MX2012005463A

MX2012005463A - Compuestos de purina n/9 sustituida, composiciones y metodos de uso.

Info

Publication number: MX2012005463A
Application number: MX2012005463A
Authority: MX
Inventors: Wendy Lee; Joseph P Lyssikatos; Zhonghua Pei; Kirk D Robarge; Kevin Hon Luen Lau
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2009-11-12
Filing date: 2010-11-10
Publication date: 2012-09-12
Also published as: RU2012123956A; HK1176556A1; ES2596654T3; CN102711766A; CA2778686C; EP2498780B1; KR101469334B1; CA2778686A1; JP5579864B2; EP2498780A2; WO2011058027A2; BR112012011188A2; RU2607635C2; JP2013510819A; WO2011058027A3; KR20120105468A; US20110086841A1; CN102711766B; US8288381B2

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula I: (ver fórmula (I)) en donde R1, R2, R3, A1, A2, A3, A4 y D tienen los significados aquí dados. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y sus usos terapéuticos.

Description

COMPUESTOS DE PURINA N-9 SUSTITUIDA, COMPOSICIONES Y MÉTODOS DE USO La diana de · rapamicina de mamífero (mTOR = Mammalian Target Of Rapamycin) es una serina/treonina quinasa de 289 kDa que se considera un miembro de la familia quinasa tipo fosfoinositida-3-quinasa (PIKK = Phosphoinositide-3-Kinase Like Kinase) , debido a que contiene un dominio quinasa carboxilo terminal que tiene significante homología de secuencia al dominio catalítico de las quinasas lípidas fosfoinositida-3-quinasa (PI3K = Phosphoinositide 3-Kinase) . Además del dominio catalítico en el extremo C, mTOR quinasa también contiene un dominio de enlace FKBP12-Rapamicina (FRB = FKBP12-Rapamycin Binding) , un dominio represor putativo cercano al extremo C y hasta 20 motivos HEAT repetidos en tándem en el extremo N así como un dominio de extremo C FAT Y FRAP-ATM-TRRAP (FAT) . Ver, Huang and Houghton, Current Opinión in Pharmacology, 2003, 3, 371-377.).· En la literatura, mTOR quinasa también se refiere como FRAP (FKBP12 y proteína asociada con rapamicina) , diana FKBP12 y rapamicina 1 (RAFT1 = Rapamycin and FKBP12 Target 1), diana rapamicina 1 (RAPT1 = Rapamycin Target 1). mTOR quinasa puede ser activada por factores de crecimiento a través de la ruta PI3K-Akt o por tensiones celulares, tales como privación de nutrientes o hipoxia. La activación de mTOR quinasa se considera que juega un papel central en regular el crecimiento celular y supervivencia celular mediante un amplio intervalo de funciones celulares incluyendo traducción, transcripción, regeneración de ARNm, estabilidad de proteína,' reorganización de citoesqueleto de actina y autofagia. Para una revisión detallada de la biología de señalización de células mTOR y efectos terapéuticos potenciales para modular · las interacciones de señalización mTOR, ver Sabatini, D.M. and Guertin, D.A. (2005) An Expanding Role for mTOR in Cáncer TRENOS in Molecular Medicine, 11, 353-361; Chiang, G.C. and Abraham, R.T. (2007) Targeting the mTOR signaling network in cáncer TRENDS 13, 433-442; Jacinto and Hall (2005) Tor signaling in bugs, brain and brawn Nature Reviews Molecular and Cell Biology, 4, 117-126; y Sabatini, D.M. and Guertin, D.A. (2007) Defining the Role of mTOR in Cáncer Cáncer Cell, 12, 9-22.

Los investigadores que estudian la biología de mTOR quinasa han descubierto una conexión patológica entre la desregulación de una señalización de célula mTOR y una cantidad de enfermedades incluyendo desórdenes inmunológicos, cáncer, enfermedades metabólicas, enfermedades cardiovasculares y desórdenes neurológicos .

Por ejemplo, hay evidencia por mostrar que la ruta de señalización PI3K-AKT, que se encuentra corriente arriba de mTOR quinasa, frecuentemente es sobreactivada en células de cáncer, que subsecuentemente resultan en la hiperactivación de dianas corriente abajo como mTOR quinasa. Más específicamente, los componentes de la ruta PI3K-AKT que son mutados en diferentes tumores humanos, incluyen, mutaciones de activación de receptor de factor de crecimiento y la amplificación y sobreexpresión de PI3K y AKT. Además, hay evidencia que muestra que muchos tipos de tumor incluyendo glioblastoma, carcinoma hepatocelular, carcinoma pulmonar, melanoma, carcinomas endometriales, y cáncer de próstata, contienen mutaciones de pérdida-de-función de reguladores negativos de las rutas PI3K-AKT, tales como fosfatasas y homólogo de tensina eliminados en cromosoma 10 (PTEN), y complejo de esclerosis tuberosa (TSC1/TSC2) , que también resulta en señalización hiperactiva de mTOR quinasa. Lo anterior sugiere que inhibidores de mTOR quinasa pueden ser agentes terapéuticos efectivos para el tratamiento de enfermedades causadas al menos en parte por la hiperactividad de señalización de mTOR quinasa. mTOR quinasa existe como dos complejos de señalización física y funcionalmente distintos (es decir, mTORCl y mTORC2) . mTORCl, también conocido como el "complejo mTOR-Raptor" o el "complejo sensible a rapamicina" debido a que liga a y se inhibe por el inhibidor de molécula pequeña rapamicina. mTORCl se define por 'la presencia de las proteínas mTOR, Raptor y mLST8. La propia rapamicina, es una macrólida y se descubrió como el primer inhibidor de molécula pequeña de mTOR quinasa. Para ser biológicamente activa, la rapamicina forma un complejo ternario con mTOR y FKBP12, que es una proteina de enlace citosólica denominada colectivamente inmunofilina . La rapamicina actúa para inducir la dimerización de mTOR y FKBP12. La formación de complejo rapamicina-FKBP12 resulta en una ganancia-de-función, debido a que el complejo liga directamente a mTOR e inhibe la función de mTOR.

Un segundo complejo mTORC más recientemente descubierto, mT0RC2, se caracteriza por la presencia de las proteínas mTOR, Rictor, Protor-1, mLST8 y mSINl. mT0RC2 también se refiere como el "complejo mTOR-Rictor" o el complejo "insensible a rapamicina" debido a que no liga a rapamicina.

Ambos complejos mTOR juegan papeles importantes en rutas de señalización intracelular que afectan el crecimiento, proliferación y supervivencia de una célula. Por ejemplo, los proteínas diana corriente abajo de mTORCl incluyen quinasas S6 Ribosomales (por ejemplo, S6K1, S6K2) y proteína de enlace de factor de inicio eucariótico 4E (4E-BP1), que son reguladores clave de traducción- de proteína en células. También, mT0RC2 es responsable por la fosforilación de AKT (S473); y estudios han mostrado que la proliferación descontrolada de células debido a la hiperactivación de AKT puede ser una característica de varios tipos de cáncer.

Actualmente, varios análogos de rapamicina están en desarrollo clínico para cáncer (por ejemplo, Wyeth's CCI-779, Novartis' RAD001 y Ariad Pharmaceuticals ' AP23573) .

De manera interesante, los datos clínicos muestran que los análogos de rapamicina parecen ser efectivos para ciertos tipos de cáncer, tales como linfoma de células de manto, cáncer endometrial y carcinoma de células renales.

El descubrimiento de un segundo complejo de proteína mTOR (mTORC2), que no es inhibido por rapamicina o sus análogos, sugiere que la inhibición de mTOR por rapamicina es incompleta y que un inhibidor mTOR quinasa directo que puede inhibir tanto a mTORCl como mT0RC2 en el sitio de enlace ATP catalítico puede ser más eficaz y tener actividad antitumor más amplia que la rapamicina y sus análogos .

Recientemente, se han descrito inhibidores mTOR de molécula pequeña, incluyendo en las Solicitudes de Patentes de los E.U.A. Números de Serie 11/599,663 y 11/657,156 a OSI Pharmaceuticals Inc.; en las Solicitudes Internacionales WO/2008/023161 y WO/2006/090169 otorgadas , a Kudos Pharmacuticals; y en las Solicitudes Internacionales WO/2008/032060, WO/2008/032086, WO/2008032033, WO/2008/032028, WO/2008/032036, WO/2008/032089, WO/2008/032072, WO/2008/031091, WO/2008/116129 a AstraZeneca; la publicación Internacional WO/2008/116129 y la Solicitud de Patente de los E.U.A. Número de Serie 12/276,459 otorgada a Wyeth. La Solicitud Provisional de Patente de los E.U.A. Número de Serie 61/085,309 describe una clase de compuestos de pirimidina fusionada N-heterociclica con actividad mTOR. o En vista del conocimiento incrementado del papel de señalización mTOR en enfermedades (por ejemplo, cáncer) , es conveniente tener inhibidores de molécula pequeña de mTOR (incluyendo mTORCl y mT0RC2) que pueden emplearse para tratar enfermedades en donde la actividad mTOR aberrante se observa tal como por ejemplo en cáncer. Además, puede ser conveniente el tener inhibidores de molécula pequeña de enzimas relacionadas (por ejemplo, PI3K, AKT) que funcionan corriente arriba o corriente abajo de la ruta de señalización mTOR.

En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula I: en donde R1 se elige del grupo que consiste de arilo de 6- a 10- miembros, heteroarilo de 5- a 9- miembros, heterocicloalquilo 3- a 12- miembros, cicloalquilo de 3- a 12- miembros, en donde R1 está sustituido con de 0 a 5 RR1 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, F, Cl, Br, I, -NRaRb, -SRa, -0Ra, -C(0)ORa, -C (0) NRaRb, -C(0)Ra, -NRaC (O) Rb, -0C (O) Rc, -NRaC (O) NRaR , -OC(0)NRaRb, -NRaS (O) 2NRaRb, -S(0)2Ra, -S(0)2NRaRb, -Rc, -N02, -N3, =0, -CN, Rcl, -X^NR^, -X^SR3, -X^OR3, -X^CfOlOR8, -X1-C (O) NRaRb, -X^CÍOJR3, -X^ R^C R13, -X1-OC(0)Ra, -X1-NRaC (O) NRaRb, -X1-OC (O) NRaRb, -X1-NRaS (0) 2NRaRb, -X1-S(0)2 a, -X1-S (O) 2NRaRb, -X1-N02, -X1-N3, -X^CN, y X1-^1; en donde Ra y Rb cada uno independientemente se eligen de hidrógeno, Ci-6 alquilo, Ci-6 haloalquilo, Ci_6 heteroarilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-7 cicloalquilo, C2.7 heterocicloalquilo, fenilo y - (CH2) 1-4-fenilo, opcionalmente Ra y Rb, cuando se conectan al mismo átomo de nitrógeno se combinan para formar un anillo heterociclico de 3- a 6- miembros que comprende 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S; Rc se elige de C1-6 alquilo, Ci_6 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-7 cicloalquilo, C2-7 heterocicloalquilo, fenilo y -(CH2)i_4-fenilo; X1 se elige del grupo que consiste de C1-4 alquileno, C2-4 alquenileno y C2-4 alquinileno; y Rcl se elige del grupo que consiste de fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-imidazolilo, 2-indolili, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-pirrolilo, 2-furanilo y 3-furanilo, y en donde Rcl está sustituido con 0 a 3 sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, -NR Rb, -SRa, -0Ra, -S(0)2Ra, -S(0)2NRaRb, -N02, -N3, =0, -CN, piridilo, Ci-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2_6 alquinilo y Ci_6 heteroalquilo . R2 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, Ci_6 alquilo, C2_6 alquenilo, C2_6 alquinilo, Ci_6 heteroalquilo, un arilo de 6- a 10 miembros, un heteroarilo de 5- a 10- miembros, un heterocicloalquilo de 3- a 12- miembros, un cicloalquilo de 3- a 12 miembros, -L-C6-io arilo, -L-C1-9 heteroarilo, -L-C3-12 cicloalquilo, -L-C2-12 heterocicloalquilo, en donde L se elige de C1-6 alquileno, C2-6 alquenileno, C2-6 alquinileno y C1-6 heteroalquileno, y en donde R2 está sustituido con de 0 a 5 RR2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, F, Cl, Br, I, -NRdRe, -SRd, -ORd, -C(0)ORd, -C (0) NRdRe, -C(0)Rd, -NRdC(0)Re, -OC(0)RE, -NRdC (O) NRdRe, -OC(0)NRdRe, -NRdS (O) 2NRdRe, -S(0)2Rd, -S(0)2NRdRe, -Rf, -NO2 , -N3, =0, -CN, -X2-NRdRe, -X2-SRd, -X2-ORd, -X2-C(0)0Rd, -X2-C(0)NRdRe, -X2-C(0)Rd, -X2-NRdC (O) Re, -X2-OC(0)Rd, -X2-NRdC (O) NRdRe, -X2-0C (O) NRdRe, -X2-NRdS (0) 2NRdRe, -X -S(0)2Rd, -X2-S (0) 2NRdRe, -X2-N02, -X2-N3 y -X2-CN; en donde Rd y Re cada uno se elige independientemente de hidrógeno, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, Ci- 6 heteroalquilo, C2-6 alquenilo, C2_6 alquinilo, C3_7 cicloalquilo, C2_7 heterocicloalquilo, fenilo y - ( CH2 ) i-4~ fenilo, opcionalmente Rd y Re, cuando se conectan al mismo átomo de nitrógeno se combinan para formar un 'anillo heterociclico de 3- a 6- miembros que comprende 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S; Rf se elige de C1-6 alquilo, Cis haloalquilo, C2- 6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-7 cicloalquilo, C2-7 heterocicloalquilo, fenilo y -(CH2)i-4-fenilo; y X2 se elige del grupo que consiste de Ci_4 alquileno, C2- alquenileno y C2_ alquinileno. R3 es un anillo heterocicloalquilo o monociclico de 5- a 12- miembros o puenteado, en donde el grupo R3 está sustituido con de 0 a 3 RR3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -C(0)ORG,-C(0)NRGRH, -NRGRH, -0Rg, -SRG, -S(0)2RI, -S(0)RS -R\ halógeno, F, Cl, Br, I, -N02, -CN y -N3, en donde RG y RH cada uno se eligen independientemente de hidrógeno, Ci-6 alquilo, Ci-6 haloalquilo, Ci-6 heteroalquilo, . C2-6 alquenilo y C3. 6 cicloalquilo, en donde opcionalmente R9 y RH, junto con el átomo de nitrógeno al cual cada uno se conectan se combinan para formar un anillo heterociclico de 3- a 6- miembros que comprende 1 a 2' heteroátomos seleccionados de N, O y S, y R1 se elige de Ci-6 alquilo, Ci-6 haloalquilo, C2_6 alquenilo, C3_6 cicloalquilo; y si R3 es un anillo heterocicloalquilo monociclico entonces cualesquiera dos grupos RR3 conectados al mismo átomo de R3 se combina opcionalmente para formar un carbociclico de 3- a 7- miembros o anillo heterociclico de 3-a 7- miembros que comprende 1 a 2 átomos seleccionados de N, O y S como vértices de anillo. A1, A2, A3 y A4 cada uno es un miembro seleccionado independientemente de N, C(RA) o C(H), en donde al menos tres de A1, A2, A3 y A4 cada uno independientemente es C(H) o C(RA), en donde RA en cada ocurrencia se elige independientemente del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, -N02, -CN, C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2_4 alquinilo, o cualesquiera dos grupos RA conectados a átomos adyacentes se combinan opcionalmente para formar un anillo C2_ 6 heterociclico que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S como vértices de anillo, anillo cicloalquilo C3-7, un anillo C1-5 heteroarilo que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S como vértices de anillo, o anillo fenilo. Finalmente, D es un miembro seleccionado del grupo que consiste de -NR4C (O) NR5R6, -NR5R6, -C(0)NR5R6, -OC(0)OR5, -OC(0)NR5R6, -NRC (=N-CN) NR5R6, -NR4C(=N-OR5)NR5R6, -NRC (=N-NR5)NR5R6, -NRC(0)R5, -NR4C(0)OR5, -NRS (O) 2NR5R6 y -NR4S(0)2R5, en donde R4 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo y C2-6 alquenilo; R5 y R6 cada uno independientemente se elige del grupo que consiste de hidrógeno, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C2_6 alquenilo, C2_6 alquinilo, C3-10 cicloalquilo, C2-10 heterocicloalquilo, C6-10 arilo y C1-9 heteroarilo, R5 y R6, cuando se conectan al mismo átomo de nitrógeno se combinan opcionalmente para formar un heterociclo de 5- a 7-miembros o un anillo heteroarilo de 5- a 9- miembros que comprende 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S como vértices de anillo y sustituido con 0-3 sustituyentes RD; y en donde R4, R5 y R6 además se sustituyen con de 0 a 3 sustituyentes RD, en donde RD se elige independientemente del grupo que consiste de halógeno, F, Cl, Br, I, -N02, -CN, -NRjRk, -0Rjf -SRj, -C(0)ORj, -C(0)NRjRk, -NRjC(0)Rk, -NRjC(0)ORm, -X3-NRjRk, -X3-ORj, -X3-SRj, -X3-C(0)ORj, -X3-C (0)NRjRk, -X3-NRjC (0) Rk, -X3-NRjC (0) 0Rk, -X3-CN, -X3-N02, -S(0)Rm, -S(0)2Rm, =0, y -Rm; en donde Rj y Rk se eligen de hidrógeno, Ci_6 alquilo, Ci_6 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, Ci_6 heteroalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 heterocicloalquilo, C6-io arilo, C1-9 heteroariló; y Rm, en cada ocurrencia se elige independientemente de C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 heterocicloalquilo, C6-10 arilo y Ci_9 heteroariló, y X3 se elige del grupo que consiste de C1-4 alquileno, C2-4 alquenileno y C2-4 alquinileno y en donde D y un sustituyente RA conectado a un átomo que está adyacente al átomo al cual se conecta D se combina opcionalmente para formar un anillo heteroariló o heterociclico de 5- a 6- miembros opcionalmente sustituido con de 0 a 4 sustituyentes RD.

En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un diluyente, portador o excipiente farmacéutico aceptable y un compuesto de la Fórmula I.

En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para utilizar compuestos de la Fórmula I, para tratamiento de enfermedades o desórdenes que pueden ser tratados por la inhibición de mTOR quinasa.

En otro aspecto, la presente invención proporciona la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I) para utilizar en el tratamiento de cáncer.

Definiciones : Como se emplea aquí, el término "alquilo" por si mismo o como parte de otro sustituyente, a menos que se establezca de otra forma, significa un radical hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tiene el número de átomos de carbono designados (es decir, Ci_8 significa uno a ocho átomos de carbono) . Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, t-butilo, iso-butilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, y semejantes. El término "alquenilo" se refiere a un radical alquilo insaturado que tiene uno o más doblés enlaces. De manera similar, el término "alquinilo" se refiere a un radical alquilo insaturado que tiene uno o más triples enlaces. Ejemplos de estos grupos alquilo insaturados incluyen vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo) , 2, 4-pentadienilo, ¦ 3- ( 1, 4-pentadienilo) , etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo, y los superiores homólogos e isómeros. El término "cicloalquilo", "carbociclico" o "carbociclo" se refiere a anillos hidrocarburo que tienen el número indicado de átomos de anillo (por ejemplo, C3.6 cicloalquilo) y que están totalmente saturados o no tienen más de un doble enlace entre vértices de anillo. Como se emplea aquí "cicloalquilo", "carbociclico" o "carbociclo" también se pretende- que se refiera a anillos hidrocarburos biciclicos, policiclicos y espirociclicos tales como por ejemplo, biciclo [2.2.1] heptano, pinano, biciclo [2.2.2] octano, adamantano, norboreno, C5-i2 alcano espirociclico etc. Como se emplea aquí, los términos "alquenilo", "alquinilo", "cicloalquilo" y "carbociclico" se pretende que incluyan variantes mono y polihalogenadas de los mismos.

El término "heteroalquilo" por si mismo o en combinación con otro término, significa, a menos que se establezca de otra forma, un radical hidrocarburo de cadena recta o ramificada estable, que consiste del número establecido de átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de 0, N, Si y S, y en donde los átomos de nitrógeno y de azufre opcionalmente pueden oxidarse y el heteroátomo de nitrógeno puede cuarternizarse opcionalmente. El o los heteroátomos 0, N y S pueden colocarse en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo. El heteroátomo Si puede colocarse en cualquier posición del grupo heteroalquilo incluyendo la posición en la cual el grupo alquilo se conecta al resto de la molécula. Un "heteroalquilo" puede contener hasta tres unidades de insaturación, y también incluye variantes mono- y poli-halogenadas o sus combinaciones. Ejemplos incluyen -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CF3, -CH2 -CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N (CH3) -CH3, -CH2-S-CH2-CH3 , -S(0)-CH3, -CH2-CH2-S (0) 2-CH3, -CH=CH-0-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, y -CH=CH= (CH3) -CH3. Hasta dos heteroátomos pueden ser consecutivos tales como por ejemplo, -CH2-NH-OCH3 y -CHz-O-Si (CH3) 3.

El término "heterocicloalquilo" , "heterociclico" o "heterociclo" se refiere a un grupo cicloalcano en donde uno a cinco heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, en donde los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados, y el o los átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados . A menos que se establezca de otra forma, un anillo "heterocicloalquilo", "heterociclico" o "heterociclo" puede ser un sistema de anillo monociclico, biciclico, espirociclico o policiclico. .Ejemplos no limitantes de anillos "heterocicloalquilo", "heterociclico" o "heterotíiclo" incluyen pirrolidina, piperidina, imidazolidina, pirazolidina, butirolactama, valerolactama, imidazolidinona, hidantoina, dioxolano, ftalimida, piperidina, pirimidina-2, ( 1H, 3H) -dioria, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina-S-óxido, tiomorfolina-S , S-óxido, piperazina, pirano, piridona, 3-pirrolina, tiopirano, pirona, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, quinuclidina, tropano y seraejantes. Un grupo "heterocicloalquilo" , "heterociclico" o "heterociclo" puede conectarse al resto de la molécula a través de uno o más átomos de anillo o heteroátomos . Un "heterocicloalquilo", "heterociclico" o "heterociclo" puede incluir sus variantes mono- y poli-halogenadas .

El término "alquileno" por si mismo o como parte de otro sustituyente significa un radical divalente derivado de alcano, como se ejemplifica por -CH2CH2CH2CH2- . Típicamente, un grupo alquilo (o alquileno) tendrá de 1 a 24 átomos de carbono, con aquellos grupos que tienen 10 o menos átomos de carbono preferidos en la presente invención. "Haloalquileno" se refiere a una variante mono y poli halogenada de alquileno. "Alquenileno" y "alquinileno" se refieren a las formas insaturadas de "alquileno" que tienen dobles o triples enlaces, respectivamente y también se pretende que incluyan variantes mono y poli-halogenadas.

El término "heteroalquileno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa un radical divalente, saturado o insaturado o poliinsaturado, derivado de heteroalquilo, como se ejemplifica por -CH2-CH2-S-CH2CH2 - y -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2 - , -0-CH2-CH=CH-, -CH2-CH=C (H) CH2-O-CH2- y -S-CH2-C=C-. Para grupos heteroalquileno, heteroátomos también pueden ocupar cualquiera o ambos de los extremos de cadena (por ej . , alquilenoxi, alquilendioxi, alquilenamino, alquilendiamino, y semejantes).

Los términos "alcoxi", "alquilamino" y "alquiltio" (o tioalcoxi) se emplean en su sentido convencional, y se refieren a aquellos grupos alquilo conectados al resto de la molécula mediante un átomo de oxigeno, un grupo amino, o un átomo de azufre, respectivamente. Adicionalmente, para grupos dialquilamino, las porciones alquilo pueden ser iguales o diferentes y también pueden combinarse para formar un anillo de 3-7 miembros con el átomo de nitrógeno al cual cada uno se conecta. De acuerdo con esto, un grupo representado como -NRaRb se pretende que incluya piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, azetidinilo y semejantes.

Los términos "halo" o "halógeno", por sí mismos o como parte de otro sustituyente, significan a menos que se establezca de otra forma, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Adicionalmente, términos tales como "haloalquilo" se pretende que incluyan monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, el término el término "Ci-4 haloalquilo" significa que incluye trifluorometilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo, difluorometilo, y semejantes.

El término "arilo" significa, a menos que se establezca de otra forma, un grupo hidrocarburo poliinsaturado, típicamente aromático, que puede ser de un solo anillo o múltiples anillos (hasta tres anillos) que están fusionados en conjunto. El término "heteroarilo" se refiere a grupos arilo (o anillos) que contienen de uno a cinco heteroátoraos seleccionados de N, 0 y S, en donde los átomos de nitrógeno y azufre opcionalmente se oxidan, y el o los átomos de nitrógeno opcionalmente se cuaternizan. Un grupo he°teroarilo puede conectarse al resto de la molécula a través de un heteroátomo. Ejemplos no limitantes de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo y bifenilo, mientras que ejemplos no-limitantes de grupos héteroarilo incluyen piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimindinilo, triazinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, ftalaziniilo, benzotriazinilo, purinilo, benzimidazolilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, isobenzofurilo, isoindolilo, t indolizinilo, benzotriazinilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, imidazopiridinas, benzotiaxolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, pirazolilo, indazolilo, pteridinilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, tiazolilo, furilo, tienilo y semejantes. Sustituyentes opcionales por cada uno de los sistemas de anillo arilo y héteroarilo anteriormente anotados, pueden seleccionarse del grupo de sustituyentes aceptables descritos más a continuación.

Los términos anteriores (por ej . , "alquilo", "arilo" y "héteroarilo"), en algunas modalidades, incluirán tanto formas substituidas como no substituidas del radical indicado. Sustituyentes preferidos por cada tipo de radical se proporcionan a continuación.

Sustituyentes para los radicales alquilo (incluyendo aquellos grupos a menudo referidos como alquileno, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo y cicloalquilo) pueden ser una variedad de grupos incluyendo pero no limitados a -halógeno, -0R', -NR'R'', -SR', -SiR ' R ' 1 R 1 1 1 , -OC(0)R', -C(0)R', -C02R', -CONR'R'', -OC(0)NR'R' ' , -NR''C(0)R', -NR ' ' ' C (O) NR ' R ' ' , -NR ' ' C (0) 2R ' , -NHC(NH2)=NH, -NR'C(NH2) =NH, -NHC (NH2) =NR ' , -NR ' ' ' C (NR ' R ' ' ) =N-CN, -NR ' ' ' C (NR ' R ' ' ) =N0R ' , -NHC (NH2) =NR ' , -S (0) R ' , -S(0)2R\ -S (0)2NR'R' ' , -NR'S (0)2R' ' , -NR ' ' ' S (0) 2NR ' R ' ' , -CN, -N02, -(CH2)1_4-OR' , -(CH2)1-4-NR'R", - (CH2 ) i_4-SR ' , - (CH2_) i_ 4-SÍR'R' 'R' ' ' , -(CH2)i-4-OC(0)R', - (CH2) i-4-C (0) R' , -(CH2)i-4-C02R', - (CH2) 1-4CONR ' R 1 ' , en un número en el intervalo de cero a (2m'+l), en donde m1 es el número total de átomos de carbono en este radical. R', R1 ' y R1 ' ' cada uno independientemente se refiere a grupos incluyendo, por ejemplo, hidrógeno, C1-6 alquilo sin substituir, heteroalquilo sin substituir, arilo sin substituir, arilo substituido con 1-3 halógenos, grupos sin substituir C1-6 alquilo, C1-6 alcoxi o Ci-6 tioalcoxi, o grupos aril-Ci-4 alquilo sin substituir, heteroarilo sin substituir, heteroarilo substituido, entre otros. Cuando R' y R' ' se conectan al mismo átomo de nitrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 3-, 4-, 5-, 6- o 7-miembros. Por ejemplo, -NR'R1' se pretende que incluya 1-pirrolidinilo y 4-morfolinilo . Otros sustituyentes para radicales alquilo, incluyendo heteroalquilo, alquileno, incluyen por ejemplo, =0, =NR ' , =N-0R', =N-CN, =NH, en donde R' incluye sustituyentes como se describió anteriormente. Cuando un sustituyente para los radicales alquilo (incluyendo aquellos grupos a menudo referidos como alquileno; alquenilo, alquinilo, heteroalquilo y cicloalquilo) contiene un enlazador alquileno (por ej . , —(CH2) 1-4-NR' R" ) , el enlazador alquileno incluye variantes halo por igual. Por ejemplo, el enlazador "-((¾) 1-4-" cuando se utiliza como parte de un sustituyente se pretende que incluya difluorometileno, 1,2-difluoroetileno, etc.

Similarmente, sustituyentes para los grupos arilo y heteroarilo se varían y en general se eligen del grupo que incluye, pero no está limitado a, -halógeno, -0R', -0C(0)R', -NR'R'', -SR', -R', -CN, -N02, -C02R', -CONR'R*', -C(0)R', -0C(0)NR'R' ' , -NR''C(0)R', -NR ' ' C (0) 2R ' , -NR ' C (0) NR ' ' R ' ' ' , -NHC (NH2) =NH, -NR' C (NH2) =NH, -NHC (NH2 ) =NR ' , -S(0)R', -S(0)2R\ -S (0)2NR'R' ' , -NR' S (0) 2R' ' , -N3, perfluoro-Ci-4 alcoxi, y perfluoro-Ci-4 alquilo, - (CH2 ) 1-4-OR ' , - (CH2) i-4-NR' R' ' , -(CH2)i-4-SR', -(CH2)i-4-SiR'R"R" ' , - (CH2) 1-4-OC (0) R' , -(CH2)i-4-C(0)R', - (CH2) i_4-C02R' , - (CH2) i-4C0NR' R' ' , en una cantidad en el intervalo de cero al número total de valencias abiertas en el sistema de anillo aromático; y en donde R1, R1 ' y R' ' ' se elige independientemente de hidrógeno, Ci-6 alquilo, C3-6 cicloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, sin substituir arilo y heteroarilo, (arilo sin substituir ) -Ci_4 alquilo, y sin substituir ariloxi-Ci-4 alquilo. Otros sustituyentes convenientes incluyen cada uno de los sustituyentes arilo anteriores conectados a un átomo de anillo por un enlace alquileno de 1- átomos de carbono. Cuando un sustituyente para el grupo arilo o heteroarilo contienen un enlazador alquileno (por ej . , - (CH2) 1-4-NR ' R" ) , el enlazador alquileno incluyen variantes halo por igual. Por ejemplo, el enlazador "- (CH2) 1-4-" cuando se utiliza como parte de un sustituyente se pretende que incluye difluorometileno, 1,2-difluoroetileno, etc.

Como se emplea aquí, el término "heteroátomo" se pretende que incluya oxígeno (0) , nitrógeno (N) , azufre (S) y silicio (Si) .

Como se emplea aquí, el término "quiral" se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no-superposición del socio de imagen en el espejo, mientras que el término "aquiral" se refiere a moléculas que se superponen en su socio de imagen en el espejo.

Como se emplea aquí, el término "estereoisómeros" se refiere a compuestos que tienen constitución química idéntica, pero difieren respecto al arreglo de átomos o grupos en el espacio.

Como se emplea aquí, una linea ondulada ".~w" que interseca un enlace en una estructura química, indica el punto de conexión del átomo al cual se conecta el enlace en la estructura química al resto de una molécula, o al resto de un fragmento de una molécula.

"Diastereómero" se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son imágenes en el espejo entre sí. Diastereómeros tienen diferentes propiedades físicas, por ejemplo puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales y reactividades.

Mezclas de diastereómeros pueden separarse bajo procedimientos analíticos de alta resolución tales como electroforesis y cromatografía.

"Enantiómeros" se refieren a dos estereoisómeros de un compuesto que son imágenes en el espejo que no se superponen entre sí.

Definiciones estereoquímicas y convenciones aquí empleadas en general, siguen S. P.. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; y Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John iley & Sons, Inc., New York, 1994. Los compuestos de la invención pueden contener centros asimétricos o quirales y por lo tanto existen en diferentes formas estereoisoméricas . Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la invención, incluyendo pero no limitados a, diastereómeros , enantiómeros y atropisómeros, así como sus mezclas tales como mezclas racémicas, forman parte de la presente invención. Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad para girar el plano de luz polarizada en plano. Al describir un compuesto ópticamente activo, los prefijos D y L, o R y S, se emplean para denotar la configuración absoluta de la molécula respecto a su o sus centros quirales. Los prefijos d y 1 o ( + ) y (-) se emplean para designar el signo de rotación de la luz polarizada en plano por el compuesto, con (-) o 1 que significa que el compuesto es levorotatorio. Un compuesto con prefijo (+) o d es dextrorotatorio . Para una estructura química determinada, estos estereoisómeros son idénticos excepto porque son imágenes en el espejo entre sí. Un estereoisómero específico también puede ser referido como un enantiómero, y una mezcla de estos isómeros a menudo se denomina una mezcla enantiomérica . Una mezcla 50:50 de enantiómeros se refiere a una mezcla racémica o un racemato, que puede ocurrir cuando no hay estereoselección o estereospecificidad en un proceso o reacción química. Los términos "mezcla racémica" y "racemato" se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas, carentes de actividad óptica.

Como se- emplea aquí, el término "tautómero" o "forma tautomérica" se refiere a isómeros estructurales de diferentes energías, que son interconvertibles mediante una barrera de baja energía. Por ejemplo, tautómeros de protones (también conocidos como tautómeros prototrópicos ) incluyen interconversiones por migración de un protón, tal como isomerizaciones imina-enamina y ceto-enol. Tautómeros de valencia incluyen interconversiones por reorganización de algunos de los electrones de unión.

Como se emplea aquí, el término "solvato" se refiere a una asociación o complejo de una o más moléculas solventes y un compuesto de la invención. Ejemplos de solventes que forman solvatos incluyen, pero no están limitados a, agua, isopropanol, etanol, metano!, DMSO, etil acetato, ácido acético y etanolamina. El término "hidrato" se refiere al complejo en donde la molécula solvente es agua.

Como se emplea aquí, la expresión "grupo protector" se refiere a un sustituyente que se emplea comúnmente para bloquear o proteger un grupo funcional particular en un compuesto. Por ejemplo, un "grupo protector amino" es un sustituyente conectado a un grupo amino que bloquea o protege la funcionalidad amino en el compuesto. Grupos amino-protectores convenientes incluyen acetilo, trifluoroacetilo, t-butoxicarbonilo (BOC) , benziloxicarbonilo (CBZ) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc) . Similarmente, un "grupo protector hidroxi" se refiere a un sustituyente de un grupo hidroxi que bloquea o proteger la funcionalidad hidroxi. Grupos protectores convenientes incluyen acetilo y sililo. Un "grupo protector carboxi" se refiere a un sustituyente del grupo carboxi que bloquea o protege la funcionalidad carboxi. Grupos protectores carboxi comunes incluyen fenilsulfoniletilo, cianoetilo, 2- ( trimetilsilil ) etilo, 2-(trimetilsilil ) etoximetilo, 2- (p-toluensulfonil ) etilo, 2- (p-nitrofenilsulfenil) etilo, 2- (difenilfosfino) -etilo, nitroetilo y semejantes. Para una descripción general de grupos protectores y su uso, ver P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4a edición, Wiley-Interscience, New York, 2006.

Como se emplea aquí, el término "mamífero" incluye, pero no está limitado a, humanos, ratones, ratas, conejillos de indias, monos, perros, gatos, caballos, vacas, cerdos y obejas Como se emplea aquí, la expresión "sales farmacéuticas aceptables" se pretende que incluyan sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares que se encuentran en los compuestos aquí descritos. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente acídicas, sales de adición base pueden obtenerse al contactar la forma neutra de estos compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea en esta o en un solvente inerte conveniente.

Ejemplos de sales derivadas de bases inorgánicas farmacéuticas-aceptables incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre, férrica, ferrosa, litio, magnesio, mangánica, manganosa, potasio, sodio, zinc y semejantes. Sales derivadas de bases orgánicas farmacéuticas aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, incluyendo aminas substituidas, aminas cíclicas,' aminas de origen natural y semejantes, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N, ' -dibenziletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamiha, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y semejantes. Cuando compuestos de la presente invención contienen funcionalidades básicas relativas, pueden obtenerse sales de adición de ácido por contacto de la forma neutra de estos compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea neto o en un solvente inerte conveniente. Ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticas aceptables incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos como clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrógenocarbónico, fosfórico, monohidrógenofosfórico, dihidrógenofosfórico, sulfúrico, monohidrógenosulfúrico, yodhídrico o ácidos de fósforo y semejantes, asi como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativos no tóxicos como acético, propiónico, isobutirico, malónico, benzoico, succinico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, benzensulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metansulfónico, y semejantes. También se incluyen sales de aminoácidos tales como arginato y semejantes, y sales de ácidos orgánicos como ácidos glucurónicos o galactunórico y semejantes (ver, por ejemplo, Berge, S. M. , et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19) . Ciertos compuestos específicos de la presente invención contienen tanto funcionalidades básicas como acídicas que permiten a los compuestos ser convertidos ya sea en sales de adición base o ácido.

Las formas neutras de los compuestos pueden regenerarse al poner en contacto la sal con una base o ácido y aislar el compuesto precursor en la forma convencional. La forma precursor del compuesto difiere de las diversas formas sal en ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en solventes polares, pero de otra forma las sales son equivalentes a la forma precursora del compuesto para los propósitos de la presente invención.

Además de las formas sal, la presente invención proporciona compuestos que están en forma de profármaco o prodroga. Como se emplea aquí, el término "profármaco o prodroga" se refiere a aquellos compuestos que se someten fácilmente a cambios químicos bajo condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la presente invención. Adicionalmente, profármacos pueden convertirse a los compuestos de la presente invención por métodos químicos o bioquímicos en un ambiente ex vivo. Por ejemplo, los profármacos pueden convertirse lentamente a los compuestos de la presente invención cuando se colocan en un depósito de parche transdérmico con una enzima o reactivo químico conveniente .

Profármacos de la invención incluyen compuestos en donde un residuo aminoácido, o una cadena polipéptido de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) residuos aminoácido, se liga covalentemente a través de un enlace amida o éster a un grupo de ácido carboxílico, hidroxi o amino libre, de un compuesto de la presente invención. Los residuos aminoácido incluyen pero no están limitados a 20 aminoácidos de origen natural comúnmente designados por símbolos de tres letras y también incluyen fosfoserina, fosfotreonina, fosfotirosina, 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, gamma-carboxiglutamato, ácido hipúrico, ácido octahidroindol-2-carboxílico, estatina, ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico, benicilamina, ornitina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteina, homoserina, metil-alanina, para-benzoilfenilalanina, fenilglicina, propargilglicina, sarcosina, metionina sulfota y ter-butilglicina .

Tipos adicionales de profármacos también se abarcan. Por ejemplo, un grupo carboxilo libre de un compuesto de la invención puede derivatizarse como una amida o alquil éster. Como otro ejemplo, compuestos de esta invención que comprenden grupos hidroxi libres pueden derivatizarse como profármacos al convertir el grupo hidroxi en un grupo tal como, pero no limitado a un grupo fosfato éster, hemisuccinato, dimetilaminoacetato o fosforiloximetiloxicarbonilo, como se establece en Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overeóme by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115. Profármacos carbamato de grupos hidroxi y amino también se incluyen, como profármacos carbonato, sulfonato ésteres y sulfato ésteres de grupos hidroxi. La derivatización de grupos hidroxi como (aciloxi) metilo y (aciloxi ) etil éteres, en donde el grupo acilo puede ser un alquil éster opcionalmente substituido con grupos incluyendo, pero no limitados a, funcionalidades éter, amina y ácido carboxilico, o en donde el grupo acilo es un éster aminoácido como se "describió anteriormente, también se abarcan. Profármacos de este tipo se describen en J. Med. Chem., (1996), 39:10. Ejemplos más específicos incluyen reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo tal como (Ci_6) alcanoiloximetilo, 1- ( (Ci_ 6) alcanoiloxi ) etilo, 1-metil-l- ( (Ci_6) alcanoiloxi) etilo, (Ci-6) alcoxicarboniloximetilo, N- (Ci-6) alcoxicarbonilaminometilo, succinilo, (Ci_6) alcanoilo, alfa-amino (C1-4) alcanoilo, arilacilo y alfa-aminoacilo, o alfa-aminoacilo-alfa-aminoacilo, en donde cada grupo alfa-aminoacilo se elige independientemente de los L-aminoácidos de ' origen natural, P(0) (OH)2, -P (O) (O (Ci_6) alquilo) 2 o glicosilo (el radical que resulta de la separación de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un carbohidrato) .

Para ejemplos adicionales de derivados prodroga o profármaco, ver por ejemplo, a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y ethods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); and e) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984), cada una de las cuales aquí se incorpora por referencia específicamente.

En forma adicional, la presente invención proporciona metabolitos de compuestos de la invención. Como se emplea aquí, un "metabolito" se refiere a un producto elaborado a través de metabolismo en el cuerpo de un compuesto o su sal especificada. Estos productos pueden resultar por ejemplo de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, desamidación, esterificación, desesterificación, segmentación enzimátca, y semejantes, del compuesto administrado .

Productos metabolito típicamente se identifican al preparar un isótopo radioetiquetado (e.g., 1C o 3H) de un compuesto de la invención, administrarlo en forma parenteral en una dosis detectable (por ejemplo, mayor que aproximadamente 0.5 mg/kg) a un animal tal como rata, ratón, conejillos de indias, mono o a humano, permitir tiempo suficiente para que ocurra metabolismo (típico de aproximadamente 30 segundos a 30 horas) y aislar sus productos de conversión de orina, sangre u otras muestras biológicas. Estos productos se aislan fácilmente ya que están etiquetados (otros . son aislados por el uso de anticuerpos capaces de ligar epítopos que sobreviven en el metabolito) . Las estructuras de metabolito se determinan en forma convencional, por ejemplo por análisis MS, LC/MS o RMN. En general, análisis de metabolitos se realiza en la misma forma que estudios de metabolismo de fármacos convencionales bien conocidos por aquellos con destreza en la especialidad. Los productos de metabolito, siempre que de otra forma no se encuentran in vivo, son útiles para ensayos de diagnóstico para dosis terapéutica de los compuestos de la invención.

Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas asi como formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y se pretenden abarcadas dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y se pretenden dentro del alcance de la presente invención.

Ciertos compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o dobles enlaces; los racematos, diastereómeros, isómeros geométricos, regioisómeros e isómeros individuales (por ejemplo, enantiómeros separados) todos se pretenden abarcados dentro del alcance de la presente invención.

Los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen estos compuestos. Por ejemplo, la presente invención también abarca variantes etiquetadas en forma isotópica de la presénte invención que son idénticas a aquellas aqui descritas, pero por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene masa atómica o número de masa diferentes del número de masa o masa atómica predominante que se encuentra usualmente en la naturaleza para el átomo. Todos los isótopos de cualquier átomo o elemento particular como se especifica, se contemplan dentro del alcance de los compuestos de la invención, y sus usos. Isótopos ejemplares que pueden incorporarse en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxigeno, fósforo, azufre, flúor, cloro y yodo, tales como 2H, 3H, nC, 13C, 14C, 13N, 15N, 150, 170, 180, 32P, 33P, 35S, 18F, 36C1, 123I y 125I. Ciertos compuestos isotópicamente etiquetados de la presente invención (por ejemplo, aquellos etiquetados con 3H o 14C) son útiles en ensayos de distribución de tejido substrato y/o compuesto. Isótopos tritiado (3H) y de carbono-14 (14C) son útiles por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además substituir con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) pueden producir ciertas ventajas terapéuticas que resultan de mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, incrementada vida media in vivo o requerimientos de dosis reducida) y por lo tanto pueden preferirse en algunas circunstancias.' Isótopos de emisión de Positrones tales como 150, 13N, nC, y 18F son útiles para estudios de tomografia de emisión de positrones (PET = Positrón Emission Toraography) para examinar ocupación de receptor de substrato. Compuestos isotópicamente etiquetados de las presentes invenciones en general pueden prepararse al seguir procedimientos análogos a aquellos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos a continuación, al substituir un reactivo etiquetado en forma isotópica por un reactivo no etiquetado en forma isotópica.

Los términos "tratar" y "tratamiento" se refieren tanto a tratamiento terapéutico como medidas profilácticas o preventivas, en donde el objeto es evitar o frenar (reducir) un cambio o desorden fisiológico deseado, tal como el desarrollo o diseminación de cáncer. Para propósitos de esta invención, resultados . clínicos benéficos o deseados incluyen, pero no están limitados a, alivio de síntomas, disminución de extensión de enfermedad, estabilizado (es decir, sin empeorar) el estado de la enfermedad, retardo o frenado de progreso de la enfermedad, mejora o paliado del estado de la enfermedad y remisión (ya sea parcial p total), sean detectables o no detectables . "Tratamiento" también puede significar prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada si no se recibe tratamiento. Aquellos que requieren tratamiento incluyen aquellos que ya tienen la condición o desorden así como aquellos que tienen tendencia a presentar la condición o desorden o aquellos en donde la condición o desorden se va a evitar.

La frase "cantidad terapéutica efectiva" significa una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata o evita la particular enfermedad, condición o desorden, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, condición o desorden particular, o (iii) evita o retrasa el inicio de uno o más síntomas de la particular enfermedad, condición o desorden aquí descritos. En el caso de cáncer, la cantidad terapéutica efectiva del fármaco puede reducir el número de células de cáncer; reducir el tamaño de tumor; inhibir (es decir, frenar en cierta medida y de preferencia detener) infiltración de células de cáncer en órganos periféricos; " inhibir (es decir, frenar en cierta medida y de preferencia detener) metástasis de tumor; inhibir, en cierta medida, crecimiento de tumor; y/o aliviar en cierta medida uno o más de los síntomas asociados con el cáncer. En la extensión en que el fármaco puede evitar el crecimiento y/o exterminar células de cáncer existentes, puede ser citostática y/o citotóxica. Para terapia de cáncer, la eficacia puede medirse, por ejemplo al estimar el tiempo a progreso de la enfermedad (TTP = Time To disease Progression) y/o determinar la velocidad de respuesta (RR = Response Rate) .

Los términos "cáncer" y "canceroso" se refieren a o describen la condición fisiológica en mamíferos que se caracteriza típicamente por crecimiento celular no regulado.

Un "tumor" comprende una o más células cancerosas. Ejemplos de cáncer incluyen, pero no están limitados a, carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma y leucemia o malignidades linfoides. Ejemplos más particulares de estos cánceres incluyen cáncer de células escamosas (por ejemplo, cáncer celular escamoso epitelial), cáncer pulmonar que incluye cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer pulmonar de células no pequeñas ("NSCLC" = Non-Small Cell Lung Cáncer)., adenocarcinoma del pulmón y carcinoma escamoso del pulmón, cáncer del peritoneo, cáncer hepatocelular, cáncer gástrico o estomacal incluyendo cáncer gastrointestinal, cáncer pancreático, glioblastoma, cáncer · cervical, cáncer de ovarios, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, hepatoma, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer colorectal, carcinoma endometrial o uterino, carcinoma de glándulas salivales, cáncer renal o de riñon, cáncer de próstata, cáncer vulvar, cáncer de tiroides, carcinoma hepático, carcinoma anal, carcinoma penil, así como cáncer de cabeza y cuello.

Como se emplea aquí, el término "auxiliar" se refiere al uso de compuestos activos en conjunto con medios terapéuticos conocidos. Estos medios incluyen regímenes citotóxicos de fármacos y/o radiación ionizante como se emplea en el tratamiento de diferentes tipos de cáncer. Ejemplos de agentes quimioterapéuticos que pueden combinarse con compuestos de la invención, incluyen Erlotinib (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm. ) , Bortezomib (VELCADE®, Millennium Pharm.), Fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca) , Sutent ( SU 1124 8 , Pfizer), Letrozole (FEMARA®, Novartis) , Imatinib mesylate (GLEEVEC®, Novartis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), Oxaliplatina (Eloxatin®, Sanofi) , 5-FU ( 5-fluorouracil ) , Leucovorina, Rapamicina (Sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth) , Lapatinib (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline) , Lonafarnib (SCH 66336), Sorafenib (BAY43-9006, Bayer Labs), y Gefitinib (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen) , agentes alquilantes tales como tiotepa y CYTOXAN® ciclosfosfamida ; alquil sulfonatos tales como busulfan, improsulfan y piposulfan; aziridinas tales como benzodopa, carboquona, meturedopa, y uredopa; · etileniminas y metilamelaminas incluyendo altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilomelamina; acetogeninas (en especial bulatacina y bulatacinona) ; una camptotecina (incluyendo el análogo sintético topotecan) ; briostatina; calistatina; CC-1065 (incluyendo sus análogos sintéticos adozelesin, carzelesin y bizelesin) ; criptoficinas (en particular criptoficina 1 y criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluyendo los análogos sintéticos, K -2189 y CB1-TM1) ; eleuterobina; pancratistatina; una sarcodictiina; espongistatina; mostazas de nitrógeno tales como clorambucil, clomafazina, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, mecloretamina óxido hidrocloruro, melfalan, novembichina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosureas tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina y ranimnustina; antibióticos tales como los antibióticos de enediina (por ejemplo, calicheamicina, en especial calicheamicina gammall y calicheamicina omegall (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); dinemicina, incluyendo dinemicina A; bisfosfonatos, tales como clodronato; una esperamicina; asi como neocarzinostatina cromóforo y cromóforos antibióticos de cromoproteina enediina relacionados) , aclacinomisinas , actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, caminomicina, carzinofilina, cromomicinis, dactinomicina, daunorubicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, ADRIA YCIN® (doxorubicina ) , morfolino-doxorubicina, cianomorfolino-doxorubicina, 2-pirrolino-doxorubicina y deoxidoxorubicina ) , epirubicina, esorubicina, idarubicina, marcelomicina, mitomicinas tales como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas , peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; anti-metabolitos tales como metotrexato y 5-fluorouracil (5-FU); análogos de ácido fólico tales como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos pirimidina tales como ancitabina, azácitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, dideoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; andrógenos tales como calusterona, dromostanolona propionato, epitiostanol , mepitiostano, testolactona; anti-adrenales tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reabastecedor de ácido fólico tal como ácido frolinico; aceglatona; aldofosfamida glicósido; ácido aminolevulinico; eniluracil; amsacrina; bestrabucil; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elformitina; acetato de eliptinio; epotilona; etoglucid; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinan; lonidainina; maytansinoides tales como maitansina y ansamitocinas ; mitoguazona; mitoxantrona ; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarubicin; losoxantrona; ácido podofilinico; 2-etilhidrazida; procarbazina; complejo polisacárido PSK® (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); razoxano; rizoxina; sizofirano; espirogermanio; ácido tenuazónico; triaziquona; 2, 2 ' , 21 ' -triclorotrietilamina; tricotecenos (en especial T-2 toxina, verracurina A, roridina A y anguidina) ; uretano; vindesina; dacarbazina ; mannomustina ; mitobronitol ; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinosido ("Ara-C"); ciclofosfamida ; tiotepa; taxoides, e.g., TAXOL® (paclitaxel; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE™ (libre de Cremofor) , formulaciones de nanoparticulas de ingeniería de albúmina de paclitaxel (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, 111.), y TAXOTERE® (doxetaxel; Rhone-Poulenc Rorer, Antony, Francia) ; cloranmbucilo; GEMZAR® (gemcitabine) ; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platino tales como cisplatina y carboplatina; vinblastina; etopósido (VP-16) ; ifosfamida; mitoxantrona; vincristina ; NAVELBINE® (vinorelbine) ; novantrona; tenipósido; edatrexato daunomicina; aminopterina; capecitabina (XELODA®) ibandronato; CPT-11; inhibidores de topoisomerasa RFS 2000 difluorometilornitina (DMFO) ; retinoides tales como ácido retinoico; y sales, ácidos y derivados farmacéuticos aceptables de cualquiera de los anteriores.

También se incluyen en la definición de "agente quimioterapéutico" : (i) agentes anti-hormonales que actúan para regular o inhibir acción de hormona en tumores tales como anti-estrógenos y moduladores de receptor de estrógenos selectivos (SERMs = Selective Estrogen Receptor Modulators) , incluyendo por ejemplo, tamoxifen (incluyendo NOLVADEX®; tamoxifen citrato) , raloxifen, droloxifen, 4-hidroxitamoxifen, trioxifen, keoxifen, LY117018, onapristona, y FARESTON® (toremifina citrato) ; (ii) inhibidores de aromatasa que inhiben la enzima aromatasa, que regula la producción de estrógeno en las glándulas adrenales, tales como por ejemplo, 4 (5) -iraidazoles, aminoglutétimida, MEGASE® (megestrol acetato) , · AROMASIN® (exemestane ; Pfizer) , formestanie, fadrozole, RIVISOR® (vorozole) , FEMARA® (letrozole; Novartis) , y ARIMIDEX® (anastrozole; AstraZeneca) ; (iii) anti-andrógenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida, y goserelina; asi como troxacitabina (un análogo 1 , 3-dioxolan nucleósido citosina) ; (iv) inhibidores de proteina quinasa, por ejemplo un inhibidor PI3K, un inhibidor MEK, etc; (v) inhibidores de quinasa lipida; (vi) oligonucleótidos anti-sentido, en particular aquellos que inhiben la expresión de genes en rutas de señalización implicadas en proliferación de células aberrantes, tales como por ejemplo, PKC-alfa, Ralf y H-Ras; (vii) ribozimas tales como los inhibidores de expresión VEGF (e.g., ANGIOZYME®) e inhibidores de expresión HER2; (viii) vacunas tales como las vacunas de terapia de genes, por ejemplo ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® y VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; un inhibidor de topoisomerasa 1 tal como LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) agentes anti-angiogénicos tales como bevacizumab (AVASTIN®, Genentech) ; y (x) sales ácidos y derivados de los anteriores farmacéuticamente aceptables. Compuestos activos también pueden emplearse como aditivos de cultivo celular para inhibir mTOR, por ejemplo a fin de sensibilizar células a agentes quimioterapéuticos conocidos o tratamientos de radiación ionizante in vitro.

Compuestos En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula I: en donde R se elige del grupo que consiste de arilo de 6- a 10-miembros, - heteroarilo de 5-9-miembros , heterocicloalquilo de 3- a 12-miembros, cicloalquilo de 3- a 12-miembros, en donde R1 está substituido con de 0 a 5 sustituyentes RR1 seleccionados del grupo que consiste de halógeno, F, Cl, Br, I, -NRaRb, -SRa, -ORa, -C(0)ORa, -C (0) NRaRb, -C(0)Ra, -NRaC(0)Rb, -0C (0) Rc, -NRaC (O) NRaRb, -0C(0)NRaRb, -NRaS (0)2NRaR , -S(0)2Ra, -S(0)2NRaRb, -Rc, -N02, -N3, =0, -CN, Rcl, -X1-NRaRb, -X^SR3, -X^OR3, -X^CtOOR3, -X1-C (0) NRaRb, -X^CÍOJR3, -X1-NRaC(0)Rb, -X^OCfOJR3, -X1-N aC (0) NRaRb, -X1-0C (0) NRaRb, -X1-NRaS (0) 2NRaRb, -X1-S(0)2Ra/ -X^S (0) 2NRaRb, -X1-N02, -X1-^, -X^CN, y Xx-Rcl; en donde Ra y Rb cada uno se eligen independientemente de hidrógeno, Ci_6 alquilo, Ci_6 haloalquilo, Ci-6 heteroalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3_7 cicloalquilo, C2-7 heterocicloalquilo, fenilo y - (CH2) 1-4-fenilo, opcionalmente Ra y R , cuando se conectan al mismo átomo de nitrógeno se combinan para formar un anillo heterocíclico de 3- a 6-miembros que comprende 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S; Rc se elige de Ci_6 alquilo, Ci-6 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3_7 cicloalquilo, C2-7 heterocicloalquilo, fenilo y - (CH2) 1-4-fenilo; X1 sé elige del grupo que consiste de C1-4 alquileno, C2-4 alquenileno y C2-4 alquinileno; y Rcl se elige del grupo que consiste de fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-imidazolilo, 2-indolilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-pirrolilo, 2-furanilo y 3-furanilo, y en donde Rcl se substituye con de 0 a 3 sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, -NRaRb, -SRa, -ORa, -S(0)2Ra, -S(0)2NRaR , -N02, -N3, =0, -CN, piridilo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2_6 alquinilo y Ci_ 6 heteroalquilo . R2 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 heteroalquilo, un arilo de 6- a 10 miembros, heteroarilo de 5- a 10-miembros, un heterocicloalquilo de 3- a 12-miembros, un cicloalquilo de 3- a 12 miembros, -L-C6-10 arilo, -L-C1-9 heteroarilo, -L-C3-i2 cicloalquilo, -L-C2_i2 heterocicloalquilo, en donde L se elige de C1-6 alquileno, C2-6 alquenileno, C2_6 alquinileno y Ci-6 heteroalquileno, y en donde R2 se substituye con de 0 a 5 sustituyentes RR2 seleccionados del grupo que consiste de halógeno, F, Cl, Br, I, -NRdRe, -SRd, -0Rd, -C(0)0Rd, -C(0)NRdRe, -C(0)Rd, -NRdC (0) Re, -0C(0)Rf, -NRdC (0) NRdRe, -0C(0)NRdRe, -NRdS (0) 2NRdRe, -S(0)2Rd, -S(0)2NRdRe, -Rf, -N02, -N3, =0, -CN, -X2-NRdRe, -X2-SRd, -X2-0Rd, -X2-C(0)ORd, -X2-C(0)NRdRe, -X2-C(0)Rd, -X2-NRdC (0) Re, -X2-0C(0)Rd, -X2-NRdC (0) NRdRe, -X -0C (0) NRdRe, -X2-NRdS (0) 2NRdRe, -X2-S(0)2Rd, -X2-S (0) 2NRdRe, -X2-N02, -X2-N3 y -X2-CN; en donde Rd y Re cada uno se elige independientemente de hidrógeno, Ci_6 alquilo, Ci_ 6 haloalquilo, Ci-6 heteroalquilo, C2-6 alquenilo, C2_6 alquinilo, C3-7 cicloalquilo, C2_7 heterocicloalquilo, fenilo y - (CH2) i-4-fenilo, opcionalmente Rd y Re, cuando se conectan al mismo átomo de nitrógeno se combinan para formar un anillo heterocíclico de 3- a 6-miembros que comprende 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S; Rf se elige de Ci-6 alquilo, Ci-6 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-7 cicloalquilo, C2_7 heterocicloalquilo, fenilo y -(CH2)i_4-fenilo; y X2 se elige del grupo que consiste de C1-4 alquileno, C2-4 alquenileno y C2-4 alquinileno. R3 es un anillo heterocicloalquilo puenteado o monociclico de 5- a 12-miembros, en donde el grupo R3 está substituido con 0 a 3 sustituyentes RR3 seleccionados del grupo que consiste de -C (0) 0Rg, -C (0) NRgR , -NRgRh, -0Rg, -SRg, -S(0)2Ri, -SÍOJR1, -Ri, halógeno, F, Cl, Br, I, -N02, -CN y -N3, en donde Rg y Rh cada uno se eligen independientemente de hidrógeno, Ci-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, Ci-6 heteroalquilo, C2-6 alquenilo y C3-6 cicloalquilo, en donde opcionalmente R9 y Rh, junto con el átomo de nitrógeno al cual se conecta cada uno, se combinan para formar un anillo heterocíclico de 3- a 6- miembros que comprende 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, y R1 se elige de Ci-ß alquilo, Ci-ß haloalquilo, C2-6 alquenilo, C3-6 cicloalquilo; y si R3 es un anillo heterocicloalquilo monociclico entonces cualesquiera dos grupos RR3 conectados al mismo átomo de R3 se combina opcionalmente para formar un anillo heterociclico de 3- a 7- miembros o carbociclico de 3-a 7- miembros que comprende 1 a 2 átomos seleccionados de N, 0 y S como vértices de anillo. A1, A2, A3 y A4 cada uno son un miembro seleccionado independientemente de N, C(RA) o C(H), en donde al menos tres de A1, A2, A3 y A4 cada uno son independientemente C(H) o C(RA), en donde RA en cada ocurrencia se elige independientemente del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, -N02, -CN, C1-4 alquilo, C2_4 alquenilo, C2_4 alquinilo, o cualesquiera dos grupos RA conectados a átomos adyacentes se combinan opcionalmente para formar un anillo heterociclico C2 -6 , que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S como vértices de anillo, anillo cicloalquilo C3-7, un anillo heteroarilo C1-5 que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S como vértices de anillo, o anillo fenilo. Finalmente, D es un miembro seleccionado del grupo que consiste de -NR4C (O) NR5R6, -NR5R6, -C(0)NR5R6, -OC(0)OR5, -OC(0)NR5R6, -NR4C (=N-CN) NR5R6, -NR4C(=N-OR5)NR5R6, -NR4C (=N-NR5) NR5R6, -NR4C (O) R5, -NR4C(0)OR5, -NR4S (0) 2NR5R6 y -NR4S(0)2R5, en donde R4 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, Ci-6 alquilo, Ci_6 haloalquilo y C2-6 alquenilo; R5 y R6 cada uno independientemente se eligen del grupo que consiste de hidrógeno, C1-6 alquilo, Ci_6 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-10 cicloalquilo, C2-io heterocicloalquilo, Ce-?? arilo y C1-9 heteroarilo, y R5 y R6, cuando se conectan al mismo átomo de nitrógeno, se combinan opcionalmente para formar un heterociclico de 5- a 7- miembros o un anillo heteroarilo de 5- a 9- miembros que comprende 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S como vértices de anillo y substituidos con 0-3 sustituyentes RD; y en donde R4, R5 y R6 además está substituido con de 0 a 3 sustituyentes RD, en donde RD se elige independientemente del grupo que consiste de halógeno, F, Cl, Br, I, -N02, -CN, -NRjRk, -0Rj, -SRj, -C(0)ORj, -C (0) NRjRk, -NRjC(0)Rk, -NRjC (0)0Rm, -X3-NRjRk, -X3-0Rj, -X3-SRj, -X3-C(0)ORj, -X3-C (0)NRjRk, -X3-NRjC (0) R , -X3-NRjC (0) 0Rk, -X3-CN, -X3-N02, -S(0)Rm, -S(0)2Rm, =0, y -Rm; en donde Rj y Rk se eligen de hidrógeno, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C2_6 alquenilo, C2-6 alquinilo, Ci-6 heteroalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 heterocicloalquilo, C6-io arilo, C1-9 heteroarilo; y Rm, en cada ocurrencia se elige independientemente de C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 heterocicloalquilo, C6-10 arilo y C1-9 heteroarilo, X3 se elige del grupo que consiste de C1-4 alquileno, C2-4 alquenileno y C2-4 alquinileno; y en donde D y un sustituyente RA conectado a un átomo que está adyacente al átomo al cual D se conecta, se combinan opcionalmente para formar un anillo heteroarilo o heterociclico de 5- a 6- miembros opcionalmente substituidos, substituido con de 0 a 4 sustituyentes RD.

En una modalidad, los compuestos de la Fórmula I son de la Fórmula I-A . En otra modalidad, en los compuestos de la Fórmula I o I-A, R3 se elige del grupo que consiste de morfolin-4-ilo, 3, 4-dihidro-2H-piran-4-ilo, 3, 6-dihidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 1, 4-oxazepan-4-ilo, 2-oxa-5-azabiciclo [2.2.1] heptan-5-ilo, 3-oxa-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-ilo, piperidin-l-ilo y 8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octan-3-ilo, en donde el grupo R3 está sustituido con de 0 a 3 sustituyentes RR3 seleccionado del grupo que consiste de -C(0)ORG, -C (O) NRGRH, -NRGRH, -ORG, -SR9, -S(0)2RS -SIOIR1, -R1, halógeno, F, Cl, Br, I, -N02, -CN y -N3, en donde RG y RH cada uno se eligen independientemente de hidrógeno, Ci_6 alquilo, Ci_6 haloalquilo, Ci_6 heteroalquilo, C2-6 alquenilo y C3-.6 cicloalquilo, en donde opcionalmente R9 y RH, junto con el átomo de nitrógeno al cual cada uno se conecta, se combinan para formar un anillo heterociclico de 3- a 6- miembros que comprende de l a 2 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, y R1 se elige de Ci_6 alquilo, Ci_ 6 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C3-6 cicloalquilo; y si R3 es un anillo heterocicloalquilo monociclico entonces cualesquiera dos grupos RR3 conectados al mismo átomo de R3 se combinan opcionalmente para formar un anillo heterociclico de 3- a 7-miembros o carbociclico de 3- a 7- miembros que comprende 1 a 2 átomos seleccionados de N, 0 y S como vértices de anillo. En ciertos aspectos de esta modalidad, R3 está sustituido con de 0 a 2 sustituyentes RR3 seleccionados de -NRgRh, -0Rg, y Ri, y cuando R3 es un anillo heterocicloalquilo monociclico, entonces cualesquiera dos grupos RR3 conectados al mismo átomo de R3 se combinan opcionalmente . para formar un anillo carbociclico de 3- a 7- miembros o anillo heterociclico de 3-a 7- miembros que comprende 1 a 2 átomos seleccionados de N, 0 y S como vértices de anillo. En ciertos aspectos de esta modalidad, R3 se elige del grupo que consiste de morfolin-4-ilo, 3 (R) -metil-morfolin-4-ilo, 3 (S) -metil-morfolin-4-ilo, 3 (R) -etil-morfolin-4-ilo, 3 (S) -etil-morfolin-4-ilo, 3(R)-isopropil-morfolin-4-ilo, 3 (S) -isopropil-morfolin-4-ilo, 3,3-dimetil-morfolin-4-ilo, 3, 4-dihidro-2H-piran-4-ilo, 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 1,4-oxazepan-4-ilo, piperidin-l-ilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1] heptan-5-ilo, 3-oxa-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-ilo, 4-metoxi-piperidin-l-ilo y 8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octan-3-ilo. En particular, R3 es 3-metil-morfolin-4-ilo .

En otra modalidad, en los compuestos de la Fórmula I o I-A, D se elige del grupo que consiste de-NRC (0) NR5R6, -NR5R6, -C(0)NR5R6, -NR4C (=N-CN) NR5R6, -NR C(0)R5, -NR4C(0)OR5, -NR S (0) 2NR5R6 y -NR4S(0)2R5. En ciertos aspectos de esta modalidad, D es -NR4C (O) NR5R6 o -NR5R6, en donde R4 es hidrógeno, R5 y R6 cada uno es independientemente un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, Ci_6 alquilo, Ci_6 heteroalquilo, Ci_6 haloalquilo, C3-7 cicloalquilo, C2_7 heterocicloalquilo, C6-10 arilo, y C1-9 heteroarilo, y R5 y R6 cuando se conectan al mismo átomo de nitrógeno se combinan opcionalmente para formar un anillo heterociclico de 5- a 7- miembros o un anillo heteroarilo de 5- a 9- miembros que comprende 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S como vértices de anillo y está sustituido con de 0 a 3 sustituyentes RD.

En otra modalidad, los compuestos de la Fórmula I o I-A, D es -NR5R6 en donde R5 es hidrógeno o C1-3 alquilo, y R6 es un opcionalmente sustituido C6-10 arilo, Ci_9 heteroarilo o C3-7 heterocicloalquilo. En ciertos aspectos de esta modalidad, D es -NR5R6 en donde R5 es hidrógeno o C1-3 alquilo, y R6 es un C3-7 heterocicloalquilo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste de: en donde un átomo de hidrógeno conectado a uno o más vértices de. anillo de nitrógeno o carbono en el anillo C3_7 heterocicloalquilo está reemplazado opcionalmente con un sustituyente RD seleccionado del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, -NRjRk, -0Rj y Rs. En ciertos aspectos de esta modalidad, D se elige del grupo que consiste de: En otra modalidad, en los compuestos de la Fórmula I o I-A, D es -NR5R6 en donde R5 y R6 se combinan para formar un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste de pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo y triazolilo. En otra modalidad, en compuestos de la Fórmula I o I-A, D es -NR4C (O) NR5R6, en donde R4 es hidrógeno; R5 y R6 cada uno son independientemente un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, Ci-6 alquilo, Ci_6 haloalquilo, Ci-6 heteroalquilo, C3_7 cicloalquilo, C3-7 heterocicloalquilo, un heteroarilo de 5- a 6-miembros y fenilo opcionalmente sustituido. En ciertos aspectos de esta modalidad, uno de R5 y R6 es hidrógeno. En ciertos aspectos de esta modalidad, R4 y R5 son cada uno hidrógeno y R6 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de Ci_6 alquilo y Ci_6 haloalquilo. En ciertos aspectos de esta modalidad, R6 se elige del grupo que consiste de: En ciertos aspectos de esta modalidad, R se elige del grupo que consiste de: En otra modalidad, en compuestos de la Fórmula I o I-A, D es -NR4C (0)NR5R6 en donde R4 y R5 cada uno son hidrógeno y R6 es etilo.

En otra modalidad, en compuestos de la Fórmula I o I-A, D es -NR4C (O) NR5R6 en donde R4 es hidrógeno y R5 es hidrógeno o C1-3 alquilo y R6 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste de opcionalmente sustituido isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo isoxazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, pirazol-5-ilo, 1, 2 , 3-oxadiazol-4-ilo, 1 , 2, 3-oxadiazol-5-ilo, 1, 3, 4-oxadiazol-2-ilo, 1,3,4-oxadiazol-5-ilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 5-piridilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-oxepanilo, 3-oxepanilo, 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo y fenilo. En ciertos aspectos de esta modalidad, R6 está sustituido independientemente con de 0 a 3 sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, -CN, -Rm, -NRjRk y -OR3. En ciertos aspectos de esta modalidad, R6 se elige del grupo que consiste de: En otra modalidad, en compuestos de la Fórmula I, D y un sustituyente RA conectado a un átomo que está adyacente al átomo al cual se liga D, se combina opcionalmente para formar un anillo heteroarilo o heterociclico de 5- a 6- miembros opcionalmente sustituido, sustituido con de 0 a 4 sustituyentes RD. Dentro de ciertos aspectos de esta modalidad, el anillo heteroarilo o heterociclico de 5- a 6-miembros formado a partir de combinar D y un sustituyente RA conectado a un átomo que está adyacente al átomo al cual se liga D, se elige del grupo que consiste de opcionalmente sustituida imidazolidinona, pirazol, imidazol, pirrolidinona y pirimidina. Dentro de otro aspecto de esta modalidad, D y un sustituyente RA conectado a un átomo está adyacente al átomo al cual D se conecta, se combinaron opcionalmente para formar un anillo heterociclico o heteroarilo de 5- a ' 6-miembros opcionalmente sustituido, seleccionado del grupo que consiste de: En otra modalidad, en el compuesto de la Fórmula I o I-A, R1 se elige del grupo que consiste de fenilo, heteroarilo de 5- a 6- miembros, heterocicloalquilo de 3- a 7- miembros, cicloalquilo de 3- a 7- miembros, en donde R1 está sustituido con de 0 a 5 sustituyentes RR1 seleccionado del grupo que consiste de halógeno, F, Cl, Br, I, -NRaRb, -SRa, -ORa, -C(0,)0Ra, -C (O) NRaRb, -C(0)Ra, -NRaC(0)R , -OC(0)Rc, -NRaC (0) NRaRb, -OC(0)NRaR , -NRaS (0) 2NRaRb, -S(0)2Ra, -S(0)2NRaRb, -Rc, -NO2 , -N3, =0, -CN, Rcl, -X1-NRaRb, -X^SR3, -X^OR3, -X1- C(0)ORa, -X1-C (O) NRaRb, -X^CÍOJR3, -X^NR^ (O) Rb, -X1-OC(0)Ra, -X1-NRaC (0) NRaRb, -X1-OC (0) NRaRb, -X1-NRaS (0) 2NRaRb, -X1-S{0)2Rar -X1-S (O) 2NRaRb, -X1-N02, -X1-^, -X^CN, y X^R01; en donde Ra y 'Rb cada uno son independientemente seleccionados de hidrógeno, Ci-6- alquilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 heteroalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-7 cicloalquilo, C2-7 heterocicloalquilo, fenilo y - (CH2) 1-4-fenilo, opcionalmente Ra y Rb, cuando se conectan al mismo átomo de nitrógeno se combinan para formar un anillo heterociclico de 3- a 6- miembros que comprende 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S; Rc se elige de Ci_6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C2_6 alquenilo, C2_6 alquinilo, C3_7 cicloalquilo, C2-7 heterocicloalquilo, fenilo y - (CH2) 1-4-fenilo; X1 se elige del grupo que consiste de C1-4 alquileno, C2-4 alquenileno y C2-4 alquinileno; y Rcl se elige del grupo que consiste dé fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-imidazolilo, 2- indolilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-1 pirrolilo, 2-furanilo y 3-furanilo, y en donde Rcl esta sustituido con de 0 a 3 sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, -NRaRb, -SRa, -0Ra, -S(0)2Ra, -S(0)2NRaRb, -N02, -N3, =0, -CN, C1-6 alquilo, C2_6 alquenilo, C2-e alquinilo y C1-6 heteroalquilo; y R2 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, Ci_6 alquilo, C2_6 alquenilo, C2_6 alquinilo, C1-6 heteroalquilo, un heterocicloalquilo de 3- a 6- miembros, un cicloalquilo de 3- a 6 miembros y en donde R2 esta sustituido con de 0 a 3 sustituyentes RR2 seleccionados del grupo que consiste de halógeno, F, Cl, Br, I, -NRdRe, -SRd, -0Rd, -C(0)ORd, -C (0) NRdRe, -C(0)Rd, -NRdC (0) Re, -0C(0)Rf, -NRdC (0) NRdRe, -0C(0)NRdRe, -NRdS (0) 2NRdRe, -S(0)2Rd, -S(0)2NRdRe, -Rf, -N02, -N3, =0, -CN, -X2-NRdRe, -X -SRd, -X2-0Rd, -X2-C(0)0Rd, -X2-C (O) NRdRe, -X2-C(0)Rd, -X2-NRdC (0) Re, -X2-0C(0)Rd, -X2-NRdC (0) NRdRe, -X2-0C(0)NRdR% -X2-NRdS (0) 2NRdRe, -X2-S(0)2Rd, -X2-S (0) 2NRdRe, -X2-N02, -X2-N3 y -X -CN; en donde Rd y Re cada uno se elige independientemente de hidrógeno, Ci-6 alquilo, Ci_ 6 haloalquilo, Ci-6 heteroalquilo, C2_6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-7 cicloalquilo, C2-7 heterocicloalquilo, fenilo y - (CH2) i-4-fenilo, opcionalmente Rd y Re cuando se conectan al mismo átomo de nitrógeno, se combinan para formar un anillo heterociclico de 3- a 6- miembros un que comprende 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S; Rf se elige de C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-7 cicloalquilo, C2-7 heterocicloalquilo, fenilo y -(CH2)i_4-fenilo; y X2 se elige del grupo que consiste de Ci_4 alquileno, C2- alquenileno y C2-4 alquinileno.

En otra modalidad, en compuestos de la Fórmula I o I-A, R1 se elige del grupo que consiste de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidin-l-ilo, azetidin-2-ilo, azetidin-3-ilo, pirrolidin-l-ilo, pirrolidin- 2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-l-ilo, piperidiin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, oxetan-2-ilo, oxetan-3-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-2-ilo, tetrahidropiran-3-ilo y tetrahidropiran-4-ilo, oxepan-2-ilo, oxepan-3-ilo, oxepan-4-ilo, fenilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, pirazol-5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-3-ilo, tiazol-4-ilo, imiazol-l-ilo, imidazol-4-ilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4ilo, pirimidin-l-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-3-ilo, pirazin-2-ilo, piridazin-2-ilo, piridazin-3-ilo y triazin-2-ilo, en donde R1 esta sustituido con de 0 a 3 sustituyentes RR1; y R2 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, Ci-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, Ci_6 heteroalquilo y esta sustituido con de 0 a 3 sustituyentes RR2. En cierto aspecto de esta modalidad, R1 se elige del grupo que consiste de: En otra modalidad, en compuestos de la Fórmula I o I-A, R1 se elige del grupo que consiste de: En otra modalidad, en compuestos de la Fórmula I o I-A, R2 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, En ciertos aspectos de esta modalidad, R2 se elig del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, propilo isopropilo, ciclopropilmetilo, y metoxietilo, en partícula R2 es metilo o etilo.

En otra modalidad, compuestos de la Fórmula I s eligen de la Tabla 1.

Tabla 1 Síntesis de Compuestos Como se muestra en la sección de Ejemplos a continuación, hay una variedad de rutas sintéticas por las cuales una persona con destreza puede preparar compuestos de la presente invención y los intermediarios relacionados empleados para preparar estos compuestos. Los siguientes esquemas ilustran algunos métodos generales para la preparación en compuestos de la invención e intermediarios clave. A menos de que se indique de otra forma, las abreviaturas empleadas en los Esquemas a continuación tienen los siguientes significados: R = alquilo u otro grupo sin interferencia, LG = grupo saliente (por ejemplo haluro, tosilato) , Cyc = carbociclo o heterociclo, H(Ar) = anillo arilo o heteroarilo, LDA = diisopropilamida de litio, THF = tetrahidrofurano, X = O, NP, CH2, CHR, CRR, P = grupo protector (por ejemplo, BOC) , y n = 1 a 6.

El esquema 1 ilustra un método de síntesis general para la síntesis de intermediarios 2-cloropurina útiles para preparar compuestos de la Fórmula I. La sustitución del átomo de 'nitrógeno N-9 en dicloropurina (i), por ejemplo por alquilación utilizando R-LG, seguido por desplazamiento del grupo cloro C-6 con un grupo morfolino u otro amino produce un compuesto sustituido amino C-6 iii. La sustitución en la posición C-8 del compuesto iii ya sea primero al halogenar el compuesto iii, da por resultado el compuesto intermediario iv. Subsecuente acoplamiento cruzado mediado por paladio (por ejemplo un acoplamiento Suzuki) del compuesto iv con un arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo boronatos proporciona los intermediarios del producto de sustitución C-8 (es decir el compuesto v-a, o v-b) . En forma alterna, la desprotonación del compuesto iii utilizando una base fuerte seguido por la neutralización . del anión resultante con un electrófilo tal como una cetona cíclica, produce otros intermediarios de producto de sustitución C-8, por ejemplo el compuesto vi. La conversión del grupo hidroxi funcional del compuesto vi en un grupo fluoro (como en el compuesto vii) puede lograrse utilizando un reactivo de fluoración tal como Trifluoruro Dietilaminoazufre (DAST = Diethyaminosulfur Trifluoride) .

Esquema 1 El esquema 2 ilustra un método general para preparar los compuestos intermediarios de la invención en donde se invierte el orden de sustitución de la posición N-9 y la posición C-8 de la purina. Primero, el átomo de nitrógeno N-9 de dicloropurina (i) se protege con un grupo protector THP bajo condiciones acidicas para formar el compuesto viii. El desplazamiento del grupo cloro C-6 con un grupo morfolino u otro grupo amino, proporciona el producto amino C-6 sustituido (por ejemplo sustituido morfolin) ix. La alquilación de la posición C-8 por desprotonación del compuesto ix seguido por inhibición con un electrófilo proporciona el compuesto x. Acoplamiento cruzado mediado por paladio (por ejemplo acoplamiento Suzuki) del compuesto x con un reactivo aril boronato proporciona el producto arilado xi . La eliminación del grupo protector N-9 bajo condiciones acidicas seguido por sustitución (por ejemplo alquilación utilizando R-LG) del producto desprotegido N-9 xii resultante produce el compuesto xiii.

La hidrogenación del grupo nitro en el compuesto xiii proporciona el intermediario amino xiv que además puede elaborarse en compuestos de la Fórmula I utilizando métodos descritos adicionalmente en la sección de Ejemplos aquí.

El esquema 3 ilustra un método general para elaborar la posición C-2 de intermediarios purina para proporcionar compuestos de la invención. Como se muestra en el Esquema 3-A, la reacción de acoplamiento cruzado de paladio utilizando el compuesto cloro xv y el compuesto fenilurea-boronato da por resultado el compuesto urea xvi . Como se ilustra en el Esquema 3-B, la hidrogenación del compuesto xvii seguida por acilación del compuesto amino xviii con trifosgeno y reacción del compuesto carbamoilo resultante con una amina proporciona un método alterno para preparar compuestos de la Fórmula I con un grupo fenilurea. El Esquema 3-C ilustra el uso de un reactivo de- acoplamiento cruzado cloruro de arilo en la reacción de acoplamiento cruzado mediado por paladio (acoplamiento Buchwald-Hart ig) para preparar los compuestos de la Fórmula I.

Esquema 3 xxii Composiciones Farmacéuticas Además de uno o más de los compuestos que se proporcionan anteriormente (o estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, solvatos, metabolitos o sales farmacéuticas aceptables o sus pro fármacos), las composiciones para modular actividad mTOR en humanos y animales, típicamente contendrán un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

El término "composición", como se emplea aquí, se pretende que abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas así como cualquier producto que resulta en forma directa o indirecta, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Por "farmacéutico aceptable" se entiende que el portador diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no ser nocivo para su recipiente .

A fin de utilizar un compuesto de esta invención para el tratamiento terapéutico (incluyendo tratamiento profiláctico) de mamíferos incluyendo humanos, -normalmente se formula de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica. De acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un. compuesto de esta invención en asociación con un diluyente, portador o excipiente farmacéutico aceptable.

Una formulación típica se prepara mezclando un compuesto de la presente invención y un portador, diluyente o excipiente. Portadores, diluyentes y excipientes convenientes son bien conocidos para aquellos con destreza en la técnica e incluyen materiales tales como carbohidratos, ceras, polímeros solubles y/o hinchables en agua, materiales hidrofílicos o hidrofóbicos, gelatina, aceites, solventes, agua y semejantes. El portador, diluyente o excipiente particular empleado dependerá de los medios y propósitos para los cuales se aplica un compuesto de la presente invención. Solventes en general se eligen con base en solventes reconocidos por las personas con destreza en la especialidad como seguros (GRAS) para administrar a un mamífero. En general, solventes seguros son solventes acuosos no tóxicos tales como agua y otros solventes no tóxicos que son solubles o miscibles en agua. Solventes acuosos convenientes incluyen agua, etanol, propilen glicol, polietilen glicoles (por ejemplo, PEG 400, PEG 300), etc. y sus mezclas. Las formulaciones también pueden incluir uno o más amortiguadores, agentes estabilizantes, surfactantes, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsificantes, agentes de suspensión, conservadores, antioxidantes, agentes opacificantes, deslizantes, auxiliares de procesamiento, colorantes, endulzantes, agentes perfumantes, agentes saborizantes y otros aditivos conocidos que proporcionan una presentación elegante del fármaco (es decir un compuesto de la presente invención y su composición farmacéutica) o ayudan en la fabricación del producto farmacéutico (es decir medicamentos) .

Las formulaciones pueden prepararse utilizando procedimientos de disolución y mezclado convencionales. Por ejemplo, la sustancia de fármaco a granel (es decir compuesto de la presente invención o forma estabilizada del compuesto (por ejemplo, complejo con un derivado de ciclodextrina u otro agente completante conocido) se disuelve en un solvente conveniente en la presencia de uno o más de los excipientes descritos anteriormente. Un compuesto de. la presente invención típicamente se formula en formas de dosis farmacéuticas para proporcionar una dosis fácilmente controlable del fármaco y para permitir cumplimiento del paciente con el régimen prescrito.

La composición farmacéutica (o formulación) para aplicación, puede empacarse en una variedad de formas dependiendo del método empleado para administración del fármaco. En general, un artículo para distribución incluye un recipiente que tiene depositada la formulación farmacéutica en una forma apropiada. Recipientes convenientes son bien conocidos por aquellos con destreza en la técnica e incluyen materiales tales como botellas (plástico y vidrio) , saquitos, ampolletas, bolsas de plástico, cilindros de metal y semejantes. El recipiente también puede incluir un montaje a prueba de manipulación indebida para evitar acceso indiscreto a los contenidos del empaque. Además, el recipiente tiene depositado una etiqueta que describe los contenidos del recipiente. La etiqueta también puede incluir advertencias apropiadas.

Formulaciones farmacéuticas de un compuesto de la presente invención pueden prepararse para diversas rutas y tipos de administración. Por ejemplo, un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I) que tiene el grado deseado de pureza puede ser mezclado opcionalmente con diluyentes, portadores, excipientes o estabilizantes farmacéuticos aceptables (ver, Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA) , a manera de una formulación liofilizada, polvo triturado, o una solución acuosa. La formulación puede conducirse al mezclar a temperatura ambiente al pH apropiado, y al grado deseado de pureza, con portadores fisiológicos aceptables, es decir portadores que no son tóxicos a los recipientes, a las dosis y concentraciones empleadas. El pH de la formulación depende primordialmente del uso particular y la concentración del compuesto, pero puede estar en el intervalo de aproximadamente 3 a aproximadamente 8. La formulación en un amortiguador acetato a pH 5 es una modalidad conveniente.

Un compuesto de esta invención (por ejemplo, compuesto de la Fórmula I) para utilizar aqui, de preferencia es estéril. En particular, formulaciones a utilizarse para administración in vivo deben ser estériles. Esta esterilización se logra fácilmente por filtración a través de membranas de filtración estériles.

Un compuesto de la invención ordinariamente puede almacenarse como una composición sólida, una formulación liofilizada o como una solución acuosa. , Una composición farmacéutica de la invención se formulará, dosificará y administrará en una forma, es decir cantidades, concentraciones, programas, curso, vehículos y ruta de administración, consistente con la buena práctica médica. Factores para consideraciones en este contexto incluyen el desorden particular que se trata, el mamífero particular que se trata, la condición clínica del paciente individual, la causa del desorden, el sitio de suministro del agente, el método de administración, la programación de administración y otros factores conocidos por los practicantes médicos. La "cantidad terapéutica efectiva" del compuesto a administrar será regulada por dichas consideraciones y es la cantidad mínima necesaria para evitar, mejorar o tratar el desorden mediado por factor de coagulación. Dicha cantidad de preferencia es inferior a la cantidad que es tóxica al hospedero o hace al hospedero significativamente más susceptible a sangrado.

Como una proposición general, la cantidad farmacéutica efectiva inicial de un compuesto inhibidor de la invención administrado parenteralmente por dosis estará en el intervalo desde aproximadamente 0.01-100 mg/kg, es decir aproximadamente 0.1 a 20 mg/kg del peso corporal del paciente por día, con el intervalo inicial típico del compuesto empleado que es 0.3 a 15 mg/kg/día.

Aceptables diluyentes, portadores, excipientes y estabilizantes no son tóxicos a los recipientes a las dosis y concentraciones empleadas, e incluyen amortiguadores tales como fosfato, citrato y otros ácidos orgánicos; antioxidantes incluyen ácido ascórbico y metionina; conservadores (tales como cloruro de octadecildimetilbencil amonio; cloruro de hexametonio; cloruro de benzaleonio, cloruro de benzetonio; fenol, butil o bencil alcohol; alquil parabenos tales como metil o propil parabeno; catecol; resorcinol; ciclohexanol ; 3-pentanol; y m-cresol) ; polipéptidos de bajo peso molecular (menor a aproximadamente 10 residuos) ; proteínas, tales como albúmina de suero, gelatina o inmunoglobulinas ; polímeros hidrofílicos tales como polivinilpirrolidona ; aminoácidos tales como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina, o lisina; monosacáridos, disacáridos u otros carbohidratos incluyendo glucosa, mañosa o dextrinas; agentes quelantes tales como EDTA; azúcares tales como sacarosa como manitol, trehalosa o sorbitol; contraiones formadores de sal tales como sodio; complejos de metal (por ejemplo, complejos de Zn-proteina) ; y/o surfactantes no iónicos tales como TWEEN™, PLURONICS™ o polietilen glicol (PEG) . Un ingrediente farmacéutico activo de la invención (por ejemplo, compuesto de la Fórmula I) puede ser atrapado en microcápsulas preparadas por ejemplo por técnicas de coacervación o por polimerización interfacial, por ejemplo hidroximetilcelulosa o microcápsulas de gelatina y microcápsulas de poli- (metilmetacilato) respectivamente, en sistemas de suministro de fármaco coloidal (por ejemplo, liposomas, microesferas de albúmina, microemulsiones, nanoparticulas y nanocápsulas ) o en macroemulsiones . Estas técnicas se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA.

Preparaciones de liberación sostenida de un compuesto de la invención (por ejemplo compuesto de la Fórmula I) pueden elaborarse. Ejemplos convenientes de preparaciones de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen un compuesto de la Fórmula I, estas matrices están en la forma de artículos conformados, por ejemplo películas o microcápsulas. Ejemplos de matrices de liberación sostenida incluyen poliésteres, hidrogeles (por ejemplo, poli (2-hidroxietil-metacrilato) , o poli (vinil alcohol)), polilactidas (Patente de los E.U.A. Número 3,773,919), copolimeros de ácido L-glutámico y gamma-etil-L-glutamato, etilen vinil acetato no degradable, copolimeros de ácido láctico-áeido glicólico degradables tales como LUPRON DEPOT™ (microesferas inyectables compuestas por copolimero de ácido láctico-ácido glicólico y leuprolida acetato) y ácido poli-D- (-) -3-hidroxibutírico .

Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para las rutas de administración aquí detalladas. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosis unitaria y pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de farmacia. Técnicas y formulaciones en general se encuentran en Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA. Estos métodos incluyen la etapa de poner en asociación el ingrediente activo con el portador que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan al llevar en asociación de manera uniforme e intima al ingrediente activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos, y después de ser necesario conformar el producto.

Formulaciones de un compuesto de la invención (por ejemplo, compuesto de la Fórmula I) adecuadas para administración oral pueden prepararse como unidades discretas tales como pildoras, cápsulas, obleas o tabletas, cada una que contiene una cantidad predeterminada de un compuesto de la invención.

Tabletas comprimidas pueden prepararse al comprimir en una máquina conveniente al ingrediente activo en una forma de flujo libre tal como polvo o gránulos, en mezcla opcionalmente con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservador, tensioactivo o agente dispersante. Tabletas moldeadas pueden elaborarse al moldear en una máquina conveniente, una mezcla del ingrediente activo en polvo humectado con un diluyente liquido inerte. Las tabletas pueden revestirse o ranurarse opcionalmente y se formulan opcionalmente para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo.

Tabletas, pastillas medicadas, trociscos, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o suaves, por ejemplo cápsulas de gelatina, jarabes o elixires pueden prepararse para uso oral. Formulaciones de un compuesto de la invención (por ejemplo, compuesto de la Fórmula I) pretendidas para uso oral, pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la especialidad para la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones puede contener uno o más agentes incluyendo agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservadores, a fin de proporcionar una preparación agradable al paladar. Tabletas que contienen el ingrediente activo en mezcla con excipiente farmacéuticamente aceptable no tóxico, que son adecuadas para fabricación en tabletas, son aceptables. Estos excipientes pueden por ejemplo ser diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio o sodio, lactosa, fosfato de calcio o sodio; agentes de granulación y desintegrantes, tales como almidón de maíz, o ácido alginico; agentes aglutinantes, tales como almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido estérico o talco. Tabletas pueden estar sin revestir o ser revestidas por técnicas conocidas incluyendo microencapsulación para retardar la desintegración y adsorción en el trató gastrointestinal y de esta manera proporcionan una acción sostenida sobre un periodo más prolongado. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo de tiempo tal como gliceril monoestearato o gliceril diestearato solo o con una cera.

Para tratamiento del ojo u otro tejido externo, por ejemplo boca y piel, las formulaciones de preferencia se aplican como un ungüento tópico o crema que contiene el o los ingredientes activos en una cantidad por ejemplo de 0.075 a 20% p/p. Cuando se formula en un ungüento, el ingrediente activo puede emplearse ya sea con una base de ungüento miscible en agua o parafínico. En forma alterna, los ingredientes activos pueden formularse en una crema con una base de crema de aceite-en-agua .

Si se desea, la fase acuosa de la base crema puede incluir un alcohol polihidrico, es decir un alcohol que tiene dos o más grupos hidroxilo tales como propilen glicol, butano 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilen glicol (incluyendo PEG 400) y sus mezclas. Las formulaciones tópicas convenientemente pueden incluir un compuesto que mejora la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Ejemplos de estos mejoradores de penetración dérmica incluyen dimetil sulfóxido y análogos relacionados .

La fase aceitosa de las emulsiones de esta invención puede estar constituida por ingredientes conocidos de manera conocida. Mientras que la fase puede comprender solamente un emulsificador, convenientemente comprende una mezcla de al menos un emulsificador con una grasa o un aceite o tanto con una grasa como un aceite. De preferencia, un emulsificador hidrofilico se incluye junto con un emulsificador lipofilico que actúa como un estabilizante. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. En conjunto, el o los emulsificadores con o sin uno o varios estabilizantes constituyen la asi denominada cera emulsificante, y la cera junto con el aceite y grasa constituyen la base de ungüento emulsificante asi denominada, que forma la fase dispersa aceitosa de las formulaciones de crema. Emulsificantes y estabilizantes en evolución adecuados para utilizar en la formulación de la invención incluyen Tween® 60, Span® 80, cetoestearil alcohol, bencil alcohol, miristil alcohol, gliceril mono-estearato y lauril sulfato de sodio .

Suspensiones acuosas de un compuesto de la invención (por ejemplo, compuesto de la Fórmula I) contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Estos excipientes incluyen un agente de suspensión, tal como carboximetil celulosa sodio, croscarmelosa, povidona, metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia, y agentes dispersantes o humectantes tales como fosfatida de origen natural (por ejemplo lecitina) , un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, polioxietilen estearato) , un producto de condensación de etilen óxido con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol) , un producto de condensación de etilen óxido con ún éster parcial derivado de un ácido graso y hexitol anhídrido (por ejemplo, polioxietilen sorbitan monooleato) . La suspensión acuosa también puede contener uno o más conservadores tales como etil o n-propil p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes endulzantes, tales como sacarosa o sacarina.

Una composición farmacéutica de un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I) puede estar en la forma de una preparación inyectable estéril, tal como una suspensión oleaginosa o acuosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con la técnica conocida utilizando los agentes dispersantes o humectantes convenientes y agentes de suspensión que se han mencionado previamente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, tal como una solución en 1 , 3-butandiol o preparada como un polvo liofilizado. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, aceites no volátiles estériles pueden emplearse convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite no volátil blando puede emplearse incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como ácido oleico pueden igualmente emplearse en la preparación de inyectables .

La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con el material portador para producir una forma de dosis sencilla, variará dependiendo del hospedero tratado y el modo de administración particular. Por ejemplo, una formulación con liberación de tiempo, pretendida para administración oral a humanos puede contener aproximadamente 1 a 1000 mg de material activo formulado con una cantidad apropiada y conveniente de material portador que puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 95% de las composiciones totales (peso:peso) . La composición farmacéutica puede prepararse para proporcionar cantidades fácilmente medibles para administración. Por ejemplo, una solución acuosa pretendida para infusión intravenosa puede contener de aproximadamente 3 a 500 µg del ingrediente activo por mililitro de solución para que pueda ocurrir la infusión de un volumen conveniente a una velocidad de aproximadamente 30 mL/hr.

Formulaciones adecuadas para administración' parenteral incluyen soluciones para inyección estériles acuosas y no acuosas que pueden contener anti-oxidantes, amortiguadores, bacterioestáticos y solutos que hacen a la formulación isotónica con la sangre del recipiente pretendido; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes.

Formulaciones adecuadas para administración tópica para el ojo también incluyen gotas para ojos, en donde el ingrediente activo se disuelve o suspende en un portador conveniente, en especial un solvente acuoso para el ingrediente activo. El ingrediente activo de preferencia está presente en estas formulaciones en una concentración de aproximadamente 0.5 a 20% p/p, por ejemplo aproximadamente 0.5 a 10% p/p, por ejemplo aproximadamente 1.5% p/p.

Formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base saborizada, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un portador liquido conveniente.

Formulaciones para administración rectal pueden presentarse como un supositorio con una base conveniente que comprende por ejemplo manteca de cacao o salicilato.

Formulaciones adecuadas para administración intrapulmonar o nasal tienen un tamaño de partículas por ejemplo en el- intervalo de 0.1 a 500 mieras (incluyendo tamaños de partículas en un intervalo entre 0.1 y 500 mieras en incrementos de mieras tales como 0.5, 1, 30 mieras, 35 mieras, etc.), que se administra por inhalación rápida a través del pasaje nasal o por inhalación a través de la boca para alcanzar los sacos alveolares. Formulaciones adecuadas incluyen soluciones acuosas o aceitosas del ingrediente activo". Formulaciones adecuadas para administración- en aerosol o polvo seco, pueden prepararse de acuerdo con métodos convencionales y pueden suministrarse con otros agentes terapéuticos tales como los compuestos empleados hasta la fecha en el tratamiento o profilaxis de desórdenes como se describe a continuación.

Formulaciones adecuadas para administración vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en aerosol que contienen rocío, que contienen además del ingrediente activo los . apropiados portadores como se conoce en la técnica.

Las formulaciones pueden empacarse en recipientes de dosis unitarias o múltiples dosis, por ejemplo ampolletas y frascos sellados, y pueden almacenarse en una condición seca por congelamiento (liofilizada) que requiere solo la adición del portador líquido estéril, por ejemplo agua, para inyección inmediatamente antes de uso. Soluciones y suspensiones de inyección extemporáneas se preparan a partir de polvos, gránulos y tabletas estériles del tipo previamente descrito. Formulaciones de dosis unitarias preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o sub-dosis diaria unitaria, como se describió previamente, o una fracción apropiada de las mismas del ingrediente activo.

La invención además proporciona composiciones veterinarias que comprenden al menos un ingrediente activo (por ejemplo, compuesto de la Fórmula I) como se definió con anterioridad junto con un portador veterinario correspondiente. Los portadores veterinarios son materiales útiles para el propósito de administrar las composiciones y pueden ser materiales sólidos, líquidos o gaseosos que de otra forma son inertes o aceptables en la técnica veterinaria y son compatibles con el ingrediente activo. Estas composiciones veterinarias pueden ser administradas en forma parenteral, oral o por cualquier otra ruta conveniente.

Métodos En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la invención (por ejemplo, compuesto de la Fórmula I) , o un estereoisómero, isómero geométrico, tautómero, solvato, metabolito o sal farmacéutica aceptable, su profármaco que inhibe la actividad de mTOR quinasa. En una modalidad, un compuesto de la invención (por ejemplo, compuesto de la Fórmula I), o un estereoisómero, isómero geométrico, tautómero, solvato, metabolito o sal farmacéutica aceptable, profármaco del mismo, inhibe la actividad de mTORCl y mT0RC2. En otra modalidad, un compuesto de la invención (por ejemplo, compuesto de la Fórmula I), o un estereoisómero, isómero geométrico, tautómero, solvato, metabolito o sal farmacéutica aceptable, su profármaco, inhibe la actividad de mTORCl. En otra modalidad, un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I), o su estereoisómero, isómero geométrico, tautómero, solvato, metabolito o sal farmacéutica aceptable, profármaco, inhibe la actividad de mT0RC2. En ciertas modalidades, un compuesto de la Fórmula I es lx, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x, 7x, 8x, 9x, lOx, llx, 12x, 13x, 14x, 15x, 16x, 17x, 18x, 19x, 20x, 25x, 30x, 40x, 50x, 60x, 70x, 80x, 90x, lOOx, 200x, 300x, 400x, 500x, 600x, 700x, 800x, 900x o lOOOx más selectivo para inhibir la actividad de mTORCl sobre mTORC2. En ciertas modalidades, un compuesto de la Fórmula I es lx, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x, 7x, 8x, 9x, lOx, llx, 12x, 13x, 14x, 15x, 16x, 17x, 18x, 19x, 20x, 25x, 30x, 40x, 50x, 60x, 70x, 80x, 90x, lOOx, 200x, 300x, 400x, 500x, 600x, 700x, 800x, 900x o lOOOx más selectivo para inhibir la actividad de mTORC2 sobre mTORCl. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención son más selectos para inhibir la actividad de mTORCl y/o mTORC2 sobre las PI3 lipido quinasas relacionadas.

En ciertas modalidades, un compuesto de la Fórmula I es lx, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x, 7x, 8x, 9x, lOx, llx, 12x, 13x, 14x, 15x, 16x, 17x, 18x, 19x, 20x, 25x, 30x, 40x, 50x, 60x, 70x, 80x, 90x, lOOx, 200x, 300x, 400x, 500x, 600x, 700x, 800x, 900x o lOOOx más selectivo para inhibir la actividad de y mTOR quinasa (e.g., mTORCl, mT0RC2) sobre una PI3K lípida quinasa. En cada una de las modalidades anteriores, en un aspecto particular, un compuesto de la invención (por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I), o su estereoisómero, isómero geométrico, tautómero, solvato, metabolito o sal farmacéutica aceptable, o profármaco, se formula como una composición farmacéutica.

La presente invención además proporciona un método para inhibir la actividad de mTOR quinasa en una célula, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de un compuésto activo de la invención (por ejemplo, compuesto de la Fórmula I), o su estereoisómero, isómero geométrico, tautómero, solvato, metabolito o sal farmacéutica aceptable o profármaco. La presente invención además proporciona un método para inhibir proliferación celular que comprende poner en contacto la célula con un compuesto de la Fórmula I o su subgénero. Estos métodos pueden practicarse in vitro o in vivo.

Un compuesto de la presente invención o su estereoisómero, isómero geométrico, tautómero, solvato, metabolite o sal farmacéutica aceptable, profármaco, es útil para tratar enfermedades, condiciones y/o desórdenes incluyendo, pero no limitados a aquellos caracterizados por sobre-expresión de PIKK quinasas, por ejemplo mTOR quinasa. De acuerdo con esto, otro aspecto de esta invención incluye métodos para tratar enfermedades o condiciones que pueden tratarse al inhibir mTOR quinasa. En una modalidad, el método, comprende administrar a un mamífero que lo requiere, una cantidad terapéutica efectiva de un compuesto de la invención (por ejemplo, compuesto de la Fórmula I), o su estereoisómero, isómero geométrico, tautómero, solvato, metabolito, o sal farmacéutica aceptable o profármaco. En la modalidad anterior, en un aspecto particular, un compuesto de la invención (por ejemplo, compuesto de la Fórmula I) , o su estereoisómero, isómero geométrico, tautómero, solvato, metabolito o sal farmacéutica aceptable, profármaco, se formula como una composición farmacéutica.

Los compuestos de la invención pueden administrarse por cualquier ruta apropiada para la condición a tratar. Rutas convenientes incluyen oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intraarterial , intradérmica, intratecal y epidural) , transdérmica, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual) , vaginal, intraperitoneal , intrapulmonar e intranasal. Para tratamiento inmunosupresor local, los compuestos pueden suministrarse por administración intralesión, incluyendo perfusión o de otra forma poner en contacto el injerto con el inhibidor antes de trasplante. Se apreciará que la ruta preferida puede variar por ejemplo con la condición del recipiente. Cuando el compuesto se administra oralmente, puede formularse como una pildora, cápsula, tableta, etc., con un portador o excipiente farmacéutico aceptable. Cuando el compuesto se administra en forma parenteral, puede formularse con un vehículo parenteral farmacéutico aceptable y en una forma inyectable de dosis unitaria, como se detalla a continuación.

Una dosis para tratar mamíferos (por ejemplo, humano) puede estar en el intervalo de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg de un compuesto de la Fórmula I. Una dosis típica puede ser aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg del compuesto. Una dosis puede administrarse una vez al día (QID) , ,dos veces por día (BID) , o más frecuentemente, dependiendo de las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas, incluyendo absorción, distribución, metabolismo y excreción del compuesto particular. Además, factores de toxicidad pueden influenciar la dosis y régimen de administración. Cuando se administra en forma oral, la pildora, cápsula o tableta puede ser ingerida diariamente o menos frecuente para un periodo de tiempo especificado. El régimen puede repetirse por una cantidad de ciclos de terapia.

Enfermedades y condiciones tratables de acuerdo con los métodos de esta invención incluyen, pero no . están limitadas a, cáncer, derrame cerebral, diabetes, hepatomegalia, enfermedad cardiovascular, enfermedad de Alzheimer, fibrosis cística, enfermedad viral, enfermedades autoinmunes, aterosclerosis, restenosis, psoriasis, desórdenes alérgicos, inflamación, desórdenes neurológicos , una enfermedad relacionada con hormonas, condiciones asociadas con transplante de órganos, desórdenes de inmunodeficiencia, desórdenes destructivos de huesos, desórdenes proliferativos, enfermedades infecciosas, condiciones asociadas con muerte celular, agregación de plaquetas inducida por trombina, leucemia mielogenosa crónica (CML = Chronic Myelogenous Leukemia) , enfermedad de hígado, síndrome Peutz-Jegher, Esclerosis Tuberosa, condiciones inmunes patológicas que involucran activación de células T, desórdenes CNS en un paciente y envejecimiento. En una modalidad, un paciente humano es tratado con un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I) y un portador, adyuvante o vehículo farmacéutico aceptable, en donde un compuesto de la invención está presente en una cantidad para inhibir en forma detectable actividad mTOR quinasa .

Cánceres que pueden ser tratados de acuerdo con los métodos de esta invención incluyen, pero no están' limitados a, mama, ovarios, cerviz, próstata, testículos, tracto genitourinario, esófago, laringe, glioblastoma, neuroblastoma, estómago, piel, queratoacantoma, pulmón, carcinoma epidermoide, carcinoma de grandes células, carcinoma pulmonar de células no pequeñas (NSCLC = Non-Small Cell Lung Carcinoma) , carcinoma de células pequeñas, adenocarcinoma pulmonar, huesos, colon, adenoma, páncreas, adenocarcinoma, tiroide, carcinoma folicular, carcinoma no diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga, carcinoma de hígado y pasajes biliares, carcinoma de riñon, desórdenes mieloides, desórdenes linfoides, células pilosas, cavidad bucal y faringe (oral) , labios, lengua, boca, faringe, intestino delgado, colon-recto, intestino grueso, recto, cerebro y sistema nervioso central, de Hodgkin y leucemia. En ciertas modalidades, compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de cáncer seleccionado del grupo que consiste de mama, NSCLC, carcinoma de células pequeñas, carcinoma de hígado, desórdenes linfoides, sarcoma, colon-recto, recto y leucemia.

Enfermedades cardiovasculares que pueden tratarse de acuerdo con los métodos de esta invención incluyen, pero no están limitadas a, restenosis, cardiomegalia, aterosclerosis , infarto al miocardio y falla cardiaca congestiva .

Enfermedades neurodegenerativas que pueden tratarse de acuerdo con los métodos de esta invención incluyen pero no está limitada a enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, e isquemia cerebral, y enfermedad neurodegenerativa provocada por lesión traumática, neurotoxicidad de glutamato e hipoxia.

Enfermedades inflamatorias que pueden tratarse de acuerdo con los métodos de esta invención incluyen, pero no están limitadas a, artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis de contacto y reacciones de hipersensibilidad retrasada.

Otro aspecto de esta invención proporciona un compuesto de la invención o estereoisómero, isómero geométrico, tautómero, solvato., metabolito o sal farmacéutica aceptable, o su profármaco, en el tratamiento de enfermedades o condiciones descritas aquí en un mamífero, por ejemplo, un humano, que sufre de esta enfermedad o condición. También se proporciona el uso de µ? compuesto de esta invención o estereoisómero, isómero geométrico, tautómero, solvato, metabolito o sal farmacéutica aceptable o profármaco, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades y condiciones descritas aquí en un mamífero, por ejemplo un humano, que sufre de este desorden.

En una modalidad, un compuesto de la invención (por ejemplo, compuesto de la Fórmula I), o estereoisómero, isómero geométrico, tautómero, solvato, metabolito o sal farmacéutica aceptable, profármaco, se emplea como un agente anticáncer o como un agente auxiliar para el tratamiento de cáncer en una terapia de combinación. Una persona con destreza ordinaria en la técnica fácilmente es capaz de determinar si o no un compuesto candidato trata una condición cancerosa para cualquier tipo de célula particular, ya sea solo o en combinación. Dentro de ciertos aspectos de esta modalidad, compuestos de la invención se emplean en conjunto con otras terapias, incluyendo cirugía, radioterapia y quimioterapia convencionales, para el tratamiento 'de cáncer. Esta quimioterapia puede incluir, pero no está limitada a uno o más de los agentes quimioterapéuticos aquí descritos.

La terapia de combinación puede administrarse como un régimen simultáneo o secuencial. Cuando se administra en forma secuencial, la combinación puede suministrarse en dos o más administraciones. La administración combinada incluye coadministración, utilizando formulaciones separadas o una sola formulación farmacéutica y administración consecutiva en cualquier orden, en donde de preferencia hay un periodo de tiempo mientras que ambos (o todos) los agentes activos ejercen simultáneamente sus actividades biológicas.

Dosis convenientes para cualquiera de los agentes co-administrados anteriores son aquellas actualmente empleadas y pueden reducirse debido a la acción combinada (sinergia) del agente nuevamente identificado y otros agentes o tratamientos quimioterapéuticos.

La terapia de combinación puede proporcionar "sinergia" y demostrar ser "sinergística" , es decir, el efecto logrado cuando los ingredientes activos empleados en conjunto es mayor que la suma de los efectos que resultan de utilizar por separado los compuestos. Un efecto sinergístico puede alcanzarse cuando los ingredientes activos son: (1) formulados en conjunto y administrados o suministrados en forma simultánea en una formulación de dosis unitaria combinada; (2) suministrados al alternar o en paralelo como formulaciones separadas; o (3) por algún otro régimen. Cuando se suministran en terapia de alternación, puede alcanzarse un efecto sinergistico cuando los compuestos se administran o son secuencialmente suministrados, por ejemplo, por diferentes inyecciones en jeringas separadas, pildoras o cápsulas separadas, o en infusiones separadas. En general, durante terapia de alternación, una dosis efectiva de cada ingrediente activo se administra en forma secuencial, es decir, en serie, mientras que en terapia de combinación, dosis efectivas de dos o más ingredientes activos se administran en conjunto.

EJEMPLOS Estos ejemplos no se pretende que limiten el alcance de la presente invención, sino más bien proporciona guia a una persona con destreza para preparar y utilizar los compuestos, composiciones y métodos de la presente invención. Mientras que se describen modalidades particulares de la presente invención, la persona con destreza apreciará que diversos cambios y modificaciones pueden realizarse sin apartarse del espíritu y alcance de la invención.

Las reacciones químicas en los Ejemplos descritos pueden adaptarse fácilmente para preparar una cantidad de otros inhibidores mTOR de la invención, y métodos alternos para preparar los compuestos de esta invención se consideran dentro del alcance de esta invención. Por ejemplo, la síntesis de compuestos no ejemplificados de acuerdo con la invención puede ser realizada exitosamente por modificaciones aparentes para aquellos con destreza en la técnica, por ejemplo, al proteger apropiadamente grupos de interferencia, al utilizar otros reactivos convenientes que se conocen en la técnica diferentes a aquellos descritos y/o al hacer modificaciones rutinarias de las condiciones de reacción. En forma alterna, otras reacciones aquí descritas o conocidas en la especialidad se reconocerá que tienen aplicabilidad para preparar otros compuestos de la invención. De acuerdo con esto, los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar pero no para limitar la Invención.

En los Ejemplos descritos a continuación, a menos que se indique de otra forma, todas las temperaturas se establecen en grados Celsius. Reactivos comercialmente disponibles se adquirieron de proveedores tales como Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI o Maybridge, y pueden emplearse sin mayor purificación a menos que se indique de otra forma. Las reacciones establecidas a continuación se realizaron en general bajo una presión positiva de nitrógeno o argón o con un tubo de secado (a menos que se establezca de otra forma) en solventes anhidros, y los matraces de reacción típicamente se adaptaron con un tapón de hule para la introducción por jeringa de substratos y reactivos. El material de vidrio se secó al horno y/o secó con calor. Cromatografía en columna se realizó en un sistema Biotage (Fabricante: Dyax Corporation) que tiene una columna de gel de sílice o en un cartucho de sílice SEP PAK® ( aters) ; o en forma alterna se llevó a cabo cromatografía en columna utilizando un sistema de cromatografía ISCO (Fabricante: Teledyne ISCO) que tiene una columna de gel de sílice. Espectros de ''H RMN se registraron en un instrumento Varían que opera a 400 MHz. Espectors 1H RMN se obtuvieron en solución deuterada CDC13 d6-DMSO, CH3OD o d6~acetona (reportado en ppm) , utilizando cloroformo como la norma de referencia (7.25 ppm). Cuando se reportan multiplicidades pico, se emplearon las siguientes abreviaturas: s (singlete) , d (doblete) , t (triplete) , m (multiplete) , br (ensanchado) , dd (doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes) . Constantes de acoplamiento, cuando se da se reportan en Hertz (Hz).

Cuando es posible, producto formado en las mezclas de reacción se supervisó por LC/MS. Experimentos de Cromatografía de Líquido con Alta Presión - Espectrometría de Masas (LCMS) para determinar tiempos de retención (RT) e iones de masa asociados, se realizaron utilizando uno de los siguientes métodos. Método A: Experimentos realizados en un espectrómetro de masas de cuatro polos PE Sciex API 150 EX ligado a un sistema Shimadzu LC-10AD LC con un detector de matriz de diodos y automuestreador de 225 posiciones utilizando una columna Kromasil C18 50 x 4.6 mm y un gasto de flujo de 3 mi / minuto. El sistema solvente fue un gradiente gue empieza con 100% de agua con 0.05% de TFA (solvente A) y 0% de acetonitrilo con 0.0375% de TFA (solvente B) , aumentando en rampa hasta 10% de solvente A y 90% de solvente B sobre 4 minutos. El sistema solvente final se mantiene constante por 0.50 minuto adicional. Método B: Experimentos realizados en un espectrómetro de masas de cromatografía de líquido . Agilent Technologies ligado a un sistema Agilent Technologies Series 1200 LC con un detector de matriz de diodos utilizando una columna Zorbax 1.8 mieras SB-C18 30 x 2.1 mm con un gasto de flujo de 1.5 mi / minuto. Método Bl: El sistema solvente inicial fue 95% de agua que contiene 0.05% de ácido trifluoroacético (solvente A) y 5% de acetonitrilo que contiene 0.05% de ácido trifluoroacético (solvente B) , seguido por un gradiente hasta 5% de solvente A y 95% de solvente B durante 1.5 minutos. El sistema solvente final se mantiene constante por 1 minuto más. Método B2 : El sistema solvente inicial fue 95% de agua que contiene 0.05% de ácido trifluoroacético (solvente A) y 5% de acetonitrilo que contiene 0.05% de ácido trifluoroacético (solvente B) , seguido por un gradiente de hasta 5% de solvente A y 95% de solvente B durante 3.0 minutos. El sistema solvente final se raantiene constante por 1 minuto adicional. Método C: Experimentos realizados en un espectrómetro de masas de cromatografía de líquido Agilent Technologies ligado con un sistema Agilent Technologies Series 1200 LC con un detector de matriz de diodos utilizando una columna Zorbax 1.8 mieras SB-C18 30 x 2.1 mm con un gasto de flujo de 0.6 mi / minuto. El solvente solvente inicial fue 95% de agua que contiene 0.05% de ácido trifluoroacético (solvente A) y 5% de acetonitrilo que contiene 0.05% de ácido trifluoroacético (solvente B) , seguido por un gradiente de hasta 5% de solvente A y 95% de solvente B sobre 9.0 minutos. El sistema solvente final se mantuvo constante por 1 minuto más. Los productos formados en las mezclas de reacción pueden ser purificados por cromatografía de líquido de alta presión en fase inversa (RP-HPLC = Reverse Phase High Pressure Liquid Chromatography) utilizando las siguientes condiciones: HPLC de Fase Inversa se realizó en una columna Gemini-NX (100x30 mm, 10 mieras); 5-85% ACN sobre 10 minutos. Gradiente ya sea 0.1% de FA o 0.1% de NH40H a 60 ml/min, 254 nm, o en columna Zymor Pegasus (150x21.2 mm, 5 mieras); 5-60% de Metanol a 70 ml/min, 254 nm.

Todas las abreviaturas empleadas para describir reactivos, condiciones de reacción, o equipo empleados, son consistentes con las definiciones establecidas en la "Lista de abreviaturas y acrónimos estándar" ("List of standard abbreviacións and acronyms") publicada anualmente por el Journal of Organic Chemistry (una revista de la Sociedad Química Americana (American Chemical Society journal) ) . Los nombres químicos de compuestos discretos de la invención se obtuvieron utilizando la caractrística de nombrado de estructura de ChemBioDraw Versión 11.0 o de programa para nombrar compuestos de la IUPAC Pipeline Pilot de Accelrys.

Ejemplo 1 Síntesis de ( S) -4- (2-cloro-8-ciclopropil-9-metil-9H-purin-6-il ) -3-metilmorfolina (a-1) : (a-1) Etapa 1: Preparación de 2 , 6-dicloro-9-metil-purina y 2 , 6-dicloro-7-metil-7H-purina (a-2) : (a-2) (a-3) A una solución de 2 , 6-dicloropurina (1.10 g, 5.82 moles) en THF anhidro (5.0 mL) se agrega fluoruro de tetra-n-butilamonio (0.58 mL, 10.58 mmoles, 1.8 eq; 1M en THF).

Yoduro de metilo (0.40 mL, 6.42 mmoles, 1.1 eq) se agrega, y la mezcla de reacción se agita a RT bajo N2 por 30 minutos. La mezcla de reacción después se diluye con etil acetato (250 mL) . La capa orgánica se lavó con solución de tiosulfato de sodio saturada acuosa, agua y salmuera, después secó (Na2S04) , filtró y evaporó in vacuo. El residuo resultante se purificó por cromotagrafia en columna (Si-PPC, gradiente 5 a 100% de etil acetato en hexano) para dar 2 , 6-dicloro-9-metil-9tf-purina (a-2) como un sólido blanco (780 mg, 66%) seguido por un gradiente 0 a 30% de metanol en etil acetato para dar 2,6-dicloro-7-metil-7ií-purina (a-3) como un sólido blanco (346 mg, 29.3%). XH RMN de 2 , 6-dicloro-9-metil-9H-purina (DMSO-d6( 400MHz) d ppm 8.75 (s, 1H) , 3.83 (s, 3H) . XH RMN de 2,6-dicloro-7-metil-7tf-purino (DMS0-d6, 400MHz) d ppm 8.80 (s, 1H) , 4.09 (s, 3H) .

Etapa 2: Preparación de (S) -4- (2-cloro-9-metil-9H-purin-6-il) -3-metilmorfolina (a-4): A urna solución agitada de 2 , 6-dicloro-9-metil-9tf-purino (1.41 g, 6.96 mmoles) y (S) -3-metilmorfolina (817 mg, 8.08 mmoles, 1.16 eq. ) en etanol anhidro (60 mL) y DMF anhidro (5.0 mL) se agrega N, N-diisopropiletilamina (1.8 mL, 10.43 mmoles, 1.5 eq.), y la mezcla de reacción se agita a RT bajo N2 por 3 días. La mezcla de reacción se diluye con 1:1 v/v de dietil éter: etil acetato. La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, agua y salmuera, después secó (Na2S04), filtró y evaporó in vacuo. El residuo resultante se purificó por cromotagrafia en columna (Si-PPC, gradiente 0 a 80% de etil acetato en hexano) para dar el compuesto deseado (a-4) como un sólido (1.59 g, 85.2%) . 1H R N (CDC13, 500MHz) d ppm 7.65 (s, 1H) , 5.34 (amplio d, 2H) , 3.99 (m, 1), 3.76 (m, 5H) , 3.61 (ddd, 1H) , 3.36 (amplio s) , 1H) , 1.39 (d, 3H) .

Etapa 3: Preparación de ( S) -4- (2-cloro-8-yodo-9-metil-9íí-purin-6-il ) -3-metil-morfolina (a-5) : A (S) -4- (2-cloro-9-metil-9H-purin-6-il) -3-metilmorfolina (750.0 mg, 2.80 mmoles) en THF anhidro (16 mL) a -78 grados C bajo N2, se agrega diisopropilamida de litio recientemente preparada en THF (2.0 eq) . La reacción de color vino resultante se agita a -78 grados C. Después de lh, monocloruro de yodo en diclorometano (4.2 mL, 4.2 mmoles, 1.0 M, 1.5 eq. ) se agrega y agita a RT por 16 h. La mezcla de reacción se neutraliza con tiosulfato de sodio acuoso saturado. Solvente volátil después se evapora in vacuo, y el crudo se diluye con etil acetato. La capa orgánica se lava con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, después seca (Na2S04), filtra y evapora in vacuo. El residuo resultante se purifica por cromotagrafia en columna (Si-PPC, gradiente 0 a 100% de etil acetato en hexano) para dar el compuesto deseado como un sólido (446.4 mg, 40.5%). ? RMN (CDCI3, 400MHz) d ppm 5.28 (amplio s, 2H) , 3.99 (m, 1H), 3.75 (m, 2H) , 3.67 (s, 3H) , 3.59 (m, 1H) , 3.49 (amplio s, 1H) , 1.38 (d, 3H) ; LC-MS'm/z (método A) = 394/ 396 [M+H]+, RT = 1.92 min.

Etapa 4: Preparación de ( S) -4- (2-cloro-8-ciclopropil-9-metil-927-purin-6-il ) -3-metil-morfolina (a-1) : En un recipiente de alta-presión se colocan (S)-4-(2-cloro-8-yodo-9-metil-9H-purin-6-il) -3-metilmorfolina (78.2 mg, 0.20 mmol) , ácido ciclopropilborónico (25.8 mg, 0.30 mmol, 1.5 eq.), fosfato de potasio (127.4 mg, 0.60 mmol, 3.0 eq. ) , [ 1 , 1 ' -bis- (difenilfosfino) ferroceno] dicloropalladio (II), complejo con diclorometano (1:1) (4.9 mg, 0.006 mmol, 0.03 eq.), y 1,4-dioxano (1.0 mL) . La mezcla de reacción se degasificó por 15 minutos. El tubo de recipiente se selló hermético y la mezcla de reacción se agitó a 100 grados C. Después de 18 horas, la reacción se enfrió a RT y diluyó con etil acetato. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, despúes secó (Na2S04) , filtró y evaporó in vacuo. El residuo resultante se purificó por cromotagrafia en columna (Si-PPC, gradiente 0 a 80% de etil acetato en hexano) para dar el compuesto deseado como una espuma (43.7 mg, 71%) . TLC (40% etil acetato/hexano) , Rf = 0.41; LC-MS m/z (método B2) = 308 [M+H] +, RT = 1.94 min.

Ejemplo 2 Síntesis de (S) -4- (2-cloro-9-metil-6- (3-metilmorfolino) -9H-purin-8-il) tetrahidro-2tf-piran-4-ol (b-1) : A (S) -4- (2-cloro-9-metil-9H-purin-6-il) -3-metilmorfolina (100.0 mg, 0.374 mmol) en THF anhidro (4.0 mL) a -78 grados C bajo N2 se agrega diisopropilamida de litio recientemente preparada en THF (2.0 eq. ) , y la mezcla de reacción se agita a -78 grados C. Después de agitar por 2h tetrahidro-4H-piran-4-ona (68.6 µ?,, 0.75 mmol, 2.0 eq. ) se agrega. La reacción después se agitó a RT por 16 h y neutralizó con solución de cloruro de amonio de sodio acuoso saturada. Solvente volátil se evaporó in- vacuo, y el crudo se diluyó con etil acetato. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, después secó (Na2S04), filtró y evaporó in . vacuo.

El residuo resultante se purificó por cromotagrafia en columna (Si-PPC, gradiente 5 a 100% de etil acetato en hexano) . Cristalización a partir de éter - hexano dió por resultado el producto (b-1) como un sólido (111.3 mg, 81.0%). XH RMN (CDCI3, 400 MHz ) d ppm 5.3 (amplio s, 1H) , 4.98 (amplio s, 1H), 4.00 (dd, J = 3.4 Hz, 1H) , 3.97 a 3.79 (m, 7H) , 3.79 a 3.71 (m, 2H), 3.60 (td, J = 11.6, 2.7 Hz, 1H) , 3.45 (amplio s, 1H), 2.39 (m, 2H) , 1.86 (d, J = 13.2 Hz, 2H) , 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; LC-MS m/z (método A) = 368 / 370 [M+H]+, RT = 1.93 min.

Ejemplo 3 Síntesis de (S) -ter-butil 3- (2-cloro-9-metil-6- (3-metilmorfo-lino) -9H-purin-8-il) -3-hidroxiazetidina-l-carboxilato (c-1) : Este compuesto (c-1) se preparó en una forma análoga a (S) -4- (2-cloro-9-metil-6- ( 3-metilmorfolino) -9H-purin-8-il) tetrahidro-2íí-piran-4-ol, utilizando ter-butil 3-oxoazetidina-l-carboxilato como el material de partida. 1H RMN (CDCI3, 400MHz) d ppm 5.17 (amplio d, 2H) , 4.56 (dd, J = 16.9, 9.48 Hz, 2H) , 4.21 (dd, J = 9.48. 2.56 Hz, 1H) , 4.04 a 3.96 (m, 1H) , 3.82 a 3.71 (m, 5H) , 3.59 (td, J = 11.6, 2.6 Hz, 1H) , 3.47 (amplio s, 1H) , 2.02 (s, 1H) , 1.43 (s, 9H) , 1.40 a 1.36 (m, 4H) ; LC-MS (método A) = 439/ 441 [M+H]+, RT = 2.56 min.

Ejemplo 4 Síntesis de (S) -3- (2-cloro-9-metil-6- (3-metilmorfolino) purin-8-il ) oxetan-3-ol (d-1) : Este compuesto se preparó en forma análoga a (5)-4- (2-cloro-9-metil-6- ( 3-metilmorfolino) -9H-purin-8-il) -tetrahidro-2H-piran-4-ol, utilizando 3-oxetanona como el material de partida. lH RMN (CDC13, 400MHz) d ppm 5.35 (amplio s, 2H) , 5.15 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 4.96 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.00 (dd, J = 11.2, 3 Hz, 1H) , 3.84 (s, 3H) , 3.81 a 3.71 (m, 2H) , 3.59 (td, J = 11.6, 2.7 Hz, 1H) , 3.47 (amplio s, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; LC-MS m/z (método B2) = 340 / 342 [M+H]+, RT = 1.59 min.

Ejemplo 5 Síntesis de ( S) -4- (2-cloro-8- ( 3-fluorooxetan-3-il) -9-metil-9tf-pur-in-6-il) -3-metilmorfolino (e-1) : A una solución agitada de (5) -3- (2-cloro-9-metil-6- (3-metilmorfolino) -9H-purin-8-il) oxetan-3-ol (127.6 mg, 0.364 mmol) en DCM anhidro (8.0 mL) a -78 grados C bajo N2 se agrega trifluoruro de dietilaminoazufre (59.5 pL, 0.436 mmol, 1.2 eq.). La mezcla de reacción se calentó a 0 grados C sobre 3h, agitó a RT por 2h, y neutralizó con solución de hidróxido de sodio 1N. La mezcla de reacción se diluyó con etil acetato. Las dos fases se separaron, y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, después secó (Na2SC>4) , filtró 'y evaporó in vacuo. El residuo resultante se purificó por cromotagrafia en columna (Si-PPC, gradiente 0 a 100% de etil acetato en hexano) para dar el producto como una espuma (79.6 mg, 62.0%). lH RMN (CDC13, 500MHz) d ppm 6.10 a 4.40 (amplio s, 2H), 5.30 a 5.19 (m, 2H) , 5.10 (dd, J = 20.7, 7.8 Hz, 2H) , 4.04 a 3.98 (m, 1H) , 3.83 a 3.73 (m, 2H) , 3.68 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.61 (td, J = 11.6, 2.8 Hz, 1H) , .3.48 (amplio s, 1H) , 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; LC-MS m/z (método A) = _ 342 [M+H]+, RT = 2.36 min.

Ejemplo 6 Síntesis de ( S) -4- (2-cloro-8-ciclopropil-9-etil-9fí-purin-6-il) -3-metilmorfolino (f-1) : Etapa 1: Preparación de 2, 6-dicloro-9-etil-9H-purina y 2 , 6-dicloro-7-etil-7íí-purina (f-2) : (f-2) (f-3) Los compuestos se prepararon em forma análoga a 2 , 6-dicloro-9-metil-9H-purina y . 2 , 6-dicloro-7-metil-7.fi-purina, respectivamente, reemplazando yodometano con yodoetano para producir (f-2) y (f-3) . 1H RMN de 2,6-dicloro-9-etil-9tf-purina (f-2) : (DMS0-ds, 400MHz) d ppm 8.77 (s, 1H) , 4.28 (q, 2H) , 1.44 (t, 3H) . 1H RMN de 2,6-dicloro-7-etil-7tf-purina: (DMS0-d6, 400MHz) d ppm 8.91 (s, 1H) , 4.49 (q, 2H), 1.46 (t, 3H) .

Etapa 2: Preparación de ( S) -4- (2-cloro-9-etil-9fí-purin-6-il ) -3-metilmorfolino (f-4) : (f-4) El compuesto (f-4) se preparó en forma análoga a (S) -4- (2-cloro-9-metil-9íí-purin-6-il) -3-metilmorfolino, utilizando 2 , 6-dicloro-9-etil-9íí-purina como el material de partida. XH RMN (CDCI3, 400MHz) d ppm 7.71 (s, 1H) , 5.41 (amplio s, 1H) , 5.00 (amplio s, 1H) , 4.19 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 4.00 (dd, J = 7.8, 3.6 Hz, 1H) , 3.76 (m, 2H) , 3.61 (td, J = 11.6, 2.6 Hz, 1H), 3.48 (amplio s, 1H) , 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.41 (d, J - 6.8 Hz, 3H) ; LCMS m/z (método A) = 284 [M+H]+, RT = 2.06 min.

Etapa 3: Preparación de (S) -4- (2-cloro-9-etil-8-yodo-9fí-purin-6-il ) -3-metil-morfolino (f-5) : (f-5) A (S) -4- (2-cloro-9-etil-9H-purin-6-il) -3-metilmorfolina (465.0 mg, 1.65 mmoles) en THF anhidro (6.7 mL) a -78 grados C bajo N2 se agrega diisopropilamida de litio recientemente preparada en THF (2.0 eq) . La reacción se agitó a -78 grados C bajo N2 por 2 horas, y l-cloro-2-yodóetano (1.01 g, 5.78 mmoles, 3.5 eq. ) se agregó. La mezcla de reacción después se agitó a RT por 3 días y después neutralizó con solución de cloruro de amonio de sodio acuoso saturado a 0 grados C. Solvente volátil después se evaporó in vacuo, y el crudo se diluyó con etil acetato. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, después secó a ( a2S04) , filtró y evaporó in vacuo. El residuo resultante se purificó por cromotagrafia en columna (Si-PPC, gradiente 0 a 100% de etil acetato en hexano) para dar el compuesto deseado como una espuma (610.0 mg, 90.7%). 1ti RMN (CDC13, 400MHz) d ppm 5.28. (amplio s, 2H) , 4.17 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 4.00 (dd, J = 11.3, 3.4 Hz, 1H) , 3.75 (m, 2H) , 3.59 (m, 1H) , 3.48 (amplio s, 1H) , 1.37 (m, 6H) ; LC-MS m/z (método B2 ) = 408 [M+H]+, RT = 2.06 min.

Etapa 3: Preparación de ( S) -4- (2-cloro-8-ciclopropil-9-etil-9H-purin-6-il ) -3-metil-morfolino (f-1) : El compuesto (f-1) se preparó en forma análoga a (S) -4- (2-cloro-8-ciclopropil-9-metil-9H-purin-6-il) -3-metilmorfolino, utilizando (5) -4- (2-cloro-9-etil-8-yodo-9fl-purin-6-il ) -3-metilmorfolino como el material de partida. 1H RMN (CDC13, 400MHz) d ppm 5.31 (amplio s, 1H) , 5.00 (amplio s, 1H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.97 (dd, J = 11.3, 3.4 Hz, 1H), 3.74 (m, 2H) , 3.58 (td, J = 12.2, 2.7, 1H) , 3.43 (amplio t, 1H), 1.92 (m, 1H) , 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.34 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.12 (m, 2H) , 1.06 (m, 2H) ; LC-MS m/z (método A) = 322 [M+H]+, RT = 2.81 min.

Ejemplo 7 Síntesis de ( S) -4- (2-cloro-9-etil-6- ( 3-metilmorfolino) -9H-purin-8-il ) tetrahidro-2H-piran-4-ol (g-1) : Este compuesto (g-1) se preparó en forma análoga a (S) -4- (2-cloro-9-metil-6- (3-metilmorfolino) -9ff-purin-8-il) -tetrahidro-2#-piran-4-ol , utilizando ( S) -4- (2-cloro-9-etil-9Jí-purin-6-il ) -3-metilmorfolina como material de partida. """H RMN (CDC13, 400MHz) d ppm 5.65 a 4.75 (amplio d, 2H) , 4.46 (q, 2H), 4.05 a 3.85 (m, 5H) , 3.83 a 3.73 (m, 2H) , 3.62 (dt, J = 11.6 Hz, 2.6 Hz, 1H) , 3.55 a 3.39 (amplio s, 1H) , 2.59 (s, 1H) , 2.46 a 2.34 (m, 2H) , 1.87 (d, J = 12.8 Hz, 2H) , 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H.) , 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; LC-MS m/z (método B2) = 382/384 [M+H]+, RT = 1.79 min.

Ejemplo 8 Síntesis de ( S) -4- (2-cloro-9-etil-8- ( 4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) -9Jí-purin-6-il ) -3-metilmorfolina (h-1): Este compuesto (h-1) se prepara en forma análoga a (5) -4- (2-cloro-8- ( 3-fluorooxetan-3-il ) -9-metil-9tf-pur-in-6-il ) -3-metilmorfolina, utilizando ( S) -4- (2-cloro-9-etil-6- ( 3-metilmorfolino) -9H-purin-8-il) tetrahidro-2ií-piran-4-ol como el material de partida. lH R N (CDC13, 500MHz) d ppm 5.90 a 4.60 (amplio s, 2H) , 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 4.02 (dd, J = 11.4 Hz, 3.4 Hz, 1H) , 3.98 a 3.86 (m, 4H) , 3.78 (dt, J = 11.7 Hz, 7.1 Hz, 2H) , 3.62 (td, J = 11.9 Hz, 2.8 Hz, 1H) , 3.48 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.55 a 2.35 (m, 2H) , 2.22 a 2.06 (m, 2H) , 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; LC-MS m/z (método B2) = 384 [M+H] + , RT = 2.10 min.

Ejemplo 9 Síntesis de ( S) -3- (2-cloro-9-etil-6- ( 3-metilmorfolino) -9f/-purin-8-il) oxetan-3-ol (i-1) : (i-1) Este compuesto (i-j) se preparó en forma análoga a (S) -4- (2-cloro-9-etil-6- ( 3-metilmorfolino) -9H-purin-8-il) tetrahldro-2H-piran-4-ol, utilizando 3-oxetanona como el material de partida. XH RMN (CDCI3, 500MHz) d ppm 5.70 a 4.70 (amplio s, 2H) , 5.20 (dd, J = 12.1 Hz, 7.2 Hz, 2H) , 4.95 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 4.02 (dd, J = 11.3, 3.2 Hz, 1H) , 3.78 (dt, J = 11.7 Hz, 7.2 Hz, 2H) , 3.61 (td, J = 11.9 Hz, 2.7 Hz, 1H) , 3.47 (s, 2H) , 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; LC-MS m/z (método B2) = 354/356 [M+H]+, RT = 1.71 min.

Ejemplo 10 Síntesis de (5) -4- (2-cloro-9-etil-8- (3-fluorooxetan-3-il) -9íí-purin-6-il) -3-metilmorfolina (j-1) : Este compuesto se preparó en forma análoga a (S)-4- ( 2-cloro-8 - ( 3-fluorooxetan-3-il) - 9-metil-9ií-pur-in- 6-il) -3-metilmorfolino, utilizando (S) -3- ( 2-cloro- 9-etil-6- ( 3-metilmorfolino) -9H-purin-8-il) oxetan-3-ol como material de partida. LC-MS m/z (método C) = 356/358 [M+H]+, RT = 2 . 62 min; TLC (1:1 heptano: etil .acetato) : Rf = 0 . 58 .

Ejemplo 11 Síntesis de ( S) -4- (2-cloro-9-etil-8- (pirimidin-5-il) -9i¾-purin-6-il) -3-metilmorfolina (k-1): En un recipiente de microondas de 5-mL equipado con una barra de agitación se coloca ( S) -4- (2-cloro-9-etil-8-yodo-9if-purin-6-il ) -3-metil-morfolina (30 mg, 0.074 mmol) , 5- ( 4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) pirimidina (22.7 mg, 0.110 mmol, 1.5 eq.), fosfato de potasio (46.9 mg, 0.22 mmol, 3.0 eq. ) , 1, 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] -dicloropaladio (II), complejo con diclorometano (1:1) (3.0 mg, 0.0037 mmol, 0.05 eq.), y 1,4-dioxano degasificado (3.0 mL) . El tubo de microondas se tapó, y la mezcla de reacción se calentó bajo irradiación de microondas (300 watts, 120 grados C) por 15 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con etil acetato (10 mL) y filtró a través de un cojín de Celite. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, después secó (Na2S04) , filtró y evaporó in vacuo. El residuo resultante se purificó por cromotagrafía en columna (Si-PPC, gradiente 0 a 100% de etil acetato en heptano) para dar el compuesto deseado (k-1) como una espuma (20.6 mg, 77.8%). 1H R N (CDC13, 400MHz) d ppm 9.34 (s, 1H) , 9.13 (s,°2H), 6.00 a 4.60 (amplio s, 2H) , 4.42 a 4.28 (m, 2H), 4.11 a 3.97 (m, 1H) , 3.87 a 3.72 (m, 2H) , 3.71 a 3.59 (m, 1H) , 3.59 a 3.40 (amplio s, 1H) , 1.51 a 39 (m, 6H) ; LC-MS m/z (método A): RT = 2.21 min, [M+H]+ = 360.

Ejemplo 12 Síntesis de 6- (benziloxi) -N- (4- (4, 4, 5, 5-tetrametil- 1, 3, 2-dioxaboro-lan-2-il) fenil) piridin-2-amina (1-1) : A urna mezcla de 2-bromo-6-benziloxipiridina (1.10 g, 4.15 mmoles) y 4- ( , 4 , 5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il)anilina (1.00 g, 4.57 mmoles, 1.1 eq.) en ter-butil alcohol (20 mL) se agrega ter-butóxido de sodio (556 mg, 5.78 mmoles, 1.40 eq. ) , 2-diciclohexilfosfino-2 ' - (N, N-dimetilamino) bifenilo (98 mg, 0.25 mmol, 0.06 eq.), y bis (dibenzilidenacetona) paladio (0) (96 mg, 0.17 mmol, 0.04 eq.) . La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno por unos cuantos minutos, y la mezcla de reacción naranja oscura se calentó bajo irradiación de microondas (300 watts, 120 grados C) por 15 minutos. La reacción se neutralizó con ácido cítrico acuoso al 10% y vació en etil acetato. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, después secó (Na2S04) , filtró y evaporó in vacuo. El residuo resultante se purificó por cromotagrafía en columna (Si-PPC, gradiente 0 a 100% etil acetato en heptano) para dar el producto deseado (1-1) (1.08 g, 65% de rendimiento) como un sólido ligeramente café. 1H RMN (CDC13, 400MHz) d ppm 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.49 a 7.41 (m, 3H) , 7.41 a 7.34 (m, 4H) , 7.34 a 7.27 (m, 1H) , 6.46 (s, 1H) , 6.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 6.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 5.37 (s, 2H) , 1.34 (s, 12H) .

Ejemplo 13 Síntesis de (S) -l-etil-3- (4- (8- ( 3-hidroxioxetan-3-il) -9-metil-6- ( 3-metilmorfolino) -9fí-purin-2-il ) fenil) urea (m-1) : En un recipiente de microondas de 5-mL equipado con una barra de agitación se coloca (S) -3- (2-cloro-9-metil-6- (3-metilmorfolino) -9H-purin-8-il ) oxetan-3-ol (100 mg, 0.29 mmol) , ácido [ 4-etilureido) fenil] borónico, pinacol éster (104.2 mg, 0.36 mmol, 1.22 eq.), tetraquis ( trifenilfosfina ) -paladio (0) (21.0 mg, 0.018 mmol, 0.062 eq. ) , carbonato de sodio (47.7 mg, 0.45 mmol, 1.53 eq. ) , y acetato de potasio (47.0 mg, 0.48 mmol, 1.63 eq. ) . Acetonitrilo desgasificado (3.6 mL) y agua (1.2 mL) se agregan. La ampolleta de microondas se tapa, y la mezcla de reacción se calienta bajo irradiación de microondas (300 watts, 120 grados C) por 15 minutos. La mezcla de reacción se diluye con etil acetato (10 mL) y filtra a través de un cojín de Celite®. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, después seca (Na2S04) , filtra y evapora in vacuo. El residuo resultante se purifica por HPLC de fase inversa para dar el compuesto titular (m-1) como un sólido blanco (76.8 mg, 55.8%). XH RMN (DMSO-d6, 400MHz) d ppm 8.62 (s, 1H) , 8.27 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.87 (s, 1H) , 6.14 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 5.46 (amplio s, 1H) , 5.23 a 5.06 (m, 3H) , 4.78 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 3.84 a 3.77 (m, 1H) , 3.73 (dd, J = 11.0 Hz, 2.3 Hz, 1H) , 3.71 (s, 3H) , 3.62 a 3.52 (m, 1H) , 3.51 a 3.39 (m, 1H) , 3.18 a 3.07 (m, 2H) , 1.34 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; LC-MS m/z (método C) = 468.2 [M+H]+, RT = 3.77 min.

Ejemplo 14 Síntesis de (S) -l-etil-3- (4- (8- (4-hidroxi-tetrahidro-2íf-piran-4-il ) -9-metil-6- (3-metilmorfolino) -9H— purin-2-il) fenil) urea (n-1) : (n-1) El compuesto titular (n-1) se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 13. Utilizando (S) -4- (2-cloro-9-metil-6- (3-metilmorfolino) -9H-purin-8-il) - tetrahidro-2íí-piran-4-ol, el compuesto titular (n-1) se obtuvo. ¾ RMN (DMSO-d6, 400MHz) d ppm 8.65 (s, 1H) , 8.26 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.17 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 5.74 (s, 1H) , 5.45 (amplio s, 1H) , 5.07 (amplio s, 1H), 4.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 3.95 (s, 3H) , 3.85 a 3.66 (m, 6H), 3.56 (t, J = 10.6 Hz, 1H) , 3.48 a 3.35 (m, 1H) , 3.17 a 3.07 (m, 2H) , 2.28 a 2.12 (m, 2H) , 1.89 (d, J = 13.6 Hz, 2H) , 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; LC-MS m/z (método C) = 496.3 [M+H]+, RT = 3.94 min.

Ejemplo 15 Síntesis de ( S) -1- ( 4- ( 8-ciclopropil-9-metil-6- ( 3- metilmorfolino) -9fí-purin-2-il ) fenil) -3-etilurea (o-l): El compuesto titular (o-l) se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 13. Utilizando (S) -4- (2-cloro-8-ciclopropil-9-metil-9H-purin-6-il) -3-metil- morfolino, el compuesto titular se obtuvo. 1H RMN (DMSO-dg, 400MHz) d ppm 8.62 (s, 1H) , 8.25 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.15 (t, J = 5.5 Hz, .1H) , 5.38 (amplio s, 1H), 5.03 (amplio s, 1H) , 4.04 to 3.92 (m, 1H) , 3.81 (s, 3H), 3.77 (d, J = 11.7 Hz, 1H) , 3.69 (dd, J = 11.5 Hz, 2.9 Hz, 1H), 3.58 a 3.48 (m, 1H) , 3.43 a 3.33 (m, 1H) , 3.19 a 3.04 (m, 2H) , 2.27 a 2.17 (m, 1H) , 1.28 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 4H) , 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ; LC-MS m/z (método C) = 436.2 [M+H]+, RT = 4.41 min.

Ejemplo 16 Síntesis de (S) -l-etil-3- (4- (8- (3-fluorooxetan-3-il) -9-metil-6- (3-metilmorfolino) -9iJ-purin-2-il ) fenil) urea (p-1) : El compuesto titular (p-1) se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 13. Utilizando (S) -4- (2-cloro-8- ( 3-fluorooxetan-3-il ) -9-metil-9H-pur-in-6-il) -3-metilmorfolina, se obtuvo el compuesto titular. 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d ppm 8.69 (s, 1H) , 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.18 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 5.48 (amplio s, 1H) , 5.36 a 5.22 (m, 2H) , 5.19 a 5.02 (m, 3H) , 4.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 3.81 (d, J = 11.3 Hz, 1H) , 3.76 3.66 (m, 4H) , 3.57 (t, J = 10.6 Hz, 1H) , 3.46 (amplio s, 1H) 3.17 a 3.06 (m, 2H) , 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.06 (t, J 7.2 Hz, 3H) ; LC-MS m/z (método C) = 470.2 [M+H]+, RT = 4. min.

Ejemplo 17 Síntesis de (S) -1- (4- (8-ciclopropil-9-etil-6- (3 metilmorfolino) -9#-purin-2-il ) fenil) -3-etilurea (q-1) : El compuesto titular (q-1) se prepare de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 13. Utilizando (S) -4- (2-cloro-8-ciclopropil-9-etil-9fí-purin-6-il) -3-metil-morfolina, el compuesto titular se obtuvo. 1H RMN (DMSO-dg, 400MHz) d ppm 8.63 (s, 1H) , 8.23 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.16 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 5.37 (amplio s, 1H), 5.04 (amplio s, 1H) , 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 4.03 a 3.93 (m, 1H), 3.77 (d, J = 11.4 Hz, 1H) , 3.68 (dd, J = 11.4 Hz, 2.8 Hz, 1H), 3.60 a 3.48 (m, 1H) , 3.43 a 3.30 (m, 1H) , 3.17 a 3.06 (m, 2H) , 2.30 a 2.20 (m, 1H) , 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 1.09 a 0.95 (m, 7H) ; LC-MS m/z (método C) = 450.2 [M+H]+, RT = 4.73 min.

Ejemplo 18 Síntesis de ( S) -l-etil-3- ( 4- ( 9-etil-8- ( 4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il) -6- ( 3-metilmorfolino) -9H-purin-2-il) fenil) urea (r-1) : El compuesto titular (r-1) se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 13. Utilizando (S) -4- (2-cloro-9-etil-6- ( 3-metilmorfolino) -9ff-purin-8-il) -tetrahidro-2fí-piran-4-ol, se obtuvo el compuesto titular. 1H RMN (DMSO-dg, 400MHz) d ppm 8.62 (s, 1H) , 8.25 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.14 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 5.78 (s, 1H) , 5.44 (amplio s, 1H) , 5.10 (amplio s, 1H) , 4.51 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 4.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 3.86 a 3.65 (m, 6H), 3.55 (t, J = 10.5 Hz, 1H) , 3.47 a 3.34 (m, 1H) , 3.17 a 3.07 (m, 2H) , 2.28 a 2.13 (m, 2H) , 1.88 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H) ,' 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; LC-MS m/z (método C) = 510.2 [M+H]+, RT = 4.18 min.

Ejemplo 19 Síntesis de (S) -l-etil-3- (4- (9-etil-8- (4-fluorotetrahidro-2i?-piran-4-il) -6- ( 3-metilmorfolino) purin-2-il) fenil) urea (s-1) : (s-1) compuesto titular (s-1) se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 13. Utilizando (S) -4- (2-cloro-9-etil-8- ( 4-fluorotetrahidro-2JÍ-piran-4-il ) -9H-purin-6-il) -3-metilmorfolina, se obtuvo el compuesto titular. ^ RMN (DMSO-c¿6, 400MHz) d ppm 8.77 (s, 1H) , 8.25 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.29 (t, J = 5.5 Hz, 1H) , 5.40 (amplio s, 1H) , 5.08 (amplio s, 1H) , 4.41 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 3.92 a 3.68 (m, 6H) , . 3.63 a 3.50 (m, 1H) , 3.49 a 3.36 (m, 1H) , 3.17 a 3.07 (m, 2H) , 2.46 a 2.26 (m, 2H) , 2.19 (t, J - 12.7 Hz, 2H) , 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; LC-MS m/z (método C) = 512.3 [ +H]+, RT = 5.20 min.

Ejemplo 20 Síntesis de (S) -l-etil-3- (4- (9-etil-á- (3-hidroxioxetan-3-il) -6- (3-metilmorfolino) -9H-purin-2-il) -fenil)urea (t-1) : (t-1) El compuesto titular (t-1) se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 13. Utilizando (S) -3- (2-cloro-9-etil-6- (3-metilmorfolino) -9íf-purin-8-il ) -oxetan-3-ol, se obtuvo el compuesto titular. 1H RMN (DMS0-d6, 400MHz) ¦ d ppm 8.65 (s, 1H) , 8.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.96 (s, 1H) , 6.15 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 5.45 (amplio s, 1H) , 5.29 a 4.99 (m, 3H) , 4.77 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 4.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.81 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 3.72 (d, J = 11.4 Hz, 1H) , 3.56 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.50 a 3.37 (m, 1H) , 3.18 a 3.06 (m, 2H) , 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LC-MS m/z (método C) = 482.2 [M+H]+, RT = 4.01 min.

Ejemplo 21 Síntesis (S) -l-etil-3- (4- (9-etil-8- ( 3-fluorooxetan-3-il) -6- (3-metilmorfolino) -9tf-purin-2-il) fenil) urea (u-1) : (u-1) El compuesto titular (u-1) se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 13. Utilizando (S) -4- (2-cloro-9-etil-8- ( 3-fluorooxetan-3-il ) -9H-purin-6-iÍ) -3-metilmorfolina, se obtuvo el compuesto titular. ?? RMN ( eOD, 500MHz) d ppm 8.33 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.57 (amplio s, 1H) , 5.40 a 3.28 (m, 2H) , 5.26 (amplio s, 1H) , 5.11 (dd, J = 21.1 Hz, 8.1 Hz, 2H) , 4.23 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.11 a 4.01 (m, 1H) , 3.92 a 3.80 (m, 2H) , 3.69 (t, J = 10.5 Hz, 1H) , 3.60 a 3.49 (m, 1H) , 3.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.50 a 1.41 (m, 6H) , 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; LC-MS m/z (método C) = 484.2 [M+H]+, RT = 4.93 min.

Ejemplo 22 Síntesis de ( S) -l-etil-3- (4- ( 9-etil-6- ( 3-metilmorfolino) -8- (pirimidin-5-il) -9H-purin-2-il) fenil) urea (v-1): (v-1) El compuesto titular (v-1) se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 13. Utilizando (S) -4- (2-cloro-9-etil-8- (pirimidin-5-il) -9H-purin-6-il ) -3-metilmorfolina, se obtuvo el compuesto titular. 1H RMN (MeOD, 500MHz) d ppm 9.29 (s, 1H) , 9.23 (s, 2H) , 8.33 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.59 (amplio s, 1H) , 5.24 (amplio s, 1H) , 4.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.11 a 4.01 (m, 1H) , 3.92 a 3.81 (m, 2H) , 3.69 (td, J = 11.9, 2.6, 1H) , 3.62 a 3.49 (m, 1H) , 3.28 a 3.20 (m, 2H) , 1.49 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; LC-MS m/z (método C) = 488.2 [M+H]+, RT = 4.50 min.

Ejemplo 23 Síntesis de (S) -l-etil-3- (4- (8- (3-hidroxiazetidin-3-il) -9-metil-6- ( 3-metilmorfolino) -9H-purin-2-il ) fenil) urea (w-1) : Etapa 1: Preparación de ( S) - ter-butil 3- (2- (4- (3-etilureido) fenil) -9-metil-6- ( 3-metilmorfolino) -9íí-purin-8-il ) -3-hidroxiazetidina-l-carboxilato (w-2) : (w-2) Este compuesto (w-2) se prepara en forma análoga a (S) -l-etil-3- (4- (8- ( 3-hidroxioxetan-3-il ) -9-etil-6- (3-metilmorfolino) -9H-purin-2-il ) fenil) urea, utilizando (S)-ter-butil 3- (2-cloro-9-metil-6- (3-metilmorfolino) -9íf-purin-8-il ) -3-hidroxiazetidina-l-carboxilato como material de partida. LC-MS m/z (método A) = 567.4 [M+H]+, RT = 2.44 min.

Etapa 2: Preparación del compuesto titular (w-1) : A (S) -ter-butil 3- (2- (4- (3-etilureido) fenil) -9-metil-6- ( 3-metil-morfoliño) -9#-purin-8-il) -3-hidroxi-azetidina-l-carboxilato (45.2 mg, 0.08 mmol) en diclorometano anhidro (3.0 mL) y metanol anhidro (3.0 mL) a 0 grados C, se agrega cloruro de hidrógeno 4M en 1,4-dioxano (0.20 mL, 0.80 mmol, 10.0 eq. ) . La mezcla de reacción se agita a RT bajo N2 por 16 h. Ácido trifluoroacético (0.20 mL) se agrega y la mezcla de reacción se agita a 40 grados C bajo 2 por 24 h. La reacción después se enfria a RT . La mezcla de reacción se concentra in vacuo, y el residuo se diluye con etil acetato. La capa orgánica se lava con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, seca (Na2S04) , filtra y concentra in vacuo. El crudo se purifica por HPLC de fase inversa para dar el compuesto titular como un sólido blanco (7.8 mg, 21%). XH RMN (DMSO-d6, 400MHz) d ppm 8.70 (s, 1H) , 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H) , 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.44 (s, 1H) , 6.22 (t, J = 5.5 Hz, 1H) , 5.48 (amplio s, 1H) , 5.15 (amplio s, 1H) , 4.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 3.84 a 3.67 (m, 7H) 3.61 a 3.52 (m, 1H) , 3.50 a 3.39 (m, 1H) , 3.17 a 3.07 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; LC- S m/z (método C) = 467.2 [M+H]+, RT = 3.21 min.

Ejemplo 24 Síntesis de ( S) -6- ( 4- ( 8-ciclopropil-9-etil-6- ( 3-metilmorfolino) -9H-purin-2-il ) fenilamino) piridin-2 ( 1H) -ona (x-1): (x-1) Etapa 1: Preparación de (S) -6- (benziloxi) -N- (4- (8-ciclopropil-9-etil-6- ( 3-metilmorfolino) -9ff-purin-2-il ) fenil) -piridin-2-amina (x-2) : (x-2) Este compuesto (x-2) se preparó en forma análoga a (S) -1- (4- (8-ciclopropil-9-metil-6- ( 3-metilmorfolino) -9H-purin-2-il) fenil) -3-etilurea, utilizando 6- (benziloxi ) -N- ( 4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) fenil )piridin-2-amina como el material de partida. 1H RMN (CDC13, 400MHz) d ppm 8.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.54 a 7.28 (m, 8 H) , 6.58 (amplio s, 1H) , 6.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.49 (amplio s, 1H) , 5.39 (s, 2H) , 5.20 (amplio s, 1H) , 4.40 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 4.04 (dd, J = 11.2 Hz, 3.1 Hz, 1H) , 3.91 a 3.78 (m, 2H) , 3.69 (td, J = 11.9 Hz, 2.7 Hz, 1H) , 3.59 a 3.46 (m, 1H) , 2.05 a 1.93 (m, 1H) , 1.50 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.20 a 1.13 (m, 2H) , 1.11 a 1.04 (m, 2H) ; LC-MS m/z (método A) = 562.3 [M+H]+, RT = 3.74 min.

Etapa 2: Preparación del compuesto titular (x-1) : A una solución de (S) -6- (benziloxi) -N- (4- (8-ciclopropil-9-etil-6- (3-metilmorfolino) -9íí-purin-2-il ) fenil) -piridin-2-amina (100 mg, 1.78 mmoles) en MeOH anhidro (4 mL) y EtOAc (4 mL) se agrega Pd(OH)2 en carbón al 20% en peso (10.0 mg) . La mezcla de reacción se evacúa con vacio y purga con H2 (3x) , después se agita bajo una atmósfera de H2 por 2 horas. La mezcla de reacción después se filtra a través .de un cojín de Celite®. El filtrado se concentra in vacuo y el crudo se purifica por cromotagrafía en columna (Si-PPC, gradiente 0 a 30% de metanol en diclorometano) .

Cristalización a partir de éter - heptano dió por resultado el compuesto titular (x-1) (8.6 mg, 10.2%) como un sólido. *H RMN (DMSO-d¿, 500MHz) d ppm 10.16 (amplio s, 1H) , 9.05 (amplio s, 1H) , 8.27 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.76 (amplio s, 2H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 6.29 (amplio s, 1H) , 5.98 (d, J = 6.3 Hz, 1H) , 5.36 (amplio s, 1H) , 5.06 (amplio s, 1H) , 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 3.78 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 3.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 3.54 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.44 a 3.33 (m, 1H) , 2.30 a 2.19 (m, 1H) , 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 1.12 a 0.93 (m, 4H) ; LC-MS m/z (método C) = 472.2 [ +H]+, RT = 4.93 min. Ejemplo 25 Síntesis de (S) -1- (4- (8-ciclopropil-9-etil-6- (3-metilmorfolino) -9H-purin-2-il) fenil) -3- (oxetan-3-il) urea (y-1) : (y-D Etapa 1: Preparación de ( S) -4- ( 8-ciclopropil-9- etil-2- ( 4-nitrofenil ) -9í/-purin-6-il ) -3-metilmorfolina (y-2) : Este compuesto (y-2) se prepara en una forma análoga a (S) -1- (4- ( 8-ciclopropil-9-metil-6- (3- metilmorfolino) -9fí-purin-2-il ) fenil) -3-etilurea, utilizando pinacol éster de ácido 4-nitrofenilborónico como el material de partida. LC-MS m/z (método B2) = 409.3 [M+H]+, RT = 2.45 min.

Etapa 2: Preparación de ( S) -4- ( 8-ciclopropil-9- etil-6- ( 3-metilmorfolino) -9í/-purin-2-il) anilina (y-3) : (y-3) Una solución de (S) -4- ( 8-ciclopropil-9-etil-2- (4-nitrofenil ) -9H-purin-6-il ) -3-metilmorfolina (76.0 mg, 0.186 mmol) disuelta em metanol anhidro (3.0 mL) y THF anhidro (4.6 mL) se somete a un aparato de hidrogenado de flujo continuo (H-Cube: cartucho Pd/C al 10%, 1.0 mL/min de flujo) . El crudo se concentró in vacuo y purificó por cromotagrafia en columna (Si-PPC, gradiente 20 a 100% de etil acetato en heptano) para dar el producto deseado como un sólido blanco (52.0 mg, 73.8%) . 1H R N (CDC13 500MHz) d ppm 8.28 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 5.47 (amplio s, 1H) , 5.17 (amplio s, 1H) , 4.40 (amplio s, 2H) , 4.03 (dd, J = 11.3 Hz, 3.3 Hz, 1H) , 3.89 a 3.77 (m, 2H) , 3.68 (td, J = 12.0 Hz, 2.8 Hz, 1H), 3.50 (t, J = 11.7 Hz, 1H) , 2.02 a 1.91 (m, 1H) , 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.33 a 1.22 (m, 2H) , 1.20 a 1.10 (m, 2H) , 1.06 (dd, J = 8.0 Hz, 3.1 Hz, 2H) ; LC-MS m/z (método A) = 379.3 [M+H]+, RT = 1.96 min.

Etapa 3: Preparación del compuesto titular (y-1) : A una solución agitada de ( S) -4- ( 8-ciclopropil-9-etil-6- (3-metilmorfolino) -9H-purin-2-il) anilina (52.0 mg, 0.14 mmol) en 1 , 2-dicloroetano anhidro (3.0 mL) se agrega trietilamina (0.063 mL, 0.45 mmol, 3.3 eq. ) . La reacción se enfrió a 0 grados C y trifosgeno (40.8 mg, 0.14 mmol, 1.0 eq) se agregó en una porción. Después de agitar a 0 grados C bajo N2 por 5 minutos, la mezcla de reacción se agitó a 70 grados C por 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a RT, y 3-oxetanamina (50.2 mg, 0.69 mmol, 5.0 eq.) después se agregó. La mezcla de reacción se agitó a RT bajo N2 por 16 h y después diluyó con etil acetato (25 mL) . . La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, secó (Na2S04) , filtró y concentró in vacuo. El crudo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto titular como un sólido blanco (30.5 mg, 46.5%). XH RMN (DMSO-d6, 400MHz) d ppm 8.78 (s, 1H) , 8.24 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.97 (d, J = 6.7 Hz, 1H) , 5.37 (amplio s, 1H) , 5.03 (amplio s, 1H) , 4.86 a 4.69 (m, 3H) , 4.44 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 3.77 (d, J = 11.3 Hz, 1H) , 3.68 (dd, J = 11.4 Hz, 2.6 Hz, 1H) , 3.53 (t, J = 10.5 Hz, 1H) , 3.44 a 3.33 (m, 1H) , 2.30 a 2.19 (m, 1H) , 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.28 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 1.10 a 0.95 (m, 4H) ; LC-MS. m/z (método C) = 478.2 [M+H]+, RT = 4.44 min.

Ejemplo 26 Evaluación biológica de compuestos: a. Ensayo de mTOR quinasa in vítro La actividad de quinasa de la enzima mTOR se estima al incubar enzima recombinante purificada (mTOR (1360-2549) +GBL, preparada en casa) en una mezcla de reacción que contiene ATP, MnCl2, y un substrato mTOR etiquetado en forma fluorescente, e.g., GFP-4E-BP1 (Invitrogen, producto #PR8808A) . La reacción se detiene al agregar un anticuerpo fosfo-especifico etiquetado con Terbio, por ejemplo, anti-?4?-??1 T37/T46 etiquetado con Tb, (Invitrogen, producto #PR8835A) , EDTA, y una solución amortiguadora TR-FRET (Invitrogen, Producto #PR3756B) . La formación de producto se detecta mediante transferencia de energía de resonancia de fluorescencia con resolución en tiempo (TR-FRET = Time-Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer) , que ocurre cuando el substrato fosforilado y el anticuerpo etiquetado están en proximidad inmediata debido' a enlace fosfo-específico. Actividad enzimática se mide como un aumento en señal TR-FRET utilizando un lector de placas Perkin Elmer Envision. El ensayo se realiza en un Proxiplate Plus de 384-pozos (Perkin Elmer. Producto #6008269) utilizando el siguiente protocol: Actividad de compuesto se prueba en curvas de dosis de 10 puntos empezando a la concentración final más alta de 10 uM. Se diluyeron en serie en DMSO al 100% antes de mayor dilución con amortiguador de ensayo. La mezcla de reacción (8 uls) que contiene 0.25 nM de enzima mTOR+GBL, 400 nM GFP-4E-BP1, 8 uM ATP, 50 mM Hepes pH 7.5, 0.01% Tween 20, 10 mM MnCl2, 1 mM EGTA, 1 mM DTT, 1% DMSO (+/- compuesto) se incuba a temperatura ambiente por 30 minutos. 8 DL de solución que contiene 2 nM de anticuerpo Tb-anti-p4E-BPl y 10 mM de amortiguador TR-FRET diluido con EDTA, después se agrega e incuba por 30 minutos para detener la reacción. La placa se barre con un lector de placa Envision. Valores Ki se calculan en el Explorador de Ensayo utilizando la ecuación de enlace fuerte competitivo Morrison ATP para determinación de Ki aparente.

Compuestos de la invención (por ejemplo, compuestos de la Fórmula I tienen un nivel de actividad (Ki) en el ensayo mTOR quinasa de entre aproximadamente 0.0001 nM y aproximadamente 5 uM, y en ciertas modalidades entre aproximadamente 0.0001 nM y aproximadamente 1 uM, y en ciertas otras modalidades menor que entre aproximadamente 0.0001 nM y aproximadamente 0.5 uM. Los compuestos 101 a 113 de la invención que aparecen en la Tabla 1 tienen el siguiente nivel de actividad (en uM) : 0.007, 0.008, 0.005, 0.004, 0.074, 0.008, 0.003, 0.003, 0.003, 0.005, 0.004, 0.006 y 0.008, respectivamente. b. Ensayo Celular Fosfo-AKT Serina 473 In vitro El ensayo mide la inhibición de compuesto de prueba de fosforilación AKT serina-473 en células PC-3 derivadas de adenocarcinoma de próstata humano (ATCC CRL-1435) que se han estimulado con factor de crecimiento epidérmico (EGF = Epidermal Growth Factor) .

La linea celular PC-3 se mantiene en medio RPMI1640 suplementado con FBS al 10%, Glutamina 2 mM, y HEPES 10 mM pH 7.4 a 37 grados C en un incubador humidificado de C02 al 5%.

Las células se siembran en placas de 384-pozos a 7,000 células/pozo en 50 µ? de medio de crecimiento. Después de 24 horas, se retira el medio de crecimiento y reemplaza con RPMI1640 que no contiene FBS. Las células se tratan con 10 concentraciones del compuesto de prueba o DMSO solo para controles (DMSO concentración DMSO final 0.5%) e incuban a 37 grados C por 30 minutos. Las células después se estimulan por 10 minutos con 100 ng/ml de EGF (concentración final) . Una columna de controles no se estimula con EGF para observar la proporción de señal entre células estimuladas y no- estimuladas. Después de 10 minutos, compuestos y medio de estimulo se retiran y reemplazan con 25 µ? de amortiguador de lisis que contiene inhibidores proteasa e inhibidores fosfatasa. Este amortiguador contiene detergente para lograr desprendimiento celular. Siguiendo un desprendimiento celular completo, 20 µ? de lisado se transfieren a una placa de 4 puntos con 384 pozos MesoScale Discovery revestida con ' un anticuerpo a producto AKT (MesoScale Discovery ' (MSD) K211CAD-2) que se ha bloqueado previamente con albúmina de suero bovino al 3% en salino amortiguado con Tris. Siguiendo la transferencia de lisado a la placa MSD, AKT en el lisado se captura el anticuerpo revestido por incubación en un agitador a 4 grados C por 16 horas. Después de la etapa de captura, la placa se lava y posteriormente incuba por dos horas con un anticuerpo a AKT fosforilado S473 que se conjuga con Sulfo-Tag. Esta etiqueta da una señal cuando está en proximidad al electrodo en la base dé la placa MSD. El ligar el anticuerpo etiquetado a la proteina de captura permite detección en un lector MSD.

La EC50 se define como la concentración en la cual un compuesto determinado logra 50% de disminución de los niveles medidos de fosforilación S473 AKT . Valores EC50 se calculan utilizando el Explorador de Ensayo MDL 3.0.1.8 que ajusta una curva sigmoidal con una pendiente variable.

Compuestos 101 a 113 descritos en la Tabla 1 tienen un nivel de actividad EC50 de (en uM) : 0.030, 0.037, 0.029, 0.01, N/A, 0.015, 0.007, 0.009, 0.008, 0.005, 0.004, 0.006 y 0.008, respectivamente. c. Ensayo de proliferación de células in vitro Eficacia de los compuestos de la Fórmula I se midió por un ensayo de proliferación celular que emplea el siguiente protocolo: 1. Una alícuota de 20 µ? de cultivo celular que contiene aproximadamente 103 células (PC3 o MDA B361.1) en medio se depositan en cada pozo de una placa de pared opaca con 384-pozos. 2. Pozos de control se prepararon que contienen medio y sin células; se dejó que sedimentaran las células durante la noche. 3. El compuesto se agregó a pozos experimentales e incubó por 3 días. 4. Las placas se equilibraron a temperatura ambiente por aproximadamente 30 minutos. 5. Un volumen de Reactivo CellTiter-Glo igual al volumen de medio de cultivo celular presente en cada pozo se agregó. 6. Los contenidos se mezclaron por 2 minutos en un agitador orbital para inducir lisis celular. 7. La placa se incubó a temperatura ambiente por 20 minutos para estabilizar la señal de luminescencia . 8. La luminiscencia se registró y reportó en gráficas como RLU = unidades de luminescencia relativa.

En forma alterna, las células se sembraron a densidad óptima en una placa de 96 pozos e incubaron por 4 días en la presencia del compuesto de prueba. Alamar Blue™ subsecentemente se agregó al medio de ensayo, y las células se incubaron por 6 h antes de leer a excitación de 544nm, emisión de 590nm. Valores IC50 se calcularon utilizando un ajuste de curva de respuesta de dosis sigmoidal. Los primeros compuestos descritos en la Tabla 1 tiene un valor IC50 de (en uM, con células PC3): 0.282, 0.207, 0.12, 0.115, N/A, 0.441, 0.112, 0.232, 0.218, 0.163, 0.269, 0.853 y 1.7. d. Ensayo de Enlace pllOcc (alfa) PI3K Ensayos de Enlace: Experimentos de polarización inicial se realizaron en un aparato Analyst HT 96-384 (Molecular Devices Corp, Sunnyvale, CA. ) . Muestras para mediciones de afinidad por polarización-fluorescencia, se prepararon al agregar diluciones en serie 1:3 de pllO alpha PI3K (Upstate Cell Signaling Solutions, Charlottesville, VA) empezando a una concentración final de 20 ug/mL en amortiguador de polarización (10 mM Tris pH 7.5, 50 mM NaCl, 4mM MgCl2, 0.05% Chaps, y 1 mM DTT) a 10 mM PIP2 (Echelon-Inc, Salt Lake City, U . ) de concentración final. Después de un tiempo de incubación de 30 minutos a temperatura ambiente, se detuvieron las reacciones por la adición de GRP-1 y sonda PIP3-TAMRA (Echelon-Inc. , Salt Lake City, UT.) concentraciones finales 100 nM y 5 nM respectivamente. Lectura con filtros de corte estándar para el ¦ fluoróforo rodamina (Aex = 530 nm; Aem = 590 nm) en Proxiplates de bajo volumen, negras, de 384-pozos (PerkinElmer, ellesley, MA. ) . Valores de polarización fluorescencia se trazaron como una función de la concentración de proteina, y los valores EC50 se obtuvieron al ajustar los datos a una ecuación de 4-parámetros utilizando el programa KaleidaGraph (Synergy software, Reading, PA) . Este experimento también establece la concentración de proteína apropiada para utilizar en experimentos de competencia subsecuentes con inhibidores.

Valores inhibidores IC50 se determinaron por adición de 0.04 mg/mL de pllO alpha PI3K (concentración final) combinado con PIP2 (concentración final lOmM) a pozos que contienen 1:3 diluciones en serie de los antagonistas en una concentración final de 25mM ATP (Cell Signaling Technology, Inc, Danvers, MA) en el amortiguador de polarización. Después de un tiempo de incubación de 30 minutos a temperatura ambiente, las reacciones se detuvieron por la adición de sondas GRP-1 y PIP3-TAMRA (Echelon-Inc . , Salt Lake City, UT.) con concentraciones finales de 100 nM y 5 nM respectivamente. Lectura con filtros de corte estándar para el fluoróforo rhodamina (Aex = 530 nm; Aem = 590 nm) en placas proxi de bajo volumen de 384-pozos (PerkinElmer, Wellesley, MA. ) Valores de polarización por fluorescencia se trazaron como una función de la concentración del antagonista, y los valores IC5o se obtuvieron al ajustar los datos a una ecuación de 4-parámetros en el programa Assay Explorer (MDL, San Ramón, CA. ) .

La anterior descripción se considera solo como ilustrativa de los principios de la invención. Además, ya que para aquellos con destreza en la especialidad serán aparentes numerosas modificaciones y cambios, no se desea limitar la invención a la construcción y proceso exactos mostrados como se describió anteriormente. De acuerdo con esto, todas las modificaciones y equivalentes se puede considerar que caen dentro del alcance de la invención como se define por las reivindicaciones siguientes.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la Fórmula I: en donde R1 se elige del grupo que consiste de arilo de 6- a 10- miembros, heteroarilo de 5- a 9- miembros, heterocicloalquilo 3- a 12- miembros, cicloalquilo de 3- a 12- miembros, en donde R1 está sustituido con de 0 a 5 RR1 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, F, Cl, Br, I, -NRaRb, -SRa, -ORa, -C(0)ORa, -C (0) NRaRb, -C(0)Ra, -NRaC (0) Rb, -0C(0)Rc, -NRaC (0) NRaRb, -OC(0)NRaRb, -NRaS (O) 2NRaR , -S(0)2Ra, -S(0)2NRaRb, -R , -N02/ -N3, =0, -CN, Rcl, -X1-NRaRb, -X^SR3, -X^OR3, -XL-C(0)0Ra, -X1-C (O) NRaRb, -X^CÍOJR3, -X^ ^C (O) Rb, -Xx-OC (Ó) Ra, -X^ R^ (O) NRaRb, -X^OC (O) NRaRb, -X1-NRaS (O) 2NRaRb, -X1-S(0)2Ra, -X1-S (O) 2NRaRb, -X^NOz, -X1-N3, -X^CN, y X1-^1; en donde Ra y Rb cada uno independientemente se eligen de hidrógeno, Ci-6 alquilo, Ci_6 haloalquilo, Ci_6 heteroarilo, C2-6 alquenilo, C2_6 alquinilo, C3-7 cicloalquilo, . C2-7 heterocicloalquilo, fenilo y - (CH2) 1-4-fenilo, opcionalmente Ra y Rb, cuando se conectan al mismo átomo de nitrógeno se combinan para formar un anillo heterociclico de 3- a 6- miembros que comprende 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S; Rc se elige de Ci-6 alquilo, Ci-6 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-7 cicloalquilo, C2-7 heterocicloalquilo, fenilo y -(CH2)i_4-fenilo; X1 se elige del grupo que consiste de C1-4 alquileno, C2-4 alquenileno y C2-4 alquinileno; y Rcl se elige del grupo que consiste de fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-imidazolilo, 2-indolili, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-pirrolilo, 2-furanilo y 3-furanilo, y en donde Rcl está sustituido con 0 a 3 sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, -NRaRb, -SRa, -ORa, -S(0)2Ra, -S(0)2NRaRb, -N02, -N3, =0, -CN, piridilo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2_6 alquinilo y C1-6 heteroalquilo. R2 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, Ci-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2_6 alquinilo, C1-6 heteroalquilo, un arilo de 6- a 10 miembros, un heteroarilo de 5- a 10- miembros, un heterocicloalquilo de 3- a 12- miembros, un cicloalquilo de 3- a 12 miembros, -L-C6-10 arilo, -L-C1-9 heteroarilo, -L-C3-i2 cicloalquilo, -L-C2-i2 heterocicloalquilo, en donde L se elige de C1-6 alquileno, C2_6 alquenileno, C2-6 alquinileno y C1-6 heteroalquileno, y en donde R2 está sustituido con de 0 a 5 RR2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, F, Cl, Br, I, -NRdRe, -SRd, -ORd, -C(0)ORd, -C (0) NRdRe, -C(0)Rd, -NRdC (0) Re, -0C (0) Rf, -NRdC (0) NRdRe, -0C (0) NRdRe, -NRdS (0) 2NRdRe, -S(0)2Rd, -S(0)2NRdRe, -Rf, -N02, -N3, =0, -CN, -X2-NRdRe, -X2-SRd, -X2-0Rd, -X2-C(0)0Rd, -X2-C (0) NRdRe, -X2-C(0)Rd, -X2- NRdC (0) Re, -X2-0C(O)Rd, -X2-NRdC (0) NRdRe, -X2-0C (0) NRdRe, -X2-NRdS (0) 2NRdRe, -X2-S(0)2Rd, -X2-S (0) 2NRdRe, -X2-N02, -X2-N3 y -X2-CN; en donde Rd y Re cada uno se elige independientemente de hidrógeno, Ci-6 alquilo, Ci_6 haloalquilo, Ci_ 6 heteroalquilo, C2-6 alquenilo, C2_6 alquinilo, C3_7 cicloalquilo, C2.7 heterocicloalquilo, fenilo y -(CH2)i-4-fenilo, opcionalmente Rd y Re, cuando se conectan al mismo átomo de nitrógeno se combinan para formar un anillo heterocíclico de 3- a 6- miembros que comprende 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S; Rf se elige de Ci_6 alquilo, Ci_6 haloalquilo, C2.6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-7 cicloalquilo, C2-7 heterocicloalquilo, fenilo y -(CH2)i-4-fenilo; y X2 · se elige del grupo que consiste de C1-4 alquileno, C2_4 alquenileno y C2-4 alquinileno; R3 es un anillo heterocicloalquilo o monociclico de 5- a 12- miembros o puenteado, en donde el grupo R3 está sustituido con de 0 a 3 RR3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -C(0)0Rg,-C(0)NRgRh, -NRgRh, -0Rg, -SRg, -S(0)2Ri, -S(0)R\ -R1, halógeno, F, Cl, Br, I, -N02, -CÑ y -N3, en donde R9 y Rh cada uno se eligen independientemente de hidrógeno, Ci_6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 heteroalquilo, C2-6 alquenilo y C3_ 6 cicloalquilo, en donde opcionalmente R9 y Rh, junto con el átomo de nitrógeno al cual cada uno se conectan se combinan para formar un anillo heterocíclico de 3- a 6- miembros que comprende 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, y R1 se elige de Ci-6 alquilo, Ci-6 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C3-.6 cicloalquilo; y si R3 es un anillo heterócicloalquilo monocíclico entonces cualesquiera dos grupos RR3 conectados al mismo átomo de R3 se combina opcionalmente para formar un carbociclico de 3- a 7- miembros o anillo heterociclico de 3-a 7- miembros que comprende 1 a 2 átomos seleccionados de N, 0 y S como vértices de anillo; A1, A2, A3 y A4 cada uno es un miembro seleccionado independientemente de N, C(RA) o C(H), en donde al menos tres de A1, A2, A3 y A4 cada uno independientemente es C(H) o C(RA), en donde RA en cada ocurrencia se elige independientemente del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, -N02, -CN, C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, o cualesquiera dos grupos Rft conectados a átomos •adyacentes se combinan opcionalmente para formar un anillo C2_ 6 heterociclico que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S como vértices de anillo, anillo cicloalquilo C3-7, un anillo C1-5 heteroarilo que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S como vértices de anillo, o anillo fenilo; y D es un miembro seleccionado del grupo que consiste de -NRC (O) NR5R6, -NR5R6, -C(0)NR5R6, -OC(0)OR5, -OC(0)NR5R6, -NR4C (=N-CN) NR5R6, -NRC (=N-OR5) NR5R6, -NR4C (=N-NR5) NR5R6, -NRC(0)R5, -NR4C(O)0R5, -NR4S (O) 2NR5R6 y -NRS(0)2R5, en donde R4 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo y C2-& alquenilo; R5 y R6 cada uno independientemente se elige del grupo que consiste de hidrógeno, Ci_6 alquilo, Ci_6 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-10 cicloalquilo, C2-10 heterocicloalquilo, Ce-?? arilo y C1-9 heteroarilo, R5 y R6, cuando se conectan al mismo átomo de nitrógeno se combinan opcionalmente para formar un heterociclo de 5- a 7-miembros o un anillo heteroarilo de 5- a 9- miembros que comprende 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S como vértices de anillo y sustituido con 0-3 sustituyentes RD; y en donde R4, R5 y R6 además se sustituyen con de 0 a 3 sustituyentes RD, en donde RD se elige independientemente del grupo que. consiste de halógeno, F, Cl, Br, I, -N02, -CN, -NRjRk, -ORj, -SRj, -C(0)ORj, -C(0)NRjRk, -NRjC(0)Rk, -NRjC(0)0Rm, -X3-NR3Rk, -X3-ORj, -X3-SRj, -X3-C(0)ORj, -X3-C (O) NRjRk, -X3-NRjC (0) Rk, -X3-NRjC (0) 0Rk, -X3-CN, -X3-N02, -S(0)Rm, -S(0)2Rm, =0, y -Rm; en donde Rj y Rk se eligen de hidrógeno, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2_ 6 alquinilo, C1-6 heteroalquilo, C3- cicloalquilo, C3-7 heterocicloalquilo, C6-io arilo, Ci_9 heteroarilo; y Rm, en cada ocurrencia se elige independientemente de C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3_7 heterocicloalquilo, C6-10 arilo y C1-9 heteroarilo, y X3 se elige del grupo que consiste de C1-.4 alquileno, C2_4 alquenileno y C2-4 alquinileno y en donde D y un sustituyente RA conectado a un átomo que está adyacente al átomo al cual se conecta D se · combina opcionalmente para formar un anillo heteroarilo o heterocíclico de 5- a 6- miembros opcionalmente sustituido con de 0 a 4 sustituyentes RD.

2. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de la Fórmula I-A

3. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R3 se elige del grupo que consiste de morfolin-4-ilo, 3 , 4-dihidro-2H-piran-4-ilo, 3 , 6-dihidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 1 , -oxazepan-4-ilo, 2-oxa-5-azabiciclo [2.2.1] heptan-5-ilo, 3-oxa-8-azabiciclo [3.2 ; 1] octan-8-ilo, piperidin-l-ilo y 8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octan-3-ilo, en donde el grupo R3 está sustituido con de 0 a 3 sustituyentes RR3 seleccionado del grupo que consiste de -C(0)ORg, -C (O) NRgRh, -NRgRh, -ORg, -SRg, -S(0)2R\ -SfOJR1, -R1, halógeno, F, Cl, Br, I, -N02, -CN y -N3, en donde R9 y Rh cada uno se eligen independientemente de hidrógeno, Ci- 6 alquilo, Ci_ 6 haloalquilo, Ci_ 6 heteroalquilo, C2- 6 alquenilo y C3_6 cicloalquilo, en donde opcionalmente R9 y Rh, junto con el átomo de nitrógeno al cual cada uno se conecta, se combinan para formar un anillo heterociclico de 3- a 6- miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de , 0 y S, y R1 se elige de Ci_6 alquilo, Ci_ 6 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C3-.6 cicloalquilo; y si R3 es un anillo heterocicloalquilo monociclico entonces cualesquiera dos grupos RR3 conectados al mismo átomo de R3 se combinan opcionalmente para formar un anillo heterociclico de 3- a 7-miembros o carbociclico de 3- a 7- miembros que comprende 1 a 2 átomos seleccionados de N, 0 y S como vértices de anillo.

4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R3 está sustituido con de 0 a 2 sustituyentes RR3 seleccionados de -NRgRh, -0Rg, y R\ y si R3 es un anillo heterocicloalquilo monociclico, entonces cualesquiera dos grupos RR3 conectados al mismo átomo de R3 se combinan opcionalmente para formar un anillo carbociclico de 3- a 7- miembros o anillo heterociclico de 3- a 7- miembros que comprende 1 a 2 átomos seleccionados de N, 0 y S como vértices de anillo.

5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R3 se elige del grupo que consiste de morfolin-4-ilo, 3(R)-metil-morfolin-4-ilo, 3 (S) -metil-morfolin-4-ilo, 3(R)-etil-morfolin-4-ilo, 3 ( S ) -etil-morfolin-4-ilo, 3 (R) -isopropil-morfolin-4-ilo, 3 (S) -isopropil-morfolin-4-ilo, 3,3-dimetil-morfolin-4-ilo, 3, -dihidro-2H-piran-4-ilo, 3 , 6-dihidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 1, 4-oxazepan-4-ilo, piperidin-l-ilo, 2-oxa-5-azabiciclo [2.2.1 ] heptan-5-ilo, 3-oxa-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-ilo, 4-metoxi-piperidin-l-ilo y 8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octan-3-ilo .

6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque D se elige del grupo que consiste de-NRC (0) NRR6, -NR5R6, -C(0)NR5R6, -NRC (=N-CN)NR5R6, -NRC(0)R5, -NR4C(O)0R5, -NR4S (0) 2NR5R6 y -NR4S(0)2R5.

7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque D es NR4C(0)NR5R6 o -NR5R6, en donde R4 es hidrógeno, R5 y R6 cada uno es independientemente un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, Ci-6 alquilo, Ci-e heteroalquilo, Ci-6 haloalquilo, C3-7 cicloalquilo, C2-7 heterocicloalquilo, C6-io arilo, y C1-9 heteroarilo, y R5 y R6 cuando se conectan al mismo átomo de nitrógeno se combinan opcionalmente para formar un anillo heterociclico de 5- a 7- miembros o un anillo heteroarilo de 5- a 9- miembros que comprende 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S como vértices de anillo y está sustituido con de 0 a 3 sustituyentes RD.

8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque D es -NR5R6 en donde R5 es hidrógeno o C1-3 alquilo, y R6 es un opcionalmente sustituido Ce-?? arilo, C1-9 heteroarilo o C3-7 heterocicloalquilo .

9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque D es -NR5R6 en donde R5 es hidrógeno o Ci-3 alquilo, y R6 es un opcionalmente sustituido C6-10 arilo, Ci_9 heteroarilo o C3_7 heterocicloalquilo seleccionado del grupo que consiste de: en donde un átomo de hidrógeno conectado a uno o más vértices de anillo de nitrógeno o carbono en el anillo C3_7 heterocicloalquilo está reemplazado opcionalmente con un sustituyente RD seleccionado del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, -NRjRk, -0Rj y Rs.

10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque D se elige del grupo que consiste de:

11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque D es -NR5R6 en donde R5 y R6 se combinan para formar un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste de pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo y triazolilo .

12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque D es NRC (0) NR5R6, en donde R4 es hidrógeno; R5 y R6 cada uno son independientemente un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, Ci-6 alquilo, Ci-6 haloalquilo, Ci-6 heteroalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 heterocicloalquilo, un heteroarilo de 5- a 6- miembros y fenilo opcionalmente sustituido.

13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque uno de R5 y R6 es hidrógeno .

14. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, caracterizado porque R4 y R5 son cada uno hidrógeno y R6 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de Cj._6 alquilo y C1-6 haloalquilo.

15. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 13, caracterizado porque R6 se elige del grupo que consiste de:

16. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, caracterizado porque R6 es etilo.

17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R4 es hidrógeno y R5 es hidrógeno o C 1-3 alquilo y R6 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste de opcionalmente sustituido isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo isoxazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, pirazol-5-ilo, 1 , 2 , 3-oxadiazol-4-ilo, 1, 2, 3-oxadiazol-5-ilo, 1, 3, 4-oxadiazol-2-ilo, 1,3,4-oxadiazol-5-ilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 5-piridilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-oxepanilo, 3-oxepanilo, 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetráhidrofuranilo y fenilo.

18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque R6 está sustituido independientemente con de 0 a 3 sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, -CN, -Rm, -NRjRk y -0Rj .

19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque R6 se elige del grupo que consiste de:

20. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque R1 se elige del grupo que consiste de fenilo, heteroarilo de 5- a 6-miembros, heterocicloalquilo de 3- a 7- miembros, cicloalquilo de 3- a 7- miembros, en donde R1- esta sustituido con de 0 a 5 sustituyentes RR1 seleccionado del grupo que consiste de halógeno, F, Cl, Br, I, -NRaRb, -SRa, -ORa, -C(0)0Ra, -C (O) NRaRb, -C(0)Ra, -NRaC (O) Rb, -OC(0)Rc, -NRaC (0) NRaRb, -OC(0)NRaRb, -NRaS (O) 2NRaRb, -S(0)2Ra, -S(0)2NRaRb, -Rc, -N02, -N3, =0, -CN, Rcl, -X1-NRaRb, -X^SR3, -X^OR3, -X1-C(0)ORa, -X1-C (O) NRaRb, -X1-C(0)Ra, -X^NR^ (O) Rb, -X^OCfC R9, -X1-NRaC (0) NRaRb, -Xx-0C (0) NRaRb, -X1-NRaS (0) 2NRaRb, -X1-S(0)2Ra, -X1-S (O) 2NRaRb, -X^ Oz, -X1-N3, -X^CN, y X1-!^1; en donde Ra y Rb cada uno son independientemente seleccionados de hidrógeno, Ci-6 alquilo, Ci_6 haloalquilo, Ci_6 heteroalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3_7 cicloalquilo, C2-7 heterocicloalquilo, fenilo y - (CH2) i- -fenilo, opcionalmente Ra y Rb, cuando se conectan al mismo átomo de nitrógeno se combinan para formar un anillo heterociclico de 3- a 6-miembros que comprende 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S; Rc se elige de Ci_6 alquilo, Ci-6 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3.7 cicloalquilo, C2_7 heterocicloalquilo, fenilo y - (CH2) i- -fenilo; X1 se elige del grupo que consiste de C1- alquileno, C2-4 alquenileno y C2-4 alquinileno; y Rcl se elige del grupo que consiste de fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-imidazolilo, 2-indolilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-pirrolilo, 2-furanilo y 3-furanilo, y en donde Rcl esta sustituido con de 0 a 3 sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, -NRaRb, -SRa, -ORa, -S(0)2Ra, -S(0)2NRaRb, -N02, -N3, =0, -CN, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, G2-6 alquinilo y C1-6 heteroalquilo; y R2 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, Ci_6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2_6 alquinilo, Ci_6 heteroalquilo, un heterocicloalquilo de 3- a 6- miembros, un cicloalquilo de 3- a 6 miembros y en donde R2 esta sustituido con de 0 a 3 sustituyentes RR2 seleccionados del grupo que consiste de halógeno, F, Cl, Br, . I, -NRdRe, -SRd, -0Rd, -C(0)ORd, -C (0) NRdRe, -C(0)Rd, -NRdC (0) Re, -0C(0)Rf, -NRdC (0) NRdRe, -0C(0)NRdRe, -NRdS (0) 2NRdRe, -S(0)2Rd, -S(0)2NRdRe, -Rf, -N02, -N3, =0, -CN, -X2-NRdR% -X2-SRd, -X2-0Rd, -X2-C(0)0Rd, -X2-C(0)NRdR% -X2-C(0)Rd, -X-NRdC (0) Re, -X2-0C(0)Rd, -X2-NRdC (0) NRdRe, -X2-0C (0) NRdRe, -X2-NRdS (0) 2NRdRe, -X2-S(0)2Rd, -X2-S (0) 2NRdRe, -X2-N02, -X2-N3 y -X2-CN; en donde Rd y Re cada uno se elige independientemente de hidrógeno, Ci_6 alquilo, Ci_ 6 haloalquilo, Ci-6 heteroalquilo, C2-6 alquenilo, C2_6 alquinilo, C3-7 cicloalquilo, C2.7 heterocicloalquilo, fenilo y - (CH2) 1-4-fenilo, opcionalmente Rd y Re cuando se conectan al mismo átomo de nitrógeno se combinan para formar un anillo heterociclico de 3- a 6- miembros un que comprende 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S; Rf se elige de C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-7 cicloalquilo, C2_7 heterocicloalquilo, fenilo y -(CH2)i-4-fenilo; y X2 se elige del grupo que consiste de Ci_4 alquileno, C2- alquenileno y C2_4 alquinileno.

21. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizado porque R1 se elige del grupo que consiste de ciclopropilo, ciclobutilo, c'iclopentilo, ciclohexilo, azetidin-l-ilo, azetidin-2-ilo, azetidin-3-ilo, pirrolidin-l-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-l-ilo, piperidiin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, oxetan-2-ilo, oxetan-3-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, - 1.55 - tetrahidropiran-2-ilo, tetrahidropiran-3-ilo y tetrahidropiran-4-ilo, oxepan-2-ilo, oxepan-3-ilo, oxepan-4-ilo, fenilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, pirazol-5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-3-ilo, tiazol-4-ilo, imiazol-l-ilo, imidazol-4-ilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4ilo, pirimidin-l-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-3-ilo, pirazin-2-ilo, piridazin-2-ilo, piridazin-3-ilo _ y triazin-2-ilo, en donde R1 esta sustituido con de 0 a 3 sustituyentes RR1; y R2 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, Ci_6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, Ci-6 heteroalquilo y esta sustituido con de 0 a 3 sustituyentes RR2.

22. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizado porque R1 se elige del grupo que consiste de:

23. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizado porque R1 se elige del grupo que consiste de: .

24. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizado porque R2 se elige del grupo que consiste de hidrógeno,

25. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizado porque R2 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilmetilo, y metoxietilo.

26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se elige del grupo que consiste ¦ de (S) -l-etil-3- (4- (8- (3-hidroxioxetan-3-ilo) -9-metil-6- ( 3-metilmorfolino) -9H-purin-2-ilo)fenilo) urea; (S) -1- (4- ( 8-ciclopropil-9-metil-6- (3-metilmorfolino) -9H-purin-2-ilo) fenilo) -3-etilurea; (S)-l-etil-3- (4- (8- (4-hidroxitetra-hidro-2H-piran-4-ilo) -9-metil-6- ( 3-metilmorfolino) -9H-purin-2-ilo) fenilo) urea; ( S ) -l-etil-3- (4- (9-etil-8- (4-hidroxi-tetrahidro-2H-piran-4-ilo) -6- (3-metil-morfolino) -9H-purin-2-ilo) fenilo) urea; (S) -l-etil-3- (4- (8- (3-hidroxiazetidin-3-ilo) -9-metil-6- ( 3-metilmorfolino) -9H-purin-2-ilo) fenilo) urea; ( S ) -1- ( 4- ( 8-ciclopropil-9-etil-6- ( 3-metilmorfo-lino) -9H-purin-2-ilo) fenilo) -3-etilurea; (S) -1-etil-3- (4- (9-etil-6- (3-metilmorfolino) -8- (pirimidin-5-ilo) -9H-purin-2-ilo) fenilo)urea; (S) -l-etil-3- (4- (8- (3-fluorooxetan-3-ilo) -9-metil-6- (3-metilmorfolino) -9H-purin-2-ilo) fenilo)urea; (S) -l-etil-3- (4- (8- ( 3-fluorooxetan-3-ilo) -9-etil-6- ( 3-raetilmorfolino) -9H-purin-2-ilo) fenilo ) urea; (S) -l-etil-3- (4- (9-etil-8- ( 4-fluoro-tetrahidro^H-piran^-ilo) -6- ( 3-metilmorfolino) -9H-purin-2-ilo) fenilo) urea; (S)-l-etil-3- (4- (9-etil-8- (3-hidroxi-oxetan-3-ilo) -6- (3-metilmorfolino) -9H-purin-2-ilo) fenilo) urea; (S)-6-(4-(8-ciclo-propil-9-etil-6- ( 3-metilmorfolino) -9H-purin-2-ilo) feniloamino) piridin-2 ( 1H) -ona; y (S ) -1- ( 4- ( 8-ciclopropil-9-etil-6- (3-metilmorfolino) -9H-purin-2-ilo) fenilo) -3- (oxetan-3-ilo)urea

27. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, y un diluyente, portador o excipiente farmacéutico aceptable.

28. Un método para tratar cáncer seleccionado del grupo que consiste de mama, NSCLC, carcinoma de células pequeñas, carcinoma de hígado, desórdenes linfoides, sarcoma, colon-recto, recto y leucemia en un mamífero, el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéutica efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26.

29. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 se administra en combinación con otro agente quimioterapéutico .

30. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el paciente es humano.

31. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.

32. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, para utilizar en el tratamiento de cáncer.

33. La invención como se describió con anterioridad.