KR100201343B1 - 인돌로카르바졸 유도체들의 전립선의 병적상태치료에의 용도 - Google Patents

인돌로카르바졸 유도체들의 전립선의 병적상태치료에의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR100201343B1
KR100201343B1 KR1019950705338A KR19950705338A KR100201343B1 KR 100201343 B1 KR100201343 B1 KR 100201343B1 KR 1019950705338 A KR1019950705338 A KR 1019950705338A KR 19950705338 A KR19950705338 A KR 19950705338A KR 100201343 B1 KR100201343 B1 KR 100201343B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
formula
alkyl
composition
prostate
Prior art date
Application number
KR1019950705338A
Other languages
English (en)
Other versions
KR960702838A (ko
Inventor
에이.디오니 크래이그
씨.콘트래라스 패트리샤
무라카타 치카라
Original Assignee
바바라 에스 쉴버그
세팔론 인코퍼레이티드
테쯔오 오까
교와 핫코 고교 가부시끼가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 바바라 에스 쉴버그, 세팔론 인코퍼레이티드, 테쯔오 오까, 교와 핫코 고교 가부시끼가이샤 filed Critical 바바라 에스 쉴버그
Publication of KR960702838A publication Critical patent/KR960702838A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100201343B1 publication Critical patent/KR100201343B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

본 발명은 포유동물에 있어서, 예컨대 양성 전립선 비대증, 또는 전립선 암과 같은 전립선의 병적 상태를 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 상기 포유동물에 치료량의 인돌로카르바졸 화합물 K-252a 또는 그의 바람직한 유도체를 투여하는 과정을 포함하는 방법을 특징으로 한다. 본 발명은 또한 K-252a의 신규한 유도체들을 포함한다.

Description

[발명의 명칭]
인돌로카르바졸(INDOLOCARBAZOLE) 유도체들의 전립선의 병적상태 치료에의 용도
[발명의 상세한 설명]
[발명의 배경]
본 발명은 인돌로카르바졸 화합물 K-252a 및 그의 바람직한 유도체의 전립선의 병적상태 치료에의 용도에 관계한다.
전립선 질병은 나이 든 남성들에게 흔히 나타난다. 예를들어, 전립선 과형성(prostatic hyperplasia)은 80세 까지의 남성중 90%가 앓고 있다. 과형성 상태가 요 폐색(urinary obstruction)을 유발하는 경우에, 그러한 증상은 외과적 기술에 의해 완화될 수 있다. 현재 남성에게서 가장 빈번하게 진단되는 암인 전립선 암은 흔히 외과수술, 방사선요법, 또는 안드로젠 제거, 예컨대, 거세술, 에스트로젠 요법, 부신피질자극호르몬(adrenocorticotropic hormone(ACTH)) 유사체의 투여에 의해(Harrison's Principles of Internal Medicine, 12th ed. Wilson et al. eds. McGraw-Hill, NY. pgs. 1629-32) 또는 비특이성이고 독성이 강한 성장인자 억제제인 수라민(Suramin)의 투여에 의해 치료되고 있다.
성장인자들의 뉴로트로핀(neurotrophin) 군은 신경성장인자(nerve growth factor : NGF), 뇌유래신경영양성 인자 (brain derived neurotrophic growth factor : BDNF), 뉴로트로핀-3(NT-3) 및 뉴로트로핀-4/5(NT-4/5)를 포함한다. 이들 염기성 단백질들은 약 120 아미노산 길이이고50%의 서열 상동성을 공유하며, 포유동물 종들 간에 고도로 보존되어 있다(Issackson et al., FEBS Lett. 285:260-64, 1991). NGF는 최초로 발견된 성장인자이고 가장 잘 규명된 뉴로트로핀이다. NGF는 성체에서 감각 뉴론 및 교감신경 뉴론의 발달 및 이들 세포들의 정상적인 기능을 위해 요구된다(Levi-Montalcini, Annu. Rev. Neurosci. 5:341-362,1982; Yankner et al.,Annu. Rev. Biochem 51:845-868, 1982).
한 세트의 고친화성 수용체(trks)의 뉴로트로핀 결합 및 활성화는 대부분의 뉴로트로핀들의 생물학적 효과를 매개하는데 필요충분하다. 상기 trks는 세포외 리간드 결합 도메인, 막간 서열, 및 세포질 티로신 키나제 도메인을 포함하는 막간 단백질이다. trts는 개개의 뉴로트로핀들에 대하여 우선 결합 특이성(preferential binding specificities)을 갖는 구조적으로 관련된 일군의 단백직들을 포함한다. 종종 trk로 호칭되는 TrkA는 NGF에 대한 고친화성 수용체이지만, 특정한 조건하에서는 NT-3에 대한 생물학적 반응들을 매개할 수도 있다(Kaplan et al., Science 252:554-558, 1991; Klein et al., Cell 65:189-197, 1991; Cordon-cardo et al., Cell 66:173-183, 1991). TrkB는 BNDF, NT-3, 및 NT-4/5에 결합하여 이들의 반응들을 매개한다(Klein et al., Cell 66:395-403: Squinto et at., Cell 65:885-893, 1991; Klein et at., Neuron 8:947-956, 1992). TrkC는 NT-3에 대해 상대적인 특이성을 갖는다(Lamballe et at., Cell 66:967-979, 1991).
노카르디오시스종(Nocardiosis sp.) 및 악티노마둘라종(Actinomadula sp.)의 배양 육즙으로 부터 분리된 알칼로이드-유사 물질인 K-252a는 미오신 L-체인(light-chain) 키나제 및 포스포릴라제 키나제는 물론 프로테인 키나제 C, A 및 G의 억제제이다.
[발명의 개요]
본 발명은 포유동물에 있어서 전립선 세포의 과잉 증식에 의해 결과되는 상태인, 전립선의 병적상태를 치료하는 방법을 특징으로 한다. 상기 방법은 포유 동물에 치료량의 인돌로카르바졸 화합물 예컨대, K-252a, 또는 그의 기능적 유도체를 투여하는 과정을 포함한다.
K-252a의 특정한 기능적 유도체들은 전립선 조직의 성장을 저지하는데 이용되어, 전립선 세포의 병적 증식에 의해 나타나는 상태, 예컨대, 양성 전립선 비대증, 또는 전립선 암, 즉 국부로 한정된 암 또는 전이성 전립선 암의 퇴행을 초래하거나 그것을 감약화할 수 있다. 전립선 세포의 과잉증식 또는 병적 증식은 종양 형질전환, 전립선에서의 섬유근성(기질) 세포 대 상피(분비) 세포 비율의 변화를 포함하지만 이들로 국한되지 않는 다수의 세포 변화중 하나로, 또는 전립선 확대 또는 팽화의 정도의 총변화로 나타날 수 있다. 이것은 주저, 적은 요 흐름, 간헐성 요 흐름, 또는 조직 캡슐 밖에서의 세포의 증식과 같은 증상을 초래할 수 있다.
K-252a의 기능적 유도체라 함은 뉴로트로핀 수용체, 예컨대, trkA, trkB, trkC와 관련된 티로신 키나제(TK) 활성을 억제하는 K-252a 유도체를 의미한다.
바람직하게 뉴로트로핀 수용체는 trkA이고, NGF에 의해 접촉될 때 활성화된다.
K-252a 유도체의 존재하에서의 trks의 TK 활성은 바람직하게 K-252a 유도체의 부재하에서의 trks의 TK 활성 보다 낮다. trks의 TK 활성은 본원에 기술된 방법에 따라 측정될 수 있다.
본 발명의 범주내에 속하는 기능적 유도체들은 식 I에 의해서 표현될 수 있다. 바람직한 식 I 화합물들을 이하에서는 화합물 I-1 부터 I-60까지로 명한다. 식 I로 표현되는 기능적 유도체들은 다음과 같다:
상기 식에서:
a) Z1및 Z2가 모두 수소일 때:
1) R은 OH, 탄소 1-6의 O-n-알킬, 및 탄소 2-6의 O-아실로 구성되는 군으로 부터 선택되고;
2) X는 다음으로 구성되는 군으로 부터 선택되며;
H; CONHC6H5단, R1및 R2가 모두 Br이 아닌 경우에;
CH2Y 여기서 Y는:
OR7여기서 R7은 H 또는 탄소 2-5의 아실, 바람직하게 아세틸이고;
SOR8여기서 R8은 탄소 1-3의 알킬, 아릴 또는 질소원자를 포함하는 복소환기이며;
NR9R10여기서 R9및 R10은 각각 독립적으로 H, 탄소 1-3의 알킬, Pro, Ser, Gly, Lys 또는 탄소 2-5의 아실이고, 단 R9및 R10중 단지 하나만이 Pro, Ser, Gly, Lys 또는 아실이며; SR16여기서 R16은 아릴, 탄소 1-3의 알킬 또는 질소원자를 포함하는 복소환기;
N3: CO2CH3; S-Glc이고;
CONR11R12여기서 R11및 R12는 독립적으로 H, 탄소 1-6의 알킬, C6H5, 탄소 1-6의 히드록시알킬이거나, 또는 R11및 R12는 결합되어 -CH2CH2OCH2-CH2-, CO2CH3; CH=NNHCONH2; CONHOH; CH=NOH; CH=NNHC(=NH)NH2; CH=NNH-; CH-NN(R17)2(여기서 R17은 아릴); CH2NHCONHR18(여기서 R18은 저급 알킬 또는 아릴이다)를 형성하며; 또는 X 및 R은 결합되어 -CH2NHCO2-, -CH2OC(CH3)2O-, =0 또는 -CH2N(CH3)CO2-를 형성하고;
3) R1, R2, R5, R6는 각각 독립적으로 H 이거나, 또는 이들중 2개 까지는 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH ; NHCONHR13(여기서 R13은 C6H5또는 탄소 1-3의 알킬이고, 단 R1, R2, R5, 및 R6중 단지 하나만이 NHCONHR13); CH2OR13; 탄소 1-3의 알킬; CH2OCONHR14; NHCO2R14(여기서 R14은 저급 알킬); CH(SC6H5)2; 또는 CH(-SCH2CH2S-)이거나; 또는 R1은 CH2S(O)PR21(여기서 p=0 또는 1이고 R21은 아릴, 탄소 1-3의 알킬, 질소원자를 포함하는 복소환기, CH2-, 또는 CH2CH2N(CH3)2이고), 및 R2, R5, 및 R6는 H 이며; 또는 R1은 CH=NNR22R23(여기서 R22및 R23은 각각 독립적으로 H, 탄소 1-3의 알킬, C(=NH)NH2, 또는 질소원자를 갖는 복소환기이거나 또는 R22및 R23는 서로 결합되어 -(CH2)4-, -(CH2CH2OCH2CH2)- 또는 -(CH2CH2N(CH3)CH2CH2)-를 형성하며, 단, R22및 R23는 둘다 H일 수 없고, R22및 R23중 적어도 하나는 둘 다 알킬인 경우를 제외하고는 H이다),그리고 R2, R5, 및 R6는 H 이고; 및:
b) Z1및 Z2둘다 함께 O에 결합되는 경우에는: R은 OH이며 X는 CO2CH3이고; R1, R2, R5, 및 R6는 각각 H이다.
본 발명의 범주에 속하는 기능적 유도체들은 식 Ⅱ로 표현될 수도 있다. 바람직한 식 Ⅱ의 유도체들을 이하에서는 화합물 Ⅱ-1부터 Ⅱ-4까지로 칭한다. 식 Ⅱ에 의해 표현되는 기능적 유도체들은 아래와 같다:
상기 식에서,
a) R3및 R4는 각각 독립적으로 H, 탄소 1-6의 알킬, 탄소 1-3의 히드록시 알킬, 및 탄소 3-6의 알케닐이고, 단 R3및 R4모두가 H는 아니며;
b) Z1및 Z2가 모두 수소이고 및 R1, R2, R5, 및 R6는 각각 독립적으로 H 이거나, 또는 이들중 2개 까지는 F, Cl,Br, I, NO2, CN, OH : NHCONHR13(여기서 R13은 C6H5또는 탄소 1-3의 알킬이고, 단 R1, R2, R5, 및 R6중 단지 하나만이 NHCONHR13); CH2OR13; 탄소 1-3의 알킬기; CH2OCONHC2H5; 또는 NHCO2CH3이며; 및
c) Z1및 Z2둘다 함께 O에 결합될 때; R1, R2, R5, 및 R6는 각각 H이다.
본 발명의 여러가지 방법들 중 하나에 이용되는 바람직한 식 Ⅰ, 식 Ⅱ, 식 Ⅲ, 식 Ⅳ, 식 V, 식 Ⅵ 화합물들은 하기 표 1a 및 표 1b에 열거된 화합물로서, 여기서 다음과 같은 치환체가 형성된다.
따라서, 하나의 관련 양상에 있어서 본 발명은 포유동물에 있어서 전립선의 병적상태의 치료방법을 특징으로 한다, 본 발명의 방법은 포유동물에 I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-6, I-7, I-8, I-9, I-10, I-11, I-12, I-13, I-14, I-15, I-16, I-17, I-18, I-19, I-20, I-21, I-22, I-23, I-24, I-25, I-26, I-27, I-28, I-29, I-30, I-31, I-32, I-33, I-34, I-35, I-36, I-37, I-38, I-39, I-40, I-41, I-42, I -43, I-44, I-45, I-46, I-47, I-48, I-49, I-50, I-51, I-52, I-53, I-54, I-55, I-56, I-57, I-58, I-59, I-60, I-61, I-62, I-63, I-64, I-65, I-66, I-67, I-68, I-69, I-70, I-71, I-72, I-73, I-74, I-75, I-76으로 구성되는 군으로 부터 선택되는 치료량의 인돌로카르바졸 화합물을 투어하는 과정을 포함한다.
따라서 하나의 관련된 양상에 있어서, 본 발명은 포유동물에 있어서 전립선의 병적상태의 치료방법을 특징으로 한다. 본 발명의 방법은 포유동물에 I-52, I-53, I-54, I-55, I-56, I-57, I-58, I-59, I-60, I-61, I-62, I-63, I-64, I-65, I-66, I-67, I-68, I-68, I-69, I-70, I-71, I-72, I-73, I-74, I-75, 및 I-76으로 구성되는 군으로 부터 선택되는 치료량의 인돌로카르바졸 화합물을 투여하는 과정을 포함한다.
다른 실시양태에 있어서, 상기 인돌로카르바졸 화합물은 I-6, I-9, I-11, I-13, I-14, I-16, I-17, I-18, I-19, I-24, I-25, I-27, I-31, I-33, I-34, I-35, I-37, I-40, I-41, I-43, I-45, I-46, I-47, I-48, I-49, I-50, 및 I-51로 구성되는 군으로 부터 선택된다.
바람직한 실시양태에 있어서, 상기 인돌로카르바졸 화합물은 I-1, I-5, I-8, I-12, I-15, I-16, I-19, I-20, I-22 또는 I-42이다.
다른 바람직한 실시양태에 있어서, Z1및 Z2둘다 수소이다.
추가의 관련 양상에 있어서, 본 발명은 포유동물에 있어서 전립선의 병적상태의 치료방법을 특징으로 한다. 본 발명의 상기 방법은 포유동물에 II-1, II-2, II-3, 및 II-4로 구성되는 군으로 부터 선택되는 치료량의 인돌로카르바졸 화합물을 투여하는 과정을 포함한다.
본 발명의 여러가지 방법중 어느 하나에 있어서, 상기 인돌로카르바졸 유도체는 제약학상의 부형제와 함께 투여되거나, 또는 제약학상 허용되는 염의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 하기 식 (III)으로 표현되는 화합물들을 특징으로 한다:
상기 식에서,
R1은 수소, CH2OCONHR14, 또는 NHCO2R14(여기서 R14은 저급 알킬)이고; R2는 수소 또는 할로겐이며; 및 X는 CO2CH3, CH2OH, 또는 CONHR15(여기서
R15는 수소, 히드록시 치환된 저급 알킬, 또는 아릴이다)이고, 단 ; R1=할로겐, R2=수소 및 X=CO2CH3또는 CH2OH인 조합 및 R1=R2=할로겐, 및 X=CO2CH3인 조합, 및 R1=R2=Br, 및 X=CONHC6H5인 조합은 제외된다. 식 III 화합물의 제약학상 허용되는 염은 본 발명에 포함된다.
본 발명은 또한 하기 식 (IV) 로 표현되는 화합물을 특징으로 한다:
상기식에서, X는 CH2S(O)R16(여기서 R16은 아릴 또는 질소원자를 포함하는 복소환기이다), CH2SR16, CH=NN(R17)2(여기서 R17은 아릴이다), CH2NHCONHR18(여기서 R18은 저급알킬 또는 아릴을 나타낸다), 또는 CH2CO2CH3이다. 식 IV 화합물의 제약학상 허용되는 염은 본 발명에 포함된다.
본 발명은 또한 하기식(V)로 표현되는 화합물들 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 특징으로 한다:
상기 식에서, R19및 R20중 어느 하나는 수소이고 나머지 하나는 알릴이거나, 또는 둘다 알릴이다.
본 발명은 또한 하기 식(VI)으로 표현되는 화합물들 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 특징으로 한다:
상기 식에서, R1은 CH(SC6H5)2, CH(-SCH2CH2S-), CH2SR24(여기서 R24는 벤즈이미다졸-2-일, 푸르푸릴, 2-디메틸아미노에틸, 또는 1H-1,2,4-트리아졸-3-일이다), 또는 CH=NR25(여기서 R25는 피롤리딘-1-일, 피리딘-2-일아미노, 구아니디노, 모르폴리노, 디메틸아미노, 또는 4-메틸피페라진-1-일이다)이다.
바람직한 실시양태에 있어서, 본 발명은 다음의 신규한 조성물들을 특징으로 한다: 화합물 I-35, I-37, I-40, I-42, 및 I-43. 본 발명은 또한 신규한 화합물 II-1, II-2, 및 II-3을 포함한다. 탄 발명은 또한 신규한 화합물 I-58, I-59, I-60, I-61, I-62, I-63, I-64, I-65, I-66, I-67, I-68, I-69, I-70, I-71, I-72, I-73, I-74, I-75, 및 I-76을 포함한다.
다른 바람직한 실시양태에 있어서, 포유동물에 있어서 전립선의 병적상태는 양성 전립선 비대증, 또는 전립선암이고; 화합물 I 또는 화합물 II의 존재하에서의 trks의 활성은 화합물 I 또는 화합물 II의 부재하에서의 trks의 활성 보다 낮다.
식 (III) 및 식 (IV)의 기 설명에서, 저급 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 및 헥실과 갈은 1-6개의 탄소 원자를 갖는, 직쇄상 또는 분지상 알킬기를 의미한다. 아릴은 페닐 및 나프틸과 같은 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴기를 뜻한다. 복소환기(heterocyclic group)의 예로는 피롤릴, 피라닐, 티오피라닐, 피리딜, 티아졸일, 이미다졸일, 피리미딜, 트리아지닐, 인돌일, 퀴놀일, 퓨리닐, 및 벤조티아졸일을 들수 있다. 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
화합물 (III), 화합물 (IV), 화합물 (V) 및 화합물 (VI)의 제약학상 허용되는 염들은 바람직하게 제약학상 허용되는 산 부가 염, 금속염, 암모니움염, 유기아민부가 염 및 아미노산 부가 염을 포함한다.
제약학상 허용되는 산 부가 염의 예는 염산염, 황산염 및 인산염과 같은 무기산 부가 염, 및 아세트산염, 말산염, 푸마르산염, 타르타르산염 및 시트르산염과 같은 유기 산 부가 염을 포함한다. 제약학상 허용되는 금속염의 예는 나트륨염, 및 칼륨염과 같은 알칼리 금속염, 마그네슘염 및 칼슘염과 같은 알칼리 토금속염, 알루미늄염 및 아연염을 포함한다. 제약학상 허용되는 암모니움염의 예로는 암모니움염 및 테트라메틸암모니움염을 들 수 있다. 제약학상 허용되는 유기 아민 부가 염들은 모르폴린 및 피페리딘을 갖는 염이다. 제약학상 허용되는 아미노산 부가 염들의 예들은 리신, 글리신 및 페닐알라닌을 포함하는 염이다.
본 발명의 기타의 특징과 이점들은 이하의 본 발명의 바람직한 실시예의 설명 및 특허청구범위에 의해 보다 자명해질 것이다.
[도면의 간단한 설명]
제1도는 K-252a에 의한 리간드-의존성 trk 티로신 키나제 인산화 억제를 증명해주는 웨스턴 볼롯의 자동방사성 사진이다.
제2도는 화합물 III-2 합성의 계통도이다.
제3도는 화합물 III-3 합성의 계통도이다.
제4도는 화합물 III-4 합성의 계통도이다.
제5도는 화합물 IV-5 합성의 계통도이다.
제6도는 화합물 V 합성의 계통도이다.
[실시예]
출원인은 후보 화합물들의 trks의 자동인산화를 억제하는 능력이 전립선의 병적 상태의 치료에 있어서의 그들의 효능을 예상할 수 있게 해준다는 결론에 도달하였다. 이것은 본원에 개시된 바와 같이, trks 억제제에 의한 약리학적 억제가 생체내에서 전립선 세포의 성장을 특이적으로 억제할 수 있기 때문이다.
증식하는 전립선 세포들은 이 점에서 매우 특이적인데, 왜냐하면 큰 비전립선 증식 세포 타입의 소집단상에서는 trk가 존재할지라도, 그것이 반드시 증식을 구동하는 원인력이 되지도 않고, 유지력이 되지도 못하기 때문이다. 따라서, 전립선의 병적상태의 치료에 유용한 화합물의 선택범위는 화합물의 trks 자동인산화 억제능력에 의해 상당히 좁혀질 수 있다.
trk 자동인산화 선별검사에서 양성 결과를 나타내는 화합물들에 대해서는 전립선-유래 세포주 및 적당한 생체(in vivo) 동물 모델 모두에서 전립선 세포의 증식억제능력에 대해 특수하게 시험하였다. 본원에 개시된 시험 결과들을 통해서 화합물의 생체외에서의 자동인산화 억제능력과 그의 전립선 세포증식 억제능력 사이에 직접적인 상관관계가 존재함을 알 수 있다.
후술하는 것은 키나제 억제제 K-252a의 특정한 유도체들의 병적 전립선 세포 증식의 억제능력을 그들의 trks 자동인산화 억제능력에 기초하여 분석한 것이다.
[실시예 1]
[trks 억제제의 선택]
전립선 세포증식 억제에 대한 후보 화합물들을 그들의 trks와 관련된 티로신키나제 활성의 억제능력에 의하여 선택하였다. NGF의 결합시에, trkA는 그의 티로신 키나제 도메인의 활성화의 결과로 자동인산화를 수행한다(Kaplan et al., Nature 350:158-100, 1991). trks의 자동인산화의 정도는 측정될 수 있고, 그것은 trk키나제 활성에 대한 확실한 분석시험으로 간주된다(Kaplan등, 1991 동일 문헌).
PC12 세포(ATCC #CRL1721)들은 trkA를 보유하는 쥐의 크름친화성 세포종 세포로서, NGF로 처리되면 교감신경뉴론으로 분화한다. 이들 세포들을 100mm 디쉬내의 7.5%의 우태아혈청, 7.5% 말혈청, 2mM 글루타민, 1mM 피루브산을 함유하는 DMEM 배지(GIBC0)내에서 성장시켰다. 세포들을 10% CO2와 90%의 공기로 조성된 가습 대기내 37℃에서 항온배양하였다. 반융합성 세포 컬처를 혈청을 포함하지 않는 배지내에서 1시간 동안 항온배양하고, 100nM 또는 500nM 농도의 K-252a유도체 화합물과 함께 1시간 동안 배양하고나서 50ng/ml 농도의 NGF로 5분간 자극시켰다. 각 컬처내의 세포들을 파쇄하여 세포용해물을 당업자들에게 공지되어 있는 표준 기술에 따라 준비하였다. 각 용해물을 항-trk항체와 함께 항온배양하여 면역복합체를 형성시켰다. 다클론성 항-trkA, B, 및 C 항체들을 trk의 C-말단 16 아미노산에 대하여 제조하였다(Kapran등, 1991 동일문헌). 상기 면역복합체를 프로테인 A 세파로오스 비드로 회수하여, SDS-폴리아크릴아미드 겔 전기영동(SDS-PAGE)에 의해 분리한다음 당업자들에게 공지되어 있는 기술을 이용하여 폴리비닐리덴 디 플루오리드(PVDF) 막 (Millipore Corp., Bedford, MA)으로 전이하였다. 막을 티로신 인산화된 trks에는 결합하지만, 비인산화된 형태의 frts에는 결합하지 않는 항-포스포티로신 항체와 함께 항온배양하였다. 항-포스포티론신 항체에 결합된 단백질들을 강화 화학발광법(ECL, Amersham)에 의해 가시화하였더니 제 7도에서 검정색 스폿으로 나타났다.
trk의 자동인산화의 측정은 trk티로신 키나제 활성 및 그에 의해 trk자극에 대한 좋은 지표를 제공해준다. 후보 억제제의 부재하에서 NGF를 첨가하면 trk의 티로신 인산화가 증가한다. 제 1도, 최상단에 DMSO(+)(디메틸술폭시드)로 표시되어 있는 컬럼을 참고하면, 비히클은 NGF가 존재하고 후보 억제제 화합물이 존재하지 않는 경우에 trkA의 현저한 인산화를 시현한다. 세포 컬처를 100nM 농도의 화합물 I-9, I-7, 또는 I-1의 존재하에 NGF로 자극시킨 경우에는 인산화 반응이 나타나지 않았다(스폿이 나타나지 않았다. ). 100nM 농도의 화합물 I-20 및 I-39의 존재시에 인산화 반응은 다소 감소되었다(작은 스폿이 나타났다). 100nM 농도의 K-252a유도체 화합물, 화합물 734의 존재시에는 인산화에 아무런 영향도 미치지 않았다. 유도체 화합물 734는 비-반응성, 음의 대조군으로 포함되어, 다른 시험 유도체들의 억제 활성이 비-특이성 독성에 기인하는 것이 아님을 증명해준다.
K-252a 화합물 I-1 및 130 개의 상이한 K-252a 유도체 화합물들에 대해서 상술한 바와 같은 방법으로 trk의 티로신 키나제 도메인의 자동인산화 억제능력에 대하여 시험하였다(유도체 화합물의 농도는 100nM 및 또는 500nM 이었다. )
억제는 도면의 좌측에 도시된 trk마커와 함께 이동하는 스폿이 존재하지 않는 것으로 나타냈다. 불완전한 억제는 축소된 크기의 스폿으로 나타났다. 73개의 화합물들이 500nM 이하의 농도에서 적어도 인산화의 불완전한 억제를 시현하였다. 표2에 도표로 작성된 이들 화합물들은 전립선 세포의 비정상적인 증식을 치료하기 위한 기능적 K-252a 유도체로 예상된다.
[실시예 2]
[컬처내에서의 사람 전립선암 세포의 성장억제]
K-252a의 기능적 유도체들을 그들의 컬처내에서의 안드로겐 독립성 사람 전립선암 세포주 Tsu-Pr1(lizumi, et al., J. Urol, 137:1304-1306, 1987), Dupro-1(Gingrich, et at., J. Urol,146:915-919, 1991), PC-3(ATCC #CRL1435) 및 DU-145(ATCC #HTB81)의 성장 억제능력에 대해 시험하였다. 전실험과정동안 Tsu-Pr1 및 Dupro-1 세포는 10% 우태아혈청(Hyclone), 2mM 글루타민, 100U/m페니실린, 및 100㎍/㎖ 스트렙토마이신을 함유하는 RPMI 1640 배지(GIBCO)내에서 보존하였다. PC-3 세포들은 10% 우태아혈청(Hyclone), 2mM 글루타민, 100U/㎖ 페니실린, 및 100㎍/㎖ 스트렙토마이신을 함유하는 Ham's F12k 배지(Irvine Scientific)내에서 보존하였다. 모든 세포주들을 5%의 CO2를 포함하는 가습대기하의 37℃에서 보존하였다. DU-145 세포들은 10% 우태아혈청(Hyclone)과 2mM 글루타민을 포함하고 항생제는 포함하지 않는 최소필수배지(Gibco)내에서 보존하였다.
후보 화합물들에 의한 성장억제 시험은 다음과 같은 과정에 따라 실시하였다. 96-웰 플레이트(Falcon)의 각 웰에 0.1㎖의 배지에 들어있는 2,500 세포들을 넣었다. 컬처를 밤새 항온배양한 후에 각 웰에 0.1㎖ 분취량의 컬처배지를 첨가하였다. 각각의 분취량은 서로 상이한 농도의 10개의 대표적인 후보 화합물(I-1, I-5, I-8, I-12, I-15, I-16, I-19, I-20, I-22, 및 I-42)들을 포함하였다. 두 개의 추가 분취량은 실시예 1에 기술된 시험에서 trk의 티로신키나제 도메인의 자동인산화를 억제하지 않는 것으로 확인된 K-252a 유도체인 화합물 700 또는 화합물 783을 포함하였다. 따라서 유도체 화합물 700 및 화합물 783은 암 유래 전립선 세포 성장의 억제가 trk의 티로신 키나제 도메인의 자동인산화 억제와 서로 연관된다는 것을 보여주기 위해 음의 대조군으로 포함시켰다. 다른대조군웰에는K-252a유도체화합물이 없는 배지를넣었다. 3일간 계속해서 항온배양하였다. 제 3일에 칼세인 형광분석시험을 이용하여 각 웰에 있는 세포의 수를 계수하였다(Bozyczko-Coyne et al., J. Neurosci, Meth. 50:205-216, (1993)).
생체 염료 플루오레세인 디아세테이트의 유사체인 칼세인 AM(Molecular Probes, Eugene, OR)은 세포에 의해 흘수되어 생존세포의 완전한 막에 의해 보유되는 형광염으로 세포내에서 파쇄된다. 따라서 이 방법은 세포 생존의 확실한 정량측정방법을 제공해준다. 칼세인 AM을 최종 분석 농도가 6μM이 되도록 Dulbeccos 인산염 완충 염수(D-PBS)로 2회 회석하여 100㎕를 100㎕의 배지를 포함하는 컬처 웰에 첨가하였다. 이어서 플레이트를 37℃에서 1시간 동안 항온배양하였다. 그 다음으로 세포들을 D-PBS로 4회 세정하여 세포에 의해 흡수되지 않은 여분의 칼세인을 제거하였다. 상기 플레이트를 방사= 485nm 및 여기=538nm에서 밀리포어(Millipore) 평판 판독 형광계(Cytofluor 2350)를 이용하여 판독하였다. 블랭크 값(배지는 포함하나 세포를 포함하지 않는 웰)을 공제한 후의, 상대적인 형광 값은 세포생존의 정량적 측정을 반영한다.
기능적 유도체들을 포함하는 웰에 있는 세포수를 대조군 휄에 있는 세포수와 비교하였다. 세포성장을 50% 까지 억제하는 농도를 계산하여 IC50으로 규정 하였다. 결과는 하기 표 3에 나타내었다.
상기 표 3에 열거된 모든 화합물들은 하나 이상의 전립선암-유래 세포주에서 세포의 성장을 억제하였다. 각 화합물에 대한 실제 IC50농도는 시험된 세포주에 따라 달라지기는 하였지만, 억제의 일반적인 양상은 모든 세포주(표 3)에 걸쳐서 동일하였다. 예를들어, I-12, I-5 및 I-19는 서로 상이한 강도를 나타내기는 하였지만 4 종류의 모든 세포주의 성장억제에 있어 가장 강력한 화합물이었다. 이와 반대로, trks를 억제하지 않는 화합물 700 및 783은 전립선 세포주 성장의 약한 억제자이었다. PC-3 세포주의 성장은 trks의 억제제에 의해 가장 적게 영향을 받는 것으로 나타났다. PC-3세포에서의 trks의 수, 타입 및/또는 분포는 이용된 다른 세포주에 비하여 다를 수 있다. 표 3에 제시된 데이타는 trks 자동인산화를 억제하는 화합물들이 안드로겐-독립성 사람 전립선암 세포의 성장을 억제한다는 결론을 뒷받침해준다.
[실시예 3]
[성적으로 미성숙된 쥐에서의 전립선 성장의 억제]
기능적 유도체의 증식성 전립선 상태에 대한 치료 효능을 시험하는데 다음의 동물 모델이 이용될 수 있다. 각각 15-20g인 성적으로 미성숙된 웅성 쥐들(charles River Laboratories Raleigh, N.C.)을 후술하는 생체내(in vivo)시험에 이용하였다. 실험에 사용하기 전에 구매한 쥐들을 최소 3일간 방치하여 새로운 환경에 순응시켰다.
화합물 I-1, 1-12 및 cmp700을 10% Tween 20, 5% 에탄올, 85% 인산염 완충 염수(TEPBS)에 용해시켜 매일 이 화합물들의 용액을 제조하였다. 각 시험 그룹에는 12 마리의 쥐를 포함시켰다. 먼저 쥐들에게 21일간 매일 TEPBS, 1 또는 10mg/kg의 농도로 화합물 I-1을 포함하는 TEPBS, 1 또는 10mg/kg의 농도로 화합물 I-12를 포함하는 TEPBS, 1 또는 10mg/kg의 농도로 화합물 700을 포함하는 TEPBS를 피하주사하였다. 27일간의 투여기간의 말기에 쥐를 해부하여 전체 체혈, 배면 전립선, 복면 전립선, 응고선(coagulating glands), 정낭, 심장, 간, 위, 폐, 신장 및 고환을 개별적으로 회수하여 중량을 측정하였다.
혈장 테스토스테론의 농도는 Coat-A-Count Total Testosterone RIA 키트(Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, CA 90045)를 이용하여 측정하였다. 이 시험은 상기 화합물들이 혈청 테스토스테론 농도를 변화시키지 않는 기작에 의해 상피세포의 성장을 저지한다는 것을 증명하기 위해 실시하였다.
각 조직의 평균중량은 하기 표 4, 5, 6, 및 7에 나타내었다. 화합물 I-1을 포함하는 TEPBS, 화합물 I-12를 포함하는 TEPBS, 화합물 700을 포함하는 TEPBS를 쥐에 피하주사한 결과를 TEPBS만을 주사한 경우의 결과와 Dunnett's T-테스트 또는 그룹 t-테스트를 이용하여 비교하였다(표 4 및 5). 화합물 I-19를 포함하는 TEPBS를 쥐에 피하주사한 결과를 TEPBS만을 주사한 경우의 결과와 Dunnett's T-테스트 , Newman-Keul 테스트 또는 그룹 t-테스트를 이용하여 비교하였다(표 6 및 7)(Tallarida et al., Manual of Pharmacologie Calculation with Computer Programs. 2nd ed. Springer Verlag, NY, 1987, pp.121-125, 131-134, 145-148).
시험된 화합물중 어느 것도 체중 또는 위, 심장, 폐, 고환, 신장 또는 간의 중량을 현저하게 감소시키지는 않았다. (표 5 및 7) 이와 대조적으로, 표 4 및 6에 도시된 바와 같이 화합물 I-1은 1mg/kg의 투여량에서 복면 전립선 및 정낭의 중량을 현저하게 감소시켰다. 화합물 I-1의 투여량의 증가는 그 이상의 높은 효과를 발휘하지는 못하였다. 화합물 I-12는 1mg/kg 및 10mg/kg의 투여량에서 복면 전립선 및 정낭의 중량을 감소시켰다. 배면 전립선의 중량은 1mg/kg의 화합물 I-12의 처리후에 한하여 감소되었다. 1mg/kg 및 10mg/kg의 투여량에서 화합물 I-19는 복면 전립선, 배면 전립선, 정낭 및 응고선의 중량을 현저하게 감소시켰다. trk의 티로신 키나제 활성을 억제하지 않는 유도체인 Cmp700은 전립선 조직의 성장을 억제하지는 않았지만, 1mg/kg의 투여량에서 정낭 중량의 감소를 초래하였고 10mg/kg의 투여량에서는 그렇지 않았다.
상기 그룹들 중 어느 것 사이에서도 혈장 테스토스테론 농도에 있어서의 상당한 차이는 없었다. 따라서, 복면 전립선, 배면 전립선, 또는 정낭의 중량에 있어서의 감소는 순환하는 테스토스테론량의 감소에 기인하는 것이 아니었다.
[실시예 4]
[기능적 유도채들에 의한 전립선암의 억제]
상기 실시예 3에 제공된 방법외에, 복원에서 제공된 전립선암의 치료에 대한 K-252a 유도체들의 유용성은 몇몇 동물 모델을 이용하여 사정될 수 있다. 이들중 두 가지 모델은 1) 누드 마우스에서 사람 전립선암 세포주의 성장에 대한 기능적 유도체의 효과 시험: 및 2) 쥐에서 Dunning 전릴선 종양에 대한 기능적 유도체의 효과 시험을 포함한다.
누드 마우스에서 화합물들을 시험하기 위해, 사람 전립선 세포주, 예컨대, 실시예 2에 기술된 Tsu-Pr1, Dupro-1, PC-3, 또는 Du-145 세포주를 표준상태에서 배양하여 무흉선 누드 마우스 성체의 뒤쪽 엉덩이에 피하주사(1×106세포/0.1㎖-107세포/1㎖)할 수 있다(Greave, et al., Cancer Res. 51:3753-3761,1991). 종양의 성장에 대한 시험 화합물들의 효과는 시험 화합물의 존재시 및 부재시의 종양의 크기 및 성장율을 측정함으로써 평가될 것이다. .
Dunning 쥐 전립선 종양주는 잠재적인 암 치료제의 평가를 위한 표준모델이 되어 온 이식가능한 쥐의 종양이다. Dunning 종양물 잠재적인 항암 화합물의 효과를 평가하는데 이용하는 하나의 방법은 상세하게 설명되어 있다(Isaacs, Cancer Res.49:6290-6294, 1989). 이러한 모델에서 종양을 감소시키는 본원에 제공된 K252a 유도체들의 유용성은 종양의 성장율에 대한 시험 화합물들의 효과측정을 포함한다. 시험 화합물들은 용해되어 상술한 바와 같이 주사된다.
[실시예 5]
[전립선 암의 동물모델에 있어서 trk길항물질의 효능]
생체외에서 안드로겐-독립성 전립선. 암세포의 성장억제에 대한 trk 길항물질의 효능은 상기 분자들이 안드로겐-독립 전립선 암의 생체내 모델에서도 효능이 있다는 것을 암시해준다. 우리는 생체내에서 안드로겐-독립성 Dunning R-3327 AT-2 쥐 전립선 암종양의 성장에 대한 화합물 I-19 및 I-5의 효과를 시험하는 것을 선택하였다. AT-2 종양은 본디 서-성장성 안드로겐 -독립성 Dunning R-3327 H 쥐 전립선 암으로 부터 유래된 고도로 퇴행성인 세포주이다(Issacs, Prostate 9:261-281, 1986). 상기 AT-2 종양 모델은 리노미드(linomide)(Ichikawa et al., Cancer Research 52:3022-3028, 1992) 및 수라민(suramin; Morton et al., Prostate 17: 327-336, 1990)를 포함하는 다른 잠재적 항-전립선암제를 특성화하는데 이용되어 왔다. AT-2종양 모델은 안드로겐 -독립성 전립선 암에 대한 임상실험에서 평가된다(Eisenberger et al., J. Natl. Can. Inst. 85:611-621, 1993).
실험 프로토콜: 24개체의 동계교배된 웅성 코펜하겐 쥐들에게 1×106생존 AT-2.1 종양세포를 측면으로 피하에 접종하였다. 모든 동물들을 종양의 크기가 약 2.7cm3(대략 14일)로 발달되도록 방치한 후, 각각 8 개체씩 3 그룹으로 무작위화하였다. 그룹 1에는 매일 부형제(1㎖/kg체중)만을 피하주사하였다. 그룹 2에는 매일 화합물 I-19(I-19를 10mg/㎖ 농도로 포함하는 용액 1㎖/kg)를 피하주사하였다. 그룹 3에는 매일 화합물 I-5(I-5를 3mg/㎖농도로 포항하는 용액 1㎖/kg)를 피하주사하였다. 16일간 모든 동물들에 있어서의 종양의 크기를 평가하였다. 종양 용적은 식 (1×w2)×0.5에 의하여 계산하였다.
결과 : 실험 결과를 표 8에 나타내었다. 화합물 I-19(10mg/kg/day)와 화합물 I-5(3mg/kg/day)는 모두 약 50-60% 정도로 AT-2.1 종양세포의 성장을 억제하는데 효과적이었다. 이러한 결과들은 이들 화합물들이 생체내에서 전립선암 세포의 성장억제에 유용함을 증명해준다.
[화합물의 합성]
이하에서 화합물(III), 화합물(Ⅳ), 화합물(V), 및 화합물(VI)의 제조방법을 설명한다.
[실시예 6]
[화합물 I-45]
화합물 (A-2-1; 제 2도: R1a=Br, R2=H)(250mg, 0.46mmo1)을 1㎖의 디메틸포름 아미드에 용해시킨 후, 여기에 23.5mg의 수산화나트륨의 수용액 0.25㎖를 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용액의 pH를 1-2로 조절하기 위해 1N의 염산을 가한 후, 여과에 의해 침전물을 회수하여 223mg(수율 91%)의 화합물(B-1 ; R1a-Br, R2=H)을 수득하였다.
화합물 (B-1: R1a=Br, R2=H)(210mg, 0.39mmo1)을 3㎖의 피리딘에 용해시킨 후, 여기에 0.44㎖(4.7mmol)의 아세트산 무수물을 첨가하여 실온에서 4일간 교반 하였다. 용매를 증발시킨 후, 4㎖의 1N 염산을 잔류물에 첨가한다음 여과에 의해 침전물을 회수하여 223mg(수율 99%)의 화합물 (C-1: R1a=Br, R2=H)을 수득하였다.
화합물 (C-1; R1a=Br, R2=H)(100mg, 0.17mmo1)을 3㎖의 염화티오닐에 현탁시킨다음,90℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하고, 여과에 의해 침전물을 회수하여 84mg(수율 83%)의 화합물 (D-1 ; R1a=Br, R2=H)을 수득하였다.
화합물 (D-1; R1a=Br, R2=H)(84mg, 0.39mmo1)을 2㎖의 에틸렌 디클로라이드에 용해시킨 후, 여기에 얼음냉각하에서 0.8% NH3/테트라히드로퓨란 3㎖을 첨가하고나서 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 2㎖의 테트라히드로퓨란과 0.5㎖의 메탄올의 혼합물에 용해시킨다음, 여기에 1㎖의 NaOH를 가하고나서 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 용액에 1N의 염산(1.2㎖)을 가하여 중화시킨 후 테트라히드로퓨란으로 회석하였다. 혼합물을 염수로 세정하고 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증발시키고나서, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올= 98/2)하여 54mg(수율 72%)의 화합물 I-45를 수득하였다.
[실시예 7]
[화합물 I-35]
화합물(F; 제 3도)(70mg, 0.12mmo1)을 3㎖의 테트라히드로퓨란과 1㎖의 디메틸포름아미드의 혼합물에 용해시킨다음, 여기에 34㎕(0.24mmol)의 트리에틸아민과 19㎕(0.24mmol)의 에틸 이소시아네이트를 첨가한 후, 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 클로로포름으로 희석한 후, 혼합물을 물 및 염수로 연속적으로 세정하고 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증발시키고나서, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=99/1)하여 71mg(수율 91%)의 화합물(G)을 수득하였다.
화합물(G)(44mg, 0.067mmol)를 에틸렌 디클로라이드와 0.5㎖의 메탄올의 혼합물에 용해시킨 후, 여기에 13㎕의 28% 메톡시화나트륨/메탄올을 첨가하고 나서 실온에서 20분간 교반하였다. 혼합물에 엠버리스트 15(Amberlist 15)를 가하여 중화하고 불용성 여과에 의해 제거하였다. 용매를 증발시키고나서, 잔류물을 정제 TLC(플로로포름/메탄을 = 95/5)에 의해 정제하여 68.9mg(수율 24%)의 화합물 I-35를 수득하였다.
[실시예 8]
[화합물 I-37]
화합물 (N; 제 4도)(98mg,0.17mmol)를 5㎖의 에틸렌 디플로라이드에 용해시키고나서, 여기에 39㎕의 메틸 클로로포름염 및 71㎕의 트리에틸아민을 첨가한 후, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 7액에 메탄올(1㎖)을 가하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 정제 TLC(클로로포름/메탄올 98/2)에 의해 정제하고 수득된 조제 생성물을 에틸아세테이트로 재결정화하여 18mg(수율 17%)의 화합물(0-1; R14=CH3)를 수득하였다.
실시예 7에서와 실질적으로 동일한 과정을 8mg(0.013mmo1)의 위에서 수득된 화합물 (O-1; R14=CH3)를 이용하여 반복하여 5mg(수율 71%)의 화합물 I-37을 수득하였다.
[실시예 9]
[화합물 I-42]
화합물(A-1-1; 공정 1: R1a=R2a=Br)(62.5mg,0.1mmol)을 3㎖의 테트라히드로퓨란과 I㎖의 메탄올의 흔합물에 용해시킨다음, 여기에 19mg(0.5mmol)의 수소화붕소나트륨을 첨가하여 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 1N의 염산으로 용액의 pH를 1-2로 조절한 후, 혼합물을 염수로 세정하고 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증발시키고나서, 잔류물을 정제 TLC(클로로포름/메탄올 = 95/5)에 의해 정제하여 37mg(수율 62%)의 화합물 I-42를 수득하였다.
[실시예 10]
[화합물 I-43]
실시예 6에서와 실질적으로 동일한 아미드 생성반응을 67mg(0.1mmol)의 화합물(D-2; R1a=R2a=Br)과 120㎕의 에탄올아민을 이용하여 반복한다음 실시예 7에서와 실질적으로 동일한 아세틸기 이탈반응을 반복하여 30mg의 화합물 I-43을 수득하였다.
[실시예 11]
[화합물 I-46]
화합물(J; 공정 7)(43.8mg,0.1mmol)을 1㎖의 테트라히드로퓨란에 용해시키고나서, 여기에 12㎕(0.15mmol)의 에틸 이소시아네이트와 28㎕(0.2mmol)의 트리에틸아민을 첨가한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고나서, 잔류물을 정제 TLC(클로로포름/메탄올 = 9/1)에 의해 정제하여 11mg(수율 22%)의 화합물 I-40을 수득하였다.
[실시예 12]
[화합물 I-47]
실시예 11에서와 실질적으로 동일한 과정을 43.8mg(0.1mmol)의 화합물(J)와 13㎕의 페닐 이소시아네이트를 이용하여 반복함으로써 13mg(수율 23%)의 화합물 I -47을 수득하였다.
[실시예 13]
[화합물 I-48]
화합물(K; 공정 8)(44mg, 0.1mmol)을 3㎖의 테트라히드로퓨란 밀 0.3㎖의 물의 혼합물에 용해시킨 후, 여기에 110mg(0.5mmol)의 1,1-디페닐히드라진-염산염을 첨가한다음, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 클로로포름으로 회석한 후, 혼합물을 10% 염화수소 수용액, 물 및 염수로 연속적으로 세정하고 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증발시키고나서, 잔류물을 정제 TLC(플로로포름/메탄올 = 97/3)에 의해 정제하여 30mg의 화합물I-48을 수득하였다.
[실시예 14]
[화합물 I-49]
화합물(H; 공정 5)(59.3mg,0.1mmol)을 1㎖의 디메틸포름아미드에 용해시킨 후, 여기에 21㎕의 티오페놀 및 8mg(0.2mmol)의 수소화나트륨(60%)를 첨가한다음 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 클로로포름으로 희석한 후, 혼합물을 중탄산나트륨의 포화수용액, 물 및 염수로 연속적으로 세정하고 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증발시키고나서, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올 = 99/1)하여 22mg(수율 41%)의 화합물 I-49를 수득하였다.
[실시예 15]
[화합물 I-50]
실시예 14에서와 실질적으로 동일한 과정을 59.3mg의 화합물(H)와 22.2mg의 2-멀캅토피리딘을 이용하여 반복함으로써 38.7mg(수율 73%)의 화합물 I-50을 수득하였다.
[실시예 16]
[화합물 I-51, 공정 6 참고]
화합물 I-49(공정 5: 15mg, 0.028mmo1)를 0.38㎖의 클로로포름에 용해시킨 후, 여기에 -48℃에서 4.8mg의 m-클로로퍼벤조익 애시드를 포함하는 0.2㎖의 클로로포름을 첨가한다음, 같은 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 클로로포름으로 회석한 후, 혼합물물 중탄산나트륨의 포화수용액, 및 염수로 연속적으로 세정하고 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증발시키고나서, 잔류물을 클로로포름으로 부터 재결정화하여 6.1mg(수율 40%)의 화합물 I-51을 수득하였다.
[실시예 17]
[화합물 I-40]
실시예 16에서와 실질적으로 동일한 과정을 30mg의 화합물 I-50 및 9.5mg의 m-클로로퍼벤조익 애시드를 이용하여 반복함으로써 12.8mg(수율 42%)의 화합물 I-40을 수득하였다.
[실시예 18]
[화합물 I-31]
화합물(H; 공정 5)(360mg)을 5㎖의 디메틸포름아미드에 용해시킨 후, 여기에 90mg의 시안화나트륨을 첨가한 다음, 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 나서, 잔류물을 대응 산으로 가수분해시키고 디아조메탄으로 에스테르화하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(글로로포름/메탄올=98/2)하여 30mg의 화합물 I-31을 수득하였다.
[실시예 19]
[화합물 II-1, II-2 및 II-3]
화합물(M; 제6도)(337mg, 0.85mmol)을 10㎖의 디메틸포름아미드에 용해시킨 후 여기에 얼음 냉각하에서 41mg(1.02mmol)의수소화나트륨(60%)을 첨가하고 동일한 온도에서 10분간 교반하였다. 여기에 브롬화 알릴(88㎕, 1.02mmol)을 가하여 용액을 얼음 냉각하에서 1시간 동안 교반하였다. 용액이 1㎖의 메탄올을 첨가한 다음 클로로포름으로 희석하였다. 혼합물을 물 및 염수로 연속적으로 세정하고 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증발시키고 나서, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/톨루엔-1/9)하여 217mg(수율 54%)의 화합물(P-1; R19=R20=알릴), 및 109mg(수율 30%)의 화합물(P-2; R19=H, R20=알릴)와 화합물(P-3; R19=알릴, R20=H)의 혼합물(1/1.4)을 수득하였다.
화합물 (P-1; R19=R20=알릴)
화합물(P-2; R19=H, R20=알릴)와 화합물(P-3; R19=알릴, R20=H)의 혼합물(1/1.4)
화합물 (P-1; R19=R20=알릴)(205mg, 0.43mmo1)물 20ml의 테트라히드로퓨란에 용해시킨 후, 여기에 16ml의 2M 황산수용액을 첨가하여 70℃에서 8시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트로 희석한 후, 혼합물을 물 및 염수로 연속적으로 세정하고 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증발시키고나서, 잔류물을 클로로포름/에틸아세테이트로 부터 재결정화하여 112mg(수율 66%)의 화합물 Ⅱ-1을 수득하였다.
상술한 바와 실질적으로 동일한 과정을 100mg(0.23mmol)의 화합물 (P-2; R19=H, R20=알릴)와 화합물 (P-3; R19-알릴, R20=H)의 혼합뭍(1/1.4)을 이용하여 반복하여 39mg(수율 50%)의 화합물 Ⅱ-3 및 화합물 Ⅱ-2의 혼합물(1.5/1)을 수득하였다.
[실시예 20]
[화합물 Ⅰ-58]
화합물 A-3 [일본공개특허출원 295588/88)(69mg, 0.12mmo1)을 3.5ml의 디클로로에탄에 용해시킨 후, 여기에 얼음 냉각하에서 66㎖(0.6mmol)의 티오페놀 및 23㎖(0.18mmo1)의 붕소 트리플루오리드 에테르 착물을 첨가한다음, 같은 온도에서 4.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨의 포화수용액, 물 및 염수로 연속적으로 세정하고 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증발시키고나서, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(톨루엔/에틸 아세테이트 = 90/10)하여 84mg(수율 90%)의 N,0-디아세틸화 화합물 Ⅵ-1를 수득하였다.
FAB-MS (m/z) : 781 (M+l)+
N,O-디아세틸화 화합물 V1-1(70mg, 0.09mmo1)를 6㎖의 클로로포름과 3㎖의 메탄올의 혼합물에 용해시킨 후, 여기에 18㎖(0.09mmo1)의 5.1 메톡시화나트륨을 첨가하고나서 실온에서 20분간 교반하였다. 반응 혼합물에 엠버리스트 15(100mg)를 가하여 1시간 동안 교반하고 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 용매를 증발시키고나서, 잔류물을 정제 박막크로마토그래피(클로로포름 메탄올 =·97/3)에 의해 정제하여 15mg(수율 24%)의 화합물 I-58을 수득하였다.
[실시예 21]
[화합물 I -59]
실시예 20에서와 실질적으로 동일한 과정을 58mg(0.Immol)의 화합물 A-3과 25㎕(0.3mmol)의 에탄디티올을 이용하여 반복하여 50mg(수율 76%)의 N,O-디아세틸화 화합물 Ⅵ-1을 수득하였다.
FAB-MS (m/z) : 656 (M+l)+
실시예 20에서와 실질적으로 동일한 과정을 35mg(0.05mmo1)의 N,O-디아세틸화 화합물 Ⅵ-1을 이용하여 반복하여 26mg(수율 91%)의 화합물 I-59를 수득하였다.
[실시예 22]
[화합물 I -67]
아래의 공정 16에서와 실질적으로 동일한 과정을 50.1㎎(0.0862mmo1)의 화합물 A-3과 129.5mg(0.0862mmo1)의 멀캅토벤즈이미다졸을 이용하여 진행하여 46.Omg(수율 75%)의 N,O-디아세틸화 화합물 I-67을 수득하였다.
FAB-MS (m/z) : 714 (M+l)+
실시예 20에서와 실질적으로 동일한 과정을 33.4mg(0.0468mmo1)의 N,O-디아세틸화 화합물 I-67을 이용하여 반복하여 17.5mg(수율 59%)의 화합물 I-67을 수득하였다.
[실시예 23]
[화합물 I -58]
아래의 공정 16에서와 실질적으로 동일한 과정을 50㎎(0.0861mmo1)의 화합 물 A-3과 0.0868㎖(0.861mmo1)의 푸르푸릴멀캅탄을 이용하여 진행하여 36.Omg (수율 62%)의 N,0-디아세틸화 화합물 I-68을 수득하였다.
FAB-MS (m/z) : 678 (M+l)+
실시예20에서와 실질적으로 동일한 과정을 22.7mg(0.0335mmo1)의 N,O-디아세틸화 화합물 I-68을 이용하여 반복하여 17.7mg(수율 89%)의 화합물 I-68을 수득하였다.
[실시예 24]
[화합물 I -69]
화합물 (A-3) (100mg, 0.173mmo1)을 4㎖의 플로로포름에 용해시킨 후, 여기에 34.0mg(0.277mmo1)의 1-아미노피롤리딘 염산염을 첨가한 후, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 증발시키고나서, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올 = 99/1)하여 100.5mg(수율 90%)의 N,O-디아세틸화화합물 I -69를 수득하였다.
FAB-MS (m/z) : 648 (M+l)+
실시예 20에서와 실질적으로 동일한 과정을 40㎎(0.0618mmo1)의 N,O-디아세틸화화합물 I-69를 이용하여 반복하여 30mg(수율 86%)의 화합물 I-69를 수득 하였다.
[실시예 25]
[화합물 I -70]
실시예 20에서와 실질적으로 동일한 과정을 49.Omg(0.0846mmo1)의 화합물 (A-3)과 15.8mg(0.145mmo1)의 2-히드라지노피리딘의 클로로포름 용액을 이용하여 수행하여 35.8mg(수율 64%)의 N,O-디아세틸화 화합물 l-70을 수득하였다.
FA8-MS (m/z) : 671 (M+l)+
실시예 20에서와 실질적으로 동일한 과정을 24.6mg(0.0357mmo1)의 N.0-디아세틸화 화합물 I -70을 이용하여 반복하여 11.8mg(수율 55%)의 화합물 I-70을 수득하였다.
[실시예 26]
[화합물 I -71]
아래의 공정 16에서와 실질적으로 동일한 과정을 50mg(0.0861mmo1)의 화합 물 (A-3)과 200mg(1.41mmo1)의 2-디메틸아미노에탄티올 염산염을 이용하여 진행하여 56.3mg(수율 98%)의 N,O-디아세틸화 화합물 I-71을 수득하였다.
FAB-MS (m/z) : 668 (M+l)+
실시예 20에서와 실질적으로 동일한 과정을 36.6mg(0.0548mmo1)의 N,O-디아세틸화 화합물 I -71을 이용하여 반복하여 28.4mg(수율 89%)의 화합물 I-71을 수득하였다.
[실시예 27]
[화합물 I -72]
아래의 공정 16에서와 실질적으로 동일한 과정을 30mg(0.0516mmo1)의 화합 물 (A-3)과 52.2mg(0.516mmo1)의 1H-1,2,4-트리아졸-3-티올을 이용하여 진행하여 31.4mg(수율 92%)의 N,O-디아세틸화 화합물 I-72를 수득하였다.
FAB-MS (m/z) : 665 (M+1)+
실시예 20에서와 실질적으로 동일한 과정을 15mg(0.0226mmo1)의 N,O-디아세틸화 화합물 I-72를 이용하여 반복하여 조제 화갑물 I-72를 수득하였다. 여기에 클로로포름/메탄올(90/10)을 첨가하여 교반함으로써 10.9mg(수율 83%)의 화합물 I-72를 침전물로 수득하였다.
[실시예 28]
[화합물 I -73]
화합물 (A-3) (97.5mg,0.168mmo1)을 4㎖의 테트라히드로퓨란에 용해시킨 후, 여기에 25.1mg(0.0950mmo1)의 아미노구아니딘 설페이트 수용액을 첨가한 후, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 여기에 에틸 아세테이트를 첨가하여 교반하고 불용성 물질을 여과에 의하여 회수한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로 포름/메탄을 = 85/15)하여 87.1mg(수율 82%)의 N,O-디아세틸화 화합물 I-73을 수득하였다.
FAB-MS (m/z) : 636 (M+l)+
실시예 20에서와 실질적으로 동일한 과정을 69.6mg(0.110mmo1)의 N,O-디아세틸화 화합물I-73을 이용하여 반복하여 37.2mg(수율 62%)의 화합물 I-73을 수득하였다.
[실시예 29]
[화합물 I -74]
하기 공정 20에서와 실질적으로 동일한 과정을 103.8mg(0.179mmo1)의 화합물 A-3과 0.020㎖(0.207mmo1)의 4-아미노모르폴린을 이용하여 수행하여 82.8mg(수율 70%)의 N,O-디아세틸화 화합물 I-74를 수득하였다.
FAB-MS (m/z) : 663 (M+l)+
실시예 20에서와 실질적으로 동일한 과정을 50.6mg(0.0763mmo1)의 N,O-디아세틸화 화합물 I-74를 이용하여 반복하여 36.4mg(수율 82%)의 화합물 I-74를 수득하였다.
[실시예 30]
[화합물 I -75]
하기 공정 20에서와 실질적으로 동일한 과정을 100mg(0.173mmo1)의 화합물 A-3과 16.7mg(0.173mmo1)의 1,1-디메틸히드라진 염산염을 이용하여 수행하여 52.3mg(수율 49%)의 N,O-디아세틸화 화합물 I -75를 수득하였다.
FAB-MS (m/z) : 622 (M+1)+
실시예 20에서와 실질적으로 동일한 과정을 38.4mg(0.0618mmo1)의 N,O-디아세틸화 화합물 I-75를 이용하여 반복하여 10.9mg(수율 33%)의 화합물 I-75를 수득하였다.
[실시예 31]
[화합물 I -76]
하기 공정 20에서와 실질적으로 동일한 과정을 99.5mg(0.172mmo1)의 화합물 A-3과 42.4mg의 1-아미노-4-메틸피페라진을 이8하여 수행하여 N,O-디아세틸화 화합물 I -76을 수득하였다.
이어서, 실시예 20에서와 실질적으로 동일한 과정을 상기 N,O-디아세틸화 화합물 I-76을 이용하여 반복하여 19.4mg(화합물 (A-3)으로 부터의 수율 19%)의 화합물 I -76을 수득하였다.
[공정 1]
화합물 (Ⅲ-1) (화합물(Ⅲ) 여기서 R1및 R2는 각각 독립적으로 할로겐이고, X는 CH2OH이다. ] 은 아래의 반응단계에 의해 제조될 수 있다:
(상기 식에서, R1a및 R2a는 각각 독립적으로 할로겐을 나타낸다. )
상기 식의 R1a및 R2a의 정의에서 할로겐은 위에서 정의된 것와 동일한 의미를 갖는다.
시작 화합물 (A-1)은 공개된 일본특허출원 제 120388/87호에 기술되어 있다. 이것은 본원에 참고자료로 첨부된다.
화합물 (Ⅲ-1)큰 화합물 (A-1)을 불활성 용매내에서 2 내지 10 당량의 환원제로 처리함으로써 수득될 수 있다. 환원제의 예로는 수소화붕소나트륨을 들 수 있다. 불활성 용매의 예로는 디에틸 에테르 또는 테트라히드로퓨란과 같은 에테르와 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜의 혼합용매를 들 수 있다. 에테르 대 알콜의 비율은 바람직하게 1:1 내지 5:1비다. 반응은 0℃ 내지 50℃에서 3 내지 24시간내에 완결된다
[공정 2]
화합물 (Ⅲ-2) [화합물(Ⅲ) 여기서 R1은 할로겐이고, R2는 수소 또는 할로겐 이며, X는 CONHR15이다.)은 제2도에 도시된 다음의 반응단계에 따라 제조될 수 있다. (식에서 R1a및 R2및 R15는 위에서 정의된 것와 동일한 의미를 갖는다. )
시작 화합물 (A-2)는 공개된 일본특허출원 제 120388/87호(동일문헌)에 기술 되어 있다.
화합물 (B)는 1 내지 1.5 당량의 알칼리금속 수산화물로 화합물 (A-2)를 가수 분해함으로써 수득될 수 있다. 알칼리금속 수산화물의 예로는 수산화나트륨 및 수산화칼륨을 들 수 있다. 반응용매로는 디메틸포름아미드등이 이용될 수 있다. 반응은 0℃ 내지 50℃에서 1 내지 24시간내에 완결된다.
화합물 (C)는 화합물 (B)를 3 내지 20 당량의 아세틸화제와 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 아세틸화제의 예로는 아세트산무수물을 들수있다. 반응 용매로는 피리딘등이 이용될 수 있다. 반응은 0℃ 내지 50℃에서 1 시간 내지 4일이내에 완결된다.
화합물 (D)는 화합물 (C)를 용매로도 기능하는 카르복실기의 할로겐화제와 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 할로겐화제의 예로는 염화티오닐 또는 염화옥살일을 들 수 있다. 반응은 50℃ 내지 100℃에서 1 내지 3시간내에 완결된다.
화합물 (E)는 화합물 (D)를 5 내지 30 당량의 R15NH2와 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 반응용매로는 염화메틸렌, 클로로포름 또는 에틸렌 디클로라이드, 디메틸포름아미드등의 할로겐화 탄화수소가 이용될 수 있다. 반응은 0℃ 내지 50℃에서 1 내지 24시간내에 완결된다.
화합물 (Ⅲ-2)는 화합물 (E)를 0.5 내지 10 당량의 아세틸기 이탈제에 의해 아세틸기 이탈반응시킴으로써 수득될 수 있다. 아세틸기 이탈제의 예는 소디뭄 메틸레이트와 같은 알칼리금속 알콕실레이트 및 수산화나트륨과 같은 알칼리금속 수산화물이다. 반응용매로는 염화메틸렌, 클로로포름 또는 에틸렌 디클로라이드와 같은 할로겐화 탄화수소와 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜의 혼합용매, 디옥산 또는 테트라히드로퓨란과 같은 에테르와 메탄을 또는 에탄올과 같은 알 콜의 혼합용매등이 이용될 수 있다. 할로겐화수소 대 알콜의 비율 또는 에테르 대 알콜의 비율은 1:5 내지 1:1이다. 반음은 0℃ 내지 50℃에서 5분 내지 1시간내에 완결된다.
[공정 3]
화합물 (Ⅲ-3) [화합물(Ⅲ) 여기서 R1은 CH20CONHR14이고, X는 CO2CH3이다.]은 제 3도에 도시된 아래의 반응단계에 따라 제조될 수 있다. (식에서 R14는 저급알킬을 의미한다. )
시작 화합물 (F)는 공개된 일본특허출원 제 295588/88호(본원에 참고자료로 첨부)에 개시되어 있다. 화합물 (G)는 화합물 (F)를 염기의 존재하에서 1 내지 5 당량의 R14NCO와 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 염기의 예로는 트리에틸아민을 들 수 있다. 반응용매로는 테트라히드로퓨란과 디메틸포름아미드의 흔합용매등이 이용될 수 있다. 테트라히드로퓨란 대 디메틸포름아미드의 비율은 5:1 내지 1:1이다. 반응은 10℃ 내지 70℃에서 5 내지 24시간내에 완결된다.
화합물 (Ⅲ-3)은 화합물 (Ⅲ-2)의 제조과정과 유사한 방법에 의해 화합물 (G)로 부터 수득될 수 있다.
[공정 4]
화합물 (Ⅲ-4) [화합물(Ⅲ) 여기서 R1은 NHC02R14이고,X는 C2CH3이다. ]은 제 4도에 도시된 아래의 반응단계에 따라 제조될 수 있다. (식에서 R14는 저급알킬을 의미한다. )
시작 화합물 (N)은 공개된 일본특허출원 제 295588/88호(본원에 참고자료로 -첨부)에 개시되어 있다.
화합물 (O)는 화합물 (N)을 1 내지 5당량의 염기의 존재하에 1 내지 5 당량의 CIC2R14와 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 염기의 예로는 트리에틸아민을 들 수 있다. 반응용매로는 염화메틸렌, 플로로포름 또는 에틸렌 디클로라이드와 같은 할로겐화 탄화수소등이 이용될 수 있다. 반응은 0℃ 내지 50℃에서 1 내지 3시간내에 완결된다.
화합물 (Ⅲ-4)은 화합물 (Ⅲ-2)의 제조과정과 유사한 방법에 의해 화합물 (O)로 부터 수득될 수 있다.
[공정 5]
화합물 (Ⅳ-1) (화합물(Ⅳ) 여기서 X는 CH2SR16이다.)은 아래의 반응단계에 따라 제조될 수 있다:
(상기 식에서 R16는 상술한 바와 동일한 의미를 갖는다)
시작 화합물 (H)는 공개된 일본특허출원 제 155285/87호(본원에 참고자료로 첨부)에 개시되어 있다.
화합물 (Ⅳ-1)은 화합물 (H)를 1 내지 5당량의 염기의 존재하에 1 내지 5 당량의 R16SH와 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 염기의 예로는 수소화나트륨과 같은 알칼리금속 수소화물을 들 수 있다. 반응용매로는 디메틸포름아미드등이 이용될 수 있다. 반응은 0℃ 내지 50℃에서 2 내지 5시간내에 완결된다.
[공정 6]
화합물 (Ⅳ-2) [화합물(Ⅳ) 여기서 X는 CH2S(O)R16이다.] 은 아래의 반응단계 에 따라 제조될 수 있다:
(상기 식에서 R16는 아릴 또는 질소원자를 포함하는 복소환기를 의미한다. )
화합물 (Ⅳ-2)는 화합물 (Ⅳ-1)을 1 내지 1.5당량의 산화제로 처리함으로써 수득될 수있다. 산화제의 예로는m-클로로퍼벤조익 애시드를들수있다. 반응용매로는 염화메틸렌, 클로로포름 또는 에틸렌 디클로라이드와 같은 할로겐화 탄화수소등이 이용될 수 있다. 반응은 -7O℃ 내지 O℃에서 1 내지 8시간내에 완결된다.
[공정 7]
화합물 (1V-3) [화합물(1V) 여기서 X는 CH2NHCONHR18이다. ] 은 아래의 반응단계에 따라 제조될 수 있다:
(상기 식에서 R18는 저급알킬 또는 차릴이다. )
시작 화합물 (J)는 공개된 일본특허출원 제 155285/87호(본원에 참고자료로 첨부)에 개시되어 있다.
화합물 (Ⅳ-3)은 화합물 (J)를 1 내지 3당량의 염기의 존재하에 1 내지 3 당량의 R18NCO와 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 염기의 예로는 트리에틸아민을 들수있다. 반응용매로는테트라히드로퓨란등이 이용될 수있다. 반응은 O℃ 내지 50℃에서 1 내지 5시간내에 완결된다.
[공정 8]
화합물 (Ⅳ-4) [화합물(Ⅳ) 여기서 X는 CH=NN(R17)2이다.]은 아래의 반응단계에 따라 제조될 수 있다:
(상기 식에서 R17은 아릴을 나타낸다. )
시작 화합물 (K)는 공개된 일본특허출원 제 295588/88호(동일문헌)에 개시되어 있다.
화합물 (Ⅳ-4)는 화합물 (K)를 2 내지 10당량의 R17 2NNH2,HCI과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 반응용매로는 디옥산 또는 테트라히드로퓨란과 같은 에테르와 물의 혼합용매등이 이용될 수 있다. 에테르 대 물의 비율은 1:10 내지 1:2이다. 반응은 O℃ 내지 50℃에서 2 내지 8시간내에 완결된다.
[공정 9]
화합물 (Ⅳ-5) [화합물(Ⅳ) 여기서 X는 CH2C02CH3이다. 1 은 제 5도에 도시된 아래의 반응단계에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (L)은 화합물 (H)를 1 내지 5당량의 시안산염화제와 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 시안산염화제의 예로는 시안화나트륨과 같은 알칼리금속 시안화물을 들 수 있다. 반응용매로는 디메틸포름아미드등이 이용될 수있다. 반응은 20℃ 내지 100℃에서 1 내지 24시간내에 완결된다.
화합물 (Ⅳ-5)는 화합물 (L)을 10 내지 50㎖/mmol의 알칼리금속 수산화물 수용액으로 가수분해한다음 2 내지 10 당량의 CH2N2로 처리함으로써 수득될 수 있다. 알칼리금속 수산화물 수용액의 예로는 30% 수산화나트륨 수용액 및 30% 수산화칼륨 수용액을 들 수 있다. 가수분해에 있어서, 반응용매로는 에틸렌글리콜등이 이용될 수 있고, 반응은 120℃ 내지 180℃에서 1 내지 3시간내에 완결된다. CH2N2처리시에는 반응용매로는 디메틸포름아미드등이 이용될 수 있고, 반응은 0℃ 내지 30℃에서 1 내지 5시간내에 완결된다.
[공정 10]
화합물 (V)는 제 6도에 도시된 아래의 반응단계에 따라 제조될 수 있다. [식에서 THP는 테트라히드로피라닐을 의미하고; R19및 R20중 하나는 수소이고 나머지 하나는 알릴이거나 또는 둘다 알릴이다. ]
시작 화합물 (M)은 J. Chem. Soc. Pertain Trans. I, 2475 (1990)에 개시되어 있다.
화합물 (P)는 화합물 (M)을 1 내지 1.5당량의 염기의 존재하에 1 내지 1.5 당량의 브롬화 알릴과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 염기의 예로는 수소화 나트륨과 같은 알칼리 금속 수소화 물을 들 수 있다. 반응용매로는 디메틸포름 아미드등이 이용될 수 있다. 반응은 -10℃ 내지 l0℃에서 1 내지 5시간내에 완결된다.
화합물 (V)는 화합물 (P)를 4 내지 50㎖/mmo1의 산의 수용액으로 처리함으로써 수득될 수있다. 산의 수용액의 예로는 2M H2SO4를 들 수있다. 반응 용매로는 테트라히드로퓨란등이 이용될 수 있다. 반응은 50℃ 내지 100℃에서 5 내지 24시간내에 완결된다.
[공정 11]
화합물 (Ⅵ-1) [화합물(Ⅵ) 여기서 R1은 C H(SC6H5)2또는 CH(-SCH2CH2S-)이다.]은 아래의 반응단계에 따라 제조될 수 있다:
[상기 식에서 R1b는 CH(SC6H5)2또는 CH(-SCH2CH2S-)를 의미한다.]
시작 화합물 (A-3)은 공개된 일본특허출원 제 295588/88호에 개시되어 있다.
N,O-디아세틸화 화합물 (VI-1)는 불활성 용매내에서 루이스산의 존재하에 화합물 (A-3)을 1 내지 10당량의 대응 멀캅탄과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 루이스산의 예로는 붕소 트리플루오리드 에테르 착물을 들 수 있다. 불활성용매로는 디클로로에탄을 들 수 있다. 반응은 0℃ 내지 실온에서 1 내지 24시간 내에 완결된다.
이어서, 화합물 (VI-1)는 N,O-디아세틸화 화합물 (VI-1)를 1 내지 5당량의 알칼리금속 알콕시화물로 가수분해함으로써 수득될 수 있다. 알칼리금속 알콕시화물의 예로는 메톡시화나트륨 및 에톡시화칼륨을 들 수 있다. 반응용매로는 클로로포름, 메탄올 또는 이들의 혼합물등이 이용될 수 있다. 반응은 0℃ 내지 50℃에서 0.1 내지 24시간내에 완결된다.
[공정 12]
화합물 (VI-2) [화합물(VI) 여기서 R1은 CH2SR24이다. ] 은 아래의 반응단계에 따라 제조될 수 있다:
[상기 식에서 R1C는 CH2SR24를 의미한다.]
N,O-디아세틸화 화합물 (V1-2)는 불활성 용매내에서 산의 존재하에 화합물 (A-3)을 1 내지 10당량의 대응 멀캅탄과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 산의 예로는 (±)-10-캄파술포닉 애시드를 들 수 있다. 불활성 용매로는 클로로포름, 메탄올 또는 이들의 혼합물등이 이용될 수 있다. 반응은 0℃ 내지 50℃에서 1 내지 48시간내에 완결된다.
이어서, 화합물 (VI-2)는 N,O-디아세틸화 화합물 (V1-2)를 1 내지 5당량의 알칼리금속 알콕시화물로 가수분해함으로써 수득될 수 있다. 알칼리금속 알콕시화물의 예로는 메톡시화나트륨 및 에톡시화칼륨을 들 수 있다. 반응용매로는 클로로포름, 메탄올 또는 이들의 혼합물등이 이용될 수 있다. 0℃ 내지 50℃에서 0.1 내지 24시간내에 완결된다.
[공정 13]
화합물 (VI-3) [화합물(VI) 여기서 R1은 CH=NR25이다.]은 아래의 반응단계에 따라 제조될 수 있다:
[상기 식에서 R1d는 CH=NR25를 의미한다.]
N,O-디아세틸화 화합물 (VI-3)는 불활성 용매내에서 산의 존재하에 화합물 (A-3)을 1 내지 10당량의 대응 히드라진 유도체와 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 산의 예로는 염산을 들수 있다. 불활성 용매로는 클로로포름,메탄올, 테트라히드로퓨란, 물 또는 이들의 혼합물등이 이용될 수 있다. 반응은 0℃ 내지 50℃에서 1 내지 48시간내에 완결된다.
대안으로, N,O-디아세틸화 화합물 (VI-3)는 불활성 용매내에서 화합물 (A-3) 을 1 내지 10당량의 대응 히드라진 유도체의 산부가염과 반응시킴으로써 수득될 수있다. 산의 예로는염산및 황산을들수있다. 불활성 용매로는 클로로 포름, 메탄올, 테트라히드로퓨란, 물 또는 이들의 혼합물등이 이용될 수 있다. 반응은 0℃ 내지 50℃에서 1 내지 48시간내에 완결된다.
이어서, 화합물 (VI-3)은 N,O-디아세틸화 화합물 (VI-3)을 1 내지 5 당량의 알칼리금속 알콕시화물로 가수분해함으로써 수득될 수 있다. 알칼리금속 알콕시화물의 예로는 메톡시화나트륨 및 에톡시화칼륨을 들 수 있다. 반응용매로는 클로로포름, 메탄올 또는 이들의 혼합물등이 이용될 수 있다. 반응은 0℃ 내지 50℃에서 0.1 내지 24시간내에 완결된다.
[공정 14]
[화합물 I -57]
화합물 (B-1)(일본 공개 특허출원 155285/87호 참고)(393mg, 0.9mmol), α, ε- 디벤질옥시카르보닐-L-리신(1.06g, 2.6mmol), 4-메틸모르폴린(0.1㎖, 0.9mmol), 및 N-히드록시숙신이미드(312mg, 2.7mmol)을 25㎖의 테트라히드르퓨란에 용해시킨 후에, 얼음냉각하에 여기에 558mg(2.7mmol)의 디시클로헥실카르보디이미드를 포함하는 테트라히드로퓨란 6㎖를 첨가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과에 의하여 제거하고 용매를 증발시키고나서 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올 = 98/2)하여 385mg(수율 51%)의 보호 화합물 I-57을 수득하였다. 화합물 (B-1)은 다음과 같다:
상술한 보호 화합물 I-57을 (355mg, 0.42mmo1)을 10㎖의 디메틸포름아미드에 용해시킨 후, 여기에 500mg의 10% 팔라디움 카본을 첨가하여 수소 분위기하 50℃에서 10시간 동안 교반하였다. 셀리트(Celite)로 여과하고 용매를 증발시키고나서 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/28% 암모니아 수용액 = 80/20/2)하고 1.7N 염산/에틸 아세테이트를 처리하여 120mg(수율 44%)의 화합물 I-57을 수득하였다.
[공정 15]
[화합물 I-66]
화합물 I, [Z1, Z2, R5, R6= H; R=OH; X=CO2CH3;R1=R2=CH2SC2H5](WO 94/02488 참고)(10mg, 0.016mmol)을 0.5㎖의 클로로포름에 용해시킨 후, 여기에 48℃에서 5.6mg (0.032mmo)의 m-클로로퍼벤조익 애시드를 첨가한다음, 같은 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 중탄산나트륨의 포화수용액, 물 및 염수로 연속적으로 세정하고 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증발시키고나서, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(플로로포름/메탄올 = 90/10)하여 10mg(수율 양)의 화합물 I-66을 수득하였다.
[공정 16]
[화합물 I-60]
화합물 A-3(58㎎, 0.1mmol)을 3㎖의 클로로포름에 용해시킨 후, 여기에 112㎎(1mmol)의 2-멀캅토피리딘과 49㎎(0.21mmol)의 (±)-10-캄파술포닉 애시드를 첨가한다음, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨의 포화수용액, 물 및 염수로 연속적으로 세정하고 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증발시키고나서, 잔류물을 정제 박막크로마토그래피(클로로포름/메탄올=99/1)하여 44㎎(수율 65%)의 N,O-디아세틸화 화합물 I-60을 수득하였다.
FAB-MS (m/z) : 675 (M+1)+
실시예 20에서와 실질적으로 동일한 과정을 38mg(0.056mmo1)의 N,O-디아세틸화 화합물 I-60을 이용하여 반복하여 29mg(수율 87%)의 화합물 I-60을 수득하였다.
[공정 17]
[화합물 I-62]
공정 16에서와 실질적으로 동일한 과정을 58mg(0.1mmol)의 화합물 A-3과 112㎎(1mmol)의 2-멀캅토피리딘을 이용하여 진행하여 65㎎(수율 96%)의 N,O-디아세틸화 화합물 I-62를 수득하였다.
FAB-MS (m/z) : 676 (M+1)+
실시예 20에서와 실질적으로 동일한 과정을 58mg(0.086mmo1)의 N,O-디아세틸화화합물 I-62를 이용하여 반복하여 49mg(수율 96%)의 화합물 I-62를 수득하였다.
[공정 18]
[화합물 I-64]
화합물 I-60(19㎎, 0.032mmol)을 0.5㎖의 클로로포름에 용해시킨 후, 여기에 48℃에서 5.5㎎(0.032mmol)의 m-멀캅토퍼벤조익 애시드를 첨가한다음, 같은 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨의 포화수용액 및 염수로 연속적으로 세정하고 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증발시키고나서, 잔류물을 정제 박막크로마토그래피(클로로포름/메탄올 = 85/15)하여 13㎎(수율 67%)의 화합물 I-64를 수득하였다.
[공정 19]
[화합물 I -63]
공정 18에서와 실질적으로 동일한 과정을 36mg(0.06mmol)의 화합물 I-62를 이용하여 진행하여 20mg(수율 55%)의 화합물 I-63을 수득하였다.
[공정 20]
[화합물 I -61]
화합물 A-3(58mg, 0.1mmol)을 6㎖의 클로로포름 및 3㎖의 메탄올의 혼합물에 용해시킨 후, 여기에 91mg(0.5mmol)의 2-히드라지노-이미다졸린의 수용액 0.5㎖ 와 0.05㎖의 3N 염산을 첨가한다음, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨의 포화수용액 및 염수로 연속적으로 세정하고 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증발시키고나서, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올 = 90/10)하여 57mg(수율 86%)의 N,O-디아세틸화 화합물 I -61을 수득하였다.
FAB-MS (m/z) : 662 (M+1)+
실시예 20에서와 실질적으로 동일한 과정을 47mg(0.07mmol)의 N,O-디아세틸화 화합물 I-61을 이용하여 반복하여 34mg(수율 84%)의 화합물 I-61을 수득하였다.
[공정 21]
[화합물 II-4]
화합물(823.7mg, 2.083mmol)을 20㎖의 디메틸포름아미드에 용해시킨 후, 여기에 얼음냉각하에서 166.4mg (4.16mmol)의 수소화나트륨(60%)을 첨가한다음, 같은 온도에서 10분 동안 교반하였다. 여기에 브롬화 알릴(0.45㎖, 5.2mmol)을 가하여 용액을 얼음 냉각하에서 2시간 동안 교반하였다. 클로로포름으로 회석한 후, 여기에 물을 가하여 유기층을 분리해낸 후 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증발시키고나서, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/톨루엔=1/15)하여 735.0mg(수율 74%)의 화합물 (E-1)을 수득하였다.
수소화붕소나트륨(77.7mg, 2.05mmo1)을 20㎖의 테트라히드로퓨란에 현탁시킨 후, 여기에 아르곤 분위기하 0℃에서 231.0mg(1.82mmol)의 요오드를 첨가하여, 같은 온도에서 15분간 교반하였다. 같은 온도에서 화합물 (E-1)(136.7mg, 0.287mmol)을 여기에 첨가하여 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각한 후에, 여기에 1N 수산화나트륨 3.7㎖와 35% 과산화수소 수용액 3.7㎖를 첨가하여 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트층을 물 및 염수로 연속적으로 세정하고 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증발시키고나서, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올 = 15/1)하여 88.9㎎(수율 61%)의 화합물 (F-1)을 수득하였다.
화합물 (F-1)(88.9mg, 0.174mmol)을 10㎖의 테트라히드로퓨란에 용해시킨 후, 여기에 8㎖의 4N 황산을 첨가한다음, 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후에, 여기에 얼음을 첨가하고나서 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트층을 물 및 염수로 연속적으로 세정하고 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증발시키고나서, 잔류물을 박막크로마토그래피(클로로포름/메탄올 =15/1)하여 37.6㎎(수율 51%)의 화합물 II-4를 수득하였다.
[K-252a 유도체의 제조]
I-1의 추가의 기능적 유도체들은 당업자들에게 공지되어 있는 방법 및 아래의 방법(모두 본원에 참고자료로 첨부된다)을 이용함으로써 화학합성에 의해 데노보(de novo) 제조될 수 있다. 예를들어, 화합물 I을 제조하는데 이용된 방법은 본원에 참고자료로 첨부된 Murakata등(미국특허 제4,923,986호)에 의해 기술되어 있다. 화합물 II를 제조하는데 이용된 방법은 Moody et al., J. Org. Chem. 57:2105-2114 (1992): Steglich et al., Angew Chem. Int. Ed. Engl. 19:459-460 (1980): Nakanishi et at., J. Antibiotics 39:1066-1071 (1986); 일본특허출원 소60-295172호(1985)에 기술되어 있다. 화합물 I을 제조하는 다른 방법은 일본특허출원소60-295173호(1985), 동62-327858호(1987), 동 62-327859(1987), 및 동60-257652호에 기술되어 있다[Meiji Seika Kaisha Ltd.].
[치료법]
본원에 개시된 화할물들은 제약학상 허용되는 무독성의 부형제 및 담체와 함께 약제 조성물로 제형될 수 있다. 상술한 바와 같이, 이러한 조성물들은 특히 액상 용액 또는 현탁액 형태의 비경구 투여용으로, 특히 정제 또는 캡슐 형태의 경구투여용으로, 또는 특히 분말, 비강용 점적 또는 에어로졸 형태의 비강내 투여용으로 제조될 수 있다.
상기 조성물은 단위 조제 형태로 투여될 수 있고, 예컨대 (Mack Pub. Co., Easten, PA, 1980)에 기술된 바와 같은 제약학 분야에 공지되어 있는 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 비경구 투여용 제형들은 통상의 부형제로서 멸균수 또는 염수, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리알킬렌 글리콜, 식물 유래의 오일, 수소화나프탈렌등을 포함할 수 있다. 특히, 생체적합성, 생물분해성 락티드 폴리머, 락티드/글리콜리드 공중합체, 또는 폴리옥시에틸렌-폴리프로필렌 공중합체들이 활성 화합물의 방출을 조절할 수 있는 유용한 부형제가 될 수 있다. 이들 활성 화합물에 대한 다른 잠재적으로 이용가능한 비경구용 배송 시스템은 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 입자, 삼투펌프, 매몰식 주입 시스템, 및 리포좀을 포함한다. 흡입 투여를 위한 제형은 부형제로서 예를들어, 락토오스를 포함할 수 있고, 또는 예컨대, 폴리옥시에틸렌 -9-라우릴 에테르, 글리콜레이트 및 디옥시콜레이트를 포함하는 수용액 또는 비강 점적 형태로 투여하기 위한 유성용액 또는 비강내로 적용되는 겔일 수 있다. 비경구 투여용 제형들은 구강 투여용 글리촐레이트, 직장 투여용 메톡시살리실 레이트 또는 질 투여용 시트르산을 포함할 수도 있다.
치료 조성물중 본원에 개시된 화합물들의 농도는 투여되는 약물의 용량, 적용되는 약물의 화학절 성질(예컨대, 소수성) 및 투여경로등을 포함하는 다수의 요소에 의존하여 달라질 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물들은 약 0.1 내지 10%w/v의 화합물을 함유하는 비경구 투영용 생리적 완층수용액으로 제공될 수 있다. 대표적인 투여량 범위는 매일 체중당 약 1㎍/㎏ 부터 1g/kg 까지 이고; 바람직한 투여량 범위는 매일 체중당 약 0.01㎎/㎏ 부터 100㎎/㎏ 까지이다. 투여되는 약물의 바람직한 용량은 전립선 질병 경과의 유형과 정도, 특정한 환자의 전체적인 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적인 생물학적 효능, 화합물 부형제의 제형 및 그의 투여경로와 같은 여러가지 변수에 의존할 것이다. 다른 실시양태들도 하기 특허청구범위내에 포함된다.

Claims (33)

  1. 포유동물의 전립선의 병적상태를 치료하는 조성물로서, 상기 조성물이 치료유효량의 상기 하기 일반식 I의 인돌로카르바졸 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
    상기 식에서: a) Z1및 Z2가 모두 수소일때: 1)R은 OH. 탄소 1-6의 O-n-알킬, 및 탄소 2-6의 O-아실로 구성되는 군으로 부터 선택되고; 2)X는 다음으로 구성되는 군으로 부터 선택되며; H; R1및 R2가 모두 Br이 아닌 경우에 CONHC6H5; CH2Y 여기서 Y는; OR7여기서 R7은 H또는 탄소 2-5의 아실, 바람직하게 아세틸이고; SOR8여기서 R8은 탄소 1-3의 알킬, 페닐, 피롤릴, 피리딜, 티아졸일, 이미다졸일, 피리미딜, 트리아지닐, 인돌일, 퀴놀일, 퓨리닐, 및 벤조트리아졸일이며; NR9R10여기서 R9및 R10은 각각 독립적으로 H, 탄소 1-3의 알킬, Pro, Ser, Gly, Lys 또는 2-5의 아실이고, 단 R9및 R10중 단지 하나만이 Pro, Ser, Gly, Lys 또는 아실이며; SR16여기서 R16은 페닐, 탄소 1-3의 알킬,피롤릴, 피리딜, 티아졸일, 이미다졸일, 피리미딜, 트리아지닐, 인돌일, 퀴놀일, 퓨리닐, 및 벤조트리아졸일이며; N3; CO2CH3; S-Glc이고; CONR11R12여기서 R11및 R12는 독립적으로 H, 탄소 1-6의 알킬, C6H5, 탄소 1-6의 히드록시알킬이거나, 또는 R11및 R12는 결합되어 -CH2CH2OCH2-CH2-, CO2CH3; CH=NNHCONH2; CONHOH; CH=NOH; CH=NNHC(NH)NH2; CH=NNH-; CH=NH(R17)2(여기서 R17은 아릴); CH2NHCONHR18(여기서 R18은 저급 알킬 또는 아릴이다)를 형성하며; 또는 X 및 R은 결합되어 -CH2NHCO2-, -CH2OC(CH3)2O-, =O 또는 -CH2N(CH3)CO2-를 형성하고; 3) R1,R2,R5,및 R6는 각각 독립적으로 H 이거나, 또는 이들중 2개 까지는 F; Cl; Br; I; NO2; CN; OH; NHCONHR13(여기서 R13은 C6H5또는 탄소 1-3의 알킬이고, 단 R1, R2, R5,및 R6중 단지 하나만이 NHCONHR13); CH2OR13, 탄소 1-3의 알킬기; CH2OCHNHR14; NHCO2R14(여기서 R14은 저급 알킬); CH(SC6H5)2; 또는 CH(-SCH2CH2S-)이거나; 또는 R1CH2S(O)pR21(여기서 p=0 또는 1이고 R21은 페닐, 탄소 1-3의 알킬, 피롤릴, 피리딜, 티아졸일, 이미다졸일, 피리미딜, 트리아지닐, 인돌일, 퀴놀일, 퓨리닐, 또는 벤조트리아졸일이며, CH2-, 또는 CH2CH2N(CH3)2이고, 및 R2, R5. 및 R6는 H 이며; 또는 R1은 CH=NNR22R23(여기서 R22및 R23은 각각 독립적으로 H, 탄소 1-3의 알킬, C(=NH)NH2, 또는 피롤릴, 피리딜, 티아졸일, 이미다졸일, 피리미딜, 트리아지닐, 인돌일, 퀴놀일, 퓨리닐, 또는 벤조트리아졸일이거나 또는 R22및 R23는 서로 결합되어 -(CH2)4-, -(CH2CH2OCH2CH2)-,또는 -(CH2CH2N(CH3)CH2CH2)-를 형성하며, 단 R22및 R23는 둘다 H일 수는 없고 R22및 R23중 적어도 하나는 둘 다 알킬인 경우를 제외하고는 H 이다), 그리고 R2, R5, 및 R6는 H이고; 및; b)Z1및 Z2둘다 함께 O에 결합되는 경우에는 ; X는 CO2CH3이고 ; R은 OH이고 R1, R2, R5, 및 R6는 각각 H이다.
  2. 포유동물의 전립선의 병적상태를 치료하는 조성물로서, 상기 조성물이 치료량의 하기 일반식 Ⅱ 의 인돌로카르바졸 화합물을 포함하는 조성물:
    상기 식에서 a) R3및 R4는 각각 독립적으로 H, 탄소 1-6의 알킬, 탄소 1-3의 히드록시 알킬, 및 탄소 3-6의알케닐로 구성되는 군으로 부터 선택되고, 단 R3및 R4모두가 H는 아니며; b) Z1및 Z2가 모두 수소이고 및 R1,R2,R5, 및 R6는 각각 독립적으로 H 이거나, 또는 이들중 2개 까지는 F; Cl; Br; I; NO2CN; OH; NHCONHR13(여기서 R13은 C6H5또는 탄소 1-3의 알킬이고, 단 R1, R2, R5,및 R6중 단지 하나만이 NHCONHR13); CH2OR13; 탄소 1-3의 알킬; CH2OCONHC2H5; 또는 NHCO2CH3이며; 및 c) Z1및 Z2둘다 함께 O에 결합될 때 ; R1, R2, R5, 및 R6는 각각 H이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 병적상태가 양성 전립선 비대증인 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 병적상태가 전립선암인 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물의 존재하에서의 trks의 활성이 상기 화합물의 부재하에서의 trks의 활성 보다 낮은 조성물.
  6. 포유동물의 전립선의 병적상태를 치료하는 조성물로서, 상기 조성물이 하기 식 I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-6, I-7, I-8, I-9, I-10, I-11, I-12, I-13, I-14, I-15, I-16, II-17, I-18, I-19, I-20, I-21, I-22, I-23,I-24, I-25, I-26, I-27, I-28, I-29, I-30, I-31, I-32, I-33, I-34, I-35, I-36, I-37, I-38, I-39, I-40, I-41, I-42, I-43, I-44, I-45, I-46, I-47, I-48, I-49, I-50, I-51, I-52, I-53, I-54, I-55, I-56, I-57, I-58, I-59, I-60, I-61, I-62, I-63, I-64, I-65, I-66, I-67, I-68, I-69, I-70, I-71, I-72, I-73, I-74, I-75, 및 I-76으로 구성되는 군으로 부터 선택되는 치료량의 인돌로카르바졸 화합물을 포함하는 조성물.
    .
    .
    .
    .
    .
    .
    .
    .
    .
    .
    .
    .
  7. 포유동물의 전립선의 병적상태를 치료하는 조성물로서, 상기 조성물이 상기 포유동물에 치료량의 식 Ⅱ-1, Ⅱ-2, Ⅱ-3 및 Ⅱ-4로 구성되는 군으로 부터 선택되는 인돌로카르바졸 화합물을 포함하는 조성물.
  8. 상기 식에서, R1은 수소, CH2OCONHR14및 NHCO2R14로 구성되는 군으로 부터 선택되고; R2는 수소 및 할로겐으로 구성되는 군으로 부터 선택되며; X는 CO2CH3. CH2OH, 및 CONHR16로 구성되는 군으로 부터 선택되고; R14은 저급 알킬이며; 및 R15는 수소, 히드록시 치환된 저급 알킬, 또는 아릴이고; 단, R1=할로겐이고, R2=수소일때 X=CO2CH3도 아니고 CH2OH도 아니며; 단 , R1=R2=할로겐일때 X는 CO2CH3가 아니며; 및 R1=R2=Br 일때 X는 CONHC6H가5아니다.
  9. 상기 식에서, X는 CH2S(O)R16, CH2SR16, CH=NN(R17)2, CH2NHCONHR18및 CH2CO2CH3로 구성되는 군으로 부터 선택되고; 여기서 R16은 페닐, 피롤릴, 피리딜, 티아졸일, 이미다졸일, 피리미딜, 트리아지닐, 인돌일, 퀴놀일, 퓨리닐, 또는 벤조트리아졸일이며, R17은 아릴이고, R18은 저급알킬 또는 아릴이다.
  10. 상기 식에서 R19및 R20는 둘 다 알릴이거나 또는 R19및 R20중 어느 하나가 수소일 때, 나머지 하나는 알릴이다.
  11. 제8항 내지 10항중 어느 한항에 있어서. 상기 화합물이 제약학상 허용되는 염의 형태인 화합물.
  12. 식 I-35의 화합물.
  13. 식 I-37의 화합물.
  14. 식 I-40의 화합물.
  15. 식 I-42의 화합물.
  16. 식 I-43의 화합물.
  17. 식 Ⅱ-1의 화합물.
  18. 식 Ⅱ-2의 화합물.
  19. 식Ⅱ-3의 화합물.
  20. 하기 식 Ⅵ으로 표현되는 화합물.
    R1은 CH(SC6H5)2, CH(-SCH2CH2S-), CH2SR24, 여기서 R24는 벤즈이미다졸-2-일, 푸르푸릴, 2-디메틸아미노에틸, 또는 1H-1,2,4-트리아졸-3일이며, CH=NR25여기서 R25는 피롤리딘-1-일, 피리딘-2-일아미노, 구아니디노, 모르폴리노, 디메틸아미노, 또는 4-메틸피페라진-1일이다.
  21. 식 I-58의 화합물.
  22. 식 I-59의 화합물.
  23. 식 I-67의 화합물.
  24. 식 I-68의 화합물.
  25. 식 I-69의 화합물.
  26. 식 I-70의 화합물.
  27. 식 I-71의 화합물.
  28. 식 I-72의 화합물.
  29. 식 I-73의 화합물.
  30. 식 I-74의 화합물.
  31. 식 I-75의 화합물.
  32. 식 I-76의 화합물.
  33. 제20항에 있어서, 상기 화합물이 제약학상 허용되는 염의 형태인 화합물.
KR1019950705338A 1993-05-28 1994-05-27 인돌로카르바졸 유도체들의 전립선의 병적상태치료에의 용도 KR100201343B1 (ko)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6917893A 1993-05-28 1993-05-28
US9662293A 1993-07-22 1993-07-22
US8/096622 1993-07-22
US08/096,622 1993-07-22
US08/069,178 1993-07-22
US8/096,622 1993-07-22
PCT/US1994/006082 WO1994027982A1 (en) 1993-05-28 1994-05-27 Use of indolocarbazole derivatives to treat a pathological condition of the prostate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR960702838A KR960702838A (ko) 1996-05-23
KR100201343B1 true KR100201343B1 (ko) 1999-06-15

Family

ID=26749764

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019950705338A KR100201343B1 (ko) 1993-05-28 1994-05-27 인돌로카르바졸 유도체들의 전립선의 병적상태치료에의 용도

Country Status (14)

Country Link
US (2) US5516771A (ko)
EP (2) EP0839814A3 (ko)
JP (2) JP3344586B2 (ko)
KR (1) KR100201343B1 (ko)
AT (1) ATE165097T1 (ko)
AU (1) AU679752B2 (ko)
CA (1) CA2163904C (ko)
DE (1) DE69409641T2 (ko)
DK (1) DK0699204T3 (ko)
ES (1) ES2118414T3 (ko)
FI (2) FI113537B (ko)
NO (1) NO306902B1 (ko)
NZ (1) NZ267337A (ko)
WO (1) WO1994027982A1 (ko)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5756494A (en) * 1992-07-24 1998-05-26 Cephalon, Inc. Protein kinase inhibitors for treatment of neurological disorders
DE4243321A1 (de) * 1992-12-21 1994-06-23 Goedecke Ag Aminosäurederivate von Heterocyclen als PKC-Inhibitoren
EP0695755B1 (en) * 1994-08-04 1998-10-21 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrrolocarbazole
US5686444A (en) * 1995-04-05 1997-11-11 Cephalon, Inc. Selected soluble esters of hydroxyl-containing indolocarbazoles
US5650407A (en) * 1995-04-05 1997-07-22 Cephalon, Inc. Selected soluble esters of hydroxyl-containing indolocarbazoles
US6676935B2 (en) 1995-06-27 2004-01-13 Cell Genesys, Inc. Tissue specific adenoviral vectors
US6197293B1 (en) 1997-03-03 2001-03-06 Calydon, Inc. Adenovirus vectors specific for cells expressing androgen receptor and methods of use thereof
US5808060A (en) * 1995-12-11 1998-09-15 Cephalon, Inc. Fused isoindolones
CN1233177A (zh) 1996-05-01 1999-10-27 伊莱利利公司 Vegf相关疾病的治疗
US6875865B1 (en) 1996-06-03 2005-04-05 Cephalon, Inc. Selected derivatives of K-252a
UA67725C2 (en) 1996-06-03 2004-07-15 Cephalon Inc K-252a derivatives and a method for improvement of functioning and cell survival enhancement
US6184217B1 (en) 1996-06-25 2001-02-06 Cephalon, Inc. Use of K-252a derivative
CN1147317C (zh) * 1997-08-15 2004-04-28 赛福伦公司 含酪氨酸激酶抑制剂和化学阉割剂的组合物及其用于制药的用途
JP4405667B2 (ja) 1997-12-31 2010-01-27 セフアロン・インコーポレーテツド Ｋ−２５２ａの３’−エピマー誘導体
US6127401A (en) * 1998-06-05 2000-10-03 Cephalon, Inc. Bridged indenopyrrolocarbazoles
US6013646A (en) * 1998-07-02 2000-01-11 Bayer Corporation Indolocarbazole derivatives useful for the treatment of neurodegenerative diseases and cancer
US6200968B1 (en) * 1998-08-06 2001-03-13 Cephalon, Inc. Particle-forming compositions containing fused pyrrolocarbazoles
US7795246B2 (en) * 1998-08-06 2010-09-14 Cephalon, Inc. Particle-forming compositions containing fused pyrrolocarbazoles
CN1329034C (zh) 1998-09-25 2007-08-01 赛福伦公司 预防/治疗感觉毛细胞和耳蜗神经元损伤的药物
WO2000024415A2 (en) * 1998-10-28 2000-05-04 Cornell Research Foundation, Inc. Methods for regulating angiogenesis and vascular integrity using trk receptor ligands
US6841567B1 (en) 1999-02-12 2005-01-11 Cephalon, Inc. Cyclic substituted fused pyrrolocarbazoles and isoindolones
WO2001010440A1 (en) * 1999-08-09 2001-02-15 Trustees Of Dartmouth College COMPOSITIONS AND METHODS TO ENHANCE CANCER CHEMOTHERAPY IN p53 DEFECTIVE TUMORS
US6399780B1 (en) 1999-08-20 2002-06-04 Cephalon, Inc. Isomeric fused pyrrolocarbazoles and isoindolones
US7129250B2 (en) 2000-05-19 2006-10-31 Aegera Therapeutics Inc. Neuroprotective and anti-proliferative compounds
US7018999B2 (en) * 2001-05-16 2006-03-28 Cephalon, Inc. Methods for the treatment and prevention of pain
IL144583A0 (en) 2001-07-26 2002-05-23 Peptor Ltd Chimeric protein kinase inhibitors
IL156429A0 (en) * 2003-06-12 2004-01-04 Peptor Ltd Cell permeable conjugates of peptides for inhibition of protein kinases
JP2009511524A (ja) 2005-10-11 2009-03-19 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング ケモカイン発現のｅｇｆｒ依存調節ならびに腫瘍とその副作用の治療及び診断に与えるケモカイン発現調節の影響
US20080021013A1 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Cephalon, Inc. JAK inhibitors for treatment of myeloproliferative disorders
WO2009067221A2 (en) * 2007-11-20 2009-05-28 Cephalon, Inc. Microemulsion containing indolocarbazole compound and dosage forms containing the same
WO2014095088A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Sykehuset Sørlandet Hf Egfr targeted therapy of neurological disorders and pain

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62155284A (ja) * 1985-12-27 1987-07-10 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 生理活性物質ｋ−２５２の誘導体
JPS62155285A (ja) * 1985-12-27 1987-07-10 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 生理活性物質ｋ−２５２の誘導体
JPS62240689A (ja) * 1986-04-07 1987-10-21 Meiji Seika Kaisha Ltd Ｓｆ−２３７０物質誘導体及びその製法
JPH0826036B2 (ja) * 1987-01-22 1996-03-13 協和醗酵工業株式会社 生理活性物質ｋ−２５２の誘導体
JPH0826037B2 (ja) * 1987-01-22 1996-03-13 協和醗酵工業株式会社 生理活性物質ｋ−２５２の誘導体
WO1988007045A1 (en) * 1987-03-09 1988-09-22 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derivatives of physiologically active substance k-252
JPH07113027B2 (ja) * 1987-12-24 1995-12-06 協和醗酵工業株式会社 Ｋ−２５２誘導体
DE3803620A1 (de) * 1988-02-06 1989-08-17 Goedecke Ag Indolocarbazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US5073633A (en) * 1989-03-23 1991-12-17 Bristol-Myers Company BMY-41950 antitumor antibiotic
DE3924538A1 (de) * 1989-07-25 1991-01-31 Goedecke Ag Indolocarbazol und dessen verwendung
WO1993000909A1 (en) * 1991-07-03 1993-01-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Method and assay system for neurotrophin activity
WO1993008809A1 (en) * 1991-11-08 1993-05-13 The University Of Southern California Compositions containing k-252 compounds for potentiation of neurotrophin activity
US6271242B1 (en) * 1992-02-10 2001-08-07 Bristol-Myers Squibb Co. Method for treating cancer using a tyrosine protein kinase inhibitor
US5461146A (en) * 1992-07-24 1995-10-24 Cephalon, Inc. Selected protein kinase inhibitors for the treatment of neurological disorders

Also Published As

Publication number Publication date
US5654427A (en) 1997-08-05
JP2002504064A (ja) 2002-02-05
NO306902B1 (no) 2000-01-10
JP3727613B2 (ja) 2005-12-14
AU6960794A (en) 1994-12-20
CA2163904C (en) 2000-01-25
US5516771A (en) 1996-05-14
DK0699204T3 (da) 1999-02-22
AU679752B2 (en) 1997-07-10
NZ267337A (en) 2005-01-28
EP0699204A4 (en) 1996-01-10
ES2118414T3 (es) 1998-09-16
FI114864B (fi) 2005-01-14
FI20031516A (fi) 2003-10-16
EP0839814A2 (en) 1998-05-06
FI113537B (fi) 2004-05-14
KR960702838A (ko) 1996-05-23
EP0699204A1 (en) 1996-03-06
JP3344586B2 (ja) 2002-11-11
WO1994027982A1 (en) 1994-12-08
CA2163904A1 (en) 1994-12-08
EP0839814A3 (en) 1998-09-16
NO954816D0 (no) 1995-11-27
ATE165097T1 (de) 1998-05-15
DE69409641T2 (de) 1998-11-26
JP2002356487A (ja) 2002-12-13
FI955709A (fi) 1996-01-03
EP0699204B1 (en) 1998-04-15
NO954816L (no) 1996-01-26
DE69409641D1 (de) 1998-05-20
FI955709A0 (fi) 1995-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100201343B1 (ko) 인돌로카르바졸 유도체들의 전립선의 병적상태치료에의 용도
AU2010210646B2 (en) Novel benzodiazepine derivatives
JP4047723B2 (ja) インドリン誘導体、および５−ｈｔ２受容体リガンドとしてのその使用
CN107335061B (zh) 细胞毒性苯并二氮杂䓬衍生物
WO2022078259A1 (zh) 一种氘代的喜树碱衍生物及其抗体药物偶联物
WO2022078260A1 (zh) 一种喜树碱类衍生物及其配体-药物偶联物
HU225297B1 (en) Bis staurosporin derivatives and pharmaceutical composition containing them
JP2001509775A (ja) 縮合ピロロカルバゾール
EP2836493B1 (en) Functionalized thieno-indole derivatives for the treatment of cancer
HRP20010583A2 (en) Cyclic substituted fused pyrrolocarbazoles and isoindolones
CN105636591A (zh) 配体-细胞毒性药物偶联物、其制备方法及其应用
CN115698720A (zh) 特征在于促红细胞生成素产生肝细胞受体a2(epha2)的过表达的疾病的治疗
JP2020530481A (ja) テトラマレイミドリンカー及びその使用
CN117255790A (zh) 一类化学偶联连接子及其用途
JP2022512826A (ja) ＭｅｔＡＰ２阻害剤のバイオマーカーとその応用
CA2720516C (en) Indoline anti-cancer agents
JPH09183725A (ja) ガン治療用治療剤
EA011255B1 (ru) Производные 2-аминобензойной кислоты
RU2799340C2 (ru) Новые производные бензодиазепина
CN101578287B (zh) 地索拉唑及其衍生物与细胞结合分子的轭合物，新的地索拉唑衍生物，其制备方法及其应用
WO2023222019A1 (zh) 配体药物偶联物及其应用
WO2022262671A1 (zh) 杂环大环化合物及其医药用途
WO2024114528A1 (zh) 可用于偶联反应的化合物及其偶联物
AU2019202435A1 (en) Novel benzodiazepine derivatives
CN117279629A (zh) 烯胺n-氧化物：合成及在缺氧响应性前药和显像剂中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120228

Year of fee payment: 14

LAPS Lapse due to unpaid annual fee