JPH09183725A - ガン治療用治療剤 - Google Patents

ガン治療用治療剤

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JPH09183725A
JPH09183725A JP8245414A JP24541496A JPH09183725A JP H09183725 A JPH09183725 A JP H09183725A JP 8245414 A JP8245414 A JP 8245414A JP 24541496 A JP24541496 A JP 24541496A JP H09183725 A JPH09183725 A JP H09183725A
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alkyl
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atom
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JP8245414A
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Shama M Kajiji
エム． カジジ シャーマ
Joseph P Lyssikatos
ピー． リシカトス ジョセフ
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Pfizer Inc
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ガン治療用治療剤及び新規化合物を提供す
る。 【解決手段】 治療剤は以下の式（Ｉ）、式（IIＡ）、
若しくは式（IIＢ）で表される化合物、又は薬剤学的に
許容することのできるその塩を有効成分として含有し、
また、新規化合物は以下の式（Ｉ’）で表される： 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、或る置換された複
素環式化合物又は薬剤学的に許容することのできるその
塩を活性成分として含むガン治療又は予防用医薬組成物
に関する。本発明の組成物の有効活性成分は、ファルネ
シルプロテイントランスフェラーゼという酵素の阻害剤
としての活性を示し、抗ガン剤及び抗腫瘍剤として有用
であると考えられる。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】本発明
の組成物の有効成分［すなわち、以下の式（Ｉ）、式
（IIＡ）、及び式（IIＢ）で表される化合物］及びそれ
らの薬剤学的に許容することのできる塩、並びにそれら
の製造方法は、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９２／１１２
９２号明細書（米国を指定して、１９９３年７月２２日
にＷＯ９３／１４０８５として公開）、米国特許第４，
８７６，２５９号明細書（１９８９年１０月２４日発
行）、国際特許出願ＰＣＴ／ＩＢ９５／００１８９号明
細書（米国を指定して、１９９５年３月２０日に出
願）、及び米国特許出願０８／２３６，７４３号明細書
（１９９４年４月２９日出願）に記載されている。従っ
て、詳細はそれらの明細書を参照されたい。
【０００３】オンコジーン（発ガン遺伝子）は、細胞を
成長又は分裂させる刺激を導くシグナルトランスダクシ
ョン経路のタンパク質成分をしばしばコードしている。
培養細胞におけるオンコジーンの発現は、細胞が軟寒天
中で成長する能力と、非トランスフォーム細胞において
示される接触阻害が欠けている高密度フォーカスとして
の細胞成長とによって特徴づけられる細胞トランスフォ
ームを導く。或るオンコジーンの突然変異及び／又は過
発現は、ヒトのガンとしばしば関連している。
【０００４】Ｒａｓオンコプロテイン前駆体は、トラン
スフォームされる能力を取得するために、カルボキシル
末端テトラペプチドに位置するシステイン残基がファル
ネシル化されなければならない。従って、その修飾を触
媒する酵素であるファルネシルプロテイントランスフェ
ラーゼの阻害剤は、Ｒａｓがトランスフォームの原因と
なる腫瘍に対する抗ガン剤として提案されてきた。突然
変異したＲａｓオンコジーンの形態は、多くのヒトのガ
ンにおいてしばしば［特に結腸及び膵臓のカルシノマ
（ｃａｒｃｉｎｏｍａ）の５０％以上において］見られ
る（Ｋｏｈｌら．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６０巻，１８３
４〜１８３７，１９９３年）。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、式
【化６】 ［式中、どちらの破線も場合により存在することのある
二重結合であり；Ｚは、それが環Ａと二重結合で結合し
ている場合には、酸素原子又は硫黄原子であり、Ｚが環
Ａと単結合で結合している場合には、水酸基、（炭素数
１〜１０のアルキル）−Ｓ−、（炭素数１〜１０のアル
キル）−ＳＯ−、（炭素数１〜１０のアルキル）−ＳＯ
2−、アダマント−２−イル−Ｓ−、ナフチル−Ｓ−、
ベンジル−Ｓ−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2−Ｓ−、
（炭素数１〜６のアルキル）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2
−Ｓ−、又は水素原子２個（すなわち、Ｚは、それぞれ
環Ａの同一の炭素原子に単結合する水素原子２個を意味
する）であり、ここで、前記ナフチル基及びフェニル
基、並びに前記ベンジル基のフェニル部分は、場合によ
りフッ素原子１〜３個で置換されていることのある炭素
数１〜６のアルキル基、場合によりフッ素原子１〜３個
で置換されていることのある炭素数１〜６のアルコキシ
基、ハロゲン原子、アミノ基、（炭素数１〜６のアルキ
ル）アミノ基、ジ（炭素数１〜６のアルキル）アミノ
基、シアノ基、ニトロ基、（炭素数１〜６のアルキル）
−ＳＯn−、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（炭素数１〜６のア
ルキル）、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（炭素数１〜６のアルキ
ル）からそれぞれ独立して選択した置換基１〜３個で場
合により置換されていることができ；ｎは０、１、又は
２であり；Ｘ1は、ＮＲ1又はＣＨＲ1であり；Ｒ1は、環
Ａが飽和（すなわち、環Ａが二重結合を含まない）の場
合には、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又は
（炭素数１〜６のアルキル）フェニル基であり、環Ａが
二重結合を有する場合には、Ｒ1は存在せず；Ｒ2は、ナ
フチル基、フェニル基、（炭素数１〜６のアルキル）フ
ェニル基、１−アダマンチル基、２−アダマンチル基、
炭素数１〜８の直鎖状又は分枝状アルキル基、炭素数３
〜１０のシクロアルキル基、及び炭素数８〜３０の二環
式又は三環式アルキル基から選ばれた基であり；ここ
で、前記炭素数３〜１０のシクロアルキル基、及び前記
炭素数８〜３０の二環式又は三環式アルキル基は、水酸
基で場合により置換されていることができ；またここ
で、前記アダマンチル基は、炭素数１〜６のアルキル
基、ハロゲン原子、及び水酸基からそれぞれ独立して選
択した置換基１〜３個で場合により置換されていること
ができ；そしてＲ3及びＲ4は、ベンジル基（ここで、前
記ベンジル基のフェニル部分は、アミノ基又はニトロ基
１つで場合により置換されていることができる）、水素
原子、フェニル基、（Ｎ≡Ｃ）−炭素数１〜６のアルキ
ル基、（炭素数１〜６のアルキル）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−
炭素数１〜６のアルキル基、及びＨｅｔ−ＣＨ2からそ
れぞれ独立して選択した基であり、ここで、Ｈｅｔは、
２−、３−、又は４−ピリジニル基、フリル基、テトラ
ヒドロフリル基、ピリミジル基、ピラジニル基、ピラゾ
リル基、イソオキサゾリル基、チオフェニル基、及びト
リアゾリル基から選択した基であるが；ただし、（ａ）
いずれの化合物においても、２本の破線のうちの一方し
か二重結合を表すことができず、（ｂ）Ｚが水素原子２
個である場合には、Ｘ1はＣＨ2であり、（ｃ）Ｚが水素
原子２個又は酸素原子であり、Ｘ1がＣＨＲ1である場合
には、Ｒ1は水素原子でなければならず、（ｄ）Ｚが硫
黄原子であり、Ｘ1がＮＲ1である場合には、Ｒ1は水素
原子でなければならず、そして（ｅ）Ｒ3及びＲ4のうち
の一方はＨｅｔ−ＣＨ2でなければならないものとす
る］で表される化合物、式
【化７】 ［式中、Ｒ8は２−、３−、若しくは４−ピリジル基、
ピリミジル基、ピラジニル基、２−フルオロ−４−ピリ
ジル基、又は３−フルオロ−４−ピリジル基であり；Ｒ
7は、炭素数１〜１０の直鎖状若しくは分枝状アルキル
基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、２−、３−、若
しくは４−ピリジル基、フェニル基、又はＷで置換され
たフェニル基であり；Ｗは、それぞれ独立して、フッ素
原子、塩素原子、臭素原子、−Ｒ9、水酸基、−ＯＲ9、
ニトロ基、アミノ基、−ＮＨＲ9、−ＮＲ9Ｒ9、シアノ
基、又は−Ｓ（Ｏ）m−Ｒ9であり；Ｒ6は、水素原子、
フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、水酸基、
ニトロ基、トリフルオロメチル基、−ＮＨＲ9、−ＮＲ9
Ｒ9、−Ｒ9、−ＯＲ9、又は−Ｓ（Ｏ）m−Ｒ9であり；
Ｒ9は、それぞれ独立して、炭素数１〜４の直鎖状若し
くは分枝状アルキル基、フェニル基、又はベンジル基で
あり、ここで、前記フェニル基、並びに前記ベンジル基
のフェニル部分は、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、
シアノ基、水酸基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、
アミノ基、（炭素数１〜４のアルキル）アミノ基、ジ
（炭素数１〜４のアルキル）アミノ基、又は−Ｓ（Ｏ）
m−（炭素数１〜４のアルキル）で場合により置換され
ていることができ；Ｒ5は、−（ＣＨ2）q−Ｙ、又は−
ＯＣＯＲ9であり；Ｙは、水素原子、水酸基、アミノ
基、−ＮＨＲ9、−ＮＲ9Ｒ9、−ＮＨＣＯＲ9、−ＮＨＣ
ＯＯＲ9、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、−ＯＲ9、
−Ｓ（Ｏ）mＲ9、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ9、シアノ
基、−ＣＯＮＲ9Ｒ9、−ＣＯＮＨＲ9、−ＣＯＮＨ2、−
ＣＯＲ9、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＲ9、−ＯＣＯＲ9、フェ
ニル基、Ｗで置換されたフェニル基、−Ｃ≡ＣＣＯＯＲ
9、−ＣＨ＝ＣＨＲ9、又は−Ｃ≡ＣＲ9であり；ｍは、
０、１、又は２であり；ｑは、１〜７である］で表され
る化合物、若しくは式
【化８】 ［式中、Ｒ10は、炭素数１〜１０の直鎖状若しくは分枝
状アルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、２
−、３−、若しくは４−ピリジル基、又は
【化９】 で表される基であり；Ｅ1、Ｅ2、Ｅ3、及びＥ4は、それ
ぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子（例えば、塩素
原子、フッ素原子、臭素原子、又はヨウ素原子）、炭素
数１〜３のアルキル基、水酸基、炭素数１〜３のアルコ
キシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、
アミノ基、（炭素数１〜３のアルキル）アミノ基、及び
ジ（炭素数１〜３のアルキル）アミノ基から選択した基
であり；Ｈｅｔ’及びＨｅｔ”は、環の一部として少な
くとも１つの窒素原子を有し、炭素数１〜３のアルキル
基、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜３のアルコキシ
基、アミノ基、（炭素数１〜３のアルキル）アミノ基、
及びジ（炭素数１〜３のアルキル）アミノ基から選択し
た置換基１つで場合により置換されている６員複素環式
環基からそれぞれ独立して選択した基であり；ｐは、０
又は１であり；Ｇは、酸素原子、又は硫黄原子である］
で表される化合物、又は薬剤学的に許容することのでき
るそれらの塩を活性成分として含むことを特徴とする、
ガン治療又は予防用医薬組成物に関する。また、本発明
は、式（Ｉ’）
【化１０】 ［式中、破線は場合により存在することのある二重結合
であり；Ｚ’は、（炭素数１〜１０のアルキル）−ＳＯ
−、（炭素数１〜１０のアルキル）−ＳＯ2−、ナフチ
ル−Ｓ−、ベンジル−Ｓ−、又はフェニル−Ｃ（＝Ｏ）
ＣＨ2−Ｓ−であり、ここで、前記ナフチル−Ｓ−のナ
フチル部分は、場合によりフッ素原子１〜３個で置換さ
れていることのある炭素数１〜６のアルキル基、場合に
よりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある炭
素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、
（炭素数１〜６のアルキル）アミノ基、ジ（炭素数１〜
６のアルキル）アミノ基、シアノ基、ニトロ基、（炭素
数１〜６のアルキル）−ＳＯn−、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ
Ｏ（炭素数１〜６のアルキル）、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ
（炭素数１〜６のアルキル）からそれぞれ独立して選択
した置換基１〜３個で場合により置換されていることが
でき、並びに前記フェニル基及び前記ベンジル基のフェ
ニル部分は、場合によりフッ素原子１〜３個で置換され
ていることのある炭素数１〜６のアルキル基、場合によ
りフッ素原子１〜３個で置換されていることのある炭素
数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、
（炭素数１〜６のアルキル）アミノ基、ジ（炭素数１〜
６のアルキル）アミノ基、シアノ基、ニトロ基、（炭素
数１〜６のアルキル）−ＳＯn−、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ
Ｏ（炭素数１〜６のアルキル）、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ
（炭素数１〜６のアルキル）からそれぞれ独立して選択
した置換基１〜３個で置換されており；ｎは０、１、又
は２であり；Ｘ1は、ＮＲ1又はＣＨＲ1であり；Ｒ1は、
環Ａが飽和の場合には、水素原子、炭素数１〜６のアル
キル基、又は（炭素数１〜６のアルキル）フェニル基で
あり、環Ａが二重結合を有する場合には、Ｒ1は存在せ
ず；Ｒ2は、ナフチル基、フェニル基、（炭素数１〜６
のアルキル）フェニル基、１−アダマンチル基、２−ア
ダマンチル基、炭素数１〜８の直鎖状又は分枝状アルキ
ル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、及び炭素数
８〜３０の二環式又は三環式アルキル基から選ばれた基
であり；ここで、前記炭素数３〜１０のシクロアルキル
基、及び前記炭素数８〜３０の二環式又は三環式アルキ
ル基は、水酸基で場合により置換されていることがで
き；またここで、前記アダマンチル基は、炭素数１〜６
のアルキル基、ハロゲン原子、及び水酸基からそれぞれ
独立して選択した置換基１〜３個で場合により置換され
ていることができ；そしてＲ3及びＲ4は、ベンジル基
（ここで、前記ベンジル基のフェニル部分は、アミノ基
又はニトロ基１つで場合により置換されていることがで
きる）、水素原子、フェニル基、（Ｎ≡Ｃ）−炭素数１
〜６のアルキル基、（炭素数１〜６のアルキル）−Ｏ−
Ｃ（＝Ｏ）−炭素数１〜６のアルキル基、及びＨｅｔ−
ＣＨ2からそれぞれ独立して選択した基であり、ここ
で、Ｈｅｔは、２−、３−、又は４−ピリジニル基、フ
リル基、テトラヒドロフリル基、ピリミジル基、ピラジ
ニル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、チオフェ
ニル基、及びトリアゾリル基から選択した基であるが；
ただし、Ｒ3及びＲ4のうちの一方はＨｅｔ−ＣＨ2であ
るものとする］で表される化合物、又は薬剤学的に許容
することのできるその塩にも関する。
【０００６】
【発明の実施の形態】本発明の好ましい医薬組成物は、
Ｒ3及びＲ4のうちの一方が４−ピリジニルメチル基であ
る式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容するこ
とのできるその塩を含む医薬組成物である。
【０００７】本発明の他の好ましい医薬組成物は、Ｚが
ベンジル−Ｓ−（ここで、前記ベンジル基のフェニル部
分は、場合により前記の通りに置換されていることがで
きる）であり、Ｒ2がシクロアルキル基である式（Ｉ）
で表される化合物及び薬剤学的に許容することのできる
その塩を含む医薬組成物である。
【０００８】本発明の組成物において有効成分として使
用することのできるより特定の化合物は、それぞれ （ａ）式（IIＡ）で表される化合物； （ｂ）式（IIＢ）で表される化合物； （ｃ）Ｒ6が水素原子である式（IIＡ）で表される化合
物； （ｄ）Ｒ5が−（ＣＨ2）q−Ｙである式（IIＡ）で表さ
れる化合物； （ｅ）Ｒ5が−ＯＣＯＲ9である式（IIＡ）で表される化
合物； （ｆ）Ｒ8が２−、３−、又は４−ピリジル基である式
（IIＡ）で表される化合物； （ｇ）Ｒ7が２−、３−、又は４−ピリジル基である式
（IIＡ）で表される化合物； （ｈ）Ｅ1及びＥ2の両方が水素原子である式（IIＢ）で
表される化合物。 （ｉ）Ｒ10が２−、３−、又は４−ピリジル基である式
（IIＢ）で表される化合物； （ｊ）Ｈｅｔ’及びＨｅｔ”のうちの一方若しくは両方
が２−、３−、又は４−ピリジル基である式（IIＢ）で
表される化合物； （ｋ）Ｈｅｔ’及びＨｅｔ”のうちの一方若しくは両方
がピリミジル基である式（IIＢ）で表される化合物；及
び （ｌ）Ｈｅｔ’及びＨｅｔ”の両方が、環窒素原子１〜
３個を有する式（IIＢ）で表される化合物；である。
【０００９】本発明の組成物は、哺乳類（ヒトを含む）
に前記の式（Ｉ）、式（IIＡ）、若しくは式（IIＢ）で
表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるそ
の塩を、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻
害有効量で投与することを含む、前記哺乳類における細
胞異常成長を阻害する方法に用いることができる。ま
た、本発明の組成物は、哺乳類（ヒトを含む）に前記の
式（Ｉ）、式（IIＡ）、若しくは式（IIＢ）で表される
化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を、
細胞異常成長の阻害有効量で投与することを含む、前記
哺乳類における細胞異常成長を阻害する方法に用いるこ
とができる。
【００１０】本明細書において、「細胞異常成長」と
は、正常な制御機構に依存していない（例えば、接触阻
害の欠損の）細胞成長を意味する。細胞異常成長として
は、（１）活性化されたＲａｓオンコジーンを発現する
腫瘍細胞（腫瘍）；（２）他の遺伝子におけるオンコジ
ーン突然変異の結果としてＲａｓタンパクが活性化した
腫瘍細胞；及び（３）異常なＲａｓ活性化が起こる他の
増殖性疾患における良性及び悪性の細胞の細胞異常成長
が含まれる。前記の良性増殖性疾患の例としては、乾
癬、良性前立腺肥大、及びレスチノシス（ｒｅｓｔｉｎ
ｏｓｉｓ）を挙げることができる。本明細書において、
「アルキル」には、特に断わらない限り、直鎖状、分枝
状、若しくは環状の部分、又はそれらの組み合わせた部
分を有する１価の飽和炭化水素基が含まれる。
【００１１】本明細書において、「ハロゲン原子」と
は、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、又はヨウ素原子
を意味する。本質的に塩基性である、式（Ｉ）、式（II
Ａ）、及び式（IIＢ）で表される化合物は、種々の無機
酸及び有機酸によって、多様な種々の塩を形成すること
ができる。本質的に塩基性である式（Ｉ）、式（II
Ａ）、及び式（IIＢ）で表される化合物の薬剤学的に許
容することのできる酸付加塩を調製するのに用いること
のできる酸は、無毒な酸付加塩（すなわち薬理学的に許
容することのできるアニオンを含む塩）、例えば、塩酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、
重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸
塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性
クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、
アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチ
シン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸
塩、糖酸塩、蟻酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メ
タンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩
［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロ
キシ−３−ナフトエ酸塩）］を形成する酸である。
【００１２】前記の式（Ｉ）、式（IIＡ）、及び式（II
Ｂ）で表される化合物は、キラル中心を有することがで
き、従って、各種の鏡像異性形態で存在することができ
る。本発明は、式（Ｉ）、式（IIＡ）、及び式（IIＢ）
で表される化合物の光学異性体又はその他の立体異性
体、及びその混合物のいずれかを含む前記のいずれかの
医薬組成物に関する。
【００１３】式（Ｉ）、式（IIＡ）、及び式（IIＢ）で
表される化合物を活性成分として含む本発明の医薬組成
物により治療を行うことができる患者には、例えば、肺
ガン、骨ガン、膵臓ガン、皮膚ガン、頭部及び首のガ
ン、皮膚又は眼内のメラノーマ、子宮ガン、卵巣ガン、
直腸ガン、肛門部のガン、胃ガン、結腸ガン、乳ガン、
婦人科の腫瘍（例えば、子宮サルコーマ、ファロピウス
管のカルシノマ、子宮内膜のカルシノマ、子宮頸部カル
シノマ、膣のカルシノマ、又は外陰のカルシノマ）、ホ
ジキン病、食道のガン、小腸のガン、内分泌系のガン
（例えば、甲状腺、副甲状腺、又は副腎のガン）、軟組
織のサルコーマ、尿道のガン、陰茎のガン、前立腺ガ
ン、慢性又は急性白血病、小児期の固形腫瘍、リンパ性
リンパ腫、膀胱のガン、腎臓又は尿管のガン（例えば、
腎細胞カルシノマ、腎盤のカルシノマ）、又は中枢神経
系の腫瘍（ｎｅｏｐｌａｓｍ）（例えば、一次中枢神経
系リンパ腫、脊椎腫瘍、脳幹神経膠腫、又は脳下垂体ア
デノーマ）を有すると診断された患者が含まれる。ま
た、式（Ｉ）、式（IIＡ）、及び式（IIＢ）で表される
化合物を活性成分として含む本発明の医薬組成物により
治療を行うことができる患者には、前記の細胞異常成長
に罹っている患者も含まれる。
【００１４】式（Ｉ）、式（IIＡ）、及び式（IIＢ）で
表される化合物の調製を、以下に記載する。以下の反応
工程式及び記載において、Ｘ1、Ｙ、Ｚ、Ｚ’、Ｗ、
Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、
Ｒ10、Ｅ1、Ｅ2、Ｅ3、Ｅ4、Ｇ、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ’、及
びＨｅｔ”は、前記と同じ意味である。
【化１１】
【００１５】反応工程式（１）に示すように、式（II
I）で表される化合物と、カリウムビス（トリメチルシ
リル）アミドとを、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中
で、温度約−７０℃で反応させる。約３０分間攪拌した
後、式 ２−、３−、又は４−ピリジニルメチル−Ｘ2 （式中、Ｘ2は適当な除去基、例えば、塩素原子又は臭
素原子である）で表される化合物を加え、そして反応混
合物を放置して周囲温度程度まで温める。この反応によ
り、Ｒ4が２−、３−、又は４−ピリジニルメチル基で
ある式（IV）で表される化合物を得る。前記化合物を単
離するか又はその場で反応させることによって、式
（Ｖ）で表される化合物を生成することができる。置換
基Ｒ3を、式（IV）で表される化合物に加え、式（Ｖ）
で表される化合物を得る。この反応は、前記の式（IV）
で表される化合物を調製する方法において、２−、３
−、又は４−ピリジニルメチル−Ｘ2の代わりに式 Ｒ3Ｘ2 で表される化合物を用いること以外は前記と同様の手順
で実行する。なお、前記のＲ3Ｘ2は、２−、３−、又は
４−ピリジニルメチル−Ｘ2であることもできる。
【００１６】式（II）で表される化合物を、式（Ｖ）で
表される相当する化合物と酸とを反応させることによっ
て得ることができる。前記の酸としては、無機酸（例え
ば、塩酸、硝酸、又は硫酸）が好ましい。前記の反応
は、典型的には有機共溶媒［例えば、エチルエーテル、
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、又はアセトニトリル］
を用いて行う。好ましい有機共溶媒はＴＨＦである。前
記反応は、温度約−５℃〜約３５℃で行うことができ、
好ましくは約０℃〜約室温である。
【００１７】得られた式（II）で表される化合物と、式 Ｒ2ＮＣＯ で表されるイソシアネートとを反応させ、式（VI）で表
される相当する尿素を得る。一般に、この反応は、プロ
トン性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、又は塩
化メチレン、好ましくはメタノール及びエタノール）の
中で、約室温〜約７８℃、好ましくはおおよそ溶媒の還
流温度で行う。前記の反応は、約６時間〜約８時間かけ
て行うのが好ましいが、より長くしたり短くしたり（例
えば、約半日〜約２日間に）することもできる。
【００１８】式（VI）で表される尿素は、単離するか又
はその場で変換し、式（ＩＡ）で表される相当するヒダ
ントイン誘導体を得ることができる。先行反応において
出発材料が消費される時点を、薄層クロマトグラフィー
（ＴＬＣ）により測ることができる。前記の変換は、シ
アン化カリウムが触媒量存在する下で、先の反応と同一
又は同様の反応不活性溶媒中、式（VI）で表される化合
物を加熱することにより実施する。この反応は、溶媒の
還流温度で行うことが好ましいが、より低い温度（例え
ば、おおよそ周囲温度〜約７８℃）であっても適当であ
る。
【００１９】式（ＩＢ）で表される化合物は、式（Ｉ
Ａ）で表される相当する化合物と、強塩基（例えば、水
素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、水素
化リチウム、又は水素化カリウム）とを反応させ、続い
て式 Ｒ1Ｘ2 （式中、Ｘ2は除去基、例えば、塩素原子、ヨウ素原
子、又は臭素原子である）で表される化合物と反応させ
ることによって形成することができる。好ましい塩基
は、水素化ナトリウムであり、好ましい除去基は、ヨウ
素原子又は臭素原子である。典型的な溶媒は、非プロト
ン性溶媒、例えば、ＴＨＦ、ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）、又はエーテル（例えば、エチルエーテル）であ
り、ＤＭＦが好ましい。反応温度は、約−７８℃〜約７
０℃とすることができるが、約０℃〜約室温が好まし
い。
【００２０】前記の反応工程式（２）に示すとおり、式
（ＩＣ）で表される化合物及び式（ＩＤ）で表される化
合物を以下の方法で形成することができる。式（II）で
表される化合物と式 Ｒ2ＮＣＳ で表される化合物とを反応させ、式（ＩＣ）で表される
相当する化合物を得る。式（VII）で表される中間体を
経て進行するこの反応は、一般的に、前記の式（VI）で
表される尿素の形成で用いた溶媒及び条件と同様の溶
媒、及び同様の条件下において行う。Ｒ2がアダマンチ
ル基である場合には、式 Ｒ2ＮＣＳ で表される反応物をかなり過剰に用い、さらに反応させ
る期間を約２日〜１週間にすることが好ましい。
【００２１】次に、得られた式（ＩＣ）で表される化合
物と、式 ＱＸ3 ［式中、Ｑは、炭素数１〜６のアルキル基、２−アダマ
ンチル基、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2−、又は（炭素
数１〜６のアルキル）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−であ
り；Ｘ3は、前記と同様の除去基である］で表される化
合物とを反応させ、式（ＩＤ）で表される相当する化合
物に変換することができる。この反応は、典型的には塩
基性スキャベンジャー（例えば、炭酸塩又は有機第３級
アミン、好ましくは炭酸カリウム）の存在下で、極性溶
媒、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトニトリル、又はア
セトンの中、好ましくはアセトンの中で行う。この反応
温度は、約−７８℃〜約１４０℃とすることができる
が、約０℃〜約室温が好ましい。Ｑがアダマンチル基又
は他の嵩高な置換基（例えば、シクロヘキシル基）であ
る場合には、反応は、温度約２５℃〜おおよそ還流温度
で、ＤＭＦ中で行うことが好ましい。
【００２２】前記反応工程式（３）に示すように、式
（VIII）で表されるジエチルマロネートとナトリウムエ
トキシドとを反応させ、続いて２−、３−、又は４−ピ
リジニルメチル−Ｘ4（ここで、Ｘ4は除去基、例えば、
塩素原子又は臭素原子である）と反応させ、式（IX）で
表される化合物を調製することができる。次に、前記モ
ノアルキル化生成物と、ナトリウムエトキシドとを反応
させ、続いて式 Ｒ3Ｘ5 （ここで、Ｘ5は前記と同様の除去基である）で表され
る化合物を加える。（２−、３−、又は４−ピリジルメ
チル−Ｘ4との反応及び式Ｒ3Ｘ5で表される化合物との
反応は、同時又は連続して行うことができる。しかしな
がら、Ｒ3とＲ4とが異なる場合には、式Ｒ3Ｘ5で表され
る化合物とのジアルキル化生成物の形成に先だって、モ
ノアルキル化生成物を単離し、精製することが好まし
い。）次に、前記ビスエステルを、２〜３当量の水素化
ナトリウム又は水素化カリウムにより加水分解する。水
素化ナトリウム又は水素化カリウムを加えた後に、反応
混合物を約４８時間まで攪拌することが好ましい。一般
に、こうしたエステルの加水反応は、温度約０℃〜約６
０℃で、エーテル、アルコール、及び水の混合液溶媒
（好ましくはＴＨＦ、メタノール、及び水の混合液）の
中で行う。
【００２３】式（IX）で表される化合物と、過剰量、す
なわち、式（IX）で表される化合物の、塩基性官能価当
たり１当量（例えば、Ｒ3及びＲ4の両方が４−ピリジニ
ルメチルであった場合には、４当量の酸である）の無水
酸（例えば、塩酸又は臭化水素酸）と、そして式 Ｒ7ＯＨ で表されるアルコールとを、約０℃〜約５０℃で反応さ
せ、そして反応混合物を蒸発し、乾燥させ、式（Ｘ）で
表される相当する化合物に変換することができる。ある
いは、Ｒ3及びＲ4が酸に敏感である場合には、式（Ｘ）
で表される化合物は、Ｋｒａｐｃｈｏら．，Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，１３８（１９７８）に記載の方
法で調製することができる。この手順は、ジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ）、塩化リチウム、及び水によるビ
スアルキル化マロネートの処理を含んでいる。
【００２４】式（Ｘ）で表される相当する化合物と、ア
ミド塩基とを反応させ、続いて式 Ｒ2ＮＨＣＯＣＨ2Ｘ6 （ここで、Ｘ6は前記と同種の除去基である）で表され
る化合物を反応させ、式（ＩＥ）で表されるピロリジン
−２，５−ジオン誘導体を調製することができる。適当
な塩基として、リチウムジイソプロピルアミド、リチウ
ムヘキサメチルジシルアジド、及びリチウムジエチルア
ミドを挙げることができる。適当な溶媒としては、非プ
ロトン性溶媒、例えば、ＴＨＦ、エチルエーテル、ＤＭ
Ｆ、ベンゼン、及びトルエンを挙げることができる。こ
の反応は、温度約−７８℃〜約室温で行うことができ
る。この反応は、塩基としてリチウムジイソプロピルア
ミド、除去基として臭素原子、溶媒としてＴＨＦを用
い、温度約−７８℃〜約室温で行うことが好ましい。
【００２５】得られた式（ＩＥ）で表される化合物と、
硼水素化物とを反応させ、式（XII）及び式（XI）で表
される相当する化合物を得る。形成された主な生成物
は、式（XII）で表される化合物である。この反応は一
般的にプロトン性溶媒（例えば、低級アルコール、好ま
しくはイソプロパノール）中で、温度約−２０℃〜約５
０℃、好ましくは約室温にて、大過剰の硼水素化物を用
いて行う。反応体としては硼水素化ナトリウムが好まし
いが、他の硼水化物（例えば、硼水素化リチウム）を使
用することもできる。前記の工程において生成された式
（XII）で表される化合物と、ホスフィン（例えば、ト
リブチルホスフィン、又はトリフェニルホスフィン）
と、アゾジカルボキシレート（例えば、ジイソプロピル
アゾジカルボキシレート、又はジエチルアゾジカルボキ
シレート）とを反応させることにより、前記の式（XI
I）で表される化合物を式（ＩＦ）で表される相当する
化合物に変換することができる。この反応（ミツノブ反
応：Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ ｒｅａｃｔｉｏｎ）用の適当
な溶媒としては、非プロトン性溶媒、例えば、ＴＨＦ、
塩化メチレン、又はアセトニトリルを挙げることがで
き、ＴＨＦが好ましい。温度は、約０℃〜約４０℃が適
当であり、約室温が好ましい。
【００２６】前記の国際特許公開ＷＯ９３／１４０８５
号公報には、式（IIＡ）で表される化合物を調製する方
法が記載されており、詳細については参照されたい。ま
た、米国特許第４，８７６，２５９号明細書には、式
（IIＢ）で表される化合物の合成方法が記載されてお
り、詳細については参照されたい。
【００２７】本質的に塩基性である式（Ｉ）、式（II
Ａ）、及び式（IIＢ）で表される化合物は、種々の無機
及び有機酸により、多様な種々の塩を形成することがで
きる。前記塩は、動物への投与用に薬剤学的に許容され
る必要があるが、始めに反応混合物から式（Ｉ）、式
（IIＡ）、及び式（IIＢ）で表される化合物を薬剤学的
に許容することのできない塩として単離し、次に、アル
カリ性試薬で処理することにより、単純にそれを遊離塩
基に戻す変換を行い、続いて、その遊離塩基を薬剤学的
に許容することのできる酸付加塩に変換することが、実
際にはしばしば望ましい。塩基性化合物を、水性溶媒媒
質中又は適当な有機溶媒（例えば、メタノール又はエタ
ノール）中の選択した無機酸又は有機酸（前記塩基性化
合物に対して実質的に当量）で処理することによって、
本発明の塩基性化合物の酸付加塩を容易に調製する。溶
媒を注意深く蒸発し、所望の固体塩を容易に得る。ま
た、有機溶媒中の遊離塩基溶液に、適当な無機又は有機
酸を加えることにより、所望の酸塩を沈殿させることが
できる。
【００２８】式（Ｉ）、式（IIＡ）、及び式（IIＢ）で
表される化合物は、Ｒａｓファルネシレーション（ｆａ
ｒｎｅｓｙｌａｔｉｏｎ）阻害剤としての活性を示し、
また哺乳類（ヒトを含む）におけるガンの治療及び異常
細胞成長の阻害に有用である。式（Ｉ）、式（IIＡ）、
及び式（IIＢ）で表される化合物で治療することのでき
る患者としては、例えば、肺ガン、骨ガン、膵臓ガン、
皮膚ガン、皮膚又は眼内のメラノーマ、子宮ガン、卵巣
ガン、直腸ガン、肛門部のガン、胃ガン、結腸ガン、乳
ガン、婦人科の腫瘍（例えば、子宮サルコーマ、ファロ
ピウス管のカルシノマ、子宮内膜のカルシノマ、子宮頸
部カルシノマ、膣のカルシノマ、又は外陰のカルシノ
マ）、ホジキン病、食道のガン、小腸のガン、内分泌系
のガン（例えば、甲状腺、副甲状腺、又は副腎のガ
ン）、軟細胞のサルコーマ、尿道のガン、陰茎のガン、
前立腺ガン、慢性又は急性白血病、小児期の固形腫瘍、
リンパ性リンパ腫、膀胱のガン、腎臓又は尿管のガン
（例えば、腎細胞カルシノマ、腎盤のカルシノマ）、又
は中枢神経系の腫瘍（例えば、一次中枢神経系リンパ
腫、脊椎腫瘍、脳幹神経膠腫、又は脳下垂体アデノー
マ）を有すると診断された患者を挙げることができ
る）。
【００２９】式（Ｉ）、式（IIＡ）、及び式（IIＢ）で
表される化合物及びその薬剤学的に許容することのでき
る塩（以下、まとめて「治療用化合物」と称する）は、
経口、経皮（例えば、パッチを用いて投与する）、非経
口、又は局所的に投与することができる。経口により投
与することが好ましい。一般に、式（Ｉ）で表される化
合物及びその薬剤学的に許容することのできる塩の最も
好ましい投与は、１日当たり約１．０ｍｇ〜約５００ｍ
ｇまで、より好ましくは約１〜約１００ｍｇの範囲の投
与量で、単回、又は分割して（すなわち複数回で）行う
投与である。式（IIＡ）及び式（IIＢ）で表される化合
物、並びにそれらの薬剤学的に許容することのできる塩
は、通常１日当たり約０．０１〜約１０ｍｇ／体重（ｋ
ｇ）の投与量で、単回、又は分割して投与することにな
るであろう。治療されるヒトの体重及び状況、並びに選
択したその投与経路によって変化させることができる。
或る場合には、投与量が前記範囲の下限以下であっても
充分以上の量となることがあり、別の場合には、１日の
投与において前記範囲よりも多量の投与量を数回の少量
の投与量にあらかじめ分割しておけば、有害な副作用を
伴わずに用いることができる。
【００３０】治療用化合物は、単独か、又は薬剤学的に
許容することのできる担体若しくは希釈剤と組み合わせ
て、前記の２つの経路のどちらによっても投与すること
ができ、また前記の投与は、単回又は複数回で行うこと
ができる。特に、本発明の新規治療用化合物は、多様な
種々の投与形態で投与することができる（すなわち、錠
剤、カプセル、薬用ドロップ、トローチ、硬質キャンデ
ィー、粉末剤、噴霧剤、クリーム、軟膏（ｓａｌｖｅ
ｓ）、座薬、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟
膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、エリキシル、シロップ等の形
態で、種々の薬剤学的に許容することのできる不活性担
体と一緒にすることができる。これらの担体には、固体
希釈剤又は充填剤、無菌水性媒体、及び各種の非毒性有
機溶媒等が含まれる。更に、経口投与用の医薬製剤に適
当に甘味及び／又は香味を付与することもできる。
【００３１】経口投与用に、種々の賦形剤、例えば、微
晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、リン酸二カルシウム、及びグリシンを含んだ錠剤
は、顆粒バインダー、例えば、ポリビニルピロリドン、
蔗糖、ゼラチン、及びアラビアゴムと、種々の崩壊剤、
例えば、でんぷん（好ましくは、とうもろこし、じゃが
いも、又はタピオカのでんぷん）、アルギン酸、及び或
種のコンプレックスシリケートとを一緒に使用すること
ができる。さらに、しばしば潤滑剤、例えば、ステアリ
ン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタル
クが、錠剤化の目的に非常に有用である。また、同じタ
イプの固体組成物は、ゼラチンカプセル中の充填剤とし
て用いることができる。また、これに関連する好ましい
材料としては、ラクトース（又は乳糖）又は高分子ポリ
エチレングリコールを挙げることができる。経口投与用
に水性懸濁液及び／又はエリキシルが望ましい場合に
は、種々の甘味剤又は香味剤、着色剤又は染料、並びに
所望により、乳化剤及び／又は懸濁剤と、希釈剤、例え
ば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリ
ン、及び種々のそれらの混合物と活性成分とを組み合わ
せることができる。
【００３２】非経口投与用に、ゴマ油、ピーナッツ油、
又は水性プロピレングリコール中の治療用化合物溶液を
用いることができる。前記の水溶液は、必要に応じて適
当に緩衝化し、液体希釈剤を最初に等張にしたほうがよ
い。これらの水溶液は、静脈注射用として適している。
油性溶液は、関節内、筋肉内及び皮下注射用として適し
ている。無菌条件下におけるこれら全ての溶液の調製
は、当業者に周知の一般的製薬技術によって容易に行う
ことができる。さらに、前記治療用化合物は局所的に投
与することも可能である。前記の投与は、一般的医薬慣
行に従って、クリーム、ゼリー、ゲル、ペースト、軟膏
（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）等の方法により行うことが好まし
い。
【００３３】前記治療用化合物のｒａｓファルネシレー
ション阻害剤としての活性は、イン・ビトロにおいてｒ
ａｓファルネシルトランスフェラーゼを阻害する能力を
対照と比較することによって測ることができる。この手
順を以下に記載する。
【００３４】ホモジェナイズした脳細胞の細胞質ゾル分
画を含むヒトファルネシルトランスフェラーゼ（ＦＴａ
ｓｅ）粗生成物を用いて、９６−ウエルアッセイフォー
マットで化合物をスクリーニングする。
【００３５】蔗糖／ＭｇＣｌ2／ＥＤＴＡバッファー混
合液１００ｍｌ中で、新鮮な組織約４０ｇを、Ｄｏｕｎ
ｃｅ ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ（１０〜１５ストロー
ク）を用いてホモジェナイズし、ホモジェナイズ物１０
００ｇを遠心（１０分間、４Ｇ）し、上清１７，０００
ｇを再遠心（１５分間、４Ｇ）し、次に、上清を集める
ことによって、細胞質ゾル分画を得る。この上清を、最
終濃度がそれぞれ５０ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７．
５）、５ｍＭ−ＤＤＴ、０．２Ｍ−ＫＣｌ、２０μＭ−
ＺｎＣｌ2、及び１ｍＭ−ＰＭＳＦとなるように希釈
し、希釈液１７８，０００ｇを再遠心（９０分間、４
Ｇ）する。「粗製のＦＴａｓｅ」である上清を、タンパ
ク質濃度に関してアッセイし、分取し、そして−７０℃
で貯蔵した。
【００３６】ヒトＦＴａｓｅのイン・ビトロ阻害測定に
用いるアッセイは、「ファルネシルトランスフェラーゼ
（3Ｈ）シンチレーションプロキシミティアッセイ（Ｓ
ＰＡ）キット（ＴＲＫＱ７０１０）用にアマーシャムラ
イフサイエンス（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＬｉｆｅＳｃｉｅ
ｎｃｅ ）が記載した方法の改良法である。ＦＴａｓｅ
酵素活性を、５０ｍＭ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）
ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）（ＨＥＰ
ＥＳ；ｐＨ７．５）、３０ｍＭ−ＭｇＣｌ2、２０μＭ
−ＫＣｌ、５ｍＭ−Ｎａ2ＨＰＯ4、５ｍＭジチオトレイ
トール（ＤＴＴ）、０．０１％トライトンＸ−１００、
５％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、粗製ＦＴａｓ
ｅ２０μｇ、０．１２μＭ−［3Ｈ］−ファルネシルピ
ロホスフェイト（［3Ｈ］−ＦＰＰ；３６０００ｄｐｍ
／ｐｍｏｌ，アマーシャムライフサイエンス）、及び
０．２μＭビオチニル化ＲａｓペプチドＫＴＫＣＶＩＳ
（Ｂｔ−ＫＴＫＣＶＩＳ；α−アミノ基でＮ末端をビオ
チニル化したペプチド；自社内で合成し、ＨＰＬＣによ
り精製した）の混合物１００μｌ中で測定する。
【００３７】反応を、酵素の添加によって開始し、ＥＤ
ＴＡ（ＴＲＫＱ７０１０キットで停止試薬として供給）
の添加により停止し、続いて３７℃で４５分間インキュ
ベートする。ウエル１個につきステプトアビジン（ｓｔ
ｅｐｔａｖｉｄｉｎ）で被覆したＳＰＡビーズ（ＴＲＫ
Ｑ７０１０）１０μｌを加えることにより、プレニル化
Ｂｔ−ＫＴＫＣＶＩＳ及び非プレニル化Ｂｔ−ＫＴＫＣ
ＶＩＳを捕らえ、反応混合物を室温で３０分間インキュ
ベートする。前記ＳＰＡビーズに捕縛された放射能量
を、ＭｉｃｒｏＢｅｔａ１４５０プレートカウンターを
用いて測定する。こうしたアッセイ条件下で、プレニル
基受容体、Ｂｔ−ＫＴＫＣＶＩＳ、及び粗製ＦＴａｓｅ
の濃度に関して酵素活性は直線的であるが、しかしプレ
ニル供与体（ＦＰＰ）に関しては飽和状態になる。前記
アッセイの反応時間も直線の範囲である。
【００３８】共試化合物を通常どおりに１００％ＤＭＳ
Ｏ中に溶解する。ファルネシルトランスフェラーゼ阻害
の活性は、対照ウエル（阻害剤不在）での3Ｈファルネ
シル取り込みパーセントに対する、共試化合物の存在下
での（3Ｈ）ファルネシル取り込みパーセントを計算す
ることにより測定する。ＩＣ50値（すなわち、Ｂｔ−Ｋ
ＴＫＣＶＩＳの最大ファルネシル化の半分に達するのに
必要な濃度）は、得られた用量−反応から測定する。前
記の方法で式（Ｉ）、式（IIＡ）、及び式（IIＢ）で表
される全ての化合物をテストした結果、ＩＣ50値は３０
０μＭ以下であった。
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 233/32 Ｃ０７Ｄ 233/32 233/40 233/40 233/42 233/42 233/72 233/72 233/86 233/86 // Ｃ０７Ｄ 207/38 207/38 401/06 ２０９ 401/06 ２０９ 403/06 ２０９ 403/06 ２０９ (72)発明者 ジョセフ ピー． リシカトス アメリカ合衆国 06335 コネチカット州 ゲールズ・フェリー ヴァン・タッセ ル・ドライブ 19

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 ［式中、どちらの破線も場合により存在することのある
    二重結合であり；Ｚは、それが環Ａと二重結合で結合し
    ている場合には、酸素原子又は硫黄原子であり、Ｚが環
    Ａと単結合で結合している場合には、水酸基、（炭素数
    １〜１０のアルキル）−Ｓ−、（炭素数１〜１０のアル
    キル）−ＳＯ−、（炭素数１〜１０のアルキル）−ＳＯ
    2−、アダマント−２−イル−Ｓ−、ナフチル−Ｓ−、
    ベンジル−Ｓ−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2−Ｓ−、
    （炭素数１〜６のアルキル）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2
    −Ｓ−、又は水素原子２個であり、ここで、前記ナフチ
    ル基及びフェニル基、並びに前記ベンジル基のフェニル
    部分は、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されてい
    ることのある炭素数１〜６のアルキル基、場合によりフ
    ッ素原子１〜３個で置換されていることのある炭素数１
    〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、（炭素
    数１〜６のアルキル）アミノ基、ジ（炭素数１〜６のア
    ルキル）アミノ基、シアノ基、ニトロ基、（炭素数１〜
    ６のアルキル）−ＳＯn−、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（炭
    素数１〜６のアルキル）、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（炭素数
    １〜６のアルキル）からそれぞれ独立して選択した置換
    基１〜３個で場合により置換されていることができ；ｎ
    は０、１、又は２であり；Ｘ1は、ＮＲ1又はＣＨＲ1で
    あり；Ｒ1は、環Ａが飽和の場合には、水素原子、炭素
    数１〜６のアルキル基、又は（炭素数１〜６のアルキ
    ル）フェニル基であり、環Ａが二重結合を有する場合に
    は、Ｒ1は存在せず；Ｒ2は、ナフチル基、フェニル基、
    （炭素数１〜６のアルキル）フェニル基、１−アダマン
    チル基、２−アダマンチル基、炭素数１〜８の直鎖状又
    は分枝状アルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル
    基、及び炭素数８〜３０の二環式又は三環式アルキル基
    から選ばれた基であり；ここで、前記炭素数３〜１０の
    シクロアルキル基、及び前記炭素数８〜３０の二環式又
    は三環式アルキル基は、水酸基で場合により置換されて
    いることができ；またここで、前記アダマンチル基は、
    炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、及び水酸基
    からそれぞれ独立して選択した置換基１〜３個で場合に
    より置換されていることができ；そしてＲ3及びＲ4は、
    ベンジル基（ここで、前記ベンジル基のフェニル部分
    は、アミノ基又はニトロ基１つで場合により置換されて
    いることができる）、水素原子、フェニル基、（Ｎ≡
    Ｃ）−炭素数１〜６のアルキル基、（炭素数１〜６のア
    ルキル）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−炭素数１〜６のアルキル
    基、及びＨｅｔ−ＣＨ2からそれぞれ独立して選択した
    基であり、ここで、Ｈｅｔは、２−、３−、又は４−ピ
    リジニル基、フリル基、テトラヒドロフリル基、ピリミ
    ジル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリ
    ル基、チオフェニル基、及びトリアゾリル基から選択し
    た基であるが；ただし、（ａ）いずれの化合物において
    も、２本の破線のうちの一方しか二重結合を表すことが
    できず、（ｂ）Ｚが水素原子２個である場合には、Ｘ1
    はＣＨ2であり、（ｃ）Ｚが水素原子２個又は酸素原子
    であり、Ｘ1がＣＨＲ1である場合には、Ｒ1は水素原子
    でなければならず、（ｄ）Ｚが硫黄原子であり、Ｘ1が
    ＮＲ1である場合には、Ｒ1は水素原子でなければなら
    ず、そして（ｅ）Ｒ3及びＲ4のうちの一方はＨｅｔ−Ｃ
    Ｈ2でなければならないものとする］で表される化合
    物、式（IIＡ） 【化２】 ［式中、Ｒ8は２−、３−、若しくは４−ピリジル基、
    ピリミジル基、ピラジニル基、２−フルオロ−４−ピリ
    ジル基、又は３−フルオロ−４−ピリジル基であり；Ｒ
    7は、炭素数１〜１０の直鎖状若しくは分枝状アルキル
    基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、２−、３−、若
    しくは４−ピリジル基、フェニル基、又はＷで置換され
    たフェニル基であり；Ｗは、それぞれ独立して、フッ素
    原子、塩素原子、臭素原子、−Ｒ9、水酸基、−ＯＲ9、
    ニトロ基、アミノ基、−ＮＨＲ9、−ＮＲ9Ｒ9、シアノ
    基、又は−Ｓ（Ｏ）m−Ｒ9であり；Ｒ6は、水素原子、
    フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、水酸基、
    ニトロ基、トリフルオロメチル基、−ＮＨＲ9、−ＮＲ9
    Ｒ9、−Ｒ9、−ＯＲ9、又は−Ｓ（Ｏ）m−Ｒ9であり；
    Ｒ9は、それぞれ独立して、炭素数１〜４の直鎖状若し
    くは分枝状アルキル基、フェニル基、又はベンジル基で
    あり、ここで、前記フェニル基、及び前記ベンジル基の
    フェニル部分は、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、シ
    アノ基、水酸基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、ア
    ミノ基、（炭素数１〜４のアルキル）アミノ基、ジ（炭
    素数１〜４のアルキル）アミノ基、又は−Ｓ（Ｏ）m−
    （炭素数１〜４のアルキル）で場合により置換されてい
    ることができ；Ｒ5は、−（ＣＨ2）q−Ｙ、又は−ＯＣ
    ＯＲ9であり；Ｙは、水素原子、水酸基、アミノ基、−
    ＮＨＲ9、−ＮＲ9Ｒ9、−ＮＨＣＯＲ9、−ＮＨＣＯＯＲ
    9、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、−ＯＲ9、−Ｓ
    （Ｏ）mＲ9、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ9、シアノ基、−
    ＣＯＮＲ9Ｒ9、−ＣＯＮＨＲ9、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＲ
    9、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＲ9、−ＯＣＯＲ9、フェニル
    基、Ｗで置換されたフェニル基、−Ｃ≡ＣＣＯＯＲ9、
    −ＣＨ＝ＣＨＲ9、又は−Ｃ≡ＣＲ9であり；ｍは、０、
    １、又は２であり；ｑは、１〜７である］で表される化
    合物、若しくは式（IIＢ） 【化３】 ［式中、Ｒ10は、炭素数１〜１０の直鎖状若しくは分枝
    状アルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、２
    −、３−、若しくは４−ピリジル基、又は 【化４】 で表される基であり；Ｅ1、Ｅ2、Ｅ3、及びＥ4は、それ
    ぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜３
    のアルキル基、水酸基、炭素数１〜３のアルコキシ基、
    ニトロ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、アミノ
    基、（炭素数１〜３のアルキル）アミノ基、及びジ（炭
    素数１〜３のアルキル）アミノ基から選択した基であ
    り；Ｈｅｔ’及びＨｅｔ”は、環の一部として少なくと
    も１つの窒素原子を有し、炭素数１〜３のアルキル基、
    ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜３のアルコキシ基、
    アミノ基、（炭素数１〜３のアルキル）アミノ基、及び
    ジ（炭素数１〜３のアルキル）アミノ基から選択した置
    換基１つで場合により置換されている６員複素環式環基
    からそれぞれ独立して選択した基であり；ｐは、０又は
    １であり；Ｇは、酸素原子、又は硫黄原子である］で表
    される化合物、又は薬剤学的に許容することのできるそ
    れらの塩を活性成分として含むことを特徴とする、ガン
    治療又は予防用医薬組成物。
  2. 【請求項２】 Ｒ3及びＲ4のうちの一方が４−ピリジニ
    ルメチル基である式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学
    的に許容することのできるその塩を含む、請求項１に記
    載の医薬組成物。
  3. 【請求項３】 Ｚがベンジル−Ｓ−（ここで、前記ベン
    ジル基のフェニル部分は、場合により請求項１に記載の
    通りに置換されていることができる）である式（Ｉ）で
    表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるそ
    の塩を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 【請求項４】 乳ガン治療用の、請求項１〜３のいずれ
    か一項に記載の医薬組成物。
  5. 【請求項５】 骨ガン治療用の、請求項１〜３のいずれ
    か一項に記載の医薬組成物。
  6. 【請求項６】 肺ガン治療用の、請求項１〜３のいずれ
    か一項に記載の医薬組成物。
  7. 【請求項７】 膵臓ガン治療用の、請求項１〜３のいず
    れか一項に記載の医薬組成物。
  8. 【請求項８】 皮膚ガン治療用の、請求項１〜３のいず
    れか一項に記載の医薬組成物。
  9. 【請求項９】 前立腺ガン治療用の、請求項１〜３のい
    ずれか一項に記載の医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 結腸ガン治療用の、請求項１〜３のい
    ずれか一項に記載の医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 式（Ｉ’） 【化５】 ［式中、破線は場合により存在することのある二重結合
    であり；Ｚ’は、（炭素数１〜１０のアルキル）−ＳＯ
    −、（炭素数１〜１０のアルキル）−ＳＯ2−、ナフチ
    ル−Ｓ−、ベンジル−Ｓ−、又はフェニル−Ｃ（＝Ｏ）
    ＣＨ2−Ｓ−であり、ここで、前記ナフチル−Ｓ−のナ
    フチル部分は、場合によりフッ素原子１〜３個で置換さ
    れていることのある炭素数１〜６のアルキル基、場合に
    よりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある炭
    素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、
    （炭素数１〜６のアルキル）アミノ基、ジ（炭素数１〜
    ６のアルキル）アミノ基、シアノ基、ニトロ基、（炭素
    数１〜６のアルキル）−ＳＯn−、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ
    Ｏ（炭素数１〜６のアルキル）、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ
    （炭素数１〜６のアルキル）からそれぞれ独立して選択
    した置換基１〜３個で場合により置換されていることが
    でき、並びに前記フェニル基及び前記ベンジル基のフェ
    ニル部分は、場合によりフッ素原子１〜３個で置換され
    ていることのある炭素数１〜６のアルキル基、場合によ
    りフッ素原子１〜３個で置換されていることのある炭素
    数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、
    （炭素数１〜６のアルキル）アミノ基、ジ（炭素数１〜
    ６のアルキル）アミノ基、シアノ基、ニトロ基、（炭素
    数１〜６のアルキル）−ＳＯn−、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ
    Ｏ（炭素数１〜６のアルキル）、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ
    （炭素数１〜６のアルキル）からそれぞれ独立して選択
    した置換基１〜３個で置換されており；ｎは０、１、又
    は２であり；Ｘ1は、ＮＲ1又はＣＨＲ1であり；Ｒ1は、
    環Ａが飽和の場合には、水素原子、炭素数１〜６のアル
    キル基、又は（炭素数１〜６のアルキル）フェニル基で
    あり、環Ａが二重結合を有する場合には、Ｒ1は存在せ
    ず；Ｒ2は、ナフチル基、フェニル基、（炭素数１〜６
    のアルキル）フェニル基、１−アダマンチル基、２−ア
    ダマンチル基、炭素数１〜８の直鎖状又は分枝状アルキ
    ル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、及び炭素数
    ８〜３０の二環式又は三環式アルキル基から選ばれた基
    であり；ここで、前記炭素数３〜１０のシクロアルキル
    基、及び前記炭素数８〜３０の二環式又は三環式アルキ
    ル基は、水酸基で場合により置換されていることがで
    き；またここで、前記アダマンチル基は、炭素数１〜６
    のアルキル基、ハロゲン原子、及び水酸基からそれぞれ
    独立して選択した置換基１〜３個で場合により置換され
    ていることができ；そしてＲ3及びＲ4は、ベンジル基
    （ここで、前記ベンジル基のフェニル部分は、アミノ基
    又はニトロ基１つで場合により置換されていることがで
    きる）、水素原子、フェニル基、（Ｎ≡Ｃ）−炭素数１
    〜６のアルキル基、（炭素数１〜６のアルキル）−Ｏ−
    Ｃ（＝Ｏ）−炭素数１〜６のアルキル基、及びＨｅｔ−
    ＣＨ2からそれぞれ独立して選択した基であり、ここ
    で、Ｈｅｔは、２−、３−、又は４−ピリジニル基、フ
    リル基、テトラヒドロフリル基、ピリミジル基、ピラジ
    ニル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、チオフェ
    ニル基、及びトリアゾリル基から選択した基であるが；
    ただし、Ｒ3及びＲ4のうちの一方はＨｅｔ−ＣＨ2であ
    るものとする］で表される化合物、又は薬剤学的に許容
    することのできるその塩。
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