JP5579864B2 - N−9−置換プリン化合物、組成物及び使用の方法 - Google Patents
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Description
[上式I中、
R1は、6-から10-員のアリール、5-から9-員のヘテロアリール、3-から12-員のヘテロシクロアルキル、3-から12-員のシクロアルキルから成る群から選択され、ここでR1はハロゲン、F、Cl、Br、I、-NRaRb、-SRa、-ORa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(O)Ra、-NRaC(O)Rb、-OC(O)Rc、-NRaC(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-Rc、-NO2、-N3、=O、-CN、Rc1、-X1-NRaRb、-X1-SRa、-X1-ORa、-X1-C(O)ORa、-X1-C(O)NRaRb、-X1-C(O)Ra、-X1-NRaC(O)Rb、-X1-OC(O)Ra、-X1-NRaC(O)NRaRb、-X1-OC(O)NRaRb、-X1-NRaS(O)2NRaRb、-X1-S(O)2Ra、-X1-S(O)2NRaRb、-X1-NO2、-X1-N3、-X1-CN、及びX1-Rc1から成る群から選択される0から5のRR1置換基で置換され;ここでRa及びRbは各々独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(CH2)1-4-フェニルから選択され、場合によってはRa及びRbは、同じ窒素原子に結合する場合、組み合わさって、N、O及びSから選択される1から2のヘテロ原子を含んでなる3-から6-員の複素環を形成し;RcはC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(CH2)1-4-フェニルから選択され;X1はC1-4アルキレン、C2-4アルケニレン及びC2-4アルキニレンから成る群から選択され;Rc1はフェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-イミダゾリル、2-インドリル、1-ナフチル、2-ナフチル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピロリル、2-フラニル及び3-フラニルから成る群から選択され、ここでRc1はF、Cl、Br、I、-NRaRb、-SRa、-ORa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NO2、-N3、=O、-CN、ピリジル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル及びC1-6ヘテロアルキルから選択される0から3の置換基で置換される]
の化合物を提供する。R2は水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ヘテロアルキル、6-から10員のアリール、5-から10-員のヘテロアリール、3-から12-員のヘテロシクロアルキル、3-から12員のシクロアルキル、-L-C6-10アリール、-L-C1-9ヘテロアリール、-L-C3-12シクロアルキル、-L-C2-12ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここでLはC1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン及びC1-6ヘテロアルキレンから選択され、ここでR2はハロゲン、F、Cl、Br、I、-NRdRe、-SRd、-ORd、-C(O)ORd、-C(O)NRdRe、-C(O)Rd、-NRdC(O)Re、-OC(O)Rf、-NRdC(O)NRdRe、-OC(O)NRdRe、-NRdS(O)2NRdRe、-S(O)2Rd、-S(O)2NRdRe、-Rf、-NO2、-N3、=O、-CN、-X2-NRdRe、-X2-SRd、-X2-ORd、-X2-C(O)ORd、-X2-C(O)NRdRe、-X2-C(O)Rd、-X2-NRdC(O)Re、-X2-OC(O)Rd、-X2-NRdC(O)NRdRe、-X2-OC(O)NRdRe、-X2-NRdS(O)2NRdRe、-X2-S(O)2Rd、-X2-S(O)2NRdRe、-X2-NO2、-X2-N3及び-X2-CNから成る群から選択される0から5のRR2置換基で置換され;ここでRd及びReは各々独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(CH2)1-4-フェニルから選択され、場合によってはRd及びReは、同じ窒素原子に結合する場合、組み合わさって、N、O及びSから選択される1から2のヘテロ原子を含んでなる3-から6-員の複素環を形成し;RfはC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(CH2)1-4-フェニルから選択され;X2はC1-4アルキレン、C2-4アルケニレン及びC2-4アルキニレンから成る群から選択される。R3は5-から12-員の単環式又は架橋ヘテロシクロアルキル環であり、ここでR3基は-C(O)ORg、-C(O)NRgRh、-NRgRh 、-ORg、-SRg、-S(O)2Ri、-S(O)Ri、-Ri、ハロゲン、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN及び-N3から成る群から選択される0から3のRR3置換基で置換され、ここでRg及びRhは各々独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C2-6アルケニル及びC3-6シクロアルキルから選択され、ここで、場合によっては、Rg及びRhは、各々が結合する窒素原子と共に、組み合わさって、N、O及びSから選択される1から2のヘテロ原子を含んでなる3-から6-員の複素環を形成し、RiはC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキルから選択され;R3が単環式ヘテロシクロアルキル環である場合、R3の同じ原子に結合する何れかの2つのRR3基は、場合によっては組み合わさって、3-から7-員の炭素環、又は環頂点としてN、O及びSから選択される1から2の原子を含んでなる3-to7-員の複素環式の環を形成する。A1、A2、A3及びA4は各々、N、C(RA)又はC(H)から独立して選択されるメンバーであり、ここで少なくとも3つのA1、A2、A3及びA4は各々独立してC(H)又はC(RA)であり、ここでRAは、各事象で、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニルから成る群から独立して選択され、又は隣接する原子に結合する何れかの2つのRA基は、場合によっては組み合わさって、環頂点としてN、O及びSから選択される1から2のヘテロ原子を含んでなるC2-6複素環、C3-7シクロアルキル環、環頂点としてN、O及びSから選択される1から4ヘテロ原子を含んでなるC1-5ヘテロアリール環、又はフェニル環を形成する。最後に、Dは-NR4C(O)NR5R6、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-OC(O)OR5、-OC(O)NR5R6、-NR4C(=N-CN)NR5R6、-NR4C(=N-OR5)NR5R6、-NR4C(=N-NR5)NR5R6、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)OR5、-NR4S(O)2NR5R6及び-NR4S(O)2R5から成る群から選択されるメンバーであり、ここでR4は水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル及びC2-6アルケニルから成る群から選択され;R5及びR6は各々独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール及びC1-9ヘテロアリールから成る群から選択され、R5及びR6は、同じ窒素原子に結合する場合は、場合によっては組み合わさって、環頂点としてN、O及びSから選択される1から3のヘテロ原子を含んでなり、0-3のRD置換基で置換されている5-から7-員の複素環又は5-から9-員のヘテロアリール環を形成し;ここでR4、R5及びR6は0から3のRD置換基で更に置換され、ここでRDは、ハロゲン、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-NRjRk、-ORj、-SRj、-C(O)ORj、-C(O)NRjRk、-NRjC(O)Rk、-NRjC(O)ORm、-X3-NRjRk、-X3-ORj、-X3-SRj、-X3-C(O)ORj、-X3-C(O)NRjRk、-X3-NRjC(O)Rk、-X3-NRjC(O)ORk、-X3-CN、-X3-NO2、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、=O、及び-Rmから成る群から独立して選択され;ここでRj及びRkは水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ヘテロアルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリールから選択され;Rmは、各事象で、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール及びC1-9ヘテロアリールから独立して選択され、X3はC1-4アルキレン、C2-4アルケニレン及びC2-4アルキニレンから成る群から選択され、ここでD及びDが結合する原子に隣接する原子に結合するRA置換基は、場合によっては組み合わさって、0から4のRD置換基で置換された、任意に置換された5-から6-員の複素環又はヘテロアリール環を形成する。
ここで使用される場合、「アルキル」なる用語は、それ自体又は他の置換基の一部として、他に記載されないならば、示された数の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素基を意味する(すなわち、C1-8は1〜8の炭素原子を意味する)。アルキル基の例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル等が含まれる。「アルケニル」なる用語は、一又は複数の二重結合を有する不飽和アルキル基を意味する。同様に、「アルキニル」なる用語は、一又は複数の三重結合を有する不飽和のアルキル基を意味する。このような不飽和アルキル基の例には、ビニル、2-プロペニル、クロチル、2-イソペンテニル、2-(ブタジエニル)、2,4-ペンタジエニル、3-(1,4-ペンタジエニル)、エチニル、1-及び3-プロピニル、3-ブチニル、及び高級ホモログ及び異性体が含まれる。「シクロアルキル」、「カルボサイクリック(carbocyclic)」、又は「炭素環(carbocycle)」は、示された数の環原子を有し、完全に飽和しているか、又は環頂点の間に一以上の二重結合を有さない炭化水素環(例えば、C3-6シクロアルキル)を意味する。ここで使用される場合、「シクロアルキル」、「カルボサイクリック」又は「炭素環」は、二環式、多環式、及びスピロ環式の炭化水素環、例えばビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ピナン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、アダマンタン、ノルボレン(norborene)、スピロ環式C5-12アルカン等を含むことも意味する。ここで使用される場合、「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」、「炭素環」及び「カルボサイクリック」なる用語は、そのモノ及びポリハロゲン化バリアント(変形体)を含むことを意味する。
ここで使用される場合、「キラル」とは、鏡像対に重ね合わせできない特性を有する分子を意味する一方、「アキラル」なる用語は、その鏡像対に重ね合わせ可能である分子を意味する。
ここで使用される場合、「立体異性体」なる用語は、同一の化学的構成を有しているが、空間における原子又は基の配置に関して異なっている化合物を意味する。
一態様では、本発明は、次の式I
[上式I中、
R1は、6-から10-員のアリール、5-から9-員のヘテロアリール、3-から12-員のヘテロシクロアルキル、3-から12-員のシクロアルキルから成る群から選択され、ここでR1はハロゲン、F、Cl、Br、I、-NRaRb、-SRa、-ORa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(O)Ra、-NRaC(O)Rb、-OC(O)Rc、-NRaC(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-Rc、-NO2、-N3、=O、-CN、Rc1、-X1-NRaRb、-X1-SRa、-X1-ORa、-X1-C(O)ORa、-X1-C(O)NRaRb、-X1-C(O)Ra、-X1-NRaC(O)Rb、-X1-OC(O)Ra、-X1-NRaC(O)NRaRb、-X1-OC(O)NRaRb、-X1-NRaS(O)2NRaRb、-X1-S(O)2Ra、-X1-S(O)2NRaRb、-X1-NO2、-X1-N3、-X1-CN、及びX1-Rc1から成る群から選択される0から5のRR1置換基で置換され;ここでRa及びRbは各々、水素、C1-6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(CH2)1−4-フェニルから独立して選択され、場合によっては、Ra及びRbは同じ窒素原子に結合する場合、組み合わさって、N、O及びSから選択される1から2のヘテロ原子を含んでなる3-から6-員の複素環を形成し;RcはC1-6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(CH2)1−4-フェニルから選択され;X1はC1−4アルキレン、C2−4アルケニレン及びC2−4アルキニレンから成る群から選択され;そしてRc1はフェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-イミダゾリル、2-インドリル、1-ナフチル、2-ナフチル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピロリル、2-フラニル及び3-フラニルから成る群から選択され、ここでRc1はF、Cl、Br、I、-NRaRb、-SRa、-ORa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NO2、-N3、=O、-CN、ピリジル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル及びC1-6ヘテロアルキルから選択される0から3の置換基で置換され;
R2は水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ヘテロアルキル、6-から10員のアリール、5-から10-員のヘテロアリール、3-から12-員のヘテロシクロアルキル、3-から12員のシクロアルキル、-L-C6-10アリール、-L-C1-9ヘテロアリール、-L-C3-12シクロアルキル及び-L-C2-12ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここでLはC1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、C2−6アルキニレン及びC1−6ヘテロアルキレンから選択され、ここでR2はハロゲン、F、Cl、Br、I、-NRdRe、-SRd、-ORd、-C(O)ORd、-C(O)NRdRe、-C(O)Rd、-NRdC(O)Re、-OC(O)Rf、-NRdC(O)NRdRe、-OC(O)NRdRe、-NRdS(O)2NRdRe、-S(O)2Rd、-S(O)2NRdRe、-Rf、-NO2、-N3、=O、-CN、-X2-NRdRe、-X2-SRd、-X2-ORd、-X2-C(O)ORd、-X2-C(O)NRdRe、-X2-C(O)Rd、-X2-NRdC(O)Re、-X2-OC(O)Rd、-X2-NRdC(O)NRdRe、-X2-OC(O)NRdRe、-X2-NRdS(O)2NRdRe、-X2-S(O)2Rd、-X2-S(O)2NRdRe、-X2-NO2、-X2-N3及び-X2-CNから成る群から選択される0から5のRR2置換基で置換され;ここでRd及びReは各々、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(CH2)1-4-フェニルから独立して選択され、場合によっては、Rd及びReは、同じ窒素原子に結合する場合、組み合わさって、N、O及びSから選択される1から2のヘテロ原子を含んでなる3-から6-員の複素環を形成し;RfはC1-6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(CH2)1−4-フェニルから選択され;X2はC1-4アルキレン、C2-4アルケニレン及びC2-4アルキニレンから成る群から選択され;
R3は5-から12-員の単環式又は架橋ヘテロシクロアルキル環であり、ここで、R3基は、-C(O)ORg、-C(O)NRgRh、-NRgRh、-ORg、-SRg、-S(O)2Ri、-S(O)Ri、-Ri、ハロゲン、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN及び-N3から成る群から選択される0から3のRR3置換基で置換され、ここで、Rg及びRhは各々、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C2-6アルケニル及びC3-6シクロアルキルから独立して選択され、ここで、場合によっては、Rg及びRhは、各々が結合する窒素原子と共に、組み合わさって、N、O及びSから選択される1から2のヘテロ原子を含んでなる3-から6-員の複素環を形成し、RiはC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキルから選択され;R3が単環式ヘテロシクロアルキル環である場合、R3の同じ原子に結合する何れかの2つのRR3基は、場合によっては組み合わさって3-から7-員の炭素環、又は環頂点としてN、O及びSから選択される1から2の原子を含んでなる3-から7-員の複素環を形成し;
A1、A2、A3及びA4は各々、N、C(RA)又はC(H)から独立して選択されるメンバーであり、ここでA1、A2、A3及びA4の少なくとも3つは各々独立してC(H)又はC(RA)であり、ここでRAは、各事象で、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニルから成る群から独立して選択され、又は近接する原子に結合する何れかの2つのRA基は場合によっては組み合わさって、環頂点としてN、O及びSから選択される1から2のヘテロ原子を含んでなるC2-6複素環、C3-7シクロアルキル環、環頂点としてN、O及びSから選択される1から4のヘテロ原子を含んでなるC1-5ヘテロアリール環、又はフェニル環を形成し;そして
Dは、-NR4C(O)NR5R6、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-OC(O)OR5、-OC(O)NR5R6、-NR4C(=N-CN)NR5R6、-NR4C(=N-OR5)NR5R6、-NR4C(=N-NR5)NR5R6、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)OR5、-NR4S(O)2NR5R6及び-NR4S(O)2R5から成る群から選択されるメンバーであり、ここで、R4は水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル及びC2-6アルケニルから成る群から選択され;R5及びR6は各々、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール及びC1-9ヘテロアリールから成る群から独立して選択され、R5及びR6は、同じ窒素原子に結合する場合、場合によっては組み合わさって、環頂点としてN、O及びSから選択される1から3ヘテロ原子を含んでなり、0-3のRD置換基で置換されている、5-から7-員の複素環又は5-から9-員のヘテロアリール環を形成し;ここでR4、R5及びR6は0から3のRD置換基で更に置換され、ここでRDはハロゲン、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-NRjRk、-ORj、-SRj、-C(O)ORj、-C(O)NRjRk、-NRjC(O)Rk、-NRjC(O)ORm、-X3-NRjRk、-X3-ORj、-X3-SRj、-X3-C(O)ORj、-X3-C(O)NRjRk、-X3-NRjC(O)Rk、-X3-NRjC(O)ORk、-X3-CN、-X3-NO2、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、=O、及び-Rmから成る群から独立して選択され;ここでRj及びRkは、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ヘテロアルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリールから選択され;Rmは、各事象で、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール及びC1-9ヘテロアリールから独立して選択され;X3はC1-4アルキレン、C2-4アルケニレン及びC2-4アルキニレンから成る群から選択され;ここでD及び、Dが結合する原子に隣接する原子に結合するRA置換基は、場合によっては組み合わさって、0から4のRD置換基で置換された、任意に置換された5-から6-員の複素環又はヘテロアリール環を形成する]
の化合物を提供する。
から成る群から選択される任意に置換されたC3−7ヘテロシクロアルキルであり、ここでC3−7ヘテロシクロアルキル環における一又は複数の窒素又は炭素環頂点に結合する水素原子は、場合によってはF、Cl、Br、I、-NRjRk、-ORj及びRsから成る群から選択されるRD置換基で置換される。この実施態様のある態様では、Dは
から成る群から選択される。
から成る群から選択される。
この実施態様のある態様では、R6は
から成る群から選択される。
から成る群から選択される。
から成る群から選択される、任意に置換された5-から6-員の複素環又はヘテロアリール環を形成する。
から成る群から選択される。
から成る群から選択される。
この実施態様のある態様では、R2は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、及びメトキシエチルから成る群から選択され、特にR2はメチル又はエチルである。
下の実施例セクションに示すように、様々な合成経路があり、これによって当業者は、本発明の化合物及びかかる化合物を調製するために使用される関連中間体を調製することができる。以下のスキームは本発明の化合物及び主要中間体の調製のための幾つかの一般的な方法を説明する。明記なき限り、下のスキームにおいて使用される略称は次の意味を持つ:R=アルキル又は別の非干渉基、LG=脱離基(例えば、ハライド、トシレート)、Cyc=炭素環又は又は複素環、H(Ar)=アリール又はヘテロアリール環、LDA=リチウムジイソプロピルアミド、THF=テトラヒドロフラン、X=O、NP、CH2、CHR、CRR、P=保護基(例えばBOC)、及びn=1から6。
上述した一又は複数の化合物(又は、立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物又は製薬的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグ)に加え、ヒト及び動物におけるmTOR活性を調節するための組成物は、典型的には製薬的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を含有する。
他の態様において、本発明は、本発明の化合物(例えば、式Iの化合物)、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は製薬的に許容可能な塩、プロドラッグで、mTORキナ-ゼの活性を阻害するものを提供する。一実施態様において、本発明の化合物(例えば、式Iの化合物)、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は製薬的に許容可能な塩、プロドラッグは、mTORC1とmTORC2の活性を阻害する。他の実施態様において、本発明の化合物(例えば、式Iの化合物)、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は製薬的に許容可能な塩、プロドラッグは、mTORC1の活性を阻害する。他の実施態様において、本発明の化合物(例えば、式Iの化合物)、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は製薬的に許容可能な塩、プロドラッグは、mTORC2の活性を阻害する。ある実施態様では、式Iの化合物は、mTORC2に対しmTORC1の活性を阻害することにおいて1x、2x、3x、4x、5x、6x、7x、8x、9x、10x、11x、12x、13x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、20x、25x、30x、40x、50x、60x、70x、80x、90x、100x、200x、300x、400x、500x、600x、700x、800x、900x又は1000x以上選択的である。ある実施態様では、式Iの化合物は、mTORC1に対しmTORC2の活性を阻害することにおいて1x、2x、3x、4x、5x、6x、7x、8x、9x、10x、11x、12x、13x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、20x、25x、30x、40x、50x、60x、70x、80x、90x、100x、200x、300x、400x、500x、600x、700x、800x、900x又は1000x以上選択的である。ある実施態様では、本発明の化合物は、関連PI3脂質キナーゼに対しmTORC1及び/又はmTORC2の活性を阻害することにおいてより選択的である。ある実施態様では、式Iの化合物は、PI3脂質キナーゼに対しmTORキナーゼ(例えばmTORC1、mTORC2)の活性を阻害することにおいて1x、2x、3x、4x、5x、6x、7x、8x、9x、10x、11x、12x、13x、14x、15x、16x、17x、18x、19x、20x、25x、30x、40x、50x、60x、70x、80x、90x、100x、200x、300x、400x、500x、600x、700x、800x、900x又は1000x以上選択的である。上述したそれぞれの実施態様において、特定の一態様では、本発明の化合物(例えば、式Iの化合物)、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は製薬的に許容可能な塩、プロドラッグは、製薬用組成物として処方される。
これらの実施例は、本発明の範囲の制限を意図するものではなく、むしろ、当業者に、本発明の化合物、組成物を調製及び使用するための指針、及び方法を提供するものである。本発明の特定の実施態様が記載されているが、当業者であれば、種々の変化及び修正が、本発明の趣意及び範囲を逸脱しないようになされうることが分かるであろう。
(S)-4-(2-クロロ-8-シクロプロピル-9-メチル-9H-プリン-6-イル)-3-メチルモルホリン(a-1)の合成:
工程1:2,6-ジクロロ-9-メチル-9H-プリン及び2,6-ジクロロ-7-メチル-7H-プリン(a-2)の調製:
無水THF(5.0mL)中の2,6-ジクロロプリン(1.10g,5.82mmol)の溶液に、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム(0.58mL,10.58mmol,1.8等量;1M,THF中)を加えた。ヨウ化メチル(0.40mL,6.42mmol,1.1等量)を加え、反応混合物を室温でN2下で30分間攪拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル(250mL)で希釈した。有機層を水性飽和チオ硫酸ナトリウム溶液、水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、濾過し真空中で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(Si-PPC,勾配5から100%酢酸エチル,ヘキサン中)によって精製して2,6-ジクロロ-9-メチル-9H-プリン(a-2)を白色固形物として得て(780mg,66%)、その後、酢酸エチル中勾配0から30%のメタノールによって2,6-ジクロロ-7-メチル-7H-プリン(a-3)を白色固形物として得た(346mg,29.3%)。2,6-ジクロロ-9-メチル-9H-プリンの1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm8.75(s,1H),3.83(s,3H).2,6-ジクロロ-7-メチル-7H-プリンの1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm8.80(s,1H),4.09(s,3H)。
無水エタノール(60mL)及び無水DMF(5.0mL)中の2,6-ジクロロ-9-メチル-9H-プリン(1.41g,6.96mmol)及び(S)-3-メチルモルホリン(817mg,8.08mmol,1.16等量)の攪拌溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.8mL,10.43mmol,1.5等量)を加え、反応混合物を室温でN2下で3日間攪拌した。反応混合物を1:1v/vジエチルエーテル:酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液、水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、濾過し真空中で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(Si-PPC,勾配0から80%酢酸エチル,ヘキサン中)によって精製して、所望の化合物(a-4)を固形物として得た(1.59g,85.2%)。1H NMR(CDCl3,500MHz)δppm7.65(s,1H),5.34(broad d,2H),3.99(m,1),3.76(m,5H),3.61(ddd,1H),3.36(broad s),1H),1.39(d,3H)。
−78oCでN2下で、無水THF(16mL)中の(S)-4-(2-クロロ-9-メチル-9H-プリン-6-イル)-3-メチルモルホリン(750.0mg,2.80mmol)に、THF(2.0等量)中の新鮮に調製されたリチウムジイソプロピルアミドを加えた。得られたワイン色の反応物を−78oCで攪拌した。1時間後、ジクロロメタン(4.2mL,4.2mmol,1.0M,1.5等量)中の一塩化ヨウ素を加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物を飽和水性チオ硫酸ナトリウムでクエンチした。次いで揮発性溶媒を真空中で蒸発させ、粗物を酢酸エチルで希釈した。有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水性溶液、水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、濾過し真空中で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(Si-PPC,勾配0から100%酢酸エチル,ヘキサン中)で精製して所望の化合物を固形物として得た(446.4mg,40.5%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δppm5.28(broad s,2H),3.99(m,1H),3.75(m,2H),3.67(s,3H),3.59(m,1H),3.49(broad s,1H),1.38(d,3H);LC-MSm/z(方法A)=394/396[M+H]+,RT=1.92分。
高圧容器に、(S)-4-(2-クロロ-8-ヨード-9-メチル-9H-プリン-6-イル)-3-メチルモルホリン(78.2mg,0.20mmol)、シクロプロピルボロン酸(25.8mg,0.30mmol,1.5等量)、リン酸カリウム(127.4mg,0.60mmol,3.0等量)、[1,1’-ビス-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II),ジクロロメタンとの錯体(1:1)(4.9mg,0.006mmol,0.03等量)、及び1,4-ジオキサン(1.0mL)を入れた。反応混合物を15分間脱気した。容器管に堅く蓋をし、反応混合物を100oCで攪拌した。18時間後、反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、濾過し真空中で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(Si-PPC,勾配0から80%酢酸エチル,ヘキサン中)で精製して所望の化合物を泡として得た(43.7mg,71%)。TLC(40%酢酸エチル/ヘキサン),Rf=0.41;LC-MSm/z(方法B2)=308[M+H]+,RT=1.94分。
(S)-4-(2-クロロ-9-メチル-6-(3-メチルモルホリノ)-9H-プリン-8-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(b-1)の合成:
−78oCでN2下で、無水THF(4.0mL)中の(S)-4-(2-クロロ-9-メチル-9H-プリン-6-イル)-3-メチルモルホリン(100.0mg,0.374mmol)に、THF(2.0等量)中の新鮮に調製されたリチウムジイソプロピルアミドを加え、反応混合物を−78oCで攪拌した。2時間の攪拌後、テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(68.6μL,0.75mmol,2.0等量)を加えた。次いで反応物を室温で16時間攪拌し、飽和水性ナトリウムアンモニウムクロライド溶液でクエンチした。揮発性溶媒を真空中で蒸発させ、粗物を酢酸エチルで希釈した。有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水性溶液、水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、濾過し真空中で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(Si-PPC,勾配5から100%酢酸エチル,ヘキサン中)で精製した。エーテル-ヘキサンからの結晶化から生成物(b-1)を固形物として得た(111.3mg,81.0%)。1H NMR(CDCl3,400MHz).δppm5.3(broad s,1H),4.98(broad s,1H),4.00(dd,J=3.4Hz,1H),3.97〜3.79(m,7H),3.79〜3.71(m,2H),3.60(td,J=11.6,2.7Hz,1H),3.45(broad s,1H),2.39(m,2H),1.86(d,J=13.2Hz,2H),1.38(d,J=6.8Hz,3H);LC-MSm/z(方法A)=368/370[M+H]+,RT=1.93分。
(S)-tert-ブチル 3-(2-クロロ-9-メチル-6-(3-メチルモルホ-リノ)-9H-プリン-8-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシレート(c-1)の合成:
この化合物(c-1)を、出発物質としてtert-ブチル 3-オキソアゼチジン-1-カルボキシレートを使用して、(S)-4-(2-クロロ-9-メチル-6-(3-メチルモルホリノ)-9H-プリン-8-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オールと類似した方法において調製した。1H NMR(CDCl3,400MHz)δppm5.17(broad d,2H),4.56(dd,J=16.9,9.48Hz,2H),4.21(dd,J=9.48.2.56Hz,1H),4.04〜3.96(m,1H),3.82〜3.71(m,5H),3.59(td,J=11.6,2.6Hz,1H),3.47(broad s,1H),2.02(s,1H),1.43(s,9H),1.40〜1.36(m,4H);LC-MS(方法A)=439/441[M+H]+,RT=2.56分。
(S)-3-(2-クロロ-9-メチル-6-(3-メチルモルホリノ)-9H-プリン-8-イル)オキセタン-3-オール(d-1)の合成:
この化合物を、出発物質として3-オキセタノンを使用して、(S)-4-(2-クロロ-9-メチル-6-(3-メチルモルホリノ)-9H-プリン-8-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オールと類似した方法において調製した。1H NMR(CDCl3,400MHz)δppm5.35(broad s,2H),5.15(t,J=6.9Hz,2H),4.96(d,J=7.2Hz,2H),4.00(dd,J=11.2,3Hz,1H),3.84(s,3H),3.81〜3.71(m,2H),3.59(td,J=11.6,2.7Hz,1H),3.47(broad s,1H),1.39(d,J=6.8Hz,3H);LC-MSm/z(方法B2)=340/342[M+H]+,RT=1.59分。
(S)-4-(2-クロロ-8-(3-フルオロオキセタン-3-イル)-9-メチル-9H-pur-in-6-イル)-3-メチルモルホリン(e-1)の合成:
−78oCでN2下で、無水DCM(8.0mL)中の(S)-3-(2-クロロ-9-メチル-6-(3-メチルモルホリノ)-9H-プリン-8-イル)オキセタン-3-オール(127.6mg,0.364mmol)の攪拌溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(59.5μL,0.436mmol,1.2等量)を加えた。反応混合物を3時間にわたって0oCに温め、室温で2時間攪拌し、1Nの水酸化ナトリウム溶液でクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。2相を分け、有機層を水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、濾過し真空中で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(Si-PPC,勾配0から100%酢酸エチル,ヘキサン中)によって精製して、産物を泡として得た(79.6mg,62.0%)。1H NMR(CDCl3,500MHz)δppm6.10〜4.40(broad s,2H),5.30〜5.19(m,2H),5.10(dd,J=20.7,7.8Hz,2H),4.04〜3.98(m,1H),3.83〜3.73(m,2H),3.68(d,J=1.5Hz,3H),3.61(td,J=11.6,2.8Hz,1H),3.48(broad s,1H),1.40(d,J=6.8Hz,3H);LC-MSm/z(方法A)=342[M+H]+,RT=2.36分。
(S)-4-(2-クロロ-8-シクロプロピル-9-エチル-9H-プリン-6-イル)-3-メチルモルホリン(f-1)の合成:
工程1:2,6-ジクロロ-9-エチル-9H-プリン及び2,6-ジクロロ-7-エチル-7H-プリン(f-2)の調製:
(f-2)及び(f-3)を生産するためにヨードメタンをヨードエタンに交換して、それぞれ2,6-ジクロロ-9-メチル-9H-プリン及び2,6-ジクロロ-7-メチル-7H-プリンに類似の方法において化合物を調製した。2,6-ジクロロ-9-エチル-9H-プリン(f-2)の1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)δppm8.77(s,1H),4.28(q,2H),1.44(t,3H).2,6-ジクロロ-7-エチル-7H-プリンの1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)δppm8.91(s,1H),4.49(q,2H),1.46(t,3H)。
出発物質として2,6-ジクロロ-9-エチル-9H-プリンを使用して、(S)-4-(2-クロロ-9-メチル-9H-プリン-6-イル)-3-メチルモルホリンと類似の方法において化合物(f-4)を調製した。1H NMR(CDCl3,400MHz)δppm7.71(s,1H),5.41(broad s,1H),5.00(broad s,1H),4.19(q,J=7.4Hz,2H),4.00(dd,J=7.8,3.6Hz,1H),3.76(m,2H),3.61(td,J=11.6,2.6Hz,1H),3.48(broad s,1H),1.48(t,J=7.2Hz,3H),1.41(d,J=6.8Hz,3H);LCMSm/z(方法A)=284[M+H]+,RT=2.06分。
−78oCでN2下で、無水THF(6.7mL)中の(S)-4-(2-クロロ-9-エチル-9H-プリン-6-イル)-3-メチルモルホリン(465.0mg,1.65mmol)に、THF(2.0等量)中の新鮮に調製されたリチウムジイソプロピルアミドを加えた。反応物を−78oCでN2下で2時間攪拌し、1-クロロ-2-ヨードエタン(1.01g,5.78mmol,3.5等量)を加えた。次いで反応混合物を室温で3日間攪拌し、次いで0oCで飽和水性ナトリウムアンモニウムクロライド溶液でクエンチした。次いで揮発性溶媒を真空中で蒸発させ、粗物を酢酸エチルで希釈した。有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水性溶液、水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、濾過し真空中で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(Si-PPC,勾配0から100%酢酸エチル,ヘキサン中)によって精製して所望の化合物を泡として得た(610.0mg,90.7%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δppm5.28(broad s,2H),4.17(q,J=7.4Hz,2H),4.00(dd,J=11.3,3.4Hz,1H),3.75(m,2H),3.59(m,1H),3.48(broad s,1H),1.37(m,6H);LC-MSm/z(方法B2)=408[M+H]+,RT=2.06分。
出発物質として(S)-4-(2-クロロ-9-エチル-8-ヨード-9H-プリン-6-イル)-3-メチルモルホリンを使用して、化合物(f-1)を(S)-4-(2-クロロ-8-シクロプロピル-9-メチル-9H-プリン-6-イル)-3-メチルモルホリンと類似の方法において調製した。1H NMR(CDCl3,400MHz)δppm5.31(broad s,1H),5.00(broad s,1H),4.26(q,J=7.2Hz,2H),3.97(dd,J=11.3,3.4Hz,1H),3.74(m,2H),3.58(td,J=12.2,2.7,1H),3.43(broad t,1H),1.92(m,1H),1.41(t,J=7.2Hz,3H),1.34(d,J=6.2Hz,3H),1.12(m,2H),1.06(m,2H);LC-MSm/z(方法A)=322[M+H]+,RT=2.81分。
(S)-4-(2-クロロ-9-エチル-6-(3-メチルモルホリノ)-9H-プリン-8-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(g-1)の合成:
出発物質として(S)-4-(2-クロロ-9-エチル-9H-プリン-6-イル)-3-メチルモルホリンを使用して、この化合物(g-1)を、(S)-4-(2-クロロ-9-メチル-6-(3-メチルモルホリノ)-9H-プリン-8-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オールと類似の方法において調製した。1H NMR(CDCl3,400MHz)δppm5.65〜4.75(broad d,2H),4.46(q,2H),4.05〜3.85(m,5H),3.83〜3.73(m,2H),3.62(dt,J=11.6Hz,2.6Hz,1H),3.55〜3.39(broad s,1H),2.59(s,1H),2.46〜2.34(m,2H),1.87(d,J=12.8Hz,2H),1.45(t,J=7.2Hz,3H),1.40(d,J=6.8Hz,3H);LC-MSm/z(方法B2)=382/384[M+H]+,RT=1.79分。
(S)-4-(2-クロロ-9-エチル-8-(4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-9H-プリン-6-イル)-3-メチルモルホリン(h-1)の合成:
出発物質として(S)-4-(2-クロロ-9-エチル-6-(3-メチルモルホリノ)-9H-プリン-8-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オールを使用して、この化合物(h-1)を、(S)-4-(2-クロロ-8-(3-フルオロオキセタン-3-イル)-9-メチル-9H-pur-in-6-イル)-3-メチルモルホリンと類似の方法において調製した。1H NMR(CDCl3,500MHz)δppm5.90〜4.60(broad s,2H),4.37(q,J=7.1Hz,2H),4.02(dd,J=11.4Hz,3.4Hz,1H),3.98〜3.86(m,4H),3.78(dt,J=11.7Hz,7.1Hz,2H),3.62(td,J=11.9Hz,2.8Hz,1H),3.48(d,J=7.0Hz,1H),2.55〜2.35(m,2H),2.22〜2.06(m,2H),1.43(t,J=7.1Hz,3H),1.40(d,J=6.8Hz,3H);LC-MSm/z(方法B2)=384[M+H]+,RT=2.10分。
(S)-3-(2-クロロ-9-エチル-6-(3-メチルモルホリノ)-9H-プリン-8-イル)オキセタン-3-オール(i-1)の合成:
出発物質として3-オキセタノンを使用して、この化合物(i-j)を、(S)-4-(2-クロロ-9-エチル-6-(3-メチルモルホリノ)-9H-プリン-8-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オールと類似の方法において調製した。1H NMR(CDCl3,500MHz)δppm5.70〜4.70(broad s,2H),5.20(dd,J=12.1Hz,7.2Hz,2H),4.95(d,J=7.2Hz,2H),4.31(q,J=7.1Hz,2H),4.02(dd,J=11.3,3.2Hz,1H),3.78(dt,J=11.7Hz,7.2Hz,2H),3.61(td,J=11.9Hz,2.7Hz,1H),3.47(s,2H),1.46(t,J=7.2Hz,3H),1.41(d,J=6.8Hz,3H);LC-MSm/z(方法B2)=354/356[M+H]+,RT=1.71分。
(S)-4-(2-クロロ-9-エチル-8-(3-フルオロオキセタン-3-イル)-9H-プリン-6-イル)-3-メチルモルホリン(j-1)の合成:
出発物質として(S)-3-(2-クロロ-9-エチル-6-(3-メチルモルホリノ)-9H-プリン-8-イル)オキセタン-3-オールを使用して、この化合物を、(S)-4-(2-クロロ-8-(3-フルオロオキセタン-3-イル)-9-メチル-9H-pur-in-6-イル)-3-メチルモルホリンと類似の方法において調製した。LC-MSm/z(方法C)=356/358[M+H]+,RT=2.62分;TLC(1:1ヘプタン:酢酸エチル):Rf=0.58。
(S)-4-(2-クロロ-9-エチル-8-(ピリミジン-5-イル)-9H-プリン-6-イル)-3-メチルモルホリン(k-1)の合成:
攪拌子を備える5-mLマイクロ波容器に、(S)-4-(2-クロロ-9-エチル-8-ヨード-9H-プリン-6-イル)-3-メチル-モルホリン(30mg,0.074mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(22.7mg,0.110mmol,1.5等量)、リン酸カリウム(46.9mg,0.22mmol,3.0等量)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II),ジクロロメタンとの錯体(1:1)(3.0mg,0.0037mmol,0.05等量)、及び脱気1,4-ジオキサン(3.0mL)を入れた。マイクロ波管に蓋をし、反応混合物をマイクロ波照射下で(300ワット,120°C)15分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。有機層を水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、濾過し真空中で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(Si-PPC,勾配0から100%酢酸エチル,ヘプタン中)によって精製して、所望の化合物(k-1)を泡として得た(20.6mg,77.8%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δppm9.34(s,1H),9.13(s,2H),6.00〜4.60(broad s,2H),4.42〜4.28(m,2H),4.11〜3.97(m,1H),3.87〜3.72(m,2H),3.71〜3.59(m,1H),3.59〜3.40(broads,1H),1.51〜39(m,6H);LC-MSm/z(方法A):RT=2.21分,[M+H]+=360。
6-(ベンジルオキシ)-N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロ-ラン-2-イル)フェニル)ピリジン-2-アミン(l-1)の合成:
tert-ブチルアルコール(20mL)中の2-ブロモ-6-ベンジルオキシピリジン(1.10g,4.15mmol)及び4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(1.00g,4.57mmol,1.1等量)の混合物に、ナトリウムtert-ブトキシ(556mg,5.78mmol,1.40等量)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル(98mg,0.25mmol,0.06等量)、及びビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(96mg,0.17mmol,0.04等量)を加えた。反応混合物を窒素で数分間パージし、暗いオレンジ色反応混合物をマイクロ波照射下で(300ワット,120°C)15分間加熱した。反応物を10%水性クエン酸でクエンチし、酢酸エチルに注いだ。有機層を水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、濾過し真空中で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(Si-PPC,勾配0から100%酢酸エチル,ヘプタン中)によって精製して、所望の産物(l-1)を薄茶色固形物として得た(1.08g,65%収率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δppm7.75(d,J=8.4Hz,2H),7.49〜7.41(m,3H),7.41〜7.34(m,4H),7.34〜7.27(m,1H),6.46(s,1H),6.44(d,J=7.9Hz,1H),6.30(d,J=7.9Hz,1H),5.37(s,2H),1.34(s,12H)。
(S)-1-エチル-3-(4-(8-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)-9-メチル-6-(3-メチルモルホリノ)-9H-プリン-2-イル)フェニル)尿素(m-1)の合成:
攪拌子を備えた5-mLマイクロ波容器に、(S)-3-(2-クロロ-9-メチル-6-(3-メチルモルホリノ)-9H-プリン-8-イル)オキセタン-3-オール(100mg,0.29mmol)、[4-エチルウレイド)フェニル]ボロン酸,ピナコールエステル(104.2mg,0.36mmol,1.22等量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(21.0mg,0.018mmol,0.062等量)、炭酸ナトリウム(47.7mg,0.45mmol,1.53等量)、及び酢酸カリウム(47.0mg,0.48mmol,1.63等量)を入れた。脱気アセトニトリル(3.6mL)及び水(1.2mL)を加えた。マイクロ波容器に蓋をし、反応混合物をマイクロ波照射下で(300ワット,120°C)15分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、セライト(登録商標)のパッドを通して濾過した。有機層を水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、濾過し真空中で蒸発させた。得られた残留物を逆相HPLCによって精製して、表題化合物(m-1)を白色固形物として得た(76.8mg,55.8%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm8.62(s,1H),8.27(d,J=8.7Hz,2H),7.48(d,J=8.8Hz,2H),6.87(s,1H),6.14(t,J=5.6Hz,1H),5.46(broad s,1H),5.23〜5.06(m,3H),4.78(d,J=6.6Hz,2H),4.01(d,J=8.3Hz,1H),3.84〜3.77(m,1H),3.73(dd,J=11.0Hz,2.3Hz,1H),3.71(s,3H),3.62〜3.52(m,1H),3.51〜3.39(m,1H),3.18〜3.07(m,2H),1.34(t,J=7.7Hz,3H),1.07(t,J=7.2Hz,3H);LC-MSm/z(方法C)=468.2[M+H]+,RT=3.77分。
(S)-1-エチル-3-(4-(8-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-9-メチル-6-(3-メチルモルホリノ)-9H-プリン-2-イル)フェニル)尿素(n-1)の合成:
表題化合物(n-1)を実施例13に記載の手順に従って調製した。(S)-4-(2-クロロ-9-メチル-6-(3-メチルモルホリノ)-9H-プリン-8-イル)-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オールを使用して、表題化合物(n-1)を得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm8.65(s,1H),8.26(d,J=8.7Hz,2H),7.48(d,J=8.8Hz,2H),6.17(t,J=5.6Hz,1H),5.74(s,1H),5.45(broad s,1H),5.07(broad s,1H),4.00(d,J=8.5Hz,1H),3.95(s,3H),3.85〜3.66(m,6H),3.56(t,J=10.6Hz,1H),3.48〜3.35(m,1H),3.17〜3.07(m,2H),2.28〜2.12(m,2H),1.89(d,J=13.6Hz,2H),1.32(d,J=6.7Hz,3H),1.06(t,J=7.2Hz,3H);LC-MSm/z(方法C)=496.3[M+H]+,RT=3.94分。
(S)-1-(4-(8-シクロプロピル-9-メチル-6-(3-メチルモルホリノ)-9H-プリン-2-イル)フェニル)-3-エチル尿素(o-1)の合成:
表題化合物(o-1)を実施例13に記載の手順に従って調製した。(S)-4-(2-クロロ-8-シクロプロピル-9-メチル-9H-プリン-6-イル)-3-メチル-モルホリンを使用して、表題化合物を得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm8.62(s,1H),8.25(d,J=8.7Hz,2H),7.47(d,J=8.8Hz,2H),6.15(t,J=5.5Hz,1H),5.38(broad s,1H),5.03(broad s,1H),4.04〜3.92(m,1H),3.81(s,3H),3.77(d,J=11.7Hz,1H),3.69(dd,J=11.5Hz,2.9Hz,1H),3.58〜3.48(m,1H),3.43〜3.33(m,1H),3.19〜3.04(m,2H),2.27〜2.17(m,1H),1.28(d,J=6.7Hz,3H),1.06(t,J=7.2Hz,4H),0.94(t,J=7.1Hz,3H);LC-MSm/z(方法C)=436.2[M+H]+,RT=4.41分。
(S)-1-エチル-3-(4-(8-(3-フルオロオキセタン-3-イル)-9-メチル-6-(3-メチルモルホリノ)-9H-プリン-2-イル)フェニル)尿素(p-1)の合成:
表題化合物(p-1)を実施例13に記載の手順に従って調製した。(S)-4-(2-クロロ-8-(3-フルオロオキセタン-3-イル)-9-メチル-9H-pur-in-6-イル)-3-メチルモルホリンを使用して、表題化合物を得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm8.69(s,1H),8.28(d,J=8.8Hz,2H),7.49(d,J=8.8Hz,2H),6.18(t,J=5.7Hz,1H),5.48(broad s,1H),5.36〜5.22(m,2H),5.19〜5.02(m,3H),4.02(d,J=8.1Hz,1H),3.81(d,J=11.3Hz,1H),3.76〜3.66(m,4H),3.57(t,J=10.6Hz,1H),3.46(broad s,1H),3.17〜3.06(m,2H),1.35(d,J=6.7Hz,3H),1.06(t,J=7.2Hz,3H);LC-MSm/z(方法C)=470.2[M+H]+,RT=4.59分。
(S)-1-(4-(8-シクロプロピル-9-エチル-6-(3-メチルモルホリノ)-9H-プリン-2-イル)フェニル)-3-エチル尿素(q-1)の合成:
表題化合物(q-1)を実施例13に記載の手順に従って調製した。(S)-4-(2-クロロ-8-シクロプロピル-9-エチル-9H-プリン-6-イル)-3-メチル-モルホリンを使用して、表題化合物を得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm8.63(s,1H),8.23(d,J=8.7Hz,2H),7.47(d,J=8.7Hz,2H),6.16(t,J=5.6Hz,1H),5.37(broad s,1H),5.04(broad s,1H),4.35(q,J=7.1Hz,2H),4.03〜3.93(m,1H),3.77(d,J=11.4Hz,1H),3.68(dd,J=11.4Hz,2.8Hz,1H),3.60〜3.48(m,1H),3.43〜3.30(m,1H),3.17〜3.06(m,2H),2.30〜2.20(m,1H),1.39(t,J=7.2Hz,3H),1.29(d,J=6.7Hz,3H),1.09〜0.95(m,7H);LC-MSm/z(方法C)=450.2[M+H]+,RT=4.73分。
(S)-1-エチル-3-(4-(9-エチル-8-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6-(3-メチルモルホリノ)-9H-プリン-2-イル)フェニル)尿素(r-1)の合成:
表題化合物(r-1)を実施例13に記載の手順に従って調製した。(S)-4-(2-クロロ-9-エチル-6-(3-メチルモルホリノ)-9H-プリン-8-イル)-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オールを使用して、表題化合物を得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm8.62(s,1H),8.25(d,J=8.7Hz,2H),7.48(d,J=8.8Hz,2H),6.14(t,J=5.6Hz,1H),5.78(s,1H),5.44(broad s,1H),5.10(broad s,1H),4.51(q,J=6.8Hz,2H),4.00(d,J=8.3Hz,1H),3.86〜3.65(m,6H),3.55(t,J=10.5Hz,1H),3.47〜3.34(m,1H),3.17〜3.07(m,2H),2.28〜2.13(m,2H),1.88(d,J=13.5Hz,2H),1.43(t,J=7.0Hz,3H),1.33(d,J=6.7Hz,3H),1.06(t,J=7.2Hz,3H);LC-MSm/z(方法C)=510.2[M+H]+,RT=4.18分。
(S)-1-エチル-3-(4-(9-エチル-8-(4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6-(3-メチルモルホリノ)-9H-プリン-2-イル)フェニル)尿素(s-1)の合成:
表題化合物(s-1)を実施例13に記載の手順に従って調製した。(S)-4-(2-クロロ-9-エチル-8-(4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-9H-プリン-6-イル)-3-メチルモルホリンを使用して、表題化合物を得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm8.77(s,1H),8.25(d,J=8.7Hz,2H),7.49(d,J=8.8Hz,2H),6.29(t,J=5.5Hz,1H),5.40(broad s,1H),5.08(broad s,1H),4.41(q,J=6.8Hz,2H),4.00(d,J=8.5Hz,1H),3.92〜3.68(m,6H),3.63〜3.50(m,1H),3.49〜3.36(m,1H),3.17〜3.07(m,2H),2.46〜2.26(m,2H),2.19(t,J=12.7Hz,2H),1.41(t,J=7.0Hz,3H),1.34(d,J=6.7Hz,3H),1.06(t,J=7.2Hz,3H);LC-MSm/z(方法C)=512.3[M+H]+,RT=5.20分。
(S)-1-エチル-3-(4-(9-エチル-8-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)-6-(3-メチルモルホリノ)-9H-プリン-2-イル)フェニル)尿素(t-1)の合成:
表題化合物(t-1)を実施例13に記載の手順に従って調製した。(S)-3-(2-クロロ-9-エチル-6-(3-メチルモルホリノ)-9H-プリン-8-イル)-オキセタン-3-オールを使用して、表題化合物を得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm8.65(s,1H),8.25(d,J=8.8Hz,2H),7.48(d,J=8.8Hz,2H),6.96(s,1H),6.15(t,J=5.6Hz,1H),5.45(broad s,1H),5.29〜4.99(m,3H),4.77(d,J=6.4Hz,2H),4.15(q,J=7.1Hz,2H),4.01(d,J=8.4Hz,1H),3.81(d,J=11.6Hz,1H),3.72(d,J=11.4Hz,1H),3.56(t,J=10.5Hz,1H),3.50〜3.37(m,1H),3.18〜3.06(m,2H),1.39(t,J=7.1Hz,3H),1.35(d,J=6.8Hz,3H),1.06(t,J=7.2Hz,3H);LC-MSm/z(方法C)=482.2[M+H]+,RT=4.01分。
(S)-1-エチル-3-(4-(9-エチル-8-(3-フルオロオキセタン-3-イル)-6-(3-メチルモルホリノ)-9H-プリン-2-イル)フェニル)尿素(u-1)の合成:
表題化合物(u-1)を実施例13に記載の手順に従って調製した。(S)-4-(2-クロロ-9-エチル-8-(3-フルオロオキセタン-3-イル)-9H-プリン-6-イル)-3-メチルモルホリンを使用して、表題化合物を得た。1H NMR(MeOD,500MHz)δppm8.33(d,J=8.7Hz,2H),7.45(d,J=8.7Hz,2H),5.57(broad s,1H),5.40〜3.28(m,2H),5.26(broad s,1H),5.11(dd,J=21.1Hz,8.1Hz,2H),4.23(q,J=7.0Hz,2H),4.11〜4.01(m,1H),3.92〜3.80(m,2H),3.69(t,J=10.5Hz,1H),3.60〜3.49(m,1H),3.25(q,J=7.2Hz,2H),1.50〜1.41(m,6H),1.17(t,J=7.2Hz,3H);LC-MSm/z(方法C)=484.2[M+H]+,RT=4.93分。
(S)-1-エチル-3-(4-(9-エチル-6-(3-メチルモルホリノ)-8-(ピリミジン-5-イル)-9H-プリン-2-イル)フェニル)尿素(v-1)の合成:
表題化合物(v-1)を実施例13に記載の手順に従って調製した。(S)-4-(2-クロロ-9-エチル-8-(ピリミジン-5-イル)-9H-プリン-6-イル)-3-メチルモルホリンを使用して、表題化合物を得た。1H NMR(MeOD,500MHz)δppm9.29(s,1H),9.23(s,2H),8.33(d,J=8.7Hz,2H),7.44(d,J=8.7Hz,2H),5.59(broad s,1H),5.24(broad s,1H),4.47(q,J=7.2Hz,2H),4.11〜4.01(m,1H),3.92〜3.81(m,2H),3.69(td,J=11.9,2.6,1H),3.62〜3.49(m,1H),3.28〜3.20(m,2H),1.49(t,J=7.2Hz,3H),1.45(d,J=6.8Hz,3H),1.17(t,J=7.2Hz,3H);LC-MSm/z(方法C)=488.2[M+H]+,RT=4.50分。
(S)-1-エチル-3-(4-(8-(3-ヒドロキシアゼチジン-3-イル)-9-メチル-6-(3-メチルモルホリノ)-9H-プリン-2-イル)フェニル)尿素(w-1)の合成:
工程1:(S)-tert-ブチル3-(2-(4-(3-エチルウレイド)フェニル)-9-メチル-6-(3-メチルモルホリノ)-9H-プリン-8-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシレート(w-2)の調製:
出発物質として(S)-tert-ブチル3-(2-クロロ-9-メチル-6-(3-メチルモルホ-リノ)-9H-プリン-8-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシレートを使用して、この化合物(w-2)を、(S)-1-エチル-3-(4-(8-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)-9-エチル-6-(3-メチルモルホリノ)-9H-プリン-2-イル)フェニル)尿素と類似の方法において調製した。LC-MSm/z(方法A)=567.4[M+H]+,RT=2.44分。
0oCで、無水ジクロロメタン(3.0mL)及び無水メタノール(3.0mL)中の(S)-tert-ブチル3-(2-(4-(3-エチルウレイド)フェニル)-9-メチル-6-(3-メチル-モルホリノ)-9H-プリン-8-イル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシレート(45.2mg,0.08mmol)に、1,4-ジオキサン(0.20mL,0.80mmol,10.0等量)中の4Mの塩化水素を加えた。反応混合物を室温でN2下で16時間攪拌した。トリフルオロ酢酸(0.20mL)を加え、反応混合物を40oCでN2下で24時間攪拌した。次いで反応物を室温まで冷却した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈した。有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水性溶液、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗物を逆相HPLCによって精製して、表題化合物を白色固形物として得た(7.8mg,21%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm8.70(s,1H),8.27(d,J=8.8Hz,2H),7.95(s,1H),7.48(d,J=8.8Hz,2H),6.44(s,1H),6.22(t,J=5.5Hz,1H),5.48(broad s,1H),5.15(broad s,1H),4.14(d,J=8.2Hz,1H),4.08(d,J=8.3Hz,1H),4.01(d,J=8.3Hz,1H),3.84〜3.67(m,7H),3.61〜3.52(m,1H),3.50〜3.39(m,1H),3.17〜3.07(m,2H),1.34(d,J=6.7Hz,3H),1.06(t,J=7.2Hz,3H);LC-MSm/z(方法C)=467.2[M+H]+,RT=3.21分。
(S)-6-(4-(8-シクロプロピル-9-エチル-6-(3-メチルモルホリノ)-9H-プリン-2-イル)フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(x-1)の合成:
工程1:(S)-6-(ベンジルオキシ)-N-(4-(8-シクロプロピル-9-エチル-6-(3-メチルモルホリノ)-9H-プリン-2-イル)フェニル)ピリジン-2-アミン(x-2)の調製:
出発物質として6-(ベンジルオキシ)-N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピリジン-2-アミンを使用して、この化合物(x-2)を、(S)-1-(4-(8-シクロプロピル-9-メチル-6-(3-メチルモルホリノ)-9H-プリン-2-イル)フェニル)-3-エチル尿素と類似の方法において調製した。1H NMR(CDCl3,400MHz)δppm8.40(d,J=8.7Hz,2H),7.54〜7.28(m,8H),6.58(broad s,1H),6.48(d,J=7.8Hz,1H),6.29(d,J=7.9Hz,1H),5.49(broad s,1H),5.39(s,2H),5.20(broad s,1H),4.40(q,J=7.0Hz,2H),4.04(dd,J=11.2Hz,3.1Hz,1H),3.91〜3.78(m,2H),3.69(td,J=11.9Hz,2.7Hz,1H),3.59〜3.46(m,1H),2.05〜1.93(m,1H),1.50(t,J=7.2Hz,3H),1.41(d,J=6.8Hz,3H),1.20〜1.13(m,2H),1.11〜1.04(m,2H);LC-MSm/z(方法A)=562.3[M+H]+,RT=3.74分。
無水MeOH(4mL)及びEtOAc(4mL)中の(S)-6-(ベンジルオキシ)-N-(4-(8-シクロプロピル-9-エチル-6-(3-メチルモルホリノ)-9H-プリン-2-イル)フェニル)ピリジン-2-アミン(100mg,1.78mmol)の溶液に、20wt%Pd(OH)2炭素(10.0mg)を加えた。反応混合物を真空によって排気し、H2(3x)でパージし、次いでH2の雰囲気下で2時間攪拌した。次いで反応混合物をセライト(登録商標)のパッドを通して濾過した。濾過物を真空中で濃縮し、粗物をカラムクロマトグラフィー(Si-PPC,勾配0から30%メタノール,ジクロロメタン中)によって精製した。エーテル-ヘプタンからの結晶化から表題化合物(x-1)を固形物をして得た(8.6mg,10.2%)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm10.16(broad s,1H),9.05(broad s,1H),8.27(d,J=8.7Hz,2H),7.76(broad s,2H),7.41(t,J=7.9Hz,1H),6.29(broad s,1H),5.98(d,J=6.3Hz,1H),5.36(broad s,1H),5.06(broad s,1H),4.36(q,J=7.2Hz,2H),3.98(d,J=8.5Hz,1H),3.78(d,J=11.2Hz,1H),3.69(d,J=8.7Hz,1H),3.54(t,J=10.6Hz,1H),3.44〜3.33(m,1H),2.30〜2.19(m,1H),1.40(t,J=7.1Hz,3H),1.29(d,J=6.7Hz,3H),1.12〜0.93(m,4H);LC-MSm/z(方法C)=472.2[M+H]+,RT=4.93分。
(S)-1-(4-(8-シクロプロピル-9-エチル-6-(3-メチルモルホリノ)-9H-プリン-2-イル)フェニル)-3-(オキセタン-3-イル)尿素(y-1)の合成:
工程1:(S)-4-(8-シクロプロピル-9-エチル-2-(4-ニトロフェニル)-9H-プリン-6-イル)-3-メチルモルホリン(y-2)の調製:
エステル出発物質として4-ニトロフェニルボロン酸ピナコールを使用して、この化合物(y-2)を、(S)-1-(4-(8-シクロプロピル-9-メチル-6-(3-メチルモルホリノ)-9H-プリン-2-イル)フェニル)-3-エチル尿素と類似の方法において調製した。LC-MSm/z(方法B2)=409.3[M+H]+,RT=2.45分。
無水メタノール(3.0mL)及び無水THF(4.6mL)に溶解した(S)-4-(8-シクロプロピル-9-エチル-2-(4-ニトロフェニル)-9H-プリン-6-イル)-3-メチルモルホリン(76.0mg,0.186mmol)の溶液を、定常流水素化機器(H-Cube:10%Pd/Cカートリッジ,流量1.0mL/分)で処理した。粗物を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(Si-PPC,勾配20から100%酢酸エチル,ヘプタン中)によって精製して、所望の産物を白色固形物として得た(52.0mg,73.8%)。1H NMR(CDCl3,500MHz)δppm8.28(d,J=8.5Hz,2H),6.73(d,J=8.6Hz,2H),5.47(broad s,1H),5.17(broad s,1H),4.40(broad s,2H),4.03(dd,J=11.3Hz,3.3Hz,1H),3.89〜3.77(m,2H),3.68(td,J=12.0Hz,2.8Hz,1H),3.50(t,J=11.7Hz,1H),2.02〜1.91(m,1H),1.48(t,J=7.2Hz,3H),1.39(d,J=6.8Hz,3H),1.33〜1.22(m,2H),1.20〜1.10(m,2H),1.06(dd,J=8.0Hz,3.1Hz,2H);LC-MSm/z(方法A)=379.3[M+H]+,RT=1.96分。
無水1,2-ジクロロエタン(3.0mL)中の(S)-4-(8-シクロプロピル-9-エチル-6-(3-メチルモルホ-リノ)-9H-プリン-2-イル)アニリン(52.0mg,0.14mmol)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(0.063mL,0.45mmol,3.3等量)を加えた。反応物を0oCまで冷却し、トリホスゲン(40.8mg,0.14mmol,1.0等量)を一度に加えた。0oCでN2下で5分間攪拌した後、反応混合物を70oCで1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで3-オキセタンアミン(50.2mg,0.69mmol,5.0等量)を加えた。反応混合物を室温でN2下で16時間攪拌し、次いで酢酸エチル(25mL)で希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗物を逆相HPLCによって精製して、表題化合物を白色固形物として得た(30.5mg,46.5%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm8.78(s,1H),8.24(d,J=8.7Hz,2H),7.47(d,J=8.8Hz,2H),6.97(d,J=6.7Hz,1H),5.37(broad s,1H),5.03(broad s,1H),4.86〜4.69(m,3H),4.44(t,J=6.0Hz,2H),4.35(q,J=7.1Hz,2H),3.97(d,J=8.7Hz,1H),3.77(d,J=11.3Hz,1H),3.68(dd,J=11.4Hz,2.6Hz,1H),3.53(t,J=10.5Hz,1H),3.44〜3.33(m,1H),2.30〜2.19(m,1H),1.39(t,J=7.2Hz,3H),1.28(d,J=6.7Hz,3H),1.10〜0.95(m,4H);LC-MSm/z(方法C)=478.2[M+H]+,RT=4.44分。
化合物の生物学的評価:
a.インビトロmTORキナーゼアッセイ
mTOR酵素のキナーゼ活性を、ATP、MnCl2、及び蛍光標識されたmTOR基質、例えばgFp-4E-BP1(Invitrogen, product #PR8808A)を含有する反応混合物において、精製された組換え酵素(mTOR(1360-2549)+GBL、工場内で調製)をインキュベートすることにより評価する。テルビウム標識されたリン酸化部位特異的抗体、例えばTb標識された抗p4E-BP1 T37/T46、(Invitrogen, product #PR8835A)、EDTA、及びTR-FRETバッファー溶液(Invitrogen, Product #PR3756B)を添加することにより、反応を停止させる。生成物形成は時間分解共鳴エネルギー移動(TR-FRET)により検出し、これはリン酸化基質及び標識抗体が近接近している場合にリン酸特異的結合により生じる。酵素活性は、パーキンエルマーエンビジョンプレートリーダーを使用して、TR-FRETシグナルの増加として測定される。アッセイを、次のプロトコルを使用し、384-ウェルのProxiplate Plus(Perkin Elmer. Product #6008269)において実施する。
本アッセイでは、上皮増殖因子(EGF)で刺激されたヒト前立腺腺癌誘導化PC-3(ATCC CRL-1435)細胞における、試験化合物のAKTセリン-473リン酸化の阻害を測定する。
式Iの化合物の有効性を次のプロトコルを使用する細胞増殖アッセイによって測定した:
1.培地中に約103の細胞(PC3又はMDAMB361.1)を有する20μlの細胞培養物のアリコートを不透明壁プレートの384ウェルの各ウェルに入れた。
2.培地を含み細胞を伴わないコントロールウェルを調製した;細胞を一晩静置させた。
3.化合物を実験ウェルに加え3日間インキュベートした。
4.プレートをおよそ30分間室温に平衡化させた。
5.各ウェルに存在する細胞培養物の体積と等しい体積のCellTiter-Glo Reagentを加えた。
6.細胞溶解を誘導するために内容物をオービタルシェーカーで2分間混合させた。
7.発光シグナルを安定化するためにプレートを室温で20分間インキュベートした。
8.発光を記録し、RLU=相対発光単位としてグラフで報告した。
結合アッセイ:初期偏光実験をAnalyst HT96-384(Molecular Devices Corp, Sunnyvale, CA.)で実施した。蛍光偏光親和性測定の試料を、偏光バッファー(10mMトリス pH7.5、50mM NaCl、4mMのMgCl2、0.05%のChaps、及び1mMのDTT)中20ug/mLの最終濃度で開始して10mMのPIP2(Echelon-Inc., Salt Lake City, UT.)の最終濃度まで、1:3連続希釈のp110アルファPI3K(Upstate Cell Signaling Solutions, Charlottesville, VA)を添加することにより調製した。室温で30分のインキュベーション後、反応を、GRP-1及びPIP3-TAMRAプローブ(Echelon-Inc.,Salt Lake City,UT.)を添加して(それぞれ100nM及び5nMの最終濃度)停止させた。384ウェルブラックローボリュームProxiplates(PerkinElmer, Wellesley, MA.)においてローダミンフルオロホア(λex=530nm;λem=590nm)に対して標準的なカットオフフィルターで読み取った。蛍光偏光値をタンパク質濃度の関数としてプロットし、KaleidaGraphソフトウェア(Synergy software, Reading, PA)を使用して4パラメータ式にデータを当てはめてEC50値を得た。この実験はまた、続く阻害剤との競合実験において使用するための適切なタンパク質濃度を定める。
Claims (18)
- 次の式I−A
[上式I中、
R1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジン-1-イル、アゼチジン-2-イル、アゼチジン-3-イル、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロピラン-2-イル、テトラヒドロピラン-3-イル及びテトラヒドロピラン-4-イル、オキセパン-2-イル、オキセパン-3-イル、オキセパン-4-イル、フェニル、ピロール-2-イル、ピロール-3-イル、ピラゾール-3-イル、ピラゾール-4-イル、ピラゾール-5-イル、フラン-2-イル、フラン-3-イル、チエン-2-イル、チエン-3-イル、チアゾール-2-イル、チアゾール-3-イル、チアゾール-4-イル、イミダゾール-1-イル、イミダゾール-4-イル、ピリド-2-イル、ピリド-3-イル、ピリド-4イル、ピリミジン-1-イル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-3-イル、ピラジン-2-イル、ピリダジン-2-イル、ピリダジン-3-イル及びトリアジン-2-イルから成る群から選択され、ここでR1はハロゲン、F、Cl、Br、I、-ORa 、-C(O)Ra 、及び-R c から成る群から選択される0から3のRR1置換基で置換され;ここでR a は、水素、又はC1-6アルキルであり;RcはC1-6アルキルであり;
R2は水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ヘテロアルキルから成る群から選択され;
R3はモルホリン−4−イルであり、ここで、R3基は、-Ri 及びハロゲンから成る群から選択される0から3のRR3置換基で置換され、ここで、R iはC1-6アルキル、又はC1-6ハロアルキルであり;
Dは、-NR4C(O)NR5R6、又は-NR5R 6 であり、ここで、R4は水素であり;R5及びR6は各々独立に、水素、C1-6アルキル、C 1-6 ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C 3-7 シクロアルキル、C 2 - 7 ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール及びC1-9ヘテロアリールから成る群から選択される置換されていてもよい基であり、
R5及びR6は、同じ窒素原子に結合する場合、場合によっては組み合わさって、環頂点としてN、O及びSから選択される1から3ヘテロ原子を含んでなり、0-3のRD置換基で置換されている、5-から7-員の複素環又は5-から9-員のヘテロアリール環を形成し;
ここでR 5 及びR 6 は0から3のRD置換基で更に置換され、ここでRDはハロゲン、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-NRjRk、-ORj、-SRj、-C(O)ORj、-C(O)NRjRk、-NRjC(O)Rk、-NRjC(O)ORm、-X3-NRjRk、-X3-ORj、-X3-SRj、-X3-C(O)ORj、-X3-C(O)NRjRk、-X3-NRjC(O)Rk、-X3-NRjC(O)ORk、-X3-CN、-X3-NO2、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、=O、及び-Rmから成る群から独立して選択され;ここでRj及びRkは、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ヘテロアルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリールから選択され;Rmは、各事象で、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール及びC1-9ヘテロアリールから独立して選択され;X3はC1-4アルキレン、C2-4アルケニレン及びC2-4アルキニレンから成る群から選択される]
の化合物。 - R3が、モルホリン-4-イル、3(R)-メチル-モルホリン-4-イル、3(S)-メチル-モルホリン-4-イル、3(R)-エチル-モルホリン-4-イル、3(S)-エチル-モルホリン-4-イル、3(R)-イソプロピル-モルホリン-4-イル、3(S)-イソプロピル-モルホリン-4-イル、3,3-ジメチル-モルホリン-4-イルから成る群から選択される請求項1に記載の化合物。
- Dが-NR5R6であり、ここでR5は水素又はC1−3アルキルであり、R6は任意に置換されたC6−10アリール、C1−9ヘテロアリール又はC3−7ヘテロシクロアルキルである請求項1又は2に記載の化合物。
- Dが-NR5R6であり、ここでR5及びR6は、組み合わさって、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル及びトリアゾリルから成る群から選択される任意に置換された5-員のヘテロアリール環を形成する請求項1から3の何れか一項に記載の化合物。
- Dが-NR4C(O)NR5R6であり、ここでR4は水素であり;R5及びR6は各々独立した、水素、C1-6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、5-から6-員のヘテロアリール、及び任意に置換されたフェニルから成る群から選択される、任意に置換された基である請求項1から4の何れか一項に記載の化合物。
- R5及びR6の内一つが水素である請求項5に記載の化合物。
- R4及びR5が各々水素であり、R6がC1−6アルキル及びC1−6ハロアルキルから選択される、任意に置換された基である請求項5又は6に記載の化合物。
- R6がエチルである請求項5から8の何れか一項に記載の化合物。
- R4が水素であり、R5が水素又はC1−3アルキルであり、R6が任意に置換されたイソキサゾール-3-イル、イソキサゾール-4-イル、イソキサゾール-5-イル、オキサゾール-2-イル、オキサゾール-4-イル、オキサゾール-5-イル、ピラゾール-3-イル、ピラゾール-4-イル、ピラゾール-5-イル、1,2,3-オキサジアゾール-4-イル、1,2,3-オキサジアゾール-5-イル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、1,3,4-オキサジアゾール-5-イル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、5-ピリジル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2-オキセパニル、3-オキセパニル、2-テトラヒドロフラニル、3-テトラヒドロフラニル及びフェニルから成る群から選択される、任意に置換された基である請求項5に記載の化合物。
- R6がF、Cl、Br、I、-CN、-Rm、-NRjRk及び-ORjから選択される0から3の置換基で独立して置換される請求項10に記載の化合物。
- R2が水素、メチル、エチル、プロピル、及びイソプロピルから成る群から選択される請求項1から13の何れか一項に記載の化合物。
- 化合物が、(S)-1-エチル-3-(4-(8-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)-9-メチル-6-(3-メチルモルホリノ)-9H-プリン-2-イル)フェニル)尿素;(S)-1-(4-(8-シクロプロピル-9-メチル-6-(3-メチルモルホリノ)-9H-プリン-2-イル)フェニル)-3-エチル尿素;(S)-1-エチル-3-(4-(8-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-9-メチル-6-(3-メチルモルホリノ)-9H-プリン-2-イル)フェニル)尿素;(S)-1-エチル-3-(4-(9-エチル-8-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6-(3-メチルモルホリノ)-9H-プリン-2-イル)フェニル)尿素;(S)-1-エチル-3-(4-(8-(3-ヒドロキシアゼチジン-3-イル)-9-メチル-6-(3-メチルモルホリノ)-9H-プリン-2-イル)フェニル)尿素;(S)-1-(4-(8-シクロプロピル-9-エチル-6-(3-メチルモルホリノ)-9H-プリン-2-イル)フェニル)-3-エチル尿素;(S)-1-エチル-3-(4-(9-エチル-6-(3-メチルモルホリノ)-8-(ピリミジン-5-イル)-9H-プリン-2-イル)フェニル)尿素;(S)-1-エチル-3-(4-(8-(3-フルオロオキセタン-3-イル)-9-メチル-6-(3-メチルモルホリノ)-9H-プリン-2-イル)フェニル)尿素;(S)-1-エチル-3-(4-(8-(3-フルオロオキセタン-3-イル)-9-エチル-6-(3-メチルモルホリノ)-9H-プリン-2-イル)フェニル)尿素;(S)-1-エチル-3-(4-(9-エチル-8-(4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6-(3-メチルモルホリノ)-9H-プリン-2-イル)フェニル)尿素;(S)-1-エチル-3-(4-(9-エチル-8-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)-6-(3-メチルモルホリノ)-9H-プリン-2-イル)フェニル)尿素;(S)-6-(4-(8-シクロプロピル-9-エチル-6-(3-メチルモルホリノ)-9H-プリン-2-イル)フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン;及び(S)-1-(4-(8-シクロプロピル-9-エチル-6-(3-メチルモルホリノ)-9H-プリン-2-イル)フェニル)-3-(オキセタン-3-イル)尿素から成る群から選択される請求項1に記載の化合物。
- 癌の治療のための医薬の製造における請求項1から15の何れか一項に記載の化合物の使用。
- 請求項1から15の何れか一項に記載の化合物を含む癌の治療のための医薬。
- 癌の治療における使用のための請求項1から15の何れか一項に記載の化合物。
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