KR101928116B1 - 신규 헤테로시클릭 유도체 - Google Patents

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KR101928116B1
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규 헤테로시클릭 화합물, 그의 제조법, 그의 의학적 용도, 특히 암 및 신경변성 장애의 치료에서의 그의 용도, 및 그를 포함하는 의약에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112013078452958-pct00061

상기 식에서, 모든 가변기는 본 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

신규 헤테로시클릭 유도체 {NOVEL HETEROCYCLIC DERIVATIVES}
본 발명은 퓨린 유도체 및 그의 제약상 허용되는 염, 그의 제조법, 질환의 치료에서의 그의 용도, 제약 제제의 제조를 위한 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 치료제와의 조합으로 및 임의로 제약상 허용되는 담체와의 조합으로 그의 용도, 질환의 치료를 위한 제약 제제의 용도, 및 온혈 동물, 특히 인간에게 퓨린 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
포스파티딜이노시톨-3-키나제 슈퍼패밀리는 4가지 상이한 PI3K 관련 지질 또는 단백질 키나제를 포함한다. 부류 I, II 및 III은 그의 기질 특이성이 상이한 지질 키나제인 반면에, 부류 IV PI3K (또한 PIKK로도 지칭됨)는 단백질 키나제이다. 부류 I 포스파티딜이노시톨-3-키나제는 포스페이트를 이노시톨 지질의 D-3' 위치로 전달하는 것을 촉매하여 포스포이노시톨-3-포스페이트 (PIP), 포스포이노시톨-3,4-디포스페이트 (PIP2) 및 포스포이노시톨-3,4,5-트리포스페이트 (PIP3)를 생성하고, 결과적으로 플렉스트린-상동성, FYVE, Phox 및 다른 인지질-결합 도메인을 함유하는 단백질을 대개 원형질 막에서의 다양한 신호전달 복합체에 결합시킴으로써 신호전달 캐스케이드에서 제2 메신저로 작용하는 지질 키나제의 패밀리를 포함한다 (문헌 [Vanhaesebroeck et al., Annu. Rev. Biochem 70:535 (2001); Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615 (2001)]). 2가지 부류 I PI3K 중에서, 부류 IA PI3K는 p85α, p55α, p50α, p85β 또는 p55γ일 수 있는 조절 서브유닛과 구성적으로 결합된 촉매 p110 서브유닛 (α, β, δ 이소형)으로 구성된 이종이량체이다. 부류 IB 하위부류는 2가지 조절 서브유닛 p101 또는 p84 중 하나와 결합된 촉매 p110γ 서브유닛으로 구성된 이종이량체인 하나의 패밀리 구성원을 갖는다 (문헌 [Fruman et al., Annu Rev. Biochem. 67:481 (1998); Suire et al., Curr. Biol. 15:566 (2005)]). p85/55/50 서브유닛의 모듈 도메인은 활성화된 수용체 및 세포질 티로신 키나제 상의 특정 서열 환경에서 포스포티로신 잔기에 결합하여 부류 IA PI3K를 활성화 및 국재화시키는 Src 상동성 (SH2) 도메인을 포함한다. 부류 IB PI3K는 펩티드 및 비-펩티드 리간드의 다양한 레퍼토리에 결합하는 G 단백질-커플링된 수용체에 의해 직접적으로 활성화된다 (문헌 [Stephens et al., Cell 89:105 (1997); Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615-675 (2001)]). 결과적으로, 생성된 부류 I PI3K의 인지질 생성물은 상류 수용체를, 증식, 생존, 화학주성, 세포 트래픽킹, 운동성, 대사, 염증 및 알레르기 반응, 전사 및 번역을 비롯한 하류 세포 활성과 연결시킨다 (문헌 [Cantley et al., Cell 64:281 (1991); Escobedo and Williams, Nature 335:85 (1988); Fantl et al., Cell 69:413 (1992)]).
수많은 경우에, PIP2 및 PIP3은 바이러스성 종양유전자 v- Akt의 인간 상동체의 생성물인 Akt를 원형질 막으로 동원하고, 여기서 이는 성장 및 생존에 중요한 수많은 세포내 신호전달 경로를 위한 중심점으로서 작용한다 (문헌 [Fantl et al., Cell 69:413-423(1992); Bader et al., Nature Rev. Cancer 5:921 (2005); Vivanco and Sawyer, Nature Rev. Cancer 2:489 (2002)]). 대개 Akt 활성화를 통해 생존을 증가시키는 PI3K의 비정상적인 조절은 인간 암에서 가장 일반적인 사건 중 하나이며, 다양한 수준으로 일어나는 것으로 나타났다. 이노시톨 고리의 3' 위치에서 포스포이노시티드를 탈인산화시켜 PI3K 활성을 길항시키는 종양 억제 유전자 PTEN은 다양한 종양에서 기능적으로 결실되어 있다. 다른 종양에서, p110α 이소형에 대한 유전자인 PIK3CA, 및 Akt가 증폭되며, 그의 유전자 산물의 증가된 단백질 발현이 여러 인간 암에서 입증되었다. 또한, p85-p110 복합체를 상향조절하는 역할을 하는 p85α의 돌연변이 및 전위가 인간 암에서 기재되었다. 추가로, 하류 신호전달 경로를 활성화시키는 PIK3CA에서의 체세포 과오 돌연변이가 광범위한 인간 암에서 유의한 빈도로 기재되었다 (문헌 [Kang at al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:802 (2005); Samuels et al., Science 304:554 (2004); Samuels et al., Cancer Cell 7:561-573 (2005)]). 이들 관찰은, 포스포이노시톨-3 키나제의 탈조절 및 이 신호전달 경로의 상류 및 하류 성분이 인간 암 및 증식성 질환과 연관된 가장 흔한 탈조절 중 하나임을 보여준다 (문헌 [Parsons et al., Nature 436:792 (2005); Hennessey at el., Nature Rev. Drug Disc. 4:988-1004 (2005)]).
라파마이신의 포유동물 표적 (mTOR)은 부류 IV PI3K의 구성원이다. mTOR은 세포 성장, 증식, 생존, 자가포식, 다양한 유형의 분화 및 대사를 비롯한 광범위한 세포 기능을 조절하기 위한 영양 신호 및 다양한 다른 자극을 변환하는 신호전달 네트워크를 조립한다. 포유동물 세포에서, mTOR 단백질은 mTORC1 및 mTORC2로 지칭되는 2개의 구별되는 개체에서 복합체화되는 것으로 밝혀졌다. mTORC1 복합체, 즉, 랩터와 결합된 mTOR은 수많은 연구의 대상이었다. 영양소 및 성장 인자 입력을 통합하고, 이어서 주로 단백질 합성 조절제, 예컨대 4EBP1 또는 RPS6을 통해 세포 성장 조절을 담당하는 것이 mTORC1이다. mTORC1 조절은 활성화를 위해 PI3K 및 Akt 활성화를 요구하며, 이는 mTORC1이 PI3K 경로의 이펙터임을 의미한다. mTOR 복합체 2 (mTORC2)에 결합된 경우에 mTOR은 S473 (Akt 1 넘버링)의 인산화에 의해 Akt의 활성화를 담당하는 것으로 나타났다 (문헌 [Sarbassov et al., Science 307:7098 (2005)]). mTORC2는 따라서 여기서 Akt의 상류 활성화제로서 간주된다. 흥미롭게도, mTOR은 따라서 Akt의 상류 및 하류 둘 다에서 중요한 것으로 간주될 수 있다. mTOR 촉매 억제는 따라서 상류 및 하류 이펙터 둘 다를 다룸으로써 PI3K-Akt 경로에 매우 강한 차단을 도입하는 유일한 방법을 나타낼 수 있다.
mTOR 억제와 자가포식 사이의 연결성이 또한 입증되었다 (문헌 [Ravikumar et al., Nat Genet. 36(6):585-95 (2004)]). 자가포식은 뉴런 항상성에 필수적이고, 그의 기능장애는 신경변성과 연결되었다. 마우스에서 뉴런에서의 자가포식의 상실은 신경변성 질환을 유발하며 (문헌 [Komatsu et al., Nature 441:880-4 (2006); Hara et al., Nature 441:885-9 (2006)]), 이는 뉴런에서 단백질 항상성을 유지하기 위한 자가포식의 결정적 역할을 시사한다. 신경변성 질환은 그 특징 중 하나로서 미스폴딩된 단백질의 포함을 특징으로 한다. 자가포식의 유도는 미스폴딩된 단백질의 클리어런스를 증진시키며, 따라서 신경변성 단백병증에 대한 요법으로서 제안된다.
헌팅톤병 (HD)은 헌팅틴(Huntingtin) (Htt) 단백질을 코딩하는 IT15 유전자의 돌연변이가 Htt의 엑손1에서의 폴리글루타민 확장으로 이어지는 상염색체 우성 신경변성 장애이다. 이 돌연변이체 Htt 단백질의 세포내 응집 및 뇌 위축 (특히 피질 및 선조체)은 HD의 주요 특징이다. 이는 임상적으로 정신 장애 및 체중 감소 뿐만 아니라 운동 장애 및 인지 기능장애로 이어진다.
HD의 시험관내 및 생체내 모델에서 mTOR의 억제는 자가포식을 유도하고, 돌연변이체 Htt 응집 및 돌연변이체 Htt-매개 세포 사멸을 감소시킨다 (문헌 [Ravikumar et al., Nat Genet. 36(6):585-95 (2004)]). mTOR 억제는 따라서 HD의 교란된 세포 과정 특성에 대한 제약적 개입 및 조절의 기회를 제공한다.
상기 측면에서, 부류 I PI3K 및 mTOR의 억제제는 증식성 질환 및 다른 장애, 특히 HD의 치료에서 가치있는 것으로 간주된다.
본 발명은 부류 I PI3K 및/또는 mTOR 억제 활성을 갖는 신규 퓨린 유도체, 그의 제조법, 의학적 용도, 및 그를 포함하는 의약에 관한 것이다.
제1 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112013078452958-pct00001
상기 식에서,
X는 N 또는 CH를 나타내고;
R1은
Figure 112013078452958-pct00002
를 나타내고;
여기서
R18 및 R22는 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시 또는 히드록시-C1 - 3알킬-을 나타내고;
R19 및 R21은 독립적으로 수소, 아미노, 히드록시, 카르복시, C1 - 3알콕시, 아미노-C1 - 3알킬-, C1 - 3알킬-C(=O)-NH-, C1 - 3알킬-S(=O)m-NH- 또는 히드록시-C1 - 3알킬-을 나타내고;
m은 0, 1 또는 2를 나타내고;
R20은 수소, 할로겐 또는 C1 - 3알콕시를 나타내거나; 또는
R1은
Figure 112013078452958-pct00003
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서
R23은 수소 또는 메틸을 나타내고;
R24는 수소, 옥소 또는 C1 - 3알킬을 나타내고;
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 및 R17은 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내거나;
또는 R2 및 R8은 함께 에틸렌 가교를 형성하거나;
또는 R2 및 R6은 함께 메틸렌 가교를 형성하거나;
또는 R12 및 R14는 함께 에틸렌 가교를 형성하고;
Y는 O, CHR25 또는 CR26R27을 나타내고;
여기서
R25는 히드록시 또는 C1 - 3알콕시를 나타내고;
R26 및 R27은 독립적으로 수소 또는 할로겐을 나타내고;
단, 화학식 I의 화합물은 2,6-디-모르폴린-4-일-8-페닐-9H-퓨린 이외의 것이다.
제2 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112013078452958-pct00004
상기 식에서,
X는 N 또는 CH를 나타내고;
R1은
Figure 112013078452958-pct00005
를 나타내고;
여기서
R18 및 R22는 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시 또는 히드록시-C1 - 3알킬-을 나타내고;
R19 및 R21은 독립적으로 수소, 아미노, 히드록시, 카르복시, C1 - 3알콕시, 아미노-C1 - 3알킬-, C1 - 3알킬-C(=O)-NH-, C1 - 3알킬-S(=O)m-NH- 또는 히드록시-C1 - 3알킬-을 나타내고;
m은 0, 1 또는 2를 나타내고;
R20은 수소, 할로겐 또는 C1 - 3알콕시를 나타내거나; 또는
R1은
Figure 112013078452958-pct00006
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서
R23은 수소 또는 메틸을 나타내고;
R24는 수소, 옥소 또는 C1 - 3알킬을 나타내고;
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 및 R17은 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내거나; 또는 R5 및 R6은 함께 에틸렌 가교를 형성하고;
Y는 O, CHR25 또는 CR26R27을 나타내고;
여기서
R25는 히드록시 또는 C1 - 3알콕시를 나타내고;
R26 및 R27은 독립적으로 수소 또는 할로겐을 나타내고;
단, 화학식 I의 화합물은 2,6-디-모르폴린-4-일-8-페닐-9H-퓨린 이외의 것이다.
정의
본원에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1 - 3알킬"은 3개 이하의 탄소 원자를 갖는 완전 포화 분지형 또는 비분지형 탄화수소 모이어티를 지칭한다. C1 - 3알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "C1 - 3알콕시"는 C1 - 3알킬-O- (여기서, C1 - 3알킬은 상기 정의된 바와 같음)를 지칭한다. C1 - 3알콕시의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 2-프로폭시를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "히드록시-C1 - 3알킬"은 C1 - 3알킬 기의 수소 원자 중 1개가 OH에 의해 대체된 상기 정의된 바와 같은 C1 - 3알킬 기를 지칭한다. 히드록시-C1 - 3알킬의 대표적인 예는 히드록실-메틸, 2-히드록시-에틸, 2-히드록시-프로필 및 3-히드록시-프로필을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "아미노-C1 - 3알킬"은 C1 - 3알킬 기의 수소 원자 중 1개가 1급 아미노 기에 의해 대체된 상기 정의된 바와 같은 C1 - 3알킬 기를 지칭한다. 히드록시-C1 - 3알킬의 대표적인 예는 아미노-메틸, 2-아미노-에틸, 2-아미노-프로필 및 3-아미노-프로필을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 부류 I PI3K 및/또는 mTOR의 억제에 의해 조절되는 질환, 상태 및/또는 장애의 치료 또는 예방에 유용할 수 있는 화합물 및 그의 제약 제제를 제공한다.
실시양태 1: 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 2: 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 3: 실시양태 1 또는 실시양태 2에 있어서, X가 N을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 4: 실시양태 1 또는 실시양태 2에 있어서, X가 CH를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 5: 실시양태 1 내지 4 중 어느 한 실시양태에 있어서,
R1이
Figure 112013078452958-pct00007
를 나타내고;
여기서
R18 및 R22가 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시 또는 히드록시-C1 - 3알킬-을 나타내고;
R19 및 R21이 독립적으로 수소, 아미노, 히드록시, 카르복시, C1 - 3알콕시, 아미노-C1 - 3알킬-, C1 - 3알킬-C(=O)-NH-, C1 - 3알킬-S(=O)m-NH- 또는 히드록시-C1 - 3알킬-을 나타내고;
m이 0, 1 또는 2를 나타내고;
R20이 수소, 할로겐 또는 C1 - 3알콕시를 나타내는 것인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 6: 실시양태 5에 있어서, R18, R19, R20, R21 및 R22 중 적어도 1개가 수소가 아닌 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 7: 실시양태 1 내지 4 중 어느 한 실시양태에 있어서,
R1이
Figure 112013078452958-pct00008
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서
R23이 수소 또는 메틸을 나타내고;
R24가 수소, 옥소 또는 C1 - 3알킬을 나타내는 것인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 8: 실시양태 1 내지 7 중 어느 한 실시양태에 있어서, Y가 O를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 9: 실시양태 1 내지 7 중 어느 한 실시양태에 있어서, Y가 CHR26 또는 CR27R28을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 10: 실시양태 1 또는 실시양태 2에 있어서,
3-[2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]-페놀;
3-(2,4-디모르폴리노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페놀;
2,6-비스-(3-메틸-모르폴린-4-일)-8-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-9H-퓨린;
{2-플루오로-5-[6-(3-메틸-모르폴린-4-일)-2-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]-페닐}-메탄올;
2-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-8-(1H-인돌-4-일)-6-(3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린;
5-[2,6-비스-(3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린-8-일]-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온;
{5-[2,6-비스-(3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린-8-일]-2-메톡시-페닐}-메탄올;
8-(1H-인돌-4-일)-2-모르폴린-4-일-6-(8-옥사-3-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-9H-퓨린;
2-메톡시-5-[6-(3-메틸-모르폴린-4-일)-2-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]-벤조산;
{4-클로로-3-[6-(3-메틸-모르폴린-4-일)-2-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]-페닐}-메탄올;
3-(2,6-디-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일)-벤질아민;
1-{3-[6-(3-메틸-모르폴린-4-일)-2-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]-페닐}-에탄올;
2,6-디-모르폴린-4-일-8-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-9H-퓨린;
8-(1H-인돌-6-일)-2,6-비스-(3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린;
8-(1H-인돌-4-일)-2,6-비스-(3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린;
1-[8-(1H-인돌-4-일)-6-(3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린-2-일]-피페리딘-4-올;
{3-[2,6-비스-(3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린-8-일]-5-메톡시-페닐}-메탄올;
8-(1H-인돌-4-일)-2-(3-메틸-모르폴린-4-일)-6-(3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린;
{3-[2,6-비스-(3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린-8-일]-4-플루오로-페닐}-메탄올;
8-(1H-인돌-4-일)-6-(3-메틸-모르폴린-4-일)-2-모르폴린-4-일-9H-퓨린;
8-(1H-인돌-6-일)-6-(3-메틸-모르폴린-4-일)-2-모르폴린-4-일-9H-퓨린;
8-(1H-인돌-4-일)-2,6-비스-(3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린;
8-(1H-인돌-4-일)-6-(3-메틸-모르폴린-4-일)-2-모르폴린-4-일-9H-퓨린;
8-(1H-인돌-6-일)-6-(3-메틸-모르폴린-4-일)-2-모르폴린-4-일-9H-퓨린;
8-(1H-인돌-4-일)-2-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린;
8-(1H-인돌-4-일)-2,6-디-모르폴린-4-일-9H-퓨린;
8-(1H-인다졸-4-일)-2,6-디-모르폴린-4-일-9H-퓨린;
8-(1H-인돌-6-일)-2,6-디-모르폴린-4-일-9H-퓨린;
3-(2,6-디-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일)-페닐아민;
N-[3-(2,6-디-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일)-페닐]-아세트아미드;
8-(2-메틸-1H-인돌-4-일)-2,6-디-모르폴린-4-일-9H-퓨린;
3-[2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]-페닐아민;
N-[3-(2,6-디-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일)-페닐]-메탄술폰아미드;
{2-[2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]-페닐}-메탄올;
[2-(2,6-디-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일)-페닐]-메탄올;
3-(2,6-디-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일)-페놀;
[3-(2,6-디-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일)-페닐]-메탄올;
2-(2,6-디-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일)-페놀;
3-[2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]-페놀;
3-(2,4-디모르폴리노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페놀;
2,6-비스-(3-메틸-모르폴린-4-일)-8-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-9H-퓨린;
{2-플루오로-5-[6-(3-메틸-모르폴린-4-일)-2-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]-페닐}-메탄올;
2-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-8-(1H-인돌-4-일)-6-(3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린;
5-[2,6-비스-(3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린-8-일]-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온;
{5-[2,6-비스-(3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린-8-일]-2-메톡시-페닐}-메탄올;
8-(1H-인돌-4-일)-2-모르폴린-4-일-6-(8-옥사-3-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-9H-퓨린;
2-메톡시-5-[6-(3-메틸-모르폴린-4-일)-2-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]-벤조산;
{4-클로로-3-[6-(3-메틸-모르폴린-4-일)-2-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]-페닐}-메탄올;
3-(2,6-디-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일)-벤질아민;
1-{3-[6-(3-메틸-모르폴린-4-일)-2-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]-페닐}-에탄올;
2,6-디-모르폴린-4-일-8-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-9H-퓨린;
8-(1H-인돌-6-일)-2,6-비스-(3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린;
8-(1H-인돌-4-일)-2,6-비스-(3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린;
1-[8-(1H-인돌-4-일)-6-(3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린-2-일]-피페리딘-4-올;
{3-[2,6-비스-(3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린-8-일]-5-메톡시-페닐}-메탄올;
8-(1H-인돌-4-일)-2-(3-메틸-모르폴린-4-일)-6-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린;
{3-[2,6-비스-(3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린-8-일]-4-플루오로-페닐}-메탄올;
8-(1H-인돌-4-일)-6-(3-메틸-모르폴린-4-일)-2-모르폴린-4-일-9H-퓨린;
8-(1H-인돌-6-일)-6-(3-메틸-모르폴린-4-일)-2-모르폴린-4-일-9H-퓨린;
8-(1H-인돌-4-일)-2,6-비스-(3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린;
8-(1H-인돌-4-일)-6-(3-메틸-모르폴린-4-일)-2-모르폴린-4-일-9H-퓨린;
8-(1H-인돌-6-일)-6-(3-메틸-모르폴린-4-일)-2-모르폴린-4-일-9H-퓨린;
8-(1H-인돌-4-일)-2-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린;
8-(1H-인돌-4-일)-2,6-디-모르폴린-4-일-9H-퓨린;
8-(1H-인다졸-4-일)-2,6-디-모르폴린-4-일-9H-퓨린;
8-(1H-인돌-6-일)-2,6-디-모르폴린-4-일-9H-퓨린;
3-(2,6-디-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일)-페닐아민;
N-[3-(2,6-디-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일)-페닐]-아세트아미드;
8-(2-메틸-1H-인돌-4-일)-2,6-디-모르폴린-4-일-9H-퓨린;
3-[2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]-페닐아민;
N-[3-(2,6-디-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일)-페닐]-메탄술폰아미드;
{2-[2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]-페닐}-메탄올;
[2-(2,6-디-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일)-페닐]-메탄올;
3-(2,6-디-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일)-페놀;
[3-(2,6-디-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일)-페닐]-메탄올;
2-(2,6-디-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일)-페놀;
6-(3,3-디메틸-모르폴린-4-일)-8-(1H-인돌-6-일)-2-모르폴린-4-일-9H-퓨린;
6-(3,3-디메틸-모르폴린-4-일)-8-(1H-인돌-4-일)-2-모르폴린-4-일-9H-퓨린;
8-(2,3-디히드로-1H-인돌-4-일)-2-(3-메틸-모르폴린-4-일)-6-(3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린;
8-(2,3-디히드로-1H-인돌-4-일)-2,6-비스-(3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린;
8-(1H-인돌-4-일)-2-(3-메틸-모르폴린-4-일)-6-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린;
8-(1H-인돌-6-일)-2-(3-메틸-모르폴린-4-일)-6-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린;
8-(1H-인돌-6-일)-2,6-비스-(3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린;
8-(1H-인돌-4-일)-6-(3-메틸-모르폴린-4-일)-2-(8-옥사-3-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-9H-퓨린;
8-(1H-인돌-4-일)-2-(3-메틸-모르폴린-4-일)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린;
8-(1H-인돌-6-일)-2-모르폴린-4-일-6-(2-옥사-5-아자-비시클로[2.2.1]헵트-5-일)-9H-퓨린;
8-(1H-인돌-4-일)-2-(3-메틸-모르폴린-4-일)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린;
8-(1H-인돌-4-일)-2-모르폴린-4-일-6-(2-옥사-5-아자-비시클로[2.2.1]헵트-5-일)-9H-퓨린;
8-(1H-인돌-6-일)-6-(3-메틸-모르폴린-4-일)-2-(8-옥사-3-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-9H-퓨린;
8-(1H-인돌-4-일)-6-(3-메틸-모르폴린-4-일)-2-(8-옥사-3-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-9H-퓨린;
8-(1H-인돌-6-일)-2-모르폴린-4-일-6-(3-옥사-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-9H-퓨린;
8-(1H-인돌-4-일)-2-모르폴린-4-일-6-(3-옥사-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-9H-퓨린;
6-(1H-인돌-4-일)-4-(3-메틸-모르폴린-4-일)-2-(3-메틸-모르폴린-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
6-(1H-인돌-4-일)-2,4-디-모르폴린-4-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
및 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 화합물.
실시양태 11: 실시양태 1 또는 실시양태 2에 있어서,
3-[2-((2S,6R)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]-페놀;
3-(2,4-디모르폴리노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페놀;
2,6-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-8-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-9H-퓨린;
{2-플루오로-5-[6-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-2-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]-페닐}-메탄올;
2-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-8-(1H-인돌-4-일)-6-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린;
5-[2,6-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린-8-일]-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온;
{5-[2,6-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린-8-일]-2-메톡시-페닐}-메탄올;
8-(1H-인돌-4-일)-2-모르폴린-4-일-6-(8-옥사-3-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-9H-퓨린;
2-메톡시-5-[6-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-2-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]-벤조산;
{4-클로로-3-[6-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-2-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]-페닐}-메탄올;
3-(2,6-디-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일)-벤질아민;
1-{3-[6-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-2-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]-페닐}-에탄올;
2,6-디-모르폴린-4-일-8-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-9H-퓨린;
8-(1H-인돌-6-일)-2,6-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린;
8-(1H-인돌-4-일)-2,6-비스-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린;
1-[8-(1H-인돌-4-일)-6-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린-2-일]-피페리딘-4-올;
{3-[2,6-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린-8-일]-5-메톡시-페닐}-메탄올;
8-(1H-인돌-4-일)-2-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일)-6-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린;
{3-[2,6-비스-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린-8-일]-4-플루오로-페닐}-메탄올;
8-(1H-인돌-4-일)-6-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일)-2-모르폴린-4-일-9H-퓨린;
8-(1H-인돌-6-일)-6-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일)-2-모르폴린-4-일-9H-퓨린;
8-(1H-인돌-4-일)-2,6-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린;
8-(1H-인돌-4-일)-6-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-2-모르폴린-4-일-9H-퓨린;
8-(1H-인돌-6-일)-6-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-2-모르폴린-4-일-9H-퓨린;
8-(1H-인돌-4-일)-2-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린;
8-(1H-인돌-4-일)-2,6-디-모르폴린-4-일-9H-퓨린;
8-(1H-인다졸-4-일)-2,6-디-모르폴린-4-일-9H-퓨린;
8-(1H-인돌-6-일)-2,6-디-모르폴린-4-일-9H-퓨린;
3-(2,6-디-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일)-페닐아민;
N-[3-(2,6-디-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일)-페닐]-아세트아미드;
8-(2-메틸-1H-인돌-4-일)-2,6-디-모르폴린-4-일-9H-퓨린;
3-[2-((2S,6R)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]-페닐아민;
N-[3-(2,6-디-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일)-페닐]-메탄술폰아미드;
{2-[2-((2S,6R)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]-페닐}-메탄올;
[2-(2,6-디-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일)-페닐]-메탄올;
3-(2,6-디-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일)-페놀;
[3-(2,6-디-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일)-페닐]-메탄올;
2-(2,6-디-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일)-페놀;
3-[2-((2S,6R)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]-페놀;
3-(2,4-디모르폴리노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페놀;
2,6-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-8-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-9H-퓨린;
{2-플루오로-5-[6-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-2-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]-페닐}-메탄올;
2-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-8-(1H-인돌-4-일)-6-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린;
5-[2,6-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린-8-일]-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온;
{5-[2,6-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린-8-일]-2-메톡시-페닐}-메탄올;
8-(1H-인돌-4-일)-2-모르폴린-4-일-6-(8-옥사-3-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-9H-퓨린;
2-메톡시-5-[6-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-2-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]-벤조산;
{4-클로로-3-[6-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-2-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]-페닐}-메탄올;
3-(2,6-디-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일)-벤질아민;
1-{3-[6-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-2-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]-페닐}-에탄올;
2,6-디-모르폴린-4-일-8-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-9H-퓨린;
8-(1H-인돌-6-일)-2,6-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린;
8-(1H-인돌-4-일)-2,6-비스-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린;
1-[8-(1H-인돌-4-일)-6-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린-2-일]-피페리딘-4-올;
{3-[2,6-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린-8-일]-5-메톡시-페닐}-메탄올;
8-(1H-인돌-4-일)-2-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일)-6-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린;
{3-[2,6-비스-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린-8-일]-4-플루오로-페닐}-메탄올;
8-(1H-인돌-4-일)-6-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일)-2-모르폴린-4-일-9H-퓨린;
8-(1H-인돌-6-일)-6-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일)-2-모르폴린-4-일-9H-퓨린;
8-(1H-인돌-4-일)-2,6-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린;
8-(1H-인돌-4-일)-6-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-2-모르폴린-4-일-9H-퓨린;
8-(1H-인돌-6-일)-6-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-2-모르폴린-4-일-9H-퓨린;
8-(1H-인돌-4-일)-2-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린;
8-(1H-인돌-4-일)-2,6-디-모르폴린-4-일-9H-퓨린;
8-(1H-인다졸-4-일)-2,6-디-모르폴린-4-일-9H-퓨린;
8-(1H-인돌-6-일)-2,6-디-모르폴린-4-일-9H-퓨린;
3-(2,6-디-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일)-페닐아민;
N-[3-(2,6-디-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일)-페닐]-아세트아미드;
8-(2-메틸-1H-인돌-4-일)-2,6-디-모르폴린-4-일-9H-퓨린;
3-[2-((2S,6R)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]-페닐아민;
N-[3-(2,6-디-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일)-페닐]-메탄술폰아미드;
{2-[2-((2S,6R)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]-페닐}-메탄올;
[2-(2,6-디-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일)-페닐]-메탄올;
3-(2,6-디-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일)-페놀;
[3-(2,6-디-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일)-페닐]-메탄올;
2-(2,6-디-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일)-페놀;
6-(3,3-디메틸-모르폴린-4-일)-8-(1H-인돌-6-일)-2-모르폴린-4-일-9H-퓨린;
6-(3,3-디메틸-모르폴린-4-일)-8-(1H-인돌-4-일)-2-모르폴린-4-일-9H-퓨린;
8-(2,3-디히드로-1H-인돌-4-일)-2-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-6-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린;
8-(2,3-디히드로-1H-인돌-4-일)-2,6-비스-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린;
8-(1H-인돌-4-일)-2-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-6-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린;
8-(1H-인돌-6-일)-2-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-6-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린;
8-(1H-인돌-6-일)-2,6-비스-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린;
8-(1H-인돌-4-일)-6-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일)-2-(8-옥사-3-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-9H-퓨린;
8-(1H-인돌-4-일)-2-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린;
8-(1H-인돌-6-일)-2-모르폴린-4-일-6-(1S,4S)-2-옥사-5-아자-비시클로[2.2.1]헵트-5-일-9H-퓨린;
8-(1H-인돌-4-일)-2-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린;
8-(1H-인돌-4-일)-2-모르폴린-4-일-6-(1S,4S)-2-옥사-5-아자-비시클로[2.2.1]헵트-5-일-9H-퓨린;
8-(1H-인돌-6-일)-6-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-2-(8-옥사-3-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-9H-퓨린;
8-(1H-인돌-4-일)-6-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-2-(8-옥사-3-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-9H-퓨린;
8-(1H-인돌-6-일)-2-모르폴린-4-일-6-(3-옥사-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-9H-퓨린;
8-(1H-인돌-4-일)-2-모르폴린-4-일-6-(3-옥사-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-9H-퓨린;
6-(1H-인돌-4-일)-4-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일)-2-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
6-(1H-인돌-4-일)-2,4-디-모르폴린-4-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
및 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 화합물.
화학식 I의 화합물에 존재할 수 있는 1개 또는 1개 초과의 비대칭 탄소 원자로 인해, 상응하는 화학식 I의 화합물은 순수한 광학 활성 형태 또는 광학 이성질체의 혼합물 형태, 예를 들어 라세미 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 이러한 모든 순수한 광학 이성질체, 및 라세미 혼합물을 비롯한 그의 모든 혼합물은 본 발명의 일부이다.
본원에 사용된 용어 "이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만, 원자의 배열 및 배위가 상이한, 다른 화합물을 지칭한다. 또한 본원에 사용된 용어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는 본 발명의 주어진 화합물에 대해 존재할 수 있는 다양한 입체이성질체 배위 중 임의의 것을 지칭하고, 기하 이성질체를 포함한다. 치환기가 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 용어 "키랄"은 그의 거울상 파트너에 비-중첩가능한 특성을 갖는 분자를 지칭하며, 용어 "비키랄"은 그의 거울상 파트너에 중첩가능한 분자를 지칭한다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물이 "라세미" 혼합물이다. 적절한 경우에, 이 용어는 라세미 혼합물을 지칭하는데 사용된다. "부분입체이성질체"는 2개 이상의 비대칭 원자를 갖지만, 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 특정된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우에, 각 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 특정될 수 있다. 절대 배위가 밝혀지지 않은 분할된 화합물들은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-) (우선성 또는 좌선성)로 지칭될 수 있다. 본원에 기재된 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심 또는 축을 함유하고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다.
출발 물질 및 절차의 선택에 따라, 화합물은 비대칭 탄소 원자의 개수에 의존적인 가능한 이성질체 중 하나의 형태로 또는 그의 혼합물로서, 예를 들어 순수한 광학 이성질체로서 또는 이성질체 혼합물, 예컨대 라세미체 및 부분입체이성질체 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 비롯한 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조할 수 있거나, 또는 통상의 기술을 이용하여 분할할 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우에, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환 시클로알킬을 함유하는 경우에, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다.
본 발명의 중간체 및 화합물이 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 것이 또한 가능하고, 이러한 모든 형태는 본 발명의 범주 내에 포함된다. 용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체 (또한 양성자성 호변이성질체로도 공지됨)는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예컨대 케토-에놀 및 이민-엔아민 이성질체화를 포함한다. 양성자 호변이성질체의 구체적 예는 양성자가 2개의 고리 질소 사이에서 이동할 수 있는 이미다졸 모이어티이다. 원자가 호변이성질체는 일부의 결합 전자의 재배치에 의한 상호전환을 포함한다.
임의의 생성된 이성질체 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이에 기반하여, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체를 공지된 방법에 의해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기로 수득한 그의 부분입체이성질체 염을 분리하고, 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써 광학 대장체로 분할할 수 있다. 특히, 이에 따라 염기성 모이어티를 사용하여, 본 발명의 화합물을 예를 들어 광학 활성 산, 예를 들어 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산으로 형성된 염의 분별 결정화에 의해 그의 광학 대장체로 분할할 수 있다. 라세미 생성물을 또한 키랄 흡착제를 사용하여 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분할할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "제약상 허용되는 염"을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭하며, 이는 전형적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직하다. 다수의 경우에, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 염 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 유리 형태의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 염 형태의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 산 부가염 형태의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 염 형태의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 유리 형태의 실시예의 화합물 중 임의의 하나에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 염 형태의 실시예의 화합물 중 임의의 하나에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 산 부가염 형태의 실시예의 화합물 중 임의의 하나에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 염 형태의 실시예의 화합물 중 임의의 하나에 관한 것이다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산과 형성될 수 있고, 예를 들어 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염이다.
염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기와 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어 암모늄 염, 및 주기율표의 칼럼 I 내지 XII로부터의 금속을 포함한다. 특정 실시양태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유도되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생의 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대, Na, Ca, Mg 또는 K 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등)와 반응시키거나, 또는 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 또는 유기 용매, 또는 상기 둘의 혼합물 중에서 수행한다. 일반적으로, 실행가능한 경우에 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비-수성 매질의 사용이 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); 및 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾아볼 수 있다.
추가로, 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 그의 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그의 결정화에 사용된 다른 용매를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의해 제약상 허용되는 용매 (물 포함)와 용매화물을 형성할 수 있으며; 따라서 본 발명은 용매화 형태 및 비용매화 형태를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)과 하나 이상의 용매 분자와의 분자 복합체를 지칭한다. 이러한 용매 분자는 수용자에게 무해한 것으로 공지되어 있는, 제약 업계에서 통상적으로 사용되는 것들, 예를 들어 물, 에탄올 등이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.
수소 결합에 대한 공여자 및/또는 수용자로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I의 화합물은 적합한 공-결정 형성제로 공-결정을 형성할 수 있다. 이들 공-결정은 공지된 공-결정 형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조할 수 있다. 이러한 절차는 분쇄, 가열, 공-승화, 공-용융, 또는 결정화 조건 하에 용액 중에서 화학식 I의 화합물을 공-결정 형성제와 접촉시키고 이에 의해 형성된 공-결정을 단리시키는 것을 포함한다. 적합한 공-결정 형성제는 WO 2004/078163에 기재된 것을 포함한다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 공-결정을 추가로 제공한다.
본 발명의 화합물 (그의 염, 수화물 및 용매화물 포함)은 본질적으로 또는 설계에 의해 다형체를 형성할 수 있다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체되는 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I를 포함한다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 그 내부에 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 존재하는 화합물 또는 그 내부에 비-방사성 동위원소, 예컨대 2H 및 13C가 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C 사용), 반응 동역학 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 비롯한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT), 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물이 PET 또는 SPECT 연구를 위해 특히 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 기존에 사용되었던 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소 표지된 시약을 사용하여 당업자에게 공지된 통상의 기술 또는 첨부하는 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건의 감소 또는 치료 지수의 개선으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 이와 관련하여, 중수소는 화학식 I의 화합물의 치환기로 간주된다는 것이 이해된다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로는 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 계수"는 특정된 동위원소의 동위원소 존재비와 천연 존재비 사이의 비율을 의미한다. 본 발명의 화합물 내의 치환기가 표시된 중수소인 경우에, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000 (60% 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (75% 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6600 (99% 중수소 혼입) 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것들을 포함한다 (예를 들어, D2O, d6-아세톤, d6-DMSO).
본 발명의 화합물은, 특히 본원에 함유되어 있는 설명에 비추어 볼 때 화학업계에 널리 공지되어 있는 것과 유사한 방법을 포함하는 합성 경로에 의해 합성될 수 있다. 출발 물질은 일반적으로 알드리치 케미칼스(Aldrich Chemicals; 위스콘신주 밀워키)와 같은 상업적 공급원으로부터 입수가능하거나, 또는 당업자에게 널리 공지된 방법을 이용하여 용이하게 제조된다 (예를 들어, 문헌 [Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.), 또는 Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin] (부록 포함) (또한 바일스타인(Beilstein) 온라인 데이터베이스를 통해 이용가능함)에 일반적으로 기재된 방법에 의해 제조됨).
예시적 목적을 위해, 하기 도시된 반응식은 본 발명의 화합물 뿐만 아니라 주요 중간체를 합성하는 잠재적 경로를 제공한다. 개별 반응 단계의 보다 상세한 설명에 대해서는 하기의 실시예 섹션을 참조한다. 당업자는 다른 합성 경로를 이용하여 본 발명의 화합물을 합성할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 구체적인 출발 물질 및 시약이 반응식에 도시되고 하기에 논의되어 있지만, 다른 출발 물질 및 시약으로 용이하게 대체하여 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공할 수 있다. 추가로, 하기 기재된 방법에 의해 제조된 많은 화합물이 당업자에게 널리 공지된 통상의 화학을 이용하여 본 개시내용에 비추어 추가로 변형될 수 있다.
추가 측면에서, 본 발명은
(a) 화학식 I의 화합물에서 X가 N을 나타내는 경우에, 하기 화학식 IIa의 화합물을 하기 화학식 III 또는 IV의 화합물과 반응시키는 것, 또는
<화학식 IIa>
Figure 112013078452958-pct00009
(상기 식에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 및 R17은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)
<화학식 III>
Figure 112013078452958-pct00010
<화학식 IV>
Figure 112013078452958-pct00011
(상기 식에서, R1은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)
b) 화학식 I의 화합물에서 X가 CH를 나타내는 경우에, 하기 화학식 IIb의 화합물을 하기 화학식 III 또는 IV의 화합물과 반응시키는 것,
<화학식 IIb>
Figure 112013078452958-pct00012
(상기 식에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 및 R17은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, PG는 보호기임)
<화학식 III>
Figure 112013078452958-pct00013
<화학식 IV>
Figure 112013078452958-pct00014
(상기 식에서, R1은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)
및 그 후에,
i) 생성된 화합물을 임의로 환원, 산화 또는 달리 관능화시키는 것,
ii) 존재하는 임의의 보호기(들)를 절단하는 것,
iii) 이와 같이 수득가능한 화학식 I의 화합물을 유리 형태로 또는 제약상 허용되는 염 형태로 회수하는 것, 및/또는
iv) 광학 활성 이성질체의 혼합물을 그의 개별 광학 활성 이성질체 형태로 임의로 분리하는 것
을 포함하는, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
반응은 통상의 방법에 따라 수행할 수 있다. 예를 들어, 상기 단계 (a)에 기재된 반응은 적합한 금속 촉매, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 적합한 염기, 예를 들어 플루오린화세슘, 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴/물의 존재 하에, 및 적합한 온도, 예를 들어 50 내지 150℃, 보다 적합하게는 90 내지 130℃에서 수행할 수 있다.
상기 단계 (b)에 기재된 반응은 적합한 촉매, 예를 들어 아세트산팔라듐 (II), 적합한 산화제, 예를 들어 아세트산구리 (II), 적합한 용매, 예를 들어 아세트산의 존재 하에, 및 적합한 온도, 예를 들어 0 내지 50℃, 또는 보다 적합하게는 실온에서 수행할 수 있다.
본문의 범주 내에서, 문맥에서 달리 나타나지 않는 한, 본 발명의 화합물의 특정한 바람직한 최종 생성물의 구성성분이 아닌, 단지 용이하게 제거가능한 기를 "보호기"라 지칭한다. 이러한 보호기에 의한 관능기의 보호, 보호기 자체, 및 그의 절단 반응은, 예를 들어 표준 참조 문헌, 예컨대 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999, "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, 및 Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기재되어 있다. 보호기의 특성은, 이들이 예를 들어 가용매분해, 환원, 광분해에 의해, 또는 다르게는 생리적 상태 하에 (예를 들어, 효소적 절단에 의해) 용이하게 제거될 수 있다는 점이다 (즉, 원치 않는 2차 반응의 발생 없음).
1개 이상의 염-형성 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염을 당업자에게 공지된 방식으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 산 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은, 예를 들어 금속 화합물, 예컨대 적합한 유기 카르복실산의 알칼리 금속 염, 예를 들어 2-에틸헥산산의 나트륨 염으로, 유기 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 화합물, 예컨대 상응하는 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨으로, 상응하는 칼슘 화합물로, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민으로 화합물을 처리함으로써 형성될 수 있으며, 바람직하게는 화학량론적 양 또는 단지 약간 과량의 염-형성제를 사용한다. 본 발명의 화합물의 산 부가염은 통상의 방식, 예를 들어 상기 화합물을 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리함으로써 수득하였다. 산성 및 염기성 염-형성 기, 예를 들어 유리 카르복시 기 및 유리 아미노 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 내부 염은 산 부가염과 같은 염을, 예를 들어 약염기를 사용하여 등전점으로 중화시키거나 또는 이온 교환체로 처리함으로써 형성될 수 있다.
염을 당업자에게 공지된 방법에 따라 유리 화합물로 전환시킬 수 있다. 금속 및 암모늄 염을 예를 들어 적합한 산으로 처리함으로써 전환시킬 수 있고, 산 부가염을 예를 들어 적합한 염기성 작용제로 처리함으로써 전환시킬 수 있다.
비대칭 탄소 원자를 함유하는 이들 화합물의 경우에, 화합물은 개별 광학 활성 이성질체 형태 또는 그의 혼합물로, 예를 들어 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물로서 존재한다. 본 발명은 개별 광학 활성 R 및 S 이성질체, 뿐만 아니라 그의 혼합물, 예를 들어 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물 둘 다를 포괄한다. 또한, 본 발명은 모든 기하 이성질체 및 위치 이성질체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 고리를 포함하는 경우에, 시스- 및 트랜스- 형태 둘 다, 뿐만 아니라 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포함된다.
부분입체이성질체 혼합물은 이들의 개별 부분입체이성질체들의 물리 화학적 차이를 기초로 하여 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 이들의 개별 부분입체이성질체들로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는, 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들어, 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher) 산 클로라이드)과의 반응에 의해 거울상이성질체 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 개별 부분입체이성질체들을 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환 (예를 들어, 가수분해)시켜 분리할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 중 일부는 회전장애이성질체 (예를 들어, 치환된 비아릴)일 수 있고, 본 발명의 일부로 고려된다. 거울상이성질체는 또한 상업적으로 입수가능한 키랄 HPLC 칼럼을 이용하여 분리될 수 있다.
본 발명은 추가로 본 발명의 공정의 임의의 변형을 포함하며, 여기서 그의 임의의 단계에서 수득가능한 중간체 생성물이 출발 물질로서 사용되고, 나머지 단계가 수행되거나, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 계내 형성되거나, 또는 반응 성분이 그의 염 또는 광학적으로 순수한 물질의 형태로 사용된다. 본 발명의 화합물 및 중간체는 또한 일반적으로 당업자에게 공지된 방법에 따라 서로 전환될 수 있다.
예시적 목적을 위해, 하기 도시된 반응식은 본 발명의 화합물 뿐만 아니라 주요 중간체를 합성하는 잠재적 경로를 제공한다. 개별 반응 단계의 보다 상세한 설명에 대해서는 하기 실시예 섹션을 참조한다. 당업자는 다른 합성 경로를 이용하여 본 발명의 화합물을 합성할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 구체적인 출발 물질 및 시약이 반응식에 도시되고 하기에 논의되어 있지만, 다른 출발 물질 및 시약으로 용이하게 대체하여 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공할 수 있다. 추가로, 하기 기재된 방법에 의해 제조된 많은 화합물이 당업자에게 널리 공지된 통상의 화학을 이용하여 본 개시내용에 비추어 추가로 변형될 수 있다.
<반응식 1> 퓨린 화합물의 합성에 대한 일반적 절차 1
Figure 112013078452958-pct00015
일반적으로, 화학식 Ia의 화합물은 반응식 1에 따라 4단계로, 상업적으로 입수가능한 중간체 V로부터 출발하여 제조할 수 있다. 상기 나타낸 반응식에서의 개별 단계에 관하여, 단계 1은 친핵체, 예컨대 관능화 모르폴리노 중간체 VI을 사용하여 염소 대체함으로써 중간체 VII을 제조하는 것을 포함한다. 중간체 IX는 중간체 VII을 적당한 염기, 예컨대 디이소프로필에틸 아민, 용매, 예컨대 디메틸 아세트아미드 및 열의 존재 하에 중간체 VIII과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 단계 3은 중간체 IX를 중간체 IIa로 브로민화시키는 것 (이는 브로민을 적절한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 이용하여 수행할 수 있음)을 포함한다. 구조 Ia의 목적 화합물은 상업적으로 입수가능한 팔라듐 착체에 의해 가장 흔히 예시되는 금속 촉매를 사용하여 중간체 II를 다양한 상업적으로 입수가능하거나 또는 합성된 구조 III 또는 IV의 보론산 또는 에스테르와 커플링시킴으로써 제조할 수 있다.
<반응식 2> 피롤로 피리미딘 화합물의 합성에 대한 일반적 절차
Figure 112013078452958-pct00016
일반적으로, 화학식 Ib의 화합물은 반응식 2에 따라 5단계로, 상업적으로 입수가능한 중간체 X으로부터 출발하여 제조할 수 있다. 반응식 2에서의 개별 단계에 관하여, 단계 1은 친핵체, 예컨대 관능화 모르폴리노 중간체 VI을 사용하여 염소 대체함으로써 중간체 XI을 제조하는 것을 포함한다. 중간체 XII는 용매, 예컨대 디메틸 아세트아미드, 염기, 예컨대 디이소프로필에틸 아민 및 열의 존재 하에 중간체 XI을 중간체 VIII과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 단계 3은 염기, 예컨대 수소화나트륨 및 용매, 예컨대 테트라히드로푸란의 존재 하에 적당한 보호기, 예컨대 벤질클로라이드 또는 SEM-클로라이드를 사용하여 중간체 XII를 중간체 IIb로 보호시키는 것을 포함한다. 단계 4는 적당한 용매, 예컨대 아세트산, 산화제, 예컨대 아세트산구리 및 상업적으로 입수가능한 팔라듐 촉매의 존재 하에 중간체 IIb를 적당한 보론산과 커플링시키는 것을 포함한다. 구조 Ib에 의해 예시되는 목적 화합물로의 최종 단계는 산 염기 또는 적당한 촉매, 예컨대 팔라듐을 사용하여 보호기를 제거하는 것을 포함한다.
<반응식 3> 보론산 에스테르의 합성에 대한 일반적 절차.
Figure 112013078452958-pct00017
화학식 IV의 보론산 에스테르는 반응식 3에 따라 1단계로 제조할 수 있고, 여기서 R1은 화학식 I에 기재된 바와 같다. 단계는 상업적으로 입수가능한 팔라듐 촉매, 용매, 예컨대 디옥산의 존재 하에 80℃ 내지 120℃ 범위의 온도에서 화학식 XIII의 치환된 아릴브로마이드 또는 헤테로아릴브로마이드를 비스(피나콜레이토)디보론과 반응시키는 것을 포함한다.
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물은 이후 종종 "본 발명의 작용제"라 지칭되며, 시험관내에서 시험시 유익한 약리 특성을 나타내고, 따라서 의약에서, 요법에서 또는 연구 화학물질, 예를 들어 도구 화합물로서 유용할 수 있다.
본 발명의 작용제는 부류 I PI3K 및 mTOR의 억제제이다. 본 발명의 화합물의 부류 I PI3K 및 mTOR에 대한 억제 특성은 하기 기재된 바와 같은 시험으로 평가할 수 있다.
생물학적 검정
시험 1: PI3 키나제 검정
PI3K 키나제글로(KinaseGlo) 검정: 화합물 희석물 50 nL을 흑색 384-웰 저부피 비결합 스티렌 (NBS) 플레이트 (코스타(Costar) 카탈로그 번호 NBS#3676) 상에 분배하였다. 메탄올 중 10 mg/ml 용액으로서 제공된 L-a-포스파티딜이노시톨 (PI)을 유리 튜브로 옮기고, 질소 빔 하에 건조시켰다. 이어서, 이를 볼텍싱함으로써 3% 옥틸글루코시드 (OG) 중에 재현탁시키고, 4℃에서 보관하였다. 키나제글로 발광 키나제 검정 (프로메가(Promega), 미국 위스콘신주 메디슨)은 키나제 반응 후 용액에 잔류하는 ATP의 양을 정량함으로써 키나제 활성을 측정하는 균일 HTS 방법이다.
PI/OG와 PI3K 하위유형의 믹스 5 μL를 첨가하였다 (표 1). 10 mM TRIS-HCl pH 7.5, 3mM MgCl2, 50 mM NaCl, 0.05% CHAPS, 1mM DTT 및 1 μM ATP를 최종 부피 10 μL로 함유하는 ATP-믹스 5 μl를 첨가하여 키나제 반응을 개시하였고, 실온에서 반응시켰다. 키나제글로 10 μl로 반응을 정지시키고, 10분 후에 플레이트를 시너지2(Synergy2) 판독기에서 웰당 0.1초의 통합 시간을 이용하여 판독하였다. 2.5 μM의 범-부류 1 PI3 키나제 억제제 (표준물)를 검정 플레이트에 첨가하여 키나제 반응의 100% 억제를 생성하였고, 용매 비히클 (물 중 90% DMSO)에 의해 0% 억제를 제공하였다. 표준물을 참조 화합물로서 사용하였고, 2벌식으로 16개 희석 지점의 형태로 모든 검정 플레이트에 포함시켰다.
PI3K의 클로닝
PI3Kα 구축물은 p85α iSH2 도메인 및 각각의 p110 이소형의 융합물이다. p85α 단편 및 p110 이소형 유전자는, 하기 기재된 바와 같이 태반, 고환 및 뇌로부터의 시판되는 RNA로부터 RT-PCR에 의해 생성한 제1 가닥 cDNA로부터 PCR에 의해 생성하였다.
PI3Kα 구축물 및 단백질
BV1075: 바큘로바이러스 BV-1075에 대한 구축물은 벡터 pBlueBac4.5 내로 클로닝된 p85 단편 및 p110α 단편으로 구성된 3-부분 라이게이션에 의해 생성하였다. p85 단편은 Nhe/Spe로 절단된 플라스미드 p1661-2로부터 유래되었다. 클론으로부터 유래된 p110α 단편을 서열분석에 의해 확인하고, SpeI/HindIII 단편으로서 LR410에 사용하였다. 바큘로바이러스 발현 벡터 LR410의 생성을 위해, 삽입체를 게이트웨이(Gateway)에 적합화된 pBlueBac4.5 (인비트로젠(Invitrogen)) 벡터 내로 전달하는 게이트웨이 LR 반응을 이용하였다. 클로닝 벡터 pBlueBac4.5 (인비트로젠)를 Nhe/HindIII으로 절단하였다. 이와 같이 하여, 구조체 PED 153.8을 생성하였다. p85 성분 (iSH2)은 주형으로서의 ORF 318, 및 1개의 정방향 프라이머 KAC1028 (5'-gctagcatgcgagaatatgatagat-tatatgaag-aatatacc) (서열 1) 및 2개의 역방향 프라이머 KAC1029 (5'-gcctccaccac-ctccgcctg-gtttaatgctgttcatacgtttgtc) (서열 2) 및 KAC1039 (5'-tactagtc-cgcctccac-cacctccgcctccaccacctccgcc) (서열 3)를 사용하여 PCR에 의해 생성하였다. 상기 두 역방향 프라이머는 중첩되어, 12x Gly 링커 및 p110α 유전자의 N-말단 서열을 SpeI 부위에 통합시켰다. PCR 단편을 pCR2.1 TOPO (인비트로젠) 내로 클로닝하였다. 생성된 클론 중에서 p1661-2를 서열분석에 의해 올바른 것으로 결정하였다. 이 플라스미드를 Nhe 및 SpeI로 절단하고, 생성된 단편을 서브-클로닝을 위해 겔-단리 및 정제하였다.
p110α 클로닝 단편은 Spe I 및 HindIII을 사용한 클론 LR410 (상기 참조)의 효소적 절단에 의해 생성하였다. SpeI 부위는 p110α 유전자의 코딩 영역에 있다. 생성된 단편을 서브-클로닝을 위해 겔-단리 및 정제하였다. 클로닝 벡터 pBlueBac4.5 (인비트로젠)는 Nhe 및 HindIII을 사용한 효소적 소화에 의해 제조하였다. 절단된 벡터를 퀴아젠(Qiagen) 칼럼으로 정제한 다음, 송아지 장 알칼리성 포스파타제 (CIP) (바이오랩스(BioLabs))로 탈포스포릴화시켰다. CIP 반응을 완결시킨 후, 절단된 벡터를 다시 칼럼 정제하여 최종 벡터를 생성하였다. 3-부분 라이게이션을 로슈 래피드(Roche Rapid) 리가제 및 제조업체의 설명서를 이용하여 수행하였다. 최종 플라스미드를 서열분석에 의해 확인하였다.
BV 1075의 단백질 서열 (서열 4):
Figure 112013078452958-pct00018
PI3Kα 구축물의 정제
PI3Kα를 2개의 크로마토그래피 단계로 정제하였다: Ni 세파로스 수지 (지이 헬스케어(GE Healthcare)) 상에서의 고정화된 금속 친화성 크로마토그래피 (IMAC) 및 슈퍼덱스(Superdex) 200 26/60 칼럼 (지이 헬스케어)을 이용한 겔 여과. 모든 완충제를 4℃로 냉각시키고, 얼음 상에서 냉각시키면서 용해를 수행하였다. 칼럼 분획화를 실온에서 수행하였다.
10 L의 Tn5 세포 배양물로부터 전형적으로 동결된 세포를 "용해 완충제" 20 mM Tris-Cl, pH 7.5, 500 mM NaCl, 5% 글리세롤, 5 mM 이미다졸, 1 mM NaF, 0.1μg/mL 오카다산 (OAA), 5 mM BME, 1 x 완전 프로테아제 억제제 칵테일 (EDTA-무함유, 20 정제/1 L 완충제, 로슈 어플라이드 사이언시즈(Roche Applied Sciences)), 벤조나제 (25U/mL 완충제, 이엠디 바이오사이언시즈(EMD Biosciences)) 중에 1:6 v/v 펠릿 대 용해 완충제의 비로 재현탁시키고, 꼭 맞는 막자를 이용하여 20회 타격을 다운싱(douncing)하여 기계적으로 용해시켰다. 용해물을 45,000 g에서 30분 동안 원심분리하고, 상청액을 예비-평형화된 IMAC 칼럼 상에 로딩하였다 (3 mL 수지/100 mL 용해물). 칼럼을 3-5 칼럼 부피의 용해 완충제로 세척하고, 이어서 3-5 칼럼 부피의 20 mM Tris-Cl, pH 7.5, 500 mM NaCl, 5% 글리세롤, 45 mM 이미다졸, 1 mM NaF, 0.1μg/mL OAA, 5 mM BME, 1x 완전 프로테아제 억제제 칵테일 (EDTA-무함유)로 2차 세척하였다. 단백질을 20 mM Tris-Cl, pH 7.5, 0.5 M NaCl, 5% 글리세롤, 250 mM 이미다졸, 1 mM NaF, 0.1μg/mL OAA, 5 mM BME, 1x 완전 프로테아제 억제제 칵테일 (EDTA-무함유)로 용리하였다. 적절한 분획을 SDS-PAGE에 의해 분석하고, 이에 따라 수집하였다. 단백질을 20 mM Tris-Cl, pH 7.5, 0.5 M NaCl, 5% 글리세롤, 1 mM NaF, 5 mM DTT, 1x 완전 프로테아제 억제제 칵테일 (EDTA-무함유)로 평형화된 슈퍼덱스 200 26/60 칼럼 상에서 겔 여과에 의해 추가로 정제하였다. 적절한 분획을 SDS-PAGE에 의해 분석하고, 이에 따라 수집하였다. 동등 부피의 투석 완충제 (20 mM Tris-Cl, pH 7.5, 500 mM NaCl, 50% 글리세롤, 5 mM NaF, 5 mM DTT)를 수집물에 첨가한 다음, 투석 완충제 2회 변화에 대해 투석하였다 (밤새 1회 변화). 단백질을 -20℃에서 보관하였다.
시험 2: mTOR 생화학적 검정
mTOR 상호작용 화합물에 대한 IC50을 FRAP1/mTOR TR-FRET 트레이서 검정 (라이프 테크놀로지스(Life Technologies)에 의한 인비트로젠)을 이용하여 평가하였다. FRAP1/mTOR (PV4753) 및 란타스크린(LanthaScreen) Eu-항-GST 항체 (PV5594) (14 μL의 총 부피)를 프록시플레이트-384 플러스(ProxiPlate-384 Plus) (퍼킨-엘머(Perkin-Elmer)) 384-웰 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 화합물을 DMSO 중에 연속 희석한 다음 (12-지점, 4X 희석 배율), 희석된 화합물 1 μL를 각 웰에 첨가하고, 바이오멕(Biomek) FX (베크만 쿨터(Beckman Coulter))를 사용하여 피펫팅함으로써 혼합하였다. mTOR 키나제 트레이서 314 (PV6087) 5 μL를 각 웰에 첨가하고, 혼합하고, 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 성분의 최종 농도는 다음과 같았다: 6 nM FRAP1/3 nM 란타스크린 Eu-항-GST 항체/50 nM mTOR 키나제 트레이서 314/표지되지 않은 화합물, 4.8*10^-6-20μM. 최종 검정 완충제 조성은 다음과 같았다: 50 mM HEPES (pH 7.5), 50 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.01% 플루로닉(Pluronic) F-127. 플레이트를 340 nm 여기 및 2개의 파장 방출-1 665 nm 및 방출-2 615 nm에서의 방출을 이용하여 플레이트 판독기 (퍼킨 엘머, 엔비전)에서 측정하였다. 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 소프트웨어를 이용하여 각 웰에 대한 TR-FRET 비 (방출-1 665/방출-2 615)를 화합물 농도에 대해 플롯팅하고, 이상치 제거와 함께 비선형 회귀를 이용하여 IC50을 결정하였다.
시험 3: TSC 검정
하기는 화합물을 구성적 활성 mTOR의 억제에 대해 시험하기 위한, TSC1-/- 마우스 배아 섬유모세포 (MEF) 세포를 이용한 고집적 영상화 검정의 설명이다. 검정은 상업적으로 입수가능한 항체를 사용한 포스포-S6 (240/244)의 염색 및 형광 표지된 2차 항체를 사용한 검출을 기반으로 한다. 본 검정은 mTOR을 억제하는 화합물에 대한 IC50 값을 생성한다. pS6 240/244 수준에서의 변화를 시각화 및 측정하기 위한 영상화 프로토콜 및 영상 인식 알고리즘이 여기에 기재되어 있다.
고집적 영상화 및 분석을 이용한 pS6 염색의 정량화
1. 제0일: 세포 플레이팅. 전면배양 미만의 TSC1-/- MEF를 트립신처리에 의해 수확하고, 성장 배지 중에 재현탁시키고, 계수하였다. 166,666개 세포/mL의 세포 현탁액을 제조하고, 30 μL를 전자식 다중채널 피펫을 사용하여 384-웰 플레이트의 웰 내로 첨가하였다. 이는 5000개 세포/웰로 플레이팅되게 하였다. 플레이트를 간략하게 회전 침강시키고, 37℃ 및 5% CO2에 위치시켰다.
2. 제1일: 세포 플레이트를 384-웰 플레이트 세척기를 사용하여 PBS 영양결핍 용액 (글루코스, 중탄산나트륨, HEPES 및 페놀 레드를 함유함) 중에서 세척하였다. 세척 프로토콜은 30 μL/웰 부피까지 흡인한 후, PBS 영양결핍 용액 60 μL/웰을 분배하는 것이었다. 흡인 및 분배 단계를 8회 반복하고, 30 μL/웰의 최종 부피를 남겼다. 세포 플레이트를 2시간 동안 37℃ 및 5% CO2에 위치시켰다.
화합물 처리. 화합물 용량 반응물을 DMSO 중에 제조하였다. 이어서, 용량 반응물을 배지 중에 1:50으로 희석하였다. 희석된 화합물 10ul를 세포 30ul에 첨가하여 본래 화합물의 최종 1:200 희석물 및 최종 0.5% DMSO를 수득하였다. 화합물-처리는 3벌로 수행하였다. 플레이트를 2시간 동안 37℃ 및 5% CO2에 위치시켰다. 이어서, 세포를 10 μL/웰 5x 농축 미르스키 고정제(Mirsky's fixative)를 첨가함으로써 고정시켰다. 이는 웰당 50μL의 총 부피 및 1x 미르스키 고정제를 생성하였다. 세포 플레이트를 간략하게 회전 침강시키고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 세포를 384-웰 플레이트 세척기를 사용하여, 30 μL/웰 부피까지 흡인한 후 1X TBS 60 μL/웰을 분배하는 프로토콜을 이용하여 세척하였다. 흡인 및 분배 단계를 8회 반복한 다음, 추가의 흡인 단계를 수행하여 10 μL/웰의 최종 부피를 남겼다. 이어서, 차단 완충제 (1X TBS + 0.1% 트리톤 X-100 + 0.1% BSA)를 25 μL/웰로 첨가하고, 플레이트를 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 세포 플레이트를 10 μL/웰까지 흡인하였다. 1차 항체 (포스포-S6 리보솜 단백질 (Ser240/244) (61H9) 토끼 mAb 셀 시그널링(Cell Signaling) #4838)를 차단 완충제 중에 1:150으로 희석한 다음, 10 μL/웰을 세포 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다.
3. 제2일: 세포 플레이트를 상기 상세히 설명된 1X TBS 방법을 이용하여 세척한 다음, 2차 항체 용액을 10 μL/웰로 첨가하였다 (2차 항체 용액: 차단 완충제 + 훽스트(Hoechst) 10ug/ml + 염소 항-토끼 Cy5 2차 (1:150으로 희석됨)) (염소 항-토끼 IgG Cy5: 케미콘 인터내셔널(Chemicon International) #AP187 / 훽스트 33342: 인비트로젠 #H3570). 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 다음, 상기 상세히 설명된 프로토콜을 이용하여 최종 흡인 단계 없이 1X TBS로 세척함으로써 90 μL TBS/웰의 최종 부피를 생성하였다.
영상화. 플레이트의 바닥을 70% 에탄올로 세척한 다음, 인셀(InCell) 1000 자동화 에피형광 현미경을 사용하여 영상화하였다. 10x 배율을 이용하고, 웰당 1개의 구역 (시야)을 영상화하였으며, 이는 전형적으로 웰당 총 대략 400개의 세포를 캡쳐하였다. 훽스트33342 영상을 360 nm의 여기 (D360_40x 필터), 460 nm의 방출 (HQ460_40M 필터) 및 200 밀리초의 노출 시간을 이용하여 획득하였다. Cy5 영상을 620 nm의 여기 (크로마(Chroma) 620_60X 필터), 700 nm의 방출 (크로마 HQ700_75M 필터) 및 200 밀리초의 노출 시간을 이용하여 획득하였다. 이중 대역 통과 반사경을 모든 영상에 사용하였다.
4. 영상 분석: 인셀 분석 소프트웨어를 이용하여 영상을 이중 대상 알고리즘을 이용하여 분석하였다. 첫째로, 핵을 톱-햇(top-hat) 구획화 및 10μm2의 최소 핵 면적을 이용하여 훽스트33342 영상에서 검출하였다. 둘째로, 세포를 핵 주위 0.7 μm의 칼라를 이용하여 규정하였다. 칼라 내부의 Cy5 형광 강도를 측정하고 (세포 강도), 결과를 "세포당 평균"을 기반으로 하여 기록하였다.
5. IC50 계산: IC50을 y-축 상에 세포 강도 값 및 x-축 상에 용량 반응 값을 플롯팅함으로써 계산하였다. IC50 값은 mTOR에 대한 화합물 효능을 나타낸다.
시험 4: 자가포식 검정
자가포식은 아미노산 및 지방산이 재활용될 수 있도록 리소솜 격실에서 벌크 시토졸을 분해하는 이화 경로이다. 자가포식의 핵심 조절제 중 하나는 영양소, 성장 인자 및 에너지가 이용가능한 경우에 자가포식 프로세스의 개시를 저해하는 보존된 세린/트레오닌 키나제인 라파마이신의 포유동물 표적 (mTOR)이다. mTOR 억제제에 의한 자가포식 유도를 정량화하기 위해, 본 발명자들은 포유동물 세포 내로의 레트로바이러스 전달, 안정한 발현 및 형광 현미경검사에 의한 분석이 용이한 mCherry-GFP-LC3 리포터를 사용하였다.
mCherry-GFP-LC3 리포터
mCherry-GFP-LC3 구축물의 아미노산 서열을 하기 나타내었다 (서열 5). mCherry 서열은 밑줄 표시되어 있고, GFP 서열은 볼드체로 표시되어 있으며, LC3A 서열은 박스 표시되어 있다.
Figure 112013078452958-pct00019
자가포식 경로에서의 변화를 시각화 및 측정하기 위한 영상화 프로토콜 및 영상 인식 알고리즘이 하기 기재되어 있다.
고집적 영상화 및 분석을 이용한 자가포식의 정량화
1. 제0일: 세포 플레이팅. 준-전면배양 H4 mCherry-GFP-LC3 세포를 트립신처리에 의해 수확하고, 성장 배지 중에 재현탁시키고, 계수하였다 (H4 세포: 인간 신경교종 세포주 (ATCC)). 66,000개 세포/mL의 세포 현탁액을 제조하고, 30 μL를 전자식 다중채널 피펫을 사용하여 384-웰 플레이트의 웰 내로 첨가하였다. 이는 2000개 세포/웰로 플레이팅되게 하였다. 플레이트를 간략하게 회전 침강시키고, 37℃ 및 5% CO2에 위치시켰다.
2. 제1일: 화합물 처리. 화합물 용량 반응물을 DMSO 중에 제조하였다. 이어서, 용량 반응물을 배지 중에 1:50으로 희석하였다. 희석된 화합물 10ul를 세포 30ul에 첨가하여 본래 화합물의 최종 1:200 희석물 및 최종 0.5% DMSO를 수득하였다. 화합물-처리는 3벌로 수행하였다. 384-웰 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에 위치시켰다. 화합물 처리를 16-18시간 동안 수행하였다 (주 1 참조).
3. 제2일: 세포 고정. 세포를 25μg/mL 훽스트33342로 보충된 10 μL/웰 5x 농축 미르스키 고정제를 첨가함으로써 고정시켰다. 이는 웰당 50μL의 총 부피 및 1x 미르스키 고정제 및 5 μg/mL 훽스트33342의 농도를 생성하였다. 384-웰 플레이트를 간략하게 회전 침강시키고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 세포를 384-웰 플레이트 세척기를 사용하여, 10 μL/웰 부피까지 흡인한 후 1X TBS 100 μL/웰을 분배하는 프로토콜을 이용하여 세척하였다. 흡인 및 분배 단계를 4회 반복하여 100 μL/웰의 최종 부피를 남겼다. 플레이트를 점착성 PCR 호일을 사용하여 밀봉하였다.
4. 영상화. 플레이트의 바닥을 70% 에탄올로 세척한 다음, 인셀 1000 자동화 에피형광 현미경을 사용하여 영상화하였다. 20x 배율을 이용하고, 웰당 4개의 상이한 구역 (시야)을 영상화하였으며, 이는 전형적으로 웰당 총 대략 400개의 세포를 캡쳐하였다. 훽스트33342 영상을 360 nm의 여기 (D360_40x 필터), 460 nm의 방출 (HQ460_40M 필터) 및 150 밀리초의 노출 시간을 이용하여 획득하였다. GFP 영상을 475 nm의 여기 (S475_20x 필터), 535 nm의 방출 (HQ535_50M 필터) 및 1초의 노출 시간을 이용하여 획득하였다. mCherry 영상을 535 nm의 여기 (HQ535_50x 필터), 620 nm의 방출 (HQ620_60M 필터) 및 1초의 노출 시간을 이용하여 획득하였다. 사중 대역 통과 반사경을 모든 영상에 사용하였다.
5. 영상 분석. 인셀 분석 소프트웨어를 이용하여 영상을 다중 표적 분석 알고리즘을 이용하여 분석하였다. 첫째로, 핵을 톱-햇 구획화 및 50μm2의 최소 핵 면적을 이용하여 훽스트33342 영상에서 검출하였다. 세포를 핵 주위 10 μm의 칼라를 이용하여 규정하였다. 둘째로, 반점 (소기관)을 mCherry 영상에서 세포 내부에서 다중-톱-햇 구획화를 이용하여 확인하였다. 셋째로, mCherry 반점의 마스크를 GFP 영상 위로 옮겼다. 넷째로, mCherry 반점 마스크 내부의 GFP 형광 강도를 측정하였다 (참조 강도).
6. '소기관' 파라미터는 mCherry-GFP-LC3 리포터의 mCherry-양성 반점을 반영하며, 'LC3 반점/세포'를 계산하는데 사용되었다. 이 목적을 위해, 세포당 소기관의 개수를 계산하고, 주어진 웰에서 모든 세포에 걸쳐 평균을 내었다 (세포당 평균 기반). mCherry-양성 LC3 반점 개수 (y-축)를 화합물 용량 반응 값 (x-축)에 대해 플롯팅하고, EC50 값을 각각의 화합물에 대해 계산하였다. EC50 값은 자가포식 활성화 (예를 들어, mCherry-양성 LC3 반점 카운트에서의 증가)의 관점에서 화합물 효능을 나타낸다.
주해
1. 자가포식-조절 및 mCherry-GFP-LC3의 재분포는 3-4시간의 화합물 처리 시간 후에 이미 관찰할 수 있었다. 그러나, 보다 강한 효과는 16-18시간의 처리 시간에 의해 나타났다.
실시예의 화합물은 상기 검정으로 시험시 하기 표 1에 나타낸 값을 보여주었다.
<표 1>
Figure 112013078452958-pct00020
Figure 112013078452958-pct00021
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 당업자에게 공지된 바와 같은 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등, 및 그의 조합을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329] 참조). 임의의 통상의 담체가 활성 성분과 상용적이지 않은 경우를 제외하고는, 치료 또는 제약 조성물에서의 그의 용도가 고려된다.
용어 본 발명의 화합물의 "치료 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 완화, 상태의 경감, 질환 진행의 둔화 또는 지연, 또는 질환의 예방 등을 도출할 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 대상체에게 투여되는 경우에 (1) (i) 부류 I PI3K 및/또는 mTOR에 의해 매개되거나, 또는 (ii) 부류 I PI3K 및/또는 mTOR 활성과 연관되거나, 또는 (iii) 부류 I PI3K 및/또는 mTOR의 활성 (정상 또는 비정상)을 특징으로 하는 상태 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 경감시키고/거나, 억제하고/거나, 예방하고/거나, 완화시키는데 효과적이거나; 또는 (2) 부류 I PI3K 및/또는 mTOR의 활성을 감소시키거나 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 또 다른 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 세포 또는 조직 또는 비-세포 생물학적 물질 또는 배지에 투여되는 경우에 부류 I PI3K 및/또는 mTOR의 활성을 적어도 부분적으로 감소시키거나 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 부류 I PI3K 및/또는 mTOR에 대한 상기 실시양태에서 예시된 바와 같은 용어 "치료 유효량"의 의미는 또한 임의의 다른 관련 단백질/펩티드/효소, 예컨대 부류 II 또는 III PI3K에도 동일한 의미로 적용된다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로, 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한, 예를 들어 영장류 (예를 들어, 인간, 남성 또는 여성), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상 또는 장애 또는 질환의 감소 또는 저해, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성에서의 유의한 감소를 지칭한다.
본원에 사용된 임의의 질환 또는 장애에 대한 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 한 실시양태에서, 질환 또는 장애의 완화 (즉, 질환 또는 그의 하나 이상의 임상적 증상의 발달의 둔화 또는 정지 또는 감소)를 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 인식가능하지 않을 수 있는 것들을 포함하는 하나 이상의 물리적 파라미터의 경감 또는 완화를 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 물리적으로 (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적으로 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화) 또는 둘 다의 방식으로 조절하는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 임의의 특정한 질환 또는 장애의 "예방"은 상기 질환 또는 장애의 임의의 증상이 나타나기 전에 대상체에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어 유익할 경우에, 이러한 대상체는 이러한 치료를 "필요로 한다".
본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 문맥에서 (특히, 특허청구범위의 문맥에서) 사용된 단수 용어 및 유사한 용어들은, 본원에서 달리 나타내거나 문맥상 명확하게 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형을 둘 다 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 본원에 제공된 임의의 및 모든 예 또는 예시용 어휘 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 본 발명을 보다 잘 설명하기 위한 의도일 뿐이며, 달리 청구된 본 발명의 범주를 제한하지는 않는다.
용어 "본 발명의 화합물"은 (달리 구체적으로 확인되지 않는 한) 화학식 I의 화합물, 실시예의 화합물, 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염, 및/또는 이러한 화합물의 수화물 또는 용매화물, 뿐만 아니라 모든 입체이성질체 (부분입체이성질체 및 거울상이성질체 포함), 호변이성질체 및 동위원소 표지된 화합물 (중수소 포함)을 지칭한다.
본 발명의 화합물은 부류 I PI3K 및 mTOR 효소의 억제에 의해 조절되는 질환, 상태 및 장애를 치료하기에 유용하고; 결과적으로, 본 발명의 화합물 (그에 사용된 조성물 및 방법 포함)은 본원에 기재된 치료 용도를 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 실시양태는 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
전형적인 제제는 본 발명의 화합물 및 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 적합한 담체, 희석제 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 팽윤성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등과 같은 물질을 포함한다. 사용되는 특정한 담체, 희석제 또는 부형제는 본 발명의 화합물이 적용되는 수단 및 목적에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 용매는 포유동물에 투여되기에 안전한 것으로 당업자에게 인지되는 (GRAS) 용매를 기초로 하여 선택된다. 일반적으로, 안전한 용매는 비독성 수성 용매, 예컨대 물, 및 물에 가용성 또는 혼화성인 다른 비독성 용매이다. 적합한 수성 용매는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, PEG400, PEG300) 등 및 그의 혼합물을 포함한다. 제제는 또한 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁화제, 보존제, 항산화제, 불투명화제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 방향제, 향미제, 및 약물 (즉, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물)을 우아하게 제공하거나 또는 제약 제품 (즉, 의약)의 제조를 보조하는 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
제제는 통상적인 용해 및 혼합 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 벌크 약물 물질 (즉, 본 발명의 화합물 또는 안정화된 형태의 화합물 (예를 들어, 시클로덱스트린 유도체 또는 다른 공지된 착화제와의 착물))을 하나 이상의 부형제의 존재 하에 적합한 용매 중에 용해시킨다. 본 발명의 화합물은 전형적으로 제약 투여 형태로 제제화되어, 용이하게 제어가능한 투여량의 약물을 제공하고 환자에게 우아하고 용이하게 취급가능한 생성물을 제공한다.
적용될 제약 조성물 (또는 제제)은 약물 투여에 이용되는 방법에 따라 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 분배를 위한 물품은 적절한 형태의 제약 제제가 그 안에 배치되어 있는 용기를 포함한다. 적합한 용기는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 병 (플라스틱 및 유리), 사쉐, 앰플, 플라스틱 백, 금속 실린더 등과 같은 물질을 포함한다. 용기는 또한 포장 내용물에 부주의하게 접근하는 것을 방지하기 위해 용이하게 조작할 수 없는 집합체를 포함할 수 있다. 추가로, 용기에는 용기의 내용물을 기재한 라벨이 부착되어 있다. 표지는 또한 적절한 경고문을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 PI3K 및/또는 mTOR에 의해 매개되는 세포 증식성 질환, 예컨대 종양 및/또는 암성 세포 성장의 치료에 관한 것이다. 질환은 PI3K 알파, Rheb의 과다발현 또는 증폭, PIK3CA의 체세포 돌연변이, 또는 PTEN, TSC1, TSC2의 배선 돌연변이 또는 체세포 돌연변이, 또는 p85-p110 복합체를 상향조절하는 역할을 하는 p85α의 돌연변이 및 전위를 나타내는 것들을 포함할 수 있다. 특히, 화합물은, 예를 들어 육종; 폐암; 기관지암; 전립선암; 유방암 (산발성 유방암 및 코우덴병의 환자 포함); 췌장암; 위장암; 결장암; 직장암; 결장 암종; 결장직장 선종; 갑상선암; 간암; 간내 담관암; 간세포암; 부신암; 위의 암; 위암; 신경교종; 교모세포종; 자궁내막암; 흑색종; 신장암; 신우암; 방광암; 자궁체부암; 자궁경부암; 질암; 난소암; 다발성 골수종; 식도암; 백혈병; 급성 골수성 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 림프구성 백혈병; 골수성 백혈병; 뇌암; 뇌의 암종; 구강 및 인두암; 후두암; 소장암; 비-호지킨 림프종; 흑색종; 융모성 결장 선종; 신생물; 상피 특성의 신생물; 림프종; 유방 암종; 기저 세포 암종; 편평 세포 암종; 광선 각화증; 고형 종양을 비롯한 종양 질환; 경부 또는 두부의 종양; 진성 적혈구증가증; 본태성 혈소판증가증; 골수양화생을 동반한 골수섬유증; 및 발덴스트룀병을 비롯한, 인간 또는 동물 (예를 들어, 뮤린) 암의 치료에 유용하다.
다른 실시양태에서, 상태 또는 장애 (예를 들어, PI3K-매개)는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 진성 적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증, 골수양화생을 동반한 골수섬유증, 천식, COPD, ARDS, 뢰플러 증후군, 호산구성 폐렴, 기생충 (특히 후생동물) 침습 (열대 호산구증가증 포함), 기관지폐 아스페르길루스증, 결절성 다발동맥염 (처크-스트라우스 증후군 포함), 호산구성 육아종, 약물-반응에 의해 발생하여 기도에 영향을 미치는 호산구-관련 장애, 건선, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 다형성 홍반, 포진성 피부염, 경피증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 홍반성 루푸스, 천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 자가면역성 혈액 장애 (예를 들어, 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 순적혈구 빈혈 및 특발성 혈소판감소증), 전신 홍반성 루푸스, 다발연골염, 경피증, 베게너 육아종증, 피부근염, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, 스티븐-존슨 증후군, 특발성 스프루, 자가면역성 염증성 장 질환 (예를 들어, 궤양성 결장염 및 크론병), 내분비 안병증, 그레이브스병, 사르코이드증, 폐포염, 만성 과민성 폐렴, 다발성 경화증, 원발성 담즙성 간경변증, 포도막염 (전방 및 후방), 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염, 사구체신염, 심혈관 질환, 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 심부 정맥 혈전증, 졸중, 심근경색, 불안정형 협심증, 혈전색전증, 폐 색전증, 혈전용해 질환, 급성 동맥 허혈, 말초 혈전성 폐쇄, 및 관상 동맥 질환, 재관류 손상, 망막병증, 예컨대 당뇨병성 망막증 또는 고압 산소-유도된 망막병증, 및 상승된 안압 또는 안구 방수 분비를 특징으로 하는 상태, 예컨대 녹내장.
mTOR 키나제 활성의 조절이상에 대한 확립된 또는 잠재적인 분자적 연결성을 갖는 추가의 증후군은, 예를 들어 문헌 ["K. Inoki et al. ; Disregulation of the TSC-mTOR pathway in human disease, Nature Genetics, vol 37, 19-24"; "D.M. Sabatini; mTOR and cancer: insights into a complex relationship, Nature Reviews, vol. 6, 729-734"; 및 "B.T. Hennessy et al.; Exploiting the PI3K/Akt pathway for cancer drug discovery, Nature Reviews, vol. 4, 988-1004"]에 기재되어 있으며, 하기와 같다:
· 기관 또는 조직 이식 거부, 예를 들어 심장, 폐, 복합 심장-폐, 간, 신장, 췌장, 피부 또는 각막 이식 수용자의 치료에 대한 기관 또는 조직 이식 거부; 이식편-대-숙주 질환, 예컨대 골수 이식 후 이식편-대-숙주 질환
· 재협착
· 결절성 경화증
· 림프관평활근종증
· 색소성 망막염 및 다른 망막 변성 장애
· 자가면역 질환, 예컨대 뇌척수염, 인슐린-의존성 당뇨병, 루푸스, 피부근염, 관절염 및 류마티스성 질환
· 스테로이드-내성 급성 림프모구성 백혈병
· 섬유화 질환, 예컨대 경피증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 낭성 섬유증
· 폐고혈압
· 면역조절
· 다발성 경화증
· VHL 증후군
· 카니 복합증
· 가족성 선종성 폴립증
· 소아 폴립증 증후군
· 버트-호그-듀크 증후군
· 가족성 비후성 심근병증
· 울프-파킨슨-화이트 증후군
· 신경변성 장애, 예컨대 파킨슨병, 헌팅톤병, 알츠하이머병 및 타우 돌연변이에 의해 유발된 치매, 제3형 척수소뇌성 운동실조, SOD1 돌연변이에 의해 유발된 운동 뉴런 질환, 신경 세로이드 리포푸신증/배튼병 (소아 신경변성)
· 습성 및 건성 황반 변성
· 근육 소모 (위축, 악액질) 및 근병증, 예컨대 다논병
· 박테리아 및 바이러스 감염, 예컨대 엠. 투베르쿨로시스(M. tuberculosis), A군 스트렙토코쿠스, 제I형 HSV, HIV 감염
· 신경섬유종증, 예컨대 제1형 신경섬유종증, 및
· 포이츠-예거스 증후군, 코우덴병.
mTORC1에 대한 억제 활성을 갖는 화합물은 면역조절에서 및 증식성 질환, 예컨대 발달 신세포 암종 또는 투베로-경화증 (TSC) 배선 돌연변이 관련 장애의 치료에서 유용성을 나타내었다.
mTOR Ser/Thr 키나제 활성 또는 부류 I PI3 키나제 활성의 촉매 억제 및 특히 부류 I PI3-키나제(들) 및 mTOR 키나제 이중 억제는 PI3K/Akt/mTOR 경로 의존성 질환의 치료에 유용할 수 있다. 악성 신경교종에서의 PI3 키나제/mTOR 이중 억제제의 효능이 최근에 기재되었다 (문헌 [Cancer Cell 9, 341 - 349]).
상기 용도를 위해, 요구되는 투여량은 물론 투여 방식, 치료할 특정 상태 및 목적하는 효과에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 전신적으로 체중 1 kg당 약 0.03 내지 약 100.0 mg, 예를 들어 체중 1 kg당 약 0.03 내지 약 10.0 mg의 1일 투여량으로 만족스러운 결과가 얻어지도록 제시된다. 보다 큰 포유동물, 예컨대 인간에서, 제시되는 1일 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 3 g, 예를 들어 약 5 mg 내지 약 1.5 g 범위이며, 편리하게는 예를 들어 1일 4회 이하의 분할 용량으로 또는 지연 형태로 투여된다. 경구 투여를 위한 적합한 단위 투여 형태는 약 0.1 내지 약 500 mg, 예를 들어 약 1.0 내지 약 500 mg의 활성 성분을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 하기 경로 중 임의의 하나에 의한 제약 조성물로서 투여될 것이다: 경구 투여, 전신 (예를 들어, 경피, 비강내 또는 좌제에 의한) 투여, 또는 비경구 (예를 들어, 근육내, 정맥내 또는 피하) 투여. 바람직한 투여 방식은 편리한 1일 투여 요법 (이는 발병 정도에 따라 조정될 수 있음)을 이용하여 경구 투여하는 것이다. 조성물은 정제, 환제, 캡슐, 반고체, 분말, 지속 방출 제제, 용액, 현탁액, 엘릭시르, 에어로졸, 또는 임의의 다른 적절한 조성물의 형태를 가질 수 있다. 본 발명의 화합물의 또 다른 바람직한 투여 방식은 흡입이다. 이는 치료제를 기도로 직접 전달하는데 효과적인 방법이다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 상기 제시된 바와 같이 유리 형태로 또는 제약상 허용되는 염 형태로 투여될 수 있다. 이러한 염은 통상의 방식으로 제조될 수 있고, 유리 화합물과 같은 정도의 활성을 나타낸다.
결과적으로, 본 발명은 또한 다음을 제공한다:
· 예를 들어 상기 제시된 바와 같은 PI3K (예를 들어, PI3 키나제 알파) 및/또는 mTOR 효소의 활성화에 의해 매개되는 상태, 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 상태, 장애 또는 질환을 예방 또는 치료하는 방법. 한 실시양태에서, 암 또는 신경변성 장애의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암 또는 신경변성 장애를 예방 또는 치료하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 신경변성 장애는 파킨슨병, 헌팅톤병 또는 알츠하이머병이다. 또 다른 실시양태에서, 신경변성 장애는 헌팅톤병이다.
· 예를 들어 본원에 제시된 바와 같은 임의의 방법에서 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
· 예를 들어 본원에 제시된 바와 같은 임의의 방법에서 약제로서 사용하기 위한, 특히 하나 이상의 포스파티딜이노시톨 3-키나제 매개 질환에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. 한 실시양태에서, 암 또는 신경변성 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 신경변성 장애는 파킨슨병, 헌팅톤병 또는 알츠하이머병이다. 또 다른 실시양태에서, 신경변성 장애는 헌팅톤병이다.
· 본원에 제시된 바와 같은 임의의 방법에서의, 특히 하나 이상의 포스파티딜이노시톨 3-키나제 매개 질환의 치료 또는 예방을 위한, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도. 한 실시양태에서, 암 또는 신경변성 장애의 치료 또는 예방을 위한, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 신경변성 장애는 파킨슨병, 헌팅톤병 또는 알츠하이머병이다. 또 다른 실시양태에서, 신경변성 장애는 헌팅톤병이다.
· 하나 이상의 포스파티딜이노시톨 3-키나제 매개 질환의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도. 한 실시양태에서, 암 또는 신경변성 장애의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 신경변성 장애는 파킨슨병, 헌팅톤병 또는 알츠하이머병이다. 또 다른 실시양태에서, 신경변성 장애는 헌팅톤병이다.
PI3K는 대등한 신호전달 경로를 통합시키는 제2 메신저 중심으로 기능하며, PI3K 억제제와 다른 경로 억제제의 조합물이 인간에서 암 및 증식성 질환을 치료하는데 유용할 것이라는 증거가 드러나고 있다. 인간 유방암의 대략 20-30%는 Her-2/neu-ErbB2를 과다발현하며, 이는 약물 트라스투주맙에 대한 표적이다. 트라스투주맙은 Her2/neu-ErbB2를 발현하는 일부 환자에서의 내성 반응이 입증되었으나, 이들 환자 중 하위세트에서만 반응한다. 최근의 연구에 따르면, 이러한 제한된 반응률이 트라스투주맙과 PI3K 또는 PI3K/AKT 경로 억제제의 조합에 의해 실질적으로 개선될 수 있는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Chan et al., Breast Can. Res. Treat. 91:187 (2005), Woods Ignatoski et al., Brit. J. Cancer 82:666 (2000), Nagata et al., Cancer Cell 6:117 (2004)]).
다양한 인간 악성종양은 돌연변이 활성화 또는 Her1/EGFR 수준의 증가를 나타내며, 수많은 항체 및 소분자 억제제가 상기 수용체 티로신 키나제에 대항하도록 개발되었다 (예컨대, 타르세바, 게피티닙 및 에르비툭스). 그러나, EGFR 억제제는 특정 인간 종양 (예를 들어, NSCLC)에서 항-종양 활성이 입증된 반면, 이들은 EGFR-발현 종양을 갖는 모든 환자에서 전반적인 환자 생존을 증가시키는데는 실패하였다. 이는 PI3K/Akt 경로를 비롯한 Her1/EGFR의 여러 하류 표적이 다양한 악성 종양에서 높은 빈도로 돌연변이되거나 탈조절된다는 사실에 의해 설명될 수 있다. 예를 들어, 게피티닙은 시험관내 검정에서 선암종 세포주의 성장을 억제한다. 그럼에도, 이들 세포주의 서브클론은 PI3/Akt 경로의 활성화를 증가시키는 것으로 입증된 게피티닙에 대해 내성인 것으로 선택될 수 있다. 이 경로의 하향-조절 또는 억제는 상기 내성 서브클론이 게피티닙에 대해 민감하도록 만든다 (문헌 [Kokubo et al., Brit. J. Cancer 92:1711 (2005)]). 추가로, PTEN 돌연변이를 가지며 EGFR을 과다발현하는 세포주를 이용한 유방암의 시험관내 모델에서, PI3K/Akt 경로 및 EGFR을 둘 다 억제시킨 결과 상승작용 효과가 나타났다 (문헌 [She et al., Cancer Cell 8:287-297(2005)]). 이들 결과는, 게피티닙 및 PI3K/Akt 경로 억제제의 조합이 암에서 매력적인 치료 전략이 될 것임을 나타낸다.
AEE778 (Her-2/neu/ErbB2, VEGFR 및 EGFR의 억제제) 및 RAD001 (Akt의 하류 표적, mTOR의 억제제)의 조합은 교모세포종 이종이식 모델에서 단독의 상기 작용제보다 더 큰 조합 효능을 생성한다 (문헌 [Goudar et al., Mol. Cancer. Ther. 4:101-112 (2005)).
항에스트로겐, 예컨대 타목시펜은 세포 주기 억제제 p27Kip의 작용을 요하는 세포 주기 정지의 유도를 통해 유방암 성장을 억제한다. 최근, Ras-Raf-MAP 키나제 경로의 활성화는 p27Kip의 인산화 상태를 변경시켜, 세포 주기 정지에 있어 그의 억제 활성을 감쇠시키고, 이로써 항에스트로겐 내성에 기여하는 것으로 나타났다 (문헌 [Donovan, et al., J. Biol. Chem. 276:40888, (2001)]). 도노반(Donovan) 등에 의해 보고된 바와 같이, MEK 억제제로 처리하여 MAPK 신호전달을 억제하자, 호르몬 불응성 유방암 세포주에서 p27의 비정상적인 인산화 상태가 역행되었고 그에 따라 호르몬 민감성이 복구되었다. 유사하게, Akt에 의한 p27Kip의 인산화는 또한 세포 주기를 정지시키는 그의 역할을 폐기시켰다 (문헌 [Viglietto et al., Nat Med. 8:1145 (2002)]).
따라서, 추가 측면에서, 화학식 I의 화합물은 호르몬 의존성 암, 예컨대 유방암 및 전립선암의 치료에 사용된다. 이러한 사용에 의해, 통상의 항암제 사용시 상기 암에서 흔히 보여지는 호르몬 내성을 역행시키는 것을 목적으로 한다.
혈액암, 예컨대 만성 골수성 백혈병 (CML)에서, 염색체 전위는 구성적으로 활성화된 BCR-Abl 티로신 키나제를 유도한다. 발병 환자는 Abl 키나제 활성 억제의 결과로서 소분자 티로신 키나제 억제제인 이마티닙에 대해 반응성이다. 그러나, 진행된 단계의 질환을 갖는 여러 환자가 초기에는 이마티닙에 대해 반응하지만, 이후에는 Abl 키나제 도메인에서의 내성-부여 돌연변이로 인해 재발하게 된다. 시험관내 연구는, BCR-Ab1이 Ras-Raf 키나제 경로를 이용하여 그의 효과를 이끌어 낸다는 것을 입증하였다. 또한, 동일한 경로에서 하나 초과의 키나제를 억제하는 것은 내성-부여 돌연변이에 대해 추가의 보호를 제공한다.
따라서, 또 다른 측면에서, 혈액암, 예컨대 만성 골수성 백혈병 (CML)의 치료에서 본 발명의 화합물을 키나제 억제제의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 작용제, 예컨대 글리벡®과 조합하여 사용한다. 이러한 사용에 의해, 상기 하나 이상의 추가의 작용제에 대한 내성을 역행시키거나 예방하는 것을 목적으로 한다.
PI3K/Akt 경로의 활성화가 세포 생존을 유도하기 때문에, 암 세포에서 아폽토시스를 유도하는 요법, 예컨대 방사선요법 및 화학요법과 조합하여 상기 경로를 억제하면 개선된 반응이 나타날 것이다 (문헌 [Ghobrial et al., CA Cancer J. Clin 55:178-194 (2005)]). 예를 들어, PI3 키나제 억제제와 카르보플라틴의 조합은 시험관내 증식 및 아폽토시스 검정의 둘 다에서 뿐만 아니라 난소암의 이종이식 모델의 생체내 종양 효능에서 상승작용 효과가 입증되었다 (문헌 [Westfall and Skinner, Mol. Cancer Ther. 4:1764-1771 (2005)]).
부류 1A 및 1B PI3 키나제의 억제제가 암 및 증식성 질환 뿐만 아니라 다른 질환 분야에 치료적으로 유용할 것이라는 여러 증거가 있다. PIK3CB 유전자의 PI3K 이소형 생성물인 p110β의 억제가 전단-유도된 혈소판 활성화와 관련이 있는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Jackson et al., Nature Medicine 11:507-514 (2005)]). 따라서, p110β를 억제하는 PI3K 억제제는 단일 제제로서 또는 항혈전 요법과 조합되어 유용할 것이다. PIK3CD 유전자의 생성물인 이소형 p110δ는 B 세포 기능 및 분화 (문헌 [Clayton et al., J. Exp. Med. 196:753-763 (2002)]), T-세포 의존적 및 독립적 항원 반응 (문헌 [Jou et al., Mol. Cell. Biol. 22:8580-8590 (2002)]) 및 비만 세포 분화 (문헌 [Ali et al., Nature 431:1007-1011 (2004)])에 중요하다. 따라서, p110δ-억제제는 B-세포 유도된 자가면역 질환 및 천식의 치료에서 유용할 것이 예상된다. 마지막으로, PI3KCG 유전자의 이소형 생성물인 p110γ의 억제는 T 세포 반응은 감소시키나 B 세포 반응은 감소시키지 않고 (문헌 [Reif et al., J. Immunol. 173:2236-2240 (2004)]), 그의 억제는 자가면역 질환의 동물 모델에서 효능이 입증되었다 (문헌 [Camps et al., Nature Medicine 11:936-943 (2005), Barber et al., Nature Medicine 11:933-935 (2005)]).
본 발명은 본 발명의 하나 이상의 화합물을 인간 또는 동물 대상체에 투여하기에 적합한 제약상 허용되는 부형제와 함께, 단독으로 또는 다른 항암제와 함께 포함하는 제약 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명은 세포 증식성 질환, 예컨대 암을 앓는 인간 또는 동물 대상체를 치료하는 방법을 추가로 제공한다. 본 발명은 따라서 상기 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 하나 이상의 다른 항암제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법을 제공한다. 특히, 조성물은 조합 치료제로서 또는 별도 투여되도록 함께 제제화될 것이다. 본 발명의 화합물과 사용하기에 적합한 항암제는 하기 기재된 키나제 억제제, 항에스트로겐, 항안드로겐, 다른 억제제, 암 화학요법 약물, 알킬화제, 킬레이트화제, 생물학적 반응 조절제, 암 백신, 안티센스 요법용 작용제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
A. 키나제 억제제: 본 발명의 화합물과 함께 항암제로 사용하기 위한 키나제 억제제는 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 키나제의 억제제, 예컨대 소분자 퀴나졸린, 예를 들어 게피티닙 (US 5457105, US 5616582 및 US 5770599), ZD-6474 (WO 01/32651), 에를로티닙 (타르세바®, US 5,747,498 및 WO 96/30347) 및 라파티닙 (US 6,727,256 및 WO 02/02552); 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR) 키나제 억제제, 예컨대 SU-11248 (WO 01/60814), SU 5416 (US 5,883,113 및 WO 99/61422), SU 6668 (US 5,883,113 및 WO 99/61422), CHIR-258 (US 6,605,617 및 US 6,774,237), 바탈라닙 또는 PTK-787 (US 6,258,812), VEGF-트랩 (WO 02/57423), B43-게니스테인 (WO-09606116), 펜레티니드 (레티노산 p-히드록시페닐아민) (US 4,323,581), IM-862 (WO 02/62826), 베바시주맙 또는 아바스틴® (WO 94/10202), KRN-951, 3-[5-(메틸술포닐피페라딘 메틸)-인돌릴]-퀴놀론, AG-13736 및 AG-13925, 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진, ZK-304709, 베글린®, VMDA-3601, EG-004, CEP-701 (US 5,621,100), Cand5 (WO 04/09769); Erb2 티로신 키나제 억제제, 예컨대 페르투주맙 (WO 01/00245), 트라스투주맙 및 리툭시맙; Akt 단백질 키나제 억제제, 예컨대 RX-0201; 단백질 키나제 C (PKC) 억제제, 예컨대 LY-317615 (WO 95/17182) 및 페리포신 (US 2003171303); Raf/Map/MEK/Ras 키나제 억제제, 예컨대 소라페닙 (BAY 43-9006), ARQ-350RP, LErafAON, BMS-354825 AMG-548 및 WO 03/82272에 개시된 다른 것들; 섬유모세포 성장 인자 수용체 (FGFR) 키나제 억제제; 세포 의존성 키나제 (CDK) 억제제, 예컨대 CYC-202 또는 로스코비틴 (WO 97/20842 및 WO 99/02162); 혈소판-유래 성장 인자 수용체 (PDGFR) 키나제 억제제, 예컨대 CHIR-258, 3G3 mAb, AG-13736, SU-11248 및 SU6668; 및 Bcr-Abl 키나제 억제제 및 융합 단백질, 예컨대 STI-571 또는 글리벡® (이마티닙)을 포함한다.
B. 항에스트로겐: 본 발명의 화합물과 함께 항암 요법에 사용하기 위한 에스트로겐-표적화 작용제는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM), 예컨대 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜; 아로마타제 억제제, 예컨대 아리미덱스® 또는 아나스트로졸; 에스트로겐 수용체 하향조절제 (ERD), 예컨대 파슬로덱스® 또는 풀베스트란트를 포함한다.
C. 항안드로겐: 본 발명의 화합물과 함께 항암 요법에 사용하기 위한 안드로겐-표적화 작용제는 플루타미드, 비칼루타미드, 피나스테리드, 아미노글루테타미드, 케토코나졸 및 코르티코스테로이드를 포함한다.
D. 다른 억제제: 본 발명의 화합물과 함께 항암제로 사용하기 위한 다른 억제제는 단백질 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 예컨대 티피파르닙 또는 R-115777 (US 2003134846 및 WO 97/21701), BMS-214662, AZD-3409 및 FTI-277; 토포이소머라제 억제제, 예컨대 메르바론 및 디플로모테칸 (BN-80915); 유사분열 키네신 스핀들 단백질 (KSP) 억제제, 예컨대 SB-743921 및 MKI-833; 프로테아솜 조절제, 예컨대 보르테조밉 또는 벨케이드® (US 5,780,454), XL-784; 및 시클로옥시게나제 2 (COX-2) 억제제, 예컨대 비-스테로이드성 항염증 약물 I (NSAID)을 포함한다.
E. 암 화학요법 약물: 본 발명의 화합물과 함께 항암제로 사용하기 위한 특정한 암 화학요법제는 아나스트로졸 (아리미덱스®), 비칼루타미드 (카소덱스®), 블레오마이신 술페이트 (블레녹산®), 부술판 (밀레란®), 부술판 주사 (부술펙스®), 카페시타빈 (젤로다®), N4-펜톡시카르보닐-5-데옥시-5-플루오로시티딘, 카르보플라틴 (파라플라틴®), 카르무스틴 (BiCNU®), 클로람부실 (류케란®), 시스플라틴 (플라티놀®), 클라드리빈 (류스타틴®), 시클로포스파미드 (시톡산® 또는 네오사르®), 시타라빈, 시토신 아라비노시드 (시토사르-U®), 시타라빈 리포솜 주사 (DepoCyt®), 다카르바진 (DTIC-Dome®), 닥티노마이신 (악티노마이신 D, 코스메간), 다우노루비신 히드로클로라이드 (세루비딘®), 다우노루비신 시트레이트 리포솜 주사 (다우녹솜®), 덱사메타손, 도세탁셀 (탁소테레®), 독소루비신 히드로클로라이드 (아드리아마이신®, 루벡스®), 에토포시드 (베페시드®), 플루다라빈 포스페이트 (플루다라®), 5-플루오로우라실 (아드루실®, 에푸덱스®), 플루타미드 (유렉신®), 테자시티빈, 겜시타빈 (디플루오로데옥시시티딘), 히드록시우레아 (히드레아®), 이다루비신 (이다마이신®), 이포스파미드 (IFEX®), 이리노테칸 (캄프토사르®), L-아스파라기나제 (엘스파르®), 류코보린 칼슘, 멜팔란 (알케란®), 6-메르캅토퓨린 (퓨린톨®), 메토트렉세이트 (폴렉스®), 미톡산트론 (노반트론®), 밀로타르그, 파클리탁셀 (탁솔®), 피닉스 (이트륨90/MX-DTPA), 펜토스타틴, 카르무스틴 임플란트를 갖는 폴리페프로산 20 (글리아델®), 타목시펜 시트레이트 (놀바덱스®), 테니포시드 (부몬®), 6-티오구아닌, 티오테파, 티라파자민 (티라존®), 주사용 토포테칸 히드로클로라이드 (하이캄틴®), 빈블라스틴 (벨반®), 빈크리스틴 (온코빈®) 및 비노렐빈 (나벨빈®)을 포함한다.
F. 알킬화제: 본 발명의 화합물과 함께 사용하기 위한 알킬화제는 VNP-40101M 또는 클로레티진, 옥살리플라틴 (US 4,169,846, WO 03/24978 및 WO 03/04505), 글루포스파미드, 마포스파미드, 에토포포스 (US 5,041,424), 프레드니무스틴; 트레오술판; 부술판; 이로풀벤 (아실풀벤); 펜클로메딘; 피라졸로아크리딘 (PD-115934); O6-벤질구아닌; 데시타빈 (5-아자-2-데옥시시티딘); 브로스탈리신; 미토마이신 C (미토엑스트라); TLK-286 (텔시타®); 테모졸로미드; 트라베크테딘 (US 5,478,932); AP-5280 (시스플라틴의 플라티네이트 제제); 포르피로마이신; 및 클레아라지드 (메클로레타민)를 포함한다.
G. 킬레이트화제: 본 발명의 화합물과 함께 사용하기 위한 킬레이트화제는 테트라티오몰리브데이트 (WO 01/60814); RP-697; 키메라 T84.66 (cT84.66); 가도포스베세트 (바소비스트®); 데페록사민; 및 임의로 전기천공 (EPT)과 조합된 블레오마이신을 포함한다.
H. 생물학적 반응 조절제: 본 발명의 화합물과 함께 사용하기 위한 생물학적 반응 조절제, 예컨대 면역 조절제는 스타우로스프린 및 그의 마크로시클릭 유사체, 예컨대 UCN-01, CEP-701 및 미도스타우린 (WO 02/30941, WO 97/07081, WO 89/07105, US 5,621,100, WO 93/07153, WO 01/04125, WO 02/30941, WO 93/08809, WO 94/06799, WO 00/27422, WO 96/13506 및 WO 88/07045 참조); 스쿠알라민 (WO 01/79255); DA-9601 (WO 98/04541 및 US 6,025,387); 알렘투주맙; 인터페론 (예를 들어, IFN-a, IFN-b 등); 인터류킨, 특히 IL-2 또는 알데스류킨 뿐만 아니라 IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, 및 천연 인간 서열의 70% 초과의 아미노산 서열을 갖는 그의 활성 생물학적 변이체; 알트레타민 (헥살렌®); SU 101 또는 레플루노미드 (WO 04/06834 및 US 6,331,555); 이미다조퀴놀린, 예컨대 레시퀴모드 및 이미퀴모드 (US 4,689,338, 5,389,640, 5,268,376, 4,929,624, 5,266,575, 5,352,784, 5,494,916, 5,482,936, 5,346,905, 5,395,937, 5,238,944 및 5,525,612); 및 SMIP, 예컨대 벤즈아졸, 안트라퀴논, 티오세미카르바존 및 트립탄트린 (WO 04/87153, WO 04/64759 및 WO 04/60308)을 포함한다.
I. 암 백신: 본 발명의 화합물과 함께 사용하기 위한 항암 백신은 아비신® (문헌 [Tetrahedron Lett. 26:2269-70 (1974)]); 오레고보맙 (오바렉스®); 테라토프® (STn-KLH); 흑색종 백신; GI-4000 시리즈 (Gi-4014, GI-4015 및 GI-4016) (이들은 Ras 단백질에서의 5개의 돌연변이에 관한 것임); 글리오박스-1; 멜라박스; 아드벡신® 또는 INGN-201 (WO 95/12660); HPV-16 E7을 코딩하는 Sig/E7/LAMP-1; MAGE-3 백신 또는 M3TK (WO 94/05304); HER-2VAX; 종양에 대해 특이적인 T-세포를 자극하는 액티브; GM-CSF 암 백신; 및 리스테리아 모노시토게네스-기반 백신을 포함한다.
J. 안티센스 요법: 본 발명의 화합물과 함께 사용하기 위한 항암제는 또한 안티센스 조성물, 예컨대 AEG-35156 (GEM-640); AP-12009 및 AP-11014 (TGF-베타2-특이적 안티센스 올리고뉴클레오티드); AVI-4126; AVI-4557; AVI-4472; 오블리메르센 (게나센스®); JFS2; 아프리노카르센 (WO 97/29780); GTI-2040 (R2 리보뉴클레오티드 리덕타제 mRNA 안티센스 올리고) (WO 98/05769); GTI-2501 (WO 98/05769); 리포솜-캡슐화 c-RAF 안티센스 올리고데옥시뉴클레오티드 (LErafAON) (WO 98/43095); 및 siRNA-027 (RNAi-기반 치료용 표적화 VEGFR-1 mRNA).
본 발명의 화합물은 또한 기관지확장 또는 항히스타민 약물 물질과 함께 제약 조성물로 조합될 수 있다. 이러한 기관지확장 약물은 항콜린작용제 또는 항무스카린제, 특히 이프라트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드 및 티오트로퓸 브로마이드, 및 β-2-아드레날린수용체 효능제, 예컨대 살부타몰, 테르부탈린, 살메테롤, 카르모테롤, 밀베테롤, 및 특히 포르모테롤 또는 인다카테롤을 포함한다. 공동-치료 항히스타민 약물 물질은 세티리진 히드로클로라이드, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라타딘, 데슬로라타딘 디펜히드라민 및 펙소페나딘 히드로클로라이드를 포함한다.
본 발명은 추가 측면에서 본 발명의 화합물, 및 혈전용해 질환, 심장 질환, 졸중 등의 치료에 유용한 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합물을 제공한다. 이러한 화합물은 아스피린, 스트렙토키나제, 조직 플라스미노겐 활성화제, 우로키나제, 항응고제, 항혈소판 약물 (예를 들어, 플라빅스; 클로피도그렐 비술페이트), 스타틴 (예를 들어, 리피토르 또는 아토르바스타틴 칼슘), 조코르 (심바스타틴), 크레스토르 (로수바스타틴) 등, 베타 차단제 (예를 들어, 아테놀롤), 노바스크 (암로디핀 베실레이트) 및 ACE 억제제 (예를 들어, 리시노프릴)을 포함한다.
본 발명은 추가 측면에서 본 발명의 화합물, 및 항고혈압의 치료에 유용한 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합물을 제공한다. 이러한 화합물은 ACE 억제제, 지질 강하제, 예컨대 스타틴, 리피토르 (아토르바스타틴 칼슘), 칼슘 채널 차단제, 예컨대 노바스크 (암로디핀 베실레이트)를 포함한다.
본 발명은 추가 측면에서 본 발명의 화합물, 및 피브레이트, 베타-차단제, NEPI 억제제, 안지오텐신-2 수용체 길항제 및 혈소판 응집 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합물을 제공한다.
본 발명은 추가 측면에서 본 발명의 화합물, 및 염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염의 치료에 적합한 화합물을 포함하는 조합물을 제공한다. 이러한 화합물은 TNF-α 억제제, 예컨대 항-TNF-α 모노클로날 항체 (예컨대, 레미케이드, CDP-870) 및 D2E7 (휴미라) 및 TNF 수용체 이뮤노글로불린 융합 분자 (예컨대 엔브렐), IL-1 억제제, 수용체 길항제 또는 가용성 IL-1Rα (예를 들어, 키네레트 또는 ICE 억제제), 비스테로이드성 항염증제 (NSAID), 피록시캄, 디클로페낙, 나프록센, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 이부프로펜, 페나메이트, 메페남산, 인도메타신, 술린닥, 아파존, 피라졸론, 페닐부타존, 아스피린, COX-2 억제제 (예컨대 셀레브렉스 (셀레콕시브), 프렉시지 (루미라콕시브)), 메탈로프로테아제 억제제 (바람직하게는 MMP-13 선택적 억제제), p2x7 억제제, α2α억제제, 뉴로틴, 프레가발린, 저용량 메토트렉세이트, 레플루노미드, 히드록시클로로퀸, d-페니실라민, 아우라노핀 또는 비경구 또는 경구 금으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명은 추가 측면에서 본 발명의 화합물, 및 골관절염의 치료에 적합한 화합물을 포함하는 조합물을 제공한다. 이러한 화합물은 표준 비-스테로이드성 항염증제 (이후 NSAID), 예컨대 피록시캄, 디클로페낙, 프로피온산, 예컨대 나프록센, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜, 페나메이트, 예컨대 메페남산, 인도메타신, 술린닥, 아파존, 피라졸론, 예컨대 페닐부타존, 살리실레이트, 예컨대 아스피린, COX-2 억제제, 예컨대 셀레콕시브, 발데콕시브, 루미라콕시브 및 에토리콕시브, 진통제 및 관절내 요법제, 예컨대 코르티코스테로이드 및 히알루론산 예컨대 히알간 및 신비스크로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명은 추가 측면에서 본 발명의 화합물, 및 항바이러스제 및/또는 항패혈증 화합물을 포함하는 조합물을 제공한다. 이러한 항바이러스제는 비라셉트, AZT, 아시클로비르 및 팜시클로비르로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 이러한 항패혈증 화합물은 발란트로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명은 추가 측면에서 본 발명의 화합물, 및 CNS 작용제, 예컨대 항우울제 (세르트랄린), 항-파킨슨 약물 (예컨대, 데프레닐, L-도파, 레큅, 미라펙스; MAOB 억제제 (예컨대, 셀레긴 및 라사길린); comP 억제제 (예컨대, 타스마르); A-2 억제제; 도파민 재흡수 억제제; NMDA 길항제; 니코틴 효능제; 도파민 효능제; 및 뉴런 산화질소 신타제의 억제제)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용제를 포함하는 조합물을 제공한다.
본 발명은 추가 측면에서 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 항-알츠하이머 약물을 포함하는 조합물을 제공한다. 이러한 항-알츠하이머 약물은 도네페질, 타크린, α2δ억제제, 뉴로틴, 프레가발린, COX-2 억제제, 프로펜토필린 또는 메트리포네이트로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명은 추가 측면에서 본 발명의 화합물, 및 항골다공증제 및/또는 면역억제제를 포함하는 조합물을 제공한다. 이러한 골다공증 작용제는 에비스타 (랄록시펜 히드로클로라이드), 드롤록시펜, 라소폭시펜 또는 포소맥스로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 이러한 면역억제제는 FK-506 및 라파마이신으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
바람직한 실시양태의 또 다른 측면에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 본원에 개시된 바와 같은 조합 파트너를 포함하는 키트가 제공된다. 대표적인 키트는 PI3K 억제제 화합물 (예를 들어, 본 발명의 화합물) 및 포장 삽입물 또는 다른 라벨, 예컨대 PI3K 억제량의 화합물(들)을 투여함으로써 세포 증식성 질환을 치료하는 것에 대한 지시서를 포함한다.
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물, 및 추가로 조합 파트너 (하나의 투여량 단위 형태로 또는 부분들의 키트로서)를 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제와 함께 포함하는 조합 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제와 상기 활성 성분을 통상의 방식으로 혼합하여 제조할 수 있다.
결과적으로, 본 발명은 추가 측면에서,
· 동시 또는 순차적 투여를 위한 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 또 다른 치료제를 포함하는, 예를 들어 본원에 기재된 임의의 방법에 사용하기 위한 조합물을 제공한다.
· 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 또 다른 치료제를 포함하는 제품을 제공한다.
· 요법에 사용하기 위한, 예를 들어 본원에 기재된 임의의 요법에 사용하기 위한 조합 제제로서의, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 또 다른 치료제를 포함하는 제품을 제공한다. 한 실시양태에서, 요법은 암 또는 신경변성 장애의 치료 또는 예방이다. 또 다른 실시양태에서, 요법은 파킨슨병, 헌팅톤병 또는 알츠하이머병의 치료 또는 예방이다. 또 다른 실시양태에서, 요법은 헌팅톤병의 치료 또는 예방이다.
· 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 또 다른 치료제를 포함하는 조합 제약 조성물을 제공한다.
· 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또 다른 치료제 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 물질(들) 및/또는 희석제를 포함하는 조합 제약 조성물을 제공한다. 이러한 조합 제약 조성물은 하나의 투여량 단위 형태의 형태로 또는 부분들의 키트로서 존재할 수 있다.
· 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 예를 들어 상기 제시된 바와 같은 또 다른 치료제를, 예를 들어 동시에 또는 순차적으로 공투여하는 것을 포함하는 상기 정의된 바와 같은 방법을 제공한다.
· a) 본원에 개시된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제1 작용제, 및 b) 예를 들어 상기 제시된 바와 같은 또 다른 치료제를 포함하는 제약 조합물, 예를 들어 키트를 제공하며; 여기서 이러한 키트는 그의 투여에 대한 지침서를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 하기 실시예는 그의 범주를 제한하지 않으면서 본 발명을 예시한다. 이러한 화합물을 제조하는 방법이 하기 기재되어 있다.
실시예
약어
Ac/ac/Oac 아세틸 CH3CO-
AcOEt/EA/EtOAc 에틸 아세테이트
AcOH 아세트산
ACN/MeCN/CH3CN 아세토니트릴
바이오타지(Biotage) 플래쉬 크로마토그래피
brs 넓은 단일선
CDCl3 중수소화 클로로포름
CsF 플루오린화세슘
Cu(OAc) 아세트산구리(I)
d 이중선
Da 달톤
DAD-UV 자외선 다이오드 어레이 검출/ 자외선 다이오드 어레이 검출기
DCM/CH2Cl2 디클로로메탄
deg 도
dt 이중선 삼중선
DIPEA 디-이소프로필에틸 아민
DMA 디메틸아세트아미드
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
DMSO-d6 중수소화 디메틸술폭시드
dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
e.g. 예를 들어
equiv 당량
Et2O 에틸 에테르
EtOH 에탄올
길스톤(Gilston)/정제용-LC/정제용 HPLC HPLC - (고성능) 액체 크로마토그래피
HPLC/LC 고성능 액체 크로마토그래피/액체 크로마토그래피
hr/hrs 시간
i-PrOH 이소-프로판올
KOAc 아세트산칼륨
L 리터
LC 액체 크로마토그래피
LC-MS 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법
LC-UV 액체 크로마토그래피-자외선 검출 동반
MeOH 메탄올
CD3OD 중수소화 메탄올
m 다중선
MS 질량 분광측정법
NMP N-메틸-2-피롤리돈/메틸피롤리돈
NMR 핵 자기 공명
1HNMR 양성자 핵 자기 공명
Pd(OAc)2 아세트산팔라듐(II)
PdCl2(PPh3)2 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 클로라이드
PdCl2(dppf) 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 (II) 클로라이드
PPh3 트리페닐 포스핀
RT/rt 실온
s 단일선
t 삼중선
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
UV 자외선
uW/MW 마이크로웨이브 가열 공급원
wt% 중량%
분석 방법
NMR: 달리 나타내지 않는 한, 양성자 스펙트럼은 브루커(Bruker) 400 MHz 울트라쉴드 분광계 상에서 기록하였다. 화학적 이동은 메탄올 (δ 3.31), 디메틸 술폭시드 (δ 2.50) 또는 클로로포름 (δ 7.26)과 관련하여 ppm으로 기록하였다. 소량의 건조 샘플 (2-5 mg)을 적절한 중수소화 용매 (1 mL) 중에 용해시켰다. 보정은 자동화되어 있고, 스펙트럼을 64회 이상의 스캔으로 수득하였다.
LC/MS:
샘플을 적합한 용매, 예컨대 MeCN, DMSO 또는 MeOH 중에 용해시키고, 자동화 샘플 핸들러를 사용하여 칼럼 내로 직접 주입하였다. 분석을 하기 방법 중 하나를 이용하여 수행하였다:
방법 1: 화합물을 이너트실(Inertsil) ODS-3 칼럼 (C18, 50 x 4.6 mm, 3 μm) 상에서 2분 구배 용리 (20-80% 아세토니트릴/H2O/5 mM 포름산암모늄) 및 4 mL/분의 유량으로 분석하였다.
방법 2: 산 이동상 (0.1% 포름산) 및 고속 구배를 이용한 일반 LC/MS 방법. 전기분무 질량 스펙트럼 (+) 및 (-), DAD-UV 크로마토그램 200-400 nm, 스캔 범위 120-1500 Da. 구배: 20-80% MeCN/H2O (2분) (2 mL/분), 2μL 주입. 칼럼: 이너트실 ODS3 C-18, 3 cm x 33 mm x 3.0 μm, 40℃.
방법 3: 중성 이동상 (5 mM NH4 +HCOO-) 및 고속 (20-80%) 구배를 이용한 일반 LC/MS 방법. 전기분무 질량 스펙트럼 (+) 및 (-), DAD-UV 크로마토그램 200-400 nm, 스캔 범위 120-1500 Da. 구배: 20-80% MeCN/H2O (2분) (2 mL/분), 2μL 주입. 칼럼: 이너트실 ODS3 C-18, 3 cm x 33 mm x 3.0 μm, 40℃.
방법 4: 산 이동상 (0.1% 포름산) 및 고속 (40-90%) 구배를 이용한 비-극성 (유성) 화합물에 대한 LC/MS 방법. 전기분무 질량 스펙트럼 (+) 및 (-), DAD-UV 크로마토그램 200-400 nm, 스캔 범위 120-1500 Da. 구배: 40-90% MeCN/H2O (2분) (2 mL/분), 2μL 주입. 칼럼: 이너트실 C8-3, 3 cm x 33 mm x 3.0 μm, 40℃.
방법 5: 중성 이동상 (5mM NH4 +HCOO-) 및 고속 (40-90%) 구배를 이용한 비-극성 (유성) 화합물에 대한 LC/MS 방법. 전기분무 질량 스펙트럼 (+) 및 (-), DAD-UV 크로마토그램 200-400 nm, 스캔 범위 120-1500 Da. 구배: 40-90% MeCN/H2O (2분) (2 mL/분), 2μL 주입. 칼럼: 이너트실 C8-3, 3.0 cm x 33 mm x 3.0 μm, 40℃.
방법 6: 산 이동상 (0.1% 포름산)을 이용한 넓은 범위 (5-95%) 구배를 이용한 LC/MS 방법. 전기분무 질량 스펙트럼 (+) 및 (-), DAD-UV 크로마토그램 200-400 nm, 스캔 범위 120-1500 Da. 구배: 5-95% MeCN/H2O (2분) (2 mL/분), 2μL 주입. 칼럼: 이너트실 C8-3, 3.0 cm x 33 mm x 3.0 μm, 40℃.
방법 7: 중성 이동상 (5mM NH4 +HCOO-)을 이용한 넓은 범위 (5-95%) 구배를 이용한 LC/MS 방법. 전기분무 질량 스펙트럼 (+) 및 (-), DAD-UV 크로마토그램 200-400 nm, 스캔 범위 120-1500 Da. 구배: 5-95% MeCN/H2O (2분) (2 mL/분), 2μL 주입. 칼럼: 이너트실 C8-3, 3 cm x 33 mm x 3.0 μm, 40℃.
방법 8: 산 이동상 (0.1% 포름산) 및 저속 (0-100%) 구배를 이용한 극성 화합물에 대한 LC/MS 방법. 전기분무 질량 스펙트럼 (+) 및 (-), DAD-UV 크로마토그램 200-400 nm, 스캔 범위 120-1500 Da. 구배: 0-100% MeCN/H2O (2분) (2 mL/분), 2μL 주입. 칼럼: 이너트실 ODS3 (C18, 3 cm x 33 mm x 3.0 μm, 40℃).
방법 9: 중성 이동상 (5mM NH4 +HCOO-) 및 저속 (0-100%) 구배를 이용한 극성 화합물에 대한 LC/MS 방법. 전기분무 질량 스펙트럼 (+) 및 (-), DAD-UV 크로마토그램 200-400 nm, 스캔 범위 120-1500 Da. 구배: 0-100% MeCN/H2O (2분) (2 mL/분), 2μL 주입. 칼럼: 이너트실 ODS-3 (C18, 3 cm x 33 mm x 3.0 μm, 40℃).
방법 10: 화합물을 이너트실 ODS-3 칼럼 (C8, 30mm x 3.0 mm, 3.0 um) 상에서 2분 구배 용리 (5-90% 아세토니트릴/H2O/5 mM 포름산암모늄) 및 2 mL/분의 유량으로 분석하였다.
방법 11: 화합물을 이너트실 ODS-3 칼럼 (C8, 30mm x 3.0 mm, 3.0 um) 상에서 2분 구배 용리 (5-90% 아세토니트릴/H2O/0.1% 포름산) 및 2 mL/분의 유량으로 분석하였다.
HPLC 정제는 C8 또는 C18 칼럼 (30 x 100mm, 5 um, 브랜드: 선파이어(Sunfire) 또는 엑스테라(XTerra))를 이용하였다. 샘플을 적합한 용매, 예컨대 MeCN, DMSO 또는 MeOH (최대 5 mL) 중에 용해시키고, 자동화 샘플 핸들러를 이용하여 칼럼 내로 직접 주입하였다. (달리 나타내지 않는 한) 정제를 2가지 방법을 이용하여 적절한 구배로 수행하였다. 방법 1은 H2O 중 5%-95% ACN 중의 0.1% TFA로 구성되었다. 방법 2는 H2O 중 5%-95% ACN 중의 10 mM NH4OH로 구성되었다.
보론산 에스테르 중간체의 합성
본 발명의 화합물의 제조에 사용된 보론산 에스테르 중간체는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 문헌에 기재된 바와 같이, 또는 유사한 방식으로 제조할 수 있거나, 또는 하기 기재된 바와 같이, 또는 유사한 방식으로 제조할 수 있었다.
보론산 에스테르 1: 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
디옥산 (12 mL) 중 4-브로모-7-아자인돌 (0.48 g, 2.41 mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론에 이어서 비스(디페닐포스피노)페로센 (0.067 g, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소를 사용하여 20분 동안 탈기하고, 이어서 PdCl2(dppf) 촉매 (0.088 g, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 추가로 5분 동안 탈기하였다. 바이알을 밀봉하고, 오일조에 위치시켰다. 반응물을 120℃로 16시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 현탁액을 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 바이오타지 상에서 EtOAC/헵탄의 0-100% 구배를 이용하여 직접 정제하였다. 추가 정제를 정제용 HPLC (3% n-프로판올/물에 대해 3% n-프로판올/아세토니트릴로의 구배 5%-95%)를 이용하여 수행함으로써 백색 고체 (0.054 g, 9.2%)를 수득하였다. 방법 7을 이용한 LC/MS 분석, 질량 (ES+) m/z 245.4
Figure 112013078452958-pct00022
보론산 에스테르 2: [2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-메탄올
보론산 에스테르를 반응식 3에 기재된 일반적 절차를 이용하여 합성하였다. 화합물을 황색 오일로서 77% 수율로 단리시켰다.
Figure 112013078452958-pct00023
보론산 에스테르 3: [3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-메탄올
보론산 에스테르를 반응식 3에 기재된 일반적 절차를 이용하여 합성하였다. 화합물을 갈색 고체로서 27% 수율로 단리시켰다.
Figure 112013078452958-pct00024
보론산 에스테르 4: BOC-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질아민
CH2Cl2 10 mL 중 3-브로모벤질아민 (0.79 g, 4.24 mmol), 디-tert부틸디카르보네이트 (1.82 g, 8.5 mmol, 2.0 당량)의 용액에 트리에틸아민 (1.29 g, 12.7 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 반응이 정지되었고, 용액을 물로 세척하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에 용매를 제거한 후, 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지, EtOAc/헵탄의 0-60% 구배)를 이용하여 정제하였다. 이어서, 목적 보론산 에스테르를 반응식 3에 기재된 일반적 커플링 절차를 이용하여 합성하였다. 화합물을 갈색 고체로서 59% 수율로 단리시켰다.
Figure 112013078452958-pct00025
실시예 1
3-[2-((2S,6R)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]-페놀의 합성
Figure 112013078452958-pct00026
a) 2-클로로-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 2,6-디클로로-9H-퓨린 (1.2 g, 6.35 mmol)의 용액에 모르폴린 (553 mg, 6.35 mmol)에 이어서 디이소프로필에틸 아민 (1.2 mL, 6.87 mmol)을 시린지를 통해 적가하였다. 용액을 침전물이 형성될 때까지 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고, 침전물을 여과하였다. 고진공 하에 건조시킨 후, 2-클로로-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린을 회백색 고체로서 단리시켰다 (1.5 g, 99%). LC/MS 분석 방법 7, 질량 (ES+) m/z 240.2
Figure 112013078452958-pct00027
b) 2-((2S,6R)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린
DMA (5 mL) 중 2-클로로-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린 (1.5 g, 6.26 mmol)의 용액에 시스-2,6 디메틸모르폴린 (1.42 g, 12.52 mmol)에 이어서 DIPEA (2.1 mL, 12.02 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 40시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 용액을 물에 부었다. 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 2-((2S,6R)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린 (1.96 g, 98%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS 분석 방법 7, 질량 (ES+) m/z 319.2
Figure 112013078452958-pct00028
c) 8-브로모-2-((2S,6R)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린
CH2Cl2 (5 mL) 중 2-((2S,6R)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린 (860 mg, 2.70 mmol)의 용액에 브로민 (0.04 mL, 3.24 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 포화 티오황산나트륨을 첨가하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0-70% EtOAc/헵탄 구배)에 의해 정제하여 생성물을 회백색 고체 (362.1 mg, 34%)로서 수득하였다. 방법 7을 이용한 LC/MS 분석, 질량 (ES+) m/z 399.1
Figure 112013078452958-pct00029
d) 3-[2-((2S,6R)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]-페놀
둥근 바닥 플라스크에 8-브로모-2-((2S,6R)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린 (38.2 mg, 0.096 mmol), 플루오린화세슘 (58.4 mg, 0.39 mmol), 3-히드록시페닐보론산 (39.8 mg, 0.29 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (8.9 mg, 7.69 mmol)에 이어서 아세토니트릴/물 용매 혼합물 (10/1 비율) 1 mL를 첨가하였다. 현탁액을 115℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응이 완결된 후, 현탁액을 냉각시키고, 고체를 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 직접 정제하여 3-[2-((2S,6R)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]-페놀 (18.5 mg, 47%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS 분석 방법 7, 질량 (ES+) m/z 411.2, 체류 시간 1.40분.
Figure 112013078452958-pct00030
실시예 2
3-(2,4-디-모르폴린-4-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-페놀
Figure 112013078452958-pct00031
a) 2,4-디-모르폴린-4-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
20 mL 바이알에서, 2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (0.19 g, 1.011 mmol, 1.0 당량)을 NMP (2 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 디-이소프로필-에틸아민 (0.392g, 0.514 mL, 3.03 mmol, 3.0 당량) 및 모르폴린 (0.264 g, 0.264 mL, 3.03 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 5 mL 마이크로웨이브 용기 내로 옮기고, 200℃에서 30분 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 35 mL로 희석하였다. 이어서, 유기 상을 포화 염화암모늄 용액 (2 x 30 mL)으로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 제거하여 갈색 오일을 수득하였다. 이어서, 오일을 플래쉬 크로마토그래피를 이용하여 EtOAc/헵탄의 20% → 100% 구배를 이용하여 정제하였다. 화합물을 백색 고체 (239.1 mg, 82% 수율)로서 단리시켰다.
Figure 112013078452958-pct00032
b) 4-디-모르폴린-4-일-7-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
DMF 25 mL 중 2,4-디-모르폴린-4-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (180 mg, 0.622 mmol, 1.0 당량)의 용액을 질소 분위기 하에 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 오일 중 수소화나트륨을 첨가 (60 중량%, 34.8 mg, 0.871 mmol, 1.4 당량)하고, 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (154 μL, 145 mg, 0.871 mmol, 1.4 당량)을 첨가하고, 반응물을 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 H2O 5mL를 첨가하여 켄칭한 다음, EtOAc 30 mL에 부었다. 이어서, 유기 상을 수성 포화 염화암모늄 용액 (2x 25 mL)으로 2회 세척하였다. 이어서, 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 제거하여 암갈색 오일을 수득하였다. 오일을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0% → 70% EtOAc/헵탄 구배를 이용하여 정제하였다. 생성물을 백색 고체 (205 mg, 79% 수율)로서 단리시켰다.
Figure 112013078452958-pct00033
c) 3-[2,4-디-모르폴린-4-일-7-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일]-페놀
격막을 갖는 20 mL 바이알에 4-디-모르폴린-4-일-7-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (40 mg, 0.095 mmol, 1 당량), 아세트산팔라듐 (II) (2.15 mg, 0.0095 mmol, 0.1 당량), 아세트산구리 (II) (3.5 mg, 0.019 mmol, 0.2 당량) 및 3-히드록시페닐 보론산 (26.3 mg, 0.191 mmol, 2 당량)에 이어서 아세트산 (5 mL)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 1 atm의 공기 하에 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 수성 포화 중탄산나트륨 용액을 천천히 첨가하여 산을 켄칭하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하고, 수성 포화 중탄산염 용액 (2x 20 mL)으로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 역상 정제용 HPLC 시스템 (5% → 100% H2O/MeCN 구배, 개질제로서 물 중 0.1% TFA 함유)을 이용하여 직접 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시킨 후, 총 34.6 mg의 C2 및 C3 아릴화 생성물을 수득하였다. 보다 초기의 분획은 목적 C2 아릴화 생성물 (8.1 mg, 16.9% 수율)을 함유하였다.
Figure 112013078452958-pct00034
d) 3-(2,4-디-모르폴린-4-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-페놀
둥근 바닥 플라스크에 3-[2,4-디-모르폴린-4-일-7-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일]-페놀 (8.1 mg, 0.016 mmol) 및 플루오린화세슘 (72.4 mg, 0.477 mmol, 30 당량)에 이어서 아세톤 (6 mL)을 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 6시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 수성 포화 염화암모늄 용액 (10 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 아세톤을 감압 하에 제거하고, 수성 상을 DCM (3x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 역상 정제용 HPLC (5% → 70% H2O/MeCN, 개질제로서 물 중 n-프로판올 함유)를 이용하여 직접 정제함으로써 목적 생성물을 백색 고체 (4.1mg, 67.8% 수율)로서 수득하였다. LC/MS 분석 방법 7, 질량 (ES+) m/z 382.4, 체류 시간 1.05분
Figure 112013078452958-pct00035
실시예 3 내지 38
실시예 3 내지 38은 하기 표 2에서의 실시예 1 및 2에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절한 보론산 또는 보론산 에스테르 중간체를 사용하여 제조할 수 있다.
<표 2>
Figure 112013078452958-pct00036
Figure 112013078452958-pct00037
Figure 112013078452958-pct00038
Figure 112013078452958-pct00039
Figure 112013078452958-pct00040
Figure 112013078452958-pct00041
Figure 112013078452958-pct00042
Figure 112013078452958-pct00043
Figure 112013078452958-pct00044
Figure 112013078452958-pct00045
<표 3>
Figure 112013078452958-pct00046
Figure 112013078452958-pct00047
Figure 112013078452958-pct00048
Figure 112013078452958-pct00049
Figure 112013078452958-pct00050
Figure 112013078452958-pct00051
<표 4>
Figure 112013078452958-pct00052
SEQUENCE LISTING <110> Radetich, Branko Yu, Bing Zhu, Yanyi <120> NOVEL HETEROCYCLIC DERIVATIVES <130> PAT054521-WO-PCT <140> PCT/IB2012/050428 <141> 2012-01-30 <150> 61/437956 <151> 2011-01-31 <150> 61/552905 <151> 2011-10-28 <160> 5 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR Primer <400> 1 gctagcatgc gagaatatga tagattatat gaagaatata cc 42 <210> 2 <211> 45 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR Primer <400> 2 gcctccacca cctccgcctg gtttaatgct gttcatacgt ttgtc 45 <210> 3 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR primer <400> 3 tactagtccg cctccaccac ctccgcctcc accacctccg cc 42 <210> 4 <211> 1180 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fusion protein of P85 alpha and P110 alpha subunits of human PI3 kinase expressed from pBlueBac 4.5 vector <400> 4 Met Arg Glu Tyr Asp Arg Leu Tyr Glu Glu Tyr Thr Arg Thr Ser Gln 1 5 10 15 Glu Ile Gln Met Lys Arg Thr Ala Ile Glu Ala Phe Asn Glu Thr Ile 20 25 30 Lys Ile Phe Glu Glu Gln Cys Gln Thr Gln Glu Arg Tyr Ser Lys Glu 35 40 45 Tyr Ile Glu Lys Phe Lys Arg Glu Gly Asn Glu Lys Glu Ile Gln Arg 50 55 60 Ile Met His Asn Tyr Asp Lys Leu Lys Ser Arg Ile Ser Glu Ile Ile 65 70 75 80 Asp Ser Arg Arg Arg Leu Glu Glu Asp Leu Lys Lys Gln Ala Ala Glu 85 90 95 Tyr Arg Glu Ile Asp Lys Arg Met Asn Ser Ile Lys Pro Gly Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Leu Val Glu Cys Leu Leu Pro 115 120 125 Asn Gly Met Ile Val Thr Leu Glu Cys Leu Arg Glu Ala Thr Leu Ile 130 135 140 Thr Ile Lys His Glu Leu Phe Lys Glu Ala Arg Lys Tyr Pro Leu His 145 150 155 160 Gln Leu Leu Gln Asp Glu Ser Ser Tyr Ile Phe Val Ser Val Thr Gln 165 170 175 Glu Ala Glu Arg Glu Glu Phe Phe Asp Glu Thr Arg Arg Leu Cys Asp 180 185 190 Leu Arg Leu Phe Gln Pro Phe Leu Lys Val Ile Glu Pro Val Gly Asn 195 200 205 Arg Glu Glu Lys Ile Leu Asn Arg Glu Ile Gly Phe Ala Ile Gly Met 210 215 220 Pro Val Cys Glu Phe Asp Met Val Lys Asp Pro Glu Val Gln Asp Phe 225 230 235 240 Arg Arg Asn Ile Leu Asn Val Cys Lys Glu Ala Val Asp Leu Arg Asp 245 250 255 Leu Asn Ser Pro His Ser Arg Ala Met Tyr Val Tyr Pro Pro Asn Val 260 265 270 Glu Ser Ser Pro Glu Leu Pro Lys His Ile Tyr Asn Lys Leu Asp Lys 275 280 285 Gly Gln Ile Ile Val Val Ile Trp Val Ile Val Ser Pro Asn Asn Asp 290 295 300 Lys Gln Lys Tyr Thr Leu Lys Ile Asn His Asp Cys Val Pro Glu Gln 305 310 315 320 Val Ile Ala Glu Ala Ile Arg Lys Lys Thr Arg Ser Met Leu Leu Ser 325 330 335 Ser Glu Gln Leu Lys Leu Cys Val Leu Glu Tyr Gln Gly Lys Tyr Ile 340 345 350 Leu Lys Val Cys Gly Cys Asp Glu Tyr Phe Leu Glu Lys Tyr Pro Leu 355 360 365 Ser Gln Tyr Lys Tyr Ile Arg Ser Cys Ile Met Leu Gly Arg Met Pro 370 375 380 Asn Leu Met Leu Met Ala Lys Glu Ser Leu Tyr Ser Gln Leu Pro Met 385 390 395 400 Asp Cys Phe Thr Met Pro Ser Tyr Ser Arg Arg Ile Ser Thr Ala Thr 405 410 415 Pro Tyr Met Asn Gly Glu Thr Ser Thr Lys Ser Leu Trp Val Ile Asn 420 425 430 Ser Ala Leu Arg Ile Lys Ile Leu Cys Ala Thr Tyr Val Asn Val Asn 435 440 445 Ile Arg Asp Ile Asp Lys Ile Tyr Val Arg Thr Gly Ile Tyr His Gly 450 455 460 Gly Glu Pro Leu Cys Asp Asn Val Asn Thr Gln Arg Val Pro Cys Ser 465 470 475 480 Asn Pro Arg Trp Asn Glu Trp Leu Asn Tyr Asp Ile Tyr Ile Pro Asp 485 490 495 Leu Pro Arg Ala Ala Arg Leu Cys Leu Ser Ile Cys Ser Val Lys Gly 500 505 510 Arg Lys Gly Ala Lys Glu Glu His Cys Pro Leu Ala Trp Gly Asn Ile 515 520 525 Asn Leu Phe Asp Tyr Thr Asp Thr Leu Val Ser Gly Lys Met Ala Leu 530 535 540 Asn Leu Trp Pro Val Pro His Gly Leu Glu Asp Leu Leu Asn Pro Ile 545 550 555 560 Gly Val Thr Gly Ser Asn Pro Asn Lys Glu Thr Pro Cys Leu Glu Leu 565 570 575 Glu Phe Asp Trp Phe Ser Ser Val Val Lys Phe Pro Asp Met Ser Val 580 585 590 Ile Glu Glu His Ala Asn Trp Ser Val Ser Arg Glu Ala Gly Phe Ser 595 600 605 Tyr Ser His Ala Gly Leu Ser Asn Arg Leu Ala Arg Asp Asn Glu Leu 610 615 620 Arg Glu Asn Asp Lys Glu Gln Leu Lys Ala Ile Ser Thr Arg Asp Pro 625 630 635 640 Leu Ser Glu Ile Thr Glu Gln Glu Lys Asp Phe Leu Trp Ser His Arg 645 650 655 His Tyr Cys Val Thr Ile Pro Glu Ile Leu Pro Lys Leu Leu Leu Ser 660 665 670 Val Lys Trp Asn Ser Arg Asp Glu Val Ala Gln Met Tyr Cys Leu Val 675 680 685 Lys Asp Trp Pro Pro Ile Lys Pro Glu Gln Ala Met Glu Leu Leu Asp 690 695 700 Cys Asn Tyr Pro Asp Pro Met Val Arg Gly Phe Ala Val Arg Cys Leu 705 710 715 720 Glu Lys Tyr Leu Thr Asp Asp Lys Leu Ser Gln Tyr Leu Ile Gln Leu 725 730 735 Val Gln Val Leu Lys Tyr Glu Gln Tyr Leu Asp Asn Leu Leu Val Arg 740 745 750 Phe Leu Leu Lys Lys Ala Leu Thr Asn Gln Arg Ile Gly His Phe Phe 755 760 765 Phe Trp His Leu Lys Ser Glu Met His Asn Lys Thr Val Ser Gln Arg 770 775 780 Phe Gly Leu Leu Leu Glu Ser Tyr Cys Arg Ala Cys Gly Met Tyr Leu 785 790 795 800 Lys His Leu Asn Arg Gln Val Glu Ala Met Glu Lys Leu Ile Asn Leu 805 810 815 Thr Asp Ile Leu Lys Gln Glu Lys Lys Asp Glu Thr Gln Lys Val Gln 820 825 830 Met Lys Phe Leu Val Glu Gln Met Arg Arg Pro Asp Phe Met Asp Ala 835 840 845 Leu Gln Gly Phe Leu Ser Pro Leu Asn Pro Ala His Gln Leu Gly Asn 850 855 860 Leu Arg Leu Glu Glu Cys Arg Ile Met Ser Ser Ala Lys Arg Pro Leu 865 870 875 880 Trp Leu Asn Trp Glu Asn Pro Asp Ile Met Ser Glu Leu Leu Phe Gln 885 890 895 Asn Asn Glu Ile Ile Phe Lys Asn Gly Asp Asp Leu Arg Gln Asp Met 900 905 910 Leu Thr Leu Gln Ile Ile Arg Ile Met Glu Asn Ile Trp Gln Asn Gln 915 920 925 Gly Leu Asp Leu Arg Met Leu Pro Tyr Gly Cys Leu Ser Ile Gly Asp 930 935 940 Cys Val Gly Leu Ile Glu Val Val Arg Asn Ser His Thr Ile Met Gln 945 950 955 960 Ile Gln Cys Lys Gly Gly Leu Lys Gly Ala Leu Gln Phe Asn Ser His 965 970 975 Thr Leu His Gln Trp Leu Lys Asp Lys Asn Lys Gly Glu Ile Tyr Asp 980 985 990 Ala Ala Ile Asp Leu Phe Thr Arg Ser Cys Ala Gly Tyr Cys Val Ala 995 1000 1005 Thr Phe Ile Leu Gly Ile Gly Asp Arg His Asn Ser Asn Ile Met Val 1010 1015 1020 Lys Asp Asp Gly Gln Leu Phe His Ile Asp Phe Gly His Phe Leu Asp 1025 1030 1035 1040 His Lys Lys Lys Lys Phe Gly Tyr Lys Arg Glu Arg Val Pro Phe Val 1045 1050 1055 Leu Thr Gln Asp Phe Leu Ile Val Ile Ser Lys Gly Ala Gln Glu Cys 1060 1065 1070 Thr Lys Thr Arg Glu Phe Glu Arg Phe Gln Glu Met Cys Tyr Lys Ala 1075 1080 1085 Tyr Leu Ala Ile Arg Gln His Ala Asn Leu Phe Ile Asn Leu Phe Ser 1090 1095 1100 Met Met Leu Gly Ser Gly Met Pro Glu Leu Gln Ser Phe Asp Asp Ile 1105 1110 1115 1120 Ala Tyr Ile Arg Lys Thr Leu Ala Leu Asp Lys Thr Glu Gln Glu Ala 1125 1130 1135 Leu Glu Tyr Phe Met Lys Gln Met Asn Asp Ala His His Gly Gly Trp 1140 1145 1150 Thr Thr Lys Met Asp Trp Ile Phe His Thr Ile Lys Gln His Ala Leu 1155 1160 1165 Asn Glu Leu Gly Gly Ala His His His His His His 1170 1175 1180 <210> 5 <211> 615 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fusion protein used for autophagy assay <400> 5 Met Val Ser Lys Gly Glu Glu Asp Asn Met Ala Ile Ile Lys Glu Phe 1 5 10 15 Met Arg Phe Lys Val His Met Glu Gly Ser Val Asn Gly His Glu Phe 20 25 30 Glu Ile Glu Gly Glu Gly Glu Gly Arg Pro Tyr Glu Gly Thr Gln Thr 35 40 45 Ala Lys Leu Lys Val Thr Lys Gly Gly Pro Leu Pro Phe Ala Trp Asp 50 55 60 Ile Leu Ser Pro Gln Phe Met Tyr Gly Ser Lys Ala Tyr Val Lys His 65 70 75 80 Pro Ala Asp Ile Pro Asp Tyr Leu Lys Leu Ser Phe Pro Glu Gly Phe 85 90 95 Lys Trp Glu Arg Val Met Asn Phe Glu Asp Gly Gly Val Val Thr Val 100 105 110 Thr Gln Asp Ser Ser Leu Gln Asp Gly Glu Phe Ile Tyr Lys Val Lys 115 120 125 Leu Arg Gly Thr Asn Phe Pro Ser Asp Gly Pro Val Met Gln Lys Lys 130 135 140 Thr Met Gly Trp Glu Ala Ser Ser Glu Arg Met Tyr Pro Glu Asp Gly 145 150 155 160 Ala Leu Lys Gly Glu Ile Lys Gln Arg Leu Lys Leu Lys Asp Gly Gly 165 170 175 His Tyr Asp Ala Glu Val Lys Thr Thr Tyr Lys Ala Lys Lys Pro Val 180 185 190 Gln Leu Pro Gly Ala Tyr Asn Val Asn Ile Lys Leu Asp Ile Thr Ser 195 200 205 His Asn Glu Asp Tyr Thr Ile Val Glu Gln Tyr Glu Arg Ala Glu Gly 210 215 220 Arg His Ser Thr Gly Gly Met Asp Glu Leu Tyr Lys Pro Val Ala Thr 225 230 235 240 Met Val Ser Lys Gly Glu Glu Leu Phe Thr Gly Val Val Pro Ile Leu 245 250 255 Val Glu Leu Asp Gly Asp Val Asn Gly His Lys Phe Ser Val Ser Gly 260 265 270 Glu Gly Glu Gly Asp Ala Thr Tyr Gly Lys Leu Thr Leu Lys Phe Ile 275 280 285 Cys Thr Thr Gly Lys Leu Pro Val Pro Trp Pro Thr Leu Val Thr Thr 290 295 300 Leu Thr Tyr Gly Val Gln Cys Phe Ser Arg Tyr Pro Asp His Met Lys 305 310 315 320 Gln His Asp Phe Phe Lys Ser Ala Met Pro Glu Gly Tyr Val Gln Glu 325 330 335 Arg Thr Ile Phe Phe Lys Asp Asp Gly Asn Tyr Lys Thr Arg Ala Glu 340 345 350 Val Lys Phe Glu Gly Asp Thr Leu Val Asn Arg Ile Glu Leu Lys Gly 355 360 365 Ile Asp Phe Lys Glu Asp Gly Asn Ile Leu Gly His Lys Leu Glu Tyr 370 375 380 Asn Tyr Asn Ser His Asn Val Tyr Ile Met Ala Asp Lys Gln Lys Asn 385 390 395 400 Gly Ile Lys Val Asn Phe Lys Ile Arg His Asn Ile Glu Asp Gly Ser 405 410 415 Val Gln Leu Ala Asp His Tyr Gln Gln Asn Thr Pro Ile Gly Asp Gly 420 425 430 Pro Val Leu Leu Pro Asp Asn His Tyr Leu Ser Thr Gln Ser Ala Leu 435 440 445 Ser Lys Asp Pro Asn Glu Lys Arg Asp His Met Val Leu Leu Glu Phe 450 455 460 Val Thr Ala Ala Gly Ile Thr Leu Gly Met Asp Glu Leu Tyr Lys Ser 465 470 475 480 Gly Leu Arg Ser Arg Ala Gln Ala Ser Asn Ser Ala Val Asp Met Pro 485 490 495 Ser Asp Arg Pro Phe Lys Gln Arg Arg Ser Phe Ala Asp Arg Cys Lys 500 505 510 Glu Val Gln Gln Ile Arg Asp Gln His Pro Ser Lys Ile Pro Val Ile 515 520 525 Ile Glu Arg Tyr Lys Gly Glu Lys Gln Leu Pro Val Leu Asp Lys Thr 530 535 540 Lys Phe Leu Val Pro Asp His Val Asn Met Ser Glu Leu Val Lys Ile 545 550 555 560 Ile Arg Arg Arg Leu Gln Leu Asn Pro Thr Gln Ala Phe Phe Leu Leu 565 570 575 Val Asn Gln His Ser Met Val Ser Val Ser Thr Pro Ile Ala Asp Ile 580 585 590 Tyr Glu Gln Glu Lys Asp Glu Asp Gly Phe Leu Tyr Met Val Tyr Ala 595 600 605 Ser Gln Glu Thr Phe Gly Phe 610 615

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112018059226399-pct00053

    상기 식에서,
    X는 N 또는 CH를 나타내고;
    R1은
    Figure 112018059226399-pct00054
    를 나타내고;
    여기서
    R18 및 R22는 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시 또는 히드록시-C1-3알킬-을 나타내고;
    R19 및 R21은 독립적으로 수소, 아미노, 히드록시, 카르복시, C1-3알콕시, 아미노-C1-3알킬-, C1-3알킬-C(=O)-NH-, C1-3알킬-S(=O)m-NH- 또는 히드록시-C1-3알킬-을 나타내고;
    m은 0, 1 또는 2를 나타내고;
    R20은 수소, 할로겐 또는 C1-3알콕시를 나타내거나; 또는
    R1은
    Figure 112018059226399-pct00055

    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서
    R23은 수소 또는 메틸을 나타내고;
    R24는 수소 또는 C1-3알킬을 나타내거나; 또는
    R1은
    Figure 112018059226399-pct00064
    를 나타내고;
    R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 및 R17은 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내거나;
    또는 R2 및 R8은 함께 에틸렌 가교를 형성하고, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 및 R17은 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내거나;
    또는 R2 및 R6은 함께 메틸렌 가교를 형성하고, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 및 R17은 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내거나;
    또는 R12 및 R14는 함께 에틸렌 가교를 형성하고, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R13, R15, R16 및 R17은 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고;
    Y는 O, CHR25 또는 CR26R27을 나타내고;
    여기서
    R25는 히드록시 또는 C1-3알콕시를 나타내고;
    R26 및 R27은 독립적으로 수소 또는 할로겐을 나타내고;
    단, 화학식 I의 화합물은 2,6-디-모르폴린-4-일-8-페닐-9H-퓨린 이외의 것이다.
  2. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112018059226399-pct00056

    상기 식에서,
    X는 N 또는 CH를 나타내고;
    R1은
    Figure 112018059226399-pct00057
    를 나타내고;
    여기서
    R18 및 R22는 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시 또는 히드록시-C1-3알킬-을 나타내고;
    R19 및 R21은 독립적으로 수소, 아미노, 히드록시, 카르복시, C1-3알콕시, 아미노-C1-3알킬-, C1-3알킬-C(=O)-NH-, C1-3알킬-S(=O)m-NH- 또는 히드록시-C1-3알킬-을 나타내고;
    m은 0, 1 또는 2를 나타내고;
    R20은 수소, 할로겐 또는 C1-3알콕시를 나타내거나; 또는
    R1은
    Figure 112018059226399-pct00058

    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서
    R23은 수소 또는 메틸을 나타내고;
    R24는 수소 또는 C1-3알킬을 나타내거나; 또는
    R1은
    Figure 112018059226399-pct00065
    를 나타내고;
    R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 및 R17은 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내거나; 또는 R5 및 R6은 함께 에틸렌 가교를 형성하고, R2, R3, R4, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 및 R17은 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고;
    Y는 O, CHR25 또는 CR26R27을 나타내고;
    여기서
    R25는 히드록시 또는 C1-3알콕시를 나타내고;
    R26 및 R27은 독립적으로 수소 또는 할로겐을 나타내고;
    단, 화학식 I의 화합물은 2,6-디-모르폴린-4-일-8-페닐-9H-퓨린 이외의 것이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 N을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 CH를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이
    Figure 112017008199313-pct00059
    를 나타내고;
    여기서
    R18 및 R22가 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시 또는 히드록시-C1-3알킬-을 나타내고;
    R19 및 R21이 독립적으로 수소, 아미노, 히드록시, 카르복시, C1-3알콕시, 아미노-C1-3알킬-, C1-3알킬-C(=O)-NH-, C1-3알킬-S(=O)m-NH- 또는 히드록시-C1-3알킬-을 나타내고;
    m이 0, 1 또는 2를 나타내고;
    R20이 수소, 할로겐 또는 C1-3알콕시를 나타내는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서, R18, R19, R20, R21 및 R22 중 적어도 1개가 수소가 아닌 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이
    Figure 112018091194412-pct00060

    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서
    R23이 수소 또는 메틸을 나타내고;
    R24가 수소 또는 C1-3알킬을 나타내거나; 또는
    R1이
    Figure 112018091194412-pct00066
    를 나타내는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, Y가 O를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    3-[2-((2S,6R)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]-페놀;
    3-(2,4-디모르폴리노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페놀;
    2,6-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-8-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-9H-퓨린;
    {2-플루오로-5-[6-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-2-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]-페닐}-메탄올;
    2-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-8-(1H-인돌-4-일)-6-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린;
    5-[2,6-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린-8-일]-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온;
    {5-[2,6-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린-8-일]-2-메톡시-페닐}-메탄올;
    8-(1H-인돌-4-일)-2-모르폴린-4-일-6-(8-옥사-3-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-9H-퓨린;
    2-메톡시-5-[6-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-2-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]-벤조산;
    {4-클로로-3-[6-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-2-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]-페닐}-메탄올;
    3-(2,6-디-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일)-벤질아민;
    1-{3-[6-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-2-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]-페닐}-에탄올;
    2,6-디-모르폴린-4-일-8-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-9H-퓨린;
    8-(1H-인돌-6-일)-2,6-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린;
    8-(1H-인돌-4-일)-2,6-비스-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린;
    1-[8-(1H-인돌-4-일)-6-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린-2-일]-피페리딘-4-올;
    {3-[2,6-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린-8-일]-5-메톡시-페닐}-메탄올;
    8-(1H-인돌-4-일)-2-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일)-6-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린;
    {3-[2,6-비스-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린-8-일]-4-플루오로-페닐}-메탄올;
    8-(1H-인돌-4-일)-6-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일)-2-모르폴린-4-일-9H-퓨린;
    8-(1H-인돌-6-일)-6-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일)-2-모르폴린-4-일-9H-퓨린;
    8-(1H-인돌-4-일)-2,6-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린;
    8-(1H-인돌-4-일)-6-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-2-모르폴린-4-일-9H-퓨린;
    8-(1H-인돌-6-일)-6-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-2-모르폴린-4-일-9H-퓨린;
    8-(1H-인돌-4-일)-2-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린;
    8-(1H-인돌-4-일)-2,6-디-모르폴린-4-일-9H-퓨린;
    8-(1H-인다졸-4-일)-2,6-디-모르폴린-4-일-9H-퓨린;
    8-(1H-인돌-6-일)-2,6-디-모르폴린-4-일-9H-퓨린;
    3-(2,6-디-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일)-페닐아민;
    N-[3-(2,6-디-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일)-페닐]-아세트아미드;
    8-(2-메틸-1H-인돌-4-일)-2,6-디-모르폴린-4-일-9H-퓨린;
    3-[2-((2S,6R)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]-페닐아민;
    N-[3-(2,6-디-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일)-페닐]-메탄술폰아미드;
    {2-[2-((2S,6R)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]-페닐}-메탄올;
    [2-(2,6-디-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일)-페닐]-메탄올;
    3-(2,6-디-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일)-페놀;
    [3-(2,6-디-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일)-페닐]-메탄올;
    2-(2,6-디-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일)-페놀;
    6-(3,3-디메틸-모르폴린-4-일)-8-(1H-인돌-6-일)-2-모르폴린-4-일-9H-퓨린;
    6-(3,3-디메틸-모르폴린-4-일)-8-(1H-인돌-4-일)-2-모르폴린-4-일-9H-퓨린;
    8-(2,3-디히드로-1H-인돌-4-일)-2-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-6-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린;
    8-(2,3-디히드로-1H-인돌-4-일)-2,6-비스-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린;
    8-(1H-인돌-4-일)-2-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-6-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린;
    8-(1H-인돌-6-일)-2-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-6-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린;
    8-(1H-인돌-6-일)-2,6-비스-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린;
    8-(1H-인돌-4-일)-6-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일)-2-(8-옥사-3-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-9H-퓨린;
    8-(1H-인돌-4-일)-2-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린;
    8-(1H-인돌-6-일)-2-모르폴린-4-일-6-(1S,4S)-2-옥사-5-아자-비시클로[2.2.1]헵트-5-일-9H-퓨린;
    8-(1H-인돌-4-일)-2-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린;
    8-(1H-인돌-4-일)-2-모르폴린-4-일-6-(1S,4S)-2-옥사-5-아자-비시클로[2.2.1]헵트-5-일-9H-퓨린;
    8-(1H-인돌-6-일)-6-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-2-(8-옥사-3-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-9H-퓨린;
    8-(1H-인돌-4-일)-6-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-2-(8-옥사-3-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-9H-퓨린;
    8-(1H-인돌-6-일)-2-모르폴린-4-일-6-(3-옥사-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-9H-퓨린;
    8-(1H-인돌-4-일)-2-모르폴린-4-일-6-(3-옥사-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-9H-퓨린;
    6-(1H-인돌-4-일)-4-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일)-2-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    6-(1H-인돌-4-일)-2,4-디-모르폴린-4-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    및 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 화합물.
  10. 제1항 또는 제2항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는, 암 또는 신경변성 장애의 치료 또는 예방용 제약 조성물.
  11. 제1항 또는 제2항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 암 또는 신경변성 장애의 치료 또는 예방용 의약.
  12. 동시 또는 순차적 투여를 위한, 치료 유효량의 제1항 또는 제2항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제2 약물 물질을 포함하는, 암 또는 신경변성 장애의 치료 또는 예방용 조합물.
  13. 제1항에 있어서, 8-(1H-인돌-4-일)-2,6-비스-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112017008199313-pct00062
  14. 제1항에 있어서, 8-(1H-인돌-4-일)-2-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-6-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112017008199313-pct00063
  15. 삭제
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