ES2311563T3 - Derivados de indolina y su utilizacion como ligandos del receptor de 5-ht2. - Google Patents

Derivados de indolina y su utilizacion como ligandos del receptor de 5-ht2. Download PDF

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Abstract

Compuestos de la fórmula general I (Ver fórmula) en la que R 1 y R 2 se eligen con independencia entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, y cicloalquilo; R 3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo; R 4 , R 5 , R 6 y R 7 se eligen con independencia entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, arilo, amino, mono- y dialquilamino, alcoxi, cicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, alquiltio, alquilsulfoxilo, alquilsulfonilo, nitro, ciano, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, heteroarilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino y carboxilo y en el que el arilo está sin sustituir o sustituido por halógeno, alcoxicarbonilo, carboxi, ciano, alquilo, alcoxi, fenilo, fenoxi, trifluormetilo, trifluormetoxi, 1,3-dioxolilo, o 1,4-dioxolilo, alquiltio, alquilsulfoxilo y alquilsulfonilo y en el que el heteroarilo está sin sustituir o sustituido por halógeno, alcoxicarbonilo, carboxi, ciano, alquilo, alcoxi, fenilo, fenoxi, trifluormetilo, trifluormetoxi, 1,3-dioxolilo o 1,4-dioxolilo, alquiltio, alquilsulfoxilo o alquilsulfonilo; el anillo A significa un anillo carbocíclico parcialmente insaturado o saturado o un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado, de 5 ó 6 eslabones, sustituido o sin sustituir, cuyos sustituyentes se eligen entre: a) alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo; b) halógeno, haloalquilo, haloarilo; c) oxo, hidroxi, hidroxialquilo, hidroxiarilo, (aril)(hidroxi)alquilo), alcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, ariloxialquilo, alcoxiarilo, ariloxiarilo, carboxaldehído, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarbonilarilo, arilcarbonilalquilo, arilcarbonilarilo, arilalquilcarbonilo, arilalquilcarbonilalquilo, arilalquilcarbonilarilo; d) carboxi, carboxialquilo, carboxiarilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, ariloxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilarilo, ariloxicarbonilarilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo; e) aminocarbonilo, mono- o dialquilaminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, mono- o dialquilaminocarbonilalquilo, arilaminocarbonilo o arilalquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino o arilalquilcarbonilamino, f) alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, arilalquiloxicarbonilamino, aminocarboniloxi, mono- o dialquilaminocarboniloxi, arilaminocarboniloxi o arilalquilaminocarboniloxi; g) ureas (p.ej. mono- o di-alquilaminocarbonilamino, arilaminocarbonilamino o arilalquilaminocarbonilamino); h) amino, mono- o dialquilamino, arilamino, aminoalquilo, mono- o dialquilaminoalquilo, azido, ciano, cianoalquilo, nitro; i) alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltioalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo; y j) tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pironilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, morfolinilo, tianaftilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, indolilo, oxiindolilo, isoindolilo, indazolilo, indolinilo, 7-azaindolilo, benzopiranilo, cumarinilo, isocumarinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, cinolinilo, quinazolinilo, piridopiridilo, benzoxazinilo, quinoxalinilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo, ftalazinilo y carbolinilo y en las que los dos átomos del anillo de la indolina, sobre los que está fusionado el anillo A, forman un enlace C-C sencillo saturado; y las sales, los ésteres y/o los compuestos de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

Derivados de indolina y su utilización como ligandos del receptor de 5-HT_{2}.
La presente invención se refiere a derivados de indolina, a procesos y a compuestos intermedios para su obtención, a las composiciones que los contienen y a su utilización médica. Los compuestos activos de la presente invención son útiles para tratar la obesidad, la diabetes y otros trastornos.
Se ha reconocido que la obesidad es un proceso patológico influido por factores ambientales, en el que los métodos tradicionales de pérdida de peso, como la dieta y el ejercicio físico, tienen que complementarse con productos terapéuticos (S. Parker, "Obesity: Trends and Treatments", Scrip. Reports, PJB Publicaciones Ltd., 1996).
Si uno queda clasificado con sobrepeso u obeso dependerá en general de su índice de masa corporal (BMI) que se calcula dividiendo el peso corporal (kg) por la altura al cuadrado (m^{2}). Por tanto, las unidades del BMI son kg/m^{2} y es posible calcular el intervalo de BMI asociado con la mortalidad mínima para cada década de la vida. El sobrepeso se define como un BMI situado entre 25 y 30 kg/m^{2} y la obesidad como un BMI superior a 30 kg/m^{2}. Los problemas que conlleva esta definición es que no se toma en consideración la proporción entre la masa corporal que es muscular y la que es grasa (tejido adiposo). Con respecto a ello, la obesidad puede definirse también en base al contenido de grasa en el cuerpo: más del 25% en hombres y más del 30% en mujeres, respectivamente.
A medida que aumenta el BMI, aumenta también el riesgo de muerte por una gran variedad de causas, que son independientes de otros factores de riesgo. Las enfermedades más frecuentes con la obesidad son las enfermedades cardiovasculares (en particular la hipertensión), la diabetes (la obesidad agrava el desarrollo de la diabetes), las enfermedades de la vejiga biliar (en particular el cáncer) y las enfermedades de reproducción. La investigación ha puesto de manifiesto que incluso una reducción modesta del peso corporal puede guardar relación con una reducción significativa del riesgo de desarrollar una enfermedad cardíaca coronaria.
Los compuestos comercializados como agentes anti-obesidad incluyen al orlistato (XENICAL®) y la sibutramina. El orlistato (un inhibidor de lipasa) inhibe directamente la absorción de grasas y tiende a producir una copiosa incidencia de efectos secundarios molestos (aunque relativamente inocuos), por ejemplo la diarrea. La sibutramina (un inhibidor de absorción mixta de 5-HT/noradrenalina) puede aumentar la presión sanguínea y el ritmo cardíaco de algunos pacientes. Se ha publicado que inhibidores de liberador de serotonina/reabsorción, la fenfluramina (Pondimin®) y la dexfenfluramina (Redux^{TM}), disminuyen la ingestión de comida y el peso corporal a lo largo de un período prolongado de tiempo (más de 6 meses). Sin embargo, ambos productos se han retirado después de los informes de evidencia preliminar de anomalías en las válvulas cardíacas, asociadas con su utilización. Existe, pues, necesidad de desarrollo de un agente anti-obesidad más seguro.
Se ha demostrado que los agonistas/agonistas parciales no selectivos de receptor de 5-HT_{2C}, la m-clorofenilpiperazina (mCPP) y la trifluormetilfenilpiperazina (TFMPP), reducen la ingestión de comida en las ratas (G.A. Kennett y G. Curzon, Psychopharmacol. 98, 93-100, 1988; G.A. Kennett, C.T. Dourish y G. Curzon, Eur. J. Pharmacol. 141, 429-453, 1987) y que aceleran la aparición de la secuencia de conducta de saciedad (S.J. Kitchener y C.T. Dourish, Psychopharmacol. 113, 369-377, 1994). Los hallazgos recientes de los estudios con mCPP en voluntarios humanos normales y sujetos obesos han demostrado también disminuciones en la ingestión de comida. Por consiguiente, una sola inyección de mCPP disminuye la ingestión de comida en mujeres voluntarias (A.E.S. Walsh y col., Psychopharmacol. 116, 120-122, 1994) y disminuye el apetito y el peso corporal de hombres y mujeres obesos durante un tratamiento subcrónico de 14 días de duración (P.A. Sargeant y col., Psychopharmacol. 113, 309-312, 1997). La acción anoréctica de la mCPP no se produce en ratones mutantes knockout de receptor de 5-HT_{2C} (L.H. Tecott y col., Nature 374, 542-546, 1995) y resulta antagonizada por el antagonista de receptor de 5-HT_{2C}, el SB-242084, en las ratas (G.A. Kennett y col., Neuropharmacol. 36, 609-620, 1997). Parece, pues, que la mCPP disminuye la ingestión de comida a través de la acción agonista del receptor de 5-HT_{2C}.
Se han propuesto otros compuestos como agonistas del receptor de 5-HT_{2C} para el uso en el tratamiento de la obesidad, que incluye a los 1-aminoetil-indoles sustituidos, descrito en el documento EP-A-0655440. En los resúmenes CA-2132887 y CA-2153937 se describe que los derivados del 1-aminoetilpirrol tricíclico y los derivados del 1-aminoetilpirazol tricíclico se fijan sobre los receptores de 5-HT_{2C} y pueden utilizarse para el tratamiento de la obesidad. En el documento WO-A-98/30548 se describen compuestos de aminoalquilindazol como agonistas de 5-HT_{2C} para el tratamiento de enfermedades del SNC y de trastornos de regulación del apetito. Se ha publicado que los 1,2,3,4-tetrahidrocarbazoles sustituidos son tripanocidas sintéticos en J. Med. Chem. 13, 327, 1970 y J. Med. Chem. 16, 1411, 1973. En las patentes US-2,687,414 y US-2,541,211 se han descrito 9-(2-dialquilaminopropil)-1,2,3,4-tetrahidrocarbazoles. En DE 930,988 se han descrito 9-(2-dialquilaminoetil)-1,2,3,4-tetrahidrocarbazoles sustituidos en la posición 7. Se han descrito los efectos farmacológicos de los 2,3-polimetilenoindoles en J. Med. Chem. 69, 2910, 1964. Se han descrito derivados de indoles polinucleados como antidepresivos en J. Med. Chem. 7, 625, 1964. Se han descrito pentienoindoles sustituidos por grupos amino y sus propiedades farmacológicas en la patente US-3,142,678. Se han descrito 1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indoles en FR-2,242,983 y DE-2,438,413. Se ha descrito el 4-(3-aminobutil)-1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol en Khim. Geterotskikl. Soedin 6, 371, 1970.
Un objeto de esta invención consiste en proporcionar ligandos selectivos que actúen directamente sobre el receptor de 5-HT_{2} para el uso en terapia y, en particular, para el uso como agentes anti-obesidad. Otro objeto de esta invención consiste en proporcionar ligandos de acción directa, selectivos de los receptores de 5-HT_{2B} y/o 5-HT_{2C}, para el uso en la terapia y en particular para el uso como agentes anti-obesidad. Otro objeto de esta invención consiste en proporcionar ligandos selectivos, que actúen directamente sobre los receptores de 5-HT_{2C}, con preferencia agonistas de receptor de 5-HT_{2C}, para el uso en terapia y, en particular, para el uso como agentes anti-obesidad.
Otro objeto de esta invención consiste en proporcionar compuestos de la fórmula (I), que son útiles para el tratamiento y/o la prevención de trastornos que implican un nivel elevado de glucosa en el plasma sanguíneo, en particular la diabetes mellitus de tipo II o diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM); de tipo I o diabetes mellitus dependiente de insulina (NIDDM); y de tipo III o diabetes debida a una mala nutrición. La diabetes puede ser una diabetes secundaria, debida a una enfermedad pancreática; o diabetes debida al uso de esteroides. Los compuestos de la fórmula (I) son también útiles para el tratamiento y/o la prevención de las secuelas de la hiperglucemia; para el tratamiento y/o la prevención de complicaciones diabéticas; y para el tratamiento de la dependencia de la insulina.
Un aspecto de la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I):
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1
en la que
R^{1} y R^{2} se eligen con independencia entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo;
R^{3}
es alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo;
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} se eligen con independencia entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, arilo, amino, mono- y dialquilamino, alcoxi, cicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, alquiltio, alquilsulfoxilo, alquilsulfonilo, nitro, ciano, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, heteroarilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino y carboxilo;
el anillo A significa un anillo carbocíclico de 5 ó 6 eslabones, saturado o parcialmente insaturado, o un anillo heterocíclico parcialmente insaturado, en el que los dos átomos del anillo de indolina, sobre los que está fundido el anillo A, forman un enlace C-C sencillo saturado; y
las sales, los ésteres y/o los compuestos de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En la presente descripción, el término "alquilo" solo o en combinación, significa un resto alquilo de cadena lineal o ramificada, de 1 a 8 átomos de carbono, con preferencia un resto alquilo de cadena lineal o ramificada de 1-4 átomos de carbono. Los ejemplos de restos alquilo C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificada son el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, los isómeros del pentilo, los isómeros del hexilo, los isómeros del heptilo y los isómeros del octilo, con preferencia el metilo, etilo, propilo e isopropilo. Son especialmente preferidos el metilo y el etilo.
El término "alquenilo" indica una cadena de hidrocarburo, ya definida para el alquilo, que tiene por lo menos un doble enlace olefínico (incluyendo por ejemplo, al vinilo, alilo y butenilo).
El término "alquinilo" indica una cadena de hidrocarburo, ya definida para el alquilo, que tiene por lo menos un triple enlace olefínico (incluyendo por ejemplo al propinilo, butin-(1)-ilo, etc.).
El término "cicloalquilo", solo o en combinación, significa un anillo de cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y con preferencia un anillo de cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo C_{3}-C_{8} son ciclopropilo, metil-ciclopropilo, dimetilciclopropilo, ciclobutilo, metil-ciclobutilo, ciclopentilo, metil-ciclopentilo, ciclohexilo, metilciclohexilo, dimetil-ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo, con preferencia ciclopropilo y en especial ciclopentilo.
El término "halógeno" significa flúor, bromo, cloro y yodo.
El término "haloalquilo", solo o en combinación, significa un resto alquilo, ya definido antes, en el que uno o varios átomos de hidrógeno, con preferencia un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por halógeno. Los ejemplos de grupos haloalquilo son el trifluormetilo, pentafluormetilo y triclorometilo. Los ejemplos preferidos son el trifluormetilo y el difluormetilo.
El término "hidroxi" indica un grupo -OH, el término "ciano" indica el grupo -CN.
El término "amino" indica el grupo -NH_{2}.
El término "alcoxi", solo o en combinación, significa un resto éter de alquilo, en el que el término 'alquilo' tiene el significado definido antes, por ejemplo el metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, tert-butoxi y similares.
El término "oxi", solo o en combinación, significa el grupo -O-.
El término "tio", solo o en combinación, significa el grupo -S-.
El término "sulfonilo" significa el grupo -S(O_{2})- y el término "sulfoxilo" significa el grupo -S(O)-. "Hidroxi" significa -OH y "nitro" significa -NO_{2}.
El término "carboxilo" significa el grupo -C(O)OH.
El término "carbonilo" significa el grupo -C(O)- y el término "carbonilamino" significa el grupo -C(O)-NH-.
El término "alcoxicarbonilo" significa un grupo de la fórmula -C(O)R_{C}, en la que R_{C} es el alcoxi ya definido antes.
El término "anillo carbocíclico" significa un anillo, en el que todos los átomos que forman el anillo son átomos de carbono.
El término "arilo" aplicado a R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} - solo o en combinación-, indica un resto carbocíclico aromático, es decir, un anillo aromático o parcialmente aromático, de 6 a 10 eslabones, p.ej. fenilo, naftilo o tetrahidronaftilo, con preferencia el fenilo.
El resto arilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos, con preferencia de uno a tres grupos, elegidos con independencia entre halógeno, con preferencia flúor, alcoxicarbonilo, p.ej. metilcarbonilo, carboxi, ciano, alquilo, alcoxi, fenilo, fenoxi, trifluormetilo, trifluormetoxi, 1,3-dioxolilo, o 1,4-dioxolilo, alquiltio, alquilsulfoxilo y alquilsulfonilo. Los grupos más preferidos son alcoxi y/o alquilsulfonilo.
El término "heteroarilo" aplicado a R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} - solo o en combinación - indica un resto aromático mono- o bicíclico que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, con preferencia 5 ó 6, que contiene de uno a tres heteroátomos, con preferencia un heteroátomo, p.ej. elegidos con independencia entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de grupos heteroarilo son piridilo, pirrolilo, quinolinilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo y pirimidinilo. Los grupos heteroarilo preferidos son el tienilo, furanilo y piridilo. El grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos con independencia entre halógeno, con preferencia flúor, alcoxicarbonilo, p.ej. metilcarbonilo, carboxi, ciano, alquilo, alcoxi, fenilo, fenoxi, trifluormetilo, trifluormetoxi, 1,3-dioxolilo o 1,4-dioxolilo, alquiltio, alquilsulfoxilo y alquilsulfonilo. Los grupos más preferidos son alcoxi y/o alquilsulfonilo.
El término "anillo heterocíclico" - solo o en combinación - significa un resto no aromático mono- o bicíclico, que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, con preferencia 5 ó 6, que contiene de uno a tres heteroátomos, con preferencia un heteroátomo, p.ej. elegidos con independencia entre nitrógeno, oxígeno y azufre. El anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido por un resto elegido con independencia entre halógeno, alquilo, alcoxi, oxocarboxi, alcoxicarbonilo, etc. y/o en un átomo de nitrógeno secundario (es decir, -NH-) por alquilo, arilalcoxicarbonilo, alquilcarbonilo o en un átomo de nitrógeno terciario (es decir, =N-) por óxido. Los ejemplos de grupos heterocíclicos son el morfolinilo, pirrolidinilo, piperidilo, tetrahidrofuranilo y hexahidropiranilo, etc.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (I). Las sales pueden obtenerse a partir de ácidos y bases no tóxicos, farmacéuticamente aceptables, que incluyen los ácidos y bases orgánicos e inorgánicos. Tales ácidos incluyen al ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etenosulfónico, dicloroacético, fórmico, fumárico, glucónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, oxálico, p-toluenosulfónico y similares. Son especialmente preferidos los ácidos fumárico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, succínico, sulfúrico y metanosulfónico y es preferido en particular el ácido fumárico. Las sales de base aceptables incluyen a las sales de metales alcalinos (p.ej. sódicas, potásicas), de metales alcalinotérreos (p.ej. cálcicas, magnésicas) y las sales de aluminio.
"Los ésteres farmacéuticamente aceptables" significan que los compuestos de la fórmula general (I) pueden derivatizarse en sus grupos funcionales para proporcionar derivados que son capaces de convertirse de nuevo "in vivo" en los compuestos originales. Los ejemplos de tales compuestos incluyen a los derivados éster fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, por ejemplo los ésteres de metoximetilo, los ésteres de metiltiometilo y los ésteres de pivaloilmetilo. Además, se incluyen dentro del alcance de esta invención todos los equivalentes fisiológicamente aceptables de los compuestos de la fórmula general (I), similares a los ésteres metabólicamente lábiles, que son capaces de regenerar "in vivo" los compuestos originales de la fórmula general (I).
El término "compuestos de adición" significa todos los compuestos de adición farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I). Los compuestos de adición incluyen a los formados sin cambio de valencia de la unión entre un compuesto de la fórmula (I) y una o más moléculas, en particular los solvatos, los hidratos y los complejos de inclusión (por ejemplo los complejos de ciclodextrina).
La invención incluye de forma expresa los derivados farmacéuticamente idóneos de los compuestos de la fórmula I. En este contexto, el término "derivados" significa cualquier derivado farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (I) que se metabolice "in vivo" regenerando el compuesto de la fórmula (I) (profármaco). Por ejemplo, los grupos COOH en R^{4} - R^{7} pueden esterificarse. Los ésteres de alquilo y aralquilo son ejemplos de ésteres idóneos. Los ésteres de metilo, etilo, propilo, butilo y bencilo son los ésteres preferidos. Los ésteres de metilo y etilo son especialmente preferidos.
Los compuestos de la fórmula I pueden estar también solvatados, p.ej. hidratados. La solvatación puede efectuarse en el curso del proceso de obtención o bien tener lugar p.ej. como consecuencia de las propiedades higroscópicas de un compuesto de la fórmula I inicialmente anhidro (hidratación).
Los compuestos de la fórmula I pueden contener varios centros asimétricos y pueden estar presentes en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros, por ejemplo racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos o mezclas de racematos diastereoisoméricos. Las formas ópticamente activas pueden obtenerse por ejemplo por resolución de los racematos, por síntesis asimétrica o por cromatografía asimétrica (cromatografía con un adsorbente o eluyente quiral).
Es preferido que los compuestos de la fórmula (I) se elijan entre aquellos, en los que R^{1} y R^{2} se eligen con independencia entre hidrógeno y alquilo. En una forma de ejecución, los compuestos de la fórmula (I) se eligen entre los compuestos, en los que R^{1} es idéntico a R^{2}. R^{1} y R^{2} son con preferencia hidrógeno.
Los compuestos de la fórmula (I) se eligen con preferencia entre los compuestos, en los que R^{3} es alquilo o cicloalquilo, con preferencia alquilo y con mayor preferencia metilo.
Con preferencia, R^{4}, R^{6} y R^{7} se eligen con independencia entre hidrógeno, halógeno, alquilo y alcoxi. Con mayor preferencia, R^{4} es hidrógeno. R^{6} es con preferencia hidrógeno, halógeno o alcoxi, con mayor preferencia hidrógeno o flúor. R^{7} es con preferencia hidrógeno, halógeno o alcoxi, con mayor preferencia hidrógeno, cloro o metoxi.
En otra forma preferida de ejecución, R^{5} es hidrógeno, halógeno, alcoxi, o heteroarilcarbonilamino, con preferencia hidrógeno, cloro, metoxi, piridilcarbonilamino o tienilcarbonilamino.
Tal como se ha mencionado antes, el anillo A significa un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 ó y eslabones o un anillo heterocíclico, en el que dos átomos del anillo de la indolina, con los que está fusionado el anillo A, forman un enlace sencillo C-C saturado. En una forma preferida de ejecución de la invención, el anillo A es un anillo de 5 eslabones, p.ej. un anillo saturado o parcialmente insaturado, p.ej. ciclopentilo, ciclopentenilo, tetrahidrofuranilo y dihidrofuranilo, con preferencia un anillo carbocíclico saturado, p.ej. ciclopentilo.
En otra forma preferida de ejecución de la presente invención, el anillo A puede elegirse entre el grupo formado por morfolinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrofuranilo y dihidrofuranilo, opcionalmente sustituido por alquilo u oxo.
El anillo A puede estar sustituido o sin sustituir. Si está sustituido, tendrá en general de 1 a 3 sustituyentes, con preferencia 1 sustituyente. Los sustituyentes pueden incluir:
a) grupos que contienen carbono, por ejemplo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo (p.ej. fenilo sustituido o sin sustituir), arilalquilo (p.ej. bencilo sustituido o sin sustituir);
b) átomos de halógeno y grupos que contienen halógeno, por ejemplo el haloalquilo (p.ej. trifluormetilo), haloarilo (p.ej. clorofenilo);
c) grupos que contienen oxígeno, por ejemplo oxo, alcoholes (p.ej. hidroxi, hidroxialquilo, hidroxiarilo, (aril)(hi-
droxi)alquilo), éteres (p.ej. alcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, ariloxialquilo, alcoxiarilo, ariloxiarilo), aldehídos (p.ej. carboxaldehído), cetonas (p.ej. alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarbonilarilo, arilcarbonilalquilo, arilcarbonilarilo, arilalquilcarbonilo, arilalquilcarbonilalquilo, arilalquilcarbonilarilo);
d) ácidos (p.ej. carboxi, carboxialquilo, carboxiarilo), derivados de ácido, por ejemplo ésteres (p.ej. alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, ariloxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilarilo, ariloxicarbonilarilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo);
e) amidas (p.ej. aminocarbonilo, mono- o dialquilaminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, mono- o dialquilaminocarbonilalquilo, arilaminocarbonilo o arilalquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino o arilalquilcarbonilamino),
f) carbamatos (p.ej. alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, arilalquiloxicarbonilamino, aminocarboniloxi,
mono- o dialquilaminocarboniloxi, arilaminocarboniloxi o arilalquilaminocarboniloxi);
g) ureas (p.ej. mono- o di-alquilaminocarbonilamino, arilaminocarbonilamino o arilalquilaminocarbonilamino);
h) grupos que contienen nitrógeno, por ejemplo aminas (p.ej. amino, mono- o dialquilamino, arilamino, aminoalquilo, mono- o dialquilaminoalquilo), azidas, nitrilos (p.ej. ciano, cianoalquilo), nitro;
i) grupos que contienen azufre por ejemplo los tioles, tioéteres, sulfóxidos y sulfonas (p.ej. alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltioalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo; y
j) grupos heterocíclicos que contienen uno o más heteroátomos, con preferencia un heteroátomo, (p.ej. tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, aziridinilo; azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pironilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, morfolinilo, tianaftilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, indolilo, oxiindolilo, isoindolilo, indazolilo, indolinilo, 7-azaindolilo, benzopiranilo, cumarinilo, isocumarinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, cinolinilo, quinazolinilo, piridopiridilo, benzoxazinilo, quinoxalinilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo, ftalazinilo y carbolinilo).
Los sustituyentes preferidos pueden elegirse entre hidrógeno y alquilo.
Los compuestos especialmente preferidos de la presente invención son la (2'S,3aS,8bS)-1-[4-(6-cloro-1,2,3,3a,4,
8b-b]indolil]-2-propilamina, (2'S)-1-[4-(7-fluor-6-1,2,3,3a,4,8b-hexahidro-6-metoxiciclopent[b]indolil)]-2-propilamina y (2'S)-1-[4-(7-fluor-1,2,3,3a,4,8b-hexahidrociclo-8-metoxipent[b]indolil)]-2-propilamina.
La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto ya definido antes y un excipiente farmacéuticamente aceptable. La invención se refiere también a un proceso para la fabricación de una composición farmacéutica que consiste en combinar un compuesto de la fórmula (I) ya definida antes con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. La invención se refiere también a un compuesto de la fórmula (I) ya definido antes para el uso en terapia.
La invención se refiere además al uso de un compuesto de la fórmula (I) ya definida antes para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de trastornos del sistema nervioso central; lesiones del sistema nervioso central; trastornos cardiovasculares; trastornos gatrointestinales; diabetes insípida y apnea nocturna. En el anterior uso, los trastornos del sistema nervioso central se eligen entre depresión, depresión atípica, trastornos bipolares, trastornos de ansiedad, trastornos obsesivo-compulsivos, fobias sociales y estados de pánico, trastornos del sueño, disfunción sexual, psicosis, esquizofrenia, migraña y otros estados patológicos asociados con el dolor cefálico u otros dolores, la presión intracraneal aumentada, la epilepsia, los trastornos de personalidad, los trastornos de conducta achacables a la edad, los trastornos de conducta asociados con la demencia, los trastornos mentales orgánicos, los trastornos mentales de la infancia, la agresividad, los trastornos de memoria achacables a la edad, el síndrome de la fatiga crónica, la adición a las drogas y al alcohol, la obesidad, la bulimia, la anorexia nerviosa y la tensión premenstrual. En una forma preferida de ejecución de la invención, la lesión del sistema nervioso central antes aludida es el trauma, el choque (shock), las enfermedades neurodegenerativas o las enfermedades tóxicas o infecciosas del SNC. En el uso anterior, las enfermedades tóxicas o infecciosas del SNC son la encefalitis o la meningitis y el trastorno cardiovascular es la trombosis. En el uso anterior, el trastorno gastrointestinal es la disfunción de la motilidad gastrointestinal. En una forma especialmente preferida de la presente invención el uso anterior es aquel, en el que el medicamento está destinado al tratamiento de la obesidad. Otra forma preferida de ejecución de la presente invención es el uso de un compuesto de la fórmula (I) para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la diabetes mellitus, la diabetes de tipo I, la diabetes de tipo II, la diabetes secundaria derivada de una enfermedad del páncreas, la diabetes debida al uso de esteroides, la diabetes de tipo III, la hiperglucemia, las complicaciones diabéticas y la resistencia a la insulina. Es particularmente preferido el anterior uso de un compuesto de la fórmula (I) para el tratamiento de la diabetes de tipo II. El tratamiento en los usos anteriores puede ser un tratamiento profiláctico. La invención se refiere además al uso de los compuestos como agonistas de receptores de la 5-HT_{2C}.
La invención se refiere además a un método de tratamiento de cualquiera de los trastornos recién mencionados, que consiste en administrar a un paciente que necesite tal tratamiento una dosis eficaz de un compuesto de la fórmula (I) ya definida antes. El método de tratamiento de uno cualquiera de los trastornos recién mencionados puede ser un tratamiento profiláctico. En una forma preferida de ejecución, el trastorno del método anterior de tratamiento puede ser la obesidad. En otra forma preferida de ejecución, los trastornos del anterior método de tratamiento se eligen entre la diabetes mellitus, la diabetes de tipo I, la diabetes de tipo II, la diabetes secundaria derivada de una enfermedad del páncreas, la diabetes debida al uso de esteroides, la diabetes de tipo III, la hiperglucemia, las complicaciones diabéticas y la resistencia a la insulina. Es especialmente preferido el anterior método de tratamiento en el que dicho trastorno es la diabetes de tipo II. Los anteriores métodos de tratamiento pueden ser tratamientos profilácticos.
La invención se refiere además a un método para la obtención de un compuesto de la fórmula (I) ya definida antes, que consiste en:
a) la reacción de un compuesto de la fórmula (IV)
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en la que A, de R^{3} a R^{7} tienen los significados definidos antes y PG es un grupo protector de NH, p.ej. tert-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, etoxicarbonilo y 9-fluorenilmetoxicarbonilo, con un reactivo idóneo para eliminar el grupo protector, para la obtención de los compuestos de la fórmula (I) en la que R^{1} y R^{2} son hidrógeno, p.ej. el tert-butoxicarbonilo puede eliminar empleando un ácido p.ej. el ácido clorhídrico, ácido trifluoracético o ácido metanosulfónico, el benciloxicarbonilo puede eliminarse aplicando una hidrogenólisis catalítica con un catalizador del tipo paladio sobre carbón o hidróxido de paladio o por hidrólisis en presencia de una base del tipo hidróxido sódico o por tratamiento con bromuro de hidrógeno en ácido acético o por tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo el tribromuro de boro o el yoduro de trimetilsililo, el etoxicarbonilo puede eliminarse por hidrólisis en presencia de una base del tipo hidróxido sódico o por tratamiento con bromuro de hidrógeno en ácido acético o por tratamiento con un ácido de Lewis del tipo tribromuro de boro o yoduro de trimetilsililo y el 9-fluorenilmetoxicarbonilo puede eliminarse por tratamiento con una base del tipo morfolina o hidróxido sódico, o
b) para la obtención de los compuestos de la fórmula (I), en la que R^{1} y R^{2} tienen los significados definidos antes, pero no son hidrógeno o solamente uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno, por alquilación reductora de un compuesto obtenido con arreglo al paso a).
La invención se refiere además a un compuesto obtenido por el proceso recién descrito.
Los compuestos de la invención pueden obtenerse de modo conveniente con arreglo al esquema de reacción (que sigue; de R^{1} a R^{7} tienen los significados definidos anteriormente, p.ej. tert-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y etoxicarbonilo. La reacción del indol (II) con un agente alquilante, por ejemplo el [2-[(1-metanosulfonil)oxi]propil]carbamato de tert-butilo, en presencia de una base por ejemplo el hidróxido potásico en un disolvente del tipo sulfóxido de metilo permite obtener el indol-carbamato (III). Por reducción de (III) con un agente reductor, p.ej. cianoborhidruro sódico, en un disolvente del tipo ácido acético, se obtiene el indolina-carbamato (IV). Los diastereoisómeros individuales del compuesto (IV) pueden separarse, por ejemplo, por cromatografía de columna, HPLC o recristalización. Un compuesto de la fórmula (I), en la que R^{1} = R^{2} = H, puede obtenerse por tratamiento del compuesto (IV) con un ácido, por ejemplo el ácido clorhídrico en un disolvente adecuado, por ejemplo el metanol. Un compuesto de la fórmula (I), en la que R^{1} y/o R^{2} = alquilo, puede obtenerse a partir de un compuesto de la fórmula (I), en la que R^{1} = R^{2} = H, por alquilación reductora con un aldehído o cetona, en presencia de un agente reductor del tipo ácido fórmico, cianoborhidruro sódico o triacetoxiborhidruro sódico.
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Esquema de reacción
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Los indoles de la fórmula (II) pueden obtenerse por tratamiento de una fenilhidrazina con una cetona en condiciones ácidas, en un disolvente apropiado, por ejemplo etanol o agua, con calentamiento, si fuera necesario. Si procede, la fenilhidrazina puede sintetizarse a partir de la anilina correspondiente por métodos que los expertos en química orgánica ya conocen, p.ej. por reacción sucesiva con nitrito sódico y cloruro de estaño (II), en un disolvente del tipo agua, en presencia de un ácido, por ejemplo el ácido clorhídrico.
Si en alguno de los demás procesos aquí mencionados, el grupo sustituyente R^{4}, R^{5}, R^{6} o R^{7} es distinto del requerido, el grupo sustituyente podrá convertirse en el grupo sustituyente deseado por métodos ya conocidos. Los sustituyentes R^{4}, R^{5}, R^{6} o R^{7} es posible que también necesiten protección contra las condiciones que imperan durante las reacciones. En tal caso, el grupo protector podrá eliminarse una vez hayan finalizado las reacciones.
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Procedimientos de ensayo 1. Fijación sobre los receptores de serotonina
La fijación de los compuestos de la fórmula (I) a los receptores de serotonina se determina por métodos estándar "in vitro". Se investigan las preparaciones con arreglo a los ensayos que se describen a continuación.
Método (a): para la fijación sobre el receptor de la 5-HT_{2C} se marcan radiactivamente los receptores de la 5-HT_{2C} con 5-HT-[H^{3}]. La afinidad de los compuestos con los receptores de la 5-HT_{2C} en una línea celular CHO se determina según el procedimiento de D. Hoyer, G. Engel y H.O. Kalkman, European J. Pharmacol. 118, 13-23, 1985.
Método (b): para la fijación sobre el receptor de la 5-HT_{2B} se marcan radiactivamente los receptores de la 5-HT_{2B} con 5-HT-[H^{3}]. La afinidad de los compuestos con los receptores de la 5-HT_{2B} humana de una línea celular CHO se determina según el procedimiento de K. Schmuck, C. Ullmer, P. Engels y H. Lubbert, FEBS Lett. 342, 85-90, 1994.
Método (c): para la fijación sobre el receptor de la 5-HT_{2A} se marcan radiactivamente los receptores de la 5-HT_{2A} con DOI-[I^{125}]. La afinidad de los compuestos con los receptores de la 5-HT_{2A} humana de una línea celular CHO se determina según el procedimiento de D.J. McKenna y S.J. Peroutka, J. Neurosci. 9/10, 3482-90, 1989.
Las actividades así determinadas de los compuestos de los ejemplos se recogen en la tabla 1.
TABLA 1 Datos de fijación sobre radioligando
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2. Actividad funcional
Se ensaya la actividad funcional de los compuestos de la fórmula (I) empleando un lector del tipo Fluorimetric Imaging Plate Reader (FLIPR):
Se cuentan las células CHO que expresan los receptores de la h5-HT_{2C} o la h5-HT_{2A} y se depositan en placas estándar de microvaloración de 96 hoyos antes del día del ensayo, para conseguir una monocapa confluyente. Al día siguiente se tiñen las células con el colorante sensible al calcio Fluo 3-AM por incubación con medio de mantenimiento de cultivo sin suero, que contiene ácido plurónico y Fluo 3-AM disueltos en DMSO, a 37ºC en un incubador de CO_{2} con un 95% de humedad, durante aproximadamente 90 minutos. Se elimina el colorante no incorporado por lavado con una solución de sal equilibrada de Hank, que contiene HEPES 20 mM y probenecida 2,5 mM (el tampón de ensayo) empleando un lavador automatizado de células para dejar un volumen total de 100 ml/hoyo.
El fármaco (disuelto en 50 ml de tampón de ensayo) e añade a razón de 70 \mul/s a cada hoyo de la placa de 96 hoyos FLIPR durante las mediciones de fluorescencia. Se registran las mediciones a intervalos de 1 s y se mide la señal de fluorescencia máxima (aprox. 10-15 s después de la adición del fármaco) y se compara con la respuesta producida por 5-HT 10 mM (definida como el 100%) en la que se expresa como porcentaje de respuesta (eficacia relativa). Las curvas de dosis-respuesta se construyen con el programa informático Graphpad Prism (Graph Software Inc.).
Las actividades así determinadas de los compuestos de los ejemplos se recogen en la tabla 2.
TABLA 2 Datos funcionales
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Según otro aspecto de la invención se proporciona un método de tratamiento de la obesidad para un ser humano que necesite dicho tratamiento, que consiste en la administración al ser humano de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I y una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de lipasa, es particularmente preferido que el inhibidor de lipasa sea el orlistato. Según otro aspecto de la invención se proporciona un método para el tratamiento de la diabetes mellitus, la diabetes de tipo I, la diabetes de tipo II, la diabetes secundaria de un enfermedad del páncreas, la diabetes debida al uso de esteroides, la diabetes de tipo III, la hiperglucemia, las complicaciones diabéticas y la resistencia a la insulina en un ser humano que necesite dicho tratamiento, que consiste en la administración a dicho ser humano de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I y una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de lipasa, con preferencia especial, cuando el inhibidor de lipasa es el orlistato. El método anterior es especialmente preferido para el tratamiento de la diabetes de tipo II en un ser humano que necesite dicho tratamiento, que consiste en la administración al ser humano de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I y una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de lipasa, siendo especialmente preferido que el inhibidor de lipasa sea el orlistato. Es también objeto de la presente invención el método mencionado, en el que la administración es simultánea, separada o sucesiva. El tratamiento mencionado del anterior método de tratamiento puede ser un tratamiento profiláctico.
Otra forma preferida de ejecución de la presente invención es el uso de un compuesto de la fórmula I para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento y prevención de la obesidad en un paciente que además está recibiendo tratamiento con un inhibidor de lipasa, de modo especialmente preferido cuando el inhibidor de lipasa es orlistato. Otra forma preferida de ejecución de la presente invención es el uso de un compuesto de la fórmula (I) para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento y prevención de la diabetes mellitus, la diabetes de tipo I, la diabetes de tipo II, la diabetes secundaria de un enfermedad del páncreas, la diabetes debida al uso de esteroides, la diabetes de tipo III, la hiperglucemia, las complicaciones diabéticas y la resistencia a la insulina en un paciente que esté recibiendo además tratamiento con un inhibidor de lipasa, de modo particularmente preferido, cuando el inhibidor de lipasa es el orlistato. Es también especialmente preferido que el uso anterior de un compuesto según fórmula (I) para el tratamiento y prevención de la diabetes de tipo II en un paciente que esté recibiendo además tratamiento con un inhibidor de lipasa, de modo especialmente preferido, cuando el inhibidor de lipasa es el orlistato. El tratamiento de los usos anteriores puede ser un tratamiento profiláctico.
El término "inhibidor de lipasa" indica aquellos compuestos que son capaces de inhibir la acción de las lipasas, por ejemplo las lipasas gástricas o pancreáticas. Por ejemplo, el orlistato y la lipstatina descritos en la patente US-4,598,089 son potentes inhibidores de lipasas. La lipstatina es un producto natural de origen microbiano y el orlistato es el resultado de la hidrogenación de la lipstatina. Otros inhibidores de lipasas son los pertenecientes al grupo de compuestos denominados habitualmente panclicinas. Las panclicinas son análogos de orlistato (Mutoh y col., 1994). El término "inhibidor de lipasa" indica también un inhibidor de lipasas fijado sobre un polímero, por ejemplo el descrito en la solicitud de patente internacional WO 99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.). Estos polímeros se caracterizan porque están sustituidos por uno o varios grupos que inhiben lipasas. El término "inhibidor de lipasa" abarca también las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. El término "inhibidor de lipasa" indica con preferencia el orlistato.
El orlistato es un compuesto conocido, útil para el control o la prevención de la obesidad y de hiperlipidemia, véase la patente US-4,598,089, publicada con fecha 1 de julio de 1986, que también describe procesos para la obtención del orlistato y la patente US-6,004,996, que describe composiciones farmacéuticas apropiadas. Otras composiciones farmacéuticas idóneas se describen, por ejemplo en las solicitudes de patente internacional WO 00/09122 y WO 00/09123. En las publicaciones de solicitudes de patente europea nº 185 359, 189 577, 443 449 y 0 524 495 se describen procesos adicionales de obtención del orlistato. El orlistato se administra con preferencia por vía oral entre 60 y 720 mg por día en dosis divididas, en dos o tres tomas al día. Es preferida una dosis entre 180 y 360 mg, es preferida en especial una dosis de 360 mg al día de un inhibidor de lipasa que se administra a un sujeto, dividida con preferencia en dosis, con preferencia en dos o, en especial, en tres tomas al día. El sujeto es con preferencia un ser humano obeso o que tiene sobrepeso, es decir, un ser humano que tiene un índice de masa corporal de 25 o más. En general se prefiere que el inhibidor de lipasa se administre dentro de un período de tiempo de una o dos horas después de la ingestión de una comida que contenga grasa. En general, para administrar un inhibidor de lipasa definido antes es preferido que el tratamiento se administre a un ser humano que tenga una fuerte historia familiar de obesidad y haya alcanzado un índice de masa corporal de 25 o más. El orlistato puede administrarse a seres humanos en composiciones orales convencionales, por ejemplo tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas de gelatina dura o blanda, emulsiones o suspensiones. Los ejemplos de vehículos que pueden utilizarse para las tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura son la lactosa, otros azúcares y alcoholes de azúcar, por ejemplo la sorbita, la manita, la maltodextrina u otras cargas de relleno; los tensioactivos, por ejemplo el lauril-sulfato sódico, el Brij 96 o el Tween 80; los desintegrantes del tipo almidón-glicolato sódico, almidón de maíz y derivados del mismo; los polímeros del tipo Povidona, Crospovidona; el talco; el ácido esteárico y sus sales y similares. Los vehículos idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos y líquidos y similares. Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener agentes conservantes, solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes edulcorantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de recubrimiento y antioxidantes. Pueden contener también otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las formulaciones pueden presentarse de modo conveniente en forma de unidades de dosificación y pueden fabricarse por cualquier método ya conocido de la técnica farmacéutica. El orlistato se administra con preferencia con arreglo a la formulación presentada en los ejemplos y en la patente US-6,004,996, respectivamente.
Tal como se ha mencionado con anterioridad, los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I son también objeto de la presente invención así como un proceso para la fabricación de tales medicamentos, dicho proceso consiste en incorporar uno o más compuestos de la fórmula I y, si se desea, una o más sustancias terapéuticamente valiosas adicionales a una forma de administración galénica.
Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse por vía oral, por ejemplo en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanca, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración puede efectuarse también por vía rectal, por ejemplo empleando supositorios; por vía local o percutánea, por ejemplo empleando ungüentos, cremas, geles o soluciones; o por vía parenteral, por ejemplo empleando soluciones inyectables.
Para la fabricación de las tabletas, tabletas recubiertas, grageas o cápsulas de gelatina dura, los compuestos de la presente invención pueden mezclarse con excipientes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes. Los ejemplos de excipientes idóneos para las tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura incluyen a la lactosa, el almidón de maíz o sus derivados, el tacto, el ácido esteárico o sus sales.
Los excipientes idóneos para el uso en cápsulas de gelatina blanda incluyen, por ejemplo, a los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos o líquidos, etc.; pero, según la naturaleza de los ingredientes activos es posible que no se necesite excipiente alguno para las cápsulas de gelatina blanda.
Para la fabricación de soluciones y jarabes pueden utilizarse excipientes que incluyen, por ejemplo, al agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido y glucosa.
Para las soluciones inyectables, los excipientes que pueden utilizarse incluyen, por ejemplo, al agua, alcoholes, polioles, glicerina y aceites vegetales.
Para los supositorios y para la aplicación local o percutánea, los excipientes que pueden utilizarse incluyen, por ejemplo, a los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos o líquidos.
Las composiciones farmacéuticas pueden contener además agentes conservantes, antioxidantes, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales para la variación de la presión osmótica, tampones, agentes de recubrimiento y antioxidantes. Pueden contener además otos agentes terapéuticamente valiosos.
Las dosis para administración de los compuestos de la fórmula I en cantidades eficaces dependerán de la naturaleza del ingrediente activo específico, de la edad y del estado general de salud del paciente y del modo de aplicación. En general se toman en consideración dosis de 0,1-100 mg/kg de peso corporal al día, aunque el límite superior podrá rebasarse, si se considera indicado.
Se facilitan ejemplos específicos como guía que asistirá en la puesta en práctica de la invención.
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Ejemplos Ejemplo I Fumarato de (3aR,8bR)- y (3aS,8bS)-2-(1,2,3,3a,4,8b-hexahidrociclopent[b]indol-4-il)-etilamina A) Clorhidrato de la 2-(1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol-4-il)-etilamina
Se agita durante 10 min una mezcla de 1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol (2,0 g,13 mmoles), hidróxido sódico en polvo (2,0 g, 50 mmoles) e hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (0,17 g, 0,5 mmoles) en acetonitrilo (60 ml). A esta mezcla se le añade el clorhidrato de la cloroetilamina (2,2 g, 19 mmoles) y se calienta la mezcla a reflujo, se agita durante 90 min y después se enfría a temperatura ambiente. Se vierte la mezcla sobre agua (100 ml) y se extrae dos veces con éter (100 ml). Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan (agua, salmuera), se secan (sulfato sódico) y se concentran con vacío, obteniéndose un aceite amarillo (2,65 g). Se disuelve el aceite en éter (50 ml) y se añade por goteo sobre una solución agitada de cloruro de hidrógeno etéreo (1,0 M, 13 ml, 13 mmoles) en más éter (35 ml). Se enfría la mezcla a 0ºC, se agita durante 15 min y después se filtra. Se lava la torta del filtro con éter y se seca con vacío, obteniéndose el producto en forma de sólido blanco mate (2,66 g, 88%); p.f. = 276-277ºC; hallado = C, 65,37; H, 7,22; N, 11,66%. El análisis elemental teórico del C_{13}H_{17}N_{2}Cl-0,125H_{2}O requiere: C, 65,33; H, 7,28; N, 11,72%.
B) 2-[4-(1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indolil)]etilcarbamato de tert-butilo
A una solución agitada del clorhidrato de la 2-(1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol-4-il)etilamina (1,0 g, 4,2 mmoles) en 2-propanol (15 ml) y agua (15 ml) se le añade por goteo una solución de hidróxido sódico (0,34 g, 8,5 mmoles) en agua (5 ml). Se agita la mezcla durante 5 min, después se le añade el dicarbonato de di-tert-butilo (1,0 g, 4,6 mmoles) y se agita la mezcla durante 1 h más. Se separa el precipitado por filtración, se lava con agua y se seca con vacío, obteniéndose el producto en bruto en forma de sólido blanco (1,32 g, > 100%), que se emplea sin más purificación; RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} = 7,42 (1H, dd, J = 1,5, 7 Hz), 7,25 (1H, d, J = 7 Hz), 7,08 (2H, m), 4,53 (1H, m, NH), 4,16 (2H, t, J = 6 Hz), 3,44 (2H, q, J = 6 Hz), 2,84 (4H, t, J = 7 Hz), 2,53 (2H, quint, J = 7 Hz) y 1,43 (9H, s); HPLC: [Xterra; 2,0 ml/min, elución con gradiente, metanol-solución acuosa 10 mM de acetato amónico de (50:50) a (80:20) durante 4 min, después (80:20)] 97% (6,72 min).
C) 2-[4-(1,2,3,3a,4,8b-hexahidrociclopent[b]indolil)]etilcarbamato de tert-butilo
A una solución agitada de 2-[4-(1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indolil)]etilcarbamato de tert-butilo (0,20 g, 0,66 mmoles) en ácido acético (5 ml) se le añade el cianoborhidruro sódico (0,13 g, 2,0 mmoles). Se agita la mezcla durante 2 h, después se vierte sobre una solución acuosa de hidróxido sódico (2 N, 30 ml) y se extrae con dos porciones de éter (20 ml). Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan (agua, salmuera), se secan (sulfato sódico) y se concentran con vacío, obteniéndose el producto en bruto en forma de aceite viscoso (0,216 g, > 100%), que se emplea sin más purificación. RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} = 6,99 (2H, dt, J = 1,5, 7 Hz), 6,64 (1H, dt, J = 1,7 Hz), 6,34 (1H, d, J = 7 Hz), 4,77 (1H, m, NH), 4,13 (1H, m), 3,72 (1H, dt, J = 3, 9 Hz), 3,30 (2H, m), 3,26 (2H, m), 1,99 (1H, m), 1,79 (2H, m), 1,62 (2H, m), 1,51 (1H, m) y 1,42 (9H, s); HPLC: [Xterra; 2,0 ml/min, elución con gradiente, metanol-solución acuosa 10 mM de acetato amónico de (50:50) a (80:20) durante 4 min, después con (80:20)] 95% (6,64 min).
D) fumarato de la (3aR,8bR)- y (3aS,8bS)-2-(1,2,3,3a,4,8b-hexahidrociclopent[b]indol-4-il)-etilamina
Se calienta a reflujo una solución agitada de 2-[4-(1,2,3,3a,4,8b-hexahidrociclopent[b]indolil)]etilcarbamato de tert-butilo (0,15 g, 0,5 mmoles) y ácido clorhídrico concentrado (0,2 ml) en metanol (5 ml), se agita durante 4 h, se enfría a temperatura ambiente y se vierte sobre agua (30 ml). Se lava la mezcla con éter (10 ml); se descarta el líquido del lavado con éter. Se basifica la fase acuosa con una solución acuosa de hidróxido sódico (2 N, 5 ml), después se extrae con éter (2 x 20 ml). Se reúnen los extractos etéreos, se lavan (agua, salmuera), se secan (sulfato sódico) y se concentran con vacío, obteniéndose un aceite amarillo (0,067 g). Se disuelve el aceite en 2-propanol caliente (1 ml) y se añade por goteo a una solución agitada de ácido fumárico (0,06 g) en 2-propanol caliente (1 ml). Se enfría la solución a 0ºC, se diluye con éter (5 ml) y se filtra. Se lava la torta del filtro (éter) y se seca con vacío, obteniéndose el producto en forma de sólido blanco (0,081 g, 51%); p.f. = 172ºC (descomp.); RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta_{H} = 6,96 (2H, t, J = 7,5 Hz), 6,53 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,46 (2H, s), 6,41 (1H, d, J = 7,5 Hz), 4,18 (1H, m), 3,69 (1H, dt, J = 3,9 Hz), 3,34 (2H, m), 2,92 (2H, m), 1,97 (1H, m), 1,74 (1H, m), 1,62 (2H, m) y 1,40 (1H, m).
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Ejemplo II Obtención de compuestos de partida
Pueden obtenerse los compuestos de la fórmula A
6
en la que R significa un modelo de sustitución formado por R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} ya definidos en la fórmula (I), con arreglo a la síntesis de indol de Fischer (véase por ejemplo Catal. Lett. 61(1,2), 93-97, 1999). Las fenilhidrazinas pueden utilizarse como compuestos de partida. Las fenilhidrazinas son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse del modo descrito a continuación para el clorhidrato de la 4-fluor-3-metoxifenilhidrazina.
A) Obtención de fenilhidrazinas Clorhidrato de la 4-fluor-3-metoxifenilhidrazina
Al ácido clorhídrico agitado (100 ml) se le añade a 0ºC la 3-metoxi-4-fluoranilina (10 g, 71 mmoles) y después agua (10 ml) y más ácido clorhídrico (10 ml). Se calienta la mezcla a temperatura ambiente, se agita durante 20 min y después se enfría a -5ºC. Se añade por goteo una solución de nitrito sódico (5,14 g, 75 mmoles) en agua (25 ml) de tal manera que la temperatura interna se mantenga por debajo de 0ºC. Se calienta la mezcla a temperatura ambiente y se agita durante 2 h. Se enfría la mezcla a -5ºC y se le añade por goteo una solución de cloruro de estaño (II) dihidratado (64 g, 284 mmoles) en ácido clorhídrico (200 ml), de tal manera que la temperatura interna se mantenga por debajo de 0ºC. Se calienta la mezcla a temperatura ambiente, se agita durante 3 h y después se filtra. Se lava la torta del filtro con ácido clorhídrico y se seca con vacío, obteniéndose un sólido rosa (7,4 g). Se separa por filtración el precipitado formado en los líquidos filtrados reunidos y se lava con ácido clorhídrico, obteniéndose otra cosecha de producto (1,8 g; rendimiento combinado = 9,2 g, 67%); p.f. = 250+ºC (descomp.); RMN: (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta_{H} = 10,17 (3H, s, NH_{3}), 8,14 (1H, s, NH), 7,15 (1H, dd, J = 11,6, 8,6 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 7,6, 3,0 Hz), 6,54 (1H, dt, J = 8,6, 3,0 Hz), 3,83 (3H, s, MeO).
B-1) Síntesis del anillo A 1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol (ejemplos 1a y 4a-7a)
Se trata una solución de fenilhidrazina (32,44 g, 300 mmoles) en 2-propanol (300 ml) con ciclopentanona (27 ml, 25,7 g, 305 mmoles). Se agita la solución a 20ºC durante 1 h y se vierte sobre una mezcla de hielo (900 g) y agua (300 ml). Se agita la mezcla enfriada hasta que el hielo se haya fundido y después se filtra. Se lava la torta del filtro con agua (2 x 300 ml) y se vierte el sólido húmedo resultante (85 g) sobre agua (540 ml). Se trata la suspensión agitada con ácido sulfúrico concentrado (33 ml, 61 g, 600 mmoles), se calienta a reflujo durante 30 min, se enfría a 0ºC y se agita durante 15 min. Se separa por filtración el sólido rojo oscuro, se lava con agua (2 x 60 ml) y se seca con aire durante 18 h. Se añade el producto en bruto sobre diclorometano (300 ml), se agita durante 30 min, se filtra y se lava con diclorometano (100 ml). Se trata el líquido filtrado con sílice (48 g), se agita durante 1 h, se filtra y se lava con diclorometano (400 ml). Se concentra el líquido filtrado, formándose un sólido, que se tritura con hexano, obteniéndose el 1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol (30 g, 65%) en forma de sólido rosa. Los datos analíticos del 1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol se incluyen en la siguiente tabla 3.
Para obtener el compuesto intermedio hidrazona, que se obtiene en forma de aceite, se emplea el método siguiente:
Se trata una solución de la arilhidrazina (100 mmoles) en benceno (100 ml) con ciclopentanona (9 ml, 8,6 g, 102 mmoles). Se calienta la solución a reflujo, eliminando el agua que se va formando por destilación azeotrópica durante 30-60 min. Se deja enfriar la solución y se concentra con vacío, obteniéndose la arilhidrazona en forma de aceite, que se emplea directamente para el paso de ciclación descrito anteriormente.
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B-2) Síntesis del anillo A 1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxiciclopent[b]indol (ejemplos 21a y 22a)
Al etanol desgasificado y agitado (20 ml), protegido de la luz y en atmósfera de Ar se le añaden a temperatura ambiente el clorhidrato de la 3-metoxifenilhidrazina (1,0 g, 5,6 mmoles) y ciclopentanona (0,5 ml, 5,7 mmoles). Se calienta la mezcla a reflujo durante 24 h, se enfría a temperatura ambiente, se vierte sobre 300 ml agua-hielo y se basifica con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (hasta pH 8). Se filtra la suspensión, se lava el sólido resultante con agua y se seca, obteniéndose el producto en bruto en forma de sólido marrón oscuro (0,95 g, 89%). Por purificación mediante cromatografía de columna flash [SiO_{2}; isohexano-diclorometano (3:2 \rightarrow 1:1)] se obtienen los productos de indol isómeros separados.
Como alternativa, por purificación del producto en bruto realizada por disolución en diclorometano, filtración a través de un cartucho de gel de sílice, concentración con vacío, trituración con tolueno, filtración y lavado del sólido resultante con una mezcla de tolueno-heptano (1:1) enfriada con hielo se obtiene exclusivamente el isómero 6. Los datos del 1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxiciclopent[b]indol se recogen en la siguiente tabla 3.
Para los ejemplos apropiados, los regioisómeros del pentindol, formados a partir de las arilhidrazinas asimétricas, se separan por recristalización en tolueno, ciclohexano, isohexano o etanol o por trituración con tolueno o pentano.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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TABLA 3 Compuestos de partida 
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Ejemplo III Alquilación del indol
Se pueden obtener los compuestos de la fórmula B
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en la que R indica el modelo de sustitución formado por R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} definidos en la fórmula (I), mediante la alquilación del indol con arreglo al ejemplo siguiente:
Obtención del (R)-[2-[1-[4-(1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indolil)]]propil]carbamato de tert-butilo (ejemplos 4b y 5b)
Se calienta el sulfóxido de metilo (40 ml) a 40ºC durante 15 min y se trata con hidróxido potásico en polvo (85%, 2,64 g, 40 mmoles). Se agita la suspensión durante 5-10 min y después se le añade el 1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol (1,57 g, 10 mmoles). Se agita la suspensión a 40ºC durante 60 min y se le añade por goteo una solución de (R)-[2-[(1-metanosulfonil)oxilpropil]carbamato de tert-butilo (6,33 g, 25 mmoles) en sulfóxido de metilo (13 ml) en porciones cada 10 min a lo largo de 90 min. Se agita la suspensión a 40ºC durante 18 h y después se enfría a temperatura ambiente. Se añade dicarbonato de di-tert-butilo (2,3 ml, 2,2 g, 10 mmoles), se agita la suspensión a 20ºC durante 2 h más se vierte sobre una mezcla de hielo (165 g) y agua (55 ml). Se agita la suspensión durante 1 h y sed recoge por filtración el producto en bruto, se lava con agua (2 x 25 ml) y se seca con aire durante 5 min [como alternativa, la purificación aplica una extracción con acetato de etilo de la mezcla reaccionante y después una cromatografía de columna (SiO_{2}; acetato de etilo - diclorometano (0:1->1:19)]. Se disuelve el producto en bruto en acetato de etilo, se seca (sulfato magnésico) y se concentra, obteniéndose un sólido, que se tritura con hexano (2,34 g, 74%). Los datos del (R) 4-[2-(tert-butoxicarbonilamino)-1-propil]-1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol se recogen en la tabla 4 junto con los datos de otros productos sintetizados con arreglo al método
anterior.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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TABLA 4 Indol-carbamatos sintetizados con arreglo al método general B 
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Ejemplo IV Reducción de los indoles a indolinas
Se reducen los indoles descritos en la anterior tabla 4 a los compuestos de la fórmula C
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en la que R significa el modelo de sustitución formado por R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} ya definidos en la fórmula (I) aplicando el método descrito antes para la síntesis del ejemplo I. Cuando sean separables, los diastereoisómeros de la indolina se aíslan aplicando la cromatografía de columna flash. Los sistemas cromatográficos apropiados y los datos obtenidos se recogen en la siguiente tabla 5.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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TABLA 5 Carbamatos de indolina sintetizados con arreglo al método general C
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22
Ejemplo V Desprotección de las Boc-indolinas
Se desprotegen las indolinas aplicando el método descrito anteriormente para la síntesis del ejemplo 1. En la siguiente tabla 6 se recogen los datos obtenidos para los productos de la fórmula D, en la que R significa el modelo de sustitución formado por R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} ya definidos en la fórmula (I).
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TABLA 6 Indolinas sintetizadas aplicando el método general D 
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Ejemplo VI Composición farmacéutica
Pueden fabricarse de manera convencional tabletas que contienen los siguientes ingredientes:
32

Claims (38)

1. Compuestos de la fórmula general I
33
en la que
R^{1} y R^{2} se eligen con independencia entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, y cicloalquilo;
R^{3}
es alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo;
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} se eligen con independencia entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, arilo, amino, mono- y dialquilamino, alcoxi, cicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, alquiltio, alquilsulfoxilo, alquilsulfonilo, nitro, ciano, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, heteroarilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino y carboxilo y
en el que el arilo está sin sustituir o sustituido por halógeno, alcoxicarbonilo, carboxi, ciano, alquilo, alcoxi, fenilo, fenoxi, trifluormetilo, trifluormetoxi, 1,3-dioxolilo, o 1,4-dioxolilo, alquiltio, alquilsulfoxilo y alquilsulfonilo y
en el que el heteroarilo está sin sustituir o sustituido por halógeno, alcoxicarbonilo, carboxi, ciano, alquilo, alcoxi, fenilo, fenoxi, trifluormetilo, trifluormetoxi, 1,3-dioxolilo o 1,4-dioxolilo, alquiltio, alquilsulfoxilo o alquilsulfonilo;
el anillo A significa un anillo carbocíclico parcialmente insaturado o saturado o un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado, de 5 ó 6 eslabones, sustituido o sin sustituir, cuyos sustituyentes se eligen entre:
a)
alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo;
b)
halógeno, haloalquilo, haloarilo;
c)
oxo, hidroxi, hidroxialquilo, hidroxiarilo, (aril)(hidroxi)alquilo), alcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, ariloxialquilo, alcoxiarilo, ariloxiarilo, carboxaldehído, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarbonilarilo, arilcarbonilalquilo, arilcarbonilarilo, arilalquilcarbonilo, arilalquilcarbonilalquilo, arilalquilcarbonilarilo;
d)
carboxi, carboxialquilo, carboxiarilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, ariloxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilarilo, ariloxicarbonilarilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo;
e)
aminocarbonilo, mono- o dialquilaminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, mono- o dialquilaminocarbonilalquilo, arilaminocarbonilo o arilalquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino o arilalquilcarbonilamino,
f)
alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, arilalquiloxicarbonilamino, aminocarboniloxi, mono- o dialquilaminocarboniloxi, arilaminocarboniloxi o arilalquilaminocarboniloxi;
g)
ureas (p.ej. mono- o di-alquilaminocarbonilamino, arilaminocarbonilamino o arilalquilaminocarbonilamino);
h)
amino, mono- o dialquilamino, arilamino, aminoalquilo, mono- o dialquilaminoalquilo, azido, ciano, cianoalquilo, nitro;
i)
alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltioalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo; y
j)
tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pironilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, morfolinilo, tianaftilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, indolilo, oxiindolilo, isoindolilo, indazolilo, indolinilo, 7-azaindolilo, benzopiranilo, cumarinilo, isocumarinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, cinolinilo, quinazolinilo, piridopiridilo, benzoxazinilo, quinoxalinilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo, ftalazinilo y carbolinilo y en las que los dos átomos del anillo de la indolina, sobre los que está fusionado el anillo A, forman un enlace C-C sencillo saturado; y
las sales, los ésteres y/o los compuestos de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R^{1} y R^{2} se eligen con independencia entre hidrógeno y alquilo.
3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en los que R^{1} y R^{2} son hidrógeno.
4. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en los que R^{3} es alquilo o cicloalquilo.
5. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en los que R^{3} es alquilo.
6. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en los que R^{3} es metilo.
7. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, en los que R^{4}, R^{6} y R^{7} se eligen con independencia entre hidrógeno, halógeno, alquilo y alcoxi.
8. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en los que R^{4} es hidrógeno.
9. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en los que R^{5} es hidrógeno, halógeno, alcoxi o heteroarilcarbonilamino.
10. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, en los que R^{5} es hidrógeno, cloro, metoxi, piridilcarbonilamino o tienilcarbonilamino.
11. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10, en los que R^{6} es hidrógeno, halógeno o alcoxi.
12. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11, en los que R^{6} es hidrógeno o flúor.
13. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12, en los que R^{7} es hidrógeno, halógeno o alcoxi.
14. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13, en los que R^{7} es hidrógeno, cloro o metoxi.
15. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14, en los que el anillo A es un anillo de 5 eslabones.
16. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 15, en los que el anillo A es un anillo carbocíclico saturado.
17. Compuestos según la reivindicación 16, en los que el anillo A es el ciclopentilo.
18. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 15, en los que el anillo A es un anillo heterocíclico que contiene un heteroátomo elegido entre N, O y S.
19. Compuestos según la reivindicación 18, en los que el anillo A se elige entre el grupo formado por el morfolinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrofuranilo y dihidrofuranilo, opcionalmente sustituidos por alquilo o oxo.
20. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 19 elegidos entre el grupo formado por:
a) (2'S,3aS,8bS)-1-[4-(6-cloro-1,2,3,3a,4,8b-hexahidrociclopent[b]indolil)]-2-propilamina,
b) (2'S)-1-[4-(7-fluor-1,2,3,3a,4,8b-hexahidro-6-metoxiciclopent[b]indolil)]-2-propilamina y
c) (2'S)-1-[4-(7-fluor-1,2,3,3a,4,8b-hexahidrociclo-8-metoxipent[b]indolil)]-2-propilamina.
21. Composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 20 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
22. Un compuesto de la fórmula (I) definido en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 20 para el uso en terapia.
23. Uso de un compuesto de la fórmula (I) definido en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 20 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de trastornos del sistema nervioso central; lesiones del sistema nervioso central; trastornos cardiovasculares; trastornos gatrointestinales; diabetes insipidus y apnea noc-
turna.
24. El uso según la reivindicación 23, en el que los trastornos del sistema nervioso central se eligen entre la depresión, depresión atípica, trastornos bipolares, trastornos de ansiedad, trastornos obsesivo-compulsivos, fobias sociales y estados de pánico, trastornos del sueño, disfunción sexual, psicosis, esquizofrenia, migraña y otros estados patológicos asociados con el dolor cefálico u otros dolores, la presión intracraneal aumentada, la epilepsia, los trastornos de personalidad, los trastornos de conducta achacables a la edad, los trastornos de conducta asociados con la demencia, los trastornos mentales orgánicos, los trastornos mentales de la infancia, la agresividad, los trastornos de memoria achacables a la edad, el síndrome de la fatiga crónica, la adición a las drogas y al alcohol, la obesidad, la bulimia, la anorexia nerviosa y la tensión premenstrual.
25. Uso según la reivindicación 24 en el que la lesión del sistema nervioso central es un trauma, choque (shock), enfermedades neurodegenerativas o enfermedades tóxicas o infecciosas del SNC.
26. Uso según la reivindicación 25 en el que dicha enfermedad tóxica o infecciosa del SNC es la encefalitis o la meningitis.
27. Uso según la reivindicación 23, en el que el trastorno cardiovascular es la trombosis.
28. Uso según la reivindicación 23, en el que el trastorno gastrointestinal es la disfunción de la motilidad gastrointestinal.
29. Uso de un compuesto de la fórmula (I) definido en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 20 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la obesidad.
30. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 20 para la producción de medicamentos destinados al tratamiento de la diabetes mellitus, la diabetes de tipo I, la diabetes de tipo II, la diabetes secundaria derivada de una enfermedad del páncreas, la diabetes debida al uso de esteroides, la diabetes de tipo III, la hiperglucemia, las complicaciones diabéticas y la resistencia a la insulina.
31. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 20 para la producción de medicamentos destinados al tratamiento de la diabetes de tipo II.
32. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones de 23 a 31, en el que dicho tratamiento es un tratamiento profiláctico.
33. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 20 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento y prevención de la obesidad en un paciente que está recibiendo también tratamiento con un inhibidor de lipasa.
34. Uso de un compuesto una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 20 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento y prevención de la diabetes mellitus, la diabetes de tipo I, la diabetes de tipo II, la diabetes secundaria de una enfermedad del páncreas, la diabetes derivada del uso de esteroides, la diabetes de tipo III, la hiperglucemia, las complicaciones diabéticas y la resistencia a la insulina en un paciente que está recibiendo además tratamiento con un inhibidor de lipasa.
35. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 20 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento y prevención de la diabetes de tipo II en un paciente que está recibiendo también tratamiento con un inhibidor de lipasa.
36. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones de 33 a 35, en el que el inhibidor de lipasa es el orlistato.
37. Un proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula (I) definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1-20 que consiste en:
\newpage
a) la reacción de un compuesto de la fórmula (IV)
34
en la que de R^{3} a R^{7} y A tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y PG es un grupo protector de NH, con un reactivo idóneo para eliminar el grupo protector, para la obtención de los compuestos de la fórmula (I), en la que R^{1} y R^{2} son hidrógeno, o
b) para la obtención de compuestos de la fórmula (I), en la que R^{1} y R^{2} tienen los significados definidos en la reivindicación 1 pero no son hidrógeno o solamente uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno, por alquilación reductora de un compuesto obtenido según el paso a).
38. Un proceso para la fabricación de una composición según la reivindicación 21, que consiste en combinar un compuesto de la fórmula (I) definida en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 20 con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
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