CN117835976A

CN117835976A - 杂环化合物及使用方法

Info

Publication number: CN117835976A
Application number: CN202280057537.4A
Authority: CN
Inventors: M·M·亚马诺; Y·李; P·纳瓦雷特; J·麦地那; N·陈; L·佩特斯; R·拉希姆; X·李; J·斯特勒威根; F·马诺尼; K·李; B·A·兰曼; R·P·乌尔兹; W·赵; H·芮; J·埃霍恩
Original assignee: Amgen Inc
Current assignee: Amgen Inc
Priority date: 2021-08-10
Filing date: 2022-08-10
Publication date: 2024-04-05

Abstract

本披露提供了可用于抑制KRAS的化合物。这些化合物具有通式I：其中本文定义了式I的变量。本披露还提供了包含这些化合物的药物组合物，这些化合物和组合物用于治疗例如癌症的用途。

Description

杂环化合物及使用方法

相关申请的交叉引用

本申请要求于2021年8月10日提交的美国临时专利申请号63/231,543和2021年12月14日提交的美国临时专利申请号63/289,576的权益，它们各自通过引用以其全文并入。

技术领域

本披露提供了具有作为G12D突变KRAS蛋白抑制剂活性的化合物。本披露还提供了包含这些化合物的药物组合物、治疗某些障碍的用途和方法，这些障碍如包括但不限于非小细胞肺癌(NSCLC)、结直肠癌和/或胰腺癌的癌症。

背景技术

从1982年被鉴定为第一批人类致癌基因之一(Der等人，1982)以来，KRAS(Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物)作为MAPK信号转导通路中的关键节点，作为平行效应通路网络中的转化因子(例如，PI3K/AKT)(Vojtek等人，1998)以及作为抗癌剂的潜在靶标(Malumbres等人，2003)，一直是大量学术和工业研究的焦点。尽管在MAPK通路(例如，EGFR(Sridhar等人，2003)、BRAF(Holderfield等人，2014)和MOK(Caunt等人，2015))中的上游和下游节点抑制剂的开发方面取得了进展，但从历史上来看，KRAS蛋白已被证明对直接抑制具有抗性。

KRAS是G蛋白，其可将细胞外促有丝分裂信号传导与细胞内促增殖反应相结合。KRAS充当细胞内的“开/关”开关。丝裂原刺激诱导GTP与KRAS结合，引起构象变化，使KRAS与下游效应蛋白相互作用，从而导致细胞增殖。通常，促增殖信号传导受GTP酶激活蛋白(GAP)的作用调节，以使KRAS恢复到其GDP结合的非增殖状态。KRAS的突变会削弱KRAS在这些GDP和GTP结合状态之间的调节循环，导致GTP结合活性状态的积累和失调的细胞增殖(Simanshu等人，2017)。

开发突变KRAS蛋白抑制剂的尝试历来因蛋白质表面缺乏可成药口袋而受阻(Cox等人，2014)。2013年，Shokat及其同事发现了KRAS的常见致癌突变体KRAS、KRAS G12C的共价抑制剂(O’Bryan，2019)，该突变体与GDP-KRASG12C上先前未被识别的变构袋结合并阻止其随后的激活(Ostream等人，2013)。这一发现为KRAS抑制剂研究注入了重大的新努力，最近在KRAS抑制剂进入人体临床试验中达到了高潮。

尽管在KRAS G12C抑制剂方面取得了一些进展，但仍对开发KRAS抑制剂，特别是如KRAS G12D、G12V、G12A或G12S等其他KRAS的抑制剂有持续的兴趣并为之努力。因此，需要开发KRAS G12D、G12V、G12A、G12S或G12C的新的抑制剂，用于治疗障碍，如癌症。

发明内容

在一方面，本申请涉及具有式(I)的化合物：

或所述化合物的药学上可接受的盐，其中；

是单键或双键；

W是C、CH或N，其中当W是CH或N时，是单键；

X是O、S、S(O)、S(O)(NR^z)或S(O)₂；

n是0、1、2或3；

m是0、1、2或3；

p是0、1、2或3；

每个R^x是羟基、卤素、氧代、氰基、-N(R^z)₂、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷基、C_1-4卤代烷氧基、C_3-6环烷基、5-7元杂芳基、-T-R^y，或两个R^x与相邻的碳原子可以一起形成C_3-7环烷基或5-7元杂环烷基，其中每个C_3-7环烷基或5-7元杂环烷基进一步被0-3次出现的R^y取代，或两个R^x可以一起形成桥接环，其中该桥选自以下之一：-C_1-4亚烷基、-C_1-4亚烷基-O-C_1-4亚烷基-、-O-、-S-或-C_1-4亚烷基-S-C_1-4亚烷基-，并且其中每个C_1-4亚烷基进一步被0-2次出现的R^y取代；

L是C_1-6亚烷基、-O-C_1-6亚烷基、-S-C_1-6亚烷基、NR^z、O或S，其中每个C_1-6亚烷基、-O-C_1-6亚烷基和-S-C_1-6亚烷基链被0-2次出现的R²取代；

R¹是被0-3次出现的R⁵取代的羟基、芳基、杂芳基、C_3-8环烷基或杂环烷基；

R²是卤素、羟基、C_1-4烷基，或在相同或相邻碳原子上的两个R²可以一起形成C_3-7环烷基；

R³是被0-3次出现的R⁶取代的芳基或杂芳基；

R⁴是氢、羟基、卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-7环烷基或氰基；

每个R⁵是卤素、氧代、羟基、氨基、氰基或C_1-4烷基；

每个R⁶是卤素、羟基、氰基、-N(R^z)₂、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷基、C_1-4卤代烷氧基、C_2-4炔基或C_3-6环烷基；

T是C_1-4亚烷基、-S(O)₂-、-C(O)-、-C_1-4亚烷基-C(O)-、C_1-4亚烷基-S(O)₂-或-S-；

R^y是卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、羟基、氰基或-N(R^z)₂；并且

R^z是氢或C_1-4烷基。

在第二方面，本文提供了药物组合物，该药物组合物包含具有式I的化合物或其所述化合物的药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。

在第三方面，本文提供了具有式I的化合物、或所述化合物的药学上可接受的盐、或如本文所述的药物组合物用于在治疗癌症(例如，NSCLC、结直肠癌或胰腺癌)中使用。

现将详细参考本披露的实施例。尽管将描述本披露的某些实施例，但是将理解的是，不旨在将本披露的实施例限制为那些所描述的实施例。相反，对本披露实施例的提及旨在覆盖可以包括在由所附权利要求书定义的本披露实施例的精神和范围内的替代、修改和等同物。

具体实施方式

本文提供的作为实施例1的是具有式(I)的化合物：

或所述化合物的药学上可接受的盐，其中；

是单键或双键；

W是C、CH或N，其中当W是CH或N时，---是单键；

X是O、S、S(O)、S(O)(NR^z)或S(O)₂；

n是0、1、2或3；

m是0、1、2或3；

p是0、1、2或3；

R³是被0-3次出现的R⁶取代的芳基或杂芳基；

每个R⁵是卤素、氧代、羟基、氨基、氰基或C_1-4烷基；

R^z是氢或C_1-4烷基。

本文提供的作为实施例2的是如实施例1所述的化合物，其中L是被0-2次出现的R²取代的C_1-6亚烷基(例如，亚甲基或亚乙基)。本文提供的作为实施例3的是如实施例1所述的化合物，其中L是被0-2次出现的R²取代的-O-C_1-6亚烷基(例如，-O-亚甲基-、-O-亚乙基-或-O-亚正丙基)。本文提供的作为实施例4的是如实施例3所述的化合物，其中L是被0-2次出现的R²取代的-O-亚乙基或-O-亚正丙基。本文提供的作为实施例5的是如实施例4所述的化合物，其中L是被0次出现的R²取代的-O-亚乙基。

本文提供的作为实施例6的是如实施例1-5中任一项所述的化合物，其中R¹是被0-3次出现的R⁵取代的杂环烷基。本文提供的作为实施例7的是如实施例6所述的化合物，其中R¹是被0-3次出现的R⁵取代的7-(六氢-1H-吡咯嗪)。本文提供的作为实施例8的是如实施例7所述的化合物，其中R¹是被0次出现的R⁵取代的7-(六氢-1H-吡咯嗪)。本文提供的作为实施例9的是如实施例7所述的化合物，其中R¹是被1次出现的R⁵取代的7-(六氢-1H-吡咯嗪)。本文提供的作为实施例10的是如实施例9所述的化合物，其中R⁵是卤素(例如，氟)。

本文提供的作为实施例11的是如实施例6所述的化合物，其中R¹是被0-3次出现的R⁵取代的2-吡咯烷或3-吡咯烷。本文提供的作为实施例12的是如实施例11所述的化合物，其中R¹是被1次出现的R⁵取代的3-吡咯烷。本文提供的作为实施例13的是如实施例12所述的化合物，其中R⁵是氰基。

本文提供的作为实施例14的是如实施例11所述的化合物，其中R¹是被2次出现的R⁵取代的3-吡咯烷。本文提供的作为实施例15的是如实施例14所述的化合物，其中一个R⁵是甲基，并且另一个R⁵是氰基。

本文提供的作为实施例16的是如实施例11所述的化合物，其中R¹是被2次出现的R⁵取代的2-吡咯烷。本文提供的作为实施例17的是如实施例16所述的化合物，其中R⁵是C_1-4烷基(例如，甲基)、氧代、氰基或卤素(例如，氟)。本文提供的作为实施例18的是如实施例17所述的化合物，其中一个R⁵是甲基，并且另一个R⁵是氟。本文提供的作为实施例19的是如实施例17所述的化合物，其中一个R⁵是甲基，并且另一个R⁵是氧代。

本文提供的作为实施例20的是如实施例3所述的化合物，其中L是被2次出现的R²取代的-O-亚正丙基。本文提供的作为实施例21的是如实施例20所述的化合物，其中这两个R²与相同碳原子一起形成C_3-7环烷基(例如，环丙基)。本文提供的作为实施例22的是如实施例21所述的化合物，其中R¹是被0-3次出现的R⁵取代的杂环烷基(例如，N-吗啉基)。本文提供的作为实施例23的是如实施例21所述的化合物，其中R¹是羟基。

本文提供的作为实施例24的是如实施例1-23中任一项所述的化合物，其中-L-R¹是

本文提供的作为实施例25的是如实施例24所述的化合物，其中-L-R¹是

本文提供的作为实施例26的是如实施例24所述的化合物，其中-L-R¹是本文提供的作为实施例27的是如实施例24所述的化合物，其中-L-R¹是本文提供的作为实施例28的是如实施例24所述的化合物，其中-L-R¹是本文提供的作为实施例29的是如实施例24所述的化合物，其中-L-R¹是本文提供的作为实施例30的是如实施例24所述的化合物，其中-L-R¹是本文提供的作为实施例31的是如实施例24所述的化合物，其中-L-R¹是本文提供的作为实施例32的是如实施例24所述的化合物，其中-L-R¹是本文提供的作为实施例33的是如实施例24所述的化合物，其中-L-R¹是本文提供的作为实施例34的是如实施例24所述的化合物，其中-L-R¹是本文提供的作为实施例35的是如实施例24所述的化合物，其中-L-R¹是本文提供的作为实施例36的是如实施例24所述的化合物，其中-L-R¹是本文提供的作为实施例37的是如实施例24所述的化合物，其中-L-R¹是

本文提供的作为实施例38的是如实施例1-37中任一项所述的化合物，其中R³是被0-3次出现的R⁶取代的芳基(例如，苯基或萘基)。

本文提供的作为实施例39的是如实施例38所述的化合物，其中R³是被1次出现的R⁶取代的萘基。本文提供的作为实施例40的是如实施例39所述的化合物，其中R⁶是卤素、氨基、C_1-4烷基(例如，甲基)、C_1-4卤代烷基(例如，三氟甲基或二氟甲基)、羟基或C_2-4炔基(例如，乙炔基)。本文提供的作为实施例41的是如实施例40所述的化合物，其中R⁶是羟基。

本文提供的作为实施例42的是如实施例40所述的化合物，其中R³是被2次出现的R⁶取代的萘基。本文提供的作为实施例43的是如实施例42所述的化合物，其中R⁶是C_1-4烷基、C_2-4炔基、C_3-6环烷基、卤素、羟基或-N(R^z)₂。本文提供的作为实施例44的是如实施例43所述的化合物，其中R⁶是乙基、乙炔基、环丙基、氟、氯、羟基或-NH₂。本文提供的作为实施例45的是如实施例42所述的化合物，其中一个R⁶是乙炔基，并且另一个R⁶是羟基。本文提供的作为实施例46的是如实施例42所述的化合物，其中一个R⁶是乙基，并且另一个R⁶是羟基。本文提供的作为实施例47的是如实施例42所述的化合物，其中一个R⁶是乙基，并且另一个R⁶是氟。本文提供的作为实施例48的是如实施例42所述的化合物，其中两个R⁶均是氟。本文提供的作为实施例49的是如实施例42所述的化合物，其中一个R⁶是环丙基，并且另一个R⁶是羟基。本文提供的作为实施例50的是如实施例42所述的化合物，其中一个R⁶是氟，并且另一个R⁶是羟基。本文提供的作为实施例51的是如实施例42所述的化合物，其中一个R⁶是氯，并且另一个R⁶是-NH₂。本文提供的作为实施例52的是如实施例42所述的化合物，其中一个R⁶是乙炔基，并且另一个R⁶是氟。

本文提供的作为实施例53的是如实施例40所述的化合物，其中R³是被3次出现的R⁶取代的萘基。本文提供的作为实施例54的是如实施例53所述的化合物，其中R⁶是C_1-4烷基、C_2-4炔基、卤素或羟基。本文提供的作为实施例55的是如实施例54所述的化合物，其中R⁶是乙基、乙炔基、氟或羟基。本文提供的作为实施例56的是如实施例53所述的化合物，其中一个R⁶是羟基，另一个R⁶是乙基，并且最后一个R⁶是氟。本文提供的作为实施例57的是如实施例53所述的化合物，其中一个R⁶是羟基，另一个R⁶是乙炔基，并且最后一个R⁶是氟。本文提供的作为实施例58的是如实施例53所述的化合物，其中两个R⁶是卤素(例如，氟或氯)，并且另一个R⁶是羟基。

本文提供的作为实施例59的是如实施例38所述的化合物，其中R³是被3次出现的R⁶取代的苯基。本文提供的作为实施例60的是如实施例59所述的化合物，其中一个R⁶是羟基，另一个R⁶是环丙基，并且最后一个R⁶是氯。

本文提供的作为实施例61的是如实施例1-37中任一项所述的化合物，其中R³是被0-3次出现的R⁶取代的杂芳基(例如，4-(1H-吲唑)或4-苯并[d]噻唑基)。本文提供的作为实施例62的是如实施例61所述的化合物，其中R³是被2次出现的R⁶取代的4-(1H-吲唑)。本文提供的作为实施例63的是如实施例62所述的化合物，其中一个R⁶是甲基，并且另一个R⁶是氯。本文提供的作为实施例64的是如实施例61所述的化合物，其中R³是被2次出现的R⁶取代的4-苯并[d]噻唑基。本文提供的作为实施例65的是如实施例64所述的化合物，其中一个R⁶是氟，并且另一个R⁶是-NH₂。

本文提供的作为实施例66的是如实施例1-65中任一项所述的化合物，其中R³是

本文提供的作为实施例67的是如实施例66所述的化合物，其中R³是本文提供的作为实施例68的是如实施例66所述的化合物，其中R³是/>本文提供的作为实施例69的是如实施例66所述的化合物，其中R³是/>本文提供的作为实施例70的是如实施例66所述的化合物，其中R³是/>本文提供的作为实施例71的是如实施例66所述的化合物，其中R³是/>本文提供的作为实施例72的是如实施例66所述的化合物，其中R³是/>本文提供的作为实施例73的是如实施例66所述的化合物，其中R³是/>本文提供的作为实施例74的是如实施例66所述的化合物，其中R³是/>本文提供的作为实施例75的是如实施例66所述的化合物，其中R³是/>本文提供的作为实施例76的是如实施例66所述的化合物，其中R³是/>本文提供的作为实施例77的是如实施例66所述的化合物，其中R³是本文提供的作为实施例78的是如实施例66所述的化合物，其中R³是/>本文提供的作为实施例79的是如实施例66所述的化合物，其中R³是/>本文提供的作为实施例80的是如实施例66所述的化合物，其中R³是/>本文提供的作为实施例81的是如实施例66所述的化合物，其中R³是/>本文提供的作为实施例82的是如实施例66所述的化合物，其中R³是/>本文提供的作为实施例83的是如实施例66所述的化合物，其中R³是/>

本文提供的作为实施例84的是如实施例1-83中任一项所述的化合物，其中W是N，并且是单键。

本文提供的作为实施例85的是如实施例84所述的化合物，其中X是S。提供的作为实施例86的是如实施例85所述的化合物，其中n是1，并且m是1。本文提供的作为实施例87的是如实施例86所述的化合物，其中p是0。本文提供的作为实施例88的是如实施例86所述的化合物，其中p是1。本文提供的作为实施例89的是如实施例88所述的化合物，其中R^x是-T-R^y(例如，CH₂OH)。本文提供的作为实施例90的是如实施例85所述的化合物，其中n是1，并且m是2，或m是1，并且n是2。本文提供的作为实施例91的是如实施例90所述的化合物，其中p是0。

本文提供的作为实施例92的是如实施例84所述的化合物，其中X是S(O)₂。本文提供的作为实施例93的是如实施例92所述的化合物，其中n是1，并且m是1。本文提供的作为实施例94的是如实施例92所述的化合物，其中n是1，并且m是2。本文提供的作为实施例95的是如实施例92所述的化合物，其中n是2，并且m是0。本文提供的作为实施例96的是如实施例93、94或95所述的化合物，其中p是0。

本文提供的作为实施例97的是如实施例93所述的化合物，其中p是2。本文提供的作为实施例98的是如实施例97所述的化合物，其中两个R^x一起形成桥接环，其中该桥是进一步被0-2次出现的R^y取代的-C_1-4亚烷基(例如，亚甲基或亚乙基)。本文提供的作为实施例99的是如实施例98所述的化合物，其中两个R^x一起形成桥接环，其中该桥是进一步被0次出现的R^y取代的亚甲基或亚乙基。

本文提供的作为实施例100的是如实施例84所述的化合物，其中X是S(O)。本文提供的作为实施例101的是如实施例100所述的化合物，其中n是1，并且m是1。本文提供的作为实施例102的是如实施例100所述的化合物，其中n是1，并且m是2。本文提供的作为实施例103的是如实施例101或102所述的化合物，其中p是0。

本文提供的作为实施例104的是如实施例84所述的化合物，其中X是S(O)(NR^z)。本文提供的作为实施例105是如实施例104所述的化合物，其中R^z是氢。本文提供的作为实施例106的是如实施例105所述的化合物，其中n是1，并且m是1。本文提供的作为实施例107的是如实施例105所述的化合物，其中n是1，并且m是2。本文提供的作为实施例108的是如实施例106或107所述的化合物，其中p是0。

本文提供的作为实施例109的是如实施例1-83中任一项所述的化合物，其中是/>

本文提供的作为实施例110的是如实施例109所述的化合物，其中是/>本文提供的作为实施例111的是如实施例109所述的化合物，其中/>是/>本文提供的作为实施例112的是如实施例109所述的化合物，其中/>是/>本文提供的作为实施例113的是如实施例109所述的化合物，其中/>是本文提供的作为实施例114的是如实施例109所述的化合物，其中是/>本文提供的作为实施例115的是如实施例109所述的化合物，其中是/>本文提供的作为实施例116的是如实施例109所述的化合物，其中/>是/>本文提供的作为实施例117的是如实施例109所述的化合物，其中/>是/>本文提供的作为实施例118的是如实施例109所述的化合物，其中/>是/>本文提供的作为实施例119的是如实施例109所述的化合物，其中/>是/>本文提供的作为实施例120的是如实施例109所述的化合物，其中/>是/>

本文提供的作为实施例121的是如实施例84所述的化合物，其中x是O。本文提供的作为实施例122的是如实施例121所述的化合物，其中n是1，并且m是1。本文提供的作为实施例123的是如实施例122所述的化合物，其中p是0。

本文提供的作为实施例124的是如实施例122所述的化合物，其中p是1。本文提供的作为实施例125的是如实施例124所述的化合物，其中R^x是C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、氧代或-T-R^y。本文提供的作为实施例126的是如实施例125所述的化合物，其中-T-R^y是-CH₂CN、CH₂OH、-C(O)NH₂或-CH₂OMe。本文提供的作为实施例127的是如实施例125所述的化合物，其中R^x是甲基、二氟甲基、-CH₂CN、CH₂OH、-C(O)NH₂或-CH₂OMe。

本文提供的作为实施例128的是如实施例122所述的化合物，其中p是2。本文提供的作为实施例129的是如实施例128所述的化合物，其中两个R^x一起形成桥接环，其中该桥选自进一步被0-2次出现的R^y取代的-C_1-4亚烷基(例如，亚甲基或亚乙基)。本文提供的作为实施例130的是如实施例129所述的化合物，其中两个R^x一起形成桥接环，其中该桥是进一步被0次出现的R^y取代的亚甲基或亚乙基。

本文提供的作为实施例131的是如实施例128所述的化合物，其中两个R^x与相邻碳原子一起形成进一步被0-3次出现的R^y取代的C_3-7环烷基。本文提供的作为实施例132的是如实施例131所述的化合物，其中两个R^x与相邻碳原子一起形成进一步被0次出现的R^y取代的环丙基。

本文提供的作为实施例133的是如实施例122所述的化合物，其中p是3。本文提供的作为实施例134的是如实施例133所述的化合物，其中两个R^x一起形成桥接环，其中该桥选自进一步被0-2次出现的R^y取代的-C_1-4亚烷基(例如，-亚正丙基-)。本文提供的作为实施例135的是如实施例134所述的化合物，其中两个R^x一起形成桥接环，其中该桥是进一步被一次出现的R^y取代的亚正丙基。本文提供的作为实施例136的是如实施例135所述的化合物，其中R^y是氰基。

本文提供的作为实施例137的是如实施例1-83中任一项所述的化合物，其中是/>

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本文提供的作为实施例152的是如实施例121所述的化合物，其中n是1，并且m是2。本文提供的作为实施例153的是如实施例152所述的化合物，其中p是0。本文提供的作为实施例154的是如实施例152所述的化合物，其中p是1。本文提供的作为实施例155的是如实施例154所述的化合物，其中R^x是氧代、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、羟基、卤素、氰基或-T-R^y。本文提供的作为实施例156的是如实施例155所述的化合物，其中R^x是甲基、氰基、氧代、羟基、甲氧基、-C(O)N(H)(Me)、-C(O)NH₂、-CH₂OH或-SO₂NH₂。

本文提供的作为实施例157的是如实施例152所述的化合物，其中p是2。本文提供的作为实施例158的是如实施例157所述的化合物，其中R^x是羟基、卤素、C_1-4烷基、C_2-4炔基、C_3-6环烷基，或两个R^x一起形成桥接环，其中该桥是-C_1-4亚烷基(例如，亚甲基)。本文提供的作为实施例159的是如实施例158所述的化合物，其中R^x是羟基、甲基、乙基、氟、乙炔基或环丙基。本文提供的作为实施例160的是如实施例158所述的化合物，其中一个R^x是羟基，并且另一个R^x是甲基或乙基。本文提供的作为实施例161的是如实施例158所述的化合物，其中一个R^x是羟基，并且另一个R^x是环丙基。本文提供的作为实施例162的是如实施例158所述的化合物，其中一个R^x是羟基，并且另一个R^x是乙炔基。本文提供的作为实施例163的是如实施例158所述的化合物，其中两个R^x均是氟。

本文提供的作为实施例164的是如实施例158所述的化合物，其中两个R^x一起形成桥接环，其中该桥是进一步被0-2次出现的R^y取代的亚甲基。本文提供的作为实施例165的是如实施例164所述的化合物，其中两个R^x一起形成桥接环，其中该桥是进一步被0次出现的R^y取代的亚甲基。本文提供的作为实施例166的是如实施例164所述的化合物，其中两个R^x一起形成桥接环，其中该桥是进一步被1次出现的R^y取代的亚甲基，其中R^y是羟基。

本文提供的作为实施例167的是如实施例121所述的化合物，其中n是2，并且m是2。本文提供的作为实施例168的是如实施例167所述的化合物，其中p是2。本文提供的作为实施例169的是如实施例168所述的化合物，其中两个R^x一起形成桥接环，其中该桥是-O-或-C_1-4亚烷基，其中该-C_1-4亚烷基进一步被0-2次出现的R^y取代。本文提供的作为实施例170的是如实施例169所述的化合物，其中两个R^x一起形成桥接环，其中该桥是-O-。本文提供的作为实施例171的是如实施例169所述的化合物，其中两个R^x一起形成桥接环，其中该桥是进一步被一次出现的R^y取代的亚甲基。本文提供的作为实施例172的是如实施例171所述的化合物，其中R^y是羟基。

本文提供的作为实施例173的是如实施例1-83中任一项所述的化合物，其中是/>

本文提供的作为实施例174的是如实施例173所述的化合物，其中是/>本文提供的作为实施例175的是如实施例173所述的化合物，其中/>是/>本文提供的作为实施例176的是如实施例173所述的化合物，其中是/>本文提供的作为实施例177的是如实施例173所述的化合物，其中/>是/>本文提供的作为实施例178的是如实施例173所述的化合物，其中/>是/>本文提供的作为实施例179的是如实施例173所述的化合物，其中/>是/>本文提供的作为实施例180的是如实施例173所述的化合物，其中/>是/>本文提供的作为实施例181的是如实施例173所述的化合物，其中/>是/>本文提供的作为实施例182的是如实施例173所述的化合物，其中/>是/>本文提供的作为实施例183的是如实施例173所述的化合物，其中/>是/>本文提供的作为实施例184的是如实施例173所述的化合物，其中/>是本文提供的作为实施例185的是如实施例173所述的化合物，其中/>是/>本文提供的作为实施例186的是如实施例173所述的化合物，其中/>是/>本文提供的作为实施例187的是如实施例173所述的化合物，其中/>是/>本文提供的作为实施例188的是如实施例173所述的化合物，其中/>是/>本文提供的作为实施例189的是如实施例173所述的化合物，其中/>是/>本文提供的作为实施例190的是如实施例173所述的化合物，其中/>是/>本文提供的作为实施例191的是如实施例173所述的化合物，其中/>是/>本文提供的作为实施例192的是如实施例173所述的化合物，其中/>是/>本文提供的作为实施例193的是如实施例173所述的化合物，其中/>是/>本文提供的作为实施例194的是如实施例173所述的化合物，其中/>是/>本文提供的作为实施例195的是如实施例173所述的化合物，其中/>是/>本文提供的作为实施例196的是如实施例173所述的化合物，其中/>是/>本文提供的作为实施例197的是如实施例173所述的化合物，其中/>是/>本文提供的作为实施例198的是如实施例173所述的化合物，其中/>是/>本文提供的作为实施例199的是如实施例173所述的化合物，其中/>是本文提供的作为实施例200的是如实施例173所述的化合物，其中是/>本文提供的作为实施例201的是如实施例173所述的化合物，其中/>是/>本文提供的作为实施例202的是如实施例173所述的化合物，其中/>是/>本文提供的作为实施例203的是如实施例173所述的化合物，其中/>是/>本文提供的作为实施例204的是如实施例173所述的化合物，其中/>是/>本文提供的作为实施例205的是如实施例173所述的化合物，其中/>是/>

本文提供的作为实施例206是如实施例1-205中任一项所述的化合物，其中R⁴是C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、羟基、卤素或C_1-4卤代烷基。本文提供的作为实施例207的是如实施例206所述的化合物，其中R⁴是C_1-4烷基、羟基或卤素。本文提供的作为实施例208的是如实施例207所述的化合物，其中R⁴是C_1-4烷基或卤素。本文提供的作为实施例209的是如实施例208所述的化合物，其中R⁴是卤素(例如，氟或氯)。本文提供的作为实施例210的是如实施例209所述的化合物，其中R⁴是氟。

本文提供的作为实施例211的是如实施例1所述的化合物，其中该化合物是具有式(II)的化合物：

本文提供的作为实施例212的是如实施例1所述的化合物，其中该化合物是具有式(III)的化合物：

本文提供的作为实施例213的是如实施例1所述的化合物，其中该化合物是具有式(IV)的化合物：

本文提供的作为实施例214的是如实施例1所述的化合物，其中该化合物是具有式(V)的化合物：

本文提供的作为实施例215的是如实施例1-214中任一项所述的化合物，其中当R³是时，则/>不是/>

本文提供的作为实施例216的是如实施例1-214中任一项所述的化合物，其中当R³是时，则/>不是/>

本文提供的作为实施例217的是如实施例1-214中任一项所述的化合物，其中当R³是时，则/>不是/>

本文提供的作为实施例218的是如实施例1-214中任一项所述的化合物，其中当R³是时，则/>不是/>

本文提供的作为实施例219的是如实施例1-214中任一项所述的化合物，其中当R³是时，则/>不是/>

本文提供的作为实施例220的是如实施例1-214中任一项所述的化合物，其中当R³是时，则/>不是/>

本文提供的作为实施例221的是如实施例1-214中任一项所述的化合物，其中当R³是时，则/>不是/>

本文提供的作为实施例222的是如实施例1-214中任一项所述的化合物，其中当R³是时，则/>不是/>

本文提供的作为实施例223的是如实施例1-214中任一项所述的化合物，其中当R³是时，则/>不是/>

本文提供的作为实施例224的是如实施例1所述的化合物，其中该化合物不是：

4-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷；

4-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-硫氮杂环庚烷；

4-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吗啉；

4-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)硫代吗啉；

4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-6-醇；

4-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-6-醇；

5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(6-(羟基甲基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；

(4-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-6-基)甲醇；

4-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-6-醇；

4-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-6-醇；

(S)-4-(8-氟-2-((l-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-吗啉代吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；

(S)-4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-6-醇；

(S)-4-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-6-醇；

1-(4-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲烷磺酰胺；

(4-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-2-基)甲醇；

4-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-6-甲酰胺；

4-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-(甲基磺酰基)-1,4-氧氮杂环庚烷；

(4-(7-(8-乙基萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-6-基)甲醇；

4-(7-(8-乙基萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-6-醇；

5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(l,4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；

(S)-4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-((1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-6-醇；

4-(7-(8-乙基萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷；

5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(l,4-硫氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；

5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2-(羟基甲基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[1,3d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；

4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-6-醇；

(S)-4-(2-((1-((二甲基氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-6-醇；

(R)-4-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-6-醇；

5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(6-(羟基甲基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；

4-(7-(8-溴-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-6-醇；

5-溴-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(6-(羟基甲基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；

4-(7-(8-氯-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-6-醇；

5-氯-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(6-(羟基甲基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；

5,6-二氟-4-(8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-(6-(羟基甲基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；

5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(6-(羟基甲基)-6-甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；

(2R,6R)-4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟基甲基)-6-甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-6-醇；

5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(6-甲氧基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；

4-(4-(2,2-二甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇；或

4-(7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-6-醇。

本文提供的作为实施例225的是如实施例1所述的化合物，其中该化合物不是：

(S)-4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-6-醇；或

(S)-4-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-6-醇。

本文提供的作为实施例226的是如实施例1所述的化合物，其中该化合物选自以下化合物之一：

5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；

5-乙基-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；

5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aR)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；

4-(4-(6,6-二氟-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基萘-2-醇；

5,6-二氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；

6-乙基-4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-6-醇；

5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((R)-6-(羟基甲基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(异构体2)；

3-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3-噻嗪烷1,1-二氧化物；

4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-6-酮；

5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-硫氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；

5,6-二氟-4-(8-氟-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；

5-乙炔基-4-(8-氟-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；

3-氯-4-环丙基-5-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)苯酚；

5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((S)-6-甲氧基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；

5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-((1-(吗啉代甲基)环丙基)甲氧基)-4-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；

4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-6-甲腈；

4-(4-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基萘-2-醇；或

(S)-4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-6-醇。

本文提供的作为实施例227的是如实施例1所述的化合物，其中该化合物选自以下化合物之一：

3-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3-噻嗪烷1,1-二氧化物；或

4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-6-酮。

本文提供的作为实施例228的是如实施例1所述的化合物，其中该化合物选自以下之一：

(S)-4-(8-氯-7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-6-醇；

(S)-4-(7-(8-乙基-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-6-醇；

(S)-6-乙基-4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-6-醇；

4-(4-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基萘-2-醇；

(S)-4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-6-醇；

3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-甲腈(异构体2)；

5-乙基-4-(8-氟-2-((1-(吗啉代甲基)环丙基)甲氧基)-4-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；

5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；

4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N-甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-6-甲酰胺(异构体2)；或

5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-吗啉代吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇。

本文提供的作为实施例229的是如实施例1所述的化合物，其中该化合物选自以下之一：

6-乙基-4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-6-醇；或

5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((R)-6-(羟基甲基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(异构体2)。

本文提供的作为实施例230的是如实施例1所述的化合物，其中该化合物选自以下之一：

5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-硫代吗啉代吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；

4-(4-((1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇；

3-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-醇；

4-(8-氟-4-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；

4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；

4-(7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷；

4-(8-氟-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；

4-(4-((1R,5S)-3,9-二氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇；

4-(4-((1R,5S)-3,9-二氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇；

3-氯-4-环丙基-5-(8-氟-2-((1-(吗啉代甲基)环丙基)甲氧基)-4-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)苯酚；

4-(4-((1R,5S)-3,9-二氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基萘-2-醇；

5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-吗啉代吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；

(R)-4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-6-醇；

4-(4-((1R,5S)-6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇；

4-(4-((1S,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛-5-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇；

4-(4-(3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇；

5-(((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-4-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-5-甲基吡咯烷-2-酮；

3-(((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-4-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)吡咯烷-3-甲腈；

5-乙基-4-(8-氟-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；

3-(((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-4-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基吡咯烷-3-甲腈；

4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)硫代吗啉1-氧化物；

4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-亚氨基-1λ⁶-硫代吗啉1-氧化物；

4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-硫氮杂环庚烷1-氧化物；

4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-硫氮杂环庚烷1,1-二氧化物；

4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-亚氨基-1λ⁶,4-硫氮杂环庚烷1-氧化物；

5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2-(羟基甲基)硫代吗啉代)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；

4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N-甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-2-甲酰胺(异构体1)；

4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N-甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-2-甲酰胺(异构体2)；

4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N-甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-6-甲酰胺(异构体1)；

4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N-甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-6-甲酰胺(异构体2)；

4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-6-甲酰胺(异构体1)；

4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-6-甲酰胺(异构体2)；

5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2-(羟基甲基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(异构体1)；

5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((S)-6-(羟基甲基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(异构体1)；

4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-2-甲酰胺；

5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((R)-2-甲基吗啉代)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；

5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((R)-2-(甲氧基甲基)吗啉代)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；

5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((R)-5-甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；

5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((S)-5-甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；

5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(7-(羟基甲基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；

7-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬-9-醇；

5-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷2,2-二氧化物；

5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2-(羟基甲基)吗啉代)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；

4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-6-磺酰胺；

4-(4-((1R,5S)-9-氧杂-3-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇；

2-(4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吗啉-2-基)乙腈；

4-(4-((1R,6S)-2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚-5-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇；

4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-乙炔基-1,4-氧氮杂环庚烷-6-醇；

3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-甲腈(异构体1)；

6-环丙基-4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-6-醇；

4-(4-(2-(二氟甲基)吗啉代)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇；

4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吗啉-2-甲酰胺；或

5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-((1-(羟基甲基)环丙基)甲氧基)-4-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇。

本文提供的作为实施例231的是如实施例1所述的化合物，其中该化合物选自以下之一：

本文提供的作为实施例232的是如实施例1所述的化合物，其中该化合物选自以下之一：

本文提供的作为实施例233的是如实施例1所述的化合物，其中该化合物选自以下之一：

本文提供的作为实施例234的是如实施例1所述的化合物，其中该化合物选自以下之一：

本文提供的作为实施例235的是如实施例1所述的化合物，其中该化合物选自以下之一：

本文提供的作为实施例236的是如实施例1所述的化合物，其中该化合物选自以下之一：

5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇；或

本文提供的作为实施例237的是如实施例1所述的化合物，其中该化合物选自以下之一：

本文提供的作为实施例238的是如实施例1所述的化合物，其中该化合物不是来自国际公开号WO 2022/132200(国际申请号PCT/US2021/010065)的实例42、43、49、50、63、64、74、83、111、149、195、200、201、249、269、270、271、289、291、315、321、334、342、343、345、361、386、391、400、401、419、420、457、496、497、499、501或522。

本文提供的作为实施例239的是如实施例1所述的化合物，其中该化合物不是来自国际公开号WO 2022/132200(国际申请号PCT/US2021/010065)的实例42、43、49、50、63、64、74、83、111、149、195、200或201。

前述内容仅总结了本披露的某些方面，并且不旨在也不应解释为以任何方式限制本披露。

制剂和施用途径

尽管有可能以所述用途单独施用本文披露的化合物，但是通常施用的化合物将作为活性成分存在于药物组合物中。因此，在一个实施例中，本文提供了药物组合物，该药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的赋形剂(如稀释剂、载体、佐剂等)以及其他活性成分(如果需要)组合的本文披露的化合物。参见，例如Remington:The Science andPractice of Pharmacy[雷明顿：药剂科学与实践]，第I卷和第II卷，第二十二版，由LoydV.Allen Jr.编辑，Philadelphia,PA,Pharmaceutical Press[费城，宾夕法尼亚州，药物出版社],2012；Pharmaceutical Dosage Forms[药物剂型](第1-3卷),Liberman等人，编辑.，Marcel Dekker,New York,NY[马塞尔·德克尔出版社，纽约，纽约州],1992；Handbook ofPharmaceutical Excipients[药物赋形剂手册](第3版)，由Arthur H.Kibbe编辑，American Pharmaceutical Association,Washington[美国药学会，华盛顿],2000；Pharmaceutical Formulation:The Science and Technology of Dosage Forms(DrugDiscovery)[药物制剂：剂型科学与技术(药物发现)]，第一版，由GD Tovey 编辑，RoyalSociety of Chemistry[皇家化学学会]，2018。在一个实施例中，药物组合物包含治疗有效量的本文披露的化合物。

可以通过任何合适的途径、以适合于这种途径的药物组合物的形式并且按对于预期治疗有效的剂量来施用本文披露的一种或多种化合物。可以按含有常规药学上可接受的赋形剂的剂量单位制剂，例如经口、粘膜、局部、经皮、直肠、经肺、肠胃外、鼻内、血管内、静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、皮下、舌下、肌内、胸骨内、阴道内或通过输注技术施用本文提出的化合物和组合物。

该药物组合物可以处于以下形式：例如片剂、咀嚼片、小片、囊片、丸剂、珠、硬胶囊、软胶囊、明胶胶囊、颗粒、粉剂、锭剂、贴剂、乳膏、凝胶、小袋、微针阵列、糖浆、调味糖浆、汁液、滴剂、可注射液、乳液、微乳液、软膏、气雾剂、水性悬浮液或油性悬浮液。该药物组合物典型地以含有特定量的活性成分的剂量单位形式制备。

本文提供的作为实施例240的是药物组合物，该药物组合物包含如实施例1-239中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。

本文提供的作为实施例241的是用于用作药物的如实施例1-239中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或如实施例240所述的药物组合物。

使用方法

如本文中所讨论的(参见，标题为“定义”的章节)，本文所述的化合物应被理解为包括任何前述物质的所有立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或任何前述物质的溶剂化物。因此，本披露中提供的方法和用途的范围应被理解为还涵盖采用所有此类形式的方法和用途。

本文提供的化合物除了可用于人治疗外，还可用于兽医治疗伴侣动物、外来动物和农场动物，包括哺乳动物、啮齿类动物等。例如，可以用本文提供的化合物治疗包括马、狗和猫的动物。

在一个实施例中，本披露提供了使用本披露的化合物或药物组合物治疗疾病病症的方法，这些疾病病症包括但不限于受累于KRAS G12D、G12V、G12A、G12S或G12C突变的病症(例如，癌症)。这些癌症类型是非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌、阑尾癌、子宫内膜癌、食道癌、原发灶不明癌、壶腹癌、胃癌、小肠癌、鼻窦癌、胆管癌或黑色素瘤。

KRAS G12D突变随如下表所示的改变频率发生(TCGA数据集；^1-3)。例如，该表显示32.4％胰腺癌受试者患有癌症，其中一个或多个细胞表达KRAS G12D突变蛋白。因此，本文提供的与KRAS^G12D结合的化合物(参见下文标题为“生物学评价”的部分)可用于治疗患有癌症的受试者，这些癌症包括但不限于下表中列出的癌症。

癌症类型	改变频率
		胰腺腺癌(PAAD)	32.4
结肠腺癌(COAD)	12.25
		直肠腺癌(READ)	8.03
子宫体子宫内膜癌(UCEC)	6.04
		肺腺癌(LUAD)	3.53
浆细胞瘤	2.92
		胃腺癌(STAD)	2.27
膀胱尿路上皮癌(BLCA)	1.46
		宫颈鳞状癌(CESC)	1.38
肾腺癌	1.07
		胸腺癌	0.81
髓性白血病(LAML)	0.69
		肝细胞癌(LIHC)	0.55
多形性成胶质细胞瘤(GBM)	0.51
		皮肤黑色素瘤(SKCM)	0.43
膀胱癌	0.4
		前列腺腺癌(PRAD)	0.2
浸润性乳腺癌(BRCA)	0.1

本文提供的作为实施例242的是用于在治疗癌症中使用的如实施例1-239中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或如实施例240所述的药物组合物。

本文提供的作为实施例243的是用于在治疗癌症中使用的如实施例1-239中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或如实施例240所述的药物组合物，其中一个或多个细胞表达KRAS G12D、G12V、G12A、G12S或G12C突变蛋白。

本文提供的作为实施例244的是用于在实施例242或243中使用的化合物或药物组合物，其中该癌症是胰腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、小肠癌、阑尾癌、原发灶不明癌、子宫内膜癌、混合癌症类型、肝胆管癌、小细胞肺癌、宫颈癌、生殖细胞癌、卵巢癌、胃肠神经内分泌癌、膀胱癌、骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤、头颈癌、食管胃癌、软组织肉瘤、间皮瘤、甲状腺癌、白血病或黑色素瘤。

本文提供的作为实施例245的是如实施例1-239中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或如实施例240所述的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

本文提供的作为实施例246的是如实施例1-239中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或如实施例240所述的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中一个或多个细胞表达KRAS G12D、G12V、G12A、G12S或G12C突变蛋白。

本文提供的作为实施例247的是如实施例245或246所述的用途，其中该癌症是非小细胞肺癌、小肠癌、阑尾癌、结直肠癌、原发灶不明癌、子宫内膜癌、混合癌症类型、胰腺癌、肝胆管癌、小细胞肺癌、宫颈癌、生殖细胞癌、卵巢癌、胃肠神经内分泌癌、膀胱癌、骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤、头颈癌、食管胃癌、软组织肉瘤、间皮瘤、甲状腺癌、白血病或黑色素瘤。

本文提供的作为实施例248的是治疗有需要的受试者的癌症的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的如实施例1-239中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

本文提供的作为实施例249的是治疗有需要的受试者的癌症的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的如实施例1-239中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中一个或多个细胞表达KRAS G12D、G12V、G12A、G12S或G12C突变蛋白。

本文提供的作为实施例250的是如实施例248或249所述的方法，其中该癌症是非小细胞肺癌、小肠癌、阑尾癌、结直肠癌、原发灶不明癌、子宫内膜癌、混合癌症类型、胰腺癌、肝胆管癌、小细胞肺癌、宫颈癌、生殖细胞癌、卵巢癌、胃肠神经内分泌癌、膀胱癌、骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤、头颈癌、食管胃癌、软组织肉瘤、间皮瘤、甲状腺癌、白血病或黑色素瘤。

本文提供的作为实施例251的是如实施例248或249所述的方法，其中该癌症是非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌、阑尾癌、子宫内膜癌、食道癌、原发灶不明癌、壶腹癌、胃癌、小肠癌、鼻窦癌、胆管癌或黑色素瘤。

本文提供的作为实施例252的是如实施例251所述的方法，其中该癌症是非小细胞肺癌。

本文提供的作为实施例253的是如实施例251所述的方法，其中该癌症是结直肠癌。

本文提供的作为实施例254的是如实施例251所述的方法，其中该癌症是胰腺癌。

本文提供的作为实施例255的是如实施例248-254中任一项所述的方法，其中该受试者患有癌症，确定该癌症在施用该化合物或其药学上可接受的盐之前具有一个或多个表达KRAS G12D、G12V、G12A、G12S或G12C突变蛋白的细胞。

组合疗法

本披露还提供了用于组合疗法的方法，其中将已知可调节其他途径或相同途径的其他组分、或甚至靶标酶的重叠集合的药剂与本披露的化合物或其药学上可接受的盐组合使用。在一方面，这种疗法包括但不限于本披露的一种或多种化合物与化学治疗剂、治疗性抗体和辐射治疗的组合，以提供协同或累加的治疗效果。参见例如美国专利号10,519,146B2，2019年12月31日发布；具体地，从第201栏(第37行)到第212栏(第46行)和第219栏(第64行)到第220栏(第39行)的部分，将其通过引用并入本文。

本文提供的作为实施例256的是如实施例248-255中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是极光激酶A抑制剂、AKT抑制剂、精氨酸酶抑制剂、CDK4/6抑制剂、ErbB家族抑制剂、ERK抑制剂、FAK抑制剂、FGFR抑制剂、谷氨酰胺酶抑制剂、IGF-1R抑制剂、KIF18A抑制剂、MCL-1抑制剂、MEK抑制剂、mTOR抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PI3K抑制剂、Raf激酶抑制剂、SHP2抑制剂、SOS1抑制剂、Src激酶抑制剂、或一种或多种化学治疗剂。

在一个实施例中，第二化合物作为药学上可接受的盐施用。在另一个实施例中，第二化合物作为包含第二化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物施用。

极光激酶A抑制剂

本文提供的是如实施例248-255中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是极光激酶A抑制剂。

用于本文提供的方法的示例性极光激酶A抑制剂包括但不限于阿利色替(alisertib)、塞尼色替(cenisertib)、达那色替(danusertib)、托泽色替(tozasertib)、LY3295668((2R,4R)-1-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4-[[3-氟-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡啶-2-基]甲基]-2-甲基哌啶-4-甲酸)、ENMD-2076(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-[(E)-2-苯基乙烯基]嘧啶-4-胺)、TAK-901(5-(3-乙基磺酰基苯基)-3,8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-甲酰胺)、TT-00420(4-[9-(2-氯苯基)-6-甲基-2,4,5,8,12-五氮杂三环[8.4.0.03,7]十四-1(14),3,6,8,10,12-己烯-13-基]吗啉)、AMG 900(N-[4-[3-(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-2-基]氧基苯基]-4-(4-甲基噻吩-2-基)酞嗪-1-胺)、MLN8054(4-[[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮杂-2-基]氨基]苯甲酸)、PF-03814735(N-[2-[(1R,8S)-4-[[4-(环丁基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]-11-氮杂三环[6.2.1.02,7]十一-2(7),3,5-三烯-11-基]-2-氧代乙基]乙酰胺)、SNS-314(1-(3-氯苯基)-3-[5-[2-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]-1,3-噻唑-2-基]脲)、CYC116(4-甲基-5-[2-(4-吗啉-4-基苯胺基)嘧啶-4-基]-1,3-噻唑-2-胺)、TAS-119、BI 811283、以及TTP607。

AKT抑制剂

本文提供的是如实施例248-255中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是AKT抑制剂。

用于本文提供的方法的示例性AKT抑制剂包括但不限于：afuresertib、capivasertib、ipatasertib、uprosertib、BAY1125976(2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺)、ARQ 092(3-[3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-苯基咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]吡啶-2-胺)、MK2206(8-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-9-苯基-2H-[1,2,4]三唑并[3,4-f][1,6]萘啶-3-酮)、SR13668(吲哚并[2,3-b]咔唑-2,10-二甲酸、5,7-二氢-6-甲氧基-,2,10-二乙基酯)、ONC201(11-苄基-7-[(2-甲基苯基)甲基]-2,5,7,11-四氮杂三环[7.4.0.02,6]十三-1(9),5-二烯-8-酮)、ARQ 751(N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(3-苯胺基-7-氯-4-氧代喹唑啉-2-基)丁-3-炔基]-3-氯-2-氟苯甲酰胺)、RX-0201、以及LY2780301。

精氨酸酶抑制剂

本文提供的是如实施例248-255中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是精氨酸酶抑制剂。

用于本文提供的方法中的示例性精氨酸酶抑制剂包括但不限于numidargistat和CB 280。

CDK4/6抑制剂

本文提供的是如实施例248-255中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是CDK4/6抑制剂。

如本文所用，术语“CDK 4/6”是指细胞周期蛋白依赖性激酶(“CDK”)4和6，它们是哺乳动物丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的成员。

如本文所用，术语“CDK 4/6抑制剂”是指能够负调节或抑制CDK 4和/或6的全部或部分酶活性的化合物。

用于本文提供的方法的示例性CDK 4/6抑制剂包括但不限于：阿贝西利(abemaciclib)、帕博西林(palbociclib)、瑞博西利(ribociclib)、trilaciclib、以及PF-06873600((吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮、6-(二氟甲基)-8-[(1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基]-2-[[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]氨基])。

在一个实施例中，CDK4/6抑制剂是帕博西林。

ErbB家族抑制剂

本文提供的是如实施例248-255中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是ErbB家族抑制剂。

如本文所用，术语“ErbB家族”是指哺乳动物跨膜蛋白酪氨酸激酶家族的成员，其包括：ErbB1(EGFR HER1)、ErbB2(HER2)、ErbB3(HER3)、以及ErbB4(HER4)。

如本文所用，术语“ErbB家族抑制剂”是指能够负调节或抑制ErbB家族的至少一个成员的全部或部分活性的药剂，例如化合物或抗体。一种或多种ErbB酪氨酸激酶的调节或抑制可通过调节或抑制一种或多种ErbB家族成员的激酶酶活性或通过阻断ErbB家族成员的同二聚化或异二聚化来进行。

在一个实施例中，ErbB家族抑制剂是EGFR抑制剂，例如抗EGFR抗体。用于本文提供的方法的示例性抗EGFR抗体包括但不限于：扎芦木单抗(zalutumumab)、尼妥组单抗(nimotuzumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、奈妥木单抗(necitumumab)、帕木单抗(panitumumab)、以及西妥昔单抗(cetuximab)。在一个实施例中，抗EGFR抗体是西妥昔单抗。在一个实施例中，抗EGFR抗体是帕木单抗。

在另一个实施例中，ErbB家族抑制剂是HER2抑制剂，例如抗HER2抗体。用于本文提供的方法的示例性抗HER-2抗体包括但不限于：珀妥珠单抗(pertuzumab)、曲司珠单抗(trastuzumab)、以及恩特曲妥珠单抗(trastuzumab emtansine)。

在又一个实施例中，ErbB家族抑制剂是HER3抑制剂，例如抗HER3抗体，例如HMBD-001(蜂鸟生物科技公司(Hummingbird Bioscience))。

在一个实施例中，ErbB家族抑制剂是抗EGFR抗体和抗HER2抗体的组合。

在一个实施例中，ErbB家族抑制剂是不可逆抑制剂。用于本文提供的方法的示例性不可逆ErbB家族抑制剂包括但不限于：阿法替尼(afatinib)、达可替尼(dacomitinib)、卡纽替尼(canertinib)、poziotinib、AV 412((N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-甲基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-丁炔-1-基]-6-喹唑啉基]-2-丙烯酰胺))、PF 6274484((N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-喹唑啉基]-2-丙烯酰胺)、以及HKI 357((E)-N-[4-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺)。

在一个实施例中，不可逆ErbB家族抑制剂是阿法替尼。在一个实施例中，不可逆ErbB家族抑制剂是达可替尼。

在一个实施例中，ErbB家族抑制剂是可逆抑制剂。用于本文提供的方法的示例性可逆ErbB家族抑制剂包括但不限于：厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、sapitinib、伐利替尼(varlitinib)、tarloxotinib、TAK-285(N-(2-(4-((3-氯-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基)-3-羟基-3-甲基丁酰胺)、AEE788((S)-6-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺)、BMS 599626((3S)-3-吗啉基甲基-[4-[[1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基]氨基]-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]-氨基甲酸酯)、以及GW 583340(N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[2-[(2-甲基磺酰基乙基氨基)甲基]-1,3-噻唑-4-基]喹唑啉-4-胺)。

在一个实施例中，可逆ErbB家族抑制剂是sapitinib。在一个实施例中，可逆ErbB家族抑制剂是tarloxotinib。

ERK抑制剂

本文提供的是如实施例248-255中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是ERK抑制剂。

用于本文提供的方法的示例性ERK抑制剂包括但不限于：ulixertinib、ravoxertinib、CC-90003(N-[2-[[2-[(2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基]-5-甲基苯基]丙-2-烯酰胺)、LY3214996(6,6-二甲基-2-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)氨基]嘧啶-4-基]-5-(2-吗啉-4-基乙基)噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮)、KO-947(1,5,6,8-四氢-6-(苯基甲基)-3-(4-吡啶基)-7H-吡唑并[4,3-g]喹唑啉-7-酮)、ASTX029、LTT462、以及JSI-1187。

FAK抑制剂

本文提供的是如实施例248-255中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是FAK抑制剂。

用于本文提供的方法的示例性FAK抑制剂包括但不限于：GSK2256098(2-[[5-氯-2-[(5-甲基-2-丙-2-基吡唑-3-基)氨基]吡啶-4-基]氨基]-N-甲氧基苯甲酰胺)、PF-00562271(N-甲基-N-[3-[[[2-[(2-氧代-1,3-二氢吲哚-5-基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基]甲基]吡啶-2-基]甲烷磺酰胺)、VS-4718(2-[[2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基苯胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基]-N-甲基苯甲酰胺)、以及APG-2449。

FGFR抑制剂

本文提供的是如实施例248-255中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是FGFR抑制剂。

用于本文提供的方法的示例性FGFR抑制剂包括但不限于：futibatinib、pemigatinib、ASP5878(2-[4-[[5-[(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)甲氧基]嘧啶-2-基]氨基]吡唑-1-基]乙醇)、AZD4547(N-[5-[2-(3,5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-[(3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]苯甲酰胺)、debio 1347([5-氨基-1-(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)吡唑-4-基]-(1H-吲哚-2-基)甲酮)、INCB062079、H3B-6527(N-[2-[[6-[(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酰基-甲基氨基]嘧啶-4-基]氨基]-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]丙-2-烯酰胺)、ICP-105、CPL304110、HMPL-453、以及HGS1036。

谷氨酰胺酶抑制剂

本文提供的是如实施例248-255中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是谷氨酰胺酶抑制剂。

用于本文提供的方法的示例性谷氨酰胺酶抑制剂包括但不限于：telaglenastat、IPN60090、以及OP 330。

IGF-1R抑制剂

本文提供的是如实施例234-241中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是IGF-1R抑制剂。

用于本文提供的方法的示例性IGF-1R抑制剂包括但不限于：西妥木单抗(cixutumumab)、达罗托组单抗(dalotuzumab)、林西替尼(linsitinib)、加尼妥单抗(ganitumab)、罗妥木单抗(robatumumab)、BMS-754807((2S)-1-[4-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]-N-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺)、KW-2450(N-[5-[[4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基]甲基]-2-[(E)-2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯基]-3-甲基噻吩-2-甲酰胺)、PL225B、AVE1642、以及BIIB022。

KIF18A抑制剂

本文提供的是如实施例248-255中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是KIF18A抑制剂。

用于本文提供的方法的示例性KIF18A抑制剂包括但不限于：US2020/0239441、WO2020/132649、WO 2020/132651、以及WO 2020/132653中披露的抑制剂，它们各自通过引用以其全文并入本文。

MCL-1抑制剂

本文提供的是如实施例248-255中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是MCL-1抑制剂。

用于本文提供的方法的示例性MEK抑制剂包括但不限于：murizatoclax、tapotoclax、AZD 5991((3aR)-5-氯-2,11,12,24,27,29-六氢-2,3,24,33-四甲基-22H-9,4,8-(次甲基亚氨基亚甲基)-14,20:26,23-二亚甲烯基-10H,20H-吡唑并[4,3-l][2,15,22,18,19]苯并氧杂二硫杂二氮杂环二十六烷-32-甲酸)、MIK 665((αR)-α-[[(5S)-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基]-2-[[2-(2-甲氧基苯基)-4-嘧啶基]甲氧基]苯丙酸)、以及ABBV-467。

在一个实施例中，MCL-1抑制剂是murizatoclax。在另一个实施例中，MCL-1抑制剂是tapotoclax。

MEK抑制剂

本文提供的是如实施例248-255中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是MEK抑制剂。

用于本文提供的方法的示例性MEK抑制剂包括但不限于：曲莫替尼(trametinib)、cobimetinib、司美替尼(selumetinib)、哌吗色替(pimasertib)、refametinib、PD-325901(N-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺)、AZD8330(2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(2-羟基乙氧基)-1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺)、GDC-0623(5-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(2-羟基乙氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺)、RO4987655(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(2-羟基乙氧基)-5-[(3-氧代噁嗪烷-2-基)甲基]苯甲酰胺)、TAK-733(3-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯胺基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7-二酮)、PD0325901(N-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺)、CI-1040(2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-(环丙基甲氧基)-3,4-二氟苯甲酰胺)、PD318088(5-溴-N-(2,3-二羟基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯甲酰胺)、PD98059(2-(2-氨基-3-甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮)、PD334581(N-[5-[3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-4-吗啉乙胺)、FCN-159、CS3006、HL-085、SHR 7390、以及WX-554。

在一个实施例中，MEK抑制剂是曲莫替尼。

mTOR抑制剂

本文提供的是如实施例248-255中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是mTOR抑制剂。

用于本文提供的方法的示例性mTOR抑制剂包括但不限于：依维莫司(everolimus)、雷帕霉素(rapamycin)、唑罗莫司(zotarolimus)(ABT-578)、地磷莫司(ridaforolimus)(deforolimus、MK-8669)、sapanisertib、buparlisib、pictilisib、vistusertib、托里昔布(dactolisib)、Torin-1(1-(4-(4-丙酰基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)环己基)-9-(喹啉-3-基)苯并[h][1,6]萘啶-2(1H)-酮)、GDC-0349((S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(氧杂环丁烷-3-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲)、以及VS-5584(SB2343、(5-(8-甲基-2-吗啉-4-基-9-丙-2-基嘌呤-6-基)嘧啶-2-胺)。

在一个实施例中，mTOR抑制剂是依维莫司。

PD-1抑制剂

本文提供的是如实施例248-255中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是PD-1抑制剂。

用于本文提供的方法的示例性PD-1抑制剂包括但不限于：派姆单抗(pembrolizumab)、纳武单抗(nivolumab)、西米普利单抗(cemiplimab)、斯巴达珠单抗(spartalizumab)(PDR001)、卡瑞利珠单抗(camrelizumab)(SHR1210)、信迪利单抗(sintilimab)(IBI308)、替雷利珠单抗(tislelizumab)(BGB-A317)、特瑞普利单抗(toripalimab)(JS 001)、多塔利单抗(dostarlimab)(TSR-042、WBP-285)、INCMGA00012(MGA012)、AMP-224、AMP-514、以及抗PD-1抗体(如US10,640,504B2(“抗PD-1抗体A”，第66栏第56行至第67栏第24行和第67栏第54-57行)中所述)，将其通过引用并入本文。

在一个实施例中，PD-1抑制剂是派姆单抗。在另一个实施例中，PD-1抑制剂是抗PD-1抗体A。

PD-L1抑制剂

本文提供的是如实施例248-255中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是PD-L1抑制剂。

用于本文提供的方法的示例性PD-L1抑制剂包括但不限于：atezolizumab、avelumab、durvalumab、ZKAB001、TG-1501、SHR-1316、MSB2311、MDX-1105、KN035、IMC-001、HLX20、FAZ053、CS1001、CK-301、CBT-502、BGB-A333、BCD-135、以及A167。

在一个实施例中，PD-L1抑制剂是atezolizumab。

PI3K抑制剂

本文提供的是如实施例248-255中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是PI3K抑制剂。

用于本文提供的方法的示例性PI3K抑制剂包括但不限于：idelalisib、copanlisib、duvelisib、alpelisib、taselisib、哌立福新(perifosine)、buparlisib、umbralisib、pictilisib、托里昔布、voxtalisib、sonolisib、tenalisib、serabelisib、acalisib、CUDC-907(N-羟基-2-[[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-吗啉-4-基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲基-甲基氨基]嘧啶-5-甲酰胺)、ME-401(N-[2-甲基-1-[2-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]丙-2-基]-4-(2-甲基磺酰基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-胺)、IPI-549(2-氨基-N-[(1S)-1-[8-[2-(1-甲基吡唑-4-基)乙炔基]-1-氧代-2-苯基异喹啉-3-基]乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺)、SF1126((2S)-2-[[(2S)-3-羧基-2-[[2-[[(2S)-5-(二氨基亚甲基氨基)-2-[[4-氧代-4-[[4-(4-氧代-8-苯基色烯-2-基)吗啉-4-鎓-4-基]甲氧基]丁酰基]氨基]戊酰基]氨基]乙酰基]氨基]丙酰基]氨基]-3-羟基丙酸酯)、XL147(N-[3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-基氨基)喹喔啉-2-基]-4-甲基苯磺酰胺)、GSK1059615((5Z)-5-[(4-吡啶-4-基喹啉-6-基)亚甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮)、以及AMG 319(N-[(1S)-1-(7-氟-2-吡啶-2-基喹啉-3-基)乙基]-7H-嘌呤-6-胺)。

Raf激酶抑制剂

本文提供的是如实施例248-255中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是Raf激酶抑制剂。

如本文所用，术语“RAF激酶”是指由三种同种型(C-Raf、B-Raf和A-Raf)组成的哺乳动物丝氨酸/苏氨酸激酶的成员，并且包括每种同种型的同源二聚体以及同种型之间的异源二聚体(例如，C-Raf/B-Raf异二聚体)。

如本文所用，术语“Raf激酶抑制剂”是指能够负调节或抑制Raf家族激酶的一个或多个成员的全部或部分酶活性，或者能够破坏Raf同源二聚体或异源二聚体形成抑制活性的化合物。

在一个实施例中，Raf激酶抑制剂包括但不限于：encorafenib、索拉非尼(sorafenib)、lifirafenib、维莫非尼(vemurafenib)、达拉菲尼(dabrafenib)、PLX-8394(N-(3-(5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-3a,7a-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺)、Raf-709(N-(2-甲基-5,-吗啉代-6’-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺)、LXH254(N-(3-(2-(2-羟基乙氧基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺)、LY3009120(1-(3,3-二甲基丁基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(7-甲基-2-(甲基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲)、Tak-632(N-(7-氰基-6-(4-氟-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺)、CEP-32496(1-(3-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)脲)、CCT196969(1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-((3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲)、以及RO5126766(N-[3-氟-4-[[4-甲基-2-氧代-7-(2-嘧啶基氧基)-2H-1-苯并吡喃-3-基]甲基]-2-吡啶基]-N'-甲基-磺酰胺)。

在一个实施例中，Raf激酶抑制剂是encorafenib。在一个实施例中，Raf激酶抑制剂是索拉非尼。在一个实施例中，Raf激酶抑制剂是lifirafenib。

SHP2抑制剂

本文提供的是如实施例248-255中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是SHP2抑制剂。

用于本文提供的方法的示例性SHP2抑制剂包括但不限于：SHP-099(6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺二盐酸盐)、RMC-4550([3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基]甲醇)、TNO155、(3S,4S)-8-[6-氨基-5-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基吡嗪-2-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺)、以及RMC-4630(Revolution医药公司)。在一个实施例中，用于本文提供的方法的SHP抑制剂是RMC-4630(Revolution医药公司)。

在另一个实施例中，用于本文提供的方法的示例性SHP2抑制剂包括但不限于：3-[(1R,3R)-1-氨基-3-甲氧基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基-2-吡嗪甲醇(CAS2172651-08-8)、3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-[(2,3-二氯苯基)硫代]-5-甲基-2-吡嗪甲醇(CAS2172652-13-8)、3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-[[3-氯-2-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-吡啶基]硫代]-5-甲基-2-吡嗪甲醇(CAS2172652-38-7)、以及6-[(2-氨基-3-氯-4-吡啶基)硫代]-3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-甲基-2-吡嗪甲醇(CAS 2172652-48-9)。

在另一个实施例中，用于本文提供的方法的示例性SHP2抑制剂包括但不限于：1-[5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基]-4-甲基-4-哌啶胺(CAS 2240981-75-1)、(1R)-8-[5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基]-8-氮杂螺[4.5]癸-1-胺(CAS2240981-78-4)、(3S,4S)-8-[7-(2,3-二氯苯基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺(CAS2240982-45-8)、(3S,4S)-8-[7-[(2-氨基-3-氯-4-吡啶基)硫代]吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺(CAS 2240982-57-2)、4-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-7-(2,3-二氯苯基)-6-甲基-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醇(CAS2240982-69-6)、7-[(2-氨基-3-氯-4-吡啶基)硫代]-4-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-甲基-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醇(CAS2240982-73-2)、以及(3S,4S)-8-[7-[(2-氨基-3-氯-4-吡啶基)硫代]-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺(CAS2240982-77-6)。

在一个实施例中，用于本文提供的方法的SHP抑制剂是(1R)-8-[5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基]-8-氮杂螺[4.5]癸-1-胺(CAS2240981-78-4)。

在另一个实施例中，用于本文提供的方法的示例性SHP2抑制剂包括但不限于：3-[(1R)-1-氨基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-(2,3-二氯苯基)-5-羟基-2-吡啶甲醇(CAS2238840-54-3)、3-[(1R)-1-氨基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-[(2,3-二氯苯基)硫代]-5-羟基-2-吡啶甲醇(CAS2238840-56-5)、5-[(1R)-1-氨基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-2-(2,3-二氯苯基)-3-吡啶酚(CAS2238840-58-7)、3-[(1R)-1-氨基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基-2-吡啶甲醇(CAS2238840-60-1)、(1R)-8-[6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基-3-吡啶基]-8-氮杂螺[4.5]癸-1-胺(CAS2238840-62-3)、3-[(1R)-1-氨基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-[(2,3-二氯苯基)硫代]-5-甲基-2-吡啶甲醇(CAS2238840-63-4)、(1R)-8-[6-[(2,3-二氯苯基)硫代]-5-甲基-3-吡啶基]-8-氮杂螺[4.5]癸-1-胺(CAS2238840-64-5)、5-(4-氨基-4-甲基-1-哌啶基)-2-[(2,3-二氯苯基)硫代]-3-吡啶酚(CAS2238840-65-6)、5-[(1R)-1-氨基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-2-[(2,3-二氯苯基)硫代]-3-吡啶酚(CAS 2238840-66-7)、6-[(2-氨基-3-氯-4-吡啶基)硫代]-3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-羟基-2-吡啶甲醇(CAS2238840-67-8)、3-(4-氨基-4-甲基-1-哌啶基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-羟基-2-吡啶甲醇(CAS2238840-68-9)、3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基-2-吡啶甲醇(CAS 2238840-69-0)、6-[(2-氨基-3-氯-4-吡啶基)硫代]-3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-甲基-2-吡啶甲醇(CAS2238840-70-3)、3-(4-氨基-4-甲基-1-哌啶基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基-2-吡啶甲醇(CAS2238840-71-4)、6-[(2-氨基-3-氯-4-吡啶基)硫代]-3-(4-氨基-4-甲基-1-哌啶基)-2-吡啶甲醇(CAS2238840-72-5)、5-[(2-氨基-3-氯-4-吡啶基)硫代]-2-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-甲基-3-吡啶甲醇(CAS2238840-73-6)、2-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基-3-吡啶甲醇(CAS2238840-74-7)、3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-(2,3-二氯苯基)-5-羟基-2-吡啶甲醇(CAS 2238840-75-8)、以及2-[(2-氨基-3-氯-4-吡啶基)硫烷基]-5-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-(羟甲基)吡啶-3-醇。

在一个实施例中，用于本文提供的方法的SHP抑制剂是3-[(1R)-1-氨基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-[(2,3-二氯苯基)硫代]-5-羟基-2-吡啶甲醇(CAS2238840-56-5)。

在一个实施例中，用于本文提供的方法的SHP2抑制剂是US10,590,090B2、US2020/017517A1、US2020/017511 A1或WO 2019/075265 A1中披露的抑制剂，其各自通过引用以其全文并入本文。

SOS1抑制剂

本文提供的是如实施例248-255中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是SOS1抑制剂。

用于本文提供的方法的示例性SOS1抑制剂包括但不限于：BI 3406(N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-7-甲氧基-2-甲基-6-[(3S)-氧杂环戊-3-基]氧基喹唑啉-4-胺)和BI 1701963。

Src激酶抑制剂

本文提供的是如实施例248-255中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是Src激酶抑制剂。

如本文所用，术语“Src激酶”是指哺乳动物非受体酪氨酸激酶家族的成员，其包括：Src、Yes、Fyn和Fgr(SrcA子家族)；Lck、Hck、Blk和Lyn(SrcB子家族)和Frk子家族。

如本文所用，术语“Src激酶抑制剂”是指能够负调节或抑制一种或多种Src激酶成员的全部或部分酶活性的化合物。

用于本文提供的方法的示例性Src激酶抑制剂包括但不限于：达沙替尼(dasatinib)、帕纳替尼(ponatinib)、凡德他尼(vandetanib)、波舒替尼(bosutinib)、沙拉替尼(saracatinib)、KX2-391(N-苄基-2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)乙酰胺)、SU6656((Z)-N,N-二甲基-2-氧代-3-((4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基)亚甲基)吲哚啉-5-磺酰胺)、PP 1(1-(叔丁基)-3-(对甲苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺)、WH-4-023(2,6-二甲基苯基(2,4-二甲氧基苯基)(2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基甲酸酯)以及KX-01(N-苄基-2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)乙酰胺)。

在一个实施例中，Src激酶抑制剂是达沙替尼。在一个实施例中，Src激酶抑制剂是沙拉替尼。在一个实施例中，Src激酶抑制剂是帕纳替尼。在一个实施例中，Src激酶抑制剂是凡德他尼。在一个实施例中，Src激酶抑制剂是KX-01。

化学治疗剂

本文提供的是如实施例248-255中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是一种或多种化学治疗剂。

用于本文提供的方法中的示例性化学治疗剂包括但不限于亚叶酸钙(亚叶酸钙)、5-氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂、顺铂、卡铂、培美曲塞、多西紫杉醇、紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、和甲氨蝶呤。

定义

提供以下定义以帮助理解本披露的范围。

除非另外说明，否则在本说明书和权利要求书中使用的表示成分的量、反应条件等的所有数字均应被理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。因此，除非有相反的指示，否则以下说明书和所附权利要求书中提出的数字参数是近似值，其可以根据在它们各自的测试测量中发现的标准偏差而变化。

如本文所用，如果任何变量在化学式中出现一次以上，则其在每次出现时的定义独立于其在每一次其他出现时的定义。如果化学结构和化学名称冲突，则化学结构将确定化合物的身份。

立体异构体

本披露的化合物可以包含例如双键、一个或多个不对称碳原子、和具有受阻旋转的键，并因此能作为立体异构体存在，如双键异构体(即，几何异构体(E/Z))、对映异构体、非对映异构体和限制构形异构体。因此，除非明确确定了立体化学，否则本披露的范围被理解为涵盖所示化合物的所有可能的立体异构体，包括本文披露的任何化学结构(全部或部分)的立体异构体纯的形式(例如几何异构体纯的、对映异构体纯的、非对映异构体纯的和限制构形异构体纯的)和立体异构体混合物(例如几何异构体、对映异构体、非对映异构体和限制构形异构体的混合物，或前述任一种的混合物)。

如果未用例如粗线或虚线指示结构或结构的一部分的立体化学，则所述结构或结构的一部分应被解释为涵盖其所有立体异构体。如果用例如粗线或虚线指示结构或结构的一部分的立体化学，则所述结构或结构的一部分应被解释为仅涵盖所示的立体异构体。用波浪线绘制的键表示两种立体异构体均被涵盖。请勿将其与垂直于键绘制的表示基团与分子其余部分的附接点的波浪线相混淆。

如本文所用，术语“立体异构体”或“立体异构体纯”化合物是指化合物的一种立体异构体(例如，几何异构体、对映异构体、非对映异构体和限制构形异构体)，其基本上不含所述化合物的其他立体异构体。例如，具有一个手性中心的立体异构体纯化合物将基本上不含所述化合物的镜像对映异构体，并且具有两个手性中心的立体异构体纯化合物将基本上不含所述化合物的其他对映异构体或非对映异构体。典型的立体异构体纯化合物包含按重量计大于约80％的化合物的一种立体异构体和按重量计等于或小于约20％的化合物的其他立体异构体、按重量计高于约90％的化合物的一种立体异构体和按重量计等于或小于约10％的化合物的其他立体异构体、按重量计高于约95％的化合物的一种立体异构体和按重量计等于或小于约5％的化合物的其他立体异构体、或按重量计高于约97％的化合物的一种立体异构体和按重量计等于或小于约3％的化合物的其他立体异构体。

本披露还涵盖包含立体异构体纯形式的药物组合物以及本文披露的任何化合物的立体异构体纯形式的用途。此外，本披露还涵盖包含本文披露的任何化合物的立体异构体混合物的药物组合物以及所述药物组合物或立体异构体的混合物的用途。这些立体异构体或其混合物可以根据本领域熟知的方法和本文披露的方法合成。可以使用标准技术(如手性柱或手性拆分剂)来拆分立体异构体的混合物。此外，本披露涵盖药物组合物，这些药物组合物包含本文披露的任何化合物和本文披露的一种或多种其他活性药剂的混合物。参见，例如Jacques等人，Enantiomers,Racemates and Resolutions[对映异构体、外消旋体和分辨率](Wiley-Interscience[威利国际科学出版社]，纽约，1981)；Wilen等人，Tetrahedron[四面体]33:2725；Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds[碳化合物的立体化学](McGraw-Hill[麦格劳希尔出版社]，纽约，1962)；以及Wilen,Tables ofResolving Agents and Optical Resolutions[分辨剂和光学分辨率的表]，第268页(Eliel编辑，Univ.of Notre Dame Press[圣母大学出版社]，巴黎圣母院(Notre Dame)，印第安纳州，1972)。

互变异构体

如本领域技术人员已知的，本文披露的某些化合物能以一种或多种互变异构体形式存在。因为一种化学结构仅可用于代表一种互变异构体形式，所以为方便起见应理解为提及具有给定结构式的化合物包括具有所述结构式的其他互变异构体。因此，本披露的范围应被理解为涵盖本文披露的化合物的所有互变异构体形式。

同位素标记的化合物

此外，本披露的范围包括本文披露的化合物的所有药学上可接受的同位素标记的化合物，如具有式I的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子数但原子质量或质量数不同于自然界通常发现的原子质量或质量数的原子替代。适用于包含在本文披露的化合物中的同位素的实例包括氢的同位素，如²H和³H；碳的同位素，如¹¹C、¹³C和¹⁴C；氯的同位素，如³⁶CI；氟的同位素，如¹⁸F；碘的同位素，如¹²³I和¹²⁵I；氮的同位素，如¹³N和¹⁵N；氧的同位素，如¹⁵O、¹⁷O和¹⁸O；磷的同位素，如³²P；和硫的同位素，如³⁵S。某些同位素标记的具有式I的化合物(例如，那些掺入放射性同位素的化合物)可用于药物和/或底物组织分布研究中。鉴于易于掺入以及即用的检测方式，放射性同位素氚(即³H)和碳-14(即¹⁴C)尤其可用于这个目的。用同位素(如氘，²H或D)取代可以提供源自较高代谢稳定性的某些治疗优势(例如，延长的体内半衰期或降低的剂量要求)，并且因此在一些情况下是优选的。例如，用正电子发射同位素(如¹¹C、¹⁸F、¹⁵O和¹³N)取代可用于正电子发射断层扫描(PET)研究，以检查靶占有率。本文所披露的化合物中的同位素标记的化合物一般可以通过本领域技术人员已知的常规技术，或通过与所附一般合成方案和实例中所描述的方法类似的方法，使用适当的经同位素标记的试剂代替先前采用的未经标记的试剂来制备。

溶剂化物

如上所讨论，本文披露的化合物及其立体异构体、互变异构体和同位素标记的形式或前述任一种的药学上可接受的盐能以溶剂化或非溶剂化形式存在。

如本文所用，术语“溶剂化物”是指包含如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐以及化学计量用量或非化学计量用量的一种或多种药学上可接受的溶剂分子的分子复合物。如果溶剂是水，则溶剂化物被称为“水合物”。

因此，本披露的范围应被理解为涵盖本文披露的化合物的所有溶剂及其立体异构体、互变异构体和同位素标记的形式或前述任一种的药学上可接受的盐。

其他定义

本节将定义用于描述本文披露的化合物、组合物和用途的范围的附加术语。

术语“芳基”是指环部分中具有6-20个碳原子的芳族烃基。通常，芳基为具有6-20个碳原子的单环、双环或三环芳基。此外，如本文所用的术语“芳基”是指芳族取代基，其可为单个芳族环，或稠合在一起的多个芳族环。非限制性实例包括苯基、萘基或四氢萘基，其中的每一个可以可选地经1-4个取代基取代，如烷基、三氟甲基、环烷基、卤素、羟基、烷氧基、酰基、烷基-C(O)-O-、芳基-O-、杂芳基-O-、氨基、硫醇基、烷基-S-、芳基-S-硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)--、氨基甲酰基、烷基-S(O)-、磺酰基、磺酰氨基、苯基及杂环烷基。

如本文所用，术语“C_1-4烷基”和“C_1-6烷基”是指分别含有从1至4和1至6个碳原子的直链或支链烃。C_1-4烷基或C_1-6烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。

术语“C_1-4亚烷基”和“C_1-6亚烷基”是指如本文所定义的分别含有从1至4个和1至6个碳原子的直链或支链二价烷基基团。亚烷基的代表性实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、仲亚丁基、亚异丁基、叔亚丁基、亚正戊基、亚异戊基、新亚戊基、亚正己基及其类似基团。

如本文所用，术语“C_2-4烯基”是指含有2至4个碳原子、具有至少一个碳-碳双键的饱和烃。烯基基团包括直链和支链部分。C_2-4烯基的代表性实例包括但不限于、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基和丁烯基。

如本文所用，术语“C_2-4炔基”是指含有2至4个碳原子、具有至少一个碳-碳三键的饱和烃。术语包括直链和支链部分。C_3-6炔基的代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。

如本文所用，术语“C_1-4烷氧基”或“C_1-6烷氧基”是指-OR^#，其中如本文定义的R^#分别代表C_1-4烷基基团或C_1-6烷基基团。C_1-4烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基。C_1-6烷氧基的代表性实例包括但不限于乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基。

如本文所用，术语“C_3-8环烷基”是指饱和的碳环分子，其中环状骨架具有3至8个碳。C_3-8环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基和环丁基。

如本文所用，作为化学基团的另一个术语前缀的术语“含氘”是指化学基团的修饰，其中一个或多个氢原子被氘(“D”或“²H”)取代。例如、术语“C_1-4含氘烷基”是指如本文定义的C_1-4烷基，其中一个或多个氢原子被D取代。C_1-4含氘烷基的代表性实例包括但不限于-CH₂D、-CHD₂、-CD₃、-CH₂CD₃、-CDHCD₃、-CD₂CD₃、-CH(CD₃)₂、-CD(CHD₂)₂和-CH(CH₂D)(CD₃)。

如本文所用，术语“卤素”是指-F、-CI、-Br或-I。

如本文所用，作为化学基团的另一个术语前缀术语“卤代”是指化学基团的修饰，其中如本文定义的，一个或多个氢原子被卤素取代。在每次出现时独立地选择卤素。例如，如本文定义的术语“C_1-4卤代烷基”是指C_1-4烷基，其中一个或多个氢原子被卤素取代。C_1-4卤代烷基的代表性实例包括但不限于-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-CHFCl、-CH₂CF₃、-CFHCF₃、-CF₂CF₃、-CH(CF₃)₂、-CF(CHF₂)₂和-CH(CH₂F)(CF₃)。

如本文所用，术语“杂芳基”是指具有1至8个选自N、O及S的杂原子的5-20元单环或双环或三环芳族环系统。在某些优选方面中，杂芳基是5-10元环系统(例如，5-7元单环、8-10元双环、或11-14元三环)或5-7元环系统。示例性单环杂芳基基团包括2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，2-或3-吡咯基，2-、4-或5-咪唑基，3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-异噁唑基，3-或5-1,2,4-三唑基，4-或5-1,2,3-三唑基，四唑基，2-、3-或4-吡啶基，3-或4-哒嗪基，3-、4-或5-吡嗪基，2-吡嗪基，及2-、4-及5-嘧啶基。示例性双环杂芳基基团包括1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，1-、2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并咪唑基，及1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-吲哚基。

术语“杂芳基”也指其中杂芳环与一个或多个芳基、脂环族或杂环烷基环稠合的基团。

如本文所用，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环烷基”或“杂环(heterocyclo)”是指饱和或不饱和的非芳族环或环系统，例如，其为4、5、6或7元单环系统，7、8、9、10、11或12元双环系统，或10、11、12、13、14或15元三环系统，并含有至少一个选自O、S及N的杂原子，其中N及S亦可以可选地氧化成各种氧化态。杂环基可在杂原子或碳原子连接。杂环烷基可以包括稠合或桥接环以及螺环。杂环的实例包括四氢呋喃、二氢呋喃、1,4-二噁烷、吗啉、1,4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1,3-二氧戊环、咪唑啶、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷、二硫戊环、1,3-二噁烷、1,3-二噻烷、氧杂噻吩、硫代吗啉、氮杂环丁烷、噻唑烷、吗啉及其类似基团。

如本文所用，术语“药学上可接受的”是指通常公认用于在受试者(特别是人)中使用。

如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的并且具有母体化合物的所希望药理活性的化合物的盐。此类盐包括：(1)用无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)形成的酸加成盐；或用有机酸(如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸等)形成的酸加成盐；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)替代时形成的盐；或与有机碱(如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺、二环己基胺等)配位形成的盐。此类盐的另外的实例可以在Berge等人，J.Pharm.Sci.[药学杂志]66(1):1-19(1977)中发现。还参见Stahl等人，Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use[药用盐：特性、选择和用途]，第2次修订版本(2011)。

如本文所用，术语“药学上可接受的赋形剂”是指可以与本文披露的化合物或盐组合以制备药物组合物或制剂的多种成分。典型地，赋形剂包括但不限于稀释剂、着色剂、媒介物、抗粘剂、助流剂、崩解剂、调味剂、涂覆剂、粘合剂、甜味剂、润滑剂、吸附剂、防腐剂等。

如本文所用，术语“受试者”是指人和哺乳动物，包括但不限于灵长类、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠和小鼠。在一个实施例中，受试者是人。

如本文所用，术语“治疗有效量”是指本文所披露的化合物的量，所述量将引起研究人员、兽医、医师或其他临床医生所寻求的组织、系统或受试者的生物学或医学应答。

一般合成程序

本文提供的化合物可根据本节和以下章节中所述的程序合成。如本领域普通技术人员所理解的，本文所述的合成方法仅是示例性的，并且本文披露的化合物还可以利用替代性合成策略通过备用途径来合成。应当理解，本文提供的一般合成程序和具体实例仅是说明性的，而不应以任何方式解释为限制本披露的范围。

通常，可以根据以下方案合成具有式I的化合物。除非另有说明，否则以下方案中使用的任何变量都是针对式I定义的变量。所有起始材料是可商购的(例如购自默克西格玛奥德里奇公司(Merck Sigma-Aldrich Inc.)、氟化学公司(Fluorochem Ltd)和爱尼米公司(Enamine Ltd.))；或是本领域已知的并且可以使用普通技术通过已知的程序合成。起始材料还可以经由本文披露的程序合成。对于本节讨论的方案，合适的反应条件(如溶剂、反应温度和试剂)可以在本文提供的实例中找到。

可以根据方案I制备具有式(I)的化合物。在步骤A中，用脂肪族醇(如苄醇)和碱(如胡宁碱(Hunig’s base))或金属醇盐(如叔丁醇钾)在溶剂(如1,4-二噁烷)中处理化合物(I-1)以给出化合物(I-2)。在步骤B中，在碱(如胡宁碱)的存在下，化合物(I-2)与具有式R¹-L-H的亲核试剂在溶剂(如乙腈)中经历S_NAr反应以给出化合物(I-3)。在步骤C中，化合物(I-3)与有机金属试剂或硼酸(酯)偶联以提供化合物(I-4)。该偶联反应在有或不含碱(如磷酸钾)时，在溶剂或溶剂混合物(如1,4-二噁烷和水)和催化剂(如cataCXium A Pd G3)中进行。在步骤D中，用一组适合的试剂(如含有H₂的Pd/C)处理化合物(I-4)以去除烷基基团R，给出化合物(I-5)。在步骤E中，在偶联试剂(如HATU)和碱(如胡宁碱)的存在下，在溶剂(如DMA)中用可选地经取代的环胺处理化合物(I-5)，以给出具有式(I)的化合物。在一些情况下，这类R³将含有一个或多个保护基团，这些保护基团可以在合成顺序中的步骤D或步骤E后去除。

具有式(I)的化合物也可以根据方案II制备。在步骤A中，在溶剂(如二氯甲烷)中并且在碱(如胡宁碱)的存在下，化合物(1)与可选地经取代的环胺经历S_NAr反应以给出化合物(I-10)。在步骤B中，在碱(如胡宁碱)的存在下，化合物(I-10)与具有式R¹-L-H的亲核试剂在溶剂(如乙腈)中经历S_NAr反应以给出化合物(I-11)。在步骤C中，化合物(I-11)与有机金属试剂或硼酸(酯)偶联以提供具有式(I)的化合物。该偶联反应在有或不含碱(如磷酸钾)时，在溶剂或溶剂混合物(如1,4-二噁烷和水)和催化剂(如cataCXium A Pd G3)中进行。在一些情况下，这类R³将含有一个或多个保护基团，这些保护基团可以在合成顺序中的步骤C后去除。

实例

本节提供了具有式I的化合物的具体实例及其制备方法。

缩写列表

表1.

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一般分析和纯化方法

本节提供了用于制备本文提供的特定实例的一般分析和纯化方法的说明。

色谱法：除非另外说明，否则含粗产物的残余物通过使该粗物质或浓缩物穿过Biotage或ISCO brand硅胶柱(用快速二氧化硅(SiO₂)预先包装的)并用所指示的溶剂梯度将产物从色谱柱上洗脱掉来进行纯化。

制备型HPLC方法：在指示的情况下，将本文所述的化合物通过反相HPLC，使用Waters FractionLynx或Gilson半制备型HPLC-MS系统，利用以下两个HPLC色谱柱之一进行纯化：(a)Phenomenex Gemini色谱柱(5微米，C18，150x 30mm)或(b)Waters X-select CSH色谱柱(5微米，C18，100x 30mm)。通过所述仪器的典型的运行包括：以45mL/min，用线性梯度为在水(0.1％甲酸)中的10％(v/v)至100％ MeCN(0.1％v/v甲酸)在10分钟内进行洗脱；可以改变条件以实现最佳分离。

质子NMR谱：除非另外说明，否则所有¹H NMR谱都是在Bruker NMR仪器上以300、400或500MHz收集的。使用内部溶剂峰作为参照，在所有观察到的质子均以四甲基硅烷(TMS)中的低磁场以百万分率(ppm)报告。由于MeOD与D交换，或由于信号抑制，一些¹H信号可能丢失。

质谱(MS)：除非另外说明，否则起始材料、中间体和/或示例性化合物的所有的质谱数据均被报告为具有[M+H]+分子离子的质量/电荷(m/z)。所报告的分子离子是利用Waters Acquity UPLC/MS系统通过电喷雾检测方法(通常称为ESIMS)获得的。如本领域技术人员所理解的，通常根据检测到的同位素模式来报告具有同位素原子(如溴等)的化合物。

中间体的制备

7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(中间体A)

步骤1：4-(苄氧基)-2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶。向装入了活化分子筛的250mL圆底烧瓶中添加1,4-二噁烷(48mL)、DIPEA(9.22g，12.5mL，71.3mmol)、苄醇(3.86g，3.7mL，35.7mmol)以及2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(6.00g，23.8mmol)。将混合物在85℃下搅拌2h。将挥发物在真空中去除，并且将残余物通过柱色谱在硅胶上用在庚烷中的0％-100％3:1EtOAc/EtOH混合物洗脱进行纯化，以产生4-(苄氧基)-2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(3.30g，10.18mmol，43％产率)。m/z(ESI):325.9(M+H)⁺。

步骤2：4-(苄氧基)-7-氯-8-氟-2-(((2S,7aR)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。向4-(苄氧基)-2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(3.30g，10.18mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中添加((2S,7aR)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(1.78g，11.20mmol)和DIPEA(5.26g，7.1mL，40.7mmol)。将反应在80℃下搅拌1h。将挥发物在减压下去除，并且将混合物通过柱色谱在硅胶上用在庚烷中的0％-100％3:1EtOAc/EtOH混合物(含有2％三乙胺添加剂)洗脱进行纯化，以产生4-(苄氧基)-7-氯-8-氟-2-(((2S,7aR)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(2.60g，5.82mmol，57％产率)。m/z(ESI):447.0(M+H)⁺。

步骤3：4-(苄氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。向4-(苄氧基)-7-氯-8-氟-2-(((2S,7aR)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(2.60g，5.82mmol)和2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(3.14g，8.73mmol)在四氢呋喃(17mL)和水(1.7mL)中的溶液中添加磷酸钾(3.70g，17.45mmol)和cataCXium A Pd G3(0.85g，1.16mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌2h。将反应混合物通过柱色谱在硅胶上用在庚烷中的0％-50％3:1EtOAc/EtOH混合物(含有2％三乙胺添加剂)洗脱进行纯化，以产生4-(苄氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(2.42g，3.75mmol，65％产率)。m/z(ESI):645.0(M+H)⁺。

步骤4：7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇。将4-(苄氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(2.42g，3.75mmol)溶解于乙酸乙酯(75mL)。添加活性炭上的钯(0.80g，0.75mmol)，并且将混合物在H₂的气氛下、在室温下搅拌过夜。将混合物经硅藻土过滤，并且将滤饼用DCM:MeOH(2:1)洗涤直至滤液澄清。将挥发物在真空中去除，以产生呈浅褐色泡沫状的7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇，无需进一步纯化即可使用。m/z(ESI):555.0(M+H)⁺。

7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(中间体B)

步骤1：4-(叔丁氧基)-2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶。在-40℃下，在0.5h的时间段内，向2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(2.50g，9.90mmol)在THF(3.5mL)中的搅拌混合物中缓慢添加叔丁醇钾(1.0M于THF中，14.9mL，14.85mmol)。在1h后，添加另外的2-甲基-2-丙醇钾盐(1.0M溶液于THF中，2.5mL)。将所得混合物在-40℃下搅拌10min，然后倒入冰的且饱和的氢氧化铵水溶液中，随后用EtOAc萃取。将合并的有机物经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱在硅胶上用在庚烷中的0％-20％ EtOAc的梯度洗脱进行纯化，以给出4-(叔丁氧基)-2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.12g，3.86mmol，39％产率)。m/z(ESI):234.0(M-^tBu+H)⁺。

步骤2：4-(叔丁氧基)-7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。将在10mL微波反应容器中的4-(叔丁氧基)-2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.58g，2.00mmol)、((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(0.45g，2.80mmol)以及1,1'-二甲基三乙胺(1.03g，1.4mL，8.00mmol)在MeCN(6.0mL)中的混合物进行微波辐射(在75℃下16h)。将挥发物在减压下去除，并且将粗混合物通过柱色谱在硅胶上用在DCM中的0％-50％(20％ MeOH于DCM中)的梯度洗脱进行纯化，以给出呈灰白色固体的4-(叔丁氧基)-7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.66g，1.60mmol，80％产率)。m/z(ESI):413.2(M+H)⁺。

步骤3：4-(叔丁氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。在5mL微波反应容器中放置4-(叔丁氧基)-7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.66g，1.60mmol)、2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.92g，2.56mmol)、cataCXium A Pd G3(0.23g，0.32mmol)以及磷酸三钾(0.85g，4.00mmol)，随后添加1,4-二噁烷(10mL)和水(1.8mL)。将所得混合物用氮气吹扫10min，然后密封，并且在85℃下、在微波下进行辐射持续3h。将挥发物在减压下去除，并且将粗残余物通过柱色谱在硅胶上用在DCM中的0％-50％(20％ MeOH于DCM中)的梯度洗脱进行纯化，以给出呈无色膜的4-(叔丁氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.84g，1.38mmol，86％产率)。m/z(ESI):611.2(M+H)⁺。

步骤4：7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇。在室温下，向4-(叔丁氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.84g，1.38mmol)在MeCN(2.0mL)中的搅拌溶液中添加HCl在二噁烷中的4.0M溶液(12mL，48.1mmol)。将所得混合物在室温下搅拌0.5h。将挥发物在减压下去除。将粗残余物溶解于MeOH/DCM中，在冰浴中冷却，并且用氢氧化铵中和，然后加载至硅胶预柱上，并且通过柱色谱在硅胶上用在DCM中的0％-50％(20％ MeOH于DCM中)的梯度洗脱进行纯化，以给出呈灰白色固体的7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(0.39g，0.76mmol，56％产率)。m/z(ESI):511.0(M+H)⁺。

N-甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-2-甲酰胺盐酸盐(中间体C1)

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步骤1：叔丁基2-(甲基氨基甲酰基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸酯。将4-[(叔丁氧基)羰基]-1,4-氧氮杂环庚烷-6-甲酸(0.20g，0.82mmol，AA Blocks公司)，甲胺盐酸盐(0.10g，3.26mmol，光谱化学公司(Spectrum Chemicals))、DIPEA(0.43mL，2.45mmol)以及HATU(0.37g，0.98mmol)溶解于DMF(4.0mL)中。将反应在室温下搅拌16h。完成后，将混合物加载到反相柱上，并且通过反相HPLC纯化以产生呈无色油状物的叔丁基2-(甲基氨基甲酰基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸酯(0.21g，0.82mmol，100％产率)。

步骤2：N-甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-2-甲酰胺盐酸盐。将叔丁基2-(甲基氨基甲酰基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸酯(0.21g，0.82mmol)溶解于2.0mL的MeCN和HCl(4.0M于二噁烷中，0.61mL，2.45mmol)中。将反应在室温下搅拌30min。完成后，将混合物浓缩以给出呈白色固体的N-甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-2-甲酰胺(0.13g，0.82mmol，100％产率)，将其不经纯化即可用于下一步骤。m/z(ESI):159.1(M+H)⁺。

表2.以与中间体C1类似的方式制备中间体C2至C4。

(1,4-氧氮杂环庚烷-2-基)甲醇盐酸盐(中间体D1)

步骤1：4-(叔丁基)2-甲基1,4-氧氮杂环庚烷-2,4-二甲酸酯。向100mL圆底烧瓶中添加4-(叔丁氧基羰基)-1,4-氧氮杂环庚烷-2-甲酸(0.50g，2.04mmol，爱尼米公司)、甲苯(10mL)和DBU(0.31g，0.31mL，2.04mmol)。向混合物中添加MeI(0.38mL，6.12mmol)，并且使反应在室温下搅拌16h。完成后，将反应在减压下浓缩，并且通过柱色谱在硅胶上用在庚烷中0％-100％ EtOAc的梯度洗脱进行纯化，以给出呈黄色油状物的4-(叔丁基)2-甲基1,4-氧氮杂环庚烷-2,4-二甲酸酯(0.48g，1.86mmol，91％产率)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d):δppm4.07-4.38(m,3H),3.79(m,4H),3.55-3.72(m,1H),3.07-3.36(m,2H),1.86-2.06(m,2H),1.49(s,9H)。

步骤2：(1,4-氧氮杂环庚烷-2-基)甲醇盐酸盐。向100mL圆底烧瓶中添加4-(叔丁基)2-甲基1,4-氧氮杂环庚烷-2,4-二甲酸酯(0.48g，1.86mmol)、THF(9.0mL)以及氢化铝锂(2.0M于THF中，1.88mL，3.77mmol)。使混合物在室温下搅拌2h。完成后，将混合物用饱和罗谢尔盐水溶液(0.5mL)淬灭，并且再搅拌1h。然后将反应混合物通过硅藻土过滤，并且用EtOAc洗涤。在减压下浓缩滤液。将残余物重新溶解于DCE(5mL)和HCl(4.0M于二噁烷中，1.39mL，5.56mmol)中。将反应在室温下搅拌2h。完成后，将反应浓缩以给出呈白色固体的(1,4-氧氮杂环庚烷-2-基)甲醇盐酸盐(0.24g，1.85mmol，99％产率)，将其不经进一步纯化即可用于下一步骤。m/z(ESI):132.2(M+H)⁺。

(1,4-氧氮杂环庚烷-6-基)甲醇盐酸盐(中间体D2)

使用4-(叔丁氧基羰基)-1,4-氧氮杂环庚烷-6-甲酸(CAS#：1269755-58-9，爱尼米公司)，以与中间体D1类似的方式合成。

硫代吗啉-2-基甲醇盐酸盐(中间体E)

向100mL圆底烧瓶中添加4-(叔丁基)2-乙基硫代吗啉-2,4-二甲酸酯(0.50g，1.82mmol，阿克塞拉公司(Accela))、THF(9.0mL)和氢化铝锂(2.0M于THF中，1.82mL，3.63mmol)。使混合物在室温下搅拌2h。完成后，将混合物用饱和罗谢尔盐水溶液(0.5mL)淬灭，并且再搅拌1h。然后将反应混合物通过硅藻土过滤，并且用EtOAc洗涤。在减压下浓缩滤液。将残余物重新溶解于DCE(5mL)和HCl(4.0M于二噁烷中，1.36mL，5.45mmol)中。将反应在室温下搅拌2h。完成后，将反应浓缩以给出呈白色固体的硫代吗啉-2-基甲醇(0.24g，1.80mmol，99％产率)，将其不经进一步纯化即可用于下一步骤。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄):δppm 3.73-3.82(m,1H),3.64-3.73(m,2H),3.53-3.61(m,1H),3.17-3.26(m,2H),3.14-3.30(m,1H),2.92-3.05(m,2H)。

3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬-9-醇(中间体F)

向25mL圆底烧瓶中添加叔丁基9-羟基-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸酯(0.20g，0.82mmol，Ambeed公司)、DCM(4.0mL)和HCl溶液(4.0M于二噁烷中，0.62mL，2.47mmol)。使混合物在室温下搅拌4h。完成后，将反应浓缩以给出3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬-9-醇(0.12g，0.82mmol，100％产率)，将其不经进一步纯化即可用于下一步骤。m/z(ESI):144.1(M+H)⁺。

2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吗啉(中间体G)

将吗啉-2-基甲醇(0.38g，3.21mmol，康比布科公司)溶解于二氯甲烷(16mL)中。添加三乙胺(0.49g，0.67mL，4.82mmol)，并且将溶液冷却至0℃。一次性添加叔丁基氯二甲基硅烷(0.53g,3.53mmol)，并且将混合物升温至室温且搅拌过夜。将粗混合物直接装载至硅胶上，并且经由柱色谱在硅胶上用在DCM中的0％-35％MeOH的梯度洗脱进行纯化，以产生2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吗啉(0.45mg，1.94mmol，60％产率)。m/z(ESI):232.2(M+H)⁺。

1,4-氧氮杂环庚烷-6-甲腈(中间体H)

步骤1：叔丁基6-氨基甲酰基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸酯。将4-[(叔丁氧基)羰基]-1,4-氧氮杂环庚烷-6-甲酸(0.20g，0.82mmol)、氯化铵(0.40g，7.48mmol)、DIPEA(0.32g，0.43mL，2.45mmol)和HATU(0.37g，0.98mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中。将反应在室温下搅拌过夜。将混合物装载至反相柱上，并且通过反相色谱(10％-100％MeCN/H₂O+0.01％ TFA)纯化，以产生呈无色油状物的叔丁基6-氨基甲酰基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸酯(0.16g，0.64mmol，78％产率)。m/z(ESI):267.2(M+H)⁺。

步骤2：1,4-氧氮杂环庚烷-6-甲腈。将叔丁基6-氨基甲酰基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸酯(0.15g，0.61mmol)溶解于吡啶(1.5mL)中，并且添加1H-咪唑(84mg，1.23mmol)。将混合物冷却至-30℃，然后缓慢逐滴添加三氯氧磷(0.38g，0.23mL，2.46mmol)。将混合物在相同室温下搅拌1h。添加饱和NH₄Cl(2mL)以淬灭反应。将水层用EtOAc(3×2mL)萃取，并且将合并的有机层经Na₂SO₄干燥。将挥发物在真空中去除，并且将粗残余物通过柱色谱在硅胶上用在DCM中的0％-20％ MeOH的梯度洗脱进行纯化，以产生呈无色油状物的叔丁基6-氰基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸酯(94mg，0.42mmol，68％产率)，然后将其溶解于DCM(2mL)和TFA(200uL)中。将混合物在室温下搅拌1h。将挥发物在真空中去除，并且将残余物通过柱色谱在硅胶上用在DCM中的0％-30％ MeOH(含有MeOH中的0.5％2N NH₃)的梯度洗脱进行纯化，以产生呈无色油状物的1,4-氧氮杂环庚烷-6-甲腈(45mg，0.36mmol，58％产率)。m/z(ESI):127.2(M+H)⁺。

8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-甲腈盐酸盐(中间体I)

使用3-[(叔丁氧基)羰基]-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-甲酸(CAS#：1251010-77-1，爱尼米公司)，以与中间体H类似的方式合成。m/z(ESI):151.2(M+H)⁺。

6-甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-6-醇盐酸盐异构体1(中间体J1)和异构体2(中间体J2)

步骤1：4-(4-甲氧基苄基)-1,4-氧氮杂环庚烷-6-酮。向20mL小瓶中添加1,4-氧氮杂环庚烷-6-酮盐酸盐(0.30g，1.98mmol，AA BLOCKS公司)、4-甲氧基苄基氯(0.37g，0.32mL，2.38mmol，TCI美国公司)、DIPEA(0.77g，1.0mL，5.94mmol，西格玛奥德里奇公司)和DCM(10mL)。将反应在室温下搅拌过夜。将粗物质通过柱色谱在硅胶上用在庚烷中的0％-80％3:1EtOAc/EtOH(含有1％ TEA)的梯度洗脱进行纯化，以提供呈无色油状物的4-(4-甲氧基苄基)-1,4-氧氮杂环庚烷-6-酮(0.43g，1.83mmol，92％产率)。m/z(ESI):236.2(M+H)⁺。

步骤2：4-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-6-醇。向100mL圆底烧瓶中添加在THF(15mL)中的4-(4-甲氧基苄基)-1,4-氧氮杂环庚烷-6-酮(0.87g，3.70mmol)。将混合物冷却至0℃，然后添加甲基溴化镁溶液(3M于Et₂O中，3.7mL，11.09mmol，西格玛奥德里奇公司)。将反应搅拌1h。将反应混合物用饱和NH₄Cl(15mL)稀释，并且用EtOAc(2×15mL)萃取。将有机萃取物用饱和NaCl(15mL)洗涤，并且经MgSO₄干燥。将溶液过滤且在真空中浓缩，以给出粗物质。将粗物质通过柱色谱在硅胶上用在庚烷中的0％-50％3:1EtOAc/EtOH的梯度洗脱进行纯化，以提供呈黄色油状物的4-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-6-醇(0.65g，2.59mmol，70％产率)。m/z(ESI):252.1(M+H)⁺。

步骤3：手性分离。使用Chiralpak AD(30×150mm 5μm柱，流动相为20％甲醇(含有0.2％三乙胺)，流速为200mL/min)经由过SFC纯化4-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-6-醇(0.65g，2.59mmol)，以产生246mg的峰1(其中ee>99％)和292mg的峰2(其中ee>99％)。

步骤4：6-甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-6-醇盐酸盐。将4-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-6-醇(0.24g，0.96mmol，峰1)溶解于乙醇(5.8mL)中。添加活性炭上的钯(0.25g，0.23mmol，西格玛奥德里奇公司)和HCl水溶液(2N，0.7mL，1.33mmol，西格玛奥德里奇公司)，并且将混合物在H₂气氛下、在室温下搅拌5h。将催化剂去除，并且将溶液浓缩以提供6-甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-6-醇盐酸盐(定量产率，异构体1，中间体J1)。通过相同方法获得异构体2，中间体J2。

6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1,4-氧氮杂环庚烷-6-醇盐酸盐(中间体K)

步骤1：叔丁基6-羟基-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸酯。向50mL圆底烧瓶中添加在THF(3.7mL)中的(三甲基甲硅烷基)乙炔(0.27g，0.27mL，2.79mmol，康比布科公司)。将混合物冷却至-78℃，然后添加在己烷中的正丁基锂溶液(2.5M，0.9mL，2.32mmol，西格玛奥德里奇公司)。将反应搅拌15min，然后升温至0℃，并且添加叔丁基6-氧代-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸酯(0.20g，0.2mL，0.93mmol，康比布科公司)。将反应在此温度下搅拌2h。将反应混合物用饱和NH₄Cl(10mL)稀释，并且用EtOAc(2×15mL)萃取。将有机萃取物用饱和NaCl(15mL)洗涤，并且经MgSO₄干燥。将溶液过滤且在真空中浓缩，以给出粗物质。将粗物质通过柱色谱在硅胶上用在庚烷中的0％-80％3:1EtOAc/EtOH的梯度洗脱进行纯化，以提供呈黄色油状物的叔丁基6-羟基-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸酯(0.24g，0.77mmol，82％产率)。

步骤2：6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1,4-氧氮杂环庚烷-6-醇盐酸盐。将叔丁基6-羟基-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸酯(0.12g，0.38mmol)溶解于2mL的DCM和0.5mL的TFA中。将反应搅拌1h。然后将混合物在真空中浓缩。向残余物中添加0.6mL的1N HCl水溶液，并且将混合物冻干以提供6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1,4-氧氮杂环庚烷-6-醇盐酸盐(定量产率)。m/z(ESI):214.2(M+H)⁺。

4-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(甲基亚磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷(中间体L)

步骤1：4-(2,7-二氯-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷。在-40℃下，向2,4,7-三氯-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶(33g，0.13mol，览博公司(LabNetwork))和DIPEA(42g，57mL，0.33mol)在MeCN(500mL)中的溶液中分批添加1,4-氧氮杂环庚烷盐酸盐(14g，0.10mol)。将混合物在-40℃下搅拌1h。将反应混合物用H₂O(500mL)稀释，并且用EtOAc(500mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(250mL×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并且将滤液在减压下浓缩以给出残余物。将残余物通过柱色谱在硅胶上用5:1至3:1石油醚/EtOAc洗脱进行纯化，以给出呈黄色固体的4-(2,7-二氯-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷(22g，70mmol，53％产率，91％纯度)。m/z(ESI):317.1(M+H)⁺。

步骤2：4-(7-氯-2,8-二氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷。向4-(2,7-二氯-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷(32g，0.10mol)在DMSO(330mL)中的溶液中添加KF(59g，1.01mol)。将混合物在80℃下搅拌12h。将反应混合物用H₂O(700mL)稀释，并且用EtOAc(500mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(350mL×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并且将滤液在减压下浓缩以给出残余物。将残余物通过柱色谱在硅胶上用3:1至1:1石油醚/EtOAc洗脱进行纯化，以给出呈黄色固体的4-(7-氯-2,8-二氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷(20g，67mmol，66％产率)。m/z(ESI):301.2(M+H)⁺。

步骤3：4-(7-氯-8-氟-2-甲基硫烷基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷。在0℃下，向4-(7-氯-2,8-二氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷(31g，0.10mol)在THF(310mL)中的溶液中逐滴添加NaSMe(20％纯度于H₂O中，33mL，0.10mol)。将混合物在20℃下搅拌2h以给出黄色悬浮液。将反应混合物过滤，并且将滤饼在减压下浓缩以给出残余物。将滤液在减压下浓缩以给出残余物，并且将滤饼用8:1石油醚/EtOAc(250mL)在20℃下研磨30min。将悬浮液过滤，并且将滤饼用8:1石油醚/EtOAc(100mL×3)洗涤，并且在减压下浓缩，以给出呈黄色固体的4-(7-氯-8-氟-2-甲基硫烷基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷(37g，0.10mol，98％产率，90％纯度)。m/z(ESI):329.0(M+H)⁺。

步骤4：4-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基)-8-氟-2-甲基硫烷基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷。在N₂下，向4-(7-氯-8-氟-2-甲基硫烷基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷(10g，30mmol)和2-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(14g，40mmol，药石公司(PharmaBlock))、Cs₂CO₃(9.9g，30mmol)在甲苯(200mL)和H₂O(25mL)中的溶液中添加cataCXium A Pd G2(2.0g，3.04mmol)。将混合物在100℃下搅拌12h。将反应混合物用H₂O(300mL)稀释，并且用EtOAc(200mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并且将滤液在减压下浓缩以给出残余物。将残余物通过柱色谱在硅胶上用2:1至0:1石油醚/EtOAc洗脱进行纯化，以给出呈黄色固体的4-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基)-8-氟-2-甲基硫烷基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷(11g，17mmol，57％产率，91％纯度)。m/z(ESI):527.3(M+H)⁺。

步骤5：4-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基)-8-氟-2-甲基亚磺酰基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷。在0℃下，向4-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基)-8-氟-2-甲基硫烷基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷(11g，22mmol)在DCM(400mL)中的溶液中分批添加m-CPBA(4.4g，22mmol，85％纯度)。然后将混合物在0℃下搅拌1h。在25℃下通过添加Na₂S₂O₃水溶液(1000mL)将反应混合物淬灭，然后用H₂O(600mL)稀释，并且用EtOAc(200mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并且将滤液在减压下浓缩以给出残余物。将残余物通过柱色谱在硅胶上用100％ EtOAc至10:1EtOAc/MeOH洗脱进行纯化，以给出呈黄色固体的4-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基)-8-氟-2-甲基亚磺酰基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷(6.5g，11mmol，52％产率，95％纯度)。m/z(ESI):543.1(M+H)⁺。

6-甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-6-醇盐酸盐异构体1(中间体M1)和异构体2(中间体M2)

步骤1：6-乙基-1,4-氧氮杂环庚烷-6-醇2,2,2-三氟乙酸酯。在0℃下，向100mL圆底烧瓶中添加在2-MeTHF(10mL)中的叔丁基6-氧代-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸酯(0.55g，2.56mmol，康比布科公司)。逐滴添加1.0M在四氢呋喃中的乙基溴化镁溶液(6.4mL，6.40mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后用饱和NH₄Cl溶液(15mL)稀释，并且用EtOAc(2×15mL)萃取。将有机萃取物用饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，并且经MgSO₄干燥。将溶液过滤且在真空中浓缩，以给出粗物质。

在0℃下，向溶解于10mL的DCM中的上述物质中逐滴添加TFA(2mL)。在0℃至室温下搅拌2h后，将反应混合物完全浓缩，并且不经进一步纯化用于下一步骤。

步骤2.6-乙基-4-(4-甲氧基苄基)-1,4-氧氮杂环庚烷-6-醇。向100mL圆底烧瓶中添加在DCM(10mL)中的6-乙基-1,4-氧氮杂环庚烷-6-醇2,2,2-三氟乙酸酯(0.66g，2.56mmol)、4-甲氧基苄基氯(0.48g，0.42mL，3.07mmol)以及N,N-二异丙基乙胺(0.99g，1.34mL，7.68mmol)。在室温下搅拌过夜后，将粗物质吸附至硅胶塞上，并且通过柱色谱在硅胶上用在庚烷中的0％-80％3:1EtOAc/EtOH(含有1％ TEA)的梯度洗脱进行纯化，以提供呈无色油状物的6-乙基-4-(4-甲氧基苄基)-1,4-氧氮杂环庚烷-6-醇(0.40g，1.51mmol，59％产率)。m/z(ESI):266.2(M+H)⁺。

步骤3：手性分离。使用Chiralpak AZ(20×250mm 5μm柱，流动相为15％甲醇，流速为80mL/min)经由SFC纯化6-乙基-4-(4-甲氧基苄基)-1,4-氧氮杂环庚烷-6-醇(0.4g，1.5mmol)，以产生163mg的峰1(其中ee为99％)和163mg的峰2(其中ee为99％)。

步骤4：6-乙基-1,4-氧氮杂环庚烷-6-醇盐酸盐。将6-乙基-4-(4-甲氧基苄基)-1,4-氧氮杂环庚烷-6-醇(0.16g，0.61mmol，峰1)溶解于乙醇(3.1mL)中。添加活性炭上的钯(0.13g，0.12mmol)和HCl水溶液(2N，0.35mL，0.7mmol)，并且将混合物在室温下、在H₂的气氛下搅拌5h。将催化剂去除，并且将溶液浓缩，以提供6-乙基-1,4-氧氮杂环庚烷-6-醇盐酸盐(定量产率，异构体1，中间体M1)。通过相同方法获得异构体2，中间体M2。

5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(实例1)

步骤1：4-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷。在-40℃下，向2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(2.00g，7.92mmol)在二氯甲烷(31.7mL)中的悬浮液中添加1,4-氧氮杂环庚烷(0.80g，7.92mmol)，随后添加DIPEA(3.07g，4.2mL，23.77mmol)。将反应在-40℃下搅拌1h。将反应混合物用DCM稀释，用水性柠檬酸洗涤，并且经无水硫酸镁干燥。将反应混合物过滤，并且浓缩以提供4-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷(2.73g，8.61mmol，109％产率，87％纯度)。将分离的产物不经进一步纯化即可用于下一反应中。m/z(ESI):317.1(M+H)⁺。

步骤2：4-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷。向4-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷(1.25g，3.94mmol)和((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(0.75g，4.73mmol)在乙腈(15.8mL)中的悬浮液中添加DIEA(1.53g，2.1mL，11.82mmol)。将反应在75℃下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并且将粗产物通过柱色谱在硅胶上用在庚烷中的0％-100％3:1EtOAc/EtOH混合物(含有2％三乙胺添加剂)洗脱进行纯化，以提供呈浅黄色粉末的4-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷(0.67g，1.51mmol，38％产率)。m/z(ESI):440.2(M+H)⁺。

步骤3：4-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷。向4-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷(0.12g，0.27mmol)和2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.15g，0.41mmol)在四氢呋喃(2.5mL)和水(0.2mL)中的溶液中添加磷酸钾(0.17g，0.82mmol)和cataCXium A Pd G3(40mg，0.055mmol)。用氩气喷射反应混合物，加盖，并且在70℃下搅拌16h。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层浓缩。将粗产物通过柱色谱在硅胶上用在庚烷中的0％-100％3:1EtOAc/EtOH混合物(含有2％三乙胺添加剂)洗脱进行纯化，以提供呈灰白色粉末的4-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷(0.17g，0.26mmol，95％产率)。m/z(ESI):638.1(M+H)⁺。

步骤4：5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇。向4-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷(0.17g，0.26mmol)在乙腈(5.2mL)中的溶液中添加氯化氢溶液(4.0M于二噁烷中，1.3mL，5.17mmol)。将反应在环境温度下搅拌30min。将反应混合物浓缩，并且将粗产物通过反相HPLC纯化，以提供呈浅黄色粉末的作为其TFA盐的5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(0.12g，0.14mmol，55％产率)。m/z(ESI):594.1(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 10.61-10.84(br s,1H)9.78-10.08(br s,1H)9.24(s,1H)7.78(dd,J＝8.99,6.06Hz,1H)7.26-7.44(m,2H)7.02(d,J＝2.51Hz,1H)5.45-5.71(m,1H)4.50-4.67(m,2H)4.11-4.30(m,4H)3.68-4.01(m,7H)3.68-3.80(m,4H)3.32(br s,1H)1.90-2.43(m,10H)0.74(t,J＝7.32Hz,3H)。

表3.以与实例1类似的方式制备实例2至33和78-80。

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实例12的另外的步骤

向10mL圆底烧瓶中添加在DMF(0.2mL)中的4-(8-氟-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇(14mg，0.02mmol)。在0℃下，添加氟化铯(15mg，0.10mmol，西格玛奥德里奇公司)。将反应搅拌过夜。将粗混合物通过反相HPLC纯化，以产生作为2,2,2-三氟乙酸酯且呈棕色固体的5-乙炔基-4-(8-氟-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(4.0mg，6.1μmol，30％产率)。

实例33的另外的步骤

在0℃下，向小瓶中添加在二氯甲烷(0.3mL)中的3-(((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-4-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)吡咯烷-3-甲腈(34mg，0.06mmol)和37％甲醛溶液(58mg，53μL，0.72mmol，西格玛奥德里奇公司)。向反应混合物中添加1滴乙酸，并且将反应在0℃下搅拌10min。然后，在0℃下添加三乙酰氧基硼氢化钠(38mg，0.18mmol，西格玛奥德里奇公司)，并且将反应在室温下搅拌2h。完成后，将溶液转移到分液漏斗中，并且用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥。将所得溶液过滤，并且在真空中浓缩以得到粗产物。将所得粗品经由反相HPLC纯化，以提供作为双(2,2,2-三氟乙酸酯)且呈浅黄色固体的3-(((7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-4-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基吡咯烷-3-甲腈(15mg，0.02mmol，31％产率)。

表4.实例2至33和78-80的分析数据。

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4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)硫代吗啉1-氧化物(实例34)

步骤1：4-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)硫代吗啉1-氧化物。向20mL小瓶中添加4-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)硫代吗啉(0.10g，0.16mmol)和DCM(3.1mL)。向所得溶液中添加mCPBA(70.1mg，0.31mmol)，并且使反应混合物在室温下搅拌1h。完成后，将反应在减压下浓缩，并且将残余物通过柱色谱在硅胶上用在庚烷中的0％-100％3:1EtOAc/EtOH混合物(含有2％三乙胺添加剂)洗脱进行纯化，以给出呈黄色固体的4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)硫代吗啉1-氧化物(21mg，0.031mmol，20％产率)。m/z(ESI):656.2(M+H)⁺。

步骤2：4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)硫代吗啉1-氧化物。以与实例1类似的方式合成。分离出作为TFA盐的产物。m/z(ESI):612.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δppm 9.21(s,1H),7.78(dd,J＝9.1,6.0Hz,1H),7.31-7.41(m,2H),7.02(d,J＝2.7Hz,1H),5.47-5.71(m,1H),4.51-4.70(m,4H),4.20-4.32(m,2H),3.68-3.93(m,4H),2.97-3.30(m,6H),2.08-2.40(m,7H),0.74(t,J＝7.4Hz,3H)。

4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-亚氨基-1λ⁶-硫代吗啉1-氧化物(实例35)

步骤1：4-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-亚氨基-1λ⁶-硫代吗啉1-氧化物。向8mL小瓶中添加4-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)硫代吗啉(0.10g，0.16mmol)和甲醇(3.1mL)。向所得溶液中添加氨基甲酸铵(24mg，0.31mmol)和二乙酸碘苯(0.13g，0.39mmol)，并且使混合物在室温下搅拌2h。完成后，将反应在减压下浓缩，并且通过柱色谱在硅胶上用在庚烷中的0％-100％3:1EtOAc/EtOH混合物(含有2％三乙胺添加剂)洗脱进行纯化，以给出呈黄色固体的4-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-亚氨基-1λ⁶-硫代吗啉1-氧化物(77mg，0.115mmol，73％产率)。m/z(ESI):671.25(M+H)⁺。

步骤2：4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-亚氨基-1λ⁶-硫代吗啉1-氧化物。以与实例1类似的方式合成。分离出作为TFA盐的产物。m/z(ESI):627.20(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δppm 9.21(s,1H),7.78(dd,J＝9.0,6.1Hz,1H),7.31-7.41(m,2H),7.02(d,J＝2.5Hz,1H),5.48-5.70(m,1H),4.60-4.72(m,2H),4.44-4.57(m,2H),4.08-4.26(m,3H),3.82-3.84(m,2H),3.26-3.55(m,7H),1.96-2.40(m,8H),0.74(t,J＝7.3Hz,3H)。

4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-硫氮杂环庚烷1-氧化物(实例36)和4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-硫氮杂环庚烷1,1-二氧化物(实例37)

步骤1：4-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-硫氮杂环庚烷1-氧化物和4-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-硫氮杂环庚烷1,1-二氧化物。向20mL小瓶中添加4-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-硫氮杂环庚烷(54mg，0.083mmol)、四氢呋喃(6.3mL)和水(0.06mL)。将所得溶液冷却至0℃，并且添加单过硫酸酯(51mg，0.083mmol)，并且使反应混合物在0℃下搅拌。45min后，使反应混合物升温至23℃。另外19h后，添加10％ Na₂S₂O₃水溶液(3mL)，并且将混合物剧烈搅拌5min。将水层用CH₂Cl₂(2×5mL)萃取，并且将合并的有机物经无水Na₂SO₄干燥并且浓缩至干燥，以得到呈浅黄色固体的4-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-硫氮杂环庚烷1-氧化物和4-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-硫氮杂环庚烷1,1-二氧化物的粗混合物。m/z(ESI):670.2,686.1(M+H)⁺。

步骤2：4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-硫氮杂环庚烷1-氧化物和4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-硫氮杂环庚烷1,1-二氧化物。以与实例1类似的方式合成。分离出作为TFA盐的产物。4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-硫氮杂环庚烷1-氧化物。m/z(ESI,+ve离子):626.1(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δppm9.29(s,1H),7.70(dd,J＝9.0,5.9Hz,1H),7.34(d,J＝2.5Hz,1H),7.28(t,J＝9.4Hz,1H),7.07(dd,J＝12.3,2.5Hz,1H),5.46-5.73(m,1H),4.62-4.71(m,1H),4.31-4.58(m,3H),4.15-4.27(m,1H),3.82-4.11(m,3H),3.34-3.58(m,4H),2.83-3.00(m,2H),2.13-2.81(m,10H),0.71-0.91(m,3H)。4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-硫氮杂环庚烷1,1-二氧化物。m/z(ESI):642.0(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δppm 9.27(s,1H),7.71(dd,J＝9.0,5.9Hz,1H),7.34(d,J＝2.5Hz,1H),7.28(t,J＝9.4Hz,1H),7.08(d,J＝2.7Hz,1H),5.46-5.73(m,1H),4.61-4.75(m,2H),4.31-4.52(m,4H),3.84-4.14(m,3H),3.76(t,J＝5.5Hz,2H),3.37-3.57(m,3H),2.29-2.83(m,8H),2.22(ddd,J＝14.0,7.0,4.0Hz,2H),0.76-0.88(m,3H)。

4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-亚氨基-1λ⁶,4-硫氮杂环庚烷1-氧化物(实例38)

以与实例35类似的方式合成。分离出作为TFA盐的产物。m/z(ESI):641.1(M+H)⁺。¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄)δppm 9.27(s,1H),7.71(dd,J＝9.0,5.9Hz,1H),7.34(d,J＝2.5Hz,1H),7.28(t,J＝9.4Hz,1H),7.07(d,J＝2.3Hz,1H),5.49-5.78(m,1H),4.79-4.98(m,1H),3.67-4.61(m,12H),3.41-3.56(m,1H),2.32-2.72(m,8H),2.11-2.28(m,2H),0.81(t,J＝7.3Hz,3H)。

5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((S)-6-甲氧基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(实例39)

在0℃下，向20mL小瓶中添加在四氢呋喃(1.0mL)中的(S)-4-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-6-醇(31mg，0.05mmol，以实例25的途径合成)和氢化钠(5.8mg，0.14mmol，TCI美国公司)。将反应在0℃下搅拌20min。接下来添加碘甲烷(14mg，6.0μL，0.10mmol，西格玛奥德里奇公司)，并且将反应升温至室温。1h后，将反应混合物用水稀释，并且用CH₂Cl₂萃取。将有机萃取物经MgSO₄干燥。将溶液过滤，并且在真空中浓缩，以给出呈浅黄色固体的粗物质，将该物质添加至20mL小瓶中。在0℃下，添加在二噁烷中的HCl(4M，0.3mL，1.20mmol，西格玛奥德里奇公司)和乙腈(0.9mL)。30min后，将溶剂在减压下去除。将粗物质通过反相HPLC纯化，以提供呈浅黄色固体的5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((S)-6-甲氧基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(14mg，0.02mmol，40％产率)。m/z(ESI):624.3(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δppm 9.35-9.43(m,1H),7.70(dd,J＝9.2,5.9Hz,1H),7.34(d,J＝2.7Hz,1H),7.24-7.31(m,1H),7.08(s,1H),5.46-5.71(m,1H),4.72(dd,J＝9.2,2.1Hz,2H),4.32-4.48(m,3H),3.97-4.27(m,4H),3.82-3.96(m,5H),3.49(d,J＝4.6Hz,3H),2.69-2.81(m,1H),2.31-2.67(m,6H),2.13-2.28(m,2H),0.75-0.87(m,3H)。

5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2-(羟基甲基)硫代吗啉代)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(实例40)

步骤1：(4-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)硫代吗啉-2-基)甲醇。向40mL小瓶中添加2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.46g，1.80mmol，览博公司)、硫代吗啉-2-基甲醇(0.24g，1.80mmol，中间体E)以及乙腈(7.0mL)。将所得悬浮液冷却至-40℃，并且添加DIPEA(1.16g，1.6mL，9.01mmol，奥德里奇公司(Aldrich))。在30min内，将所得混合物升温至23℃。完成后，添加((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(0.57g，3.60mmol，览博公司)，并且将混合物加热至80℃持续16h。将混合物通过柱色谱在硅胶上用在DCM中的0％-30％ MeOH的梯度洗脱进行纯化，以给出呈橙色固体的(4-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)硫代吗啉-2-基)甲醇(0.85g，1.79mmol，99％产率)。m/z(ESI):472.2(M+H)⁺。

步骤2：(4-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)硫代吗啉-2-基)甲醇。向1打兰小瓶中装入(4-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)硫代吗啉-2-基)甲醇(0.30g，0.64mmol)、2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.34g，0.95mmol，览博公司)、磷酸钾(0.41g，1.91mmol，西格玛奥德里奇公司)以及cataCXium APd G3(93mg，0.13mmol，西格玛奥德里奇公司)。将小瓶用氮气吹扫，并且将反应物悬浮于脱气的四氢呋喃(5.8mL)和水(0.6mL)中。然后将反应密封，并且加热至70℃。搅拌过夜后，将反应冷却至室温，并且在减压下浓缩以得到粗黑色油状物。然后将油状物通过柱色谱在硅胶上用在DCM中的0％-30％ MeOH的梯度洗脱进行纯化，以提供呈橙色油状物的(4-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)硫代吗啉-2-基)甲醇。未测定产率。m/z(ESI):670.3(M+H)⁺。

步骤3：5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2-(羟基甲基)硫代吗啉代)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇。将上述(4-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)硫代吗啉-2-基)甲醇溶解于MeCN(3.0mL)中，并且添加在1,4-二噁烷中的HCl(4M，4.0mL，15.89mmol，西格玛奥德里奇公司)。然后将反应在室温下搅拌1h。将反应在减压下浓缩，并且通过反相HPLC纯化，以提供呈浅黄色固体的5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2-(羟基甲基)硫代吗啉代)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇双(2,2,2-三氟乙酸酯)(0.13g，0.16mmol，24％产率)。m/z(ESI,+ve离子):626.1(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δppm10.58-10.90(m,1H),9.20(d,J＝1.3Hz,1H),7.78(dd,J＝9.0,6.1Hz,1H),7.31-7.41(m,2H),7.03(dd,J＝5.9,2.7Hz,1H),5.49-5.67(m,1H),4.34-4.79(m,8H),4.03(br dd,J＝13.6,7.9Hz,1H),3.75-3.95(m,4H),3.50-3.68(m,2H),3.18-3.37(m,2H),2.89-3.10(m,2H),2.53-2.70(m,1H),2.31-2.42(m,2H),2.02-2.24(m,4H),0.74(t,J＝7.3Hz,3H)。

表5.以与实例40类似的方式制备实例41至53。

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表6.用于手性分离的SFC条件。

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表7.实例41至53的分析数据。

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5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((R)-5-甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(实例54)

步骤1：(R)-4-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5-甲基-1,4-氧氮杂环庚烷。向7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(18mg，0.03mmol，中间体A)在N,N-二甲基乙酰胺(0.20mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(21mg，0.03mL，0.16mmol，西格玛奥德里奇公司)和HATU(49mg，0.13mmol，康比布科公司)。将所得混合物在室温下搅拌5min。添加在N,N-二甲基乙酰胺(0.20mL)中的(R)-5-甲基-1,4-氧氮杂环庚烷盐酸盐(7.4mg，0.05mmol，爱尼米公司)，并且将反应在室温下搅拌1h。将反应混合物通过反相HPLC纯化以得到呈黄色固体的(R)-4-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5-甲基-1,4-氧氮杂环庚烷(11mg，0.02mmol，52％产率)，将其直接用于下一步骤。m/z(ESI,+ve离子):652.2(M+H)⁺。

步骤2：5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((R)-5-甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇。将(R)-4-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5-甲基-1,4-氧氮杂环庚烷(11mg，0.02mmol)溶解于乙腈(0.50mL)中。添加HCl溶液(4.0M于二噁烷中，0.04mL，0.17mmol，西格玛奥德里奇公司)，并且将反应混合物在室温下搅拌0.5h。将反应混合物通过反相HPLC纯化，以得到作为双(2,2,2-三氟乙酸酯)且呈黄色固体的5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((R)-5-甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(11mg，0.01mmol，79％产率)。m/z(ESI):608.0(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δppm 9.11(d,J＝5.4Hz,1H),7.71(dd,J＝9.2,5.9Hz,1H),7.25-7.35(m,2H),7.07(dd,J＝17.1,2.5Hz,1H),5.47-5.70(m,1H),4.88-4.99(m,1H),4.71-4.76(m,1H),4.54-4.69(m,2H),4.18(br t,J＝10.0Hz,1H),3.89-4.07(m,5H),3.76-3.86(m,1H),3.41-3.54(m,2H),2.11-2.79(m,10H),1.59(d,J＝6.3Hz,3H),0.83(q,J＝7.1Hz,3H)。

表8：以与实例54类似的方式制备实例55至72。

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实例70的另外的步骤

将4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1,4-氧氮杂环庚烷-6-醇(64mg，0.09mmol)溶解于甲醇中，并且用在水(1.0mL)中的碳酸钾(25mg，0.18mmol，西格玛奥德里奇公司)处理。将反应搅拌3h。将物质通过反相HPLC纯化，以给出作为2,2,2-三氟乙酸酯且呈黄色固体的4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-乙炔基-1,4-氧氮杂环庚烷-6-醇(8mg，11μmol，12％产率)。

表9：实例55至72的分析数据。

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6-乙基-4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-6-醇(实例73)

向10 mL圆底烧瓶中添加在THF(0.6 mL)中的4-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-6-酮(20 mg，0.03 mmol，以实例67的途径合成)。将反应冷却至0℃，然后添加乙基溴化镁(1 M于THF中，0.09 mL，0.09 mmol，西格玛奥德里奇公司)。将反应搅拌1 h。将粗物质用MeOH和乙酸淬灭。将粗混合物通过柱色谱在硅胶上用在庚烷中的0％-100％3:1 EtOAc/EtOH(含有1％的TEA)的梯度洗脱进行纯化，以提供6-乙基-4-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-6-醇，将其溶解于2mL的乙腈中。将混合物冷却至0℃，然后添加HCl(4M于二噁烷中，0.4 mL)。将反应搅拌1 h。将混合物在减压下浓缩，然后通过反相HPLC纯化，以给出作为2,2,2-三氟乙酸酯且呈灰白色固体的6-乙基-4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-6-醇(8.0mg，0.01mmol，35％产率)。m/z(ESI):638.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δppm9.57-9.87(m,1H),7.60-8.01(m,1H),7.17-7.45(m,2H),6.86-7.14(m,1H),5.45-5.83(m,1H),4.42-4.81(m,4H),3.61-4.34(m,8H),3.47-3.58(m,1H),2.31-2.82(m,6H),2.11-2.27(m,2H),1.46-1.80(m,2H),1.00-1.19(m,2H),0.72-0.93(m,3H)。

6-环丙基-4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-6-醇(实例74)

使用在THF中的环丙基溴化镁溶液，以与实例73类似的方式合成。分离出作为TFA盐的产物。m/z(ESI):650.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δppm 9.56-9.79(m,1H),7.51-7.86(m,1H),7.18-7.44(m,2H),6.94-7.12(m,1H),5.22-6.00(m,1H),4.56-4.74(m,4H),4.18-4.34(m,1H),3.80-4.11(m,7H),3.64-3.80(m,1H),3.46-3.59(m,1H),2.05-2.91(m,8H),0.91-1.12(m,1H),0.84(s,3H),0.51-0.69(m,2H),0.33-0.50(m,2H)。

4-(4-(2-(二氟甲基)吗啉代)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇(实例75)

将7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(20mg，0.04mmol，中间体B)溶解于N,N-二甲基乙酰胺(0.50mL)中。添加HATU(60mg，0.16mmol，康比布科公司)、DIPEA(25mg，34μL，0.20mmol，西格玛奥德里奇公司)、2,4-二甲氧基甲苯(12mg，12μL，0.08mmol，奥拉姆药物技术公司)以及2-(二氟甲基)吗啉-4-鎓氯化物(11mg，0.06mmol，爱尼米公司)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。然后添加水(0.5mL)，并且将混合物搅拌过夜。用在H₂O中的0.1％甲酸和MeCN作为流动相，XSelect柱(19x 100mm,5um)，MS模式：ESI⁺，将粗反应混合物纯化，以产生作为甲酸酯的4-(4-(2-(二氟甲基)吗啉代)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇(5.3mg，7.8μmol，20％产率)。m/z(ESI):630.2(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 9.95(s,1H),9.24(s,1H),7.77(dd,J＝6.4,3.1Hz,2H),7.34(d,J＝2.8Hz,3H),7.00-7.03(m,1H),7.01(d,J＝2.3Hz,1H),6.10-6.37(m,1H),5.45-5.65(m,1H),4.42-4.69(m,5H),4.06-4.17(m,3H),3.52-3.90(m,5H),2.01-2.39(m,7H),0.71-0.75(m,4H)。

4-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吗啉-2-甲酰胺(实例76)

使用吗啉-2-甲酰胺(CAS#：135072-13-8，爱尼米公司)，以与实例75类似的方式合成。用在H₂O中的0.1％ TFA和MeCN作为流动相，XSelect柱(19x 100mm，5um)进行纯化。m/z(ESI):623.2(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 9.29(d,J＝1.3Hz,1H),7.75(ddt,J＝6.4,3.3,1.0,1.0Hz,1H),7.43-7.52(m,2H),7.33-7.40(m,2H),7.00-7.04(m,1H),5.47-5.64(m,1H),4.54-4.69(m,3H),4.21-4.37(m,2H),4.04-4.12(m,1H),3.61-3.93(m,6H),2.00-2.39(m,6H),0.73(t,J＝7.4Hz,3H)。

5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-((1-(羟基甲基)环丙基)甲氧基)-4-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(实例77)

步骤1：(1-(((7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-4-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)甲醇。在0℃下，向20mL小瓶中添加在四氢呋喃(0.3mL)中的[1-(羟基甲基)环丙基]甲醇(11mg，0.11mmol，爱尼米公司)和叔丁醇钾(16mg，16μL，0.14mmol，AK科技公司)。将反应搅拌10min。然后，转移4-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(甲基亚磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷(50mg，0.09mmol，中间体L)，并且将反应在0℃下搅拌直至完成。将反应小心地用水淬灭。将溶液转移到分液漏斗中，并且用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥。将所得溶液过滤，并且在真空中浓缩以获得粗产物。将所得粗品通过柱色谱在硅胶上用在DCM中的5％-10％ MeOH(含有10％2M NH₃)的梯度洗脱进行纯化，以得到呈黄色固体的(1-(((7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-4-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)甲醇(31mg，0.05mmol，58％产率)。m/z(ESI):581.0(M+H)⁺。

步骤2：5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-((1-(羟基甲基)环丙基)甲氧基)-4-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇。将(1-(((7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-4-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)甲醇(31mg，0.05mmol)溶解于MeCN(2mL)中，并且添加在二噁烷中的HCl(4M，0.23mL，0.92mmol，西格玛奥德里奇公司)。将反应在0℃下搅拌。完成后，将反应冷却至室温，并且在减压下浓缩以提供粗混合物。然后将粗产物通过反相HPLC纯化，以提供呈浅黄色固体的5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-((1-(羟基甲基)环丙基)甲氧基)-4-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(7.0mg，0.01mmol，14％产率)。m/z(ESI):537.2(M+H)⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δppm 9.55-9.62(m,1H),8.18(dd,J＝9.0,5.9Hz,1H),7.73-7.78(m,2H),7.44(d,J＝2.6Hz,1H),5.06(t,J＝5.6Hz,1H),4.68-4.76(m,2H),4.52-4.62(m,4H),4.36(t,J＝4.7Hz,2H),4.13-4.19(m,2H),3.77-3.84(m,3H),2.92(dt,J＝3.5,1.9Hz,1H),2.52-2.83(m,2H),1.15(t,J＝7.4Hz,3H),0.90-0.99(m,4H)。

生物学评估

在本节中提供的是本文提供的具体实例的生物学评估。

KRAS G12D的TR-FRET测定

在DMSO中以剂量反应滴定制备目标化合物，并且通过Labcyte Echo添加80nL至384孔板(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer)6008280)的每个孔中。将His标记的KRAS G12D蛋白(美商安进公司(Amgen))在测定缓冲液(20mM HEPES(pH 7.4)、10mM MgCl₂、50mM NaCl、0.1％ BSA、0.01％吐温-20、10μM GDP)中稀释至20nM，并且将2uL添加至384孔板的合适的孔中。将板在室温下孵育30分钟。将生物素化的KRPep-2d底物(美商安进公司)在测定缓冲液中稀释至20nM，并且将2μL添加至所有孔中，并且在室温下孵育1小时。在测定缓冲液中制备检测试剂(0.4nM LANCE Eu-W1024抗6xHis(珀金埃尔默公司AD0401)、5nM链霉亲和素-d²(浠思公司(Cisbio)610SADLA))，然后将4μL添加至板中，并且在室温下孵育1小时。使用珀金埃尔默公司EnVision(ex：320nm，em1：665nm，em2：615nm)读取板，并且使用em1/em2数据以使用4-参数逻辑模型生成曲线拟合来计算IC₅₀值。

KRAS G12D偶联核苷酸交换测定

将经纯化的含有G12D和C118A氨基酸取代以及N末端His标签的GDP结合KRAS蛋白(aa 1-169)与化合物剂量反应滴定液一起在测定缓冲液(25mM HEPES pH7.4、10mM MgCl₂以及0.01％ Triton X-100)中预孵育2小时。化合物预孵育后，将经纯化的SOS蛋白(aa564-1049)和GTP(罗氏公司10106399001)添加至测定孔中并且再孵育30min。为了确定对SOS介导的核苷酸交换的抑制程度，将经纯化的GST标记的cRAF(aa 1-149)、镍螯合剂AlphaLISA受体珠粒(珀金埃尔默公司AL108R)以及AlphaScreen谷胱甘肽供体珠粒(珀金埃尔默公司6765302)添加至测定孔中并孵育10分钟。然后在珀金埃尔默公司EnVision多标记读取器上，使用技术读取测定盘，并使用4参数逻辑模型分析数据以计算IC₅₀值。

磷酸ERK1/2MSD测定

在含有10％胎牛血清(赛默飞世尔科技公司16000044)及1x青霉素-链霉素-谷氨酰胺(赛默飞世尔科技公司10378016)的RPMI 1640培养基(赛默飞世尔科技公司11875093)中培养AsPC-1(CRL-1682^TM)细胞。在化合物处理前十六小时，将AsPC-1细胞以25,000个细胞/孔的密度接种于96孔细胞培养板中，并且在37℃、5％CO₂下孵育。将化合物剂量反应滴定液在生长培养基中稀释，将其添加至细胞培养盘的适当孔中，然后在37℃、5％CO₂下孵育2小时。在化合物处理后，用不含Ca²⁺或Mg²⁺的冰冷杜尔贝科氏磷酸盐缓冲盐水(赛默飞世尔科技公司14190144)洗涤，然后将其在含有蛋白酶抑制剂(罗氏公司(Roche)4693132001)及磷酸酶抑制剂(罗氏公司4906837001)的RIPA缓冲液(50mM Tris-HCl pH7.5、1％ Igepal、0.5％脱氧胆酸钠、150mM NaCl及0.5％十二烷基硫酸钠)中裂解。根据制造商的方案，使用磷酸ERK1/2全细胞溶解产物试剂盒(Meso Scale Discovery K151DWD)测定化合物处理的裂解物中ERK1/2的磷酸化情况。在Meso Scale Discovery Sector Imager6000上读取测定板，并使用4参数逻辑模型分析数据以计算IC₅₀值。

表10：实例的生物化学及细胞活性。

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NT：未测试。

参考文献

本文引用的所有参考文献(例如科学出版物或专利申请出版物)均通过引用以其全文并入本文，并且就所有目的而言达到的程度就像每个参考文献均被明确地且单独地指示为所有目的通过引用以其全文并入。

Claims

1.一种具有式(I)的化合物：

或所述化合物的药学上可接受的盐，其中；

是单键或双键；

W是C、CH或N，其中当W是CH或N时，是单键；

X是O、S、S(O)、S(O)(NR^z)或S(O)₂；

n是0、1、2或3；

m是0、1、2或3；

p是0、1、2或3；

R³是被0-3次出现的R⁶取代的芳基或杂芳基；

每个R⁵是卤素、氧代、羟基、氨基、氰基或C_1-4烷基；

R^z是卤素或C_1-4烷基，其中当

X是O，R³是被一次出现的R⁶取代的芳基，并且R⁶是羟基时，则p不是零。

2.如权利要求1所述的化合物，其中当R³是并且R⁴是氟时，则/>不是/>

3.如权利要求1所述的化合物，其中当R³是并且R⁴是氟时，则/>不是/>

4.如权利要求1所述的化合物，其中当R³是并且R⁴是氟时，则/>不是/>

5.如权利要求1所述的化合物，其中当R³是并且R⁴是氟时，则/>不是/>

6.如权利要求1所述的化合物，其中当R³是并且R⁴是氟时，则/>不是/>

7.如权利要求1所述的化合物，其中当R³是并且R⁴是氟时，则/>不是/>

8.如权利要求1所述的化合物，其中当R³是并且R⁴是氟时，则/>不是/>

9.如权利要求1所述的化合物，其中当R³是并且R⁴是氟时，则/>不是/>

10.如权利要求1所述的化合物，其中当R³是并且R⁴是氟时，则不是/>

11.如权利要求1-10所述的化合物，其中L是被0-2次出现的R²取代的-O-C_1-6亚烷基(例如，-O-亚甲基-、-O-亚乙基-或-O-亚正丙基)。

12.如权利要求11所述的化合物，其中L是被0-2次出现的R²取代的-O-亚乙基或-O-亚正丙基。

13.如权利要求12所述的化合物，其中R¹是被0-3次出现的R⁵取代的羟基或杂环烷基。

14.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R⁵是卤素、氰基、C_1-4烷基或氧代。

15.如权利要求14所述的化合物，其中-L-R¹是

16.如权利要求15所述的化合物，其中-L-R¹是

17.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R³是被0-3次出现的R⁶取代的芳基。

18.如权利要求17所述的化合物，其中R³是被0-3次出现的R⁶取代的苯基或萘基。

19.如权利要求18所述的化合物，其中R³是被0-3次出现的R⁶取代的杂芳基。

20.如权利要求18所述的化合物，其中R⁶是羟基、卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_2-4炔基、C_3-6环烷基、或-N(R^z)₂。

21.如权利要求18所述的化合物，其中R⁶是羟基、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、乙炔基、氟、氯、环丙基或-NH₂。

22.如权利要求18所述的化合物，其中R³是

23.如权利要求22所述的化合物，其中R³是

24.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中W是N，并且是单键。

25.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中X是S、S(O)₂、S(O)或S(O)(NR^z)。

26.如权利要求25所述的化合物，其中p是0、1或2。

27.如权利要求25所述的化合物，其中每个R^x是-T-Ry，或两个R^x一起形成桥接环，其中该桥是进一步被0-2次出现的R^y取代的-C_1-4亚烷基。

28.如权利要求27所述的化合物，其中每个R^x是-CH₂OH，或两个R^x一起形成桥接环，其中该桥是进一步被0-2次出现的R^y取代的亚甲基或亚乙基。

29.如权利要求25所述的化合物，其中是/>

30.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中X是O。

31.如权利要求30所述的化合物，其中n是1，并且m是1。

32.如权利要求31所述的化合物，其中每个R^x是C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、氧代或-T-R^y，或两个R^x一起形成桥接环，其中该桥选自进一步被0-2次出现的R^y取代的-C_1-4亚烷基，或两个R^x与相邻碳原子一起形成进一步被0-3次出现的R^y取代的C_3-7环烷基。

33.如权利要求32所述的化合物，其中每个R^x是甲基、二氟甲基、-CH₂CN、CH₂OH、-C(O)NH₂或-CH₂OMe，或两个R^x一起形成桥接环，其中该桥选自进一步被0-2次出现的R^y取代的亚甲基或亚乙基，或两个R^x与相邻碳原子一起形成进一步被0-3次出现的R^y取代的环丙基。

34.如权利要求31所述的化合物，其中是/>

35.如权利要求30所述的化合物，其中n是1，并且m是2，或n是2，并且m是2。

36.如权利要求35所述的化合物，其中每个R^x是氧代、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_2-4炔基、C_3-6环烷基、羟基、卤素、氰基或-T-R^y，或两个R^x一起形成桥接环，其中该桥是-O-或-C_1-4亚烷基，其中该-C_1-4亚烷基进一步被0-2次出现的R^y取代。

37.如权利要求36所述的化合物，其中每个R^x是甲基、乙基、乙炔基、氟、环丙基、氰基、氧代、羟基、甲氧基、-C(O)N(H)(Me)、-C(O)NH₂、-CH₂OH或-SO₂NH₂，或两个R^x一起形成桥接环，其中该桥是-O-或亚甲基，其中亚甲基进一步被0-2次出现的R^y取代。

38.如权利要求35所述的化合物，其中是/>

39.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R⁴是C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、羟基、卤素或C_1-4卤代烷基。

40.如权利要求39所述的化合物，其中R⁴是C_1-4烷基、羟基或卤素。

41.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自以下化合物之一：

42.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自以下化合物之一：

43.一种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求1-42中任一项所述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。

44.如权利要求1-42中任一项所述的化合物、或其互变异构体、或所述化合物的药学上可接受的盐、或如权利要求43所述的药物组合物，用作药物。

45.如权利要求1-42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求43所述的药物组合物，用于在治疗癌症中使用。

46.如权利要求1-42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求43所述的药物组合物，用于在治疗癌症中使用，其中一个或多个细胞表达KRAS G12D突变蛋白。

47.如权利要求45或45所述使用的化合物或药物组合物，其中该癌症是胰腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、小肠癌、阑尾癌、原发灶不明癌、子宫内膜癌、混合癌症类型、肝胆管癌、小细胞肺癌、宫颈癌、生殖细胞癌、卵巢癌、胃肠神经内分泌癌、膀胱癌、骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤、头颈癌、食管胃癌、软组织肉瘤、间皮瘤、甲状腺癌、白血病或黑色素瘤。

48.如权利要求1-42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求43所述的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

49.如权利要求1-42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求43所述的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中一个或多个细胞表达KRASG12D突变蛋白。

50.如权利要求48或49所述的用途，其中该癌症是非小细胞肺癌、小肠癌、阑尾癌、结直肠癌、原发灶不明癌、子宫内膜癌、混合癌症类型、胰腺癌、肝胆管癌、小细胞肺癌、宫颈癌、生殖细胞癌、卵巢癌、胃肠神经内分泌癌、膀胱癌、骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤、头颈癌、食管胃癌、软组织肉瘤、间皮瘤、甲状腺癌、白血病或黑色素瘤。

51.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的如权利要求1-42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求43所述的药物组合物。

52.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的如权利要求1-42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求43所述的药物组合物，其中一个或多个细胞表达KRAS G12D突变蛋白。

53.如权利要求51或52所述的方法，其中该癌症是非小细胞肺癌、小肠癌、阑尾癌、结直肠癌、原发灶不明癌、子宫内膜癌、混合癌症类型、胰腺癌、肝胆管癌、小细胞肺癌、宫颈癌、生殖细胞癌、卵巢癌、胃肠神经内分泌癌、膀胱癌、骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤、头颈癌、食管胃癌、软组织肉瘤、间皮瘤、甲状腺癌、白血病或黑色素瘤。

54.如权利要求51或52所述的方法，其中该癌症是非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌、阑尾癌、子宫内膜癌、食道癌、原发灶不明癌、壶腹癌、胃癌、小肠癌、鼻窦癌、胆管癌或黑色素瘤。

55.如权利要求54所述的方法，其中该癌症是非小细胞肺癌。

56.如权利要求54所述的方法，其中该癌症是结直肠癌。

57.如权利要求54所述的方法，其中该癌症是胰腺癌。

58.如权利要求51-57中任一项所述的方法，其中该受试者患有癌症，确定该癌症在施用该化合物或其药学上可接受的盐之前具有一个或多个表达KRAS G12D突变蛋白的细胞。