６８０ｍｇ）。
６−クロロ−３−ヨード−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．９ｇ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．０ｇ）およびヨウ化エチル（１．５当量）を加えた。１８時間後、反応混液を水（５００ｍＬ）に注いだ。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄して、６−クロロ−１−エチル−３−ヨード−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを白色固形物として得た（１．９ｇ）。
６−クロロ−１−エチル−３−ヨード−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ）をジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）に溶解した。ヨウ化銅（１９ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリエチルアミン（０．４６５ｍＬ）および塩化プロパルギル（５．０当量）を加えた。３時間後、反応物を水と酢酸エチルの間で分配し、不溶物を濾過して除いた。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いでエバポレートして粗固形物を遊離させ、これをシリカゲルカラムによって精製して、３−（６−クロロ−１−エチル−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）プロパ−２−イン−１−オールを得た（９５ｍｇ）。
実施例６０および６１：Ｎ−（４−｛４−（２−ヒドロキシモルホリン−４−イル）−１−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）アセトアミドおよび１−（４−｛４−（２−ヒドロキシモルホリン−４−イル）−１−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−メチルウレア
材料
プールしたヌードマウス肝ミクロソームはＸｅｎｏＴｅｃｈ（Ｌｅｎｅｘａ，ＫＳ）から購入した。ＮＡＤＰＨはＢＤ Ｇｅｎｔｅｓｔ（Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）から購入した。ＨＰＬＣグレードの水、アセトニトリル、酢酸エチル、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸カリウムはＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ，ＮＪ）から購入した。酢酸アンモニウムはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）から購入した。
ミクロソームのインキュベーション
Ｎ−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）アセトアミドおよびＮ−メチル−Ｎ’−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア（各５０μＭ）は、リン酸カリウム緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ ７．４）中で、ヌードマウス肝ミクロソーム（インキュベーションあたり１ｍｇミクロソームタンパク質／ｍＬ）およびＮＡＤＰＨ（１ｍＭ）と別々に、３７℃で９０分インキュベーションした。各化合物についての全体のインキュベーション量は５０ｍＬであった。インキュベーション反応は、プレインキュベーションの５分後に、ＮＡＤＰＨの添加によって開始し、酢酸エチルを使用する液体−液体抽出によって停止した（インキュベーション溶液：酢酸エチル＝１：４、ｖ／ｖ）。酢酸エチル層を分離し、ロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｐｏｓｔｆａｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して、乾燥するまでエバポレートした。ＨＰＬＣ分離のために、１ｍｌの水−アセトニトリル混液（１０：９０、ｖ／ｖ）で残渣を再構築した。
代謝物の単離
これらの代謝物の単離のために、Ｗａｔｅｒｓ ２７９０ ＨＰＬＣシステム（Ｗａｔｅｒｓ，Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ，ＵＳＡ）を使用した。このシステムは、２つの四成分系ポンプ、真空脱気装置、温度制御オートサンプラー、サーモスタット付きカラム区画、フラクションコレクター、およびＰＤＡ検出器からなる。クロマトグラフィー分離は、Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム（１５０×４．６ｍｍ内径、５μＭ粒子サイズ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）を使用して、４０℃のオーブン温度にて実行した。移動相は、溶媒Ａ：水−アセトニトリル（Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ＝９５：５、ｖ／ｖ）中１０ｍＭ 酢酸アンモニウムおよびＢ：アセトニトリル−水（ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＝９５：５，ｖ／ｖ）中１０ｍＭ 酢酸アンモニウムからなった。移動相勾配は２０％Ｂで開始し、次いで、２０分間の間に２０％〜８０％Ｂまで直線状に増加した。流速は１ｍｌ／分であった。ＨＰＬＣ溶出画分は、Ｗａｔｅｒｓフラクションコレクターを使用して収集した。注入量は５０μＬであり、全体で２０回の注入を実施した。２０回の注入から単離した代謝物の画分を合わせ、Ｓａｖａｎｔ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｑｕｅｓｔ，Ｈｏｌｂｒｏｏｋ，ＮＹ）を使用して乾燥した。代謝物の純度および同定は、ＬＣ／ＵＶ／ＭＳおよびＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用してチェックした。これらの代謝物の構造はＮＭＲを使用して決定した。
実施例６２：６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−モルホリン−４−イル−１−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（スキーム４７）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６−クロロ−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（Ｊ、スキーム４に従って調製、０．７２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．６３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．８７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）に、ＤＩＡＤ（０．７７ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下して加えた。一晩攪拌後、この混液を真空中で濃縮し、ＤＭＳＯに溶解し、そして逆相ＨＰＬＣによって精製する。または、粗生成物は、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−クロロ−４−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを淡黄色泡状物質として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：４２３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−クロロ−４−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３６ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理した。この反応混液を減圧下で乾燥するまで濃縮し、次いで、ジエチルエーテルを残渣から３回エバポレートし、４−（６−クロロ−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン、トリフルオロ酢酸塩を金色固形物として得る。
４−（６−クロロ−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン、トリフルオロ酢酸塩（０．８５ｍｍｏｌ）を、アセトン（３ｍＬ）に取り、次いで、炭酸カリウム（０．４７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエタンスルホン酸トリクロロメチルエステル（０．３１ｇ）で連続的に処理する。この混液を、１７時間還流して加熱し、その後、減圧下で乾燥するまで濃縮する。残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配する。水相を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた抽出物を、塩化ナトリウムの水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で乾燥するまで濃縮して、４−（６−クロロ−１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリンを得た。
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５モル％）、２Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液、およびエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）を用いてマイクロ波照射下で（１７５℃、１０分間）、粗４−（６−クロロ−１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン（最大０．４３ｍｍｏｌ）を、インドール５−ボロン酸（０．０８２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）にカップリングする。水溶液とした後、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｒｏｄｉｇｙ ２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ ５μｍカラムおよび３５分間にわたる１５％ アセトニトリル／８５％ 水／０．１％ トリフルオロ酢酸〜１００％ アセトニトリル勾配を利用する逆相高速液体クロマトグラフィー、ならびに濃縮により、６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−モルホリン−４−イル−１−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを固形物として得る。
ＭＳ（ＥＳ＋）：４８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６３：１−メチル−３−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア（スキーム４８）
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５モル％）、２Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液、およびエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）を用いて、マイクロ波照射下で（１７５℃、１０分間）、粗４−（６−クロロ−１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン（実施例６２より、最大０．４３ｍｍｏｌ）を、４−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル（０．１１ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）にカップリングする。水溶液とした後、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｒｏｄｉｇｙ ２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ ５μｍカラムおよび３５分間にわたる１５％ アセトニトリル／８５％ 水／０．１％トリフルオロ酢酸〜１００％ アセトニトリル勾配を利用する逆相高速液体クロマトグラフィー、ならびに濃縮により、４−（４−モルホリノ−１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アニリンを固形物として得る。
４−（４−モルホリノ−１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アニリン（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（３滴）に取る。トリホスゲン（２９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、次いで１０分後、メチルアミン溶液（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、３ｍＬ）を加える。この混液を減圧下で乾燥するまで濃縮し、次いで、残渣を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｒｏｄｉｇｙ ２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ ５μｍカラムおよび３５分間にわたる１５％ アセトニトリル／８５％ 水／０．１％トリフルオロ酢酸〜１００％ アセトニトリル勾配を利用する逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製し、１−メチル−３−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレアを固形物として得る（４８ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）： ５１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６４：２−ヒドロキシエチル（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）カルバメート（スキーム４８）
４−（４−モルホリノ−１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アニリン（０．２６ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に取り、次いで、トリエチルアミン（０．４０ｍＬ）、次いでトリホスゲン（０．１７ｇ）で処理する。５分後、エチレングリコール（０．６２ｍＬ）を加える。この混液を減圧下で濃縮し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｒｏｄｉｇｙ ２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ ５μｍカラムおよび４０分間にわたる５％ アセトニトリル／８５％ 水／０．１％トリフルオロ酢酸〜１００％ アセトニトリル勾配、ならびに／または２０分間にわたるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μｍ Ｃ１８ ＡＸＩＡ １００ｍｍ×２１．２ｍｍカラムおよび５％ アセトニトリル／９５％ 水／０．０７％ 水酸化アンモニウム〜６５％ アセトニトリル／３５％ 水／０．０７％ 水酸化アンモニウム勾配を利用するを利用する逆相高速液体クロマトグラフィーによって、残渣を精製して、２−ヒドロキシエチル（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）カルバメートを固形物として得る。
実施例６５：メチル ４−［６−｛４−［（メトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（スキーム４９）
粗２−メチルモルホリン（約１００ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９４６，１１，２８６−２９１に従って調製）を１，４−ジオキサン水溶液（１：１、２５０ｍＬ）に溶解し、次いで、水酸化ナトリウム（６ｇ、１５０ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（２２ｇ、１００ｍｍｏｌ）で連続的に処理する。室温で１時間の攪拌後、この混液をジクロロメタンで３回抽出する。合わせた抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチルモルホリン−４−カルボキシレートを透明な淡麦わら色液体として得る。
次いで、ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチルモルホリン−４−カルボキシレート（約３ｇ）をジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸で処理する。１０分後、この混液を乾燥するまで減圧下で濃縮する。ジクロロメタンを残渣に加え、合計３回エバポレートする。次いで、ジエチルエーテルを残渣に加えて、２−メチルモルホリンのトリフルオロ酢酸塩を白色固形物として得、これをＢｕｃｈｎｅｒ濾過によって収集し、ハウスバキューム（ｈｏｕｓｅ ｖａｃｕｕｍ）下で乾燥させる。
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）およびトリエチルアミン（５ｍＬ）に溶解した二塩化物（１０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチルモルホリントリフルオロアセテート（３．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩攪拌する。この混液を乾燥するまで減圧下で濃縮し、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）によって精製し、４−（１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−メチルモルホリンを得る。
１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）中の４−（１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−メチルモルホリン（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（０．９７ｇ、７．０ｍｍｏｌ）およびメチルクロロホルメート（０．５４ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）で連続的に処理する。この混液を５０℃で２時間攪拌し、次いで、濾過して固形物を除去する。減圧下での揮発性物質の濃縮後、メチル ４−（６−クロロ−４−（２−メチルモルホリノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを淡黄色泡状物質として得る。
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５モル％）、２Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液、およびエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）を用いて、マイクロ波照射下で（１７５℃、１２分間）、メチル ４−（６−クロロ−４−（２−メチルモルホリノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．３ｍｍｏｌ）を、４−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル（０．７６ｇ、３．５ｍｍｏｌ）にカップリングする。水溶液とした後、フラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム．／メタノール）によって、純粋ではないメチル ４−（６−（４−アミノフェニル）−４−（２−メチルモルホリノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを暗茶色泡状物質として得た。
純粋でないメチル ４−（６−（４−アミノフェニル）−４−（２−メチルモルホリノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（約０．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に取る。トリホスゲン（１８ｍｇ）を、ジクロロメタン中の溶液として加え、次いで、１０分後、メチルアミン溶液（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、過剰量）を加える。この混液を乾燥するまで減圧下で濃縮し、次いで、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｒｏｄｉｇｙ ２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ ５μｍカラムおよび３０分間にわたる５％ アセトニトリル／９５％ 水／０．１ ％−トリフルオロ酢酸〜１００％ アセトニトリル勾配を利用する逆相高速液体クロマトグラフィーによって、残渣を精製して、メチル ４−［６−｛４−［（メチルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートを固形物として得る（２７ｍｇ）。
実施例６６：１−（４−｛４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−１−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−メチルウレア（スキーム５０）
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶解した二塩化物（４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−シス−ジメチルモルホリン（５．４ｇ、４７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩攪拌する。この混液を減圧下で乾燥するまで濃縮し、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールによって精製して、（２Ｓ，６Ｒ）−４−（１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，６−ジメチルモルホリンを淡黄色泡状物質として得る。
１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）中の（２Ｓ，６Ｒ）−４−（１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，６−ジメチルモルホリン（０．６４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液をＡＣＥ−Ｃｌ（０．７３ｍＬ，６．７ｍｍｏｌ）で処理する。５時間後、炭酸カリウム（６００ｍｇ）を加え、翌日にさらなるＡＣＥ−Ｃｌ（０．８０ｍＬ）および炭酸カリウム（５００ｍｇ）を加える。この混液を焼結ガラス漏斗を通して濾過し、そして濃縮後、濾液をメタノール中で加熱して還流する。濃縮後、この混液を逆相高速液体クロマトグラフィー（ＴＦＡ緩衝液）によって精製して、（２Ｓ，６Ｒ）−４−（６−クロロ−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，６−ジメチルモルホリン（０．４９ｇ）をＴＦＡ塩として得る。
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−ピリジンカルボキシアルデヒド（０．１７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，６Ｒ）−４−（６−クロロ−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，６−ジメチルモルホリン（０．４８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、この混液が均質になるまで攪拌する。（トリアセトキシ）ホウ化水素ナトリウム（０．３３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩攪拌して放置する。反応の完了に際して、この混液を水溶液にする。有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮して、（２Ｓ，６Ｒ）−４−（６−クロロ−１−（１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，６−ジメチルモルホリン（０．４１ｇ）を得る。
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０モル％）、２Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液、およびエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）を用いて、マイクロ波照射下で（１８０℃、１５分間）、（２Ｓ，６Ｒ）−４−（６−クロロ−１−（１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，６−ジメチルモルホリン（０．９３ｍｍｏｌ）を、４−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル（０．３０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）にカップリングする。水溶液とすること、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｒｏｄｉｇｙ ２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ ５μｍカラムおよび４０分間にわたる５％ アセトニトリル／９５％ 水／０．１％ トリフルオロ酢酸〜１００％ アセトニトリル勾配を利用する逆相高速液体クロマトグラフィー、ならびに濃縮の後、４−（４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−１−（１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アニリンをＴＦＡ塩として得る。次いで、このＴＦＡ塩を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配する。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、０．５Ｍ 水酸化ナトリウム溶液で１回洗浄する。無水硫酸マグネシウムでの有機物の乾燥および濃縮後、所望の化合物を遊離塩基として得る。
実施例６７：３−（４−モルホリノ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（スキーム５５）
６−クロロ−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロヨードエタン（２．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を加える。この反応混液を密封試験管中、８０℃で１８時間加熱する。水溶液とした後、逆相ＨＰＬＣにより、４−（６−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリンを固形物として得る（４５０ｍｇ）。
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０モル％）、２Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液、およびエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）、ならびにマイクロ波照射（１７５℃、１０分間）を用いて、４−（６−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン（０．１９ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、３−ヒドロキシフェニルボロン酸（０．８９ｍｍｏｌ）にカップリングする。水溶液とすること、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｒｏｄｉｇｙ ２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ ５μｍカラムおよび４０分間にわたる１５％ アセトニトリル／８５％ 水／０．１％ トリフルオロ酢酸〜１００％ アセトニトリル勾配を利用する逆相高速液体クロマトグラフィー、ならびに濃縮の後、３−（４−モルホリノ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノールを固形物として得る。
実施例６８：１−メチル−３−（４−（４−モルホリノ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ウレア（スキーム５６）
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０モル％）、２Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液、およびエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）を用いて、マイクロ波照射下で（１８０℃、２０分間）、４−（６−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン（０．２６ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、４−アミノフェニルボロン酸、ピナコールエステル（０．２７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）にカップリングする。水溶液とすること、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｒｏｄｉｇｙ ２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ ５μｍカラムおよび４０分間にわたる１５％ アセトニトリル／８５％ 水／０．１％ トリフルオロ酢酸〜１００％ アセトニトリル勾配を利用する逆相高速液体クロマトグラフィー、ならびに濃縮の後、４−（４−モルホリノ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アニリンを固形物として得る（１４２ｍｇ）。
４−（４−モルホリノ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アニリン（３２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に取る。トリホスゲン（１３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、１０分後に、メチルアミン溶液（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、０．４３ｍＬ）を加える。この混液を減圧下で乾燥するまで濃縮し、次いで、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １００ｍｍ×２１．２ｍｍ ５μｍカラムおよび２５分間にわたる５％ アセトニトリル／９５％ 水／０．１％トリフルオロ酢酸〜１００％ アセトニトリル勾配を利用する逆相高速液体クロマトグラフィーによって、残渣を精製して、１−メチル−３−（４−（４−モルホリノ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ウレアを固形物として得る（１１ｍｇ）。
実施例６９：３−（４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（Ｒ１５は水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８炭素環、任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリール、任意に置換されたＣ１−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、または任意に置換された（Ｃ６−Ｃ１４アリール）アミノであり、但し、Ｒ１５が−ＳＯ２−Ｒ１５にある場合には、Ｒ１５が−Ｈでないという条件である；）。
５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１．７ｇ、９．２ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，３４，２８９２−９８に従って調製）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中のトリエチルアミン（４．７ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）に取り、氷水バス中で冷却する。３−塩化アニソール（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、冷却バスを取り外す。４−ジメチルアミノピリジン（４−ＤＭＡＰ、１００ｍｇ）を加え、容器を２０分間、還流して加熱する。減圧下での揮発性物質の除去後、残渣を酢酸エチルと水の間で分配する。水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、５％硫酸水素カリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。無水硫酸マグネシウムでの乾燥後、減圧下で濃縮して、Ｎ−（４−シアノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−メトキシベンズアミドを白色泡状物として得る。
Ｎ−（４−シアノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−メトキシベンズアミド（約１０ｇ、３１ｍｍｏｌ）をエタノール水溶液（１：１、２００ｍＬ）に懸濁する。過酸化水素溶液（水中３０％、１０ｍＬ）および水酸化ナトリウム（２ｇ）を加える、この混液を５０℃で１５分間、次いで、還流で一晩加熱する。さらなる過酸化水素溶液（２０ｍＬ）および水酸化ナトリウム（３ｇ）を加える。この混液を再度５０℃で１５分間加熱し、次いで一晩還流する。混液を室温まで冷却させる。氷酢酸または濃塩酸を加えて、６−（３−メトキシフェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールを沈殿させ、これを水で洗浄し、ハウスバキューム下で、次いで真空オーブン中で五酸化リン（Ｐ２Ｏ５）で乾燥させる。
６−（３−メトキシフェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（２．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を、密封試験管中で、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３、２０ｍＬ）に懸濁する。この混液を、固形物が完全に溶解するまで加熱し、次いで、この混液を室温まで冷却させる。減圧下での混液が乾燥するまでの濃縮後、粗４−クロロ−６−（３−メトキシフェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンをジクロロメタン（１００ｍＬ）中に取り、氷水バス中で冷却する。三臭化ホウ素溶液（ジクロロメタン中１．０Ｍ）をこの混液に加え、次いで、再度室温まで回復させる。この混液を減圧下で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によりクエンチする。母液を酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、３−（４−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノールを得る。
エタノール（１０ｍＬ）中３−（４−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（５０ｍｇ）の懸濁液を、１０当量のシス２，６−ジメチルモルホリンで処理する。この混液を、６０℃のオイルバス中で１０分間加熱する。減圧下でこの混液を濃縮した後、残渣をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）／メタノールに溶解し、逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製して、３−（４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノールを得る。
実施例７０：（Ｓ）−３−（４−（３−メチルモルホリノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（スキーム５２）
エタノール（１．５ｍＬ）中の３−（４−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（５０ｍｇ）および３−（Ｓ）−メチルモルホリン（５０ｍｇ）の懸濁液を、マイクロ波反応器中で、１８５℃で５分間加熱する。減圧下でのこの混液の濃縮後、残渣をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）／メタノールに溶解し、逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−３−（４−（３−メチルモルホリノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノールを得る。
実施例７１：３−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェノール（スキーム５７）
エタノール（３ｍＬ）中の３−（４−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（１８０ｍｇ）および３−（Ｒ）−メチルモルホリン（６１ｍｇ）の懸濁液を、マイクロ波反応器中で、１８０℃で１２分間加熱する。減圧下でのこの混液の濃縮後、残渣をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）／メタノールに溶解し、逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製して、３−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェノールを得る。
実施例７２：３−［４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノール（スキーム５８）
エタノール（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）中の３−（４−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（１５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および２−メチルモルホリン−トリフルオロアセテート（１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波反応器中で、１８０℃で１０分間加熱する。減圧下でのこの混液の濃縮後、残渣をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）／メタノールに溶解し、逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製して、３−［４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノールを得る。
実施例７３：４−（６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン−３−オン（スキーム５３）
１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中の４−クロロ−６−（３−メトキシフェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．２１ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、モルホリン−３−オン（７５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２８ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３、２．８ｍｇ、０．５モル％）、および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス、５．３ｍｇ、１．５モル％）の混液を、マイクロ波反応器中で、１２０℃で２０分間加熱する。水をこの混液に加え；固形物を濾過により収集し、ハウスバキューム下で乾燥して、４−（６−（３−メトキシフェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン−３−オンを明灰色固形物として得る（２０８ｍｇ）。
４−（６−（３−メトキシフェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン−３−オン（０．１５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中に取り、この混液を氷水バス中で冷却する。三臭化ホウ素溶液（ジクロロメタン中１．０Ｍ、２ｍＬ）を混液に加え、次いで、これを室温まで回復させる。混液を減圧下で濃縮する。固形物残渣を水およびジクロロメタンに取り、濾過によって収集する。この固形物を１０％ メタノール／ジクロロメタンに溶解する。この固形物の溶液を水およびジクロロメタン濾液と合わせる。水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で固形物まで濃縮する。粗固形物をＤＭＳＯ／メタノールに溶解し、逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製して、４−（６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン−３−オンを得る。
実施例７４：４−（６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン−３−オン（スキーム５４）
１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中の３−（４−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、モルホリン−３−オン（２３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３、０．８７ｍｇ、０．５モル％）、および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス、１．６ｍｇ、１．５モル％）の混合物をマイクロ波反応器中、１２０℃で２０分間加熱する。水をこの混液に加え、次いで、ジクロロメタンで抽出する。この抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、４−（６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン−３−オンを得る。
実施例７５：３−［４−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノール（スキーム５９）
エタノール（４ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１６ｍＬ）中の３−（４−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（１８０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびホモモルホリン塩酸塩（８３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波反応器中、１８０℃で１２分間加熱する。減圧下でのこの混液の濃縮後、残渣をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）／メタノールに溶解し、逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製して、３−［４−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノールを固形物として得る（１００ｍｇ）。
実施例７６：３−（１−フェニル−４−チオモルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（スキーム６０）
エタノール（１．５ｍＬ）中の３−（４−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（６５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびチオモルホリン塩酸塩（１００ｍｇ）の懸濁液を、マイクロ波反応器中、１８０℃で５分間加熱する。減圧下でのこの混液の濃縮後、残渣をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）／メタノールに溶解し、逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製して、３−（１−フェニル−４−チオモルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノールを固形物として得る（６５ｍｇ）。
実施例７７：３−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（スキーム６１）
５−アミノ−３−フルオロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＷＯ ８７／０３７８１に基づく手順を介して調製、０．３８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に懸濁し、３−塩化アニソイル（０．４２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）で、続いて、トリエチルアミン（０．７５ｍＬ）および４−ＤＭＡＰ（１０ｍｇ）で処理する。３０分後、さらなる量の３−塩化アニソイル（２００ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．７５ｍＬ）を加える。この混液を３０分間の還流で加熱し、次いで、減圧下で乾燥するまで濃縮する。残渣をピリジン（８ｍＬ）、水（１ｍＬ）、および３７％水酸化アンモニウム溶液（６ｍＬ）で処理する。減圧下での濃縮後、残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製し、濃縮後、Ｎ−（４−シアノ−３−フルオロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−メトキシベンズアミドを明黄褐色泡状物質として得る（２３０ｍｇ）。
エタノール水溶液（１：１、１００ｍＬ）中のＮ−（４−シアノ−３−フルオロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−メトキシベンズアミド（０．２３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化ナトリウム（１６０ｍｇ）および過酸化水素水溶液（３０％、０．５６ｍＬ）で連続的に処理する。ガスの発生が弱まるまで、この混液を４５℃で加熱し、次いで、３０分間還流する。この混液を室温まで冷却し、氷酢酸で処理する。沈殿を濾過により収集し、水で洗浄し、そしてハウスバキュームで乾燥させ、淡桃色固形物として３−フルオロ−６−（３−メトキシフェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールを得る（２００ｍｇ）。
３−フルオロ−６−（３−メトキシフェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（０．２０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、Ｓｍｉｔｈプロセスバイアル中で、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３、２ｍＬ）に懸濁する。この混液を、マイクロ波反応器中で１５０℃で１０分間加熱する。減圧下で乾燥するまでのこの溶液の濃縮後、粗４−クロロ−３−フルオロ−６−（３−メトキシフェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンをジクロロメタン（５ｍＬ）中に取り、氷冷バス中で冷却する。三臭化ホウ素溶液（ジクロロメタン中１．０Ｍ、５ｍＬ）をこの混液に加え、次いで、これを室温まで回復させる。この混液を減圧下で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によってクエンチする。母液を酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、３−（４−ブロモ−３−フルオロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノールを茶色固形物として得る（２３０ｍｇ）。
エタノール中の３−（４−ブロモ−３−フルオロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（０．５９ｍｍｏｌ）の懸濁液をモルホリン（０．２０ｍＬ）で処理する。この混液を、これが透明かつ均質になるまで、ヒートガンで加熱する。減圧下での混液の濃縮後、残渣をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）／メタノールに溶解し、逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製して、３−（３−フルオロ−４−モルホリノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノールを得る。
以下の化合物を上記の手順に従って調製した：
生物学的評価
ｍＴＯＲキナーゼアッセイ方法
精製酵素を用いるヒトｍＴＯＲアッセイ（Ｔｏｒａｌ−Ｂａｒｚａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００５ Ｊｕｎｅ ２４；３３２（１）：３０４−１０を参照のこと）は、以下のようにＤＥＬＦＩＡ形式によって９６ウェルプレートで実施する。酵素は、最初に、キナーゼアッセイ緩衝液（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７．４）、５０ｍＭ ＮａＣｌ、５０ｍＭ β−グリセロリン酸、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２、０．５ｍＭ ＤＴＴ、０．２５ｍＭ マイクロシスチン ＬＲ、および１００ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ）で希釈する。各ウェルに、１２μＬの希釈酵素を、０．５μＬの試験阻害剤またはビヒクルジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）とともに手短に混合する。キナーゼ反応は、８００ｎｇ／ｍＬ ＦＬＡＧ−ＴＯＲ、１００ｍＭ ＡＴＰ、および１．２５ｍＭ Ｈｉｓ６−Ｓ６Ｋを含む２５μＬの最終反応量を生じるように、ＡＴＰおよびＨｉｓ６−Ｓ６Ｋを含む１２．５μＬ キナーゼアッセイ緩衝液を添加することによって開始する。反応プレートを、穏やかに攪拌しながら、室温で２時間（直線状、１〜６時間）インキュベートし、次いで、２５μＬの停止緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７．４）、２０ｍＭ ＥＤＴＡ、２０ｍＭ ＥＧＴＡ）を添加することによって終結する。リン酸化（Ｔｈｒ−３８９）Ｈｉｓ６−Ｓ６ＫのＤＥＬＦＩＡ検出は、ユーロピウム−Ｎ１−ＩＴＣ（Ｅｕ）（抗体あたり１０．４Ｅｕ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で標識されたモノクローナル抗Ｐ（Ｔ３８９）−ｐ７０Ｓ６Ｋ抗体（１Ａ５、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）を使用して、室温で実施する。ＤＥＬＦＩＡアッセイ緩衝液および増強溶液は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入できる。４５μＬの終結キナーゼ反応混液を、５５μＬ ＰＢＳを含むＭａｘｉＳｏｒｐプレート（Ｎｕｎｃ）に移す。Ｈｉｓ６−Ｓ６Ｋを２時間結合させ、その後、ウェルを吸引し、ＰＢＳで１回洗浄する。４０ｎｇ／ｍＬ Ｅｕ−Ｐ（Ｔ３８９）−Ｓ６Ｋ抗体を含む１００μＬのＤＥＬＦＩＡアッセイ緩衝液を加える。抗体の結合を、穏やかに攪拌しながら１時間継続させる。次いで、ウェルを吸引し、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ−２０（ＰＢＳＴ）を含むＰＢＳで４回洗浄する。１００μＬのＤＥＬＦＩＡ増強溶液を各ウェルに加え、プレートをＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｖｉｃｔｏｒモデルプレートリーダーで読み取る。得られたデータを使用して、酵素活性および潜在的な阻害剤による酵素阻害を計算する。
ＰＩ３Ｋの蛍光偏光アッセイ
このアッセイは、本発明の化合物のＩＣ５０を決定するために使用する。これが、阻害を測定することによりＰＩ３キナーゼの阻害剤を同定するからである。
材料
反応緩衝液：２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．５、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０５％ ＣＨＡＰＳ；および０．０１％ ＢＭＥ（新鮮に加える）、停止／検出緩衝液：１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．５、４ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０５％ ＣＨＡＰＳ；水中ＡＴＰ ２０ｍＭ；ＰＩＰ２（ｄｉＣ８、カタログ番号Ｐ−４５０８）水中１ｍＭ（ＭＷ＝８５６．５）；１０％ グリセロール中ＧＳＴ−ＧＲＰ １．７５ｍｇ／ｍＬまたは１．４ｍｇ／ｍＬ；レッドディテクター（ＴＡＭＲＡ）２．５μＭ；プレート：Ｎｕｎｃ ３８４ウェル黒色ポリプロピレン蛍光プレート。
方法
アッセイを、ウェルあたり５μＬの希釈酵素を配置することによって実行し、次いで、５μＬの希釈化合物（または９．５μＬ酵素、次いでＤＭＳＯ中０．５μＬ化合物）を加え、混合する。次いで、１０μＬ基質を加えて反応を開始させる。サンプルは３０〜６０分間インキュベートし、次いで、２０μＬ 停止／検出混液を加えることによって反応を停止させる。
ＰＩ３Ｋを反応緩衝液で希釈し（例えば、６２０μＬ反応緩衝液に５μＬまたは７．５μＬ ＰＩ３Ｋ）、そしてウェルあたり５μＬの希釈酵素を使用する。反応緩衝液または緩衝液に溶解した薬物（例えば、４μＬ／１００すなわち最終ＤＭＳＯは反応中に１％）５μＬを各々に加える。上下にピペッティングしてサンプルを混合する。または、酵素は１２１５μＬまで希釈可能である。この場合、ウェルあたり９．８μＬを加え、ＤＭＳＯ中に０．２μＬ化合物を加える。
１ｍＬの基質溶液を調製するために、９５５μＬ反応緩衝液、４０μＬ ＰＩＰ２、および２．５μＬ ＡＴＰを混合する。１０μＬの基質を各ウェルに加えて反応を開始する。これは、反応あたり２０μＭ ＰＩＰ２、および２５μＭ ＡＴＰを生じる。
停止／検出混液は、４μＬ レッドディテクターおよび１．６μＬまたは２．０μＬ ＧＳＴ−ＧＲＰを１ｍＬ 停止緩衝液と混合することによって調製し、これは、１０ｎＭ プローブおよび７０ｎＭ ＧＳＴ−ＧＲＰを生じる。２０μＬの停止／検出混液を各ウェルに加えて反応を停止する。レッドプローブ溶液を暗所に維持し、３０〜９０分後にプレートを読み取る。
時間０の時点で、停止／検出混液は、基質を添加する直前に酵素に加える。余分の対照のために、停止／検出混液は、緩衝液（酵素なし）および基質に、または緩衝液のみ（基質なし）に加える。
プールしたＰＩ３Ｋ調製物は、０．２５ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度を有した。推奨される反応は、２０μＬあたり０．０６μＬ（０．０１５μｇ／２０μＬ）または０．０１１２５μｇ／１５μＬまたは０．７５μｇ／ｍＬである。
プレートを、Ｔａｍｒａのためのフィルターを備えた機器で読み取る。単位はｍＰであり、酵素なしの対照は約１９０〜２２０ｍＰ単位と読み取られる。完全に活性な酵素は、３０分後に、蛍光偏光を７０〜１００ｍＰまで低下させる。活性化合物は、対照の半分まで、または１２０〜１５０ｍＰ単位まで、ｍＰ値を上昇させる。
インビトロ細胞培養増殖アッセイ方法：
使用されるヒト腫瘍細胞系統には、前立腺系統ＬＮＣａｐおよびＰＣ３ＭＭ２、乳房系統ＭＤＡ４６８、ＭＣＦ７、腎臓系統ＨＴＢ４４（Ａ４９８）、結腸系統ＨＣＴ１１６、および卵巣系統ＯＶＣＡＲ３が含まれる。細胞は９６ウェル培養プレートにプレーティングした。プレーティングの１日後、阻害剤を細胞に加えた。薬物処理の３日後、生存細胞の密度を、十分に確立されている細胞増殖アッセイである、色素ＭＴＳの代謝的変換（生存細胞による）によって決定した。アッセイは、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ．（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）から購入したアッセイキットを使用して、キットとともに提供されたプロトコールに従って実施した。ＭＴＳアッセイの結果は、４９０ｎｍの吸収を測定することによって、９６ウェルプレートリーダーにおいて読み取った。各処理の効果は、同じ培養プレート中で増殖したビヒクル処理細胞と比較した対照増殖のパーセントとして計算した。増殖の５０％阻害を付与した薬物濃度は、ＩＣ５０（μｇ／ｍｌ）として決定した。表２は記載される生物学的アッセイの結果を示す。
本願を通して、種々の刊行物が引用されている。これらの刊行物のそれらの全体の開示は、これらにより、本明細書に記載されかつ特許請求される本発明の日付において、当業者に知られていた当該分野の状態をより完全に説明するために、参照により本願に援用される。
本発明の特定の実施形態は例証されかつ記載されてきたが、本発明の技術思想および範囲から逸脱することなく、種々の他の変更および改変が可能であることは当業者に明白である。それゆえに、本発明の範囲にあるすべてのこのような変更および改変が添付の特許請求の範囲において網羅されることが意図される。

Claims (74)

  1. 化学式（Ｉａ）：
    の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または互変異性体であって、
    Ｒ１は
    であり
    Ｘ５は−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−であり、Ｒ１の環水素原子の任意の１つ以上が、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヒドロキシル、フッ素、または−ＣＮで独立して置き換え可能であり、ここで、Ｒ１の同じ炭素原子に結合する任意の２つの水素原子は酸素原子によって置換されて、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）を形成可能であり；
    ｎは０から２までの整数であり；
    Ｒ２は
    ａ）以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリール：
    （ｉ）ハロゲン、
    （ｉｉ）ハロゲン、複素環、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＮ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で任意に選択されたＣ１−Ｃ６アルキル、
    （ｉｉｉ）ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＮ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ
    （ｉｖ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、
    （ｖ）ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＮ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、
    （ｖｉ）ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＮ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、
    （ｖｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボキシアミド−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、カルボキシアミドアルキル−、および−ＮＯ２から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
    （ｖｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシルアルキル、−ＮＨ２、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボキシアミド−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ−アルキルアミド−、および−ＮＯ２から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリール、
    （ｉｘ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシルアルキル、−ＮＨ２、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボキシアミド−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ−アルキルアミド−、および−ＮＯ２から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ９ヘテロアリール、
    （ｘ）Ｃ１−Ｃ６パーフルオロアルキル−、
    （ｘｉ）ヒドロキシル、
    （ｘｉｉ）ＮＲ１６Ｒ１７、
    （ｘｉｉｉ）ＮＯ２、
    （ｘｉｖ）ＣＮ、
    （ｘｖ）ＣＯ２Ｈ、
    （ｘｖｉ）ＣＦ３、
    （ｘｖｉｉ）ＣＦ３Ｏ、
    （ｘｖｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、
    （ｘｉｘ）−ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、
    （ｘｘ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、
    （ｘｘｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、
    （ｘｘｉｉ）ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、
    （ｘｘｉｉｉ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、
    （ｘｘｉｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、
    （ｘｘｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１６Ｒ１７、
    （ｘｘｖｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１８、
    （ｘｘｖｉｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＯＲ１６、
    （ｘｘｖｉｉｉ）−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
    （ｘｘｉｘ）−ＮＨ（ＳＯ２）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
    （ｘｘｘ）−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＨ−Ｃ６−Ｃ１４アリール、
    （ｘｘｘｉ）−ＮＨＣ（Ｓ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
    （ｘｘｘｉｉ）−Ｎ＝Ｃ（Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）（ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
    （ｘｘｘｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ６−Ｃ１４アリール、
    （ｘｘｘｉｖ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、
    （ｘｘｘｖ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｎ−（ＣＮ））−（ＮＲ１６Ｒ１７）、および
    （ｘｘｘｖｉ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｎ−（ＣＮ））−（Ｏ−Ｒ１６）；
    ｂ）以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ９ヘテロアリール：
    （ｉ）ハロゲン、
    （ｉｉ）ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＮ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で任意に選択されたＣ１−Ｃ６アルキル、
    （ｉｉｉ）ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＮ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ
    （ｉｖ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、
    （ｖ）ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＮ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、
    （ｖｉ）ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＮ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、
    （ｖｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボキシアミド−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、カルボキシアミドアルキル−、および−ＮＯ２から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
    （ｖｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシルアルキル、−ＮＨ２、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボキシアミド−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ−アルキルアミド−、および−ＮＯ２から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリール、
    （ｉｘ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシルアルキル、−ＮＨ２、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボキシアミド−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ−アルキルアミド−、および−ＮＯ２から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ９ヘテロアリール、
    （ｘ）Ｃ１−Ｃ６パーフルオロアルキル−、
    （ｘｉ）ヒドロキシル、
    （ｘｉｉ）ＮＲ１６Ｒ１７、
    （ｘｉｉｉ）ＮＯ２、
    （ｘｉｖ）ＣＮ、
    （ｘｖ）ＣＯ２Ｈ、
    （ｘｖｉ）ＣＦ３、
    （ｘｖｉｉ）ＣＦ３Ｏ、
    （ｘｖｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、
    （ｘｉｘ）−ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、
    （ｘｘ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、
    （ｘｘｉ）ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、
    （ｘｘｉｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、
    （ｘｘｉｉｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１６Ｒ１７、
    （ｘｘｉｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１８、
    （ｘｘｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＯＲ１６、
    （ｘｘｖｉ）−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
    （ｘｘｖｉｉ）−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＨ−Ｃ６−Ｃ１４アリール、
    （ｘｘｖｉｉｉ）−ＮＨＣ（Ｓ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
    （ｘｘｉｘ）−Ｎ＝Ｃ（Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）（ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
    （ｘｘｘ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ６−Ｃ１４アリール、
    （ｘｘｘｉ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、
    （ｘｘｘｉｉ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｎ−（ＣＮ））−（ＮＲ１６Ｒ１７）
    （ｘｘｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｎ−（ＣＮ））−（Ｏ−Ｒ１６）、および
    （ｘｘｘｉｖ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｎ−（ＣＮ））−（Ｏ−Ｃ６−Ｃ１４アリール）
    ｃ）−ＨＣ＝ＣＨ−Ｃ６−Ｃ１４アリール；
    ｄ）複素環であって、該複素環の環炭素原子によって結合された複素環；
    ｅ）または−ＨＣ＝ＣＨ−Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリールであり；
    Ｒ１６およびＲ１７は、各々独立して、
    ａ）Ｈ；
    ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；
    ｃ）Ｃ１−Ｃ６パーフルオロアルキル；
    ｄ）以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリール：
    （ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルであって：
    Ａ）Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意に置換された複素環、
    Ｂ）ＮＨ２−、
    Ｃ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、および
    Ｄ）ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−
    から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換された、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
    （ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
    （ｉｉｉ）ハロ、
    （ｉｖ）ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、
    （ｖ）ヒドロキシル、
    （ｖｉ）Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシルアルキル、
    （ｖｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルによって任意に置換された複素環、
    （ｖｉｉｉ）ＮＨ２−、
    （ｉｘ）アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、
    （ｘ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、
    （ｘｉ）ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、
    （ｘｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、
    （ｘｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシルアルキル−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、
    （ｘｉｖ）アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、
    （ｘｖ）ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、
    （ｘｖｉ）Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシルアルキル−ＮＨ−、
    （ｘｖｉｉ）アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＨ−、
    （ｘｖｉｉｉ）−ＣＯＯＨ、
    （ｘｉｘ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
    （ｘｘ）−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
    （ｘｘｉ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボキシアミド−、
    （ｘｘｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
    （ｘｘｉｉｉ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ−アルキルアミド−、
    （ｘｘｉｖ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および
    （ｘｘｖ）−ＮＯ２；
    ｅ）以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ９ヘテロアリール：
    （ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
    （ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
    （ｉｉｉ）ハロ、
    （ｉｖ）ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、
    （ｖ）ヒドロキシル、
    （ｖｉ）Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシルアルキル、
    （ｖｉｉ）ＮＨ２−、
    （ｖｉｉｉ）アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、
    （ｉｘ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、
    （ｘ）ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、
    （ｘｉ）−ＣＯＯＨ、
    （ｘｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
    （ｘｉｉｉ）−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
    （ｘｉｖ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボキシアミド−、
    （ｘｖ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
    （ｘｖｉ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ−アルキルアミド−、および
    （ｘｖｉｉ）−ＮＯ２；
    ｆ）以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル：
    （ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
    （ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
    （ｉｉｉ）ハロ、
    （ｉｖ）ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、
    （ｖ）ヒドロキシル、
    （ｖｉ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
    （ｖｉｉ）ＮＨ２−、
    （ｖｉｉｉ）−アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、
    （ｉｘ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、
    （ｘ）ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、
    （ｘｉ）−ＣＯＯＨ、
    （ｘｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
    （ｘｉｉｉ）−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
    （ｘｉｖ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボキシアミド−、
    （ｘｖ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
    （ｘｖｉ）カルボキシアミドアルキル−、および
    （ｘｖｉｉ）−ＮＯ２；
    ｇ）以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル
    （ｉ）ハロゲン、
    （ｉｉ）−ＮＨ２、
    （ｉｉｉ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
    （ｉｖ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
    （ｖ）−ＣＯ２Ｈ、
    （ｖｉ）ヒドロキシル、
    （ｖｉｉ）複素環、
    （ｖｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
    （ｉｘ）ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−で任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリール、
    （ｘ）Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、
    （ｘｉ）およびＣ３−Ｃ８シクロアルキル；
    ｈ）以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル：
    （ｉ）ハロゲン、
    （ｉｉ）−ＮＨ２、
    （ｉｉｉ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
    （ｉｖ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
    （ｖ）ヒドロキシル、
    （ｖｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
    （ｖｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
    （ｖｉｉｉ）Ｃ６−Ｃ１４アリール、
    （ｉｘ）Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、
    （ｘ）およびＣ３−Ｃ８シクロアルキル；
    ｉ）以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ３−Ｃ６アルキニル：
    （ｉ）ハロゲン、
    （ｉｉ）−ＮＨ２、
    （ｉｉｉ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
    （ｉｖ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
    （ｖ）ヒドロキシル、
    （ｖｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
    （ｖｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
    （ｖｉｉｉ）Ｃ６−Ｃ１４アリール、
    （ｉｘ）Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、
    （ｘ）およびＣ３−Ｃ８シクロアルキル；
    ｊ）以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換された複素環：
    （ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
    （ｉｉ）Ｃ６−Ｃ１４アリール、
    （ｉｉｉ）およびＣ１−Ｃ９ヘテロアリールであり；
    またはＲ１６およびＲ１７は、それらが結合する窒素原子と一緒になった場合には、３〜７員環の窒素含有複素環を形成可能であり、ここで、該複素環の炭素原子の２つまでが、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）ｐ−で置き換え可能であり；
    Ｒ１８は、
    ａ）以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル：
    （ｉ）ハロゲン、
    （ｉｉ）−ＮＨ２、
    （ｉｉｉ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
    （ｉｖ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
    （ｖ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
    （ｖｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
    （ｖｉｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、
    （ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
    （ｉｘ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
    （ｘ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
    （ｘｉ）−ＣＮ、
    （ｘｉｉ）ヒドロキシル、
    （ｘｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
    （ｘｉｖ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
    （ｘｖ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
    （ｘｖｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
    （ｘｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
    （ｘｖｉｉｉ）Ｃ６−Ｃ１４アリール、
    （ｘｉｘ）Ｃ１−Ｃ６アルキルによって任意に置換された複素環、
    （ｘｘ）Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、
    （ｘｘｉ）およびＣ３−Ｃ８シクロアルキル；
    ｂ）以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換された単環式Ｃ１−Ｃ６複素環：
    （ｉ）Ｃ１−Ｃ８アシル、
    （ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
    （ｉｉｉ）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
    （ｉｖ）ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
    （ｖ）（Ｃ６−Ｃ１４アリール）アルキル、
    （ｖｉ）および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル；
    ｃ）または、以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリール：
    （ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
    （ｉｉ）ハロ、
    （ｉｉｉ）ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、
    （ｉｖ）ヒドロキシル、
    （ｖ）Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシルアルキル、
    （ｖｉ）−ＮＨ２、
    （ｖｉｉ）−アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
    （ｖｉｉｉ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、
    （ｉｘ）ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、
    （ｘ）−ＣＯＯＨ、
    （ｘｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
    （ｘｉｉ）−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
    （ｘｉｉｉ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボキシアミド−、
    （ｘｉｖ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
    （ｘｖ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ−アルキルアミド−、および
    （ｘｖｉ）−ＮＯ２であり；
    各ｐは独立して１または２であり；
    Ｒ３は、
    ａ）水素；
    ｂ）以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル：
    （ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
    （ｉｉ）ＮＨ２、
    （ｉｉｉ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、
    （ｉｖ）ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、
    （ｖ）複素環、
    （ｖｉ）
    基、
    （ｖｉｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
    （ｖｉｉｉ）ＣＯ２Ｈ、
    （ｉｘ）および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル；
    ｃ）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル；
    ｄ）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル；
    ｅ）Ｃ１−Ｃ８アシル；
    ｆ）Ｃ６−Ｃ１４アリール；
    ｇ）Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール；
    ｈ）Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシルアルキル；
    ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキシ；
    ｊ）Ｃ１−Ｃ６パーフルオロアルキル；
    ｋ）−Ｓ（Ｏ）ｑ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）；
    ｌ）−Ｓ（Ｏ）ｑ−アリール；
    ｍ）以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ３−Ｃ８炭素環：
    （ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
    （ｉｉ）ヒドロキシル、
    （ｉｉｉ）複素環、
    （ｉｖ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）−（Ｃ６−Ｃ１４アリール）−ＮＨ−、
    （ｖ）ＮＨ２、
    （ｖｉ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、
    （ｖｉｉ）ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、
    （ｖｉｉｉ）ＣＯ２Ｈ、
    （ｉｘ）および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル；
    または、該Ｃ３−Ｃ８炭素環の同じ炭素原子上の２つの水素原子は酸素原子によって置換可能であり、該酸素原子は、それが結合する炭素原子と一緒になった場合には、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）基を形成し、もしくは、該Ｃ３−Ｃ８炭素環の同じ炭素原子上の２つの水素原子が、アルキレンジオキシ基によって置換可能であり、該アルキレンジオキシ基は、それが結合する炭素原子と一緒になった場合には、２個の酸素原子を含む５〜７員複素環を形成し；
    ｎ）６〜１０員二環式炭素環；
    ｏ）以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換された単環式Ｃ１−Ｃ６複素環：
    （ｉ）以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ８アシル：
    Ａ）ヒドロキシル、
    Ｂ）ＣＮ、
    Ｃ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
    Ｄ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
    Ｅ）Ｃ１−Ｃ８アシル、
    Ｆ）ＮＨ２、
    Ｇ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、
    Ｈ）ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、
    Ｉ）ＣＯ２Ｈ、
    Ｊ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、
    Ｋ）Ｃ１−Ｃ６パーフルオロアルキル、
    Ｌ）およびハロゲン、
    （ｉｉ）以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル：
    Ａ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
    Ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
    Ｃ）Ｃ１−Ｃ８アシル、
    Ｄ）ＣＮ、
    Ｅ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、
    Ｆ）ＣＯ２Ｈ、
    Ｇ）ヒドロキシル、
    Ｈ）Ｃ１−Ｃ９複素環、および
    Ｉ）Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、
    （ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６パーフルオロアルキル、
    （ｉｖ）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
    （ｖ）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であって、該ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基の環部分が以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）：
    Ａ）Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ−、
    Ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
    Ｃ）ハロゲン、
    Ｄ）ＮＨ２、
    Ｅ）およびＣ１−Ｃ６アルキル、
    （ｖｉ）（Ｃ６−Ｃ１４アリール）アルキル基の環部分が以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換された（Ｃ６−Ｃ１４アリール）アルキル：
    Ａ）ハロゲン、
    Ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
    Ｃ）ＮＨ２、
    Ｄ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、
    Ｅ）ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、
    Ｆ）ヒドロキシル、
    Ｇ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
    Ｈ）Ｃ１−Ｃ８アシル、
    Ｉ）およびＣ１−Ｃ９ヘテロアリール、
    （ｖｉｉ）ＨＣ（Ｏ）−、
    （ｖｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６パーフルオロアルキル、
    （ｉｘ）−Ｓ（Ｏ）ｑ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
    （ｘ）−Ｓ（Ｏ）ｑ−アリール、
    （ｘｉ）Ｒ１９Ｒ２０ＮＣ（Ｏ）、
    （ｘｉｉ）（Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール）−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−、
    （ｘｉｉｉ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−、
    （ｘｉｖ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−、
    （ｘｖ）（Ｃ６−Ｃ１４アリールオキシ）カルボニル、
    （ｘｖｉ）（Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ）カルボニル、
    （ｘｖｉｉ）（Ｃ２−Ｃ６アルキニルオキシ）カルボニル、
    （ｘｖｉｉｉ）および以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル：
    Ａ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
    Ｂ）ハロゲン、
    Ｃ）Ｃ６−Ｃ１４アリール、
    Ｄ）ＮＨ２、
    Ｅ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、
    Ｆ）ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、
    Ｇ）およびＣ１−Ｃ６アルキル；
    ｐ）または二環式Ｃ１−Ｃ９複素環であり；
    Ｒ１９およびＲ２０は、各々独立して、
    ａ）Ｈ；
    ｂ）以下から選択される置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル：
    （ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ−、
    （ｉｉ）ＮＨ２、
    （ｉｉｉ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、および
    （ｉｖ）ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ；
    ｃ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；
    ｄ）以下から選択される置換基で任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリール：
    （ｉ）ハロゲン、
    （ｉｉ）および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニルで任意に置換された単環式Ｃ１−Ｃ６複素環；
    ｅ）Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール；
    ｆ）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）；
    ｇ）ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）；
    ｈ）（Ｃ６−Ｃ１４アリール）アルキルであって、該（Ｃ６−Ｃ１４アリール）アルキル基の鎖部分がヒドロキシルによって任意に置換された（Ｃ６−Ｃ１４アリール）アルキル；
    ｉ）または（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニルで任意に置換された単環式Ｃ１−Ｃ６複素環であり；
    またはＲ１９およびＲ２０は、それらが結合される窒素と一緒になった場合には、３〜７員環窒素含有複素環を任意に形成し、ここで、該複素環の２個までの炭素原子が、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ６−Ｃ１４アリール）−、または−Ｏ−で任意に置換され、該窒素含有複素環はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ６−Ｃ１４アリール、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、またはＣ１−Ｃ９複素環で任意に置換され；
    Ｒ１３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、またはＣ１−Ｃ９ヘテロアリールであり；そして、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、またはＣ１−Ｃ９ヘテロアリールの各々は、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシルアルキル、ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、またはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノによって任意に置換され；
    ｑは１または２であり；
    ただし、化学式（Ｉａ）の化合物は、４−（４−モルホリニル）−１−フェニル−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンではない、
    化合物またはその薬学的に受容可能な塩または互変異性体。
  2. Ｘ５が−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ２が請求項１に記載される１〜３個の置換基で任意に独立して置換されたＣ６−Ｃ１４アリールである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ２が−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１６Ｒ１７によって置換されるＣ６−Ｃ１４アリールである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  5. Ｒ２が−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１８によって置換されるＣ６−Ｃ１４アリールである、請求項３に記載の化合物。
  6. Ｒ３が水素である、請求項３に記載の化合物。
  7. Ｒ３がＣ６−Ｃ１４アリールである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ３が請求項１に記載される１〜３個の置換基で任意に独立して置換された単環式Ｃ１−Ｃ６複素環である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 前記単環式Ｃ１−Ｃ６複素環がピペリジンである、請求項８に記載の化合物。
  10. 前記ピペリジン環のＣ４が、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン環のＮ−１に直接結合されている、請求項９に記載の化合物。
  11. 前記ピペリジン窒素が、請求項１において定義される置換基で任意に置換される、請求項９または請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ３が、請求項１に記載されるような１〜３個の置換基で任意に置換された単環式Ｃ１−Ｃ６複素環であり、Ｘ５が−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
  13. Ｒ２が、請求項１に記載されるような１〜３個の置換基で任意に独立して置換されたＣ６−Ｃ１４アリールであり、Ｒ３が、請求項１に記載されるような１〜３個の置換基で任意に独立して置換された単環式Ｃ１−Ｃ６複素環である、請求項１に記載の化合物。
  14. Ｒ２が−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１６Ｒ１７によって置換されたＣ６−Ｃ１４アリールであり、Ｒ３が請求項１に記載されるような１〜３個の置換基で任意に置換された単環式Ｃ１−Ｃ６複素環である、請求項１に記載の化合物。
  15. Ｒ２が−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１８によって置換されたＣ６−Ｃ１４アリールであり、Ｒ３が請求項１に記載されるような１〜３個の置換基で任意に置換された単環式Ｃ１−Ｃ６複素環である、請求項１に記載の化合物。
  16. Ｒ２が請求項１に記載されるような１〜３個の置換基で任意に独立して置換されたＣ１−Ｃ９ヘテロアリールであり、Ｒ３が請求項１に記載されるような１〜３個の置換基で任意に置換された単環式Ｃ１−Ｃ６複素環である、請求項１に記載の化合物。
  17. 化学式（ＩＩＩｂ）：
    の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または互変異性体であって、
    Ｒ４は以下から選択され：
    ａ）水素；
    ｂ）以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ８アシル：
    （ｉ）ヒドロキシル、
    （ｉｉ）ＣＮ、
    （ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
    （ｉｖ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
    （ｖ）Ｃ１−Ｃ８アシル、
    （ｖｉ）ＮＨ２、
    （ｖｉｉ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、
    （ｖｉｉｉ）ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、
    （ｉｘ）ＣＯ２Ｈ、
    （ｘ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、
    （ｘｉ）Ｃ１−Ｃ６パーフルオロアルキル、
    （ｘｉｉ）およびハロゲン、
    ｃ）以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル
    （ｉ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
    （ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
    （ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ８アシル、
    （ｉｖ）ＣＮ、
    （ｖ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、
    （ｖｉ）ＣＯ２Ｈ、
    （ｖｉｉ）ヒドロキシル、
    （ｖｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ９複素環、および、
    （ｉｘ）Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−；
    ｄ）Ｃ１−Ｃ６パーフルオロアルキル；
    ｅ）Ｃ２−Ｃ６アルケニル；
    ｆ）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であって、該ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基の環部分が以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）：
    （ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ−、
    （ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
    （ｉｉｉ）ハロゲン、
    （ｉｖ）ＮＨ２、
    （ｖ）およびＣ１−Ｃ６アルキル、
    ｇ）（Ｃ６−Ｃ１４アリール）アルキルであって、該（Ｃ６−Ｃ１４アリール）アルキル基の環部分が以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換された（Ｃ６−Ｃ１４アリール）アルキル：
    （ｉ）ハロゲン、
    （ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
    （ｉｉｉ）ＮＨ２、
    （ｉｖ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、
    （ｖ）ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、
    （ｖｉ）ヒドロキシル、
    （ｖｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
    （ｖｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ８アシル、
    （ｉｘ）およびＣ１−Ｃ９ヘテロアリール；
    ｈ）ＨＣ（Ｏ）−；
    ｉ）Ｃ１−Ｃ６パーフルオロアルキル；
    ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｑ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）；
    ｋ）−Ｓ（Ｏ）ｑ−アリール；
    ｌ）Ｒ１９Ｒ２０ＮＣ（Ｏ）；
    ｍ）（Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール）−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−；
    ｎ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−；
    ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−；
    ｐ）（Ｃ６−Ｃ１４アリールオキシ）カルボニル；
    ｑ）（Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ）カルボニル；
    ｒ）（Ｃ２−Ｃ６アルキニルオキシ）カルボニル；
    ｓ）および以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル：
    （ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
    （ｉｉ）ハロゲン、
    （ｉｉｉ）Ｃ６−Ｃ１４アリール、
    （ｉｖ）ＮＨ２、
    （ｖ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、
    （ｖｉ）ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、
    （ｖｉｉ）およびＣ１−Ｃ６アルキル；
    Ｒ９は−ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＨアルキル、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＨアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）−ＮＨアルキル、−Ｎ＝Ｃ（Ｓアルキル）（ＮＨアルキル）、または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｎ−（ＣＮ））−（Ｏアリール）であり；
    Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８炭素環、もしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり；またはＲ１０およびＲ１１は、これらが結合する窒素と一緒になった場合には、３〜７員環窒素含有複素環を形成し、ここで、該複素環の炭素原子の２つまでが−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｏ−、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｎで置換されてもよく；
    Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシルアルキル、またはＣ６−Ｃ１４アリールであり；
    Ｒ１３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、またはＣ１−Ｃ９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、またはＣ１−Ｃ９ヘテロアリールの各々は、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシルアルキル、ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、またはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノによって任意に置換され；
    Ｒ１５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８炭素環、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、または（Ｃ６−Ｃ１４アリール）アミノであり；
    ｎは０、１、または２であり；
    ｑは１または２であり；
    Ｒ１９およびＲ２０は請求項１において定義される通りであり；ならびに
    Ｚは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシである、
    化合物またはその薬学的に受容可能な塩または互変異性体。
  18. 前記Ｒ４が、請求項１７に記載されるような１〜３個の置換基で任意に独立して置換されたＣ１−Ｃ８アシル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であって、該ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基の環部分が請求項１７に記載されるような１〜３個の置換基で任意に独立して置換されたヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ６−Ｃ１４アリール）アルキルであって、該（Ｃ６−Ｃ１４アリール）アルキル基の環部分が請求項１７に記載されるような１〜３個の置換基で任意に独立して置換された（Ｃ６−Ｃ１４アリール）アルキル、または請求項１７に記載されるような１〜３個の置換基で任意に独立して置換された（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニルである、請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｒ４が、請求項１７に記載されるような１〜３個の置換基で任意に独立して置換されたＣ１−Ｃ８アシルである、請求項１８に記載の化合物。
  20. Ｒ４は、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、該ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の環部分が請求項１７に記載されるような１〜３個の置換基で任意に独立して置換されたヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または（Ｃ６−Ｃ１４アリール）アルキル基の環部分が請求項１７に記載されるような１〜３個の置換基で任意に独立して置換された（Ｃ６−Ｃ１４アリール）アルキルである、請求項１８に記載の化合物。
  21. Ｒ９が−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＨＣ（Ｏ））Ｒ１２である、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１はＣ６−Ｃ１４アリール、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８炭素環、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択される、請求項２１に記載の化合物。
  23. Ｒ１１がエチルまたは４−ピリジルである、請求項２２に記載の化合物。
  24. Ｒ１２がＣ１−Ｃ６ヒドロキシルアルキルである、請求項２１に記載の化合物。
  25. 以下からなる群より選択される化合物：
    １−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−ピリジン−３−イルウレア；
    １−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−（３−チエニル）ウレア；
    １−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−ピリジン−４−イルウレア；
    １−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−（２−チエニル）ウレア
    および１−｛４−［１−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−エチルウレア。
  26. 以下からなる群より選択される化合物：
    １−｛４−［１−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メチルウレア
    １−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−フェニルウレア
    １−｛４−［１−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−（２−フルオロエチル）ウレア
    １−メチル−３−（４−｛１−［１−（２−メチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア
    および１−（４−｛１−［１−（２−クロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−メチルウレア。
  27. 以下からなる群より選択される化合物：
    １−｛４−［１−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−ピリジン−３−イルウレア
    １−｛４−［１−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−フェニルウレア
    １−｛４−［１−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−（２−ヒドロキシエチル）ウレア
    １−メチル−３−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア
    および１−（４−｛１−［１−（２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−メチルウレア。
  28. 以下からなる群より選択される化合物：
    １−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−ピリジン−４−イルウレア
    １−（４−｛１−［１−（３−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−メチルウレア
    １−｛４−［１−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−ピリジン−４−イルウレア
    １−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−ピリジン−３−イルウレア
    および１−（２−フルオロエチル）−３−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア。
  29. 以下からなる群より選択される、請求項１７に記載の化合物：
    １−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−（２−チエニル）ウレア
    １−エチル−３−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア
    １−｛４−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−（２−ヒドロキシエチル）ウレア
    １−｛４−［１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メチルウレア
    １−［４−（１−｛１−［（２−クロロピリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］−３−メチルウレア
    １−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア
    １−シクロプロピル−３−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア
    １−｛４−［１−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝ウレア
    １−（４−｛１−［１−（３−クロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−メチルウレア
    および１−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−ピリジン−２−イルウレア。
  30. 以下からなる群より選択される化合物：
    １−［４−（１−｛１−［（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］−３−メチルウレア
    １−メチル−３−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア
    １−メチル−３−［４−（１−｛１−［（２−メチルピリジン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］ウレア
    １−メチル−３−［４−（１−｛１−［（４−メチルピリジン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］ウレア
    １−メチル−３−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア
    １−（４−｛１−［１−（２−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−メチルウレア
    １−（４−｛１−［１−（３−アセチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−メチルウレア
    １−（２−フルオロ−４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−ピリジン−３−イルウレア
    ２−［４−（６−｛４−［（メチルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］アセトアミド
    およびメチル４−（６−｛４−［（メチルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート。
  31. 以下からなる群より選択される化合物：
    １−メチル−３−｛４−［４−モルホリン−４−イル−１−（４−オキソシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝ウレア
    １−（４−｛１−［１−（２−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−メチルウレア
    １−メチル−３−（４−｛１−［１−（３−メチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア
    １−［４−（１−｛１−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］−３−メチルウレア
    １−メチル−３−［４−（４−モルホリン−４−イル−１−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］ウレア
    １−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−フェニルウレア
    １−メチル−３−［４−（１−｛１−［（６−メチルピリジン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］ウレア
    ３−（４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール
    １−メチル−３−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア
    およびＮ−｛４−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−Ｎ’−メチルウレア。
  32. 以下からなる群より選択される化合物：
    １−（４−｛１−［１−（３−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−メチルウレア
    １−エチル−３−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア
    １−［４−（１−｛１−［（５−ブロモピリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］−３−メチルウレア
    １−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア
    １−｛４−［１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メチルウレア
    １−｛４−［１−（１−イソニコチノイルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メチルウレア
    １−［４−（１−｛１−［（６−フルオロピリジン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］−３−メチルウレア
    １−（２−フルオロ−４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−フェニルウレア
    １−［４−（１−｛１−［（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］−３−メチルウレア
    および１−［４−（１−｛１−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］−３−メチルウレア。
  33. 以下からなる群より選択される化合物：
    １−［４−（１−｛１−［（４−メトキシピリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］−３−メチルウレア
    １−メチル−３−（４−｛１−［１−（４−メチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア
    Ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−｛４−［（メチルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
    １−［４−（１−｛１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］−３−メチルウレア
    １−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア
    １−メチル−３−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピラジン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア
    １−［４−（１−｛１−［（６−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］−３−メチルウレア
    １−｛４−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ウレア
    １−（４−｛１−［１−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−メチルウレア
    および１−メチル−３−［４−（４−モルホリン−４−イル−１−｛１−［（１−オキシドピリジン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］ウレア。
  34. 以下からなる群より選択される化合物：
    １−（４−｛１−［１−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−メチルウレア
    １−｛４−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−エチルウレア
    １−メチル−３−｛４−［４−モルホリン−４−イル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝ウレア
    １−（４−｛１−［１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−メチルウレア
    １−シクロプロピル−３−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア
    １−｛４−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−ピリジン−３−イルウレア
    １−（２−フルオロエチル）−３−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア
    １−メチル−３−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア
    １−（２−フルオロエチル）−３−［４−（４−モルホリン−４−イル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］ウレア
    および１−（４−｛１−［１−（２−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−メチルウレア。
  35. 以下からなる群より選択される化合物：
    １−｛１−［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
    １−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−ピリジン−２−イルウレア
    １−（４−｛１−［１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−メチルウレア
    １−ブチル−３−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア
    １−（４−｛１−［１−（４−ブロモベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−メチルウレア
    １−（２−フルオロ−４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−メチルウレア
    １−（４−｛１−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−メチルウレア
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−｛４−［（メチルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
    １−（４−｛１−［１−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−メチルウレア
    および１−｛４−［１−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−［２−（メチルアミノ）エチル］ウレア。
  36. 以下からなる群より選択される化合物：
    １−メチル−３−［４−（４−モルホリン−４−イル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］ウレア
    メチル（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）カルバメート
    １−｛４−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−（シクロプロピルメチル）ウレア
    メチル（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）カルバメート
    およびメチル（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）カルバメート。
  37. 化学式（ＩＩＩｃ）：
    の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または互変異性体であって、
    Ｒ４は以下から選択され：
    ａ）水素；
    ｂ）以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ８アシル：
    （ｉ）ヒドロキシル、
    （ｉｉ）ＣＮ、
    （ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
    （ｉｖ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
    （ｖ）Ｃ１−Ｃ８アシル、
    （ｖｉ）ＮＨ２、
    （ｖｉｉ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、
    （ｖｉｉｉ）ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、
    （ｉｘ）ＣＯ２Ｈ、
    （ｘ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、
    （ｘｉ）Ｃ１−Ｃ６パーフルオロアルキル、
    （ｘｉｉ）およびハロゲン；
    ｃ）以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル：
    （ｉ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
    （ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
    （ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ８アシル、
    （ｉｖ）ＣＮ、
    （ｖ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、
    （ｖｉ）ＣＯ２Ｈ、
    （ｖｉｉ）ヒドロキシル、
    （ｖｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ９複素環、
    （ｉｘ）およびＨ２ＮＣ（Ｏ）−；
    ｄ）Ｃ１−Ｃ６パーフルオロアルキル；
    ｅ）Ｃ２−Ｃ６アルケニル；
    ｆ）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であって、該ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基の環部分が以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）：
    （ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ−、
    （ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
    （ｉｉｉ）ハロゲン、
    （ｉｖ）ＮＨ２、
    （ｖ）およびＣ１−Ｃ６アルキル；
    ｇ）（Ｃ６−Ｃ１４アリール）アルキルであって、該（Ｃ６−Ｃ１４アリール）アルキル基の環部分が以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換された（Ｃ６−Ｃ１４アリール）アルキル：
    （ｉ）ハロゲン、
    （ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
    （ｉｉｉ）ＮＨ２、
    （ｉｖ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、
    （ｖ）ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、
    （ｖｉ）ヒドロキシル、
    （ｖｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
    （ｖｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ８アシル、
    （ｉｘ）およびＣ１−Ｃ９ヘテロアリール；
    ｈ）ＨＣ（Ｏ）−；
    ｉ）Ｃ１−Ｃ６パーフルオロアルキル；
    ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｑ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）；
    ｋ）−Ｓ（Ｏ）ｑ−アリール；
    ｌ）Ｒ１９Ｒ２０ＮＣ（Ｏ）；
    ｍ）（Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール）−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−；
    ｎ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−；
    ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−；
    ｐ）（Ｃ６−Ｃ１４アリールオキシ）カルボニル；
    ｑ）（Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ）カルボニル；
    ｒ）（Ｃ２−Ｃ６アルキニルオキシ）カルボニル；
    ｓ）および以下から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル
    （ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
    （ｉｉ）ハロゲン、
    （ｉｉｉ）Ｃ６−Ｃ１４アリール、
    （ｉｖ）ＮＨ２、
    （ｖ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、
    （ｖｉ）ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、
    （ｖｉｉ）およびＣ１−Ｃ６アルキル；
    であり；
    Ｒ９は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１２であり；
    Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、−Ｃ３−Ｃ８炭素環、もしくは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；またはＲ１０およびＲ１１は、これらが結合する窒素と一緒になった場合には、３〜７員環窒素原子含有複素環を形成し、ここで、該複素環の２個までの炭素原子が、−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）ｎで置換されてもよく；
    Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシルアルキル、またはＣ６−Ｃ１４アリールであり；ならびに
    Ｒ１５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８炭素環、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、または置換（Ｃ６−Ｃ１４アリール）アミノであり；
    ｎは０、１、または２であり；
    ｑは１または２であり；
    Ｒ１９およびＲ２０は、各々独立して：
    ａ）Ｈ；
    ｂ）以下から選択される置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル：
    （ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ−、
    （ｉｉ）ＮＨ２、
    （ｉｉｉ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、および
    （ｉｖ）ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、
    ｃ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；
    ｄ）以下から選択される置換基で任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリール
    （ｉ）ハロゲン
    （ｉｉ）および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニルで任意に置換された単環式Ｃ１−Ｃ６複素環；
    ｅ）Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール；
    ｆ）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）；
    ｇ）ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）；
    ｈ）（Ｃ６−Ｃ１４アリール）アルキルであって、該（Ｃ６−Ｃ１４アリール）アルキル基の鎖部分がヒドロキシルで任意に置換された（Ｃ６−Ｃ１４アリール）アルキル；
    ｉ）もしくは（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニルで任意に置換された単環式Ｃ１−Ｃ６複素環
    またはＲ１９およびＲ２０は、これらが結合する窒素と一緒になった場合には、３〜７員環窒素含有複素環を任意に形成し、ここで、該複素環の２個までの炭素原子は、−Ｎ（Ｈ）−，−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ６−Ｃ１４アリール）−、もしくは−Ｏ−で任意に置き換えられ、該窒素含有複素環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ６−Ｃ１４アリール、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、もしくはＣ１−Ｃ９複素環によって任意に置換された、
    化合物またはその薬学的に受容可能な塩または互変異性体。
  38. Ｒ４が請求項３７に記載される１〜３個の置換基で任意に独立して置換された（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニルである、請求項３７に記載の化合物。
  39. Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニルである、請求項３８に記載の化合物。
  40. Ｒ４がエトキシカルボニルである、請求項３９に記載の化合物。
  41. Ｒ４が
    または薬学的に受容可能な塩である、請求項３７に記載の化合物。
  42. Ｒ４が
    または薬学的に受容可能な塩である、請求項３７に記載の化合物。
  43. Ｒ４が
    または薬学的に受容可能な塩である、請求項３７に記載の化合物。
  44. Ｒ４が
    または薬学的に受容可能な塩である、請求項３７に記載の化合物。
  45. Ｒ１９が水素である、請求項３７に記載の化合物。
  46. Ｒ２０がＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項３７に記載の化合物。
  47. Ｒ２０がＣ６−Ｃ１４アリールである、請求項３７に記載の化合物。
  48. Ｒ１９およびＲ２０が、これらが結合する窒素と一緒になった場合には、３〜７員環窒素原子含有複素環を形成し、ここで、該複素環の２個までの炭素原子は、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ６−Ｃ１４アリール）−、または−Ｏ−で任意に置換され、該窒素含有複素環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ６−Ｃ１４アリール、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、またはＣ１−Ｃ９複素環によって任意に置換された、請求項３７に記載の化合物。
  49. Ｒ９が−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である、請求項３７〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
  50. Ｒ１０が水素である、請求項４９に記載の化合物。
  51. Ｒ１１がＣ１−Ｃ９ヘテロアリールまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項４９に記載の化合物。
  52. Ｒ１１がＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項５１に記載の化合物。
  53. Ｒ１１がエチルである、請求項５２に記載の化合物。
  54. Ｒ１１がＣ１−Ｃ９ヘテロアリールである、請求項５１に記載の化合物。
  55. Ｒ１１がピリジルである、請求項５４に記載の化合物。
  56. Ｒ１１が４−ピリジルである、請求項５５に記載の化合物。
  57. Ｒ９が−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１２である、請求項３７〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
  58. Ｒ１２がＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ヒドロキシルアルキルである、請求項５７に記載の化合物。
  59. Ｒ１２がＣ１−Ｃ６ヒドロキシルアルキルである、請求項５８に記載の化合物。
  60. Ｒ１２がヒドロキシルエチルである、請求項５９に記載の化合物。
  61. Ｒ１２がプロピルである、請求項５８に記載の化合物。
  62. 以下からなる群より選択される化合物：
    メチル｛３−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝カルバメート；
    Ｎ−｛３−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−Ｎ’−メチルウレア；
    Ｎ−｛３−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝ウレア；
    ３−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］キノリン；
    Ｎ−｛４−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝ホルムアミド；
    ４−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノール；
    ４−｛４−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソブタ−２−エン−１−アミン；
    ６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−モルホリン−４−イル−１−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−モルホリン−４−イル−１−［１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−モルホリン−４−イル−１−［１−（フェニルアセチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
    フェニル ４−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    メチル ４−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ２−｛４−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝アセトアミド；
    ２−｛４−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝エタノール；
    ３−｛４−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝プロパン−１−オール；
    １−｛４−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝ウレア；
    １−｛４−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−エチルウレア；
    １−｛４−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−プロピルウレア；
    プロピル｛４−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝カルバメート；
    １−｛４−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−イソプロピルウレア；
    １−｛４−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−フェニルウレア；
    １−ベンジル−３−｛４−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝ウレア；
    １−｛４−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−（２−フェニルエチル）ウレア；
    １−｛４−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−（３−フェニルプロピル）ウレア；
    １−｛４−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−ピリジン−３−イルウレア；
    １−｛４−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−（シクロプロピルメチル）ウレア；
    １−アリル−３−｛４−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝ウレア；
    １−｛４−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−（２−ヒドロキシエチル）ウレア；
    １−｛４−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−（２−メトキシエチル）ウレア；
    １−（２−アミノエチル）−３−｛４−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝ウレア；
    １−｛４−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ウレア；
    １−｛４−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−（３−ヒドロキシプロピル）ウレア；
    １−｛４−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−（３−メトキシプロピル）ウレア；
    １−｛４−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ウレア；
    １−｛４−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア；
    ４−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド；
    ３−メトキシ−Ｎ−｛４−［４−モルホリン−４−イル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝ベンズアミド；
    メチル｛４−［４−モルホリン−４−イル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝カルバメート；
    Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−Ｎ−｛４−［４−モルホリン−４−イル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝グリシンアミド；
    ２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−｛４−［４−モルホリン−４−イル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝アセトアミド；
    ３−メトキシ−Ｎ−［４−（４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］ベンズアミド；
    Ｎ−［４−（４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］ニコチンアミド；
    メチル［４−（４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］カルバメート；
    Ｎ−［４−（４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］アクリルアミド；
    Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−Ｎ−［４−（４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］グリシンアミド；
    Ｎ−［４−（４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］グリシンアミド；
    Ｎ−［４−（４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］−ｂ−アラニンアミド；
    １−メチル−Ｎ−［４−（４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
    ４−（４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アニリン；
    １−｛４−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシウレア；
    １−｛４−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−エトキシウレア；
    １−｛４−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−（２−フルオロエチル）ウレア；
    １−｛４−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）ウレア；
    Ｎ−｛４−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−２，２−ジメチルヒドラジンカルボキサミド；
    １−｛４−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−ピロリジン−１−イルウレア；
    Ｎ−［４−（４−モルホリン−４−イル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］ヒドラジンカルボキサミド；
    １−ヒドロキシ−３−［４−（４−モルホリン−４−イル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］ウレア；
    １−（２−フルオロエチル）−３−［４−（４−モルホリン−４−イル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］ウレア；
    １−メトキシ−３−［４−（４−モルホリン−４−イル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］ウレア；
    １−（アリルオキシ）−３−［４−（４−モルホリン−４−イル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］ウレア；
    １−メチル−３−［４−（４−モルホリン−４−イル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］ウレア；
    Ｎ−｛４−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド；
    １−｛４−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−［２−（メチルアミノ）エチル］ウレア；
    １−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア；
    １−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−ピリジン−３−イルウレア；
    １−（２−フルオロエチル）−３−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア；
    １−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア；
    １−ヒドロキシ−３−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア；
    Ｎ−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ヒドラジンカルボキサミド；
    １−エチル−３−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア；
    １−メトキシ−３−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア；
    Ｎ−｛４−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝ヒドラジンカルボキサミド；
    １−｛４−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−ヒドロキシウレア；
    １−｛４−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−シクロプロピルウレア；
    １−｛４−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−プロパ−２−イン−１−イルウレア；
    １−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア；
    １−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−ピリジン−３−イルウレア；
    １−（２−フルオロエチル）−３−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア；
    １−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア；
    １−ヒドロキシ−３−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア；
    １−エチル−３−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア；
    １−メトキシ−３−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア；
    ４−［１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アニリン；
    １−｛４−［１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メチルウレア；
    １−メチル−３−｛４−［４−モルホリン−４−イル−１−（４−オキソシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝ウレア；
    １−｛４−［１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メチルウレア；
    １−｛４−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メチルチオウレア；
    １−｛４−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ウレア；
    ５−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
    １−メチル−３−［４−（４−モルホリン−４−イル−１−｛１−［（１−オキシドピリジン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］ウレア；
    １−メチル−３−［４−（１−｛１−［（２−メチルピリジン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］ウレア；
    １−［４−（１−｛１−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］−３−メチルウレア；
    １−メチル−３−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア；
    ２−［４−（６−｛４−［（メチルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］アセトアミド；
    １−メチル−３−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア；
    １−メチル−３−［４−（１−｛１−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］ウレア；
    ４−（６−｛４−［（メチルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
    １−｛４−［１−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メチルウレア；
    １−｛４−［１−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メチルウレア；
    ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−｛４−［（メチルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−｛４−［（メチルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチル−３−［４−（４−モルホリン−４−イル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］ウレア；
    １−メチル−３−［４−（４−モルホリン−４−イル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］ウレア；
    １−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−フェニルウレア；
    １−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−ピリジン−４−イルウレア；
    １−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−ピリジン−２−イルウレア；
    １−［２−（メチルアミノ）エチル］−３−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア；
    １−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−フェニルウレア；
    １−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−ピリジン−４−イルウレア；
    １−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−ピリジン−２−イルウレア；
    １−［２−（メチルアミノ）エチル］−３−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア；
    ４−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−フルオロアニリン；
    １−｛４−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−メチルウレア；
    １−｛４−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−エチルウレア；
    １−（２−フルオロ−４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−メチルウレア；
    １−（２−フルオロ−４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−フェニルウレア；
    １−（２−フルオロ−４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−ピリジン−４−イルウレア；
    １−（４−｛１−［１−（２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−メチルウレア；
    １−（４−｛１−［１−（２−クロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−メチルウレア；
    １−メチル−３−（４−｛１−［１−（２−メチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア；
    １−（４−｛１−［１−（３−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−メチルウレア；
    １−（４−｛１−［１−（３−クロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−メチルウレア；
    １−メチル−３−［４−（４−モルホリン−４−イル−１−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］ウレア；
    １−（４−｛１−［１−（４−ブロモベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−メチルウレア；
    １−（４−｛１−［１−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−メチルウレア；
    １−（４−｛１−［１−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−メチルウレア；
    １−（４−｛１−［１−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−メチルウレア；
    １−（４−｛１−［１−（３−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−メチルウレア；
    １−（４−｛１−［１−（２−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−メチルウレア；
    １−メチル−３−（４−｛１−［１−（３−メチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア；
    １−メチル−３−（４−｛１−［１−（４−メチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア；
    １−（４−｛１−［１−（４−シアノベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−メチルウレア；
    ２−｛４−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝アセトアミド；
    ２−｛４−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−Ｎ−メチルアセトアミド；
    １−エチル−３−（２−フルオロ−４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア；
    １−（２−フルオロ−４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−ピリジン−３−イルウレア；
    １−（２−フルオロエチル）−３−（２−フルオロ−４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア；
    １−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−（３−チエニル）ウレア；
    １−（２−フリルメチル）−３−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア；
    １−メチル−３−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）チオウレア；
    １−｛４−［１−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−フェニルウレア；
    １−｛４−［１−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−ピリジン−３−イルウレア；
    １−｛４−［１−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−（２−フルオロエチル）ウレア；
    １−｛４−［１−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−エチルウレア；
    １−｛４−［１−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝ウレア；
    エチル｛４−［１−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝カルバメート；
    １−｛４−［１−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−ピリジン−４−イルウレア；
    １−｛４−［１−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−（２−ヒドロキシエチル）ウレア；
    １−｛４−［１−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−［２−（メチルアミノ）エチル］ウレア；
    １−［４−（１−｛１−［（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］−３−メチルウレア；
    １−［４−（１−｛１−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］−３−メチルウレア；
    １−［４−（１−｛１−［（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］−３−メチルウレア；
    １−［４−（１−｛１−［（２−クロロピリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］−３−メチルウレア；
    １−［４−（１−｛１−［（４−メトキシピリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］−３−メチルウレア；
    １−［４−（１−｛１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］−３−メチルウレア；
    １−［４−（１−｛１−［（５−ブロモピリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］−３−メチルウレア；
    １−（４−｛１−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−メチルウレア；
    １−（４−｛１−［１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−メチルウレア；
    １−（４−｛１−［１−（２−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−メチルウレア；
    １−（４−｛１−［１−（３−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−メチルウレア；
    １−（４−｛１−［１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−メチルウレア；
    １−（４−｛１−［１−（２−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−メチルウレア；
    １−（４−｛１−［１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−メチルウレア；
    １−メチル−３−｛４−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝ウレア；
    １−（４−｛１−［１−（２−フリルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−メチルウレア；
    １−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−（２−チエニル）ウレア；
    １−シクロプロピル−３−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア；
    ２−シアノ−１−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）グアニジン；
    ２−シアノ−１−メチル−３−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）グアニジン；
    ２−シアノ−１−エチル−３−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）グアニジン；
    Ｎ’−シアノ−Ｎ−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）カルバミミド酸；
    メチル Ｎ’−シアノ−Ｎ−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）イミドカルバメート；
    ２−シアノ−１−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）グアニジン；
    ２−シアノ−１−メチル−３−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）グアニジン；
    １−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−（２−チエニル）ウレア；
    １−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−（３−チエニル）ウレア；
    １−シクロプロピル−３−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア；
    ６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
    １−｛４−［１−（１−イソニコチノイルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メチルウレア；
    １−メチル−３−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア；
    １−メチル−３−［４−（１−｛１−［（４−メチルピリジン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］ウレア；
    １−メチル−３−［４−（１−｛１−［（６−メチルピリジン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］ウレア；
    １−［４−（１−｛１−［（６−フルオロピリジン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］−３−メチルウレア；
    １−メチル−３−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピラジン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア；
    １−（４−｛１−［１−（３−アセチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−メチルウレア；
    １−［４−（１−｛１−［（６−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］−３−メチルウレア；
    １−［４−（１−｛１−［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］−３−メチルウレア；
    １−メチル−３−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア；
    １−（４−｛１−［１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−メチルウレア；
    １−（４−｛１−［１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−メチルウレア；
    １−メチル−３−（４−｛１−［１−（２−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア；
    １−メチル−３−（４−｛１−［１−（３−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア；
    １−メチル−３−（４−｛１−［１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア；
    ６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−モルホリン−４−イル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ５−（４−モルホリン−４−イル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
    ２−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝ピリジン−４−アミン；
    ６−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝ピリジン−３−アミン；
    ６−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝ピリジン−２−アミン；
    ２−（４−モルホリン−４−イル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−４−アミン；
    ６−（４−モルホリン−４−イル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−アミン；
    ６−（４−モルホリン−４−イル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−２−アミン；
    メチル［４−（１−｛１−［（４−メチルピリジン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］カルバメート；
    メチル（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）カルバメート；
    メチル｛４−［１−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝カルバメート；
    メチル（４−｛１−［１−（２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）カルバメート；
    メチル（４−｛１−［１−（２−クロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）カルバメート；
    メチル（４−｛１−［１−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）カルバメート；
    メチル（４−｛１−［１−（２−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）カルバメート；
    メチル（４−｛１−［１−（４−シアノベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）カルバメート；
    メチル［４−（１−｛１−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］カルバメート；
    メチル（４−｛１−［１−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）カルバメート；
    メチル（４−｛１−［１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）カルバメート；
    メチル（４−｛１−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）カルバメート；
    メチル［４−（１−｛１−［（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］カルバメート；
    メチル［４−（１−｛１−［（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］カルバメート；
    メチル［４−（１−｛１−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］カルバメート；
    メチル（４−｛１−［１−（２−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）カルバメート；
    メチル（４−｛１−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）カルバメート；
    メチル（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）カルバメート；
    メチル｛４−［１−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝カルバメート；
    メチル［４−（４−モルホリン−４−イル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］カルバメート；
    ３−フルオロ−４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アニリン；
    １−（３−フルオロ−４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−メチルウレア；
    １−エチル−３−（３−フルオロ−４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア；
    １−（２−フルオロエチル）−３−（３−フルオロ−４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア；
    ２，５−ジフルオロ−４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アニリン；
    １−（２，５−ジフルオロ−４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−メチルウレア；
    １−（２，５−ジフルオロ−４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−エチルウレア；
    １−（２，５−ジフルオロ−４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−（２−フルオロエチル）ウレア；
    １−シクロプロピル−３−（２，５−ジフルオロ−４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア；
    １−（２，５−ジフルオロ−４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−フェニルウレア；
    １−メチル−３−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア；
    ６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−モルホリン−４−イル−１−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
    １−｛４−［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メチルウレア；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−｛４−［（メチルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    １−（４−｛１−［１−（メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−メチルウレア；
    １−｛４−［１−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メチルウレア；
    メチル ４−（６−｛４−［（メチルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    メチル ４−（６−｛４−［（メチルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    Ｎ−メチル−４−（６−｛４−［（メチルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ３−｛４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェノール；
    １−エチル−３−（５−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝ピリジン−２−イル）ウレア；
    １−メチル−３−（５−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝ピリジン−２−イル）ウレア；
    ３−｛４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェノール；
    ４−［６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］モルホリン−３−オン；
    ３−［４−モルホリン−４−イル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノール；
    １−メチル−３−｛４−［４−モルホリン−４−イル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝ウレア；
    １−（２−クロロ−４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−メチルウレア；
    メチル ４−（６−｛４−［（エチルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    メチル ４−［６−（４−｛［（２−フルオロエチル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    メチル ４−［６−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    メチル ４−（６−｛４−［（シクロプロピルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    メチル ４−（６−｛４−［（アニリノカルボニル）アミノ］フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    メチル ４−（４−モルホリン−４−イル−６−｛４−［（ピリジン−２−イルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    メチル ４−（４−モルホリン−４−イル−６−｛４−［（ピリジン−３−イルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    メチル ４−（４−モルホリン−４−イル−６−｛４−［（ピリジン−４−イルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    メチル ４−（６−｛４−［（メトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    メチル ４−（６−｛４−［（メトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    メチル ４−［６−（４−アミノフェニル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    メチル ４−［６−（４−｛［（メチルアミノ）カルボノチオイル］アミノ｝フェニル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−（４−｛１−［１−（４−ヒドロキシブチル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−メチルウレア；
    メチル（４−｛１−［１−（４−ヒドロキシブチル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）カルバメート；
    １−エチル−３−（４−｛１−［１−（４−ヒドロキシブチル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア；
    １−（４−｛１−［１−（４−ヒドロキシブチル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ウレア；
    １−（２−フルオロエチル）−３−（４−｛１−［１−（４−ヒドロキシブチル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア；
    １−（４−｛１−［１−（４−ヒドロキシブチル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−フェニルウレア；
    ４−｛４−［６−（４−アミノフェニル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝ブタン−１−オール；
    エチル ４−（６−｛４−［（メチルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    プロピル ４−（６−｛４−［（メチルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    イソプロピル ４−（６−｛４−［（メチルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ビニル ４−（６−｛４−［（メチルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    イソブチル ４−（６−｛４−［（メチルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    フェニル ４−（６−｛４−［（メチルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−［４−（１−｛１−［（２Ｅ）−ブタ−２−エノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］−３−メチルウレア；
    メチル ３−［４−（６−｛４−［（メチルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロパノエート；
    １−｛４−［１−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メチルウレア；
    １−メチル−３−（４−｛１−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア；
    Ｎ−メチル−４−（６−｛４−［（メチルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボチオアミド；
    Ｓ−メチル ４−（６−｛４−［（メチルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボチオエート；
    Ｓ−エチル ４−（６−｛４−［（メチルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボチオエート；
    １−メチル−３−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア；
    ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−｛４−［（エチルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−（４−｛［（２−フルオロエチル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−｛４−［（シクロプロピルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−｛４−［（アニリノカルボニル）アミノ］フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−モルホリン−４−イル−６−｛４−［（ピリジン−２−イルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−モルホリン−４−イル−６−｛４−［（ピリジン−３−イルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−モルホリン−４−イル−６−｛４−［（ピリジン−４−イルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−｛４−［（メトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−エチル−３−［４−（４−モルホリン−４−イル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］ウレア；
    １−（２−フルオロエチル）−３−［４−（４−モルホリン−４−イル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］ウレア；
    １−（２−ヒドロキシエチル）−３−［４−（４−モルホリン−４−イル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］ウレア；
    １−シクロプロピル−３−［４−（４−モルホリン−４−イル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］ウレア；
    １−［４−（４−モルホリン−４−イル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］−３−フェニルウレア；
    １−［４−（４−モルホリン−４−イル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］−３−ピリジン−２−イルウレア；
    １−［４−（４−モルホリン−４−イル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］−３−ピリジン−３−イルウレア；
    １−［４−（４−モルホリン−４−イル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］−３−ピリジン−４−イルウレア；
    メチル（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）カルバメート；
    １−エチル−３−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア；
    １−（２−フルオロエチル）−３−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア；
    １−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア；
    １−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−ピリジン−２−イルウレア；
    １−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−ピリジン−４−イルウレア；
    １−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−ピリジン−３−イルウレア；
    １−シクロプロピル−３−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア；
    １−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−フェニルウレア；
    １−（２−フルオロエチル）−３−｛４−［４−モルホリン−４−イル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝ウレア；
    １−（２−ヒドロキシエチル）−３−｛４−［４−モルホリン−４−イル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝ウレア；
    １−｛４−［４−モルホリン−４−イル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−ピリジン−３−イルウレア；
    １−（４−｛１−［１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−メチルウレア；
    メチル［４−（６−｛４−［（メチルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］アセテート；
    エチル［４−（６−｛４−［（メチルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］アセテート；
    １−（４−｛１−［１−（メトキシメチル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−メチルウレア；
    １−（４−｛１−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−メチルウレア；
    ［４−（６−｛４−［（メチルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］酢酸；
    １−｛４−［１−（１−アリルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メチルウレア；
    ２−メトキシエチル ４−（６−｛４−［（メチルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ブタ−２−イン−１−イル ４−（６−｛４−［（メチルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ２−（メチルアミノ）エチル ４−（６−｛４−［（メチルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ２−（ジメチルアミノ）エチル ４−（６−｛４−［（メチルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ２−ブロモエチル ４−（６−｛４−［（メチルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    エチル ４−（６−｛４−［（メトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    イソプロピル ４−（６−｛４−［（メトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    Ｓ−エチル ４−（６−｛４−［（メトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボチオエート；
    メチル（４−｛１−［１−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）カルバメート；
    メチル｛４−［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝カルバメート；
    メチル｛４−［１−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝カルバメート；
    メチル（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）カルバメート；
    メチル［４−（１−｛１−［（エチルアミノ）カルボノチオイル］ピペリジン−４−イル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］カルバメート；
    メチル（４−｛１−［１−（メチルカルバモイル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）カルバメート；
    エチル ４−（６−｛４−［（アニリノカルボニル）アミノ］フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    エチル ４−（４−モルホリン−４−イル−６−｛４−［（ピリジン−２−イルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    エチル ４−（４−モルホリン−４−イル−６−｛４−［（ピリジン−３−イルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    エチル ４−（４−モルホリン−４−イル−６−｛４−［（ピリジン−４−イルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    エチル ４−［６−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    エチル ４−［６−（４−｛［（２−フルオロエチル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    エチル ４−（６−｛４−［（エチルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    エチル ４−（６−｛４−［（シクロプロピルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−エチル−３−｛４−［１−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝ウレア；
    １−（２−ヒドロキシエチル）−３−｛４−［１−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝ウレア；
    １−シクロプロピル−３−｛４−［１−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝ウレア；
    １−（２−フルオロエチル）−３−｛４−［１−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝ウレア；
    １−｛４−［１−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−フェニルウレア；
    １−｛４−［１−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−ピリジン−２−イルウレア；
    １−｛４−［１−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−ピリジン−３−イルウレア；
    １−｛４−［１−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−ピリジン−４−イルウレア；
    イソプロピル ４−［６−（４−アミノフェニル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    イソプロピル ４−［６−（４−｛［（メチルアミノ）カルボノチオイル］アミノ｝フェニル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    イソプロピル ４−［６−（４−｛［（１Ｅ）−（メチルアミノ）（メチルチオ）メチレン］アミノ｝フェニル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    イソプロピル ４−［６−（４−｛［（２−フルオロエチル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    イソプロピル ４−［６−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    イソプロピル ４−（６−｛４−［（シクロプロピルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    イソプロピル ４−（６−｛４−［（アニリノカルボニル）アミノ］フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    イソプロピル ４−（４−モルホリン−４−イル−６−｛４−［（ピリジン−２−イルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    イソプロピル ４−（４−モルホリン−４−イル−６−｛４−［（ピリジン−３−イルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    イソプロピル ４−（４−モルホリン−４−イル−６−｛４−［（ピリジン−４−イルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    メチル ４−［６−｛４−［（メトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    メチル ４−［６−｛４−［（メチルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    メチル ４−［６−｛４−［（エチルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    メチル ４−［６−｛４−［（シクロプロピルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    メチル ４−［６−（４−｛［（２−フルオロエチル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    メチル ４−［６−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    メチル ４−［４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−６−｛４−［（ピリジン−３−イルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    メチル ４−［４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−６−｛４−［（ピリジン−２−イルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    メチル ４−［６−｛４−［（アニリノカルボニル）アミノ］フェニル｝−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    プロピル ４−（４−モルホリン−４−イル−６−｛４−［（フェニルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    プロピル ４−（４−モルホリン−４−イル−６−｛４−［（ピリジン−３−イルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    プロピル ４−（４−モルホリン−４−イル−６−｛４−［（ピリジン−４−イルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    プロピル ４−（６−｛４−［（エチルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    プロピル ４−（４−モルホリン−４−イル−６−｛４−［（プロピルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    プロピル ４−［６−（４−｛［（２−フルオロエチル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    プロピル ４−［６−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    プロピル ４−（６−｛４−［（シクロプロピルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    プロピル ４−（６−｛４−［（メトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    プロピル ４−［６−（４−｛［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    メチル ４−［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    メチル ４−［６−（４−｛［（２−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    メチル ４−［６−（４−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    メチル ４−［６−（４−｛［（６−フルオロピリジン−３−イル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    メチル ４−［６−（４−｛［（２−フルオロピリジン−３−イル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    メチル ４−［６−（４−｛［（３−フルオロピリジン−４−イル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    メチル ４−［６−（４−｛［（２−フルオロエトキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    メチル ４−［６−（４−｛［（２−フルオロフェノキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチル−３−｛４−［４−モルホリン−４−イル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝ウレア；
    １−メチル−３−｛４−［４−モルホリン−４−イル−１−（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝ウレア；
    １−｛４−［１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−メチルウレア；
    ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［６−（４−アミノフェニル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［６−（４−アミノフェニル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（６−｛４−［（メチルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチル−３−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア；
    ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（６−｛４−［（メチルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチル−３−（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）ウレア；
    ２，２−ジメチルプロピル ４−（６−｛４−［（メチルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ２，２−ジメチルプロピル ４−（４−モルホリン−４−イル−６−｛４−［（ピリジン−３−イルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ２−フルオロエチル ４−（６−｛４−［（メチルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ２−フルオロエチル ４−（４−モルホリン−４−イル−６−｛４−［（ピリジン−３−イルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ベンジル ４−（６−｛４−［（メチルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ベンジル ４−（４−モルホリン−４−イル−６−｛４−［（ピリジン−３−イルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−｛４−［（イソキサゾ−ル−３−イルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−（４−｛［（３−メチルイソキサゾ−ル−５−イル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−モルホリン−４−イル−６−｛４−［（１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−モルホリン−４−イル−６−｛４−［（ピラジン−２−イルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−モルホリン−４−イル−６−｛４−［（ピリミジン−２−イルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    エチル ４−｛６−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
    エチル ４−（６−｛４−［（メチルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    エチル ４−（６−｛４−［（エチルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    エチル ４−｛６−（４−｛［（２−フルオロエチル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
    エチル ４−（４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−｛４−［（フェニルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    エチル ４−（４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−｛４−［（ピリジン−３−イルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    エチル ４−（４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−｛４−［（ピリジン−４−イルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    エチル ４−（６−｛４−［（エチルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    エチル ４−｛６−（４−｛［（２−フルオロエチル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
    エチル ４−（４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−｛４−［（フェニルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    エチル ４−（４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−｛４−［（ピリジン−３−イルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    エチル ４−（４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−｛４−［（ピリジン−４−イルカルバモイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    エチル ４−｛４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（４−｛［（４−モルホリン−４−イルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
    メチル ４−（６−｛４−［（エトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    メチル ４−［６−（４−｛［（２−ヒドロキシエトキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    メチル ４−［６−（４−｛［（２−メトキシエトキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    メチル ４−［６−（４−｛［（２−アミノエトキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    メチル ４−｛６−［４−（｛［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
    メチル ４−［４−モルホリン−４−イル−６−（４−｛［（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    メチル ４−［４−モルホリン−４−イル−６−（４−｛［（２−モルホリン−４−イルエトキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    メチル ４−｛６−［４−（｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
    メチル ４−［４−モルホリン−４−イル−６−（４−｛［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    メチル ４−［６−（４−｛［（３−ヒドロキシプロポキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    メチル ４−｛６−［４−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
    メチル ４−［４−モルホリン−４−イル−６−（４−｛［（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    メチル ４−｛６−［４−（｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
    メチル ４−｛６−［４−（｛［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
    メチル ４−｛４−モルホリン−４−イル−６−［４−（｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
    メチル ４−｛４−モルホリン−４−イル−６−［４−（｛［４−（２−ピペリジン−１−イルエチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
    メチル ４−｛４−モルホリン−４−イル−６−［４−（｛［４−（２−ピペラジン−１−イルエチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
    メチル ４−（６−｛４−［（｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］フェニル｝カルバモイル）アミノ］フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    メチル ４−｛４−モルホリン−４−イル−６−［４−（｛［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
    メチル ４−｛６−［４−（｛［４−（２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝エチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
    メチル ４−［６−（４−｛［（４−｛２−［（２−アミノエチル）アミノ］エチル｝フェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    メチル ４−［６−（４−｛［（４−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル｝フェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    メチル ４−［６−（４−｛［（４−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エチル｝フェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ２−ヒドロキシエチル（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）カルバメート；
    ２−ヒドロキシエチル（４−｛４−モルホリン−４−イル−１−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）カルバメート；
    Ｎ−｛４−［４−モルホリン−４−イル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝アセトアミド；
    Ｎ−［４−（４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］アセトアミド；
    １−メチル−３−［４−（４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］ウレア；
    ６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−モルホリン−４−イル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ５−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−３−オール；
    １−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−［５−（メトキシメトキシ）ピリジン−３−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
    Ｎ−（４−｛４−（２−ヒドロキシモルホリン−４−イル）−１−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）アセトアミド；
    １−（４−｛４−（２−ヒドロキシモルホリン−４−イル）−１−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−メチルウレア；
    ４−［４−モルホリン−４−イル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アニリン；
    １−メチル−３−｛４−［４−モルホリン−４−イル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝ウレア；
    ｛４−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝酢酸；
    ６−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］キノリン；
    ｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−（４−アミノフェニル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−メチル−３−｛４−［４−モルホリン−４−イル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝ウレア；
    １−［２−クロロ−４−（４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］−３−メチルウレア；
    １−（４−｛４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−１−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−メチルウレア；
    ３−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェノール；
    ３−［４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノール；
    メチル ４−［６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    メチル ４−（４−モルホリン−４−イル−６−｛４−［（フェノキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    メチル ４−（６−｛４−［（メチルカルバモイル）オキシ］フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    Ｎ−｛４−［１−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝アクリルアミド；
    メチル ４−［６−（４−｛［（４−フルオロフェノキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    メチル ４−［６−（４−｛［（Ｚ）−（シアノイミノ）（フェノキシ）メチル］アミノ｝フェニル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    メチル ４−［６−（４−｛［（４−クロロフェノキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−｛４−［（メチルスルファモイル）アミノ］フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−（４−｛［（６−フルオロピリジン−３−イル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛６−［４−（｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛６−［４−（｛［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
    １−（４−｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］−１−エチル−４−モルホリン−４−イル−１Ｈピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−メチルウレア；
    １−｛４−［１−エチル−３−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−３−ピリジン−３−イルウレア；
    ４−｛４−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソブタ−２−エン−１−アミン；
    Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−Ｎ−［４−（４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］グリシンアミド；
    メチル（４−｛１−［１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−１Ｈピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）カルバメート；
    Ｎ−（４−｛４−（２−ヒドロキシモルホリン−４−イル）−１−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）アセトアミド；
    １−（４−｛４−（２−ヒドロキシモルホリン−４−イル）−１−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝フェニル）−３−メチルウレア；
    ３−［４−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノール；
    ３−（１−フェニル−４−チオモルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール；
    および３−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール。
  63. ３−［４−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノールおよび３−（１−フェニル−４−チオモルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノールからなる群より選択される化合物。
  64. 請求項１〜６３のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物。
  65. 請求項６４に記載の組成物であって、前記薬学的に受容可能なキャリアが経口投与のために適切であり、該組成物は経口剤形を含む、組成物。
  66. 請求項１〜６３のいずれか一項に記載の化合物；第２の化合物；および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物であって、該第２の化合物が、トポイソメラーゼＩ阻害剤、プロカルバジン、ダカルバジン、ゲムシタビン、カペシタビン、メトトレキサート、タキソール、タキソテール、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシウレア、シタラビン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソウレア、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、ダカルバジン、プロカルビジン、エトポシド、テニポシド、カンプトテシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、ドキソルビシン、エピルビシン、５−フルオロウラシル、ドセタキセル、パクリタキセル、ロイコボリン、レバミソール、イリノテカン、エストラムスチン、エトポシド、ナイトロジェンマスタード、ＢＣＮＵ、カルムスチン、ロムスチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、イマチニブ、メシレート、アバスチン（ベバシツマブ）、ヘキサメチルメラミン、トポテカン、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチン、ハービマイシンＡ、ゲニステイン、エルブスタチン、およびラベンダスチンＡからなる群より選択される、組成物。
  67. 前記第２の化合物がアバスチンである、請求項６６に記載の組成物。
  68. ｍＴＯＲ関連障害またはＰＩ３Ｋ関連障害を治療するための方法であって、該ｍＴＯＲ関連障害またはＰＩ３Ｋ関連障害を治療するための有効量である請求項１〜６３に記載の化合物を、該治療を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
  69. 前記ｍＴＯＲ関連障害またはＰＩ３Ｋ関連障害が、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、骨障害、関節炎、糖尿病性網膜症、乾癬、良性前立腺過形成、アテローム性動脈硬化症、炎症、血管形成、免疫障害、膵炎、腎臓疾患、および癌から選択される、請求項６８に記載の方法。
  70. 前記ｍＴＯＲ関連障害またはＰＩ３Ｋ関連障害が癌である、請求項６９に記載の方法。
  71. 前記癌が、白血病、皮膚癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、および脳腫瘍からなる群より選択される、請求項７０に記載の方法。
  72. 白血病、皮膚癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、および脳腫瘍からなる群より選択される癌を治療するための方法であって、該癌を治療するための有効量である請求項６４〜６７に記載の組成物を、該治療を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
  73. 被験体におけるｍＴＯＲまたはＰＩ３Ｋを阻害する方法であって、ｍＴＯＲまたはＰＩ３Ｋを阻害するための有効量である請求項１〜６３のいずれか一項に記載の化合物を、該阻害を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
  74. 請求項１に記載の化合物を合成する方法であって、以下の工程を包含する方法：
    ａ）化学式（ＩＶ）：
    の化合物
    （ここで、Ｘ５は、−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−であり、化学式（ＩＶ）の化合物の環炭素の任意の１つ以上が、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヒドロキシル、フッ素、または−ＣＮで独立して置換可能であり、ここで、同じ炭素原子に結合される任意の２つの水素原子が、酸素原子によって置換可能であり、該酸素原子は、それが結合される炭素と一緒になって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）を形成し、
    ｎは０〜２の整数である）
    を化学式Ｖ：
    の化合物
    （ここで、Ｚ１およびＺ２は、各々独立してハロゲンであり；
    Ｒ３は請求項１において定義される通りである）
    と反応させ、それによって、化学式ＶＩ：
    を有する化合物を供給する工程であって、
    ここで、化学式ＶＩの基
    の環水素原子の任意の１つ以上が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヒドロキシル、フッ素、または−ＣＮで独立して置き換え可能であり、ここで、同じ炭素原子に結合する任意の２つの水素原子が酸素原子によって置換可能であり、該酸素原子は、それが結合する炭素と一緒になってカルボニル（Ｃ＝Ｏ）を形成する、工程
    ｂ）化学式ＶＩの化合物を、構造：
    Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２
    のボロン酸と反応させ、それによって、化学式ＶＩＩ：
    の化合物を供給する工程であって、
    ここで、Ｒ２は請求項１に定義される通りであり、化学式ＶＩＩにおける基
    の環水素原子の任意の１つ以上が、上記に示されるように独立して置き換え可能である、工程。
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