DE3752123T2

DE3752123T2 - Derivate des physiologisch aktiven mittels k-252

Info

Publication number: DE3752123T2
Application number: DE3752123T
Authority: DE
Inventors: Shiro Akinaga; Tadashi Hirata; Kazuyuki Iwahashi; Hiroshi Kase; Eiji Kobayashi; Kenichi Mochida; Makoto Morimoto; Chikara Murakata; Akira Sato; Mitsuru Takahashi; Koji Yamada
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1987-03-09
Filing date: 1987-03-09
Publication date: 1998-05-14
Anticipated expiration: 2007-03-10
Also published as: EP0303697A1; EP0303697A4; DE3752123D1; WO1988007045A1; EP0303697B1; US4923986A

Description

Technisches Gebiet

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen die Proteinkinase C (nachstehend als C-Kinase bezeichnet) hemmen und pharmakologische Wirkungen wie eine Antitumorwirkung, haben.

Hintergrund dieses Fachgebietes

C-Kinase ist eine Proteinkinase, die in Abhängigkeit von Phospholipiden und Calcium aktiviert wird und in Geweben und Organen im lebenden Körper weit verbreitet ist. Es wurde berichtet, daß dieses Enzym eine äußerst wichtige Rolle beim Transduktionsmechanismus des Zellmembran-Rezeptors spielen, von dem viele Hormone, Neurotransmitter usw. betroffen sind. Als Beispiele einer physiologischen Reaktion, die vom Signal-Transduktionssystem eingeleitet wird, an dem C-Kinase beteiligt ist, wurden die Freisetzung von Serotonin aus Blutplättchen, die Freisetzung eines lysosomalen Enzyms und die Aggregation die Erzeugung von Superoxid und die Freisetzung eines lysosomalen Enzyms aus neutrophilen Leukozyten die Freisetzung von Epinephrin aus adrenalem Medulla die Ausscheidung von Aldosteron aus dem renalen Glomerolus, die Ausscheidung von Insulin aus Langerhans-Inseln, die Freisetzung von Histamin aus Mammazellen, die Freisetzung von Acetylcholin aus dem Ileum. die Kontraktion des glatten Gefäßmuskels und dergleichen genannt. Es wird auch angenommen, daß C-Kinase am Zellwachstum und am karzinogenen Mechanismus beteiligt ist (Y. Nishizuka, Science, 225, 1365 (1984); Rasmussen et al., Advance in Cyclic Nucleotide and Protein Phosphorylation Research, Bd. 18, S. 159, herausgegeben von P. Greengard and G.A. Robinson, Raven Press, New York, 1984). Es wird erwartet, daß eine Vielzahl von Erkrankungen, wie Erkrankungen des Gefäßsystems, Entzündungserkrankungen, Allergien und Tumor, durch künstliche Hemmung der Aktivität von C-Kinase durch die Verwendung von Inhibitoren usw. verhindert oder behandelt werden können.
Andererseits wurde festgestellt, daß antipsychotische Arzneimittel, wie Trifluorperazin und Chlorpromazin, Dibenamin und Tetracin, die als örtliche Anästhetika bekannt sind, der Calmodulin-Inhibitor W-7 [N-(g-Aminohexyl)-5-chlor-1-naphthalinsulfonamid] usw. eine Inhibitorwirkung für C-Kinase besitzen, diese Inhibitorwirkung für C-Kinase ist bei diesen Arzneimitteln jedoch gering (Y. Nishizuka et al., J. Biol. Chem., 255, (1980), 8378; R.C. Schatzman et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 98, (1981), 669; B.C. Wise et al., J. Biol. Chem., 257, (1982), 8489).
K-252 und KT-5556 mit der nachstehenden Formel sind bekannt (für K-252 siehe die veröffentlichte ungeprüfte Japanische Patentanmeldung Nr. 41489/85 und US 4,555,402; für KT-5556 siehe die veröffentlichte ungeprüfte Japanische Patentanmeldung Nr. 176531/86).
K-252: RA = CH&sub3;, RB = H
KT-5556: RA = H, RB = H
In der veröffentlichten ungeprüften Japanischen Patentanmeldung Nr. 41489/85 wird beschrieben, daß K-252 eine die Freisetzung von Histamin hemmende und eine antiallergische Wirkung hat. In der veröffentlichten ungeprüften Japanischen Patentanmeldung Nr. 176531/86 wird beschrieben, daß KT-5556 die Wirkung hat, die Freisetzung von Histamin zu hemmen. Außerdem wurden Verbindungen, die vermutlich mit K-252 oder mit KT- 5556 identisch sind, als antibakterielle Substanzen genannt (M. Senzaki et al., J. Antibiotics. 38 (10), (1985), 1437). In dieser Veröffentlichung wird auch eine Verbindung mit der vorstehenden Formel offenbart, worin RA = CH&sub3; und RB = Ac sind.
Außerdem ist Staurosporin mit der nachstehenden Struktur und einer antibakteriellen Wirkung als Verbindung mit einer Struktur bekannt, die der von K-252 relativ verwandt ist (S. Omura et al., J. Antibiotics, 30 (4), (1977), 275). A. Furusaki et al. J. Chem. Soc. Chem. Commun., 800, (1978), veröffentlichte ungeprüfte Japanische Patentanmeldung Nr. 185719/85).
Das Antibiotikum SF-2370, das als K-252a bezeichnet wird, wird in J. Antibiot. 39(8), 1059-65 beschrieben.

Beschreibung der Erfindung

Nach der vorliegenden Erfindung werden neue Derivate von K-252 der Formel (I) und pharmakologisch verträgliche Salze davon bereitgestellt. Formel (I)
In dieser Formel ist R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Hydroxyl-, Hydroxymethylgruppe, ein C&sub1;-C&sub2;-Alkoxyrest, ein Brom-, Chloratom oder der Rest -NR&sup5;R&sup6; (wobei einer der Reste R&sup5; und R&sup6; ein Wasserstoffatom und der andere ein Wasserstoffatom, eine Carbamoylgruppe oder ein (C&sub1;-C&sub5;-Alkyl)aminocarbonylrest ist oder R&sup5; und R&sup6; beide ein C&sub1;-C&sub5;- Alkylrest sind).
R² ist ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe.
R³ ist ein Wasserstoffatom, außer daß, falls R¹ eine Hydroxylgruppe, ein C&sub1;-C&sub5;-Alkoxyrest oder eine Aminogruppe ist, R³ dann entsprechend eine Hydroxylgruppe, ein C&sub1;-C&sub5;- Alkoxyrest oder eine Aminogruppe sein kann, das heißt R¹ = R³.
R&sup4; ist ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, eine Carbamoylgruppe ein C&sub1;-C&sub5;-Alkylrest, eine Aminogruppe oder der Rest -CH&sub2;CH&sub2;R&sup7; (wobei R&sup7; ein Bromatom, eine Aminogruppe, ein Di(C&sub1;-C&sub5;-alkyl)aminorest, eine Hydroxylgruppe oder ein hydroxylsubstituierter C&sub1;-C&sub5;-Alkylaminorest.
W&sub1; und W&sub2; sind getrennt jeweils ein Wasserstoffatom oder gemeinsam ein Sauerstoffatom (=O),
X ist einzeln ein Wasserstoffatom, eine Formylgruppe, ein (C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy)carbonylrest, der Rest -CONR&sup8;R&sup9; (wobei R&sup8; und R&sup9; jeweils ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;-C&sub5;-Alkyl- oder hydroxylsubstituierter C&sub1;-C&sub5;-Alkylrest ist oder R&sup8; ein Wasserstoffatom und R&sup9; eine Hydroxylgruppe ist), der Rest -CH&sub2;A {worin A eine Hydroxylgruppe, eine Azidogruppe, ein C&sub1;-C&sub5;-Alkylsulfenylrest, der Rest -NR¹&sup0;R¹¹ [worin einer der Reste R¹&sup0; und R¹¹ ein Wasserstoffatom und der andere ein Wasserstoffatom ein C&sub1;-C&sub5;-Alkylrest, eine Allylgruppe, ein carboxysubstituierter C&sub1;-C&sub5;-Alkylrest, ein dihydroxysubstituierter C&sub1;-C&sub5;- Alkylrest, ein Acylradikal von einer α-Aminocarbonsäure oder ein (C&sub1;-C&sub5;- alkoxy)carbonylsubstituierter C&sub1;-C&sub5;-Alkylrest ist, oder wobei R¹&sup0; und R¹¹ beide ein C&sub1;-C&sub5;- Alkylrest oder ein chlorsubstituierter C&sub1;-C&sub5;-Alkylrest sind, oder wobei R¹&sup0; und R¹¹ gemeinsam die Gruppe -CH&sub2;CH&sub2;-B-CH&sub2;CH&sub2;- sind (wobei B -CH&sub2;-, -NH- -S- oder -O- ist)]; eine N=CH-NME&sub2;-Gruppe (wobei Me eine Methylgruppe ist), eine -OCOCH&sub2;CH&sub2;CO&sub2;H-Gruppe, die Gruppe ist}, oder der Rest -CH=N-R¹² (wobei R¹² eine Hydroxyl-, Amino-, Guanidino- oder 2-Imidazolylaminogruppe ist), und
Y ist einzeln eine Hydroxyl- oder Carbamoyloxygruppe, oder X und Y sind gemeinsam ein Sauerstoffatom (O=) oder miteinander zu -CH&sub2;O-, -CH&sub2;OCOO-, -CH&sub2;O-CS-O-, -CH&sub2;-NR¹³ -CO-O- [wobei R¹³ ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;-C&sub5;-Alkylrest, eine Allyl-, Formylmethylgruppe, -CH&sub2;CH(OH)-CH&sub2;OH oder -CH&sub2;- CH=N-NHC(=NH)NH&sub2; ist], -CH&sub2;-NH-CS-O-, CH&sub2; -O-SO-O- oder -CH&sub2;-N= C(R¹&sup4;)O- verbunden sind (wobei R¹&sup4; ein C&sub1;-C&sub5;-Alkyl- oder C&sub1;-C&sub5;-Alkylthiorest ist), mit der Maßgabe, daß:
i) wenn W&sub1; und W&sub2; miteinander zu einem Sauerstofatom (=O) verbunden sind, sind R¹, R² und R³ jeweils ein Wasserstoffatom.
ii) wenn R&sup4; ein C&sub1;-C&sub5;-Alkylrest, eine Aminogruppe oder der Rest -CH&sub2;C H&sub2;R&sup7; ist, stellen W&sub1; und W&sub2; zusammen ein Sauerstoffatom (=O) dar
iii) wenn Y eine Carbamoyloxygruppe ist, sind R¹, R², R³, W&sub1; und W&sub2; jeweils ein Wasserstoffatom, R&sup4; ist eine Carbamoylgruppe und X ist ein (C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy)carbonylrest,
iv) wenn R&sup4; ein Chloratom ist, sind R¹, R², R³, W&sub1; und W&sub2; jeweils ein Wasserstoffatom und X ist ein (C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy)carbonylrest.
v) wenn X ein Wasserstoffatom, eine Formylgruppe oder der Rest -CONR8aR9a (wobei R8a und R9a jeweils ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;-C&sub5;-Alkyl- oder ein hydroxylsubstituierter C&sub1;-C&sub5;-Alkylrest sind), der Rest CH&sub2;Aa (wobei Aa wie der vorstehend definierte Rest A jedoch ausschließlich einer Hydroxyl- und Aminogruppe ist) oder der Rest -CH=N-R¹² ist. sind R¹, R², R³, R&sup4;, W&sub1; und W&sub2; jeweils ein Wasserstoffatom.
vi) wenn X CONHOH ist, sind R¹, R², R³ und R&sup4; jeweils ein Wasserstoffatom,
vii) wenn X ein (C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy)carbonylrest ist, ist R&sup4; ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, eine Carbamoylgruppe, ein C&sub1;-C&sub5;-Alkylrest oder der Rest -CH&sub2;CH&sub2;R7a (wobei R7a ein Bromatom oder ein Di(C&sub1;-C&sub5;-alkyl)aminorest ist).
viii) wenn X eine Aminomethylgruppe ist und W&sub1; und W&sub2; miteinander zu einem Sauerstoffatom (=O) verbunden sind, ist R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe,
ix) wenn X eine Aminomethylgruppe ist und W&sub1;, W&sub2;, R¹, R² und R³ jeweils ein Wasserstoffatom sind, ist R&sup4; ebenfalls ein Wasserstoffatom.
x) wenn X und Y zusammen =O, -CH&sub2;-O-, -CH&sub2;-O-CO-O-, -CH&sub2;-O-CS-O-, den Rest -CH&sub2;-NR13a-CO-O- (wobei R13a wie vorstehend für R¹³ definiert ist, jedoch ausschließlich eines Wasserstoffatoms und eines C&sub1;-C&sub5;-Alkylrests), -CH&sub2;-NH-CS-O-, -CH&sub2;-O-SO-O- oder den Rest -CH&sub2;-N=C(R¹&sup4;)O darstellen, wobei R¹&sup4; wie vorstehend definiert ist, sind R¹, R², R³, R&sup4;, W&sub1; und W&sub2; jeweils ein Wasserstoffatom,
xi) wenn X und Y zusammen den Rest CH&sub2;-NR13b-CO-O- darstellen (wobei R13b ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;-C&sub5;-Alklylrest ist), sind R¹, R², R³ und R&sup4; jeweils ein Wasserstoffatom,
xii) wenn R¹ eine Methyl- Hydroxyl-, Hydroxymethylgruppe, ein C&sub1;-C&sub5;-Alkoxyrest, ein Brom-, ein Chloratom oder der Rest -NR&sup5;R&sup6; ist, wobei R&sup5; und R&sup6; wie vorstehend definiert sind, sind R² und R&sup4; beide ein Wasserstoffatom,
xiii) wenn R² eine Aminogruppe ist, sind R¹ und R&sup4; jeweils ein Wasserstoffatom, und
xiv) von den Verbindungen der Formel I die Verbindung völlig ausgeschlossen wird, bei der R¹, R², R³, R&sup4;, W&sub1; und W&sub2; jeweils ein Wasserstoffatom sind, X eine Methoxycarbonylgruppe ist und Y eine Hydroxylgruppe ist, d.h. die Verbindung K-252 und die Salze von K-252.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine Verbindung oder ein Salz, wie sie vorstehend beschrieben sind, zur Verwendung als Inhibitor für C-Kinase und deren Verwendung als Antitumormittel. Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung ein Arzneimittel, das eine Verbindung oder ein Salz, wie sie vorstehend beschrieben sind, in Mischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel umfaßt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden hier nachstehend als Verbindung (I) bezeichnet. Verbindungen die durch Formeln mit anderen Ziffern dargestellt werden. werden ähnlich bezeichnet.
Bei den Definitionen der Reste in der Formel (I) umfaßt die Niederalkyl-Einheit im Niederalkoxyrest, Niederalkylaminocarbonylrest, Niederalkylrest, Di(niederalkylamino)-Rest, Niederalkoxycarbonylrest, hydroxylsubstituierten Niederalkylrest, hydroxylsubstituierten Niederalkylaminorest, Niederalkylthiorest, Niederalkylsulfenylrest, chlorsubstituierten Niederalkylrest, carboxysubstituierten Niederalkylrest und niederalkoxycarbonylsubstituierten Niederalkylrest einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl- und n-Pentylgruppe.
Als hydroxylsubstituierter Niederalkylaminorest kann bei der Definition von R&sup7; eine 2- Hydroxyethylaminogruppe genannt werden. Als hydroxylsubstituierter Niederalkylrest kann bei den Definitionen von R&sup8; und R&sup9; eine 2-Hydroxyethylgruppe genannt werden. Bei den Definitionen von R¹&sup0; und R¹¹ schließt der chlorsubstituierte Niederalkylrest eine 2-Chlorethylgruppe ein. Bei den Definitionen von R¹&sup0; und R¹¹ schließt der carboxysubstituierte Niederalkylrest eine Hydroxycarbonylmethylgruppe ein. Bei den Definitionen von R¹&sup0; und R¹¹ schließt der niederalkoxycarbonylsubstituierte Niederalkylrest einen Niederalkoxy carbonylmethylrest ein. Bei den Definitionen von R¹&sup0; und R¹¹ schließt der dihydroxysubstituierte Niederalkylrest eine 2,3-Dihydroxypropylgruppe ein.
Bei den Definitionen von R¹&sup0; und R¹¹ schließt die ot-Aminosäure Glycin, Alanin, Valin, Prolin usw. in der L-Form, der D-Form und einer racemischen Modifikation ein.
Wenn die Verbindung (I) eine saure Verbindung ist, können Basenadditionssalze davon erzeugt werden, und wenn die Verbindung (I) eine basische Verbindung ist können Säureadditionssalze davon erzeugt werden. Die Basenadditionssalze der Verbindung (I) umfassen Ammoniumsalze: Alkalimetallsalze, wie Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze: Erdalkalimetallsalze, wie Calcium- und Magnesiumsalze: Salze mit organischen Basen, wie Triethylamin, Morpholin, Piperidin und Dicyclohexylamin: und Salze mit basischen Aminosäuren, wie Arginin und Lysin. Die Säureadditionssalze der Verbindung (I) umfassen Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Nitrat, Formiat, Acetat, Benzoat, Maleat, Fumarat, Succinat, Tartrat, Citrat, Oxalat, Methansulfonat, Toluolsulfonat, Aspartat, Glutamat usw. Nichttoxische und pharmakologisch verträgliche Salze, z.B. die vorstehend genannten Basenadditionssalze und Säureadditionssalze, sind bevorzugt, andere Salze sind jedoch bei der Abtrennung und Reinigung des Produktes ebenfalls vorteilhaft.
In der Verbindung (I) sind die beiden Kohlenstoffatome, an die CH&sub3; und X gebunden sind, asymmetrische Kohlenstoffatome. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vom optisch aktiven K-252 und KT-5556 über Umsetzungen erhalten, die die sterische Natur nicht verändern, und sind alle optisch aktive Verbindungen mit der gleichen sterischen Konfiguration wie K-252 und KT-5556.
Nachstehend wird das Verfahren zur Herstellung der Verbindung (I) beschrieben. Die Verbindung (I) kann durch folgende Reaktionsschritte hergestellt werden.
In den Strukturformeln, Tabellen usw. stehen Me, Et, Pr, Bu, Ph, Ac, Bzl, Py und Ts für eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Phenyl-, Acetyl-, Benzyl-, Pyridyl- bzw. Toluolsulfonylgruppe. Schritt Schritt Schritt Reduktion Schritt Schritt Schritt m-Chlorperbenzoesäure Schritt m-Chlorperbenzoesäure Schritt Schritt Schritt Schritt 1,1'-Carbonyldiimidazol oder 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol Pyridin Schritt Reduktion 1,1'-Carbonyldiimidazol oder 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol Schritt Schritt Schritt oder Guanidin 1,1'-Carbonylimidazol Schritt katalytische Reduktion Schritt Schritt
In den vorstehenden Formeln haben R¹, R², R³, R&sup8;, R&sup9;, R¹², R¹³ und B die gleichen Bedeutungen wie vorstehend beschrieben, R¹&sup5;, R¹&sup7;, R¹&sup8;, R¹&sup9;, R²&sup0;, R²&sup5; und R²&sup9; sind ein Niederalkylrest, und R¹&sup6; ist ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest, R²¹ ist ein Rest einer α-Aminosäure wobei die Aminogruppe mit einer t-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonylgruppe geschützt ist bei der die Hydroxylgruppe der Carbonsäure entfernt worden ist; R21a ist ein Rest einer α-Aminosäure bei dem die Aminogruppe mit einer Benzyloxycarbonylgruppe geschützt ist, bei der die Hydroxylgruppe der Carbonsäure entfernt worden ist; R21b ist ein Rest einer α-Aminosäure, bei dem die Aminogruppe mit einer t-Butoxycarbonylgruppe geschützt ist, bei der die Hydroxylgruppe der Carbonsäure entfernt worden ist; und R²² ist ein Rest einer α-Aminosäure, bei der die Hydroxylgruppe der Carbonsäure entfernt worden ist.
Einer der Reste R²³ und R²&sup4; ist ein Wasserstoffatom und der andere ist ein Niederalkyl- oder Allylrest, oder beide sind ein Niederalkylrest oder ein chlorsubstituierter Niederalkylrest oder R²³ und R²&sup4; sind miteinander zu -CH&sub2;CH&sub2;-B-CH&sub2;CH&sub2; verbunden.
D ist ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R²&sup6; ist ein Niederalkyl- oder Allylrest, R²&sup7; ist eine Guanidinogruppe, R²&sup8; ist ein Niederalkyl- oder bromsubstituierter Niederalkylrest, R³&sup0; ist eine Aminogruppe, ein aminosubstituierter Niederalkyl- oder hydroxylsubstituierter Niederalkylrest. R³¹ ist ein hydroxylsubstituierter Niederalkylaminorest. Xd ist eine Hydroxymethylgruppe oder ein Niederalkoxycarbonylrest. Z ist ein Halogenatom, wie ein Chlor-, Brom- und Iodatom. E ist ein Chlor- oder Bromatom. Die Verbindungen der Formeln (I-1), (I-2),... werden von der Verbindung (I) erfaßt. Verbindungen mit Verbindungsnummern, bei denen an die Nummer die Buchstaben a und b angehängt sind, sind in den Verbindungen der gleichen Nummer ohne angehängten Buchstaben eingeschlossen, und die Verbindungen mit ab sind in den Verbindungen mit a eingeschlossen. So sind zum Beispiel (I-1)a und (I- 28)ab in (I-1) bzw. (I-28)a eingeschlossen.
Nachstehend wird jeder Schritt beschrieben.

Schritt 1

Eine Verbindung (II) kann durch Umsetzung von KT-5556 mit Essigsäureanhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base erhalten werden. Als Base können Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin, Triethylamin usw. verwendet werden. Essigsäureanhydrid und die Base werden gewöhnlich in einer Menge von 1,1 bis 2 Äquivalenten bezogen auf KT-5556 verwendet. Als Reaktionslösungsmittel werden Chloroform, Dichlormethan und dergleichen verwendet. Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich bei 0ºC bis Raumtemperatur und ist innerhalb von 15 Minuten bis einigen Stunden beendet (Schritt (I-1).
Die Verbindung (II) wird unter Rückfluß in Thionylchlorid erhitzt, wodurch ein Säurechlorid der Verbindung (II), d.h. eine Verbindung (III) erhalten wird (Schritt I-2). Die Verbindung (III) wird mit einem Amin
umgesetzt wodurch eine Amidverbindung erhalten wird. Die Aminkomponente wird im allgemeinen in einer äquivalenten Menge bis zu einem Überschuß, gewöhnlich in einer Menge von 1 bis 5 Äquivalenten bezogen auf die Verbindung (III) verwendet. Als Reaktionslösungsmittel können wasserfreies Chloroform, Dichlormethan und dergleichen verwendet werden. Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich bei Raumtemperatur und ist innerhalb einiger Stunden beendet.
Danach wird die Acetoxygruppe der vorstehend erhaltenen Amidverbindung mit Alkali hydrolysiert, wodurch eine Verbindung (I-1) erhalten werden kann. Die Umsetzung erfolgt in einem gemischten Lösungsmittel, das durch den Zusatz von Wasser zu Alkoholen, wie Methanol oder Ethanol, erhalten wird, wobei Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einer Menge von 15 bis 3 Äquivalenten bezogen auf die Amidverbindung verwendet wird. Die Umsetzung erfölgt gewöhnlich bei Raumtemperatur und ist gewöhnlich innerhalb einiger Stunden beendet (Schritt I-3).

Schritt 2

Ein Alkohol R¹&sup5;OH und ein Überschuß von Thionylchlorid werden zu KT-5556 gegeben, und das Gemisch wird unter Rückfluß erhitzt, wodurch eine Verbindung (I-2) erhalten wird. Thionylchlorid wird gewöhnlich in einer Menge von etwa 1 Zehntel (Volumenverhältnis) der Menge des Alkohols verwendet, der ebenfalls als Lösungsmittel dient. Die Umsetzung erfolgt im Bereich von 80 bis 100ºC und ist meist nach einigen Stunden bis einem Tag beendet.

Schritt 3

Eine Verbindung (I-2) und ein geeignetes Chlorierungsmittel, z.B. N-Chlorsuccinimid (NCS) werden in einem Lösungsmittel umgesetzt, das bei dieser Umsetzung inert ist, wodurch eine Verbindung (I-3) erhalten wird. Das Chlorierungsmittel wird gewöhnlich in einer äquivalenten Menge bezogen auf die Verbindung (I-2) verwendet. Das inerte Lösungsmittel schließt Chloroform Dichlormethan und dergleichen ein. Die Umsetzung erfolgt durch Erwärmen unter Rückfluß und ist gewöhnlich innerhalb einiger Stunden beendet.

Schritt 4

Eine Verbindung (I-2) und ein Halogen in einer auf diese Verbindung bezogenen Menge von bis 2 Äquivalenten werden bei Raumtemperatur einen Tag in einem inerten Lösungsmittel gerührt wodurch eine Verbindung (I-4) erhalten wird. Das inerte Lösungsmittel schließt Pyridin, Chloroform und dergleichen ein.

Schritt 5

Eine Verbindung (I-2) und ein geeignetes Carbamoylierungsmittel, z.B. Chlorsulfonylisocyanat, werden unter Eiskühlung 1 bis 3 Stunden in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran (nachstehend als THF bezeichnet) gerührt, und danach wird Wasser zugegeben. Das Gemisch wird 0,5 bis 1 h unter Erwärmen auf 70 bis 80ºC gerührt, wodurch eine Verbindung (I-5) erhalten wird. Bezogen auf die Verbindung (I-2) werden das Carbamoylierungsmittel in einer Menge von 5 bis 10 Äquivalenten und Wasser in einem großen Überschuß verwendet.

Schritt 6

Eine Verbindung (I-2) wird in Gegenwart einer Base mit Essigsäureanhydrid umgesetzt, wodurch eine Verbindung (IV) erhalten wird. Die Base schließt Pyridin, Triethylamin usw. ein. Essigsäure wird gewöhnlich in einer Menge von 5 bis 10 Äquivalenten bezogen auf die Verbindung (I-2) verwendet. Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich bei Raumtemperatur mit Pyridin als Lösungsmittel und ist in einer bis mehreren Stunden beendet.

Schritt 7

Die Verbindungen (V-1), (V-2) und (V-3) werden durch Umsetzen der Verbindung (IV) mit einem geeigneten Nitrierungsmittel z.B. Nitroniumtetrafluorborat, in einem für diese Umsetzung inerten Lösungsmittel erhalten. Das Nitrierungsmittel wird gewöhnlich in einer Menge von 1 bis 1,1 Äquivalenten bezogen auf die Verbindung (IV) verwendet. Das inerte Lösungsmittel schließt Sulfolan, Acetonitril usw. ein. Die Umsetzung erfolgt bei Raumtemperatur bis 80ºC ist gewöhnlich innerhalb von 1 bis 2 Stunden beendet.

Schritt 8

Eine Verbindung (VI-1) wird durch Reduktion einer Verbindung (V-1) in einem Lösungsmittel, das bei dieser Umsetzung inert ist, nach einem geeigneten Reduktionsverfahren, z.B. eine katalytische Reduktion, erhalten. Der Katalysator schließt 5 bis 10% Palladium- Kohle usw. ein und wird gewöhnlich in einer Menge verwendet, die das 0,1- bis 0,5fache des Gewichtes der Verbindung (V-1) beträgt. Das inerte Lösungsmittel schließt THF, Dimethylformamid (nachstehend als DMF bezeichnet) usw. ein. Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich bei Raumtemperatur und ist in einigen Stunden bis einem Tag beendet.

Schritt 9

Die Umsetzung erfolgt auf ähnliche Weise wie im Schritt 8.

Schritt 10

Die Umsetzung erfolgt in ähnlicher Weise wie im Schritt 8.

Schritt 11

Eine Verbindung (I-6) wird durch Umsetzen einer Verbindung (VI-1) mit Natriumniederalkoxid NaOR¹&sup5; in einem inerten Lösungsmittel, gefolgt vom Ansäuem mit Salzsäure usw. erhalten. NaOR¹&sup5; wird gewöhnlich in einer Menge von 5 bis 7 Äquivalenten bezogen auf die Verbindung (VI-1) verwendet. Das inerte Lösungsmittel schließt Dichlormethan, THF usw. ein. Die Umsetzung erfolgt bei 0ºC bis Raumtemperatur und ist gewöhnlich in 3 bis 30 Minuten beendet.

Schritt 12

Die Umsetzung erfolgt auf ähnliche Weise wie im Schritt 11.

Schritt 13

Die Umsetzung erfolgt auf ähnliche Weise wie im Schritt 11.

Schritt 14

Eine Verbindung (I-9) wird durch Umsetzung einer Verbindung (I-6) mit R¹&sup6;CHO und einem geeigneten Reduktionsmittel z.B. Natriumcyanoborhydrid, in einem Lösungsmittel erhalten, das bei dieser Umsetzung inert ist. Bezogen auf die Verbindung (I-6) werden R¹&sup6;CHO gewöhnlich in einem großen Überschuß und das Reduktionsmittel in einer Menge von 1 bis 2 Äquivalenten verwendet. Als inertes Lösungsmittel kann ein Lösungsmittelgemisch von THF und einem geeigneten Niederalkanol, z.B. Methanol usw., mit 1:1 verwendet werden. Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich bei Raumtemperatur und ist in 0,5 bis 1 h beendet.

Schritt 15

Eine Verbindung (VII-1) wird durch Umsetzung einer Verbindung (VI-1) mit einem Niederalkylisocyanat R¹&sup7;N=C=O in einem Lösungsmittel, das bei dieser Umsetzung inert ist, in Gegenwart einer Base erhalten. Die Base schließt Triethylamin usw. ein. Bezogen auf die Verbindung (VI-1) werden R¹&sup7;N=C=O gewöhnlich in einer Menge von 2 bis 3 Äquivalenten und die Base in einer Menge von 1 bis 2 Äquivalenten verwendet. Das inerte Lösungsmittel schließt Dichlormethan, Chloroform usw. ein. Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich bei Raumtemperatur und ist in 1 bis 5 Stunden beendet.

Schritt 16

Eine Verbindung (VI-1) wird mit Kaliumcyanat, gewöhnlich in einer Menge von etwa 5 Äquivalenten bezogen auf diese Verbindung, in einem Lösungsmittelgemisch aus THF, Essigsäure und Wasser (10:1:1) umgesetzt, wodurch eine Verbindung (VII-2) erhalten wird. Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich bei Raumtemperatur und ist in einer Stunde beendet.

Schritt 17 und 18

Die Umsetzungen erfolgen auf ähnliche Weise wie im Schritt 11.

Schritt 19

Die Verbindungen (VIII-1) und (VIII-2) werden durch Umsetzung einer Verbindung (IV) mit Acetylchlorid in einem Lösungsmittel das bei dieser Umsetzung inert ist in Gegenwart einer geeigneten Lewis-Säure, z.B. Aluminiumchlorid, erhalten. Bezogen auf die Verbindung (IV) werden Acetylchlorid gewöhnlich in einer Menge von 1 Äquivalent und die Lewis-Säure in einer Menge von 5 Äquivalenten verwendet. Das inerte Lösungsmittel schließt Dichlormethan Chloroform usw. ein. Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich unter Eiskühlung und ist in einigen Stunden beendet.

Schritt 20

Eine Verbindung (IX-1) wird durch Umsetzung einer Verbindung (VIII-1) mit einem geeigneten Oxidationsmittel, z.B. m-Chlorperbenzoesäure, in einem bei dieser Umsetzung inerten Lösungsmittel erhalten das gewöhnlich Chloroform ist. Das Oxidationsmittel wird gewöhnlich in einer Menge von 5 Äquivalenten bezogen auf die Verbindung (VIII-1) zweimal in einem Abstand von einer Stunde verwendet. Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich durch Erwärmen unter Rückfluß und ist in einigen Stunden beendet.

Schritt 21

Die Umsetzung erfolgt auf ähnliche Weise wie im Schritt 20.

Schritte 22 und 23

Die Umsetzungen erfolgen auf ähnliche Weise wie im Schritt 11.

Schritt 24

Eine Verbindung (I-14) wird durch Umsetzung einer Verbindung (I-12) mit einem Niederalkylhalogenid R¹&sup8;Z in einem bei dieser Umsetzung inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base erhalten. Als Niederalkylhalogenid sind lodide und Bromide, die sehr reaktiv sind, bevorzugt. Die Base schließt Natriumhydnd Kalium-t-butoxid usw. ein. Das Niederalkylhalogenid und die Base werden gewöhnlich in einer äquivalenten Menge bezogen auf die Verbindung (I-12) verwendet. Das inerte Lösungsmittel schließt DMF, THF usw. ein. Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich bei 0ºC bis üblicher Raumtemperatur und ist in 20 Minuten bis 1 Stunde beendet.

Schritt 25

Die Umsetzung erfolgt auf ähnliche Weise wie im Schritt 24.

Schritt 26

Eine Verbindung (X) wird durch Umsetzung einer Verbindung (IV) mit Dichlormethylmethylether in einem Lösungsmittel, das bei dieser Umsetzung inert ist, in Gegenwart einer geeigneten Lewis-Säure, z.B. Titantetrachlorid, erhalten. Bezogen auf die Verbindung (IV) werden Dichlormethylmethylether gewöhnlich in einer Menge von 1 bis 2 Äquivalenten und Titantetrachlorid in einer Menge von 5 bis 7 Äquivalenten verwendet. Als inertes Lösungsmittel wird gewöhnlich Dichlormethan verwendet. Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich bei Raumtemperatur und ist in einigen Stunden beendet.

Schritt 27

Eine Verbindung (XI) wird durch Umsetzung einer Verbindung (X) mit einem geeigneten Reduktionsmittel. z.B. Natriumborhydrid, in einem Lösungsmittel erhalten, das bei dieser Umsetzung inert ist. Das Reduktionsmittel wird gewöhnlich in einer Menge von 2 bis 3 Äquivalenten bezogen auf die Verbindung (X) verwendet. Als inertes Lösungsmittel wird gewöhnlich ein Lösungsmittelgemisch aus Chloroform-Methanol (1:1) verwendet. Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich unter Eiskühlung und ist in 0.5 bis 1 h beendet.

Schritt 28

Eine Verbindung (XII) wird durch Umsetzung einer Verbindung (XI) mit einem Niederalkylthiol R¹&sup9;SH in einem bei dieser Umsetzung inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Säurekatalysators. z.B. eines Camphersulfonsäure-Katalysators, erhalten. Bezogen auf die Verbindung (XI) werden R¹&sup9;SH gewöhnlich in einer Menge von 5 bis 10 Äquivalenten und die Säure in einer äquivalenten Menge verwendet. Das inerte Lösungsmittel schließt Chloroform usw. ein. Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich bei Raumtemperatur und ist innerhalb von 2 bis 3 Stunden beendet.

Schritt 29

Eine Verbindung (XIII) wird durch 5- bis 7stündiges Erwärmen einer Verbindung (XII) unter Rückfluß in Ethylacetat mit einer Menge Raney-Nickel erhalten, die das 0,1- bis 0,5fache des Gewichtes der Verbindung (XII) beträgt.

Schritte 30 und 31

Die Umsetzungen erfolgen auf ähnliche Weise wie im Schritt 11.

Schritt 32

Eine Verbindung (I-18) kann durch Reduktion der Estereinheit einer Verbindung (I-2), (I-6), (I-7), (I-8), (I-9), (I-10), (I-11), (I-12), (I-13), (I-14), (I-15), (I-16) oder (I-17) erhalten werden. Als Reduktionsmittel sind Lithiumaluminiumhydrid (1 bis 2 Moläquivalente bezogen auf die vorstehend genannten Verbindungen) und Natriumborhydrid (5 Äquivalente bezogen auf die vorstehend genannten Verbindungen) vorteilhaft. Die Umsetzung erfolgt im Falle von Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel, wie THF oder Dioxan, und im Falle von Natriumborhydrid in einem Lösungsmittelgemisch von THF-MeOH gewöhnlich bei 0ºC bis Raumtemperatur und ist innerhalb weniger Stunden beendet.

Schritt 33

Ein Tosylat (XIV) kann durch Umsetzung einer Verbindung (I-18)a mit p-Toluolsulfonylchlorid in Gegenwart einer Base erhalten werden. Als Base werden Triethylamin, Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin, Natriumhydrid usw. verwendet, und als Lösungsmittel dienen THF, Dioxan, Chloroform usw. p-Toluolsulfonylchlorid und die Base werden gewöhnlich in einer Menge von 2 bis 3 Äquivalenten bezogen auf die Verbindung (I-18)a verwendet. Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich bei 0ºC bis Raumtemperatur und ist meist in einigen Stunden bis einem Tag beendet.

Schritt 34

Eine Verbindung (I-19) wird durch zweistündige Umsetzung einer Verbindung (I-18)a mit Bernsteinsäureanhydrid in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base. z.B. Triethylamin, bei 80 bis 110ºC erhalten.
Bezogen auf die Verbindung (I-18)a werden Bernsteinsäureanhydrid in einer Menge von 1 bis 2 Äquivalenten und die Base in einer Menge von 1 bis 2 Äquivalenten verwendet. Das inerte Lösungsmittel schließt THF, DMF usw. ein.

Schritt 35

Eine Verbindung (I-20) wird durch vierstündiges Erwärmen einer Verbindung (I-18)a unter Rückfluß mit 3,4-Dihydro-2H-pyran in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Säurekatalysators z.B. ein Camphersulfonsäure-Katalysator, erhalten. Bezogen auf diese Verbindung werden 3,4-Dihydro-2H-pyran in einer äquivalenten Menge und die Säure in einer Menge von 0,1 Äquivalent verwendet. Das inerte Lösungsmittel schließt Chloroform, THF usw. ein.

Schritt 36

Ein Azid (I-21) kann durch Umsetzung einer Verbindung (XIV) mit Natriumazid (1 bis 2 Äquivalente) erhalten werden. Als Lösungsmittel werden DMF, Dimethylsulfoxid, THF usw. verwendet. Gewöhnlich erfolgt die Umsetzung bei Raumtemperatur und ist in einigen Stunden bis einem Tag beendet.

Schritt 37

Ein Amin (I-22) wird durch Reduktion einer Verbindung (I-21) mit Lithiumaluminiumhydrid (Überschuß, 2 bis 6 Moläquivalente) erhalten. Als Lösungsmittel werden THF, Dioxan usw. verwendet. Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich bei 0ºC bis Raumtemperatur und ist in einigen Stunden beendet.

Schritt 38

Eine Verbindung (I-23) kann erhalten werden, wenn eine Verbindung (I-22) und ein Niederalkylester von Bromessigsäure einen Tag bei Raumtemperatur in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. 4-Dimethylaminopyridin, gerührt werden. Bezogen auf die Verbindung (I-22) werden der Niederalkylester von Bromessigsäure in einer Menge von 1 bis 2 Äquivalenten und die Base in einer Menge von 2 Äquivalenten verwendet. Das inerte Lösungsmittel schließt DMF, THF usw. ein.

Schritt 39

Eine Verbindung (I-24) kann durch den Zusatz einer wäßrigen 1 n Natriumhydroxidlösung zu einer Verbindung (I-23), 0,5-stündiges Rühren des Gemischs in einem Lösungsmittelgemisch aus THF und Methanol (3:1) bei Raumtemperatur und anschließendes Behandeln des Gemischs mit einer Säure erhalten werden. Die wäßrige 1 n Natriumhydroxidlösung wird in einer Menge von 3 bis 5 Äquivalenten bezogen auf die Verbindung (I-23) verwendet.

Schritz 40

Eine Verbindung (I-25) kann durch zweistündiges Rühren einer Verbindung (I-22) und N,N-Dimethylformamiddimethylacetal in einem inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur erhalten werden. N,N-Dimethylformamiddimethylacetal wird in einer äquivalenten Menge bezogen auf die Verbindung (I-22) verwendet. Als inertes Lösungsmittel wird DMF verwendet.

Schritt 41

Eine Verbindung (XV) kann durch Kondensieren einer Verbindung (I-22) mit R²¹OH im Lösungsmittel THF mit N-Oxysuccinimid und Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) erhalten werden. R²¹OH, N-Oxysuccinimid und DCC werden bezogen auf die Verbindung (I-22) in einer Menge von 1 bis 2 Äquivalenten, 1 Äquivalent bzw. 1 bis 2 Äquivalenten verwendet. Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich bei 0ºC bis Raumtemperatur und ist an einem Tag beendet.

Schritt 42

Die Umsetzung erfolgt auf ähnliche Weise wie im Schritt 8.

Schritt 43

Eine Verbindung (I-26) wird erhalten, wenn eine Verbindung (XV)b eine Stunde bei Raumtemperatur im Lösungsmittel Chloroform mit einem großen Überschuß Trifluoressigsäure umgesetzt wird.

Schritt 44

Ein Epoxid (I-27) kann durch Umsetzung einer Verbindung (XIV) mit einem Überschuß (gewöhnlich 1 bis 2 Äquivalente) Natriumhydrid erhalten werden. Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich in THF oder Dioxan bei Raumtemperatur und ist in einigen Stunden beendet.

Schritt 45

Eine substituierte Aminoverbindung (I-28) oder Guanidinoverbindung (I-29) kann durch die Umsetzung einer Verbindung (XIV) mit einer Aminkomponente, d.h. einem Amin
oder Guanidin, in einem großen Überschuß gewöhnlich in einer Menge von 1 bis 10 Äquivalenten, erhalten werden. Die Umsetzung verläuft schnell wenn zusätzlich zur Aminkomponente, die umgesetzt werden kann, eine starke Base, wie 1,8-Diazabicyclo- [5,4,0]-7-undecen (DBU) zugesetzt wird. Wenn die verwendete Aminkomponente ein Salz z.B. das Hydrochlorid, ist, muß eine äquimolare Menge eines tertiären Amins, wie Triethylamin oder DBU, zugesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt bei Raumtemperatur in DMF oder THF und ist in, einigen Stunden bis einem Tag beendet.

Schritt 46

Eine Verbindung (I-30) kann erhalten werden, wenn eine Verbindung (I-28)ab und eine äquivalente Menge Osmiumsäure 0,5 h bei Raumtemperatur in einem Lösungsmittelgemisch von THF und Pyridin (10:1) gerührt werden Natriumhydrogensulfit in einer Menge von 4,4 Äquivalenten zugesetzt und das Gemisch anschließend eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt wird.

Schritt 47

Eine Verbindung (I-31) kann durch Umsetzung einer Verbindung (XIV) mit Natriumthiolat (R²&sup5;SNa) (Überschuß, 1,5 bis 10 Äquivalente) erhalten werden. Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich bei Raumtemperatur in THF und ist in einigen Stunden bis einem Tag beendet.

Schritt 48

Ein Sulfoxid (I-32) wird durch Oxidation einer Verbindung (I-31) mit Periodsäure (1 bis 1.05 Äquivalente) erhalten. Als Lösungsmittel wird ein Lösungsmittelgemisch aus THF und Wasser verwendet. Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich im Bereich von 0ºC bis Raumtemperatur und ist in einigen Stunden bis einer Nacht beendet.

Schritt 49

Eine Oxoverbindung (I-33) wird durch Oxidation einer Verbindung (I-18)a mit Priodsäure (1 bis 1,05 Äquivalente) erhalten. Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich in einem Lösungsmittelgemisch aüs Methanol-THF bei Raumtemperatur und ist in einigen Stunden beendet.

Schritt 50

Eine Verbindung (I-34) kann erhalten werden, wenn 5 Äquivalente Natriumborhydrid zu einer Lösung einer Verbindung (I-33) in einem Lösungsmittelgemisch aus THF-Ethanol gegeben und das Gemisch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt wird.

Schritt 51

Eine Verbindung (I-35) wird durch Umsetzung einer Verbindung (I-2) mit einem geeigneten Reduktionsmittel, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, gewöhnlich in THF erhalten. Das Reduktionsmittel wird gewöhnlich in einer äquivalenten Menge verwendet. Die Umsetzung erfolgt unter Eiskühlung und ist gewöhnlich in einer Stunde beendet.

Schritt 52

Eine Verbindung (I-36) wird durch Umsetzung einer Verbindung (I-35) mit H&sub2;NR¹² gewöhnlich in einem Lösungsmittelgemisch aus THF-H&sub2;O (10:1) erhalten. H&sub2;NR¹² wird gewöhnlich in einer Menge von 5 bis 10 Äquivalenten in Form des Hydrochlorids, Hydrobromids oder Sulfats verwendet. Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich bei Raumtemperatur und ist in einigen Stunden bis einem Tag beendet.

Schritt 53

Eine Verbindung (I-37) wird durch Umsetzung einer Verbindung (I-18)a mit 1,1'-Carbonyldumidazol oder 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol im Überschuß, gewöhnlich in einer Menge von 1,5 bis 3 Äquivalenten, erhalten. Die Umsetzung verläuft ohne eine Base, geht jedoch durch den Zusatz eines tertiären Amins wie Triethylamin, schnell. Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich bei Raumtemperatur in THF und ist in einigen Stunden bis einer Nacht beendet.

Schritt 54

Ein cyclisches Sulfit (I-38) kann durch Umsetzung einer Verbindung (I-18)a mit 1 bis 1,5 Äquivalenten Thionylchlorid in Pyridin erhalten werden. Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich bei Raumtemperatur und ist in einigen Stunden beendet.

Schritt 55

Eine Verbindung (I-39) wird erhalten, wenn eine Verbindung (I-22) drei Stunden bei 100ºC in Sulfolan in Gegenwart eines geeigneten Säurekatalysators, z.B. ein Camphersulfonsäure-Katalysator (0,04 Äquivalente) mit 1 bis 1,5 Äquivalenten Trimethylorthoacetat umgesetzt wird.

Schritt 56

Die Umsetzung erfolgt auf ähnliche Weise wie im Schritt 53.

Schritt 57

Die Umsetzung erfolgt auf ähnliche Weise wie im Schritt 53.

Schritt 58

Die Umsetzung erfolgt auf ähnliche Weise wie im Schritt 46.

Schritt 59

Die Umsetzung erfolgt auf ähnliche Weise wie im Schritt 49.

Schritt 60

Die Umsetzung erfolgt auf ähnliche Weise wie im Schritt 52.

Schritt 61

Eine Verbindung (I-45) wird durch Umsetzung einer Verbindung (I-40)a mit einem Niederalkylhalogenid R¹&sup8;Z, gewöhnlich in DMF, erhalten. Als R¹ &sup8;Z sind Iodide bevorzugt, die sehr reaktiv sind. Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich bei Raumtemperatur und ist in einigen Stunden beendet.

Schritt 62

Eine Verbindung (I-46) wird erhalten, wenn eine Verbindung (I-2) einen Tag im Bereich von 0ºC bis Raumtemperatur im Lösungsmittel Pyridin mit einem geeigneten Oxidationsmittel, z.B. Collins Reagenz (ein Chromsäure-Dipyridin-Komplex) umgesetzt wird. Das Oxidationsmittel wird in einer Menge von 5 bis 7 Äquivalenten bezogen auf die Verbindung (I-2) verwendet.

Schritt 63

Eine Verbindung (XVI) wird erhalten, wenn eine Verbindung (I-22) 0,5 bis 1 Stunde unter Eiskühlung in einem Lösungsmittelgemisch aus THF-Wasser in Gegenwart einer geeigneten Base. z.B. Natriumhydrogencarbonat, mit Benzyloxycarbonylchlorid umgesetzt wird. Bezogen auf die Verbindung (I-22) werden die Base in einer Menge von 5 Äquivalenten und Benzyloxycarbonylchlorid in einer Menge von 1 bis 1,5 Äquivalenten verwendet.

Schritt 64

Die Umsetzung erfolgt auf ähnliche Weise wie im Schritt 62.

Schritt 65

Die Umsetzung erfolgt auf ähnliche Weise wie im Schritt 8.

Schritt 66

Eine Verbindung (XIII) wird erhalten, wenn eine Verbindung (I-18)a 10 bis 30 Minuten in Gegenwart eines geeigneten Säurekatalysators, z.B. eines Camphersulfonsäure-Katalysators unter Rückfluß im Lösungsmittel Chloroform mit Trimethylorthoacetat enwärmt wird. Bezogen auf die Verbindung (I-18)a werden der Säurekatalysator in einer Menge von 0,1 Äquivalent und Trimethylorthoacetat in einer Menge von 2 Äquivalenten verwendet.

Schritt 67

Die Umsetzung erfolgt auf ähnliche Weise wie im Schritt 62.

Schritt 68

Eine Verbindung (I-48) kann erhalten werden, wenn eine Verbindung (XIX) 1 bis 2 Stunden bei Raumtemperatur in einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform-Methanol mit einem großen Überschuß einer wäßrigen 3 n Salzsäurelösung behandelt und die Verbindung dann eine Stunde bei Raumtemperatur in einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform- Methanol mit einem großen Überschuß einer wäßrigen 2 n Natriumhydroxidlösung behandelt wird.

Schritt 69

Die Umsetzung erfolgt auf ähnliche Weise wie im Schritt 32.

Schritt 70

Eine Verbindung (XX) kann erhalten werden, wenn 1 bis 1,5 Äquivalente einer Verbindung (XIX) im Lösungsmittel DMF unter Eiskühlung in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. Natriumhydrid, mit 1 bis 10 Äquivalenten R²&sup8;Z umgesetzt werden. Die Umsetzung ist gewöhnlich in einigen Stunden beendet.

Schritt 71

Die Umsetzung erfolgt auf ähnliche Weise wie im Schritt 68.

Schritt 72

Die Umsetzung erfolgt auf ähnliche Weise wie im Schritt 70.

Schritt 73

Die Umsetzung erfolgt auf ähnliche Weise wie im Schritt 32.

Schritt 74

Eine Verbindung (I-51) kann erhalten werden, wenn 15 bis 20 Äquivalente einer Verbindung (I-49)a oder einer Verbindung (I-50)a im Lösungsmittel DMF in Gegenwart einer geeigneten Base z.B. DBU mit 10 bis 15 Äquivalenten HNR²&sup9;&sub2; umgesetzt werden. Die Umsetzung ist gewöhnlich bei Raumtemperatur innerhalb eines Tages beendet.

Schritt 75

Eine Verbindung (I-52) kann erhalten werden, wenn eine Verbindung (I-47) 4 bis 10 Stunden bei 70 bis 110ºC in Dioxan mit 10 bis 50 Äquivalenten Hydrazin umgesetzt wird.

Schritt 76

Eine Verbindung (I-53) wird erhalten, wenn eine Verbindung (I-48) 4 bis 10 Stunden bei 70 bis 110ºC in einem inerten Lösungsmittel mit 10 bis 50 Äquivalenten R³&sup0;NH&sub2; umgesetzt wird. Die Umsetzung verläuft schnell wenn eine geeignete Base, wie DBU verwendet wird. Das inerte Lösungsmittel schließt Dioxan, DMF usw. ein.

Schritt 77

Eine Verbindung (I-54) wird erhalten, wenn eine Verbindung (I-53)a im Lösungsmittel THF in Gegenwart von 10 Äquivalenten einer geeigneten Base, z.B. Triethylamin, mit 5 bis 10 Äquivalenten R³¹Z umgesetzt wird. Die Umsetzung ist bei Raumtemperatur gewöhnlich innerhalb eines Tages beendet.

Schritt 78

Die Umsetzung erfolgt auf ähnliche Weise wie im Schritt 62.

Schritt 79

Eine Verbindung (I-56) wird erhalten, wenn eine Verbindung (I-1)a einige Stunden bei Raumtemperatur im Lösungsmittel Pyridin einer Umsetzung mit einem Essigsäureanhydrid Überschuß unterzogen wird wodurch die beiden Hydroxylgruppen durch eine Acetylgruppe geschützt werden die Verbindung auf ähnliche Weise wie im Schritt 66 oxidiert und dann einen Tag bei Raumtemperatur mit einem Überschuß von 28%igen wäßrigen Ammoniak im Lösungsmittel DMF behandelt wird.
Die Abtrennung und Reinigung des Produktes kann am Ende jedes vorstehend beschriebenen Schrittes nach Verfahren erfolgen, die bei herkömmlichen organischen Synthesen angewendet werden, z.B. durch eine geeignete Kombination von Extraktion, Kristallisation, Chromatographie usw.
Die Verbindung (I) zeigt eine deutliche Inhibitorwirkung für das Zellwachstum bei He-La-Zellen vom Gebärmutterhalskrebs beim Menschen, MCF 7-Zellen vom Brustkrebs beim Menschen, COLO320DM-Zellen vom Colon-Adenokarzinom des Menschen und PC-10-Zellen vom differenzierten squamösen Zellkarzinom der menschlichen Lunge, und somit werden Antitumormittel bereitgestellt, die die Verbindung (I) als Wirkstoff enthalten.
Die Verbindung (I) und deren pharmakologisch verträgliche Salze umfassen oleophile und hydrophile, und diese Eigenschaften sind in einigen Fällen für die pharmazeutische Verwendung besonders bevorzugt. Wenn eine Verbindung (I) als Antitumormittel verwendet wird, wird jede Verbindung für die Injektion in einer physiologischen Kochsalzlösung oder einer Lösungs von Glucose, Lactose oder Mannit gelöst und gewöhnlich als Injektion in einer Dosis von 0,01 bis 20 mg/kg intravenös verabreicht. Die Verbindung kann nach einer anderen Ausführungsform gemäß dem Japanischen Pharmacopoe gefriergetrocknet oder durch Zugabe von Natriumchlorid zu einem injizierbaren Pulver verarbeitet werden. Das Antitumormittel kann außerdem bekannte pharmakologisch verträgliche Verdünnungsmittel, Zusatzstoffe und/oder Träger, wie Salze, enthalten die die Anforderungen gemäß der medizinischen Verwendung erfüllen. Wenn die Verbindung als Injektion verwendet wird, ist es gelegentlich bevorzugt, Hilfsmittel zu benutzen die die Löslichkeit verbessern. Die Dosen können in Abhängigkeit vom Alter und dem Zustand geeignet geändert werden. Die Anwendungsvorschrift kann ebenfalls in Abhängigkeit von den Bedingungen und der Dosis geändert werden. Die Verbindung wird zum Beispiel einmal am Tag (durch eine einzige Anwendung oder aufeinanderfolgende Anwendungen) oder diskontinuierlich ein- bis dreimal pro Woche oder einmal alle drei Wochen verabreicht. Außerdem sind auch die orale und die rektale Anwendung in der gleichen Dosis und auf die gleiche Art und Weise möglich. Die Verbindung kann mit geeigneten Zusatzstoffen als Tabletten, Pulver, Granulat, Sirup usw. für die orale Anwenndung und als Suppositorien für die rektale Anwendung verabreicht werden.

Beispiele

In Tabelle 2 sind repräsentative Beispiele der Verbindung (I) gezeigt, die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhalten wurden. und deren Zwischenprodukte sind in Tabelle 3 gezeigt.
Beispiele der Herstellung der Verbindung (I) und der Zwischenprodukte sind in den Beispielen bzw. Bezugsbeispielen gezeigt. Die Nummern der Verbindungen entsprechen den Nummern der Beispiele. Tabelle 2
Die Verbindungen der Beispiele 9, 11, 12, 23, 30-32, 34, 35, 41, 42, 69-71 und 73 sind Hydrochloride.
* ein Gemisch von Diastereoisomeren (etwa 1:1). Tabelle 3

Beispiel 1

Eine Lösung von 2,5 g der Verbindung von Bezugsbeispiel 1 in 60 ml Thionylchlorid wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Thionylchlorid wurde bei reduziertem Druck aus der Reaktionslösung entfernt und dem festen Rückstand wurden 40 ml Ethylether zugesetzt, danach wurde gerührt. Die unlöslichen Stoffe wurden durch Filtration abgetrennt mit Ethylether gewaschen und bei reduziertem Druck getrocknet wodurch 2,29 g (88%) o-acetyliertes Säurechlorid (III) als schwach gelbes Pulver erhalten wurden.
Zu einer Lösung von 206 mg (0,4 mmol) der Verbindung (III) in 5 ml wasserfreiem (P&sub2;O&sub5;) Chloroform wurden 278 mg (4 mmol) Hydroxyaminhydrochlorid und 0,56 ml (4 mmol) Triethylamin gegeben. Nachdem 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurden dem Gemisch 1 ml einer wäßrigen 1 n Natriumhydroxidlösung und 5 ml Methanol zugegeben. danach wurde 1 Stunde gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden 70 ml THF zugegeben. und die entstandene Lösung wurde mit 1 n Salzsäure und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel (nachstehend triff: das gleiche zu): Chloroform-Methanol), wodurch 91 mg (49%) der Verbindung 1 als schwach gelbes Pulver erhalten wurden. Schmelzpunkt: 259-263ºC (CH&sub3;OH)
¹H-NMR (DMSO-d + CDCl&sub3;) δ: 9,28(d, 1H, J=8Hz), 8,15-7,8 Cm, 2H), 7,7-7,15 (m, 5H), 7,06(dd, 1H, J=5, 7Hz), 5,06 (d, 1H, J=17Hz), 4,86(d, 1H, J= 17Hz), 3,36(dd, 1H, J=7, 14Hz), 2,33 (dd, 1H, J=5, 14Hz), 2,26(s, 3H)
MS (m/z) 469 (M&spplus;+ 1)

Beispiel 2

Die Verbindung 2 (93 mg, 51%) wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 aus der Verbindung a des Bezugsbeispiels 1 und 28%igem wäßrigem Ammoniak als schwach gelbes Pulver erhalten.
Schmelzpunkt: 262-265ºC (CH&sub2;Cl-CH&sub3;OH)
¹H-NMR (DMSO-d&sub6; + CDCl&sub3;) δ: 9,30(d, 1H, J=8Hz), 8,15 -7,1(m, 7H), 7,05(dd, 1H, J=5,7Hz), 4,99(br s, 2H), 3,33(dd, 1H, J=7, 14Hz), 2,39(dd, 1H, J=5, 14Hz), 2,29(s, 3H)
MS (m/z): 453 (M&spplus;+ 1)

Beispiel 3

Die Verbindung 3(118 mg, 59%) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 aus der Verbindung a von Bezugsbeispiel und Ethanolamin als schwach gelbes Pulver erhalten.
Schmelzpunkt: 237-239ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6; + CDCl&sub3;) δ: 9,29(d, 1H, J=8Hz), 8,2-7,8(m, 3H), 7,7-7,15(m, 4H), 7,04(dd, 1H, J=5,7Hz), 4,98(br s, 2H), 3,9-3,45 (m, 4H), 3,31 (dd, 1H, J=7,14Hz), 2,29(dd, 1H, J=5,14Hz) 2,23(s, 3H)
MS (m/z): 497 (M&spplus;+ 1)

Beispiel 4

Zu einer Suspension von 227 mg (0,5 mmol) KT-5556 in 20 ml Ethanol wurde 1 ml Thionylchlorid gegeben und das Gemisch wurde unter Rückfluß erhitzt. Nach 2 und 4 Stunden wurden dem Gemisch außerdem jeweils 1 ml Thionylchlorid zugesetzt, und das Erwärmen unter Rückfluß erfolgte insgesamt 8 Stunden. Die flüchtigen Stoffe im Reaktionsgemisch wurden bei reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Chloroform-Methanol) gereinigt, wodurch 160 mg (66%) der Verbindung 4 als schwach gelbes Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 193-195ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,22(d, 1H, J=7,6Hz), 8,1-7,85 (m, 3H), 7,55-7, 25 (m, 4H), 7,11(dd, 1H, J=4,9, 7,3Hz), 5,04(d, 1H, J=17,7Hz), 4,98(d, 1H, J= 17,7Hz), 4,40(m, 2H), 3,38(dd, 1H, J=7,3, 13,9 Hz), 2,17(s, 3H), 2,02(dd, 1H, J=4,9, 13,9Hz), 1,43(t, 3H, J=7,1Hz)
MS (m/z): 481 (M&spplus;)
IR (KBr): 3430, 1730, 1675, 1635, 1590, 1460, 745 cm&supmin;¹

Beispiel 5

In 20 ml Chloroform wurden 467 mg (1 mmol) K-252 gelöst, und der Lösung wurden 133 mg (1 mmol) N-Chlorsuccinimid und 164 mg (1 mmol) Azobisisobutyronitril zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, und danach wurde das Lösungsmittel bei reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Chloroform) gereinigt, wodurch 229 mg (46%) der Verbindung 5 als schwach gelbes Pulver erhalten wurden, das einen Schmelzpunkt von 125 bis 129ºC hat.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,20(s, 3H), 2,68(dd, 1H, J=5,14Hz), 3,43(dd, 1H, J=7, 14Hz), 4,12(s, 3H), 4,88(d, 1H, J=15Hz), 5,04(d, 1H, J=15Hz), 6,87(dd, 1H, J=5, 7Hz), 7,24-7,64 (m, 5H), 7,84-8,00(m, 2H) 9,00(c, 1H, J=8Hz)
MS (m/e) 501 (M&spplus;)

Beispiel 6

In 100 ml Chloroform wurden 1,87 g (4 mmol) K-252 gelöst, und zu der Lösung wurden 4,0 ml (4 mmol) 0,98 m Cl&sub2;/AcOH gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt, wodurch 0,41 g (20%) der Verbindung 6 als braunes Pulver erhalten wurden. Außerdem wurde das Filtrat bei reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (0,5% MeOH/CHCl&sub3;), wodurch 0,41 g (20%) der Verbindung 6 erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 250-257ºC
NMR (CDCl&sub3; + DMSO-d&sub6;) δ: 2,08-2,36 (m, 1H), 2,20(s, 3H), 3,40(dd, 1H, J=7,14Hz), 3,98(s, 3H), 5,01 (s, 2H), 7,10(da, 1H, J=5,7Hz), 7,28-8,12(m, 6H), 9,31(d, 1H, J=2Hz)
MS (m/e): 501 (M&spplus;)

Beispiel 7

In 3 ml Pyridin wurden 93 mg (0,2 mmol) K-252 gelöst. Der Lösung wurden unter Eiskühlung 0,024 ml (0.48 mmol) Brom zugesetzt, danach wurde über Nacht gerührt. Nachdem die Umsetzung beendet war. wurde der Reaktionslösung Tetrahydrofüran zugesetzt. Das Gemisch wurde nacheinander mit einer wäßrigen 5%igen Natriumthiosulfatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde aus Tetrahydrofuran und Methanol umkristallisiert, wodurch 70 mg (64%) der Verbindung 7 als gelblich-braunes Pulver erhalten wurden, das einen Schmelzpunkt von 252 bis 252ºC hat.
NMR (CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6; δ: 1,96-2,30(m, 1H), 2,20 (s, 3H), 3,12-3,60(m, 1H), 4,00(s, 3H), 5,04(s, 2H), 6,36(s, 1H), 7,04-7,24(m, 1H), 7,36-8,22(m, 6H), 8,64(br s, 1H), 9,48(br. s, 1H)
MS (m/e): 547 (M&spplus;)

Beispiel 8

In 5 ml THF wurden 93 mg (0,2 mmol) K-252 gelöst, und der Lösung wurden unter Eiskühlung 0,17 mol (2 mmol) Chlorsulfonylisocyanat zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei dieser Temperatur gerährt. Dann wurde dem Gemisch 1 ml Wasser zugesetzt, anschließend wurde 1 Stunde bei 70ºC gerührt. Die Reaktionslösung wurde nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (2% MeOH/CHCl&sub3;) gereinigt, wodurch 85 mg (77%) der Verbindung 8 als farbloses Pulver erhalten wurden, das einen Schmelzpunkt von 280 bis 285ºC hat.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,17(dd, 1H, J=5, 14Hz), 2,18(s, 3H), 3,92(dd, 1H, J=7, 14Hz), 3,94(s, 3H) 5,28 (d, 1H, J=18Hz), 5,34(d, 1H, J=15Hz), 7,22(dd, 1H, J=5, 7Hz), 7,32(t, 1H, J=7Hz), 7,42(t, 1H, J=7Hz), 7,50-7,58(m, 2H), 7,95-8,01(m, 3H), 9,06(d, 1H, J=8Hz)
MS (m/e): 554 (M&spplus;+1)

Beispiel 9

In 35 ml Dichlormethan wurden 700 mg (1,22 mmol) der Verbindung c von Bezugsbeispiel 3 gelöst, und der Lösung wurden 1,2 ml (6,1 mmol) einer 28%igen Lösung von Natriummethylat/Methanol zugesetzt. Nach 5 Minuten wurde dem Gemisch eine wäßrige 3 n Salzsäurelösung zugegeben. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Chloroform/Methanol/DMF = 80:10:10). Das Umkristallisieren aus Chloroform-Ether ergab 507 mg (80%) der Verbindung 9 als gelbe Nadeln, die einen Schmelzpunkt von mehr als 300ºC haben.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,09(dd, 1H, J=5, 14Hz), 2,18(s, 3H), 3,44(dd, 1H, J=7, 14Hz), 3,96(s, 3H), 5,09 (s, 2H), 6,48(s, 1H), 7,24(dd, 1H, J=5,7Hz), 7,18-7,71(m, 3H), 7,74-8,24(m, 3H), 8,77(s, 1H), 9,30(d, 1H, J=2Hz)
MS (m/e): 483 (MH&spplus;)

Beispiel 10

Die Verbindung 10 (53 mg, 41%) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9 aus 150 mg (0,26 mmol) der Verbindung d von Bezugsbeispiel 3 als schwarz-braunes Pulver erhalten, das einen Schmelzpunkt von mehr als 300ºC hat.
NMR (DMSO-d&sub6;)δ: 1,93(dd, 1H, J=5,14Hz), 2,10(s, 3H), 3,36(dd, 1H, J=7,14Hz), 3,94(s, 3H), 4,96 (br. s, 2H), 6,48-7,16(m, 3H), 7,24(d, 1H, J= 2Hz), 7,64(d, 1H, J=2Hz), 7,72(d, 1H, J=2Hz), 8.62(ci, 1H, J=2Hz)
MS (m/e): 498 (M&spplus;+1)

Beispiel 11

Die Verbindung 11(118 mg, 84%) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9 aus 150 mg (0,27 mmol) der Verbindung e von Bezugsbeispiel 3 als schwarz-braunes Pulver erhalten, das einen Schmelzpunnt von mehr als 300ºC hat.
NMR (DMSO-d&sub6; +D&sub2;O) δ: 2,04(dd, 1H, J=5, 14Hz), 2,15 (s, 3H), 3,60(dd, 1H, J=7, 14Hz), 3,93(s, 3H), 5,00(d, 1H, J=18Hz), 5,05(d, 1H, J=18Hz), 7,21- 7,24(m, 1H), 7,27(t, 1H, J=8Hz), 7,36-7,40(m, 2H), 7,49-7,53(m, 1H), 7,96(d, 1H, J=8Hz), 8,06 (d, 1H, J=7Hz), 9,28(d, 1H, J=8Hz)
MS (m/e): 483 (M&spplus;+1)

Beispiel 12

In einem Lösungsmittelgemisch aus 3 ml Methanol und 3 ml THF wurden 155 mg (0,3 mmol) der Verbindung 9 gelöst. Der Lösung wurden 1 ml einer wäßrigen 35%igen Formaldehydlösung und danach 0,3 mmol Natriumcyanoborhydrid zugegeben. Nachdem das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerährt worden war, wurde eine wäßrige 10%ige Salzsäurelösung zugesetzt, damit der pH-Wert auf 1 eingestellt wird. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels bei reduziertem Druck wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie über Kieselgel (5% Methanol/Chloroform) gereinigt und aus Chloroform-Ether-Methanol umkristallisiert, wodurch 50 mg (31%) der Verbindung 12 als schwarz-braunes Pulver erhalten wurden, das einen Schmelzpunkt von mehr als 300ºC hat.
NMR CDMSO-d&sub6;) δ: 2,03 (dd, 1H, J=5, 14Hz), 2,16(s, 3H), 3,20=3,50(1H), 3,40(6H), 3,93(s, 3H), 5,01 (d, 1H, J=17Hz), 5,07(d, 1H, J=17Hz); 7,22(dd, 1H, J=5, 7Hz), 7,36-7,53(m, 2H), 7,90-8,15(m, 4H), 8,75(s, 1H), 9,44(s, 1H)
MS (m/e): 511 (M&spplus;)

Beispiel 13

In 10 ml Chloroform wurden 170 mg (0,3 mmol) der Verbindung c von Bezugsbeispiel 3 gelöst. Der Lösung wurden 0,084 ml (0.6 mmol) Triethylamin und anschließend 0,88 ml (15 mmol) Methylisocyanat zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. und dem Reaktionsgemisch wurden 2 ml Methanol zugegeben. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mit Methanol zerrieben, wodurch 150 mg (80,2%) der Verbindung (VII-1, R¹&sup5; = Me, R¹&sup7; = Me) als schwach gelbes Pulver erhalten wurden das einen Schmelzpunkt von mehr als 300ºC hat.
MS (m/e): 593 (M&spplus;-NHMe)
Die Verbindung 13(89 mg, 93,7%) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9 aus 106 mg (017 mmol) der vorstehenden Verbindung (VII-1, R¹&sup5; = Me, R¹&sup7; = Me) als schwach gelbes Pulver erhalten. das einen Schmelzpunkt von mehr als 300ºC hat (aus Methanol umkristallisiert).
NMR (CDCl&sub3; +DMSO-d&sub6;) δ: 2,21(s, 3H), 2,28(dd, 1H, J=5,14Hz), 2,83(s, 3H), 4,05(s, 3H), 4,96(br. s, 2H), 6,93(dd, 1H, J=5,7Hz), 7,28-7,64(m, 3H), 7,84-8,04(m, 3H), 8,84(d, 1H, J=2Hz)
MS (m/e): 509 (M&spplus;-NHMe)

Beispiel 14

In einem Lösungsmittelgemisch aus 10 ml THF und 1 ml Essigsäure wurden 170 mg (0,3 mmol) der Verbindung c von Bezugsbeispiel 3 gelöst. Der Lösung wurde 1 ml einer wäßrigen Lösung von 120 mg (1,5 mmol) Kaliumcyanat zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mit Wasser zerrieben. wodurch 178 mg (97,3%) der Verbindung (VII-1, R¹&sup5; = Me) als gelbes Pulver erhalten wurden, das einen Schmelzpunkt von mehr als 300ºC hat.
MS (m/e): 593 (M&spplus;-NH&sub2;)
Die Verbindung 14 (34 mg, 50%) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9 aus 80 mg (0,13 mmol) der vorstehenden Verbindung als schwach gelbes Pulver erhalten, das einen Schmelzpunkt von mehr als 300ºC hat.
NMR (DMSO-d ) δ: 2,11(dd, 1H, J=5,14Hz), 2,17(s, 3H), 3,20-3,63(1H), 3,97(s, 3H), 5,79(br. s, 2H), 6,40(s, 1H), 6,97-7,23(m, 1H), 7,30-7,70 (m, 2H), 7,76-8,10(m, 4H), 8,70(s, 1H), 8,79(s, 1H), 9,20(s, 1H), 9,30(s, 1H)
MS (m/e): 508 (M&spplus;-NH&sub3;)

Beispiel 15

20 mg (0,033 mmol) der Verbindung f von Bezugsbeispiel 4 wurden in Chloroform gelöst. Der Lösung wurden zweimal in einem Abstand von 1 h 25 mg (0,15 mmol) m-Chlorperbenzoesäure zugegeben. danach wurde 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Waschen mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser wurde das Gemisch über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Chloroform) gereinigt und aus Chloroform-Ether umkristallisiert, wodurch 10 mg (48,0%) der Verbindung (IX-1, R¹&sup5; = Me) als braunes Pulver erhalten wurden, das einen Schmelzpunkt von mehr als 300ºC hat.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,79 (s, 3H), 2,09(dd, 1H, J=5, 14Hz), 2,26(s, 3H), 2,40(s, 3H), 2,70(s, 3H), 3,94(dd, 1H, J=7, 14Hz), 4,00(s, 3H), 5,34(s, 2H), 6,98 (dd, 1H, J=5, 7Hz), 7,20-7,70(m, 3H), 7,92-8,20 (m, 3H), 8,90(d, 1H, J=2Hz)
MS (m/e): 610 (M&spplus;+1)
Die Verbindung 15 (0,3 g 38,8%) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9 aus 1,0 g (1,6 mmol) der vorstehenden Verbindung als rötlich-braune Prismen erhalten, die einen Schmelzpunkt von mehr als 300ºC aufweisen (aus Chloroform umkristallisiert).
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,97(dd, 1H, J=5, 14Hz), 2,12(s, 3H), 3,35(dd, 1H, J=7, 14Hz), 3,92(s, 3H), 5,01 (s, 2H), 6,32(s, 1H), 6,88-7,16(m, 2H), 7,28- 7,64(m, 2H), 7,72(d, 1H, J=8Hz), 7,80-8,20(m, 2H), 8,60(s, 1H), 8,71(d, 1H, J=2Hz), 9,10(s, 1H)
MS (m/e): 484 (M&spplus;+1)

Beispiel 16

Die Verbindung (IX-2, R¹&sup5; = Me) (80 mg, 42%) wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 15 aus 182 mg (0,3 mmol) der Verbindung g von Bezugsbeispiel 4 als braunes Pulver erhalten.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,84(s, 3H), 1,96-2,40(m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,76(s, 3H), 3,84-4,12(m, 1H), 4,02(s, 3H), 5,36(s, 2H), 6&sub1;72-7,08(m, 1H), 7,24-7,64 (m, 3H), 7,76-8,08(m, 2H), 8,48(s, 2H), 9,01(d, 1H, J=2Hz)
Die Verbindung 16 (10 mg, 15%) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9 aus 80 mg (0,13 mmol) der vorstehenden Verbindung als gelbes Pulver erhalten, das einen Schmelzpunkt von mehr als 300ºC hat.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,97(dd, 1H, J=5,14Hz), 2,10(g, 3H), 3,00-3,50(1H), 3,92(s, 3H), 4,94(s, 2H), 6,2 3(s, 1H), 6,80-7,12(m, 3H), 7,35(d, 1H, J= 2Hz), 7,65(d, 1H, J=8Hz), 7,76(d, 1H, J=8Hz), 8,46(s, 1H), 8,67(d, 1H, J=2Hz), 9,03(s, 1H), 9,20(s, 1H)
MS (m/e): 500 (M&spplus;+1)

Beispiel 17

In 0.5 ml DMF wurden 9.6 mg (0.2 mmol) 50%iges Natriumhydrid suspendiert, und der Suspension wurde unter Eiskühlung 1 ml einer DMF-Lösung von 96 mg (0.2 mmol) der Verbindung 15 zugesetzt. Nach 10 Minuten wurden dem Gemisch bei der gleichen Temperatur 0.02 ml (0,2 mmol) n-Propyliodid zugegeben danach wurde 1 Stunde gerührt. Nach Abschluß der Umsetzung wurde eine gesättigte Ammoniumchloridlösung zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. mit einer gesattigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert. und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (CHCl&sub3;) gereinigt und aus Dichlormethan-Methanol umkristallisiert, wodurch 60 mg (57.1%) der Verbindung 17 als braune Nadeln erhalten wurden. die einen Schmelzpunkt von 228 bis 230ºC haben (aus Chloroform umkristallisiert).
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,07(t, 3H, J=8Hz), 1,72-2,24(m, 3H), 2,16(s, 3H), 2,90-3,40(1H), 3,94(s, 3H) 4,08(t, 2H, J=7Hz), 5,04(br. s, 2H), 6,34(s, 1H), 7,00-7,24(m, 2H), 7,32-7,60(m, 2H), 7,76- 8,16(m, 3H), 8,60(s, 1H), 8,87(d, 1H, J=2Hz)
MS (m/e): 526 (M&spplus;+1)

Beispiel 18

Die Verbindung 18 (243 mg, 26%) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9 aus 1,11 g (1,91 mmol) der Verbindung i von Bezugsbeispiel 6 als braunes Pulver erhalten, das einen Schmelzpunkt von mehr als 300ºC hat.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,00(dd, 1H, J=5,14Hz), 2,14(s, 3H), 3,26-3,43(m, 1H), 3,92(s, 3H), 4,66(s, 2H), 4,97(d, 1H, J=18Hz), 5,03(d, 1H, J=18Hz), 6,33 (s, 1H), 7 11(dd, 1H, J=5, 7Hz), 7,33-7,37(m, 1H), 7,45-7,50(m, 2H), 7,83(d, 1H, J=8Hz), 7,49 (d, 1H, J=8HZ), 8,60(s, 1H), 9,14(s, 1H)
MS (m/e): 497 (M&spplus;)

Beispiel 19

Die Verbindung 19 (70 mg, 82%) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9 aus 100 mg (0.17 mmol) der Verbindung k des Bezugsbeispiels 8 als hellgelbes Pulver erhalten, das einen Schmelzpunkt von mehr als 300ºC hat.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,12(s, 3H), 2,38(s, 3H), 2,95(dd, 1H, J=5, 14Hz), 3,48(dd, 1H, J=7, 14Hz), 4,04 (s, 3H), 4,24(d, 1H, J=18Hz), 4,48(d, 1H, J= 18Hz), 5,42(s, 1H), 5,75(s, 1H), 6,78(dd, 1H, J=5, 7Hz), 6,94-7,20(m, 2H), 7,28-7,62(m, 2H), 7,81(dd, 1H, J=2, 8Hz), 8,00(d, 1H, J=8Hz), 8,40(s, 1H)
MS (m/e): 481 (M&spplus;)

Beispiel 20

Eine Lösung von 7,01 g (15 mmol) K-252 in 100 ml wasserfreiem THF wurde mit Eis gekühlt, und es wurden 1,14 g (30 mmol) Lithiumaluminiumhydrid zugesetzt, danach wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem Methanol zugegeben worden war, um das überschüssige Reduktionsmittel zu zersetzen. wurde das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit 1 n Salzsäure und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Chloroform-Methanol) gereinigt, wodurch 5.34 g (81%) der Verbindung 20 als schwach gelbes Pulver erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 266 - 275ºC (aus CH&sub3;OH umkristallisiert)
¹H-NMR (DMSO-d&sub6; + CDCl&sub3;) δ: 9124 (d, 1H, J=8Hz), 8,2- 7,7(m, 3H), 7,6-7,0(m, 4H), 6,74(dd, 1H, J=5,7 Hz), 4,90(d, 1H, J=18Hz), 4,69(d, 1H, J=18Hz), 4,13(d, 1H, J=11Hz), 3,91(d, 1H, J=11Hz), 3,29 (dd, 1H, J=7,14Hz), 2.38(dd, 1H, J=5,14Hz) 2,19(s, 3H)
MS (m/z): 440 (M&spplus;+1)

Beispiel 21

In 1 ml THF wurden 48 mg (0,1 mmol) der Verbindung 15 gelöst, und der Lösung wurden 38 mg (1 mmol) Lithiumaluminiumhydrid zugesetzt, danach wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem nacheinander 0,04 ml Wasser, 0,04 ml einer wäßrigen 15%igen Natriumhydroxidlösung und 0,04 ml Wasser zugegeben worden waren, wurde die Reaktionslösung mit THF extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesattigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (2% MeOH-CHCl&sub3;) gereinigt, wodurch 15 mg (33%) der Verbindung 21 als braunes Pulver erhalten wurden, das einen Schmelzpunkt von mehr als 300ºC hat.
NMR (CDCl&sub3; +DMSO-d&sub6; δ: 2,00-2,30(m, 1H), 2,20(s, 1H), 3,08-3,36(m, 1H), 3,84-4,04(m, 2H), 4,52 (m, 1H), 4,96(5, 2H), 6,69(dd, 1H, J=5,7Hz), 6,92-8,02(m, 6H), 8,63(s, 1H), 8,77(d, 1H, J=2Hz)
MS (m/e): 455 (M&spplus;)

Beispiel 22

In einem Gemisch aus 15 ml THF und 3 ml Methanol wurden 412 mg (0,82 mmol) der Verbindung 6 gelöst, und der Lösung wurden unter Eiskühlung 218 mg (5,75 mmol) Natriumborhydrid zugesetzt, danach wurde 3 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Nachdem eine wäßrige 3 n Salzsäureslösung zugegeben worden war, wurde die Reaktionslösung mit THF extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (3% MeOH-CHCl&sub3;) gereinigt, wodurch 174 mg (45%) der Verbindung 22 als braunes Pulver erhalten wurden, das einen Schmelzpunkt von 275 bis 280ºC hat.
NMR (CDCl&sub3; + DMSO-d&sub6;) δ: 2,08-2,28(m, 1H), 2,20(s, 3H), 3,12-3,36 (m, 1H), 3,76-4,00(m, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,80-7,00(m, 1H), 7,20-8,16(m, 6H), 8,40 (br. s, 1H), 9,24(s, 1H)
MS (m/e): 474 (M&spplus;+1)

Beispiel 23

Die Verbindung 23 (102 mg, 100%) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 22 aus 110 mg (0,2 mmol) der Verbindung 9 als braunes Pulver erhalten, das einen Schmelzpunkt von mehr als 300ºC hat.
NMR (DMSO-d&sub6; + D&sub2;O) δ: 1,80-2,10(m, 1H), 2,10(s, 3H), 3,04-3,20(m, 1H), 3,84(br. s, 2H), 5,04(br. s, 2H), 6,92-7,16(m, 1H), 7,20-8,20(m, 7H), 9,23 (d, 1H, J=0,2Hz)
MS (m/e): 455 (MH&spplus;)

Beispiel 24

Die Verbindung 24 (22 mg, 26%) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 21 aus 90 mg (0,16 mmol) der Verbindung 7 als braunes Pulver erhalten, das einen Schmelzpunkt von 258 bis 268ºC hat.
NMR (CDCl +DMSO-d&sub6; δ: 2,10(dd, 1H, J=5,15Hz), 2,20(s, 3H), 3,20(dd, 1H, J=8,14Hz), 3,90(br. s, 2H), 5,00(s, 2H), 5,34(s, 1H), 6,88(dd, 1H, J= 5,8Hz), 7,20-8,20(m, 6H), 8,36 (s, 1H), 9,40(s, 1H)
MS (m/e): 518 (M&spplus;+ 1)

Beispiel 25

Die Verbindung 25 (78 mg, 33%) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 21 aus 250 mg (0,49 mmol) der Verbindung 6 als braunes Pulver erhalten, das einen Schmelzpunkt von mehr als 300ºC hat.
NMR (DMSO-d&sub6; +D&sub2;O) δ: 2,00(dd, 1H, J=5,14Hz), 2,06 (s, 3H), 3,08(dd, 1H, J=7,14Hz), 3,78(d, 1H, J=11Hz), 3,97(d, 1H, J=11Hz), 4,75(s, 2H), 6,63 (dd, 1H, J=5,7Hz), 6,98(dd, 2H, J=2,8Hz), 7,26 (s, 1H), 7,31(d, 1H, J=8Hz), 7,70(d, 1H, J=8Hz), 8,46(d, 1H, J=2Hz)
MS (m/e): 472 (M&spplus;+1)

Beispiel 26

Die Verbindung 26 (33 mg, 100%) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 22 aus 35 mg (0,072 mmol) der Verbindung 19 als braunes Pulver erhalten, das einen Schmelzpunkt von 245 bis 250ºC hat.
NMR (CDCl&sub3; +DMSO-d&sub6;) δ: 2,05(dd, 1H, J=5, 14Hz), 2,20 (s, 3H), 2,54(s, 3H), 3,16(dd, 1H, J=7,14Hz), 3,88 (s, 2H), 4,98 (s, 2H), 6,82(dd, 1H, J=5,7Hz) 7,20-7,60(m, 4H), 7,98(d, 1H, J=8Hz), 9,06(s, 1H)
MS (m/e): 454 (M&spplus;+1)

Beispiel 27

In 2 ml DMF wurden 44 mg (0,1 mmol) der Verbindung 20 gelöst, und der Lösung wurden 22 mg (0,22 mmol) Bernsteinsäureanhydrid zugegeben, danach wurde 2 Stunden bei 100ºC gerührt. Danach wurden der Lösung 10 ml Wasser zugesetzt. Die Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt und durch Dünnschichtchromatographie gereinigt, wodurch 25 mg (46,4%) der Verbindung 27 als farbloses Pulver erhalten wurden, das einen Schmelzpunkt von 198 bis 208ºC hat.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,09(dd, 1H, J=5,14Hz), 2,18(s, 3H), 2,61(t, 2H, J=6Hz), 2,70-2,74(m, 2H), 3,07(dd, 1H, J=7,14Hz), 4,38(d, 1H, J=11Hz), 4,50(d, 1H, J=12Hz), 4,97(d, 1H, J=18Hz), 5,03(d, 1H, J= 17Hz), 5,83(s, 1H), 7,04(dd, 1H, J=5,7Hz), 7,27 (t, 1H, J=7Hz), 7&sub1;34(t, 1H, J=7Hz), 7,45-7,49 (m, 2H), 7,79(d, 1H, J=8Hz), 8,00(d, 1H, J=8Hz), 8,0 5(d, 1H, J=BHZ), 8,6(1H, s), 9,20(d, 1H, J=8Hz), 12,32(br. s, 1H)
MS (m/e), 540 (M&spplus;+1)

Beispiel 28

In 10 ml CHCl&sub3; wurden 88 mg (0,2 mmol) der Verbindung 21 gelöst, und der Lösung wurden 18,2 µl (0,2 mmol) Dihydropyran und 5 ml Camphersulfonat zugesetzt, danach wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (CHCl&sub3;) gereinigt, wodurch 30 mg (29%) der Verbindung 28 als farbloses Pulver erhalten wurden, das einen Schmelzpunkt von 201 bis 208ºC hat.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,40-2,00(m, 6H), 2,20(s, 3H), 2,40- 2,76 (m, 1H), 3,00-3,40(m, 1H), 3,52-4,28(m, 4H) 4,52-4,92(m, 3H), 5,50-6,30(m, 1H), 6,50-6,80 (m, 1H), 7,08-7,64(m, 5H), 7,80-8,04(m, 2H), 6,99, 9,07(two d, 1H, J=8Hz)
MS (m/e): 524 (M&spplus;+1)

Beispiel 29

Eine Lösung von 594 mg (1,0 mmol) der Verbindung 1 von Bezugsbeispiel 9 und 130 mg (2,0 mmol) Natriumazid in 6 ml DMF wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden 50 ml THF zugegeben, und die entstandene Lösung wurde mit einer Säure und Alkali gewaschen. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Chloroform- Methanol) gereinigt, wodurch 405 mg (87%) der Verbindung 29 als schwach gelbes Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 218 - 223ºC (THF - CH&sub3;OH)
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, + CDCl&sub3; δ: 1H, J=8Hz), 8,15- 7,2(m, 7H), 6,87(dd, 1H, J=5,7Hz), 5,00(s, 2H), 3,99(d, 1H, J=13Hz), 3,56(d, 1H, J=13Hz), 3,21 (dd, 1H, J=7,14Hz), 2,37(dd, 1H, J=5,14Hz), 2,19(s, 3H)
MS (m/z): 465 (M&spplus;+1)
IR (KBr): 3430, 2100, 1670, 1640, 1590, 1460, 745 cm&supmin;¹

Beispiel 30

Zu einer Lösung von 232 mg (0,5 mmol) der Verbindung 29 in 7 ml wasserfreiem THF wurden 114 mg (3,0 mmol) Lithiumaluminiumhydrid gegeben, danach wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden 30 ml THF zugesetzt, und das Gemisch wurde durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit einer Säure und Alkali gewaschen. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt. und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Chloroform-Methanol) gereinigt, wodurch 68 mg (31%) der Verbindung 30 als schwach gelbes Pulver erhalten wurde.
Schmelzpunkt: > 300ºC (CH&sub3;OH)
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,21(d, 1H, J=7,9Hz), 8,1-7,7 (m, 3H), 7,55-7,25(m, 4H), 7,00(dd, 1H, J=5,2, 7,4Hz), 5,04(d, 1H, J=17,5Hz), 4,97(d, 1H, J= 17,5Hz), 3,25(dd, 1H, J=7,4, 13,6Hz), 3,13(d, 1H, J=12,9Hz), 2,88(d, 1H, J=12,9Hz), 2,12(s, 3H), 1,91(dd, 1H, J=5,2, 13,6Hz)
MS (m/z): 439 (M&spplus;+1)
IR (KBr): 3440, 1665, 1640, 1590, 745 cm&supmin;¹

Beispiel 31

In 10 ml DMF wurden 280 mg (0,64 mmol) des freien Amins der Verbindung 30 gelöst, und der Lösung wurden 0,1 ml (1,05 mmol) Methylbromacetat und 156 mg (1,28 mmol) 4- Dimethylaminopyridin (DMAP) zugesetzt, danach wurde einen Tag bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Lösungsmittel bei reduziertem Druck abdestilliert worden war, wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie über Kieselgel (3% MeOH-CHCl&sub3;) gereinigt, wodurch 180 mg (55%) der Verbindung 31 als schwach gelbes Pulver erhalten wurden das einen Schmelzpunkt von mehr als 300ºC hat.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,04-3,12(m, 1H), 2,18(s, 3H) 3,32-3,76(m, 1H), 3,86(s, 3H), 4,23(br. s, 2H) 5,06(br. s, 2H), 6,42(br. s, 1H), 7,00-7,80(m, 6H), 7,92-8,20(m, 2H), 8,69(br. s, 1H), 9,26 (d, 1H, J=8Hz)
MS (m/e): 511 (MH&spplus;)

Beispiel 32

In einem Gemisch aus 1 ml THF und 0,3 ml Methanol wurden 15 mg (0,029 mmol) des freien Amins der Verbindung 31 gelöst, und der Lösung wurden 0,1 ml einer wäßrigen 1 n Natriumhydroxidlösung zugesetzt, danach wurde 0,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem der pH-Wert mit einer wäßrigen 3 n Salzsäurelösung auf 1 bis 2 eingestellt worden war, wurde das Gemisch eingeengt, und die Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt. Danach wurden die Niederschläge mit Wasser gewaschen, wodurch 14 mg (93%) der Verbindung 32 als braunes Pulver erhalten wurden, das einen Schmelzpunkt von mehr als 300ºC aufweist.
NMR CDMSO-d&sub6; +D&sub2;O) δ: 1,96-2,32(m, 1H), 2,15(s, 3H), 3,04-3,80(m, 3H), 3,64(s, 2H), 5,00(br. s, 2H), 6,96-7,84(m, 5H), 7,92-8,20 (m, 2H), 9,21 (d, 1H, J=8Hz)
MS (m/e): 497 (MH&spplus;)

Beispiel 33

In 4 ml DMF wurden 438 mg (1 mmol) des freien Amins der Verbindung 30 gelöst, und der Lösung wurden 0,16 ml (1,2 mmol) N,N-Dimethylformamiddimethylacetal zugegeben, danach wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Lösungsmittel bei reduziertem Druck abdestilliert worden war, wurde der Rückstand aus 10% Methanol-Chloroform kristallisiert, wodurch 371 mg (75%) der Verbindung 33 als braunes Pulver erhalten wurden, das einen Schmelzpunkt von 265 bis 267ºC hat.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,93(dd, 1H, J=5,14Hz), 2,17(s, 3H), 2,88(S, 6H), 3,26(dd, 1H, J=7,14Hz), 3,64(s, 2H), 5,02(s, 2H), 5,12(s, 1H), 7,00(dd, 1H, J=5,7Hz), 7,20-7,60(m, 4H), 7,58(s, 1H), 7,84(d, 1H, J= 8Hz), 8,04(t, 2H, J=8Hz), 8,57(s, 1H), 9,24(d, 1H, J=8Hz)
MS (m/e): 494 (M&spplus;+1)

Beispiel 34

In 3 ml DMF wurden 100 mg (0,15 mmol) der Verbindung m von Bezugsbeispiel 10 gelöst, und der Lösung wurden 100 mg 10% Palladium-Kohle zugegeben, danach wurde 5 Stunden bei 40ºC unter einem Wasserstoffstrom geruhrt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert, und das Lösungsmittel im Filtrat wurde bei reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (MeOH-CHCl&sub3;-28% NH&sub4;OH = 5:95:0,25) gereinigt und danach in THF gelöst. Der Lösung wurde 1,7 n HCl/AcOEt zugegeben, damit das Produkt in das Hydrochlorid überführt wird, wodurch 40 mg (47%) der Verbindung 34 als schwach gelbes Pulver erhalten wurden, das einen Schmelzpunkt von mehr als 300ºC hat.
NMR (DMSO-d&sub6; +D&sub2;O) δ: 11 88-2,12(m, 1H), 2,18(s, 3H) 2,91(dd, 1H, J=7,14Hz), 3,28(s, 2H), 3,72(br. s, 2H), 5,03(s, 2H), 6,96(dd, 1H, J=5,7Hz), 7,20-7,64(m, 4H), 7,76(dd, 1H, J=2,8Hz), 7,90- 83,6 (m, 2H), 9,16(d, 1H, J=8Hz)
MS (m/e): 496 (MH&spplus;)

Beispiel 35

In einem Gemisch aus 5 ml Chloroform und 5 ml Trifluoressigsäure wurden 250 mg der Verbindung n von Bezugsbeispiel 11 gelöst. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, und das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (MeOH-CHCl&sub3;-28% NH&sub4;OH = 5:95:0,25) gereinigt und anschließend in THF gelöst. Der Lösung wurde 1,7 n HCl/AcOEt zugegeben, damit das Produkt in das Hydrochlorid überft, wird, wodurch 110 mg (49%) der Verbindung 35 als schwach gelbes Pulver erhalten wurden, das einen Schmelzpunkt von mehr als 300ºC hat.
NMR (DMSO-d&sub6; +D&sub2;O) δ: 1,60-2,60(m, 5H), 2,20(s, 3H), 2,84-3,12(m, 1H), 3,12-3,96(m, 4H), 4,28-4,52 (m, 1H), 5,03(s, 2H), 7,02(dd, 1H, J=5,7Hz), 7,20-7,64(m, 4H), 7,80(d, 1H, J=8Hz), 7,96-8,16 (m, 2H), 9,20(d, 1H, J=8Hz)
MS (m/e): 536 (MH&spplus;)

Beispiel 36

Eine Lösung von 1700 mg (2,9 mmol) der Verbindung 1 von Bezugsbeispiel 9 in 50 ml wasserfreiem THF wurde mit Eis gekühlt, und es wurden 228 mg (5,8 mmol) öliges 60%iges Natriumhydrid zugegeben, danach wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit einer Säure und Alkali gewaschen. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Chloroform-Methanol) gereinigt, wodurch 884 mg (73%) der Verbindung 36 als schwach gelbes Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 292-296ºC (Zersetzung)
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,31(d, 1H, J=7,5Hz), 8,1-7,75 (m, 3H), 7.55-7.3(m, 4H), 7,22(dd, 1H, J=1.0, 6,0Hz), 5,00(s, 2H), ca. 3,35(dd, 1H), 3,29(d, 1H, J=4,4Hz), 3,03(d, 1H, J=4,4Hz), 2,46(s, 3H) 2,00(dd, 1H, J=1,0, 14,7Hz)
MS (m/z): 421 (M&spplus;)
IR (KBr): 3450, 1680, 1635, 1590, 1460, 1355, 1315, 1225, 750 cm&supmin;¹

Beispiel 37

Zu einer DMF-Lösung von 126 mg (0,3 mmol) der Verbindung 1 von Bezugsbeispiel 9 wurden 202 mg (3,0 mmol) Methalaminhydrochlorid und 0,449 ml (3,0 mmol) 1,8-Diazabicyclo-[5,4,0]-7-undecen (DBU) gegeben, danach wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden 50 ml THF zugesetzt, und die entstandene Lösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Chloroform-Methanol) gereinigt, wodurch 65 mg (48%) der Verbindung 37 als schwach gelbes amorphes Pulver erhalten wurden.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,21(d, 1H, J=7,9Hz), 8,1-7,75 (m, 3H), 7,5-7,25(m, 4H), 7, 02(dd, 1H, J=5,3, 7,4Hz), 5,03(d, 1H, J=17,6Hz), 4,96(d, 1H, J= 17,6Hz), 3,34(dd, 1H, J=7,4, 13,4Hz), 3,07(d, 1H, J=11,7Hz), 2,86(d, 1H, J=11,7Hz), 2,53(s, 3H), 2,14(s, 3H), 1,98(dd, 1H, J=5,3, 13,4Hz)
MS (m/z): 453 (M&spplus;+1)

Beispiel 38

Die Verbindung 38 (85 g, 64%) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 37 aus der Verbindung 1 von Bezugsbeispiel 9 und Morpholin als schwach gelbes Pulver erhalten.
Schmelzpunkt: 220-223ºC (Aceton-Et&sub2;O)
¹H-NMR (DMSO-d&sub6; + CDCl&sub3;) δ: 9,3 3(d, 1H, J=8Hz), 8,1- 7,8(m, 3H), 7,7-7,2(m, 4H), 6,81 (dd, 1H, J=5, 7Hz), 5,00(br. s, 2H), 3,85,3,6(m, 4H), 3,57 (dd, 1H, J=7, 14Hz), 3,1-2,5(ml 6H), ca. 2,17 (dd, 1H), 2,15(s, 3H)
MS (m/z): 509 (M&spplus;+ 1)

Beispiel 39

Die Verbindung 39 (66 mg, 63%) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 37 aus 118 mg (0,2 mmol) der Verbindung 1 von Bezugsbeispiel 9 und 0 10 ml (10 mmol) Thiomorphoim als schwach gelbes Pulver erhalten. das einen Schmelzpunkt von 222 bis 230ºC hat.
NMR (CDCl&sub3; +DM.so-d&sub6;),: 2&sub1;00-2,28(m, 1H), 2,12(s, 3H), 2,60-3,60(m, 11H), 4,98(s, 2H), 5,26(s, 1H), 6,85(dd, 1H, J=5,7Hz), 7,16-7,84 (m, 5H) 7,92- 8,16(m, 2H), 8,33(s, 1H), 9,32(d, 1H, J= 8Hz)
MS (m/e): 525 (M&spplus;+1)

Beispiel 40

Die Verbindung 40 (127 mg, 100%) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 37 aus 118 mg (0,2 mmol) der Verbindung 1 von Bezugsbeispiel 9 und 86 mg (1 mmol) Piperazin als gelblich-grünes Pulver erhalten. das einen Schmelzpunkt von 169 bis 175ºC hat.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,90-2,20(m, 1H), 2,12(s, 3H), 2140-3,88(m, 11H), 5,00(s, 2H), 5,40(s, 1H) 6,96-7,60(m, 4H), 7,81(d, 1H, J=7Hz), 8,02(t, 2H, J=7Hz), 8,56(s, 1H), 9,20(d, 1H, J=8Hz) MS (m/e): 508 (M&spplus;+1)

Beispiel 41

Die Verbindung 41(37 mg, 37%) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 37 aus 118 mg (0,2 mmol) der Verbindung 1 von Bezugsbeispiel 9 und 0,098 mg (1 mmol) Piperidin als braunes Pulver erhalten, das einen Schmelzpunkt von 230 bis 238ºC hat.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,36-2,24(m, 7H), 2,16(s, 3H), 3,00-3,92(m, 7H), 5,02(s, 2H), 6,28(br. s, 1H), 7,16-7,80(m, 6H), 7,92-8,12(m, 2H), 8,63(br. s, 1H), 9,20(d, 1H, J=8Hz)
MS (m/e) 507 (MH&spplus;)

Beispiel 42

Die Verbindung 42 (283 mg, 59,2%) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 37 aus 593 mg (1 mmol) der Verbindung 1 von Bezugsbeispiel 9 und 0,75 ml (10 mmol) Allylamin als braunes Pulver erhalten, das einen Schmelzpunkt von 165 bis 205ºC hat.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,88-2,20(m, 1H), 2,04(s, 3H), 2,68- 3,04(m, 1H), 2,92(d, 1H, J=12Hz), 3,22(d, 1H, J=12Hz), 3,36-3,64(m, 2H), 4,36(d, 1H, J=17Hz) 4,56(d, 1H, J=17Hz), 5,04(s, 1H), 5,12-5,24(m, 2H), 5,80-6,20(m, 1H), 6,48 (dd, 1H, J=5,7Hz), 6,92-7,60(m, 5H), 7,83(d, 1H, J=7Hz), 7,96 (d, 1H, J=8Hz), 8,70(d, 1H, J=8Hz)
MS (m/e): 478 (M&spplus;)

Beispiel 43

In einem Lösungsmittelgemisch aus 2 ml THF und 0,2 ml Pyridin wurden 53,2 mg (0,1 mmol) der Verbindung 42 gelöst, und der Lösung wurden 0,5 ml (0,1 mmol) einer Lösung von Osmiumsäure in THF mit 0,05 g/ml zugesetzt. Nachdem 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde dem Reaktionsgemisch eine Lösung von 46 mg (0,44 mmol) Natriumhydrogensulfit in 2 ml Wasser und 2 ml Pyridin zugesetzt, danach wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Der Reaktionslösung wurden 20 ml THF zugegeben, und das Gemisch wurde mit einer gesättigten wäßngen NaCl-Lösung gewaschen und danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (MeOH-CHCl&sub3;-28%NH&sub4;OH 5:95:0,5) gereinigt und danach in THF gelöst. Der Lösung wurde 1,7 n HCl/AcOEt zugegeben, damit das Produkt in das Hydrochlorid überführt wird, wodurch 22 mg (40%) der Verbindung 43 als braunes Pulver erhalten wurden, das einen Schmelzpunkt von 244 bis 250ºC hat.
NMR (DMSO-d&sub6; +D&sub2;O) δ: 2,16, 2117 (zwei s, 3H), 2,20 (dd, 1H, J=5,14Hz), 3,09-3,15(m, 1H), 3,33-3,68 (m, 6H), 4,00-4107(m, 1H), 4,98(d, 1H, J=18Hz), 5,06(d, 1H, J=18Hz), 7, 02-7187(m, 1H), 7,32(t, 1H, J=8Hz), 7,40(t, 1H, J=7Hz), 7,50-7,56(m, 2H), 7,68(d, 1H, J=8Hz), 7,99(d, 1H, J=8Hz), 8,08(d, 1H, J=8Hz), 9,19(d, 1H, J=8Hz)
MS (m/e): 513 (MH&spplus;)

Beispiel 44

Die Verbindung 44 (43 mg, 30%) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 37 aus der Verbindung 1 von Bezugsbeispiel 9 und Guanidinhydrochlorid als schwach gelbes Pulver erhalten. Schmelzpunkt: 280-285ºC (CH&sub3;OH-Et&sub2;O)
¹H-NMR (DMSO-d&sub6; +CDCl&sub3;) δ: 9,33(d, 1H, J=8Hz), 8,35 -7,85(m, 3H), 7,8-7,2(m, 4H), 7,10(dd, 1H, J=5, 7Hz), 5,03(br. s, 2H), 3,80(br. s, 2H), 3,12(dd, 1H, J=7, 14Hz), 2,29(dd, 1H, J=5,14Hz), 2,22 (s, 3H)
MS (m/z): 463 (M&spplus; -17)

Beispiel 45

Zu einer Lösung von 237 mg (0,4 mmol) der Verbindung 1 von Bezugsbeispiel 9 in 5 ml wasserfreiem THF wurden 1,5 ml einer 15%igen Natriummethylatlösung gegeben, danach wurde 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden 30 ml THF zugesetzt und die entstandene Lösung wurde mit einer Säure und Alkali gewaschen. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Chloroform-Methanol) gereinigt, wodurch 96 mg (51%) der Verbindung 45 als schwach gelbes Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 201-205ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6; +CDCl&sub3;) δ: 9,30(d, 1H, J=8Hz), 8,15 -7,8(m, 2,H), 7,7,7,2(m, 5H), 6,87(dd, 1H, J=5, 7Hz), 5,08(d, 1H, J=13Hz), 4,89(d, 1H, J=13Hz), 3,41(dd, 1H, J=7,14Hz), 3,30(d, 1H, J=13Hz) 3,03(d, 1H, J=13Hz), 2,36(s, 3H), 2,23(s, 3H)
MS (m/z): 470 (M&spplus;+1)

Beispiel 46

Eine Lösung von 188 mg (0,4 mmol) der Verbindung 45 in 5 ml destilliertem THF wurde mit Eis gekühlt, und es wurden 2 ml einer wäßrigen Lösung von 90 mg (0,42 mmol) Natriumperiodat zugesetzt, danach wurde 7 Stunden unter Eiskühlung gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden 30 ml THF zugegeben, und die entstandene Lösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Chloroform-Methanol) gereinigt, wodurch 163 mg (84%) der Verbindung 46 als schwach gelbes Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 235-240ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;+CDCl&sub3;) δ: 9,31(d, 1H, J=8Hz), 8,2- 7,85(m, 2H), 7,8-7,2(m, 5H), 7,2-6,9(m, 1H), 5,02(br. s, 2H), 3,9-3,2 (m, 3H), 2,89+2,87(2s, 3H), ca. 2,4(m, 1H), 2,27+2,19(25, 3H)
MS (m/z): 486 (M&spplus;+1)

Beispiel 47

Zu einer Suspension von 3,96 g (9 mmol) der Verbindung 20 in 200 ml Methanol wurden 2,05 g (9 mmol) Periodsäure und anschließend 50 ml THF gegeben, danach wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerdhrt. Das Lösungsmittel im Reaktionsgemisch wurde bei reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in THF gelöst. Die THF-Lösung wurde mit einer Säure und Alkali gewaschen. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Chloroform- Methanol) gereinigt, wodurch 3,03 g (83%) der Verbindung 47 als schwach gelbes Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunnt: 231-234ºC (CH&sub2;Cl&sub2;)
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,30(d, 1H, J=7,9Hz), 8,1-7,8 (m, 3H), 7,6-7,3(m, 5H), 4,98(s, 2H), 3,72(dd, 1H, J=7,0, 19,3Hz), 2,77(d, 1H, J=19,3Hz), 2,48(s, 3H)
MS (m/z): 407 (M&spplus;)
IR (KBr): 3420, 1770, 1680, 1635, 1595, 1460, 740 cm&supmin;¹

Beispiel 48

Zu einer Lösung von 340 mg (0,83 mmol) der Verbindung 47 in 5 ml THF und 5 ml EtOH wurden 158 mg (4,17 mmol) NaBH&sub4; gegeben, danach wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gertlhrt. Dem Reaktionsgemisch wurden 50 ml THF zugesetzt, und die entstandene Lösung wurde mit einer Säure und Alkali gewaschen und anschließend über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt, und der erhaltene feste Rückstand wurde aus Methanol umlristallisiert, wodurch 276 mg (81%) der schwach gelben Verbindung 48 erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 251 -254ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,22(d, 1H, J=7,8Hz), 8,1-7,75 (m, 3H), 7,55-7,25(m, 4H), 7,03(dd, 1H, J=4,5, 7 3Hz), 5,77(d, 1H, J=6,2Hz, austauschbar), 5,03(s, 1H, J=17,7Hz), 4,98(d, 1H, J=17,7Hz), 4,56(m, 1H), 3,14(m, 1H), 2,29(s, 3H), 1,75(m, 1H)
MS (m/z): 409 (M&spplus;)

Beispiel 49

In 400 ml THF wurden 4,67 g (10 mmol) K-252 gelöst, und der Lösung wurden bei -20ºC 50 ml einer THF-Lösung von 0,38 g (10 mmol) Lithiumaluminiumhydrid zugesetzt, danach wurde 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt. Nachdem eine wäßrige 3 n Salzsäurelösung zugegeben worden war, um den pH-Wert auf 2 einzustellen, wurde das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Chloroform) gereinigt, wodurch 1,56 g (35,7%) der Verbindung 49 als schwach gelbes Pulver erhalten wurden, das einen Schmelzpunkt von mehl, als 300ºC hat.
NMR (CDCl&sub3; +DMSO-d6) d: 2,04-2,48(m, 1H), 2,24(s, 3H), 3,08-3,76(1H), 4,90(br. s, 2H), 6,91(dd, 1H, J=5, 7Hz), 7,08-7,60(m, 5H), 7,76-8,08(m, 2H), 9,19(d, 1H, J=8Hz), 10,10 (s, 1H)
MS (m/e): 437 (M&spplus;)

Beispiel 50

In 5 ml THF und 0,5 ml Wasser wurden 100 mg (0,23 mmol) der Verbindung 49 gelöst, und der Lösung wurden 79 mg (1,1 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid zugegeben, danach wurde 1 Tag gerührt. Nachdem das Lösungsmittel bei reduziertem Druck abdestilliert worden war, wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie über Kieselgel (1% Methanol-Chloroform) gereinigt, wodurch 85 mg (82%) der Verbindung 50 als schwach gelbes Pulver erhalten wurden, das einen Schmelzpunkt von 245 bis 256ºC hat.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,98-2,30(m, 1H), 2,20(s, 3H), 3,16-3,70 (m, 1H), 5,03 (s, 2H), 6,84-7,08 (m, 1H) 7,16-8,20(m, 8H), 8,58(s, 1H), 9,26(d, 1H, J=5Hz)
MS (m/e): 452 (M&spplus;)

Beispiel 51

Die Verbindung 51 (55 mg, 53%, wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 50 aus 87 mg (0.2 mmol) der Verbindung 49 und 181 mg (1,0 mmol) 2-Hydrazino-2-imidazolinhydrobromid als schwach gelbes Pulver erhalten, das einen Schmelzpunkt von mehr als 300ºC hat.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,68-2,30(m, 1H), 2,08(s, 3H), 3,00-3,70(1H), 5,00(s, 2H), 5,96(s, 1H), 7,00- 8,12(m, 8H), 8,56(s, 1H), 9,21(d, 1H, J=8Hz)
MS (m/e): 520 (M&spplus;+1)

Beispiel 52

Die Verbindung 52 (60 mg, 60%) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 50 aus 87 mg (0.2 mmol) der Verbindung 49 und 264 mg (1,0 mmol) Aminoguanidinsulfat als schwach gelbes Pulver erhalten. das einen Schmelzpunkt von mehr als 300ºC hat.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,96-2,30(1H, 1H), 2,15(s, 3H) 3,04,3164(1H, 1H), 5, 02(br. s, 1H), 6,44(s, 1H), 7,00-8,20(1H, 8H), 8,60(s, 1H), 9,22(d, 1H, J=8Hz)
MS (m/e): 494 (M&spplus;+1)

Beispiel 53

Zu einer Lösung von 132 mg (0,3 mmol) der Verbindung 20 in wasserfreiem THF wurden 146 mg (0,9 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol und 42,1 (0,3 mmol) Triethylamin gegeben, danach wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden 50 ml THF zugesetzt, und die entstandene Lösung wurde mit einer Säure und Alkali gewaschen. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt, und der feste Rückstand wurde aus THF-Dichlor/Methan umkristallisiert, wodurch 75 mg (54%) der Verbindung 53 als weiße Kristalle erhalten wurden.
Schmelzpunkt; 257-260ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,23(d, 1H, J=7,9Hz), 8,15-7,75 (m, 3H), 7,55-7,25(1H, 4H), 7,21 (dd, 1H, J=4,3, 7,1Hz), 5,21 (d, 1H, J=9,4Hz), 5,02(s, 2H), 4,83 (d, 1H, J=9,4Hz), 3,40(dd, 1H, J=7,1, 14,7Hz), 2,53(dd, 1H, J=4,3, 14,7Hz), 2,46(s, 3H)
MS (m/z): 466 (M&spplus;+1)
IR (KBr): 3450, 1810, 1680, 1640, 1590, 1460, 745 cm&supmin;¹

Beispiel 54

Die Verbindung 54 (75 mg, 52%) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 53 aus der Verbindung 20 und 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol als schwach gelbes Pulver erhalten.
Schmelzpunkt: 255-258ºC (THF - CH&sub3;OH)
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,24(d, 1H, J-7, 9Hz), 8,15-7,75 (m, 3H), 7, 6-7,3(m, 4H), 7,23(dd, 1H, J=4,2, 7,1Hz), 5,52(d, 1H, J=10,0Hz), 5,09(d, 1H, J= 10,0Hz), 5, 02(s, 2H), 3, 48(dd, 1H, J=7,1, 14,8Hz), 2,65(dd, 1H, J=4,2, 14,8Hz), 2,44(s, 3H)
MS (m/z): 481 (M&spplus;)
IR (KBr): 3440, 1680, 1640, 1590, 1460, 1315, 745 cm&supmin;¹

Beispiel 55

Zu einer Lösung von 132 mg (0,3 mmol) der Verbindung 20 in 2 ml Pyridin wurden 33 µl (0,45 mmol) Thionylchlorid gegeben, danach wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden 50 ml THF zugesetzt, und die entstandene Lösung wurde mit einer wäßrigen 5%igen Zitronensäurelösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt, und der feste Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, wodurch 97 mg (71%) der Verbindung 55 als schwach gelbes Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 256-259ºC
H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,3-9,05(m, 1H), 8,3-7,7(m, 3H), 7,7-7,2(m, 5H), 5,75-4,85(m, 4H), 3,5-3,25(m, 1H), 2,65-2,35(m, 1H), 2,40+2,38(25, 3H)
MS (m/z): 486 (M&spplus;+1)

Beispiel 56

In 7 ml Sulfolan wurden 131 mg (0,3 mmol) des freien Amins der Verbindung 30 gelöst, und der Lösung wurden 0,057 ml (0,45 mmol) Trimethylorthoacetat und 3 mg Camphersulfonsäure zugesetzt, danach wurde 2,5 Stunden auf 90ºC erwärmt. Der Reaktionslösung wurden 20 ml Wasser zugegeben. Die Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt und durch Säulenchromatographie über Kieselgel (1% MeOH-CHCl&sub3;) gereinigt, wodurch 45 mg (32%) der Verbindung 56 als braunes Pulver erhalten wurden, das einen Schmelzpunkt von 227 bis 233ºC hat.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,84(s, 3H), 2,44(s, 3H), 2,72(dd, 1H, J=5, 14Hz), 3,02(dd, 1H, J=7, 14Hz), 4,01 (d, 1H, J=13Hz), 4,64(d, 1H, J=13Hz), 5,16(s, 2H), 6,56(br. s, 1H), 6,94(dd, 1H, J=5,7Hz), 7,44-7,84(m, 6H), 8,00-8,16(m, 1H), 9,46(d, 1H, J=8Hz,
MS (m/z): 462 (M&spplus;)

Beispiel 57

Die Verbindung 57 (29 mg, 21%) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 53 aus dem freien Amin der Verbindung 30 und 1,1,-Carbonyldiimidazol als schwach gelbes Pulver erhalten.
Schmelzpunkt:> 300ºC (CH&sub2;Cl&sub2; - CH&sub3;OH)
¹H-NMR (DMSO-d&sub6; +CDCl&sub3;) δ: 9,36(d, 1H, J=8Hz), 8,2- 7,05(m, 8H), 5,06(br. s, 2H), 4,18(d, 1H, J= 10Hz) 3,86(d, 1H, J=10Hz), 3,20(dd, 1H), 2,41 (s, 3H)
MS (m/z): 465 (M&spplus;+1)
IR (KBr): 3430, 1765, 1670, 1640, 1590, 1460,

Beispiel 58

In 5 ml DMF wurden 120 mg (0,27 mmol) des freien Amins der Verbindung 30 gelöst, und der Lösung wurden unter Eiskühlung 98 mg (0,55 mmol) miocarbonyldiimidazol zugegeben, danach wurde 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt. Der Reaktionslösung wurden 30 ml THF zugesetzt, und die entstehende Lösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert, wodurch 120 mg (93%) der Verbindung 58 als schwach gelbes Pulver erhalten wurden, das einen Schmelzpunkt von mehr als 300ºC hat.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,10-2,64(m, 1H), 2,32(s, 3H), 3,00-3,52(m, 1H), 4,05(d, 1H, J=11Hz), 4,38(d, 1H, J=11Hz), 5,02 (s, 2H), 6,96-8,16(m, 7H), 8,60 (s, 1H), 9 21 (d, 1H, J=8Hz)
MS (m/e): 481 (M&spplus;+1)

Beispiel 59

Die Verbindung 59 (245 mg, 58%) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 43 aus 400 mg (0,88 mmol) der Verbindung 37 und 287 mg (1,77 mmol)1,1'-Carbonyldiimidazol als gelbes Pulver erhalten das einen Schmelzpunkt von 267 bis 276ºC hat.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,24-2,52 (m, 1H), 2,34(s, 3H), 2,88 (s, 3H), 3,08-3,40(m, 1H), 3,80(d, 1H, J=10Hz) 4,16(d, 1H, J=10Hz), 5,00(s, 2H), 7,08-7,56(m, 5H), 7,64-7,84(m, 2H), 8,04(d, 1H, J=8Hz), 6,56 (s, 1H), 9,18(d, 1H, J=8Hz)
MS (m/e): 479 (M&spplus;+1)

Beispiel 60

Die Verbindung 60 (2,03 mg, 97%) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 53 aus 2,04 mg (4,26 µmol) der Verbindung 42 und 1,03 mg (6,39 µmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol als schwach grünes Pulver erhalten, das einen Schmelzpunkt von 230 bis 237ºC hat.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,24-2,60(m, 1H), 2,36(s, 3H), 3,16-3,24 (m, 1H), 3,82(d, 1H, J=10Hz), 3,94(d, 2H, J=8Hz), 4,14(d, 1H, J=10Hz), 5,03(s, 2H,), 5,24-5,52 (m, 2H), 5,76-6,20 (m, 1H), 7,12-7,92 (m, 7H), 8,10(d, 1H, J=8Hz), 8,64(s, 1H), 9,23 (d, 1H, J=8Hz)
MS (m/e): 495 (M&spplus;+1)

Beispiel 61

Die Verbindung 61(95 mg, 59%) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 43 aus 148 mg (0,3 mmol) der Verbindung 60 als gelblich-braunes Pulver erhalten, das einen Schmelzpunkt von mehr als 300ºC hat.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,20-2,60(m, 1H), 2,40(s, 3H), 3,00-4,12(m, 7H), 4,20-4,44(m, 1H), 5,02(s, 2H), 7,16,7192 (m, 7H), 8,09(br. d, 1H, J=8Hz), 8,62 (br. s, 1H), 9,23(d, 1H, J=8Hz)
MS (M/e): 539 (M&spplus;+1)

Beispiel 62

Die Verbindung 62 (42 mg, 69%) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 47 aus 64 mg (0,12 mmol) der Verbindung 61 als schwach gelbes Pulver erhalten, das einen Schmelzpunkt von mehr als 300ºC hat.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,10-2,60(m, 1H), 2,40(s, 3H), 3,04-3,60(m, 1H), 3,684,60(m, 4H), 5,04(s, 2H), 7,08-8,24(m, 8H), 8,64(br. s, 1H) 9,24(d, 1H, J=8Hz), 9,64(s, 1H)
MS (m/e): 507 (M&spplus;+1)

Beispiel 63

Die Verbindung 63(12 mg, 30%) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 50 aus 35 mg (0,07 mmol) der Verbindung 62 und 93 mg (0,35 mmol) Aminoguanidinsulfat als schwach gelbes Pulver erhalten das einen Schmelzpunkt von mehr als 300ºC hat.
NMR (CDCl&sub3;+DMSO-d&sub6;) δ: 2,16-2,68(m, 1H), 2,40(s, 3H), 3,00-4,40(m, 5H), 5,05(s, 2H), 7,04-8320 (m, 8H), 8,44(br. s, 1H), 9,34(d, 1H, J=8Hz)
MS (m/e): 563 (M&spplus;+1)

Beispiel 64

In 2 ml DMF wurden 88 mg (0,18 mmol) der Verbindung 58 gelöst, und der Lösung wurde 0,1 ml Methyliodid zugegeben, danach wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Lösungsmittel bei reduziertem Druck abdestilliert worden war, wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie über Kieselgel (CHCl&sub3;) gereinigt, wodurch 14 mg (15,7%) der Verbindung 64 als gelbes Pulver erhalten wurden, das einen Schmelzpunkt von 223 bis 225ºC hat.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,08-2,44(m, 1H), 2,24(s, 3H), 2,30(s, 3H), 3,20(dd, 1H, J=7, 14Hz), 4,06(d, 1H, J=14Hz), 4,57(d, 1H, J=14Hz), 5,02(s, 2H), 7,12-8,20 (m, 7H), 8,63(s, 1H), 9,24(d, 1H, J=8Hz)
MS (m/e): 494 (M&spplus;)

Beispiel 65

Zu 50 ml Pyridin wurden unter Eiskühlung 3 g (30 mmol) Chromsäure gegeben, und nach 10 Minuten wurden 30 ml einer Lösung von 2,9 g (6,2 mmol) K-252 in Pyridin zugesetzt, anschließend wurde 1 Tag bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert, und dem Filtrat wurde THF zugegeben. Das Gemisch wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfiit (MgSO&sub4;) getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert, und der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Chloroform) gereingt und aus Chloroform umkristallisiert, wodurch 2,53 g (85%) der Verbindung 65 als gelbes Pulver erhalten wurden, das einen Schmelzpunkt von 288 bis 290ºC hat.
NMR (CDCl&sub3; +DMSO-d&sub6;) δ: 2,16 (s, 3H), 2,38(dd, 1H, J=5,14Hz), 3,37(dd, 1H, J=6,14Hz), 4,00(s, 3H), 6,05(br. s, 1H), 6,95 (dd, 1H, J=5,6Hz), 7,20- 8,04(m, 6H), 9,08(d, 1H, J=8Hz), 9,28(d, 1H, J= 8Hz), 10,16(s, 1H)
MS (m/e): 481 (M&spplus;)

Beispiel 66

Die Verbindung 66 (110 mg, 97%) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 34 aus 150 mg (0,25 mmol) der Verbindung o des Bezugsbeispiels 12 als gelbe Nadeln erhalten, die einen Schmelzpunkt von 274 bis 280ºC haben.
NMR (CDCl&sub3; +DMSO-d&sub6;) δ: 1,72-2,20 (m, 1H), 2,16(s, 3H), 2,90-4,40(m, 6H), 6,84-7,00 (m, 1H), 7,20- 8(08 (m, 7H), 9,09(d, 1H, J=8Hz), 9,28(d, 1H, J=8Hz)
MS (m/e): 453 (M&spplus;+1)

Beispiel 67

Die Verbindung 67 (1,14 mg, 84%) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 22 aus 1,44 mg (3 µmol) der Verbindung 65 als gelbes Pulver erhalten, das einen Schmelzpunnt von 278 bis 280ºC hat.
NMR (CDCl&sub3; +DMSO-d&sub6;) δ: 2,13(dd, 1H, J=5,14Hz), 2,18(s, 3H), 3,00-3,36 (m, 1H), 3,76-4,04(m, 2H) 6,76-7,00(m, 1H), 7,20-7,64 (m, 5H), 8,01(d, 1H, J=8Hz), 9,12(d, 1H, J=8Hz), 9,30(d, 1H, J=8Hz)
MS (m/e): 453 (M&spplus;)

Beispiel 68

In 10 ml DMF wurden 962 mg (2 mmol) der Verbindung 65 gelöst, und der Lösung wurden unter Eiskükhlung 80 mg (2 mmol) 60%iges Natriumhydrid zugesetzt. Nach 10 Minuten wurden 0,17 ml (2 mmol) 1,1'-Dibromethan zugegeben, danach wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerährt. Der Reaktionslösung wurden 2 ml einer gesattigten wäßrigen NH&sub4;Cl-Lösung zugegeben, und das Gemisch wurde mit THF extrahiert. Nach dem Waschen mit einer gesättigten wäßrigen NaCl-Lösung wurde der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (CHCl&sub3;) gereinigt, wodurch 503 mg (43%) der Verbindung 68 als gelbe Prismen erhalten wurden, die einen Schmelzpunkt von 248 bis 249ºC haben.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,20(s, 3H), 2,39(dd, 1H, J=5,14Hz), 3,35(dd, 1H, J=7, 14Hz), 3,68(t, 2H, J=7Hz), 3,79(s, 1H), 4,10(t, 2H, J=7Hz), 6,88(dd, 1H, J=5,7Hz), 7,24-7,90(m, 6H), 9,12(d, 1H, J=8Hz), 9,33(d, 1H, J=8Hz)
MS (m/e): 588 (M&spplus;)

Beispiel 69

In DMF wurden 480 mg (0.81 mmol) der Verbindung 68 gelöst und der Lösung wurden 1,32 g (16,2 mmol) Dimethylaminhydrochlorid und 24 ml DBU zugegeben, danach wurde 1 Tag bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (MeOH- CHCl&sub3;-28% NH&sub4;OH = 2,5:97,5:0,1) gereinigt und anschließend mit 1,7 n HCl/AcOEt in das Hydrochlorid überführt, wodurch 459 mg (78%) der Verbindung 69 als gelbes Pulver erhalten wurden, das einen Schmelzpunkt von 248 bis 249ºC hat.
NMR (CDCl&sub3; +DMSO-d&sub6;) δ: 2,12-2,40(m, 1H), 2,22(s, 3H), 3,02(s, 6H), 3,32-3,84 (m, 3H), 4,01(s, 3H) 4,08 4,32 (m, 2H), 6,44(br. s, 1H), 7,00-7,28 (m, 1H), 7,32-8,16(m, 6H), 9,08(d, 1H, J=8Hz), 9,28(d, 1H, J=8Hz)
MS (m/e): 553 (MH&spplus;)

Beispiel 70

Die Verbindung 70 (80 mg, 30,4%) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 22 aus 260 mg (0,47 mmol) des freien Amins der Verbindung 69 als gelbes Pulver erhalten, das einen Schmelzpunkt von 221 bis 230ºC hat.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,84-2,20(m, 1H), 2,19(s, 3H), 2,52(s, 6H), 3,00-3,60 (m, 3H), 3,72-3,96(m, 2H) 4,00-4,24(m, 2H), 5,18(br. s, 1H), 5,56(s, 1H), 6,94-7,16(m, 1H), 7,24-8,12(m, 6H), 9,00(d, 1H, J=8Hz), 9,20(d, 1H, J=8Hz)
MS (m/e): 525 (MH&spplus;)

Beispiel 71

In 2 ml Dioxan wurden 45 mg (0,1 mmol) der Verbindung 66 gelöst, und der Lösung wurden 0,25 ml (5 mmol) Hydrazinhydrat zugesetzt, danach wurde 2 Stunden auf 100ºC erwärmt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (MeOH-CHCl&sub3;-28% NH&sub4;OH = 5:95:0,5) gereinigt und anschließend mit 1,7 n HCl/AcOEt in das Hydrochlorid überführt. wodurch 43 mg (85,5%) der Verbindung 71 als gelbe Prismen erhalten wurden, die einen Schmelzpunkt von 270 bis 275ºC haben.
NMR (DMSO-d&sub6; +D&sub2;O) δ: 2 12-2,44(m, 1H), 2,24(s, 3H), 3,20-3,72(m, 3H), 7,16-8,24(m, 7H), 9,10(d, 1H, J=8Hz), 9,31(d, 1H, J=8Hz)
MS (m/e): 468 (MH&spplus;)

Beispiel 72

Die Verbindung 72 (472 mg, 62%) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 71 aus 743 mg (1,64 mmol) der Verbindung 67 und 3,97 mg Hydrazinhydrat als gelbes Pulver erhalten, das einen Schmelzpunkt von 245 bis 260ºC hat.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,19(dd, 1H, J=5,14Hz), 2,16(s, 3H), 3,00-3,40(m, 3H), 3,80(br. s, 2H), 4,96 (br. s, 1H), 5,44(br. s, 1H), 6,88-7,12(m, 1H) 7,24-8,20(m, 6H), 9,04(d, 1H, J=8Hz), 9,04(d, 1H, J=8Hz)
MS (m/e): 469 (M&spplus;+1)

Beispiel 73

In 5 ml DMF wurden 285 mg (0,63 mmol) der Verbindung 67 gelöst, und der Lösung wurden 0,42 ml Ethylendiamin und 1,91 ml DBU zugegeben, danach wurde 4 Stunden auf 70ºC erwärmt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (CHCl&sub3;-MeOH-28% NH&sub4;OH = 100:5:0,1) gereinigt und anschließend mit 1,7 n HCl/AcOEt in das Hydrochlorid überführt, wodurch 335 mg (99%) der Verbindung 73 als gelbes Pulver erhalten wurden, das einen Schmelzpunkt von mehr als 300ºC hat.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,01(dd, 1H, J=5, 14Hz), 2,20(s, 3H), 3,00-3,50(m, 4H), 3,68-4,20(m, 4H), 5,60 (br. s, 1H), 6,96-7,20(m, 1H), 7,24-7,76(m, 4H), 7,92(d, 1H, J=8Hz), 8,06(d, 1H, J=8Hz), 8,20 (br. s, 2H), 9,04(d, 1H, J=8Hz), 9,20(d, 1H, J=8Hz)
MS (m/e): 496 (M&spplus;)

Beispiel 74

Die Verbindung 74 (65 mg, 68%) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 65 aus 93 mg (0,2 mmol) der Verbindung 57 als gelbes Pulver erhalten, das einen Schmelzpunkt von mehr als 300ºC hat.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,33-2,54(m, 1H), 2,38(s, 3H), 3,27-3,41(m, 1H), 3,81(d, 1H, J=10Hz), 4,14 (d, 1H, J=10Hz), 7,24(dd, 1H, J=5,7Hz), 7,42 (t, 1H, J=8Hz), 7,56(t, 1H, J=8Hz), 7,62(t, 1H, J=8Hz), 7,84(d, 2H, J=8Hz), 8,04(s, 1H), 9,02 (d, 1H, J=8Hz), 9,22(d, 1H, J=5Hz), 11,16(s, 1H)
MS (m/e): 479 (M&spplus;)

Beispiel 75

Die Verbindung 75 (544 mg, 66,3%) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 65 aus 800 mg (1,67 mmol) der Verbindung 59 als gelblich-braunes Pulver erhalten, das einen Schmelzpunkt von 290 bis 292ºC hat.
NMR (DMSO-d6) d: 2,24-2,60(m, 1H), 2,34(s, 3H), 2,86(s, 3H), 3,12-3,48(m, 1H), 3,82(d, 1H, J= 12Hz), 3,8(d, 1H, J=12Hz), 7,16-7,96(m, 1H), 9,00(d, 1H, J=8Hz), 9,18(d, 1H, J=8Hz), 10,64 (s, 1H)
MS (m/e): 493 (M&spplus;+1)

Beispiel 76

In 30 ml Pyridin wurden 2,4 g (5 mmol) der Verbindung 1 gelöst, und der Lösung wurden 1,53 ml Essigsäureanhydrid zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatrographie über Kieselgel (2% MeOH-CHCl&sub3;) gereinigt, wodurch 630 mg (23%) der Diacetylverbindung erhalten wurden. Die erhaltene Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 65 oxidiert, wodurch 522 mg (81%) der lmidverbindung erhalten wurden. 56,6 mg (0,1 mmol) der Imidverbindung wurden in 1 ml DMF gelöst, und der Lösung wurden 0,2 ml einer wäßrigen 28%igen NH&sub4;OH-Lösung zugegeben, danach wurde 1 Tag bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (2% MeOH-CHCl&sub3;) gereinigt, wodurch 36 mg (75%) der Verbindung 76 als braunes Pulver erhalten wurden, das einen Schmelzpunkt von mehr als 300ºC hat.
NMR (CDCl&sub3; +DMSO-d&sub6;) δ: 2,16-2,44(m, 2,24(s, 3H), 3,24-3,52(m, 2H), 6,34(br. s, 1H), 6,92- 7,12(m, 1H), 7,24-8,20(m, 6H), 8,92-9,40(m, 3H), 10,86(br. s, 1H)
MS (m/e): 483 (M&spplus;+1)

Beispiel 77

Die Inhibitoraktivität für C-Kinase und die Inhibitoraktivität für das Zellwachstum der Verbindung (I) wurden nach dem nachstehenden Verfahren geprüft. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt.

Prüfung der Inhibitoraktivität für C-Kinase:

Die Inhibitoraktivität für C-Kinase repräsentativer Verbindungen (I) wurde nach dem Verfahren von Y. Nishizuka et al. (J. Biol. Chem., (1982), 257, 13341) gemessen. Der Test erfolgte bei unterschiedlichen Konzentrationen der Testverbindungen, und es wurde die Konzentration bestimmt, bei der die Enzymaktivität um 50% gehemmt wurde (IC&sub5;&sub0;).

(1) Test der Hemmung des Wachstums von MCF 7-Zellen

MCF 7-Zellen (4,5 x 10&sup4; Zellen/ml), die im Medium RPMI 1640 hergestellt wurden, das 10% fötales Kälberserum, 10 µg/ml Insulin und 10&supmin;&sup8; m Östradiol enthielt, werden in einer Menge von 0,1 ml pro Vertiefung in die 96 Vertiefungen einer Mikrotiterplatte gegeben. Nachdem über Nacht bei 37ºC in einem CO&sub2;-Inkubator inkubiert wurde, werden in jede Vertiefung 0,05 ml jeder geeignet mit dem Kulturmedium verdünnten Testprobe gegeben. Bei einem 72stündigen Kontakt werden die Zellen außerdem im CO&sub2;-Inkubator gezüchtet, und danach wird der Kulturüberstand entfernt und die Vertiefungen werden einmal mit PBS(-) gewaschen. Danach wird jeder Vertiefung 0,1 ml frisches Medium zugesetzt, anschließend erfolgt eine 72stündige Züchtung bei 37ºC in einem CO&sub2;-Inkubator. Nachdem der Kulturüberstand entfernt worden ist, wird jeder Vertiefung 0,1 ml des Kulturmediums zugesetzt, das 0,02% Neutralrot enthält, danach erfolgt eine 1 stündige Züchtung bei 37ºC in einem CO&sub2;-Inkubator, wodurch die Zellen gefärbt werden. Dann wird der Kulturüberstand entfernt, und die Zellen werden einmal mit einer physiologischen Kochsalzlösung gewaschen. Das Pigment wird mit 0,001 n HCl/30%Ethanol extrahiert, und die Absorption wird mit einem Mikroplattenlesegerät bei 550 nm gemessen. Durch den Vergleich der Absorption der intakten Zellen mit der von Zellen, die mit einer Testverbindung in bekannten Konzentrationen behandelt wurden, wird die Konzentration der Testverbindung als IC&sub5;&sub0;- Wert berechnet, bei der das Wachstum der Zellen um 50% gehemmt wird.

(2) Test der Wachstumshemmung von PC-10-Zellen:

PC-10-Zellen (5 x 10&sup4;, Zellen/ml), die im MEM-Medium hergestellt worden sind, das 10% fötales Kälberserum und 2 mM Glutamin enthält, werden in einer Menge von 0,1 ml pro Vertiefung in die 96 Vertiefungen einer Mikrotiterplatte gegeben.
Danach wird der Test in der gleichen Weise wie beim Test für die Wachstumshemmung von MCF 7-Zellen vorgenommen.

(3) Test der Wachstumshemmung von He-La-S&sub3;-Zellen:

He-La-S&sub3;-Zellen (3 x 10&sup4; Zellen/ml), die im MEM-Medium hergestellt wurden, das 10% fötales Kälberserum und 2 mM Glutamin enthält, werden in einer Menge von 0,1 ml pro Vertiefung in die 96 Vertiefungen einer Mikrotiterplatte gegeben.
Danach wird der Test in der gleichen Weise wie unter (I) vorgenommen.

(4) Test der Wachstumshemmung von COLO320DM-Zellen

COLO320DM-Zellen (10&sup5; Zellen/ml), die im Medium RPMI 1640 hergestellt wurden, das 10% fötales Kälberserum, 100 E/ml Penicillin und 100 µg/ml Streptomycin enthält, werden in einer Menge von 0,1 ml pro Vertieffing in die 96 Vertiefungen einer Mikrotiterplatte gegeben. Danach erfolgt der Test in der gleichen Weise wie unter (1), außer daß die Zellen mit einem Mikrozellenzählgerät erfaßt werden. Durch Vergleich der Anzahl der intakten Zellen mit der der Zellen, die mit einer Testverbindung in bekannten Konzentrationen behandelt worden sind, wird die Konzentration der Testverbindung als IC&sub5;&sub0;-Wert berechnet, bei der das Zellwachstum um 50% gehemmt wird. Tabelle 4 Inhibitorwirkung für C-Kinase und Inhibitorwirkung für das Zellwachstum der Verbindungen

Bezugsbeispiel 1

Zu einer Lösung von 4,53 g (10 mmol) der Verbindung KT-5556 in 50 ml wasserfreiem Pyridin wurden 1,42 ml (15 mmol) Essigsäureanhydrid gegeben, danach wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur, gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert, und dem Rückstand wurden 50 mli n Salzsäure zugegeben, danach wurde gerührt. Die unlöslichen Stoffe wurden durch Filtration abgetrennt, mit 1 n Salzsäure und anschließend mit Wasser gewaschen und bei reduziertem Druck getrocknet, wodurch 4,79 g (97%) der Verbindung a als schwach gelbes Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 267-270ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6; +CDCl&sub3;) δ: 9,36(d, 1H, J=8Hz), 8,2- 7,7(m, 3H), 7,7-7,25(m, 4H), 7,25(dd, 1H, J=5, 7Hz), 5,07(s, 2H), 3,98(dd, 1H, J=7, 14Hz), 2,35(s, 3H), 2,12(dd, 1H, J=5,14Hz), 1,72(s, 3H) IR (KBr): 3430, 1750, 1680, 1640, 1590, 1460, 1235, 745 cm&supmin;¹

Bezugsbeispiel 2

In 10 ml THF wurden 2 g (4,2 mmol) K-252 gelöst, und der Lösung wurden 4 ml Essigsäureanhydrid und 2,6 g Dimethylaminopyridin zugegeben, danach wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde nacheinander mit einer wäßrigen 2%igen Salzsäurelösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (CHCl&sub3;) gereinigt, wodurch 2,12 g (94%) der Verbindung b als schwach gelbes Pulver erhalten wurden.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,76(s, 3H), 2,03(dd, 1H, J=5,14Hz), 2,16(s, 3H), 2,56(s, 3H), 3,86(dd, 1H, J=7, 14Hz), 3,98(s, 3H), 5,07(s, 2H), 6,93(dd, 1H, J=5,7Hz), 7,14-7,66(m, 5H), 7,80-8,00(m, 2H) 9,02(d, 1H, J=8Hz)

Bezugsbeispiel 3

In 100 ml Sulfolan und 50 ml Chloroform wurden 5,51 g (10 mmol) der Verbindung b gelöst, und der Lösung wurden 2,8 g (10,5 mmol) Nitroniumtetrafluorborat zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 80ºC erwärmt. Nachdem das Chloroform bei reduziertem Druck abdestiliiert worden war wurden dem Rückstand 200 ml Wasser zugesetzt. Die Niederschläge wurden abgesaugt und mit Wasser und Methanol gewaschen wodurch ein Gemisch der Verbindung V-1 (R¹&sup5; = Me), der Verbindung V-2 (R¹&sup5; = Me) und der Verbindung V-3 (R¹&sup5; = Me) erhalten wurde.
Das erhaltene Gemisch wurde anschließend in 250 ml DMF gelöst und der Lösung wurden 2 g 10% Palladium/Kohle zugegeben, danach wurde unter einem Wasserstoffstrom bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2 Stunden wurde die Reaktionslösung durch Celite filtnert. und das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Elutionslösungsmittel: Chloroform) gereinigt und aus einem Lösungsmittelgemisch von Chloroform-Ether umkristallisiert wodurch 1,74 g (30%) der Verbindung c als gelbe Nadeln, die einen Schmelzpunkt von mehr als 300ºC haben. und 0,59 g (10%) der Verbindung d als gelbes Pulver erhalten wurden, das einen Schmelzpunkt von mehr als 300ºC hat.
Außerdem wurden 0,35 g (6,1%) der Verbindung e als gelbes Pulver erhalten, das einen Schmelzpunkt von mehr als 300ºC hat.

Verbindung c:

NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,79(s, 3H), 2,12(dd, 1H, J=5,14Hz), 2,28(s, 3H), 2,83(s, 3H), 3,98(dd, 1H, J=7, 14Hz), 4,03(s, 3H), 5,36(s, 2H), 6,83-7,10(m, 2H), 7,23-7,66(m, 3H), 7,93(dd, 1H, J=2,8Hz), 8,60(dd, 1H, J=2, 8Hz), 8,54(d, 1H, J=2Hz)
MS (m/e): 567 (M&spplus;+1)

Verbindung d:

NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,74(s, 3H), 2,08(dd, 1H, J=5,8Hz), 2,15(s, 3H), 2,71(s, 3H), 3,83(dd, 1H, J=7, 14Hz), 3,93(s, 3H), 5,00(br. s, 4H), 5,32(s, 2H), 6,80-7,20 (m, 3H), 7,28(br. s, 1H), 7,67 (d, 1H, J=8Hz), 7,70(d, 1H, J=8Hz), 8,33(d, 1H, J=2Hz)
MS (m/e): 582 (M&spplus;+1)

Verbindung e:

NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,74(s, 3H), 2,08-2,40(m, 1H), 2,20(s, 3H), 2,60(s, 3H), 3,80-4,12 (m, 1H), 3,96(s, 3H) 5,04(br. s, 2H), 5,32(s, 2H), 6,96-7,20(m, 2H), 7,32-7,88(m, 3H), 8,06(d, 1H, J=8Hz), 8,72(dd, 1H, J=2, 8Hz)
MS (m/e): 567 (M&spplus;+1)

Bezugsbeispiel 4

In 10 ml Dichlormethan wurden 110 mg (0,2 mmol) der Verbindung b gelöst, und der Lösung wurden unter Eiskühlung 133 mg (1 mmol) Aluminiumchlorid und 0,015 ml (0,2 mmol) Acetylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt, und es wurden 10 ml Wasser zugesetzt, danach wurde die organische Schicht extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Chloroform) gereinigt und aus Chloroform-Methanol umkristallisiert, wodurch 60 mg (50,8%) der Verbindung f als farblose Prismen erhalten wurden, die einen Schmelzpunkt von mehr als 300ºC haben. Außerdem wurden 5 mg (4%) der Verbindung g als gelbe Prismen erhalten, die einen Schmelzpunkt von mehr als 300ºC haben.

Verbindung f:

NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,76(s, 3H), 1,09(dd, 1H, J=5,14Hz), 2,28(s, 3H), 2,52(s, 3H), 2,69(s, 3H), 3,93(dd, 1H, J=7,14Hz), 4,01(s, 3H), 5,20(s, 3H), 6,89 (dd, 1H, J=5,7Hz), 7,28-7,72(m, 3H), 7,88-8,24 (m, 3H), 9,68(s, 1H)
MS (m/e): 594 (M&spplus;+1)

Verbindung g:

NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,82(s, 3H), 2,21(dd, 1H, J=5,14Hz), 2,34(s, 3H), 2,75(s, 3H), 2,80(s, 3H), 2,82(s, 3H), 4,06(dd, 1H, J=7,14Hz), 4,07(s, 3H), 5,40 (s, 2H), 7,03(dd, 1H, J=5,7Hz), 7,50,(d, 1H, J=8Hz), 8,01(d, 1H, J=8Hz), 8,24(d, 1H, J=8Hz) 8,25(d, 1H, J=8Hz), 8,60(s, 1H), 9,84(d, 1H, J=2Hz)
MS (m/e): 636 (M&spplus;+1)

Bezugsbeispiel 5

In 30 ml Dichlormethan wurden 330 mg (0,6 mmol) der Verbindung b gelöst, und der Lösung wurden unter Eiskühlung 0,46 ml (4,2 mmol) Titantetrachlorid und 0,11 ml (1.2 mmol) Dichlormethylmethylether zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und es wurden 10 ml Wasser zugegeben, danach folgte eine Extraktion. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel bei reduziertem Druck abdestilliert worden war. wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Chloroform) gereinigt und aus Chloroform-Methanol umkristallisiert, wodurch 130 mg (37%) der Verbindung h als farblose Prismen erhalten wurden. die einen Schmelzpunkt von mehr als 300ºC haben.

Verbindung h:

NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,72(s, 3H), 2,04-2,36(m, 1H), 2,25(s, 3H), 2,68(s, 3H), 3,80-4,08(m, 1H), 4,00(s, 3H), 5,43(s, 2H), 7,20-8,40(m, 7H), 9,60(s, 1H), 10,16(s, 1H)
MS (m/e): 580 (M&spplus;+1)

Bezugsbeispiel 6

In einem Lösungsmittelgemisch aus 20 ml Methanol und 100 ml Chloroform wurden 2.51 g (4,3 mmol) der Verbindung h gelöst, und der Lösung wurden unter Eiskühlung 488 mg (12,4 mmol) Natriumborhydrid zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Es wurde eine wäßrige 3 n Salzsäurelösung zugegeben, damit der pH- Wert auf 2 eingestellt wird, danach folgte eine Extraktion. Die organische Schicht wurde nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde mit Ether zerrieben, wodurch 1,8 g (72%) der Verbindung i als schwach gelbes Pulver erhalten wurden, das einen Schmelzpunkt von 270 bis 277ºC hat.
NMR (CDCl&sub3; +CD&sub3;OD) δ: 1,80(s, 3H), 2,11(dd, 1H, J= 5,14Hz), 2,26(s, 3H), 2,64(s, 3H), 3,93(dd, 1H, J=7, 14Hz), 4,03(s, 3H), 4,86(s, 2H), 5,22(s, 2H), 6,99(dd, 1H, J=1,7Hz), 7,40-7,72(m, 4H), 7,80-8,08(m, 2H), 9,04(s, 1H)
MS (m/e): 581 (M&spplus;)

Bezugsbeispiel 7

In 30 ml Chloroform wurden 500 mg (0,86 mmol) der Verbindung i gelöst, und der Lösung wurden 0,64 ml (8,6 mmol) Ethanthiol und 199 mg (0,86 mmol) Camphersulfonsäure zugesetzt, danach wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magensiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde der Säulenchromatographie über Kieselgel (5% Ethylacetat-Toluol) unterzogen, wodurch 340 mg (63%) der Verbindung i als farblose Prismen erhalten wurden die einen Schmelzpunkt von 181 bis 184ºC haben.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,28(t, 3H, J=8Hz), 1,76(s, 3H) 2,11(dd, 1H, J=5,14Hz), 2,26(s, 3H), 2,53(q, 2H, J=8Hz), 2,80(s, 3H), 3,97(dd, 1H, J=7,14Hz), 4,00(s, 2H), 4,01(s, 3H), 5,36(s, 2H), 7,02(dd, 1H, J=5,7Hz), 7,14-7,80(m, 4H), 7,92-8,20(m, 2H), 9,13(s, 1H)
MS (m/e): 626 (M&spplus;)

Bezugsbeispiel 8

125 mg (0,2 mmol) der Verbindung i wurden in Ethylacetat gelöst, und der Lösung wurden 200 mg Raney-Nickel zugesetzt, danach wurde 7 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Reaktionslösung wurde durch Celite filtriert, und das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert, wodurch 116 mg (100%) der Verbindung k als schwach gelbes Pulver erhalten wurden.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,75(s, 3H), 2,04(dd, 1H, J=5,14Hz), 2,20(s, 3H), 2,48(s, 3H), 2,61(s, 3H), 3,86(dd, 1H, J=7, 14Hz), 3,99(s, 3H), 5,08(s, 2H), 6,91 (dd, 1H, J=5, 7Hz), 7,16-7,64(m, 4H), 7,80-8,04 (m, 2H), 8,80(s, 1H)
MS (m/e): 566 (M+)

Bezugsbeispiel 9

Zu einer Lösung von 2,49 g (5,7 mmol) der Verbindung 20 in 30 ml wasserfreiem THF wurden 2,70 g (14,2 mmol) p-Toluolsulfonylchlorid, 1,97 ml (14,2 mm ol) Triethylamin und 0,69 g (5,7 mmol) N,N-Dimethylaniinopyridin gegeben, danach wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden 100 ml THF zugesetzt, und die entstandene Lösung wurde mit einer Säure und Alkali gewaschen. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Chloroform-Methanol) gereinigt, wodurch 1,11 g (33%) der Verbindung 1 als schwach gelbes Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunkt:. 207-210ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6; +CDCl&sub3;) δ: 9,24(d, 1H, J=8Hz), 8,15- 7,8(m, 3H), 7,65-7,2(m, 4H), 6,62(dd, 1H, J=5, 7Hz), 4,95(d, 1H, J=10Hz), 4,80(d, 1H, J=10Hz), 4,45(s, 2H), 3,05(dd, 1H, J=7, 14Hz), 2,55(s, 3H), 2,36(dd, 1H, J=5,14Hz), 2,12(s, 3H)
MS (m/z): 422 (M&spplus; - 167 (OTs)]

Bezugsbeispiel 10

Zu 131 mg (0,3 mmol) des freien Amins der Verbindung 30 wurden 94 mg (0,45 mmol) N-Cbz-Glycin und 93 mg (0,45 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) gegeben, danach wurde über Nacht gerührt. Nach Abschluß der Reaktion wurden die Niederschläge abgesaugt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck aus dem Filtrat abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (2% MeOH-CHCl&sub3;) gereinigt, wodurch 156 mg (83%) der Verbindung m als schwach gelbes Pulver erhalten wurden, das einen Schmelzpunkt von 157 bis 162ºC hat.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,96-2,30(m, 1H), 2,19(s, 3H), 2,58(s, 1H), 2,72-3,08(m, 1H), 3,60-3,88(m, 4H) 5,00 (s, 2H), 5,11(s, 2H), 5,72(s, 1H), 6,86-8,20 (m, 13H), 8,56(s, 1H), 9,20(dd, 1H, J=2, 8Hz)

Bezugsbeispiel 11

Die Verbindung n (61 mg, 32%) wurde auf ähhliche Weise wie in Bezugsbeispiel 10 aus 131 mg (0,3 mmol) des freien Amins der Verbindung 30 und 97 mg (0,45 mmol) Boc-L- Prolin als schwach gelbes Pulver erhalten, das einen Schmelzpunkt von 203 bis 213ºC hat.
NMR (DMSO-d&sub6; +D&sub2;O) δ: 1,47(s, 9H), 1,66-2,32(m, 5H), 2,23(br. s, 3H), 2,64-3,04(m, 1H), 3,20-3,64(m, 4H), 4,16-4,44(m, 1H), 4,98(br. s, 2H), 6,88- 7,60(m, 5H), 7,90-8,20(m, 3H), 9,16(br. d, 1H, J=8Hz)

Bezugsbeispiel 12

In 20 ml THF und 10 ml Wasser wurden 438 mg (1 mmol) des freien Amins der Verbindung 30 gelöst, und der Lösung wurden 420 mg (5 mmol) Natriumhydrogencarbonat zugesetzt. Anschließend wurden unter Eiskühlung 0.21 ml (1,5 mmol) Benzyloxycarbonylchlorid zugesetzt, danach wurde 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen NaCl-Lösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (2% MeOH-CHCl&sub3;) gereinigt, wodurch 282 mg (49,3%) der Verbindung o als schwach gelbes Pulver erhalten wurden, das einen Schmelzpunkt von mehr als 300ºC hat.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,88-2,20(m, 1H), 2,15(s, 3H), 3,00(dd, 1H, J=7,14Hz), 3,40-3,72(m, 2H), 5,00 (br. s, 2H), 5,15(s, 2H), 5,60(s, 1H), 5,68-6,96 (m, 1H), 7,12-7,72(m, 10H), 7,90-8,16(m, 2H) 8,56(s, 1H), 9,20(d, 1H, J=8Hz)

Bezugsbeispiel 13

Die Verbindung p (170 mg, 64,5%) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 65 aus 262 mg (0,45 mmol) der Verbindung 0 als gelbes Pulver erhalten, das einen Schmelzpunkt von 281 bis 285ºC hat.
NMR (CDCl&sub3; + DMSO-d&sub6;) δ: 2,00-2,30(m, 1H), 2,18(s, 3H), 3,05(dd, 1H, J=7,14Hz), 3,48-3,90(m, 2H), 5,20(s, 2H), 5,69(s, 1H), 6,68-7,00(m, 1H), 7,08-7,70(m, 10H), 8,01(d, 1H, J=7Hz), 9,08(d, 1H, J=8Hz), 9,27(d, 1H, J=7Hz)

Claims

1. K-252-Derivate der Formel (I) und pharmakologisch verträgliche Salze davon:

worin:

R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Hydroxyl-, Hydroxymethylgruppe, ein C&sub1;-C&sub5;-Alkoxyrest, ein Brom-, Chloratom oder der Rest -NR&sup5;R&sup6; ist (wobei einer der Reste R und R ein Wasserstoffatom und der andere ein Wasserstoffatom, eine Carbamoylgruppe oder ein (C&sub1;-C&sub5;-Alkyl)aminocarbonylrest ist, oder worin R&sup5; und R&sup6; beide ein C&sub1;-C&sub5;-Alkylrest sind),

R² ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe ist,

R³ ein Wasserstoffatom ist, außer daß, falls R¹ eine Hydroxylgruppe, ein C&sub1;-C&sub5;-Alkoxyrest oder eine Aminogruppe ist, R³ dann entsprechend eine Hydroxylgruppe, ein C&sub1;-C&sub5;-Alkoxyrest oder eine Aminogruppe sein kann, das heißt R¹ = R³,

R&sup4; ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, eine Carbamoylgruppe, ein C&sub1;-C&sub5;-Alkylrest, eine Aminogruppe oder der Rest -CH&sub2;CH&sub2;R&sup7; ist (wobei R ein Bromatom, eine Aminogruppe, ein Di(C&sub1;-C&sub5;-alkyl)aminorest, eine Hydroxylgruppe oder ein hydroxylsubstituierter C&sub1;-C&sub5;-Alkylaminorest ist,

W&sub1; und W&sub2; getrennt jeweils ein Wasserstoffatom oder gemeinsam ein Sauerstoffatom (=O) sind,

X einzeln ein Wasserstoffatom, eine Formylgruppe, ein (C&sub1;- C&sub5;-Alkoxy)carbonylrest, der Rest -CONR&sup8;R&sup9; (wobei R&sup8; und R&sup9; jeweils ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;-C&sub5;-Alkyl- oder hydroxylsubstituierter C&sub1;-C&sub5;-Alkylrest ist oder R ein Wasserstoffatom und R&sup9; eine Hydroxylgruppe ist), der Rest -CH&sub2;A (worin A eine Hydroxylgruppe, eine Azidogruppe, ein C&sub1;-C&sub5;-Alkylsulfenylrest, der Rest -NR¹&sup0;R¹¹ [worin einer der Reste R¹&sup0; und R¹¹ ein Wasserstoffatom und der andere ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;-C&sub5;-Alkylrest, eine Allylgruppe, ein carboxysubstituierter C&sub1;-C&sub5;-Alkylrest, ein dihydroxysubstituierter C&sub1;-C&sub5;-Alkylrest, ein Acylradikal von einer α-Aminocarbonsäure oder ein (C&sub1;-C&sub5;-alkoxy)carbonylsubstituierter C&sub1;-C&sub5;-Alkylrest ist, oder wobei R¹&sup0; und R¹¹ beide ein C&sub1;-C&sub5;-Alkylrest oder ein chlorsubstituierter C&sub1;-C&sub5;-Alkylrest ist, oder wobei R¹&sup0; und R¹¹ gemeinsam die Gruppe -CH&sub2;CH&sub2;-B-CH&sub2;CH&sub2;- sind (wobei B -CH&sub2;-, -NH-, -S- oder -O- ist)]; eine -N=CH-NME&sub2;-Gruppe (wobei Me eine Methylgruppe ist), eine -OCOCH&sub2;CH&sub2;CO&sub2;H-Gruppe, die Gruppe

ist}, oder der Rest -CH=N-R ist (wobei R¹² eine Hydroxyl-, Amino-, Guanidino- oder 2-Imidazolylaminogruppe ist), und Y einzeln eine Hydroxyl- oder Carbamoyloxygruppe ist, oder worin X und Y gemeinsam ein Sauerstoffatom (O=) sind oder miteinander zu -CH&sub2;O-, -CH&sub2;O(OO-, -CH&sub2;O-CS-O-, -CH&sub2;-NR¹³-CO O- [wobei R¹³ ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;-C&sub5;-Alkylrest, eine Allyl-, Formylmethylgruppe, -CH&sub2;CH(OH)-CH&sub2;OH oder -CH&sub2;CH=N- NHC(=NH)NH&sub2; ist], -CH&sub2;-NH-CS-O-, CH&sub2;-O-SO-O- oder -CH&sub2;-N= C(R¹&sup4;)O- verbunden sind (wobei R ein C&sub1;-C&sub5;-Alkyl- oder C&sub1;-C&sub5;- Alkylthiorest ist),

mit der Maßgabe, daß:

i) wenn W&sub1; und W&sub2; miteinander zu einem Sauerstoffatom (=O) verbunden sind, sind R¹, R² und R³ jeweils ein Wasserstoffatom,

ii) wenn R&sup4; ein C&sub1;-C&sub5;-Alkylrest, eine Aminogruppe oder der Rest -CH&sub2;CH&sub2;R ist, stellen W&sub1; und W&sub2; zusammen ein Sauerstoffatom (=O) dar,

iii) wenn Y eine Carbamoyloxygruppe ist, sind R¹, R², R³, W&sub1; und W&sub2; jeweils ein Wasserstoffatom, R&sup4; ist eine Carbamoylgruppe und X ist ein (C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy)carbonylrest,

iv) wenn R&sup4; ein Chloratom ist, sind R¹, R², R³, W&sub1; und W&sub2; jeweils ein Wasserstoffatom und X ist ein (C&sub1;-C&sub5;- Alkoxy)carbonylrest,

v) wenn X ein Wasserstoffatom, eine Formylgruppe oder der Rest -CON R8a R9a (wobei R8a und R9a jeweils ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;-C&sub5;-Alkyl- oder ein hydroxylsubstituierter C&sub1;-C&sub5;- Alkylrest sind), der Rest CH&sub2;Aa (wobei Aa wie der vorstehend definierte Rest A jedoch ausschließlich eine Hydroxyl- und Aminogruppe ist) oder der Rest -CH=N-R¹² ist, sind R¹, R², R³ R&sup4;, W&sub1; und W&sub2; jeweils ein Wasserstoffatom,

vi) wenn X CONHOH ist, sind R¹, R², R³ und R&sup4; jeweils ein Wasserstoffatom,

vii) wenn X ein (C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy)carbonylrest ist, ist R&sup4; ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, eine Carbamoylgruppe, ein C&sub1;-C&sub5;- Alkylrest oder der Rest -CH&sub2;CH&sub2;R7a (wobei R7a ein Bromatom oder ein Di(C&sub1;-C&sub5;-alkyl)aminorest ist),

viii) wenn X eine Aminomethylgruppe ist und W&sub1; und W&sub2; miteinander zu einem Sauerstoffatom (=O) verbunden sind, ist R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe,

ix) wenn X eine Aminomethylgruppe ist und W&sub1;, W&sub2;, R¹&sub1; R² und R³ jeweils ein Wasserstoffatom sind, ist R&sup4; ebenfalls ein Wasserstoffatom,

x) wenn X und Y zusammen =O, -CH&sub2;-O-, -CH&sub2;-O-CO-O-, -CH&sub2;- O-CS-O-, den Rest CH&sub2;-NR13a-CO-O- (wobei R13a wie vorstehend für R¹³ definiert ist, jedoch ausschließlich eines Wasserstoffatoms und eines C&sub1;-C&sub5;-Alkylrests), -CH&sub2;-NH-CS-O-, -CH&sub2;-O-SO-O- oder den Rest -CH&sub2;-N=C(R¹&sup4;)O darstellen, wobei R¹&sup4; wie vorstehend definiert ist, sind R¹, R², R³, R&sup4;, W&sub1; und W&sub2; jeweils ein Wasserstoffatom,

xi) wenn X und Y zusammen den Rest -CH&sub2;-NR13b-CO-O- darstellen (wobei R ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;-C&sub5;-Alkylrest ist), sind R¹, R², R³ und R&sup4; jeweils ein Wasserstoffatom,

xii) wenn R¹ eine Methyl-, Hydroxyl-, Hydroxymethylgruppe, ein C&sub1;-C&sub5;-Alkoxyrest, ein Brom-, ein Chloratom oder der Rest -NR&sup5;R&sup6; ist, wobei R&sup5; und R&sup6; wie vorstehend definiert sind, sind R² und R&sup4; beide ein Wasserstoffatom,

xiii) wenn R eine Aminogruppe ist, sind R¹ und R&sup4; jeweils ein Wasserstoffatom, und

xiv) von den Verbindungen der Formel I die Verbindung völlig ausgeschlossen wird, bei der R¹, R², R³, R&sup4;, W&sub1; und W&sub2; jeweils ein Wasserstoffatom sind, X eine Methoxycarbonylgruppe ist und Y eine Hydroxylgruppe ist, d.h. die Verbindung K-252 und die Salze von K-252.

2. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1 zur Verwendung als C-Kinase-Inhibitor.

3. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1 zur Verwendung als Antitumormittel.

4. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung oder ein Salz nach Anspruch 1 in Mischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.