BR112012011147A2 - Composto, composição farmacêutica e uso de um composto. - Google Patents

Abstract

composto, composição farmacêutica e uso de um composto. a presente invenção refere-se a compostos da fórmula i: - em que r1, r2, r3, a1, a2, a3 a4, y1, y2 e d apresentam o significado aqui escrito. a presente invenção também se refere a composições farmacêuticas compreendendo tais compostos e usos terapêuticos destes.

Description

“COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USO DE UM COMPOSTO”

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO O alvo da rapamicina do mamífero (mMTOR) é uma treonina quinase/serina 289 kDa que é considerada um membro da família de quinases relacionada a fosfoinositídeo-3-quinase (PIKK), pois ela contém um domínio quinase no terminal carboxila que possui uma homologia sequencial significativa em relação ao domínio catalítico das lipídio quinases fosfoinositíideo 3-quinase (PI3K). Adicionalmente ao domínio catalítico no terminal C, MTOR quinase também contém um domínio da ligação de FKBP12- Rapamicina (FRB), um domínio repressor putativo próximo ao temrinal C e até 20 padrões de CALOR de repetição seriada no terminal N assim como um domínio C terminal FRAP-ATM-TRRAP (FAT) e um domínio C terminal FAT. Vide, Huang and Houghton, Current Opinion in Pharmacology, 2003, 3, 371-

377.) Na literatura, MTOR quinase também é chamada de FRAP (FKBP12 e proteína associada a rapamicina), RAFT1 (alvo 1 da rapamicina e FKBP12), RAPT1 (alvo 1 da rapamicina). mMTOR quinase pode ser ativada pelos fatores de crescimento através da via PISK-AKkt ou por estresses celulares, tais como deprivação de nutrientes ou hipóxia. A ativação de mMTOR quinase é planejada para desempenhar um papel central na regulação do crescimento celular e sobrevivência celular através de uma ampla gama de funções celulares incluindo translação, transcrição, retorno de mRNA, estabilidade de proteína, reorganização de citoesqueleto de actina e autofagia. Para uma revisão detalhada de biologia de sinalização celular da mMTOR efeitos terapêuticos potenciais de modulação das interações de sinalização da mMTOR, consulte Sabatini, D.M. and Guertin, D.A. (2005) An Expanding Role for mTOR in Cancer TRENDS in Molecular Medicine, 11, 353-361; Chiang, G.C. and

Abraham, R.T. (2007) Targeting the MTOR signaling network in cancer TRENDS 13, 433-442; Jacinto and Hall (2005) Tor signaling in bugs, brain and brawn Nature Reviews Molecular and Cell Biology, 4, 117-126; and Sabatini, D.M. and Guertin, D.A. (2007) Defining the Role of mMTOR in Cancer Cancer Cell12,9-22.

Pesquisadores que estudam a biologia da quinase mTOR descobriram uma conexão patológica entre a desregulação de sinalização celular MTOR e um número de doenças que incluem desordens imunológicas, câncer, doenças metabólicas, doenças cardiovasculares e desordens neurológicas.

Por exemplo, existe evidência que demonstra que a via de sinalização PISK-AKT, que fica a montante da quinase mTOR, é muitas vezes superativada em células cancerígenas, o que subsequentemente resulta na hiperativação de alvos a jusante semelhante a quinase mTOR. Mais especificamente, os componentes da via PISK-AKT que são mutados em diferentes tumores humanos incluem mutações de ativação de receptores do fator de crescimento e a amplificação e superexpressão de PISK e AKT. Adicionalmente, existe a evidência que demonstra que muitos tipos de tumor, incluindo —glioblastoma, carcinoma hepatocelular, carcinoma pulmonar, melanoma, carcinomas do endométrio, e câncer de próstata contém mutações de perda de função de reguladores negativos das vias PISK-AKT, tais como homólogo da fosfatases e tensina deletado no cromossomo 10 (PTEN) e complexo da esclerose tuberosa (TSC1/TSC2), que também resulta em sinalização hiperativa de quinase mMTOR. O acima exposto sugere que inibidores de quinase MTOR podem ser terapêuticos eficazes no tratamento de doenças causadas, pelo menos em parte, pela hiperatividade da sinalização de quinase mMTOR.

A quinase mMTOR existe como dois complexos sinalizadores fisica e funcionalmente distintos (Le, mMTORC1 e mMTORC2). mTORC1, também conhecido como o "complex mTOR-Raptor " ou o "complexo sensível a rapamicina ", pois ele se liga a e é inibido pelo inibidor de molécula pequena da rapamicina.

MTORC1 é definido pela presença das protéinas mTOR, Raptor e mLST8. Rapamicina, propriamente dita, é um macrolídeo e foi descoberto como o primeiro inibidor de molécula pequena da quinase mTOR.

Para ser biologicamente ativa, a rapamicina forma um complex ternário com mMTOR e FKBP12, que é uma proteína de ligação citosólica coletivamente chamada de imunofilina.

A rapamicina age para induzir a dimerização de MTOR e FKBP12. A formação de complex rapamicina-FKBP12 resulta em um ganho-de-função, pois o complexo se liga diretamente a mTOR e inibe a função de mMTOR.

Um segundo complexo mTORC mais recentemente descoberto, MTORC?, é caracterizado pela presença das protéinas MTOR, Rictor, Protor-1, mLST8 e mSIN1. mMTORC2 é tambpem chamada de o "complexo mTOR- Rictor' ou o complexo "sensível a rapamicina" pois ele não se liga a rapamacina.

Ambos so complexos mTOR desempenham papéis importantes nas vias de sinalização intracelular que afetam um crescimento de célula, e proliferação e sobrevivência.

Por exemplo, as proteína -alvo a montante de mMTORCI1 inclui quinases S6 ribossômicas (por exemplo, S6K1, S6K2) e proteina de ligação do fator de iniciação eucariótico 4E (4E-BP1), que são reguladores-chave de translação de proteína em células.

Portanto, MTORC2 é responsável pela fosforilação de AKT (S473); e estudos mostraram que a proliferação celular descontrolada devido à hiperativação de AKT é uma marca de diversos tipos de câncer.

Atualmente, muitos análogos de rapamicina estão em desenvolvimento clínico para o câncer (por exemplo, Wyeth's CCl-779, Novartis' RADO01 e Ariad Pharmaceuticals' AP23573). De modo interessante,

os dados clínicos mostram que os análogos de rapamicina parecem eficazes para determinados tipos de câncer, tais como limfoma do manto, câncer do endométrio e carcinoma de células renais.

A descoberta de um segundo complexo de proteina mTOR (MTORC?2) que não é inibido pela rapamicina ou seus análogos sugerem que a inibição da mTOR pela rapamicina é incompleta e que um inibidor direto da quinase mMTOR que pode inibir tanto MTORC1 como mTORC?2 no sítio de ligação ATP catalítico podeser mais eficaz e apresentar uma atividade anti- tumoral mais ampla do que a rapamicina e seus análogos.

Recentemente, inibidores da mMTOR de pequenas moléculas foram descobertos, incluindo no pedido de patente Americano Nos. 11/599,663 e 11/657,156 to OSI Pharmaceuticals Inc.; in International Applications WO/2008/023161 e WO/2006/090169 to Kudos Pharmacuticals; nos pedidos internacionais — WO/2008/032060, — WO/2008/032086, — WO/2008032033, WO/2008/032028, WO/2008/032036, WO/2008/032089, WO/2008/032072, WO/2008/031091, WO/2008/116129 to Astrazeneca; pedido internacional WO/2008/116129 e pedido de patente americano no. 12/276,459 para Wyeth.

O pedido provisório Americano de patente 61/085,309 descreve uma classe de compostos de pirimidina fundida N-heterocíclica com atividade mMTOR.

Em vista do conhecimento avançado quanto ao papel da sinalização de MTOR em doenças (por exemplo, câncer), é desejado apresentar inibidores de moléculas pequenas de mTOR (incluindo MTORC1 e MmMTORC2) que podem ser usados para tratar doenças sendo observada atividade MTOR aberrante, tais como, por exemplo, no câncer. Adicionalmente, pode ser desejado apresentar inibidores de moléculas pequenas de enzimas relacionadas (por exemplo, PI3K, AKT) que funcionam a jusante ou a montante da via de sinalização de mMTOR.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO Em um aspecto, a presente invenção refere-se a um composto da fórmula |:

RR O ; Y2 Neo AA, " Na fórmula 1, Y* e Y? são respectivamente independentemente 5 entresiN ou C(R'), mas Y' e Y? não são nem N nem são C(R'), em que R' é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1.5 alquila, Ca.65 alguenila, C2. 6 alquinila, C1.5 heteroalquila, em que R' é substituído com O a 5 substituintes R?' selecionados do grupo consistindo em halogênio, F, CI, Br, 1, -NRºRº, -SRº, -OR?, -C(OJORº, -C(OINRº'Rº, -C(O)R%, -NRºC(OR?, -OC(OJRº, -NRºC(O)NRºR?, -OC(O)NRºRº, -NRºS(O)ANRºRº, -S(O)2Rº?, -S(O)NRºRº, -Rº, -NO>, -N3, =O, -CN, Rº, -XI-NRºRº, -X*-SRº, -X-ORº, -X-C(0)ORº, -X*- C(OINRºR?, -X-C(O)Rº, -X-NRºC(OJRº, -X-OC(O)JR?, -X*-NRºC(O)NRºRº, -X*-OC(O)NRºRº, -X-NRºS(O)NRºRº, -X*-S(O)2R?, -X*-S(O)NRºRE, -X*-NO>, -X'-N3, -X*-CN, e X*-R“; em que Rº e Rº cada um é independentemente selecionado de hidrogênio, Ci; alquila, C1.6 haloalquila, C1.6 heteroalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ca.7; cicloalquila, C2.7; heterocicloalquila, fenila e -(CH2)1.4-fenila, opcionalmente Rº e Rº, quando ligado ao mesmo átomo de nitrogênio são combinados para formar um anel heterocíclico de 3 a 6 membros compreendendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O e S; Rº é selecionado de C;.6 alquila, C1.6 haloalquila, Ca.5 alqguenila, Ca.6 alquinila, Ca.7 cicloalquila, C2.7 heterocicloalquila, fenila e -(CH2),.4-fenila; X* é selecionado do grupo consistindo em C1.4 alquileno, C2.4 alguenileno e C2.4 alquinileno; e Rº é selecionado do grupo consistindo em fenila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2- imidazolila, 2-indolila, 1-naftila, 2-naftila, 2-tienila, 3-tienila, 2-pirrolila, 2-furanila e 3-furanila, e em que Rº* é substituído com O a 3 substituintes selecionados de F, Cl, Br, 1, -NRºRº, -SRº, -ORº, -S(O)2R?, -S(O)LNRºRº, -NO,>, -Na, =O, -CN, pirídila, C1.6 alquila, Cas alquenila, C2.5 alquinila e C1.5 heteroalquila, R? é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1.6 alquila, C2.6 alquenila, Co.

« alguinila, Cie heteroalquila, -L-Cg10 arila, -L-Ci9 heteroarila, -L-Ca.12 cicloalquila, -L-C212 heterocicloalquila, em que L é selecionado de Cie alquileno, C2.6 alqguenileno, C2.6 alquinileno e C1.5 heteroalquileno, e em que R? é substituído com O a 5 substituintes R*? selecionados do grupo consistindo em halogênio, F, CI, Br, 1, -NRºRº, -SRº, -OR, -C(0)OR, -C(O)NRºRº, -C(O)Rº, -NRºC(O)Rº, -OC(OJR, -NRIC(OINRIR, -OC(OINRIRº, -NRÍS(O)NRIRº, -S(O)2Rº, -S(O)NRºRº, -R, -NO2, -Na, =O, -CN, -X2-NRIRº, -X2-SRº, X2-OR, -X*-C(0)OR, -X?-C(OINRºRY, -X2-C(O)RI -XINRÍC(OJR, -X2-OC(O)Rº, -XP-NRºC(OINRºRº, -X2-OC(OINRIR, -X2-NRÍIS(O)ANRIRº", -X2-S(O)LR, -X2- S(O)NR'Rº, -X?-NOs, -X2-N; e -X2-CN; em que Rº e Rº cada um é independentemente selecionado de hidrogênio, C1.6 alquila, C1.6 haloalquila, C1. 6 heteroalquila, — Ca.6 alquenila, — Cogalguinila, = C37; —cicloalguila — Co; heterocicloalquila, fenila e -(CH>2),4-fenila, opcionalmente Rº e Rº, quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio são combinados para formar um anel heterocícliico de 3 a 6 membros compreendendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O e S; R é selecionado de Cs alquila, C1.5 haloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ca.; cicloalquila, Ca.7 heterocicloalquila, fenila e -(C2);.4-fenila; e X? é selecionado do grupo consistindo em C1.4 alquileno, Cas alquenileno e C2., alquinileno. R? é um anel heterocicloalquila ligado em ponte ou monocíclico de 5 a 12 membros, em que o grupo Rº é substituído com O a 3 substituintes R** selecionados do grupo consistindo em -C(O)ORº,-C(O)NRºR", -NRºRº, -ORº, -SRº, -S(O)2Ri, -S(OJ)R), -Ri, halogênio, F, Cl, Br, 1, -NO2, -CN e -N3, em que Rº e R" são respectivamente indepentemente selecionados de hidrogênio, C1.6 alquila, C1.6 haloalquila, C1.6 heteroalquila, C2.6 alguenila e C3.

6 Cicloalquila, em que opcionalmente Rº e Rº, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, são combinados para formar um anel heterocícliico de 3 a 6 membros compreendendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O e S, e Ré selecionado de C1.6 alquila, C1.5 haloalquila,

Crsalquenila, C3z6 cicloalquila; e se R? for um anel heterocicloalquila monocíclico então qualquer dois grupos RP? ligados ao mesmo átomo de Rº são opcionalmente combinados para formar um anel carbocíclico de 3 a7 membros ou heterocíclico de 3 a 7 membros compreendendo 1 a 2 átomos selecionados de N, O e S como vértices de anel.

A!, A?, A? e Aº são respectivamente um membro independentemente selecionado de N, C(R) ou C(H), em que pelo menos três de A', A?, Aº e Aº é respectivamente C(H) ou C(R), em que Rº em cada ocorrência é independentemente selecionado do grupo consistindo em F, Cl, Br, |, -NO>, -CN, Ci14 alquila, Ca.4 alquenila, Ca, alquinila, ou qualquer dois grupos Rº ligados aos átomos adjacentes são opcionalmente combinados para formar um anel heterocíclico Ca6 compreendendo de 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O e S como vértices de anel,anel C3.; cicloalquila, um anel C1.5 heteroarila compreendendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O e S como vértices de anel, ou anel fenila.

Finalmente, D é um membro selecionado do grupo consistindo em —

NRºC(OINRÍRô, -NRºRô, -C(OINRRº, -OC(O0)ORS, -OC(O)INR'Rô, -NRC(=N- CNINR'R?, -NRÍC(=N-ORNR'R, -NRC(EN-NRÓÍINRÍRS, — -NRÍC(OJRS, -NRÍC(0)OR*, -NRS(O)aNRºRº e -NRÍS(O)2Rô, em que Rº é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1.6 alquila, C1.6 haloalquila e C2.5 alquenila;

Rº e Rº são respectivamente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio,

Cisalquila, Cis haloalquila, C>.6 alguenila, C>.6 alquinila, C3.10 cicloalquila, Ca-10 heterocicloalquila, Cg.109 arila e C1.9 heteroarila, e Rº e Rô, quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, são opcionalmente combinados para formar um anel heterocíclico de 5 a 7 membros ou um anel heteroarila de 5a 9 membros compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S como vértices de anel e substituídos com substituintes 0-3 RP; e em que Rº, Rê e R$ são também substituídos com O a 3 substituintes Rº, em que Rº é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, F, Cl, Br, | -NOz -CN, -NRIRY, ORI, -SRI, -C(O)JORI, -C(OINRIR, -NRIC(OJRS, “-NRIC(O)JOR", X*-NRIRS X2ORI X2SRI XI-C(0)JORI, -X?-C(O)NRIRS, X-NRIC(O)R", -X*-NRIC(O)JORS, -X*-CN, -X*-NO2, -S(O)R”, -S(O)2R”, =O, e — R"; em que R'e R*é selecionado de halogênio, C1.6 alquila, C1.6 haloalquila, Co. 6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 heteroalquila, C3-7 cicloalquila, C37 heterocicloalquila, Cg.10 arila, C1.9 heteroarila; e R”, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de Ci; alguilar Cieghaloalquilay Cz. 7 Cicloalquila, C3.7 heterocicloalquila, Cego arila e Cio heteroarila, e º é selecionado do grupo consistindo em C1.4 alquileno, C2.4 alquenileno e Cos alquinileno e em que D e um substituinte Rº ligado a um átomo que é adjacente ao átomo ao qual D está ligado, são opcionalmente combinados para formar um anel heterocíclico de 5 a 6 membros opcionalmente substituído ou anel heteroarila substituído com O a 4 Rº substituintes.

Em um outro aspecto, a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um diluente, carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto da fórmula 1.

Em outro aspecto a presente invenção refere-se a métodos para usar compostos da formula |, para o tratamento de doenças ou distúrbios que podem ser tratados pela inibição de quinase mMTOR.

DEFINIÇÕES Conforme aqui usado, o termo "alquila", por ele próprio ou como parte de outro substituinte, significa, desde que não conste indicação contrária, um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada que apresenta o número de átomos de carbono designado (i.e, Ci significa um a oito carbono). Exemplos de grupos alquila incluem metila, etila, n-propila, iso- propila, n-butila, t-butila, iso-butila, sec-butila, n-pentila, n-hexila, n-heptila, n- octila, e similares. O termo "alquenila" refere-se a um radical alquila insaturado que apresenta uma ou mais ligações duplas. Semelhantemente, o termo "alquinila" refere-se a um radical alquila insaturado que apresenta uma ou mais ligações triplas. Exemplos de tais grupos alquila insaturados incluem vinila, 2- propenila, crotila, 2-isopentenila, 2-(butadienila), 2,4-pentadienila, 3-(1,4- pentadienila), etinila, 1- e 3-propinila, 3-butinila, e homólogos superiores e isômeros. O termo "cicloalquila," "carbocíclico," ou "carbociclo" refere-se a anéis hidrocarboneto que apresentam o número indicado de átomos de anel (por exemplo., C3.6 cicloalquila) e que são totalmente saturados ou apresentam não mais do que uma ligação dupla entre vértices de anel. Confome aqui usado, "cicloalquila," "carbocíclico,” ou "carbociclo" também abrangem anéis hidrocarboneto bicíclicos, policíclicos e espirocíclicos tais como, por exemplo, biciclo[2.2. 1]heptano, pinano, biciclo[2.2.2]octano, adamantano, norboreno, Cs. 12 alcano espirocíclico, etc. Conforme aqui usado, os termos, "alquenila,” “"alquinila," "cicloalquila,", "carbociclo," e "carbocíclico,"” também abrangem variantes mono- e polihalogenados destes.

O termo "heteroalquila," por ele próprio ou em combinação com outro termo, significa, desde que não conste indicação contrária, um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramíificada estável consistindo do número indicado de átomos de carbono e de um a três heteroátomos selecionados do grupo consistindo em O, N, Si e S, e em que o átomo de nitrogênio e de enxofre podem opcionalmente ser oxidados e o heteroátomo de nitrogênio pode opcionalmente ser quaternizado. O (s) heteroátomo(s) O, N e S podem ser colocados em qualquer posição interior do grupo heteroalquila. O heteroátomo Si pode ser colocado em qualquer posição do grupo heteroalquila incluindo a posição na qual o grupo alquila é ligado ao resíduo da molécula. Um "heteroalquila" pode conter até três unidades de insaturação e também pode incluir variantes mono-e polihalogenadas ou combinações destes. Exemplos incluem -CH3-CH37-O0-CH3, -CH2-CH2-O-CF3, -CH2-CH2-NH-CHs, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -S(O0)-CHa, -CH2-CH2-S(0)2-CHs, -CH=CH-O-CH3, -SI(CHs3)3a, -CH23-CH=N-OCH3, e -CH=CH=N(CH3)-CH3. Até dois heteroátomos podem ser consecutivos, tais como por exemplo -CH2-NH-OCH;3 e -CH2-O-Si(CHsa);.

O termo "heterocicloalquila," “heterocíclico," ou "heterociclo" refere-se a um grupo cicloalcano que contém de um a cinco heteroátomos selecionados de N, O, e S, em que os átomos de nitrogênio e de enxofre são opcionalmente oxidados e o(s) átomo(s) de nitrogênio são opcionalmente augternizados. Desde que não conste indicação contrária um anel "heterocicloalquila," "heterocíclico," ou "heterociclo" pode ser um sistema de anel monocíclico, um bicíclico, espirocíclico ou policíclico. Exemplos não restritivos de anéis "heterocicloalquila," "heterocíclico," ou "heterociclo" incluem pirrolidina, piperidina, imidazolidina, pirazolidina, butirolactama, valerolactama, imidazolidinona, hidantoína, dioxolano, ftalimida, piperidina, pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, s-óxido de tiomorfolina, tiomorfolina-S,S-óxido, piperazina, piranp, piridona, 3-pirrolina, tiopirano, pirona, tetrahidrofurano, tetrhidrotiofeno, quinuclidina, tropano e similares. Um grupo"heterocicloalquila," "heterocíclico," ou "heterociclo" pode ser igado ao resíduo da molécula através de um ou mais carbonos no anel ou heteroátomos. Um grupo "heterocicloalquila," "heterocíclico," ou "heterociclo" pode incluir variantes mono- e polihalogenadas destes. O termo "alquileno" por si próprio ou como parte de outro substituinte significa um radical divalente derivado de um alcano conforme exemplificado por -CHCH;CH2CH7. Tipicamente, um grupo alquila (ou alquileno) apresenta de 1 a 24 atomos de carbono, com aqueles grupos que apresentam 10 ou menos átomos de carbono que são preferidos na presente invenção. "Haloalquileno" refere-se a variante mono- e polihalogenada de alquileno. "Alguenileno" e "alquinileno" referem-se às formas insaturadas de "alquileno" que apresenta ligações duplas ou triplas, respectivamente e também são previstas para incluir variantes mono- e polihalogenadas.

O termo "heteroalquileno" por si próprio ou como parte de outro substituinte significa um radical divalente, saturado ou insaturado ou poliinsaturado derivado de heteroalquila, conforme exemplificado por -CH-CHS-CHCH- —e -CHXS-CH-CH-NH-CH2, — -O-CH-CH=CH-, -CH2-CH=C(H)CH27-0-CH2- e —S-CH-C=C-. Para grupos heteroalquileno, heteroátomos podem ocupar um ou dois dos terminais de cadeia (por exemplo, alquilenooxi, alquilenodioxi, alguilenoamino, alquilenodiamino, e similares).

Os termos "alcoxi," "alquilamino" e "alquiltio" (ou tioalcoxi) são usados em seu sentido convencional e referem-se àqueles grupos alquila ligados ao resíduo da molécula via um átomo de oxigênio, um grupo amino, ou um átomo de enxofre, respectivamente. Adicionalmente, para grupos dialquilamino, as porções alquila podem ser iguais ou diferentes e também podem ser combinadas para formar um anel de 3-7 membros com o átomo de nitrogênio ao qual cada uma está ligada. Correspondentemente, um grupo apresentado como -NRºRº é previsto para incluir piperidinila, pirrolidinila, morfolinila, azetidinila e similares.

Os termos "halo" ou "halogênio," por si próprios ou como parte de outro substituinte, significam, desde que não conste indicação contrária, um átomo de flúor, de cloro, de bromo ou de iodo. Adicionalmente, termos como "“haloalquila" são previstos para incluir monohaloalquila e polihaloalquila. Por exemplo, o termo "C1.4 haloalquila" é previsto para incluir trifluorometila, 2,2,2- trifluoroetila, 4-clorobutila, 3-bromopropila, difluorometila, e similares.

O termo "arila" significa, desde que não conste indicação contrária, um grupo hidrocarboneto poliinsaturado, tipicamente aromático, que pode ser um anel simples ou anéis múltiplos (até três anéis) que são fundidos juntos. O termo "heteroarila" refere-se a grupos arila (ou anéis) que contém de um a cinco heteroátomos selecionados de N, O, e S, em que os átomos de nitrogênio e de enxofre são opcionalmente oxidados e o(s) átomo(s) de nitrogênio são opcionalmente quaternizados. Um grupo heteroarila pode ser ligado ao resíduo da molécula através de um heteroátomo. Exemplos não restritivos de grupos arila incluem grupos fenila, naftila e bifenila, enquanto exemplos não restritivos de grupos heteroarila incluem piridila, piridazinila, pirazinila, pirimindinila, triazinila, quinolinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinnolinila, ftalaziniila, benzotriazinila, purinila, benzimidazolila, benzopirazolila, benzotriazolila, — benzisoxazolila, isobenzofurila, isoindolila, indolizinila, benzotriazinila, tienopiridinila, tienopirimidinila, pirazolopirimidinila, imidazopiridinas, benzotiaxolila, benzofuranila, benzotienila, indolila, quinolila, isoquinolila, isotiazolila, pirazolila, indazolila, pteridinila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, tiadiazolila, pirrolila, tiazolila, furila, tienila e similares. Substituintes opcionais para cada um dos sistemas de anel arila e heteroarila acima indicados podem ser selecionados do grupo de substituintes aceitáveis descritos mais abaixo.

Os termos acima (por exemplo., "alquila," "arila" e "heteroarila"), em algumas concretizações, incluem tanto formas substituídas como não- substituidas do radical indicado. Substituintes preferidos para cada tipo de radical são abaixo providos.

Substituintes para os radicais alquila (incluindo aqueles grupos muitas chamados de alquileno, alquenila, alquinila, heteroalquila e cicloalquila) podem ser uma variedade de grupos incuindo, mas não limitados a, - halogênio, -OR', -NRR", -SR', -SIRR'R", -OC(O)R', -C(OJR', -COZR', -CONR'R", -OC(ONRR", -NR"C(OJR', -NR"C(OINRR", -NR"C(O).R',

-“NHC(NH2)=NH, -NRC(NH)=NH, -NHC(NH)=NR', -NR"C(NR'R")=N-CN, “NR"C(NRR=NOR', — -NHC(NH2)=NR'-S(O)R', —-S(OLR', —-S(O)NRR", “NR'S(O)2R", -NR"'S(O)NR'R", -CN, -NO>2, -(CH2)14-OR', -(CH2)J924-NR'R", “(CH2)1-4-SR', -(CH2)1-4-SIR'R"R"", -(CH2)1.4-OC(OJ)R', -(CH2)1-4-C(OJ)R', -(CH>2)1. 4-CO2R', -(CH2):|.aCONR'R", em um número que varia de zero a (2m'+1), onde m' é o número total de átomos de carbono em tal radical.

R, Rº e Rº respectivamente independentemente referem-se a grupos que incluem, por exemplo hidrogênio, C1.6 alquila não substituído, heteroalquila não substituído, arila não substituído, arila substituido com 1-3 halogênios, C1.5s alquila não substituído, C1.5 alcoxi ou Ci. tioalcoxi, ou grupos aril -Ci, alquila não substituídos, heteroarila não substituídos, heteroarila substituídos, entre outros.

Quando R' e R" estão ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um anel de 3, 4, 5, 6, ou 7 membros.

Por exemplo, -NR'R" é previsto para incluir 1-pirrolidinila e 4- morfolinila.

Outros substituintes de radicais alquila incluindo heteroalquila, alquileno, incluem por exemplo, =O, =NR', =N-OR', =N-CN, =NH, em que R' inclui substituintes substituintes conforme acima descrito.

Quando um substituinte dos radicais alquila (incluindo aqueles grupos muitas vezes chamados de alquileno, alquenila, alquinila, heteroalquila e cicloalquila) contém um ligante alquileno (por exemplo., -(CH2)|.4a-NR'R"), o ligante alquileno inclui variantes halo também.

Por exemplo, o ligante "-(CH2)1.4-" quando usado como parte de um substituinte é previsto para incluir difluorometileno, 1,2-

difluoroetileno, etc.

Semelhantemente, substituintes para oa grupos arila e heteroarila são variados e em geral são selecionados do grupo incluindo, mas não limitado a, -halogênio, -OR', -OC(OJ)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO,, -CO2R', -CONR'R", -C(O)R, —-OC(OINRR", -NR"C(OIR', —-NR"C(O)R', —-NR'C(O)NR'"R", -NHC(NH2)=NH, — -NR'C(NH2)=NH, -NHC(NH)=NR', -S(O)R', -S(O)-R,

-S(O)NR'R", -NR'S(O)2R", -N3, perfluoro-C1.4 alcoxi, e perfluoro-C1., alquila, (CH2)14-OR', -(CH2)294NRR", (CH2)14-SR', -(CH2)J949SIiRR'R", -(CH)" 4-OC(O)R', -(CH2)4-C(O)R', -(CHa)J234-CO2R', -(CHI)JXUCONRR", em um número que varia de zero ao número total de valências abertas no sistema de anel aromático; e onde R', R' e R"" são independentemente selecionados de hidrogênio, C1.6 alquila, C3.6 cicloalquila, Ca.6 alquenila, Ca.6 alquinila, arila não substituído e heteroarila, (arila não substituído )-C1.4 alquila, e ariloxi-Ci.a alquila não substituído . Outros substituintes adequados incluem cada um dos substituintes arila acima ligados a um átomo no anel por um alquileno de 1-4 átomos de carbono. Quando um substituinte para o grupo arila ou heteroarila contém um ligante alquileno (por exemplo., -(CH2).4-NR'R"), o ligante alquileno inclui variantes halo também. Por exemplo, o ligante "-(CH2)1-4-" quando usado como parte de um substituinte é previsto para incluir difluorometileno, 1,2- difluoroetileno, etc. Conforme aqui usado, o termo "heteroátomo" é previsto para incluir oxigênio (O), nitrogênio (N), enxofre (S) e silicone (Si).

Conforme aqui usado, o termo "quiral" refere-se a moléculas que apresentam a propriedade de não-sobreponabilidade do par de imagem especular, enquanto o termo "aquiral" refere-se a moléculas que são sobreponíveis em seu par de imagem especular. Conforme aqui usado, o termo "estereoisômeros " referese a compostos que apresentam a mesma constituição química mas diferem quanto ao arranjo dos átomos ou grupos no espaço.

Conforme aqui usado, uma linha rabiscada “=.” que intersecciona uma ligação emu ma estrutura química indica o ponto de ligação do átomo ao qual a ligação está conectada na estrutura química, ao resíduo de uma molécula, ou ao resíduo de um fragmento de uma molécula.

"Diaestereômero" refere-se a um estereoisômero com dois ou mais centros de quiralidade e aquelas moléculas que não são imagens especulares de uma outra. Diaestereômeros apresentam diferentes propriedades físicas, por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, propriedades espectrais, e reatividades. Misturas de diaestereômeros podem separar sob alta resolução procedimentos analíticos tais como eletroforese e cromatografia.

"Enantiômeros" referem-se a dois estereoisômeros de um composto que são imagens especulares não-sobreponíveis de um outro. Definições estereoquímicas e convenções aqui usadas em geral seguem S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel E. and Wilkn, S,, "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York,

1994. Os compostos da invenção podem conter centros assimétricos ou quirais, e portanto existem em diferentes formas estereoisoméricas. É previsto que todas as formas estereoisoméricas dos compostos da invenção, incluindo mas não limitadas a, diaestereômeros, enantiômeros e atropisômeros, assim como misturas destes tais como misturas racêmicas, constituem parte da presente invenção. Muitos compostos orgânicos existim em formas opticamente ativas, i.e., elas apresentam a habilidade de girar o plano de luz plano-polarizada. Na descrição de um composto opticamente ativo, os prefixos Del,ouResS, são usados para denotar a configuração absoluta da molécula sobre seu(s) centro(s) quiral(ais). Os prefixos d e | ou (+) e (-) são empregados para designer o signo de rotação de luz plano-polarizada pelo composto, com (- ) ou 1 significando que o composto é levorotatório. Um composto prefixado com (+) ou d é dextrorotatório. Para uma detemrinada estrutura química, esses estereoisômeros são iguais exceto que eles são imagens especulares de um outro. Um estereoisômero específico também pode ser chamado de enantiômero e uma mistura de tais isômeros é muitas vezes chamada de mistura enantiomérica.

Uma mistura 50:50 de enantiômeros é chamada de mistura racêmica ou um racemato, que pode ocorrer onde não havia estereoseleção ou estereoespecificidade em uma reação química ou processo.

Os termos "mistura racêmica " e "racemato" referem-se a uma mistura equimolar de duas espécies enantioméricas, isento de atividade óptica.

Conforme aqui usado, o termo "tautômero" ou "forma tautomérica”" refere-se a isômeros estruturais de diferentes energias que são interconversíveis via uma barreira de baixa energia.

Por exemplo, tautômeros de proton (também conhecidos como tautômeros prototrópicos) incluem interconversões via migração de um próton, tais como isomerizações ceto-enol e imina-enamina.

Tautômeros de valência incluem interconversões por reorganização de alguns dos elétrons de ligação.

Conforme aqui usado, o termo "solvato" refere-se a uma associação ou complexo de um ou mais moléculas solventes e a um composto da invenção.

Exemplos de solventes que formam solvatos incluem, mas não estão limitados a, água, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etila, ácido acético, e etanolamina.

O termo

"hidrato" refere-se ao complexo, onde a molécula solvente é água.

Conforme aqui usado, o termo "grupo protetor" refere-se a um substituinte que é comumente usado para bloquear ou proteger um grupo funcional particular em um composto.

Por exemplo, um "grupo amino-protetor " é um substituinte ligado a um grupo amino que bloqueia ou protege a funcionalidade amino no composto.

Grupos amino-protetores incluem acetila, trifluoroacetila, t-butoxicarbonila (BOC), benziloxicarbonila (CBZ) e 9 fluorenilmetilenoxicarbonila (Fmoc). Semelhantemente, um "grupo hidroxi- protetor " refere-se a um substituinte de um grupo hidroxi que bloqueia ou protege a funcionalidade hidroxi.

Grupos protetores adequados incluem acetila e silla.

Um "grupo carboxi-protetor " refere-se a um substituinte do grupo carboxi que bloqueia ou protege a funcionalidade carboxi.

Grupos carboxi-

protetores comuns incluem fenilsulfoniletila, cianoetila, 2-(trimetilsili)etila, 2- (trimetilsili)etoximetila, 2-(p-toluenosulfonil)etila, 2-(p-nitrofenilsulfenil)etila, 2- (difenilfosfino)-etila, nitroetila e similares. Para uma descrição geral de grupos protetores e seu uso, vide P.G.M. Wuts e T.W. Greene, Greene's Protective Groups em Organic Synthesis 4º edição, Wiley-Interscience, New York, 2006.

Conforme aqui usado, o termo "mamífero " inclui, mas não é limitado a, humanos, camundongos, ratos, porquinhos da indía, macacos, cães, gatos, cavalos, vacas, porcos e ovelhas. Conforme aqui usado, o termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" é previsto para incluir sais dos compostos ativos que são preparados com ácidos relativamente não tóxicos ou bases, dependendo dos substituintes específicos encontrados nos compostos aqui descritos. Se os compostos da presente invenção contiverem funcionalidades relativamente acídicas, sais de adição de base podem ser obtidos pelo contato com a forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente da base desejada, seja em ordem ou em um solvente inerte adequado. Exemplos de sais derivados de bases inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem alumínio, amônio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, mangânico, manganoso, potássio, sódio, zinco e similares. Sais derivados de bases orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, incluindo aminas substituídas, aminas cíclicas, aminas de ocorrência natural e similares, tais como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetano]|, 2- dimetilaminoetanol, — etanolamina, — etilenodiamina, — N-etilmorfolina, — N- etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaina, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina e similares. Quando compostos da presente invenção contém funcionalidades relativamente básicas, sais de adição de ácido podem ser obtidos pelo contato com as formas neutras de tais compostos com uma quantidade suficiente do ácido desejado, seja na forma pura ou em solvente adequado. Exemplos de sais de adição farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos como ácido hidroclórico, hidrobrômico, — nítrico, — carbônico, — monohidrogenocarbônico, — fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenosulfurico, hidriódico ou fosforoso e similares assim como os sais derivados de ácidos relativamente ão tóxicos tais como ácido acético, propiônico, isobutírico, malônico, benzóico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, benzenosulfônico, p-tolilsulfônico, cítrico, tartárico, metanosulfônico e similares. Também estão incluídos sais de aminoácidos tais como arginato e similares, e sais de ácidos orgânicos tais como ácidos glucurônicos ou galactunóricos e similares ( vide, por exemplo, Berge, S. M., et al. "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Determinados compostos específicos da presente invenção contém tanto funcionalidades básicas como acídicas que permitem que os compostos sejam convertidos em sais de adição de base ou sais de adição de ácido.

As formas neutras dos compostos podem ser regeneradas pelo contato com uma base ou um ácido e pelo isolamento do composto parente de forma convencional. A forma parental do composto difere das várias formas de sal em certas propriedades físicas tais como solubilidade em solventes polares, mas por outro lado os sais são equivalentes à forma parental do composto para fins da presente invenção.

Adicionalmente às formas de sal, a presente invenção provê compostos que estão na forma prófármaco. Conforme aqui usado o termo "pró- fármaco" refere-se àqueles compostos que prontamente sofrem mudanças químicas sob condições fisiológicas para prover os compostos da presente invenção. Adicionalmente, pró-fármacos podem ser convertidos nos compostos da presente invenção através de métodos químicos e bioquímicos em um ambiente ex vivo. Por exemplo, pró-fármacos podem ser lentamente convertidos nos compostos da presente invenção quando colocados em um reservatório de adesivo transdérmico com uma enzima adequada ou reagente químico. Pró-fármacos da invenção incluem compostos, em que um radical aminoácido, ou uma cadeia de polipeptideo de dois ou mais radicais aminoácido (por exemplo., dois, três ou quatro), é covalentemente unida através de uma ligação amida ou liação ester a um grupo amino livre, hidroxi ou ácido carboxílico de um composto da presente invenção. Os radicais aminoácido incluem mas não estão restritos aos 20 aminoácidos de ocorrência natural comumente designados por três símbolos de letra e também inclui fosfoserina, —fosfotreonina, fosfotirosina, 4-hidroxiprolina, —hidroxilisina, demosina, isodemosina, gama-carboxiglutamato, ácido hipúrico, ácido octahidroindol-2-carboxílico, estatina, ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3- carboxílico, penicilamina, ornitina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama-aminobutírico, citrullina, homocisteína, homoserina, metil-alanina, para-benzoilfenilalanina, fenilglicina, propargilglicina, sarcosina, metionina sulfona e ter-butilglicina.

Tipos adicionais de pró-fármacos também são abrangidos. Por exemplo, um grupo carboxila livre ee um composto da invenção pode ser derivatizado como um amida ou alquil ester. Como outro exemplo, compostos desta invenção que compreendem grupos hidroxi livres podem ser derivatizados como pró-fármacos pela conversão do grupo hidroxi em um graupo tais como, mas não limitado a, um grupo ester de fosfato, hemisuccinato, dimetilaminoacetato, ou grupo fosforiloximetiloxicarbonila, como destacado em Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews,

19:115. Pró-fármacos de carbamato de grupos hidroxi e amino também estão incluídos, ésteres de sulfonato e ésteres de sulfato de grupos hidroxi.

Derivatização de grupos hidroxi como (aciloxi)metil e (aciloxi)etil éteres em que o grupo acila pode ser um alquil ester opcionalmente substituído com grupos que incluem, mas não estão limitados a, funcionalidades éter, amina e ácido carboxílico, ou onde o grupo acila for um ester de aminoácido conforme acima descrito, também estão incluídos.

Pró-fármacos deste tipo são descritos em J.

Med.

Chem., (1996), 39:10. Mais exemplos específicos incluem a substituição do átomo de hidrogênio do grupo alcool com um grupo tal como (Cr. s)alcanoiloximetila, 1-((C1.s)alcanoiloxi)etila, — 1-metil-1-((C1.6)alcanoiloxi)detila, (C1.6)alcoxicarboniloximetila, N-(C1.6)alcoxicarbonilaminometila, succinoila, (C1. s)alcanoila, alfa-amino(C,4)alcanoila, arilacila e alfa-aminoacila, ou alfa- aminoacil-alfa-aminoacila, onde cada grupo alfa-aminoacila é independentemente selecionado dos L-aminoácidos de ocorrência natural, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-6)alquil)> ou glicosila (o radical que resulta de um carboidrato). Para exemplos adicionais de derivados de pró-farmacos, vide, por exemplo, a) Design of Prodrugs, editado por H.

Bundgaard, (Elsevier, 1985) e Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K.

Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen e H.

Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs," por H.

Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H.

Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); d) H.

Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); e e) N.

Kakeya, et al, Chem.

Pharm.

Bull., 32:692 (1984), cada um dos quais é especificamente incorporado aqui por referência.

Adicionalmente, a presente invenção provê os metabolites de compostos da invenção.

Conforme aqui usado, um "metabólito" refere-se a um produto produzido através do metabolismo no corpo de um composto especificado ou sal deste. Tais produtos podem resultar, por exemplo, da oxidação, redução, hidrólise, amidação, deamidação, esterificação, deesterificação, clivagem enzimática e similares do compostos administrado.

Produtos “metabólitos são tipicamente identificados pela preparação de um isótopo radiomarcado (por exemplo, *C or ?H) de um composto da invenção, administrando-o parenteralmente em uma dose detectável (por exemplo., maior do que aproximadamente 0,5 mg/kg) em um animal tal como rato, camundongo, porquinho da índia, macaco ou em um humano, conferindo tempo suficiente para que o metabolismo ocorra (tipicamente aproximadamente 30 segundos a 30 horas) e isolando seus produtos de conversão em relação à urina, sangue ou amostras biológicas. Esses produtos são facilmente isolados desde que eles sejam marcados (outros são isolados pelo uso de anticorpos capazes de ligar epítopos que sobrevivem no metabólito). As estruturas metabólitas são determinadas de forma convencional, por exemplo., por análise MS, LC/MS ou NMR. Em geral, a análise de metabólitos é feita da mesma forma como estudos de metabolismo de fármacos convencionais bem conhecidos pelo versado na técnica. Os produtos de metabólitos, desde que eles não sejam encontrados emu ma outra forma in vivo, são úteis em testes diagnósticos para dosagem terapêutica dos compostos da invenção.Determinados compostos da presente invenção podem existir em formas insolvatadas assim como em formas solvatadas, incluindo formas hidratadas. Em geral, as formas solvatadas são equivalentes a formas insolvatadas e são destinadas para serem abrangidas dentro do escopo da presente invenção. Determinados compostos da presente invenção podem existir em formas cristalinas múltiplas ou amorfas. Em geral, todas as formas físicas são equivalentes paras as aplicações contempladas pela presente invenção e são destinadas para estarem dentro do escopo da presente invenção. Determinados compostos da presente invenção possuem átomos de carbono assimétricos (centros ópticos) ou ligações duplas; os racematos, diaestereômeros, isômeros geométricos, regioisômeros e isômeros individuais (por exemplo, enantiômeros separados) são todos destinados para serem incluídos dentro do escopo da presente invenção.

Os compostos da presente invenção também podem conter proporções de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos que constituem tais compostos. Por exemplo, a presente invenção também abrange variantes isotopicamente marcadas da presente invenção que são iguais àquelas aqui mencionadas, mas para o fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que apresenta a massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica predominante ou número de massa usualmente encontrado na natureza para o átomo. Todos os isótopos de qualquer átomo particular ou elemento — conforme especificado são contemplados dentro do escopo dos compostos da presente invenção, e seus usos. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados a compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fosforo, enxofre, flúor, cloro e iodo, tais como 2H, ?H, "ec, BE, "e, SN, SN, o Vo, 89, sp, 33p, ?S, 18FE, E, 123) e |, Determinados compostos isotopicamente marcados da presente invenção (por exemplo, aqueles marcados com ?H ou !*C) são úteis em testes de distribuição tecidual de composto e/ou substrato. (ºH) tritiado e isótopos carbono-14 (*“C) são úteis pela sua facilidade de preparação e detectabilidade. Outra substituição com isótopos mais pesados tais como deutério (i.e., ?H) podem proporcionar determinadas vantagens terapêuticas resultantes de uma estabilidade metabólica maior (por exemplo, aumentada a meia-vida in vivo ou reduzida exigências de dosagem) e portanto podem ser preferidas em algumas circunstâncias. Isótopos emissores de prósitons tais como *ºO, **N, *'C, e **F são úteis para estudos de tomografia por emissão de pósitrons (PET) a fim de examinar ocupação de receptor de substrato. Compostos isotopicamente marcados da presente invenção m geral podem ser preparados pelos seguintes procedimentos análogos àqueles descritos nos esquemas e/ou nos exemplos aqui a seguir, pela substituição de um reagente isotopicamente marcado por umreagente não isotopicamente marcado.

Os termos "tratar " e "tratamento" referem-se a tratamento terapêutico como a medidas profiláticas ou preventivas, em que o objeto é impedir ou reduzir a velocidade (diminuir) uma mudança fisiológica indesejada ou distúrbio, tais como o desenvolvimento ou disseminação de câncer. Para fins desta invenção, resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, mas não estão limitados a, alívio de sintomas, redução da extensão da doença, estado estabilizado (i.e., não de piora) da doença, atraso ou abrandamento da progressão da doença, melhoramento ou atenuação do estado da doença, e remissão (seja parcial ou total), seja detectável ou não detectável. "Tratamento" também pode significar prolongamento da sobrevivência em comparação à sobrevivência estimada se não for recebido tratamento. Aqueles que necessitam de tratamento incluem aqueles já com a condição ou distúrbio assim como aqueles propensos a ter a condição ou distúrbio ou aqueles em que a condição ou distúrbio deve ser evitado.

A frase "quantidade terapeuticamente eficaz " significa uma quantidade de um composto da presente invenção que (i) trata ou evita a doença particular, condição ou desordem, (ii) atenua, melhora ou elimina um ou mais sintomas da doença particular, condição ou desordem, ou (iii) evita ou retarda o início de um ou mais sintomas da doença particular, condição ou desordem aqui descritos. No caso do cancer, a quantidade terapeuticamente eficaz do fármaco pode reduzir o número de células cancerígenas; reduzir o tamanho do tumor; inibir (i.e., atenuar de certa forma e preferivelmente paralisar) a infiltração de célula cancerígena para dentro de órgãos periféricos;

inibir (Le., atenuar de certa forma e preferivelmente paralisar) metásteses tumorais; inibir de certa forma o crescimento do tumor e/ou aliviar de certa forma um ou mais sintomas associados ao câncer. Em relação à extensão o fármaco pode impeder o crescimento e/ou matar células cancerígenas, ele pode ser citostático e/ou citotóxico. Para o tratamento de câncer, a eficácia pode ser medida,por exemplo, pela avaliação do tempo em relação ao progresso da doença (TTP) e/ou pela determinação da taxa de resposta (RR). Os termos "câncer" e "canceroso" referem-se a ou descrevem a condição fisiologica em mamíferos que é tipicamente caracterizada pelo crescimento desordenado das células. Um "tumor" compreende uma ou mais células cancerosas. Exemplos de cancer incluem, mas não estão limitados a,, carcinoma, limfoma, blastoma, sarcoma, e leucemia ou malignidades limfóides. Exemplos mais específicos de tais cânceres incluem cancer epidermóide (por exemplo, cancer epidermóide epitelial), cancer de pulmão incluindo câncer de pulmão de células pequenas, câncer de pulmão de células não-pequenas ("NSCLC"), adenocarcinoma do pulmão e carconoma epidermóide do pulmão, câncer do peritônio, câncer hepatocelular, câncer gástrico ou estomacal incluindo câncer gastrointestinal, câncer pancreático, glioblastoma, câncer cervical, câncer ovariano, câncer de fígado, câncer de bexiga, hepatoma, câncer de mama, câncer de cólon, câncer retal, câncer coloretal, carcinoma endometrial ou uterino, carcinoma da glândula salivar, câncer de rim ou renal, câncer de próstata, câncer de vulva, câncer de tiroide, carcinoma hepático, carcinoma anal, câncer peniano assim como câncer de cabeça e pescoço.

Conforme aqui usado, o termo "adjunto" se refere ao uso de compostos ativos em conjunção com meios terapêuticos conhecidos. Tais meios incuem regimes citotóxicos de fármacos e/ou radiação ionizante conforme usado no tratamento de diferentes tipos de câncer. Exemplos de agentes quimioterápicos que podem se combinados com compostos da presente invenção incluem Erlotinib (TARCEVAG, Genentech/OS! Pharm.), Bortezomib: (VELCADEG, Millennium Pharm.), Fulvestrant (FASLODEXGO, AstraZzeneca), Sutent (SU11248, Pfizer), Letrozole (FEMARAG, Novartis), Imatinib mesylate (GLEEVECO, Novartis), PTK787/ZK 222584 (Novartis),

Oxaliplatin (Eloxatin&, Sanofi), 5-FU (5-fluorouracil), Leucovorin, Rapamycin (Sirolimus, RAPAMUNEGO, Wyeth), Lapatinib (TYKERBO, GSK572016, Glaxo Smith Kline), Lonafarnib (SCH 66336), Sorafenib (BAY43-9006, Bayer Labs), e Gefitinib (IRESSAG, AstraZzeneca), AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), agentes alquilantes tais como tiotepa e CYTOXANO ciclosfosfamida; sulfonatos de alguila tais como busuilfan, improsulfan e piposulfan; aziridinas tais como benzodopa, “carboquona, meturedopa, e uredopa; etileniminas e metilamelaminas incluindo altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosforamida e trimetilomelamina; acetogeninas (especialmente bulatacina e bulatacinona); uma camptotecina (incluindo o topotecano análogo sintético); briostatina; calistatina; CC-1065 (incluindo seus adozelesina, carzelesina e análogos sintéticos de bizelesina); criptoficinas (particularmente criptoficina 1 e criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluindo os análogos sintéticos, CW-2189 e CB1-TM1); eleuterobina; pancratistatina; um sarcodictiina; espongistatina; mostradas de nitrogênio tais como clorambucil, clomafazina, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, cloridrato de óxido de mecloretamina, melfalan, novembicina, fenosterina, prednimustina, trofosfamida, mostarda de uracila; nitrosuréias tais como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, e ranimnustina; antibióticos tais como os antibióticos enodiina (por exemplo.,

caliceamicina, especialmente caliceamicina gama1|l e caliceamicina omegal1 (Angew Chem.

Intl.

Ed.

Engl. (1994) 33:183-186); dinamicina, incluindo dinamicina A; bisfosfonatos, tais como clodronato; uma esperamicina; asim como cromoforo neocarzinostatin e cromoforos de antibióticos de enediina de cromoproteínas relacinadas), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, caminomicina, carzinofilina, cromomiícinas, dactinomicina, daunorubicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-L- norleucina, ADRIAMYCINO (doxorubicina), morfolino-doxorubicina,

cianomorfolino-doxorubicina, 2-pirrolino-doxorubicina e deoxidoxorubicina), epirubicina, esorubicina, idarubicina, marcelomicina, mitomicinas tais como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, porfiromiícina, — puromicina, — quelamicina, — rodorubicina, — estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; anti-metabólitos tais como metotrexato e 5-fluorouracil (5-FU); análogos de ácido fólico tais como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purinatais como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tais como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didaoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; andrógenos tais como calusterona, propianato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; anti-adrenais tais como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; repósitos de ácido fólico tais como ácido frolínico; aceglatona; aldofosfamida glicosida; ácido aminolevulínico; eniluracia; amsacrina; bestrabucila; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elformitina;

acetato de eliptínio; um epotilona; etoglucídio; nitrato de gálio; hidroxiuréia; lentinan; lonidainina; maitansinóides tais como maitansina e ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarubicina; losoxantrona; ácido podofilínico; 2-etilhidrazida; procarbazina; complexo de polissacarídeo PSK& (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.);

razoxano; rizoxina; sizofiran; espirogermênio; ácido tenuazônico; triaziquona; 2,2' 2"-triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente T-2 toxina, verracurina

A, roridina A e anguidina); uretano; vindesina; dacarbazina; mannomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobroman; gacitosina;y arabinosida ("Ara-C");

ciclofosfamida; tiotepa; taxóides, por exemplo, TAXOLO (paclitaxel; Bristol- Myers Squibb Oncology, Princeton, NJ), ABRAXANE'Y (Cremophor-free), formulações de nanopartículas albumina-artificiais de paclitaxel (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, 1Il.), e TAXOTEREO (doxetaxel; Rhone- — Poulenc Rorer, Antony, França); cloranmbucila; GEMZARO (gemcitabina); 6- tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platina tais como cisplatina e carboplatina; vinblastina; etoposídeos (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; NAVELBINEO (vinorelbina); novantrona; teniposídeos; — edatrexato; “daunomicinay aminopterinay capecitabina (XELODAG); ibandronato; CPT-11; inibidor de topoisomerase RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinóides tais como ácido retinóico; e sais farmaceuticamente aceitáveis, ácidos e derivados de qualquer um dos acima citados.

Estão também incluídos na definição de "agente quimioterápico ": (1) agentes anti-hormonais que agem para regular ou inibir a ação hormonal em tumores tais como anti-estrógenos e moduladores seletivos de receptor de estrógeno — (SERMs), incluindo,por exemplo, tamoxifeno (incluindo NOLVADEXG; citrato de tamoxifeno)) raloxifeno, droloxifeno, 4 hidroxitamoxifeno, — trioxifeno, — ceoxifeno, LY117018, onapristonay e FARESTONGQ (citrato de toremifina); (ii) inibidores de aromatase que inibem a enzima aromatase, que regula a produção de estrogênio nas glândulas adrenais, tais como, por exemplo, 4(5)-imidazóis, aminoglutetimida, MEGASEO (acetato de megestrol), AROMASINO (exemestano; Pfizer), formestanie, fadrozol, RIVISORG (vorozol), FEMARAG (letrozol; Novartis), e ARIMIDEXO (anastrozol; AstraZeneca); (ill) anticandrógenos tais como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida, e goserelina; assim como troxacitabina (um análogo de citosina de 1,3-dioxolano nucleosídeo); (iv) inibidores de proteína quinase,por exemplo um inibidor PISK, um inibidor MEK, etc; (v) inibidores de quinase lipídica; (vi) oligonucleotídeos anti-senso, particularmente aqueles que inibem expressão de genes em vias de sinalização implicadas na proliferação celular aberrante tais como,por exemplo, PKC-alfa, Ralf e H-Ras; (vii) ribozimas tais como inibidores de expressão VEGF (por exemplo, ANGIOZYMEGO) e inibidores de expressão HER2; (viii) vacinas tais como vacinas de terapia gênica,por exemplo, ALLOVECTINO, LEUVECTINO, e VAXIDO; PROLEUKINO riL-2; um inibidor de topoisomerase 1 tais como LURTOTECANGO; ABARELIXO MMRH; (ix) agentes anti-angiogênicos tais como bevacizumab (AVASTINO, Genentech); e (x) sais farmaceuticamente aceitáveis, ácidos e derivados de qualquer um dos acima citados. Compostos ativos também podem ser usados como aditivos de cultura para inibir MTOR,por exemplo, a fim de sensibilizar células em relação a agentes quimioterápicos conhecidos ou tratamentos por radiação ionizante in vitro.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

1.,A ComPOSTOS Em um aspecto, a presente invenção refere-se a um composto da fórmula |: R2 Rô

V O ; Y2 AA NAN (1) Na fórmula |, Y1 e Y2 são respectivamente independentemente entre si N ou C(R1), mas Y1 e Y2 não são nem N nem são C(R1), em que R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 heteroalquila, arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5a 9 membros, heterocicloalguila de 3 a 12 membros, cicloalguila de 3 a 12 membros, em que R1 é substituído com O a 5 substituintes RR1 selecionados do grupo consistindo em halogênio, F, CI, Br, |, NRaRb, SRa, ORa, C(O)ORa,

C(O)NRaRb, C(O)Ra, NRaC(O)Rb, OC(O)Rc, NRaC(O)NRaRb, OC(O)NRaRb, NRaS(O)2NRaRb, S(O)2Ra, S(O0)2NRaRb, Rc, NO2, N3, =O, CN, Rec1, X1- NRaRb, X1-SRa, X1-ORa, X1-C(0)ORa, X1-C(O)NRaRb, X1-C(O)Ra, X1- NRaC(O)Rb, X1 OC(O)Ra, X1 NRaC(O)NRaRb, X1-OC(O)NRaRb, X1

NRaS(O0)2NRaRb, X1-S(O0)2Ra, X1-S(0)2NRaRb, X1 NO2, X1 N3, X1 CN, e X1I-Re1; em que Ra e Rb são respectivamente independentemente selecionados de hidrogênio, C1 6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 heteroalquila,

C2 6 alquenila, C2 6 alquinila, C3-7 cicloalquila, C2-7 heterocicloalquila, fenila e (CH2) 1-4-fenila, opcionalmente Ra e Rb, quando ligado ao mesmo átomo de nitrogênio são combinados para formar um anel heterocíclico de 3 a 6 membros compreendendo 1 a2 heteroátomos selecionados de N, O e S; Re é selecionado de C1 6 alquila, C1-6 haloalquila, C2 6 alquenila, C2 6 alquinila, C3-7 cicloalquila, C2-7 heterocicloalquila, fenila e (CH2)1-4-fenila; X1 é selecionado do grupo consistindo em C1-4 alquileno, C2-4 alquenileno e C2-4 alquinileno; e Rc1 é selecionado do grupo consistindo em fenila, 2-piridila, 3- piridila, 4-piridila, 2-imidazolila, 2-indolila, 1-naftila, 2-naftila, 2-tienila, 3-tienila, 2-pirrolila, 2-furanila e 3-furanila, e em que Rec1 é substituído com 0 a 3 substituintes selecionados de F, Cl, Br, l/, NRaRb, SRa, ORa, S(O)2Ra, S(O)2NRaRb, NO2, N3, =O, CN, piridila, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila e C1-6 heteroalquila.

R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 heteroalquila, -L- C6-10 arilaa -L-C1-9 heteroarilar -L-C3-12 —cicloalguila — -L-C2-12 heterocicloalquila, em que L é selecionado de C1-6 alquileno, C2-6 alquenileno, C2-6 alquinileno e C1-6 heteroalquileno, e em que R2 é substituído com 0 a 5 substituintes RR2 selecionados do grupo consistindo em halogênio, F, CI, Br, |, NRdRe, SRd, ORd, C(O)ORd, C(O)NRdRe, C(O)Rd, NRAC(O)Re, OC(OJRf, NRdC(O)NRdRe, OC(O)NRdRe, NRAS(O)2NRdRe, S(O0)2Rd, S(O)2NRdRe, Rf, NO2, N3, =O, CN, X2-NRdRe, X2-SRd, X2-ORd, X2-C(O0)ORd, X2-

C(O)NRdRe, X2-C(O)Rd, X2-NRdC(O)Re, X2 OC(O)Rd, X2 NRdC(O)NRdRe, X2-OC(O)NRdRe, X2 NRAdS(O)2NRdRe, X2-S(O0)2Rd, X2-S(0)2NRdRe, X2 NO2, X2 N3 e -X2 CN; em que Rd e Re são respectivamente independentemente selecionados de hidrogênio, C1 6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 heteroalquila, C2 6 alquenila, C2 6 alquinila, C3-7 cicloalquila, C2-7 heterocicloalquila, fenila e (CH) 1-4-fenila, opcionalmente Rd e Re, quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio são combinados para formar um anel heterocíclico de 3 a 6 membros compreendendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O e S; Rf é selecionado de C1 6 alquila, C1-6 haloalquila, C26 alquenila, C2 6 alquinila, C3-7 cicloalquila, C2-7 heterocicloalquila, fenila e (CH2) 1-4-fenila; e X2 é selecionado do grupo consistindo em C1-4 alquileno, C2-4 alquenileno e C2-4 alquinileno. R3 é um anel heterocicloalquila ligado em ponte ou monocíclico de 5 a 12 membros, em que o grupo R3 é substituído com O a 3 substituintes RR3 selecionados do grupo consistindo em C(O)ORg, C(ONRgRh, NRgRh, ORg, SRg, S(O)2Ri, S(OJRi, Ri, halogênio, F, CI, Br, |, NO2, CN e N3, em que Rg e Rh são respectivamente indepentemente selecionados de hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 heteroalquila, C2 6 alquenila e C3-6 cicloalquila, em que opcionalmente Rg e Rh, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, são combinados para formar um anel heterocícliico de 3 a 6 membros compreendendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O e S, e Ri é selecionado de C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2 6 alquenila, C3 6 cicloalguila; e se R3 for um anel heterocicloalquila monocíclico então qualquer dois grupos RR3 ligados ao mesmo átomo de R3 são opcionalmente combinados para formar um anel carbocícico de 3 a 7 membros ou heterocícliico de 3 a 7 membros compreendendo 1 a 2 átomos selecionados de N, O e S como vértices de anel.

A1, A2, A3 e A4 são respectivamente um membro independentemente selecionado de N, C(RA) ou C(H), em que pelo menos três de A1, A2, Ad e A4 é respectivamente C(H) ou C(RA), em que RA em cada ocorrência é independentemente selecionado do grupo consistindo em F, Cl, Br, |, -NO2, -

CN, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, ou qualquer dois grupos RA ligados aos átomos adjacentes são opcionalmente combinados para formar um anel heterocíclico C2-6 compreendendo de 1 a 2 heteroátomos selecionados de N O e S como vértices de anel,anel C3-7 cicloalquila, um anel C1-5 heteroarila compreendendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados de N O e S como vértices de anel, ou anel fenila.

Finalmente, D é um membro selecionado do grupo consistindo em -NR4C(O)NR5R6, NR5R6, C(O)NR5R6, OC(O)ORS,

OC(OINR5R6, NR4C(=N-CN)NR5R6, NR4C(=N-OR5)NR5R6, NR4C(=N- NR5)NR5R6, NR4C(O)R5, NR4C(O0)OR5, NR4S(O0)2NR5R6 e -NR4S(0)2R5,

em que R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1

6 haloalquila e C2 6 alquenila; R5 e R6 são respectivamente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila,

C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C2 10 heterocicloalquila, C6-10 arila e C1 9 heteroarila, e R5 e R6, quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, são opcionalmente combinados para formar um anel heterocíclico de 5 a 7 membros ou um anel heteroarila de 5 a 9 membros compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S como vértices de anel e substituídos com substituintes 0-3 RD; e em que R4, R5 e R6 são também substituídos com O a 3 substituintes RD, em que RD é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, F, CI, Br, |, NO2, CN, NRJRk, ORj, SRj, C(O)ORI, C(OINRIRKk, NRIC(OJRk, NRjIC(O)JORm, X3 NRIRk, X3 ORj, X3 SRj, X3 C(O)ORJ, X3 C(O)NRIRk, X3 NRIC(O)Rk, X3 NRIC(O)JORK, X3 CN, X3 NO?2,

S(O)Rm, S(O0)2Rm, =O, e -Rm; em que Rj e Rk é selecionado de halogênio, C1 6 alguila, C1-6 haloalguila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinilay C1-6 heteroalquila, C3-7 cicloalquila, C3 7 heterocicloalquila, C6-10 arila, C1-9 heteroarila; e Rm, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de

C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C3-7 cicloalquila, C3 7 heterocicloalquila, C6-10 arila e C1-9 heteroarila, e X3 é selecionado do grupo consistindo em C1-4 alquileno, C2-4 alquenileno e C2-4 alquinileno e em que D e um substituinte RA ligado a um átomo que é adjacente ao átomo ao qual D está ligado, são opcionalmente combinados para formar um anel heterocíclico de 5 a 6 membros opcionalmente substituído ou anel heteroarila substituído com 0 a 4 RD substituintes.

Em uma concretização, compostos da formula | são da fórmula |-

A

RR N “O. D (A); Em outra concretização, compostos da formula | são da fórmula |-

B

RR R D(I-B) Em outra concretização, em compostos da formula |, |-A e |-B, R? é selecionado do grupo consistindo em morfolin-4-ila, 3,4-dihidro-2H- piran-4-ila, 3,6-dihidro-2H-piran-4-ila, tetrahidro-2H-piran-4-ila, 1,4- oxazepan-4-ila, 2-0xa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-S-ila, 3-0xa-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-ila, piperidin-1-ila e 8-0xa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3- ila, em que o grupo R? é substituído com O a 3 substituintes Rºº selecionados do grupo consistindo em -C(0)OR9,-C(O)NRºR", -NRºR", -ORº, -SRº, -S(O)2R', -S(OJR', -Ri, halogênio, F, Cl, Br, |, -NO>, -CN e -N3, em que Rº e R" são independentemente entre si selecionados de hidrogênio, C1.

6 alquila, C1.6 haloalquila, C1.6 heteroalquila, C2.6 alquenila e C3.6 cicloalquila, em que opcionalmente Rº e R", juntos com o átomo de nitrogênio ao qual ele está ligado, são combinados para formar um anel heterocíclico de 3 a 6 membros compreendendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de N OeS,e R' é selecionado de Cisalquila, Cie haloalquilar» Ca alquenila, C3.6 cicloalquila; e se Rº for um aneç heterocicloalquila monocíclico então quaisquer dois grupos RRº ligados ao mesmo átomo de Rº serão opcionalmente combinados para formar um anel carbocíclico de 3 a 7 membros ou heterocíclico de 3 a 7 membros compreendendo 1 a 2 átomos selecionados de N, O e S como vértices de anel.

Em certos aspectos desta concretização, Rº é substituído com O a 2 substituintes Rºº selecionados de —-NRº9R", -ORº, e RI, e se Rº for um anel heterocicloalquila monocíclico então quaisquer dois grupos RRº ligados ao mesmo átomo de Rº? serão opcionalmente combinados para formar um anel carbocíclico de 3 a 7 membros ou heterocíclico de 3 a 7membros compreendendo 1 a 2 átomos selecionados de N O eS como vértices de anel. Em certos aspectos desta concretização, Rº é opcionalmente substituído com metila ou etila. Em certos aspectos desta concretização, Rº é selecionado do grupo consistindo em morfolin-4-ila, 3(R)-metil-morfolin-4-ila, 3(S)-metil-morfolin-4-ila, 3(R)-etil-morfolin-4-ila, 3(S)-etil-morfolin-4-ila, 3(R)-isopropil-morfolin-4-ila, 3(S)-isopropil- morfolin-4-ila, 3,3-dimetil-morfolin-4-ila, 3,4-dihidro-2H-piran-4-ila, 3,6- dihidro-2H-piran-4-ila, tetrahidro-2H-piran-4-ila, 1,4-oxazepan-4-ila, piperidin-1-ila, 2-0xa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-S-ila, 3-0xa-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-ila, 4-metoxi-piperidin-1-il e 8-0xa-3- azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila.

Em outra concretização, compostos da formula | são selecionados do grupo consistindo em:

” n L uh À

SN NA SN

EC O PO 1, el NA, N “Oo. N “Oo D"' ' D I-A 1-B p Ie Rô 3 Rº V vo R Ea NA - SN / N N N | P ÃO s

P N “O. N D ; D and D 1-D I-E I-F Em outra concretização, compostos da fórmula | são da fórmula --C: 3 2 R

RA O Í *N Ned — N o nÁ

H NR

E R (o) em que Y', Y?, Rº, R?, Rº e Rº são conforme aqui definidos. Em outra concretização, em compostos da Formula |, |I-A ou |-B, D é selecionado do grupo consistindo em —NRºC(ONRºRº, -NRºRº, -C(O)NRºRº, -NRC(=N-CN)NRºRº, -NRºC(O)RS, -NRºC(0)ORS, -NRÍS(O)2NR'Rº e -NRÍS(O)2R*. Em outra concretização, em compostos da formula |, D é — NR C(OINRºRº ou -NRºRô, em que Rº é hidrogênio Rº e R$ são respectivamente independentemente entre si um grupo opcionalmente substituído selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1.6 alquila, C1.6 heteroalquila, Ci. haloalquila, C3a.; cicloalquila, C>.7 heterocicloalquila, Ce-10 arila, e C1.9 heteroarila, e Rº e Rô, quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio são opcionalmente combinados para formar um anel heterocíclico de a 7 membros ou um anel heteroarila de 5 a 9 membros compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S como vértices de anel e é substituído 5 com0Oa3 substituintes Rº. Em certos aspectos desta concretização, D é — NRºRº, em que Rº é hidrogênio ou Ci.3 alquila, e Rº é um Cç1o arila opcionalmente substituído, C1.9 heteroarila ou C3.7 heterocicloalquila. Em certos aspectos desta concretização, D é -NRºRº, em que R$ é hidrogênio ou C1.3 alquila, e Rº é Ca.; heterocicloalquila opcionalmente substituído selecionado do grupo consistindo em: o o Po DS Ns o Nx Ros o po e ao A À o uv À no << mia NENE (Ra E a o XX, ae

ON and H ; em que um átomo de hidrogênio ligado a um ou mais vertices de anel nitrogênio ou carbono no anel C3z7 heterocicloalquilaé opcionalmente substituído com um substituinte Rº selecionado do grupo consistindo em F, CI, Br, |, -NRIRS, -OR e Rº. Em certos aspectos desta concretização, D é selecionado do grupo consistindo em :

o o CH; * NS

LO DO A < NÃo x No << << o O P N. N K o ros Á À AÁ prot O A Anes NO H | o CH. Br a

NH NNH HATCH “x L o NS So | Não o ON O, Em outra concretização, em compostos da formula |, D é -NRºRº, em que Rº e Rº são combinados para formar um anel heteroarila opcionalmente substituído de 5 membros selecionado do grupo consistindo em pirrolila, pirazolila, imidazolila e triazolila.

Em outra concretização, em compostos da fórmula |, D é — NR*C(O)INR'Rº, em que Rº é hidrogênio; Rº e Rº são respectivamente independentemente um grupo opcionalmente substituído selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, Ci. alguila, C1.5 haloalquila, C1.6 heteroalquila, C3.7 cicloalquila, Ca.; heterocicloalquila, um heteroarila de 5 a 6 membros, um fenila opcionalmente substituído. Em certos aspectos desta concretização, um de Rº e Rº é hidrogênio. Em certos aspectos desta concretização, Rº e Rº são respectivamente hidrogênio e Rº e um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1.6 alquila e C1.6 haloalquila. Em determinado aspecto desta concretização, Rº é selecionado do grupo consistindo em CH; ; CH CHF CHF, CF , Ne, ; H3C CHz3

OH Oem AZADEN DOR NAN o O , ' ' cH ' o FO VOoH %s É-cH. ÕH , ct, a a ans

Em certos aspectos desta concretização, Rº é etila. Em outra concretização, em compostos da fórmula |, D é — NRÍC(O)NR'Rô, em que Rº é hidrogênio e Rº é hidrogênio ou C1.3 alquila e Rº é um grupo opcionalmente substituído selecionado do grupo consistindo de isoxazol-3-ila, isoxazol-4-il isoxazol-5-ila, oxazol-2-ila, oxazol-4-ila, oxazol-5-ila, pirazol-3-ila, pirazol-4-ila, pirazol-5-ila, 1,2,3-oxadiazol-4-ila, 1,2,3-oxadiazol-5- ila, 1,3,4-0xadiazol-2-ila, 1,3,4-oxadiazol-5-ila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 5- piridila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, 2-oxepanila, 3-oxepanila, 2- tetrahidrofuranila, 3-tetrahidrofuranila e fenila.

Em certos aspectos desta concretizição Rº é independentemente substituído com O a 3 substituents selected from F, CI, Br, |, -CN, -NRIRK and —OR,). In certain aspects of this embodiment, R$ is selected from the group consisting selecionado do grupo consistindo em: CH . Ee o O Us e Mo * Co Sen Na. ve QR Q NN ZON , OH / : +O +<OD-on | +—<Oo : HO | OH ' O A. and O : NH, Em outra concretização, em compostos da fórmula |, D é — NR'C(OINR'Rº, Rº é hidrogênio, Rº é hidrogênio ou Cia alquila e Rº é selecionado do grupo consistindo em:

| H o NE NEON

DONO O OO DD (3 Z AZ o is A “x

ON NH NO DP o” % % % OD Du O |ON ON 2

NO OD NEN IDA DD & OI Y % “<

DN IDA * JO NO o oH % % ON SIS i oH fo IS" NO ' DP Em outra concretização, em compostos da formula |, D e um substituinte R$ ligado a um átomo que é adjacente ao átomo ao qual D está ligado são opcionalmente combinados para formar um anel heterocíclico 5 a 6 membros opcionalmente substituído ou heteroarila substituído com 0 a 4 substituintes Rº. Dentro de certos aspectos desta concretização, o anel heterocíclico de 5 a 6 membros ou heteroarila formado a partir da combinação de D e um substituinte Rº ligado a um átomo que é adjacente ao átomo ao qual D está ligado é selecionado do grupo consistindo em imidazolidinona opcionalmente substituído, pirazol, imidazol, pirrolidinona e pirimidina. Dentro de outro aspecto desta concretização, D e um substituinte Rº ligado a um átomo que é adjacente ao átomo ao qual D está ligado são opcionalmente combinados para formar um anel heterocícico de 5 a 6 membros opcionalmente substituído ou heteroarila selecionado do grupo consistindo em : RA ARA AR) TO TE o TE Y-cl Or CR Tx N ; N NH, ana N ? :

Em outra concretizaçãoem composto da fórmula |, -A ou I-B, R' é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, C2. ç6 alguinila, Cie heteroalquila, fenila, heteroaria de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 3 a 7 membros, cicloalquila de 3 a 7 membros, em que R' é substituído com O a 5 substituintes Rº* selecionados do grupo consistindo em halogênio, F, Cl, Br, 1, -NRºRº, -SRº, -OR?, -C(0)OR?, -C(O)NRºRº, -C(O)Rº, -NRºC(O)R?, -OC(O)R, -NRºC(OINRºRt, -OC(O)NRºRº, -NRºS(O)aNRºRº, -S(O)2R?, -S(O)NRºRº, -Rº, -NO>, -Na, =O, -CN, Rº, -X*- NRºRº, -X*-SRº, -X-ORº, -X-C(0)ORº, -X*-C(O)NRºRº, -X*-C(O)Rº, -X*- NRºC(O)Rt, — -X-OC(O)JRº, — -XI-NRºC(OINRºRI, — -x-OC(O)NRºRº, -X”-NRºS(O)aNRºRº, -X-S(O)aRº, -X -S(O)NRºRº, -X-NO>2, -X-Na3, -X*-CN, e XI-Rº; em que Rº e Rº são respectivamente independentemente selecionados de hidrogênio, C1.: alquila, C1.6 haloalquila, C1.6 heteroalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C3.7 cicloalquila, C2.7 heterocicloalquila, fenila ae -(C2),.4-fenila, opcionalmente Rº e Rº, quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio são combinados para formar um anel heterocíclico de 3 a 6 membros compreendendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O e S; Rº é selecionado de C;.5 alquila, C1.6 haloalquila, C2.6 alqguenila, C2.6 alquinila, C3.7 cicloalquila, Ca; heterocicloalquila, fenila e -(Co)*4fenila; X* é selecionado do grupo consistindo em C;1.4 alquileno, C2.4 alqguenileno e Ca, alquinileno; e Rº* é selecionado do grupo consistindo em fenila, 2-piridila, 3-

piridila, 4-piridila, 2-imidazolila, 2-indolila, 1-naftila, 2-naftila, 2-tienila, 3- tienila, 2-pirrolila, 2-furanila e 3-furanila, e em que Rº* é substituído com 0 a 3 substituintes selecionados de F, Cl, Br, |, -NRºRº, -SRº, -ORº, -S(O)2Rº, -S(O)ANRºRº, -NO>, -N3, =O, -CN, C1.6 alquila, C2.65 alguenila, C2.6 alquinila e Cr6 heteroalquila; e R? é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1.6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila e C1.5 heteroalquila em que Rº é substituído com O a 3 substituintes Rºº selecionados do grupo consistindo em halogênio, F, Cl, Br, |, -NRºRº, -SRº, -ORº, -C(0)ORº, -C(O)NRºRº, -C(O)Rº, “-NRºC(O)Rº, -OC(O)R -NRºC(OINRIR, —OC(O)NRºRº, -NR$S(O)2NRºRº, -S(O0)2Rº, -S(O)2NRIRº, -R, -NO>, -Na, =O e -CN; em que Rº e Rº são respectivamente independentemente selecionados de hidrogênio, C1.; alquila, C1.6 haloalquila, C1.6 heteroalquila, Ca2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C3.7 cicloalquila, C2.7 heterocicloalquila, fenila e -(CH2).4- fenilaopcionalmente Rº e Rº, quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio são combinados para formar um anel heterocíclico de 3 a 6 membros compreendendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O e S; RU é selecionado de C;.6 alquila, C1.6 haloalquila, C2.6 alqguenila, C2.6 alquinila, C3.

7 cCicloalquila, C2.7 heterocicloalquila, fenila e -(CH2),.4-fenila. Em certos aspectos desta concretizaçao, R' é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1.6 alquila, C2.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1.5 heteroalquila, em que R' é substituído com O a 5 substituintes R** selecionados do grupo consistindo em halogênio, F, CI, Br, |, -NRºRº, -SRº, -OR?, -C(0)ORº, -C(O)NRºRº, —-C(O)R%, -NRºC(OJRt, -OC(O)R% — -NRºC(O)NRºRº, -OC(O)NRºRº, -NRºS(O)NRºRº, -S(O)2R?, -S(O)NRºRº, -Rº, -NO>, -N3, =O -CNeX"-R; e R? é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, C1.6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1.5 heteroalquila e é substituído com O a3 substituintes R**. Em certos aspectos desta concretização, R' é hidrogênio ou C1.6 alquila, em que Ci1.6 alquila é opcionalmente sibstituído por OH. Em certos aspectos desta concretização, R' é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, 2-hidroxiprop-2- ila, butila, sec-butila, tert-butila, isobutila, pentila, dimetilaminometila e hexila. Em certos aspectos desta concretização, R' é selecionado do grupo consistindo em ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, azetidin-1- ila, azetidin-2-ila, azetidin-3-ila, pirrolidin-1-ila, pirrolidin-2-ila, pirrolidin-3-ila, piperidin-1-ila, piperidiin-2-ila, piperidin-3-ila, piperidin-4-ila, oxetan-2-ila, oxetan-3-ila, tetrahidrofuran-2-ila, tetrahidrofuran-3-ila, tetrahidropiran-2-ila, tetrahidropiran-3-ila e tetrahidropiran-4-ila, oxepan-2-ila, oxepan-3-ila, oxepan-4-ila, fenila, pirrol-2-ila, pirrol-3-ila, pirazol-3-ila, pirazol-4-ila, pirazol- S-ila, furan-2-ila, furan-3-ila, tien-2-ila, tien-3-ila, tiazol-2-ila, tiazol-3-ila, tiazol-4-ila, imiazol-1-ila, imidazol-4-ila, pirid-2-ila, pirid-3-ila, pirid-4ila, pirimidin-1-ila, pirimidin-2-ila, pirimidin-3-ila, pirazin-2-ila, piridazin-2-ila, piridazin-3-ila e triazin-2-ila, em que R' é substituído com O a 3 substituintes RR e R?é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, Cie heteroalquila e é substituído com 0 a 3 substituintes RR?, Em certos aspectos desta concretização, R' é selecionado do grupo consistindo em: Oo Oo () o Nx & F oH OH F mi Pri Do 4N Fo ” ; |

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HN CS MNT Lon >— Ci UD. Eos ' ! '

O CO, O ; O ; ; ; N ; ; ' and

Em certos aspectos desta concretização, R1 é selecionado do grupo consistindo em:

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N BON VON N o CX Ca DO, LI * N » É

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ON WON N O ON SD ATO, 2 TO, LS * acho sv FE Í * Cs * AT TO, eles OO,

NZ yo OO DO O

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N BON Soma, O O 2 * o * no N * | Em outra concretização, em compostos da Formula |, R' é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1.6 alquila, C2.6 alquenila, C2. e alquinila, C6 heteroalquila, em que R' é substituído com O a 5 substituintes R?' seleciondos do grupo consistindo em halogênio, F, CI, Br, 1, -NRºRº, -SRº, -ORº, -C(0)JORº, -C(ONRºRº, -C(O)Rº, -NRºC(ORt, -OC(OJ)Rº, -NRºC(O)NRºRº, -OC(O)NRºRº, -NRºS(O)aNRºRº, -S(O)aRº, -S(O)2aNRºRº, -Rº, -NO>, -Na, =O —CN e X'-R“; e R? é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio,

CH;

CH DA 1º He nen po meo * :

F NÇZ ' ocH o ' ' ; Ne o O ? > NOx Ho, o A CHOTA ÇA e. Ás N OA : X * o ? o EN > ID .

N cn A engano o O CH3S(O); ' , ' and Em certos aspectos desta concretização, R? é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, ciclopropilmetila, e metoxietila, particularmente R? é metila ou etila. Em outra concretização, compostos da fórmula | são selecionados da Tabela 1. TABELA 1 [No [esta None = Oo 101 ( J 1-etil-3-(4-(7-metil-S-morfolino- çoOO$N 7H-purin-2-il)fenil)uréia

NAN 4 É a nto

H H 102 O (S)-1-etil-3-(4-(7-metil-6-(3- ON UU metilmorfolino)-7H-purin-2-

N « És iNfeniuréia &

O Na

H H

[No [estrutara O Nome o 103 ( h (R)-1-etil-3-(4-(7-metil-6-(3- vc metilmorfolino)-7 H-purin-2-

E N “O o iNfenil)uréia nv

H H o 104 ( J (S)-1-etil-3-(4-(6-(3- nO s ; 1 : v etilmorfolino)-7-metil-7H-purin-

NAN Ra 2-ifenil)uréia Qt no

H H o 105 O 1-etil-3-(4-(7-metil-6-(1,4- v N oxazepan-4-il)-7H-purin-2- É - & Soo o iDfenil)uréia nd

H H o 106 ( J (S)-1-etil-3-(4-(7-etil-6-(3-

P Tá / metilmorfolino)-7H-purin-2- N “O o J iNfeniN) uréia

A

NOS 107 (S)-1-(4-(8-butil-7-metil-6-(3- o ; CON metilmorfolino)-7H-purin-2- ANDA FF N An das Sd iNfenil)-3-etiluréia

NOR NUN

H H o ; 108 [ J (S)-1-etil-3-(4-(8-(2- Y NO hidroxipropan-2-il)-7-metil-6-(3- NAN ; ; ; HoIA sí | metilmorfolino)-7 H-purin-2- NON o O iDfenil)uréia

H H

A 1-(4-(7-((18,48)-2-0xa-5- h N azabiciclo[2.2.1]heptan-S-il)-1- O) metil-1H-pirazolo[4,3- N SS O d]pirimidin-5-iN)fenil)-3-etiluréia N o

NAN H H

O 110 C J (S)-1-etil-3-(4-(1-metil-7-(3- Í' NS metilmorfolino)-1H-pirazolo[4,3- NAN d]pirimidin-5-i)fenil)uréia No do N o

NANA

H H O. a 111 C J (S)-1-etil-3-(4-(7-(3- QN etilmorfolino)-1-metil-1H- É N pirazolo[4,3-d]pirimidin-5- W W. “O. o iDfenil)uréia

NONO

H H O. a 112 C J (S)-1-etil-3-(4-(7-(3- O O etilmorfolino)-1,3-dimetil-1H- a Í *N pirazolo(4,3-d]pirimidin-5- Y O. o i)feniN)uréia

NONO

H H o 113 ( J (S)-1-(4-(1-metil-7-(3- h No metilmorfolino)-1H-pirazolo(4,3- N YN d]pirimidin-S-il)fenil)-3-(oxetan- X “O o 3-il)uréia i o -

A H H

[No | estrutara Nome 114 Õ (S)-1-(4-(1-metil-7-(3- QN metilmorfolino)-1H-pirazolo[4,3- AO N dipirimidin-5-i))fenil)-3-(2- “O. 9 qo | (metisulfoniletiuréia

NONE H H

1.B SÍNTESE DE COMPOSTOS Conforme mostrado na seção de exemplos abaixo existe uma variedade de vias sintéticas pelas quais um versado na técnica poderá preparar compostos da presente invenção e os intermediários relacionados usados para preparar tais compostos. Os esquemas a seguir ilustram alguns métodos em geral para a preparação de compostos da invenção e intermediários chave. Desde que não conste indicação contrária, as abreviações usadas nos esquemas abaixo apresentam os seguintes significados: R, R', Rº, Rº = em cada ocorrência é independentemente não substituído ou substituído alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila, tão protegido quanto necessário ser um grupo não-interferente, LG = grupo de partida (por exemplo, haleto, tosilato), Cyc = carbociclo ou heterociclo, H(Ar) = anel arila ou heteroarila, LDA = diisopropilamida de lítio, THF = tetrahidrofurano, X = O, NP, CH>, CHR, CRR, P = grupo protetor (por exemplo, BOC), en=1a6.

Esquema 1 ilustra um método sintético em geral para a síntese de intermediários de 2-cloropurina úteis para preparar compostos da fórmula |. À substituição do átomo de N-7 nitrogênio em dicloropurina (i), por exemplo, alquilação que utiliza R-LG, seguida pelo deslocamento do grupo C-6 cloro com um grupo morfolino ou outro grupo amino, produz um composto C-6 amino-substituído iii A substituição na posição C-8 do composto iii, pela primeira halogenação do composto iii, rende composto intermediário iv. Subsequentemente o acoplamento-

brutozado mediado por paládio (por exemplo, um acoplamento Suzuki) do composto iv com boronatos de arila, heteroarila, cicloalguila ou heterocicloalquila ' provê intermediários de produto de substituição (ie, composto v-a, ou v-b). Alternativamente, deprotonação do composto iii que utiliza uma base forte seguida pela supressão do ânion resultante com um eletrófilo tais como uma cetona cíclica produz outros intermediários de produto de substituição C-8, por exemplo, composto vi.

Conversão do grupo de funcionalidade hidroxi do composto vi em um grupo flúor (como no composto vii) pode ser executada utilizando-se um reagente de fluoretação tais como trifluoreto de dietilaminoenxofre (DAST). ESQUEMA 1 O o.

T(R) 7 R 6 * oz Ex a O Base/R-LG EO Base js ky *N no N NÃo EO, Í Ú 7 O.

CÇ DT-Ro2 Pd-mediated RN o. cross-coupling NA Di N CL IT Roz A, e LDA/THF/-78%0C —R N na jà Inverse addition NAN halide source — MS dE o vê (e.g.

CI) NON CI O, (Fr Roz 7 Pd-mediated N vw cross-coupling & € H) (a ( ANS no vb LDA/THF O a xQ=o n G (Roz R 2 2 a oh à C o F SO E N SÃO! E Y Le d. bi NÃo ; vii "

O esquema 2 ilusta um método de preparação de compostos intermediários da invenção, nos quais a ordem de substituição da posição N-7 e posição C-8 da purina é inversa.

Primeiro, o átomo de nitrogênio N-7de dicloropurina (i) é protegido com um grupo protetor para-metoxibenzila (PMB) para formar composto viii. Essa posição N-7 também pode ser protegida com outro grupo protetor como aqueles que são removidos sob condições básicas ou redutivas, tais como toxilato. Outros grupos protetores adequados para proteger a posição N-7 são descritos em P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4º edição, Wiley-Interscience, New York, 2006. O deslocamento do grupo C-6 cloro com um grupo morfolino, ou outro grupo amino, provê um C-6 amino, produto substituído ix (por exemplo, morfolino substituído). A alquilação da posição da C-8 por deprotonação de composto ix seguida por resfriamento rápido com um eletrófilo (por exemplo, uma cetona cíclica) provê composto x. Acoplamento cruzado paládio-mediado (por exemplo, acoplamento Suzuki) do composto x com um reagente de boronato provê o produto arilado xi. A remoção do grupo protetor N-7 para-metoxi-benzila sob condições oxidativas seguida de substituição (por exemplo, alquilação utilizando-se R-LG) do produto desprotegido N-7 resultante xii produz composto xiii. A hidrogenação do grupo nitro no composto xiliprovê intermediário amino xiv, que pode ser ainda elaborado em outros compostos da Fórmula | com uso de métodos também descritos na seção de exemplos aqui.

EsQuEMA 2 o nm ns nu CO “ E 1a Ea MIS ah OSS RIAL i a + Fte ACQUA EIS AARÃO

PAÇO BA

O xt nm

O esquema 3 ilustra certos métodos de elaboração da posição C-2 de intermediários purina para prover compostos da invenção. Conforme mostrado no esquema 3-A, a reação de acoplamento cruzado paládio-mediada com uso de compostos xv de cloro e composto de feniluréia-boronato rende composto de uréia xvi Como mostrado no esquema 3-B, a hidrogenação do composto xvii, seguida pela acilação do composto de amino xviii com trifosgênio e reação do composto carbomoila resultante comuma amina provê um m'todo alternativo para preparação de compostos de uréia da fórmula | com um grupo feniluréia. O esquema 3-C ilustra o uso de um reagent de acoplamento cruzado de cloreto de arila na reação de acoplamento cruzado paládio-mediada (acoplamento de Buchwald-Hartwig) para preparar outros compostos da fórmula |. EsQuEMA 3 A: O. O. Di * e > Cras Rã Cats v Qi y "W não Pao) " “Oo. R

R o xá ÓÔNONO B: O. O. Do o. s Í e Roz e Cate Tipnosgere Ce AO) TO O

OO TOO FO S noz º NHz O x ii nox Cc: O. O.

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O esquema 4 ilustra a síntese geral de pirazolo[4,3- dlpirimidinas da fórmula |. Detalhes adicionais deste método de síntese para preparar compostos xxiii a xxx são dscritos na seção de exemplos.

R R NO R NO NA or fumingHNO; Son 1) s0ch TÁ Y HSO, N 2) NH,OH N

R R O R ES) xxiv xxv PAi Ho R NH RO POCL EtoH NA NH carbonyidimidazole À. NH N.N-diethylanitine - ON a NO E RR o ACCN Não

R H 2xvi xVi o. o. . o. og Ng Ee Rº (Cor R Cc TR 7 R -B. 2 do, ” R Ç “O RO A, = AA o QN go No base NR A Palladium Y So 2h NO CI mediated cross- K ( soci R oi coupting A O esquema 5 ilustra um método de síntese para preparação de compostos de 1H-pirazolo[4,3d]pirimidinas da Formula |. Proteção do átomo de pirazolo nitrogênio do composto xxxi com um grupo tetrahidropiranila (THP) provê composto xxxiii Outra elaboração do composto xxxii de modo semelhante como descrito nos esquemas acima (por exemplo, substituição morfolina, reação de acoplamento cruzado paládio-mediada) provê composto xxxiv. A remoção do grupo protetor THP prove composto xxxv, que pode ser ainda substituído no átomo de pirazolo nitrogênio para prover composto adicional da Formula |. Vide esquema 6 abaixo. ESQUEMA 5 O.

SN O. TR" Dog C ) no O . OQ a G FR Q N NAN o” aci NAN H NAN N 1 > í Fo——————: N U O. SL, Na R À DIPEA / DMF R 200 XXX Oii o) Cr Coe ) À TsOH .< Q N MeOH nun Y NAN T—— Ne Palladium mediated Nes Rº Ns E cross-coupling N ( A N (” R 2 R Z 2xodv XV

O esquema 6 ilustra alguns métodos sintéticos gerais para substituição no átomo pirazolo nitrogênio em compostos da fórmula |, por exemplo, por alquilação (esquema 6 A); acilação (esquema 6 B); e alquilação redutiva (esquema 6 O). ESQUEMA 6 O. C Dg A: R-LG, Base À

R N N FAN xxxvi-a No SS | E R |> O R& ox B: | R-C(O)-LG N Base RÁ ; AV > NS >N xxxvi-b No SW | sã R |> O. C: | RC(OJH; C Dg reducing agent R NO X FAN XXXVI-C N | Re

W SN PA R |> O esquema 7 ilustra métodos sinteticos gerais para preparação de compostos de pirazolo[4,3-d]pirimidina da fórmula | ou intermediários destes úteis para a preparação de compostos da Formula |. Esquema 7 A ilustra método de composto xxxvii utilizando-se N-bromosuccinimida. O esquema 7 B ilustra a redução de éster xxxviii utilizando-se um reagente hidreto (LIBH.) seguida por toslilação da produção de redução para produzir tosilato xxxviii-a.

diisobuilalumínio para produzir aldeído xxxviii-b. O esquema 7 D ilustra a condição de acoplamento de aminoácido utilizando-se N,N'-diciclohexilcarbodiimida e hidroxibenzotriazol e uma amina para formar composto amida xxxvix-a O. O. A: REA DUuR 3 (R)o.2 3 (Roz

R N R ON À NBS NR

NS N NAN NO R Fr NA R is A Nx A ”P Br A OO xxxvii-a O. B: C > O 3 (Ro A, Nº Poz 1. LiBH, C3 Roz & 2. TsCI RO ON x NT N R — ÃO O) R É R W 2 RO O Cá TSO l> soci xxviii-a

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COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS Adicionalmente a um ou mais dos compostos acima providos (ou estereoisômeros, isômeros geométricos, tautômeros, solvatos, metabolites ou sais farmaceuticamente aceitáveis, ou pró-fármacos destes), composições para modulação da atividade MTOR em humanos e animais conterão tipicamente um carreador farmaceuticamente aceitável, diluente ou excipiente. O termo "composição," conforme aqui usado, é previsto para abranger um produto que compreende os ingredientes especificados nas quantidades especificadas assim como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades indicadas. Entende-se por "farmaceuticamente aceitável" o carreador, diluente ou excipiente que deve ser compatível com os outros ingredientes da formulação e que não deteriora o recipiente destes.

Para utilizar um composto desta invenção para o tratamento terapêutico (incluindo o tratamento profilático) de mamíferos que inclui humanos, normalmente ele é formulado de acordo com a prática farmacêutica padrão como uma composição farmacêutica. De acordo com este aspecto da invenção é provida uma composição farmacêutica que compreende um composto desta invenção em associação com um diluente, carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

Uma formulação típica é preparada mediante mistura de um composto da presente invenção e um carreador, diluente ou excipiente. Carreadores, diluentes e excipientes adequados são bem conhecidos pelo versado na técnica e incluem materiais tais como carboidratos, ceras, polímeros solúveis em água e/ou intumescíveis, materiais hidrofílicos ou hidrofóbicos, gelatina, óleos, solventes, água e similares. O carreador particular, diluente ou excipiente usado dependerá dos meios e finalidades para os quais um composto da presente invenção está sendo aplicado. Solventes são em geral baseados em solventes reconhecidos pelo versado na técnica como seguros (GRAS) para serem administrados a um mamífero. Em geral, solventes seguros são solventes não-tóxicos aquosos tais como água ou outros solventes não-tóxicos que são solúveis ou miscíveis em água. Solventes aquosos adequados incluem água, etanol, propileno glicol, polietileno glicóis (por exemplo, PEG 400, PEG 300), etc. e misturas destes. As formulações também podem incluir um ou mais tampões, agentes estabilizantes, surfactantes, agentes umectantes, agentes lubrificantes, emulsificantes, agentes de suspensão, conservantes, antioxidantes, agentes opacificantes, lubrificantes, auxiliares de processamento, colorantes, adoçantes, agentes perfumantes, agentes aromatizantes e outros aditivos conhecidos para prover uma apresentação sofisticada do fármaco (ie, um composto da presente invenção ou composição farmacêutica deste) ou auxílio na fabricação do produto farmacêutico (i.e., medicamento).

As formulações podem ser preparadas utilizando-se procedimentos convencionais e de mistura. Por exemplo, a substância do fármaco a granel (i.e., composto da presente invenção ou forma estabilizada do composto (por exemplo, complexo com um derivado de ciclodextrina ou outro agente de complexação conhecido) é dissolvida em um solvente adequado na presença de um ou mais excipientes acima descritos. Um composto da presente invenção é tipicamente formulado em formas de dosagem farmacêuticas para prover uma dosagem facilmente controlável do fármaco e para permitir o tratamento do paciente com o regime prescrito.

A composição farmacêutica (ou formulação) para aplicação pode ser embalada em uma variedade de vias dependendo do método usado para administração do fármaco. Em geral, um artigo para distribuição inclui um recipiente que tem ali depositada a formulação farmacêutica em uma forma apropriada. Recipientes adequados são bem conhecidos pelo versado na técnica e incluem materiais tais como frascos (plásticos ou de vidro), sachês, ampolas, sacolas plásticas, cilindros de metal e similares. O recipiente também pode incluir um conjunto à prova de violação para impedir o acesso imprudente aos conteúdos da embalagem. Adicionalmente, o recipiente tem aplicado sobre ele uma etiqueta que descreve os conteúdos do recipiente. A tiqueta também pode incluir advertências apropriadas.

Formulações farmacêuticas de um composto da presente invenção podem ser preparadas para várias vias e tipos de administração. Por exemplo, um composto da invenção (por exemplo, um composto da formula |) que apresenta o grau desejado de pureza pode ser opcionalmente misturado com diluentes farmaceuticamente aceitáveis, carreadores, excipientes ou estabilizantes (vide, Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21º Edição, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA), na forma de uma formulação liofilizada, pó moído ou uma solução aquosa. A formulação pode ser conduzida pela mistura sob temperatura ambiente no pH apropriado, e no grau desejado de pureza com carreadores fisiologicamente aceitáveis, ie, carreadores que são recipientes não-tóxicos em relação a recipientes nas dosagens e concentrações empregadas. O pH da formulação depende principalmente do uso particular e da concentração do composto, mas pode variar de aproximadamente 3 a aproximadamente 8. A formulação em um tampão acetato no pH 5 é uma concretização adequada.

Um composto desta invenção (por exemplo, composto da fórmula |) para uso aqui é preferivelmente estéril. Particularmente, formulações a serem usadas para administração in vivo devem ser estéreis. Tal esterilização é prontamente realizada por filtração através de membranas de filtração estéreis.

Um composto da invenção pode ser ordinariamente armazenado com uma composição sólida, uma formulação liofilizada ou como uma solução aquosa.

Uma composição farmacêutica da invenção sera formulada, doseada e administrada em uma configuração, je, quantidades, concentrações, programa, curso, veículos e via de administração, consistente coma boa prática médica. Fatores para consideração neste contexto incluem distúrbios específicos que estão sendo tratados, os mamíferos específicos que estão sendo tratados, a condição clínica do paciente individual, a causa do distúrbio, o sítio de liberação do agente, o método de administração, a programação da administração e outros fatores conhecidos pelos médicos clínicos gerais. A "quantidade terapueticamente eficaz " do composto a ser administrada é bem regida por tais considerações, e é a quantidade mínima necessária para impedir, melhorar ou tratar o distúrbio mediado pelo fator de coagulação. Tal quantidade é preferivelmente inferior à quantidade que é tóxica ao hospedeiro ou torna o hospedeiro significativamente mais suscetível à drenagem.

Como uma proposição geral, a quantidade farmaceuticamente eficaz inicial de um composto inibidor da invenção administrada parenteralmente por dose se situa na faixa de aproximadamente 0,01-100 mg/kg, nomeadamente aproximadamente 0,1 a 20 mg/kg do peso corporal do paciente por dia, com a faixa tipicamente inicial usada sendo de 0,3 a 15 mg/kg/dia.

Diluentes aceitáveis, carreadores, excipientes e estabilizantes são não-tóxicos a recipientes nas dosagens e concentrações empregadas e incluem tampões tais como fosfato, citrate ou outros ácidos orgânicos; antioxidants incluindo acido ascórbico e metionina; conservantes (tais como cloreto de octadecildimetilbenzil-amônio; cloreto de hexametônio; cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio; fenol, álcool butílico ou benzílico; alquila parabenos tais como metil ou propil parabeno; catecol; resorcinol; ciclohexano!;

3-pentanol; e m-cresol); polipeptídeos de baixo peso molecular (inferior a aproximadamente 10 radicais); proteínas tais como albumina de soro, gelatina, ou imunoglobulinas; polímeros hidrofílicos tais como polivinilpirrolidona; aminoácidostais como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina, ou lisina; monossacarídeos, dissacarídeos e outros carboidratos incluindo glucose, manose, ou dextrinas; agentes queladores tais como EDTA; açúcares tais como sucrose, manitol, trehalose ou sorbitol; contra-íons formadores de sal tais como sódio; complexos metálicos (por exemplo, complexos de proteína Zn); e/ou surfactantes não-iônicos tais como TWEEN'TY, PLURONICST" ou polietileno glicol (PEG). Um ingrediente farmacêutico ativo da invenção (por exemplo, composto da fórmula |) também pode ser encapsulado em microcápsulas preparadas,por exemplo, por técnicas de coacervação ou por polimerização interfacial,por exemplo, hidroximetilcelulose ou microcápsulas de gelatinae e microcápsulas de poli-(metilmetacilato), respectivamente, em sistemas de liberação coloidal (por exemplo, lipossomas, microesferas de albumina, = microemulsões, “nano-partículas e nanocápsulas) ou em macroemulsões. Tais técnicas são descritas em Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21º Edição, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA.

Preparações de liberação sustentada de um composto da invenção (por exemplo, composto da fórmula |) podem ser preparadas. Exemplos adequados de preparações de liberação sustentada incluem matrizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidos contendo um composto da fórmula |, cujas matrizes estão na forma de árticos moldados, por exemplo, fimes, ou microcápsulas. Exemplos de matrizes de liberação sustentada incluem poliésteres, hidrogéis (por exemplo, poli(2-hidroxietil- metacrilato), ou poli(vinil alcool)), polilactídeos (U.S. Patent No. 3,773,919), copolimeros de ácido L-glutâmico e gama-etil-L-glutamato, acetato de etileno-

vinila não-degradável, copolímeros de ácido láctico degradável-ácido glicólico tais como o LUPRON DEPOT'Y“ (microesferas injetáveis compostas por copolímero de ácido láctico-ácido glicólico e acetato de leuprolídeo) e ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutírico.

As formulações incluem aquelas para as vias de administração aqui detalhadas. As formulações podem ser apresentadas convenientemente na forma de dose unica e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos no estado da técnica — área de farmácia. Técnicas e formulações em geral são encontradas em Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21º Edição, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA. Tais metodos incluem a etapa de associação do ingredient ativo com o carreador que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas pela associação uniforme e íntima do ingrediente ativo com carreadores líquidos ou carreadores sólidos finamente divididos ou ambos, se necessário, moldando o produto.

Formulações de um composto da invenção (por exemplo, composto da fórmula |) adequadas para administração oral podem ser preparadas como unidades discretas tais como comprimidos, cápsulas, discos ou pílulas cada qual contendo uma quantidade pré-determinada de um composto da invenção.

Comprimidos prensados podem ser preparados por compressão em uma máquina apropriada do ingrediente ativo em uma forma de livre escoamento tal como pó ou grânulos, opcionalmente misturado com um ligante, lubrificante, diluente inerte, conservante, agente ativo em superfície ou dispersante. Comprimidos moldados podem ser feitos por moldagem em uma máquina adequada de uma mistura do ingrediente ativo pulverizado umedecido com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem ser opcionalmente revestidos ou pontuados e opcionalmente são formulados de forma a prover uma liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo deste.

Comprimidos, pastilhas, pastilhas expectorantes, suspensões aquosas ou oleosas, pós dispersáveis ou grânulos, emulsões, cápsulas duras ou macias, por exemplo, cápsulas de gelatina, xaropes ou elixires podem ser preparados para uso oral. Formulações d eum composto da invenção (por exemplo, composto da fórmula 1) previstas para uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido no estado da arte para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes incluindo agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes e agentes conservantes a fim de prover uma preparação palatável. São aceitáveis comprimidos contendo o ingrediente ativo em mistura com excipiente não-tóxico farmaceuticamente aceitável que são adequados para a fabricação de comprimidos. Esses excipientes podem ser,por exemplo, diluentes inertestais como carbonato de cálcio ou sódio, lactose, fosfato de cálcio ou sódio; agentes de granulação e desintegração tais como amido de milho, ou ácido algínico; agentes ligantes tais como amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas incluindo microiencapsulação para retardar a desintegração e adsorção no trato gastrointestinal e portanto prover uma ação sustentada por um período mais longo. Por exemplo, um material de prolongamento de tempo tais como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila pode ser empregado invidualmente ou com uma cera.

Para o tratamento dos olhos ou outros tecidos externos, por exemplo, boca e pele, a formulações são preferivelmente aplicadas como um unguento tópico ou creme contendo o(s) ingrediente(s) ativo(s) em uma quantidade de, por exemplo, 0,075 a 20% ww. Quando formulado em um uguento, o ingrediente ativo pode ser empregado com uma base parafínica ou uma base miscível em água. Alternativamente, os ingredientes ativospodem ser formulados em um creme com uma base creme óleo-em-água.

Se desejado, a fase aquosa da base crême pode incluir um álcool polivinílico, fe. um álcool contendo dois ou mais grupos hidroxila tais como propileno glicol, butano 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol e polietileno glicol (incluindo PEG 400) e misturas destes. As formulações tópicas podem incluir desejavelmente um compost que aumenta a absorção ou penetração do ingrediente ativo através da pele ou outras áreas afetadas. Exemplos de tais melhoradores de penetração dermica incluem sulfóxido de dimetila e análogos relacionados.

A fase oleosa das emulsões desta invenção podem ser constituídas por ingredientes conhecidos de forma conhecida. Enquanto a fase pode compreender meramente um emulsificante, ele desejavelmente compreende uma mistura de pelo menos um emulsificante com uma gordura ou um óleo com uma gordura e um óleo. Preferivelmente, um emulsificante hidrofílico é incluído junto com um emulsificante lipofílico que age como um estabilizante. Também é preferido incluir tanto um oleo como uma gordura. Juntos, o(s) emulsificante(s) com ou sem estabilizante(s) reprocessam a assim chamada cera emulsificante, e a cera junto com o oleo e gordura reprocessam a assim-chamada base de uguento emulsificante que forma a fase oleosamente dispersa das formulações em creme. Emulsificantes e estabilizantes de emulsão adequados para o uso na formulação da invenção icluem Tween& 60, Span& 80, cetoestearil alcool, álcool benzílico, miristil álcool, glyceryl mono-estearato de glicerila e lauril sulfato de sódio.

Suspensões aquosas de um composto da invenção (por exemplo, composto da fórmula |) contém os materiais ativos em mistura com excipientes adequados para a fabricação de suspensões aquosas. Tais excipientes incluem um agente de suspensão tais como carboximetilcelulose de sódio, croscarmelose, povidona, metilcelulose, metilcelulose de hidroxipropila, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacante e goma acacia, e agentes dispersantes ou umectantes tais como fosfatídeo de ocorrência natural (por exemplo, lecitina), um produto de condensação de um óxido de alquileno com um ácido graxo (por exemplo, estearato de polioxietileno), um produto de condensação de óxido de etileno com um álcool! alifático de cadeia longa (por exemplo, heptadecaetileneoxicetanol), um produto de condensação de óxido de etileno com um ester parcial derivado de um ácido graxo e um hexitol anidrido (por exemplo, sorbitan monooleato de polioxietileno). À suspensão aquosa também pode conter um ou mais conservantes tais como p- hidroxibenzoato de etila ou n-propila, um ou mais agentes colorantes, um ou mais agentes aromatizantes e um ou mais agentes adoçantestais como Ssucrose ou sacarina.

Uma composição farmacêutica de um composto da invenção (por exemplo, composto da fórmula |) pode ser na forma de uma preparação injetável estéril tais como suspensão aquosa ou oleaginosa injetável. Essa suspensão pode ser formulada de acordo com o estado da técnica utilizando- se aqueles agentes dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão que foram acima mencionados. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução injetável estéril ou suspensão em um diluente ou solvente parenteralemnte aceitável não tóxico tais como uma solução em 1,3-butanodiol ou preparada como um pó liofilizado. Entreos veículos aceitáveis e solvents que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Adicionalmente, os óleos fixados estéreis podem ser convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para esta finalidade qualquer oleo fixado suave pode ser utilizado incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Adicionalmente, ácidos graxos tais como ácido oléico podem igualmente ser utilizados na preparação de injetáveis.

A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com o material carreador para produzir uma forma de dose única pode variar, dependendo do hospedeiro tratado e do modo particular de administração. Por exemplo,uma formulação de liberação gradual prevista para administração oral a humanos pode conter aproximadamente 1 a 1000 mg de material ativo composto com uma quantidade conveniente e apropriada de material carreador que pode variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 95% das composições totais (peso:peso) A composição farmacêutica pode ser preparada para prover quantidades facilmente mensuráveis para administração. Por exemplo, uma solução aquosa prevista para infusão intravenosa pode conter de aproximadamente 3 a 500 ug odo ingrediente ativo por mililitro de solução a fim de que a infusão de um volume adequado do ingredient ativo a uma taxa de aproximadamente 30 mL/hr possa ocorrer.

Formulações adequadas para administração parenteral incluem soluções de injeção não-aquosas estéreis que podem conter anti-oxidantes, tampões, bacterioestatos e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do recipiente previsto; e suspensões estéreis não-aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes.

Formulações adequadas para a administração tópica aos olhos também incluem gotas em que o ingrediente ativo é dissolvido ou suspenso em um carreador adequado, especialmente um solvente aquoso para o ingrediente ativo. O ingrediente ativo está preferivelmente presente em tais formulações em uma concentração de aproximadamente 0,5 a 20% p/p,por exemplo aproximadamente 0,5 a 10% p/p, por exemplo aproximadamente 1,5% p/p.

Formulações adequadas para administração tópica na boca incluem pastilhas expectorantes compreendendo o ingrediente ativo em uma base aromatizada, usualmente sucrose e acácia ou tragacante; pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base inerte tais como gelatina e glicerina, ou sucrose e acacia; e lavatórios bucais compreendendo o ingrediente ativo em um carreador líquido adequado. Formulações para administração retal podem ser apresentadas como um supositório com um base adequada compreendendo, por exemplo, manteiga de cacau ou um salicilato.

Formulações adequadas para administração intrapulmonar ou nasal apresentam um tamanho de partícula por exemplo, na faixa de 0,1 a 500 mícrons (incluindo tamanhos de partícula em uma faixa entre 0,1 e 500 mícrons em aumentos de mícrons tais como 0,5, 1, 30 mícrons, 35 mícrons, etc.), que é administrada por inalação rápida através de uma passagem nasal ou por inalação através da boca de forma a atingir os sacos alveolares. Formulações adequadas incluem soluções aquosas ou oleosas do ingrediente ativo. Formulações adequadas para administração em aerosol ou pó seco podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais e podem ser liberadas com outros agentes terapêuticos tais como compostos até então usados no tratamento ou profilaxia de distúrbios como os descritos abaixo.

Formulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, crêmes, géis, pastas ou formulações em spray contendo adicionalmente ao ingrediente ativo, aqueles carreadores como são conhecidos no estado da técnica como sendo apropriados.

As formulações podem ser embaladas em recipients de dose única ou multi-dose,por exemplo ampolas vedadas e frascos, e podem ser armazenadas em uma condição gelada-seca (liofilizada) que exige apenas a adição do carreador líquido estérilpor exemplo água para a injeção imediatamente aintes do uso. Soluções de injeção extemporâneas e suspensões são preparadas a partir de pós estéreis, grânulos e comprimidos do tipo anteriormente descrito. Formulações de dose única preferidas são aquelas contendo uma dose diária uma sub-dose única diária, conforme aque acima citado, ou uma fração apropriada desta, do ingrediente ativo.

A invenção prove ainda composições veterinárias compreendendo pelo menos um ingrediente ativo (por exemplo, composto da fórmula |) conforme acima definido junto com um carreador veterinário.

Carreadores veterinaries são materiais úteis para a finalidade de administração da composição e podem ser materiais sólidos, líquidos ou gasosos que são de outra maneira inertes ou aceitáveis no estado da técnica veterinário e sçao compatíveis com o ingrediente ativo.

Essas composições veterinárias podem ser administradas por via parenteral, oral ou por qualquer outra via desejada.

Ill.

MÉTODOS Em outro aspecto, a presente invenção provê um composto da invenção (por exemplo, composto da fórmula 1), ou um estereoisômero,isômero geométrico, tautômero, solvato, metabólito, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco deste que inibem a atividade de quinase mTOR.

Em uma concretização, um composto da invenção (por exemplo, composto da fórmula 1), ou um estereoisômero, isômero geométrico, tautômero, solvato, metabólito, ou sal farmaceuticamente aceitável, pro-fármaco deste inibe a atividade de MTORC1 e mMTORC2. Em outra concretização, um composto da invenção (por exemplo, composto da fórmula |), ou um estereoisômero, isômero geométrico, tautômero, solvato, metabólito, ou sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco deste, inibe a atividade de mMTORC1. Em outra concretização, um composto da invenção (por exemplo, composto da fórmula |), ou estereoisômero, isômero geométrico, tautômero, solvato, metabólito, ou sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco deste, inibe a atividade de MTORC?2. Em certas concretizações, um composto da fórmula | é 1x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6X, 7x, 8x, 9x, 10x, 11x, 12x, 13x, 14x, 15x, 16x, 17x, 18%, 19X, 20x, 25x, 30x, 40x, 50x, 60x, 70x, 80x, 90x, 100x, 200x, 300x, 400x, 500x, 600x, 700x,

800x, 900x ou 1000x mais seletivo quanto à inibição da atividade de MTORC1 sobre MTORC2. Em determinada outra concretização, a composto da fórmula | é 1x, 2X, 3X, 4x, 5x, 6x, 7X, 8x, 9x, 10X, 11x, 12x, 13x, 14x, 15x, 16x, 17x, 18x,

19x, 20x, 25x, 30x, 40x, 50x, 60x, 70x, 80x, 90x, 100x, 200x, 300x, 400x, 500x,

600x, 700x, 800x, 900x ou 1000x mais seletivo quanto à inibição da atividade de mMTORC2 sobre MTORC1. Em determinada concretização, os compostos da invenção são mais seletivos quanto à inibição da atividade de MTORC1 e/ou MTORC? sobre as quinases lipídicas PI3 citadas.

Em certas concretizações, a composto da fórmula | is 1x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x, 7x, 8x, 9x, 10x, 11x, 12x, 13x,

14x, 15x, 16x, 17x, 18x, 19x, 20x, 25x, 30x, 40x, 50x, 60x, 70x, 80x, 90x, 100x, 200x, 300Xx, 400x, 500x, 600x, 700x, 800x, 900x ou 1000x mais seletivo em inibir a atividade de quinase mTOR (por exemplo, MTORC1, mTORC2) por uma quinase lipídica PISK.

Em um aspecto, compostos da invenção demonstram surpreendentemente seletividade superior para a inibição da quinase mMTOR sobre quinases lipídicas PI3 relacionadas, por exemplo PI3K- alfa.

Por exemplo, compost purina N-7 substituído, (S)-1-etil-3-(4-(7-metil-6-(3- metilmorfolino)-7H-purin-2-il)fenil)uréia, é 357x mais seletivo para quinase mMTOR sobre uma quinase PI3 relacionada (Pl3K-alfa), o composto de pirazolopirimidina N-1 substituído, (S)-1-etil-3-(4-(1-metil-7-(3-metilmorfolino)-

IH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)fenil)uréia, é 1250x mais seletiva para quinase mMTOR sobre quinase PI3 relacionada (Pl3K-alfa), e embora o composto isomérico (S)-1-etil-3-(4-(9-metil-6-(3-metilmorpfolino)-9H-purin-2-i)fenil)uréia é 29x mais seletivo para quinase mMTOR sobre uma quinase PI3 relacionada (Pl3K-alfa). O compost de purina N-7 substituído, (S)-1-etil-3-(4-(7-etil-6-(3-

metilmorfolino)-7H-purin-2-ilfenil)uréia, é 250x mais seletivo para quinase mMTOR sobre a quinase PI3 relacionada (Pl3K-alfa), embora o composto isomérico — (S)-1-etil-3-(4-(9-etil-6-(3-metilmorfolino)-9H-purin-2-il)fenil)uréia — é 45x mais seletivo para quinase mMTOR sobre a quinase PI3 relacionada (PI3K-

alfa).

Em cada uma das concretizações acima, em um aspecto particular, um composto da invenção (por exemplo, composto da fórmula 1), ou estereoisômero, isômero geométrico, tautômero, solvato, metabólito, ou sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco deste, é formulado como uma composição farmacêutica.

A presente invenção também provê um método para inibir a atividade de quinase mMTOR em uma célula, compreendendo o contato com dita célula com uma quantidade eficaz de um composto ativo da invenção (por exemplo, composto da fórmula 1), ou um estereoisômero, isômero geométrico, tautômero, solvato, metabólito, ou sal farmaceuticamente aceitável or pró- fármaco deste. A presente invenção também prove um método para inibir a proliferação celular compreendendo o contato da célula com um composto da fórmula | ou um sub-gênero deste. Tais métodos podem ser praticados in vitro ouinvivo.

Um composto da presente invenção, ou estereoisômero, isômero geométrico, tautômero, solvato, metabólito, ou sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco deste, é útil para o tratamento de doenças, condições e/ou distúrbios incluindo, mas não sendo limitado a, aquelas caracterizadas por superexpressão de quinases PIKK, por exemplo, quinase mTOR. Correspondentemente, outro aspecto desta invenção inclui métodos de tratamento de doenças ou condições que podem ser tratados mediante inibição da quinase mTOR. Em uma concretização, o método compreende a administração a um mamífero que precisa ser tratado, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção (por exemplo, composto da fórmula |), ou um estereoisômero, isômero geométrico, tautômero, solvato, metabólito, ou sal farmaceuticamente aceitável or pró-fármaco deste. Na concretização acima, em um aspecto particular, um composto da invenção (por exemplo, composto da fórmula |), ou estereoisômero, isômero geométrico, tautômero, solvato, metabólito, ou sal farmaceuticamente aceitável, pró- fármaco deste, é formulado como uma composição farmacêutica. Os compostos da invenção podem ser administrados por qualquer via apropriada à condição a ser tratada. Vias adequadas incluem via oral, parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intradérmica, intratecal e epidural), transdérmica, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal, intraperitoneal, intrapulmonar e intranasal. Para tratamento imuno-supressivo por administração local, os compostos podem ser administrados por administração intralesional, incluindo perfuão ou outra forma de contato do enxerto com o inibidor antes do transplante. É desejado que a via preferida possa variar com, por exemplo a condição do recipiente. Onde o compostoé oralmente administrado, ele pode ser formulado como uma pílula, cápsula, comprimido, etc.com um carreador ou um excipiente farmaceuticamente aceitáveis. Onde o composto é administrado por via parenteral, ele pode ser formulado com um veículo parenteral farmaceuticamente aceitável e em uma forma injetável de dose única, conforme abaixo detalhado.

Uma dose para tratar mamíferos (por exemplo, humanos) pode variar de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg de um composto da Formula |. Uma dose típica pode ser de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg do composto. Uma dose pode ser administrada uma vez ao dia (QID), duas vezes ao dia (BID), ou com mais frequência dependendo das propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas, incluindo absorção, distribuição, metabolismo, e excreção do composto particular. Adicionalmente, fatores de toxicidade podem influenciar a dosagem e o regime de administração. Quando administrado oralmente, a pílula, cápsula, ou comprimido podem ser ingeridos diariamente ou menos frequentemente por um período de tempo determinado. O regime pode ser repetido por um número de ciclos de terapia. Doenças e condições tratáveis de acordo com os métodos desta invenção incluem, mas não estão limitados a, câncer, acesso, diabetes, hepatomegalia, doença cardiovascular, doença de Alzheimer, fibrose cística, doença viral, doenças autoimunes, ateroesclerose, restenose, psoríase, distúrbios alérgicos, inflamação, desordens neurológicas, doença hormônio- relacionada, condição associada a transplante de órgão, desordens de imunodeficiência, desordens destrutivas, desordens proliferativas, doenças infecciosas, condições associadas a morte celular, agregação de plaquetas trombina-induzida, leucemia mielógena crônica (CML), doença hepática, síndrome de Peutz-Jegher, esclerose tuberosa, condições imuno patológicas envolvendo ativação das células T, desordens do CNS (sistema nervoso central) em um paciente, e envelhecimento. Em uma concretização, um paciente humano é tratado com um composto da invenção (por exemplo, composto da fórmula |) e um carreador, adjuvante, ou veículo farmaceuticamente aceitáveis, em que um composto da invenção está presente em uma quantidade para inibir de forma detectável a atividade da quinase mTOR.

Cânceres que podem ser tratados de acordo com os métodos desta invenção incluem, mas não estão limitados a, câncer de mama, ovário, colo do útero, prostata, testículo, trato genitourinário, esôfago, laringe, glioblastoma, neuroblastoma, estômago, pele, ceratoacantoma, pulmão, carcinoma epidermóide, carcinoma de células grandes, carcinoma de pulmão de células não-pequenas (NSCLC), carcioma de célula pequenas, adenocarcinoma — pulmonar, ósseo, de cólon adenoma, pâncreas, adenocarcinoma, de tireóide, carcinoma folicular, carcinoma não diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de bexiga,

carcinoma de fígado e de vias biliares, carcinoma de rim, desordens mielóides, desordens limfóides, células capilares, cavidade bucal e faringe (oral), labial, da língua, boca, faringe, intestino pequeno, cólon-reto, intestino grande, reto, cérebro e sistema nervoso central, linfoma Hodgkin e leucemia.

Em determinada concretização, compostos da invenção são úteis para o tratamento de câncer selecionado do grupo consistindo em mama, NSCLC, carcinoma de célula pequena, carcinoma pulmonar, desordens limfóides, sarcoma, colo-reto, reto e leucemia.

Doenças cardiovasculares que podem ser tratadas de acordo com os métodos desta invenção incluem, mas não estão limitados a, restenose, cardiomegalia, ateroesclerose, infarto do miocárdio e ataque do coração congestivo.

Doença neurodegenerative que pode ser tratada de acordo com os métodos desta invenção incluem, mas não estão limitados a, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, e isquemia cerebral, e doença neurodegenerativa causada por lesão traumática, neurotoxicidade de glutamato glutamato e hipoxia.

Doenças inflamatórias que podem ser tratadas de acordo com os métodos desta invenção incluem, mas não estão limitados a, artrite reumatóide, psoríase, dermatite de contato e reações de hipersensibilidade retardadas.

Outro aspecto desta invenção provê um composto da invenção, ou estereoisômero, isômero geométrico, tautômero, solvato, metabólito, ou sal farmaceuticamente aceitável, or pró-fármaco deste, no tratamento de doenças ou condições aqui descritas em um mamífero, por exemplo, um humano, que sofre de tal doença ou condição.

Também é provido o uso de um composto desta invenção, ou estereoisômero, isômero geométrico, tautômero, solvato, metabólito, ou sal farmaceuticamente aceitável, or pró-fármaco deste, na preparação de um medicamento para o tratamento das doenças e condições aqui descritas em um mamífero, por exemplo, um humano, que sofre de tal desordem. Em uma concretização, um composto da invenção (por exemplo, composto da fórmula |), ou estereoisômero, isômero geométrico, tautômero, solvato, metabólito, ou sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco deste, é usado como um agente anti-cancerígeno ou como um agente adjunto para o tratamento de câncer em uma terapia de combinação. Uma das habilidades ordinárias no estado da tecnica é ser prontamente capaz de determinar se um composto candidato trata ou não uma condição cancerosa para qualquer tipo de célula, seja individualmente ou em combinação. Dentro de detemrinados aspectos desta concretização, compostos da invenção são usados em conjunção com outras terapias, incluindo cirurgia convencional, radioterapia e quimioterapia para o tratamento de câncer. Tal quimioterapia pode incluir, mas não está limitada a, um ou mais dos agentes quimioterápicos aqui descritos.

A terapia de combinação pode ser administrada como um regime simultâneo ou sequencial. Quando administrada sequencialmente, a combinação pode ser administrada em duas ou mais administrações. A administração combinada inclui coadministração, utilizando-se formulações separadas ou uma formulação única farmacêutica e administração consecutiva sem importar a ordem, em que preferivelmente existe um período de tempo enquanto ambos (ou todos) ingredientes ativos exercem suas atividades biológicas.

Dosagens adequadas para qualquer dos agentes acima co- administrados são aquelas atualmente utilizadas e podem ser reduzidas devido à ação combinada (sinergia) do agente recentemente identificado e outros agentes quimioterápicos ou tratamentos.

A terapia de combinação pode prover "sinergia" e provê "efeito sinergístico ", ie, o efeito obtido quando os ingredientes ativos usados conjuntamente é superior à soma dos efeitos que resulta do uso dos compostos separadamente. Um efeito sinergístico pode ser alcançado quado os ingredientes ativos são: (1) co-formulados e administrados ou liberados simultaneamente em uma formalação de dosagem única, combinada; (2) liberado por alternação ou em paralelo como formulações separadas; ou (3) por algum outro regime. Quando liberado em terapia de alternação, um efeito sinergístico pode ser obtido quando os compostos são administrados ou liberados sequencialmente, por exemplo, por diferentes injeções em seringas separadas, pílulas separadas ou cápsulas, ou infusões separadas. Em geral, durante a terapia de alternação, uma dosage eficaz de cada ingrediente ativo é administrada sequencialmente, i.e. serialmente, embora em terapia de combinação, dosagens eficazes de dois ou mais ingredientes ativos são administrados conjuntamente.

EXEMPLOS Esses exemplos não são apresentados para limitar o escopo da presente invenção, mas antes prover uma orientação a um versado na técnica para preparar e usar os compostos, composições e métodos da presente invenção. Enquanto concretizações particulares da presente invenção são descritos, o versado na técnica entenderá que poderão ser realizadas várias modificações e alterações sem abandonar o espírito e escopo da invenção.

As reações químicas nos exemplos descritos poderão ser prontamente adaptadas para preparer um número de outros inibidores de mMTOR da invenção, e métodos alternativos para a preparação dos compostos desta invenção são considerados estarem dentro do escopo desta invenção.

Por exemplo, a síntese de compostos não exemplificados de acordo com a invenção pode ser executada com sucesso através de modificações óbvias ao versado na técnica, por exemplo, através de grupos interferentes apropriadamente protetores utilizando-se outros reagentes adequados conhecidos no estado da técnica diferentes daqueles descritos, e/ou mediante realização de modificações de rotina de condições de reação. Alternativamente, outras reaçoes aqui descritas ou conhecidas no estado da técnica serão reconhecidas como tendo aplicabilidade para a preparação de — outros compostos da invenção. Correspondentemente, os exemplos seguintes são providos para ilustrar mas não limitar a invenção.

Nos exemplos abaixo descritos, desde que não conste disposição contrária, todas as temperaturas são estabelecidas em graus Celsius. Reagentes comercialmente disponíveis foram adquiridos de fornecedores tais como Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI ou Maybridge, e foram usados sem outra purificação salvo indicação em contrário. As reações estabelecidas abaixo foram feitas em geral sob uma pressão positiva de nitrogênio ou argônio ou com um tubo de secagem (desde que não conste indicação contrária) em solventes anidros e os frascos de reação foram tipicamente ajustados com septa de borracha para a introdução de substratos e reagentes por meio de seringa. Artigos de vidro foram secados em forno e/ou secados por calor. A cromatografia de coluna foi conduzida em um sistema Biotage (Fabricante: Dyax Corporation), apresentando uma coluna de sílica gel ou sobre cartucho SEP PAKG em sílica (Waters); ou alternativamente foi feita cromatografia de coluna utilizando-se um sistema de cromatografia ISCO (Fabricante: Teledyne ISCO) apresentando uma coluna em sílica gel. Espectroscopias *H NMR foram registradas em um instrumento Varian que opera sob 400 MHz. Espectroscopias *H NMR foram obtidas em soluções de CDCl3, ds-DMSO, CH;OD ou ds-acetona deuteratadas (indicadas em ppm), utilizando-se clorofórmio como o padrão de referência (7.25 ppm). Quando multiplicidades de pico são mencionadas, são usadas as seguintes abreviações: s (singleto), d (dupleto), t (tripleto), m (multipleto), br (alargado), dd (dupleto de dupletos), dt (dupleto de tripletos). Constantes de acoplamento,

quando indicadas, são apresentadas em Hertz (Hz).

Quando possível, o produto formado nas misturas de reação foi monitorado por LC/MS. Testes de cromatografia Líquida de Alta Pressão — espectrometria em massa (LCMS) para determinar tempos de retenção (Rr) e íons de massa associados foram feitos utilizando-se um dos seguintes métodos. Método A: testes realizados em um espectrômetro de massa quadrupolar PE Sciex API 150 EX conectado a um sistema Shimadzu LC-10AD LC com detector por arranjos de diodos e autoamostrador posição 225 utilizando-se um Kromasil C18 50 x 4,8mm de coluna e uma taxa de fluxo de 3 ml / minuto. O sistema de solvente foi um gradient que inicia com 100% de água com 0,05% TFA (solvente A) e 0% a de cetonitrila com 0,0375% de TFA (solvente B), com aceleração linear até 10% de solvente A e 90% de solvente B durante 4 minutos. O sistema de solvente final foi mantido constante por mais 0,50 m minutos. Método B: Testes realizados em um espectrômetro de massas associado cromatografia líquida Agilent Technologies, acoplado a um sistema Agilent Technologies Series 1200 LC com detector por arranjo de diodos utilizando-se um a Zorbax 1,8 mícron SB-C18 30 x 2,1 mm de coluna com uma taxa de fluxo de 1,5 ml! / minuto. Método B1: O sistema de solvente inicial foi 95% de água contendo 0,05% de ácido trifluoroacético (solvente A) e 5% de acetonitrila contendo 0,05% de ácido trifluoroacético (solvente B), seguido por um gradiente de até 5% de solvente A e 95% de solvente B durante 1,5 minutos. O sistema de solvente final foi mantido constante por mais 1 minuto. Método B2: o sistema de solvente inicial foi 95% de água contendo 0,05% de ácido trifluoroacético (solvente A) e 5% de acetonitrila contendo 0,05% de ácido trifluoroacético (solvente B), seguido por um gradiente de até 5% de solvente À e 95% de solvente B por 3 minutos. O sistema de solvente final foi mantido constante por mais 1 minuto. Método C: Testes foram realizados em um espectrômetro de massas associado a cromatografia líquida Agilent

Technologies acoplado a um sistema Agilent Technologies Series 1200 LC com detector por arranjo dediodos utilizando-se um Zorbax 1.8 micron SB-C18 30 x 2,1 mm de coluna com uma taxa de fluxo de 0,6 ml / minuto. O systema de solvente inicial foi 95% de água contendo 0,05% de ácido trifluoroacético (solvente A) e 5% de acetonitrila contendo 0,05% de ácido trifluoroacético (solvente B), seguido de um gradiente de até 5% de solvente A e 95% de solvente B durante 9 minutos. O sistema de solvente final foi mantido constante por mais 1 minuto. Os produtos formados nas misturas de reação podem ser purificados por cromatografia líquida sob alta pressão em fase reversa (RP- HPLC) utilizando-se as seguintes condições: HPLC em fase reversa foi conduzida na coluna Gemini-NX (100x30mm, 10 mícron); 5-85% de ACN por 10 minutos gradiente ou 0.1% de FA ou 0,1% de NH4O0H a 60ml/min, 254nm, ou em coluna Zymor Pegasus (150x21.2mm,5 micron); 5-680% de metanol a 7Oml/min, 254nm.

Todas as abreviações usadas para descrever reagentes, condições de reação ou equipamento usado são consistentes com as definições estabelecidas na "Lista de Abreviações Padrão e Acrônimos " publicada anualmente pelo Journal of Organic Chemistry (um periódico da Sociedade de Química). Os nomes químicos de comspotos discretos da invenção foram obtidos utilizando-se a característica de nomeação estrutural ChemBioDraw Versão 11.0 ou a partir do programa de nomeação de compostos Pipeline Pilot IUPAC de Accelrys.

ExEeMPLO 1 Síntese de 2,6-dicloro-7-metil-7H-purina de 3,7 dimetil-1H-purina 2,6(3H,7H) diona (teobromina) (a-2): x FÊ SS não mr S Wo testam

(a-1) (a-2) 2,6-dicloro-7-metil-7?H-purina foi preparada a partir de teobromina (a-1) em 10% de rendimento após procedimento de Uretskaya,G.Ya., Rybinka, E.l., and Men'shikov, G.P. Zh. Obshch. Ki., 1960, 30, 327 com a modificação de NN, dietilanilina descrita por Stanovik, B. et al no Australian Joumal of Chemistry, 1981, 34, 1729. 1H NMR foi igual em todos os aspectos ao material preparado por alquilação de 2,6 dicloropurina comercialmente disponível com base e iodometano. Por exemplo, o procedimento Por exemplo, o procedimento relatado por Feng et al. (WO2004/087053) utiliza 80% de NaH como base, dimetilformamida (DMF) como o solvente e iodometano que rendeu uma mistura 1:1 dos produtos N-7/ N-9 metilados que foram separados via cromatografia por silica. O procedimento relatado por Lewi et et al (WO2005/028479 A2) utiliza carbonato de potássio como a base, acetonitrila como solvente (rt 70h) e iodometano e rendeu uma quantidade 2:1 isolada de purinas metiladas após cromatografia por sílica (60%de rendimento N9Me/ 30% de rendimento N-7 metilado). Acetona similar pode ser substituída como o solvente e após refluxo com carbonato de potássio e iodometano por 24hs uma mistura 3:1 de N9/N7 é obtida. O produto N-7 metilado foi isolado em

16.3% de rendimento purificado após cromatografia sílica. Um relatório por Chi-Huey Wong et al. (see, Bioorg & Med Chem 13(2005) 4622-4626) utiliza fluoreto de tetrabutilamônio como base (solução 1M THF) e iodometano para produzir similarmente uma razão de 3:1 das purinas N-9/N-7 metiladas que poderiam ser separadas por romatografia por silica. 'H NMR (400MHz, DMSO ds) 8,79 (s, 1H, H8), 4,06 (s, 3H, N7Me). EXAMPLO 2 Síntese de 1-etil-3-(4-(7-metil-S-morfolino-7H-purin-2-il)fenil)uréia (b-2):

O * d ÊÔ à És Êo Ade AT SRA —— kk: N“CI NC O 2 J

NOS (a-2) (b-1) (b-2) Preparação de —4-(2-cloro-7-metil-7 H-purin-8-il)morfolina (b-1): Um tubo de pressão 15 mL seco em forno equipado com uma barra de agitação e septo foi resfriado sob nitrogênio, carregado com 123,1 mg ( 0,61 mmol) de 2,6 dicloro-7- —metil-rH-purina e dissolvido em etanol anidroso / DMF (0,5 mL/0.3 mL, 0,76M). N,N diisopropiletilamina (0,130 mL, 0,73mmol) foi adicionado por seringa seguida por morfolina (0,064 mL, 0,73 mmol). O tubo de pressão foi jateado com nitrogênio e o septo substituído por uma tampa roscada Teflon. A mistura de reação foi agitada durante a noite sob temperatura ambiente durante a noite sob temperatura ambiente. LCMS (método A) indicou consumo completo de um produto ativo maior uv (tempo de ret. 1,17 minutos) que exibiu o M+H* correto para (b). A análise por cromatógrado de camada fina (TLC) em 20%MeOH/EA confirma um produto ativo uv maior. A mistura de reação foi despejada eum um fraso contendo 30 mL de 50/50 Et2O/EA e o tubo de pressão enxaguado com 2x10mL de 50/50 Et2O/EA, depois 10 mL EA. Transferido para um funil separador e lavado 1x com salmoura a 50% e 1x com salmoura. Re-extraídas as camadas aquosas combinadas com adicionalmente 50/50 EtO/EA (dietil eter: acetato de etila) (2x20 mL), extratos orgânicos combinados, secos (MgSO;,), filtrados, concentrados e secos sob vácuo elevado para render 119,3 mg de produto bruto (77.6%) que foi recolhido diretamente na etapa seguinte. ?H NMR (400MHz, DMSO ds) 8,44 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,80 - 3,71 (m, 4H), 3,53 - 3,44 (m, 4H), LC/MS-m/z +254,5 (M+H)+.

Preparação do composto título (b-2): nitrogênio foi borbulhado através da água e acetonitrila durante a noite para degasificar. Um tubo de microonda cônico de 2-5 mL foi carregado com 84 mg (0,29 mmol) do ácido [(4-etilureido)fenil] borônico, pinaco! ester, 17 mg (0,015 mmol) de tetrakis(trifenilfosfina)paládio (0), 39 Mmg(0,37 mmol) de carbonato de sódio e 40 mg (0,4 mmol)de acetato de potássio. 56,8 mg (0,224mmol) de 4-(2-cloro-7-metil-7 H-purin-6-il)morfolina foi adicionado foi adicionado, seguido por uma barra de agitação e a mistura dissolvida em ACN (3.0 mL)/ água (0,9 mL). O frasco demicroonda foi descapeado e colocado em microonda (300 watts, 130ºC 15 min). Após resfriamento a análise LCMS (método A) indicou consumo completo de b para produzir um produto ativo uv maior (tempo de ret. time 1,30 min) que exibiu M+H* correto para a uréia junto com trifenilfosfina como um produto (tempo de ret. 2,24 min). A mistura de reação foi diluída em 30 mL de EA e o tubo enxaguado com EA adicional. O EA foi transferido para um funil separador de 125 mL, lavado 1x com água, 1xcom salmoura, secado (MgSO;), filtrado e concentrado para produzir 968,4 mg de produto bruto qu foi purificado por RP HPLC para produzir 32,5 mg (38%) que foi analisado quanto à identidade e pureza via LCMS (método C). 1H NMR (500MHz, DMSO ds) 8.64 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,7Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,18 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,87-3,77 (m, 4H),, 3,53-3,45 (m,4H), 3,19-3,06 (m, 2H), 1,06 (t, J = 7,2Hz, 3H), LC/IMS-m/z +382,1 (M+H)+. EXEMPLO 3 Síntese de (S)-1-etil-3-(4-(7-metil-6-(3-metilmorfolino)-7 H-purin-2- iNfenil)uréia (c-2):

Q Q Êo x o SRA A GR > 4) NO SNC NS NC N “a Fi J

NOR (a-2) (0-1) (c-2) Preparação de (S)-4-(2-cloro-7-metil-7 H-purin-6-il)-3- metilmorfolina (c-1): Composto (c-1) foi preparado conforme descrito pelo exemplo 2 com a modificação de que (S)-3-metilmorfolina foi usada no lugar de morfolina e 1,0 mL/0,6 mL de etano/DMF mais aquecimento suave foi necessário realizar dissolução de (a-2). Uma vez solubilizada, a mistura de reação permaneceu homogênea sob resfriamento sob temperatura ambiente. Diisopropiletilamina (DIPEAJe (S)-3-metilmorfolina foram adicionadas sob temperatura ambiente. O composto intermediário (c-1) foi obtido como espuma brancaem 85% de rendimento após preparação e recolhido diretamente na etapa seguinte. *H NMR (400MHz, DMSO ds) 8.44 (s, 1H), 4.04 (dd, J = 6.7,

3.3 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.84 (dt, J = 10.8, 2.8 Hz, 1H), 3.76 (dd, JU = 11.3,2.8 Hz, 1H), 3.68 - 3.49 (m, 3H), 3.40 — 3.37 (m, 1H), 1.20 (d, J= 6.6 Hz, 3H). LC/MS-m/z +268.1 (M+H)+.

Preparação de composto título (c-2): (S)-1-etil-3-(4-(7-metil-6-(3- metilmorfolino)-7H-purin-2-il)fenil)uréia foi preparado conforme descrito por exemplo 2 e purificado por RP HPLC para produzir 37,2 mg (48%) que foi analisado quanto à identidade e pureza via LCMS (Método C). 'H NMR (500MHz, DMSO ds) 8.67 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.21 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 4H), 3.94-3.81 (m, 2H),

3.75(t, J= 8.4 Hz, 1H), 3.62-3.47 (m, 3H), 3.20-3.0 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.06 (t, J =7.2Hz, 3H). LC/MS-m/z +396.2 (M+H)+.

EXEMPLO 4 Síntese de (R)-1-etil-3-(4-(7-metil-6-(3-metilmorfolino)-7 H-purin-2- iNfenil)uréia (d-2):

CX CX X Ís Ês VÊ EX, — SW O S “E 2)

NO (a-1) (d-1) (d-2) Preparação de (R)-4-(2-cloro-7-metil-7 H-purin-6-il)-3-

metilmorfolina (d-1) foi produzida conforme descrito no exemplo 2 com a modificação de que (R)-3-metilmorfolina foi usada no lugar de morfolina e 2,0 mL/0,75 mL de etano/DMF mais aquecimento suave foi necessário para realizar dissolução de foi necessário para realizar dissolução (a-1). Uma vez solubilizada a mistura de reação permaneceu homogênea sob resfriamento a temperatura ambiente. Diisopropilamina e (R)-3-metilmorfolina foram adicionados sob temperatura ambiente e a reação aquecida a 50ºC por 36hs. O composto intermediário (d-1) foi obtido como um sólido ceroso em 68% de rendimento após preparação e foi recolhido diretamente na etapa seguinte. *H NMR (400MHz, DMSO ds) 8.44 (s, 1H), 4.04 (dd, J = 6.7, 3.3 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.84 (dt J =

10.8, 2.8 Hz, 1H), 3.76 (dd, JU = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 3.68 - 3.49 (m, 3H), 3.40 — 3.37 (m, 1H), 1.20 (d, J= 6.6 Hz, 3H). LC/MS-m/z +268.1 (M+H)+. Preparação de composto título (d-2): (R)-1-etil-3-(4-(7-metil-6-(3- metilmorfolino)-7 H-purin-2-il)fenil)ureía (d-2) foi preparada conforme descrito pelo exemplo 2 e purificada por RP HPLC para produzir 23,5 mg (32%) que foi analisado quanto à identidade e pureza via LCMS (Método C). '*H NMR (500MHz, DMSO des)

8.67 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.21 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 4H), 3.94-3.81 (m, 2H), 3.75(t, J= 8.4 Hz, 1H), 3.62-3.47 (m, 3H), 3.20-3.0 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.06 (t, J = 7.2Hz, 3H). LCO/MS-m/z +396.2(M+H)+. EXEMPLO 5 Síntese —de (S)-1-etil-3-(4-(6-(3-etilmorfolino)-7-metil-7 H-purin-2- iNfenil)ureía (e-2): ” ” S SW S SW ú “O 2

NR (a-2) (e-1) (e-2)

Preparação de (S)-4-(2-cloro-7-metil-7H-purin-6-il)-3-etilmorfolina (e-1) foi preparado conforme descrito no exemplo 2 com a modificação de que o sal HCI (S)-3-etilmorfolina foi usado no lugar de morfolina e a mistura 3,5/1 de etanol/DMF exigiu aquecimento suave necessário para realizar dissolução (a-2). Uma vez solubiizada a mistura de reação permaneceu homogênea sob resfriamento a temperatura ambiente. Diisopropiletilamina e (S)-3-etilmorfolina HCI foram adicionados sob temperatura ambiente e a reação agitada por 20hs. Aquecimento adicional a 60ºC por 24hs foi necessário para conversão completa a (e-1). O composto intermediário (e-1) foi obtido como um solido castanho em 87% de rendimento após preparação a e foi recolhido diretamente na etapa seguinte. *H NMR (400MHz, DMSO ds) 8.43 (s, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.78 (m, 3H),

3.62 (m, 1H), 3.52 (dd, J= 7.3, 18.4Hz, 2H), 1.79 (m, 2H), 0.79(t, J= 7.4 Hz, 3H). LC/MS-m/z +282.5 (M+H)+. Preparação de composto título (e-2): (S)-1-etil-3-(4-(7-metil-6-(3- metilmorfolino)-7H-purin-2-yI)fenil)ureía (e-2) foi preparado conforme descrito pelo exemplo 2 e purificado por RP HPLC para produzir 136,5 mg (56%) que foi analisado quanto à identidade e pureza via LCMS (Método C). *H NMR (400MHz, DMSO ds) 8.61 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.17 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.97 (s + m, 4H), 3.83 (dtd, J =14.1, 11.4, 2.8 Hz, 4H),

3.63(d,J=9Hz, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.14(dd, J= 14.1,7.1 Hz, 2H), 1.79 (p, J=7.4 Hz, 2H), 1.07 (t, J = 7.2Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LC/MS-m/z +410.2 (M+H)+. EXEMPLO 6 Preparação de 1-etil-3-(4-(7-metil-6-(1,4-0xazepan-4-il)-7 H-purin-2- iNfenil)ureía (f-2): o o CC) FÊ Es Êo S Wa S SW S “O ” 2s no

(a-2) (F1) (f-2) Preparação — de — 4-(2-cloro-7-metil-7H-purin-6-il)-1,4-0xazepano: Composto (f-1) foi preparado conforme descrito no exemplo 2 com a modificação de que 1,4 oxazepano foi usado no lugar de morfolina e a mistura 3/1 de etano/DMF exigiu aquecimento suave necessário para realizar dissolução a. A mistura de reação foi agitada sob temperatura ambiente por 72 horas preparada conforme descrito no exemplo 2. O produto bruto foi ainda purificado por cromatografia por silica (ISCO, 0-380% MeOH/EA) para produzir (f-1) em 40% de rendimento purificado. *H NMR (400MHz, CDCIs) 5 7.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.92 — 3.87 (m, 2H),3.86— 3.78 (m, 6H), 2.15 — 2.05 (m, 2H). LC/MS-m/z +268.3 (M+H)+. Preparação de composto título (f-2): O composto título foi preparado conforme descrito pelo exemplo 2 e purificado por RP HPLC para produzir 7.5 mg (13%) que foi analisado quanto à identidade e pureza via LCMS (Método C). *H NMR (400MHz, DMSO ds) 8.58 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (d J=8.7Hz,2H),6.15(t J=5.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.87 (m, 6H), 3.74 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.19 - 3.06 (m, 2H), 2.25 — 1.97 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.2Hz, 3H). LCO/MS-m/z +396.2 (M+H)+. EXEMPLO 7 Preparação de (S)-1-etil-3-(4-(7-etil-6-(3-metilmorfolino)-7 H-purin-2- ilNfeniureía (g-3) o. o m - Co, — Cu É > É > AÉÊR NOS NEC NS NT CI N “a R J

NOR (9-1) (g-2) (9-3) Preparação de 2,6-dicloro-7-etil-7H-purina (g-1): Composto (9-1) foi preparado utilizando-se o procedimento descrito por Chi-Huey Wong et al. Bioorg. &

Med. Chem. 13(2005) 4622-4626 utilizou fluoreto de tetrabutilamônio como base (1M sol'h em THF) e iodoetano para produzir 2,6-dicloro-7-etil-7H-purina em 6,5% de rendimento após preparação e separação dos regioisômeros em silica (ISCO, 10-100% EA/ hexano). *H NMR (500MHz, DMSO ds) 8.91 (s, 1H), 4.49 (q, J=7.2 Hz 2H),146(tJ=7.2H2, 3H). LC/IMS-m/z +217.2 (M+H)+. Preparação de (S)-4-(2-cloro-7-etil-7H-purin-6-il)-3-metilmorfolina (g- 2): Composto (9-2) foi preparado conforme descrito por exemplo 2 com a modificação de que (S)-3-metilmorfolina foi usada no lugar de morfolina. A mistura de reação foi agitada sob temperatura ambiente por 72 hs e preparada conforme descrito no exemplo 2 para prover (g-2) em 74% de rendimento. O material bruto foi usado sem outra purificação. *H NMR (400MHz, DMSO ds) 8.60 (s, 1H), 4.31(m, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.81 (m, 2H), 3.65(t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.29 (m, 1H),

1.39(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.17(d, J= 6.5 Hz, 3H). LC/MS-m/z +282.3 (M+H)+. Preparação de (S)-1-etil-3-(4-(7-etil-6-(3-metilmorfolino)-7 H-purin-2- iNfeni)jureía (9-3): (S)-1-etil-3-(4-(7-etil-6-(3-metilmorfolino)-7 H-purin-2-ilfenil)ureía foi preparado conforme descrito no exemplo 2 e purificado por RP HPLC para produzir 61,6 mg (77.4%) que foi analisado quanto à identidade e pureza via LCMS (Método C). *H NMR (500MHz, DMSO ds) 8.65 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.27 (d J=8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.20 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.86(m, 2H), 4.02-3.71 (m, 4H), 3.60-3.44 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 1.44 (t, JU = 7.2 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.3Hz, 3H), 1.07(t, J = 7.2 Hz, 3H). LC/MS-m/z +410.2 (M+H)+. EXEMPLO 8 Preparação de (S)-1-(4-(8-butil-7-metil-6-(3-metilmorfolino)-7H-purin- 2-iDfenil)-3-etilureía (h-2):

| | Q O, O, O, NONO! NO NCI “a R J (c-1) (h-1) (h-2) Preparação — de — (S)-4-(8-butil-2-cloro-7-metil-7H-purin-6-il)-3- metilmorfolina (h-1: Composto (h-1) foi preparado por dissolução de (S)-4- (2-cloro-7-metil-7 H-purin-6-il)-3-metilmorfolina (c-1, 52,3 mg. 0,195 mmol) em THF anidroso (1,6 mL) sob nitrogênio, resfriamento -78º C em um banho de resfriamento de acetona gelada seca e sob -78ºC adicionando nBuLi (0,23 mL de uma soluçaô 2.5M de n-Butillítio em hexano, 0,58 mmol) lentamente em gotas. Pós vigorosa agitação sob -78ºC por 2hs, a reação foi resfriada rapidamente com acetona em excesso para obter o álcool terciário desejado. A reação foi aquecida a temperatura ambiente e o solvente removido para produzir um sólido ceroso. LCMS indicou um produto ativo uv maior com um tempo ret. de 2,380 minutos (Método C) presente exibiu um M+H+ de 324,1 consistente com com o produto de adição C-8 butila. O produto bruto foi purificado por RP HPLC para produzir 24 mg (20%) de (b) de > 95% de pureza. *H NMR (500MHz, DMSO ds) ,3.93-— 3.80 (m + s, 5H), 3.66 ( m, 1H), 3.54 (dd, J =11.4, 3.8 Hz, 1H), 3.52-

4.42 ( m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.86 (dd, J= 8.2, 6.6 Hz, 2H), 1.81-1.69 ( m, 2H), 1.42 (dq, J =14.7, 7.4 Hz, 2H), 1.13 (d, J = 6.5Hz, 3H), 0.94 (t, J 57.4 Hz,3H). LC/MS-m/z +324.1 (M+H)+. Preparação de (S)-1-(4-(8-butil-7-metil-6-(3-metilmorfolino)- 7H-purin-2-ilfenil)-3-etilureía (h-2): (S)-1-(4-(8-butil-7-metil-6-(3- metilmorfolino)-7 H-purin-2-il)fenil)-3-etilureja foi preparado conforme descrito no exemplo 2 de 24 mg de (h-1) e purificado por RP HPLC para produzir 11,9 mg (35 %) que foi analisado quanto à identidade e pureza via LCMS (Método C ). *H NMR (500MHz, DMSO ds). 8.80 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.36 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.99 — 3.82 (m + s 5H), 3.75 (m, 2H), 3.21- 3.02 (m, 5H), 2.96 — 2.75 (m, 2H),

1.92- 1.69 (m, 2H), 1.44 (dd, J = 15, 7.4 Hz, 2H), 1.12 (d, J = 6.2Hz, 3H),

1.05 (t J=7.2 Hz, 3H)., 0.95 (t J = 7.4 Hz, 3H) LC/MS-m/z +452.3 (M+H)+. EXEMPLO 9 Preparação de (S)-1-etil-3-(4-(8-(2-hidroxipropan-2-il)-7-metil- 6-(3-metilmorfolino)-7 H-purin-2-il)fenil)ureía (i-2): CO, CG, O, QONTZ N x o! (0-1) (1) (2) Preparação de 0,52M LDA em THF: Um frasco de fundo Redondo de 100mL seco em forno equipado com uma barra de agitação e sob atmosfera de nitrogênio foi carregado com diisopropilamina ( 2,0 mL, 1,43 gm, 14,1 mmol), DriSolv THF anidroso (26,4 mL, estabilizado com — 25 ppm BHT), e resfriado a 0º C. 2,5M nBuli em THF (6,0 mL, 15 mmol, 1,06 equiv) foi adicionado em gotas a 0º. Foi removido do banho de gelo e aquecido a temperatura ambiente e agitado sob nitrogênio sob temperatura ambiente por 2.5hs. O LDA foi tipicamente usado imediatamente após preparação mas pode ser armazenado no refrigerador por um período de uma semana.

Preparação de (S)-2-(2-cloro-7-metil-S-(3-metilmorfolino)-7H-purin-8- ilpropan-2-ol (|-1):: Um frasco de fundo Redondo de 25 mL secado em forno equpado com uma barra de agitação e resfriado sob nitrogênio foi carregado com 5,3 mL de 0.52M LDA ( 2,8 mmol, 5,0 equiv), resfriado a -78ºC e agitado sob -78ºC por 10 minutos. (S)-4-(2-cloro-7-metil-7 H-purin-6-il)-3-metilmorfolina (c-1, 148 mg. 0.553 mmol) foi dissolvido em THF anidroso (6,0 mL, 0.092M) e adicionado lentamente em gotas por 12 minutos. Observou-se uma mudança de cor do amarelo claro para laranja sob adição. Com completa adição (a), a mistura de reação foi agitada sob -78 ºC por 55 minutos em cujo intervalo ela foi resfriada rapidamente com excesso de acetona ( 1,0 mL, 13,6 mmol, 25 equiv) e aquecida sob temperatura ambiente. À análise LCMS indicou o produto ativo uv maior que exibiu o M=H+ para (i-1). A reação foi preparada por evaporação até secagem. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, transferido para um funil separador, tratado 1X com água e 1X com salmoura. O extrato aquoso foi extraído adicionalmente com acetato de etila, os extratos de acetato de etila combinados, secados (MgSO;), filtrados, e concentrados para render 152,5 mg de um sólido laranja/amarelo bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia por silica ( ISCO heptano/ acetato de etila 15-100% ) para produzir 109 mg (60%) de (b) como espuma branca. *H NMR (400MHz, CDCI3) 5.28 (s, 1H),

4.15 (s, 3H), 3.88 (dd, J =8.2, 3.7 Hz, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.59 (dd, J = 12,

5.0 Hz, 1H), 3.50 (ddd, J =11.7, 8.4, 3.1Hz, 1H),, 3.28 ( m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.22(d, J =6.7 Hz, 3H). LC/MS-m/z +326.4 (M+H)+. Preparação de (S)-1-etil-3-(4-(8-(2-hidroxipropan-2-il)-7-metil- 6-(3-metilmorfolino)-7H-purin-2-iNfenil)ureía (1-2): Composto (1-2) foi preparado conforme descrito pelo exemplo 2 a partir de 44 mg of (i-1) e purificado por RP HPLC para produzir 26.7 mg (45%) que foi analisado quanto à identidade e pureza via LCMS (Método C). *H NMR (400MHz, DMSO ds) 8.60 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H),

6.17 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.02 —3.67 (m 4H), 3.68 — 3.39 (m, 2H), 3.24- 3.0 (m, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H). 1.07 (t J =7.2 Hz, 3H) LC/MS-m/z +454.2 (M+H)+. EXEMPLO 10 Síntese de hidrobrometo de (S)-3-etilmorfolina (j-1):

O HBr N O 6-1) Etapa 1: Preparação de um (S)-N-(1-hidroxibutan-2-il)-4- metilbenzeno-sulfonamida (j-2): HO. 2

IS (-2) (28)-2-Aminobutan-1-01 (2,1 mL, 22 mmol) e trietilamina (3,8 mL, 27 mmol) foram dissolvidos em cloreto de metileno (30 mL, 500 mmol) e a solução foi agitada sob O ºC por 5 minutos. Em seguida, cloreto de p- toluenosulfonila (4,3 g, 22 mmol) foi adicionado e uma mistura foi agitada, enquanto deixada aquecer até a temperatura ambiente. A reação foi resfriada rapidamente com água e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com 1X50 mL de DCM. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 1N HCI (50 mL), sat. NaHCO3 (50 mL) e salmoura (50 mL), secadas com MgSO4, filtradas e concentradas para produzir um sólido branco. O material bruto foi cristalizado em eterfhexano para produzir(S)-N-(1-hidroxibutan-2-i1)-4- etilbenzenosulfonamida (j-2) como um sólido branco: 1H NMR (400 MHz, DMSO) õ 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 9.0 Hz, 3H), 4.62 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 10.3, 5.2 Hz, 1H), 3.18 — 3.02 (m, 1H), 2.92 (dd, Jy = 7.9, 4.2 Hz, 1H), 1.61 — 1.39 (m, 1H), 1.19 (dd, J = 14.5, 7.1 Hz, 1H), 0.63 (t, J=7.4 Hz, 3H); LC-MS: m/z = 244 (M +H).

Etapa 2: Preparação de (S)-3-etil-4-tosilmorfolina (j-3):

O O. 5=0 a (6-3) (S)-N-(1-hidroxibutan-2-il)- 4-metilbenzeno-sulfonamida (800 mg, 3 mmol) foi dissolvido em diclorometano (20 mL) e trietilamina (0,92 mL, 6,6 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada so O ºC por 10 minutos. Trifluorometanosulfonato de difenil(vinil)sulfônio (1,25 g, 3,45 mmol), dissolvido em diclorometano (10 mL) foi adicionado em gotas por 5 minutos. A mistura foi agitada enquanto deixada aquecer até temperatura ambiente durante a noite. NH4CI aquoso saturado foi adicionado e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com 2X30 mL de DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas com MgSO4 e fitradas. O filtrado foi concentrado em silica gel e purificado por cromatografia flash (100% Hex a 60% EtOAc/Hex) para produzir (S)-3-etil-4-tosilmorfolina (j-3) como um sólido branco: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.77 —

3.60 (m, 3H), 3.60 — 3.44 (m, 2H), 3.44 — 3.19 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.67 (dtd J =

28.6, 14.0, 7.4 Hz, 2H), 1.31 — 1.12 (m, 2H), 0.97 — 0.84 (m, 3H); LC-MS: m/z = 270 (M+H).

Etapa 3: Preparação de hidrobrometo de (S)-3-etilmorfolina (j-1): (S)- 3-etil4-tosilmorfolina (220 mg, 0,82 mmol) e fenol (150 mg, 1,6 mmol) foram dissolvidos em 4,1 M de brometo de hidrogênio em ácido acético (24 mL) e a solução foi agitada sob temperatura ambiente durante a noite. A reação foi despejada em éter e o sólido foi coletado por filtração e lavado com éter para produzir hidrobrometo de (S)-3-etilmorfolina (j-1) como um sólido branco: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 3.77 — 3.60 (m, 3H), 3.60 — 3.44 (m, 2H), 3.44 — 3.19 (m, 3H),

1.67 (dtd, J = 28.6, 14.0, 7.4 Hz, 2H), 1.31 — 1.12 (m, 2H), 0.97 — 0.84 (m, 3H).

EXEMPLO 11

Síntese de (S)-4-(5-cloro-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)- 3-metilmorfolina (k-1):

Q NS Y

N Y Não (k-1) Etapa 1: Preparação de 1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina- 5,7(4H,6H)-diona (k-2):

O

Y No ( “NH

W NÃo

H (k-2) Este composto foi preparado de acordo com o método descrito no documento patentário WO2008/07 1650. Para uma solução agitada de 1-metil- 4-nitro-1H-pirazol-S-carboxamida (1,27 g, 9,08 mmol) em acetonitrila (35,6 mL) refluxado sob 100 ºC foi adicionado N,N-carbonildimidazo! (1,91 g, 11,78 mmol, 1,3 eq.) proporcionalmente por 1 hora. A mistura de reação foi agitada sob 100 ºC sob N, por 18 horas. O precipitado resultante foi filtrado, enxaguado bem com acetonitrile fria, e bombeado seco em alto-vácuo para render 1,38 g (91,5 %) de um sólido branco. *H NMR (DMSO-ds, 500MHz) O ppm 11.04 (broad d, 2H), 7.34 (s, 1H), 4.04 (s, 3H). Etapa 2: Preparação de 5,7-dicloro-1-metil-1H-pirazolo([4,3- dlpirimidina (k-3): Cl

À N Í SN

N X 2 NÃo (k-3)

Para uma mistura heterogênea de 1-metil-1H-pirazolo[4,3- dlpirimidina-5,7(4H,6H)-diona (k-2, 500,0 mg, 2,97 mmol) em N,N-dietilanilina (14 mL) foi adicionado cloreto de fosforila (20 mL), e a mistura de reação foi agitada sob 130 ºC sob N> por 18 horas. A reação foi resfriada a 0 ºC e bruscamente resfriada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3X), e a fase orgânica combinada foi lavada com água e salmoura, secada sobre NasSO;,, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (Si-PPC, gradiente O a 60% DCM em heptano). A cristalização a partir de éter heptano produziu o produto desejado como um sólido (435,8 mg, 72,2 %). *'H NMR (CDCl3, 500MHz) À ppm 8.17 (s, 1H), 4.41 (s, 3H); LC-MS m/z (método B2) = 203/205 [M+H]*, Rr = 1.55 min.

Etapa 3: Preparação de (S)4-(5-cloro-1-metil-1H-pirazolo[4,3- dlpirimidin-7-i)-3-metilmorfolina (Kk-1): Á solução agitada de 5,7-dicloro-1-metil-1H- pirazolo[4,3-dlpirimidina (200,0 mg, 0,98 mmol) em DMF anidroso (2 mL) foi adicionado N N-diisopropiletilamina (0,21 mL, 1,18 mmol, 1,2 eq.) seguido por (S)-3- metilmorfolina (199,3 mg, 1,9 mmol, 2,0 eq.). A mistura de reação foi agitada sob temperatura ambiente sob Na por 4 horas e diluída com éter (50 mL). A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, água e salmoura, secada sobre Na2SO;, filtrada, e concentratada in vacuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia por coluna (Si-PPC, gradiente O a 100 % de acetato de etila em heptano) para produzir o produto desejado (Kk-1) como espuma (245,4 mg, 93,0 %). *H NMR (CDCl3, 500MHz) O ppm 8.03 (s, 1H), 4.21 (broad d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.97 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 9.8 Hz, 1H),3.81to 3.65 (m, 3H), 3.56 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LC-MS m/z (método A) = 268 [M+H]", Rr = 1.71 min.

ExEMPLO 12 Síntese de (S)4-(5-cloro-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-i1)-3-

etilmorfolina (1-1): O.

O X NÃo (1) Este composto foi preparado de modo análogo a (S)-4-(5-cloro-1-metil- 1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-3-metilmorfolina, utilizando-se hidrobrometo de (S)-etil- morfolina como material de partida. *H NMR (CDC, 500MHz) O ppm 8.00 (s, 1H), 415to407 (m, 4H), 3.92 (dd, J=11.8 Hz, 3.8 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 3.82 to 3.71 (m, 1H), 3.67 to 3.56 (m, 2H), 2.03 to 1.82 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LC- MS m/z (método A) = 282 [M+H]", Rr = 1.95 min.

EXEMPLO 13 Preparação de (1S,4S)-5-(5-cloro-1-metil-1H-pyrazolo[4,3-d]-pirimidin- 7-)-2-0xa-5-azabiciclo[2.2.1)heptano (m-1): O. o NÃo (m-1) Este composto foi preparado de forma análoga a (S)-4-(5-cloro-1-metil- 1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-3-metilmorfolina, com uso de sal de hidrocloreto de (184S)-2-0xa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano como material de partida. *H NMR (CDC, 500MHz) O ppm 7.96 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.13 (d J= 8.1 Hz 1H), 3.97 (ddd, J=7.0 Hz, 4.7 Hz, 1.5 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.09 to

1.94 (m, 2H); LO-MS m/z (método A) = 266.1 [M+H]", Rr = 1.37 min. EXEMPLO 14 Preparação de (S)-4-(5-cloro-1,3-dimetil-1 H-pyrazolo[4,3-dpyrimidin-7- iN)-3-etilmorfolina (n-1):

O. Q.- ts S NÃo (n-1) Etapa 1: Preparação de ácido 1,3-dimetil-4-nitro-1H-pirazol-5- carboxílico (n-2): NO>

N o) (n-2) Ao ácido nítrico fumante (1,26 mL, 29,97 mmol, 2,0 eq.) a 0 ºC foi lentamente adicionado ácido sulfúrico fumante (9,76 mL, 104,90 mmol, 7,0 eq.) em gotas por 30 minutos. Ácido 1,3-dimetil-1H-pirazol-5-carboxílico (2,10 g, 14,98 mmol) foi em seguida adicionado em porções, mantendo a temperatura interna abaixo de 60 ºC. A mistura de reação foi agitada sob 60 ºC sob N,7 por 4hs e depois resfriada a temperatura ambiente (RT). A mistura de reação foi despejada em gelo. Uma vez o gelo derretido a mistura de reação foi extraída com EtOAc (3 x 500 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com água e salmoura, secadas (NazSO;,), filtradas e evaporadas in vacuo para produzir o composto desejado como sólido branco (2,67 g, 96,1%). *H NMR (DMSO-ds, 500MHz) 3 ppm 3.87 (s, 3H), 2.39 (s, 3H); TLC (15% MeOH/DCM): Rr= 0.12. Etapa 2: Preparação de 1,3-dimetil4-nitro-1H-pirazol-5- carboxamida (n-3):

O

À No q NH

W NO, (n-3) Á ácido 1,3-dimetil-4-nitro-1H-pirazol-5-carboxílico (1,08 g, 5,84 mmol) em diclorometano anidroso (DCM) (25 mL) e DMF (0,5 mL) foi adicionado em gotas cloreto de oxalila (0,74 mL, 8,77 mmol, 1,5 eq.) por 10 minutos. A mistura de reação foi agitada sob temperatura sob N,2 por 17 horas.

O solvente volátil foi evaporado in vacuo, e o material bruto dissolvido em THF anidroso (20 mL) e acetona (10 mL). Hidróxido de amônio aquoso concentrado (5,0 mL, 128,4 mmol, 22 eq.) foi adicionado lentamente, e a mistura de reação foi agitada sob temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi concentrada in vacuo, e o resíduo foi diluído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa de bicarbonato de sódio, água e salmoura, secada (Na7SO;), filtrada e concentrada in vacuo. A trituração de éter — heptano produziu o produto desejado como um sólido branco (550,0 mg, 51,5 %). *H NMR (DMSO-ds, 500MHz) O ppm 8.39 (broad s, 1H), 8.21 (broad s, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.42 (s, 3H). Etapa 3: Preparação de 4-amino-1,3-dimetil-1H-pirazol-5- carboxamida (n-4):

O

À N NH, N | (n-4) Á solução de 1,3-dimetil-4-nitro-1H-pirazol-5-carboxamida (730 mg, 3,96 mmol) em etanol anidroso (100 mL) e acetato de etila (100 mL) foi adicionado 10 % em peso de Pd sobre carbono (100.0 mg). A mistura de reação foi evacuada com vácuo e purgada com H>2 (3x), em seguida agitada sob H2 em 50 psi por 5 horas. A mistura de reação foi em seguida filtrada através de leito de Celite€&. O filtrado foi concentrado in vacuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (Si-PPC, gradiente O a 30% metanol em diclorometano) para obter o produto desejado (597,0 mg, 97,7 %) como sólido. *H NMR (DMSO-ds, 400MHz) 5 ppm 7.26 (br s, 2H), 4.03 (br s, 2H),

3.84 (s, 3H), 2.02 (s, 3H); LC-MS m/z (método A) = 155.2 [M+H]", Rr = 0.35 min. Etapa 4: Preparação de 1,3-dimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina- 5,7(4H,6H)-diona (n-5):

NV O

N NH (n-5) Este composto foi preparado de forma análoga a 1-metil-1H- pirazolo[4,3-d]pirimidina-5,7(4H,6H)-diona, utilizando-se 4-amino-1,3-dimetil- 1H-pirazol-5-carboxamida como material de partida. *H NMR ((DMSO-de, 400MHz) O ppm 11.02 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).

Etapa 5: Preparação de 5,7-dicloro-1,3-dimetil-1H-pirazolo[4,3- d]pirimidina (n-6): A, (n-6) Este composto foi preparado de forma análoga a 5,7-dicloro-1- metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina, utilizando-se 1,3-dimetil-1H-pirazolo[4,3-d]- pirimidina-5,7(4H,6H)-diona como material de partida. 'H NMR (CDC,

400MHz) O ppm 4.32 (s, 3H), 2.60 (s, 3H); LC-MS m/z (método B2) =

217.2/219.2 [M+H]*, Rr, = 1.688 min. Etapa 6: Preparação de (S)-4-(5-cloro-1,3-dimetil-1 H-pirazolo[4,3- dpirimidin-7-il)-3-etilmorfolina (n-1): Este composto foi preparado de forma análoga a (S)-4-(5-cloro-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-3- metilmorfolina, utilizando-se 5,7-dicloro-1,3-dimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina como material de partida. *H NMR (CDCl3, 400MHz) À ppm 4.08 (t, J=7.3 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.96 to 3.84 (m, 3H), 3.79 to 3.67 (m, 1H), 3.67 to 3.56 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.05 to 1.78 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 3H); LC-MS m/z (método A) = 296.3 [M+H]", R; = 2.16 min. EXEMPLO 15 Síntese de (S)-1-etil-3-(4-(1-metil-7-(3-metilmorfolino)-1H-pirazolo[4,3- d]jpirimidin-5-il)fenil)ureía (0-1): Q. N, ol Nx “O o

O (0-1) Em um recipiente microondas de 5-mL equipado com uma barra de agitação foi colocado (S)-4-(5-cloro-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)- 3-metilmorfolina (91,5 mg, 0,34 mmol), ácido [4-etilureido)fenil]borônico, pinacol ester (121,0 mg, 0,42 mmol, 1,22 eq.), tetrakis(trifenilfosfina)paládio (0) (24,5 mg, 0,022 mmol, 0,062 eq.), carbonato de sódio (55,4 mg, 0,52 mmol, 1,53 eq.), e acetato de potássio (54,7 mg, 0,56 mmol, 1,63 eq.). Acetonitrila desgaseificada (3,5 mL) e água (1.2 mL) foram adicionados. O frasco de microondas foi capeado e a mistura de reação foi aquecida sob irradiação de micro-ondas (300 watts, 120 ºC) por 15 minutos. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (10 mL) e fitrada através de um leito de Celite&. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e em seguida secada (NazSO;), filtrada e evaporada in vacuo. O resíduo resultante foi purificado por fase reversa HPLC para produzir o composto título como sólido branco (102,6 mg, 75,9 %). *H NMR (DMSO-ds, 400MHz) O ppm 8.62 (s, 1H), 8.24 (d/J=87 Hz 2H), 8.20 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.16 (t, J = 5.5 Hz, 1H),

4.25 to 4.11 (m, 4H), 3.96 to 3.83 (m, 2H), 3.73 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.69 to 3.59 (m, 2H), 3.50 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.19 to 3.06 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.07 (t, J=7.2 Hz, 3H).; LC-MS m/z (método C1) = 396.2 [M+H]", Rr = 3.31 min. ExemPLO 16 Síntese de (S)-1-etil-3-(4-(7-(3-etilmorfolino)-1-metil-1H- pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)fenil)ureía (p-1): o.

SAO

NO (p-1) O composto título foi preparado, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 15. Utilizando-se (S)-4-(5-cloro-1-metil-1H-pirazolo[4,3- dlpirimidin-7-il)-3-etilmorfolina, o composto título foi obtido. *H NMR (DMSO-d6, 400MHz) O ppm 8.60 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 749 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.16 (t J = 5.5 Hz, 1H), 4.19 to 4.07 (m, 4H), 3.92 to 3.80 (m, 3H), 3.75 to

3.54 (m, 3H), 3.19 to 3.07 (m, 2H), 1.91 to 1.79 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.83 (t J=7.4 Hz, 3H); LC-MS m/z (método C2) = 410.2 [M+H]", Rr = 9.11 min.

EXEMPLO 17 Síntese de 1-(4-(7-((18,4S)-2-0xa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)-1- metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)fenil)-3-etilureía (q-1):

o

NA “o

EO (9-1) O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 15. Utilizando-se (18,4S)-5-(5-cloro-1-metil-1 H-pirazolo[4,3-d]- pirimidin-7-il)-2-0xa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano, o composto título foi obtido. *H NMR (DMSO-ds, 400MHz) O ppm 8.62 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.47 (dJ=87 Hz 2H),6.16 (t J=5.5 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.19 (s, 3H),

4.09 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.63 (d, J =9.8 Hz, 1H), 3.15 to 3.07 (m, 2H), 1.94 (dd, J = 25.8 Hz, 9.8 Hz, 2H), 1.07 (tJ =7.1 Hz, 3H).; LC-MS m/z (método C) = 394.2 [M+H]", Rr = 3.07 min.

EXEMPLO 18 Síntese de (S)-1-etil-3-(4-(7-(3-etilmorfolino)-1,3-dimetil-1H- pirazolo(4,3-dlpirimidin-Sifeniureia (r-1): » o

O (1-1) O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 15. Utilizando-se (S)-4-(5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazolo[4,3- dapirimidin-7-il)-3-etilmorfolina, o composto título foi obtido. *H NMR (DMSO-d, 400MHz) O ppm 8.60 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.14 (t J = 5.5 Hz, 1H), 4.09 (broad s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.92 to 3.79 (m, 3H), 3.73 to 3.54 (m, 3H), 3.20 to 3.05 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.90 to 1.76 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz,

3H), 0.82 (t, J =7.4 Hz, 3H); LC-MS m/z (método C) = 424.2 [M+H]*, Rr = 3.65 min. EXEMPLO 19 Síntese de (S)1-(4-(1-metil-7-(3-metilmorfolino)-1H-pirazolo[4,3- d]pirimidin-5-iN)Yfenil)-3-(oxetan-3-il)ureía (s-1): Q. » SS i o (s-1) Etapa 1: Preparação de (S)-3-metil-4-(1-metil-5-(4-nitrofenil)-1H- pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)morfolina (s-2): Q. N Ol “x “O. NO, (s-2) Este composto foi preparado de forma análoga a (S)-1-etil-3-(4- (1-metil-7-(3-metilmorfolino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)fenil) ureia, utilizando-se pinacol éster de ácido 4-nitrofenilborônico como material de partida. 'H NMR (CDCl3, 400MHz) O ppm 8.62 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.32 (d, J =

9.0 Hz, 2H), 8.22 (s, 1H), 4.27 to 4.17 (m, 4H), 4.08 to 3.95 (m, 2H), 3.93 to

3.82 (m, 1H), 3.79 to 3.67 (m, 2H), 3.60 to 3.50 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

Etapa 2: Preparação de (S)-4-(1-metil-7-(3-metilmorfolino)-1H- pirazolo[4,3-d]pirimidin-S-il)anilina (s-3):

O. O,

N Ox (s-3) Uma solução de (S)-3-metil-4-(1-metil-5-(4-nitrofenil)-1H- pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)]morfolina (122,4 mg, 0,345 mmol) dissolvida em THF anidroso (15 mL) foi submetida a um aparelho hidrogenado de fluxo contínuo (H-Cube: 10% Pd/C cartucho, 1,0 mL/min fluxo). O produto bruto foi concentrado in vacuo e purificado por cromatografia por coluna (Si-PPC, gradiente O a 100% EtOAc em heptano) para produzir o produto desejado como espuma amarela (92.0 mg, 82.1 %). LC-MS m/z (método A) = 325.4 [M+H]", R1 = 1.34 min.

Etapa 3: Preparação de (S)-1-(4-(1-metil-7-(3-metilmorfolino)- 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-S5-il)fenil)-3-(oxetan-3-il)ureía (s-1): Á solução agitada de (S)-3-metil-4-(1-metil-5-(4-nitrofenil)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin- 7-il)morfolina (50,0 mg, 0,154 mmol) em 1,2-dicloroetano anidroso (5,0 mL) foi adicionada trietilamina (0,071 mL, 0,51 mmol, 3,3 eq.). A reação foi resfriada a O ºC e trifosgênio (45,7 mg, 0,154 mmol, 1,0 eq) foi adicionado em uma porção. Após agitação a O ºC sob N2 por 5 minutos, a mistura de reação foi agitada a 70 ºC por 1h. A mistura de reação foi resfriada sob temperatura ambiente, e em seguida adicionado hidrocloreto de 3- oxetanamina (84,4 mg, 0,77 mmol, 5,0 eq.). A mistura de reação foi agitada sob temperatura ambiente sob N> por 16hs e em seguida diluída com EtOAc (25 mL). A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada (Na2SO;), filtrada e concentrada in vacuo. O produto bruto fooi purificado por cromatografia de coluna (Si-PPC, gradiente 50 a 100%

EtOAc em heptano, seguido por O a 30% de metanol em diclorometano). Trituração de methanol produziu o composto título (49,3 mg, 75,5 %) como sólido. *H NMR (DMSO-ds, 400MHz) 5 ppm 8.76 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 6.7 Hz, 1H),

4.85to 4.69 (m, 3H), 4.44 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.23 to 4.12 (m, 4H), 3.96 to

3.81 (m, 2H), 3.72 (dd, J = 14.7 Hz, 5.8 Hz, 1H), 3.69 to 3.58 (m, 2H), 3.50 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS m/z (método C1) =

424.2 [M+H]", Rr = 3.12 min. EXEMPLO 20 Síntese de (S)-1-(4-(1-metil-7-(3-metilmorfolino)-1H-pirazolo- [4,3-d]pirimidin-5-il)fenil)-3-(2-(metilsulfonil)etil) ureía (t-1): Q. Nx “O. o 0.0

NON

H H (1) Este composto foi preparado de forma análoga a (S)-1-(4-(1-metil- 7-(3-metilmorfolino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)fenil)-3-(oxetan-3-il)ureía, hidrocloreto de utilizando-se 2-(metilsulfonil)>etanamina como material de partida. *H NMR (DMSO-ds, 400MHz) | ppm 8.96 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.42 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.25 to 4.13 (m, 4H), 3.96 to 3.83 (m, 2H), 3.78 to 3.79 (m, 1H), 3.79 to 3.60 (m, 2H), 3.60 a

3.47 (m, 3H), 3.37 to 3.30 (m, 5H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS m/z (método C1) = 474.2 [M+H]*, Rr = 3.13 min.

EXEMPLO 21 Avaliação biológica de compostos: A. TESTE DE QUINASE MTOR /N VITRO

A atividade quinase da enzima mTOR é analisada por incubação da enzima recombinante purificada (mMTOR(1360-2549)+GBL, preparada in- house) em uma mistura de reação contendo ATP, MnCl, e um substrato mMTOR marcado por via fluorescente, por exemplo, GFP-4E-BP1 (Invitrogen, produto XPR8808A). A reação foi parada através de uma adição de um anticorpo fosfo-específico marcado por térbio, por exemplo, anti-p4E-BP1 T37/T46 Tb-marcado, (Invitrogen, produto XPR8835A), EDTA, e solução tampão TR-FRET (Invitrogen, Produto %PR3756B). A formação de produto é detectada por via de transferência de energia por ressonância fluorescente (TR-FRET), que ocorre quando o substrato fosforilado e anticorpo marcado estão em grande proximidade devido à ligação fosfo-específica.

A atividade enzimática é medida como um aumento no sinal TR-FRET utilizando-se um leitor de placa Perkin Elmer Envision.O teste foi realizado em uma Proxiplaca Plus de 384 cavidades (Perkin Elmer.

Produto $6008269) utilizando-se o seguinte protocolo:

A atividade do composto foi testada em 10 curvas de dose pontual partindo da concentração final máxima de 10 uM.

Elas foram diluídas em série em 100% DMSO antes de outra diluição com tampão de teste.

À mistura de reação (8 uls) contendo 0,25 nM de mTOR+enzima GBL, 400 nM GFP-4E-BP1, 8 uM ATP, 50 mM Hepes pH 7.5, 0,01% Tween 20, 10 mM MnCk, 1 MM EGTA, 1 mM DTT, 1% DMSO (+/- Composto) foi incubado sob temperatura ambiente por 30 minutos. 8 OL de solução contendo 2 nM de anticorpo Tb-anti-p4E-BP1 & 10 mM EDTA diluído TR-FRET, o tampão é em seguida adicionado e incubado por 30 minutos para parar a reação.

A placa é escaneada com o leitor de placa Envision.

Valores Ki sãocalculados no Assay Explorer utilizando-se a equação de ligação forte ATP-competitiva de Morrison para determinação aparente de Ki.

Compostos da invenção (por exemplo, compostos da fórmula | apresentam um nível de atividade (Ki) no teste de kinase mTOR entre aproximadamente 0,0001 nM e aproximadamente 5 uM, e em determinadas concretizações entre aproximadamente 0,0001 nM e aproximadamente 1 uM, e em determinadas outras concretizações menos do que entre aproximadamente 0,0001 nM e aproximadamente 0,5 uM. Compostos 101-114 da invenção que estão indicados na tabela 1 apresentam o seguinte nível de atividade (em uM): 0,143, 0,028, 0,069, 0,004, 0,121, 0,040, 0,053, 0,030, 0,008, 0,001, 0,028, 0,002, 0,039 e 0,145, respectivamente. B. TESTE CELULAR FOSFO-AKT SERINA 473 IN VITRO O teste mede uma inibição de composto de tested fosforilação AKT serina-473 em adenocarcinoma prostático humano derivado de células PC-3 (ATCC CRL-1435) que foram estimuladas com fator de crescimento epidérmico (EGF). A linhagem celular PC-3 foi mantida no meio RPMII640 suplementado com 10% FBS, 2 mM de glutamina, e 10 mM de HEPES pH 7,4 sob 37ºC em um incubador umidificado 5% CO?2. As células foram semeadas em placas de 384 cavidades em

7.000 células/cavidade em 50 ul de meio de crescimento. Após 24 horas, o meio de crescimento foi removido e substituído com RPMI640 não contendo FBS. As células foram tratadas com 10 concentrações de compostos de teste ou DMSO individualmente para controles (concentração final DMSO 0,5%) e incubadas sob 37ºC por 30 minutos. As células foram em seguida estimuladas por 10 minutos com 100 ng/ml EGF (concentração final). Uma coluna de controles não foi estimulada com EGF para observar a razão de sinal entre células estimuladas e não estimuladas. Após 10 minutos, compostos e meio de estimulação foram removidos e substituídos com 25 ul de tampão de lise contendo inibidores de protease e inibidores de fosfatase. Esse tampão contém detergente para acentuar disrupção celular. Após complete disrupçãocelular, 20 ul de lisato foram transferidos para uma placa de 4-spots 384 cavidades MesoScale Discovery revestida com um anticorpo para produto AKT (MesoScale Discovery (MSD), K211CAD-2) que foi bloqueado anteriormente com albumina a 3% de soro bovino em solução salina tamponada Tris. Após a transferência de lisato para a placa MSD, AKT no lisato é capturado no anticorpo revestido por incubação em um agitador sob 4ºC por 16 horas. Após a etapa de captura a placa foi lavada e em seguida incubada por duas horas com um anticorpo para S473 AKT fosforilado que foi conjugado com uma marcação Sulfo. Essa marcação produz um sinal quando próxima ao eletrodo sobre a base da placa MSD. A ligação do anticorpo marcado à proteína capturada permite a detecção em um leitor MSD.

O ECrs, é definido como a concentração na qual um determinado composto atinge 50% de redução dos níveis medidos de fosforilação S473 AKT. Valores ECs,9 foram calculados utilizando-se Explorador de Teste MDL

3.0.1.8 conectando uma curva sigmoidal a um declive variável.

Compostos 101-108 descritos na tabela 1 apresentam um nível de atividade EC50 de (in uM): N/A, 0.632, N/A, 0.069, N/A, 0.511, N/A e 3,5, respectivamente.

C. TESTE DE PROLIFERAÇÃO CELULAR IN VITRO A eficácia de compostos da formula | Compostos foi medida por um teste de proliferação celular, sendo empregado o seguinte protocolo:

1. “Uma alíquota de 20 Ol de cultura celular contendo aproximadamente 10º? células (PC3 ou MDAMB361.1) em meio foi depositada em cada cavidade de uma placa de parede opaca com 384 cavidades.

2. As cavidades de controle foram preparadas contend meio e sem células; as células foram deixadas decanter durante a noite.

3. O composto foi adicionado às cavidades de teste e incubado por 3 dias.

4. As placas foram equilibradas a temperatura ambiente por aproximadamente 30 minutos.

5. — Um volume de reagente CellTiter-Glo igual ao volume do meio de cultura celular presente em cada cavidade foi adicionado.

6. Os conetúdos foram misturados por 2 minutos sobre um agitador orbital parainduzira lise celular.

7. A placa foi incubada sob temperatura ambiente por 20 minutos para estabilizar o sinal luminescente.

8. A luminescência foi registrada e apresentada em gráficos como RLU =unidades de luminescência relativa relative luminescence units.

Alternativamente, as células foram semeadas em densidade ideal em uma placa de 96 cavidades e incubadas por 4 dias na presença do composto de teste. Alamar Blue"" foi em seguida adicionado ao meio de teste, e células foram incubadas por 6 horas antes da leitura em excitação 544nm, emissão 590nm. Valores ICso foram calculados utilizando-se um ajuste de curva de resposta de dose sigmoidal. Compostos 101 a 114 da invenção descritos na tabela 1 apresentam um valor IC50 de (em uM, com células PC3): N/A, 0.294, 10, 0.737, N/A. 4.2, 2.4, 8, 0.399, 0.131, 2.9, 0.086, 5.9, e N/A, respectivamente.

D. TESTE DE LIGAÇÃO P1100a (ALFA) PI3K Testes de ligação: testes de polarização inicial foram realizados em um Analyst HT 96-384 (Molecular Devices Corp, Sunnyvale, CA.). Amostras para medicos de afinidade de polarização fluorescente foram preparadas por adição de diluições 1:3 em sériede p110 alpha PISK (Upstate Cell Signaling Solutions, Charlottesville, VA) partindo de uma concentração final de 20ug/mL em tampão de polarização (10 MM Tris pH 7,5, 50 MM NaCl, 4mM MgCk, 0,05%Chaps, e 1 mM DTT) para concentração final 10mM PIPz (Echelon-lnc,, Salt Lake City, UT.). Após um interval de incubação de 30 minutos sob temperatura ambiente, as reações foram paralisadas pela adição de sonda

GRP-1 e PIP3-TAMRA (Echelon-lnc., Salt Lake City, UT.) 100 nM e 5 nM de concentrações finais respectivamente. Leitura com filtros de corte padrões para o fluoróforo rodamina (Aex = 530 nm; Aem = 590 nm) em proxiplacas de baixo volume pretas de 384 cavidades (PerkinElmer, Wellesley, MA.) Valores de polarização fluorescente foram plotados como uma função da concentração de protéina e os valores ECso foram obtidos por ajuste dos dados em relação à equação de 4-parâmetros utilizando-se software KaleidaGraph (Synergy software, Reading, PA). Esse teste também estabelece a concentração de proteína adequada para uso em testes de competição subsequentes com inibidores.

Valores ICs,o de inibidores foram determinados pela adição de 0,04 mg/mL p110 alfa PISK (concentração final) combinados com PIP2 (1OMM de concentração finall a cavidades contendo diluições em série 1:3dos antagonistas em uma concentração final de 25mMM ATP (Cell Signaling Technology, Inc., Danvers, MA) no tampão de polarização. Após um interval de incubação de 30 minutos sob temperatura ambiente, as reações foram paralisadas pela adição de sonda GRP-1 e PIP3-TAMRA (Echelon-Inc., Salt Lake City, UT.) 100 nM de 5 nM de concentrações finais respectivamente. Leitura com filtros de corte padrões para o fluorófor rodamina (hAex = 530 nm; Aem = 590 nm) em proxiplacas de baixa volume pretas de 384 cavidades (PerkinElmer, Wellesley, MA.) Valores de polarização fluorescente foram plotados como uma função da concentração antagonista e os valores ICso foram obtidos por ajuste dos dados a uma equação de 4 parâmetros no software Assay Explorer (MDL, San Ramon, CA.).

A descrição acima possui caráter ilustrativo somente dos princípios da invenção. Além disso, como inúmeras modificações e alterações serão prontamente patentes ao versado na técnica, não se pretende limitar a construção exata e processo mostrados como acima descrito.

Correspondentemente, todas as modificações adequadas e equivalentes podem ser considerados como pertecentes ao escopo da invenção conforme definido pelas reivindicações a seguir.

Claims (32)

REIVINDICAÇÕES

1. COMPOSTO, caracterizado pelo fato de que é da formula

UM

RR X O | Y2 ao Asa? AA, o em que Y' e Y? são independentemente N ou C(R'), porém Y' e Y?nãosãonemN enem C(R'), em que R' é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1.6 alquila, C2.6 alguenila, C2.6 alquinila, C1.6 heteroalquila, arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 9 membros, heterocicloalquila de 3 a 12 membros, cicloalquila de 3 a 12 membros, em que R' é substituído com 0 a 5 substituintes R** selecionados do grupo consistindo em halogênio, F, Cl, Br, |, -NRºR?, -SRº, -ORº, -C(0)ORº, -C(O)NRºRº, -C(O)R?, -NRºC(O)Rº, -OC(O)Rº, -NRºC(O)NRºRº, -OC(O)NRºRº, -NRºS(O)NRºRº, -S(O)2R?, -S(O)NRºRº, -Rº, -NO>, -N3, =O, -CN, Rº, -X-NRºR?, -X-SRº, -X-ORº, -X*-C(0)ORº, -X'- C(OINRºR?, -X-C(O)Rº, -X-NRºC(OJRº, -X-OC(O)R?, -X-NRºC(O)NRºRº, -X-OC(OINRºRº, -X-NRºS(O)NRºRº, -X*-S(O0)2Rº, -X*-S(O)NRºRº, -X*-NO,, -X-N3, -X*-CN, e X-R“; em que Rº e Rº são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, C1.6 alquila, C1.6 haloalquila, C1.6 heteroalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C3.; cicloalquila, C2.7 heterocicloalquila, fenila e -(CH2),.4-fenila, opcionalmente Rº e Rº, quando ligado ao mesmo átomo de nitrogênio são combinados para formar um anel heterocíclico de 3 a 6 membros compreendendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O e S; Rº é selecionado de Ci. alguila, C1.6 haloalquila, C>.6 alguenila, Ca.6 alquinila, Ca.7 cicloalquila, C2.7 heterocicloalquila, fenila e -(CH2),.4-fenila; X* é selecionado do grupo consistindo em C1.4 alquileno, C2.4 alquenileno e C2.4 alquinileno; e Rº é selecionado do grupo consistindo em fenila, 2-piridila, 3-piridila, 4-pirídila, 2-

imidazolila, 2-indolila, 1-naftila, 2-naftila, 2-tienila, 3-tienila, 2-pirrolila, 2-furanila e 3-furanila, e em que R“ é substituído com O a 3 substituintes selecionados de F, Cl, Br, 1, -NRºRº, -SRº, -OR?, -S(O)2Rº, -S(O)NRºRº, -NO,, -N3, =O, -CN, piridila, C1.6 alquila, C2.6 alguenila, C2.6 alquinila e C1.5 heteroalquila;

R? é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1.6 alquila, C>2.6 alguenila, C2.6 alquinila, C1.6 heteroalquila, -L-Cg.109 arila, -L-C1.9 heteroarila, -L-C3.12 cicloalquila, -L-C2.12 heterocicloalquila, em que L é selecionado de C1.6 alquileno, C2.6 alquenileno, Ca.6 alquinileno e C1.5 heteroalquileno, e em que R? é substituído com O a 5 substituintes R*? selecionados do grupo consistindo em halogênio, F, Cl, Br, |, -NRºRº, -SRº, -ORº, -C(0)ORº, -C(O)NRºRº, -C(O)Rº, -NRÍC(O)Rº, -OC(OJRI, -NRIC(OINRIR, -OC(OINRIRº, -NRÍS(O)NRºRº, -S(O)2Rº, -S(O)ANRºRº, -R', -NO>, -Na, =O, -CN, -X-NRºRº, -X2-SRº, -X?-ORº, -X?*-C(O0)ORI, -XP-C(O)INRºIRY, -XP-C(OJRÍ, -XP-NRÍC(OJR, -X2-OC(O)Rº, -X*-NRºC(O)NRºR, -X2-OC(OINRIR, -X-NRÍS(O)ANRIRº, -X2-S(O)Rº, -X?-

S(O)LNRIRº, -X2-NOs, -X-Ng e -X2-CN; em que Rº e Rº são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, C1.6 alquila, C1.6 haloalquila, C1-6 heteroalquila, — Ca.6 alguenila, — Co>.6 alguinila, Ca; —cicloalguila, Co, heterocicloalquila, fenila e -(CH2),4-fenila, opcionalmente Rº e Rº, quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio são combinados para formar um anel heterocícliico de 3 a 6 membros compreendendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de N O e S; Rí é selecionado de C1.6 alquila, C1.6 haloalquila, C>.6 alquenila, Ca.6 alquinila, Ca.7 cicloalquila, C2.7 heterocicloalquila, fenila e -(CH2),.4-fenila; e X? é selecionado do grupo consistindo em C1.4 alquileno, Ca. alquenileno e C2.4 alquinileno;

R? é um anel heterocicloalquila ligado em ponte ou monocíclico de 5 a 12 membros, em que o grupo Rº é substituído com O a 3 substituintes Rºº selecionados do grupo consistindo em -C(O0)ORº,-C(O)NRºR", -NRºR", -ORº, -SRº, -S(O)2R', -S(OJR), -Ri, halogênio, F, CI, Br, |, -NO>, -CN e -N3, em que Rº e R" são indepentemente selecionados de hidrogênio, Ci1.6 alguila, Cx. 6 haloalquila, C1.6 heteroalquila, C2.6 alquenila e Ca; cicloalquila, em que opcionalmente Rº e R", juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, são combinados para formar um anel heterocíclico de 3 a 6 membros compreendendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, Oe SS eR'é selecionado de Ci. alquila, C1.6 haloalquila, C2.6 alguenila, C3a.6 cicloalquila; e quando Rº for um anel heterocicloalquila monocíclico então quaisquer dois grupos R? ligados ao mesmo átomo de Rº são opcionalmente combinados para formar um anel carbocíclico de 3 a 7 membros ou heterocíclico de 3 a 7 membros compreendendo 1 a 2 átomos selecionados de N, O e S como vértices de anel;

A', A?) A? e Aº são cada um membro independentemente selecionado de N, C(R) ou C(H), em que pelo menos três de A', A?, A? e Aº são cada um independentemente C(H) ou C(R$), em que Rº em cada ocorrência é independentemente selecionado do grupo consistindo em F, Cl, Br, |, -NO>2, -CN, C14 alquila, C2z.4 alquenila, Ca, alquinila, ou quaisquer dois grupos Rº ligados aos átomos adjacentes são opcionalmente combinados para formar um anel heterocíclico Cxs compreendendo de 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O e S como vértices de anel, anel C3.; cicloalquila, um anel

C15 heteroarila compreendendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O e S como vértices de anel, ou anel fenila; e

D é um membro selecionado do grupo consistindo em — NR*C(OINRºRô, -NRóRô, -C(O)INRºRô, -OC(0)ORS, -OC(OINRRº, -NRC(=N- CNINRºR, NR C(EN-ORÍNRºRI —NRÍC(=N-NR9NRR, -NRÍC(O)RS,

-NRÍC(O)ORS, -NRÍS(O)ANR'Rº e -NRS(O).Ró, em que Rº é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1.6 haloalquila e C2.6 alquenila; Rº e Rº são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C;1.6 alquila, Ci. haloalquila, C2.6 alguenila, C2.6 alquinila, C3.

10 Cicloalquila, C2.109 heterocicloalquila, Cg.10 arila e C1.9 heteroarila, e Rº e R$, quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, são opcionalmente combinados para formar um anel heterocíclico de 5 a 7 membros ou um anel heteroaria de 5 a 9 membros compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S como vértices de anel e substituídos com substituintes 0-3 Rº; e em que Rº, Rº e Rº são também substituídos com 0 a 3 substituintes Rº, em que Rº é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, F, Cl, Br, |, -NO>, -CN, -NRIRK, -OR!, -SRi, -C(O)OR), -C(OINRIRS, -NRIC(O)RS, -NRIC(OJORT, ICNRIRGO P2-OR 2-SR)L, X*C(0)JOR, -X?-C(OINRIRK, — X*-NRIC(OJRI, — XP-NRIC(O0)JORS, — XP-CN, -X*-NO>, -S(O)R”, -S(O).R", =O, e -R"; em que R' e R* é selecionado de hidrogênio, Cie alqguila, Ci. haloalquila, Ca. alguenila, Ca. alguinila, Cr. 6 heteroalquila, — C3.7 cicloalquila, — C3a.7 heterocicloalquila, — Ce arila, Cr 9 heteroarila; e R”, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de Cie alquila, C1.6 haloalquila, C3.7 cicloalquila, C3.7 heterocicloalquila, Ce-10 arila e C1.9 heteroarila, e Xº é selecionado do grupo consistindo em C1.4 alquileno, C2.4 alquenileno e C2.4 alquinileno e em que D e um substituinte Rº ligado a um átomo que é adjacente ao átomo ao qual D está ligado são opcionalmente combinados para formar um anel heterocícico de 5 a 6 membros opcionalmente substituído ou anel heteroarila substituído com 0 a 4 Rº? substituintes.

2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que o de dito composto é da fórmula I-A

RR RR

N N “O. p (I-A).

3. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1,

caracterizado pelo fato de que o dito composto é da fórmula |-B:

RR RR

À

N R

O R' “O. D (1I-B).

4. COMPOSTO, de acordo com uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que Rº é selecionado do grupo consistindo em morfolin-4-ila, 3,4-dihidro-2H-piran-4-ila, 3,6-dihidro-2H-piran-4-ila, tetrahidro- 5 2H-pirandá-ila, 1,4-o0xazepan-4-ila, 2-0xa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-ila, 3-0xa- 8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ila, piperidin-1-ila, e 8-0xa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3- ila, em que o grupo Rº é substituído com O a 3 substituintes Rºº selecionados do grupo consistindo em -C(O0)ORº,-C(O)NRºR", -NRºRº. -OR9, -SRº9, -S(O)2R, -S(OJRi, -Ri, halogênio, F, Cl, Br, 1, -NO>2, -CN e -N3, em que Rº e Rº são cada independentemente selecionados de hidrogênio, C1.6 alquila, C1.5 haloalquila, C1.6 heteroalquila, C2.5 alguenila e C3.6 cicloalquila, em que opcionalmente Rº e R", juntos com o átomo de nitrogênio ao qual cada um está ligado, são combinados para formar um anel heterocícico de 3 a 6 membros compreendendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O e S e R é selecionado de C1.; alquila, C1.6 haloalquila, C2.6 alquenila, C3.6 cicloalquil; e se Rº? for um anel heterocicloalquila monocíclico, então quaisquer dois grupos Rºº? ligados ao mesmo átomo de Rº? são opcionalmente combinados para formar um anel carbocíclico de 3 a 7 membros ou heterocíclico de 3 a 7 membros compreendendo 1 a 2 átomos selecionados de N, O e S como vértices de anel.

5. COMPOSTO, de acordo com uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que Rº é substituído com O a 2 substituintes Rºº selecionados de -NRºR", -ORS, e R', e quando Rº for um anel heterocicloalquila monocíclico então quaisquer dois grupos Rºº ligados ao mesmo átomo de R? são opcionalmente combinados para formar um anel carbocíclico de 3 a 7 membros ou um anel heterocíclico de 3 a 7 membros compreendendo 1 a 2 átomos selecionados de N, O e S como vértices de anel.

6. COMPOSTO, de acordo com uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que Rº é selecionado do grupo consistindo em morfolin-4-ila, 3(R)-metil-morfolin-4-ila, —3(S)-metil-morfolin-4-ila, — 3(R)-etil- morfolin-4-ila, — 3(S)-etil-morfolin-4-ila, — 3(R)-isopropil-morfolin-4-ila, — 3(S)- isopropil-morfolin-4-ila, 3,3-dimetil-morfolin-4-ila, 3,4-dihidro-2H-piran-4-ila, 3,6- dihidro-2H-piran-4-ila, tetrahidro-2H-piran-4-ila, 1,4-oxazepan-4-ila, piperidin-1- ila, 2-0xa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-ila, 3-0xa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ila, 4- metoxi-piperidin-1-ila e 8-0xa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila.

7. COMPOSTO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que D é selecionado do grupo consistindo em — NRC(OINRºRô, -NRºRº, -C(OINRºRô, -NRÍC(EN-CNINRºRô, -NRÍC(O)RS, -NRºC(0)ORS, -NRÍS(O)2aNRºRº and -NR$S(O)2Rº.

8. COMPOSTO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que D é -NRºC(O)NRºRº ou -NRºRô, em que Rº é hidrogênio, Rº e Rô são cada independentemente um grupo opcionalmente substituído selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1.6 alquila, C1.6 heteroalquila, C1.6 haloalquila, C3.; cicloalquila, Ca; heterocicloalquila, Ce-10 arila, e Cio heteroarila, e Rº e R$, quando ligado ao mesmo átomo de nitrogênio, são opcionalmente combinados para formar um anel heterocíclico de 5 a 7 membros ou um anel heteroarila de 5 a 9 membros compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S como vértices de anel e substituído com O a 3 substituintes Rº.

9. COMPOSTO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que D é -NRºRô, em que R$ é hidrogênio ou C1.3 alquila, e Rº é uma Co arila, Cio heteroarila ou Ca; heterocicloalquila opcionalmente substituída.

10. —" COMPOSTO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que D é -NRºR$, em que Rº é hidrogênio ou C1.3 alquila, e Rº é um C3,7 heterocicloalquila opcionalmente substituído selecionado do grupo consistindo em: o o Ros Ro) o) (Rº) XX ( “ R O) "E ação 1 a e Ro Or eo x, o, o (R%2 — nN-NHARP)oz o Ao eso EE 4 mo EIA ADO A “ do, SR: «go ENO, ' poção

A e XX em que um átomo de hidrogênio ligado a um ou mais vertices de anel nitrogênio ou carbono no anel C3.7 heterocicloalquila, é opcionalmente substituído com substituinte Rº selecionado do grupo consistindo em F, Cl, Br, |, -NRIR, -OR' e Rº.

11. — COMPOSTO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que D é selecionado do grupo consistindo em: o o veto C O nN

LER O, o N. Nº o mA ( ASen & E Ases Ao N | ns Or nos mo o 2 | não Eae As :

12. “COMPOSTO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que D é -NRÓRô, em que Rº e Rº são combinados para formar um anel heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído selecionado do grupo consistindo em pirrolila, pirazolila, imidazolila e triazolila.

13. — COMPOSTO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que D é -NRºC(O)NRºR$ô, em que Rº é hidrogênio; Rº e Rº são cada independentemente um grupo opcionalmente substituído selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1.6 alquila, C1.5 haloalquila, Cie heteroalquila, C3; cicloalquila, Ca; heterocicloalquila, uma heteroarila de 5 a 6 membros e fenila opcionalmente substituída.

14. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que um de Rº e Rº é hidrogênio.

15. — COMPOSTO, de acordo com uma das reivindicações 13 ou14, caracterizado pelo fato de que R* e Rº são cada um hidrogênio e Rô ser um grupo opcionalmente substituído selecionado de Ci65 alguila e Cie haloalquila.

16. — COMPOSTO, de acordo com uma das reivindicações 13 a 15, caracterizado pelo fato de que Rº é selecionado do grupo consistindo em Cs OCH CHF CHF WVCFa : Ne, , H3C CH3 er, SE en SE o NÃo! e ' ' ' CH ' Ti" e de Íoro : e

17. “COMPOSTO, de acordo com uma das reivindicações 13 a 16, caracterizado pelo fato de que R$ é etila.

18. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que Rº é hidrogênio e Rº é hidrogênio ou C1.3 alquila e Rº é um grupo opcionalmente substituído selecionado do grupo consistindo em isoxazol-3-ila, isoxazol-4-ila, isoxazol-S-ila, oxazol-2-ila, oxazol-4-ila, oxazol-S-ila, pirazol-3-ila, pirazol-4-ila, pirazol-5-ila, 1,2,3-

oxadiazol-4-ila, 1,2,3-0xadiazol-5-ila, 1,3,4-0xadiazol-2-ila, 1,3,4-oxadiazol!- BS-ila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, S5-piridila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, 2-oxepanila, 3-oxepanila, 2-tetrahidrofuranila, 3- tetrahidrofuranila e fenila opcionalmente substituído.

19. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que Rº é independentemente substituído com O a 3 substituintes selecionados de F, CI, Br, |, -CN, -NRIRK e -—OR..

20. “COMPOSTO, de acordo com uma das reivindicações 18 ou 19, caracterizado pelo fato de que Rº é selecionado do grupo consistindo em CH CH. CH. ' ro 3 z AS N LL EN Den, 4 . A O o *% ; EH KR H3C DL : ; * NO 8 BD Re Ng / N ES N OH , o , , ' A do rd + TO OH ! ' ! e & 7 % o “ecl : 8 and ' NH,

21. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que Rº é selecionado do grupo consistindo em:

N Re fo No kk NON DD LS - DD E SN O O O" DA QTO O o DD Fa > “

SN SI SI o SS" % % A DD % [On O “ OD

22. — COMPOSTO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que R' é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1.6 heteroalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 3 a 7 membros, cicloalquila de3a7 membros, em que R' é substituído com O a 5 substituintes Rºº selecionados do grupo consistindo em halogênio, F, Cl, Br, 1, -NRºRº, -SRº, -ORº, -C(O)JORº, -C(OINRºRº, -C(O)R%, -NRºC(ORt, -OC(OJRº, -NRºC(O)NRºRº, -OC(O)NRºRº, -NRºS(O)NRºRb, -S(O)aRº, -S(O)NRºRº, -Rº, -NO2, -N3, =O, -CN, Rº, -X-NRºRP, -X-SRº, -X-ORº, -X*-C(O0)ORº, -X*- C(OINRºRº, -X-C(O)JRº, -X-NRºC(OJR?, -X-OC(O)Rº, -X-NRºC(O)NRºRº, -X*-OC(O)NRºRº, -X*-NRºS(O)NRºRº, -X*-S(O0)2Rº, -X*-S(O)NRºRº, -X*-NO,, -X'-N3, -X*-CN, e X'-Rº; em que Rº e Rº são cada independentemente selecionados de hidrogênio, Ci. alquila, C1.5 haloalquila, C1.6 heteroalquila,

n C2.6 alqguenila, C2.6 alquinila, Ca; cicloalqguila, C2.7 heterocicloalquila, fenila e -(CH2)1.4-fenila, opcionalmente Rº e Rº, quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio são combinados para formar um anel heterocíclico de 3 a 6 membros compreendendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O e S; Rº é selecionado de C1.6 alquila, C1.6 haloalquila, C2.6 alqguenila, C2.6 alquinila, Ca-7 cicloalquila, C2.; heterocicloalquila, fenila e -(CH2),.4-fenila; X* é selecionado do grupo consistindo em C1.4 alquileno, C2.4 alquenileno e C2.4 alquinileno; e Rº é selecionado do grupo consistindo em fenila, 2-piridila, 3-pirídila, 4-piridila, 2- imidazolila, 2-indolila, 1-naftila, 2-naftila, 2-tienila, 3-tienila, 2-pirrolila, 2-furanila e3-furanila, e em que Rº é substituído com O a 3 substituintes selecionados de F, CI, Br, |, -NRºR?, -SRº, -OR?, -S(O)2Rº, -S(O)2aNRºRº, -NO>, -N3, =O, -CN, Cr. 6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila e C1.6 heteroalquila; e R? é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1.6 alquila, Ca.5 alquenila, C2.6 alquinila e C1.6 heteroalquila, e, em que R? é substituído com O a 3 substituintes R*? selecionados do grupo que consiste de halogênio, F, Cl, Br, 1, -NRºRº, -SRº, -ORº, -C(OJORI -C(OINRIR, -C(O)IR -NRÍC(O)R, — -OC(OJR, -NRºC(O)NRÍRº, -OC(O)INRºRº, -NRÍS(O)ANRIRº, -S(O)2R, -S(O)ANRºRº, -R$, -NO;>, -N3, =O, -CN; em que Rº e Rº são independentemente selecionados de de hidrogênio, C1.. alguila, C1.6 haloalquila, C1.6 heteroalquila, C2.6 alquenila, Ca6 alquinila, Ca; cicloalquila, C2.; heterocicloalquila, fenila e -(CH2),.4-fenila, opcionalmente Rº e Rº, quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio são combinados para formar um anel heterocícico de 3 a 6 membros compreendendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O e Ss e Ré selecionado de C1.; alquila, C1.6 haloalquila, C>.6 alqguenila, C2.6 alquinila, Ca.

cicloalquila, C2.7 heterocicloalquila, fenila e -(CH2),.4-fenila.

23. — COMPOSTO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de que R' é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1.6 alquila, C2.6 alguenila, C2.6 alquinila, C1.56 heteroalquila, em que

R' é substituído com O a 5 substituentes Rº' selecionados do grupo consistindo em halogênio, F, Cl, Br, |, -NRºRº, -SRº, -ORº, -C(0)ORº, -C(O)NRºRº, -C(O)Rº, —“-NRºC(O)R, -OC(O)JR, -NRºC(ONRIRº, — -OC(O)NRºRº, -NRºS(O)aNRºRº, -S(O)2R?, -S(O)NRºRº, -Rº, -NO>, -Na, =O —CN e X*-R“; e Rº é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, Ci. alquila, Cos alquenila, Ca6 alquinila, Cs heteroalquila e é substituído com 0 a 3 substituintes RR?,

24. “COMPOSTO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado pelo fato de que R' é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, 2-hidroxiprop-2-ila, butila, sec-butila, tert-butila, isobutila, pentila, dimetilaminometila e hexila.

25. — COMPOSTO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 22, caracteriado pelo fato de que R' é selecionado do grupo consistindo em ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, azetidin-1-ila, azetidin-2-ila, azetidin-3-ila, pirrolidin-1-ila, pirrolidin-2-ila, pirrolidin-3-ila, piperidin-1-ila, piperidin-2-ila, — piperidin-3-ila, — piperidin-4-ila, — oxetan-2-ila, — oxetan-3-ila, tetrahidrofuran-2-ila, tetrahidrofuran-3-ila, tetrahidropiran-2-ila, tetrahidropiran- 3-ila and tetrahidropiran-4-ila, oxepan-2-ila, oxepan-3-ila, oxepan-4-ila, fenila, pirrol-2-ila, pirrol-3-ila, pirazol-3-ila, pirazol-4-ila, pirazol-S-ila, furan-2-ila, furan- 3la, tien-2ila, tien-3-ila, tiazol-2-ila, tiazol-S-ila, tiazol-4-ila, imiazol-1-ila, imidazol-4- ila, pirid-2ila, pirid-3-ila, pirid4ila, pirimidin-1-ila, pirimidin-2-ila, pirimidin-3-ila, pirazin-2-ila, piridazin-2-ila, piridazin-3-ila e triazin-2-ila, em que R' é substituído com O a 3 substituintes R*'; e R?é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1.8 alquila, Cos alquenila, Ca.6 alquinila, C1.6 heteroalquila e é substituído com 0 a 3 substituintes RP,

26. “COMPOSTO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 25, caracterizado pelo fato de que R' é selecionado do grupo consistindo em:

o NÃ 4 a Or Os CO mM tao DA Oo (O o À AOON >0N

RE N Ç “O, O, - O, e .

27. “COMPOSTO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 25, caracterizado pelo fato de que R' é selecionado do grupo consistindo em: CA VD, TOU, LI, DD, OM, ço, DO o e e SON Nº Oo, o, "OO, O, Ox Or OD Voo, o, CS ' . 28 COMPOSTO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 27, caracterizado pelo fato de que R? é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, & mem me OA DA no neo

SM GD O ' ocH; o . ' À Nº, o A > hos Ad ara RO o o > x >» * enoh : en DS > amo? e

29. — COMPOSTO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 28, caracterizado pelo fato de que R? é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, ciclopropilmetila, e metoxietila.

30. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofatode que o composto é selecionado do grupo consistindo em: 1-etil-3-(4- (7-metil-8-morfolino-7H-purin-2-il)fenil) uréia; (S)-1-etil-3-(4-(7-metil-6-(3- metilmorfolino)-7 H-purin-2-il)fenil)uréia; (R)-1-etil-3-(4-(7-metil-6-(3- metilmorfolino)-7H-purin-2-il)fenil)uréia; (S)-1-etil-3-(4-(6-(3-etilmorfolino)-7- metil-7H-purin-2-il)fenil)uréia; 1-etil-3-(4-(7-metil-6-(1,4-0xazepan-4-i1)-7H-purin- 2i)fenil)juréia; (S)-1-etil-3-(4-(7-etil-6-(3-metilmorfolino)-7H-purin-2-il)fenil)uréia; (S)-1-(4-(8-butil-7-metil-6-(3-metilmorfolino)-7H-purin-2-il)fenil)-3-etiluréia; (S)-1- etil-3-(4-(8-(2-hidroxipropan-2-il)-7-metil-86-(3-metilmorfolino)-7 H-purin-2- iNDfenil)uréia; — 1-(4-(7-((18,48)-2-0xa-5-azabiciclo[2.2.1])heptan-S-il)-1-metil-1H- pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-iN)fenil)-3-etiluréia; (S)-1-etil-3-(4-(1-metil-7-(3- metilmorfolino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)fenil)uréia; — (S)-1-etil-3-(4-(7-(3- etilmorfolino)-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-S-ifenil)uréia; — (S)-1-etil-3-(4- (7-(3-etilmorfolino)-1,3-dimetil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)fenil) uréia; (S)-1- (4-(1-metil-7-(3-metilmorfolino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)fenil)-3-(oxetan- 3-i)uréia; e (S)-1-(4-(1-metil-7-(3-metilmorfolino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5- iNfenil)-3-(2-(metilsulfonil)etil) uréia.

31. "COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada pelo fato de que compreende um composto conforme definido em uma das reivindicações 1 a 30, e um diluente, carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

32. “USO DE UM COMPOSTO, conforme definido em uma das reivindicações de 1 a 30, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer.