JP2002356487A - インドロカルバゾール誘導体を含有する前立腺病理疾患の治療薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 哺乳動物における前立腺の病理疾患を治療す
る方法であって、該疾患が前立腺細胞の過剰増殖に由来
するものである当該治療方法を提供する。 【解決手段】 新規のインドロカルバゾール化合物Ｋ−
２５２ａ、またはその好ましい誘導体の治療上有効量を
哺乳動物に投与して前立腺細胞の増殖を妨げ、それによ
り、前立腺細胞病理学的疾患、例えば、良性前立腺肥大
または前立腺癌、すなわち、局所的に限定されたまたは
転性前立腺癌によって呈される疾患を緩和し、またはそ
の退縮を引き起こす。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の背景 本発明は、前立腺の病理疾患を治療するための、インド
ロカルバゾール化合物Ｋ−２５２ａ、またはその好まし
い誘導体の使用に関する。

【０００２】前立腺の障害は、老齢の男性に共通するも
のである。例えば、前立腺過形成は８０歳までの男性の
うち９０％に影響する。過形成疾患が泌尿器閉塞を引き
起こす場合、外科的技術によって苦痛が緩和される。今
や、男性で最も頻繁に診断される前立腺癌は、外科手術
によって、放射線療法によって、あるいはアンドロゲン
遮断、例えば、去勢によって、エストロゲン療法によっ
て、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の類似体の投与
によって（ハリソンズ・プリンシプルズ・オブ・インタ
ーナル・メディシン（Harrison's Principles of Inter
nal Medicine)、第１２版、ウィルソン（Wilson)ら編、
マグローヒル（MacGraw-Hill)、ニューヨーク、１６２
９−３２頁）、または非特異的かつ高毒性の成長因子阻
害剤であるスラミン（Suramin)の投与によって頻繁に治
療されてきた。

【０００３】成長因子のニューロトロフィンファミリー
は神経成長因子（ＮＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤ
ＮＦ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）およびニ
ューロトロフィン４／５(ＮＴ−４／５)を含む。これら
の塩基性蛋白質は約１２０個のアミノ酸長で、約５０％
の配列相同性を有し、哺乳動物の種間で高度に保存され
ている(イサックソン(Issackson)ら、エフ・イー・ビイ
・エス・レターズ（FEBS Lett.) ２８５：２６０−６
４、１９９１）。ＮＧＦは発見された最初の成長因子で
あって、最も特徴付けられたニューロトロフィンであ
る。ＮＧＦは感覚神経および交感神経の正常な成長およ
び成人の生活におけるこれらの細胞の正常な機能に必要
である（レビ−モンタルシニィ（Levi-Montalcini)、ア
ニュアル・レビューズ・オブ・ニューロサイエンシズ(A
nnu. Rev. Neurosci.)５：３４１−３６２、１９８２；
ヤンクナー(Yankner)ら、アニュアル・レビューズ・オ
ブ・バイオケミストリー(Annu. Rev. Biochem.)５１：
８４５−８６８、１９８２)。

【０００４】ニューロトロフィンの結合および一連の高
親和性受容体(ｔｒｋ)の活性化は、ニューロトロフィン
の生物効果のほとんどを媒介するのに必要かつ十分であ
る。該ｔｒｋは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜内配
列、および細胞質チロシンキナーゼドメインを含む膜内
蛋白質である。該ｔｒｋは、個々のニューロトロフィン
につき優先的結合特異性を持つ構造的に関連する蛋白質
のファミリーである。しばしばｔｒｋと呼ばれるｔｒｋ
ＡはＮＧＦについての高度に親和性の受容体であるが、
特定の条件下で、ＮＴ−３に対する生物学的応答も媒介
できる（カプラン（Kaplan)ら、サイエンス（Science)
２５２：５５４−５５８、１９９１；クライン（Klein)
ら、セル（Cell)６５：１８９−１９７、１９９１；コ
ルドン−カルド（Cordon-Cardo)ら、セル（Cell)６６：
１７３−１８３、１９９１）。ｔｒｋＢはＢＤＮＦ、Ｎ
Ｔ−３、およびＮＴ４／５に結合し、その機能を媒介す
る（クライン（Klein)ら、セル（Cell)６６：３９５−
４０３、１９９１；スキント（Squinto)ら、セル（Cel
l)６５：８８５−８９３、１９９１；クライン（Klein)
ら、ニューロン（Neuron)８：９４７−９５６、１９９
２）。ｔｒｋＣはＮＴ−３に対しては比較的特異的であ
る(ランバレ（Lamballe)ら、セル（Cell)６６：９６７
−９７９、１９９１）。

【０００５】ノカルジオシス（Nocardiosis)種およびア
クチノマデュラ（Actinomadula)種の培養ブロスから単
離したアルカロイド様物質であるＫ−２５２ａは、プロ
テインキナーゼＣ、Ａ、およびＧ、ならびにミオシン軽
鎖キナーゼおよびホスホリラーゼキナーゼの阻害剤であ
る。

【０００６】発明の概要 本発明は、哺乳動物における前立腺の病理疾患を治療す
る方法であって、該疾患が前立腺細胞の過剰増殖に由来
するものである当該治療方法をその要旨とする。該方法
は、インドロカルバゾール化合物、例えば、Ｋ−２５２
ａ、またはその機能的誘導体の治療上有効量を哺乳動物
に投与することを含む。

【０００７】Ｋ−２５２ａのある種の機能的誘導体は前
立腺組織の増殖を防げ、それにより、前立腺細胞の病理
学的増殖、例えば、良性前立腺肥大、または前立腺癌、
すなわち、局所的に限定されたまたは転移性前立腺癌に
よって呈される疾患を緩和し、またはその退縮を引き起
こすために使用できる。前立腺細胞の過剰または病理学
的な増殖は、限定されるものではないが悪性形質転換、
前立腺における上皮（分泌）細胞に対する繊維筋性（間
質）細胞の比率の変更を含めた多数の細胞の変化のうち
いずれかによって、あるいは前立腺の拡大または膨潤の
程度の大きな変化によって示すことができる。この結
果、排尿躊躇、貧弱な尿流、間欠的な尿流動、または器
官皮膜外部の細胞の増殖のごとき症状となり得る。

【０００８】「Ｋ−２５２ａの機能的誘導体」とは、ニ
ューロトロフィン受容体、例えば、ｔｒｋＡ、ｔｒｋＢ
またはｔｒｋＣに関連するチロシンキナーゼ（ＴＫ）活
性を阻害するＫ−２５２ａ誘導体を意味する。好ましく
は、該ニューロトロフィン受容体はｔｒｋＡであり、Ｎ
ＧＦが接触すると活性化される。Ｋ−２５２ａ誘導体の
存在下におけるｔｒｋのＴＫ活性は、好ましくは、Ｋ−
２５２ａ誘導体の不存在下におけるｔｒｋのＴＫ活性よ
りも小さい。ｔｒｋのＴＫ活性は本明細書に開示した方
法によって測定できる。本発明の範囲内にある機能的誘
導体は式Ｉによって表すことができる。好ましい式Ｉの
化合物は、以下、化合物Ｉ−１ないしＩ−７６という。
式Ｉによって表される機能的誘導体は：

【０００９】

【化５】

【００１０】［式中、 ａ）Ｚ^１およびＺ^２は共に水素： １）ＲはＯＨ、１−６個の炭素原子のＯ−ｎ−アルキ
ル、および２−６個の炭素原子のＯ−アシルよりなる群
から選択され； ２）Ｘは下記の群より選択される： Ｈ；ＣＯＮＨＣ_６Ｈ_５、但し、Ｒ^１およびＲ^２は共には
Ｂｒでない；ＣＨ_２Ｙ、ここに、Ｙは、ＯＲ^７、ここ
に、Ｒ^７はＨまたは２−５個の炭素原子のアシル、好ま
しくは、アセチル；ＳＯＲ^８、ここに、Ｒ^８は、１−３
個の炭素原子のアルキル、アリール、または窒素原子を
含む複素環基；ＮＲ^９Ｒ^１０、ここに、Ｒ^９およびＲ
^１０は、独立して、Ｈ、１−３個の炭素原子のアルキ
ル、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、または２−５個
の炭素原子のアシル、但し、Ｒ^９およびＲ^１０のうちの
一方のみがＰｒｏ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓまたはアシ
ル；ＳＲ^１６、ここに、Ｒ^１６はアリール、１−３個の
炭素原子のアルキル、または窒素原子を含む複素環基；
Ｎ_３；ＣＯ_２ＣＨ_３；Ｓ−Ｇｌｃ；ＣＯＮＲ
^１１Ｒ^１２、ここに、Ｒ^１１およびＲ^１２は、独立し
て、Ｈ、１−６個の炭素原子のアルキル、Ｃ_６Ｈ_５、１
−６個の炭素原子のヒドロキシアルキルであるか、ある
いはＲ^１１およびＲ^１２は一緒になって -ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２-ＣＨ_２-を形成する；ＣＯ_２Ｃ
Ｈ_３；ＣＨ＝ＮＮＨＣＯＮＨ_２; ＣＯＮＨＯＨ；ＣＨ＝ＮＯＨ；ＣＨ＝ＮＮＨＣ（＝Ｎ
Ｈ）ＮＨ_２；

【００１１】

【化６】

【００１２】Ｒ^１７がアリールであるＣＨ＝ＮＮ（Ｒ
^１７）_２；Ｒ^１８が低級アルキルもしくはアリールであ
るＣＨ_２ＮＨＣＯＮＨＲ^１８；あるいはＸおよびＲは一
緒になって−ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２−、−ＣＨ_２ＯＣ(ＣＨ
_３)_２Ｏ−、＝Ｏ、または−ＣＨ_２Ｎ(ＣＨ_３)ＣＯ_２−
を形成する; ３）Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５およびＲ^６は各々独立してＨであ
るか、あるいはそれらのうち２つまではＦ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＯＨ；ＮＨＣＯＮＨＲ ^１３、こ
こに、Ｒ^１３はＣ_６Ｈ_５または１−３個の炭素原子のア
ルキル、但し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５およびＲ^６のうち１つ
のみがＮＨＣＯＮＨＲ^１３；ＣＨ_２ＯＲ ^１３；１−３個
の炭素原子のアルキル；ＣＨ_２ＯＣＯＮＨＲ^１４；ＮＨ
ＣＯ_２Ｒ ^１４、ここに、Ｒ^１４は低級アルキル；ＣＨ
（ＳＣ_６Ｈ_５）_２；またはＣＨ（−ＳＣＨ_２ＣＨ_２Ｓ
−）；あるいはＲ^１はＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^２１、ここ
に、ｐは０もしくは１であって、Ｒ^２１はアリール、１
−３個の炭素原子のアルキル、窒素原子を含む複素環
基、

【００１３】

【化７】

【００１４】またはＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２であっ
て、Ｒ^２、Ｒ^５およびＲ^６はＨ；あるいはＲ^１はＣＨ＝
ＮＮＲ^２２Ｒ^２３、ここに、Ｒ^２２およびＲ^２３は各々
独立してＨ、１−３個の炭素原子のアルキル、Ｃ（＝Ｎ
Ｈ）ＮＨ_２、または窒素原子を含む複素環基、あるいはＲ
^２２およびＲ^２３は一緒になって−（ＣＨ_２）_４−、−
（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２)−、または−ＣＨ_２Ｃ
Ｈ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２）−を形成し、但し、Ｒ
^２２およびＲ^２３は共にはＨではあり得ず、かつ双方が
アルキルである場合を除いてＲ^２２またはＲ^２３のうち
少なくとも一方はＨであって、Ｒ^２、Ｒ^５およびＲ^６は
Ｈ；および ｂ）Ｚ^１およびＺ^２が一緒になってＯを表す場合；Ｘは
ＣＯ_２ＣＨ_３；ＲはＯＨであってＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^５およ
びＲ^６は各々水素を意味する］である。

【００１５】本発明の範囲内にある機能的誘導体は式Ｉ
Ｉによっても表すことができる。好ましい式ＩＩ誘導体
は、以下、化合物ＩＩ−１ないしＩＩ−４という。式Ｉ
Ｉによって表される機能的誘導体は：

【００１６】

【化８】

【００１７】［式中、 ａ）Ｒ^３およびＲ^４は各々独立してＨ、１−６個の炭素
原子のアルキル、１−３個の炭素原子のヒドロキシアル
キル、および３−６個の炭素原子のアルケニルよりなる
群から選択され、但し、Ｒ^３およびＲ^４は共にはＨでは
ない； ｂ）Ｚ^１およびＺ^２は共に水素であって、Ｒ^１、Ｒ^２、
Ｒ^５およびＲ^６は各々独立してＨ、またはそれらのうち
２つまではＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ_２、ＣＮ、または
ＯＨ；ＮＨＣＯＮＨＲ^１３、ここに、Ｒ^１３はＣ_６Ｈ_５
または１−３個の炭素原子のアルキル、但し、Ｒ^１、Ｒ
^２、Ｒ^５およびＲ^６のうち１つのみがＮＨＣＯＮＨＲ
^１３；ＣＨ_２ＯＲ^１３；１−３個の炭素原子のアルキ
ル；ＣＨ_２ＯＣＯＮＨＣ_２Ｈ_５；またはＮＨＣＯ _２ＣＨ
_３；および ｃ）Ｚ^１およびＺ^２が一緒になってＯを表す場合、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５およびＲ ^６は各々水素を意味する］で
ある。

【００１８】本発明の種々の方法のいずれかで用いる好
ましい式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、および
式ＶＩの化合物はテーブル１およびテーブル１Ａに示さ
れるものであり、ここに、以下の置換がなされている。

【００１９】

【表１】

【００２０】

【表２】

【００２１】

【表３】

【００２２】

【表４】

【００２３】

【表５】

【００２４】

【表６】

【００２５】従って、関連する態様において、本発明
は、哺乳動物において前立腺の病理疾患を治療する方法
をその要旨とする。該方法は、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−
３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６、Ｉ−７、Ｉ−８、Ｉ−
９、Ｉ−１０、Ｉ−１１、Ｉ−１２、Ｉ−１３、Ｉ−１
４、Ｉ−１５、Ｉ−１６、Ｉ−１７、Ｉ−１８、Ｉ−１
９、Ｉ−２０、Ｉ−２１、Ｉ−２２、Ｉ−２３、Ｉ−２
４、Ｉ−２５、Ｉ−２６、Ｉ−２７、Ｉ−２８、Ｉ−２
９、Ｉ−３０、Ｉ−３１、Ｉ−３２、Ｉ−３３、Ｉ−３
４、Ｉ−３５、Ｉ−３６、Ｉ−３７、Ｉ−３８、Ｉ−３
９、Ｉ−４０、Ｉ−４１、Ｉ−４２、Ｉ−４３、Ｉ−４
４、Ｉ−４５、Ｉ−４６、Ｉ−４７、Ｉ−４８、Ｉ−４
９、Ｉ−５０、ならびにＩ−５１、Ｉ−５２、Ｉ−５
３、Ｉ−５４、Ｉ−５５、Ｉ−５６、Ｉ−５７、Ｉ−５
８、Ｉ−５９、Ｉ−６０、Ｉ−６１、Ｉ−６２、Ｉ−６
３、Ｉ−６４、Ｉ−６５、Ｉ−６６、Ｉ−６７、Ｉ−６
８、Ｉ−６９、Ｉ−７０、Ｉ−７１、Ｉ−７２、Ｉ−７
３、Ｉ−７４、Ｉ−７５、およびＩ−７６よりなる群か
ら選択されるインドロカルバゾール化合物の治療上有効
量を哺乳動物に投与することを含む。

【００２６】従って、関連する態様において、本発明は
哺乳動物において前立腺の病理疾患を治療する方法をそ
の要旨とする。該方法は、Ｉ−５２、Ｉ−５３、Ｉ−５
４、Ｉ−５５、Ｉ−５６、Ｉ−５７、Ｉ−５８、Ｉ−５
９、Ｉ−６０、Ｉ−６１、Ｉ−６２、Ｉ−６３、Ｉ−６
４、Ｉ−６５、Ｉ−６６、Ｉ−６７、Ｉ−６８、Ｉ−６
９、Ｉ−７０、Ｉ−７１、Ｉ−７２、Ｉ−７３、Ｉ−７
４、Ｉ−７５、およびＩ−７６よりなる群から選択され
るインドロカルバゾール化合物の治療上有効量を哺乳動
物に投与することを含む。

【００２７】もう１つの具体例において、該インドロカ
ルバゾール化合物はＩ−６、Ｉ−９、Ｉ−１１、Ｉ−１
３、Ｉ−１４、Ｉ−１６、Ｉ−１７、Ｉ−１８、Ｉ−１
９、Ｉ−２４、Ｉ−２５、Ｉ−２７、Ｉ−３１、Ｉ−３
３、Ｉ−３４、Ｉ−３５、Ｉ−３７、Ｉ−４０、Ｉ−４
１、Ｉ−４３、Ｉ−４５、Ｉ−４６、Ｉ−４７、Ｉ−４
８、Ｉ−４９、Ｉ−５０、およびＩ−５１よりなる群か
ら選択される。好ましい具体例において、該インドロカ
ルバゾール化合物はＩ−１、Ｉ−５、Ｉ−８、Ｉ−１
２、Ｉ−１５、Ｉ−１６、Ｉ−１９、Ｉ−２０、Ｉ−２
２、またはＩ−４２である。もう１つの好ましい具体例
において、Ｚ^１およびＺ^２は共に水素である。

【００２８】さらなる関連態様において、本発明は、哺
乳動物において前立腺の病理疾患を治療する方法をその
要旨とする。該方法は、ＩＩ−１、ＩＩ−２、ＩＩ−
３、およびＩＩ−４よりなる群から選択されるインドロ
カルバゾール化合物の治療上有効量を哺乳動物に投与す
ることを含む。本発明の種々の方法のうちいずれにおい
ても、該インドロカルバゾール誘導体は薬理学的賦形剤
と組み合わせて、あるいは医薬上許容される塩の形態で
投与できる。

【００２９】また、本発明は、以下の式（ＩＩＩ）：

【００３０】

【化９】

【００３１】［式中、Ｒ^１はハロゲン、ＣＨ_２ＯＣＯＮ
ＨＲ^１４、またはＮＨＣＯ_２Ｒ^１４（Ｒ^１４は低級アル
キルを表す）を表し；Ｒ^２は水素またはハロゲンを表
し；およびＸはＣＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＨ、またはＣＯ
ＮＨＲ^１５（Ｒ^１５は水素、ヒドロキシで置換された低
級アルキル、またはアリール）を表し、但し、Ｒ^１＝ハ
ロゲン、Ｒ^２＝水素、およびＸ＝ＣＯ_２ＣＨ_３またはＣ
Ｈ_２ＯＨの組合せ、Ｒ^１＝Ｒ^２＝ハロゲンおよびＸ＝Ｃ
Ｏ_２ＣＨ_３の組合せ、およびＲ^１＝Ｒ^２＝ＢｒおよびＸ
＝ＣＯＮＨＣ_６Ｈ_５の組合せは除外される。］によって
表される化合物をその要旨とする。式ＩＩＩ化合物の医
薬上許容される塩は本発明に含まれる。

【００３２】また、本発明は、以下の式（ＩＶ）：

【００３３】

【化１０】

【００３４】［式中、ＸはＣＨ_２Ｓ（Ｏ）Ｒ^１６（Ｒ
^１６はアリールまたは窒素原子を含む複素環基を表
す）、ＣＨ_２ＳＲ^１６、ＣＨ＝ＮＮ(Ｒ^１７)_２(Ｒ^１７
はアリールを表す)、ＣＨ_２ＮＨＣＯＮＨＲ^１８（Ｒ
^１８は低級アルキルもしくはアリールを表す）、または
ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_３を表す］によって表される化合物を
その要旨とする。式ＩＶ化合物の医薬上許容される塩は
本発明に含まれる。

【００３５】また、本発明は、以下の式（Ｖ）：

【００３６】

【化１１】

【００３７】［式中、Ｒ^１９およびＲ^２０のうちの一方
は水素であって他方はアリルであるか、あるいはそれら
の双方はアリルである］によって表される化合物または
その医薬上許容される塩をその要旨とする。

【００３８】また、本発明は、以下の式ＶＩ：

【００３９】

【化１２】

【００４０】［式中、Ｒ^１はＣＨ（ＳＣ_６Ｈ_５）_２、Ｃ
Ｈ（−ＳＣＨ_２ＣＨ_２Ｓ−）、ＣＨ_２ＳＲ^２４（Ｒ^２４
はベンズイミダゾール−２−イル、フルフリル、２−ジ
メチルアミノエチル、または１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−３−イルである）、またはＣＨ＝ＮＲ^２５（Ｒ
^２５はピロリジン−１−イル、ピリジン−２−イルアミ
ノ、グアニジノ、モルホリノ、ジメチルアミノ、または
４−メチルピペラジン−１−イルである）を表す］によ
って表される化合物またはその医薬上許容される塩をそ
の要旨とする。

【００４１】好ましい具体例において、本発明は、以下
の新規組成物：化合物Ｉ−３５、Ｉ−３７、Ｉ−４０、
Ｉ−４２、およびＩ−４３をその要旨とする。また、本
発明は、新規化合物ＩＩ−１、ＩＩ−２、およびＩＩ−
３を含む。また、本発明は、新規化合物Ｉ−５８、Ｉ−
５９、Ｉ−６０、Ｉ−６１、Ｉ−６２、Ｉ−６３、Ｉ−
６４、Ｉ−６５、Ｉ−６６、Ｉ−６７、Ｉ−６８、Ｉ−
６９、Ｉ−７０、Ｉ−７１、Ｉ−７２、Ｉ−７３、Ｉ−
７４、Ｉ−７５、およびＩ−７６を含む。

【００４２】他の好ましい具体例において、哺乳動物に
おける前立腺の病理疾患は、良性前立腺肥大または前立
腺癌であり；化合物Ｉまたは化合物ＩＩの存在下におけ
るｔｒｋの活性は化合物Ｉまたは化合物ＩＩの不存在下
におけるｔｒｋの活性よりも小さい。

【００４３】式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）での基にお
ける定義において、低級アルキルは、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−
ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、およ
びヘキシルのごとき、１ないし６個の炭素原子を有する
直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。アリール
は、フェニルおよびナフチルのごとき、６ないし１０個
の炭素原子を有するアリール基を意味する。複素環基の
例はピロリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジル、チ
アゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、トリアジニ
ル、インドリル、キノリル、プリニル、およびベンゾチ
アゾリルである。ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、およ
びヨウ素を含む。好ましくは、化合物（ＩＩＩ）、化合
物（ＩＶ）、化合物（Ｖ）、および化合物(ＶＩ)の医薬
上許容される塩は医薬上許容される酸付加塩、金属塩、
アンモニウム塩、有機アミン付加塩、およびアミノ酸付
加塩を含む。

【００４４】医薬上許容される酸付加塩の例は、塩酸
塩、硫酸塩、およびリン酸塩のごとき無機酸付加塩、酢
酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、およびク
エン酸塩のごとき有機酸付加塩である。医薬上許容され
る金属塩の例はナトリウム塩およびカリウム塩のごとき
アルカリ金属塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩の
ごときアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、および亜
鉛塩である。医薬上許容されるアンモニウム塩の例は、
アンモニウム塩およびテトラメチルアンモニウム塩であ
る。医薬上許容される有機アミン付加塩の例はモルホリ
ンおよびピペリジンとの塩である。医薬上許容されるア
ミノ酸付加塩の例は、リシン、グリシン、およびフェニ
ルアラニンとの塩である。本発明の他の特徴および利点
は、以下のその好ましい具体例の記載および請求の範囲
から明らかであろう。

【００４５】詳細な記載 出願人は、ｔｒｋの自己リン酸化を阻害する候補化合物
の能力は前立腺の病理疾患を治療するその能力を予測す
ると判断した。本明細書中に示すごとく、これは、ｔｒ
ｋ阻害剤での薬理学的介入はin vivoにて前立腺細胞の
増殖を明らかに阻害できるからである。増殖する前立腺
細胞はこの点で特別である。何故ならば、ｔｒｋは非前
立腺増殖性細胞タイプの大きなサブセットに存在するに
も拘わらず、それは必ずしも原因力ではなく、また、増
殖を駆動する維持力でもないからである。かくして、前
立腺の病理疾患の治療に有用な化合物の選択は、ｔｒｋ
自己リン酸化を阻害する化合物の能力に従って、実質的
に狭くなり得る。ｔｒｋ自己リン酸化スリクーニングに
おいて陽性の結果を示す化合物は、前立腺細胞の増殖を
阻害するその能力につき、前立腺由来細胞系および適当
なin vivo動物モデル双方において特別にテストする。
本明細書中に開示する該テスト結果は、in vitroにて自
己リン酸化を阻害する化合物の能力と、前立腺細胞増殖
を阻害する能力との間の直接的な相関を示す。以下に述
べるのは、ｔｒｋの自己リン酸化を阻害するその能力に
基づく病理学的前立腺細胞増殖を阻害するキナーゼ阻害
剤Ｋ−２５２ａのある種の誘導体の能力の分析である。

【００４６】実施例１：ｔｒｋの阻害剤の選択 前立腺細胞増殖の阻害のための候補化合物は、ｔｒｋに
関連するチロシンキナーゼ活性を阻害するその能力に従
って選択した。ＮＧＦの結合に際し、ｔｒｋＡは、その
チロシンキナーゼドメインの活性化の結果として自己リ
ン酸化を受ける（カプラン（Kaplan)ら、ネイチャー（N
ature)３５０：１５８−１６０、１９９１）。ｔｒｋの
自己リン酸化の程度は測定でき、それは、ｔｒｋキナー
ゼ活性についての信頼できるアッセイとして認識されて
いる（カプラン（Kaplan)、１９９１、前掲）。

【００４７】ＰＣ１２細胞(ＡＴＣＣ番号 ＣＲＬ１７２
１)は、ｔｒｋＡを担持し、ＮＧＦで処理した場合に交
感神経に分化するラット・クロム親和性細胞腫細胞であ
る。この細胞は７.５％ウシ胎児血清、７.５％ウマ血
清、２ｍＭグルタミン、１ｍＭピルビン酸塩を含有する
ＤＭＥＭ培地（ギブコ（GIBCO)）にて１００ｍｍの皿中
で増殖させた。１０％ＣＯ_２および９０％空気の湿潤雰
囲気中、３７℃で細胞をインキュベートした。密集下細
胞培養を無血清培地中で１時間インキュベートし、１０
０ｎＭまたは５００ｎＭの濃度のＫ−２５２ａ誘導体化
合物と共に１時間インキュベートし、次いで、５０ｎｇ
／ｍｌの濃度のＮＧＦで５分間刺激した。各培養中の細
胞を破壊し、当業者に公知の標準的な技術によって細胞
溶解物を調製した。各溶解物を抗−ｔｒｋ抗体と共にイ
ンキュベートし、それにより、免疫複合体が形成され
た。ｔｒｋのＣ−末端の１６個のアミノ酸に対して、ポ
リクローナル抗−ｔｒｋＡ、ＢおよびＣ抗体を調製した
（カプラン（Kaplan)ら、１９９１、前掲）。該免疫複
合体をプロテインＡ−セファロースビーズ上に収集し、
ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−Ｐ
ＡＧＥ）によって分離し、当業者によく知られた技術を
用いて、二フッ化ポリビニリデン（ＰＶＤＦ）膜（ミリ
ポア・コーポレイション（Millipore Corp.)、ベッドフ
ォード（Bedford)、マサチューセッツ州）に移行させ
た。該膜を、チロシンリン酸化ｔｒｋに結合するが、ｔ
ｒｋの非リン酸化形態には結合しない抗−ホスホチロシ
ン抗体と共にインキュベートした。抗−ホスホチロシン
抗体に結合した蛋白質を増感化された化学ルミネッセン
ス（ＥＬＣ、アマーシャム（Amersham)）で可視化し、
これを図１にて暗色の「スポット」として示す。

【００４８】ｔｒｋの自己リン酸化の測定により、ｔｒ
ｋチロシンキナーゼ活性の良好な指標、それにより、ｔ
ｒｋ刺激の良好な指標が提供される。候補阻害剤の不存
在下で添加されたＮＧＦの結果、ｔｒｋのチロシンリン
酸化の増加が起こった。図１のＤＭＳＯ（＋）（ジメチ
ルスルホキシド）との見出しがあるカラムを参照し、該
ビヒクルは、ＮＧＦの存在下であって候補阻害剤化合物
の不存在下でのｔｒｋＡの実質的なリン酸化を示す。細
胞培養を１００ｎＭ濃度の化合物Ｉ−９、Ｉ−７、また
はＩ−１の存在下、ＮＧＦで刺激した場合、リン酸化応
答は存在しなかった（スポットは観察されず）。１００
ｎＭ濃度の化合物Ｉ−２０およびＩ−３９の存在下で、
リン酸化応答は幾分減少した（より小さなスポットが観
察された）。１００ｎＭ濃度のＫ−２５２ａ誘導体であ
る化合物７３４の存在下では、自己リン酸化に対する効
果はなかった。誘導体化合物７３４は非活性の陰性対照
として含まれ、これは、他のテストした誘導体の阻害活
性は非特異的毒性には帰せられないことを示す。

【００４９】ｔｒｋのチロシンキナーゼドメインの自己
リン酸化を阻害するその能力につき前記したごとく、Ｋ
−２５２ａ化合物Ｉ−１および１３０の異なるＫ−２５
２ａ誘導体化合物をテストした（該誘導体化合物の濃度
は１００ｎＭおよび／または５００ｎＭであった）。阻
害は、図の左側に示されるｔｒｋマーカーと共に移動す
るスポットの不存在によって示された。部分的阻害は、
減少したサイズのスポットによって示された。７３の化
合物が５００ｎＭまたはそれ以下の濃度でリン酸化の少
なくとも部分的阻害を示した。テーブル２に掲げたこれ
らの化合物は前立腺の細胞の異常増殖の治療用の機能的
Ｋ−２５２ａ誘導体であると予測される。

【００５０】

【表７】

【００５１】

【表８】

【００５２】

【表９】

【００５３】実施例２：培養中の癌性ヒト前立腺細胞の
増殖阻害 アンドロゲン非依存性ヒト前立腺癌細胞系Ｔｓｕ−Ｐｒ
１(イイズミ(Ｉizumi)ら、ジャーナル・オブ・ウロロジ
ー（J. Urol.)１３７：１３０４−１３０６、１９８
７）、ＤｕＰｒｏ−１（ギングリッチ（Gingrich)ら、
ジャーナル・オブ・ウロロジー（J. Urol.)１４６：９
１５−９１９、１９９１）、ＰＣ−３（ＡＴＣＣ番号
ＣＲＬ１４３５）およびＤＵ−１４５(ＡＴＣＣ番号
ＨＴＢ８１)の、培養における、増殖を阻害するその能
力についてＫ−２５２ａの機能的誘導体をテストした。
実験を通じ、Ｔｓｕ−Ｐｒ１およびＤｕ−Ｐｒｏ１細胞
を、１０％ウシ胎児血清（ハイクローン(Hyclone))、２
ｍＭ グルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、および
１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを含有するＲＰＭ
Ｉ１６４０培地（ギブコ（GIBCO)）中に維持した。ＰＣ
−３細胞を、１０％ウシ胎児血清（ハイクローン（Hycl
one))、２ｍＭグルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリ
ン、および１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを含有
するハム（Ｈａｍ）のＦ１２Ｋ培地（アービン・サイエ
ンティフィック（Irvine Scientific)）中で維持した。
すべての細胞系を５％ＣＯ_２を含有する湿潤雰囲気中、
３７℃に維持した。ＤＵ−１４５細胞を、１０％ウシ胎
児血清（ハイクローン（Hyclone))および２ｍＭグルタ
ミンを含有する無抗生物質最小必須培地（ギブコ（GIBC
O)）中に維持した。

【００５４】候補化合物による増殖阻害についてのテス
トは以下の手順で行った。９６−ウェル・プレート（フ
ァルコン(Falcon)）の各ウェルに０.１ｍｌ培地中の２,
５００細胞を入れた。培養を一晩インキュベートし、し
かる後、培地０.１ｍｌ分を各ウェルに添加した。各０.
１ｍｌ分は異なる濃度の１０の代表的候補化合物（Ｉ−
１、Ｉ−５、Ｉ−８、Ｉ−１２、Ｉ−１５、Ｉ−１６、
Ｉ−１９、Ｉ−２０、Ｉ−２２、およびＩ−４２）を含
有するものであった。２のさらなる０.１ｍｌ分はＫ−
２５２ａ誘導体ｃｍｐ７００またはｃｍｐ７８３を含有
するものであって、これは、実施例１に記載したテスト
においてｔｒｋのチロシンキナーゼドメインの自己リン
酸化を阻害することは見い出されなかった。従って、該
誘導体ｃｍｐ７００およびｃｍｐ７８３は、癌由来前立
腺細胞の増殖の阻害がｔｒｋのチロシンキナーゼドメイ
ンの自己リン酸化の阻害に相関することを示す陰性対照
として含まれた。他の対照ウェルにはいずれのＫ−２５
２ａ誘導体化合物も含まない培地を与えた。インキュベ
ーションは３日間継続した。３日目に、カルセイン蛍光
分析法（ボジスジコ−コイネ（Bozyczko-Coyne)ら、ジ
ャーナル・オブ・ニューロサイエンス・メソッズ（J. N
eurosci. Meth.)５０、２０５−２１６（１９９３））
を用いて、各ウェル中の細胞の数を測定した。

【００５５】可視染料フルオレセインジアセテートの類
似体であるカルセインＡＭ（モレキュラー・プローブズ
（Molecular Probes)、ユーゲン（Eugene)、オレゴン
州）を細胞に取り込ませ、細胞内で分解して蛍光性塩と
し、これを可視細胞の無傷膜によって保持させる。かく
して、この方法は細胞生存の信頼できかつ定量的な測定
を与える。カルセインＡＭをダルベッコのリン酸緩衝生
理食塩水（Ｄ−ＰＢＳ）に希釈して(２×）最終アッセ
イ濃度（６μＭ）の２倍とし、１００μｌ培地を含む培
養ウェルに１００μｌを添加した。次いで、該プレート
を３７℃で１時間インキュベートした。次いで、細胞を
４回Ｄ−ＰＢＳで洗浄して、細胞に取り込まれなかった
過剰のカルセインを除去した。発光＝４８５ｎｍおよび
励起＝５３８ｎｍにて、ミリポア（Millipore)プレート
リーディング蛍光光度計（Cytofluor2350）を用いて該
プレートを読み取った。ブランク値（培地を含むが細胞
を含まないウェル）を差し引いた後、相対蛍光値は細胞
生存の定量的測定を反映する。

【００５６】機能的誘導体を含有するウェル中の細胞数
を対照ウェル中の細胞数と比較した。細胞増殖を５０％
阻害した濃度を計算し、これを「ＩＣ_５０」という。結
果をテーブル３に示す。

【００５７】

【表１０】

【００５８】テーブル３に掲載したすべての化合物は１
またはそれ以上の前立腺癌由来細胞系で細胞増殖を阻害
した。各化合物についての現実のＩＣ_５０濃度はテスト
した細胞系の間で変化したものの、阻害の一般的パター
ンはすべての細胞系を通じて同一であった（テーブル
３）。例えば、Ｉ−１２、Ｉ−５およびＩ−１９は、異
なる能力を有するが、すべての４つの細胞系で増殖を阻
害する最も優れた化合物であった。対照的に、ｔｒｋを
阻害しない化合物７００および７８３は、明らかに、前
立腺細胞系増殖の能力の劣る阻害剤であった。ＰＣ−３
細胞系の増殖は、ｔｒｋの阻害剤によって最も影響され
ないようであった。ｔｒｋの数、タイプおよび／または
分布は、用いた他の細胞系と比較して、ＰＣ−３細胞で
異なり得る。テーブル３に示したデータは、ｔｒｋの自
己リン酸化を阻害する化合物はアンドロゲン−非依存性
ヒト前立腺癌細胞の増殖を阻害するという結論を支持す
る。

【００５９】実施例３：性的に未熟なマウスにおける前
立腺成長の阻害 以下の動物モデルは、増殖的前立腺疾患の治療について
の機能的誘導体の効力をテストするために用いることが
できる。各々１５−２０ｇの性的に未熟な雄マウス（チ
ャールズ・リバー・ラボラトリーズ（Charles River La
boratories)、ローリィ(Raleigh)、ノースカロライナ
州）を以下のin vivo実験で用いた。該マウスを購入の
少なくとも３日後に割り当て、すべての実験で用いる前
に順化させた。 化合物Ｉ−１、Ｉ−１２、およびｃｍ
ｐ７００を１０％Tween２０、５％エタノール、および
８５％リン酸緩衝生理食塩水（ＴＥＰＢＳ）に溶解する
ことによって、その溶液を毎日調製した。各テスト群は
１２匹のマウスを含むものであった。マウスにＴＥＰＢ
Ｓ、１または１０ｍｇ／ｋｇの濃度の化合物Ｉ−１を含
有するＴＥＰＢＳ、１または１０ｍｇ／ｋｇの濃度の化
合物Ｉ−１２を含有するＴＥＰＢＳ、あるいは１または
１０ｍｇ／ｋｇの濃度のｃｍｐ７００を含有するＴＥＰ
ＢＳを２１日間毎日皮下注射した。２１日間の投与期間
の最後に、マウスを犠牲にし、身体の全血液、背面前立
腺、腹側前立腺、凝固腺（coagulating glands)、精
嚢、心臓、肝臓、胃、肺、腎臓および精巣を別々に収集
し、秤量した。

【００６０】Coat-A-Count Total Testosterone RIAキ
ット（ダイアグノスティック・プロダクツ・コーポレイ
ション（Diagnostic Products Corporation)、ロスアン
ゼルス、カリフォルニア州９００４５）を用いて血漿内
テストステロンの濃度を測定した。これは、当該化合物
が、血清中テストステロンのレベルの変調に関与しない
機構を通じて上皮細胞増殖を妨げることを示すために行
った。

【００６１】各組織の平均重量をテーブル４、５、６お
よび７に示す。DunnetteのＴ−検定または群ｔ−検定を
用い、化合物Ｉ−１を含むＴＥＰＢＳ、化合物Ｉ−１２
を含むＴＥＰＢＳ、またはｃｍｐ７００を含むＴＥＰＢ
Ｓの注射を摂取したマウスからの結果を、ＴＥＰＢＳ単
独を摂取したマウスからの結果と比較した（テーブル４
および５）。DunnetteのＴ−検定、ニューマン−ケル
（Newman−Keul）検定、または群ｔ−検定を用い、化合
物Ｉ−１９を含むＴＥＰＢＳの注射を摂取したマウスか
らの結果を、ＴＥＰＢＳ単独を摂取したマウスからの結
果と比較した（テーブル６および７）（タラリダ（Tall
arida)ら、マニュアル・オブ・ファルマコロジ−・キャ
ルキュレーション・ウイズ・コンピュータ・プログラム
ズ（Manualof Pharmacologie Caluculation with Compu
ter Programs)、第２版、シュプリンゲル・フェアラー
ク（Springer Verlag)、ニューヨーク、１９８７、１２
１−１２５頁、１３１−１３４頁、１４５−１４８
頁）。

【００６２】

【表１１】

【００６３】

【表１２】

【００６４】

【表１３】

【００６５】

【表１４】

【００６６】テストしたいずれの化合物も体重ならびに
胃、心臓、肺、精巣、腎臓または肝臓の重量を有意に減
少させなかった(テーブル５および７）。対照的に、(テ
ーブル４および６に示すように）、投与量１ｍｇ／ｋｇ
の化合物Ｉ−１は腹側前立腺および精嚢の重量を有意に
減少させた。高投与量の化合物Ｉ−１は大きな効果を生
じなかった。投与量１ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ
の化合物Ｉ−１２は腹側前立腺および精嚢の重量を減少
させた。背面前立腺の重量は１ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ−
１２での処理後に減少したのみであった。濃度１ｍｇ／
ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ−１９は腹側前立
腺、背面前立腺、精嚢、および凝固腺の重量を有意に減
少させた。ｔｒｋのチロシンキナーゼ活性を阻害しなか
った誘導体ｃｍｐ７００は前立腺組織の増殖を阻害しな
かったが、１０ｍｇ／ｋｇの投与量で精嚢重量を減少さ
せなかったものの１ｍｇ／ｋｇでは減少させた。いずれ
の群間においても血漿内テストステロンの濃度に有意な
差異はなかった。かくして、腹側前立腺、背面前立腺、
または精嚢の重量の減少は循環テストステロンの量の減
少によるものではなかった。

【００６７】実施例４：機能的誘導体での前立腺癌の阻
害 前記実施例３で提供した方法に加え、本明細書中で提供
するＫ−２５２ａ誘導体の特に前立腺癌の治療のための
有用性はいくつかの動物モデルで評価できる。これらの
うちの２つは、１）ヌードマウスにおけるヒト前立腺癌
細胞系の増殖に対する機能的誘導体の効果のテスト；お
よび２）ラットにおけるDunning前立腺腫瘍の増殖に対
する機能的誘導体の効果を含む。

【００６８】ヌードマウスで化合物をテストするため
に、ヒト前立腺細胞系、例えば、実施例２に記載したＴ
ｓｕ−Ｐｒ１、ＤｕＰｒｏ−１、ＰＣ−３、またはＤＵ
−１４５細胞系は標準的な条件下で増殖させ、成体意識
喪失ヌードマウスの後方臀部に（１×１０^６細胞／０.
１ｍｌ−１０^７細胞／ｍｌ）皮下注射できる（グリーブ
（Gleave)ら、キャンサー・リサーチ（Cancer Res.)５
１：３７５３−３７６１、１９９１）。腫瘍の増殖に対
するテスト化合物の効果は、テスト化合物の存在下およ
び不存在下で腫瘍のサイズおよび成長速度を測定するこ
とによって評価される。

【００６９】Dunningラット前立腺腫瘍系は、潜在的癌
治療の評価についての標準的なモデルとなっている移植
可能なラット腫瘍である。潜在的抗癌性化合物の効果を
評価するためにDunning腫瘍を用いる１つの方法は詳細
に記載されている（イサックス（Issacs)、キャンサー
・リサーチ（Cancer Res.)４９：６２９０−６２９４、
１９８９）。このモデルにおいて腫瘍を減少させるため
の本明細書中で提供されるＫ−２５２ａ誘導体の利用性
は、腫瘍の増殖速度に対するテスト化合物の効果を測定
することを含む。テスト化合物を溶解させ、前記したご
とくに注射する。

【００７０】実施例５ 前立腺癌の動物モデルにおけるｔｒｋ拮抗剤の効果 in vitroにおいてアンドロゲン−非依存性前立腺癌細胞
の増殖阻害におけるｔｒｋ拮抗剤の効果は、当該分子は
アンドロゲン−非依存性前立腺癌のin vivoモデルで効
果的であろうことを示した。本発明者らは、in vivoにお
けるアンドロゲン−非依存性DunningＲ−３３２７ Ａ
Ｔ−２ラット前立腺腫瘍の増殖に対する化合物Ｉ−１９
およびＩ−５の効果を調べることを選択した。該ＡＴ−
２腫瘍は、元のゆっくりと増殖するアンドロゲン−依存
性Dunning Ｒ−３３２７ Ｈラット前立腺腫瘍に由来
する高度に未分化の細胞系である（イサックス（Issac
s)ら、プロステート（Prostate)９：２６１−２８１、
１９８６）。該ＡＴ−２腫瘍モデルはリノミド（linomi
de)（イチカワ(Ichikawa)ら、キャンサー・リサーチ（C
ancer Research)５２：３０２２−３０２８、１９９
２）およびアンドロゲン−非依存性前立腺癌について臨
床試行で評価を受けている（アイゼンバーガー（Eisenb
erger)ら、ジャーナル・オブ・ナショナル・キャンサー
・インスティテュート（J. Natl. Can. Inst.)８５：６
１１−６２１、１９９３）スラミン（suramin)（モート
ン（Morton)ら、プロステート（Prostate)１７：３２７
−３３６、１９９０）を含めた他の潜在的抗前立腺癌剤
を特徴付けるのに使用されてきた。

【００７１】実験プロトコル：２４匹の同系雄Copenhag
enラットの側腹部に１×１０^６のＡＴ−２.１腫瘍生細
胞を皮下接種した。すべての動物で約２.７ｃｍ^３のサイ
ズまで腫瘍を成長させ(約１４日)、しかる後、各々動物
８匹の３群にランダムに割り当てた。群１はビヒクル単
独の皮下注射を毎日摂取させた(１ｍｌ／ｋｇ体重）。
群２は化合物Ｉ−１９（Ｉ−１９を１０ｍｇ／ｍｌにて
含有する溶液１ｍｌ／ｋｇ）の皮下注射を毎日摂取させ
た。群３は化合物Ｉ−５（Ｉ−５を３ｍｇ／ｍｌにて含
有する溶液１ｍｌ／ｋｇ）の皮下注射を毎日摂取させ
た。すべての動物につきその腫瘍サイズを１６日間評価
した。腫瘍容量は式（１×ｗ^２）×０.５を用いて計算
した。

【００７２】結果：実験の結果はテーブル８に示す。化
合物Ｉ−１９（１０ｍｇ／ｋｇ／日）および化合物Ｉ−
５（３ｍｇ／ｋｇ／日）の両化合物は、ＡＴ−２.１腫
瘍の増殖の阻害において約５０−６０％効果的であっ
た。これらの結果は、in vivoにての前立腺癌増殖の阻
害におけるこれらの化合物の有用性を示す。

【００７３】

【表１５】

【００７４】化合物の合成 化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＶ）、化合物（Ｖ）、お
よび化合物（ＶＩ）の製法を以下に記載する。

【００７５】実施例６ 化合物Ｉ−４５ 化合物（Ａ-２-１；図２；Ｒ^１ａ＝Ｂｒ、Ｒ^２＝Ｈ）
（２５０ｍｇ、０.４６mmol)をジメチルホルムアミド１
ｍｌに溶解させ、次いで、水酸化ナトリウム２３.５ｍ
ｇの水溶液０.２５ｍｌを添加し、続いて、室温で４時
間撹拌した。１Ｎ塩酸を添加して該溶液のｐＨを１〜２
に調整した後、沈殿を濾過によって収集して、２２３ｍ
ｇ（収率９１％）の化合物（Ｂ−１；Ｒ^１ａ＝Ｂｒ、Ｒ
^２＝Ｈ）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ
（ｐｐｍ）：２.００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.１，１４.
０Ｈｚ），２.２２（３Ｈ，ｓ），５.０１（２Ｈ，
ｓ），７.１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.７，７.０Ｈｚ)，
７.２６−８.０８（６Ｈ，ｍ)，８.６５（１Ｈ，ｓ)，
９.３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）

【００７６】化合物（Ｂ−１；Ｒ^１ａ＝Ｂｒ、Ｒ^２＝
Ｈ）（２１０ｍｇ、０.３９mmol)をピリジン３ｍｌに溶
解させ、次いで、無水酢酸０.４４ｍｌ（４.７mmol)を
添加し、続いて、室温で４日間撹拌した。溶媒を蒸発さ
せた後、１Ｎ塩酸４ｍｌを残渣に添加し、沈殿を濾過に
よって収集して２２３ｍｇ（収率９９％）の化合物（Ｃ
−１；Ｒ^１ａ＝Ｂｒ、Ｒ^２＝Ｈ）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ（ｐｐｍ）：１.
６６（３Ｈ，ｓ），２.４８（３Ｈ，ｓ），５.０２（２
Ｈ，ｓ），７.１６−８.０８（７Ｈ，ｍ），８.６９
（１Ｈ，ｓ），９.３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）

【００７７】化合物（Ｃ−１；Ｒ^１ａ＝Ｂｒ、Ｒ^２＝
Ｈ）（１００ｍｇ、０.１７mmol)を塩化チオニル３ｍｌ
に懸濁し、続いて、９０℃で４.５時間撹拌した。溶媒
を蒸発させた後、ジエチルエーテルを残渣に添加し、沈
殿を濾過によって収集して８４ｍｇ（収率８３％）の化
合物（Ｄ−１；Ｒ^１ａ＝Ｂｒ、Ｒ^２＝Ｈ）を得た。

【００７８】化合物（Ｄ−１；Ｒ^１ａ＝Ｂｒ、Ｒ^２＝
Ｈ）（８４ｍｇ、０.３９mmol)を二塩化エチレン２ｍｌ
に溶解し、次いで、０.８％ ＮＨ_３／テトラヒドロフラ
ンの３ｍｌを氷冷下で添加し、続いて、同温度で１時間
撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をテトラヒドロフ
ラン２ｍｌおよびメタノール０.５ｍｌの混合液に溶解
し、次いで、１Ｎ ＮａＯＨ １ｍｌを添加し、続い
て、室温で３時間撹拌した。該溶液に１Ｎ 塩酸（１.２
ｍｌ）を添加して中和し、続いて、テトラヒドロフラン
で希釈した。混合物を生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した。溶媒の蒸発の後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール
＝９８／２）に付して５４ｍｇ（収率７２％）の化合物
Ｉ−４５を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ（ｐｐｍ）：２.
０１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.６，１３.７Ｈｚ），２.
１８３（３Ｈ，ｓ），４.９８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.
０Ｈｚ），５.０５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.１Ｈｚ），
６.３０８（１Ｈ，ｓ），７.０５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
４.９，７.５Ｈｚ），７.３５３−８.０９２（８Ｈ，
ｍ），８.６９６（１Ｈ，ｓ），９.３８５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２.１Ｈｚ） ＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５３１（Ｍ＋１）^＋

【００７９】実施例７ 化合物Ｉ−３５ 化合物（Ｆ；図３）（７０ｍｇ、０.１２mmol)をテトラ
ヒドロフラン３ｍｌおよびジメチルホルムアミド１ｍｌ
の混合液に溶解し、次いで、トリエチルアミン３４μｌ
（０.２４mmol)およびイソシアン酸エチル１９μｌ
（０.２４mmol)を添加し、続いて、５０℃で６時間撹拌
した。クロロホルムで希釈した後、混合物を順次水およ
び生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。
溶媒の蒸発後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１）に付して
７１ｍｇ（収率９１％）の化合物（Ｇ）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）：１.１６
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ），１.８００（３Ｈ，
ｓ），２.１５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.１，１４.５Ｈ
ｚ），２.２８２（３Ｈ，ｓ），２.８４９（３Ｈ，
ｓ），３.２７３（１Ｈ，ｍ），３.９７８（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝７.５，１４.５Ｈｚ），４.０１１（３Ｈ，
ｓ），５.３５５（２Ｈ，ｂｒｓ），５.４０６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１７.４Ｈｚ），５.４４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
７.４Ｈｚ），７.００７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.１，７.
４Ｈｚ），７.４２７−８.０９８（６Ｈ，ｍ），９.２
４５（１Ｈ，ｓ）ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５２
（Ｍ）^＋

【００８０】化合物（Ｇ）（４４ｍｇ、０.０６７mmol)
を二塩化エチレン１ｍｌおよびメタノール０.５ｍｌの
混合液に溶解し、次いで、２８％ナトリウムメトキシド
／メタノール１３μｌを添加し、続いて、室温で２０分
間撹拌した。Amberlist１５を混合物に添加して中和
し、不溶性物質を濾去した。溶媒を蒸発させた後、残渣
を分取用ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール＝９５／
５）に付して６８.９ｍｇ（収率２４％）の化合物Ｉ−
３５を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）：１.１０
３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ），２.１６３（３Ｈ，
ｓ），２.２８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.０，１４.３Ｈ
ｚ），３.１８４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ），３.２
８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.５，１４.３Ｈｚ），４.０
２３（３Ｈ，ｓ），４.８６６(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.０
Ｈｚ)，４.９３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６.９Ｈｚ），５.
２３０（２Ｈ，ｓ）,６.８５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.
０，７.５Ｈｚ），７.３０６−７.８８２（６Ｈ，
ｍ），９.１４８（１Ｈ，ｓ） ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６９（Ｍ＋１）^＋

【００８１】実施例８ 化合物Ｉ−３７ 化合物（Ｎ；図４）（９８ｍｇ、０.１７mmol)を二塩化
エチレン５ｍｌに溶解し、次いで、クロロギ酸メチル３
９μｌおよびトリエチルアミン７１μｌを添加し、続い
て、室温で１.５時間撹拌した。メタノール（１ｍｌ）
を溶液に添加し、溶媒を蒸発させた。残渣を分取用ＴＬ
Ｃ（クロロホルム／メタノール＝９８／２）に付し、得
られた粗生成物を酢酸エチルから再結晶して１８ｍｇ
（収率１７％）の化合物（Ｏ−１；Ｒ^１４＝ＣＨ_３）を
得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）：１.７８
３（３Ｈ，ｓ），２.１２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.０，
１４.６Ｈｚ），２.２６９ (３Ｈ，ｓ），２.８１０
（３Ｈ，ｓ），３.８２８（３Ｈ，ｓ），３.９６５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.４，１４.６Ｈｚ），４.００７（３
Ｈ，ｓ），５.３５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.８Ｈｚ），
５.４０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.６Ｈｚ），６.９６３
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.９，７.６Ｈｚ），７.４１１−
８.０７１（６Ｈ，ｍ），８.９４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２.０Ｈｚ）

【００８２】前記にて得られた化合物（Ｏ−１；Ｒ^１４
＝ＣＨ_３）８ｍｇ（０.０１３mmol)を用い、実施例７と
実質的に同一の方法を繰り返して５ｍｇ（収率７１％）
の化合物Ｉ−３７を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ（ｐｐｍ）：１.
９９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.６，１３.９Ｈｚ），２.
１４６（３Ｈ，ｓ），３.３７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.
７，１４.２Ｈｚ)，３.６８８（３Ｈ，ｓ），３.９２４
（３Ｈ，ｓ），４.９５９(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.６Ｈ
ｚ），５.０２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.６Ｈｚ)，６.３
１１(１Ｈ，ｓ)，７.０８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.０，
７.０Ｈｚ），７.３３３−８.０５２（６Ｈ，ｍ），８.
５５３（１Ｈ，ｓ） ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４１（Ｍ＋１）^＋

【００８３】実施例９ 化合物Ｉ−４２ 化合物（Ａ−１−１、プロセス１；Ｒ^１ａ＝Ｒ^２ａ＝Ｂ
ｒ）（６２.５ｍｇ，０.１mmol)をテトロヒドロフラン
３ｍｌおよびメタノール１ｍｌの混合液に溶解し、次い
で、水素化ホウ素ナトリウム１９ｍｇ（０.５mmol)を添
加し、続いて、室温で１２時間撹拌した。１Ｎ塩酸でｐ
Ｈ１〜２に調整した後、混合物を生理食塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の蒸発の後、残渣を
分取用ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール＝９５／５）
に付して３７ｍｇ（収率６２％）の化合物Ｉ−４２を得
た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ（ｐｐｍ）：１.
９１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.９，５.１Ｈｚ），２.１
４０（３Ｈ，ｓ），３.１４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.
３，７.６Ｈｚ），３.７２８−３.８３６（２Ｈ，
ｍ），５.００９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.８Ｈｚ）,５.０
７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.５Ｈｚ），５.１４４（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.１Ｈｚ），５.４３９（１Ｈ，ｓ），
６.９９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.９，７.５Ｈｚ），７.
５７３−８.１８４（５Ｈ，ｍ），８.７０１（１Ｈ，
ｓ），９.３８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ） ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；５９８（Ｍ＋１）^＋

【００８４】実施例１０ 化合物Ｉ−４３ ６７ｍｇ(０.１mmol)の化合物（Ｄ−２；Ｒ^１ａ＝Ｒ^２
＝Ｂｒ）および１２０μｌのエタノールアミンを用い、
実施例６と実質的に同様のアミド化手法を繰り返し、次
いで、実施例７と実質的に同様の脱アセチル化方法を繰
り返して３０ｍｇの化合物Ｉ−４３を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ（ｐｐｍ）：２.
００９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.７，１３.９Ｈｚ），２.
１０２（３Ｈ，ｓ)，４.８３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.５
Ｈｚ），５.００４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.３Ｈｚ），
５.０７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.３Ｈｚ），６.５０９
（１Ｈ，ｓ），７.０５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.７，
７.３Ｈｚ），７.５８６−８.２７０（６Ｈ，ｍ），８.
６９５（１Ｈｓ），９.３８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２Ｈ
ｚ） ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５５（Ｍ＋１）^＋

【００８５】実施例１１ 化合物Ｉ−４６ 化合物（Ｊ，プロセス７）（４３.８ｍｇ，０.１mmol)
をテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、次いで、イソシ
アン酸エチル１２μｌ（０.１５mmol)およびトリエチル
アミン２８μｌ（０.２mmol)を添加し、続いて、室温で
２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣を分取用Ｔ
ＬＣ（クロロホルム／メタノール＝９／１）に付して１
１ｍｇ（収率２２％）の化合物Ｉ−４６を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ（ｐｐｍ）：１.
０５１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ），１.９６４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.３，１３.５Ｈｚ），２.１４５（３
Ｈ，ｓ），２.９５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.６，１３.
８Ｈｚ），３.１１１（２Ｈ，ｍ），４.９６５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１７.４Ｈｚ），５.０３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
７.６Ｈｚ），５.８３５（１Ｈ，ｓ），６.１３８（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ），６.２６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
５.４Ｈｚ），６.９２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.４，７.
４Ｈｚ），７.２５３−８.０５９（７Ｈ，ｍ），８.５
８４（１Ｈ，ｓ），９.２００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.８Ｈ
ｚ） ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１０（Ｍ＋１）^＋

【００８６】実施例１２ 化合物Ｉ−４７ ４３.８ｍｇ（０.１mmol)の化合物（Ｊ）および１３μ
ｌのイソシアン酸フェニルを用い、実施例１１と実質的
に同様の方法を繰り返して１３ｍｇ（収率２３％）の化
合物Ｉ−４７を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ（ｐｐｍ）：２.
０６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.２，１３.４Ｈｚ），２.
１８０（３Ｈ，ｓ），２.９９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.
３，１３.６Ｈｚ），３.６３５−３.７２７（２Ｈ，
ｍ），４.９６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.１Ｈｚ），５.
０４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.４Ｈｚ），５.７７６（１
Ｈ，ｓ），６.４４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.６，６.６
Ｈｚ），６.９２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ），７.
００７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.５，７.３Ｈｚ)，７.２４
３−８.０７４（１１Ｈ,ｍ），８.５８３（１Ｈ，
ｓ），８.８３０（１Ｈ，ｓ），９.１９８(１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７.８Ｈｚ） ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５８（Ｍ＋１）^＋

【００８７】実施例１３ 化合物Ｉ−４８ 化合物（Ｋ，プロセス８)(４４ｍｇ，０.１mmol)をテト
ラヒドロフラン３ｍｌおよび水０.３ｍｌの混合液に溶
解し、次いで、１,１−ジフェニルヒドラジン−塩酸塩
１１０ｍｇ（０.５mmol）を添加し、続いて、室温で４
時間撹拌した。クロロホルムで希釈した後、混合物を順
次塩化水素の１０％水溶液、水、および生理食塩水で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させた
後、残渣を分取用ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール＝
９７／３）に付して３０ｍｇの化合物Ｉ−４８を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ（ｐｐｍ）：２.
０１２（３Ｈ，ｓ），２.１３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.
２，１３.５Ｈｚ)，３.５８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.
４，１３.２Ｈｚ），４.９７３（１Ｈ，ｄ,Ｊ＝１７.３
Ｈｚ)，５.０３１(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.３Ｈｚ)，６.０
８６（１Ｈ，ｓ），６.８８５（１Ｈ，ｓ），７.１０５
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.４，７.３Ｈｚ），７.２５０−
８.０４５（１７Ｈ，ｍ），８.５９０（１Ｈ，ｓ），
９.２３０(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ） ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０４（Ｍ＋１）^＋

【００８８】実施例１４ 化合物Ｉ−４９ 化合物（Ｈ，プロセス５）（５９.３ｍｇ，０.１mmol）
をジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、次いで、チオ
フェノール２１μｌおよび水素化ナトリウム（６０％）
８ｍｇ（０.２mmol）を添加し、続いて、室温で３.５時
間撹拌した。クロロホルムで希釈した後、混合物を順次
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および生理食塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発さ
せた後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム／メタノール＝９９／１）に付して２２
ｍｇ（収率４１％）の化合物Ｉ−４９を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）：２.２１
１（３Ｈ，ｓ），２.６６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.７，
１４.４Ｈｚ），３.４２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.６，
１４.５Ｈｚ），３.５３７（１Ｈ，ｄ,Ｊ＝１３.０Ｈ
ｚ)，３.７３４(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３.０Ｈｚ),４.５４
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.３Ｈｚ），４.７６１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１７.３Ｈｚ)，６.５６８(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
５.５，７.４Ｈｚ），７.０９１−８.００３（１２Ｈ，
ｍ），８.７３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ） ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３２（Ｍ＋１）^＋

【００８９】実施例１５ 化合物Ｉ−５０ 化合物（Ｈ）５９.３ｍｇおよび２−メルカプトピリジ
ン２２.２ｍｇを用い、実施例１４と実質的に同様の方
法を繰り返して３８.７ｍｇ（収率７３％）の化合物Ｉ
−５０を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）：２.３２
６（３Ｈ，ｓ），２.４０１（１Ｈ，ｍ），３.３３９
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.４，１４.５Ｈｚ），３.５７１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４.９Ｈｚ），４.１３０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１４.８Ｈｚ），４.９１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
６.６Ｈｚ），５.００２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６.７Ｈ
ｚ），６.７２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６.０,７.４Ｈ
ｚ)，７.１７３−８.４６８（１１Ｈ，ｍ），９.１７７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ） ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３３（Ｍ＋１）^＋

【００９０】実施例１６ 化合物Ｉ−５１、プロセス６参照 化合物Ｉ−４９（プロセス５；１５ｍｇ、０.０２８mmo
l）をクロロホルム０.３８ｍｌに溶解し、次いで、ｍ−
クロロ過安息香酸４.８ｍｇを含有するクロロホルム０.
２ｍｌを−４８℃で添加し、続いて、室温で２時間撹拌
した。クロロホルムでの希釈の後、混合物を順次飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液および生理食塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の蒸発の後、残渣をク
ロロホルムから再結晶して６.１ｍｇ（収率４０％）の
化合物Ｉ−５１を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ（ｐｐｍ）：２.
１００（０.８７Ｈ，ｓ），２.１８９(２.１３Ｈ，
ｓ）,４.９８２(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８.０Ｈｚ),５.０３
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.９Ｈｚ)，６.０５６（０.７１
Ｈ，ｓ），６.３３７（０.２９Ｈ，ｓ），７.１４５−
８.０７３（１２Ｈ，ｍ），８.５８３（１Ｈ，ｓ）,９.
２００（０.２９Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ），９.２０７
（０.７１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ） ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４８（Ｍ＋１）^＋

【００９１】実施例１７ 化合物Ｉ−４０ ３０ｍｇの化合物Ｉ−５０および９.５ｍｇのｍ−クロ
ロ過安息香酸を用い、実施例１６と実質的に同様の方法
を繰り返して、１２.８ｍｇ（収率４２％）の化合物Ｉ
−４０を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ（ｐｐｍ)：２.１
３４(０.２５Ｈ，ｓ),２.１８５(０.７５Ｈ，ｓ），４.
９８１(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ)，５.０４０(１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ)，６.２１２（０.７５Ｈ，ｓ），
６.４４９（０.２５Ｈ，ｓ），７.０８８−８.２２８
（１１Ｈ，ｍ），８.５９８（１Ｈ，ｓ），８.８０９
（０.２５Ｈ，ｍ），８.９１９（０.７５Ｈ，ｍ），９.
１９８（０.２５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ），９.２１３
（０.７５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ） ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４９（Ｍ＋１）^＋

【００９２】実施例１８ 化合物Ｉ−３１ 化合物（Ｈ；図５）（３６０ｍｇ）をジメチルホルムア
ミド５ｍｌに溶解し、次いで、シアン化ナトリウム９０
ｍｇを添加し、続いて、８０℃で４時間撹拌した。溶媒
を蒸発させた後、残渣を対応する酸まで加水分解し、ジ
アゾメタンでエステル化した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９８
／２）に付して３０ｍｇの化合物Ｉ−３１を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３＋ＤＭＳＯ−ｄ_６；９／１)
δ(ｐｐｍ)：２.２０（３Ｈ，ｓ），４.９０（２Ｈ，
ｂｒｓ)，６.８４（１Ｈ，ｍ），７.１２−８.００（７
Ｈ，ｍ），９.２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ） ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８（Ｍ）^＋

【００９３】実施例１９ 化合物ＩＩ−１、ＩＩ−２、およびＩＩ−３ 化合物（Ｍ；図６）（３３７ｍｇ，０.８５mmol）をジ
メチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、水素化ナトリウ
ム（６０％）４１ｍｇ（１.０２mmol）を氷冷下で添加
し、続いて、同温度で１０分間撹拌した。臭化アリル
（８８μｌ，１.０２mmol）を添加し、溶液を氷冷下で
１時間撹拌した。該溶液にメタノール１ｍｌを添加し、
続いて、クロロホルムで希釈した。混合物を順次水およ
び生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。
溶媒の蒸発の後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル／トルエン＝１／９）に付して、２
１７ｍｇ（収率５４％）の化合物（Ｐ−１；Ｒ^１９＝Ｒ
^２０＝アリル）ならびに１０９ｍｇ（収率３０％）の化
合物（Ｐ−２；Ｒ^１９＝Ｈ，Ｒ^２０＝アリル）および化
合物（Ｐ−３；Ｒ^１９＝アリル、Ｒ^２０＝Ｈ）の混合物
（１／１.４）を得た。

【００９４】化合物（Ｐ−１；Ｒ^１９＝Ｒ^２０＝アリ
ル） ^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ（ｐｐｍ）：５.
０４４−５.４７８（１１Ｈ，ｍ），６.０８４−６.２
２３（２Ｈ，ｍ），７.２９５−８.１７６（７Ｈ，
ｍ），９.４１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ） ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７６（Ｍ＋１）^＋

【００９５】化合物（Ｐ−２；Ｒ^１９＝Ｈ，Ｒ^２０＝ア
リル）および化合物（Ｐ−３；Ｒ^{１ ９}＝アリル、Ｒ^２０
＝Ｈ）の混合物（１／１.４） ^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ（ｐｐｍ）：４.
６９４（０.５８Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.３，１７.３Ｈ
ｚ），４.７５７（０.４２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.０Ｈ
ｚ），５.００３−５.１７２（３Ｈ，ｍ），４.４６５
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝1.７，１０.９Ｈｚ），５.５６５−
５.６１９（２Ｈ，ｍ），６.１１１−６.２２２（１
Ｈ，ｍ），７.１３５−８.１７７(７Ｈ，ｍ），９.３０
２(０.４２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ），９.３５３（０.
５８Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ），１１.５５５（０.４２
Ｈ，ｓ），１１.７１３（０.５８Ｈ，ｓ） ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６（Ｍ＋１）^＋

【００９６】化合物（Ｐ−１；Ｒ^１９＝Ｒ^２０＝アリ
ル）（２０５ｍｇ，０.４３mmol）をテトラヒドロフラ
ン２０ｍｌに溶解し、２Ｍ硫酸水溶液１６ｍｌを添加
し、続いて、７０℃で８時間撹拌した。酢酸エチルで希
釈した後、混合物を順次水および生理食塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残
渣をクロロホルム／酢酸エチルから再結晶して１１２ｍ
ｇ（収率６６％）の化合物ＩＩ−１を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ（ｐｐｍ）：４.
９６５（２Ｈ，ｓ），５.０６７−５.３７１（８Ｈ，
ｍ），６.０８０−６.２１１（２Ｈ，ｍ），７.２７６
−８.０５１（７Ｈ，ｍ），８.５７１（１Ｈ，ｓ），
９.４３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ） ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２（Ｍ＋１）^＋

【００９７】化合物（Ｐ−２；Ｒ^１９＝Ｈ，Ｒ^２０＝ア
リル）および化合物（Ｐ−３；Ｒ^{１ ９}＝アリル、Ｒ^２０
＝Ｈ）の混合物（１／１.４）の１００ｍｇ（０.２３mm
ol）を用い、前記したのと実質的に同様の方法を繰り返
して、３９ｍｇ（収率５０％）の化合物ＩＩ−３および
化合物ＩＩ−２の混合物（１.５／１）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ（ｐｐｍ）：４.
６９４（０.６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.１Ｈｚ)，４.７５５
(０.４Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.２Ｈｚ),４.９６７（２Ｈ，
ｓ），５.００８−５.５５６（３Ｈ，ｍ），６.１４５
（１Ｈ，ｍ），７.２１９−８.２７８（７Ｈ，ｍ），
８.４６３（１Ｈ，ｓ），９.３１８（０.４Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７.９Ｈｚ），９.３６９（０.６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.９Ｈ
ｚ） ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；３５２（Ｍ＋１）^＋

【００９８】実施例２０ 化合物Ｉ−５８ 化合物（Ａ−３）（特開昭６３−２９５５８８号）（６
９ｍｇ，０.１２mmol）をジクロロエタン３.５ｍｌに溶
解し、次いで、チオフェノール６６μｌ（０.６mmol）
および三フッ化ホウ素エーテル錯体２３μｌ（０.１８m
mol）を氷冷下で添加し、続いて、同温度で４.５時間撹
拌した。反応混合物を順次飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水、および生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル＝９０
／１０）に付して８４ｍｇ（収率９０％）のＮ,Ｏ−ジ
アセチル化化合物ＶＩ−１を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７８１（Ｍ＋１）^＋

【００９９】Ｎ,Ｏ−ジアセチル化化合物ＶＩ−１（７
０ｍｇ，０.０９mmol）をクロロホルム６ｍｌおよびメ
タノール３ｍｌの混合液に溶解し、次いで、５.１Ｎナ
トリウムメトキシド１８μｌ（０.０９mmol）を添加
し、続いて、室温で２０分間撹拌した。Amberlist１５
（１００ｍｇ）を反応混合物に添加し、続いて、１時間
撹拌し、不溶性物質を濾過によって分離した。溶媒を蒸
発させた後、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ク
ロロホルム／メタノール＝９７／３)に付して１５ｍｇ
（収率２４％）の化合物Ｉ−５８を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ（ｐｐｍ）：２.
０３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.９，１４.１Ｈｚ），２.
１３５（３Ｈ，ｓ），３.９２１（３Ｈ，ｓ），４.９８
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６.９Ｈｚ），５.０３３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１７.１Ｈｚ）,６.２３１（１Ｈ，ｓ），６.３
４８（１Ｈ，ｓ），７.０９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.
９，７.３Ｈｚ)，７.１９６−８.０６０（１６Ｈ，
ｍ），８.５７７（１Ｈ，ｓ），９.４５７（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１.９Ｈｚ） ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９８（Ｍ＋１）^＋

【０１００】実施例２１ 化合物Ｉ−５９ 化合物（Ａ−３）５８ｍｇ（０.１mmol）およびエタン
ジチオール２５μｌ（０.３mmol）を用い、実施例２０
と実質的に同様の方法を繰り返して５０ｍｇ（収率７６
％）のＮ,Ｏ−ジアセチル化化合物ＶＩ−１を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ(ｍ／ｚ）：６５６（Ｍ＋１）^＋

【０１０１】Ｎ,Ｏ−ジアセチル化化合物ＶＩ−Ｉの３
５ｍｇ（０.０５mmol）を用い、実施例２０と実質的に
同様の方法を繰り返して２６ｍｇ（収率９１％）の化合
物Ｉ−５９を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ（ｐｐｍ）：２.
０１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.９，１４.０Ｈｚ），２.
１４８（３Ｈ，ｓ），３.５９０−３.６４１（２Ｈ，
ｍ），３.９２５（３Ｈ，ｓ），４.９８４（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１７.７Ｈｚ），５.０３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.
７Ｈｚ），５.９３１（１Ｈ，ｓ），６.３３１（１Ｈ，
ｓ），７.１１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.０，７.４Ｈ
ｚ），７.３４５−８.０６０（６Ｈ，ｍ），８.５８８
（１Ｈ，ｓ），９.３１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ） ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７２（Ｍ＋１）^＋

【０１０２】実施例２２ 化合物Ｉ−６７ 化合物（Ａ−３）５０.１ｍｇ（０.０８６２mmol）およ
び２−メルカプトベンズイミダゾール１２９.５ｍｇ
（０.８６２mmol）を用い、後記するプロセス１６と実
質的に同様の方法に従って、４６.０ｍｇ（収率７５
％）のＮ,Ｏ−ジアセチル化化合物Ｉ−６７を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１４（Ｍ＋１）^＋

【０１０３】３３.４ｍｇ（０.０４６８mmol）のＮ,Ｏ
−ジアセチル化化合物Ｉ−６７を用い、実施例２０と実
質的に同様の方法を繰り返して、１７.５ｍｇ（収率５
９％）の化合物Ｉ−６７を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ（ｐｐｍ）：２.
９９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.９，１４.１Ｈｚ），２.
１３９（３Ｈ，ｓ），３.９１４（３Ｈ，ｓ），４.７７
９（２Ｈ，ｓ），４.９７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.３Ｈ
ｚ），５.０２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.３Ｈｚ），６.
３４２（１Ｈ，ｓ），７.１０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.
９，７.３Ｈｚ），７.１２３−８.０５６（１０Ｈ，
ｍ），８.６１７（１Ｈ，ｓ），９.２７８（１Ｈ，ｍ） ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３０（Ｍ＋１）^＋

【０１０４】実施例２３ 化合物Ｉ−６８ ５０ｍｇ（０.０８６１mmol）の化合物Ａ−３および０.
０８６８ｍｌ（０.８６１mmol）のフルフリルメルカプ
タンを用い、後記するプロセス１６と実質的に同様の方
法に従い、３６.０ｍｇ（収率６２％）のＮ,Ｏ−ジアセ
チル化化合物Ｉ−６８を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７８（Ｍ＋１）^＋

【０１０５】２２.７ｍｇ（０.０３３５mmol）のＮ，Ｏ
−ジアセチル化化合物Ｉ−６８を用い、実施例２０と実
質的に同様の方法を繰り返して、１７.７ｍｇ（収率８
９％）の化合物Ｉ−６８を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）：２.２０
９（３Ｈ，ｓ），２.６０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.９，
１４.５Ｈｚ），３.４０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.５，
１４.５Ｈｚ），３.６７１（２Ｈ，ｓ），３.８５７
（２Ｈ，ｓ），４.１０３（３Ｈ，ｓ），４.５３２（１
Ｈ，ｂｒｓ），４.７８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈ
ｚ），４.８７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ），５.
６９０(１Ｈ，ｓ），６.３７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.
９，３.２Ｈｚ），６.４１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０.
６，３.２Ｈｚ），６.８４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.
８，７.５Ｈｚ），７.３３４−７.９３２（７Ｈ，
ｍ），８.９６１（１Ｈ， ｍ） ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９３（Ｍ）^＋

【０１０６】実施例２４ 化合物Ｉ−６９ 化合物（Ａ−３）（１００ｍｇ，０.１７３mmol）をク
ロロホルム４ｍｌに溶解し、次いで、１−アミノピロリ
ジン塩酸塩３４.０ｍｇ（０.２７７mmol）を添加し、続
いて、室温で４時間撹拌した。減圧下での溶媒の蒸発
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム／メタノール＝９９／１）に付して１００.５
ｍｇ(収率９０％)のＮ，Ｏ−ジアセチル化化合物Ｉ−６
９を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４８（Ｍ＋１）^＋

【０１０７】４０ｍｇ（０.０６１８mmol）のＮ，Ｏ−
ジアセチル化化合物Ｉ−６９を用い、実施例２０と実質
的に同様の方法を繰り返して、３０ｍｇ（収率８６％）
の化合物Ｉ−６９を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ（ｐｐｍ）：１.
９１０−１.９３７（４Ｈ，ｍ)，２.０３１(１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝４.９，１４.１Ｈｚ)，２.１４２（３Ｈ，
ｓ），２.３２９−２.６３５（４Ｈ，ｍ），３.３９５
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.３，１４.１Ｈｚ），３.９２５
（３Ｈ，ｓ），４.９８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.０Ｈ
ｚ），５.０３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.０Ｈｚ），７.
１１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.９，７.３Ｈｚ），７.３
４５−８.０５７（６Ｈ，ｍ），７.４２５（１Ｈ，
ｓ），８.５９６（１Ｈ，ｓ），９.２１０（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１.４Ｈｚ） ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６４（Ｍ＋１）^＋

【０１０８】実施例２５ 化合物Ｉ−７０ ４９.０ｍｇ（０.０８４６mmol）の化合物（Ａ−３）お
よび２−ヒドラジノピリジン１５.８ｍｇ(０.１４５mmo
l）のクロロホルム溶液を用い、プロセス２０と実質的に
同様の方法に従い、３５.８ｍｇ（収率６４％）のＮ,Ｏ
−ジアセチル化化合物Ｉ−７０を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７１（Ｍ＋１）^＋

【０１０９】２４.６ｍｇ（０.０３６７mmol）のＮ,Ｏ
−ジアセチル化化合物Ｉ−７０を用い、実施例２０と実
施的に同様の方法を繰り返して、１１.８ｍｇ（収率５
５％）の化合物Ｉ−７０を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ（ｐｐｍ）：２.０
３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.０，１３.９Ｈｚ），２.１
５３（３Ｈ，ｓ），３.４１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.
２，１３.９Ｈｚ），３.９３３（３Ｈ，ｓ），５.００
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.５Ｈｚ），５.０５７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１７.５Ｈｚ），６.３６６(１Ｈ，ｓ），６.７
４８（１Ｈ，ｍ)，７.１６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.
０，７.２Ｈｚ），７.３０１−８.１２０（９Ｈ，
ｍ），８.２４２（１Ｈ，ｓ），８.６５６（１Ｈ，
ｓ），９.３６８（１Ｈ，ｓ），１０.７３８（１Ｈ，
ｓ） ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８７（Ｍ＋１）^＋

【０１１０】実施例２６ 化合物Ｉ−７１ ５０ｍｇ（０.０８６１mmol）の化合物（Ａ−３）およ
び２００ｍｇ（１.４１mmol）の２−ジメチルアミノエ
タンチオール塩酸塩を用い、後記するプロセス１６と実
質的に同様の方法に従い、５６.３ｍｇ（収率９８％）
のＮ,Ｏ−ジアセチル化化合物Ｉ−７１を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６８（Ｍ＋１）^＋

【０１１１】３６.６ｍｇ（０.０５４８mmol）のＮ,Ｏ
−ジアセチル化化合物Ｉ−７１を用い、実施例２０と実
質的に同様の方法を繰り返して、２８.４ｍｇ（収率８
９％）の化合物Ｉ−７１を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ（ｐｐｍ）：２.０
１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.９，１４.１Ｈｚ），２.１
４２（９Ｈ，ｓ），２.４６０−２.５８４（４Ｈ，
ｍ），３.４０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.３，１４.１Ｈ
ｚ），３.９２３（３Ｈ，ｓ），３.９５０（２Ｈ，
ｓ）,４.９５１−５.０５４（２Ｈ，ｍ），６.３３６
（１Ｈ，ｓ），７.１１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.９，
７.３Ｈｚ），７.３３８−８.０６０（６Ｈ，ｍ），８.
５９５（１Ｈ，ｓ），９.１３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.３
Ｈｚ） ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８５（Ｍ＋１）^＋

【０１１２】実施例２７ 化合物Ｉ−７２ ３０ｍｇ（０.０５１６mmol）の化合物（Ａ−３）およ
び５２.２ｍｇ（０.５１６mmol）の１Ｈ−１,２,４−ト
リアゾール−３−チオールを用い、後記するプロセス１
６と実質的に同様の方法に従い、３１.４ｍｇ（収率９
２％）のＮ,Ｏ−ジアセチル化化合物Ｉ−７２を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６５（Ｍ＋１）^＋

【０１１３】１５ｍｇ（０.０２２６mmol）のＮ,Ｏ−ジ
アセチル化化合物Ｉ−７２を用い、実施例２０と実質的
に同様の方法を繰り返して粗製化合物Ｉ−７２を得た。
クロロホルム／メタノール（９０／１０）を添加し、続
いて撹拌して、１０.９ｍｇ（収率８３％）の化合物Ｉ
−７２を沈殿として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ（ｐｐｍ）：２.０
０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.９，１３.９Ｈｚ），２.１
４４（３Ｈ，ｓ），３.３７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.
３，１３.９Ｈｚ），３.９２１（３Ｈ，ｓ）,４.５５９
(２Ｈ，ｂｒｓ）,４.９７７(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.４Ｈ
ｚ），５.０３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.４Ｈｚ），６.
３３２（１Ｈ，ｓ），７.１０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.
９，７.３Ｈｚ），７.３４１−８.０６２（６Ｈ，
ｍ），８.６１４（１Ｈ，ｓ），９.２０２（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１.５Ｈｚ） ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８１（Ｍ＋１）^＋

【０１１４】実施例２８ 化合物Ｉ−７３ 化合物（Ａ−３）(９７.５ｍｇ，０.１６８mmol)をテト
ラヒドロフラン４ｍｌに溶解し、次いで、アミノグアニ
ジン硫酸塩２５.１ｍｇ（０.０９５０mmol）の水溶液を
添加し、続いて、室温で３時間撹拌した。酢酸エチルを
添加し、続いて、撹拌し、不溶性物質を濾過によって収
集し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム／メタノール＝８５／１５）に付して、８７.１ｍ
ｇ（収率８２％）のＮ,Ｏ−ジアセチル化化合物Ｉ−７
３を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３６（Ｍ＋１）^＋

【０１１５】６９.６ｍｇ（０.１１０mmol）のＮ,Ｏ−
ジアセチル化化合物Ｉ−７３を用い、実施例２０と実質
的に同様の方法を繰り返して、３７.２ｍｇ（収率６２
％）の化合物Ｉ−７３を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ（ｐｐｍ）：２.０
４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.９，１４.２Ｈｚ），２.１
４８（３Ｈ，ｓ），３.４０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.
５，１４.２Ｈｚ），３.９２９（３Ｈ，ｓ），４.９８
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.３Ｈｚ），５.０４５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１７.３Ｈｚ），５.６３７−６.１２９（４
Ｈ，ｍ），６.３５０（１Ｈ，ｓ），７.１５６（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝４.９，７.５Ｈｚ），７.３４５−８.０９２
（６Ｈ，ｍ），８.２０６（１Ｈ，ｓ），８.６０３（１
Ｈ，ｓ），９.２７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ） ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５２（Ｍ＋１）^＋

【０１１６】実施例２９ 化合物Ｉ−７４ １０３.８ｍｇ（０.１７９mmol）の化合物（Ａ−３）お
よび０.０２０ｍｌ（０.２０７mmol）の４−アミノモル
ホリンを用い、後記するプロセス２０と実質的に同様の
方法に従い、８２.８ｍｇ（収率７０％）のＮ,Ｏ−ジア
セチル化化合物Ｉ−７４を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ(ｍ／ｚ）：６６３（Ｍ）^＋

【０１１７】５０.６ｍｇ（０.０７６３mmol）のＮ,Ｏ
−ジアセチル化化合物Ｉ−７４を用い、後記する実施例
２０と実質的に同様の手法を繰り返して３６.４ｍｇ
（収率８２％）の化合物Ｉ−７４を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ（ｐｐｍ）：２.０
４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.８，１４.３Ｈｚ），２.１
４４（３Ｈ，ｓ），３.１３９−３.１６３（４Ｈ，
ｍ），３.４０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.５，１４.３Ｈ
ｚ），３.７９２−３.８１５（４Ｈ，ｍ），３.９２７
（３Ｈ，ｓ），４.９８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.３Ｈ
ｚ），５.０４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.３Ｈｚ），６.
３５２（１Ｈ，ｓ），７.１３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.
８，７.５Ｈｚ），７.３４４−８.０６５（６Ｈ，
ｍ），７.８９７（１Ｈ，ｓ），８.６１０（１Ｈ，
ｓ），９.３１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ） ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８０（Ｍ＋１）^＋

【０１１８】実施例３０ 化合物Ｉ−７５ １００ｍｇ（０.１７３mmol）の化合物Ａ−３および１
６.７ｍｇ（０.１７３mmol）の１,１−ジメチルヒドラ
ジン塩酸塩を用い、後記するプロセス２０と実質的に同
様の方法に従い、５２.３ｍｇ（収率４９％）のＮ,Ｏ−
ジアセチル化化合物Ｉ−７５を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ(ｍ／ｚ）：６２２（Ｍ＋1）^＋

【０１１９】３８.４ｍｇ（０.０６１８mmol）のＮ,Ｏ
−ジアセチル化化合物Ｉ−７５を用い、実施例２０と実
質的同様の手法を繰り返して、１０.９ｍｇ（収率３３
％）の化合物Ｉ−７５を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ（ｐｐｍ）：２.０
３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.０，１４.１Ｈｚ），２.１
４２（３Ｈ，ｓ），２.９３９（６Ｈ，ｓ)，３.３９９
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.５，１４.１Ｈｚ),３.９２６
（３Ｈ，ｓ），４.９８１(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.７Ｈ
ｚ)，５.０３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.７Ｈｚ），６.３
４２（１Ｈ，ｓ），７.１１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.
０，７.５Ｈｚ），７.３４２−８.０６３（６Ｈ，
ｍ），７.５３３（１Ｈ，ｓ），８.６０１（１Ｈ，
ｓ），９.２５８（１Ｈ，ｓ） ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３８（Ｍ＋１）^＋

【０１２０】実施例３１ 化合物Ｉ−７６ ９９.５ｍｇ（０.１７２mmol）の化合物（Ａ−３）およ
び４２.４ｍｇの１−アミノ−４−メチルピペラジンを
用い、後記するプロセス２０と実質的に同様の方法に従
い、Ｎ,Ｏ−ジアセチル化化合物Ｉ−７６を得た。次い
で、前記Ｎ,Ｏ−ジアセチル化化合物Ｉ−７６を用い、
実施例２０と実質的に同様の方法を繰り返して１９.４
ｍｇ［化合物（Ａ−３）からの収率１９％］の化合物Ｉ
−７６を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ（ｐｐｍ）：２.０
４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.０，１４.０Ｈｚ），２.１
４４（３Ｈ，ｓ），２.２６８（３Ｈ，ｓ），２.５５３
（４Ｈ，ｍ），３.１６７（４Ｈ，ｍ），３.４０１（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.２，１４.０Ｈｚ），３.９２７（３
Ｈ，ｓ），４.９８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ=１７.１Ｈｚ），
５.０３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.１Ｈｚ），６.３４５
（１Ｈ，ｓ），７.１２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.０，
７.２Ｈｚ），７.３４３−８.０６５（６Ｈ，ｍ），７.
８２７（１Ｈ，ｓ），８.６０９（１Ｈ，ｓ），９.２９
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ） ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９３（Ｍ＋１）^＋

【０１２１】プロセス１ 化合物（ＩＩＩ−１）［Ｒ^１およびＲ^２が、独立して、
ハロゲンであって、ＸがＣＨ_２ＯＨである化合物（ＩＩ
Ｉ）］は、以下の反応工程：

【０１２２】

【化１３】

【０１２３】（式中、Ｒ^１ａおよびＲ^２ａは独立してハ
ロゲンを表す）によって調製できる。Ｒ^１ａおよびＲ
^２ａの定義におけるハロゲンは前記と同じ意味を有す
る。出発化合物（Ａ−１）は、ここに参照して明細書の
一部とみなす特開昭６２−１２０３８８号に開示されて
いる。化合物（ＩＩＩ−１）は化合物（Ａ−１）を不活
性溶媒中、２ないし１０当量の還元剤で処理することに
よって得られる。還元剤の例は水素化ホウ素ナトリウム
である。不活性溶媒の例はジエチルエーテルまたはテト
ラヒドロフランのごときエートルとメタノールまたはエ
タノールのごときアルコールとの混合溶媒である。アル
コールに対するエーテルの比は、好ましくは、１：１な
いし５：１である。反応は０ないし５０℃にて３ないし
２４時間で完了する。

【０１２４】プロセス２ 化合物（ＩＩＩ−２）［Ｒ^１がハロゲン、Ｒ^２が水素ま
たはハロゲンであって、ＸがＣＯＮＨＲ^１５である化合
物（ＩＩＩ）］は、図２に示す以下の反応工程によって
調製できる（式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^２、およびＲ^１５は前記
と同じ意味を有する）。出発化合物（Ａ−２）は特開昭
６２−１２０３８８号公報（前掲）に開示されている。
化合物（Ｂ）は１ないし１.５当量のアルカリ金属水酸
化物で化合物（Ａ−２）を加水分解することによって得
られる。アルカリ金属水酸化物の例は水酸化ナトリウム
および水酸化カリウムである。反応溶媒としては、ジメ
チルホルムアミド等を用いる。反応は０ないし５０℃に
て１ないし２４時間で完了する。化合物（Ｃ）は化合物
（Ｂ）と３ないし２０当量のアセチル化剤との反応によ
って得られる。アセテル化剤の例は無水酢酸である。反
応溶媒としては、ピリジン等を用いる。反応は０ないし
５０℃にて１時間ないし４日で完了する。化合物（Ｄ）
は化合物（Ｃ）と、溶媒としても作用するカルボキシル
基のハロゲン化剤との反応によって得られる。ハロゲン
化剤の例は塩化チオニルおよび塩化オキサリルである。
反応は５０ないし１００℃にて、１ないし３時間で完了
する。

【０１２５】化合物（Ｅ）は化合物（Ｄ）と５ないし３
０当量のＲ^１５ＮＨ_２との反応によって得られる。反応
溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルムまたは二塩
化エチレンのごときハロゲン化炭化水素、ジメチルホル
ムアミド等を用いる。反応は０ないし５０℃にて１ない
し２４時間で完了する。化合物（ＩＩＩ−２）は化合物
（Ｅ）を０.５ないし１０当量の脱アセチル化剤で脱ア
セチル化することによって得られる。脱アセチル化剤の
例はナトリウムメトキシドのごときアルカリ金属アルコ
キシドおよび水酸化ナトリウムのごときアルカリ金属水
酸化物である。反応溶媒としては、塩化メチレン、クロ
ロホルム、または二塩化エチレンのごときハロゲン化炭
化水素とメタノールまたはエタノールのごときアルコー
ルとの混合溶媒、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン
のごときエーテルとメタノールまたはエタノールのごと
きアルコールとの混合溶媒等を用いる。アルコールに対
するハロゲン化炭化水素の比、またはアルコールに対す
るエーテルのそれは１：５ないし１：１である。反応は
０ないし５０℃にて５分ないし１時間で完了する。

【０１２６】プロセス３ 化合物（ＩＩＩ−３）［Ｒ^１がＣＨ_２ＯＣＯＮＨＲ^１４
であって、ＸがＣＯ_２ＣＨ_３である化合物（ＩＩＩ）］
は、図３に示す以下の反応工程によって調製できる（式
中、Ｒ^１４は低級アルキルを表す）。出発化合物（Ｆ）
は、（引用して本明細書の一部とみなす）特開昭６３−
２９５５８８号に開示されている。化合物（Ｇ）は、塩
基存在下における化合物（Ｆ）と１ないし５当量のＲ
^１４ＮＣＯとの反応によって得られる。該塩基の例はト
リエチルアミンである。反応溶媒としては、テトラヒド
ロフランとジメチルホルムアミドの混合溶媒等を用い
る。ジメチルホルムアミドに対するテトラヒドロフラン
の比は５：１ないし１：１である。反応は１０ないし７
０℃にて５ないし２４時間で完了する。化合物（ＩＩＩ
−３）は化合物（ＩＩＩ−２）の調製と同様にして化合
物（Ｇ）から得られる。

【０１２７】プロセス４ 化合物（ＩＩＩ−４）［Ｒ^１がＮＨＣＯ_２Ｒ^１４であっ
てＸがＣＯ_２ＣＨ_３である化合物ＩＩＩ］は、図４に示
す以下の反応工程によって調製できる（式中、Ｒ^１４は
低級アルキルを表す）。出発化合物（Ｎ）は、（引用し
て本明細書の一部とみなす）特開昭６３−２９５５８８
号に開示されている。化合物（Ｏ）は、１ないし５当量
の塩基の存在下における化合物（Ｎ）と１ないし５当量
のＣｌＣＯ_２Ｒ^１４との反応によって得られる。該塩基
の例はトリエチルアミンである。反応溶媒としては、塩
化メチレン、クロロホルム、または二塩化エチレンのご
ときハロゲン化炭化水素等を用いる。反応は０ないし５
０℃にて１ないし３時間で完了する。化合物（ＩＩＩ−
４）は化合物（ＩＩＩ−２）の調製と同様の方法にて化
合物（Ｏ）から得られる。

【０１２８】プロセス５ 化合物（ＩＶ−１）［ＸがＣＨ_２ＳＲ^１６である化合物
（ＩＶ）］は、以下の反応工程によって調製できる：

【０１２９】

【化１４】

【０１３０】（式中、Ｒ^１６は前記と同じ意味を有す
る）。出発化合物（Ｈ）は、（引用して本明細書の一部
とみなす）特開昭６２−１５５２８５号に開示されてい
る。化合物（ＩＶ−１）は１ないし５当量の塩基の存在
下における化合物（Ｈ）と１ないし５当量のＲ^１６ＳＨ
との反応によって得られる。該塩基の例は水素化ナトリ
ウムのごときアルカリ金属水素化物である。反応溶媒と
しては、ジメチルホルムアミド等を用いる。反応は０な
いし５０℃にて２ないし５時間で完了する。

【０１３１】プロセス６ 化合物（ＩＶ−２）［ＸがＣＨ_２Ｓ（Ｏ）Ｒ^１６である
化合物（ＩＶ）］は以下の反応工程によって調製でき
る：

【０１３２】

【化１５】

【０１３３】（式中、Ｒ^１６はアリールまたは含窒素原
子複素環基を表す） 化合物（ＩＶ−２）は化合物（ＩＶ−１）を１ないし
１.５当量の酸化剤で処理することによって得られる。
該酸化剤の例はｍ−クロロ過安息香酸である。反応溶媒
としては、塩化メチレン、クロロホルム、または二塩化
エチレンのごときハロゲン化炭化水素等を用いる。反応
は−７０ないし０℃にて１ないし８時間で完了する。

【０１３４】プロセス７ 化合物（ＩＶ−３）［ＸがＣＨ_２ＮＨＣＯＮＨＲ^１８で
ある化合物（ＩＶ）］は、以下の反応工程によって調製
できる：

【０１３５】

【化１６】

【０１３６】（式中、Ｒ^１８は低級アルキルまたはアリ
ールを表す） 出発化合物（Ｊ）は、（引用して本明細書の一部とみな
す）特開昭６２−１５５２８５号に開示されている。化
合物（ＩＶ−３）は１ないし３当量の塩基の存在下にお
ける化合物（Ｊ）と１ないし３当量のＲ^１８ＮＣＯとの
反応によって得られる。該塩基の例はトリエチルアミン
である。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン等を用
いる。反応は０ないし５０℃にて１ないし５時間で完了
する。

【０１３７】プロセス８ 化合物（ＩＶ−４）［ＸがＣＨ＝ＮＮ（Ｒ^１７）_２であ
る化合物（ＩＶ）］は、以下の反応工程によって調製で
きる：

【０１３８】

【化１７】

【０１３９】（式中、Ｒ^１７はアリールを表す） 出発化合物（Ｋ）は特開昭６３−２９５５８８号(前
掲）に開示されている。化合物（ＩＶ−４）は化合物
（Ｋ）と２ないし１０当量のＲ^１７ _２ＮＮＨ_２・ＨＣｌ
との反応によって得られる。反応溶媒としては、ジオキ
サンまたはテトラヒドロフランのごときエーテルと水と
の混合溶媒等を用いる。水に対するエーテルの比は１：
１０ないし１：２である。反応は０ないし５０℃にて２
ないし８時間で完了する。

【０１４０】プロセス９ 化合物（ＩＶ−５）［ＸがＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_３である化
合物（ＩＶ）］は、図５に示す以下の反応工程によって
調製できる。化合物（Ｌ）は化合物（Ｈ）と１ないし５
当量のシアン化剤との反応によって得られる。該シアン
化剤の例はシアン化ナトリウムのごときアルカリ金属シ
アン化物である。反応溶媒としては、ジメチルホルムア
ミド等を用いる。反応は２０ないし１００℃にて１ない
し２４時間で完了する。化合物（ＩＶ−５）は化合物
（Ｌ）を１０ないし５０ｍｌ／mmolのアルカリ金属水酸
化物水溶液で加水分解し、続いて２ないし１０当量のＣ
Ｈ_２Ｎ_２で処理することによって得られる。アルカリ金
属水酸化物水溶液の例は水酸化ナトリウムの３０％水溶
液および水酸化カリウムの３０％水溶液である。加水分
解においては、エチレングリコール等を反応溶媒として
用い、反応は１２０ないし１８０℃にて１ないし３時間
で完了する。ＣＨ_２Ｎ_２での処理においては、ジメチル
ホルムアミド等を反応溶媒として用い、反応は０ないし
３０℃にて１ないし５時間で完了する。

【０１４１】プロセス１０ 化合物（Ｖ）は図６に示す以下の反応工程によって調製
できる（式中、ＴＨＰはテトラヒドロピラニルを表し；
Ｒ^１９およびＲ^２０のうち一方は水素であって他方はア
リルであるか、あるいは双方がアリルである）。出発化
合物（Ｍ）はジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイェテ
ィ・パーキン・トランスアクションズ（J. Chem. Soc.
Perkin Trans.)Ｉ、２４７５（１９９０）に開示されて
いる。化合物（Ｐ）は１ないし１.５当量の塩基の存在
下における化合物（Ｍ）と１ないし１.５当量の臭化ア
リルとの反応によって得られる。該塩基の例は水素化ナ
トリウムのごときアルカリ金属水素化物である。反応溶
媒としては、ジメチルホルムアミド等を用いる。反応は
−１０ないし１０℃にて１ないし５時間で完了する。化
合物（Ｖ）は化合物（Ｐ）を４ないし５０ｍｌ／mmolの
酸水溶液で処理することによって得られる。酸水溶液の
例は２Ｍ Ｈ_２ＳＯ_４である。反応溶媒としては、テト
ラヒドロフラン等を用いる。反応は５０ないし１００℃
にて５ないし２４時間で完了する。

【０１４２】プロセス１１ 化合物（ＶＩ−１）［Ｒ^１がＣＨ（ＳＣ_６Ｈ_５）_２また
はＣＨ（−ＳＣＨ_２ＣＨ_２Ｓ−）である化合物ＶＩ］は
以下の反応工程によって調製できる：

【０１４３】

【化１８】

【０１４４】［式中、Ｒ^１ｂはＣＨ（ＳＣ_６Ｈ_５）_２ま
たはＣＨ（−ＳＣＨ_２ＣＨ_２Ｓ−）を表す］ 出発化合物（Ａ−３）は特開昭６３−２９５５８８号に
開示されている。Ｎ,Ｏ−ジアセチル化化合物（ＶＩ−
１）は不活性溶媒中のルイス酸の存在下における化合物
（Ａ−３）と１ないし１０当量の対応するメルカプタン
との反応によって得られる。ルイス酸の例は三フッ化ホ
ウ素エーテル錯体である。不活性溶媒の例はジクロロエ
タンである。反応は０℃ないし室温にて１ないし２４時
間で完了する。次いで、化合物（ＶＩ−１）はＮ,Ｏ−
ジアセチル化化合物（ＶＩ−１）の１ないし５当量のア
ルカリ金属アルコキシドでの加水分解によって得られ
る。アルカリ金属アルコキシドの例はナトリウムメトキ
シドおよびカリウムエトキシドである。反応溶媒して
は、クロロホルム、メタノール、その混合液等を用い
る。反応は０ないし５０℃にて０.１ないし２４時間で
完了する。

【０１４５】プロセス１２ 化合物（ＶＩ−２）［Ｒ^１がＣＨ_２ＳＲ^２４である化合
物（ＶＩ）］は、以下の反応工程によって調製できる：

【０１４６】

【化１９】

【０１４７】（式中、Ｒ^１ｃはＣＨ_２ＳＲ^２４を表す） Ｎ,Ｏ−ジアセチル化化合物（ＶＩ−２）は、不活性溶
媒中の酸の存在下における化合物（Ａ−３）と１ないし
１０当量の対応するメルカプタンとの反応によって得ら
れる。酸の例は（±）−１０−ショウノウスルホン酸で
ある。不活性溶媒としては、クロロホルム、メタノー
ル、その混合液等を用いる。反応は０ないし５０℃にて
１ないし４８時間で完了する。次いで、化合物（ＶＩ−
２）はＮ,Ｏ−ジアセチル化化合物（ＶＩ−２）の１な
いし５当量のアルカリ金属アルコキシドでの加水分解に
よって得られる。アルカリ金属アルコキシドの例はナト
リウムメトキシドおよびカリウムエトキシドである。反
応溶媒としては、クロロホルム、メタノール、その混合
液等を用いる。反応は０ないし５０℃にて０.１ないし
２４時間で完了する。

【０１４８】プロセス１３ 化合物（ＶＩ−３）［Ｒ^１がＣＨ＝ＮＲ^２５である化合
物（ＶＩ）］は以下の反応工程によって調製できる：

【０１４９】

【化２０】

【０１５０】（式中、Ｒ^１ｄはＣＨ＝ＮＲ^２５を表す） Ｎ,Ｏ−ジアセチル化化合物（ＶＩ−３）は不活性溶媒
中の酸の存在下における化合物（Ａ−３）と１ないし１
０当量の対応するヒドラジン誘導体との反応によって得
られる。酸の例は塩酸である。不活性溶媒としては、ク
ロロホルム、メタノール、テトラヒドロフラン、水、そ
れらの混合液等を用いる。反応は０ないし５０℃にて１
ないし４８時間で完了する。

【０１５１】別法として、Ｎ,Ｏ−ジアセチル化化合物
（ＶＩ−３）は、化合物（Ａ−３）と、１ないし１０当
量の対応するヒドラジン誘導体の酸付加塩との不活性溶
媒中の反応によって得られる。酸の例は塩酸および硫酸
である。不活性溶媒としては、クロロホルム、メタノー
ル、テトラヒドロフラン、水、それらの混合液等を用い
る。反応は０ないし５０℃にて１ないし４８時間で完了
する。次いで、化合物（ＶＩ−３）はＮ,Ｏ−ジアセチ
ル化化合物を１ないし５当量のアルカリ金属アルコキシ
ドで加水分解することによって得られる。アルカリ金属
アルコキシドの例はナトリウムメトキシドおよびカリウ
ムエトキシドである。反応溶媒としては、クロロホル
ム、メタノール、それらの混合液等を用いる。反応は０
ないし５０℃にて０.１ないし２４時間で完了する。

【０１５２】プロセス１４ 化合物Ｉ−５７ 化合物(Ｂ−１)［特開昭６２−１５５２８５号参照](３
９３ｍｇ，０.９mmol)、α，ε−ジベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−リシン（１.０６ｇ，２.６mmol）、４−メ
チルモルホリン（０.１ｍｌ，０.９mmol）、およびＮ−
ヒドロキシスクシンイミド（３１２ｍｇ，２.７mmol）
を２５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、次いで、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド５５８ｍｇ（２.７mmo
l）を含有する６ｍｌのテトラヒドロフランを氷冷下に
添加し、続いて、室温で１２時間撹拌した。不溶性物質
を濾去し、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９８／
２）に付して、３８５ｍｇ（収率５１％）の保護された
化合物Ｉ−５７を得た。化合物（Ｂ−１）は以下に示
す。

【０１５３】

【化２１】

【０１５４】 ＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８３５（Ｍ＋１）^＋

【０１５５】前記保護された化合物Ｉ−５７（３５５ｍ
ｇ，０.４２mmol）をジメチルホルムアミド１０ｍｌに
溶解し、次いで、１０％パラジウム炭素５００ｍｇを添
加し、続いて、水素雰囲気中、５０℃で１０時間撹拌し
た。セライト（Celite)で濾過し、溶媒を蒸発させた
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム／メタノール／２８％アンモニア水＝８０／２
０／２）に付し、１.７Ｎ塩酸／酢酸エチルで処理し
て、１２０ｍｇ（収率４４％）の化合物Ｉ−５７を塩酸
塩として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／Ｄ_２Ｏ＝１０／１）
δ（ｐｐｍ）：１.４０−２.３２（７Ｈ，ｍ），２.２
２（３Ｈ，ｓ），２.６４−３.２４（３Ｈ，ｍ），３.
４０−４.２０（３Ｈ，ｍ），５.０４（２Ｈ，ｓ)，７.
１０(１Ｈ，ｍ)，７.３０−８.２０(７Ｈ，ｍ）,８.９
６（１Ｈ，ｂｒｓ），９.２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ） ＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６７（Ｍ＋１）^＋

【０１５６】プロセス１５ 化合物Ｉ−６６ 化合物Ｉ（Ｚ^１、Ｚ^２、Ｒ^５、Ｒ^６＝Ｈ；Ｒ＝ＯＨ；Ｘ
＝ＣＯ_２ＣＨ_３；Ｒ^１＝Ｒ^２＝ＣＨ_２ＳＣ_２Ｈ_５）（Ｗ
Ｏ ９４／０２４８８参照）（１０ｍｇ，０.０１６mmo
l）をクロロホルム０.５ｍｌに溶解し、次いで、ｍ-クロ
ロ過安息香酸５.６ｍｇ（０.０３２mmol）を−４８℃に
て添加し、続いて、同温で０.５時間撹拌した。反応混
合物を、順次、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、お
よび生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。溶媒の蒸発後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クルルホルム／メタノール＝９０／１０）に
付して、１０ｍｇ（収率は定量的）の化合物Ｉ−６６を
得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ_３／ＣＤ_３ＯＤ＝１０／１)δ
（ｐｐｍ）：１.３３４−１.４２９（６Ｈ，ｍ），２.
１２０，２.１３６，２.１４８，２.１５７（３Ｈ，４
ｓ），３.２７０−３.３７２（１Ｈ，ｍ），４.０８２
（３Ｈ，ｓ），４.６１９−４.７９２（２Ｈ，ｍ），
６.８３２（１Ｈ，ｂｒｓ），７.２２５−７.８５７
（５Ｈ，ｍ），８.９３９（０.６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.６Ｈ
ｚ），８.９９７（０.４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ） ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４８（Ｍ＋１）^＋

【０１５７】プロセス１６ 化合物Ｉ−６０ 化合物（Ａ−３）（５８ｍｇ，０.１mmol)をクロロホル
ム３ｍｌに溶解し、次いで、２−メルカプトピリジン１
１２ｍｇ（１mmol）および（±）−１０−ショウノウス
ルホン酸４９ｍｇ（０.２１mmol）を添加し、続いて、
室温で１２時間撹拌した。反応混合物を、順次、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、水、生理食塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣
を分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタ
ノール＝９９／１）に付して４４ｍｇ（収率６５％）の
Ｎ,Ｏ−ジアセチル化化合物Ｉ−６０を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７５（Ｍ＋１）^＋

【０１５８】３８ｍｇ（０.０５６mmol）のＮ,Ｏ−ジア
セチル化化合物Ｉ−６０を用い、実質的に実施例２０と
同様の方法を繰り返して２９ｍｇ（収率８７％）の化合
物Ｉ−６０を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２.１６０
（３Ｈ，ｓ），２.８４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.９，１
４.４Ｈｚ），４.０５４（３Ｈ，ｓ），４.５５６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２.９Ｈｚ），４.６２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１４.９Ｈｚ），４.６５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２.７
Ｈｚ)，４.７３４(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ)，５.０
４８（１Ｈ，ｂｒｓ），５.３５２（１Ｈ，ｓ），６.８
０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.６，７.４Ｈｚ），７.００
０−７.９４９（９Ｈ，ｍ），８.５３３−８.５５３
（１Ｈ，ｍ），８.９１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ） ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９１（Ｍ＋１）^＋

【０１５９】プロセス１７ 化合物Ｉ−６２ 化合物（Ａ−３）５８ｍｇ（０.１mmol）および２−メ
ルカプトピリミジン１１２ｍｇ（１mmol）を用い、実質
的にプロセス１６と同様の手法を繰り返して６５ｍｇ
（収率９６％）のＮ,Ｏ−ジアセチル化化合物Ｉ−６２
を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７６（Ｍ＋１）^＋

【０１６０】５８ｍｇ（０.０８６mmol）のＮ,Ｏ−ジア
セチル化化合物Ｉ−６２を用い、実質的に実施例２０と
同様の方法を繰り返して４９ｍｇ（収率９６％）の化合
物Ｉ−６２を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２.２００
（３Ｈ，ｓ），４.０６６(３Ｈ，ｓ)，４.５９５(１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ），４.６５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１３.２Ｈｚ），４.７９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.１
Ｈｚ)，４.８９２(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７,１Ｈｚ)，６.８
７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.８，７.４Ｈｚ），６.９８
７−７.９２０（７Ｈ，ｍ)，８.５８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝４.８Ｈｚ），９.１６２（１Ｈ，ｓ） ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９２（Ｍ＋１）^＋

【０１６１】プロセス１８ 化合物Ｉ−６４ 化合物Ｉ−６０（１９ｍｇ，０.０３２mmol）をクロロ
ホルム０.５ｍｌに溶解し、次いで、ｍ−クロロ過安息
香酸５.５ｍｇ（０.０３２mmol）を−４８℃にて添加
し、続いて、同温で１.５時間撹拌した。反応混合物
を、順次、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および生理食
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸
発させた後、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ク
ロロホルム／メタノール＝８５／１５）に付して１３ｍ
ｇ（収率７６％）の化合物Ｉ−６４を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２.１８４
（１.５Ｈ，ｓ），２.１９１(１.５Ｈ，ｓ)，２.５７２
(０.５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.６，１４．４Ｈｚ），２.６０
９（０.５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.５，１４.７Ｈｚ),３.４４
９(０.５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.４，１１.６Ｈｚ）,３.４８
５（０.５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.７，１１.４Ｈｚ），４.０
９５（３Ｈ，ｓ），４.１７３（０.５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
３.１Ｈｚ），４.２３０（０.５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈ
ｚ)，４.４８５(０.５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ）,４.
５３８(０.５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２.９Ｈｚ）,４.５８８−
４.８２８（３Ｈ，ｍ），５.５８２（０.５Ｈ，ｂｒ
ｓ)，５.７２３（０.５Ｈ，ｂｒｓ），６.８１９−６.
８７３（１Ｈ，ｍ），７.２２７−７.８９４（９Ｈ，
ｍ），８.３７１（０.５Ｈ，ｓ），８.６０７（０.５
Ｈ，ｓ），８.７１６−８.７４７（１Ｈ，ｍ） ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０７（Ｍ＋１）^＋

【０１６２】プロセス１９ 化合物Ｉ−６３ ３６ｍｇ（０.０６mmol）の化合物Ｉ−６２を用い、実
質的にプロセス１８と同様の方法を繰り返して２０ｍｇ
（収率５５％）の化合物Ｉ−６３を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２.１７０
（３Ｈ，ｓ），２.５０１（０.６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.
７，１４.６Ｈｚ），２.５６４（０.４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
４.６，１４.５Ｈｚ）,３.４１０−３.４８７(１Ｈ，
ｍ），４.０７６（１.２Ｈ，ｓ），４.０８２(１.８
Ｈ，ｓ），４.３２６−４.７６５（５Ｈ，ｍ），５.６
８２（０.４Ｈ，ｂｒｓ），５.７９６（０.６Ｈ，ｂｒ
ｓ），６.７８８−６.８３４（１Ｈ，ｍ），７.２０３
−７.８７７（７Ｈ，ｍ），８.２６７（１Ｈ，ｓ），
８.７３６−８.７５１（２Ｈ，ｍ） ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０８（Ｍ＋１）^＋

【０１６３】プロセス２０ 化合物Ｉ−６１ 化合物（Ａ−３）（５８ｍｇ，０.１mmol）をクロロホ
ルム６ｍｌおよびメタノール３ｍｌの混合液に溶解し、
次いで、２−ヒドラジノ−２−イミダゾリン９１ｍｇ
（０.５mmol）の水溶液０.５ｍｌおよび３Ｎ 塩酸０.０
５ｍｌを添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物
を、順次、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および生理食
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸
発させた後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム／メタノール＝９０／１００)に付し
て５７ｍｇ（収率８６％）のＮ,Ｏ−ジアセチル化化合
物Ｉ−６１を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６２（Ｍ＋１）^＋

【０１６４】４７ｍｇ（０.０７mmol）のＮ,Ｏ−ジアセ
チル化化合物Ｉ−６１を用い、実質的に実施例２０と同
様の方法を繰り返して３４ｍｇ（収率８４％）の化合物
Ｉ−６１を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：２.０
５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.９，１４.０Ｈｚ），２.１
５０（３Ｈ，ｓ），３.９３３（３Ｈ，ｓ），４.９９５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.３Ｈｚ），５.０４４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１７.３Ｈｚ），６.３７２（１Ｈ，ｂｒｓ），
７.１６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.０，７.２Ｈｚ），７.
３５３−８.１６６（６Ｈ，ｍ），８.２１３（１Ｈ，
ｓ），８.６１９（１Ｈ，ｓ），９.２１４（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１.３Ｈｚ) ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７８（Ｍ＋１）^＋

【０１６５】プロセス２１ 化合物ＩＩ−４

【０１６６】

【化２２】

【０１６７】化合物（Ｄ−１）（ジャーナル・オブ・ケ
ミカル・ソサイェティ・パーキン・トランスアクション
（J. Chem. Soc. Perkin Trans.)１：２４７５，１９９
０）（８２３.７ｍｇ，２.０８３mmol）をジメチルホル
ムアミド２０ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム（６０
％）１６６.４ｍｇ（４.１６mmol）を氷冷下に添加し、
続いて、同温で１０分間撹拌した。臭化アリル（０.４
５ｍｌ，５.２mmol）を添加し、溶液を氷冷下で２時間
撹拌した。クロロホルムで希釈した後、水を添加し、有
機層を分離し、生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／トルエン＝１
／１５）に付して７３５.０ｍｇ（収率７４％）の化合
物（Ｅ−１）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１.５
６３−２.１５４（６Ｈ，ｍ），３.６５７（１Ｈ，
ｍ），４.００８（１Ｈ，ｍ）,５.０４４−５.４７８
（１１Ｈ，ｍ），６.１５３（２Ｈ，ｍ），７.２４０−
７.６４０（６Ｈ，ｍ），８.１６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７.８Ｈｚ），９.４１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ） ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７６（Ｍ＋１）^＋

【０１６８】水素化ホウ素ナトリウム(７７.７ｍｇ，
２.０５mmol)をテトラヒドロフラン２０ｍｌに懸濁し、
アルゴン雰囲気下、０℃でヨウ素２３１.０ｍｇ（１.８
２mmol）を添加し、続いて、同温度で１５分間撹拌し
た。化合物（Ｅ−１）（１３６.７ｍｇ，０.２８７mmo
l)を同温度で添加し、混合物を室温で４.５時間撹拌し
た。反応混合物を０℃まで冷却した後、１Ｎ水酸化ナト
リウム３.７ｍｌおよび過酸化水素の３５％水溶液３.７
ｍｌを添加し、続いて、さらに３０分間撹拌した。反応
混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル層を、順次、水および生理食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メ
タノール＝１５／１）に付して８８.９ｍｇ（収率６１
％）の化合物(Ｆ−１)を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ(ｐｐｍ)：１.６０−２.
１１（１０Ｈ，ｍ），３.１２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.９
Ｈｚ），３.１９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ）,３.７
９８(１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２.８，１１.７Ｈｚ），４.０９
−４.１５（１Ｈ，ｍ），４.７２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７.２Ｈｚ），４.８０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.２Ｈ
ｚ），４.９４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６.６Ｈｚ），５.
１０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６.６Ｈｚ),５.６５２(１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.４，１０.５Ｈｚ)，７.１５−７.１
８(１Ｈ，ｍ），７.３１８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１.
１，７.０，８.０Ｈｚ），７.３５−７.３９（１Ｈ，
ｍ），７.４６１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１.２，６.８，
８.０Ｈｚ），７.５１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.０，８.
０Ｈｚ)，７.６１０(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ），７.
９５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ），９.４９０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ） ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１２（Ｍ＋１）^＋

【０１６９】化合物（Ｆ−１）（８８.９ｍｇ，０.１７
４mmol）をテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、４Ｎ
硫酸８ｍｌを添加し、続いて、６０℃で２４時間撹拌し
た。反応混合物を室温まで冷却し、氷を添加し、続い
て、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、順次、水
および生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
した。溶媒を蒸発させた後、残渣を薄層クロマトグラフ
ィー（クロロホルム／メタノール＝１５／１）に付して
３７.６ｍｇ（収率５１％）の化合物ＩＩ−４を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ(ｐｐｍ)：１.５９
−１.６５(２Ｈ，ｍ)，１.７０−１.８２（２Ｈ，
ｍ），３.０３−３.２７（２Ｈ，ｍ），３.０９−３.１
４(２Ｈ，ｍ）,４.３７１(１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.０Ｈｚ),
４.４１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.０Ｈｚ），４.７８０
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ），４.８１８（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７.４Ｈｚ），４.９７２（２Ｈ，ｓ），７.２８８
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０.８，７.０，７.８Ｈｚ），７.
３７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ），７.５０１（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１.２，７.０，８.２Ｈｚ），７.５６
３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１.１，７.２，８.３Ｈｚ），
７.７７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ），７.８４８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ），８.０４３（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７.２Ｈｚ），９.４１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０.
８，７.８Ｈｚ) ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８（Ｍ＋１）^＋

【０１７０】Ｋ−２５２ａ誘導体の調製 Ｉ−１のさらなる機能的誘導体は、当業者に公知の方法
を用いる化学合成によって、およびすべて引用して本明
細書の一部とみなす以下の文献の手法によってde novo
で調製できる。例えば、化合物Ｉの調製に用いる手法
は、引用して本明細書の一部とみなすムラカタ（Muraka
ta）ら（米国特許第４,９２３,９８６号）に記載されて
いる。化合物ＩＩの調製に用いる手法は、ムーディ（Mo
ody）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミスト
リー（J. Org. Chem.)５７：２１０５−２１１４（１９
９２）；シュテグリヒ（Steglich)ら、アンゲヴァンデ
・ヘミー・インテルナツィオナル・エディツィオーン・
イン・イングリッシュ（Angew. Chem. Int. Ed. Engl.)
１９：４５９−４６０（１９８０）；ナカニシ(Nakanis
hi)ら、ジャーナル・オブ・アンティバイオティックス
(J. Antibiotics)３９：１０６６−１０７１（１９８
６）；および特願昭６０−２９５１７２号（１９８５）
に記載されている。化合物Ｉのためのさらなる方法が特
願昭６０−２９５１７３号（１９８５）、特願昭６２−
３２７８５８号（１９８７）、特願昭６２−３２７８５
９号（１９８７）および特願昭６０−２５７６５２号
（１９８５）［メイジ・セイカ・カイシャ・リミテッド
（Meiji Seika Kaisha Ltd.）]に記載されている。

【０１７１】療法 本明細書で提供する化合物は、医薬上許容される非毒性
賦形剤および担体と混合することによって医薬製剤に処
方できる。前記したごとく、かかる組成物は非経口投与
用に、特に、液状の溶液もしくは懸濁液の形態に調製で
き；経口投与用に、特に、錠剤またはカプセル剤の形態
に調製でき；または鼻孔内投与用に、特に、粉末剤、点
鼻剤またはエアロゾルの形態に調製できる。都合よく
は、該組成物は単位投与形態で投与でき、医薬分野でよ
く知られた、あるいは例えばレミントンズ・ファルマシ
ューティカル・サイエンシズ（Remington's Pharmaceut
ical Sciences)（マック・パブリッシング・カンパニー
（MackPub. Co.)、イーストン（Easton)、ペンシルベニ
ア州、１９８０）に記載されたいずれの方法によっても
調製できる。非経口投与用の処方は、共通の賦形剤とし
て、滅菌水または生理食塩水、ポリエチレングリコール
のごときポリアルキレングリコール、植物起源の油、水
素化ナフタレン等を含有する。特に、生体適合性、生分
解性ラクチドポリマー、ラクチド／グリコリド共重合
体、またはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン
共重合体は、有効成分化合物の放出を制御するのに有用
な賦形剤である。これらの有効成分化合物のための他の
潜在的に有用な非経口デリバリ系はエチレン−酢酸ビニ
ル共重合体粒子、浸透圧ポンプ、移植注入系、およびリ
ポソームを包含する。吸入投与用の処方は賦形剤、例え
ば、ラクトースを含有し、あるいは、例えば、ポリオキ
シエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココレートお
よびデオキシコレートを含有する水性溶液、または点鼻
剤の形態の、もしくは鼻孔内に適用すべきゲルとしての
投与用の油性溶液であってもよい。また、非経口投与用
処方には、バッカル投与用のグリココレート、直腸投与
用のメトキシサリシレート、または膣投与用のクエン酸
を含ませることができる。

【０１７２】治療用組成物において本明細書に記載した
化合物の濃度は、投与すべき薬物の用量、使用する化合
物の化学的特性（例えば、疎水性）、および投与経路を
含めた多数の因子に応じて変化し得る。一般に、本発明
の化合物は、非経口投与用には、約０.１ないし１０％
ｗ／ｖの化合物を含有する水性の生理的緩衝液にて提供
できる。典型的な用量は、１日当たり約１μｇ／ｋｇな
いし約１ｇ／ｋｇ体重の範囲であり；好ましい用量範囲
は１日当たり約０.０１ｍｇ／ｋｇないし１００ｍｇ／
ｋｇ体重である。投与すべき薬物の好ましい用量は前立
腺疾患の進行のタイプおよび程度、個々の患者の総じて
の健康状態、選択した化合物の相対的生物学的効力、化
合物賦形剤の処方、およびその投与経路のごとき変数に
依存するであろう。他の具体例は請求の範囲内のもので
ある。

【図面の簡単な説明】

【図１】 Ｋ−２５２ａ誘導体によるリガンド−依存性
ｔｒｋチロシンキナーゼリン酸化の阻害を示すウェスタ
ンブロットのオートラジオグラムである。

【図２】 化合物ＩＩＩ−２の合成の模式図である。

【図３】 化合物ＩＩＩ−３の合成の模式図である。

【図４】 化合物ＩＩＩ−４の合成の模式図である。

【図５】 化合物ＩＶ−５の合成の模式図である。

【図６】 化合物Ｖの合成の模式図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者 クレイグ・エー・ディオンヌ アメリカ合衆国19438ペンシルベニア州、 ハーレイズビル、チャーチル・コート442 番 (72)発明者 パトリシア・シー・コントレラス アメリカ合衆国19380ペンシルベニア州、 ウェスト・チェスター、ノース・フランク リン611番 (72)発明者 村形 力 東京都八王子市別所２−11−２−702 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 AA08 BB04 CC04 DD01 EE03 FF01 GG03 HH01 4C072 AA02 AA07 BB04 BB08 CC03 CC11 EE09 FF16 GG07 GG09 HH02 HH05 HH06 HH07 HH08 UU01 4C086 CB03 CB22 MA01 MA04 NA14 ZA81 ZB26 ZC20

Claims (25)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（ＩＩＩ）： 【化１】 ［式中、Ｒ^１はハロゲン、ＣＨ_２ＯＣＯＮＨＲ^１４、お
   よびＮＨＣＯ_２Ｒ^１４よりなる群から選択され；Ｒ^２は
   水素およびハロゲンよりなる群から選択され；ＸはＣＯ
   _２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＨ、およびＣＯＮＨＲ^１５よりなる
   群から選択され；Ｒ^１４は低級アルキルを表し；および
   Ｒ^１５は水素、ヒドロキシ置換の低級アルキル、または
   アリールであり；但し、Ｒ^１がハロゲンであってＲ^２＝
   水素である場合、ＸはＣＯ_２ＣＨ_３またはＣＨ_２ＯＨで
   はなく；Ｒ^１およびＲ^２がハロゲンである場合、ＸはＣ
   Ｏ_２ＣＨ_３ではなく；およびＲ^１およびＲ^２がＢｒであ
   る場合、ＸはＣＯＮＨＣ_６Ｈ_５ではない］で示される化
   合物。
2. 【請求項２】 式（ＩＶ）： 【化２】 ［式中、ＸはＣＨ_２Ｓ（Ｏ）Ｒ^１６、ＣＨ_２ＳＲ^１６、
   ＣＨ＝ＮＮ（Ｒ^１７）_２、ＣＨ_２ＮＨＣＯＮＨＲ^１８、
   およびＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_３よりなる群から選択され；こ
   こに、Ｒ^１６はアリールまたは含窒素原子複素環基を表
   し、Ｒ^１７はアリールを表し、およびＲ^１８は低級アル
   キルまたはアリールを表す］で示される化合物。
3. 【請求項３】 式（Ｖ）： 【化３】 ［式中、Ｒ^１９およびＲ^２０の双方はアリルであるか、
   あるいはＲ^１９およびＲ ^２０のうちの一方は水素であっ
   て、Ｒ^１９およびＲ^２０のうちの他方はアリルを意味す
   る］で示される化合物。
4. 【請求項４】 該化合物が医薬上許容される塩の形態で
   ある請求の範囲第１、第２、または第３項記載の化合
   物。
5. 【請求項５】 式Ｉ−３５の化合物、
6. 【請求項６】 式Ｉ−３７の化合物。
7. 【請求項７】 式Ｉ−４０の化合物。
8. 【請求項８】 式Ｉ−４２の化合物。
9. 【請求項９】 式Ｉ−４３の化合物。
10. 【請求項１０】 式ＩＩ−１の化合物。
11. 【請求項１１】 式ＩＩ−２の化合物。
12. 【請求項１２】 式ＩＩ−３の化合物。
13. 【請求項１３】 以下の式： 【化４】 ［式中、Ｒ^１はＣＨ（ＳＣ_６Ｈ_５）_２、ＣＨ（−ＳＣＨ
    _２ＣＨ_２Ｓ−）、ＣＨ_２ＳＲ^２４（Ｒ^２４はベンズイミ
    ダゾール−２−イル、フルフリル、２−ジメチルアミノ
    エチル、または１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−
    イルである）、またはＣＨ＝ＮＲ^２５(Ｒ^２５はピロリ
    ジン−１−イル、ピリジン−２−イルアミノ、グアニジ
    ノ、モルホリノ、ジメチルアミノ、または４−メチルピ
    ペラジン−１−イルである）を表す］によって表される
    化合物またはその医薬上許容される塩。
14. 【請求項１４】 式Ｉ−５８の化合物。
15. 【請求項１５】 式Ｉ−５９の化合物。
16. 【請求項１６】 式Ｉ−６７の化合物。
17. 【請求項１７】 式Ｉ−６８の化合物。
18. 【請求項１８】 式Ｉ−６９の化合物。
19. 【請求項１９】 式Ｉ−７０の化合物。
20. 【請求項２０】 式Ｉ−７１の化合物。
21. 【請求項２１】 式Ｉ−７２の化合物。
22. 【請求項２２】 式Ｉ−７３の化合物。
23. 【請求項２３】 式Ｉ−７４の化合物。
24. 【請求項２４】 式Ｉ−７５の化合物。
25. 【請求項２５】 式Ｉ−７６の化合物。