JP3344586B2 - インドロカルバゾール誘導体を含有する前立腺病理疾患の治療剤 - Google Patents

インドロカルバゾール誘導体を含有する前立腺病理疾患の治療剤

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、前立腺の病理疾患を治療するための、イン
ドロカルバゾール化合物Ｋ−252a、またはその好ましい
誘導体の使用に関する。
前立腺の障害は、老齢の男性に共通するものである。
例えば、前立腺過形成は80歳までの男性のうち90％に影
響する。過形成疾患が泌尿器閉塞を引き起こす場合、外
科的技術によって苦痛が緩和される。今や、男性で最も
頻繁に診断される前立腺癌は、外科手術によって、放射
線療法によって、あるいはアンドロゲン遮断、例えば、
去勢によって、エストロゲン療法によって、副腎皮質刺
激ホルモン（ACTH）の類似体の投与によって（ハリソン
ズ・プリンシプルズ・オブ・インターナル・メディシン
（Harrison's Principles of Internal Medicine）、第
12版、ウィルソン（Wilson）ら編、マグローヒル（MacG
raw−Hill）、ニューヨーク、1629−32頁）、または非
特異的かつ高毒性の成長因子阻害剤であるスラミン（Su
ramin）の投与によって頻繁に治療されてきた。
成長因子のニューロトロフィンファミリーは神経成長
因子（NGF）、脳由来神経栄養因子（BDNF）、ニューロ
トロフィン−３（NT−３）およびニューロトロフィン4/
5（NT−4/5）を含む。これらの塩基性蛋白質は約120個
のアミノ酸長で、約50％の配列相同性を有し、哺乳動物
の種間で高度に保存されている（イサックソン（Issack
son）ら、エフ・イー・ビイ・エス・レターズ（FEBS Le
tt.）285:260−64、1991）。NGFは発見された最初の成
長因子であって、最も特徴付けられたニューロトロフィ
ンである。NGFは感覚神経および交感神経の正常な成長
および成人の生活におけるこれらの細胞の正常な機能に
必要である（レビーモンタルシニィ（Levi−Montalcin
i）、アニュアル・レビューズ・オブ・ニューロサイエ
ンシズ（Annu.Rev.Neurosci.）５:341−362、1982;ヤン
クナー（Yankner）ら、アニュアル・レビューズ・オブ
・バイオケミストリー（Annu.Rev.Biochem.）51:845−8
68、1982）。
ニューロトロフィンの結合および一連の高親和性受容
体（trk）の活性化は、ニューロトロフィンの生物効果
のほとんどを媒介するのに必要かつ十分である。該trk
は、細胞外リガンド結合ドメイン、膜内配列、および細
胞質チロシンキナーゼドメインを含む膜内蛋白質であ
る。該trkは、個々のニューロトロフィンにつき優先的
結合特異性を持つ構造的に関連する蛋白質のファミリー
である。しばしばtrkと呼ばれるtrkAはNGFについての高
度に親和性の受容体であるが、特定の条件下で、NT−３
に対する生物学的応答も媒介できる（カプラン（Kapla
n）ら、サイエンス（Science）252:554−558、1991;ク
ライン（Klein）ら、セル（Cell）65:189−197、1991;
コルドン−カルド（Cordon−Cardo）ら、セル（Cell）6
6:173−183、1991）。trkBはBDNF、NT−３、およびNT4/
5に結合し、その機能を媒介する（クライン（Klein）
ら、セル（Cell）66:395−403、1991;スキント（Squint
o）ら、セル（Cell）65:885−893、1991;クライン（Kle
in）ら、ニューロン（Neuron）８:947−956、1992）。t
rkCはNT−３に対しては比較的特異的である（ランバレ
（Lamballe）ら、セル（Cell）66:967−979、1991）。
ノカルジオシス（Nocardiosis）種およびアクチノマ
デュラ（Actinomadula）種の培養ブロスから単離したア
ルカロイド様物質であるＫ−252aは、プロテインキナー
ゼＣ、Ａ、およびＧ、ならびにミオシン軽鎖キナーゼお
よびホスホリラーゼキナーゼの阻害剤である。
発明の概要 本発明は、哺乳動物における前立腺の病理疾患を治療
する方法であって、該疾患が前立腺細胞の過剰増殖に由
来するものである当該治療方法をその要旨とする。該方
法は、インドロカルバゾール化合物、例えば、Ｋ−252
a、またはその機能的誘導体の治療上有効量を哺乳動物
に投与することを含む。
Ｋ−252aのある種の機能的誘導体は前立腺組織の増殖
を防げ、それにより、前立腺細胞の病理学的増殖、例え
ば、良性前立腺肥大、または前立腺癌、すなわち、局所
的に限定されたまたは転移性前立腺癌によって呈される
疾患を緩和し、またはその退縮を引き起こすために使用
できる。前立腺細胞の過剰または病理学的な増殖は、限
定されるものではないが悪性形質転換、前立腺における
上皮（分泌）細胞に対する繊維筋性（間質）細胞の比率
の変更を含めた多数の細胞の変化のうちいずれかによっ
て、あるいは前立腺の拡大または膨潤の程度の大きな変
化によって示すことができる。この結果、排尿躊躇、貧
弱な尿流、間欠的な尿流動、または器官皮膜外部の細胞
の増殖のごとき症状となり得る。
「Ｋ−252aの機能的誘導体」とは、ニューロトロフィ
ン受容体、例えば、trkA、trkBまたはtrkCに関連するチ
ロシンキナーゼ（TK）活性を阻害するＫ−252a誘導体を
意味する。好ましくは、該ニューロトロンフィン受容体
はtrkAであり、NGFが接触すると活性化される。Ｋ−252
a誘導体の存在下におけるtrkのTK活性は、好ましくは、
Ｋ−252a誘導体の不存在下におけるtrkのTK活性よりも
小さい。trkのTK活性は本明細書に開示した方法によっ
て測定できる。
本発明の範囲内にある機能的誘導体は式Ｉによって表
すことができる。好ましい式Ｉの化合物は、以下、化合
物Ｉ−１ないしＩ−76という。式Ｉによって表される機
能的誘導体は： ［式中、 ａ）Z1およびZ2は共に水素： １）ＲはOH、１−６個の炭素原子のＯ−ｎ−アルキ
ル、および２−６個の炭素原子のＯ−アシルよりなる群
から選択され； ２）Ｘは下記の群より選択される： H; CONHC6H5、但し、R1およびR2は共にはBrでない； CH2Y、ここに、Ｙは、 OR7、ここに、R7はＨまたは２−５個の炭素原子のア
シル、好ましくは、アセチル； SOR8、ここに、R8は、１−３個の炭素原子のアルキ
ル、アリール、または窒素原子を含む複素環基； NR9R10、ここに、R9およびR10は、独立して、Ｈ、１
−３個の炭素原子のアルキル、Pro、Ser、Gly、Lys、ま
たは２−５個の炭素原子のアシル、但し、R9およびR10
のうちの一方のみがPro、Ser、Gly、Lysまたはアシル； SR16、ここに、R16はアリール、１−３個の炭素原子
のアルキル、または窒素原子を含む複素環基;N3;CO2C
H3;S−Glc; CONR11R12、ここに、R11およびR12は、独立して、
Ｈ、１−６個の炭素原子のアルキル、C6H5、１−６個の
炭素原子のヒドロキシアルキルであるか、あるいはR11
およびR12は一緒になって−CH2CH2OCH2−CH2−を形成す
る;CO2CH3;CH＝NNHCONH2;CONHOH;CH＝NOH;CH＝NNHC（＝
NH）NH2; R17がアリールであるCH＝NN（R17）2;R18が低級アルキ
ルもしくはアリールであるCH2NHCONHR18;あるいは ＸおよびＲは一緒になって−CH2NHCO2−、−CH2OC（C
H3）2O−、＝Ｏ、または−CH2N（CH3）CO2−を形成す
る； ３）R1、R2、R5およびR6は各々独立してＨであるか、
あるいはそれらのうち２つまではＦ、Cl、Br、Ｉ、N
O2、CN、OH;NHCONHR13、ここに、R13はC6H5または１−
３個の炭素原子のアルキル、但し、R1、R2、R5およびR6
のうち１つのみがNHCONHR13;CH2OR13;1−３個の炭素原
子のアルキル;CH2OCONHR14;NHCO2R14、ここに、R14は低
級アルキル;CH（SC6H5）2;またはCH（−SCH2CH2S−）；
あるいはR1はCH2S（Ｏ）pR21、ここに、ｐは０もしくは
１であって、R21はアリール、１−３個の炭素原子のア
ルキル、窒素原子を含む複素環基、 またはCH2CH2N（CH3）２であって、R2、R5およびR6はH;
あるいはR1はCH＝NNR22R23、ここに、R22およびR23は各
々独立してＨ、１−３個の炭素原子のアルキル、Ｃ（＝
NH）NH2、または窒素原子を含む複素環基、あるいはR22
およびR23は一緒になって−（CH2）４−、−（CH2CH2OC
H2CH2）−、または−CH2CH2N（CH3）CH2CH2）−を形成
し、但し、R22およびR23は共にはＨではあり得ず、かつ
双方がアルキルである場合を除いてR22またはR23のうち
少なくとも一方はＨであって、R2、R5およびR6はH;およ
び ｂ）Z1およびZ2が一緒になってＯを表す場合;XはCO2C
H3;RはOHであってR1、R2、R5およびR6は各々水素を意味
する］ である。
本発明の範囲内にある機能的誘導体は式IIによっても
表すことができる。好ましい式II誘導体は、以下、化合
物II−１ないしII−４という。式IIによって表される機
能的誘導体は： ［式中、 ａ）R3およびR4は各々独立してＨ、１−６個の炭素原子
のアルキル、１−３個の炭素原子のヒドロキシアルキ
ル、および３−６個の炭素原子のアルケニルよりなる群
から選択され、但し、R3およびR4は共にはＨではない； ｂ）Z1およびZ2は共に水素であって、 R1、R2、R5およびR6は各々独立してＨ、またはそれら
のうち２つまではＦ、Cl、Br、Ｉ、NO2、CN、またはOH;
NHCONHR13、ここに、R13はC6H5または１−３個の炭素原
子のアルキル、但し、R1、R2、R5およびR6のうち１つの
みがNHCONHR13;CH2OR13;1−３個の炭素原子のアルキル;
CH2OCONHC2H5;またはNHCO2CH3;および ｃ）Z1およびZ2が一緒になってＯを表す場合、R1、R2、
R5およびR6は各々水素を意味する］ である。
本発明の種々の方法のいずれかで用いる好ましい式
Ｉ、式II、式III、式IV、式Ｖ、および式VIの化合物は
表１および表1Aに示されるものであり、ここに、以下の
置換がなされている。
従って、関連する態様において、本発明は、哺乳動物
において前立腺の病理疾患を治療する方法をその要旨と
する。該方法は、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ
−５、Ｉ−６、Ｉ−７、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−10、Ｉ−
11、Ｉ−12、Ｉ−13、Ｉ−14、Ｉ−15、Ｉ−16、Ｉ−1
7、Ｉ−18、Ｉ−19、Ｉ−20、Ｉ−21、Ｉ−22、Ｉ−2
3、Ｉ−24、Ｉ−25、Ｉ−26、Ｉ−27、Ｉ−28、Ｉ−2
9、Ｉ−30、Ｉ−31、Ｉ−32、Ｉ−33、Ｉ−34、Ｉ−3
5、Ｉ−36、Ｉ−37、Ｉ−38、Ｉ−39、Ｉ−40、Ｉ−4
1、Ｉ−42、Ｉ−43、Ｉ−44、Ｉ−45、Ｉ−46、Ｉ−4
7、Ｉ−48、Ｉ−49、Ｉ−50、ならびにＩ−51、Ｉ−5
2、Ｉ−53、Ｉ−54、Ｉ−55、Ｉ−56、Ｉ−57、Ｉ−5
8、Ｉ−59、Ｉ−60、Ｉ−61、Ｉ−62、Ｉ−63、Ｉ−6
4、Ｉ−65、Ｉ−66、Ｉ−67、Ｉ−68、Ｉ−69、Ｉ−7
0、Ｉ−71、Ｉ−72、Ｉ−73、Ｉ−74、Ｉ−75、および
Ｉ−76よりなる群から選択されるインドロカルバゾール
化合物の治療上有効量を哺乳動物に投与することを含
む。
従って、関連する態様において、本発明は哺乳動物に
おいて前立腺の病理疾患を治療する方法をその要旨とす
る。該方法は、Ｉ−52、Ｉ−53、Ｉ−54、Ｉ−55、Ｉ−
56、Ｉ−57、Ｉ−58、Ｉ−59、Ｉ−60、Ｉ−61、Ｉ−6
2、Ｉ−63、Ｉ−64、Ｉ−65、Ｉ−66、Ｉ−67、Ｉ−6
8、Ｉ−69、Ｉ−70、Ｉ−71、Ｉ−72、Ｉ−73、Ｉ−7
4、Ｉ−75、およびＩ−76よりなる群から選択されるイ
ンドロカルバゾール化合物の治療上有効量を哺乳動物に
投与することを含む。
もう１つの具体例において、該インドロカルバゾール
化合物はＩ−６、Ｉ−９、Ｉ−11、Ｉ−13、Ｉ−14、Ｉ
−16、Ｉ−17、Ｉ−18、Ｉ−19、Ｉ−24、Ｉ−25、Ｉ−
27、Ｉ−31、Ｉ−33、Ｉ−34、Ｉ−35、Ｉ−37、Ｉ−4
0、Ｉ−41、Ｉ−43、Ｉ−45、Ｉ−46、Ｉ−47、Ｉ−4
8、Ｉ−49、Ｉ−50、およびＩ−51よりなる群から選択
される。
好ましい具体例において、該インドロカルバゾール化
合物はＩ−１、Ｉ−５、Ｉ−８、Ｉ−12、Ｉ−15、Ｉ−
16、Ｉ−19、Ｉ−20、Ｉ−22、またはＩ−42である。
もう１つの好ましい具体例において、Z1およびZ2は共
に水素である。
さらなる関連態様において、本発明は、哺乳動物にお
いて前立腺の病理疾患を治療する方法をその要旨とす
る。該方法は、II−１、II−２、II−３、およびII−４
よりなる群から選択されるインドロカルバゾール化合物
の治療上有効量を哺乳動物に投与することを含む。
本発明の種々の方法のうちいずれにおいても、該イン
ドロカルバゾール誘導体は薬理学的賦形剤と組み合わせ
て、あるいは医薬上許容される塩の形態で投与できる。
また、本発明は、以下の式（III）： ［式中、R1はハロゲン、CH2OCONHR14、またはNHCO2R14
（R14は低級アルキルを表す）を表し;R2は水素またはハ
ロゲンを表し；およびＸはCO2CH3、CH2OH、またはCONHR
15（R15は水素、ヒドロキシで置換された低級アルキ
ル、またはアリール）を表し、但し、R1＝ハロゲン、R2
＝水素、およびＸ＝CO2CH3またはCH2OHの組合せ、R1＝R
2＝ハロゲンおよびＸ＝CO2CH3の組合せ、およびR1＝R2
＝BrおよびＸ＝CONHC6H5の組合せは除外される。］ によって表される化合物をその要旨とする。式III化合
物の医薬上許容される塩は本発明に含まれる。
また、本発明は、以下の式（IV）： ［式中、ＸはCH2S（Ｏ）R16（R16はアリールまたは窒素
原子を含む複素環基を表す）、CH2SR16、CH＝NN（R17）
２（R17はアリールを表す）、CH2NHCONHR18（R18は低級
アルキルもしくはアリールを表す）、またはCH2CO2CH3
を表す］ によって表される化合物をその要旨とする。式IV化合物
の医薬上許容される塩は本発明に含まれる。
また、本発明は、以下の式（Ｖ）： ［式中、R19およびR20のうちの一方は水素であって他方
はアリルであるか、あるいはそれらの双方はアリルであ
る］ によって表される化合物またはその医薬上許容される塩
をその要旨とする。
また、本発明は、以下の式VI: ［式中、R1はCH（SC6H5）２、CH（−SCH2CH2S−）、CH2
SR24（R24はベンズイミダゾール−２−イル、フルフリ
ル、２−ジメチルアミノエチル、または1H−1,2,4−ト
リアゾール−３−イルである）、またはCH＝NR25（R25
はピロリジン−１−イル、ピリジン−２−イルアミノ、
グアニジノ、モルホリノ、ジメチルアミノ、または４−
メチルピペラジン−１−イルである）を表す］ によって表される化合物またはその医薬上許容される塩
をその要旨とする。
好ましい具体例において、本発明は、以下の新規組成
物：化合物Ｉ−35、Ｉ−37、Ｉ−40、Ｉ−42、およびＩ
−43をその要旨とする。また、本発明は、新規化合物II
−１、II−２、およびII−３を含む。また、本発明は、
新規化合物Ｉ−58、Ｉ−59、Ｉ−60、Ｉ−61、Ｉ−62、
Ｉ−63、Ｉ−64、Ｉ−65、Ｉ−66、Ｉ−67、Ｉ−68、Ｉ
−69、Ｉ−70、Ｉ−71、Ｉ−72、Ｉ−73、Ｉ−74、Ｉ−
75、およびＩ−76を含む。
他の好ましい具体例において、哺乳動物における前立
腺の病理疾患は、良性前立腺肥大または前立腺癌であ
り；化合物Ｉまたは化合物IIの存在下におけるtrkの活
性は化合物Ｉまたは化合物IIの不存在下におけるtrkの
活性よりも小さい。
式（III）および式（IV）での基における定義におい
て、低級アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−
ブチル、ペンチル、ネオペンチル、およびヘキシルのご
とき、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分岐
鎖のアルキル基を意味する。アリールは、フェニルおよ
びナフチルのごとき、６ないし10個の炭素原子を有する
アリール基を意味する。複素環基の例はピロリル、ピラ
ニル、チオピラニル、ピリジル、チアゾリル、イミダゾ
リル、ピリミジニル、トリアジニル、インドリル、キノ
リル、プリニル、およびベンゾチアゾリルである。ハロ
ゲンはフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を含む。
好ましくは、化合物（III）、化合物（IV）、化合物
（Ｖ）、および化合物（VI）の医薬上許容される塩は医
薬上許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有
機アミン付加塩、およびアミノ酸付加塩を含む。
医薬上許容される酸付加塩の例は、塩酸塩、硫酸塩、
およびリン酸塩のごとき無機酸付加塩、酢酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、およびクエン酸塩のご
とき有機酸付加塩である。医薬上許容される金属塩の例
はナトリウム塩およびカリウム塩のごときアルカリ金属
塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩のごときアルカ
リ土類金属塩、アルミニウム塩、および亜鉛塩である。
医薬上許容されるアンモニウム塩の例は、アンモニウム
塩およびテトラメチルアンモニウム塩である。医薬上許
容される有機アミン付加塩の例はモルホリンおよびピペ
リジンとの塩である。医薬上許容されるアミノ酸付加塩
の例は、リシン、グリシン、およびフェニルアラニンと
の塩である。
本発明の他の特徴および利点は、以下のその好ましい
具体例の記載および請求の範囲から明らかであろう。
詳細な記載 図面 図１はＫ−252a誘導体によるリガンド−依存性trkチ
ロシンキナーゼリン酸化の阻害を示すウェスタンブロッ
トのオートラジオグラムである。
図２は化合物III−２の合成の模式図である。
図３は化合物III−３の合成の模式図である。
図４は化合物III−４の合成の模式図である。
図５は化合物IV−５の合成の模式図である。
図６は化合物Ｖの合成の模式図である。
出願人は、trkの自己リン酸化を阻害する候補化合物
の能力は前立腺の病理疾患を治療するその能力を予測す
ると判断した。本明細書中に示すごとく、これは、trk
阻害剤での薬理学的介入はin vivoにて前立腺細胞の増
殖を明らかに阻害できるからである。増殖する前立腺細
胞はこの点で特別である。何故ならば、trkは非前立腺
増殖性細胞タイプの大きなサブセットに存在するにも拘
わらず、それは必ずしも原因力ではなく、また、増殖を
駆動する維持力でもないからである。かくして、前立腺
の病理疾患の治療に有用な化合物の選択は、trk自己リ
ン酸化を阻害する化合物の能力に従って、実質的に狭く
なり得る。
trk自己リン酸化スリクーニングにおいて陽性の結果
を示す化合物は、前立腺細胞の増殖を阻害するその能力
につき、前立腺由来細胞系および適当なin vivo動物モ
デル双方において特別にテストする。本明細書中に開示
する該テスト結果は、in vitroにて自己リン酸化を阻害
する化合物の能力と、前立腺細胞増殖を阻害する能力と
の間の直接的な相関を示す。
以下に述べるのは、trkの自己リン酸化を阻害するそ
の能力に基づく病理学的前立腺細胞増殖を阻害するキナ
ーゼ阻害剤Ｋ−252aのある種の誘導体の能力の分析であ
る。
実施例1:trkの阻害剤の選択 前立腺細胞増殖の阻害のための候補化合物は、trkに
関連するチロシンキナーゼ活性を阻害するその能力に従
って選択した。NGFの結合に際し、trkAは、そのチロシ
ンキナーゼドメインの活性化の結果として自己リン酸化
を受ける（カプラン（Kaplan）ら、ネイチャー（Natur
e）350:158−160、1991）。trkの自己リン酸化の程度は
測定でき、それは、trkキナーゼ活性についての信頼で
きるアッセイとして認識されている（カプラン（Kapla
n）、1991、前掲）。
PC12細胞（ATCC番号CRL1721）は、trkAを担持し、NGF
で処理した場合に交感神経に分化するラット・クロム親
和性細胞腫細胞である。この細胞は7.5％ウシ胎児血
清、7.5％ウマ血清、2mMグルタミン、1mMピルビン酸塩
を含有するDMEM培地（ギブコ（GIBCO））にて100mmの皿
中で増殖させた。10％CO2および90％空気の湿潤雰囲気
中、37℃で細胞をインキュベートした。密集下細胞培養
を無血清培地中で１時間インキュベートし、100nMまた
は500nMの濃度のＫ−252a誘導体化合物と共に１時間イ
ンキュベートし、次いで、50ng/mlの濃度のNGFで５分間
刺激した。各培養中の細胞を破壊し、当業者に公知の標
準的な技術によって細胞溶解物を調製した。各溶解物を
抗−trk抗体と共にインキュベートし、それにより、免
疫複合体が形成された。trkのＣ−末端の16個のアミノ
酸に対して、ポリクローナル抗−trkA、ＢおよびＣ抗体
を調製した（カプラン（Kaplan）ら、1991、前掲）。該
免疫複合体をプロテインＡ−セファロースビーズ上に収
集し、SDS−ポリアクリルアミドゲル電気泳動（SDS−PA
GE）によって分離し、当業者によく知られた技術を用い
て、二フッ化ポリビニリデン（PVDF）膜（ミリポア・コ
ーポレイション（Millipore Corp.）、ベッドフォード
（Bedford）、マサチューセッツ州）に移行させた。該
膜を、チロシンリン酸化trkに結合するが、trkの非リン
酸化形態には結合しない抗−ホスホチロシン抗体と共に
インキュベートした。抗−ホスホチロシン抗体に結合し
た蛋白質を増感化された化学ルミネッセンス（ELC、ア
マーシャム（Amersham））で可視化し、これを図１にて
暗色の「スポット」として示す。
trkの自己リン酸化の測定により、trkチロシンキナー
ゼ活性の良好な指標、それにより、trk刺激の良好な指
標が提供される。候補阻害剤の不存在下で添加されたNG
Fの結果、trkのチロシンリン酸化の増加が起こった。図
１のDMSO（＋）（ジメチルスルホキシド）との見出しが
あるカラムを参照し、該ビヒクルは、NGFの存在下であ
って候補阻害剤化合物の不存在下でのtrkAの実質的なリ
ン酸化を示す。細胞培養を100nM濃度の化合物Ｉ−９、
Ｉ−７、またはＩ−１の存在下、NGFで刺激した場合、
リン酸化応答は存在しなかった（スポットは観察され
ず）。100nM濃度の化合物Ｉ−20およびＩ−39の存在下
で、リン酸化応答は幾分減少した（より小さなスポット
が観察された）。100nM濃度のＫ−252a誘導体である化
合物734の存在下では、自己リン酸化に対する効果はな
かった。誘導体化合物734は非活性の陰性対照として含
まれ、これは、他のテストした誘導体の阻害活性は非特
異的毒性には帰せられないことを示す。
trkのチロシンキナーゼドメインの自己リン酸化を阻
害するその能力につき前記したごとく、Ｋ−252a化合物
Ｉ−１および130の異なるＫ−252a誘導体化合物をテス
トした（該誘導体化合物の濃度は100nMおよび／または5
00nMであった）。阻害は、図の左側に示されるtrkマー
カーと共に移動するスポットの不存在によって示され
た。部分的阻害は、減少したサイズのスポットによって
示された。73の化合物が500nMまたはそれ以下の濃度で
リン酸化の少なくとも部分的阻害を示した。表２に掲げ
たこれらの化合物は前立腺の細胞の異常増殖の治療用の
機能的Ｋ−252a誘導体であると予測される。
実施例2:培養中の癌性ヒト前立腺細胞の増殖阻害 アンドロゲン非依存性ヒト前立腺癌細胞系Tsu−Pr1
（イイズミ（Iizumi）ら、ジャーナル・オブ・ウロロジ
ー（J.Urol.）137:1304−1306、1987）、DuPro−１（ギ
ングリッチ（Gingrich）ら、ジャーナル・オブ・ウロロ
ジー（J.Urol.）146:915−919、1991）、PC−３（ATCC
番号 CRL1435）およびDU−145（ATCC番号 HTB81）
の、培養における、増殖を阻害するその能力についてＫ
−252aの機能的誘導体をテストした。実験を通じ、Tsu
−Pr1およびDu−Pro1細胞を、10％ウシ胎児血清（ハイ
クローン（Hyclone））、2mMグルタミン、100U/mlペニ
シリン、および100μg/mlストレプトマイシンを含有す
るRPMI1640培地（ギブコ（GIBCO））中に維持した。PC
−３細胞を、10％ウシ胎児血清（ハイクローン（Hyclon
e））、2mMグルタミン、100U/mlペニシリン、および100
μg/mlストレプトマイシンを含有するハム（Ham）のF12
K培地（アービン・サイエンティフィック（Irvine Scie
ntific））中で維持した。すべての細胞系を５％CO2を
含有する湿潤雰囲気中、37℃に維持した。DU−145細胞
を、10％ウシ胎児血清（ハイクローン（Hyclone））お
よび2mMグルタミンを含有する無抗生物質最小必須培地
（ギブコ（GIBCO））中に維持した。
候補化合物による増殖阻害についてのテストは以下の
手順で行った。96−ウェル・プレート（ファルコン（Fa
lcon））の各ウェルに0.1ml培地中の2,500細胞を入れ
た。培養を一晩インキュベートし、しかる後、培地0.1m
l分を各ウェルに添加した。各0.1ml分は異なる濃度の10
の代表的候補化合物（Ｉ−１、Ｉ−５、Ｉ−８、Ｉ−1
2、Ｉ−15、Ｉ−16、Ｉ−19、Ｉ−20、Ｉ−22、および
Ｉ−42）を含有するものであった。２のさらなる0.1ml
分はＫ−252a誘導体cmp700またはcmp783を含有するもの
であって、これは、実施例１に記載したテストにおいて
trkのチロシンキナーゼドメインの自己リン酸化を阻害
することは見い出されなかった。従って、該誘導体cmp7
00およびcmp783は、癌由来前立腺細胞の増殖の阻害がtr
kのチロシンキナーゼドメインの自己リン酸化の阻害に
相関することを示す陰性対照として含まれた。他の対照
ウェルにはいずれのＫ−252a誘導体化合物も含まない培
地を与えた。インキュベーションは３日間継続した。３
日目に、カルセイン蛍光分析法（ボジスジコ−コイネ
（Bozyczko−Coyne）ら、ジャーナル・オブ・ニューロ
サイエンス・メソッズ（J.Neurosci.Meth.）50、205−2
16（1993））を用いて、各ウェル中の細胞の数を測定し
た。
可視染料フルオレセインジアセテートの類似体である
カルセインAM（モレキュラー・プローブズ（Molecular
Probes）、ユーゲン（Eugene）、オレゴン州）を細胞に
取り込ませ、細胞内で分解して蛍光性塩とし、これを可
視細胞の無傷膜によって保持させる。かくして、この方
法は細胞生存の信頼できかつ定量的な測定を与える。カ
ルセインAMをダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（Ｄ−
PBS）に希釈して（２×）最終アッセイ濃度（６μＭ）
の２倍とし、100μｌ培地を含む培養ウェルに100μｌを
添加した。次いで、該プレートを37℃で１時間インキュ
ベートした。次いで、細胞を４回Ｄ−PBSで洗浄して、
細胞に取り込まれなかった過剰のカルセインを除去し
た。発光＝485nmおよび励起＝538nmにて、ミリポア（Mi
llipore）プレートリーディング蛍光光度計（Cytofluor
2350）を用いて該プレートを読み取った。ブランク値
（培地を含むが細胞を含まないウェル）を差し引いた
後、相対蛍光値は細胞生存の定量的測定を反映する。
機能的誘導体を含有するウェル中の細胞数を対照ウェ
ル中の細胞数と比較した。細胞増殖を50％阻害した濃度
を計算し、これを「IC50」という。結果を表３に示す。
表３に掲載したすべての化合物は１またはそれ以上の
前立腺癌由来細胞系で細胞増殖を阻害した。各化合物に
ついての現実のIC50濃度はテストした細胞系の間で変化
したものの、阻害の一般的パターンはすべての細胞系を
通じて同一であった（表３）。例えば、Ｉ−12、Ｉ−５
およびＩ−19は、異なる能力を有するが、すべての４つ
の細胞系で増殖を阻害する最も優れた化合物であった。
対照的に、trkを阻害しない化合物700および783は、明
らかに、前立腺細胞系増殖の能力の劣る阻害剤であっ
た。PC−３細胞系の増殖は、trkの阻害剤によって最も
影響されないようであった。trkの数、タイプおよび／
または分布は、用いた他の細胞系と比較して、PC−３細
胞で異なり得る。表３に示したデータは、trkの自己リ
ン酸化を阻害する化合物はアンドロゲン−非依存性ヒト
前立腺癌細胞の増殖を阻害するという結論を支持する。
実施例3:性的に未熟なマウスにおける前立腺成長の阻害 以下の動物モデルは、増殖的前立腺疾患の治療につい
ての機能的誘導体の効力をテストするために用いること
ができる。各々15−20gの性的に未熟な雄マウス（チャ
ールズ・リバー・ラボラトリーズ（Charles River Labo
ratories）、ローリィ（Raleigh）、ノースカロライナ
州）を以下のin vivo実験で用いた。該マウスを購入の
少なくとも３日後に割り当て、すべての実験で用いる前
に順化させた。
化合物Ｉ−１、Ｉ−12、およびcmp700を10％Tween2
0、５％エタノール、および85％リン酸緩衝生理食塩水
（TEPBS）に溶解することによって、その溶液を毎日調
製した。各テスト群は12匹のマウスを含むものであっ
た。マウスにTEPBS、１または10mg/kgの濃度の化合物Ｉ
−１を含有するTEPBS、１または10mg/kgの濃度の化合物
Ｉ−12を含有するTEPBS、あるいは１または10mg/kgの濃
度のcmp700を含有するTEPBSを21日間毎日皮下注射し
た。21日間の投与期間の最後に、マウスを犠牲にし、身
体の全血液、背面前立腺、腹側前立腺、凝固腺（coagul
ating glands）、精嚢、心臓、肝臓、胃、肺、腎臓およ
び精巣を別々に収集し、秤量した。
Coat−Ａ−Count Total Testosterone RIAキット（ダ
イアグノスティック・プロダクツ・コーポレイション
（Diagnostic Products Corporation）、ロスアンゼル
ス、カリフォルニア州90045）を用いて血漿内テストス
テロンの濃度を測定した。これは、当該化合物が、血清
中テストステロンのレベルの変調に関与しない機構を通
じて上皮細胞増殖を妨げることを示すために行った。
各組織の平均重量を表４、５、６および７に示す。Du
nnetteのＴ−検定または群ｔ−検定を用い、化合物Ｉ−
１を含むTEPBS、化合物Ｉ−12を含むTEPBS、またはcmp7
00を含むTEPBSの注射を摂取したマウスからの結果を、T
EPBS単独を摂取したマウスからの結果と比較した（表４
および５）。DunnetteのＴ−検定、ニューマン−ケル
（Newman−Keul）検定、または群ｔ−検定を用い、化合
物Ｉ−19を含むTEPBSの注射を摂取したマウスからの結
果を、TEPBS単独を摂取したマウスからの結果と比較し
た（表６および７）（タラリダ（Tallarida）ら、マニ
ュアル・オブ・ファルマコロジー・キャルキュレーショ
ン・ウイズ・コンピュータ・プログラムズ（Manual of
Pharmacologie Caluculation with Computer Program
s）、第２版、シュプリンゲル・フェアラーク（Springe
r Verlag）、ニューヨーク、1987、121−125頁、131−1
34頁、145−148頁）。
テストしたいずれの化合物も体重ならびに胃、心臓、
肺、精巣、腎臓または肝臓の重量を有意に減少させなか
った（表５および７）。対照的に、（表４および６に示
すように）、投与量1mg/kgの化合物Ｉ−１は腹側前立腺
および精嚢の重量を有意に減少させた。高投与量の化合
物Ｉ−１は大きな効果を生じなかった。投与量1mg/kgお
よび10mg/kgの化合物Ｉ−12は腹側前立腺および精嚢の
重量を減少させた。背面前立腺の重量は1mg/kgの化合物
Ｉ−12での処理後に減少したのみであった。濃度1mg/kg
および10mg/kgの化合物Ｉ−19は腹側前立腺、背面前立
腺、精嚢、および凝固腺の重量を有意に減少させた。tr
kのチロシンキナーゼ活性を阻害しなかった誘導体cmp70
0は前立腺組織の増殖を阻害しなかったが、10mg/kgの投
与量で精嚢重量を減少させなかったものの1mg/kgでは減
少させた。
いずれの群間においても血漿内テストステロンの濃度
に有意な差異はなかった。かくして、腹側前立腺、背面
前立腺、または精嚢の重量の減少は循環テストステロン
の量の減少によるものではなかった。
実施例4:機能的誘導体での前立腺癌の阻害 前記実施例３で提供した方法に加え、本明細書中で提
供するＫ−252a誘導体の特に前立腺癌の治療のための有
用性はいくつかの動物モデルで評価できる。これらのう
ちの２つは、１）ヌードマウスにおけるヒト前立腺癌細
胞系の増殖に対する機能的誘導体の効果のテスト；およ
び２）ラットにおけるDunning前立腺腫瘍の増殖に対す
る機能的誘導体の効果を含む。
ヌードマウスで化合物をテストするために、ヒト前立
腺細胞系、例えば、実施例２に記載したTsu−Pr1、DuPr
o−１、PC−３、またはDU−145細胞系は標準的な条件下
で増殖させ、成体意識喪失ヌードマウスの後方臀部に
（１×106細胞/0.1ml−107細胞/ml）皮下注射できる
（グリーブ（Gleave）ら、キャンサー・リサーチ（Canc
er Res.）51:3753−3761、1991）。腫瘍の増殖に対する
テスト化合物の効果は、テスト化合物の存在下および不
存在下で腫瘍のサイズおよび成長速度を測定することに
よって評価される。
Dunningラット前立腺腫瘍系は、潜在的癌治療の評価
についての標準的なモデルとなっている移植可能なラッ
ト腫瘍である。潜在的抗癌性化合物の効果を評価するた
めにDunning腫瘍を用いる１つの方法は詳細に記載され
ている（イサックス（Issacs）、キャンサー・リサーチ
（Cancer Res.）49:6290−6294、1989）。このモデルに
おいて腫瘍を減少させるための本明細書中で提供される
Ｋ−252a誘導体の利用性は、腫瘍の増殖速度に対するテ
スト化合物の効果を測定することを含む。テスト化合物
を溶解させ、前記したごとくに注射する。
実施例５ 前立腺癌の動物モデルにおけるtrk拮抗剤の効果 in vitroにおいてアンドロゲン−非依存性前立腺癌細
胞の増殖阻害におけるtrk拮抗剤の効果は、当該分子は
アンドロゲン−非依存性前立腺癌のin vivoモデルで効
果的であろうことを示した。本発明者らは、in vivoに
おけるアンドロゲン−非依存性DunningR−3327 AT−２
ラット前立腺腫瘍の増殖に対する化合物Ｉ−19およびＩ
−５の効果を調べることを選択した。該AT−２腫瘍は、
元のゆっくりと増殖するアンドロゲン−依存性Dunning
Ｒ−3327 Ｈラット前立腺腫瘍に由来する高度に未分
化の細胞系である（イサックス（Issacs）ら、プロステ
ート（Prostate）９:261−281、1986）。
該AT−２腫瘍モデルはリノミド（linomide）（イチカワ
（Ichikawa）ら、キャンサー・リサーチ（Cancer Resea
rch）52:3022−3028、1992）およびアンドロゲン−非依
存性前立腺癌について臨床試行で評価を受けている（ア
イゼンバーガー（Eisenberger）ら、ジャーナル・オブ
・ナショナル・キャンサー・インスティテュート（J.Na
tl.Can.Inst.）85:611−621、1993）スラミン（surami
n）（モートン（Morton）ら、プロステート（Prostat
e）17:327−336、1990）を含めた他の潜在的抗前立腺癌
剤を特徴付けるのに使用されてきた。
実験プロトコル:24匹の同系雄Copenhagenラットの側
腹部に１×106のAT−2.1腫瘍生細胞を皮下接種した。す
べての動物で約2.7cm3のサイズまで腫瘍を成長させ（約
14日）、しかる後、各々動物８匹の３群にランダムに割
り当てた。群１はビヒクル単独の皮下注射を毎日摂取さ
せた（1ml/kg体重）。群２は化合物Ｉ−19（Ｉ−19を10
mg/mlにて含有する溶液1ml/kg）の皮下注射を毎日摂取
させた。群３は化合物Ｉ−５（Ｉ−５を3mg/mlにて含有
する溶液1ml/kg）の皮下注射を毎日摂取させた。すべて
の動物につきその腫瘍サイズを16日間評価した。腫瘍容
量は式（１×w2）×0.5を用いて計算した。
結果：実験の結果は表８に示す。化合物Ｉ−19（10mg
/kg/日）および化合物Ｉ−５（3mg/kg/日）の両化合物
は、AT−2.1腫瘍の増殖の阻害において約50−60％効果
的であった。これらの結果は、in vivoにての前立腺癌
増殖の阻害におけるこれらの化合物の有用性を示す。
化合物の合成 化合物（III）、化合物（IV）、化合物（Ｖ）、およ
び化合物（VI）の製法を以下に記載する。
実施例６ 化合物Ｉ−45 化合物（Ａ−２−1;図2;R1a＝Br、R2＝Ｈ）（250mg、
0.46mmol）をジメチルホルムアミド1mlに溶解させ、次
いで、水酸化ナトリウム23.5mgの水溶液0.25mlを添加
し、続いて、室温で４時間攪拌した。1N塩酸を添加して
該溶液のpHを１〜２に調整した後、沈殿を濾過によって
収集して223mg（収率91％）の化合物（Ｂ−1;R1a＝Br、
R2＝Ｈ）を得た。
1H−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:2.00（1H,dd,J＝5.1,
14.0Hz）,2.22（3H,s）,5.01（2H,s）,7.10（1H,dd,J＝
5.7,7.0Hz）,7.26−8.08（6H,m）,8.65（1H,s）,9.36
（1H,d,J＝2Hz） 化合物（Ｂ−1;R1a＝Br、R2＝Ｈ）（210mg、0.39mmo
l）をピリジン3mlに溶解させ、続いて、無水酢酸0.44ml
（4.7mmol）を添加し、続いて、室温で４日間攪拌し
た。溶媒を蒸発させた後、1N塩酸4mlを残渣に添加し、
沈殿を濾過によって収集して223mg（収率99％）の化合
物（Ｃ−1;R1a＝Br、R2＝Ｈ）を得た。
1H−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:1.66（3H,s）,2.48
（3H,s）,5.02（2H,s）,7.16−8.08（7H,m）,8.69（1H,
s）,9.34（1H,d,J＝2Hz） 化合物（Ｃ−1;R1a＝Br、R2＝Ｈ）（100mg、0.17mmo
l）を塩化チオニル3mlに懸濁し、次いで、90℃で4.5時
間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、ジエチルエーテルを
残渣に添加し、沈殿を濾過によって収集して84mg（収率
83％）の化合物（Ｄ−1;R1a＝Br、R2＝Ｈ）を得た。
化合物（Ｄ−1;R1a＝Br、R2＝Ｈ）（84mg、0.39mmo
l）を二塩化エチレン2mlに溶解し、次いで、0.8％NH3/
テトラヒドロフランの3mlを氷冷下で添加し、続いて、
同温度で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣を
テトラヒドロフラン2mlおよびメタノール0.5mlの混合液
に溶解し、次いで、1N NaOH1mlを添加し、続いて、室
温で３時間攪拌した。該溶液に1N塩酸（1.2ml）を添加
して中和し、続いて、テトラヒドロフランで希釈した。
混合物を生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
した。溶媒の蒸発の後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム／メタノール＝98/2）に付
して54mg（収率72％）の化合物Ｉ−45を得た。
1H−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:2.018（1H,dd,J＝4.
6,13.7Hz）,2.183（3H,s）,4.985（1H,d,J＝17.0Hz）,
5.054（1H,d,J＝17.1Hz）,6.308（1H,s）,7.057（1H,d
d,J＝4.9,7.5Hz）,7.353−8.092（8H,m）,8.696（1H,
s）,9.385（1H,d,J＝2.1Hz） SIMS（m/z）:531（Ｍ＋１）＋ 実施例７ 化合物Ｉ−35 化合物（F;図３）（70mg、0.12mmol）をテトラヒドロ
フラン3mlおよびジメチルホルムアミド1mlの混合液に溶
解し、次いで、トリエチルアミン34μｌ（0.24mmol）お
よびイソシアン酸エチル19μｌ（0.24mmol）を添加し、
続いて、50℃で６時間攪拌した。クロロホルムで希釈し
た後、混合物を順次水および生理食塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥した。溶媒の蒸発後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノ
ール＝99/1）に付して71mg（収率91％）の化合物（Ｇ）
を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）:1.16（3H,t,J＝7.3Hz）,
1.800（3H,s）,2.150（1H,dd,J＝5.1,14.5Hz）,2.282
（3H,s）,2.849（3H,s）,3.273（1H,m）,3.978（1H,dd,
J＝7.5,14.5Hz）,4.011（3H,s）,5.355（2H,brs）,5.40
6（1H,d,J＝17.4Hz）,5.449（1H,d,J＝17.4Hz）,7.007
（1H,dd,J＝5.1,7.4Hz）,7.427−8.098（6H,m）,9.245
（1H,s） FAB−MS（m/z）:652（Ｍ）＋ 化合物（Ｇ）（44mg、0.067mmol）を二塩化エチレン1
mlおよびメタノール0.5mlの混合液に溶解し、次いで、2
8％ナトリウムメトキシド／メタノール13μｌを添加
し、続いて、室温で20分間攪拌した。Amberlist15を混
合物に添加して中和し、不溶性物質を濾去した。溶媒を
蒸発させた後、残渣を分取用TLC（クロロホルム／メタ
ノール＝95/5）に付して68.9mg（収率24％）の化合物Ｉ
−35を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）:1.103（3H,t,J＝7.2H
z）,2.163（3H,s）,2.282（1H,dd,J＝5.0,14.3Hz）,3.1
84（2H,q,J＝7.2Hz）,3.288（1H,dd,J＝7.5,14.3Hz）,
4.023（3H,s）,4.866（1H,d,J＝17.0Hz）,4.937（1H,d,
J＝16.9Hz）,5.230（2H,s）,6.856（1H,dd,J＝5.0,7.5H
z）,7.306−7.882（6H,m）,9.148（1H,s） FAB−MS（m/z）:569（Ｍ＋１）＋ 実施例８ 化合物Ｉ−37 化合物（N;図４）（98mg、0.17mmol）を二塩化エチレ
ン5mlに溶解し、次いで、クロロギ酸メチル39μｌおよ
びトリエチルアミン71μｌを添加し、続いて、室温で1.
5時間攪拌した。メタノール（1ml）を溶液に添加し、溶
媒を蒸発させた。残渣を分取用TLC（クロロホルム／メ
タノール＝98/2）に付し、得られた粗生成物を酢酸エチ
ルから再結晶して18mg（収率17％）の化合物（Ｏ−1;R
14＝CH3）を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）:1.783（3H,s）,2.125（1
H,dd,J＝5.0,14.6Hz）,2.269（3H,s）,2.810（3H,s）,
3.828（3H,s）,3.965（1H,dd,J＝7.4,14.6Hz）,4.007
（3H,s）,5.357（1H,d,J＝17.8Hz）,5.403（1H,d,J＝1
7.6Hz）,6.963（1H,dd,J＝4.9,7.6Hz）,7.411−8.071
（6H,m）,8.944（1H,d,J＝2.0Hz） 前記にて得られた化合物（Ｏ−1;R14＝CH3）8mg（0.0
13mmol）を用い、実施例７と実質的に同一の方法を繰り
返して5mg（収率71％）の化合物Ｉ−37を得た。
1H−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:1.999（1H,dd,J＝4.
6,13.9Hz）,2.146（3H,s）,3.373（1H,dd,J＝7.7,14.2H
z）,3.688（3H,s）,3.924（3H,s）,4.959（1H,d,J＝17.
6Hz）,5.020（1H,d,J＝17.6Hz）,6.311（1H,s）,7.081
（1H,dd,J＝5.0,7.0Hz）,7.333−8.052（6H,m）,8.553
（1H,s） FAB−MS（m/z）:541（Ｍ＋１）＋ 実施例９ 化合物Ｉ−42 化合物（Ａ−１−１、プロセス1;R1a＝R2a＝Br）（6
2.5mg,0.1mmol）をテトラヒドロフラン3mlおよびメタノ
ール1mlの混合液に溶解し、次いで、水素化ホウ素ナト
リウム19mg（0.5mmol）を添加し、続いて、室温で12時
間攪拌した。1N塩酸でpH1〜２に調整した後、混合物を
生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶
媒の蒸発の後、残渣を分取用TLC（クロロホルム／メタ
ノール＝95/5）に付して37mg（収率62％）の化合物Ｉ−
42を得た。
1H−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:1.918（1H,dd,J＝4.
9,5.1Hz）,2.140（3H,s）,3.149（1H,dd,J＝7.3,7.6H
z）,3.728−3.836（2H,m）,5.009（1H,d,J＝17.8Hz）,
5.070（1H,d,J＝17.5Hz）,5.144（1H,t,J＝5.1Hz）,5.4
39（1H,s）,6.994（1H,dd,J＝4.9,7.5Hz）,7.573−8.18
4（5H,m）,8.701（1H,s）,9.387（1H,d,J＝2.2Hz） FAB−MS（m/z）;598（Ｍ＋１）＋ 実施例10 化合物Ｉ−43 67mg（0.1mmol）の化合物（Ｄ−2;R1a＝R2＝Br）およ
び120μｌのエタノールアミンを用い、実施例６と実質
的に同様のアミド化手法を繰り返し、次いで、実施例７
と実質的に同様の脱アセチル化方法を繰り返して30mgの
化合物Ｉ−43を得た。
1H−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:2.009（1H,dd,J＝4.
7,13.9Hz）,2.102（3H,s）,4.832（1H,t,J＝5.5Hz）,5.
004（1H,d,J＝17.3Hz）,5.073（1H,d,J＝17.3Hz）,6.50
9（1H,s）,7.055（1H,dd,J＝4.7,7.3Hz）,7.586−8.270
（6H,m）,8.695（1H,s）,9.380（1H,d,J＝2.2Hz） FAB−MS（m/z）:655（Ｍ＋１）＋ 実施例11 化合物Ｉ−46 化合物（J,プロセス７）（43.8mg,0.1mmol）をテトラ
ヒドロフラン1mlに溶解し、次いで、イソシアン酸エチ
ル12μｌ（0.15mmol）およびトリエチルアミン28μｌ
（0.2mmol）を添加し、続いて、室温で２時間攪拌し
た。溶媒を蒸発させた後、残渣を分取用TLC（クロロホ
ルム／メタノール＝9/1）に付して11mg（収率22％）の
化合物Ｉ−46を得た。
1H−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:1.051（3H,t,J＝7.2H
z）,1.964（1H,dd,J＝5.3,13.5Hz）,2.145（3H,s）,2.9
59（1H,dd,J＝7.6,13.8Hz）,3.111（2H,m）,4.965（1H,
d,J＝17.4Hz）,5.031（1H,d,J＝17.6Hz）,5.835（1H,
s）,6.138（1H,t,J＝5.7Hz）,6.265（1H,t,J＝5.4Hz）,
6.925（1H,dd,J＝5.4,7.4Hz）,7.253−8.059（7H,m）,
8.584（1H,s）,9.200（1H,d,J＝7.8Hz） FAB−MS（m/z）:510（Ｍ＋１）＋ 実施例12 化合物Ｉ−47 43.8mg（0.1mmol）の化合物（Ｊ）および13μｌのイ
ソシアン酸フェニルを用い、実施例11と実質的に同様の
方法を繰り返して13mg（収率23％）の化合物Ｉ−47を得
た。
1H−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:2.063（1H,dd,J＝5.
2,13.4Hz）,2.180（3H,s）,2.999（1H,dd,J＝7.3,13.6H
z）,3.635−3.727（2H,m）,4.965（1H,d,J＝17.1Hz）,
5.043（1H,d,J＝17.4Hz）,5.776（1H,s）,6.445（1H,d
d,J＝4.6,6.6Hz）,6.928（1H,t,J＝7.4Hz）,7.007（1H,
dd,J＝5.5,7.3Hz）,7.243−8.074（11H,m）,8.583（1H,
s）,8.830（1H,s）,9.198（1H,d,J＝7.8Hz） FAB−MS（m/z）:558（Ｍ＋１）＋ 実施例13 化合物Ｉ−48 化合物（K,プロセス８）（44mg,0.1mmol）をテトラヒ
ドロフラン3mlおよび水0.3mlの混合液に溶解し、次い
で、1,1−ジフェニルヒドラジン−塩酸塩110mg（0.5mmo
l）を添加し、続いて、室温で４時間攪拌した。クロロ
ホルムで希釈した後、混合物を順次塩化水素の10％水溶
液、水、および生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣を分取用TLC
（クロロホルム／メタノール＝97/3）に付して30mgの化
合物Ｉ−48を得た。
1H−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:2.012（3H,s）,2.137
（1H,dd,J＝5.2,13.5Hz）,3.588（1H,dd,J＝7.4,13.2H
z）,4.973（1H,d,J＝17.3Hz）,5.031（1H,d,J＝17.3H
z）,6.086（1H,s）,6.885（1H,s）,7.105（1H,dd,J＝5.
4,7.3Hz）,7.250−8.045（17H,m）,8.590（1H,s）,9.23
0（1H,d,J＝7.8Hz） FAB−MS（m/z）:604（Ｍ＋１）＋ 実施例14 化合物Ｉ−49 化合物（H,プロセス５）（59.3mg,0.1mmol）をジメチ
ルホルムアミド1mlに溶解し、次いで、チオフェノール2
1μｌおよび水素化ナトリウム（60％）8mg（0.2mmol）
を添加し、続いて、室温で3.5時間攪拌した。クロロホ
ルムで希釈した後、混合物を順次飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、水、および生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノ
ール＝99/1）に付して22mg（収率41％）の化合物Ｉ−49
を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）:2.211（3H,s）,2.661（1
H,dd,J＝5.7,14.4Hz）,3.423（1H,dd,J＝7.6,14.5Hz）,
3.537（1H,d,J＝13.0Hz）,3.734（1H,d,J＝13.0Hz）,4.
545（1H,d,J＝17.3Hz）,4.761（1H,d,J＝17.3Hz）,6.56
8（1H,dd,J＝5.5,7.4Hz）,7.091−8.003（12H,m）,8.73
6（1H,d,J＝7.9Hz） FAB−MS（m/z）:532（Ｍ＋１）＋ 実施例15 化合物Ｉ−50 化合物（Ｈ）59.3mgおよび２−メルカプトピリジン2
2.2mgを用い、実施例14と実質的に同様の方法を繰り返
して38.7mg（収率73％）の化合物Ｉ−50を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）:2.326（3H,s）,2.401（1
H,m）,3.339（1H,dd,J＝7.4,14.5Hz）,3.571（1H,d,J＝
14.9Hz）,4.130（1H,d,J＝14.8Hz）,4.918（1H,d,J＝1
6.6Hz）,5.002（1H,d,J＝16.7Hz）,6.723（1H,dd,J＝6.
0,7.4Hz）,7.173−8.468（11H,m）,9.177（1H,d,J＝7.7
Hz） FAB−MS（m/z）:533（Ｍ＋１）＋ 実施例16 化合物Ｉ−51、プロセス６参照 化合物Ｉ−49（プロセス5;15mg、0.028mmol）をクロ
ロホルム0.38mlに溶解し、次いで、ｍ−クロロ過安息香
酸4.8mgを含有するクロロホルム0.2mlを−48℃で添加
し、続いて、室温で２時間攪拌した。クロロホルムでの
希釈の後、混合物を順次飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
および生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。溶媒の蒸発の後、残渣をクロロホルムから再結晶し
て6.1mg（収率40％）の化合物Ｉ−51を得た。
1H−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:2.100（0.87H,s）,2.
189（2.13H,s）,4.982（1H,d,J＝18.0Hz）,5.038（1H,
d,J＝17.9Hz）,6.056（0.71H,s）,6.337（0.29H,s）,7.
145−8.073（12H,m）,8.583（1H,s）,9.200（0.29H,d,J
＝7.4Hz）,9.207（0.71H,d,J＝8.3Hz） FAB−MS（m/z）:548（Ｍ＋１）＋ 実施例17 化合物Ｉ−40 30mgの化合物Ｉ−50および9.5mgのｍ−クロロ過安息
香酸を用い、実施例16と実質的に同様の方法を繰り返し
て、12.8mg（収率42％）の化合物Ｉ−40を得た。
1H−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:2.134（0.25H,s）,2.
185（0.75H,s）,4.981（1H,d,J＝7.9Hz）,5.040（1H,d,
J＝7.6Hz）,6.212（0.75H,s）,6.449（0.25H,s）,7.088
−8.228（11H,m）,8.598（1H,s）,8.809（0.25H,m）,8.
919（0.75H,m）,9.198（0.25H,d,J＝7.2Hz）,9.213（0.
75H,d,J＝7.7Hz） FAB−MS（m/z）:549（Ｍ＋１）＋ 実施例18 化合物Ｉ−31 化合物（H;図５）（360mg）をジメチルホルムアミド5
mlに溶解し、次いで、シアン化ナトリウム90mgを添加
し、続いて、80℃で４時間攪拌した。溶媒を蒸発させた
後、残渣を対応する酸まで加水分解し、ジアゾメタンで
エステル化した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム／メタノール＝98/2）に付して30
mgの化合物Ｉ−31を得た。
1H−NMR（CDCl3＋DMSO−d6;9/1）δ（ppm）:2.20（3
H,s）,4.90（2H,brs）,6.84（1H,m）,7.12−8.00（7H,
m）,9.20（1H,d,J＝8.0Hz） EI−MS（m/z）:448（Ｍ）＋ 実施例19 化合物II−１、II−２、およびII−３ 化合物（M;図６）（337mg,0.85mmol）をジメチルホル
ムアミド10mlに溶解し、水素化ナトリウム（60％）41mg
（1.02mmol）を氷冷下で添加し、続いて、同温度で10分
間攪拌した。臭化アリル（88μl,1.02mmol）を添加し、
溶液を氷冷下で１時間攪拌した。該溶液にメタノール1m
lを添加し、続いて、クロロホルムで希釈した。混合物
を順次水および生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥した。溶媒の蒸発の後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル／トルエン＝1/9）に
付して217mg（収率54％）の化合物（Ｐ−1;R19＝R20＝
アリル）ならびに109mg（収率30％）の化合物（Ｐ−2;R
19＝H,R20＝アリル）および化合物（Ｐ−3;R19＝アリ
ル、R20＝Ｈ）の混合物（1/1.4）を得た。
化合物（Ｐ−1;R19＝R20＝アリル） 1H−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:5.044−5.478（11H,
m）,6.084−6.223（2H,m）,7.295−8.176（7H,m）,9.41
5（1H,d,J＝7.8Hz） FAB−MS（m/z）:476（Ｍ＋１）＋ 化合物（Ｐ−2;R19＝H,R20＝アリル）および化合物（Ｐ
−3;R19＝アリル、R20＝Ｈ）の混合物（1/1.4） 1H−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:4.694（0.58H,dd,J＝
1.3,17.3Hz）,4.757（0.42H,d,J＝17.0Hz）,5.003−5.1
72（3H,m）,4.465（1H,dd,J＝1.7,10.9Hz）,5.565−5.6
19（2H,m）,6.111−6.222（1H,m）,7.135−8.177（7H,
m）,9.302（0.42H,d,J＝8.1Hz）,9.353（0.58H,d,J＝8.
1Hz）,11.555（0.42H,s）,11.713（0.58H,s） FAB−MS（m/z）:436（Ｍ＋１）＋ 化合物（Ｐ−1;R19＝R20＝アリル）（205mg,0.43mmo
l）をテトラヒドロフラン20mlに溶解し、2M硫酸水溶液1
6mlを添加し、続いて、70℃で８時間攪拌した。酢酸エ
チルで希釈した後、混合物を順次水および生理食塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させ
た後、残渣をクロロホルム／酢酸エチルから再結晶して
112mg（収率66％）の化合物II−１を得た。
1H−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:4.965（2H,s）,5.067
−5.371（8H,m）,6.080−6.211（2H,m）,7.276−8.051
（7H,m）,8.571（1H,s）,9.434（1H,d,J＝7.8Hz） FAB−MS（m/z）:392（Ｍ＋１）＋ 化合物（Ｐ−2;R19＝H,R20＝アリル）および化合物
（Ｐ−3;R19＝アリル、R20＝Ｈ）の混合物（1/1.4）の1
00mg（0.23mmol）を用い、前記したのと実質的に同様の
方法を繰り返して、39mg（収率50％）の化合物II−３お
よび化合物II−２の混合物（1.5/1）を得た。
1H−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:4.694（0.6H,d,J＝1
7.1Hz）,4.755（0.4H,d,J＝17.2Hz）,4.967（2H,s）,5.
008−5.556（3H,m）,6.145（1H,m）,7.219−8.278（7H,
m）,8.463（1H,s）,9.318（0.4H,d,J＝7.9Hz）,9.369
（0.6H,d,J＝7.9Hz） FAB−MS（m/z）;352（Ｍ＋１）＋ 実施例20 化合物Ｉ−58 化合物（Ａ−３）（特開昭63−295588号）（69mg,0.1
2mmol）をジクロロエタン3.5mlに溶解し、次いで、チオ
フェノール66μｌ（0.6mmol）および三フッ化ホウ素エ
ーテル錯体23μｌ（0.18mmol）を氷冷下で添加し、続い
て、同温度で4.5時間攪拌した。反応混合物を順次飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および生理食塩水で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させた
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トル
エン／酢酸エチル＝90/10）に付して84mg（収率90％）
のN,O−ジアセチル化化合物VI−１を得た。
FAB−MS（m/z）:781（Ｍ＋１）＋ N,O−ジアセチル化化合物VI−１（70mg,0.09mmol）を
クロロホルム6mlおよびメタノール3mlの混合液に溶解
し、次いで、5.1Nナトリウムメトキシド18μｌ（0.09mm
ol）を添加し、続いて、室温で20分間攪拌した。Amberl
ist15（100mg）を反応混合物に添加し、続いて、１時間
攪拌し、不溶性物質を濾過によって分離した。溶媒を蒸
発させた後、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ク
ロロホルム／メタノール＝97/3）に付して15mg（収率24
％）の化合物Ｉ−58を得た。
1H−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:2.035（1H,dd,J＝4.
9,14.1Hz）,2.135（3H,s）,3.921（3H,s）,4.982（1H,
d,J＝16.9Hz）,5.033（1H,d,J＝17.1Hz）,6.231（1H,
s）,6.348（1H,s）,7.096（1H,dd,J＝4.9,7.3Hz）,7.19
6−8.060（16H,m）,8.577（1H,s）,9.457（1H,d,J＝1.9
Hz） FAB−MS（m/z）:698（Ｍ＋１）＋ 実施例21 化合物Ｉ−59 化合物（Ａ−３）58mg（0.1mmol）およびエタンジチ
オール25μｌ（0.3mmol）を用い、実施例20と実質的に
同様の方法を繰り返して50mg（収率76％）のN,O−ジア
セチル化化合物VI−１を得た。
FAB−MS（m/z）:656（Ｍ＋１）＋ N,O−ジアセチル化化合物VI−Ｉの35mg（0.05mmol）
を用い、実施例20と実質的に同様の方法を繰り返して26
mg（収率91％）の化合物Ｉ−59を得た。
1H−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:2.013（1H,dd,J＝4.
9,14.0Hz）,2.148（3H,s）,3.590−3.641（2H,m）,3.92
5（3H,s）,4.984（1H,d,J＝17.7Hz）,5.034（1H,d,J＝1
7.7Hz）,5.931（1H,s）,6.331（1H,s）,7.113（1H,dd,J
＝5.0,7.4Hz）,7.345−8.060（6H,m）,8.588（1H,s）,
9.318（1H,d,J＝1.5Hz） FAB−MS（m/z）:572（Ｍ＋１）＋ 実施例22 化合物Ｉ−67 化合物（Ｆ）50.1mg（0.0862mmol）および２−メルカ
プトベンズイミダゾール129.5mg（0.862mmol）を用い、
後記するプロセス16と実質的に同様の方法に従って、4
6.0mg（収率75％）のN,O−ジアセチル化化合物Ｉ−67を
得た。
FAB−MS（m/z）:714（Ｍ＋１）＋ 33.4mg（0.0468mmol）のN,O−ジアセチル化化合物Ｉ
−67を用い、実施例20と実質的に同様の方法を繰り返し
て、17.5mg（収率59％）の化合物Ｉ−67を得た。
1H−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:2.995（1H,dd,J＝4.
9,14.1Hz）,2.139（3H,s）,3.914（3H,s）,4.779（2H,
s）,4.979（1H,d,J＝17.3Hz）,5.028（1H,d,J＝17.3H
z）,6.342（1H,s）,7.101（1H,dd,J＝4.9,7.3Hz）,7.12
3−8.056（10H,m）,8.617（1H,s）,9.278（1H,m） FAB−MS（m/z）:630（Ｍ＋１）＋ 実施例23 化合物Ｉ−68 50mg（0.0861mmol）の化合物Ｆおよび0.0868ml（0.86
1mmol）のフルフリルメルカプタンを用い、後記するプ
ロセス16と実質的に同様の方法に従い、36.0mg（収率62
％）のN,O−ジアセチル化化合物Ｉ−68を得た。
FAB−MS（m/z）:678（Ｍ＋１）＋ 22.7mg（0.0335mmol）のN,O−ジアセチル化化合物Ｉ
−68を用い、実施例20と実質的に同様の方法を繰り返し
て、17.7mg（収率89％）の化合物Ｉ−68を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）:2.209（3H,s）,2.607（1
H,dd,J＝4.9,14.5Hz）,3.401（1H,dd,J＝7.5,14.5Hz）,
3.671（2H,s）,3.857（2H,s）,4.103（3H,s）,4.532（1
H,brs）,4.789（1H,d,J＝16.1Hz）,4.873（1H,d,J＝16.
1Hz）,5.690（1H,s）,6.378（1H,dd,J＝1.9,3.2Hz）,6.
416（1H,dd,J＝0.6,3.2Hz）,6.846（1H,dd,J＝4.8,7.5H
z）,7.334−7.932（7H,m）,8.961（1H,m） FAB−MS（m/z）:593（Ｍ）＋ 実施例24 化合物Ｉ−69 化合物（Ａ−３）（100mg,0.173mmol）をクロロホル
ム4mlに溶解し、次いで、１−アミノピロリジン塩酸塩3
4.0mg（0.277mmol）を添加し、続いて、室温で４時間攪
拌した。減圧下での溶媒の蒸発後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝
99/1）に付して100.5mg（収率90％）のN,O−ジアセチル
化化合物Ｉ−69を得た。
FAB−MS（m/z）:648（Ｍ＋１）＋ 40mg（0.0618mmol）のN,O−ジアセチル化化合物Ｉ−6
9を用い、実施例20と実質的に同様の方法を繰り返し
て、30mg（収率86％）の化合物Ｉ−69を得た。
1H−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:1.910−1.937（4H,
m）,2.031（1H,dd,J＝4.9,14.1Hz）,2.142（3H,s）,2.3
29−2.635（4H,m）,3.395（1H,dd,J＝7.3,14.1Hz）,3.9
25（3H,s）,4.981（1H,d,J＝17.0Hz）,5.030（1H,d,J＝
17.0Hz）,7.110（1H,dd,J＝4.9,7.3Hz）,7.345−8.057
（6H,m）,7.425（1H,s）,8.596（1H,s）,9.210（1H,d,J
＝1.4Hz） FAB−MS（m/z）:564（Ｍ＋１）＋ 実施例25 化合物Ｉ−70 49.0mg（0.0846mmol）の化合物（Ａ−３）および２−
ヒドラジノピリジン15.8mg（0.145mmol）のクロロホル
ム溶液を用い、プロセス20と実質的に同様の方法に従
い、35.8mg（収率64％）のN,O−ジアセチル化化合物Ｉ
−70を得た。
FAB−MS（m/z）:671（Ｍ＋１）＋ 24.6mg（0.0367mmol）のN,O−ジアセチル化化合物Ｉ
−70を用い、実施例20と実施的に同様の方法を繰り返し
て、11.8mg（収率55％）の化合物Ｉ−70を得た。
1H−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:2.039（1H,dd,J＝5.
0,13.9Hz）,2.153（3H,s）,3.418（1H,dd,J＝7.2,13.9H
z）,3.933（3H,s）,5.001（1H,d,J＝17.5Hz）,5.057（1
H,d,J＝17.5Hz）,6.366（1H,s）,6.748（1H,m）,7.164
（1H,dd,J＝5.0,7.2Hz）,7.301−8.120（9H,m）,8.242
（1H,s）,8.656（1H,s）,9.368（1H,s）,10.738（1H,
s） FAB−MS（m/z）:587（Ｍ＋１）＋ 実施例26 化合物Ｉ−71 50mg（0.0861mmol）の化合物（Ｆ）および200mg（1.4
1mmol）の２−ジメチルアミノエタンチオール塩酸塩を
用い、後記するプロセス16と実質的に同様の方法に従
い、56.3mg（収率98％）のN,O−ジアセチル化化合物Ｉ
−71を得た。
FAB−MS（m/z）:668（Ｍ＋１）＋ 36.6mg（0.0548mmol）のN,O−ジアセチル化化合物Ｉ
−71を用い、実施例20と実質的に同様の方法を繰り返し
て、28.4mg（収率89％）の化合物Ｉ−71を得た。
1H−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:2.011（1H,dd,J＝4.
9,14.1Hz）,2.142（9H,s）,2.460−2.584（4H,m）,3.40
4（1H,dd,J＝7.3,14.1Hz）,3.923（3H,s）,3.950（2H,
s）,4.951−5.054（2H,m）,6.336（1H,s）,7.111（1H,d
d,J＝4.9,7.3Hz）,7.338−8.060（6H,m）,8.595（1H,
s）,9.137（1H,d,J＝1.3Hz） FAB−MS（m/z）:585（Ｍ＋１）＋ 実施例27 化合物Ｉ−72 30mg（0.0516mmol）の化合物（Ｆ）および52.2mg（0.
516mmol）の1H−1,2,4−トリアゾール−３−チオールを
用い、後記するプロセス16と実質的に同様の方法に従
い、31.4mg（収率92％）のN,O−ジアセチル化化合物Ｉ
−72を得た。
FAB−MS（m/z）:665（Ｍ＋１）＋ 15mg（0.0226mmol）のN,O−ジアセチル化化合物Ｉ−7
2を用い、実施例20と実質的に同様の方法を繰り返して
粗製化合物Ｉ−72を得た。クロロホルム／メタノール
（90/10）を添加し、続いて撹拌して、10.9mg（収率83
％）の化合物Ｉ−72を沈殿として得た。
1H−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:2.006（1H,dd,J＝4.
9,13.9Hz）,2.144（3H,s）,3.375（1H,dd,J＝7.3,13.9H
z）,3.921（3H,s）,4.559（2H,brs）,4.977（1H,d,J＝1
7.4Hz）,5.033（1H,d,J＝17.4Hz）,6.332（1H,s）,7.10
6（1H,dd,J＝4.9,7.3Hz）,7.341−8.062（6H,m）,8.614
（1H,s）,9.202（1H,d,J＝1.5Hz） FAB−MS（m/z）:581（Ｍ＋１）＋ 実施例28 化合物Ｉ−73 化合物（Ａ−３）（97.5mg,0.168mmol）をテトラヒド
ロフラン4mlに溶解し、次いで、アミノグアニジン硫酸
塩25.1mg（0.0950mmol）の水溶液を添加し、続いて、室
温で３時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、続いて、撹
拌し、不溶性物質を濾過によって収集し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝
85/15）に付して、87.1mg（収率82％）のN,O−ジアセチ
ル化化合物Ｉ−73を得た。
FAB−MS（m/z）:636（Ｍ＋１）＋ 69.6mg（0.110mmol）のN,O−ジアセチル化化合物Ｉ−
73を用い、実施例20と実質的に同様の方法を繰り返し
て、37.2mg（収率62％）の化合物Ｉ−73を得た。
1H−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:2.046（1H,dd,J＝4.
9,14.2Hz）,2.148（3H,s）,3.406（1H,dd,J＝7.5,14.2H
z）,3.929（3H,s）,4.988（1H,d,J＝17.3Hz）,5.045（1
H,d,J＝17.3Hz）,5.637−6.129（4H,m）,6.350（1H,
s）,7.156（1H,dd,J＝4.9,7.5Hz）,7.345−8.092（6H,
m）,8.206（1H,s）,8.603（1H,s）,9.271（1H,d,J＝1.7
Hz） FAB−MS（m/z）:552（Ｍ＋１）＋ 実施例29 化合物Ｉ−74 103.8mg（0.179mmol）の化合物（Ａ−３）および0.02
0ml（0.207mmol）の４−アミノモルホリンを用い、後記
するプロセス20と実質的に同様の方法に従い、82.8mg
（収率70％）のN,O−ジアセチル化化合物Ｉ−74を得
た。
FAB−MS（m/z）:663（Ｍ）＋ 50.6mg（0.0763mmol）のN,O−ジアセチル化化合物Ｉ
−74を用い、後記する実施例20と実質的に同様の手法を
繰り返して36.4mg（収率82％）の化合物Ｉ−74を得た。
1H−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:2.042（1H,dd,J＝4.
8,14.3Hz）,2.144（3H,s）,3.139−3.163（4H,m）,3.40
4（1H,dd,J＝7.5,14.3Hz）,3.792−3.815（4H,m）,3.92
7（3H,s）,4.984（1H,d,J＝17.3Hz）,5.040（1H,d,J＝1
7.3Hz）,6.352（1H,s）,7.132（1H,dd,J＝4.8,7.5Hz）,
7.344−8.065（6H,m）,7.897（1H,s）,8.610（1H,s）,
9.316（1H,d,J＝1.7Hz） FAB−MS（m/z）:580（Ｍ＋１）＋ 実施例30 化合物Ｉ−75 100mg（0.173mmol）の化合物Ａ−３および16.7mg（0.
173mmol）の1,1−ジメチルヒドラジン塩酸塩を用い、後
記するプロセス20と実質的に同様の方法に従い、52.3mg
（収率49％）のN,O−ジアセチル化化合物Ｉ−75を得
た。
FAB−MS（m/z）:622（Ｍ＋１）＋ 38.4mg（0.0618mmol）のN,O−ジアセチル化化合物Ｉ
−75を用い、実施例20と実質的同様の手法を繰り返し
て、10.9mg（収率33％）の化合物Ｉ−75を得た。
1H−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:2.037（1H,dd,J＝5.
0,14.1Hz）,2.142（3H,s）,2.939（6H,s）,3.399（1H,d
d,J＝7.5,14.1Hz）,3.926（3H,s）,4.981（1H,d,J＝17.
7Hz）,5.037（1H,d,J＝17.7Hz）,6.342（1H,s）,7.118
（1H,dd,J＝5.0,7.5Hz）,7.342−8.063（6H,m）,7.533
（1H,s）,8.601（1H,s）,9.258（1H,s） FAB−MS（m/z）:538（Ｍ＋１）＋ 実施例31 化合物Ｉ−76 99.5mg（0.172mmol）の化合物（Ａ−３）および42.4m
gの１−アミノ−４−メチルピペラジンを用い、後記す
るプロセス20と実質的に同様の方法に従い、N,O−ジア
セチル化化合物Ｉ−76を得た。
次いで、前記N,O−ジアセチル化化合物Ｉ−76を用
い、実施例20と実質的に同様の方法を繰り返して19.4mg
［化合物（Ａ−３）からの収率19％］の化合物Ｉ−76を
得た。
1H−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:2.040（1H,dd,J＝5.
0,14.0Hz）,2.144（3H,s）,2.268（3H,s）,2.553（4H,
m）,3.167（4H,m）,3.401（1H,dd,J＝7.2,14.0Hz）,3.9
27（3H,s）,4.982（1H,d,J＝17.1Hz）,5.038（1H,d,J＝
17.1Hz）,6.345（1H,s）,7.128（1H,dd,J＝5.0,7.2H
z）,7.343−8.065（6H,m）,7.827（1H,s）,8.609（1H,
s）,9.299（1H,d,J＝1.2Hz） FAB−MS（m/z）:593（Ｍ＋１）＋ プロセス１ 化合物（III−１）［R1およびR2が、独立して、ハロ
ゲンであって、ＸがCH2OHである化合物（III）］は、以
下の反応工程： （式中、R1aおよびR2aは独立してハロゲンを表す） によって調製できる。
R1aおよびR2aの定義におけるハロゲンは前記と同じ意
味を有する。
出発化合物（Ａ−１）は、ここに参照して明細書の一
部とみなす特開昭62−120388号に開示されている。
化合物（III−１）は化合物（Ａ−１）を不活性溶媒
中、２ないし10当量の還元剤で処理することによって得
られる。還元剤の例は水素化ホウ素ナトリウムである。
不活性溶媒の例はジエチルエーテルまたはテトラヒドロ
フランのごときエートルとメタノールまたはエタノール
のごときアルコールとの混合溶媒である。アルコールに
対するエーテルの比は、好ましくは、1:1ないし5:1であ
る。反応は０ないし50℃にて３ないし24時間で完了す
る。
プロセス２ 化合物（III−２）［R1がハロゲン、R2が水素または
ハロゲンであって、ＸがCONHR15である化合物（III）］
は、図２に示す以下の反応工程によって調製できる（式
中、R1a、R2、およびR15は前記と同じ意味を有する）。
出発化合物（Ａ−２）は特開昭62−120388号公報（前
掲）に開示されている。
化合物（Ｂ）は１ないし1.5当量のアルカリ金属水酸
化物で化合物（Ａ−２）を加水分解することによって得
られる。アルカリ金属水酸化物の例は水酸化ナトリウム
および水酸化カリウムである。反応溶媒としては、ジメ
チルホルムアミド等を用いる。反応は０ないし50℃にて
１ないし24時間で完了する。
化合物（Ｃ）は化合物（Ｂ）と３ないし20当量のアセ
チル化剤との反応によって得られる。アセテル化剤の例
は無水酢酸である。反応溶媒としては、ピリジン等を用
いる。反応は０ないし50℃にて１時間ないし４日で完了
する。
化合物（Ｄ）は化合物（Ｃ）と、溶媒としても作用す
るカルボキシル基のハロゲン化剤との反応によって得ら
れる。ハロゲン化剤の例は塩化チオニルおよび塩化オキ
サリルである。反応は50ないし100℃にて、１ないし３
時間で完了する。
化合物（Ｅ）は化合物（Ｄ）と５ないし30当量のR15N
H2との反応によって得られる。反応溶媒としては、塩化
メチレン、クロロホルムまたは二塩化エチレンのごとき
ハロゲン化炭化水素、ジメチルホルムアミド等を用い
る。反応は０ないし50℃にて１ないし24時間で完了す
る。
化合物（III−２）は化合物（Ｅ）を0.5ないし10当量
の脱アセチル化剤で脱アセチル化することによって得ら
れる。脱アセチル化剤の例はナトリウムメトキシドのご
ときアルカリ金属アルコキシドおよび水酸化ナトリウム
のごときアルカリ金属水酸化物である。反応溶媒として
は、塩化メチレン、クロロホルム、または二塩化エチレ
ンのごときハロゲン化炭化水素とメタノールまたはエタ
ノールのごときアルコールとの混合溶媒、ジオキサンま
たはテトラヒドロフランのごときエーテルとメタノール
またはエタノールのごときアルコールとの混合溶媒等を
用いる。アルコールに対するハロゲン化炭化水素の比、
またはアルコールに対するエーテルのそれは1:5ないし
1:1である。反応は０ないし50℃にて５分ないし１時間
で完了する。
プロセス３ 化合物（III−３）［R1がCH2OCONHR14であって、Ｘが
CO2CH3である化合物（III）］は、図３に示す以下の反
応工程によって調製できる（式中、R14は低級アルキル
を表す）。
出発化合物（Ｆ）は、（引用して本明細書の一部とみ
なす）特開昭63−295588号に開示されている。
化合物（Ｇ）は、塩基存在下における化合物（Ｆ）と
１ないし５当量のR14NCOとの反応によって得られる。該
塩基の例はトリエチルアミンである。反応溶媒として
は、テトラヒドロフランとジメチルホルムアミドの混合
溶媒等を用いる。ジメチルホルムアミドに対するテトラ
ヒドロフランの比は5:1ないし1:1である。反応は10ない
し70℃にて５ないし24時間で完了する。
化合物（III−３）は化合物（III−２）の調製と同様
にして化合物（Ｇ）から得られる。
プロセス４ 化合物（III−４）［R1がNHCO2R14であってＸがCO2CH
3である化合物III］は、図４に示す以下の反応工程によ
って調製できる（式中、R14は低級アルキルを表す）。
出発化合物（Ｎ）は、（引用して本明細書の一部とみ
なす）特開昭63−295588号に開示されている。
化合物（Ｏ）は、１ないし５当量の塩基の存在下にお
ける化合物（Ｎ）と１ないし５当量のClCO2R14との反応
によって得られる。該塩基の例はトリエチルアミンであ
る。反応溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、
または二塩化エチレンのごときハロゲン化炭化水素等を
用いる。反応は０ないし50℃にて１ないし３時間で完了
する。
化合物（III−４）は化合物（III−２）の調製と同様
の方法にて化合物（Ｏ）から得られる。
プロセス５ 化合物（IV−１）［ＸがCH2SR16である化合物（I
V）］は、以下の反応工程によって調製できる： （式中、R16は前記と同じ意味を有する）。
出発化合物（Ｈ）は、（引用して本明細書の一部とみ
なす）特開昭62−155285号に開示されている。
化合物（IV−１）は１ないし５当量の塩基の存在下に
おける化合物（Ｈ）と１ないし５当量のR16SHとの反応
によって得られる。該塩基の例は水素化ナトリウムのご
ときアルカリ金属水素化物である。反応溶媒としては、
ジメチルホルムアミド等を用いる。反応は０ないし50℃
にて２ないし５時間で完了する。
プロセス６ 化合物（IV−２）［ＸがCH2S（Ｏ）R16である化合物
（IV）］は以下の反応工程によって調製できる： （式中、R16はアリールまたは含窒素原子複素環基を表
す） 化合物（IV−２）は化合物（IV−１）を１ないし1.5
当量の酸化剤で処理することによって得られる。該酸化
剤の例はｍ−クロロ過安息香酸である。反応溶媒として
は、塩化メチレン、クロロホルム、または二塩化エチレ
ンのごときハロゲン化炭化水素等を用いる。反応は−70
ないし０℃にて１ないし８時間で完了する。
プロセス７ 化合物（IV−３）［ＸがCH2NHCONHR18である化合物
（IV）］は、以下の反応工程によって調製できる： （式中、R18は低級アルキルまたはアリールを表す） 出発化合物（Ｊ）は、（引用して本明細書の一部とみ
なす）特開昭62−155285号に開示されている。
化合物（IV−３）は１ないし３当量の塩基の存在下に
おける化合物（Ｊ）と１ないし３当量のR18NCOとの反応
によって得られる。該塩基の例はトリエチルアミンであ
る。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン等を用い
る。反応は０ないし50℃にて１ないし５時間で完了す
る。
プロセス８ 化合物（IV−４）［ＸがCH＝NN（R17）２である化合
物（IV）］は、以下の反応工程によって調製できる： （式中、R17はアリールを表す） 出発化合物（Ｋ）は特開昭63−295588号（前掲）に開
示されている。
化合物（IV−４）は化合物（Ｋ）と２ないし10当量の
R17 2NNH2・HClとの反応によって得られる。反応溶媒と
しては、ジオキサンまたはテトラヒドロフランのごとき
エーテルと水との混合溶媒等を用いる。水に対するエー
テルの比は1:10ないし1:2である。反応は０ないし50℃
にて２ないし８時間で完了する。
プロセス９ 化合物（IV−５）［ＸがCH2CO2CH3である化合物（I
V）］は、図５に示す以下の反応工程によって調製でき
る。
化合物（Ｌ）は化合物（Ｈ）と１ないし５当量のシア
ン化剤との反応によって得られる。該シアン化剤の例は
シアン化ナトリウムのごときアルカリ金属シアン化物で
ある。反応溶媒としては、ジメチルホルムアミド等を用
いる。反応は20ないし100℃にて１ないし24時間で完了
する。
化合物（IV−５）は化合物（Ｌ）を10ないし50ml/mmo
lのアルカリ金属水酸化物水溶液で加水分解し、続いて
２ないし10当量のCH2N2で処理することによって得られ
る。アルカリ金属水酸化物水溶液の例は水酸化ナトリウ
ムの30％水溶液および水酸化カリウムの30％水溶液であ
る。加水分解においては、エチレングリコール等を反応
溶媒として用い、反応は120ないし180℃にて１ないし３
時間で完了する。CH2N2での処理においては、ジメチル
ホルムアミド等を反応溶媒として用い、反応は０ないし
30℃にて１ないし５時間で完了する。
プロセス10 化合物（Ｖ）は図６に示す以下の反応工程によって調
製できる（式中、THPはテトラヒドロピラニルを表し;R
19およびR20のうち一方は水素であって他方はアリルで
あるか、あるいは双方がアリルである）。
出発化合物（Ｍ）はジャーナル・オブ・ケミカル・ソ
サイェティ・パーキン・トランスアクションズ（J.Che
m.Soc.Perkin Trans.）Ｉ、2475（1990）に開示されて
いる。
化合物（Ｐ）は１ないし1.5当量の塩基の存在下にお
ける化合物（Ｍ）と１ないし1.5当量の臭化アリルとの
反応によって得られる。該塩基の例は水素化ナトリウム
のごときアルカリ金属水素化物である。反応溶媒として
は、ジメチルホルムアミド等を用いる。反応は−10ない
し10℃にて１ないし５時間で完了する。
化合物（Ｖ）は化合物（Ｐ）を４ないし50ml/mmolの
酸水溶液で処理することによって得られる。酸水溶液の
例は2M H2SO4である。反応溶媒としては、テトラヒドロ
フラン等を用いる。反応は50ないし100℃にて５ないし2
4時間で完了する。
プロセス11 化合物（VI−１）［R1がCH（SC6H5）２またはCH（−S
CH2CH2S−）である化合物VI］は以下の反応工程によっ
て調製できる： ［式中、R1bはCH（SC6H5）２またはCH（−SCH2CH2S−）
を表す］ 出発化合物（Ａ−３）は特開昭63−295588号に開示さ
れている。
N,O−ジアセチル化化合物（VI−１）は不活性溶媒中
のルイス酸の存在下における化合物（Ａ−３）と１ない
し10当量の対応するメルカプタンとの反応によって得ら
れる。ルイス酸の例は三フッ化ホウ素エーテル錯体であ
る。不活性溶媒の例はジクロロエタンである。反応は０
℃ないし室温にて１ないし24時間で完了する。
次いで、化合物（VI−１）はN,O−ジアセチル化化合
物（VI−１）の１ないし５当量のアルカリ金属アルコキ
シドでの加水分解によって得られる。アルカリ金属アル
コキシドの例はナトリウムメトキシドおよびカリウムエ
トキシドである。反応溶媒しては、クロロホルム、メタ
ノール、その混合液等を用いる。反応は０ないし50℃に
て0.1ないし24時間で完了する。
プロセス12 化合物（VI−２）［R1がCH2SR24である化合物（V
I）］は、以下の反応工程によって調製できる： （式中、R1cはCH2SR24を表す） 出発化合物（Ｆ）は、特開昭63−295588号に開示され
ている。N,O−ジアセチル化化合物（VI−２）は、不活
性溶媒中の酸の存在下における化合物（Ｆ）と１ないし
10当量の対応するメルカプタンとの反応によって得られ
る。酸の例は（±）−10−ショウノウスルホン酸であ
る。不活性溶媒としては、クロロホルム、メタノール、
その混合液等を用いる。反応は０ないし50℃にて１ない
し48時間で完了する。
次いで、化合物（VI−２）はN,O−ジアセチル化化合
物（VI−２）の１ないし５当量のアルカリ金属アルコキ
シドでの加水分解によって得られる。アルカリ金属アル
コキシドの例はナトリウムメトキシドおよびカリウムエ
トキシドである。反応溶媒としては、クロロホルム、メ
タノール、その混合液等を用いる。反応は０ないし50℃
にて0.1ないし24時間で完了する。
プロセス13 化合物（VI−３）［R1がCH＝NR25である化合物（V
I）］は以下の反応工程によって調製できる： （式中、R1dはCH＝NR25を表す） N,O−ジアセチル化化合物（VI−３）は不活性溶媒中
の酸の存在下における化合物（Ａ−３）と１ないし10当
量の対応するヒドラジン誘導体との反応によって得られ
る。酸の例は塩酸である。不活性溶媒としては、クロロ
ホルム、メタノール、テトラヒドロフラン、水、それら
の混合液等を用いる。反応は０ないし50℃にて１ないし
48時間で完了する。
別法として、N,O−ジアセチル化化合物（VI−３）
は、化合物（Ａ−３）と、１ないし10当量の対応するヒ
ドラジン誘導体の酸付加塩との不活性溶媒中の反応によ
って得られる。酸の例は塩酸および硫酸である。不活性
溶媒としては、クロロホルム、メタノール、テトラヒド
ロフラン、水、それらの混合液等を用いる。反応は０な
いし50℃にて１ないし48時間で完了する。
次いで、化合物（VI−３）はN,O−ジアセチル化化合
物を１ないし５当量のアルカリ金属アルコキシドで加水
分解することによって得られる。アルカリ金属アルコキ
シドの例はナトリウムメトキシドおよびカリウムエトキ
シドである。反応溶媒としては、クロロホルム、メタノ
ール、それらの混合液等を用いる。反応は０ないし50℃
にて0.1ないし24時間で完了する。
プロセス14 化合物Ｉ−57 化合物（Ｂ−１）［特開昭62−155285号参照］（393m
g,0.9mmol）、α，ε−ジベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−リシン（1.06g,2.6mmol）、４−メチルモルホリン
（0.1ml,0.9mmol）、およびＮ−ヒドロキシスクシンイ
ミド（312mg,2.7mmol）を25mlのテトラヒドロフランに
溶解し、次いで、ジシクロヘキシルカルボジイミド558m
g（2.7mmol）を含有する6mlのテトラヒドロフランを氷
冷下に添加し、続いて、室温で12時間撹拌した。不溶性
物質を濾去し、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝98
/2）に付して、385mg（収率51％）の保護された化合物
Ｉ−57を得た。化合物（Ｂ−１）は以下に示す。
前記保護された化合物Ｉ−57（355mg,0.42mmol）をジ
メチルホルムアミド10mlに溶解し、次いで、10％パラジ
ウム炭素500mgを添加し、続いて、水素雰囲気中、50℃
で10時間撹拌した。セライト（Celite）で濾過し、溶媒
を蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム／メタノール/28％アンモニア水
＝80/20/2）に付し、1.7N塩酸／酢酸エチルで処理し
て、120mg（収率44％）の化合物Ｉ−57を塩酸塩として
得た。
1H−NMR（DMSO−d6/D2O＝10/1）δ（ppm）:1.40−2.3
2（7H,m）,2.22（3H,s）,2.64−3.24（3H,m）,3.40−4.
20（3H,m）,5.04（2H,s）,7.10（1H,m）,7.30−8.20（7
H,m）,8.96（1H,brs）,9.20（1H,d,J＝8Hz） SI−MS（m/z）:567（Ｍ＋１）＋ プロセス15 化合物Ｉ−66 化合物Ｉ（Z1、Z2、R5、R6＝H;R＝OH;X＝CO2CH3;R1＝
R2＝CH2SC2H5）（WO 94/02488参照）（10mg,0.016mmo
l）をクロロホルム0.5mlに溶解し、次いで、ｍ−クロロ
過安息香酸5.6mg（0.032mmol）を−48℃にて添加し、続
いて、同温で0.5時間撹拌した。反応混合物を、順次、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および生理食塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の蒸発
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クル
ルホルム／メタノール＝90/10）に付して、10mg（収率
は定量的）の化合物Ｉ−66を得た。
1H−NMR（CDCl3/CD3OD＝10/1）δ（ppm）:1.334−1.4
29（6H,m）,2.120,2.136,2.148,2.157（3H,4s）,3.270
−3.372（1H,m）,4.082（3H,s）,4.619−4.792（2H,
m）,6.832（1H,brs）,7.225−7.857（5H,m）,8.939（0.
6H,d,J＝7.6Hz）,8.997（0.4H,d,J＝8.3Hz） FAB−MS（m/z）:648（Ｍ＋１）＋ プロセス16 化合物Ｉ−60 化合物（Ｆ）（58mg,0.1mmol）をクロロホルム3mlに
溶解し、次いで、２−メルカプトピリジン112mg（1mmo
l）および（±）−10−ショウノウスルホン酸49mg（0.2
1mmol）を添加し、続いて、室温で12時間撹拌した。反
応混合物を、順次、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
水、生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。溶媒を蒸発させた後、残渣を分取用薄層クロマトグ
ラフィー（クロロホルム／メタノール＝99/1）に付して
44mg（収率65％）のN,O−ジアセチル化化合物Ｉ−60を
得た。
FAB−MS（m/z）:675（Ｍ＋１）＋ 38mg（0.056mmol）のN,O−ジアセチル化化合物Ｉ−60
を用い、実質的に実施例20と同様の方法を繰り返して29
mg（収率87％）と化合物Ｉ−60を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）:2.160（3H,s）,2.849（1
H,dd,J＝4.9,14.4Hz）,4.054（3H,s）,4.556（1H,d,J＝
12.9Hz）,4.622（1H,d,J＝14.9Hz）,4.656（1H,d,J＝1
2.7Hz）,4.734（1H,d,J＝16.1Hz）,5.048（1H,brs）,5.
352（1H,s）,6.807（1H,dd,J＝2.6,7.4Hz）,7.000−7.9
49（9H,m）,8.533−8.553（1H,m）,8.918（1H,d,J＝1.2
Hz） FAB−MS（m/z）:591（Ｍ＋１）＋ プロセス17 化合物Ｉ−62 化合物（Ｆ）58mg（0.1mmol）および２−メルカプト
ピリミジン112mg（1mmol）を用い、実質的にプロセス16
と同様の手法を繰り返して65mg（収率96％）のN,O−ジ
アセチル化化合物Ｉ−62を得た。
FAB−MS（m/z）:676（Ｍ＋１）＋ 58mg（0.086mmol）のN,O−ジアセチル化化合物Ｉ−62
を用い、実質的に実施例20と同様の方法を繰り返して49
mg（収率96％）の化合物Ｉ−62を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）:2.200（3H,s）,4.066（3
H,s）,4.595（1H,d,J＝13.2Hz）,4.657（1H,d,J＝13.2H
z）,4.793（1H,d,J＝17.1Hz）,4.892（1H,d,J＝17,1H
z）,6.878（1H,dd,J＝4.8,7.4Hz）,6.987−7.920（7H,
m）,8.583（2H,d,J＝4.8Hz）,9.162（1H,s） FAB−MS（m/z）:592（Ｍ＋１）＋ プロセス18 化合物Ｉ−64 化合物Ｉ−60（19mg,0.032mmol）をクロロホルム0.5m
lに溶解し、次いで、ｍ−クロロ過安息香酸5.5mg（0.03
2mmol）を−48℃にて添加し、続いて、同温で1.5時間撹
拌した。反応混合物を、順次、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液および生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣を分取用薄層クロ
マトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝85/15）
に付して13mg（収率76％）の化合物Ｉ−64を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）:2.184（1.5H,s）,2.191
（1.5H,s）,2.572（0.5H,dd,J＝4.6,14.4Hz）,2.609
（0.5H,dd,J＝4.5,14.7Hz）,3.449（0.5H,dd,J＝7.4,1
1.6Hz）,3.485（0.5H,dd,J＝7.7,11.4Hz）,4.095（3H,
s）,4.173（0.5H,d,J＝13.1Hz）,4.230（0.5H,d,J＝13.
2Hz）,4.485（0.5H,d,J＝13.2Hz）,4.538（0.5H,d,J＝1
2.9Hz）,4.588−4.828（3H,m）,5.582（0.5H,brs）,5.7
23（0.5H,brs）,6.819−6.873（1H,m）,7.227−7.894
（9H,m）,8.371（0.5H,s）,8.607（0.5H,s）,8.716−8.
747（1H,m） FAB−MS（m/z）:607（Ｍ＋１）＋ プロセス19 化合物Ｉ−63 36mg（0.06mmol）の化合物Ｉ−62を用い、実質的にプ
ロセス18と同様の方法を繰り返して20mg（収率55％）の
化合物Ｉ−63を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）:2.170（3H,s）,2.501
（0.6H,dd,J＝4.7,14.6Hz）,2.564（0.4H,dd,J＝4.6,1
4.5Hz）,3.410−3.487（1H,m）,4.076（1.2H,s）,4.082
（1.8H,s）,4.326−4.765（5H,m）,5.682（0.4H,brs）,
5.796（0.6H,brs）,6.788−6.834（1H,m）,7.203−7.87
7（7H,m）,8.267（1H,s）,8.736−8.751（2H,m） FAB−MS（m/z）:608（Ｍ＋１）＋ プロセス20 化合物Ｉ−61 化合物（Ａ−３）（58mg,0.1mmol）をクロロホルム6m
lおよびメタノール3mlの混合液に溶解し、次いで、２−
ヒドラジノ−２−イミダゾリン91mg（0.5mmol）の水溶
液0.5mlおよび3N塩酸0.05mlを添加し、室温で３時間撹
拌した。反応混合物を、順次、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液および生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝90
/100）に付して57mg（収率86％）のN,O−ジアセチル化
化合物Ｉ−61を得た。
FAB−MS（m/z）:662（Ｍ＋１）＋ 47mg（0.07mmol）のN,O−ジアセチル化化合物Ｉ−61
を用い、実質的に実施例20と同様の方法を繰り返して34
mg（収率84％）の化合物Ｉ−61を得た。
1H−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:2.052（1H,dd,J＝4.
9,14.0Hz）,2.150（3H,s）,3.933（3H,s）,4.995（1H,
d,J＝17.3Hz）,5.044（1H,d,J＝17.3Hz）,6.372（1H,br
s）,7.164（1H,dd,J＝5.0,7.2Hz）,7.353−8.166（6H,
m）,8213（1H,s）,8.619（1H,s）,9.214（1H,d,J＝1.3H
z） FAB−MS（m/z）:578（Ｍ＋１）＋ プロセス21 化合物II−４ 化合物（Ｄ−１）（ジャーナル・オブ・ケミカル・ソ
サイェティ・パーキン・トランスアクション（J.Chem.S
oc.Perkin Trans.）１:2475,1990）（823.7mg,2.083mmo
l）をジメチルホルムアミド20mlに溶解し、水素化ナト
リウム（60％）166.4mg（4.16mmol）を氷冷下に添加
し、続いて、同温で10分間撹拌した。臭化アリル（0.45
ml,5.2mmol）を添加し、溶液を氷冷下で２時間撹拌し
た。クロロホルムで希釈した後、水を添加し、有機層を
分離し、生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル／トルエン＝1/15）に
付して735.0mg（収率74％）の化合物（Ｅ−１）を得
た。
1H−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:1.563−2.154（6H,
m）,3.657（1H,m）,4.008（1H,m）,5.044−5.478（11H,
m）,6.153（2H,m）,7.240−7.640（6H,m）,8.167（1H,
d,J＝7.8Hz）,9.415（1H,d,J＝7.8Hz） FAB−MS（m/z）:476（Ｍ＋１）＋ 水素化ホウ素ナトリウム（77.7mg,2.05mmol）をテト
ラヒドロフラン20mlに懸濁し、アルゴン雰囲気下、０℃
でヨウ素231.0mg（1.82mmol）を添加し、続いて、同温
度で15分間撹拌した。化合物（Ｅ−１）（136.7mg,0.28
7mmol）を同温度で添加し、混合物を室温で4.5時間撹拌
した。反応混合物を０℃まで冷却した後、1N水酸化ナト
リウム3.7mlおよび過酸化水素の35％水溶液3.7mlを添加
し、続いて、さらに30分間撹拌した。反応混合物を水で
希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、順
次、水および生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝15/1）
に付して88.9mg（収率61％）の化合物（Ｆ−１）を得
た。
1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）:1.60−2.11（10H,m）,3.
129（2H,t,J＝5.9Hz）,3.192（2H,t,J＝5.9Hz）,3.798
（1H,dt,J＝2.8,11.7Hz）,4.09−4.15（1H,m）,4.723
（2H,t,J＝7.2Hz）,4.807（2H,t,J＝7.2Hz）,4.943（1
H,d,J＝16.6Hz）,5.107（1H,d,J＝16.6Hz）,5.652（1H,
dd,J＝2.4,10.5Hz）,7.15−7.18（1H,m）,7.318（1H,dd
d,J＝1.1,7.0,8.0Hz）,7.35−7.39（1H,m）,7.461（1H,
ddd,J＝1.2,6.8,8.0Hz）,7.519（1H,dd,J＝1.0,8.0H
z）,7.610（1H,d,J＝8.0Hz）,7.951（1H,d,J＝8.0Hz）,
9.490（1H,d,J＝8.0Hz） FAB−MS（m/z）:512（Ｍ＋１）＋ 化合物（Ｆ−１）（88.9mg,0.174mmol）をテトラヒド
ロフラン10mlに溶解し、4N硫酸8mlを添加し、続いて、6
0℃で24時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、
氷を添加し、続いて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル層を、順次、水および生理食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣を薄
層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝15
/1）に付して37.6mg（収率51％）の化合物II−４を得
た。
1H−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:1.59−1.65（2H,m）,
1.70−1.82（2H,m）,3.03−3.27（2H,m）,3.09−3.14
（2H,m）,4.371（1H,t,J＝5.0Hz）,4.419（1H,t,J＝5.0
Hz）,4.780（2H,t,J＝7.3Hz）,4.818（2H,t,J＝7.4H
z）,4.972（2H,s）,7.288（1H,ddd,J＝0.8,7.0,7.8H
z）,7.370（1H,t,J＝7.2Hz）,7.501（1H,ddd,J＝1.2,7.
0,8.2Hz）,7.563（1H,ddd,J＝1.1,7.2,8.3Hz）,7.779
（1H,d,J＝8.3Hz）,7.848（1H,d,J＝8.2Hz）,8.043（1
H,d,J＝7.2Hz）,9.412（1H,dd,J＝0.8,7.8Hz） FAB−MS（m/z）:428（Ｍ＋１）＋ Ｋ−252a誘導体の調製 Ｉ−１のさらなる機能的誘導体は、当業者に公知の方
法を用いる化学合成によって、およびすべて引用して本
明細書の一部とみなす以下の文献の手法によってde nov
oで調製できる。例えば、化合物Ｉの調製に用いる手法
は、引用して本明細書の一部とみなすムラカタ（Muraka
ta）ら（米国特許第4,923,986号）に記載されている。
化合物IIの調製に用いる手法は、ムーディ（Moody）
ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー
（J.Org.Chem.）57:2105−2114（1992）；シュテグリヒ
（Steglich）ら、アンゲヴァンデ・ヘミー・インテルナ
ツィオナル・エディツィオーン・イン・イングリッシュ
（Angew.Chem.Int.Ed.Engl.）19:459−460（1980）；ナ
カニシ（Nakanishi）ら、ジャーナル・オブ・アンティ
バイオティックス（J.Antibiotics）39:1066−1071（19
86）；および特願昭60−295172号（1985）に記載されて
いる。化合物Ｉのためのさらなる方法が特願昭60−2951
73号（1985）、特願昭62−327858号（1987）、特願昭62
−327859号（1987）および特願昭60−257652号（1985）
［メイジ・セイカ・カイシャ・リミテッド（Meiji Seik
a Kaisha Ltd.）］に記載されている。
療法 本明細書で提供する化合物は、医薬上許容される非毒
性賦形剤および担体と混合することによって医薬製剤に
処方できる。前記したごとく、かかる組成物は非経口投
与用に、特に、液状の溶液もしくは懸濁液の形態に調製
でき；経口投与用に、特に、錠剤またはカプセル剤の形
態に調製でき；または鼻孔内投与用に、特に、粉末剤、
点鼻剤またはエアロゾルの形態に調製できる。
都合よくは、該組成物は単位投与形態で投与でき、医
薬分野でよく知られた、あるいは例えばレミントンズ・
ファルマシューティカル・サイエンシズ（Remington's
Pharmaceutical Sciences）（マック・パブリッシング
・カンパニー（Mack Pub.Co.）、イーストン（Easto
n）、ペンシルベニア州、1980）に記載されたいずれの
方法によっても調製できる。非経口投与用の処方は、共
通の賦形剤として、滅菌水または生理食塩水、ポリエチ
レングリコールのごときポリアルキレングリコール、植
物起源の油、水素化ナフタレン等を含有する。特に、生
体適合性、生分解性ラクチドポリマー、ラクチド／グリ
コリド共重合体、またはポリオキシエチレン−ポリオキ
シプロピレン共重合体は、有効成分化合物の放出を制御
するのに有用な賦形剤である。これらの有効成分化合物
のための他の潜在的に有用な非経口デリバリ系はエチレ
ン−酢酸ビニル共重合体粒子、浸透圧ポンプ、移植注入
系、およびリポソームを包含する。吸入投与用の処方は
賦形剤、例えば、ラクトースを含有し、あるいは、例え
ば、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリ
ココレートおよびデオキシコレートを含有する水性溶
液、または点鼻剤の形態の、もしくは鼻孔内に適用すべ
きゲルとしての投与用の油性溶液であってもよい。ま
た、非経口投与用処方には、バッカル投与用のグリココ
レート、直腸投与用のメトキシサリシレート、または膣
投与用のクエン酸を含ませることができる。
治療用組成物において本明細書に記載した化合物の濃
度は、投与すべき薬物の用量、使用する化合物の化学的
特性（例えば、疎水性）、および投与経路を含めた多数
の因子に応じて変化し得る。一般に、本発明の化合物
は、非経口投与用には、約0.1ないし10％w/vの化合物を
含有する水性の生理的緩衝液にて提供できる。典型的な
用量は、１日当たり約１μg/kgないし約1g/kg体重の範
囲であり；好ましい用量範囲は１日当たり約0.01mg/kg
ないし100mg/kg体重である。投与すべき薬物の好ましい
用量は前立腺疾患の進行のタイプおよび程度、個々の患
者の総じての健康状態、選択した化合物の相対的生物学
的効力、化合物賦形剤の処方、およびその投与経路のご
とき変数に依存するであろう。
他の具体例は以下の請求の範囲内のものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 498/22 Ｃ０７Ｄ 498/22 //(Ｃ０７Ｄ 487/14 209:44 209:44） Ｃ０７Ｄ 307:24 (Ｃ０７Ｄ 498/22 273:06 209:44 209:04 307:24 273:06 209:04） (72)発明者 コントレラス，パトリシア・シー アメリカ合衆国19380ペンシルベニア州、 ウェスト・チェスター、ノース・フラン クリン611番 (72)発明者 村形 力 東京都八王子市別所２―11―２―702 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 487/14 A61K 31/407 A61K 31/553 C07D 498/22 C07D 487/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (15)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： ［式中、 ａ）Z1およびZ2は共に水素： １）ＲはOH、ならびに１−６個の炭素原子のＯ−ｎ−ア
    ルキル、および２−６個の炭素原子のＯ−アシルよりな
    る群から選択され； ２）Ｘは下記の群より選択される： H; CONHC6H5、但し、R1およびR2は共にはBrでない； CH2Y、ここに、Ｙは、 OR7、ここに、R7はＨまたは２−５個の炭素原子のアシ
    ル_; SOR8、ここに、R8は１−３個の炭素原子のアルキル、ア
    リール、または含窒素原子複素環基； NR9R10、ここに、R9およびR10は、独立して、Ｈ、１−
    ３個の炭素原子のアルキル、Pro、Ser、Gly、Lys、また
    は２−５個の炭素原子のアシル、但し、R9およびR10の
    うちの一方のみがPro、Ser、Gly、Lysまたはアシル； SR16、ここに、R16はアリール、１−３個の炭素原子の
    アルキル、または含窒素原子複素環基； N3;CO2CH3;S−Glc; CONR11R12、ここに、R11およびR12は、独立して、Ｈ、
    １−６個の炭素原子のアルキル、C6H5、１−６個の炭素
    原子のヒドロキシアルキルであるか、あるいはR11およ
    びR12は一緒になって −CH2CH2OCH2−CH2−を形成する;CO2CH3;CH＝NNHCONH2;
    CONHOH;CH＝NOH;CH＝NNHC（＝NH）NH2;および R17がアリールを表すCH＝NN（R17）2;R18が低級アルキ
    ルもしくはアリールであるCH2NHCONHR18;あるいは ＸおよびＲは一緒になって −CH2NHCO2−、−CH2O（CH3）2O−、＝Ｏまたは−CH2N
    （CH3）CO2−を形成する； ３）R1、R2、R5およびR6は各々独立してＨであるか、あ
    るいはそれらのうち２つまではF;Cl;Br;I;NO2;CN;OH;NH
    CONHR13、ここに、R13はC6H5または１−３個の炭素原子
    のアルキル、但し、R1、R2、R5およびR6のうち１つのみ
    がNHCONHR13;CH2OR13;1−３個の炭素原子のアルキル;CH
    2OCONHR14;またはNHCO2R14、ここに、R14は低級アルキ
    ル;CH（SC6H5）２もしくはCH（−SCH2CH2S−）；あるい
    はR1はCH2S（Ｏ）pR21、ここに、ｐは０もしくは１であ
    って、R21はアリール、１−３個の炭素原子のアルキ
    ル、含窒素原子複素環基、 またはCH2CH2N（CH3）２であって、R2、R5およびR6はH;
    あるいはR1はCH＝NHR22R23、ここに、R22およびR23は各
    々独立してＨ、１−３個の炭素原子のアルキル、Ｃ（＝
    NH）NH2、または含窒素原子複素環基、あるいはR22およ
    びR23は一緒になって−（CH2）４−、−（CH2CH2OCH2CH
    2）−、または−CH2CH2N（CH3）CH2CH2）−を形成し、
    但し、R22およびR23は共にはＨではあり得ず、かつ双方
    がアルキルである場合を除いてR22またはR23のうち少な
    くとも一方はＨ、およびR2、R5およびR6はH;および ｂ）Z1およびZ2が一緒になってＯを表す場合;XはCO2C
    H3;RはOHであってR1、R2、R5およびR6は各々水素を意味
    する］ で示されるインドロカルバゾール化合物またはその医薬
    上許容される塩を含有する前立腺病理学的疾患の治療
    剤。
  2. 【請求項２】R7がアセチルである請求の範囲第１項記載
    の治療剤。
  3. 【請求項３】式： ［式中、 ａ）R3およびR4は、各々、独立して、Ｈ、１−６個の炭
    素原子のアルキル、１−３個の炭素原子のヒドロキシア
    ルキル、および３−６個の炭素原子のアルケニルよりな
    る群から選択され、但し、R3およびR4は共にはＨではな
    く； ｂ）Z1およびZ2は共に水素であって、 R1、R2、R5およびR6は、各々、独立して、Ｈ、またはそ
    れらのうち２つまではF;Cl;Br;I;NO2,CN;OH;NHCONH
    R13、ここに、R13はC6H5または１−３個の炭素原子のア
    ルキル、但し、R1、R2、R5およびR6のうちの１つのみが
    NHCONHR13;CH2OR13;1−３個の炭素原子のアルキル;CH2O
    CONHC2H5;またはNHCO2CH3;および ｃ）Z1およびZ2が一緒になってＯを表す場合、R1、R2、
    R5およびR6は各々水素を意味する］ で示されるインドロカルバゾール化合物を含有する前立
    腺病理学的疾患の治療剤。
  4. 【請求項４】該病理学的疾患が良性前立腺肥大である請
    求の範囲第１項、第２項または第３項記載の治療剤。
  5. 【請求項５】該病理学的疾患が前立腺癌である請求の範
    囲第１項、第２項または第３項記載の治療剤。
  6. 【請求項６】当該化合物の存在下でtrkの活性が当該化
    合物の非存在下における該trkの活性未満である請求の
    範囲第１項、第２項または第３項記載の治療剤。
  7. 【請求項７】以下の化合物： よりなる群から選択されるインドロカルバゾール化合物
    またはその医薬上許容される塩を含有する前立腺病理学
    的疾患の治療剤。
  8. 【請求項８】該インドロカルバゾール化合物が、以下の
    化合物： よりなる群から選択される請求の範囲第７項記載の治療
    剤。
  9. 【請求項９】該インドロカルバゾール化合物が以下の化
    合物： よりなる群から選択される請求の範囲第７項記載の治療
    剤。
  10. 【請求項１０】該化合物が： である請求の範囲第７項記載の治療剤。
  11. 【請求項１１】該化合物が： である請求の範囲第７項記載の治療剤。
  12. 【請求項１２】該化合物が： である請求の範囲第７項記載の治療剤。
  13. 【請求項１３】該化合物が： である請求の範囲第７項記載の治療剤。
  14. 【請求項１４】該化合物が： である請求の範囲第７項記載の治療剤。
  15. 【請求項１５】以下の化合物： よりなる群から選択されるインドロカルバゾール化合物
    またはその医薬上許容される塩を含有する前立腺病理学
    的疾患の治療剤。
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Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5756494A (en) * 1992-07-24 1998-05-26 Cephalon, Inc. Protein kinase inhibitors for treatment of neurological disorders
DE4243321A1 (de) * 1992-12-21 1994-06-23 Goedecke Ag Aminosäurederivate von Heterocyclen als PKC-Inhibitoren
EP0695755B1 (en) * 1994-08-04 1998-10-21 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrrolocarbazole
US5686444A (en) * 1995-04-05 1997-11-11 Cephalon, Inc. Selected soluble esters of hydroxyl-containing indolocarbazoles
US5650407A (en) * 1995-04-05 1997-07-22 Cephalon, Inc. Selected soluble esters of hydroxyl-containing indolocarbazoles
US6676935B2 (en) 1995-06-27 2004-01-13 Cell Genesys, Inc. Tissue specific adenoviral vectors
US6197293B1 (en) 1997-03-03 2001-03-06 Calydon, Inc. Adenovirus vectors specific for cells expressing androgen receptor and methods of use thereof
US5808060A (en) * 1995-12-11 1998-09-15 Cephalon, Inc. Fused isoindolones
CN1233177A (zh) 1996-05-01 1999-10-27 伊莱利利公司 Vegf相关疾病的治疗
US6875865B1 (en) 1996-06-03 2005-04-05 Cephalon, Inc. Selected derivatives of K-252a
UA67725C2 (en) 1996-06-03 2004-07-15 Cephalon Inc K-252a derivatives and a method for improvement of functioning and cell survival enhancement
US6184217B1 (en) 1996-06-25 2001-02-06 Cephalon, Inc. Use of K-252a derivative
CN1147317C (zh) * 1997-08-15 2004-04-28 赛福伦公司 含酪氨酸激酶抑制剂和化学阉割剂的组合物及其用于制药的用途
JP4405667B2 (ja) 1997-12-31 2010-01-27 セフアロン・インコーポレーテツド Ｋ−２５２ａの３’−エピマー誘導体
US6127401A (en) * 1998-06-05 2000-10-03 Cephalon, Inc. Bridged indenopyrrolocarbazoles
US6013646A (en) * 1998-07-02 2000-01-11 Bayer Corporation Indolocarbazole derivatives useful for the treatment of neurodegenerative diseases and cancer
US6200968B1 (en) * 1998-08-06 2001-03-13 Cephalon, Inc. Particle-forming compositions containing fused pyrrolocarbazoles
US7795246B2 (en) * 1998-08-06 2010-09-14 Cephalon, Inc. Particle-forming compositions containing fused pyrrolocarbazoles
CN1329034C (zh) 1998-09-25 2007-08-01 赛福伦公司 预防/治疗感觉毛细胞和耳蜗神经元损伤的药物
WO2000024415A2 (en) * 1998-10-28 2000-05-04 Cornell Research Foundation, Inc. Methods for regulating angiogenesis and vascular integrity using trk receptor ligands
US6841567B1 (en) 1999-02-12 2005-01-11 Cephalon, Inc. Cyclic substituted fused pyrrolocarbazoles and isoindolones
WO2001010440A1 (en) * 1999-08-09 2001-02-15 Trustees Of Dartmouth College COMPOSITIONS AND METHODS TO ENHANCE CANCER CHEMOTHERAPY IN p53 DEFECTIVE TUMORS
US6399780B1 (en) 1999-08-20 2002-06-04 Cephalon, Inc. Isomeric fused pyrrolocarbazoles and isoindolones
US7129250B2 (en) 2000-05-19 2006-10-31 Aegera Therapeutics Inc. Neuroprotective and anti-proliferative compounds
US7018999B2 (en) * 2001-05-16 2006-03-28 Cephalon, Inc. Methods for the treatment and prevention of pain
IL144583A0 (en) 2001-07-26 2002-05-23 Peptor Ltd Chimeric protein kinase inhibitors
IL156429A0 (en) * 2003-06-12 2004-01-04 Peptor Ltd Cell permeable conjugates of peptides for inhibition of protein kinases
JP2009511524A (ja) 2005-10-11 2009-03-19 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング ケモカイン発現のｅｇｆｒ依存調節ならびに腫瘍とその副作用の治療及び診断に与えるケモカイン発現調節の影響
US20080021013A1 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Cephalon, Inc. JAK inhibitors for treatment of myeloproliferative disorders
WO2009067221A2 (en) * 2007-11-20 2009-05-28 Cephalon, Inc. Microemulsion containing indolocarbazole compound and dosage forms containing the same
WO2014095088A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Sykehuset Sørlandet Hf Egfr targeted therapy of neurological disorders and pain

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62155284A (ja) * 1985-12-27 1987-07-10 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 生理活性物質ｋ−２５２の誘導体
JPS62155285A (ja) * 1985-12-27 1987-07-10 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 生理活性物質ｋ−２５２の誘導体
JPS62240689A (ja) * 1986-04-07 1987-10-21 Meiji Seika Kaisha Ltd Ｓｆ−２３７０物質誘導体及びその製法
JPH0826036B2 (ja) * 1987-01-22 1996-03-13 協和醗酵工業株式会社 生理活性物質ｋ−２５２の誘導体
JPH0826037B2 (ja) * 1987-01-22 1996-03-13 協和醗酵工業株式会社 生理活性物質ｋ−２５２の誘導体
WO1988007045A1 (en) * 1987-03-09 1988-09-22 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derivatives of physiologically active substance k-252
JPH07113027B2 (ja) * 1987-12-24 1995-12-06 協和醗酵工業株式会社 Ｋ−２５２誘導体
DE3803620A1 (de) * 1988-02-06 1989-08-17 Goedecke Ag Indolocarbazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US5073633A (en) * 1989-03-23 1991-12-17 Bristol-Myers Company BMY-41950 antitumor antibiotic
DE3924538A1 (de) * 1989-07-25 1991-01-31 Goedecke Ag Indolocarbazol und dessen verwendung
WO1993000909A1 (en) * 1991-07-03 1993-01-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Method and assay system for neurotrophin activity
WO1993008809A1 (en) * 1991-11-08 1993-05-13 The University Of Southern California Compositions containing k-252 compounds for potentiation of neurotrophin activity
US6271242B1 (en) * 1992-02-10 2001-08-07 Bristol-Myers Squibb Co. Method for treating cancer using a tyrosine protein kinase inhibitor
US5461146A (en) * 1992-07-24 1995-10-24 Cephalon, Inc. Selected protein kinase inhibitors for the treatment of neurological disorders

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