JP2011506563A - ビスチアゾール誘導体、その製造方法および医薬品としてのその使用 - Google Patents

ビスチアゾール誘導体、その製造方法および医薬品としてのその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は式Ｉ：

の化合物およびその塩、組成物およびホスファチジルイノシトール３−キナーゼの阻止により寛解される疾患の処置におけるその化合物の使用に関する。

Description

本発明は新しいホスファチジルイノシトール(ＰＩ)３−キナーゼ阻害剤化合物としてのビスチアゾール誘導体、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグおよびその製造方法に関する。本発明はまた単独、または少なくとも１つのさらなる治療薬と組み合わせのいずれかでの、および所望により薬学的に許容される担体との組み合わせでのこれらの化合物の組成物にも関する。本発明はなおさらに多くの疾患、とりわけ成長因子、受容体チロシンキナーゼ、タンパク質セリン／スレオニンキナーゼ、Ｇタンパク質共役受容体およびリン脂質キナーゼおよびホスファターゼの１つまたはそれより多い異常活性により媒介されるものの予防または処置における単独または少なくとも１つのさらなる治療薬と組み合わせのいずれかでのこれらの化合物の使用の方法に関する。
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)は、イノシトール脂質のＤ−３'位置へのリン酸の転移を触媒してホスホイノシトール−３−リン酸(ＰＩＰ)、ホスホイノシトール−３,４−二リン酸(ＰＩＰ２)およびホスホイノシトール−３,４,５−三リン酸(ＰＩＰ３)を生成し、今度はプレクストリン相同、ＦＹＶＥ、Ｐｈｏｘおよびその他のリン脂質結合ドメインを含有するタンパク質をしばしば細胞膜で種々のシグナリング複合体にドッキングすることによりシグナリングカスケードにおける第２のメッセンジャーとして作用する脂質キナーゼのファミリーを含む(Vanhaesebroeck et al., Annu. Rev. Biochem 70：535(2001)；Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17：615(2001))。２つのクラス１ ＰＩ３Ｋ、クラス１Ａ ＰＩ３Ｋはｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５βまたはｐ５５γでよい調節サブユニットと構成的に関連する触媒性ｐ１１０サブユニット(α、β、δアイソフォーム)から成るヘテロ二量体である。クラス１Ｂサブクラスは２つの調節サブユニットｐ１０１またはｐ８４のうちの１つと関連する触媒性ｐ１１０γサブユニットから成るヘテロ二量体である１つのファミリーメンバーを有する(Fruman et al., Annu Rev. Biochem. 67：481(1998)；Suire et al., Curr. Biol. 15：566(2005))。ｐ８５／５５／５０サブユニットのモジュラードメインは、具体的な配列局面で活性化受容体および細胞質チロシンキナーゼ上でホスホチロシン残基に結合してクラス１Ａ ＰＩ３Ｋの活性化および局在化に至るＳｒｃ相同(ＳＨ２)ドメインを含む。クラス１Ｂ ＰＩ３Ｋは多様なレパートリーのペプチドおよび非ペプチドリガンドに結合するＧタンパク質共役受容体により直接活性化される(Stephens et al., Cell 89：105(1997))；Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17：615−675(2001))。結果的に得られたクラスＩ ＰＩ３Ｋのリン脂質生成物は上流の受容体を下流の、増殖、生存、化学走性、細胞トラフィッキング、運動性、代謝、炎症およびアレルギー応答、転写ならびに翻訳を含む細胞活性と関連付ける(Cantley et al., Cell 64：281(1991)；Escobedo and Williams, Nature 335：85(1988)；Fantl et al., Cell 69：413(1992))。
多くの事例で、ＰＩＰ２およびＰＩＰ３はウイルス性癌遺伝子ｖ−Ａｋｔのヒト相同体の生成物であるＡｋｔを細胞膜に補充し、ここでそれは成長および生存に重要な多くの細胞内シグナリング経路に関する節点として作用する(Fantl et al., Cell 69：413−423(1992)；Bader et al., Nature Rev. Cancer 5：921(2005)；Vivanco and Sawyer, Nature Rev. Cancer 2：489(2002))。しばしばＡｋｔ活性化を介する生存を増大させるＰＩ３Ｋの調節異常は、ヒト癌において最も頻繁に認められる事象の１つであり、そして多重レベルで生じることが示されている。イノシトール環の３'位でホスホイノシチドを脱リン酸化し、その際ＰＩ３Ｋ活性に拮抗する腫瘍サプレッサー遺伝子ＰＴＥＮは種々の腫瘍において機能的に削除される。その他の腫瘍では、ｐ１１０αアイソフォームであるＰＩＫ３ＣＡおよびＡｋｔに関する遺伝子を増幅し、そしてその遺伝子生成物の増大したタンパク質発現がいくつかのヒト癌において実証されている。さらにｐ８５−ｐ１１０複合体を上方調節するのに役立つｐ８５αの変異および転位置がヒト癌において記載されている。最後に下流シグナリング経路を活性化するＰＩＫ３ＣＡにおける体細胞ミスセンス変異が、非常に多様なヒト癌において有意な頻度で記載されている(Kang at el., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102：802(2005)；Samuels et al., Science 304：554(2004)；Samuels et al., Cancer Cell 7：561−573(2005))。これらの観察により、ホスホイノシトール−３キナーゼならびにこのシグナリング経路の上流および下流の構成要素の調節解除は、ヒト癌および増殖性疾患に関連する最も一般的な調節解除の１つであることが示される(Parsons et al., Nature 436：792(2005)；Hennessey at el., Nature Rev. Drug Disc. 4：988−1004(2005))。
前記に鑑みて、ＰＩ３Ｋの阻害剤は増殖性疾患およびその他の障害においてとりわけ価値がある。
第ＷＯ２００６／１２５８０５号はＰＩ３キナーゼの阻害剤としての特定のチアゾール誘導体およびその薬剤としての医薬用の使用を開示する。
第ＷＯ２００５／０６８４４４号はまたＰＩ３キナーゼの阻害剤としての特定のチアゾール誘導体およびその薬剤としての使用を開示する。
今や後記で与えられる式Ｉのビスチアゾール誘導体は有利な薬理学的特性を有し、そして例えばＰＩ３キナーゼ(ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ)を阻止することが見出されている。とりわけこれらの化合物は生化学および細胞アッセイにおいてベータ、デルタおよびガンマサブタイプに対してＰＩ３Ｋアルファに関する高度な選択性を示す。したがって式Ｉの化合物は例えばＰＩ３キナーゼ(とりわけＰＩ３Ｋアルファ)依存性疾患、特に腫瘍性疾、白血病、真性多血症、本態性血小板血症および骨髄化生を伴う骨髄線維症のような増殖性疾患の処置に用いられるのが適当である。
第１の態様では、本発明は式Ｉ：
(式中、
ｎは０または１を表し；
ｍは０、１、２、３または４を表し；
Ｒ１は水素または水素とは異なる置換基を表し；
Ｒ２はハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、フェニル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルコキシを表し、ここで各アルキルもしくはシクロアルキルはハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、フェニルにより一もしくは多置換されていてよく、そしてここで各フェニルはハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、低級アルキルにより一もしくは多置換されていてよいか；または
２つのＲ２置換基は一緒に各々所望によりヒドロキシもしくはハロにより置換されたアルカンジイルもしくはアルケンジイルを形成して環状部分を形成するか；または
２つのＲ２近接置換基は一緒に結合を形成して二重結合を形成し；
Ｒ３は水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆを表す)
の化合物またはその塩を提供する。
以下の用語集を含む以下の記載および末尾の実施例を参照することにより、本発明をさらに十分に理解できる。簡潔さのために、本明細書に引用された出版物の開示は出典明示により本明細書の一部とする。本明細書で使用される際には「含む」、「含有する」および「含み」なる用語はその制限されない非限定的な意味で本明細書にて使用される。
本明細書にて与えられる任意の式は構造式により表される構造を有する化合物および特定の変化体または形態を表すと意図される。とりわけ本明細書にて与えられる任意の式の化合物は不斉中心を有し、そしてしたがって異なる鏡像異性形態で存在し得る。式Ｉの化合物に少なくとも１つの不斉炭素原子が存在する場合、かかる化合物は光学的に活性な形態で、または光学異性体の混合物の形態で、例えばラセミ混合物の形態で存在する。全ての光学異性体およびラセミ混合物を含むその混合物は本発明の一部である。故に本明細書にて与えられる任意の所定の式はラセミ体、１つまたはそれより多い鏡像異性形態、１つまたはそれより多いジアステレオマー形態、１つまたはそれより多いアトロプ異性形態およびその混合物を表すと意図される。さらに特定の構造は幾何異性体(すなわちシスおよびトランス異性体)として、互変異性体として、またはアトロプ異性体として存在し得る。
本明細書にて与えられる任意の式はかかる化合物の水和物、溶媒和物および多形、ならびにその混合物を表すと意図される。
本明細書にて与えられる任意の式はまたその化合物の未標識形態および同位体標識された形態を表すと意図される。同位体標識された化合物は、１個またはそれより多い原子が選択された原子質量または質量数を有する原子により置き換えられていることを除いて、本明細書にて与えられる式により描かれる構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の実例には、各々２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が含まれる。本発明の種々の同位体標識された化合物は例えば３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃのような放射性同位体が組み込まれたものである。かかる同位体標識された化合物は代謝研究(好ましくは１４Ｃを用いる)、反応動態研究(例えば２Ｈまたは３Ｈを用いる)、薬物もしくは基質組織分布アッセイを含む検出もしくは造影技術(例えば陽電子放射断層撮影法(ＰＥＴ)または単一光子放射型コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ))において、または患者の放射線処置において有用である。とりわけ１８Ｆまたは標識された化合物はＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究にとりわけ好ましいかもしれない。さらに重水素(すなわち２Ｈ)のようなより重い同位体での置換により、より大きな代謝安定性、例えばインビボ半減期の増大または必要投薬量の低減の結果である特定の治療上の有利性を得ることができる。本発明の同位体標識された化合物およびそのプロドラッグを概して後記されるスキームにおいて、または実施例および調製において開示される手順を実行することにより、同位体標識されていない試薬を、容易に利用可能な同位体標識された試薬で置換することにより調製することができる。
さらにより重い同位体、とりわけ重水素(すなわち２ＨまたはＤ)での置換により、より大きな代謝安定性、例えばインビボ半減期の増大もしくは必要投薬量の低減、または治療指数の改善の結果である特定の治療上の有利性を得ることができる。この局面で重水素は式(Ｉ)の化合物の置換基と見なされることは理解される。かかるより重い同位体、特に重水素の濃度を同位体濃縮係数により定義できる。「同位体濃縮係数」なる用語は本明細書で使用される際には、同位体存在量と明示された同位体の天然の存在量との間の比率を意味する。本発明の化合物における置換基が重水素と表示される場合、かかる化合物は各々指定された重水素原子に関して少なくとも３５００(各々の指定された重水素原子で５２.５％の重水素組み込み)、少なくとも４０００(６０％の重水素組み込み)、少なくとも４５００(６７.５％の重水素組み込み)、少なくとも５０００(７５％の重水素組み込み)、少なくとも５５００(８２.５％の重水素組み込み)、少なくとも６０００(９０％の重水素組み込み)、少なくとも６３３３.３(９５％の重水素組み込み)、少なくとも６４６６.７(９７％の重水素組み込み)、少なくとも６６００(９９％の重水素組み込み)または少なくとも６６３３.３(９９.５％の重水素組み込み)の同位体濃縮係数を有する。本発明の化合物では、特にこの同位体として具体的に指定されない任意の原子はその原子の任意の安定な同位体を表すことになっている。特記しない場合、位置が具体的に「Ｈ」または「水素」として指定される場合、その位置はその天然の存在量の同位体組成で水素を有すると理解される。したがって本発明の化合物では、重水素(Ｄ)として具体的に指定される任意の原子は、例えば前記で与えられた範囲で重水素を表すことになっている。
本明細書にて与えられる任意の式に言及する場合、明示された可変部分に関する可能な種のリストからの特定の部分の選択は、他の場所で現れる可変部分に関してその部分を定義するとは意図されない。換言すると、可変部分が１回を超えて現れる場合、明示されたリストからの種の選択は、式の他の場所の同じ可変部分に関する種の選択とは独立している(ここで前記または後記で好ましいとして特徴付けられる実施態様において１つまたはそれより多い、全てまでのさらに一般的な表現をさらに具体的な定義と置き換えることができ、故に各々さらに好ましい実施態様に至る)。
複数の形態(例えば(複数の)化合物、(複数の)塩)を用いる場合、これには単数(例えば単一の化合物、単一の塩)が含まれる。「化合物(a compound)」は(例えば医薬製剤において)１を超える式Ｉの化合物(またはその塩)が存在することを排除しない。
式Ｉの化合物の塩は好ましくは薬学的に許容される塩であり；かかる塩はその分野で公知である。
特記しない場合、以下の一般的な定義が本明細書にて適用されることとする：
ハロゲン(またはハロ)はフッ素、臭素、塩素またはヨウ素、とりわけフッ素、塩素を表示する。ハロゲンにより置換されたアルキル(ハロゲンアルキル)のようなハロゲン置換された基および部分は一、多または過ハロゲン化でよい。
ヘテロ原子は炭素および水素以外の原子、好ましくは窒素(Ｎ)、酸素(Ｏ)または硫黄(Ｓ)、とりわけ窒素である
炭素含有基、部分または分子は１から７個、好ましくは１から６個、さらに好ましくは１から４個、最も好ましくは１または２個の炭素原子を含有する。１を超える炭素原子を伴う基または部分を含有する任意の非環状炭素は直鎖または分岐鎖である。
接頭辞「低級」または「Ｃ１−Ｃ７」は最大７個以下、特に最大４個以下の炭素原子を有するラジカルを表示し、問題のラジカルは直線状または単一もしくは複数の分岐を伴う分岐状のいずれかである。
「アルキル」とは直鎖または分岐鎖アルキル基を指し、好ましくは直鎖または分岐鎖Ｃ１−１２アルキル、とりわけ好ましくは直鎖または分岐鎖Ｃ１−７アルキル；例えばメチル、エチル、ｎ−またはイソ−プロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−またはｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシルを表し、とりわけメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルならびにｎ−ブチルおよびイソブチルが好ましい。アルキルは非置換または置換されていてよい。置換基の実例には、限定するものではないがヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲンおよびアミノが含まれる。置換アルキルの実例はトリフルオロメチルである。シクロアルキルもまたアルキルに対する置換基でよい。かかる事例の実例は(アルキル)−シクロプロピルまたはアルカンジイル−シクロプロピル部分、例えば−ＣＨ２−シクロプロピルである。Ｃ１−Ｃ７−アルキルは好ましくは１以上７以下、好ましくは１以上４以下のアルキルであり、そして直線状または分岐状であり；好ましくは低級アルキルはｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルのようなブチル、ｎ−プロピルもしくはイソプロピルのようなプロピル、エチルまたは好ましくはメチルである。
「アルコキシ」、「アルコキシアルキル」、「アルコキシカルボニル」、「アルコキシ−カルボニルアルキル」、「アルキルスルホニル」、「アルキルスルホキシル」、「アルキルアミノ」、「ハロゲンアルキル」のようなその他の基の各アルキル部は、前記で言及された「アルキル」の定義において記載されたものと同じ意味を有するものとする。
「アルカンジイル」とは２個の異なる炭素原子により部分に結合した直鎖または分岐鎖アルカンジイル基を指し、それは好ましくは直鎖または分岐鎖Ｃ１−１２アルカンジイルを表し、とりわけ好ましくは直鎖または分岐鎖Ｃ１−６アルカンジイル；例えばメタンジイル(−ＣＨ２−)、１,２−エタンジイル(−ＣＨ２−ＣＨ２−)、１,１−エタンジイル((−ＣＨ(ＣＨ３)−)、１,１−、１,２−、１,３−プロパンジイルおよび１,１−、１,２−、１,３−、１,４−ブタンジイルを表し、とりわけメタンジイル、１,１−エタンジイル、１,２−エタンジイル、１,３−プロパンジイル、１,４−ブタンジイルが好ましい。
「アルケンジイル」とは２個の異なる炭素原子により分子に結合した直鎖または分岐鎖アルケンジイル基を指し、それは好ましくは直鎖または分岐鎖Ｃ２−６アルカンジイル；例えば−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ(ＣＨ３)＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ(ＣＨ３)Ｈ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ(ＣＨ３)＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、とりわけ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−が好ましい。アルケンジイルは置換または非置換されていてよい。
「シクロアルキル」とは、炭素環あたり３から１２個の環原子を有する飽和または部分飽和、単環式、融合多環式またはスピロ多環式炭素環を指す。シクロアルキル基の例証的な実例には以下の部分が含まれる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル。シクロアルキルは非置換または置換されていてよく；置換基の実例はアルキルに関する定義にて提供される。
「アリール」とは６個またはそれより多い炭素原子を伴う芳香族ホモ環状環系を指し；アリールはフェニルまたはナフチルのような好ましくは６から１４個の環炭素原子、さらに好ましくは６から１０個の環炭素原子を伴う芳香族部分、好ましくはフェニルである。アリールは非置換であるかまたは、後記されるような非置換もしくは置換ヘテロシクリル、特にピロリジノのようなピロリジニル、オキソピロリジノのようなオキソピロリジニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピロリジニル、２,５−ジ−(Ｃ１−Ｃ７アルキル)−ピロリジノのような２,５−ジ−(Ｃ１−Ｃ７アルキル)ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルピラゾリジニル、ピリジニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペリジニル、ピペリジノ、アミノもしくはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−[低級アルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルおよび／もしくはフェニル−低級アルキル)−アミノにより置換されたピペリジノ、環炭素原子を介して結合した非置換もしくはＮ−低級アルキル置換されたピペリジニル、ピペラジノ、低級アルキルピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソ−チオモルホリノもしくはＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノ；Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、[Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル]−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルフィニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、モノ−からトリ−[Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロおよび／もしくはシアノ]−フェニルもしくはモノ−からトリ−[Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロおよび／もしくはシアノ]−ナフチル；Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、モノ−からトリ−[Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくはヒドロキシ]−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、(低級アルコキシ)−低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−低級アルコキシ；アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ、ホルミル(ＣＨＯ)、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、例えば；ベンジルオキシカルボニルのようなフェニル−もしくはナフチル−低級アルコキシカルボニル；アセチル、ベンゾイル、ナフトイルのようなＣ１−Ｃ７−アルカノイル、カルバモイル、置換基が低級アルキル,(低級アルコキシ)−低級アルキルおよびヒドロキシ−低級アルキルから選択されるＮ−一もしくはＮ,Ｎ−二置換カルバモイルのようなＮ−一もしくはＮ,Ｎ−二置換カルバモイル；アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオ、フェニル−もしくはナフチルチオ、フェニル−もしくはナフチル−低級アルキルチオ、低級アルキル−フェニルチオ、低級アルキル−ナフチルチオ、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、スルホ(−ＳＯ３Ｈ)、低級アルカンスルホニル、フェニル−もしくはナフチル−スルホニル、フェニル−もしくはナフチル−低級アルキルスルホニル、アルキルフェニルスルホニル、トリフルオロメタンスルホニルのようなハロゲン−低級アルキルスルホニル；スルホンアミド、ベンゾスルホンアミド、アジド、アジド−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、特にアジドメチル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−スルファモイル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル、シアノならびにニトロからなる群から独立して選択される１個もしくはそれより多い、好ましくは３個まで、さらに好ましくは２個までの置換基により置換されていてよく；ここで置換基または置換アルキル(または本明細書で言及された置換アリール、ヘテロシクリル等もまた)の置換基の一部として前記で言及された各フェニルまたはナフチル(またフェノキシまたはナフトキシにおいても)はそれ自体非置換であるか、またはハロ、トリフルオロメチルのようなハロ低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アジド、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(低級アルキルおよび／もしくはＣ１−Ｃ７−アルカノイル)−アミノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノおよび／もしくはスルファモイルから独立して選択される１個もしくはそれより多い、例えば３個まで、好ましくは１もしくは２個の置換基により置換されている。
「ヘテロシクリル」とは不飽和(＝(複数の)環に最大可能数の共役二重結合を担持する)、飽和または部分飽和である複素環式ラジカルであり、そして好ましくは単環式または、本発明のより広い態様では二環式、三環式もしくはスピロ環式環であり；そして３から２４個、さらに好ましくは４から１６個、最も好ましくは５から１０個、および最も好ましくは５または６個の環原子を有し；ここで１個またはそれより多い、好ましくは１から４個、特に１または２個の炭素環原子がヘテロ原子により置き換えられ、結合環は好ましくは４から１２個、特に５から７個の環原子を有する。複素環式ラジカル(ヘテロシクリル)は非置換であるかまたは、置換アルキルに関して前記で定義された置換基からなる群から、および／もしくは１個もしくはそれより多い以下の置換基：オキソ(＝Ｏ)、チオカルボニル(＝Ｓ)、イミノ(＝ＮＨ)、イミノ低級アルキル；から独立して選択される１個もしくはそれより多い、特に１から３個の置換基により置換されていてよい。さらにヘテロシクリルは特にオキシラニル、アジリニル、アジリジニル、１,２−オキサチオラニル、チエニル(＝チオフェニル)、フラニル、テトラヒドロフリル、ピラニル、チオピラニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、(Ｓ−オキソもしくはＳ,Ｓ−ジオキソ)−チオモルホリニル、インドリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、特に１,４−ジアゼパニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、クマリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フラザニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロメニル、イソクロマニル、クロマニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルおよび２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]−ジオキシン−６−イルからなる群から選択されるヘテロシクリルラジカルであり、これらのラジカルの各々は非置換であるかまたは、置換アリールに関して前記で言及されたものから、および／もしくは１個もしくはそれより多い以下の置換基：オキソ(＝Ｏ)、チオカルボニル(＝Ｓ)、イミノ(＝ＮＨ)、イミノ低級アルキルから選択される１個もしくはそれより多い、好ましくは３個までの置換基により置換されている。
「アリールアルキル」とはメチルまたはエチル基のようなアルキル基、好ましくはフェネチルまたはベンジル、とりわけベンジルを介して分子に結合したアリール基を指す。類似して、「シクロアルキルアルキル」および「ヘテロシクリル」は、アルキル基を介して分子に結合したシクロアルキル基、またはアルキル基を介して分子に結合したヘテロシクリル基を表す。各々の例でアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルおよびアルキルは前記で定義されたように置換されていてよい。
「処置」には予防的(防御的)および治療的処置ならびに疾患または障害の進行の遅延が含まれる。
「ＰＩ３キナーゼ媒介疾患」(特にＰＩ３Ｋアルファ媒介疾患)は特にＰＩ３キナーゼの阻止、特にＰＩ３Ｋアルファの阻止に対して有益な方式で応答する(例えば１つまたはそれより多い病徴の寛解、疾患の発症の遅延、疾患から一時的または完全な治癒まで)ような障害である(ここで処置されるべき疾患の中でも特に腫瘍性疾患、白血病、真性多血症、本態性血小板血症および骨髄化生を伴う骨髄線維症のような増殖性疾患に言及できる)。
「塩」(これは「またはその(複数の)塩」または「またはその(１つの)塩」が意味するところのものである)は単独で、または式Ｉの遊離化合物との混合物で存在でき、そして好ましくは薬学的に許容される塩である。かかる塩は例えば、好ましくは有機または無機酸との酸付加塩として塩基性窒素原子を伴う式Ｉの化合物から形成され、特に薬学的に許容される塩である。適当な無機酸は例えば塩酸のようなハロゲン酸、硫酸またはリン酸である。適当な有機酸は例えばフマル酸またはメタンスルホン酸のようなカルボン酸またはスルホン酸である。単離または精製目的のために、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治療用途のためには薬学的に許容される塩または遊離化合物のみを用い(この場合医薬製剤の形態で適用可能である)、そしてそれ故にこれらが好ましい。遊離形態の新規化合物と、中間体として使用することができるこれらの塩を含むその塩の形態のものとの間の密接な関係性に鑑みて、例えば新規化合物の精製または同定において本明細書前記および後記の遊離化合物に対する任意の言及は、適切および好都合な場合、対応する塩にも言及すると理解されるべきである。
「組み合わせ」とは１つの投薬単位形態での固定の組み合わせまたは組み合わされた投与のためのキットの部分を指し、ここで式Ｉの化合物および組み合わせパートナー(例えば後記で説明される、また「治療薬」または「共薬剤(coagent)」としても言及されるようなその他の薬物)を同じ時間に独立して、または時間間隔内に別個に投与でき、特にここでこれらの時間間隔により、組み合わせパートナーが協同的、例えば相乗効果を示すことが可能になる。「共投与」もしくは「組み合わせ投与」または本明細書にて利用されるようなものは、選択された組み合わせパートナーの、それを必要とする単一の対象(例えば患者)への投与を包含するものとし、そして薬剤が必ずしも同じ投与経路でまたは同じ時間に投与されるとは限らない処置計画を含むと意図される。本明細書で使用される際には「医薬用組み合わせ」なる用語は、１を超える活性成分の混合または組み合わせの結果である生成物を意味し、そして活性成分の固定された、および固定されない組み合わせの双方を含む。「固定された組み合わせ」なる用語は、活性成分、例えば式Ｉの化合物および組み合わせパートナーが、双方共に単一の実体または投薬量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。「固定されない組み合わせ」なる用語は、活性成分、例えば式Ｉの化合物および組み合わせパートナーが、双方共に別個の実体として具体的な時間の制限なく同時、併用的、または逐次的のいずれかで患者に投与されることを意味し、ここでかかる投与により患者の体内で２つの化合物の治療的に有効なレベルが提供される。後者はまたカクテル治療、例えば３つまたはそれより多い活性成分の投与にも適用される。
独立して、集合的にまたは任意の組み合わせもしくは下位の組み合わせで好ましい、好ましい実施態様では、本発明は遊離塩基形態の、または酸付加塩形態の式Ｉの化合物に関し、ここで置換基は本明細書にて定義されるとおりである。
さらなる実施態様では、本発明は窒素含有複素環式環の２位で、以下で定義される立体化学を有する式Ｉの化合物に関し、該化合物は式Ｉ’：
により表される。
別の実施態様では、本発明はｎが１である式Ｉの化合物に関し、そしてそれは式ＩＡ：
(ここで置換基は式Ｉの化合物に関して定義されるとおりであり、そしてｍは０、１または２を表す)
により表される。
さらなる実施態様では、本発明はｎが０である式Ｉの化合物に関し、そしてそれは式ＩＢ：
(ここで置換基は式Ｉの化合物に関して定義されるとおりであり、そしてｍは０または１を表す)
により表される。
式ＩＡおよびＩＢの好ましい実施態様は、各々ピロリジンおよびアゼチジン環の２位で、式Ｉ’のピロリジン環に関して示されたものと同じ立体化学を含む。
以下の好ましい特色は本明細書の式のいずれかに、とりわけ式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよび／または(Ｉ’)に適用される。
Ｒ１は好ましくは低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級シクロアルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ低級アルキル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルフィド、低級アルキルスルホン、低級アルキルスルホキシド、低級アルキルスルホンアミド、低級アルキルスルホキシアミド、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、ジアリールアミド、アリールアルキルアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールスルフィド、アリールスルホン、アリールスルホキシド、アリールスルホンアミド、アリールスルホキシアミド、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアミノを表し、ここで各アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルは所望により１個またはそれより多い置換基により置換されていてよい。
Ｒ１はとりわけ好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、１−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィド、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホン、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホキシド、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホンアミド、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホキシアミド、３−アザ−ビシクロ[３.２.２]ノン−３−イル、ピリジル、ピリジルアミノ、チアゾリル、フェニル、フェニルオキシ、フェニルアミノ、ジフェニルアミノ、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ベンゾイル、フェノキシカルボニル、フェニルスルフィド、フェニルスルホキシド、フェニルスルホン、フェニルスルホンアミド、フェニルスルホキシアミドを表し、ここで各Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−シクロアルキル、ピリジル、チアゾリルまたはフェニルは所望により置換されていてよく；該置換基は１個またはそれより多い、好ましくは１から４個の以下の部分：ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルフィニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル)−スルホニル−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、スルホ、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルフィニル、スルファモイル、アミノ−スルホニル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−スルホニル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノ−スルホニル、プロリン−Ｎ−カルボニルアミノスルホニルから独立して選択される。
Ｒ１は極めてとりわけ好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキル(とりわけメチル、イソプロピル、１−エチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル)、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル(とりわけシクロプロピルまたはシクロブチル)、１−(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル(とりわけ１−メチル−シクロプロピル)、１−(ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル)−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル(とりわけ１−トリフルオロメチル−シクロプロピル)、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルＣ１−Ｃ４−アルキル(とりわけシクロプロピルメチル)、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル(とりわけＣＦ３)、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ(とりわけジメチルアミノ)、ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノＣ１−Ｃ７−アルキル(とりわけジメチルアミノメチル)、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルアミノ(とりわけシクロプロピルアミノ)、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホン(とりわけＨ３ＣＳＯ２−)、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホンアミノ(とりわけＨ３ＣＳＯ２ＮＨ−)、３−アザ−ビシクロ[３.２.２]ノン−３−イル、ピリジル(とりわけ３−ピリジル)、ピリジルアミノ(とりわけ３−ピリジルアミノ)、チアゾリル(とりわけチアゾール−４−イル)、置換チアゾリル(とりわけメチルチアゾリル、特に２−メチルチアゾール−４−イル)、フェニル、フェニルアミノ、ジフェニルアミノ、フェニルスルホンアミド、フェニルスルホキシアミドを表し、ここで各フェニルはハロ(とりわけＦまたはＣｌ、例えばフルオロフェニル、クロロフェニルアミノのようなハロフェニル、さらにとりわけ２−または３−ハロフェニル、例えば２−フルオロフェニル、３−クロロフェニルアミノ)、アミノスルホニル、スルホンアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−スルホンアミノ(とりわけＨ３ＣＳＯ２ＮＨ−またはＰｈＳＯ２ＮＨ２−)、スルファモイル(ＮＨ２ＳＯ２−)、置換スルファモイル(例えば(２−カルバモイル−ピロリジン−１−カルボニル)−スルファモイル)からなる群から選択される１個またはそれより多い、好ましくは１個の置換基により置換されていてよい。
Ｒ２は好ましくはハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、フェニルを表し、ここで各アルキル、シクロアルキルまたはフェニルはフルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、フェニルにより一または二置換されていてよい。
Ｒ２は好ましくはさらなる置換基Ｒ２と一緒に基−ＣＨ２−；−ＣＨ(ＣＨ３)−、−Ｃ(ＣＨ３)２−；−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、それにより二環式部分を形成する。
Ｒ２は好ましくはさらなる置換基Ｒ２と一緒に結合を表し、不飽和部分を形成する。
Ｒ２はとりわけ好ましくはヒドロキシ、メチル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、フルオロ；さらに好ましくはヒドロキシ、メチル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノを表す。
Ｒ２は好ましくはさらなる置換基Ｒ２と一緒に基−ＣＨ２−を表す。
Ｒ２は好ましくはさらなる置換基Ｒ２と一緒に結合を表し、二重結合を形成する。
Ｒ３は好ましくは水素またはメチルを表す。
Ｒ３はとりわけ好ましくはメチルを表す。
ｍは好ましくは０、１または２を表し、これに代えてｍは０または１を表す。
ｍはさらにこれに代えて０を表す。
ｎは好ましくは１を表す。
本発明の実施態様は式ＩＣ：
(式中、
ｎは０または１を表し；
ｍは０、１、２、３または４を表し；
Ｒ１は水素または水素とは異なる置換基を表し；
Ｒ２はハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、フェニル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルコキシを表し、ここで各アルキルもしくはシクロアルキルはハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、フェニルにより一もしくは多置換されていてよく、ここで各フェニルはハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、低級アルキルにより一もしくは多置換されていてよいか；または
２個の置換基は一緒にアルカンジイルもしくはアルケンジイルを形成し、各々は所望によりヒドロキシもしくはハロにより置換されて二環式部分を形成するか；または
２個の置換基は一緒に結合を形成して不飽和部分を形成し；
Ｒ３は水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆを表す)
の化合物またはその塩を含む。
本発明のさらなる実施態様は式(Ｉ)の化合物に関するが、ｍが０(ゼロ)ではない式(Ｉ)の化合物を除く。
本発明はさらに式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグに関する。
本発明はさらに式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される代謝体に関する。
本発明は特に実施例およびそこに記載される製造方法により得られる式Ｉの化合物に関する。
本発明はまた式Ｉの化合物の製造方法にも関する、原理的には２つの異なるアミンを対応する尿素誘導体に変換する全ての公知の過程が適当であり、そして各々の出発材料を使用することにより適用できる。
故に本発明はとりわけ、各々所望により希釈剤の存在下、および所望により反応補助剤の存在下で、式IIの化合物：
(式中、置換基は前記で定義されたとおりである)を活性化剤の存在下で式IIIＡの化合物：
(式中、置換基は前記で定義されたとおりであり、そしてＲ３は加えてＣＨ２Ｃｌを表してよい)(「方法Ａ」)、または式IIIＢの化合物：
(式中、Ｒ１は前記で定義されたとおりであり；ＲＧは反応基(例えばイミダゾリルカルボニル)を表し、そしてＲ３は前記で定義されたとおりであり、そして加えてＣＨ２Ｃｌを表してよい)(「方法Ｂ」)のいずれかと反応させることを含んでなり、そして得られた遊離形態のまたは塩の形態の式Ｉの化合物を回収し、そして所望により方法Ａもしくは方法Ｂにしたがって入手可能な式Ｉの化合物を異なる式Ｉの化合物に変換し、そして／または式Ｉの化合物の入手可能な塩をその異なる塩に変換し、そして／または入手可能な遊離の式Ｉの化合物をその塩に変換し、そして／または式Ｉの化合物の入手可能な異性体を式Ｉの１つもしくはそれより多い異なる入手可能な異性体から分離する第１過程に関する。
これに代えて本発明はまた式Ｉの化合物の生成の過程にも関する。原理的には、アミンを対応するスルホンアミド誘導体に変換する全ての公知の過程が適当であり、そして各々の出発材料を使用することにより適用できる。
本発明はさらに各々の事例で、所望により希釈剤の存在下、および所望により反応補助剤の存在下で、式IVの化合物：
(式中、置換基は前記で定義されたとおりであり、そしてＲ４は所望により置換されたアルキルまたは所望により置換されたフェニルを表す)を式Ｖの化合物：
と反応させることを含んでなり、そして得られた遊離形態のまたは塩の形態の式Ｉの化合物を回収し、そして所望により方法Ａもしくは方法Ｂにしたがって入手可能な式Ｉの化合物を異なる式Ｉの化合物に変換し、そして／または式Ｉの化合物の入手可能な塩をその異なる塩に変換し、そして／または入手可能な遊離の式Ｉの化合物をその塩に変換し、そして／または式Ｉの化合物の入手可能な異性体を式Ｉの１つもしくはそれより多い異なる入手可能な異性体から分離する第２過程に関する。
反応条件
当分野において公知の方法にしたがって、または後記の実施例に開示されるようにその過程を実施できる。例えば溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、塩基例えば有機アミン、例えばトリエチルアミンの存在下で式IIの化合物を式IIIの化合物と反応させることができる。
本明細書前記または後記で温度が与えられる場合、「約」は与えられた数値からの小さな偏差として付されなければならず、例えば±１０％の偏差が許容される。全ての反応を１つまたはそれより多い希釈剤および／または溶媒の存在下で行うことができる。出発材料を等モル量で使用でき；これに代えて化合物を過剰で使用して、例えば溶媒として機能する、または平衡をシフトする、または一般的に反応速度を加速することができる。
酸、塩基または触媒のような反応補助剤を分野で公知であるような、反応により必要とされる適当な量で、および一般的に公知の手順に合致して添加できる。
保護基
１個またはそれより多いその他の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル等は、反応に参加したり、または反応を乱したりすべきではないので、本明細書に記載されるような出発材料において、または任意のその他の前駆体において保護されるかまたは保護される必要がある場合、これらはペプチド化合物の、そしてまたセファロスポリン系およびペニシリン系、ならびに核酸誘導体および糖の合成において通常用いられるような基である。保護基は一度除去されると、最終化合物中にもはや存在しないような基であるが、本明細書で用いられる意味では、置換基として残る基は出発材料または中間体段階で加えられ、そして最終化合物を得るために除去される基である。式Ｉの化合物を異なる式Ｉの化合物に変換する事例でも、有用または必要な場合、保護基を導入および除去できる。
保護基は既に前駆体に存在でき、そして関係する官能基を、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解および類似の反応のような望ましくない二次反応に対して保護すべきである。容易に、すなわち望ましくない二次反応なしに、例えば生理学的条件に類似の条件下で典型的にはアセトリシス、プロトノリシス、加溶媒分解、還元、光分解による、または酵素活性によっても除去に役立ち、そして最終生成物には存在しないことが保護基の特徴である。保護基が前記および後記で言及された反応に適当であることは専門家には公知であるか、または容易に確立することができる。
かかる保護基によるかかる官能基の保護、保護基自体およびその除去反応は例えばJ. F. W. McOmie, 「Protective Groups in Organic Chemistry」, Plenum Press, London and New York 1973、T. W. Greene, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, Third edition, Wiley, New York 1999、「The Peptides」；Volume 3(editors：E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981、「Methoden der organischen Chemie」(Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15／I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974、H.−D. Jakubke and H. Jescheit, 「Aminosaeuren, Peptide, Proteine」(Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982およびJochen Lehmann, 「Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate」(Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974のような標準的な参考文献に記載される。
選択的反応および変換
式Ｉの化合物を異なる式Ｉの化合物に変換できる。
Ｒ３がフルオロまたはヒドロキシルを表す式Ｉの化合物では；対応する塩素誘導体をヒドロキシまたはフルオロ化合物に変換することによりかかる化合物を得ることができる。かかる反応は公知であり、そして置換反応と称される。この変換は式(IIIＡまたはＢ)の出発材料の工程で、または対応する式Ｉの化合物を変換することにより生じ得る。
置換基がアミノまたはアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル置換基を担持する式Ｉの化合物では、トリエチルアミンまたはピリジンのような第三級窒素塩基の存在下、塩化メチレンのような適切な溶媒の不在または存在下、例えば−２０から５０℃の範囲の温度で、例えば約室温で、アミノを対応するＣ１−Ｃ７−アルカノイルハロゲン化物またはＣ１−Ｃ７−アルカンスルホニルハロゲン化物、例えば対応する塩化物と反応させることにより、アシルアミノ、例えばＣ１−Ｃ７−アルカノイルアミノまたはＣ１−Ｃ７−アルカンスルホニルアミノに変換することができる。
置換基がシアノ置換基を担持する式Ｉの化合物では、ラネーニッケルまたはラネーコバルトのような適切な金属触媒の存在下、適切な溶媒、例えばメタノールおよび／またはエタノールのような低級アルカノール中、例えば−２０から５０℃の範囲の温度で、例えば約室温でシアノを水素化することによりアミノメチル基に変換できる。
置換基がカルボキシル(ＣＯＯＨ)置換基を担持する式Ｉの化合物では、後者を原位置でカルボキシル基の好ましい反応性誘導体、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＤＣＣ／ＨＯＢＴ)；ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(ＢＯＰＣｌ)；Ｏ−(１,２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸(ＴＰＴＵ)；Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸(ＴＢＴＵ)；(ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)−トリピロリジノホスホニウム−ヘキサフルオロリン酸(ＰｙＢＯＰ)、Ｏ−(１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸、塩酸１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド／ヒドロキシベンゾトリアゾールもしくは／１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(ＥＤＣ／ＨＯＢＴまたはＥＤＣ／ＨＯＡｔまたはＨＯＡｔ単独)を形成するカップリング剤の存在下で、対応するアミンと、または(１−クロロ−２−メチル−プロペニル)−ジメチルアミンと反応させることにより、アミド基、例えばＮ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルバモイル基に変換することができる。いくつかのその他の可能なカップリング剤の概説に関しては、例えばKlauser；Bodansky, Synthesis, 453−463(1972)を参照されたい。反応混合物を好ましくはおよそ−２０℃と５０℃の間、特に０℃と３０℃の間の温度で、例えば室温で攪拌する。
塩形成基を伴う式Ｉの化合物の塩をそれ自体公知の様式で調製できる。故に酸との、または適当な陰イオン交換試薬との処理により式Ｉの化合物の酸付加塩を得ることができる。２つの酸分子との塩(例えば式Ｉの化合物の二ハロゲン化物)を化合物あたり１つの酸分子との塩(例えば一ハロゲン化物)に変換することもでき；加熱溶融により、または例えば高真空下、高温、例えば１３０から１７０℃で固体として加熱することにより、これを行うことができ、式Ｉの化合物の分子あたり１つの酸の分子が放出される。通常例えば適当な塩基性化合物、例えば炭酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属または水酸化アルカリ金属、典型的には炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムとの処理により塩を遊離化合物に変換することができる。
立体異性体混合物、例えばジアステレオマーの混合物をそれ自体公知の様式で、適当な分離方法によりその対応する異性体に分離することができる。例えばジアステレオマー混合物を分別結晶化、クロマトグラフィー、溶媒分布および類似の手順によりその個々のジアステレオマーに分離できる。この分離を出発化合物のレベルで、または式Ｉの化合物自体においてのいずれかで行うことができる。エナンチオマーをジアステレオマー塩の形成を介して、例えば純エナンチオマーキラル酸との塩形成により、またはクロマトグラフィーにより、例えばＨＰＬＣにより、キラルリガンドを伴うクロマトグラフィー基質を使用して分離できる。
この章で言及された変換に類似する反応を適切な中間体のレベルで行うこともできる(そして故に対応する出発材料の調製に有用である)ことは強調されるべきである。
出発材料
式II、III、IVおよびＶの出発材料、ならびに本明細書にて、例えば後記のその他の出発材料は当分野において公知である方法にしたがって、もしくは準じて調製されることができ、当分野において公知であり、そして／または市販により入手可能である。出発材料の生成がとりわけ記載されていない限り、その化合物は公知であるか、または当分野において公知の、例えば第ＷＯ０５／０２１５１９号もしくは第ＷＯ０４／０９６７９７号における方法に類似して、または本明細書後記に開示されるように調製され得る。新規出発材料およびその製造方法は同様に本発明の実施態様である。好ましい実施態様では、かかる出発材料を使用し、そして選ばれる反応は好ましい化合物を得ることを可能にするために選択される。
塩として使用および／または入手することもできる出発材料(中間体を含む)では、適切および好都合な場合、置換基は好ましくは式Ｉの化合物に関して定義されるとおりである。
本明細書に開示されるような式Ｉの化合物は薬剤として有用である。それ故に本発明は１つの実施態様ではＰＩ３Ｋの阻止が指示されるヒトまたは獣医学用の使用のための組成物に関する。
１つの実施態様では、本発明はＰＩ３Ｋにより媒介される腫瘍および／または癌細胞成長のような細胞増殖性疾患の処置に関する。とりわけ化合物は、例えば肺および気管支；前立腺；乳房；膵臓；結腸および直腸；甲状腺；肝臓および肝内胆管；肝細胞；胃；神経膠腫／神経膠芽腫；子宮内膜；メラノーマ；腎臓および腎盂；膀胱；子宮体部；子宮頸部；卵巣；多発性骨髄腫；食道；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ球性白血病；骨髄白血病；脳；口腔および咽頭；喉頭；小腸；非ホジキンリンパ腫；メラノーマ；ならびに結腸絨毛腺腫を含むヒトまたは動物(例えばマウス)の癌の処置において有用である。
その他の実施態様では、ＰＩ３Ｋ媒介症状または障害は：喘息、ＣＯＰＤ、ＡＲＤＳ、レフレル症候群、好酸球性肺炎、寄生虫(とりわけ後生動物)感染(熱帯性好酸球増加症を含む)、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発動脈炎(チャーグ・ストラウス症候群を含む)、好酸球性肉芽腫、薬物反応により引き起こされる気道に影響する好酸球関連障害、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、ヘルペス状皮膚炎、強皮症、白斑症、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、自己免疫性血液障害(例えば溶血性貧血、再生不良性貧血、真性赤血球性貧血および特発性血小板減少症)、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーヴンス・ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患(例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病)、内分泌性眼疾患、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎(前部および後部)、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、糸球体性腎炎、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧、深部静脈血栓症、脳卒中、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓塞栓症、肺塞栓症、血栓溶解疾患(thrombolytic diseases)、急性動脈虚血、末梢血栓性塞栓および冠動脈疾患、再灌流傷害、糖尿病性網膜症または高圧酸素誘起網膜症のような網膜症、ならびに緑内障のような眼内圧上昇または眼水の分泌を特徴とする症状からなる群から選択される。
前記の使用のために必要とされる投薬量はもちろん投与の様式、処置されるべき特定の症状、および望まれる効果に依存して異なるであろう。一般的には満足できる結果は約０.０３から１０.０ｍｇ／ｋｇ体重の１日投薬量で全身的に得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおける指示された１日投薬量は約０.５ｍｇから約１ｇの範囲であり、例えば１日４回までの分割用量で、または遅延形態で都合良く投与される。経口投与のための適当な単位投薬形態は活性成分約０.１から５００ｍｇを含む。
式Ｉの化合物を任意の従来の経路により、とりわけ経腸的に、例えば経口的に、例えば錠剤もしくはカプセルの形態で、または非経口的に、例えば注射用溶液もしくは懸濁液の形態で、局所的に、例えばローション、ゲル、軟膏もしくはクリームの形態で、吸入により、鼻内に、または坐剤形態で投与できる。
式Ｉの化合物を遊離形態で、または薬学的に許容される塩形態で、例えば前記で指示されたように投与できる。かかる塩を従来の様式で調製でき、そして遊離化合物と同じオーダーの活性を呈し得る。
結果的に、本発明はまた：
例えば前記で指示されたようなＰＩ３キナーゼアルファ酵素の活性化により媒介される症状、障害または疾患をかかる処置を必要とする対象において防御または処置するための方法であって、その方法は該対象に有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む；
例えば本明細書にて指示される方法のいずれかにおける、薬剤としての遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物；
薬剤として使用するための、とりわけ１つまたはそれより多いホスファチジルイノシトール３−キナーゼ媒介疾患において使用するための、例えば本明細書にて指示されるような方法のいずれかにおける遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物；
とりわけ１つまたはそれより多いホスファチジルイノシトール３−キナーゼ媒介疾患の処置のための、本明細書にて指示されるような方法のいずれかにおける遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物の使用；
とりわけ１つまたはそれより多いホスファチジルイノシトール３−キナーゼ媒介疾患の処置のための医薬品の製造のための、本明細書にて指示されるような方法のいずれかにおける遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物の使用；
ＰＩ３Ｋは平行するシグナリング経路を組み込む第２メッセンジャーノードとして提供され、ＰＩ３Ｋ阻害剤とその他の経路の阻害剤との組み合わせがヒトにおける癌および増殖性疾患を処置するのに有用であるという証拠が浮上している。ヒト乳癌のおよそ２０−３０％が薬物トラスツズマブの標的であるＨｅｒ−２／ｎｅｕ−ＥｒｂＢ２を過剰発現する。Ｈｅｒ２／ｎｅｕ−ＥｒｂＢ２を過剰発現する患者ではトラスツズマブが永続的な応答を実証しているものもあるが、応答するのはこれらの患者の一部だけである。最近の研究により、この限定的な応答率はトラスツズマブをＰＩ３ＫまたはＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の阻害剤と組み合わせることにより実質的に改善できることが示されている(Chan et al., Breast Can. Res. Treat. 91：187(2005)、Woods Ignatoski et al., Brit. J. Cancer 82：666(2000)、Nagata et al., Cancer Cell 6：117(2004))。
種々のヒト悪性腫瘍は活性化変異またはレベルが増大したＨｅｒ１／ＥＧＦＲを発現し、そしてタルセバ、ゲフィチニブおよびエルビタックスを含む、この受容体チロシンキナーゼに対する多くの抗体および小型分子阻害剤が開発されている。しかしながら、ＥＧＦＲ阻害剤は特定のヒト腫瘍(例えばＮＳＣＬＣ)において抗腫瘍活性を実証するが、ＥＧＦＲ発現腫瘍を伴う全患者において全体的な患者の生存性を増大させることはできない。Ｈｅｒ１／ＥＧＦＲの多くの下流標的がＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路を含む種々の悪性腫瘍において高頻度で変異または調節解除されるという事実によりこれを合理化できる。例えばゲフィチニブはインビトロアッセイにおいて腺癌細胞系の成長を阻止する。それにも関わらず、ＰＩ３／Ａｋｔ経路の活性化の増大を実証する、ゲフィチニブに耐性であるこれらの細胞系のサブクローンを選択することができる。この経路の下方調節または阻止により、耐性サブクローンをゲフィチニブに鋭敏にする(Kokubo et al., Brit. J. Cancer 92：1711(2005))。さらにＰＴＥＮ変異を宿し、そしてＥＧＦＲを過剰発現する細胞系を伴う乳癌のインビトロモデルでは、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路およびＥＧＦＲの双方の阻止により相乗効果を生んだ(She et al., Cancer Cell 8：287−297(2005))。これらの結果により、ゲフィチニブおよびＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路阻害剤の組み合わせは癌における魅力的な治療計画であることが示される。
ＡＥＥ７７８(Ｈｅｒ−２／ｎｅｕ／ＥｒｂＢ２、ＶＥＧＦＲおよびＥＧＦＲの阻害剤)およびＲＡＤ００１(Ａｋｔの下流標的、ｍＴＯＲの阻害剤)の組み合わせは神経膠芽腫異種移植片モデルにおいていずれかの薬剤単独よりも大きな組み合わせ効果を生んだ(Goudar et al., Mol. Cancer. Ther. 4：101−112(2005))。
タモキシフェンのような抗エストロゲンは、細胞周期阻害剤ｐ２７Ｋｉｐの作用を必要とする細胞周期停止の誘導を通して乳癌成長を阻止する。最近では、細胞周期停止におけるその阻止活性が減弱するように、Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＡＰキナーゼ経路の活性化がｐ２７Ｋｉｐのリン酸化状態を改変し、それにより抗エストロゲン耐性に寄与することが示されている(Donovan, et al, J. Biol. Chem. 276：40888(2001))。Donovanらにより報告されるように、ＭＥＫ阻害剤での処理を通してＭＡＰＫシグナリングを阻止することにより、ホルモン不応性乳癌細胞系におけるｐ２７のリン酸化状態の異常を逆転させ、そしてその際、ホルモン感受性を回復させた。類似して、Ａｋｔによるｐ２７Ｋｉｐのリン酸化もまた細胞周期を停止させるその役割を抑止する(Viglietto et al., Nat Med. 8：1145(2002))。
したがってさらなる態様では、式Ｉの化合物を乳癌および前立腺癌のようなホルモン依存性癌において使用する。この使用により、これらの癌において一般的に認められる従来の抗癌薬でのホルモン耐性を逆転させることを目指す。
慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)のような血液癌では、染色体転座がＢＣＲ−Ａｂｌチロシンキナーゼの構成的活性化の原因である。罹患した患者は小型分子チロシンキナーゼ阻害剤であるイマチニブに応答し、結果的にＡｂｌキナーゼ活性の阻止に至る。しかしながら疾患の段階が進行した多くの患者は、初期にはイマチニブに応答するが、次いでＡｂｌキナーゼドメインにおける耐性付与変異のために後に再燃する。インビトロ研究により、ＢＣＲ−Ａｂ１がＲａｓ−Ｒａｆキナーゼ経路を用いてその効果を誘発することが実証されている。加えて、同じ経路の１を超えるキナーゼの阻止が耐性付与変異に対してさらなる保護を提供する。
したがって別の態様では、式Ｉの化合物を慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)のような血液癌の処置においてGleevec(登録商標)のようなキナーゼ阻害剤の群から選択される少なくとも１つのさらなる薬剤と組み合わせて使用する。この使用により、該少なくとも１つのさらなる薬剤に対する耐性を逆転させるかまたは防御することを目指す。
ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の活性化は細胞生存を駆動するので、放射線療法および化学療法を含む癌細胞におけるアポトーシスを駆動する治療と組み合わされた経路の阻止は、応答性の改善を招くであろう(Ghobrial et al., CA Cancer J. Clin 55：178−194(2005))。実例としては、ＰＩ３キナーゼ阻害剤とカルボプラチンとの組み合わせはインビトロ増殖およびアポトーシスアッセイ、ならびに卵巣癌の異種移植片モデルでのインビボ腫瘍有効性の双方において相乗効果を実証した(Westfall and Skinner, Mol. Cancer Ther. 4：1764−1771(2005))。
癌および増殖性疾患に加えて、クラス１Ａおよび１Ｂ ＰＩ３キナーゼの阻害剤はその他の疾患分野で治療的に有用であろうという証拠が蓄積されている。ＰＩＫ３ＣＢ遺伝子のＰＩ３Ｋアイソフォーム生成物であるｐ１１０βの阻止は、ずり応力惹起血小板活性化に関与することが示されている(Jackson et al., Nature Medicine 11：507−514(2005))。故にｐ１１０βを阻止するＰＩ３Ｋ阻害剤は単一の薬剤として、または抗血栓治療における組み合わせにおいて有用であろう。ＰＩＫ３ＣＤ遺伝子の生成物であるアイソフォームｐ１１０δはＢ細胞機能および分化(Clayton et al., J. Exp. Med. 196：753−763(2002))、Ｔ細胞依存性および独立性抗原応答性(Jou et al., Mol. Cell. Biol. 22：8580−8590(2002))および肥満細胞分化(Ali et al., Nature 431：1007−1011(2004))において重要である。故にｐ１１０δ阻害剤はＢ細胞駆動の自己免疫疾患および喘息の処置において有用であろうと予期される。最後にＰＩ３ＫＣＧ遺伝子のアイソフォーム生成物であるｐ１１０γの阻止は、Ｂ細胞ではなくＴ細胞応答性の低減を招き(Reif et al., J. Immunol. 173：2236−2240(2004))、そしてその阻止は自己免疫疾患の動物モデルにおける有効性を実証する(Camps et al., Nature Medicine 11：936−943(2005)、Barber et al., Nature Medicine 11：933−935(2005))。
本発明はさらに少なくとも１つの式Ｉの化合物を、ヒトまたは動物対象への投与に適当な薬学的に許容される賦形剤と一緒に、単独でまたはその他の抗癌薬と一緒に含む医薬組成物を提供する。
本発明はさらに癌のような細胞増殖性疾患を患うヒトまたは動物対象を処置する方法を提供する。故に本発明は治療上有効量の式Ｉの化合物を単独でまたは１つもしくはそれより多いその他の抗癌薬と組み合わせて対象に投与することを含む、かかる処置を必要とするヒトまたは動物対象を処置する方法を提供する。とりわけ組成物は組み合わせ治療薬として一緒に製剤されるか、または別個に投与されるかのいずれかであろう。式Ｉの化合物を伴う使用に適当な抗癌薬には、限定するものではないが、後記に示すようなキナーゼ阻害剤、抗エストロゲン、抗アンドロゲン、その他の阻害剤、癌化学療法薬、アルキル化剤、キレート化剤、生物学的応答調節物質、癌ワクチン、アンチセンス治療のための薬剤からなる群から選択される１つまたはそれより多い化合物が含まれる：
キナーゼ阻害剤：式Ｉの化合物と併用して抗癌薬として使用するためのキナーゼ阻害剤には、小型分子キナゾリン系、例えばゲフィチニブ(米国特許第５４５７１０５号、米国特許第５６１６５８２号および米国特許第５７７０５９９号)、ＺＤ−６４７４(第ＷＯ０１／３２６５１号)、エルロチニブ(Tarceva(登録商標)、米国特許第５７４７４９８号および第ＷＯ９６／３０３４７号)およびラパチニブ(米国特許第６７２７２５６号および第ＷＯ０２／０２５５２号)のような上皮成長因子受容体(ＥＧＦＲ)キナーゼの阻害剤；ＳＵ−１１２４８(第ＷＯ０１／６０８１４号)、ＳＵ５４１６(米国特許第５８８３１１３号および第ＷＯ９９／６１４２２号)、ＳＵ６６６８(米国特許第５８８３１１３号および第ＷＯ９９／６１４２２号)、ＣＨＩＲ−２５８(米国特許第６６０５６１７号および米国特許第６７７４２３７号)、バタラニブまたはＰＴＫ−７８７(米国特許第６２５８８１２号)、ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ(第ＷＯ０２／５７４２３号)、Ｂ４３−ゲニステイン(第ＷＯ０９６０６１１６号)、フェンレチニド(レチノイン酸ｐ−ヒドロキシフェニルアミン)(米国特許第４３２３５８１号)、ＩＭ−８６２(第ＷＯ０２／６２８２６号)、ベバシズマブまたはAvastin(登録商標)(第ＷＯ９４／１０２０２号)、ＫＲＮ−９５１、３−[５−(メチルスルホニルピペラジンメチル)−インドリル]−キノロン、ＡＧ−１３７３６およびＡＧ−１３９２５、ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン系、ＺＫ−３０４７０９、Veglin(登録商標)、ＶＭＤＡ−３６０１、ＥＧ−００４、ＣＥＰ−７０１(米国特許第５６２１１００号)、Ｃａｎｄ５(第ＷＯ０４／０９７６９号)を含む血管内皮成長因子受容体(ＶＥＧＦＲ)キナーゼ阻害剤；ペルツズマブ(第ＷＯ０１／００２４５号)、トラスツズマブおよびリツキシマブのようなＥｒｂ２チロシンキナーゼ阻害剤；ＲＸ−０２０１のようなＡｋｔタンパク質キナーゼ阻害剤；ＬＹ−３１７６１５(第ＷＯ９５／１７１８２号)およびペリホシン(米国特許出願公開第２００３１７１３０３号)のようなタンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ)阻害剤；ソラフェニブ(ＢＡＹ４３−９００６)、ＡＲＱ−３５０ＲＰ、ＬＥｒａｆＡＯＮ、ＢＭＳ−３５４８２５、ＡＭＧ−５４８および第ＷＯ０３／８２２７２号に開示されるその他のものを含むＲａｆ／Ｍａｐ／ＭＥＫ／Ｒａｓキナーゼ阻害剤；線維芽細胞成長因子受容体(ＦＧＦＲ)キナーゼ阻害剤；ＣＹＣ−２０２またはロスコビチン(第ＷＯ９７／２０８４２および第ＷＯ９９／０２１６２号)を含む細胞依存性キナーゼ(ＣＤＫ)阻害剤；ＣＨＩＲ−２５８、３Ｇ３ｍＡｂ、ＡＧ−１３７３６、ＳＵ−１１２４８およびＳＵ６６６８のような血小板由来成長因子受容体(ＰＤＧＦＲ)キナーゼ阻害剤；ならびにＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤およびＳＴＩ−５７１またはGleevec(登録商標)(イマチニブ)のような融合タンパク質が含まれる。
Ｂ. 抗エストロゲン：式Ｉの化合物と併用して抗癌治療において使用するためのエストロゲンターゲティング薬には、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェンを含む選択的エストロゲン受容体モジュレーター(ＳＥＲＭ)；Arimidex(登録商標)またはアナストロゾールを含むアロマターゼ阻害剤；Faslodex(登録商標)またはフルベストラントを含むエストロゲン受容体下方調整剤(ＥＲＤ)が含まれる。
Ｃ. 抗アンドロゲン：式Ｉの化合物と併用して抗癌治療において使用するためのアンドロゲンターゲティング薬には、フルタミド、ビカルタミド、フィナステリド、アミノグルテチミド、ケトコナゾールおよびコルチコステロイドが含まれる。
Ｄ. その他の阻害剤：式Ｉの化合物と併用して抗癌薬として使用するためのその他の阻害剤には、チピファルニブまたはＲ−１１５７７７(米国特許出願公開第２００３１３４８４６号および第ＷＯ９７／２１７０１号)、ＢＭＳ−２１４６６２、ＡＺＤ−３４０９およびＦＴＩ−２７７を含むタンパク質ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；メルバロンおよびジフロモテカン(ＢＮ−８０９１５)を含むトポイソメラーゼ阻害剤；ＳＢ−７４３９２１およびＭＫＩ−８３３を含むキネシンスピンドルタンパク質(ＫＳＰ)阻害剤；ボルテゾミブまたはVelcade(登録商標)(米国特許第５７８０４５４号)、ＸＬ−７８４のようなプロテアソームモジュレーター；ならびに非ステロイド抗炎症薬Ｉ(ＮＳＡＩＤ)を含むシクロオキシゲナーゼ２(ＣＯＸ−２)阻害剤が含まれる。
Ｅ. 癌化学療法薬：式Ｉの化合物と併用して抗癌薬として使用するための特定の癌化学療法剤には、アナストロゾール(Arimidex(登録商標))、ビカルタミド(Casodex(登録商標))、硫酸ブレオマイシン(Blenoxane(登録商標))、ブスルファン(Myleran(登録商標))、ブスルファン注射(Busulfex(登録商標))、カペシタビン(Xeloda(登録商標))、Ｎ４−ペントキシカルボニル−５−デオキシ−５−フルオロシチジン、カルボプラチン(Paraplatin(登録商標))、カルムスチン(BiCNU(登録商標))、クロラムブシル(Leukeran(登録商標))、シスプラチン(Platinol(登録商標))、クラドリビン(Leustatin(登録商標))、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標)またはNeosar(登録商標))、シタラビン、シトシンアラビノシド(Cytosar−U(登録商標))、シタラビンリポソーム注射(DepoCyt(登録商標))、ダカルバジン(DTIC−Dome(登録商標))、ダクチノマイシン(アクチノマイシンＤ、Cosmegan)、塩酸ダウノルビシン(Cerubidin(登録商標))、クエン酸ダウノルビシンリポソーム注射(DaunoXome(登録商標))、デキサメタゾン、ドセタキセル(Taxotere(登録商標)、米国特許出願公開第２００４０７３０４４号)、塩酸ドキソルビシン(Adriamycin(登録商標)、Rubex(登録商標))、エトポシド(Vepesid(登録商標))、リン酸フルダラビン(Fludara(登録商標))、５−フルオロウラシル(Adrucil(登録商標)、Efudex(登録商標))、フルタミド(Eulexin(登録商標))、テザシチビン(tezacitibine)、ゲムシタビン(ジフルオロデオキシシチジン)、ヒドロキシウレア(Hydrea(登録商標))、イダルビシン(Idamycin(登録商標))、イフォスファミド(IFEX(登録商標))、イリノテカン(Camptosar(登録商標))、Ｌ−アスパラギナーゼ(ELSPAR(登録商標))、ロイコボリンカルシウム、メルファラン(Alkeran(登録商標))、６−メルカプトプリン(Purinethol(登録商標))、メトトレキサート(Folex(登録商標))、ミトキサントロン(Novantrone(登録商標))、マイロターグ、パクリタキセル(Taxol(登録商標))、フェニックス(phoenix)(イットリウム９０／ＭＸ−ＤＴＰＡ)、ペントスタチン、カルムスチンインプラントを伴うポリフェプロサン２０(Gliadel(登録商標))、クエン酸タモキシフェン(Nolvadex(登録商標))、テニポシド(Vumon(登録商標))、６−チオグアニン、チオテパ、チラパザミン(Tirazone(登録商標))、注射用塩酸トポテカン(Hycamptin(登録商標))、ビンブラスチン(Velban(登録商標))、ビンクリスチン(Oncovin(登録商標))ならびにビノレルビン(Navelbine(登録商標))が含まれる。
Ｆ. アルキル化剤：式Ｉの化合物と併用して使用するためのアルキル化剤には、ＶＮＰ−４０１０１Ｍまたはクロレチジン(cloretizine)、オキサリプラチン(米国特許第４１６９８４６号、第ＷＯ０３／２４９７８号および第ＷＯ０３／０４５０５号)、グルフォスファミド、マホスファミド、エトポホス(米国特許第５０４１４２４号)、プレドニムスチン；トレオスルファン；ブスルファン；イロフルベン(アシルフルベン)；ペンクロメジン；ピラゾロアクリジン(ＰＤ−１１５９３４)；Ｏ６−ベンジルグアニン；デシタビン(５−アザ−２−デオキシシチジン)；ブロスタリシン；マイトマイシンＣ(MitoExtra)；ＴＬＫ−２８６(Telcyta(登録商標))；テモゾロミド；トラベクテジン(米国特許第５４７８９３２号)；ＡＰ−５２８０(シスプラチンの白金酸塩製剤)；ポルフィロマイシン；およびクレアラジド(clearazid)(メクロレタミン)が含まれる。
Ｇ. キレート化剤：式Ｉの化合物と併用して使用するためのキレート化剤には、所望によりエレクトロポレーション(ＥＰＴ)と組み合わされたテトラチオモリブデン酸(第ＷＯ０１／６０８１４号)；ＲＰ−６９７；キメラＴ８４.６６(ｃＴ８４.６６)；ガドホスベセット(Vasovist(登録商標))；デフェロキサミン；およびブレオマイシンが含まれる。
Ｈ. 生物学的応答調節物質：式Ｉの化合物と併用して使用するための免疫モジュレーターのような生物学的応答調節物質には、ＵＣＮ−０１、ＣＥＰ−７０１およびミドスタウリンを含むスタウロスポリンおよびその大環状類似体(第ＷＯ０２／３０９４１号、第ＷＯ９７／０７０８１号、第ＷＯ８９／０７１０５号、米国特許第５６２１１００号、第ＷＯ９３／０７１５３号、第ＷＯ０１／０４１２５号、第ＷＯ０２／３０９４１号、第ＷＯ９３／０８８０９号、第ＷＯ９４／０６７９９号、第ＷＯ００／２７４２２号、第ＷＯ９６／１３５０６号および第ＷＯ８８／０７０４５参照)；スクアラミン(第ＷＯ０１／７９２５５号)；ＤＡ−９６０１(第ＷＯ９８／０４５４１号および米国特許第６０２５３８７号)；アレムツズマブ；インターフェロン(例えばＩＦＮ−ａ、ＩＦＮ−ｂ等)；インターロイキン、特にＩＬ−２またはアルデスロイキンおよびＩＬ−１、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ならびに天然のヒト配列の７０％を超えるアミノ酸配列を有するその活性生物学的バリアント；アルトレタミン(Hexalen(登録商標))；ＳＵ１０１またはレフルノミド(第ＷＯ０４／０６８３４号および米国特許第６３３１５５５号)；レシキモドおよびイミキモドのようなイミダゾキノリン系(米国特許第４６８９３３８号、第５３８９６４０号、第５２６８３７６号、第４９２９６２４号、第５２６６５７５号、第５３５２７８４号、第５４９４９１６号、第５４８２９３６号、第５３４６９０５号、第５３９５９３７号、第５２３８９４４号および第５５２５６１２号)；ならびにベンザゾール系、アントラキノン系、チオセミカルバゾン系およびトリプタントリン系を含むＳＭＩＰ(第ＷＯ０４／８７１５３号、第ＷＯ０４／６４７５９号および第ＷＯ０４／６０３０８号)が含まれる。
Ｉ. 癌ワクチン：式Ｉの化合物と併用して使用するための抗癌ワクチンには、Avicine(登録商標)(Tetrahedron Lett. 26：2269−70(1974))；オレゴボマブ(OvaRex(登録商標))；Theratope(登録商標)(ＳＴｎ−ＫＬＨ)；メラノーマワクチン；ＧＩ−４０００シリーズ(ＧＩ−４０１４、ＧＩ−４０１５およびＧＩ−４０１６)(これはＲａｓタンパク質における５つの変異体を指向する)；ＧｌｉｏＶａｘ−１；ＭｅｌａＶａｘ；Advexin(登録商標)またはＩＮＧＮ−２０１(第ＷＯ９５／１２６６０号)；ＨＰＶ−１６ Ｅ７をコードするＳｉｇ／Ｅ７／ＬＡＭＰ−１；ＭＡＧＥ−３ワクチンまたはＭ３ＴＫ(第ＷＯ９４／０５３０４号)；ＨＥＲ−２ＶＡＸ；ＡＣＴIVＥ(これは腫瘍に特異的なＴ細胞を刺激する)；ＧＭ−ＣＳＦ癌ワクチン；およびリステリア菌基盤のワクチンが含まれる。
Ｊ. アンチセンス治療：式Ｉの化合物と併用して使用するための抗癌薬には、ＡＥＧ−３５１５６(ＧＥＭ−６４０)；ＡＰ−１２００９およびＡＰ−１１０１４(ＴＧＦ−ベータ２特異的アンチセンスオリゴヌクレオチド)；ＡＶＩ−４１２６；ＡＶＩ−４５５７；ＡＶＩ−４４７２；オブリメルセン(Genasense(登録商標))；ＪＦＳ２；アプリノカルセン(aprinocarsen)(第ＷＯ９７／２９７８０号)；ＧＴＩ−２０４０(Ｒ２リボヌクレオチドリダクターゼｍＲＮＡアンチセンスオリゴ)(第ＷＯ９８／０５７６９号)；ＧＴＩ−２５０１(第ＷＯ９８／０５７６９号)；リポソームカプセル化ｃ−Ｒａｆアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド(ＬＥｒａｆＡＯＮ)(第ＷＯ９８／４３０９５号)；ならびにＳｉｒｎａ−０２７(ＲＮＡｉ基盤の治療用ターゲティングＶＥＧＦＲ−１ ｍＲＮＡ)のようなアンチセンス組成物もまた含まれる。
式Ｉの化合物を医薬組成物中で気管支拡張薬または抗ヒスタミン薬原薬と組み合わせることもできる。かかる気管支拡張薬には抗コリン薬または抗ムスカリン薬、とりわけグリコピロレート、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウムおよび臭化チオトロピウム、ＯｒＭ３、アクリジニウム(aclidinium)、ＣＨＦ５４０７、ＧＳＫ２３３７０５、ならびにサルブタモール、テルブタリン、サルメテロール、カルモテロール、ミルベテロール(milveterol)および特にインダカテロールおよびフォルモテロールのようなβ−２−アドレナリン受容体アゴニストが含まれる。併用療法用の抗ヒスタミン薬原薬には塩酸セチリジン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン、デスロラタジンジフェンヒドラミンおよび塩酸フェクソフェナジンが含まれる。
さらなる態様では本発明は式Ｉの化合物および、血栓溶解疾患(thrombolytic disease)、心臓疾患、脳卒中等の処置に有用である１つまたはそれより多い化合物を含む組み合わせを提供する。かかる化合物にはアスピリン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子、ウロキナーゼ、抗凝固剤、抗血小板薬(例えばPLAVIX；硫酸クロピドグレル)、スタチン(例えばLIPITORまたはアトルバスタチンカルシウム)、ZOCOR(シムバスタチン)、CRESTOR(ロスバスタチン)等)、ベータ遮断薬(例えばアテノロール)、NORVASC(ベシル酸アムロジピン)およびＡＣＥ阻害剤(例えばリシノプリル)が含まれる。
さらなる態様では本発明は式Ｉの化合物および、高血圧の処置に有用である１つまたはそれより多い化合物を含む組み合わせを提供する。かかる化合物にはＡＣＥ阻害剤、スタチン系、LIPITOR(アトルバスタチンカルシウム)のような脂質低下薬、NORVASC(ベシル酸アムロジピン)のようなカルシウムチャンネル遮断剤が含まれる。
さらなる態様では本発明は式Ｉの化合物および、フィブラート系、ベータ遮断剤、ＮＥＰＩ阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニストおよび血小板凝集阻害剤からなる群から選択される１つまたはそれより多い化合物を含む組み合わせを提供する。
さらなる態様では本発明は式Ｉの化合物および、関節リウマチを含む炎症性疾患の処置に適当な化合物を含む組み合わせを提供する。かかる化合物を抗ＴＮＦ−αモノクローナル抗体(例えばREMICADＥ、ＣＤＰ−８７０)およびＤ２Ｅ７(HUMIRA)のようなＴＮＦ−α阻害剤、ならびにＴＮＦ受容体免疫グロブリン融合分子(例えばENBREL)、ＩＬ−１阻害剤、受容体アンタゴニストまたは可溶性ＩＬ−１Ｒα(例えばKINERETまたはＩＣＥ阻害剤)、非ステロイド抗炎症薬(ＮＳＡＩＤＳ)、ピロキシカム、ジクロフェナク、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、イブプロフェン、フェナム酸系、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン系、フェニルブタゾン、アスピリン、ＣＯＸ−２阻害剤(例えばCELEBREX(セレコキシブ)、PREXIGE(ルミラコキシブ))、メタロプロテアーゼ阻害剤(好ましくはＭＭＰ−１３選択的阻害剤)、ｐ２ｘ７阻害剤、α２α阻害剤、NEUROTIN、プレガバリン、低用量メトトレキサート、レフルノミド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口金製剤からなる群から選択できる。
さらなる態様では本発明は式Ｉの化合物および、骨関節炎の処置に適当な化合物を含む組み合わせを提供する。かかる化合物をピロキシカム、ジクロフェナクのような標準的な非ステロイド抗炎症薬(本明細書後記ではＮＳＡＩＤ)、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンのようなプロピオン酸系、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾンのようなフェナム酸系、フェニルブタゾンのようなピラゾロン系、アスピリンのようなサリチル酸系、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブおよびエトリコキシブのようなＣＯＸ−２阻害剤、コルチコステロイドならびにヒアルガンおよびシンビスクのようなヒアルロン酸のような鎮痛薬および関節内治療からなる群から選択できる。
さらなる態様では本発明は式Ｉの化合物ならびに抗ウイルス薬および／または消毒化合物を含む組み合わせを提供する。かかる抗ウイルス薬をビラセプト、ＡＺＴ、アシクロビルおよびファンシクロビルからなる群から選択できる。かかる消毒化合物をバラント(Valant)からなる群から選択できる。
さらなる態様では本発明は式Ｉの化合物、ならびに抗うつ薬(セルトラリン)、抗パーキンソン病薬(例えばデプレニル、Ｌ−ドーパ、レキップ、ミラペックス；ＭＡＯＢ阻害剤(例えばセレギンおよびラサギリン)；ｃｏｍＰ阻害剤(例えばタスマー)；Ａ−２阻害剤；ドーパミン再取り込み阻害剤；ＮＭＤＡアンタゴニスト；ニコチンアゴニスト；ドーパミンアゴニスト；および神経細胞の一酸化窒素合成酵素の阻害剤)のような中枢神経系薬からなる群から選択される１つまたはそれより多い薬剤を含む組み合わせを提供する。
さらなる態様では本発明は式Ｉの化合物、および１つまたはそれより多い抗アルツハイマー病薬を含む組み合わせを提供する。かかる抗アルツハイマー薬をドネペジル、タクリン、α２δ阻害剤、NEUROTIN、プレガバリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリフォネートからなる群から選択できる。
さらなる態様では本発明は式Ｉの化合物、ならびに骨粗鬆症薬および／または免疫抑制薬を含む組み合わせを提供する。かかる骨粗鬆症薬をEVISTA(塩酸ラロキシフェン)、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェンまたはフォサマックスからなる群から選択できる。かかる免疫抑制薬をＦＫ−５０６およびラパマイシンからなる群から選択できる。
好ましい実施態様の別の態様では、１つまたはそれより多い式Ｉの化合物および本明細書にて開示されるような組み合わせパートナーを含むキットが提供される。代表的なキットにはＰＩ３Ｋ阻害剤化合物(例えば式Ｉの化合物)および(複数の)化合物のＰＩ３Ｋ阻止量を投与することにより細胞増殖性疾患を処置するための指示を含む添付文書またはその他のラベルが含まれる。
一般的に式Ｉの化合物を、類似の有用性を提供する薬剤に関するいずれかの許容される投与様式により治療上有効量で投与する。式Ｉの化合物、すなわち活性成分の実際の量は処置されるべき疾患の重篤度、対象の年齢および相対的な健康状態、使用される化合物の効力、投与の経路および形態、ならびにその他の因子のような数多くの因子に依存する。薬物を１日１回を超えて、好ましくは１日１回または２回投与することができる。これらの因子の全てが担当医師の技術範囲内である。
治療上有効量の式Ｉの化合物は１日あたりのレシピエントの体重ｋｇあたり約０.０５から約５０ｍｇ；好ましくは約０.１−２５ｍｇ／ｋｇ／日、さらに好ましくは約０.５から１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲でよい。故に７０ｋｇのヒトに対する投与に関しては、投薬量範囲は最も好ましくは約３５−７０ｍｇ／日であろう。
一般的に式Ｉの化合物を医薬組成物として以下の経路のいずれか１つにより投与する：経口、全身(例えば経皮、鼻内または坐剤により)または非経口(例えば筋肉内、静脈内または皮下)投与。投与の好ましい様式は、苦痛の程度にしたがって調整することができる従来の１日投薬計画を使用する経口である。組成物は錠剤、丸剤、カプセル、半固体、粉末、徐放製剤、溶液、懸濁液、エリキシル、エアロゾルまたは任意のその他の適切な組成物の形態を取ることができる。式Ｉの化合物を投与するための別の好ましい様式は吸入である。これは治療薬を気道に直接分配するための有効な方法である。
製剤の選択は薬物投与の様式および原薬のバイオアベイラビリティーのような種々の因子に依存する。吸入を介して分配するために、化合物を液体溶液、懸濁液、エアロゾル噴霧剤または乾燥粉末として製剤し、そして投与に適当なディスペンサーに装填することができる。いくつかの型の医薬用吸入装置−ネブライザー吸入器、定量吸入器(ＭＤＩ)および乾燥粉末吸入器(ＤＰＩ)がある。ネブライザー装置は治療薬(液体形態で製剤されている)を患者の気道に運ばれる霧としてスプレイさせる高速の気流を生じる。ＭＤＩの製剤は典型的には圧縮気体と共に詰められた製剤である。作動時には、装置は圧縮気体により一定量の治療薬を放出し、故に設定された量の薬剤を投与する信頼できる方法をもたらす。ＤＰＩは、装置により呼吸の間に患者の吸気流に分配できる自由流動性粉末の形態で治療薬を分配する。自由流動性粉末を達成するために、治療薬をラクトースのような賦形剤と共に製剤する。一定量の治療薬はカプセル形態で保存され、そして各々の作動に伴って分配される。
本発明はまた式Ｉの化合物の粒子サイズが１０−１０００ｎｍ、好ましくは１０−４００ｎｍの間である製剤にも関する。表面積を増大させる、すなわち粒子サイズを低下させることによりバイオアベイラビリティーを増大させることができるという原理に基づいて、かかる医薬製剤は特に低いバイオアベイラビリティーを示す薬物に関して開発されている。例えば米国特許第４１０７２８８号は、活性材料が高分子の架橋マトリックス上で支持されている、１０から１０００ｎｍの範囲のサイズの粒子を有する医薬製剤について記載する。米国特許第５１４５６８４号は、原薬が表面改質剤の存在下でナノ粒子(粒子サイズの代表値４００ｎｍ)に粉砕され、そして次に液体溶媒中に分散されて顕著に高いバイオアベイラビリティーを呈する医薬製剤が得られる医薬製剤の製造について記載する。双方の文献を出典明示により本明細書の一部とする。
さらなる態様では本発明は(治療上有効量の)式Ｉの化合物および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。許容される賦形剤は無毒性であり、投与を補助し、そして式Ｉの化合物の治療的有益性に有害な影響を及ぼさない。かかる賦形剤は一般的に当業者に利用可能である任意の固体、液体、半固体、またはエアロゾル組成物の事例では、気体賦形剤でよい。固体の医薬用賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳等が含まれる。
液体および半固体賦形剤をグリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールおよび、石油、動物、植物または合成起源のもの、例えば落花生油、大豆油、鉱物油、ゴマ油等を含む種々の油から選択できる。とりわけ注射用溶液のための好ましい液体担体には、水、生理食塩水、水性デキストロースおよびグリコールが含まれる。
圧縮気体を使用して式Ｉの化合物をエアロゾルの形態で分散させることができる。この目的のために適当な不活性気体は窒素、二酸化炭素等である。その他の適当な医薬用賦形剤およびその製剤はRemington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin(Mack Publishing Company, l8th ed., l990)に記載される。
製剤中の化合物の量は当業者により用いられる全範囲内で異なり得る。典型的には製剤は製剤全量に基づいて重量パーセント(重量％)ベースで約０.０１−９９.９９重量％の式Ｉの化合物を含有し、１つまたはそれより多い適当な医薬用賦形剤で帳尻を合わせる。好ましくは化合物は約１−８０重量％のレベルで存在する。
本発明はさらに少なくとも１つの式Ｉの化合物および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む(すなわちそれを含有するかまたはそれからなる)医薬組成物に関する。
少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤(例えば担体および／または希釈剤)に随伴された遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物を含む医薬組成物を、構成要素を混合することにより従来の様式で製造できる。
少なくとも１つの薬学的に許容される担体および／または希釈剤に随伴されて遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物を含んでなり、そしてさらに組み合わせパートナーを(１つの投薬単位形態で、またはキットの一部としてのいずれかで)含む組み合わされた医薬組成物を、薬学的に許容される担体および／または希釈剤と共に該活性成分と共に混合することにより従来の様式で製造できる。
結果的にさらなる態様では本発明は：
例えば本明細書に記載されるいずれかの方法で使用するための薬学的に許容される希釈剤および／または担体に随伴されて遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物を含む、組み合わされた医薬組成物；
活性成分として遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物、１つまたはそれより多い薬学的に許容される担体物質および／または希釈剤ならびに所望により１つまたはそれより多いさらなる原薬を含む組み合わされた医薬組成物；かかる組み合わされた組成物は１つの投薬単位形態の形態であるかまたはキットの一部でよい；
治療上有効量の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物、および同時または逐次的投与のための第２の原薬を含む組み合わされた医薬組成物；
治療上有効な無毒性の量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩および例えば前記で示されたような少なくとも１つの第２の原薬の共投与、例えば付随したまたは順々に投与することを含む前記で定義されたような方法；
ａ)遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本明細書に開示されるような式Ｉの化合物である第１の薬剤、およびｂ)少なくとも１つの、例えば前記で示されたような共薬剤(coagent)を含む医薬用組み合わせ、例えばキット；それによるかかるキットはその投与のための説明書を含んでよい；
を提供する。
以下の式(Ｉ)の実施例は本発明を、その範囲を限定することなく例証し、そして表１に示される。かかる化合物を調製するための方法を本明細書にて後記する。
温度を摂氏で測定する。特記しない場合、反応を室温で行う。Ｔ以下のＨＰＬＣ／ＭＳおよびＭＳ法を中間体および実施例の調製において使用する：
方法Ａ(分析用ＨＰＬＣ／ＭＳ)装置：Hewlett Packard Agilent１１００シリーズ、カラム：XBridge(商標)Ｃ１８ ２.５ミクロン３.０×３０ｍｍ、温度：５０℃、溶離液、２チャンネル系：チャンネルＡ 水中５％アセトニトリル、チャンネルＢ ０.２％ギ酸含有アセトニトリル
検出：Agilent１１００ＤＡＤ ２１０−３５０ｎｍおよびWaters Micromass ＺＱ２０００ＥＳＩ＋およびＥＳＩ−
方法Ｂ(調製用ＨＰＬＣ／ＭＳ)装置：Gilson調製用ＨＰＬＣ系、カラム：Sunfire(商標)Prep C18 OBD(商標)５ミクロン３０×１００ｍｍ、温度：２５℃、溶離液：０.０５％トリフルオロ酢酸水溶液中５−１００％アセトニトリル、２０分かけて、流速：３０ｍｌ／分、検出：ＵＶ２５４ｎｍ
方法Ｃ(分析用ＨＰＬＣ／ＭＳ)装置：Hewlett Packard Agilent１１００シリーズ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ(商標)Ｃ１８ ２.５ミクロン３.０×３０ｍｍ、温度：５０℃、溶離液：２チャンネル系：チャンネルＡ 水中５％アセトニトリル、チャンネルＢ ０.２％ギ酸含有アセトニトリル
検出：Agilent１１００ＤＡＤ ２１０−３５０ｎｍおよびWaters Micromass ＺＱ２０００ＥＳＩ＋およびＥＳＩ−
方法Ｄ(分析用ＭＳ)装置：Micromass Platform II、溶離液：２５％水酸化アンモニウム溶液を０.２％含有する水中１５％メタノール
方法Ｅ(分析用ＨＰＬＣ／ＭＳ)装置：Hewlett Packard Agilent１１００シリーズ、カラム：XBridge(商標)Ｃ１８ ２.５ミクロン３.０×３０ｍｍ、温度：５０℃、溶離液：２チャンネル系：チャンネルＡ 水中５％アセトニトリル、チャンネルＢ １.０％ギ酸含有アセトニトリル
検出：Agilent１１００ＤＡＤ ２１０−３５０ｎｍおよびWaters Micromass ＺＱ２０００ＥＳＩ＋およびＥＳＩ−
方法Ｆ(分析用ＨＰＬＣ)装置：Shimadzu ＬＣ−１０ＡＤ系；ＲＦ−１０分光蛍光検出器；カラム：Nucleosil ＯＤ−５−１００ Ｃ１８(１５０×４.６ｍｍ)；２１５ｎｍで検出、室温で流速２ｍｌ／分；４分で直線グラジエント２−１００％ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＴＦＡ)およびＨ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)＋２分で１００％ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＴＦＡ)；３分で１００％ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＴＦＡ)に戻る；
中間体Ａ
トリフルオロ酢酸(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−アミノ−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]
トリフルオロ酢酸(１ｍｌ)をＣＨ２Ｃｌ２(２ｍｌ)中｛２'−[((Ｓ)−２−カルバモイル−ピロリジン−１−カルボニル)−アミノ]−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１１２ｍｇ)の懸濁液に室温で添加する。室温で１８時間放置した後、反応混合物を蒸発させ、そして残留物を逆相クロマトグラフィーにより精製し(方法Ａ)、保持時間８.４分の構成要素を蒸発させて透明な緑色のガラス状物として標題化合物が得られる。ＨＰＬＣ／ＭＳ(方法Ｂ)保持時間０.９２分、Ｍ＋Ｈ３５３.１
中間体Ａ１
｛２'−[((Ｓ)−２−カルバモイル−ピロリジン−１−カルボニル)−アミノ]−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
カルボニルジイミダゾール(９１ｍｇ)をトリエチルアミン(０.１９ｍｌ)およびＤＭＦ(３ｍｌ)中(２'−アミノ−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１４０ｍｇ)の溶液に室温で添加する。２４時間放置した後、反応混合物を蒸発させ、そして残留物を水性メタノールから再結晶してベージュ色固体として標題化合物が得られる。
中間体Ａ２
(２'−アミノ−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−ｔｅｒｔブトキシカルボニルチオ尿素(０.４０ｇ、B. Schiava et al Synth. Commun. 32：1671−1674(2002)に記載するとおり調製)をトリエチルアミン(０.５７ｍｌ)およびエタノール(５.４ｍｌ)中臭化水素酸１−(２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル)−２−ブロモ−エタノン(０.４３ｇ、第ＷＯ０６／１２５８０５号に記載するとおり調製)の懸濁液に室温で添加する。室温で４時間攪拌した後、トリエチルアミン(０.５７ｍｌ)および水(３０ｍｌ)を添加し、次いでＥｔＯＡｃ ３０ｍｌで４回抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして蒸発させる。単離された材料をシリカゲルに吸収させ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチルで溶離して精製して、灰白色固体として標題化合物が得られる。
中間体Ｂ
イミダゾール−１−カルボン酸(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド
カルボニルジイミダゾール(３３７ｍｇ)をトリエチルアミン(０.６６ｍｌ)およびＣＨ２Ｃｌ２(１９ｍｌ)中２−ｔｅｒｔ−ブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イルアミン(４８０ｍｇ)の溶液に室温で添加する。室温で７時間放置した後、反応混合物を濾過して白色針状物として標題化合物が得られる。
中間体Ｂ１
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イルアミン
１−(２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル)−２−ブロモ−エタノン(７.０ｇ、第ＷＯ２００６／１２５８０５号に記載するとおり調製)、２,２−ジメチルプロパンチオアミド(２.２５ｇ、Boys and Downs, Synthetic Communications, 36：295−298(2006)に記載するとおり調製)、トリエチルアミン(７.２ｍｌ)およびエタノール(１７３ｍｌ)の混合物を３.５時間加熱還流する。室温まで冷却したときに反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、そして次にＮａＨＣＯ３水溶液とＣＨ２Ｃｌ２の間で分配して、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。有機層を乾燥させ、そして蒸発させて次にジエチルエーテル(５０ｍｌ)で４回粉砕し、ジエチルエーテル層を合わせ、そして１Ｍ ＨＣｌ(１００ｍｌ)で抽出する。次いでＨＣｌ層をジエチルエーテルで３回洗浄し、ＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、そしてジエチルエーテルで４回およびＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして蒸発させて赤色固体として標題化合物が得られる。ＨＰＬＣ／ＭＳ(方法Ｂ)保持時間１.９５分、Ｍ＋Ｈ２５３.９
中間体Ｃ
(２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
８８０アンモニア(５ｍｌ)中(２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル(１ｇ)の溶液を１８時間攪拌し、次いで蒸発させ、そしてジエチルエーテルで粉砕して白色固体として標題化合物が得られる。1H NMR(d6−DMSO, 400 MHz) 9.15(s, br, 1H), 8.04(s, 1H), 7.63(s, 1H), 5.56(s, 1H), 4.40(s, 1H), 4.27−4.16(m, 1H), 3.27(d, J ＝7 Hz, 1H), 3.02(d, J ＝7 Hz, 1H), 2.33−2.19(m, 1H), 1.89−1.76(m, 1H)
中間体Ｄ
(２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
メタノール(１０ｍｌ)中７Ｍアンモニアの溶液中、塩酸(２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル(１ｇ)の溶液を１８時間攪拌し、次いで蒸発させ、そしてジエチルエーテルで粉砕する。残留物を最小容量の熱メタノールに溶解し、そして４℃で４時間放置する。濾過により白色固体として標題化合物が単離される。
中間体Ｅ
(２Ｓ,３Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
１,４−ジオキサン(３ｍｌ)中４ＭのＨＣｌ溶液をエタノール(１０ｍｌ)中(２Ｓ,３Ｓ)−３−ヒドロキシルピロリジン−２−カルボン酸(１ｇ)の懸濁液に室温で添加し、そして混合物を２１時間加熱還流する。反応混合物を蒸発させ、そしてメタノール(１０.５ｍｌ)中７Ｍのアンモニア溶液を添加する。反応混合物を室温で２日間放置し、次いで蒸発させ、残留物をエタノール(２ｍｌ)で粉砕し、そして濾過し、そして９：１エタノール／メタノール(２ｍｌ)の冷混合物で洗浄して淡いピンク色の固体として標題化合物が得られる。1H NMR(d6−DMSO, 400 MHz)8.27(s, 1H), 7.76(s, 1H), 5.85(d, J ＝4 Hz, 1H), 4.38−4.32(m, 1H), 3.97(d, J ＝2 Hz, 1H), 3.36−3.15(m, 3H), 1.90−1.80(m, 2H)
中間体Ｆ
(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
メタノール(２２.２ｍｌ)中７Ｍのアンモニア溶液中(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸ブチルエステル(２.３ｇ)の溶液をボンベ中７０℃で１０日間加熱する。反応混合物を蒸発させ、そしてヘキサン(２０ｍｌ)で粉砕して灰白色固体として標題化合物が得られる。1H NMR(d6−DMSO, 400 MHz) 7.40(s, 1H), 6.89(s, 1H), 2.95−2.84(m, 1H), 2.72−2.60(m, 1H), 2.06−1.95(m, 1H), 1.66−1.44(m, 2H), 1.42−1.30(m, 1H), 1.22(s, 3H)
中間体Ｆ１
(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸ブチルエステル
濃ＨＣｌ(２ｍｌ)をブタン−１−オール(５０ｍｌ)中(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸(２ｇ)の懸濁液に添加し、それを６０℃で１８時間加熱し、次いで４日間還流する。反応混合物を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＣＨ２Ｃｌ２の間で分配し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして蒸発させる。次いで単離された油状物を１０ミリバールでクーゲルロール蒸溜して、オーブン温度１００−１２０℃で蒸溜する分画から無色透明な油状物として標題化合物が得られる。
中間体Ｇ
(２Ｓ,３Ｓ)−３−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
１,４−ジオキサン(１.５ｍｌ)中４ＭのＨＣｌ溶液をエタノール(５ｍｌ)中(２Ｓ,３Ｓ)−３−メチルピロリジン−２−カルボン酸(０.５ｇ)の懸濁液に室温で添加し、そして混合物を２０時間加熱還流する。反応混合物を蒸発させ、そしてメタノール(５.６ｍｌ)中７Ｍのアンモニア溶液を添加する。反応混合物を室温で６日間放置し、次いで蒸発させ、残留物をメタノール(０.５ｍｌ)で粉砕し、そして濾過し、そして冷メタノール(２ｍｌ)で洗浄して白色固体として標題化合物が得られる。1H NMR(d6−DMSO, 400 MHz) 8.06(s, 1H), 7.67(s, 1H), 3.60(d, J ＝10 Hz, 1H), 3.25−3.14(m, 2H), 2.24−2.15(m, 1H), 2.09−1.98(m, 1H), 1.57−1.45(m, 1H), 1.13(d, J ＝8 Hz, 3H)
中間体Ｈ
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
エタノール(２.３ｍｌ)中１.２５ＭのＨＣｌ溶液をエタノール(２ｍｌ)中(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸(０.２５ｇ)の懸濁液に室温で添加し、そして混合物を５５℃で６２時間加熱する。反応混合物を蒸発させ、そしてメタノール(５.６ｍｌ)中７Ｍのアンモニア溶液を添加する。反応混合物を室温で３６時間放置し、次いで蒸発させ、残留物をメタノール(０.５ｍｌ)で粉砕し、そして濾過して白色固体として標題化合物が得られる。1H NMR(d6−DMSO, 400 MHz) 7.68(s, 1H), 7.37(s, 1H), 5.30(d, J ＝50 Hz, 1H), 3.96(t, J ＝8 Hz, 1H), 3.40−3.12(m, 2H), 2.48−2.31(m, 1H), 2.02−1.81(m, 1H)
中間体Ｉ
イミダゾール−１−カルボン酸[４'−メチル−２−(ピリジン−３−イルアミノ)−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド
カルボニルジイミダゾール(５０６ｍｇ)をＤＭＦ(１０ｍｌ)中４'−メチル−Ｎ*２*−ピリジン−３−イル−[４,５']ビチアゾリル−２,２'−ジアミン(７４０ｍｇ)に室温で添加する。室温で１８時間放置した後、反応混合物を濾過し、そして固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して灰色粉末として標題化合物が得られる。
中間体Ｉ１
４'−メチル−Ｎ * ２ * −ピリジン−３−イル−[４,５']ビチアゾリル−２,２'−ジアミン
Ｎ−[４'−メチル−２−(ピリジン−３−イルアミノ)−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アセトアミド(０.９ｇ)をエタノール(３０ｍｌ)および濃塩酸(３ｍｌ)の混合物中１８時間還流し、次いでさらに塩酸を添加する(１.５ｍｌ)。さらに２４時間還流した後、反応混合物を冷却し、そして５％ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりｐＨを８−９に調整する。濾過により標題化合物を収集し、水で洗浄し、そして乾燥させて淡褐色固体が得られる。
中間体Ｉ２
Ｎ−[４'−メチル−２−(ピリジン−３−イルアミノ)−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アセトアミド
３−ピリジルチオ尿素(０.６２ｇ)をエタノール(１０ｍｌ)中Ｎ−[５−(２−ブロモ−アセチル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アセトアミド(１.１ｇ、第ＷＯ２００５／０６８４４４号に記載するとおり調製)およびトリエチルアミン(１.６８ｍｌ)に−１０℃で添加する。室温で３０分間攪拌した後、水を添加し(５０ｍｌ)、そして濾過により標題化合物を収集し、水で洗浄し、そして乾燥させて橙色固体が得られる。
中間体Ｊ
イミダゾール−１−カルボン酸(２,４''−ジメチル−[４,２'；４',５'']テルチアゾール−２''−イル)−アミド
３−ピリジルチオ尿素の代わりに２−メチル−１,３−チアゾール−４−カルボニルチアミドを使用して中間体Ｉに関して記載するとおり標題化合物を製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ(方法Ｆ)保持時間５.８６分；ＭＳ(方法Ｄ)Ｍ＋Ｈ３８９.０
中間体Ｋ
イミダゾール−１−カルボン酸[４'−メチル−２−(２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド
３−ピリジルチオ尿素の代わりに２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニルチオアミドを使用して中間体Ｉに関して記載するとおり標題化合物を製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ(方法Ｆ)保持時間３.５５分；ＭＳ(方法Ｄ)Ｍ＋Ｈ３７２.１およびＭ−Ｈ３７０.１
中間体Ｌ
イミダゾール−１−カルボン酸(２−シクロプロピルアミノ−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド
３−ピリジルチオ尿素の代わりにシクロプロピルチオ尿素を使用して中間体Ｉに関して記載するとおり標題化合物を製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ：(方法Ｆ)保持時間４.１３分；ＭＳ(方法Ｄ)Ｍ＋Ｈ３４７.１
中間体Ｍ
イミダゾール−１−カルボン酸(２−ジメチルアミノ−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド
３−ピリジルチオ尿素の代わりに１,１−ジメチル−チオ尿素を使用して中間体Ｉに関して記載するとおり標題化合物を製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ(方法Ｆ)保持時間４.２０分；ＭＳ(方法Ｄ)メタノール中で調製された試料は対応するウレタンのみ(ＮＨ−ＣＯ−ＯＣＨ３)の検出に至る：Ｍ＋Ｈ２９９.１
中間体Ｎ
イミダゾール−１−カルボン酸[２−(３−アザ−ビシクロ[３.２.２]ノン−３−イル)−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド
３−ピリジルチオ尿素の代わりに３−アザ−ビシクロ[３.２.２]ノナン−３−カルボチオ酸アミドを使用して中間体Ｉに関して記載するとおり標題化合物を製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ(方法Ｆ)保持時間５.４３分；ＭＳ(方法Ｄ)メタノール中で調製された試料は対応するウレタンのみ(ＮＨ−ＣＯ−ＯＣＨ３)の検出に至る：Ｍ＋Ｈ３７９.１
中間体Ｏ
イミダゾール−１−カルボン酸(２−エチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド
Ｎ−[４'−メチル−２−(ピリジン−３−イルアミノ)−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アセトアミドの代わりにＮ−(２−エチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アセトアミドを使用して中間体Ｉに関して記載するとおり標題化合物を製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ(方法Ｆ)保持時間５.０５分；ＭＳ(方法Ｄ)メタノール中で調製された試料は対応するウレタンのみ(ＮＨ−ＣＯ−ＯＣＨ３)の検出に至る：Ｍ＋Ｈ２８３.８
中間体Ｏ１
Ｎ−(２−エチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アセトアミド
Ｎ−[５−(２−ブロモ−アセチル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アセトアミド(７１.６ｍｇ)(第ＷＯ２００５／０６８４４４の手順により調製)を室温でＣＨ３ＯＨ(５ｍｌ)に溶解し、続いてチオプロピオンアミド(２１.４ｍｇ)およびリンモリブデン酸アンモニウム×Ｈ２Ｏ(３７.５ｍｇ)を添加する。反応が完了した後、水を添加し(２５ｍｌ)、そして沈殿物をを濾去して暗緑色粉末として標題化合物が得られる。標題化合物：ＨＰＬＣ(方法Ｆ)保持時間４.８６分；ＭＳ(方法Ｄ)Ｍ＋Ｈ２６８.２およびＭ−Ｈ２６６.２
中間体Ｐ
イミダゾール−１−カルボン酸(４'−メチル−２−ピリジン−３−イル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド
３−ピリジルチオ尿素の代わりにチオニコチンアミドを使用して中間体Ｉに関して記載するとおり標題化合物を製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ(方法Ｆ)保持時間４.１３分；ＭＳ(方法Ｄ)メタノール中で調製された試料は対応するウレタンのみ(ＮＨ−ＣＯ−ＯＣＨ３)の検出に至る：Ｍ＋Ｈ３８２.８
中間体Ｑ
イミダゾール−１−カルボン酸[４'−メチル−２−(１−メチル−シクロプロピル)−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド
チオプロピオンアミドの代わりに１−メチル−シクロプロパンカルボチオ酸アミドを使用して中間体Ｏに関して記載するとおり標題化合物を製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ(方法Ｆ)保持時間５.８０分；ＭＳ(方法Ｄ)メタノール中で調製された試料は対応するウレタンのみ(ＮＨ−ＣＯ−ＯＣＨ３)の検出に至る：Ｍ＋Ｈ３０９.８
中間体Ｒ
(２Ｓ,４Ｒ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
(２Ｓ,４Ｒ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル(２２５ｍｇ)およびメタノール(７ｍｌ)中７Ｍアンモニアの溶液を密閉容器中室温で１８時間放置する。蒸発させ、そしてジエチルエーテルで粉砕して白色固体として標題化合物が得られる。
中間体Ｒ１
(２Ｓ,４Ｒ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
(２Ｓ,４Ｒ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−メチルエステル(４２０ｍｇ)、炭素(８０ｍｇ)上１０％パラジウムおよびメタノール(１０ｍｌ)の混合物を水素雰囲気下１６時間攪拌する。濾過し、そして蒸発させて標題化合物が得られ、それを精製することなく続く工程で使用する。
中間体Ｒ２
(２Ｓ,４Ｒ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−メチルエステル
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(２００ｍｇ)を(２Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−メチルエステル(４００ｍｇ)、ホルマリン(０.６８ｍｌ)、酢酸(０.７２ｍｌ)、トリエチルアミン(０.２ｍｌ)およびメタノール(２ｍｌ)の混合物に添加し、そして混合物を室温で２時間攪拌する。次いで反応混合物をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配し、ジクロロメタン層を蒸発させ、そして順相クロマトグラフィー(溶離液；酢酸エチルから酢酸エチル中２０％エタノールまでのグラジエント)により精製して、主にＵＶ活性構成要素が得られる。クロマトグラフにより分析された材料を１Ｍ塩酸に取り、ジエチルエーテルで２回洗浄し、水層を炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、ジエチルエーテルで３回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして蒸発させて、淡黄色油状物として標題化合物が得られる。
中間体Ｓ
(２Ｓ,４Ｓ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
(２Ｓ,４Ｓ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸ブチルエステル(３２６ｍｇ)およびメタノール(８ｍｌ)中７Ｍアンモニアの溶液を密閉容器中室温で１８時間放置する。濾過し、蒸発させ、そしてジエチルエーテル／メタノールで粉砕して、ベージュ色固体として標題化合物が得られる。
中間体Ｓ１
(２Ｓ,４Ｓ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸ブチルエステル
濃塩酸(０.３ｍｌ)を二塩酸(２Ｓ,４Ｓ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル(４００ｍｇ)および１−ブタノール(４ｍｌ)の混合物に添加し、そして１１５℃で１８時間加熱する。冷却後、反応混合物を蒸発させ、次いでジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配し、そしてジクロロメタン層を乾燥させ、そして蒸発させて、褐色油状物として標題化合物が得られ、それをさらに精製することなく使用する。
中間体Ｔ
イミダゾール−１−カルボン酸[２−(２−フルオロ−フェニル)−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド
チオプロピオンアミドの代わりにフルオロチオベンズアミドを使用して中間体Ｏに関して記載するとおり標題化合物を製造する。標題化合物：溶解性が乏しいためにＨＰＬＣなし；ＭＳ(方法Ｄ)メタノール中で調製された試料は対応するウレタンのみ(ＮＨ−ＣＯ−ＯＣＨ３)の検出に至る：Ｍ＋Ｈ３５０.１およびＭ−Ｈ３４８.１
中間体Ｕ
イミダゾール−１−カルボン酸(２−シクロブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド
チオプロピオンアミドの代わりにシクロブタンカルボチオ酸アミドを使用して中間体Ｏに関して記載するとおり標題化合物を製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ(方法Ｆ)保持時間５.５８分；ＭＳ(方法Ｄ)メタノール中で調製された試料は対応するウレタンのみ(ＮＨ−ＣＯ−ＯＣＨ３)の検出に至る：Ｍ＋Ｈ３１０.１およびＭ−Ｈ３０８.１
中間体Ｖ
イミダゾール−１−カルボン酸[４'−メチル−２−(１−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド
チオプロピオンアミドの代わりに１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボチオ酸アミドを使用して中間体Ｏに関して記載するとおり標題化合物を製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ(方法Ｆ)保持時間３.５３３分；ＭＳ(方法Ｄ)メタノール中で調製された試料は対応するウレタンのみ(ＮＨ−ＣＯ−ＯＣＨ３)の検出に至る：Ｍ＋Ｈ３６４.０およびＭ−Ｈ３６２.１
中間体Ｗ
(１Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１−カルボン酸アミド
(１Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１−カルボン酸エチルエステル(２.５ｇ、Hercouet Tetrahedron Assymmetry, 7：1267−1268(1996)の手順により調製)およびメタノール(２０ｍｌ)中７Ｍアンモニアの混合物を密閉容器中８０℃で５日間加熱する。冷却された反応混合物を蒸発させ、そしてヘキサン／ジクロロメタンで粉砕して、ベージュ色固体として標題化合物が得られる。
中間体Ｘ
イミダゾール−１−カルボン酸[２−(１−エチル−プロピル)−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド
チオプロピオンアミドの代わりに２−エチル−チオブチルアミドを使用して中間体Ｏに関して記載するとおり標題化合物を製造する。ＨＰＬＣ(方法Ｆ)保持時間５.８９２分；ＭＳ(方法Ｄ)メタノール中で調製された試料は対応するウレタンのみ(ＮＨ−ＣＯ−ＯＣＨ３)の検出に至る：Ｍ＋Ｈ３２６.１およびＭ−Ｈ３２４.２
中間体Ｙ
イミダゾール−１−カルボン酸(２−ジメチルアミノメチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド
チオプロピオンアミドの代わりに２−エチル−チオブチルアミドを使用して中間体Ｏに関して記載するとおり標題化合物を製造する。ＨＰＬＣ(方法Ｆ)保持時間３.４３３分；ＭＳ(方法Ｄ)メタノール中で調製された試料は対応するウレタンのみ(ＮＨ−ＣＯ−ＯＣＨ３)の検出に至る：Ｍ＋Ｈ３１３.１およびＭ−Ｈ３１１.２
中間体Ｚ
イミダゾール−１−カルボン酸(２−シクロプロピルメチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド
チオプロピオンアミドの代わりに２−シクロプロパンエタンチオアミドを使用して中間体Ｏに関して記載するとおり標題化合物を製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ：(方法Ｆ)保持時間５.１７分；ＭＳ(方法Ｄ)Ｍ＋Ｈ２９４.２およびＭ−Ｈ２９２.２
中間体ＡＡ
２−イソプロピル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イルアミン
メタノール中１ＭのＨＣｌ溶液をＮ−(２−イソプロピル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アセトアミドに添加し、そして混合物を５０℃で１７時間加熱する。反応混合物を蒸発させ、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルの間で分配し、酢酸エチルで３回抽出し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。蒸発させた後に標題化合物が得られ、それをさらに精製することなく続く工程で使用する。
中間体ＡＡ１
Ｎ−(２−イソプロピル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アセトアミド
２−アセトアミド−４−メチルチアゾール(３００ｍｇ)２−ブロモ−４−イソプロピルチアゾール(４７５ｍｇ)炭酸セシウム(１.２５ｇ)酢酸パラジウム(４３.１ｍｇ)、トリ−ｔｅｒｔブチルホスホニウムテトラフルオロホウ酸(１１１ｍｇ)およびＤＭＦ(２.５ｍｌ)の混合物にアルゴンを室温で２分間バブリングする。次いで反応混合物を１５０℃で１時間加熱し、冷却し、セライトを通して濾過し、メタノール(１０ｍｌで２回)で洗浄する。蒸発させることによりメタノールを除去した後、０.４５ミクロンＰＴＦＥ膜フィルターを通して濾過し、そして調製用ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製して標題化合物が得られる。
実施例１
(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−メタンスルホニルアミノ−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]トリフルオロアセトアミド
(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−アミノ−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]トリフルオロ酢酸(３９ｍｇ)を１,４−ジオキサン(２ｍｌ)中４Ｍ ＨＣｌ中に取り、次いで２回蒸発させ、次いでピリジン(１ｍｌ)中に取り、そして塩化メタンスルホニル(０.００９ｍｌ)を室温で添加する。室温で１８時間放置した後、さらなる塩化メタンスルホニル(０.００９ｍｌ)を添加し、そしてさらに２４時間後、反応混合物を蒸発させ、そして逆相クロマトグラフィーにより精製する(方法Ａ)。保持時間３.１分の構成要素を含有する分画を蒸発させて、透明な褐色のガラス状物として標題化合物が得られる。ＨＰＬＣ／ＭＳ(方法Ｂ)保持時間１.３８分、Ｍ＋Ｈ４３１.１
実施例２および３
(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−｛[４'−メチル−２−(４−スルファモイル−フェニルアミノ)−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド｝および(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−｛４−[((Ｓ)−２−カルバモイル−ピロリジン−１−カルボニル)−スルファモイル]−フェニルアミノ｝−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]
カルボニルジイミダゾール(２５ｍｇ)をトリエチルアミン(０.０４ｍｌ)およびＤＭＦ(１ｍｌ)中４−(２'−アミノ−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２−イルアミノ)−ベンゼンスルホンアミド(５２ｍｇ)に室温で添加する。室温で２４時間放置した後、さらなるカルボニルジイミダゾール(２５ｍｇ)を添加し、そしてさらに６時間後、Ｌ−プロリンアミド(１９ｍｇ)を添加する。室温でさらに２４時間放置した後、反応混合物を水(０.４ｍｌ)で希釈し、そして逆相精製に直接適用する(方法Ａ)。保持時間９.７分の構成要素を含有する分画を蒸発させて、透明な褐色のガラス状物として(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−｛４−[((Ｓ)−２−カルバモイル−ピロリジン−１−カルボニル)−スルファモイル]−フェニルアミノ｝−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]が得られる。ＨＰＬＣ／ＭＳ(方法Ｂ)保持時間１.７０分、Ｍ＋Ｈ６４８.２。保持時間１０.２分の構成要素を含有する分画を蒸発させて、褐色固体として(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−｛[４'−メチル−２−(４−スルファモイル−フェニルアミノ)−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド｝が得られる。ＨＰＬＣ／ＭＳ(方法Ｂ)保持時間１.７５分、Ｍ＋Ｈ５０８.０およびＭ−Ｈ５０６.２
実施例４
(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−ベンゼンスルホニルアミノ−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]
(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−アミノ−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]トリフルオロ酢酸(２５ｍｇ)を１,４−ジオキサン(２ｍｌ)中４Ｍ ＨＣｌ中に取り、次いで２回蒸発させ、次いでピリジン(１ｍｌ)中に取り、そして塩化ベンゼンスルホニル(０.００９ｍｌ)を室温で添加する。室温で１８時間および３６時間放置した後、さらなる塩化ベンゼンスルホニル(０.００９ｍｌ)を添加し、そしてさらに６時間後、反応混合物を蒸発させ、そして逆相クロマトグラフィーにより精製する(方法Ａ)。保持時間１０.９分の構成要素を含有する分画を蒸発させて、透明な褐色のガラス状物として標題化合物が得られる。ＨＰＬＣ／ＭＳ(方法Ｂ)保持時間１.８７分、Ｍ＋Ｈ４９３.０およびＭ−Ｈ４９１.１
実施例５
(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−｛[２−(３−クロロ−フェニルアミノ)−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド｝
カルボニルジイミダゾール(２９ｍｇ)をトリエチルアミン(０.０５ｍｌ)およびＤＭＦ(１ｍｌ)中Ｎ*２*−(３−クロロ−フェニル)−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２,２'−ジアミン(５２ｍｇ)に室温で添加する。室温で２４放置した後、さらなるカルボニルジイミダゾール(２９ｍｇ)を添加し、そしてさらに６時間後、Ｌ−プロリンアミド(２２ｍｇ)を添加する。室温でさらに２４時間放置した後、反応混合物を水(０.４ｍｌ)で希釈し、そして逆相精製に直接適用する(方法Ａ)。保持時間１３.７分の構成要素を含有する分画を蒸発させて、ベージュ色固体として標題化合物が得られる。ＨＰＬＣ／ＭＳ(方法Ｂ)保持時間２.３９分、Ｍ＋Ｈ４６３.０／４６５.０
実施例６
(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]
ＤＭＦ(１ｍｌ)中イミダゾール−１−カルボン酸(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド(４０ｍｇ)、Ｌ−プロリンアミド(２０ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０２ｍｌ)の混合物を室温で１８時間放置する。反応混合物を蒸発させた後、水性メタノールからの結晶化による精製により、白色固体として標題化合物が得られる。ＨＰＬＣ／ＭＳ(方法Ｂ)保持時間２.４０分、Ｍ＋Ｈ３９４.１およびＭ−Ｈ３９２.３
実施例７
(２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]
ＤＭＦ(２ｍｌ)中イミダゾール−１−カルボン酸(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド(１３９ｍｇ)、(２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(７３ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.１４ｍｌ)の混合物を室温で１８時間放置する。反応混合物を蒸発させ、そして残留物を逆相クロマトグラフィーにより精製する(方法Ａ)。保持時間１２.３分の構成要素を含有する分画を蒸発させ、ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、そして形成された固体を濾過により収集し、ＣＨ２Ｃｌ２および水で洗浄する。水性エタノールからの結晶化により灰白色固体として標題化合物が得られる。ＨＰＬＣ／ＭＳ(方法Ｃ)保持時間１.５９分。Ｍ＋Ｈ４０９.８およびＭ−Ｈ４０８.０
実施例８
(２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]
ＤＭＦ(２ｍｌ)中イミダゾール−１−カルボン酸(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド(１３９ｍｇ)、(２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(７３ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.１４ｍｌ)の混合物を室温で１８時間放置する。反応混合物を蒸発させ、そして残留物を逆相クロマトグラフィーにより精製する(方法Ａ)。保持時間１２.９分の構成要素を含有する分画を蒸発させＮａＨＣＯ３水溶液とＣＨ２Ｃｌ２の間で分配し、ＣＨ２Ｃｌ２で４回抽出し、合わせた有機層を蒸発させ、そして水性エタノールから結晶化して白色固体として標題化合物が得られる。ＨＰＬＣ／ＭＳ(方法Ｃ)保持時間１.６５分、Ｍ＋Ｈ４０９.８およびＭ−Ｈ４０８.０
実施例９
(２Ｓ,３Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]トリフルオロ酢酸
ＤＭＦ(１ｍｌ)中イミダゾール−１−カルボン酸(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド(３７ｍｇ)、(２Ｓ,３Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(１５ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０３７ｍｌ)の混合物を室温で１８時間放置する。反応混合物を濾過し、そして蒸発させた後、水性メタノールからの結晶化により精製してベージュ色固体として標題化合物が得られる。ＨＰＬＣ／ＭＳ(方法Ｂ)保持時間２.２１分、Ｍ＋Ｈ４０９.９およびＭ−Ｈ４０８.１
実施例１０
(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]
ＤＭＦ(１ｍｌ)中イミダゾール−１−カルボン酸(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド(７０ｍｇ)、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(２８ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０７ｍｌ)の混合物を室温で１８時間放置する。反応混合物を蒸発させ、そして残留物を水性メタノールからの結晶化により精製して、白色固体として標題化合物が得られる。ＨＰＬＣ／ＭＳ(方法Ｂ)保持時間２.５７分、Ｍ＋Ｈ４０７.９およびＭ−Ｈ４０６.０
実施例１１
(２Ｓ,３Ｓ)−３−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]
ＤＭＦ(１ｍｌ)中イミダゾール−１−カルボン酸(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド(６０ｍｇ)、(２Ｓ,３Ｓ)−３−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(２４ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０６ｍｌ)の混合物を室温で１８時間放置する。反応混合物を濾過し、そして蒸発させ、そして残留物を逆相クロマトグラフィーにより精製する(方法Ａ)。保持時間１５.３分の構成要素を含有する分画を蒸発させ、ＮａＨＣＯ３水溶液とＣＨ２Ｃｌ２の間で分配し、ＣＨ２Ｃｌ２で４回抽出し、合わせた有機層を蒸発させ、そして水性メタノールから結晶化して、白色固体として標題化合物が得られる。ＨＰＬＣ／ＭＳ(方法Ｂ)保持時間２.４８分、Ｍ＋Ｈ４０７.９およびＭ−Ｈ４０６.０
実施例１２
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]
ＤＭＦ(１ｍｌ)中イミダゾール−１−カルボン酸(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド(６０ｍｇ)、(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(２５ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０６ｍｌ)の混合物を室温で１８時間放置する。反応混合物を濾過し、そして蒸発させ、そして残留物を逆相クロマトグラフィーにより精製する(方法Ａ)。保持時間１５.２分の構成要素を含有する分画を蒸発させ、ＮａＨＣＯ３水溶液とＣＨ２Ｃｌ２の間で分配し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、合わせた有機層を蒸発させ、そして水性メタノールから結晶化し、熱濾過して白色固体として標題化合物が得られる。ＨＰＬＣ／ＭＳ(方法Ｂ)保持時間２.４２分、Ｍ＋Ｈ４１１.８およびＭ−Ｈ４１０.０
実施例１３
アゼチジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]
ＤＭＦ(０.５ｍｌ)中イミダゾール−１−カルボン酸(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド(３０ｍｇ)、アゼチジン−２−カルボン酸アミド(１０ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０３ｍｌ)の混合物を室温で３６時間放置する。反応混合物を蒸発させ、そして残留物を水性メタノールからの結晶化により精製して、白色固体として標題化合物が得られる。ＨＰＬＣ／ＭＳ(方法Ｂ)保持時間２.４０分、Ｍ＋Ｈ３７９.８およびＭ−Ｈ３７８.０
実施例１４
(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−｛[４'−メチル−２−(ピリジン−３−イルアミノ)−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド｝
ＤＭＦ(１.５ｍｌ)中イミダゾール−１−カルボン酸[４'−メチル−２−(ピリジン−３−イルアミノ)−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド(１１５ｍｇ)、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(４２ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.１０ｍｌ)の混合物を室温で３.５時間攪拌する。次いで反応混合物を蒸発させ、そして標題化合物をメタノールおよび水から沈澱させて灰色粉末が得られる。ＭＳ(方法Ｄ)Ｍ＋Ｈ４４４.１およびＭ−Ｈ４４２.２
実施例１５
(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−｛[４'−メチル−２−(ピリジン−３−イルアミノ)−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド｝
ＤＭＦ(１.５ｍｌ)中イミダゾール−１−カルボン酸[４'−メチル−２−(ピリジン−３−イルアミノ)−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド(１１５ｍｇ)、Ｌ−プロリンアミド(３８ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.１０ｍｌ)の混合物を室温で１時間攪拌する。反応混合物を中圧逆相クロマトグラフィー(Ｃ１８カラム、０.１％トリフルオロ酢酸を伴う水中０−３２％ＣＨ３ＣＮのグラジエント)により直接精製し、分画を蒸発させてＣＨ３ＣＮを除去し、そしてＮａＨＣＯ３でｐＨを８−９に調整する。次いで濾過により褐色固体として標題化合物を収集する。ＭＳ(方法Ｄ)Ｍ＋Ｈ４３０.１およびＭ−Ｈ４２８.１
実施例１６
(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２,４''−ジメチル[４,２'；４',５'']テルチアゾール−２''−イル)−アミド]
イミダゾール−１−カルボン酸(２,４''−ジメチル−[４,２'；４',５'']テルチアゾール−２''−イル)−アミド(２５ｍｇ)をＤＭＦ(１ｍｌ)中に懸濁し、続いて(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(９.１ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０２２ｍｌ)を室温で添加する。反応が完了するまで(３０分間)反応混合物を攪拌する。ＥｔＯＡｃ(５０ｍｌ)を添加し、そして混合物を水で洗浄する(２回)。減圧下で層から溶媒を除去し、そして残留物をジオキサン中に取り、そして凍結乾燥させる。白色粉末として標題化合物が得られる。ＨＰＬＣ(方法Ｆ)保持時間４.６５分；ＭＳ(方法Ｄ)Ｍ＋Ｈ４４９.０およびＭ−Ｈ４４７.１
実施例１７
(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−｛[４'−メチル−２−(２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド｝
イミダゾール−１−カルボン酸(２,４''−ジメチル−[４,２'；４',５'']テルチアゾール−２''−イル)−アミドおよび(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミドの代わりにイミダゾール−１−カルボン酸[４'−メチル−２−(２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミドおよび(Ｓ)−ピロリジン−２−カルボン酸アミドを使用して実施例１６に記載するとおり標題化合物を製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ(方法Ｆ)保持時間３.６１分；ＭＳ(方法Ｄ)Ｍ＋Ｈ４１８.１およびＭ−Ｈ４１６.２
実施例１８
(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−｛[４'−メチル−２−(２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド｝
イミダゾール−１−カルボン酸(２,４''−ジメチル−[４,２'；４',５'']テルチアゾール−２''−イル)−アミドおよび(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミドの代わりにイミダゾール−１−カルボン酸[４'−メチル−２−(２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミドを使用して実施例１６に記載するとおり標題化合物を製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ(方法Ｆ)保持時間３.７３分；ＭＳ(方法Ｄ)Ｍ＋Ｈ４３２.１およびＭ−Ｈ４３０.２
実施例１９
(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−シクロプロピルアミノ−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]
イミダゾール−１−カルボン酸(２,４''−ジメチル−[４,２'；４',５'']テルチアゾール−２''−イル)−アミドおよび(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミドの代わりにイミダゾール−１−カルボン酸(２−シクロプロピルアミノ−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミドおよび(Ｓ)−ピロリジン−２−カルボン酸アミドを使用して実施例１６に記載するとおり標題化合物を製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ：(方法Ｆ)保持時間３.７９分；ＭＳ(方法Ｄ)Ｍ＋Ｈ３９３.１およびＭ−Ｈ３９１.２
実施例２０
(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−シクロプロピルアミノ−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]
(Ｓ)−ピロリジン−２−カルボン酸アミドの代わりに(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミドを使用して実施例１９に記載するとおり標題化合物を製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ(方法Ｆ)保持時間３.９０分；ＭＳ(方法Ｄ)Ｍ＋Ｈ４０７.１およびＭ−Ｈ４０５.２
実施例２１
(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−ジメチルアミノ−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]
イミダゾール−１−カルボン酸(２,４''−ジメチル−[４,２'；４',５'']テルチアゾール−２''−イル)−アミドおよび(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミドの代わりにイミダゾール−１−カルボン酸(２−ジメチルアミノ−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミドおよび(Ｓ)−ピロリジン−２−カルボン酸アミドを使用して実施例１６に記載するとおり標題化合物を製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ(方法Ｆ)保持時間３.１７分；ＭＳ(方法Ｄ)Ｍ＋Ｈ３８１.１およびＭ−Ｈ３７９.２
実施例２２
(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−ジメチルアミノ−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]
(Ｓ)−ピロリジン−２−カルボン酸アミドの代わりに(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミドを使用して実施例２１に記載するとおり標題化合物を製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ：(方法Ｆ)保持時間３.８７分；ＭＳ(方法Ｄ)Ｍ＋Ｈ３９５.１およびＭ−Ｈ３９３.２
実施例２３
(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−｛[２−(３−アザ−ビシクロ[３.２.２]ノン−３−イル)−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド｝
イミダゾール−１−カルボン酸(２,４''−ジメチル−[４,２'；４',５'']テルチアゾール−２''−イル)−アミドおよび(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミドの代わりにイミダゾール−１−カルボン酸[２−(３−アザ−ビシクロ[３.２.２]ノン−３−イル)−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミドおよび(Ｓ)−ピロリジン−２−カルボン酸アミドを使用して実施例１６に記載するとおり標題化合物を製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ：(方法Ｆ)保持時間４.５４分；ＭＳ(方法Ｄ)Ｍ＋Ｈ４６０.９
実施例２４
(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−｛[２−(３−アザ−ビシクロ[３.２.２]ノン−３−イル)−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド｝
(Ｓ)−ピロリジン−２−カルボン酸アミドの代わりに(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミドを使用して実施例２３に記載するとおり標題化合物を製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ：(方法Ｆ)保持時間４.７８分；ＭＳ(方法Ｄ)Ｍ＋Ｈ４７４.９
実施例２５
(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−エチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]
イミダゾール−１−カルボン酸(２,４''−ジメチル−[４,２'；４',５'']テルチアゾール−２''−イル)−アミドおよび(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミドの代わりにイミダゾール−１−カルボン酸(２−エチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミドを使用して実施例１６に記載するとおり標題化合物を製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ(方法Ｆ)保持時間４.２７分；ＭＳ(方法Ｄ)Ｍ＋Ｈ３７９.８
実施例２６
(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(４'−メチル−２−ピリジン−３−イル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]
イミダゾール−１−カルボン酸(２,４''−ジメチル−[４,２'；４',５'']テルチアゾール−２''−イル)−アミドおよび(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミドの代わりにイミダゾール−１−カルボン酸(４'−メチル−２−ピリジン−３−イル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミドおよび(Ｓ)−ピロリジン−２−カルボン酸アミドを使用して実施例１６に記載するとおり標題化合物を製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ：(方法Ｆ)保持時間３.６６分；ＭＳ(方法Ｄ)Ｍ＋Ｈ４１４.８
実施例２７
(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(４'−メチル−２−ピリジン−３−イル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]
(Ｓ)−ピロリジン−２−カルボン酸アミドの代わりに(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミドを使用して実施例２６に記載するとおり標題化合物を製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ：(方法Ｆ)保持時間３.７８分；ＭＳ(方法Ｄ)Ｍ＋Ｈ４２８.８
実施例２８
(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−｛[４'−メチル−２−(１−メチル−シクロプロピル)−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド｝
イミダゾール−１−カルボン酸(２,４''−ジメチル−[４,２'；４',５'']テルチアゾール−２''−イル)−アミドの代わりにイミダゾール−１−カルボン酸[４'−メチル−２−(１−メチル−シクロプロピル)−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミドを使用して実施例１６に記載するとおり標題化合物を製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ：(方法Ｆ)保持時間４.８３分；ＭＳ(方法Ｄ)Ｍ＋Ｈ４０５.８
実施例２９
(２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−｛[４'−メチル−２−(１−メチル−シクロプロピル)−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド｝
(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミドの代わりに(２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸アミドを使用して実施例２８に記載するとおり標題化合物を製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ(方法Ｆ)保持時間４.２１分；ＭＳ(方法Ｄ)Ｍ＋Ｈ４０７.８
実施例３０
(２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−｛[４'−メチル−２−(１−メチル−シクロプロピル)−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド｝
(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミドの代わりに(２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸アミドを使用して実施例２８に記載するとおり標題化合物を製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ：(方法Ｆ)保持時間４.３５分；ＭＳ(方法Ｄ)Ｍ＋Ｈ４０７.８
実施例３１
(２Ｓ,４Ｒ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]
(２Ｓ,３Ｓ)−３−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミドの代わりに(２Ｓ,４Ｒ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸アミドを使用して実施例１１に記載するとおり標題化合物を製造する。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ(８２／１８％)で溶離して精製を行う。標題化合物：ＨＰＬＣ(方法Ｆ)保持時間４.２０分；ＭＳ(方法Ｄ)Ｍ＋Ｈ４３７.１およびＭ−Ｈ４３５.２
実施例３２
(２Ｓ,４Ｒ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−｛[４'−メチル−２−(１−メチル−シクロプロピル)−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド｝
(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミドの代わりに(２Ｓ,４Ｒ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸アミドを使用して実施例２８に記載するとおり標題化合物を製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ：(方法Ｆ)保持時間４.１３分；ＭＳ(方法Ｄ)Ｍ＋Ｈ４３５.１およびＭ−Ｈ４３３.１
実施例３３
(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−｛[４'−メチル−２−(１−メチル−シクロプロピル)−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド｝
(２Ｓ,４Ｒ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸アミドの代わりに(Ｓ)−ピロリジン−２−カルボン酸アミドを使用して実施例３２に記載するとおり標題化合物を製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ：(方法Ｆ)保持時間４.６３分；ＭＳ(方法Ｄ)Ｍ＋Ｈ３９２.１およびＭ−Ｈ３９０.１
実施例３４
(２Ｓ,４Ｓ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]
(２Ｓ,３Ｓ)−３−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミドの代わりに(２Ｓ,４Ｓ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸アミドを使用して実施例１１に記載するとおり標題化合物を製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ：(方法Ｆ)保持時間４.２３分；ＭＳ(方法Ｄ)Ｍ＋Ｈ４３７.２およびＭ−Ｈ４３５.２
実施例３５
(２Ｓ,４Ｓ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−｛[４'−メチル−２−(１−メチル−シクロプロピル)−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド｝
(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミドの代わりに(２Ｓ,４Ｓ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸アミドを使用して実施例２８に記載するとおり標題化合物を製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ：(方法Ｆ)保持時間４.１７分；ＭＳ(方法Ｄ)Ｍ＋Ｈ４３５.２およびＭ−Ｈ４３３.２
実施例３６
(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−｛[２−(２−フルオロ−フェニル)−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド｝
イミダゾール−１−カルボン酸(２,４''−ジメチル−[４,２'；４',５'']テルチアゾール−２''−イル)−アミドおよび(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミドの代わりにイミダゾール−１−カルボン酸[２−(２−フルオロ−フェニル)−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミドおよび(Ｓ)−ピロリジン−２−カルボン酸アミドを使用して実施例１６に記載するとおり標題化合物を製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ：(方法Ｆ)保持時間４.９８分；ＭＳ(方法Ｄ)Ｍ＋Ｈ４３２.０およびＭ−Ｈ４３０.１
実施例３７
(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−シクロブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]
イミダゾール−１−カルボン酸(２,４''−ジメチル−[４,２'；４',５'']テルチアゾール−２''−イル)−アミドおよび(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミドの代わりにイミダゾール−１−カルボン酸(２−シクロブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミドおよび(Ｓ)−ピロリジン−２−カルボン酸アミドを使用して実施例１６に記載するとおり標題化合物を製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ：(方法Ｆ)保持時間４.５３分；ＭＳ(方法Ｄ)Ｍ＋Ｈ３９２.１およびＭ−Ｈ３９０.１
実施例３８
(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−シクロブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]
(Ｓ)−ピロリジン−２−カルボン酸アミドの代わりに(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミドを使用して実施例３７に記載するとおり標題化合物を製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ：(方法Ｆ)保持時間４.７１分；ＭＳ(方法Ｄ)Ｍ＋Ｈ４０６.１およびＭ−Ｈ４０４.２
実施例３９
(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−｛[４'−メチル−２−(１−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド｝
イミダゾール−１−カルボン酸(２,４''−ジメチル−[４,２'；４',５'']テルチアゾール−２''−イル)−アミドの代わりにイミダゾール−１−カルボン酸[４'−メチル−２−(１−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミドを使用して実施例１６に記載するとおり標題化合物を製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ：(方法Ｆ)保持時間４.８８分；ＭＳ(方法Ｄ)Ｍ＋Ｈ４６０.０およびＭ−Ｈ４５８.０
実施例４０
(１Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１,２−ジカルボン酸１−アミド２−[(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]
(２Ｓ,３Ｓ)−３−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミドの代わりに(１Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１−カルボン酸アミドを使用して実施例１１に記載するとおり標題化合物を製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ：(方法Ｆ)保持時間４.９０分；ＭＳ(方法Ｄ)Ｍ＋Ｈ４０６.１およびＭ−Ｈ４０４.１
実施例４１
(１Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１,２−ジカルボン酸１−アミド２−[(２−シクロブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]
イミダゾール−１−カルボン酸(２,４''−ジメチル−[４,２'；４',５'']テルチアゾール−２''−イル)−アミドおよび(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミドの代わりにイミダゾール−１−カルボン酸(２−シクロブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミドおよび(１Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１−カルボン酸アミドを使用して実施例１６に記載するとおり標題化合物を製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ：(方法Ｆ)保持時間４.６８分；ＭＳ(方法Ｄ)Ｍ＋Ｈ４０４.１およびＭ−Ｈ４０２.１
実施例４２
(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−｛[２−(１−エチル−プロピル)−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド｝
イミダゾール−１−カルボン酸(２,４''−ジメチル−[４,２'；４',５'']テルチアゾール−２''−イル)−アミドおよび(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミドの代わりにイミダゾール−１−カルボン酸[２−(１−エチル−プロピル)−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミドおよび(Ｓ)−ピロリジン−２−カルボン酸アミドを使用して実施例１６に記載するとおり標題化合物を製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ：(方法Ｆ)保持時間４.８６分；ＭＳ(方法Ｄ)Ｍ＋Ｈ４０８.１およびＭ−Ｈ４０６.２
実施例４３
(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−｛[２−(１−エチル−プロピル)−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド｝
(Ｓ)−ピロリジン−２−カルボン酸アミドの代わりに(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミドを使用して実施例４２に記載するとおり標題化合物を製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ：(方法Ｆ)保持時間５.０５分；ＭＳ(方法Ｄ)Ｍ＋Ｈ４２２.１およびＭ−Ｈ４２０.２
実施例４４
(１Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１,２−ジカルボン酸１−アミド２−｛[２−(１−エチル−プロピル)−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド｝
(Ｓ)−ピロリジン−２−カルボン酸アミドの代わりに(１Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１−カルボン酸アミドを使用して実施例４２に記載するとおり標題化合物を製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ：(方法Ｆ)保持時間５.００分；ＭＳ(方法Ｄ)Ｍ＋Ｈ４２０.１およびＭ−Ｈ４１８.１
実施例４５
(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−｛[４'−メチル−２−(１−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド｝
(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミドの代わりに(Ｓ)−ピロリジン−２−カルボン酸アミドを使用して実施例３９に記載するとおり標題化合物を製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ：(方法Ｆ)保持時間４.７８分；ＭＳ(方法Ｄ)Ｍ＋Ｈ４４６.０およびＭ−Ｈ４４４.１
実施例４６
(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−ジメチルアミノメチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]
イミダゾール−１−カルボン酸(２,４''−ジメチル−[４,２'；４',５'']テルチアゾール−２''−イル)−アミドおよび(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミドの代わりにイミダゾール−１−カルボン酸(２−ジメチルアミノメチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミドおよび(Ｓ)−ピロリジン−２−カルボン酸アミドを使用して実施例１６に記載するとおり標題化合物を製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ：(方法Ｆ)保持時間３.４２分；ＭＳ(方法Ｄ)Ｍ＋Ｈ３９５.１およびＭ−Ｈ３９３.２
実施例４７
(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−ジメチルアミノメチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]
(Ｓ)−ピロリジン−２−カルボン酸アミドの代わりに(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミドを使用して実施例４６に記載するとおり標題化合物を製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ：(方法Ｆ)保持時間３.５４分；ＭＳ(方法Ｄ)Ｍ＋Ｈ４０９.１およびＭ−Ｈ４０７.２
実施例４８
(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−シクロプロピルメチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]
イミダゾール−１−カルボン酸(２,４''−ジメチル−[４,２'；４',５'']テルチアゾール−２''−イル)−アミドおよび(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミドの代わりにイミダゾール−１−カルボン酸(２−シクロプロピルメチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミドおよび(Ｓ)−ピロリジン−２−カルボン酸アミドを使用して実施例１６に記載するとおり標題化合物を製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ：(方法Ｆ)保持時間４.４６分；ＭＳ(方法Ｄ)Ｍ＋Ｈ３９２.１およびＭ−Ｈ３９０.０
実施例４９
(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−シクロプロピルメチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]
(Ｓ)−ピロリジン−２−カルボン酸アミドの代わりに(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミドを使用して実施例４８に記載するとおり標題化合物を製造する。標題化合物：ＨＰＬＣ：(方法Ｆ)保持時間４.５９分；ＭＳ(方法Ｄ)Ｍ＋Ｈ４０６.１およびＭ−Ｈ４０４.２
実施例５０
(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−イソプロピル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]
トリエチルアミン(３当量)をＤＭＦ(０.１Ｍ溶液にするのに十分)中２−イソプロピル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イルアミン(１.０当量)およびカルボニルジイミダゾール(１.１当量)の混合物に室温で添加し、そして混合物を５０℃で１７時間加熱する。(Ｓ)−プロリンアミド(１.１当量)を添加し、そして混合物を５０℃でさらに１７時間加熱する。次いで反応混合物を０.４５ミクロンＰＴＦＥ膜フィルターに通して濾過し、そして調製用ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製して標題化合物が得られる。ＨＰＬＣ／ＭＳ、保持時間１.０２分、Ｍ＋Ｈ３８０.０
実施例Ａ
ＰＩ３キナーゼ阻害剤としての有効性
ＰＩ３Ｋ KinaseGloアッセイ：希釈化合物５０ｎｌを黒色３８４ウェル低容量ノンバインディングスチレン(ＮＢＳ)プレート(Costarカタログ番号ＮＢＳ＃３６７６)に分注した。メタノール中１０ｍｇ／ｍｌ溶液として提供されるＬ−ａ−ホスファチジルイノシトール(ＰＩ)をガラス管に移し、そして窒素ビーム下で乾燥させた。次いでそれをボルテックスすることにより３％オクチルグルコシド(ＯＧ)に再懸濁し、そして４℃で保存した。KinaseGlo発光キナーゼアッセイ(Promega, Madison／WI, USA)は、キナーゼ反応後に溶液に残存するＡＴＰの量を定量することによりキナーゼ活性を測定する均質ＨＴＳ法である。
ＰＩ／ＯＧとＰＩ３Ｋサブタイプの混合物５μｌを添加した(表１)。最終容量１０μｌ中に１０ｍＭ TRIS−ＨＣｌ(ｐＨ７.５)、３ｍＭ ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ ＮａＣｌ、０.０５％ＣＨＡＰＳ、１ｍＭ ＤＴＴおよび１μＭ ＡＴＰを含有するＡＴＰミックス５μｌの添加によりキナーゼ反応を開始し、そして室温で行った。KinaseGlo １０μｌで反応を停止させ、そして１０分後にSynergy２リーダーでウェルあたり０.１秒の積分時間を用いてプレートを読んだ。２.５μＭのパンクラス(pan−class)１ ＰＩ３キナーゼ阻害剤(標準物質)をアッセイプレートに添加してキナーゼ反応の１００％阻止を生じ、そして溶媒ベヒクル(水中９０％ＤＭＳＯ)により０％阻止が得られた。標準物質は参照化合物として使用され、そして２検体ずつ１６の希釈点の形態で全てのアッセイプレートに含まれた。
ＰＩ３Ｋのクローニング
ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋδ構築物はｐ８５α ｉＳＨ２ドメインおよび各々のｐ１１０アイソフォームの融合である。後記でされるような市販の胎盤、精巣および脳由来のＲＮＡからＲＴ−ＰＣＲにより作成された第１鎖ｃＤＮＡからＰＣＲによりｐ８５αフラグメントおよびｐ１１０アイソフォーム遺伝子を作成した。ＰＩ３Ｋγ構築物はWilliams lab, MRC Laboratory of Molecular Biology(Cambridge, UK)から入手され(２００３年１１月)、そして記載される(「そのエフェクターホスホイノシチド３−キナーゼガンマへのＲａｓ結合の結晶構造および機能分析」Pacold, Michael E.；Suire, Sabine；Perisic, Olga；Lara−Gonzalez, Samuel；Davis, Colin T.；Walker, Edward H.；Hawkins, Phillip T.；Stephens, Len；Eccleston, John F.；Williams, Roger L., Cell, 103(6)：931−943(2000))。
ＢＶ１０７５：バキュロウイルスＢＶ−１０７５に関する構築物をベクターｐＢｌｕｅＢａｃ４.５にクローン化されたｐ８５フラグメントおよびｐ１１０αフラグメントからなる三部分ライゲーションにより作成した。ｐ８５フラグメントをＮｈｅ／Ｓｐｅで消化したプラスミドｐ１６６１−２から誘導した。クローンから誘導されたｐ１１０αフラグメントをシークエンシングにより確認し、そしてＬＲ４１０においてＳｐｅＩ／ＨｉｎｄIIIフラグメントとして使用した。バキュロウイルス発現ベクターＬＲ４１０の作成のために、インサートをGateway適合ｐＢｌｕｅＢａｃ４.５(Invitrogen)ベクターに移入するためにGateway ＬＲ反応を使用した。クローニングベクターｐＢｌｕｅＢａｃ４.５(Invitrogen)をＮｈｅ／ＨｉｎｄIIIで消化した。これは構築物ＰＥＤ１５３.８に至った。ＯＲＦ３１８(前記した)を鋳型として、ならびに１つの順方向プライマーＫＡＣ１０２８(５’−ＧＣＴＡＧＣＡＴＧＣＧＡＧＡＡＴＡＴＧＡＴＡＧＡＴ−ＴＡＴＡＴＧＡＡＧ−ＡＡＴＡＴＡＣＣ)ならびに２つの逆方向プライマーＫＡＣ１０２９(５’−ＧＣＣＴＣＣＡＣＣＡＣ−ＣＴＣＣＧＣＣＴＧ−ＧＴＴＴＡＡＴＧＣＴＧＴＴＣＡＴＡＣＧＴＴＴＧＴＣ)およびＫＡＣ１０３９(５’−ＴＡＣＴＡＧＴＣ−ＣＧＣＣＴＣＣＡＣ−ＣＡＣＣＴＣＣＧＣＣＴＣＣＡＣＣＡＣＣＴＣＣＧＣＣ)を使用してＰＣＲによりｐ８５構成要素(ｉＳＨ２)を作成した。２つの逆方向プライマーは重複し、そして１２×Ｇｌｙリンカーおよびｐ１１０α遺伝子のＮ末端配列をＳｐｅＩ部位に組み込む。１２×ＧｌｙリンカーはＢＶ１０５２構築物における単一のＧｌｙリンカーと置き換わる。ＰＣＲフラグメントをｐＣＲ２.１ ＴＯＰＯ(Invitrogen)にクローン化した。得られたクローンのうち、シークエンシングによりｐ１６６１−２が正確であることを決定した。このプラスミドをＮｈｅおよびＳｐｅＩにより消化し、そして得られたフラグメントをゲル単離し、そしてサブクローニング用に精製した。
クローンＬＲ４１０(前記を参照)をＳｐｅＩおよびＨｉｎｄIIIで酵素消化することによりｐ１１０αクローニングフラグメントを作成した。ＳｐｅＩ部位はｐ１１０α遺伝子のコード化領域にある。得られたフラグメントをゲル単離し、そしてサブクローニング用に精製した。クローニングベクターｐＢｌｕｅＢａｃ４.５(Invitrogen)をＮｈｅおよびＨｉｎｄIIIで酵素消化することにより調製した。切断ベクターをQiagenカラムで精製し、そして次に仔ウシ腸アルカリ性ホスファターゼ(ＣＩＰ)(BioLabs)で脱リン酸化した。ＣＩＰ反応の完了後、切断ベクターを再度カラム精製して最終ベクターを作成した。Roche Rapidリガーゼおよび製造供給元の仕様書を使用して三部分ライゲーションを実施した。最終プラスミドをシークエンシングにより確認した。
キナーゼドメイン
ＢＶ１０７５のタンパク質配列：
ＢＶ９４９：ｐ８５ ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３ＫδサブユニットのインターＳＨ２ドメイン(ｉＳＨ２)に関する、ならびに全長ｐ１１０βサブユニットに関するＰＣＲ生成物を作成し、そしてオーバーラップＰＣＲにより融合させた。市販の胎盤、精巣および脳由来のヒトＲＮＡ(Clontech)からＲＴ−ＰＣＲにより作成された第１鎖ｃＤＮＡから、最初にプライマーｇｗＧ１３０−ｐ０１(５’−ＣＧＡＧＡＡＴＡＴＧＡＴＡＧＡＴＴＡＴＡＴＧＡＡＧＡＡＴ−３’)およびｇｗＧ１３０−ｐ０２(５’−ＴＧＧＴＴＴ−ＡＡＴＧＣＴＧＴＴＣＡＴＡＣＧＴＴＴＧＴＣＡＡＴ−３’)を使用してｉＳＨ２ ＰＣＲ生成物が得られた。続いて第２のＰＣＲ反応ではプライマーｇｗＧ１３０−ｐ０３(５’−ＧＧＧＡＣＡＡＧＴＴＴＧＴＡＣＡＡＡＡＡＡＧＣＡＧＧＣＴＡＣＧＡＡＧＧＡＧＡＴＡＴＡＣＡＴＡＴＧＣＧＡＧＡＡＴＡＴＧＡＴＡＧＡＴＴＡＴＡＴＧＡＡＧＡＡＴ−３’)およびｇｗＧ１３０−ｐ０５(５’−ＡＣＴＧＡＡＧＣＡＴＣＣＴＣＣＴＣＣＴＣＣＴＣＣＴ−ＣＣＴＧＧＴＴＴＡＡＴＧＣＴＧＴＴＣＡＴＡＣＧＴＴＴＧＴＣ−３’)を使用してｐ８５ ｉＳＨ２フラグメントの５’末端および３’末端に各々Gateway組換えＡｔｔＢ１部位およびリンカー配列を加えた。鋳型ｐ１１０βクローン(配列が確認された未知供給源から)を使用して、プライマーｇｗＧ１３０−ｐ０４(５’−ＡＴＴＡＡＡＣＣＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＴＧＣＴＴＣＡＧＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＣＴＣＣＴＧＣＴ−３’)(リンカー配列およびｐ１１０βの５’末端を含有する)およびｇｗＧ１３０−ｐ０６(５’−ＡＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＴＧＴＧＣＴＣＣＡＧＡＴＣ−ＴＧＴＡＧＴＣＴＴＴＣＣＧＡＡ−ＣＴＧＴＧＴＧ−３’)(ヒスチジンタグに融合されたｐ１１０−βの３’末端の配列を含有する)を使用して、ＰＣＲによりｐ１１０βフラグメントが得られた。ｉＳＨ２フラグメントの３’末端およびｐ１１０βフラグメントの５’末端でのリンカーの反応であるオーバーラップＰＣＲにより、前記で言及されたｇｗＧ１３０−ｐ０３プライマーならびにオーバーラップヒスチジンタグおよびＡｔｔＢ２組換え配列を含有するプライマー(５’−ＧＧＧＡＣＣＡＣＴＴＴＧＴＡＣＡＡＧＡＡＡＧＣＴＧＧＧＴＴＴＡＡＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＴＧＴＧＣＴＣＣ−３’)を使用してｐ８５−ｉＳＨ２／ｐ１１０β融合タンパク質を組み立てた。この最終生成物をGateway(Invitrogen)ＯＲ反応においてドナーベクターｐＤＯＮＲ２０１(Invitrogen)に組換えしてＯＲＦ２５３エントリークローンを作成した。このクローンをシークエンシングにより確認し、そしてGateway ＬＲ反応(Invitrogen)で使用して、インサートをGateway適合ｐＢｌｕｅＢａｃ４.５(Invitrogen)ベクターに移入してバキュロウイルス発現ベクターＬＲ２８０を作成した。このＬＲ２８０はｐ８５配列にアミノ酸変異を有する。
キナーゼドメイン
ＢＶ９４９のタンパク質配列：
Roger Williams lab, MRC Laboratory of Molecular Biology(Cambridge, UK)から構築物を入手した(２００３年１１月)。構築物の記載：「そのエフェクターホスホイノシチド３−キナーゼガンマへのＲａｓ結合の結晶構造および機能分析」Pacold, Michael E.；Suire, Sabine；Perisic, Olga；Lara−Gonzalez, Samuel；Davis, Colin T.；Walker, Edward H.；Hawkins, Phillip T.；Stephens, Len；Eccleston, John F.；Williams, Roger L. , Cell, 103(6)：931−943(2000)。構築物はＮ末端１４４アミノ酸を欠如する。
ＢＶ９５０のタンパク質配列：
ＢＶ１０６０：ｐ８５サブユニットのインターＳＨ２ドメイン(ｉＳＨ２)に関する、および全長ｐ１１０δサブユニットに関するＰＣＲ生成物を作成し、そしてオーバーラップＰＣＲにより融合させた。鋳型としてＯＲＦ３１８(前記を参照)ならびにプライマーｇｗＧ１３０−ｐ０３(５’−ＧＧＧＡＣＡＡＧ−ＴＴＴＧＴＡＣＡＡＡＡＡＡＧＣＡＧＧＣＴＡＣＧＡＡＧＧＡＧＡＴＡＴＡＣＡＴＡＴＧＣＧＡＧＡＡＴＡＴＧＡＴＡＧＡＴＴＡＴＡＴＧＡＡＧＡＡＴ−３’)およびｇｗＧ１５４−ｐ０４(５’−ＴＣＣＴＣＣＴＣＣＴＣＣＴＣＣＴＣＣＴＧＧＴＴＴＡＡＴＧＣＴＧＴＴＣＡＴＡＣＧＴＴＴＧＴＣ−３’)を使用することによりｉＳＨ２ ＰＣＲ生成物を作成した。市販の胎盤、精巣および脳由来のヒトＲＮＡ(Clontech)からＲＴ−ＰＣＲにより作成された第１鎖ｃＤＮＡから、最初にプライマーｇｗＧ１５４−ｐ０１(５’−ＡＴＧＣＣＣＣＣＴＧＧＧＧＴＧＧＡＣＴＧＣＣＣＣＡＴ−３’)およびｇｗＧ１５４−ｐ０２(５’−ＣＴＡＣＴＧＣＣＴＧＴＴＧＴＣＴＴＴＧＧＡＣＡＣＧＴ−３’)を使用してｐ１１０δフラグメントが得られた。続くＰＣＲ反応では、プライマーｇｗ１５４−ｐ０３(５’−ＡＴＴＡＡＡＣＣＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＣＣＣＣＣＴＧＧＧＧＴＧＧＡＣＴＧＣＣＣＣＡＴＧＧＡ−３’)およびｇｗＧ１５４−ｐ０６(５’−ＡＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＴ−ＧＴＧＣＴＣＣＣＴＧＣＣＴＧＴＴＧＴＣＴＴＴＧＧＡＣＡＣＧＴＴＧＴ−３’)を使用してｐ１１０δフラグメントの５’末端および３’末端に各々リンカー配列およびヒスチジンタグを加えた。ｉＳＨ２フラグメントの３’末端およびｐ１１０δフラグメントの５’末端でオーバーラップリンカーによる第３のＰＣＲ反応で、前記で言及されたｇｗＧ１３０−ｐ０３プライマーならびにオーバーラップヒスチジンタグおよびGateway(Invitrogen)ＡｔｔＢ２組換え配列(５’−ＧＧＧ−ＡＣＣＡＣＴＴＴＧＴＡＣＡＡＧＡＡＡＧＣＴＧＧＧＴＴＴＡＡＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＧＴＧＣＴＣＣ−３’)を含有するプライマーを使用してｐ８５−ｉＳＨ２／ｐ１１０δ融合タンパク質を組み立てた。この最終生成物をGatewayＯＲ反応においてドナーベクターｐＤＯＮＲ２０１(Invitrogen)に組換えしてＯＲＦ３１９エントリークローンを作成した。このクローンをシークエンシングにより確認し、そしてGateway ＬＲ反応(Invitrogen)で使用して、インサートをGateway適合ｐＢｌｕｅＢａｃ４.５(Invitrogen)ベクターに移入してバキュロウイルス発現ベクターＬＲ４１５を作成した。
ＢＶ１０６０のタンパク質配列：
ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋγ構築物の精製
ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋγを２工程クロマトグラフィー：Ｎｉセファロース樹脂(GE Healthcare)の固定化金属アフィニティークロマトグラフィー(ＩＭＡＣ)およびSuperdex２００ ２６／６０カラム(GE Healthcare)を利用するゲル濾過；で精製した。全てのバッファーを４℃まで冷やし、そして氷上で冷やして溶解を実施した。カラム分別を室温で実施した。ＰＩ３Ｋβを精製するために使用した全てのバッファーは後記されるものに加えて０.０５％Triton Ｘ１００を含有した。
典型的にはＴｎ５細胞培養物１０ｌからの凍結細胞を「溶解バッファー」２０ｍＭ Tris−Ｃｌ(ｐＨ７.５)、５００ｍＭ ＮａＣｌ、５％グリセロール、５ｍＭイミダゾール、１ｍＭ ＮａＦ、０.１μｇ／ｍｌオカダ酸(ＯＡＡ)、５ｍＭ ＢＭＥ、１倍コンプリートプロテアーゼインヒビターカクテル−ＥＤＴＡフリー(２０錠／１ｌバッファー、Roche Applied Sciences)、ベンゾナーゼ(２５単位／ｍｌバッファー、EMD Biosciences)に１：６(容量／容量)ペレット対溶解バッファーの比率で再懸濁し、そしてぴったり合う乳棒を使用して２０ストロークのダウンシング(douncing)により機械的に溶解した。ライゼートを４５０００ｇで３０分間遠心し、そして上澄を予め平衡にしたＩＭＡＣカラム(３ｍｌ樹脂／１００ｍｌライゼート)に負荷した。カラムを３−５カラム容量の溶解バッファーで洗浄し、続いて３−５カラム容量の２０ｍＭ Tris−Ｃｌ(ｐＨ７.５)、５００ｍＭ ＮａＣｌ、５％グリセロール、４５ｍＭイミダゾール、１ｍＭ ＮａＦ、０.１μｇ／ｍｌ ＯＡＡ、５ｍＭ ＢＭＥ、１倍コンプリートプロテアーゼインヒビターカクテル−ＥＤＴＡフリーで２回目の洗浄を行った。タンパク質を２０ｍＭ Tris−Ｃｌ(ｐＨ７.５)、０.５Ｍ ＮａＣｌ、５％グリセロール、２５０ｍＭイミダゾール、１ｍＭ ＮａＦ、０.１μｇ／ｍｌ ＯＡＡ、５ｍＭ ＢＭＥ、１倍コンプリートプロテアーゼインヒビターカクテル−ＥＤＴＡフリーで溶離した。関連する分画をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分析し、そしてそれに従ってプールした。２０ｍＭ Tris−Ｃｌ(ｐＨ７.５)、０.５Ｍ ＮａＣｌ、５％グリセロール、１ｍＭ ＮａＦ、５ｍＭ ＤＴＴ、１倍コンプリートプロテアーゼインヒビターカクテル−ＥＤＴＡフリーで平衡にしたSuperdex２００ ２６／６０カラムのゲル濾過によりタンパク質をさらに精製した。関連する分画をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分析し、そしてそれに従ってプールした。均等な容量の透析バッファー(２０ｍＭ Tris−Ｃｌ(ｐＨ７.５)、５００ｍＭ ＮａＣｌ、５０％グリセロール、５ｍＭ ＮａＦ、５ｍＭ ＤＴＴ)をプールに添加し、そして次に２回交換(一晩で１回交換)で透析バッファーに対して透析した。タンパク質を−２０℃で保存した。
ＰＩ３Ｋδの精製
ＰＩ３Ｋδを３工程クロマトグラフィーで精製した：Ｎｉセファロース樹脂(GE Healthcare)の固定化金属アフィニティークロマトグラフィー、Superdex２００ ２６／６０カラム(GE Healthcare)を利用するゲル濾過および最後にＱ−ＨＰカラム(GE Healthcare)でのイオン交換工程。全てのバッファーを４℃まで冷やし、そして氷上で冷やして溶解を実施した。カラム分別を室温で実施した。
典型的にはＴｎ５細胞培養物１０ｌからの凍結細胞を「溶解バッファー」２０ｍＭ Tris−Ｃｌ(ｐＨ７.５)、５００ｍＭ ＮａＣｌ、５％グリセロール、５ｍＭイミダゾール、１ｍＭ ＮａＦ、０.１μｇ／ｍｌオカダ酸(ＯＡＡ)、５ｍＭ ＢＭＥ、１倍コンプリートプロテアーゼインヒビターカクテル−ＥＤＴＡフリー(２０錠／１ｌバッファー、Roche Applied Sciences)、ベンゾナーゼ(２５単位／ｍｌ溶解バッファー、EMD Biosciences)に１：１０(容量／容量)ペレット対溶解バッファーの比率で再懸濁し、そしてぴったり合う乳棒を使用して２０ストロークのダウンシング(douncing)により機械的に溶解した。ライゼートを４５０００ｇで３０分間遠心し、そして上澄を予め平衡にしたＩＭＡＣカラム(５ｍｌ樹脂／１００ｍｌライゼート)に負荷した。カラムを３−５カラム容量の溶解バッファーで洗浄し、続いて３−５カラム容量の２０ｍＭ Tris−Ｃｌ(ｐＨ７.５)、５００ｍＭ ＮａＣｌ、５％グリセロール、４０ｍＭイミダゾール、１ｍＭ ＮａＦ、０.１μｇ／ｍｌ ＯＡＡ、５ｍＭ ＢＭＥ、１倍コンプリートプロテアーゼインヒビターカクテル−ＥＤＴＡフリーで２回目の洗浄を行った。タンパク質を２０ｍＭ Tris−Ｃｌ(ｐＨ７.５)、５００ｍＭ ＮａＣｌ、５％グリセロール、２５０ｍＭイミダゾール、１ｍＭ ＮａＦ、０.１μｇ／ｍｌ ＯＡＡ、５ｍＭ ＢＭＥ、１倍コンプリートプロテアーゼインヒビターカクテル−ＥＤＴＡフリーで溶離した。関連する分画をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分析し、そしてそれに従ってプールした。２０ｍＭ Tris−Ｃｌ(ｐＨ７.５)、５００ｍＭ ＮａＣｌ、５％グリセロール、１ｍＭ ＮａＦ、０.１μｇ／ｍｌ ＯＡＡ、５ｍＭ ＤＴＴ、１倍コンプリートプロテアーゼインヒビターカクテル−ＥＤＴＡフリーで平衡にしたSuperdex２００でゲル濾過によりタンパク質をさらに精製した。関連する分画をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分析し、そしてそれに従ってプールした。これらの分画を「バッファーＡ」２０ｍＭ Tris−Ｃｌ(ｐＨ８.２)、５％グリセロール、１ｍＭ ＮａＦ、０.１μｇ／ｍｌ ＯＡＡ、５ｍＭ ＤＴＴで１：１０(容量／容量)プール容量対バッファー比率で希釈し、そして調製されたＱ−ＨＰカラムに負荷した。試料負荷が完了した後、３−５カラム容量のバッファーＡおよび５％「バッファーＢ」２０ｍＭ Tris−Ｃｌ(ｐＨ８.２)、１Ｍ ＮａＣｌ、５％グリセロール、１ｍＭ ＮａＦ、０.１μｇ／ｍｌＯＡＡ、５ｍＭ ＤＴＴで洗浄する。バッファーＢの５％−３０％グラジエントを使用してタンパク質を溶離する。典型的にはタンパク質を約２００ｍＭ ＮａＣｌで溶離する。関連する分画をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分析し、そしてそれに従ってプールした。均等な容量の透析バッファー(２０ｍＭ Tris−Ｃｌ(ｐＨ７.５)、５００ｍＭ ＮａＣｌ、５０％グリセロール、１ｍＭ ＮａＦ、０.１μｇ／ｍｌ ＯＡＡ、５ｍＭ ＤＴＴ)をプールに添加し、そして次に２回交換(一晩で１回交換)で透析バッファーに対して透析した。タンパク質を−２０℃で保存した。
前記したアッセイを用いて以下の結果が得られた。

Claims (16)

  1. 式Ｉ：
    (式中、
    ｎは０または１を表し；
    ｍは０、１、２、３または４を表し；
    Ｒ１は水素または水素とは異なる置換基を表し；
    Ｒ２はハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、フェニル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルコキシを表し、ここで各アルキルもしくはシクロアルキルはハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、フェニルにより一もしくは多置換されていてよく、そしてここで各フェニルはハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、低級アルキルにより一もしくは多置換されていてよいか；または
    ２つのＲ２置換基は一緒に各々所望によりヒドロキシもしくはハロにより置換されたアルカンジイルもしくはアルケンジイルを形成して環状部分を形成するか；または
    ２つのＲ２近接置換基は一緒に結合を形成して二重結合を形成し；
    Ｒ３は水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆを表す)
    の化合物またはその塩。
  2. Ｒ１がＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、１−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィド、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホン、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホキシド、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホンアミド、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホキシアミド、３−アザ−ビシクロ[３.２.２]ノン−３−イル、ピリジル、ピリジルアミノ、チアゾリル、フェニル、フェニルオキシ、フェニルアミノ、ジフェニルアミノ、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ベンゾイル、フェノキシカルボニル、フェニルスルフィド、フェニルスルホキシド、フェニルスルホン、フェニルスルホンアミド、フェニルスルホキシアミドを表し、ここで各Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−シクロアルキル、ピリジル、チアゾリルまたはフェニルは所望により置換されていてよく；該置換基は１個またはそれより多い、好ましくは１から４個の以下の部分：ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルフィニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル)−スルホニル−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、スルホ、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルフィニル、スルファモイル、アミノ−スルホニル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−スルホニル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノ−スルホニル、プロリン−Ｎ−カルボニルアミノスルホニルから独立して選択され；
    Ｒ２がハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、フェニルを表し、ここで各アルキル、シクロアルキルもしくはフェニルはフルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、フェニルにより一もしくは二置換されていてよいか；または
    さらなる置換基Ｒ２と一緒に基−ＣＨ２−；−ＣＨ(ＣＨ３)−、−Ｃ(ＣＨ３)２−；−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、それにより二環式部分を形成するか；または
    さらなる置換基Ｒ２と一緒に結合を表し、不飽和部分を形成し；
    Ｒ３が水素またはメチルを表し；
    ｍが０、１または２を表す；
    請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１がＣ１−Ｃ４−アルキル(とりわけメチル、イソプロピル、１−エチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル)、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル(とりわけシクロプロピルまたはシクロブチル)、１−(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル(とりわけ１−メチル−シクロプロピル)、１−(ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル)−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル(とりわけ１−トリフルオロメチル−シクロプロピル)、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルＣ１−Ｃ４−アルキル(とりわけシクロプロピルメチル)、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル(とりわけＣＦ３)、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ(とりわけジメチルアミノ)、ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノＣ１−Ｃ７−アルキル(とりわけジメチルアミノメチル)、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルアミノ(とりわけシクロプロピルアミノ)、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホン(とりわけＨ３ＣＳＯ２−)、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホンアミノ(とりわけＨ３ＣＳＯ２ＮＨ−)、３−アザ−ビシクロ[３.２.２]ノン−３−イル、ピリジル(とりわけ３−ピリジル)、ピリジルアミノ(とりわけ３−ピリジルアミノ)、チアゾリル(とりわけチアゾール−４−イル)、置換チアゾリル(とりわけメチルチアゾリル、特に２−メチルチアゾール−４−イル)、フェニル、フェニルアミノ、ジフェニルアミノ、フェニルスルホンアミド、フェニルスルホキシアミドを表し、ここで各フェニルはハロ(とりわけＦまたはＣｌ、例えばフルオロフェニル、クロロフェニルアミノのようなハロフェニル、さらにとりわけ２−または３−ハロフェニル、例えば２−フルオロフェニル、３−クロロフェニルアミノ)、アミノスルホニル、スルホンアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−スルホンアミノ(とりわけＨ３ＣＳＯ２ＮＨ−またはＰｈＳＯ２ＮＨ２−)、スルファモイル(ＮＨ２ＳＯ２−)、置換スルファモイル(例えば(２−カルバモイル−ピロリジン−１−カルボニル)−スルファモイル)からなる群から選択される１個またはそれより多い、好ましくは１個の置換基により置換されていてよく；
    Ｒ２がヒドロキシ、メチル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、フルオロを表す；
    請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ３がメチルを表す、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
  5. ｎが１を表す、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
  6. ｍが０を表す、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
  7. (Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−メタンスルホニルアミノ−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]トリフルオロアセトアミド；
    (Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−｛[４'−メチル−２−(４−スルファモイルフェニルアミノ)−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド｝；
    (Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−｛４−[((Ｓ)−２−カルバモイル−ピロリジン−１−カルボニル)−スルファモイル]−フェニルアミノ｝−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]；
    (Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−ベンゼンスルホニルアミノ−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]；
    (Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−｛[２−(３−クロロ−フェニルアミノ)−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド｝；
    (Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]；
    (２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]；
    (２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]；
    (２Ｓ,３Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]トリフルオロ酢酸；
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]；
    (２Ｓ,３Ｓ)−３−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]；
    (２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]；
    アゼチジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]；
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−｛[４'−メチル−２−(ピリジン−３−イルアミノ)−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド｝；
    (Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−｛[４'−メチル−２−(ピリジン−３−イルアミノ)−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド｝；
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２,４''−ジメチル[４,２'；４',５'']テルチアゾール−２''−イル)−アミド]；
    (Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−｛[４'−メチル−２−(２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド｝；
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−｛[４'−メチル−２−(２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド｝；
    (Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−シクロプロピルアミノ−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]；
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−シクロプロピルアミノ−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]；
    (Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−ジメチルアミノ−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]；
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−ジメチルアミノ−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]；
    (Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−｛[２−(３−アザ−ビシクロ[３.２.２]ノン−３−イル)−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド｝；
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−｛[２−(３−アザ−ビシクロ[３.２.２]ノン−３−イル)−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド｝；
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−エチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]；
    (Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(４'−メチル−２−ピリジン−３−イル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]；
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(４'−メチル−２−ピリジン−３−イル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]；
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−｛[４'−メチル−２−(１−メチル−シクロプロピル)−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド｝；
    (２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−｛[４'−メチル−２−(１−メチル−シクロプロピル)−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド｝；
    (２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−｛[４'−メチル−２−(１−メチル−シクロプロピル)−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド｝；
    (２Ｓ,４Ｒ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]；
    (２Ｓ,４Ｒ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−｛[４'−メチル−２−(１−メチル−シクロプロピル)−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド｝；
    (Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−｛[４'−メチル−２−(１−メチル−シクロプロピル)−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド｝；
    (２Ｓ,４Ｓ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]；
    (２Ｓ,４Ｓ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−｛[４'−メチル−２−(１−メチル−シクロプロピル)−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド｝；
    (Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−｛[２−(２−フルオロ−フェニル)−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド｝；
    (Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−シクロブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]；
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−シクロブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]；
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−｛[４'−メチル−２−(１−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド｝；
    (１Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１,２−ジカルボン酸１−アミド２−[(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]；
    (１Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１,２−ジカルボン酸１−アミド２−[(２−シクロブチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]；
    (Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−｛[２−(１−エチル−プロピル)−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド｝；
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−｛[２−(１−エチル−プロピル)−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド｝；
    (１Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１,２−ジカルボン酸１−アミド２−｛[２−(１−エチル−プロピル)−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド｝；
    (Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−｛[４'−メチル−２−(１−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル]−アミド｝；
    (Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−ジメチルアミノメチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]；
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−ジメチルアミノメチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]；
    (Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−シクロプロピルメチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]；
    (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−シクロプロピルメチル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]；および
    (Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−イソプロピル−４'−メチル−[４,５']ビチアゾリル−２'−イル)−アミド]；
    から選択される化合物。
  8. 薬剤としての、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項１から７のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
  9. 薬剤としての使用のための、とりわけ１つまたはそれより多いホスファチジルイノシトール３−キナーゼ媒介疾患における使用のための、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項１から７のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
  10. １つまたはそれより多いホスファチジルイノシトール３−キナーゼ媒介疾患の処置のための、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項１から７のいずれかに記載の式Ｉの化合物の使用。
  11. １つまたはそれより多いホスファチジルイノシトール３−キナーゼ媒介疾患の処置のための医薬品の製造のための、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項１から７のいずれかに記載の式Ｉの化合物の使用。
  12. 処置を必要とする対象に治療上有効量の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項１から７のいずれかに記載の式Ｉの化合物を投与する工程を含む、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ媒介疾患の処置のための方法。
  13. 活性成分として治療上有効量の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項１から７のいずれかに記載の式Ｉの化合物；および１つまたはそれより多い薬学的に許容される担体物質および／または希釈剤を含む、医薬組成物。
  14. 治療上有効量の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項１から７のいずれかに記載の式Ｉの化合物；治療上有効量の１つまたはそれより多い組み合わせパートナー；および１つまたはそれより多い薬学的に許容される担体物質および／または希釈剤を含む同時または逐次的投与に適合した医薬組成物。
  15. タンパク質チロシンキナーゼ媒介疾患、とりわけホスファチジルイノシトール３−キナーゼ媒介疾患の処置における使用のための請求項１３に記載の医薬組成物または請求項１４に記載の組み合わされた医薬組成物。
  16. 各々所望により希釈剤の存在下および所望により反応補助剤の存在下で式IIの化合物：
    (式中、置換基は請求項１−６にて定義されるとおりである)を活性化剤の存在下で式IIIＡの化合物：
    (式中、置換基は請求項１−６にて定義されるとおりであり、そしてＲ３は加えてＣＨ２Ｃｌを表してよい)(「方法Ａ」)もしくは式IIIＢの化合物：
    (式中、Ｒ１は請求項１−６にて定義されるとおりであり；ＲＧは反応基(例えばイミダゾリルカルボニル)を表し、そしてＲ３は請求項１−６にて定義されたとおりであり、そして加えてＣＨ２Ｃｌを表してよい)(「方法Ｂ」)のいずれかと反応させる工程を含むか；または
    式IVの化合物：
    (式中、置換基は請求項１−６にて定義されるとおりであり、そしてＲ４は所望により置換されたアルキルまたは所望により置換されたフェニルを表す)を式Ｖの化合物：
    (式中、置換基は請求項１−６にて定義されるとおりであり、そしてＲ４)
    と反応させる工程を含んでなり；
    所望により得られた遊離形態のまたは塩の形態の式Ｉの化合物を回収し；そして
    所望により方法Ａもしくは方法Ｂにしたがって入手可能な式Ｉの化合物を異なる式Ｉの化合物に変換し、そして／または式Ｉの化合物の入手可能な塩をその異なる塩に変換し、そして／または入手可能な遊離の式Ｉの化合物をその塩に変換し、そして／または式Ｉの化合物の入手可能な異性体を式Ｉの１つもしくはそれより多い異なる入手可能な異性体から分離する；請求項１から６のいずれかに記載の式Ｉの化合物の製造のための過程。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015532927A (ja) * 2012-09-20 2015-11-16 ノバルティス アーゲー ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤およびアロマターゼ阻害剤を含む組合せ医薬
JP2017510647A (ja) * 2014-04-04 2017-04-13 中国科学院上海薬物研究所Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｏｆ Ｍａｔｅｒｉａ Ｍｅｄｉｃａ， Ｃｈｉｎｅｓｅ Ａｃａｄｅｍｙ Ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２，２’−ビスチアゾール系化合物、その製造方法及び使用
JP2023510743A (ja) * 2020-01-07 2023-03-15 ディスアーム セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｓａｒｍ１の阻害剤

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200519106A (en) 2003-05-02 2005-06-16 Novartis Ag Organic compounds
UA104147C2 (uk) 2008-09-10 2014-01-10 Новартис Аг Похідна піролідиндикарбонової кислоти та її застосування у лікуванні проліферативних захворювань
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
US20120165310A1 (en) 2009-09-10 2012-06-28 Novartis Ag Ether derivatives of bicyclic heteroaryls
EP2504339A1 (en) 2009-11-25 2012-10-03 Novartis AG Benzene-fused 6-membered oxygen-containing heterocyclic derivatives of bicyclic heteroaryls
US20130090342A1 (en) 2010-06-17 2013-04-11 Novartis Ag Biphenyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
CN102947275A (zh) 2010-06-17 2013-02-27 诺瓦提斯公司 哌啶基取代的1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺衍生物
US20130338152A1 (en) 2011-03-08 2013-12-19 Irm Llc Fluorophenyl bicyclic heteroaryl compounds
EP2852661A1 (en) 2012-05-23 2015-04-01 F. Hoffmann-La Roche AG Compositions and methods of obtaining and using endoderm and hepatocyte cells
KR102202516B1 (ko) 2013-01-23 2021-01-12 아스트라제네카 아베 화합물
GB2541759B (en) * 2014-07-08 2020-10-07 Electric Power Res Institute Of State Grid Zhejiang Electric Power Company Flame spectrum intensity-based method and system for on-line identifying type of coal in boiler
TW201726140A (zh) 2015-09-17 2017-08-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 治療癌症之新型生物標記及方法
CN106946871A (zh) * 2017-04-18 2017-07-14 湖北省生物农药工程研究中心 噁二唑联噻唑衍生物及其制备方法和用途
TWI786777B (zh) 2020-08-24 2022-12-11 美商達薩瑪治療公司 Sarm1之抑制劑
CN113908324B (zh) * 2021-09-26 2022-05-17 杭州淑洁卫生用品有限公司 一种带有抑菌功能的一次性卫生用品

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200519106A (en) * 2003-05-02 2005-06-16 Novartis Ag Organic compounds
GB0320197D0 (en) * 2003-08-28 2003-10-01 Novartis Ag Organic compounds
EP1709019B1 (en) * 2004-01-12 2007-08-08 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Thiazole derivatives and use thereof
CN101248054B (zh) * 2005-05-24 2012-05-09 默克雪兰诺有限公司 噻唑衍生物及其应用
US7655446B2 (en) * 2005-06-28 2010-02-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystal structure of Rho-kinase I kinase domain complexes and binding pockets thereof
DE102005048072A1 (de) * 2005-09-24 2007-04-05 Bayer Cropscience Ag Thiazole als Fungizide

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015532927A (ja) * 2012-09-20 2015-11-16 ノバルティス アーゲー ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤およびアロマターゼ阻害剤を含む組合せ医薬
JP2017510647A (ja) * 2014-04-04 2017-04-13 中国科学院上海薬物研究所Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｏｆ Ｍａｔｅｒｉａ Ｍｅｄｉｃａ， Ｃｈｉｎｅｓｅ Ａｃａｄｅｍｙ Ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２，２’−ビスチアゾール系化合物、その製造方法及び使用
JP2023510743A (ja) * 2020-01-07 2023-03-15 ディスアーム セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｓａｒｍ１の阻害剤
JP7490781B2 (ja) 2020-01-07 2024-05-27 ディスアーム セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｓａｒｍ１の阻害剤

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WO2009080705A2 (en) 2009-07-02

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