KR101318127B1 - 아자 치환된 스피로 유도체 - Google Patents

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Abstract

화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
화학식 I
Figure 112008032975075-pct00167
상기 화학식 I에서,
X, Y, Z 및 W는 각각 독립적으로 메틴기 또는 질소원자이고, 단, X, Y, Z 및 W 모두가 동시에 메틴기가 되는 경우는 없으며,
A는 -O- 등이고,
B는 -C(O)- 등이고,
D는 -(CH2)m2-, -O- 등이고,
m2는 0 또는 1이고,
Q는 메틴기 또는 질소원자이고,
R은 화학식 II-1의 기이다.
화학식 II-1
Figure 112008032975075-pct00168
상기 화학식 II-1에서,
R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 저급 알킬기 등이다.
아자 치환된 스피로 유도체, 신경 전달 물질, 히스타민 수용체, 길항제, 역효능제

Description

아자 치환된 스피로 유도체{Aza-substituted spiro derivative}
본 발명은 아자 치환된 스피로 유도체에 관한 것이다.
포유 동물을 비롯한 생물에 있어서, 생리학적으로 활성인 내인성 인자인 히스타민은 신경 전달 물질로서 기능하여 광범위한 약리 활성을 갖는 것이 알려져 있다[참조: Life science, vol.17, p.503(1975)].
면역 조직 화학적 연구에 의해, 후시상하부의 결절 유두핵에 히스타민 작동성(산생) 세포체가 존재하고, 또한, 히스타민 신경 섬유가 뇌내의 매우 넓은 범위에 투사되어 있는 것이 밝혀져, 히스타민의 다양한 약리 작용을 뒷받침하고 있다[참조: Journal of Comparative Neurology, vol.273, p.283]. 후시상하부의 결절 유두핵에서의 히스타민 작동성 신경의 존재는, 뇌기능에 있어서 히스타민이 특히 시상하부의 기능(수면, 각성 리듬, 내분비, 섭식·섭수 행동, 성행동 등)에 관련하는 생리 기능의 제어에 중요한 역활을 하고 있는 것을 시사하고 있다[참조: Progress in Neurobiology, vol.63, p.637(2001)].
각성 상태의 유지에 관련하는 뇌의 영역, 예를 들면, 대뇌피질로의 투사가 존재하는 것은 각성 상태 또는 각성-수면의 사이클을 조정할 때의 역할을 시사한다. 또한, 해마 또는 아몬드형 복합체와 같은 많은 변연 구조에 대한 투사가 존재하는 것은 자율 신경의 조절, 정서, 동기 부여된 행동의 제어 및 학습·기억 과정에서의 역할을 시사한다.
히스타민은 산생 세포로부터 방출되면 세포막 표면위 또는 표적 세포내의 수용체라고 칭해지는 특정한 고분자와 작용함으로써 이의 약리 작용을 발휘하여 여러 가지 신체 기능을 조정하고 있다. 지금까지 4종의 히스타민 수용체가 밝혀져 있고, 특히, 히스타민의 중추 및 말초의 신경 기능에 관여하는 수용체로서, 히스타민 H3 수용체의 존재가 여러 가지 약리학·생리학적 연구에 의해 시사되어 왔다[참조: Trends in Pharmacological Science, vol.8, p.24(1987)]. 또한, 인간 및 설치류 히스타민 H3 수용체 유전자가 최근 동정되어 이의 존재가 밝혀졌다[참조: Molecular Pharmacology, vol.55, p.1101(1999)].
히스타민 H3 수용체는 중추 또는 말초 신경 세포의 시냅스 전막에 존재하여 자기 수용체로서 기능하며, 히스타민의 방출을 제어하는 동시에, 다른 신경 전달 물질의 방출도 제어하는 것이 나타나 있다. 즉, 히스타민 H3 수용체 효능제 또는 길항제 또는 역효능제는 신경 종말로부터의 히스타민, 노르아드레날린, 세로토닌, 아세틸콜린 또는 도파민 등의 유리를 조정하고 있는 것이 보고되어 있다. 예를 들면, (R)-(α)-메틸히스타민과 같은 효능제에 의해 이들 신경 전달 물질의 방출은 억제되고, 또한 티오페라미드(Thioperamide)와 같은 길항제 또는 역작동성약에 의해 촉진된다[참조: Trends in Pharmacological Science, vol.19, p.177(1998)].
본 발명의 화합물과 유사한 것으로서는, 예를 들면, 국제공개공보 제WO99/22735호에 개시가 있다. 그러나, 여기에 개시되어 있는 화합물은 본 발명의 R에 해당하는 부분에 카보닐기가 존재하고, 한편, 본 발명에서는 R 중에는 카보닐기는 존재하지 않는다. 따라서, 본 발명과는 다른 것이다. 또한, 당해 발명은 소마토 스타틴 효능제에 관한 것이고, 용도도 본 발명과는 다르다.
발명의 개시
본 발명은 히스타민 H3 수용체 길항 작용(히스타민이 히스타민 H3 수용체에 결합하는 것을 저해하는 작용) 또는 역작동 작용(히스타민 H3 수용체가 갖는 항상적 활성을 억제하는 작용)을 갖는 신규 물질, 즉 생체내에서 히스타민 H3 수용체 길항제 또는 역효능제로서 작용하는 신규 물질을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위해서, 하기의 화합물 또는 염을 제공한다.
(1) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
Figure 112008032975075-pct00001
상기 화학식 I에서,
X, Y, Z 및 W는 각각 독립적으로 치환기군 α로 이루어진 그룹으로부터 선택 된 치환기를 가질 수 있는 메틴기 또는 질소원자이고, 단, X, Y, Z 및 W 모두가 동시에 치환기군 α로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 메틴기가 되는 경우는 없으며,
A는 -(C(R3)(R4)m1-, -C(O)-, -O- 또는 -N(R5)-이고,
B는 -N(SO2R1)-, -N(COR2)-, -N(R50)-, -O- 또는 -C(O)-이고,
D는 -(C(R30)(R40))m2-, -O-, -N(R51)- 또는 -C(O)-이고,
m1 및 m2는 각각 독립적으로 0 또는 1이고,
R1, R2 및 R5는 각각 독립적으로 수소원자, 저급 알킬기, 아르알킬기 또는 아릴기이고,
R3, R4, R30 및 R40은 각각 독립적으로 수소원자, 하이드록시기, 저급 알킬기, 아르알킬기 또는 아릴기이고,
R50 및 R51은 각각 독립적으로 수소원자 또는 저급 알킬기이고,
Q는 메틴기 또는 질소원자이고,
R은 화학식 II의 기이고, 그리고, 화학식 II에 있어서의 임의의 수소원자는 저급 알킬기(당해 저급 알킬기는 할로겐 원자, 옥소기 또는 알콕시기로 치환될 수 있다), 사이클로알킬기, 하이드록시기, 알콕시기(당해 알콕시기는 할로겐 원자로 치환될 수 있다) 및 할로겐 원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있다.
Figure 112008032975075-pct00002
상기 화학식 II에서,
R6은 수소원자 또는 저급 알킬기이고,
R7 및 R8은 각각 독립적으로 저급 알킬기, 사이클로알킬기, 아르알킬기, 헤테로아릴알킬기이거나, 또는 R7, R8 및 이들이 서로 결합하는 질소원자가 일체가 되어 4 내지 8원의 질소 함유 지방족 복소환식기를 형성하고, 그리고 R7은 Ca 및 이들이 서로 결합하는 질소원자와 일체가 되어 4 내지 8원의 질소 함유 지방족 복소환식기를 형성해도 양호하며, 화학식 II-2, II-4 및 II-5 중의
Figure 112008032975075-pct00003
은 4 내지 8원의 질소 함유 지방족 복소환식기이고,
r은 0 내지 2이고,
t는 0 또는 1이고,
u는 0 또는 1이고, 단 t+u=1을 만족시킨다.
치환기군 α
할로겐 원자, 하이드록시기, 저급 알킬기(당해 기는 할로겐 원자, 하이드록시기 또는 알콕시기로 치환될 수 있다), 사이클로알킬기(당해 기는 할로겐 원자, 하이드록시기 또는 알콕시기로 치환될 수 있다), 알콕시기(당해 기는 사이클로알킬기, 할로겐 원자 또는 하이드록시기로 치환될 수 있다), 아미노기, 시아노기, 모노 또는 디-저급 알킬아미노기, 포르밀기, 알카노일기, 모노 또는 디-저급 알킬카바모일기, 아릴카바모일기, 헤테로아릴카바모일기, 아릴알킬카바모일기, 헤테로아릴알킬카바모일기, 저급 알킬설포닐기, 저급 알킬티오기, 아릴옥시카보닐아미노기, 아릴알킬옥시카보닐아미노기, 알콕시카보닐아미노기, 알카노일아미노기, 아릴카보닐아미노기, 아릴알킬카보닐기, 저급 알킬설포닐아미노기, 아릴설포닐아미노기, 저급 알킬설파모일기, 아릴설파모일기, 아릴기, 아릴옥시기, 헤테로아릴기, 아르알킬기 및 아르알킬옥시기.
(2) 상기 항목 (1)에 있어서, X, Y, Z 및 W 중의 1 또는 2개가 질소원자인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(3) 상기 항목 (1)에 있어서, X, Y, Z 및 W 중의 하나가 질소원자인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(4) 상기 항목 (1)에 있어서, Q가 메틴기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(5) 상기 항목 (1)에 있어서, A가 -O- 또는 -N(R5)-이고, B가 -C(O)-이고, D가 -(C(R30)(R40))m2-이고, m2가 0 또는 1인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염,
(6) 상기 항목 (1)에 있어서, A가 -C(O)-이고, B가 -O- 또는 -N(R50)-이고, D가 -(C(R30)(R40))m2-이고, m2가 0 또는 1인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(7) 상기 항목 (1)에 있어서, A가 -(C(R3)(R4))m1-이고, B가 -O-이고, D가 -(C(R30)(R40))m2-이고, m1이 0이고, m2가 1인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(8) 상기 항목 (1)에 있어서, A가 -(C(R3)(R4))m1-이고, B가 -C(O)-이고, D가 -O-, -N(R51)- 또는 -(C(R30)(R40))m2-이고, m1이 0 또는 1이고, m2가 0인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(9) 상기 항목 (1)에 있어서, R이 화학식 II-1, II-2, II-3 또는 II-4인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(10) 상기 항목 (1)에 있어서, R이 화학식 II-1, II-4 또는 II-5이고, R6가 저급 알킬기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(11) 상기 항목 (10)에 있어서, R이 화학식 II-1인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(12) 상기 항목 (11)에 있어서, R7 및 R8이 일체가 되어 저급 알킬기(당해 저급 알킬기는 할로겐 원자, 옥소기 또는 알콕시기로 치환될 수 있다), 사이클로알킬기, 하이드록시기, 알콕시기(당해 알콕시기는 할로겐 원자로 치환될 수 있다) 및 할로겐 원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는, 4 내지 8원의 질소 함유 지방족 복소환식기를 형성하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
또한, 본 발명의 화합물 또는 염은 생체내에서 히스타민 H3 수용체 길항제 또는 역효능제로서 작용한다. 즉, 본 발명은 상기 항목 (1)에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 히스타민 H3 수용체 길항제 또는 역효능제를 제공한다.
히스타민 H3 수용체는 최근의 연구에 의해, 수용체 발현 세포·조직 또는 발현 세포·조직 유래의 막 분획에 있어서, 또는 생체내에서 대단히 높은 항상적 활성(내인성 작동성 인자(예를 들면, 히스타민)가 부재하는 상태에서 관찰되는 활성)을 갖는 것이 나타나 있고[참조: Nature, vol.408, p.860], 이들의 항상적 활성은 역효능제에 의해 억제되는 것이 보고되어 있다. 예를 들면, 티오페라미드 또는 시프록시판은 히스타민 H3 수용체의 항상적인 자기 수용체 활성을 억제하고, 그 결과, 신경 종말로부터의 신경 전달 물질(예를 들면, 히스타민)의 방출·유리를 촉진 시킨다.
래트에 있어서는, 히스타민 합성 효소(히스티딘데카복실라제)의 고도의 선택적 저해제가 이의 각성을 저해하기 때문에, 히스타민이 행동적 각성의 조절에 관여하고 있다. 또한, 고양이에게 있어서는, (R)-(α)-메틸히스타민의 투여는 깊은 서파의 수면을 증가시킨다[참조: Brain Research, vol.523, p.325(1990)].
반대로, 티오페라미드는 용량 의존적으로 각성 상태를 증가시키고, 또는 서파 및 렘(REM) 수면을 감소시킨다[참조: Life Science, vol.48, p.2397(1991)]. 또한, 히스타민 H3 수용체 길항제 또는 역효능제인 티오페라미드 또는 GT-2331은 기면증 견(犬)의 정동 탈력 발작 및 수면을 감소시킨다[참조: Brain Research, vol.793, p.279(1998)].
이러한 지견은 H3 수용체가 각성-수면의 조절, 및 수면 장애를 동반하는 질환에 관여하고 있으며, 선택적 히스타민 H3 효능제, 길항제 또는 역효능제가 수면 장애, 수면 장애를 동반하는 각종 질환(예를 들면, 특발성 과수면증, 반복성 과수면증, 진성 과수면증, 기면증, 수면시 주기성 사지 운동 장해, 수면시 무호흡 증후군, 생체 리듬 장해, 만성 피로 증후군, 렘 수면 장애, 노령자 불면, 야근 근로자 수면 불위생, 특발성 불면증, 반복성 불면증, 진성 불면증, 우울증, 불안, 정신분열증)의 예방 또는 치료에 유용한 것을 시사한다. 따라서, 히스타민 H3 수용체 길항제 또는 역효능제로서 작용하는 상기 항목 (1)에 기재된 화합물 또는 염은 수면 장애나 이를 동반하는 각종 질환의 예방 또는 치료에 유효하다고 생각된다.
또한, 래트에 있어서, 티오페라미드 또는 GT-2331은 학습 장해(LD), 주의 결 함·다동성 장해(ADHD)양 증상을 개선시킨다[참조: Life Science, vol.69, p.469(2001)]. 또한, 래트에 있어서, (R)-(α)-메틸히스타민은 대물 인식 테스트 및 수동 퇴피 테스트에 있어서의 대물 인식력·학습 효과를 저하시킨다.
한편, 티오페라미드는 스코폴라민 유발 건망증 시험에 있어서, 동일 약물에 의한 건망을 용량 의존적으로 경감시킨다[참조: Pharmacology, Biochemistry and Behavior, vol.68, p.735(2001)].
이러한 지견은 히스타민 H3 수용체 길항제 또는 역효능제가 기억·학습 장해나 이를 동반하는 각종 질환(예를 들면, 알츠하이머병, 파킨슨병, 주의 결함·다동성증)의 예방 또는 치료에 유용한 것을 시사한다. 따라서, 본 발명의 화합물 또는 염은 이와 같은 기억·학습 장해나 이를 동반하는 각종 질환의 예방 또는 치료에도 유효하다고 생각된다.
또한, 래트에 있어서는, 뇌실내에 히스타민을 투여함으로써 섭식 행동이 억제되는 점에서, 히스타민이 섭식 행동 조절에 관여하고 있는 것이 시사되어 있다[참조: Journal of Physiology and Pharmacology, vol.49, p.191(1998)]. 실제, 티오페라미드는 용량 의존적으로 섭식 행동을 억제하고, 한편, 뇌내 히스타민의 유리를 촉진시킨다[참조: Behavioral Brain Research, vol.104, p.147(1999)].
이러한 지견은 히스타민 H3 수용체가 섭식 행동 조절에 관여하고 있고, 히스타민 H3 길항제 또는 역효능제가 섭식 장해·비만·당뇨병·마름·고지혈증 등의 대사계(대사성) 질환의 예방 또는 치료에 유용한 것을 시사한다. 따라서, 본 발명의 화합물 또는 이의 염은 이와 같은 대사계 질환의 예방 또는 치료에도 유효하다 고 생각된다.
또한, 래트에 있어서, (R)-(α)-메틸히스타민은 기초 확장기 혈압을 용량 의존적으로 저하시킨다. 그리고, 이러한 작용은 티오페라미드에 의해 길항된다[참조: European Journal of Pharmacology, vol.234, p.129(1993)].
이러한 지견은 히스타민 H3 수용체가 혈압, 심박, 심장 혈관의 박출량의 조절에 관여하고 있으며, 히스타민 H3 수용체 효능제, 길항제 또는 역효능제가 고혈압·각종 심질환 등의 순환기계 질환의 예방 또는 치료에 유용한 것을 시사한다. 따라서, 본 발명의 화합물 또는 이의 염은 이와 같은 순환기계 질환의 예방 또는 치료에도 유효하다고 생각된다.
또한, 마우스에 있어서, 티오페라미드는 전격 자극에 의해 유도되는 경련 또는 펜틸렌테트라졸(PTZ)에 의해 유발되는 간질양 발작을 용량 의존적으로 억제하는 것이 나타나 있다[참조: European Journal of Pharmacology, vol.234, p.129(1993) 및 Pharmacology, Biochemistry and Behavior, vol.68, p.735(2001)].
이러한 지견은 히스타민 H3 수용체 길항제 또는 역효능제가 간질 또는 중추성 경련의 예방 또는 치료에 유용한 것을 시사한다. 따라서, 본 발명의 화합물 또는 이의 염은 이와 같은 간질 또는 중추성 경련의 예방 또는 치료에도 유효하다고 생각된다.
즉, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 대사계 질환, 순환기계 질환 또는 신경계 질환의 예방 또는 치료제를 제공한다.
상기 대사계 질환으로서는, 비만증, 당뇨병, 호르몬 분비 이상, 고지혈증, 통풍 및 지방간으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나를 들 수 있다.
상기 순환기계 질환으로서는, 협심증, 급성·울혈성 심부전, 심근경색, 관상 동맥 경화증, 고혈압, 신장병 및 전해질 이상으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나를 들 수 있다.
상기 신경계 질환으로서는, 수면 장애, 수면 장애를 동반하는 질환, 과식증, 정동 장해, 간질, 섬망, 치매, 주의 결함·다동성 장해, 기억 장해, 알츠하이머병, 파킨슨병, 인지 장해, 운동 장해, 감각 이상, 후각 장해, 모르핀 내성, 마약 의존증, 알콜 의존증 및 진전으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나를 들 수 있다.
상기 신경계 질환으로서는 또한, 특발성 과수면증, 반복성 과수면증, 진성 과수면증, 기면증, 수면시 주기성 사지 운동 장해, 수면시 무호흡 증후군, 생체 리듬 장해, 만성 피로 증후군, 렘 수면 장애, 노령자 불면, 야근 근로자 수면 불위생, 특발성 불면증, 반복성 불면증, 진성 불면증, 우울병, 불안 및 정신분열증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나를 들 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 염은 병용 약물과 함께 사용할 수 있다. 즉, 본 발명은 또한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 병용 약물을 유효성분으로서 함유하는 대사계 질환, 순환기계 질환 또는 신경계 질환의 예방 또는 치료제를 제공한다. 여기에서, 병용 약물로서는, 당뇨병 치료약, 고지혈증 치료약, 고혈압 치료약, 항비만약을 들 수 있다. 이러한 병용 약물은 2종 이상을 조합하여 사용해도 양호하다.
이와 같은 예방 또는 치료제로서, 하기 (i), (ii) 및 (iii)을 함유하는 것이 제공된다.
(i) 상기 항목 (1)에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염
(ii) 하기 (a) 내지 (g)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나
(a) (i) 이외의 히스타민 H3 수용체 길항제 또는 역효능제
(b) 비구아나이드
(c) PPAR(peroxisome proliferator-activated receptor) 효능제
(d) 인슐린
(e) 소마토스타틴
(f) α-글루코시다제 억제제
(g) 인슐린 분비 촉진제
(iii) 약학적으로 허용되는 담체(운반체)
우선, 본 명세서에서 사용되는 용어의 의미를 설명하고, 다음에 본 발명에 따르는 화합물에 관해서 설명한다.
「아릴기」란, 예를 들면, 페닐기, 나프틸기, 비페닐기, 안트릴기 등의 탄소수 6 내지 14의 탄화수소 환을 들 수 있다.
「헤테로아릴기」란, 산소원자, 황원자 및 질소원자로 이루어진 그룹으로부 터 선택된 헤테로 원자를 당해 기 내에 1 내지 4개 갖는 5 내지 6원의 단환을 의미하거나, 또는 당해 단환의 헤테로아릴기와 벤젠환 또는 피리딘환이 축합한 쌍환의 헤테로아릴기를 의미하고, 예를 들면, 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 트리아졸릴기, 티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 이소티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 피라졸릴기, 피라지닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴나졸리닐기, 퀴놀리디닐기, 퀴녹살리닐기, 신놀리닐기, 벤즈이미다졸릴기, 이미다조피리딜기, 벤조푸라닐기, 나프틸리디닐기, 1,2-벤조이소옥사졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 옥사졸로피리딜기, 피리드티아졸릴기, 이소티아졸로피리딜기, 벤조티에닐기 등을 들 수 있다.
「저급 알킬기」란, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄를 갖는 알킬기를 의미하고, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, 2급-부틸기, 3급-부틸기, 펜틸기, 이소아밀기, 네오펜틸기, 이소펜틸기, 1,1-디메틸프로필기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 1,2-디메틸프로필기, 헥실기, 이소헥실기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기, 1,2,2-트리메틸프로필기, 1-에틸-2-메틸프로필기 등을 들 수 있다.
「알콕시기」란, 하이드록시기의 수소원자가 상기 저급 알킬기로 치환된 기를 의미하며, 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기 등을 들 수 있다.
「사이클로알킬기」란, 바람직하게는 탄소수 3 내지 9의 사이클로알킬기를 나타내며, 예를 들면, 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헵틸기, 사이클로옥틸기, 사이클로노닐기를 들 수 있다.
「아르알킬기」란, 상기 아릴기를 갖는 상기 저급 알킬기를 의미하며, 예를 들면, 벤질기, 1-페닐에틸기, 2-페닐에틸기, 1-나프틸메틸기, 2-나프틸메틸기 등을 들 수 있다.
「헤테로아릴알킬기」란, 상기 헤테로아릴기와 상기 알킬기가 결합한 기를 의미하고, 예를 들면, 푸란-3-일메틸기, 푸란-2-일메틸기, 푸란-3-일에틸기, 푸란-2-일에틸기, 푸란-3-일프로필기, 푸란-2-일프로필기, 티오펜-3-일메틸기, 티오펜-2-일메틸기, 티오펜-3-일에틸기, 티오펜-2-일에틸기, 티오펜-3-일프로필기, 티오펜-2-일프로필기, 1H-피롤-3-일메틸기, 1H-피롤-2-일메틸기, 1H-피롤-3-일에틸기, 1H-피롤-2-일에틸기, 1H-피롤-3-일프로필기, 1H-피롤-2-일프로필기, 1H-이미다졸-4-일메틸기, 1H-이미다졸-2-일메틸기, 1H-이미다졸-5-일메틸기, 1H-이미다졸-4-일에틸기, 1H-이미다졸-2-일에틸기, 1H-이미다졸-5-일에틸기, 1H-이미다졸-4-일프로필기, 1H-이미다졸-2-일프로필기, 1H-이미다졸-5-일프로필기, 1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸기, 1H-[1,2,3]트리아졸-5-일메틸기, 1H-[1,2,3]트리아졸-4-일에틸기, 1H-[1,2,3]트리아졸-5-일에틸기, 1H-[1,2,3]트리아졸-4-일프로필기, 1H-[1,2,3]트리아졸-5-일프로필기, 1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸기, 1H-[1,2,4]트리아졸-5-일메틸기, 1H-[1,2,4]트리아졸-3-일에틸기, 1H-[1,2,4]트리아졸-5-일에틸기, 1H-[1,2,4]트리아졸-3-일프로필기, 1H-[1,2,4]트리아졸-5-일프로필기, 티아졸-4-일메틸기, 티아졸-3-일메틸기, 티아졸-2-일메틸기, 티아졸-4-일에틸기, 티아졸-3-일에틸, 티아 졸-2-일에틸기, 티아졸-4-일프로필기, 티아졸-3-일프로필기, 티아졸-2-일프로필기, [1,2,4]티아디아졸-3-일메틸기, [1,2,4]티아디아졸-3-일에틸기, [1,2,4]티아디아졸-3-일프로필기, [1,2,4]티아디아졸-5-일메틸기, [1,2,4]티아디아졸-5-일에틸기, [1,2,4]티아디아졸-5-일프로필기, [1,3,4]티아디아졸-2-2-일메틸기, [1,3,4]티아디아졸-2-일에틸기, [1,3,4]티아디아졸-2-일프로필기 등을 들 수 있다.
「할로겐 원자」란, 예를 들면, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 등을 의미한다.
다음에, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물에 관해서 더욱 구체적으로 개시하기 위해서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관해서 더욱 상세하게 설명한다.
X, Y, Z 및 W는 각각 독립적으로 치환기군 α로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 메틴기 또는 질소원자를 나타낸다.
단, X, Y, Z 및 W 모두가 동시에 치환기군 α로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 메틴기가 되는 경우는 없다.
구체적으로는, X, Y, Z 및 W 중의 1개 또는 2개가 질소원자, 특히 하나가 질소원자인 것이 예시된다.
X, Y, Z 및 W의 조합으로서 바람직하게는,
X, Z 및 W가 치환기를 가질 수 있는 메틴기이고, Y가 질소원자이고,
X, Y 및 W가 치환기를 가질 수 있는 메틴기이고, Z가 질소원자이고,
X, Y 및 Z가 치환기를 가질 수 있는 메틴기이고, W가 질소원자인 것이 예시 되고, 더욱 바람직하게는,
X, Y 및 Z가 치환기를 가질 수 있는 메틴기이고, W가 질소원자이고,
X, Y 및 W가 치환기를 가질 수 있는 메틴기이고, Z가 질소원자인 것이 추장된다.
「치환기군 α로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 메틴기」란, 치환되지 않은 메틴기를 나타내거나, 또는 치환기군 α로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기를 갖는 메틴기를 의미하며, 당해 치환기는 치환기군 α로 이루어진 그룹으로부터 선택할 수 있다.
치환기군 α는 할로겐 원자, 하이드록시기, 저급 알킬기(당해 기는 할로겐 원자, 하이드록시기 또는 알콕시기로 치환될 수 있다), 사이클로알킬기(당해 기는 할로겐 원자, 하이드록시기 또는 알콕시기로 치환될 수 있다), 알콕시기(당해 기는 사이클로알킬기, 할로겐 원자 또는 하이드록시기로 치환될 수 있다), 사이클로알콕시기(당해 사이클로알콕시기를 구성하는 탄소원자 중의 1개가 질소원자로 치환될 수 있고, 또한 당해 질소원자가 알카노일기로 치환될 수 있다), 아미노기, 시아노기, 모노 또는 디-저급 알킬아미노기, 포르밀기, 알카노일기, 모노 또는 디-저급 알킬카바모일기, 아릴카바모일기, 헤테로아릴카바모일기, 아릴알킬카바모일기, 헤테로아릴알킬카바모일기, 저급 알킬설포닐기, 저급 알킬티오기, 아릴옥시카보닐아미노기, 아릴알킬옥시카보닐아미노기, 알콕시카보닐아미노기, 알카노일아미노기, 아릴카보닐아미노기, 아릴알킬카보닐기, 저급 알킬설포닐아미노기, 아릴설포닐아미노기, 저급 알킬설파모일기, 아릴설파모일기, 아릴기, 아릴옥시기, 헤테로아릴기, 아르알킬기 및 아르알킬옥시기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
당해 치환기의 할로겐 원자로서는, 예를 들면, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자를 들 수 있다.
당해 치환기의 저급 알킬기로서는, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기 등을 들 수 있다.
또한, 당해 저급 알킬기는 할로겐 원자, 하이드록시기 또는 알콕시기로 치환될 수 있다.
할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기로서는, 예를 들면, 플루오로메틸기, 클로로메틸기, 2-플루오로에틸기, 2-클로로에틸기 등을 들 수 있다.
하이드록시기로 치환된 저급 알킬기로서는, 예를 들면, 하이드록시메틸기, 2-하이드록시에틸기 등을 들 수 있다.
당해 치환기의 사이클로알킬기로서는, 예를 들면, 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기 등을 들 수 있다.
또한, 당해 사이클로알킬기는 할로겐 원자, 하이드록시기 또는 알콕시기로 치환될 수 있다.
당해 치환기의 알콕시기로서는, 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, 이소프로폭시기 등을 들 수 있다.
또한, 당해 알콕시기는 할로겐 원자 또는 하이드록시기로 치환될 수 있다.
당해 치환기의 사이클로알킬옥시기란, 상기 사이클로알킬기와 산소원자가 결 합한 기를 의미하며, 구체적으로는, 예를 들면, 사이클로프로필옥시기, 사이클로부틸옥시기, 사이클로펜틸옥시기, 사이클로헥실옥시기 등을 들 수 있다.
또한, 당해 사이클로알킬옥시기를 구성하는 탄소원자 중의 1개가 질소원자로 치환될 수 있다.
당해 사이클로알킬옥시기를 구성하는 탄소원자 중의 하나가 질소원자로 치환된 기로서는, 4 내지 7원 지방족 환이 바람직하고, 구체적으로는, 예를 들면, 아제티딘-3-일옥시기, 피롤리딘-3-일옥시기, 피페리딘-4-일옥시기, 호모피페리딘-4-일옥시기 등을 들 수 있다.
이들 4 내지 7원의 질소 함유 지방족 환 중의 질소원자는 알카노일기, 저급 알킬설포닐기, 디페닐메틸기, 포르밀기 또는 저급 알콕시카보닐기로 치환될 수 있다.
당해 저급 알카노일기로서는, 예를 들면, 아세틸기, 프로피오닐기 등을 들 수 있다.
당해 저급 알킬설포닐기란, 상기 정의의 저급 알킬기와 설포닐기가 결합한 기를 의미하며, 구체적으로는, 예를 들면, 메틸설포닐기, 에틸설포닐기, 이소프로필설포닐기, 프로필설포닐기, 부틸설포닐기 등을 들 수 있다.
당해 저급 알콕시카보닐기란, 상기 저급 알콕시기와 카보닐기가 결합한 기를 의미하며, 구체적으로는, 예를 들면, 메톡시카보닐기, 에톡시카보닐기, 이소프로필옥시카보닐기 등을 들 수 있다.
당해 치환기의 모노 저급 알킬아미노기란, 상기 저급 알킬기에 의해 모노 치 환된 아미노기를 의미하며, 예를 들면, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 부틸아미노기, 2급-부틸아미노기 또는 3급-부틸아미노기 등을 들 수 있다.
당해 치환기의 디 저급 알킬아미노기로서는, 동일하거나 상이한 상기 저급 알킬기에 의해 디 치환된 아미노기를 의미하며, 예를 들면, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디프로필아미노기, 메틸프로필아미노기 또는 디이소프로필아미노기 등을 들 수 있다.
당해 치환기의 알카노일기란, 상기 알킬기와 카보닐기가 결합한 기를 의미하며, 예를 들면, 메틸카보닐기, 에틸카보닐기, 프로필카보닐기, 이소프로필카보닐기 등을 들 수 있다.
당해 치환기의 모노 저급 알킬카바모일기란, 상기 저급 알킬기로 일치환된 카바모일기를 의미하며, 예를 들면, 메틸카바모일기, 에틸카바모일기, 프로필카바모일기, 이소프로필카바모일기, 부틸카바모일기, 2급-부틸카바모일기, 3급-부틸카바모일기 등을 들 수 있다.
당해 치환기의 디 저급 알킬카바모일기란, 동일하거나 상이한 상기 저급 알킬기로 이치환된 카바모일기를 의미하며, 예를 들면, 디메틸카바모일기, 디에틸카바모일기, 에틸메틸카바모일기, 디프로필카바모일기, 메틸프로필카바모일기, 디이소프로필카바모일기 등을 들 수 있다.
당해 치환기의 아릴카바모일기란, 1 또는 2개의 상기「아릴기」와 카바모일기가 결합한 기를 의미하며, 예를 들면, 페닐카바모일기, 나프탈렌-1-일카바모일 기, 나프탈렌-2-일카바모일기 등을 들 수 있다.
당해 치환기의 헤테로아릴카바모일기란, 1 또는 2개의「상기 헤테로아릴기」와 카바모일기가 결합한 기를 의미하고, 예를 들면, 푸란-2-일카바모일기, 푸란-3-일카바모일기, 티오펜-2-일카바모일기, 티오펜-3-일카바모일기, 1H-피롤-2-일카바모일기, 1H-피롤-3-일카바모일기, 1H-이미다졸-2-일카바모일기, 1H-이미다졸-4-일카바모일기, 3H-이미다졸-4-일카바모일기, 4H-[1,3,4]트리아졸-3-일카바모일기, 2H-[1,2,4]트리아졸-3-일카바모일기, 1H-[1,2,4]트리아졸-3-일카바모일기, 티아졸-2-일카바모일기, 티아졸-4-일카바모일기, 티아졸-5-일카바모일기, 피리딘-2-일카바모일기, 피리딘-3-일카바모일기, 피리딘-4-일카바모일기, 피리미딘-2-일카바모일기, 피리미딘-4-일카바모일기, 피리미딘-5-일카바모일기, 피리다진-3-일카바모일기, 피리다진-4-일카바모일기, 2H-피라졸-3-일카바모일기, 1H-피라졸-4-일카바모일기, 1H-피라졸-3-일카바모일기, 피라진-3-일카바모일기, 피라진-4-일카바모일기, 퀴놀린-2-일카바모일기, 퀴놀린-3-일카바모일기, 퀴놀린-4-일카바모일기, 이소퀴놀린-1-일카바모일기, 이소퀴놀린-3-일카바모일기, 이소퀴놀린-4-일카바모일기, 퀴나졸린-2-일카바모일기, 퀴나졸리닐-3-일카바모일기, 퀴녹살린-2-일카바모일기, 퀴녹살린-3-일카바모일기, 신놀린-3-일카바모일기, 신놀린-4-일카바모일기, 1H-벤즈이미다졸-2-일카바모일기, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일카바모일기, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일카바모일기, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일카바모일기, 벤조[d]이소옥사졸-4-일카바모일기, 벤조[d]이소옥사졸-5-일카바모일기, 벤조[d]이소옥사졸-6-일카바모일기, 벤조옥사졸-4-일카바모일기, 벤조옥사졸-5-일카바모일기, 벤조옥사졸-6-일카바모일기 등을 들 수 있다.
당해 치환기의 아릴알킬카바모일기란, 1 또는 2개의 상기「아르알킬기」와 카바모일기가 결합한 기를 의미하며, 예를 들면, 벤질카바모일기, 1-페닐에틸카바모일기, 2-페닐에틸카바모일기, 1-나프틸메틸카바모일기, 2-나프틸메틸카바모일기 등을 들 수 있다.
당해 치환기의 헤테로아릴알킬카바모일기란, 1 또는 2개의 상기「헤테로아릴알킬기」와 카바모일기가 결합한 기를 의미하고, 예를 들면, 푸란-3-일-메틸카바모일기, 푸란-2-일메틸카바모일기, 푸란-3-일에틸카바모일기, 푸란-2-일에틸카바모일기, 푸란-3-일프로필카바모일기, 푸란-2-일프로필카바모일기, 티오펜-3-일메틸카바모일기, 티오펜-2-일메틸카바모일기, 티오펜-3-일에틸카바모일기, 티오펜-2-일에틸카바모일기, 티오펜-3-일프로필카바모일기, 티오펜-2-일프로필카바모일기, 1H-피롤-3-일메틸카바모일기, 1H-피롤-2-일메틸카바모일기, 1H-피롤-3-일에틸카바모일기, 1H-피롤-2-일에틸카바모일기, 1H-피롤-3-일프로필카바모일기, 1H-피롤-2-일프로필카바모일기, 1H-이미다졸-4-일메틸카바모일기, 1H-이미다졸-2-일메틸카바모일기, 1H-이미다졸-5-일메틸카바모일기, 1H-이미다졸-4-일에틸카바모일기, 1H-이미다졸-2-일에틸카바모일기, 1H-이미다졸-5-일에틸카바모일기, 1H-이미다졸-4-일프로필카바모일기, 1H-이미다졸-2-일프로필카바모일기, 1H-이미다졸-5-일프로필카바모일기, 1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸카바모일기, 1H-[1,2,3]트리아졸-5-일메틸카바모일기, 1H-[1,2,3]트리아졸-4-일에틸카바모일기, 1H-[1,2,3]트리아졸-5-일에틸카바모일기, 1H-[1,2,3]트리아졸-4-일프로필카바모일기, 1H-[1,2,3]트리아졸-5-일프로필카바모 일기, 1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸카바모일기, 1H-[1,2,4]트리아졸-5-일메틸카바모일기, 1H-[1,2,4]트리아졸-3-일에틸카바모일기, 1H-[1,2,4]트리아졸-5-일에틸카바모일기, 1H-[1,2,4]트리아졸-3-일프로필카바모일기, 1H-[1,2,4]트리아졸-5-일프로필카바모일기, 티아졸-4-일메틸카바모일기, 티아졸-3-일메틸카바모일기, 티아졸-2-일메틸카바모일기, 티아졸-4-일에틸카바모일기, 티아졸-3-일에틸카바모일기, 티아졸-2-일에틸카바모일기, 티아졸-4-일프로필카바모일기, 티아졸-3-일프로필카바모일기, 티아졸-2-일프로필카바모일기, [1,2,4]티아디아졸-3-일메틸카바모일기, [1,2,4]티아디아졸-3-일에틸카바모일기, [1,2,4]티아디아졸-3-일프로필카바모일기, [1,2,4]티아디아졸-5-일메틸카바모일기, [1,2,4]티아디아졸-5-일에틸카바모일기, [1,2,4]티아디아졸-5-일프로필카바모일기, [1,3,4]티아디아졸-2-2-일메틸카바모일기, [1,3,4]티아디아졸-2-일에틸카바모일기, [1,3,4]티아디아졸-2-일프로필카바모일기 등을 들 수 있다.
당해 치환기의 저급 알킬티오기란, 상기 저급 알킬기와 황원자가 결합한 기를 의미하며, 예를 들면, 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 이소프로필티오기 등을 들 수 있다.
당해 치환기의 아릴옥시기란, 상기 아릴기와 산소원자가 결합한 기를 의미하며, 예를 들면, 페녹시기, 나프탈렌-1-일옥시기, 나프탈렌-2-일옥시기 등을 들 수 있다.
당해 치환기의 아릴옥시카보닐아미노기란, 상기 아릴옥시기와 카보닐아미노기가 결합한 기를 의미하며, 예를 들면, 페녹시카보닐아미노기 등을 들 수 있다.
당해 치환기의 아릴알킬옥시카보닐아미노기로서는, 예를 들면, 벤질옥시카보닐아미노기, 1-페닐에틸옥시카보닐아미노기, 2-페닐에틸옥시카보닐아미노기, 1-나프틸메틸옥시카보닐아미노기, 2-나프틸메틸옥시카보닐아미노기 등을 들 수 있다.
당해 치환기의 알콕시카보닐아미노기란, 상기 알콕시기와 카보닐아미노기가 결합한 기를 의미하며, 예를 들면, 메톡시카보닐아미노기, 에톡시카보닐아미노기, 프로폭시카보닐아미노기 등을 들 수 있다.
당해 치환기의 알카노일아미노기란, 상기 알카노일기와 아미노기가 결합한 기를 의미하며, 예를 들면, 메틸카보닐아미노기, 에틸카보닐아미노기, 프로필카보닐아미노기, 이소프로필카보닐아미노기, 이소부틸카보닐아미노기 등을 들 수 있다.
당해 치환기의 아릴카보닐아미노기란, 상기 아릴기와 카보닐아미노기가 결합한 기를 의미하며, 예를 들면, 페닐카보닐아미노기, 나프탈렌-1-일카보닐아미노기, 나프탈렌-2-일카보닐아미노기 등을 들 수 있다.
당해 치환기의 아릴알킬카보닐기란, 상기 아르알킬기와 카보닐기가 결합한 기를 의미하며, 예를 들면, 벤질카보닐기, 나프탈렌-1-일카보닐기, 나프탈렌-2-일카보닐기 등을 들 수 있다.
당해 치환기의 저급 알킬설포닐아미노기란, 상기 저급 알킬기와 설포닐아미노기가 결합한 기를 의미하며, 예를 들면, 메틸설포닐아미노기, 에틸설포닐아미노기, 이소프로필설포닐아미노기, n-부틸설포닐아미노기 등을 들 수 있다.
당해 치환기의 아릴설포닐아미노기란, 상기 아릴기와 설포닐아미노기가 결합한 기를 의미하며, 예를 들면, 페닐설포닐아미노기, 나프탈렌-1-일설포닐아미노기, 나프탈렌-2-일설포닐아미노기 등을 들 수 있다.
당해 치환기의 저급 알킬설파모일기란, 1 또는 2개의 상기「알킬아미노기」와 설포닐기가 결합한 기를 의미하며, 예를 들면, 메틸설파모일기, 에틸설파모일기, 프로필설파모일기, 이소프로필설파모일기, 디메틸설파모일기, 디에틸설파모일기, 에틸메틸설파모일기, 이소프로필메틸설파모일기 등을 들 수 있다.
당해 치환기의 아릴설파모일기란, 상기 아릴기와 아미노설포닐기가 결합한 기를 의미하며, 예를 들면, 페닐설파모일기, 나프탈렌-1-일설파모일기, 나프탈렌-2-일설파모일기 등을 들 수 있다.
당해 치환기의 아릴기로서는, 상기 아릴기와 동일한 기를 들 수 있다.
당해 치환기의 헤테로아릴기로서는, 상기 헤테로아릴기와 동일한 기를 들 수 있다.
당해 치환기의 아르알킬기로서는, 상기 아르알킬기와 동일한 기를 들 수 있다.
당해 치환기의 아르알킬옥시기로서는, 상기 아르알킬기와 산소원자가 결합한 기를 의미한다.
치환기군 α로서 바람직하게는, 할로겐 원자, 하이드록시기, 저급 알킬기(당해 기는 할로겐 원자, 하이드록시기 또는 알콕시기로 치환될 수 있다), 사이클로알킬기(당해 기는 할로겐 원자, 하이드록시기 또는 알콕시기로 치환될 수 있다), 알콕시기, 사이클로알콕시기(당해 사이클로알콕시기를 구성하는 탄소 중의 1개가 질소원자로 치환될 수 있으며, 또한 당해 질소원자가 알카노일기로 치환될 수 있다), 시아노기, 알카노일기, 저급 알킬설포닐기, 저급 알킬티오기, 아릴기, 아릴옥시기 또는 헤테로아릴기가 바람직하고, 특히 할로겐 원자, 하이드록시기, 저급 알킬기(당해 기는 할로겐 원자, 하이드록시기 또는 알콕시기로 치환될 수 있다) 또는 알콕시기가 추장된다.
A는 -(C(R3)(R4)m1-, -C(O)-, -O- 또는 -N(R5)-을 나타낸다.
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소원자, 하이드록시기, 저급 알킬기, 아르알킬기 또는 아릴기를 나타낸다.
m1은 0 또는 1을 나타낸다.
R5는 수소원자, 저급 알킬기, 아르알킬기 또는 아릴기를 나타낸다.
A가 나타내는 -(C(R3)(R4))m1-로서는, 구체적으로는, 예를 들면, 단일결합, 메틸렌기, -CH(CH3)-, -C(CH3)2- 등을 들 수 있고, 이 중에서, 단일결합, 메틸렌기 등이 바람직하다.
A가 나타내는 -N(R5)-로서는, 예를 들면, -NH-, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 이소프로필아미노기 등을 들 수 있고, 이 중에서, -NH-, 메틸아미노기, 에틸아미노기 등이 바람직하다.
B는 -N(SO2R1)-, -N(COR2)-, -N(R50)-, -O- 또는 -C(O)-을 나타낸다.
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소원자, 저급 알킬기, 아르알킬기 또는 아릴기를 나타낸다.
R50는 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다.
B가 나타내는 -N(SO2R1)-로서는, 예를 들면, 메탄설포닐아미노기, 에탄설포닐아미노기, 이소프로필설포닐아미노기, 벤질설포닐아미노기, 페닐설포닐아미노기 등을 들 수 있고, 이 중에서, 메탄설포닐아미노기, 에탄설포닐아미노기 등이 바람직하다.
B가 나타내는 -N(COR2)-로서는, 예를 들면, 메틸카보닐아미노기, 에틸카보닐아미노기, 이소프로필카보닐아미노기, 페닐카보닐아미노기, 벤질카보닐아미노기 등을 들 수 있고, 이 중에서, 메틸카보닐아미노기, 에틸카보닐아미노기 등이 바람직하다.
B가 나타내는 -N(R50)-로서는, 예를 들면, -NH-, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 이소프로필아미노기, 벤질설포닐아미노기, 페닐설포닐아미노기 등을 들 수 있고, 이 중에서, -NH-, 메틸아미노기, 에틸아미노기가 바람직하다.
D는 -(C(R30)(R40))m2-, -O-, -N(R51)- 또는 -C(O)-을 나타낸다.
R30 및 R40은 각각 독립적으로 수소원자, 하이드록시기, 저급 알킬기, 아르알킬기 또는 아릴기를 나타낸다.
m2는 0 또는 1을 나타낸다.
R51은 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다.
D가 나타내는 -(C(R30)(R40))m2-로서는, 예를 들면, 단일결합, 메틸렌기, -CH(CH3)-, -C(CH3)2- 등을 들 수 있다.
D가 나타내는 -N(R51)-로서는, 예를 들면, -NH-, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 이소프로필아미노기 등을 들 수 있고, 이 중에서, -NH-, 메틸아미노기, 에틸아미노기가 바람직하다.
Q는 메틴기 또는 질소원자를 나타낸다.
화학식 III의 기
Figure 112008032975075-pct00004
(여기서, 각 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다)로서는, 구체적으로는, 예를 들면, 화학식 III-1의 기로서,
Figure 112008032975075-pct00005
등을 들 수 있고,
화학식 III-2의 기로서,
Figure 112008032975075-pct00006
등을 들 수 있고,
화학식 III-3의 기로서,
Figure 112008032975075-pct00007
등을 들 수 있고,
화학식 III-4의 기로서,
Figure 112008032975075-pct00008
등을 들 수 있고, 그리고
화학식 III-5의 기로서,
Figure 112008032975075-pct00009
의 기가 예시된다.
상기 화학식 III-1 내지 III-5의 기 중, III-1, III-2 또는 III-5의 기가 바람직하며, III-1의 기가 보다 바람직하다.
또한, 상기 화학식 III-1의 기 중, 화학식 III-1-1, III-1-2, III-1-3, III-1-4, III-1-5, III-1-6, III-1-7 또는 III-1-8, III-1-9의 기가 바람직하고, III-1-3, III-1-4, III-1-5, III-1-6 또는 III-1-7의 기가 보다 바람직하다.
R은 화학식 II의 기를 나타낸다.
화학식 II
Figure 112008032975075-pct00010
상기 화학식 II에서,
각 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
또한, 화학식 II에 있어서의 임의의 수소원자는 저급 알킬기(당해 저급 알킬기는 할로겐 원자, 옥소기 또는 알콕시기로 치환될 수 있다), 사이클로알킬기, 하이드록시기, 알콕시기(당해 알콕시기는 할로겐 원자로 치환될 수 있다) 및 할로겐 원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있다.
R6은 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, 이 중에서도 저급 알킬기가 바 람직하다.
R7 및 R8은 각각 독립적으로 저급 알킬기, 사이클로알킬기, 아르알킬기, 헤테로아릴알킬기를 나타내거나, 또는 R7, R8 및 이들이 결합하는 질소원자가 일체가 되어 4 내지 8원의 질소 함유 지방족 복소환식기를 형성한다.
또한, R7은 Ca 및 이들이 서로 결합하는 질소원자와 일체가 되어 4 내지 8원의 질소 함유 지방족 복소환식기를 형성해도 양호하다.
여기에서, 4 내지 8원의 질소 함유 지방족 복소환식기로서는, 구체적으로는, 예를 들면, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 호모피페리디닐기, 모르폴리노기 등을 들 수 있다.
화학식 II-1의 기로서는, 예를 들면, 하기 화학식 II-1-1
Figure 112008032975075-pct00011
의 기 등을 들 수 있으며, 이 중에서, 화학식 II-1-2
Figure 112008032975075-pct00012
의 기가 바람직하고, 특히
Figure 112008032975075-pct00013
등이 추장된다.
화학식 II-2의 기로서, 예를 들면, 화학식 II-2-1
Figure 112008032975075-pct00014
의 기 등을 들 수 있다.
화학식 II-3의 기로서, 예를 들면, 화학식 II-3-1
Figure 112008032975075-pct00015
의 기 등을 들 수 있다.
화학식 II-4의 기로서는, 예를 들면, 화학식 II-4-1
Figure 112008032975075-pct00016
의 기 등을 들 수 있고, 이 중에서, 화학식 II-4-2
Figure 112008032975075-pct00017
의 기가 바람직하다.
화학식 II-5의 기로서는, 예를 들면, 화학식 II-5-1
Figure 112008032975075-pct00018
의 기 등을 들 수 있다.
상기 화학식 II의 기 중, 화학식 II-1, II-2, II-3 또는 II-4의 기가 바람직하고, 화학식 II-1의 기가 보다 바람직하다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로서는, 구체적으로는, 예를 들면, 트랜스-5'-클로로-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-스피 로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
트랜스-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
트랜스-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
트랜스-5'-클로로-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
트랜스-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-5'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
트랜스-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-5'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
트랜스-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-6'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
트랜스-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-7'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
트랜스-5'-플루오로-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-6'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
트랜스-5'-에톡시-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
트랜스-5'-메톡시-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로 헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
트랜스-5'-에톡시-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
트랜스-5'-메톡시-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
트랜스-5'-프로폭시-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
트랜스-5'-(모르폴린-4-일)-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
트랜스-5'-(디메틸아미노)-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
트랜스-5'-(피페리딘-1-일)-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
트랜스-5'-(피페리딘-1-일)-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
트랜스-5'-페녹시-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
트랜스-5'-(피리딘-3-일옥시)-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
트랜스-5'-페닐-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥 산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
트랜스-5'-페닐-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
트랜스-5'-(4-플루오로페닐)-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
트랜스-5'-(피리미딘-5-일)-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
트랜스-5'-(6-메톡시피리딘-3-일)-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
트랜스-5'-[4-(메틸설포닐)페닐]-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
트랜스-5'-(6-메톡시피리딘-3-일)-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
트랜스-5'-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
트랜스-5'-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
트랜스-5'-에틸-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
N-메틸-7'-옥소-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-7'H-스피로[사이클로헥산-1,5'-푸 로[3,4-b]피리딘]-4-카복스아미드,
트랜스-4'-클로로-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-5'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
트랜스-4'-클로로-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-5'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
트랜스-4'-메톡시-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-5'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
트랜스-4'-메톡시-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-5'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
트랜스-4'-에톡시-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-5'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
트랜스-4'-에톡시-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-5'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
트랜스-4'-이소프로폭시-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-5'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
트랜스-4'-이소프로폭시-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-5'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
트랜스-4'-사이클로프로필메톡시-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-5'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
트랜스-4'-메틸-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥 산-1,1'-(3'H)-5'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
트랜스-4'-에틸-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-5'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
트랜스-4'-페닐-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-5'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
트랜스-4'-(4-플루오로페닐)-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-5'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
트랜스-4'-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-5'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
트랜스-4'-페녹시-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-5'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
트랜스-4'-(4-플루오로페녹시)-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-5'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
트랜스-4'-(피롤리딘-1-일)-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-5'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
트랜스-4'-(피페리딘-1-일)-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-5'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
트랜스-4'-(피롤리딘-1-일)-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-5'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
트랜스-4'-(모르폴린-4-일)-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피 로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-5'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
트랜스-5'-(피리딘-3-일)-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
트랜스-5'-(피리딘-3-일)-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
트랜스-5'-피라지닐-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
트랜스-5'-벤질옥시-3'옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
트랜스-5'-하이드록시-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드 또는
트랜스-6'-브로모-5'-메톡시-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 트랜스-5'-메톡시-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
트랜스-5'-메톡시-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
트랜스-4'-메톡시-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-5'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
트랜스-4'-메틸-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥 산-1,1'-(3'H)-5'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
트랜스-4'-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-5'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
트랜스-5'-피라지닐-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드 등이 추장된다.
화학식 I의 화합물의 제조방법
본 발명에 따르는 화학식 I-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들면, 이하의 방법에 의해서 제조할 수 있다.
Figure 112008032975075-pct00019
상기 반응식에서,
Hal은 할로겐 원자이고,
L1은 메탄설포닐기, 트리플루오로메탄설포닐기 또는 파라톨루엔설포닐기 등이고,
다른 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
(공정 1)
본 공정은 염기의 존재하에 화합물(1)과 1,4-사이클로헥산디온-모노에틸렌- 케탈을 반응시켜 화합물(2)를 제조하는 방법이다.
본 반응에 있어서 사용되는 화합물(1)은 문헌에 기재된 방법[참조: 국제공개공보 제WO03/014083호], 이것에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 제조할 수 있다. 화합물(1)로서는, 구체적으로는, 예를 들면, 3-브로모-4-피리딘카복실산, 3-브로모-2-피리딘카복실산, 2-플루오로-3-클로로-4-피리딘카복실산 등을 들 수 있다.
1,4-사이클로헥산디온-모노에틸렌-케탈의 양은, 화합물(1) 1당량에 대하여, 통상적으로 1 내지 5당량, 바람직하게는 1 내지 2당량이다.
사용되는 염기로서는, 예를 들면, 부틸리튬, 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 등을 들 수 있다.
염기의 양은, 화합물(1) 1당량에 대하여, 통상적으로 2 내지 10당량, 바람직하게는 2 내지 4당량이다.
반응 용매는 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 테트라하이드로푸란(이하,「THF」라고 약칭한다), 디에틸에테르, 3급-부틸메틸에테르 등을 들 수 있고, 이 중에서, THF가 바람직하다.
반응 온도는 통상적으로 -100 내지 100℃, 바람직하게는 -78 내지 50℃이다.
반응 시간은 통상적으로 1 내지 48시간이고, 바람직하게는 1 내지 24시간이다.
이렇게 하여 수득되는 화합물(2)는 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제 하거나 또는 단리 정제하지 않고, 다음 공정으로 처리할 수 있다.
(공정 2)
본 공정은 화합물(2)가 갖는 케탈기를 제거하여 화합물(3)을 제조하는 방법이다. 당해 케탈기의 제거는 문헌[참조: Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Green, 2th ed., John Wiley & Sons, 1991]에 기재된 방법, 이것에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 실시할 수 있다.
당해 아세탈기의 제거는 구체적으로는, 염산, 황산, 파라톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산 등의 산을 사용할 수 있다.
사용되는 산의 사용량은 통상적으로 화합물(2) 1당량에 대하여, 통상적으로 0.1 내지 100당량, 바람직하게는 0.5 내지 50당량이다.
반응 용매는 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 물 및, 물을 포함하는 메탄올, 에탄올, 아세톤, THF, 1,4-디옥산, 아세트산 등을 들 수 있고, 이 중에서, 메탄올, 에탄올, 아세톤, THF, 1,4-디옥산이 바람직하다.
반응 온도는 통상적으로 0 내지 200℃이고, 바람직하게는 20 내지 150℃이다.
반응 시간은 통상적으로 1 내지 48시간이고, 바람직하게는 1 내지 10시간이다.
이렇게 하여 수득되는 화합물(3)은 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면, 농 축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고, 다음 공정으로 처리할 수 있다.
(공정 3)
본 공정은 화합물(3)이 갖는 카보닐기를 환원 반응으로 처리함으로써 화합물(4)를 제조하는 방법이다.
환원제로서는, 예를 들면, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 수소화리튬알루미늄, 수소화디이소부틸알루미늄, 수소화트리(3급-부톡시)알루미늄리튬 등을 들 수 있다.
환원제의 양은, 화합물(3) 1당량에 대하여, 통상적으로 1 내지 20당량, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
반응 용매는 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, THF, THF-물의 혼합 용매, 1,4-디옥산, 1,4-디옥산과 물의 혼합 용매, 메탄올, 에탄올, 디에틸에테르, 염화메틸렌 등을 들 수 있고, 이 중에서, THF, THF-물의 혼합 용매가 바람직하다.
반응 온도는 통상적으로 -100 내지 100℃이고, -100 내지 50℃가 바람직하다.
반응 시간은 통상적으로 5분 내지 24시간이고, 5분 내지 4시간이 바람직하다.
이렇게 하여 수득되는 화합물(4)는 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면, 농 축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고, 다음 공정으로 처리할 수 있다.
(공정 4)
본 공정은 염기의 존재하에 화합물(4)와 화합물 L1-Cl을 반응시켜 화합물(5)를 제조하는 방법이다.
염기로서는, 구체적으로는, 예를 들면, 트리에틸아민, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등을 들 수 있고, 이 중에서, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등이 바람직하다.
염기의 양은, 화합물(4) 1당량에 대해, 통상적으로 1 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
화합물 L1-Cl로서는, 예를 들면, 메탄설포닐클로라이드, 트리플루오로메탄설포닐클로라이드, 파라톨루엔설포닐클로라이드, 벤젠설포늄클로라이드 등을 들 수 있다. 이 중에서, 메탄설포닐클로라이드, 파라톨루엔설포닐클로라이드 등이 바람직하다.
L1-Cl의 양으로서는, 화합물(4) 1당량에 대하여, 통상적으로 1 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
반응 용매는 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, THF, 염화메틸렌, 클로로포름, 아세트산에틸 등을 들 수 있고, 이 중에서, THF, 염화메틸렌, 클로로포름이 바람직하다.
반응 온도는 통상적으로 0 내지 100℃이고, 바람직하게는 0 내지 50℃이다.
반응 시간은 통상적으로 5분 내지 12시간이고, 바람직하게는 5분 내지 4시간이다.
이렇게 하여 수득되는 화합물(5)는 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고, 다음 공정으로 처리할 수 있다.
(공정 5)
본 공정은 화합물(5)와 시아노 화합물을 반응시켜 화합물(6)을 제조하는 방법이다.
시아노 화합물로서는, 구체적으로는, 예를 들면, 테트라에틸암모늄시아나이드, 테트라부틸암모늄시아나이드, 나트륨시아나이드, 칼륨시아나이드 등을 들 수 있고, 이 중에서, 테트라에틸암모늄시아나이드, 테트라부틸암모늄시아나이드가 바람직하다.
당해 시아노 화합물의 양은, 화합물(5) 1당량에 대하여, 통상적으로 1 내지 20당량, 바람직하게는 1 내지 5당량이다.
반응 용매는 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드(이하, 「DMF」라고 한다), THF, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴 등을 들 수 있고, 이 중에서, DMF가 바람직하다.
반응 온도는 통상적으로 0 내지 150℃이고, 바람직하게는 50 내지 100℃이다.
반응 시간은 통상적으로 1 내지 48시간이고, 바람직하게는 1 내지 24시간이다.
이렇게 하여 수득되는 화합물(6)은 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고, 다음 공정으로 처리할 수 있다.
(공정 6)
본 공정은 산의 존재하에 화합물(6)을 가수분해함으로써 화합물(7)을 제조하는 방법이다.
사용되는 산으로서는, 예를 들면, 황산, 염산 등을 들 수 있다.
산의 양은, 화합물(6) 1당량에 대하여, 1 내지 100당량, 바람직하게는 1 내지 50당량이다.
반응 용매는 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 1,4-디옥산, 물 등을 들 수 있다.
반응 온도는 통상적으로 20 내지 200℃이고, 바람직하게는 50 내지 150℃이다.
반응 시간은 통상적으로 1 내지 72시간이고, 바람직하게는 1 내지 24시간이다.
이렇게 하여 수득되는 화합물(7)은 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고, 다음 공정으로 처리할 수 있다.
또한, 화합물(7)은 문헌에 기재된 방법[참조: 국제공개공보 제WO03/014083호]에 의해서도 제조할 수 있다.
(공정 7)
본 공정은 화합물(7)과 화합물(IV-1), (IV-2), (IV-3), (IV-4) 또는 (IV-5)를 반응시킴으로써 본 발명에 따르는 화합물(I-1)을 제조하는 방법이다.
본 반응은 문헌에 기재된 방법[참조: 펩타이드 합성의 기초와 실험, 이즈미야 노부오 외, 마루젠, 1983년, Comprehensive Organic Synthesis, vol.6, Pergamon Press, 1991], 이것에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 통상의 아미드 형성 반응을 실시하면 양호하며, 즉, 당업자에게 주지의 축합제를 사용하여 실시하거나, 또는 당업자에게 이용 가능한 에스테르 활성화 방법, 혼합산 무수물법, 산 클로라이드법, 카보디이미드법 등에 의해 실시할 수 있다. 이러한 아미드 형성 시약으로서는, 예를 들면, 염화티오닐, 염화옥살릴, N,N-디사이클로헥실카보디이미드, 1-메틸-2-브로모피리디늄아이오다이드, N,N'-카보닐디이미다졸, 디페닐포스포릴클로라이드, 디페닐포스포릴아지드, N,N'-디석시니미딜카보네이트, N,N'-디석시니미딜옥살레이트, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드염산염, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄클로라이드, 클로로포름산에틸, 클로 로포름산이소부틸, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(이하「HATU」라고 한다) 또는 벤조트리아조-1-일-옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트 등을 들 수 있고, 이 중에서도, 예를 들면, 염화티오닐, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드염산염, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄클로라이드, N,N-디사이클로헥실카보디이미드, HATU 또는 벤조트리아조-1-일-옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트 등이 적합하다. 또한 아미드 형성 반응에 있어서는, 상기 아미드 형성 시약과 함께 염기, 축합 보조제를 사용해도 양호하다.
사용되는 염기로서는, 예를 들면, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데카-7-엔(DBU), 1,5-아자비사이클로[4.3.0]노나-5-엔(DBN) 등의 제3급 지방족 아민; 예를 들면, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 피콜린, 루티딘, 퀴놀린 또는 이소퀴놀린 등의 방향족 아민 등을 들 수 있고, 이 중에서도 제3급 지방족 아민 등이 바람직하고, 특히 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민 등이 적합하다.
사용되는 축합 보조제로서는, 예를 들면, N-하이드록시벤조트리아졸 수화물, N-하이드록시석신이미드, N-하이드록시-5-노르보르넨-2,3-디카복시이미드 또는 3-하이드록시-3,4-디하이드로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아졸 등을 들 수 있고, 이 중에서도 N-하이드록시벤조트리아졸 등이 적합하다.
사용되는 화합물(IV-1), (IV-2), (IV-3), (IV-4) 또는 (IV-5)의 양은, 카복 실산 유도체(7) 또는 이의 반응성 유도체 1당량에 대하여, 통상적으로 0.1 내지 10당량, 바람직하게는 0.5 내지 3당량이다.
화합물(IV-1)로서는, 상기 (II-1)에 대응하는 아미노 화합물을 의미하며, 구체적으로는, 예를 들면, 상기 (II-1-1)에 대응하는 아미노 화합물을 들 수 있다.
화합물(IV-2)로서는, 상기 (II-2)에 대응하는 아미노 화합물을 의미하며, 구체적으로는, 예를 들면, 상기 (II-2-1)에 대응하는 아미노 화합물을 들 수 있다.
화합물(IV-3)로서는, 상기 (II-3)에 대응하는 아미노 화합물을 의미하며, 구체적으로는, 예를 들면, 상기 (II-3-1)에 대응하는 아미노 화합물을 들 수 있다.
화합물(IV-4)로서는, 상기 (II-4)에 대응하는 아미노 화합물을 의미하며, 구체적으로는, 예를 들면, 상기 (II-4-1)에 대응하는 아미노 화합물을 들 수 있다.
화합물(IV-5)로서는, 상기 (II-5)에 대응하는 아미노 화합물을 의미하며, 구체적으로는, 예를 들면, 상기 (II-5-1)에 대응하는 아미노 화합물을 들 수 있다.
아미드 형성 시약의 양은 사용되는 화합물 및 용매의 종류, 그 밖의 반응 조건에 따라 다르지만, 통상적으로 카복실산 화합물(7) 또는 이의 반응성 유도체 1당량에 대하여, 통상적으로 1 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
축합 보조제의 양은 사용되는 화합물, 용매의 종류 및 그 밖의 반응 조건에 따라 다르지만, 카복실산 화합물(7) 또는 이의 반응성 유도체 1당량에 대하여, 통상적으로 1 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
염기의 양은 통상적으로 1 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 5당량이다.
반응 용매로서는, 예를 들면, 불활성 용매를 들 수 있으며, 반응에 지장이 없는 한, 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는, 예를 들면, 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, DMF, 아세트산에틸에스테르, 아세트산메틸에스테르, 아세토니트릴, 벤젠, 크실렌, 톨루엔, 1,4-디옥산, THF, 디메톡시에탄 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있지만, 적합한 반응 온도 확보의 점에서, 예를 들면, 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴 또는 DMF 등이 바람직하다.
반응 온도는 통상적으로 -78℃ 내지 용매의 비점 온도, 바람직하게는 0 내지 30℃이다.
반응 시간은 통상적으로 0.5 내지 96시간, 바람직하게는 3 내지 24시간이다.
본 공정에서 사용되는 염기, 아미드 형성 시약, 축합 보조제는 1종 또는 그 이상 조합하여 사용할 수 있다.
이렇게 하여 수득되는 본 발명에 따르는 화합물(I-1)은 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 본 발명에 따르는 화합물(I-2)는 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112008032975075-pct00020
상기 반응식에서,
각 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
(공정 8)
본 공정은 염기의 존재하에 화합물(8)과 1,1-디메틸-2-하이드록시-에틸아민을 반응시켜 화합물(9)를 제조하는 방법이다.
염기로서는, 예를 들면, 트리에틸아민, 트리메틸아민, N,N-디이소프로필에틸 아민, N-메틸모르폴린, 피리딘 등을 들 수 있고, 이 중에서, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 등이 바람직하다.
염기의 양은, 화합물(8) 1당량에 대하여, 통상적으로 1 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
반응 온도는 통상적으로 -78 내지 100℃이고, 바람직하게는 0 내지 50℃이다.
반응 시간은 통상적으로 10분 내지 48시간이고, 바람직하게는 30분 내지 24시간이다.
반응 용매는 반응에 지장을 초래하지 않는 것이면 어떠한 것이라도 양호하지만, 구체적으로는, 예를 들면, 클로로포름, 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄, THF, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 톨루엔, 디메톡시에탄 등을 들 수 있고, 클로로포름, 염화메틸렌, THF 등이 바람직하다.
이렇게 하여 수득되는 화합물(9)는 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고 다음 공정으로 처리할 수 있다.
(공정 9)
본 공정은 화합물(9)와 염화티오닐을 반응시켜 화합물(10)을 제조하는 방법이다.
또한, 염화티오닐 대신에, 설프릴클로라이드, 옥시염화인 등을 사용해도 양 호하다.
사용되는 염화티오닐의 양은, 화합물(9) 1당량에 대하여, 통상적으로 1 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
반응 온도는 통상적으로 0 내지 100℃이고, 바람직하게는 0 내지 50℃이다.
반응 시간은 통상적으로 10분 내지 48시간이고, 바람직하게는 10분 내지 24시간이다.
반응 용매로서는 반응에 지장을 초래하지 않는 것이면, 어떠한 것을 사용해도 양호하지만, 예를 들면, 벤젠, 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄 등을 들 수 있다.
이렇게 하여 수득되는 화합물(10)은 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고 다음 공정으로 처리할 수 있다.
(공정 10)
본 공정은 염기의 존재하에 화합물(10)과 1,4-사이클로헥산디온-모노에틸렌-케탈을 반응시켜 화합물(11)을 제조하는 방법이다.
염기로서는, 예를 들면, 부틸리튬, 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 등을 들 수 있고, 부틸리튬 등이 바람직하다.
염기의 양은, 화합물(10) 1당량에 대하여, 통상적으로 1 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
1,4-사이클로헥산디온-모노에틸렌-케탈의 양은, 화합물(10) 1당량에 대하여, 통상적으로 1 내지 10당량이고, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
반응 온도는 통상적으로 -78 내지 100℃이고, 바람직하게는 -78 내지 50℃이다.
반응 시간은 통상적으로 10분 내지 24시간이고, 바람직하게는 10분 내지 12시간이다.
반응 용매는 반응에 지장을 초래하지 않는 것이면 어떠한 것을 사용해도 양호하지만, 예를 들면, THF, 디에틸에테르, 3급-부틸메틸에테르 등을 들 수 있고, 이 중에서, THF가 바람직하다.
이렇게 하여 수득되는 화합물(11)은 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고, 다음 공정으로 처리할 수 있다.
(공정 11)
본 공정은 화합물(11)과 산을 반응시킴으로써 화합물(12)를 제조하는 방법이다.
산으로서는, 황산, 염산, 파라톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있다.
산의 양은, 화합물(11) 1당량에 대하여, 통상적으로 0.1 내지 1000당량, 바람직하게는 0.1 내지 10당량이다.
반응 온도는 통상적으로 0 내지 200℃이고, 바람직하게는 20 내지 100℃이 다.
반응 시간은 통상적으로 1 내지 72시간이고, 바람직하게는 1 내지 48시간이다.
반응 용매로서는, 반응에 지장을 초래하지 않는 것이면 어떠한 것이라도 양호하지만, 예를 들면, 물, 아세톤, THF, 1,4-디옥산 등을 들 수 있고, 이 중에서, 아세톤, THF 등이 바람직하다.
이렇게 하여 수득되는 화합물(12)는 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고 다음 공정으로 처리할 수 있다.
(공정 12)
본 공정은 화합물(12)를 환원 반응으로 처리함으로써 화합물(13)을 제조하는 방법이다.
본 공정에서의 반응은 공정 3과 동일한 방법, 이것에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 실시할 수 있다.
이렇게 하여 수득되는 화합물(13)은 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고 다음 공정으로 처리할 수 있다.
(공정 13)
본 공정은 염기의 존재하에 화합물(13)과 화합물 L1-Cl을 반응시켜 화합물(14)을 제조하는 방법이다.
본 공정에서의 반응은 공정 4와 동일한 방법, 이것에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 실시할 수 있다.
이렇게 하여 수득되는 화합물(14)은 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고 다음 공정으로 처리할 수 있다.
(공정 14)
본 공정은 화합물(14)와 시아노 화합물을 반응시켜 화합물(15)를 제조하는 방법이다.
본 공정에서의 반응은 공정 5와 동일한 방법, 이것에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 실시할 수 있다.
이렇게 하여 수득되는 화합물(15)는 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고 다음 공정으로 처리할 수 있다.
(공정 15)
본 공정은 화합물(15)를 가수분해함으로써 화합물(16)을 제조하는 방법이다.
본 공정에서의 반응은 공정 6과 동일한 방법, 이것에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 실시할 수 있다.
이렇게 하여 수득되는 화합물(16)은 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하지만 또는 단리 정제하지 않고 다음 공정으로 처리할 수 있다.
(공정 16)
본 공정은 화합물(16)과 화합물(IV-1), (IV-2), (IV-3), (IV-4) 또는 (IV-5)를 반응시킴으로써 본 발명에 따르는 화합물(I-2)를 제조하는 방법이다.
본 공정에서의 반응은 공정 7과 동일한 방법, 이것에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 실시할 수 있다.
화합물(IV-1)로서는, 예를 들면, N-메틸-N-(피페리디노에틸)아민, N-메틸-N-(피롤리디노에틸)아민, 1-(2-아미노에틸)피페리딘, 1-(2-아미노에틸)피롤리딘, N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민, N-사이클로헥실-N,N'-디메틸에틸렌디아민 또는 N-에틸-N-(피페리디노에틸)아민 등을 들 수 있다.
화합물(IV-2)로서는, 예를 들면, (S)-1-(2-피롤리디닐메틸)피롤리딘, (S)-1-(2-피롤리디닐메틸)피페리딘, (S)-1-(2-피페리디닐메틸)피페리딘 또는 (S)-1-(2-피페리디닐메틸)피롤리딘 등을 들 수 있다.
화합물(IV-3)으로서는, 예를 들면, 1-메틸피페라진, 1-이소부틸피페라진, 1-사이클로펜틸피페라진 (R)-옥타하이드로피롤롤[1,2-a]피라진 또는 1-에틸-(3S)-메틸피페라진 등을 들 수 있다.
화합물(IV-4)로서는, 예를 들면, N-(1-사이클로펜틸-3-피롤리디닐)-N-메틸아민 또는 N-(1-이소부틸-3-피롤리디닐)-N-메틸아민 등을 들 수 있다.
화합물(IV-5)로서는, 예를 들면, 1-(1-이소프로필피롤리딘-2-일)-N-메틸-메탄아민 등을 들 수 있다.
이렇게 하여 수득되는 본 발명에 따르는 화합물(I-2)는 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 본 발명에 따르는 화합물(I-3), (I-4) 또는 (I-5)는, 예를 들면, 이하의 방법에 의해서 제조할 수 있다.
Figure 112008032975075-pct00021
상기 반응식에서,
R61은 저급 알킬기이고,
Hal은 할로겐 원자이고,
다른 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
(공정 17)
본 공정은 염기의 존재하에 화학식 I-1에 포함되는 화합물인 화학식 I-1-1, I-1-2 또는 I-1-3의 화합물과 화합물(17)을 반응시킴으로써 본 발명에 따르는 화합물(I-3), (I-4) 또는 (I-5)를 제조하는 방법이다.
염기로서는, 예를 들면, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘, 부틸리튬 등을 들 수 있다. 이 중에서, 수소화나트륨이 바람직하다.
염기의 양은, 화합물(I-1-1), (I-1-2) 또는 (I-1-3) 1당량에 대하여, 통상적으로 1 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
화합물(17)로서는, 구체적으로는, 예를 들면, 요오드화에틸, 요오드화메틸, 메틸트리플루오로메틸설포네이트, 메틸메틸설포네이트, 메틸파라톨루엔설포네이트, 브롬화메틸, 브롬화에틸 등을 들 수 있다.
화합물(17)의 양은, 화합물(I-1-1), (I-1-2) 또는 (I-1-3) 1당량에 대하여, 통상적으로 1 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
반응 용매는 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, DMF, THF 등을 들 수 있다.
반응 온도는 통상적으로 -78 내지 100℃이고, 바람직하게는 0 내지 50℃이다.
반응 시간은 통상적으로 10분 내지 48시간이고, 바람직하게는 10분 내지 24시간이다.
이렇게 하여 수득되는 화합물(I-3), (I-4) 또는 (I-5)는 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 본 발명에 따르는 화합물(I-6)은, 예를 들면, 이하의 방법에 의해서 제조할 수 있다.
Figure 112008032975075-pct00022
상기 반응식에서,
Pro는 아미노기의 보호기이고,
R9는 수소원자 또는 저급 알킬기이고,
R10은 수소원자, 저급 알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기이거나, 또는 R9와 R10이 일체가 되어 형성하는 3 내지 9원의 사이클로알킬기이고,
다른 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
(공정 18)
본 공정은 화합물(7)과 화합물(18)을 반응시켜 화합물(19)를 제조하는 방법이다.
본 반응은 공정 7과 동일한 방법, 이것에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합하여 실시할 수 있다.
화합물(18)로서는, 예를 들면, 1-Boc-피페라진, 1-Boc-호모피페라진, 1-벤질옥시카보닐-피페라진, 1-아세틸피페라진, 1-벤조일피페라진, 1-벤질피페라진 등을 들 수 있다.
이렇게 하여 수득되는 화합물(19)는 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고, 다음 공정으로 처리할 수 있다.
(공정 19)
본 공정은 화합물(19)가 갖는 아미노 보호기를 제거하여 화합물(20)을 제조하는 방법이다.
당해 아미노 보호기의 제거는 상기 문헌에 기재된 방법[참조: Protective Groups in Organic Synthesis], 이것에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 실시할 수 있다.
이렇게 하여 수득되는 화합물(20)은 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고, 다음 공정으로 처리할 수 있다.
(공정 20)
본 공정은 화합물(20)과 화합물(21)을 반응시켜 본 발명에 따르는 화합물(I-6)을 제조하는 방법이다.
본 공정에서의 반응은 소위 환원적 알킬화 반응이고, 염기 및 환원제의 존재하에 화합물(20)과 화합물(21)을 반응시킴으로써 본 발명에 따르는 화합물(I-6)을 제조할 수 있다.
화합물(21)로서는, 예를 들면, 사이클로부타논, 사이클로펜타논, 사이클로헥사논, 사이클로헵타논, 아세톤, 3-펜타논, 2-부타논, 3-메틸-2-부타논, 3-헥사논, 포름알데히드, 아세트알데히드, 프로피온알데히드, 이소부틸알데히드 등을 들 수 있다.
화합물(21)의 양은, 화합물(20) 1당량에 대하여, 통상적으로 1 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
염기로서는, 예를 들면, 트리에틸아민, 트리메틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘 등을 들 수 있다.
염기의 양은, 화합물(20) 1당량에 대하여, 통상적으로 0 내지 5당량, 바람직하게는 0 내지 2당량이다.
환원제로서는, 예를 들면, ZnCl2-NaBH3CN, 아세트산-NaBH3CN, 아세트산-NaBH(OAc)3, 수소화붕소나트륨 등을 들 수 있고, 이 중에서, ZnCl2-NaBH3CN, 아세트산-NaBH3CN 등이 바람직하다.
환원제의 양은, 화합물(20) 1당량에 대하여, 통상적으로 1 내지 20당량, 바 람직하게는 1 내지 5당량이다.
반응 용매는 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 클로로포름, 염화메틸렌, THF, 1,4-디옥산 등을 들 수 있고, 이 중에서, 메탄올, 에탄올, 염화메틸렌이 바람직하다.
반응 온도는 통상적으로 0 내지 100℃이고, 바람직하게는 0 내지 50℃이다.
반응 시간은 통상적으로 10분 내지 48시간이고, 바람직하게는 10분 내지 24시간이다.
이렇게 하여 수득되는 화합물(I-6)은 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 본 발명에 따르는 화학식(I-2-1)의 화합물은, 예를 들면, 화학식 A의 화합물을 사용함으로써, 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
[화학식 I-2-1]
Figure 112008032975075-pct00023
상기 화학식 I-2-1에서,
X1, Y1, Z1 및 W1은 각각 독립적으로 메틴기 또는 질소원자이고, 단, X1, Y1, Z1 및 W1 전부가 메틴기가 되는 경우는 없으며,
Ar은 경우에 따라 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로겐 원자, 시아노기 등으 로 치환되어 있어도 양호한 아릴 또는 헤테로아릴기이고,
p는 0 내지 4이고,
다른 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
Figure 112008032975075-pct00024
(공정 21)
본 공정은 염기 및 팔라듐 촉매의 존재하에 화합물(A)와 화합물(22)를 반응시킴으로써 본 발명에 따르는 화합물(I-2-1)을 제조하는 방법이다.
염기로서는, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산세슘, 플루오르화세슘, 탄산칼슘, 수소화나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 인산칼륨, 아세트산칼륨, 칼륨 3급-부톡사이드, 트리에틸아민 등을 들 수 있다.
당해 염기의 사용량은, 화합물(A) 1당량에 대하여, 통상적으로 0.1 내지 20당량, 바람직하게는 1 내지 5당량이다.
팔라듐 촉매로서는, 예를 들면, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐, 디클로로비스트리페닐포스핀팔라듐, 디클로로(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐, 아세트산팔라듐 등을 들 수 있다.
당해 팔라듐 촉매의 사용량은, 화합물(A) 1당량에 대하여, 통상적으로 0.01 내지 10당량, 바람직하게는 0.05 내지 5당량이다.
화합물(A)로서는, 예를 들면, 실시예 1, 4, 32, 33에서 제조한 화합물이 예 시된다.
또한, 화합물(22)로서는, 예를 들면, 피리딘-3-일보론산, 피리딘-4-일보론산, 피리미딘-5-일보론산, 2-메톡시피리미딘-5-일보론산, 2-메톡시피리딘-5-일보론산, 2-메틸피리딘-5-일보론산, 페닐보론산, (1-메틸-1H-피라졸-4-일)보론산 등을 들 수 있다.
반응 용매는 반응에 지장이 없으면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 에틸렌글리콜디메틸에테르, DMF, 톨루엔, THF, 1,4-디옥산, 벤젠, 아세톤, 메탄올 등을 들 수 있다.
반응 온도는 통상적으로 0℃ 내지 반응 용매의 환류 온도, 바람직하게는 실온 내지 150℃이다.
반응 시간은 통상적으로 0.1 내지 72시간, 바람직하게는 0.5 내지 12시간이다.
또한, 화합물(I-2-1)은 이하의 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
Figure 112008032975075-pct00025
상기 식에서,
각 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
(공정 22)
본 공정은 염화리튬, 팔라듐 촉매의 존재하에 화합물(A)와 화합물(23)을 반 응시킴으로써 화합물(I-2-1)을 제조하는 방법이다.
염화리튬의 사용량은, 화합물(A) 1당량에 대하여, 통상적으로 0.01 내지 10당량, 바람직하게는 0.05 내지 5당량이다.
팔라듐 촉매로서는, 예를 들면, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐, 디클로로비스트리페닐포스핀팔라듐, 디클로로(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐, 아세트산팔라듐 등을 들 수 있다. 당해 팔라듐 촉매의 양은, 화합물(A) 1당량에 대하여, 통상적으로 0.01 내지 10당량, 바람직하게는 0.05 내지 5당량이다.
화합물(23)으로서는, 예를 들면, 2-(트리-n-부틸주석)피라진, 2-(트리-n-부틸주석)피리딘 등을 들 수 있다.
화합물(23)의 양은, 화합물(A) 1당량에 대하여, 통상적으로 0.1 내지 50당량, 바람직하게는 1 내지 10당량이다.
반응 용매는 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, DMF, 톨루엔, THF, 1,4-디옥산, 벤젠, 아세톤 등을 들 수 있다.
반응 온도는 통상적으로 0℃ 내지 반응 용매의 환류 온도, 바람직하게는 실온 내지 150℃이다.
반응 시간은 통상적으로 0.1 내지 72시간, 바람직하게는 0.5 내지 12시간이다.
이렇게 하여 수득되는 화합물(I-2-1)은 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 본 발명에 따르는 화학식 I-2-2의 화합물은, 예를 들면, 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
[화학식 I-2-2]
Figure 112008032975075-pct00026
상기 화학식 I-2-2에서,
E는 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬기 또는 Ar이고,
다른 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
Figure 112008032975075-pct00027
(공정 23)
본 공정은 염기의 존재하에 화합물(A)와 화합물(24)를 반응시킴으로써 화합물(I-2-2)를 제조하는 방법이다.
사용되는 염기로서는, 예를 들면, 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수소화나트륨 등을 들 수 있다.
당해 염기의 사용량은, 화합물(A) 1당량에 대하여, 통상적으로 0.1 내지 20당량, 바람직하게는 1 내지 5당량이다.
화합물(24)로서는, 예를 들면, E가 저급 알킬기인 경우, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 및 벤질알콜 등을 들 수 있으며, E가 Ar인 경우, 페놀, 2-하이드록 시피리딘, 3-하이드록시피리딘 등을 들 수 있다.
화합물(24)의 사용량은, 화합물(A) 1당량에 대하여, 통상적으로 0.1 내지 50당량, 바람직하게는 1 내지 10당량이다. 반응 용매는 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, DMF, 아세톤, 1,4-디옥산, 벤젠, 톨루엔, N-메틸-2-피롤리돈, THF 등을 들 수 있다.
반응 온도는 통상적으로 0℃ 내지 반응 용매의 환류 온도, 바람직하게는 실온 내지 150℃이다.
반응 시간은 통상적으로 0.1 내지 72시간, 바람직하게는 0.5 내지 12시간이다.
이렇게 하여 수득되는 화합물(I-2-2)는 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 본 발명에 따르는 화합물(I-2-3)은, 예를 들면, 이하의 방법에 의해서 제조할 수 있다.
Figure 112008032975075-pct00028
(I-2-3)
상기 반응식에서,
R91 및 R92는 동일하거나 상이하며 수소원자 또는 저급 알킬기이거나, R91, R92 및 이들이 결합하는 질소원자가 일체가 되어 치환기를 가질 수 있는 4 내지 8원의 질소 함유 지방족 환을 형성하며,
다른 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
(공정 24)
본 공정은 염기의 존재하 또는 비존재하에 화합물(A)와 화합물(25)를 반응시킴으로써 화합물(I-2-3)을 제조하는 방법이다.
염기로서는, 예를 들면, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨, 인산칼륨, 탄산나트륨 등을 들 수 있다.
염기를 사용하는 경우의 사용량은, 화합물(A) 1당량에 대하여, 통상적으로 0.1 내지 20당량, 바람직하게는 1 내지 5당량이다.
화합물(25)의 사용량으로서는, 화합물(A) 1당량에 대하여, 통상적으로 0.1 내지 50당량, 바람직하게는 1 내지 10당량이다.
반응 용매는 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, DMF, N-메틸-2-피롤리돈, 톨루엔, 벤젠, 1,4-디옥산, THF 등을 들 수 있다.
반응 온도는 통상적으로 0℃ 내지 반응 용매의 환류 온도, 바람직하게는 실온 내지 150℃이다.
반응 시간은 통상적으로 0.1 내지 72시간, 바람직하게는 0.5 내지 12시간이다.
화합물(25)로서는, 디메틸아민, 모르폴린 등이 예시된다.
이렇게 하여 수득되는 화합물(I-2-3)은 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
한편, 공정 21, 공정 22 및 공정 23은, 바람직하게는 X1, Y1, Z1 및 W1에 있어서, 질소원자와 Hal이 결합하는 탄소원자가 인접한 위치에 있는 경우가 추장된다.
또한, 본 발명에 따르는 화학식 I-7, I-8 또는 I-9의 화합물은 문헌에 기재된 방법[참조: Journal of Organic Chemistry, 1976, vol.41, no.15, p.2628-2633], 이것에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 제조할 수 있다.
[화학식 I-7]
Figure 112008032975075-pct00029
[화학식 I-8]
Figure 112008032975075-pct00030
[화학식 I-9]
Figure 112008032975075-pct00031
상기 화학식 I-7, I-8 및 I-9에서,
각 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
또한, 본 발명에 따르는 화학식 I-10의 화합물은 문헌에 기재된 방법[참조: 국제공개공보 제WO95/28389호], 이것에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 제조할 수 있다.
[화학식 I-10]
Figure 112008032975075-pct00032
상기 화학식 I-10에서,
각 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
화학식 I 또는 화학식 I에 포함되는 화학식 I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-6, I-7, I-8, I-9 또는 I-10이 식 중의 X, Y, Z 또는 W 중에 보호기를 갖고 있는 경우에는, 당해 보호기를 제거함으로써 목적 화합물로 변환할 수 있다. 당해 보호기의 제거방법은 상기 문헌에 기재된 방법[참조: Protective Groups in Organic Synthesis]에 기재된 방법, 이것에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함 으로써 실시할 수 있다.
이러한 화합물은 통상적인 방법에 의해 의약으로서 허용될 수 있는 염 또는 에스테르로 할 수 있으며, 또한, 반대로 염 또는 에스테르로부터 유리 화합물로의 변환도 통상적인 방법에 따라서 실시할 수 있다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용되는 염으로서 존재할 수 있으며, 이러한 염은 상기 화학식 I 및 화학식 I에 포함되는 화학식 I-1, I-1-1, I-1-2, I-1-3, I-2, I-2-1, I-2-2, I-2-3, I-3, I-4, I-5, I-6, I-7, I-8, I-9 또는 I-10의 화합물을 사용하여 통상적인 방법에 따라서 제조할 수 있다. 이러한 화합물은 통상적인 방법에 의해 의약으로서 허용될 수 있는 염 또는 에스테르로 할 수 있으며, 또한, 반대로 염 또는 에스테르로부터 유리 화합물로의 변환도 통상적인 방법에 따라서 실시할 수 있다.
당해 산 부가염으로서는, 예를 들면, 할로겐화수소산염(염산염, 플루오르화수소산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염 등), 무기산염(질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염, 탄산염 등), 저급 알킬설폰산염(메탄설폰산염, 트리플루오로메탄설폰산염, 에탄설폰산염 등), 아릴설폰산염(벤젠설폰산염, 파라톨루엔설폰산염 등), 유기산염(푸마르산염, 석신산염, 시트르산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레산염 등) 또는 아미노산염(글루탐산염, 아스파라긴산염 등)을 들 수 있다.
또한, 염기 부가염으로서는, 예를 들면, 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염 등), 암모늄염 또는 유기 염기(구아니딘, 트리에틸아민, 디사이클로헥실아민 등)의 부가염을 들 수 있다. 또한, 본 발 명의 화합물은 유리 화합물 또는 이의 염의 임의의 수화물 또는 용매화물로서 존재해도 양호하다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 경구적으로 또는 비경구적으로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물을 임상적으로 사용할 때에는 이의 투여 형태에 맞추어 약제학적으로 허용되는 첨가제를 가하여 제제화해도 양호하다. 이 때의 첨가제로서는, 제제 분야에서 통상적으로 사용되는 각종 첨가제가 사용 가능하고, 예를 들면, 젤라틴, 락토스, 백당, 산화티탄, 전분, 결정 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 옥수수 전분, 미세결정성 왁스, 백색 바세린, 메타규산알루민산마그네슘, 무수 인산칼슘, 시트르산, 시트르산3나트륨, 하이드록시프로필셀룰로스, 소르비톨, 소르비탄지방산에스테르, 폴리소르베이트, 자당지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌, 경화 피마자유, 폴리비닐피롤리돈, 스테아르산마그네슘, 경질 무수 규산, 활석, 식물유, 벤질알콜, 아라비아고무, 프로필렌글리콜, 폴리알킬렌글리콜, 사이클로덱스트린, 하이드록시프로필사이클로덱스트린 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 상기 첨가제의 혼합물은 고형 제제(정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 좌제 등) 또는 액체 제제(시럽제, 에릭시르제, 주사제 등)로서 사용할 수 있다. 이러한 제제는 제제 분야에서의 통상적인 방법에 따라서 제조할 수 있다. 또한, 액체 제제는 사용시에 물 또는 다른 적당한 매체에 용해 또는 현탁시키는 것이라도 양호하다. 또한, 특히 주사제의 경우, 필요에 따라서 생리식염수 또는 글루코스액에 용해 또는 현탁시켜도 양호하며, 또한 완충제나 보존제를 첨가해 도 양호하다. 이러한 제제는 본 발명의 화합물을 1.0 내지 100중량%, 바람직하게는 1.0 내지 60중량%의 비율로 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제제화는, 예를 들면, 하기의 제제예에 따라서 실시할 수 있다.
(제제예 1)
후술하는 실시예 1의 화합물 10부, 중질 산화마그네슘 15부 및 락토스 75부를 균일하게 혼합하여 350㎛ 이하의 분말상 또는 세립상의 산제로 한다. 당해 산제를 캡슐 용기에 넣고 캡슐제로 한다.
(제제예 2)
후술하는 실시예 1의 화합물 45부, 전분 15부, 락토스 16부, 결정성 셀룰로스 21부, 폴리비닐알콜 3부 및 증류수 30부를 균일하게 혼합한 후, 파쇄 조립하여 건조시키고, 이어서 체로 분리하여 직경 1410 내지 177㎛ 크기의 과립제로 한다.
(제제예 3)
제제예 2와 동일한 방법으로 과립제를 제작한 후, 당해 과립제 96부에 대하여, 스테아르산칼슘 3부를 가하여 압축 성형하여 직경 10mm의 정제를 제작한다.
(제제예 4)
제제예 2의 방법으로 수득된 과립제 90부에 대하여, 결정성 셀룰로스 10부 및 스테아르산칼슘 3부를 가하여 압축 성형하여 직경 8mm의 정제로 한 후, 여기에 시럽 젤라틴, 침강성 탄산칼슘 혼합 현탁액을 가하여 당의정을 제작한다.
이러한 제제는 또한 이하에 설명하는 바와 같이 치료상 유효한 다른 약물을 포함하고 있어도 양호하다.
본 발명의 화합물은 대사 장해 또는 섭식 장해의 처치(예방 또는 치료)에 유용한 다른 약물과 조합하여 사용할 수 있다. 이와 같은 조합에 있어서의 개개의 성분은 처치 기간 중 개별적으로 다른 때에 또는 동시에 분할된 또는 단일 제제로 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물과 대사 장해 또는 섭식 장해의 처치에 유용한 다른 약물과의 조합에는 원칙으로서 대사 장해 또는 섭식 장해의 처치에 유용한 어떠한 약물과의 조합도 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한, 고혈압, 비만에 관련된 고혈압, 고혈압 관련 질병, 심장 비대, 좌심실 비대, 대사계 질환, 비만, 비만 관련 질병 등에 유효한 약물(이하, 「병용 약물」이라고 한다)과 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 약물은 상기 질병의 예방 또는 치료에 있어서, 본 발명의 화합물과 동시에 개별적으로 또는 순차적으로 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물을 1 또는 2개 이상의 병용 약물과 동시에 사용하는 경우, 단일 투여 형태인 의약 조성물로 할 수 있다. 그러나, 배합 요법에 있어서는, 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물과 병용 약물을 투여 대상에 대하여 동시에 투여하더라도, 개별적으로 또는 순차적으로 투여해도 양호하 다. 이 때, 조성물과 병용 약물은 개별적으로 포장되어 있어도 양호하다. 이들은 시간차를 두고 투여해도 양호하다.
병용 약물의 투여량은 임상상 사용되고 있는 투여량에 준하면 양호하며, 투여 대상, 투여 경로, 질환, 조합 등에 의해 적절하게 선택할 수 있다. 병용 약물의 투여 형태는 특별히 한정되지 않고, 투여시에, 본 발명의 화합물과 병용 약물이 조합되어 있으면 양호하다. 이러한 투여 형태로서는, 예를 들면, 1) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 동시에 제제화하여 수득되는 단일 제제의 투여, 2) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 개별적으로 제제화하여 수득되는 2종의 제제의 동일 투여 경로에서의 동시 투여, 3) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 개별적으로 제제화하여 수득되는 2종의 제제의 동일 투여 경로에서의 시간차를 둔 투여, 4) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 개별적으로 제제화하여 수득되는 2종의 제제의 다른 투여 경로에서의 동시 투여, 5) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 개별적으로 제제화하여 수득되는 2종의 제제의 다른 투여 경로에서의 시간차를 둔 투여(예를 들면, 본 발명의 화합물, 병용 약물의 순으로 실시하는 투여, 또는 그 반대 순으로 실시하는 투여) 등을 들 수 있다. 본 발명의 화합물과 병용 약물의 배합비는 투여 대상, 투여 경로, 질환 등에 따라 적절하게 선택할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 병용 약물로서는, 당뇨병 치료약, 고지혈증 치료약, 고혈압 치료약, 항비만약 등을 들 수 있다. 이러한 병용 약물은 2종 이상을 적절한 비율로 조합하여 사용해도 양호하다.
상기 당뇨병 치료약으로서는, 예를 들면,
1) 글리타존류(glitazone)(예를 들면, 시글리타존(ciglitazone), 다르글리타존(darglitazone), 엔글리타존(englitazone), 이사글리타존(isaglitazone)(MCC-555), 피오글리타존(pioglitazone), 로시글리타존(rosiglitazone), 트로글리타존(troglitazone), BRL49653, CLX-0921, 5-BTZD 등), GW-0207, LG-100641, LY-300512 등의 PPAR(peroxisome proliferator-activated receptor) γ효능제,
2) 메트포르민(metformin), 부포르민(buformin), 펜포르민(phenformin) 등의 비구아나이드,
3) 단백질 티로신 포스파타제-1B 저해제,
4) 아세토헥사미드, 클로로프로파미드, 디아비네스(diabinese), 글리벤클라미드(glibenclamide), 글리피지드(glipizide), 글리부리드(glyburide), 글리메피리드(glimepiride), 글리클라지드(gliclazide), 글리펜티드(glipentide), 글리퀴돈(gliquidone), 글리솔아미드(glisolamide), 토라자미드, 톨부타미드 등의 설포닐 요소제,
5) 레파글리니드(repaglinide), 나테글리니드(nateglinide) 등의 메글리티니드(meglitinides),
6) 아카보스(acarbose), 아디포신(adiposine), 카미글리보스(camiglibose), 에미글리테이트(emiglitate), 미글리톨(miglitol), 보글리보스(voglibose), 프라디미신-Q(pradimicin-Q), 살보스타틴(salbostatin), CKD-711, MDL-25,673, MDL-73,945, MOR14 등의 α-글루코시드하이드롤라제 저해제,
7) 텐다미스타트(tendamistat), 트레스타틴(trestatin), Al3688 등의 α-아 밀라제 저해제,
8) 리노글리리드(linogliride), A-4166 등의 인슐린 분비 촉진제,
9) 클로목시르(clomoxir), 에토목시르(etomoxir) 등의 지방산 산화 억제제,
10) 미다글리졸(midaglizole), 이사글리돌(isaglidole), 데리글리돌(deriglidole), 이다족산(idazoxan), 에아록산(earoxan), 플루파록산(fluparoxan) 등의 A2 길항제,
11) 비오타(biota), LP-100, 노바라피드, 인슐린 데테미르, 인슐린 리스프로, 인슐린 글라르긴, 인슐린 아연, Lys-Pro-인슐린, GLP-1(73-7), GLP1(7-36)-NH2 등의 인슐린 또는 인슐린 유사제
12) JT-501, 파르글리타자르(farglitazar) 등의 비티아졸리딘디온,
13) CLX-0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90 및 SB219994 등의 PPARα/γ이중 효능제
14) 그 밖의 인슐린 증감제 및
15) VPAC2 수용체 효능제를 들 수 있다.
상기 고지혈증 치료약으로서는, 예를 들면,
1) 콜레스테릴아민, 콜레세벨렘(colesevelem), 콜레스티폴(colestipol), 교차 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체, 콜레스티드(ColestidR), 로콜레스트(LoCholestR), 퀘스트란(QuestranR) 등의 담즙산 흡수 촉진제,
2) 아토르바스타틴(atorvastatin), 이타바스타틴(itavastatin), 플루바스타 틴(fluvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 리바스타틴(rivastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin), 심바스타틴(simvastatin), ZD-4522 등의 HMG-CoA 리덕타제 저해제,
3) HMG-CoA 신타제 저해제,
4) 스나톨에스테르, β-시토스테롤, 스테롤글루코시드, 에제티미베(ezetimibe) 등의 콜레스테롤 흡수 저해제,
5) 아바시미베(avasimibe), 에플루시미베(eflucimibe), KY-505, SMP-709 등의 ACAT(아실-CoA·콜레스테롤아실 트랜스퍼라제) 저해제,
6) JTT705, 토르세트라피브(torcetrapib), CP532632, BAY-63-2149, SC-591, SC-795 등의 CETP 저해제,
7) 스쿠알렌 신세타제 저해제,
8) 프로브콜 등의 항산화제,
9) 베클로피브레이트, 벤자피브레이트, 시프로피브레이트, 클로피브레이트, 에토피브레이트, 페노피브레이트, 젬카벤(gemcabene), 젬피브로질(gemfibrozil), GW-7647, BM-170744, LY-518674, 피브릭산 유도체(아트로미드(AtromidR), 로피드(LopidR), 트리코르(TricorR) 등) 등의 PPAR α효능제,
10) GW-4064, SR-103912 등의 FXR 수용체 길항제,
11) GW3965, T9013137, XTCO-179628 등의 LXR 수용체 효능제,
12) 나이아신 등의 리포단백질 합성 저해제,
13) 레닌-안지오텐신계 저해제,
14) PPARδ 부분 효능제
15) BARA1453, SC435, PHA384640, S-435, AZD7706 등의 담즙산 재흡수 저해제,
16) GW501516, GW590735 등의 PPAR δ 효능제,
17) 트리글리세리드 합성 저해제,
18) 인플리타피드, LAB687, CP346086 등의 MTTP(미크로좀성 트리글리세리드 수송) 저해제,
19) 전사 수식 인자
20) 스쿠알렌 에폭시다제 저해제,
21) LDL(저밀도 리포 단백질) 수용체 유도제,
22) 혈소판 응집 저해제,
23) 5-LO(5-리폭시게나제)/FLAP(5-리폭시게나제 활성화 단백질) 저해제 및
24) 나이아신 수용체 효능제를 들 수 있다.
상기 고혈압 치료약으로서는, 예를 들면,
1) 클로로티아리돈, 클로로티아지드, 디클로로페나미드, 하이드로플루오로티아지드인다파미드(indapamide), 하이드로클롤로티아지드 등의 티아지드계, 부메타니드(bumetanide), 에타크리닉산(ethacrynic acid), 플로세미드, 토르세미드 등의 루프계, 아밀로리드, 트리암텔렌 등의 나트륨계, 스피로노락톤, 에피레논 등의 알도스테론 길항제계 등의 이뇨제,
2) 아세부톨롤(acebutolol), 아테놀롤, 베탁솔롤(betaxolol), 베반톨롤(bevantolol), 비소프롤롤(bisoprolol), 보핀돌롤(bopindolol), 칼테올롤(calteolol), 카르베딜롤(carvedilol), 셀리프롤롤(celiprolol), 에스몰롤(esmolol), 인데놀롤(indenolol), 메타프롤롤(metaprolol), 나돌롤(nadolol), 네비볼롤(nebivolol), 펜부톨롤(penbutolol), 핀돌롤, 프로파놀롤, 소탈롤, 테르타톨롤(tertatolol), 틸리솔롤(tilisolol), 티몰롤 등의 β-아드레날린 차단제,
3) 암로디핀(amlodipine), 아라니디핀(aranidipine), 아젤니디핀(azelnidipine), 바르니디핀(barnidipine), 베니디핀(benidipine), 베프리딜(bepridil), 시날디핀(cinaldipine), 클레비디핀(clevidipine), 딜티아젬(diltiazem), 에포니디핀(efonidipine), 페로디핀(felodipine), 갈로파밀(gallopamil), 이스라디핀(isradipine), 라시디핀(lacidipine), 레밀디핀(lemildipine), 레르카니디핀(lercanidipine), 니카르디핀(nicardipine), 니페디핀(nifedipine), 닐바디핀(nilvadipine), 니모데핀(nimodepine), 니솔디핀(nisoldipine), 니트렌디핀(nitrendipine), 마니디핀(manidipine), 프라니디핀(pranidipine), 베라파밀(verapamil) 등의 칼슘 채널 차단제,
4) 베나제프릴, 캅토프릴, 실라자프릴(cilazapril), 데라프릴(delapril), 에나라프릴, 포시노프릴(fosinopril), 이미다프릴, 로시노프릴, 모엑시프릴(moexipril), 퀴나프릴(quinapril), 퀴나프릴라트(quinaprilat), 라미프릴(ramipril), 페린도프릴(perindopril), 페린드로프릴(perindropril), 카니프릴(quanipril), 스피라프릴(spirapril), 테노카프릴(tenocapril), 트란도라프 릴(trandolapril), 조페노프릴(zofenopril) 등의 안지오텐신 변환 효소 저해제,
5) 오마파트릴라트(omapatrilat), 카독사트릴(cadoxatril), 에카도트릴, 포시도트릴(fosidotril), 삼파트릴라트(sampatrilat), AVE7688, ER4030 등의 중성 엔도펩티다제 저해제,
6) 테조센탄(tezosentan), A308165, YM62899 등의 엔도세린 길항제,
7) 하이드랄라진, 클로니딘, 미녹시딜, 니코티닐알콜 등의 혈관 확장제,
8) 칸데사르탄, 에프로사르탄, 일베사르탄, 로사르탄, 프라토사르탄(pratosartan), 타소사르탄(tasosartan), 텔미사르탄(telmisartan), 발사르탄, EXP-3137, FI6828K, RNH6270 등의 안지오텐신 II 수용체 길항제,
9) 니프라디롤, 알로티노롤, 아모스라롤 등의 α/β 아드레날린 차단제,
10) 테라조신, 우라피딜(urapidil), 푸라조신, 부나조신, 트리마조신, 독사조신, 나프토피딜, 인드라민, WHIP164, XEN010 등의 α1 차단제,
11) 로펙시딘(lofexidine), 티아메니딘(tiamenidine), 목소니딘(moxonidine), 릴메니딘(rilmenidine), 구아노벤즈(guanobenz) 등의 α2 효능제 및
12) 알도스테론 저해제를 들 수 있다.
상기 항비만약으로서는, 예를 들면,
1) 파록세틴(paroxetine), 플루옥세틴(fluoxetine), 펜플루라민(fenflulamine), 플루복사민(fluvoxamine), 세르트랄린(sertraline), 이미프라민 등의 5HT(세로토닌) 수송 저해제,
2) GW320659, 데시프라민, 탈스프람(talsupram), 노미펜신 등의 NE(노르에피네프린) 수송 저해제,
3) 리모나반트(Sanofi Synthelabo), SR-147778(Sanofi Synthelabo), BAY-65-2520(바이엘), SLV-319(소르베이), 기타 미국 특허 제5,532,237호, 미국 특허 제4,973,587호, 미국 특허 제5,013,837호, 미국 특허 제5,081,122호, 미국 특허 제5,112,820호, 미국 특허 제5,292,736호, 미국 특허 제5,624,941호, 미국 특허 제6,028,084호, 국제공개공보 제WO96/33159호, 제WO98/33765호, 제WO98/43636호, 제WO98/43635호, 제WO01/09120호, 제WO01/96330호, 제WO98/31227호, 제WO98/41519호, 제WO98/37061호, 제WO00/10967호, 제WO00/10968호, 제WO97/29O79호, 제WO99/02499호, 제WO01/58869호, 제WO02/076949호, 제WO01/64632호, 제WO01/64633호, 제WO01/64634호, 제WO03/006007호, 제WO03/007887호 및 EP 제658546호에 개시된 화합물 등의 CB-1(칸나비노이드 1 수용체) 길항제/역효능제,
4) 국제공개공보 제WO01/87355호, 제WO02/08250호 등에 개시된 화합물 등의 글레린 길항제,
5) 티오페라미드, 3-(1H 이미다졸-4-일)프로필 N-(펜테닐)카보네이트, 클로벤프로피트(clobenpropit), 요오도펜프로피트, 이모프록시펜, GT2395, A331440호, 국제공개공보 제WO02/15905호에 개시된 화합물, O-[3-(1H-이미다조-4-일)프로판올]카바메이트, 피페라진 함유 H3 수용체 길항제[참조: Lazewska, D. et al., Pharmazie, 56: 927-32(2001)], 벤조페논 유도체[참조: Sasse, A. et al., Arch. Pharm. (Weinheim) 334: 45-52(2001)], 치환된 N-페닐카바메이트[참조: Reidemeister, S. et al., Pharmazie, 55: 83-6(2000)], 프록시펜 유도체[참조: Sasse, A. et al., J. Med. Chem., 43: 3335-43(2000)] 등의 히스타민(H3) 길항제/역 효능제
6) T-226296[참조: Takeda 제조], SNP-7941[참조: Synaptic 제조], 기타 국제공개공보 제WO01/82925호, 제WO01/87834호, 제WO02/051809호, 제WO02/06245호, 제WO02/076929호, 제WO02/076947호, 제WO02/04433호, 제WO02/51809호, 제WO02/083134호, 제WO02/094799호, 제WO03/004027호 및 일본 공개특허공보 제2001-226269호에 개시된 화합물 등의 MCH-1R(멜라닌 응집 호르몬 수용체 1) 길항제,
17) MCH-2R(멜라닌 응집 호르몬 수용체 2) 효능제/길항제,
18) BIBP3226, J-115814, BIBO3304, LY-357897, CP-671906, GI-264879, 기타 미국 특허 제6,001,836호, 국제공개공보 제WO96/14307호, 제WO01/23387호, 제WO99/51600호, 제WO01/85690호, 제WO01/85098호, 제WO01/85173호 및 제WO01/89528호에 개시된 화합물 등의 NPY1(뉴로펩타이드Y Y1) 길항제,
9) 152804, GW-569180A, GW-594884A, GW-587081X, GW-548118X, FR235,208, FR226928, FR240662, FR252384, 1229U91, GI-264879A, CGP71683A, LY-377897, LY366377, PD-160170, SR-120562A, SR-120819A, JCF-104, H409/22, 기타 미국 특허 제6,140,354호, 미국 특허 제6,191,160호, 미국 특허 제6,258,837호, 미국 특허 제6,313,298호, 미국 특허 제6,337,332호, 미국 특허 제6,329,395호, 미국 특허 제6,340,683호, 미국 특허 제6,326,375호, 미국 특허 제6,329,395호, 미국 특허 제6,337,332호, 미국 특허 제6,335,345호, EP 제01010691호, EP 제01044970호, 국제 공개공보 제WO97/19682호, 제WO97/20820호, 제WO97/20821호, 제WO97/20822호, 제WO97/20823호, 제WO98/27063호, 제WO00/107409호, 제WO00/185714호, 제WO00/185730호, 제WO00/64880호, 제WO00/68197호, 제WO00/69849호, 제WO01/09120호, 제WO01/14376호, 제WO01/85714호, 제WO1/85730호, 제WO01/07409호, 제WO01/02379호, 제WO01/02379호, 제WO01/23388호, 제WO01/23389호, 제WO01/44201호, 제WO01/62737호, 제WO01/62738호, 제WO01/09120호, 제WO02/20488호, 제WO02/22592호, 제WO02/48152호, 제WO02/49648호, 제WO02/094789호 및 노먼 외(Norman et al.), J. Med. Chem. 43: 4288-4312, (2000)에 개시된 화합물 등의 NPY5(뉴로펩타이드Y Y5) 길항제,
10) 인간 재조합 렙틴(PEG-OB, Hoffman La Roche), 재조합 메티오닐렙틴(암겐) 등의 렙틴,
11) 미국 특허 제5,552,524호, 미국 특허 제5,552,523호, 미국 특허 제5,552,522호, 미국 특허 제5,521,283호, 국제공개공보 제WO96/23513호, 제WO96/23514호, 제WO96/23515호, 제WO96/23516호, 제WO96/23517호, 제WO96/23518호, 제WO96/23519호 및 제WO96/23520호에 개시된 화합물 등의 렙틴 유도체,
12) 나르메펜(RevexR), 3-메톡시나르토렉손, 나록손, 나르토렉손, 국제공개공보 제WO00/21509호에 개시된 화합물 등의 오피오이드 길항제,
13) SB-334867A, 기타 국제공개공보 제WO01/96302호, 제WO01/68609호, 제WO02/51232호, 제WO02/51838호 및 제WO03/023561호에 개시된 화합물 등의 오렉신 길항제,
14) BRS3(봄베신 수용체 서브 타입 3) 효능제,
15) AR-R15849, GI-181771, JMV-180, A-71378, A-71623, SR-146131, 기타 미국 특허 제5,739,106호에 개시된 화합물 등의 CCK-A(콜레시스토키닌A) 효능제,
16) GI-181771[참조: Glaxo-Smith Kline 제조], SR146131[참조: Sanofi Synthelabo 제조], 부타빈다이드(butabindide), PD170,292, PD149164[참조: 화이자 제조] 등의 CNTF(ciliary Neurotrophic factors),
17) 악소킨(axokine)[참조: Regeneron 제조], 기타 국제공개공보 WO94/09134호, 제WO98/22128호, 제WO99/43813호에 개시된 화합물 등의 CNTF 유도체,
18) NN703, 헥사렐린(hexarelin), MK-0677, SM-130686, CP-424,391, L-692,429, L-163,255호, 미국 특허 제6,358,951호, 미국 특허청 출원번호 제2002/049196호, 제2002/022637호, 국제공개공보 제WO01/56592호, 제WO02/32888호에 개시된 화합물 등의 GHS(성장 호르몬 분비 촉진제 수용체) 효능제,
19) BVT933, DPCA37215, IK264, PNU22394, WAY161503, R-1065, YM348, 기타 미국 특허 제3,914,250호, 국제공개공보 제WO02/36596호, 제WO02/48124호, 제WO02/10169호, 제WO01/66548호, 제WO02/44152호, 제WO02/51844호, 제WO02/40456호 및 제WO02/40457호에 개시된 화합물 등의 5HT2c(세로토닌 수용체 2c) 효능제,
20) Mc3r(멜라노코르틴 3 수용체) 효능제,
21) CHIR86036(Chiron), ME-10142, ME-10145(Melacure), 기타 국제공개공보 제WO99/64002호, 제WO00/74679호, 제WO01/991752호, 제WO01/74844호, 제WO01/70708호, 제WO01/70337호, 제WO01/91752호, 제WO02/059095호, 제WO02/059107호, 제 WO02/059108호, 제WO02/059117호, 제WO02/12166호, 제WO02/11715호, 제WO02/12178호, 제WO02/15909호, 제WO02/068387호, 제WO02/068388호, 제WO02/067869호, 제WO03/007949호 및 제WO03/009847호에 개시된 화합물 등의 Mc4r(멜라노코르틴 4 수용체) 효능제,
22) 시브토라민(MeridiaR/ReductilR) 및 이의 염, 기타 미국 특허 제4,746,680호, 미국 특허 제4,806,570호, 미국 특허 제5,436,272호, 미국 특허청 출원번호 제2002/0006964호, 국제공개번호 제WO01/27068호 및 제WO01/62341호에 개시된 유도체 등의 모노아민 재도입 저해제,
23) 덱스펜플루라민(dexfenfluramine), 플루옥세틴(fluoxetine), 기타 미국 특허 제6,365,633호, 국제공개공보 제WO01/27060호 및 제WO01/162341호에 개시된 세로토닌 재도입 저해제,
24) GLP1(글루카곤양 펩타이드 1) 효능제,
25) 토피라메이트(Topiramate)(TopimaxR)
26) 피토팜 화합물 57(phytopharm)(예를 들면, CP644,673),
27) ACC2(아세틸-CoA 카복실라제 2) 저해제,
28) AD9677/TAK677(다이닛폰세이야쿠/다케다야쿠힌), CL-316,243, SB418790, BRL-37344, L-796568, BMS-196085, BRL-35135A, CGP12177A, BTA-243, W427353, 트레카드린(Trecadrine), ZenecaD7114, SR59119A, 기타 미국 특허 제5,705,515호, 미국 특허 제5,451,677호, 국제공개공보 제WO01/74782호 및 제WO02/32897호에 개시된 화합물 등의 β3(아드레날린 수용체 3) 효능제,
29) DGAT1(디아실글리세롤아실트랜스퍼라제 1) 저해제
30) DGAT2(디아실글리세롤아실트랜스퍼라제 2) 저해제
31) 세룰레닌(Cerulenin), C75 등의 FAS(지방산 신타제) 저해제,
32) 테오필린, 펜톡시필린(pentoxifylline), 자프리나스트(zaprinast), 실데나필(sildenafil), 암리논(amrinone), 밀리논(milrinone), 실로스타미드(cilostamide), 롤리프람(rolipram) 및 실로밀라스트(cilomilast) 등의 PDE(포스포디에스테라제) 저해제,
33) KB-2611(KaroBioBMS), 기타 국제공개공보 제WO02/15845호, 일본 공개특허공보 제2000-256190호에 개시된 화합물 등의 사일로이드 호르몬 β효능제,
34) 피탄산, 4-[(E)-2-(5,6,7,8-테트라하이드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈레닐)-1-프로페닐]벤조산(TTNPB), 레틴산, 기타 국제공개공보 제WO99/00123호에 개시된 화합물 등의 UCP(비결합 단백질)-1,2 또는 3 활성화제,
35) 올레오일에스트론(참조: del Mar-Grasa, M. et al., Obesity Research, 9: 202-9(2001)에 개시) 등의 아실에스트로겐,
36) 글루코코르티코이드 길항제,
37) BVT3498, BVT2733, 기타 국제공개공보 제WO01/90091호, 제WO01/90090호, 제WO01/90092에 개시된 화합물 등의 11-βHSD1(11-β하이드록시스테로이드데하이드로게나제 1형) 저해제,
38) SCD1(스테아로일-CoA 데사튜라제 1) 저해제,
39) 이소류신 티아졸리디드(isoleucine thiazolidide), 발린 피롤리디드(valine pyrrolidide), NVP-DPP728, AF237, P93/01, TSL225, TMC-2A/2B/2C, FE999011, P9310/K364, VIPO177, SDZ274-444, 기타 국제공개공보 제WO03/004498호, 제WO03/004496, EP 제1258476호, 제WO02/083128호, 제WO02/062764호, 제WO03/000250호, 제WO03/002530호, 제WO03/002531호, 제WO03/002553호, 제WO03/002593호, 제WO03/000180호 및 제WO03/000181호에 개시된 화합물 등의 DP-IV(디펩티딜펩티다제 IV) 저해제,
40) 테트라하이드로립타틴(orlistat/XenicalR), TritonWR1339, RHC80267, 립스타틴, 테아 사포닌(tea saponin), 디에틸움벨리페릴 포스페이트(diethylumbelliferyl phosphate), FL-386, WAY-121898, Bay-N-3176, 발리락톤(valilactone), 에스테라신(esteracin), 에베락톤A(ebelactone A), 에베락톤 B(ebelactone B), RHC80267, 기타 국제공개공보 제WO01/77094호, 미국 특허 제4,598,089호, 미국 특허 제4,452,813호, 미국 특허 제5,512,565호, 미국 특허 제5,391,571호, 미국 특허 제5,602,151호, 미국 특허 제4,405,644호, 미국 특허 제4,189,438호 및 미국 특허 제4,242,453호에 개시된 화합물 등의 리파제 저해제,
41) 지방산 수송 저해제,
42) 디카복실레이트 수송 저해제,
43) 글루코스 수송 저해제,
44) 포스페이트 수송 저해제
45) 멜라노탄 II, 기타 국제공개공보 제WO99/64002호 및 제WO00/746799호에 개시된 화합물 등의 멜라노코르틴 효능제
46) 멜라닌 응집 호르몬 길항제
47) 갈라닌 길항제
48) CCK 효능제
49) 코르티코트로핀 방출 호르몬
50) PDE3(포스포디에스테라제 3B) 효능제를 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기 병용 약물의 1종 또는 2종 이상과 조합할 수 있다. 본 발명의 화합물과 당뇨병 치료약 및 고지혈증 치료약으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 약물과의 병용은 대사계 질환의 예방 또는 치료에 유용하다. 그리고, 특히 고혈압 치료약 및 항비만약 이외에, 또한 당뇨병 치료약 또는 고지혈증 치료약을 본 발명의 화합물과 조합함으로써, 상승적으로 대사계 질환의 예방 또는 치료 효과를 나타내게 된다.
본 발명의 화합물을 임상의 장에서 사용하는 경우, 이의 투여량 및 투여 회수는 환자의 성별, 연령, 체중, 증상의 정도, 목적으로 하는 처치 효과의 종류·범위 등에 따라 다르다. 일반적으로 경구 투여의 경우, 성인 1일당 0.01 내지 100mg/kg, 바람직하게는 0.03 내지 1mg/kg를 1회 내지 수회로 나누어 투여한다. 또한, 비경구 투여의 경우는, 0.001 내지 10mg/kg, 바람직하게는 0.001 내지 0.1mg/kg를 1회 내지 수회로 나누어 투여한다.
통상의 내과의, 수의 또는 임상의는 병상 진행을 저지하고, 억제하고 정지시키는 데 필요한 유효 약물량을 용이하게 결정할 수 있다.
실시예
이하에 실시예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이러한 실시예에 의해 조금도 한정되는 것이 아니다.
실시예에 있어서의 박층 크로마토그래피는, 플레이트로서 Silicagel 60F245[참조: Merck 제조]를, 검출기로서 UV 검출기를 사용하여 실시하였다. 칼럼용 실리카 겔로서 WakogelTM C-300[참조: 와코쥰야쿠 제조]을, 역상 칼럼용 실리카 겔로서 LC-SORBTM SP-B-ODS[참조: Chemco 제조] 또는 YMC-GELTM ODS-AQ 120-S50[참조: 야마무라가가쿠켄큐쇼 제조]를 사용하였다. 질량 스펙트럼은, Quattro II[참조: 마이크로매스사 제조]를 사용하여 전자 분무 이온화법(ESI)에 의해 측정하였다.
NMR 스펙트럼은 중디메틸설폭사이드 용액으로 측정하는 경우에는 내부 표준으로서 디메틸설폭사이드를 사용하여, Gemini-200(200MHz; Varian), Gemini-300(300MHz: Varian), Mercury400(400MHz: Varian) 또는 Inova400(400MHz: Varian)형 분광계를 사용하여 측정하여 전체 δ값을 ppm으로 나타내었다.
이하에 후술의 실시예에 있어서의 약호의 의미를 나타낸다.
i-Bu: 이소부틸기
n-Bu: n-부틸기
t-Bu: t-부틸기
Me: 메틸기
Et: 에틸기
Ph: 페닐기
i-Pr: 이소프로필기
n-Pr: n-프로필기
CDCl3: 중클로로포름
CD3OD: 중메탄올
DMSO-d6: 중디메틸설폭사이드
이하에 핵자기 공명 스펙트럼에 있어서의 약호의 의미를 나타낸다.
s: 싱글렛
d: 더블렛
dd: 더블더블렛
t: 트리플렛
m: 멀티플렛
br: 브로드
q: 쿼테트
J: 커플링 상수
Hz: 헤르츠
실시예 1
트랜스-5'-클로로-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드
Figure 112008032975075-pct00033
참고예 1(2)에서 수득된 화합물(1.00g), N-메틸-N-(피롤리디노에틸)아민(546mg)의 클로로포름(15ml) 용액에 트리에틸아민(0.99ml), 1-하이드록시벤조트리아졸(652mg), 염산 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(817mg)를 가하여 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 포화 중조수를 가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조후, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(바이오타지 칼럼 NH, 아세트산에틸:헥산=10%-90%, 구배)로 정제하여 표제 화합물(1.30g, 93%)을 무색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00034
실시예 2
트랜스-3'-옥소-N- 메틸 -N-(2-피페리딘-1- 일에틸 )-스피로[ 사이클로헥산 -1,1'-(3'H)- 4'-아 자이소벤조푸 란]-4- 카복스아미드
Figure 112008032975075-pct00035
트랜스-3'-옥소-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복실산 및 N-메틸-N-(피페리디노에틸)아민을 원료로서 사용하여 실시예 1에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00036
실시예 3
트랜스-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드
Figure 112008032975075-pct00037
트랜스-3'-옥소-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복실산 및 N-메틸-N-(피롤리디노에틸)아민을 원료로서 사용하여 실시예 1에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00038
실시예 4
트랜스-5'-클로로-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드
Figure 112008032975075-pct00039
참고예 1(2)에서 수득된 화합물 및 N-메틸-N-(피페리디노에틸)아민을 원료로서 사용하여 실시예 1에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00040
실시예 5
트랜스-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-5'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드
Figure 112008032975075-pct00041
트랜스-3'-옥소-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-5'-아자이소벤조푸란]-4-카복실산 및 N-메틸-N-(피페리디노에틸)아민을 원료로서 사용하여 실시예 1에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00042
실시예 6
트랜스-3'-옥소-N- 메틸 -N-(2- 피롤리딘 -1- 일에틸 )-스피로[ 사이클로헥산 -1,1'-(3'H)-5'-아 자이소벤조푸 란]-4- 카복스아미드
Figure 112008032975075-pct00043
트랜스-3'-옥소-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-5'-아자이소벤조푸란]-4-카복실산 및 N-메틸-N-(피롤리디노에틸)아민을 원료로서 사용하여 실시예 1에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00044
실시예 7
트랜스-3'-옥소-N- 메틸 -N-(2-피페리딘-1- 일에틸 )-스피로[ 사이클로헥산 -1,1'-(3'H)-6'-아 자이소벤조푸 란]-4- 카복스아미드
Figure 112008032975075-pct00045
트랜스-3'-옥소-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-6'-아자이소벤조푸란]-4-카복실산 및 N-메틸-N-(피페리디노에틸)아민을 원료로서 사용하여 실시예 1에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00046
실시예 8
트랜스-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-7'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드
Figure 112008032975075-pct00047
트랜스-3'-옥소-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-7'-아자이소벤조푸란]-4-카복실산 및 N-메틸-N-(피페리디노에틸)아민을 원료로서 사용하여 실시예 1에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00048
실시예 9
트랜스-5'-플루오로-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-6'-아자이소벤조푸란-4-카복스아미드
Figure 112008032975075-pct00049
6'-플루오로-1'-옥소-1'H-스피로[사이클로헥산-1,3'-푸로[3,4-c]피리딘]-4-카복실산 및 N-메틸-N-(피페리디노에틸)아민을 원료로서 사용하여 실시예 1에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00050
실시예 10
트랜스-5'-에톡시-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드
Figure 112008032975075-pct00051
에탄올(1.0ml)에 수소화나트륨(10mg)을 가하였다. 이 용액을 실시예 1에서 수득된 화합물(40mg)의 에탄올(1.0ml) 용액에 가하고, 65℃에서 18시간 동안 교반하였다. 0℃에서 6N 염산을 사용하여 pH 2로 하였다. 포화 중조 수용액을 가하여 중화한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조후, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(바이오타지 칼럼 NH, 아세트산에틸:헥산=10%-90%, 구배)로 정제하여 표제 화합물(34mg, 83%)을 무색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00052
실시예 11
트랜스-5'-메톡시-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드
Figure 112008032975075-pct00053
실시예 4에서 수득된 화합물 및 메탄올을 원료로서 사용하여 실시예 10에 준 한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00054
실시예 12
트랜스-5'-에톡시-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드
Figure 112008032975075-pct00055
실시예 4에서 수득된 화합물 및 에탄올을 원료로서 사용하여 실시예 10에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00056
실시예 13
트랜스-5'-메톡시-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드
Figure 112008032975075-pct00057
실시예 1에서 수득된 화합물 및 메탄올을 원료로서 사용하여 실시예 10에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00058
실시예 14
트랜스-5'-프로폭시-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드
Figure 112008032975075-pct00059
실시예 1에서 수득된 화합물 및 프로판올을 원료로서 사용하여 실시예 10에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00060
실시예 15
트랜스-5'-(모르폴린-4-일)-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드
Figure 112008032975075-pct00061
실시예 1에서 수득된 화합물(30mg)에 모르폴린(1.0mL)을 가하고, 65℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축한 후, 역상 HPLC(0.1% TFA 아세토니트릴:H2O=5%-75%, 구배)로 정제하여 표제 화합물(31mg, 92%)을 무색 오일상물로서 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00062
실시예 16
트랜스-5'-(디메틸아미노)-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드
Figure 112008032975075-pct00063
실시예 1에서 수득된 화합물 및 디메틸아민을 원료로서 사용하여 실시예 15에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00064
실시예 17
트랜스-5'-(피페리딘-1-일)-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드
Figure 112008032975075-pct00065
실시예 1에서 수득된 화합물 및 피페리딘을 원료로서 사용하여 실시예 15에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00066
실시예 18
트랜스-5'-(피페리딘-1-일)-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드
Figure 112008032975075-pct00067
실시예 4에서 수득된 화합물 및 피페리딘을 원료로서 사용하여 실시예 15에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00068
실시예 19
트랜스-5'-페녹시-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드
Figure 112008032975075-pct00069
실시예 4에서 수득된 화합물(100mg)의 DMF(2.0mL) 용액에 페놀(40mg), 탄산세슘(209mg)을 가하고, 65℃에서 23시간 동안 교반하였다. 반응액을 역상 HPLC(0.1% TFA 아세토니트릴:H2O=5%-75%, 구배)로 정제하여 표제 화합물(57mg, 57%)을 무색 오일상물로서 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00070
실시예 20
트랜스-5'-(피리딘-3-일옥시)-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드
Figure 112008032975075-pct00071
실시예 4에서 수득된 화합물 및 3-하이드록시피리딘을 원료로서 사용하여 실시예 19에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00072
실시예 21
트랜스-5'-페닐-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드
Figure 112008032975075-pct00073
실시예 1에서 수득된 화합물(30mg)의 1,2-디메톡시에탄(1.0mL) 용액에 페닐보론산(14mg), 팔라듐테트라키스트리페닐포스핀(15mg), 2M 탄산나트륨 수용액(0.15mL)을 가하고, 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 물을 가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조후, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(바이오타지 칼럼 NH, 아세트산에틸:헥산=5%-95%, 구배)로 정제하여 표제 화합물(26mg, 78%)을 무색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00074
실시예 22
트랜스-5'- 페닐 -3'-옥소-N- 메틸 -N-(2-피페리딘-1- 일에틸 )-스피로[ 사이클로헥산 -1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4- 카복스아미드
Figure 112008032975075-pct00075
실시예 4에서 수득된 화합물 및 페닐보론산을 원료로서 사용하여 실시예 21에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00076
실시예 23
트랜스-5'-(4-플루오로페닐)-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드
Figure 112008032975075-pct00077
실시예 4에서 수득된 화합물 및 4-플루오로페닐보론산을 원료로서 사용하여 실시예 21에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00078
실시예 24
트랜스-5'-(피리미딘-5-일)-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드
Figure 112008032975075-pct00079
실시예 4에서 수득된 화합물 및 피리미딘-5-보론산을 원료로서 사용하여 실시예 21에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00080
실시예 25
트랜스-5'-(6-메톡시피리딘-3-일)-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드
Figure 112008032975075-pct00081
실시예 4에서 수득된 화합물 및 2-메톡시-5-피리딘보론산을 원료로서 사용하여 실시예 21에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00082
실시예 26
트랜스-5'-[4-(메틸설포닐)페닐]-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드
Figure 112008032975075-pct00083
실시예 4에서 수득된 화합물 및 4-(메탄설포닐)페닐보론산을 원료로서 사용하여 실시예 21에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00084
실시예 27
트랜스-5'-(6-메톡시피리딘-3-일)-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드
Figure 112008032975075-pct00085
실시예 1에서 수득된 화합물 및 2-메톡시-5-피리딘보론산을 원료로서 사용하여 실시예 21에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00086
실시예 28
트랜스-5'-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드
Figure 112008032975075-pct00087
실시예 4에서 수득된 화합물 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란)-1H-피라졸을 원료로서 사용하여 실시예 21에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00088
실시예 29
트랜스-5'-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드
Figure 112008032975075-pct00089
실시예 4에서 수득된 화합물 및 2,4-디메톡시피리딘-5-보론산을 원료로서 사용하여 실시예 21에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00090
실시예 30
트랜스-5'-에틸-3'-옥소-N- 메틸 -N-(2-피페리딘-1- 일에틸 )-스피로[ 사이클로헥산 -1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4- 카복스아미드
Figure 112008032975075-pct00091
실시예 4에서 수득된 화합물(120mg)의 n-프로판올(2.0mL) 용액에 [1,1'-비 스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(38mg), 칼륨비닐트리플루오로보레이트(41mg), 트리에틸아민(0.036mL)을 순차적으로 가하여 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석한 후, 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조후, 여과하고, 감압하에 농축하여, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(바이오타지 칼럼 NH, 아세트산에틸:헥산=5%-100%, 구배)로 정제하였다. 수득된 잔사를 메탄올(1.0mL)에 용해하여, 5% 팔라듐-탄소(5mg)를 가하고, 수소 대기하, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과후, 감압하에 농축함으로써 표제 화합물(10mg, 10%)을 담황색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00092
실시예 31
N-메틸-7'-옥소-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-7'H-스피로[사이클로헥산-1,5'-푸로[3,4-b]피리딘]-4-카복스아미드
Figure 112008032975075-pct00093
트리포스겐(8.15g)의 클로로포름(140mL) 용액에, 빙냉하에서 N,N-디이소프로필에틸아민(10.6mL) 및 N-메틸-2-피페리딘-1-일에탄아민(7.10g)을 순차적으로 가하였다. 반응액을 빙냉하 1시간 동안 교반한 후, 물(25mL)을 가하였다. 반응액을 톨루엔 공비한 후, 하룻밤 감압 건조시켜 메틸(2-피페리딘-1-일에틸)카바밀클로라이드 1염산염(20.0g)을 담황색 오일상 물질로서 수득하였다. 당해 화합물은 더 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 수득된 메틸(2-피페리딘-1-일에틸)카바밀클로라이드 1염산염(100mg)에 클로로포름(2.0mL), N,N-디이소프로필에틸아민(0.342mL), 7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-7-온 2염산염(136mg)을 가하여, 70℃에서 11시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축한 후, 역상 HPLC(0.1% TFA 아세토니트릴:H2O=5%-50%, 구배)로 정제하여 표제 화합물(57mg, 24%)을 담황색 오일상물로서 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00094
실시예 32
트랜스-4'-클로로-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-5'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드
Figure 112008032975075-pct00095
참고예 3에서 수득된 화합물 및 N-메틸-N-(피페리디노에틸)아민을 원료로서 사용하여 실시예 1에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00096
실시예 33
트랜스-4'-클로로-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-5'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드
Figure 112008032975075-pct00097
참고예 3에서 수득된 화합물 및 N-메틸-N-(피롤리디노에틸)아민을 원료로서 사용하여 실시예 1에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00098
실시예 34
트랜스-4'-메톡시-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-5'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드
Figure 112008032975075-pct00099
실시예 32에서 수득된 화합물 및 메탄올을 원료로서 사용하여 실시예 10에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00100
실시예 35
트랜스-4'-메톡시-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산- 1,1'-(3'H)-5'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드
Figure 112008032975075-pct00101
실시예 33에서 수득된 화합물 및 메탄올을 원료로서 사용하여 실시예 10에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00102
실시예 36
트랜스-4'-에톡시-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-5'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드
Figure 112008032975075-pct00103
실시예 32에서 수득된 화합물 및 에탄올을 원료로서 사용하여 실시예 10에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00104
실시예 37
트랜스-4'-에톡시-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-5'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드
Figure 112008032975075-pct00105
실시예 33에서 수득된 화합물 및 에탄올을 원료로서 사용하여 실시예 10에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00106
실시예 38
트랜스-4'-이소프로폭시-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-5'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드
Figure 112008032975075-pct00107
실시예 32에서 수득된 화합물 및 2-프로판올을 원료로서 사용하여 실시예 10에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00108
실시예 39
트랜스-4'-이소프로폭시-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-5'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드
Figure 112008032975075-pct00109
실시예 33에서 수득된 화합물 및 2-프로판올을 원료로서 사용하여 실시예 10에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00110
실시예 40
트랜스-4'-사이클로프로필메톡시-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-5'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드
Figure 112008032975075-pct00111
실시예 33에서 수득된 화합물 및 사이클로프로판메탄올을 원료로서 사용하여 실시예 10에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00112
실시예 41
트랜스-4'-메틸-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-5'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드
Figure 112008032975075-pct00113
실시예 32에서 수득된 화합물 및 트리메틸보록신을 원료로서 사용하여 실시예 21에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00114
실시예 42
트랜스-4'-에틸-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-5'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드
Figure 112008032975075-pct00115
실시예 33에서 수득된 화합물을 원료로서 사용하여 실시예 30에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00116
실시예 43
트랜스-4'-페닐-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-5'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드
Figure 112008032975075-pct00117
실시예 32에서 수득된 화합물 및 페닐보론산을 원료로서 사용하여 실시예 21에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00118
실시예 44
트랜스-4'-(4-플루오로페닐)-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-5'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드
Figure 112008032975075-pct00119
실시예 33에서 수득된 화합물 및 (4-플루오로페닐)보론산을 원료로서 사용하여 실시예 21에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00120
실시예 45
트랜스-4'-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-5'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드
Figure 112008032975075-pct00121
실시예 32에서 수득된 화합물 및 (1-메틸-1H-피라졸-4-일)보론산을 원료로서 사용하여 실시예 21에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00122
실시예 46
트랜스-4'-페녹시-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-5'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드
Figure 112008032975075-pct00123
실시예 32에서 수득된 화합물 및 페놀을 원료로서 사용하여 실시예 19에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00124
실시예 47
트랜스-4'-(4-플루오로페녹시)-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-5'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드
Figure 112008032975075-pct00125
실시예 33에서 수득된 화합물 및 4-플루오로페놀을 원료로서 사용하여 실시예 19에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00126
실시예 48
트랜스-4'-(피롤리딘-1-일)-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-5'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드
Figure 112008032975075-pct00127
실시예 32에서 수득된 화합물 및 피롤리딘을 원료로서 사용하여 실시예 15에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00128
실시예 49
트랜스-4'-(피페리딘-1-일)-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-5'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드
Figure 112008032975075-pct00129
실시예 33에서 수득된 화합물 및 피페리딘을 원료로서 사용하여 실시예 15에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00130
실시예 50
트랜스-4'-(피롤리딘-1-일)-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-5'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드
Figure 112008032975075-pct00131
실시예 33에서 수득된 화합물 및 피롤리딘을 원료로서 사용하여 실시예 15에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00132
실시예 51
트랜스-4'-(모르폴린-4-일)-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-5'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드
Figure 112008032975075-pct00133
실시예 32에서 수득된 화합물 및 모르폴린을 원료로서 사용하여 실시예 15에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00134
실시예 52
트랜스-5'-(피리딘-3-일)-3'-옥소-N- 메틸 -N-(2- 피롤리딘 -1- 일에틸 )-스피로[ 사이클로헥산 -1,1'-(3'H)-4'- 아자이소벤조푸란 ]-4- 카복스아미드
Figure 112008032975075-pct00135
실시예 1에서 수득된 화합물 및 3-피리딘보론산을 원료로서 사용하여 실시예 21에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00136
실시예 53
트랜스-5'-(피리딘-3-일)-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드
Figure 112008032975075-pct00137
실시예 4에서 수득된 화합물 및 3-피리딘보론산을 원료로서 사용하여 실시예 21에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00138
실시예 54
트랜스-5'-피라지닐-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드
Figure 112008032975075-pct00139
실시예 4에서 수득된 화합물 및 2-(트리-n-부틸주석)피라진을 원료로서 사용하여 실시예 21에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00140
실시예 55
트랜스-5'- 벤질옥시 -3'-옥소-N- 메틸 -N-(2-피페리딘-1- 일에틸 )-스피로[ 사이클로헥산 -1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4- 카복스아미드
Figure 112008032975075-pct00141
실시예 4에서 수득된 화합물 및 벤질알콜을 원료로서 사용하여 실시예 10에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00142
실시예 56
트랜스-5'-하이드록시-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥 산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드
Figure 112008032975075-pct00143
실시예 55에서 수득된 화합물(440mg)을 아세트산에틸(10mL), 메탄올(10mL)에 용해하고, 10% 팔라듐-탄소(250mg)를 가하고, 수소 대기하, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과후, 감압하에 농축함으로써 표제 화합물(331mg, 100%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00144
실시예 57
트랜스-6'- 브로모 -5'- 메톡시 -3'-옥소-N- 메틸 -N-(2-피페리딘-1- 일에틸 )-스피로[ 사이클로헥산 -1,1'-(3'H)-4'- 아자이소벤조푸란 ]-4- 카복스아미드
Figure 112008032975075-pct00145
참고예 4(5)에서 수득된 화합물 및 N-메틸-N-(피페리디노에틸)아민을 원료로서 사용하여 실시예 1에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00146
참고예 1
트랜스-5'-클로로-3'-옥소-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복실산의 합성
Figure 112008032975075-pct00147
(1) 트랜스-5'-클로로-3'-옥소-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복실산 메틸에스테르의 합성
트랜스-3'-옥소-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복실산(5.00g)에 메탄올(200mL), 파라톨루엔설폰산 1수화물(5.00g)을 가하여, 6시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 감압하에 농축한 후, 포화 중조수를 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조후, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득된 잔사를 아세토니트릴(200mL)에 용해하고, O℃에서 우레아-과산화수소 부가물(3.75g)을 가하고, 계속해서 트리플루오로아세트산무수물(5.63mL)을 적가하였다. 그 후 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 10% 티오황산나트륨 수용액을 가한 후, 포화 중조수로 중화하여 아세트산에틸 로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조후, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득된 잔사에 옥시염화인(50mL)을 가하고, 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축한 후, 물 및 클로로포름을 가하여, 탄산칼륨으로 중화하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조후, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득된 고체에 아세트산에틸을 가하여 현탁시킨 후, 여과 취함으로써 목적 화합물(3.89g, 65%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00148
(2) 트랜스-5'-클로로-3'-옥소-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복실산의 합성
상기 (1)에서 수득된 화합물(3.00g)에 메탄올(120mL)을 가한 후, 2N 수산화나트륨 수용액(24mL)을 가하고, 실온에서 9시간 동안 교반하였다. 0℃에서 2N 염산을 사용하여 반응액을 pH 2로 한 후, 석출된 고체를 여과 취하고, 50℃에서 감압하건조시킴으로써 표제 화합물(2.53g, 89%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00149
참고예 2
6'-플루오로-1'-옥소-1'H-스피로[사이클로헥산-1,3'-푸로[3,4-c]피리딘]-4-카복실산의 합성
Figure 112008032975075-pct00150
(1) 7''-클로로-6''-플루오로-1''H-디스피로[1,3-디옥소란-2,1'-사이클로헥산-4',3''-푸로[3,4-c]피리딘]-1''-온
2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(12.5g)의 테트라하이드로푸란(100mL) 용액에 -60℃에서 n-부틸리튬(1.50M 헥산 용액)(75.9ml)을 적가한 후, -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응액에 -78℃에서 3-클로로-2-플루오로이소니코틴산(5.00g)을 가하고, -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응액에 -78℃에서 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온(5.78g)의 테트라하이드로푸란(50mL) 용액을 가하여 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응액을 빙냉하까지 승온한 후, 물 및 헥산을 순차적으로 가하였다. 수층과 유기층을 분리후, 수층에 2M 염산을 가하여 산성(pH 1 내지 2)으로 하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과후, 물로 세정하고, 감압 건조시켜 표제 화합물(4.39g, 49%)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00151
(2) 6'-플루오로-1'H,4H-스피로[사이클로헥산-1,3'-푸로[3,4-c]피리딘]-1',4-디온
상기 (1)에서 수득된 화합물(4.38g)의 테트라하이드로푸란(60mL) 용액에, 트리에틸아민(2.00mL) 및 촉매로서 10% 팔라듐-탄소(500mg)를 순차적으로 가하여, 수소 대기하, 실온에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과후, 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 아세트산에틸로 세정하고, 감압 건조시켰다. 수득된 잔사(4.01g)의 아세톤(40mL) 용액에, 실온에서 물(40mL) 및 파라톨루엔설폰산 1수화물(274mg)을 순차적으로 가하고, 가열 환류하에 밤새 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 수득된 잔사를 포화 중조수로 희석한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조후, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=33%→50%)로 정제하여 표제 화합물(2.36g, 72%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00152
(3) 6'-플루오로-4-메틸렌-1'H-스피로[사이클로헥산-1,3'-푸로[3,4-c]피리딘]-1'-온
(메틸)트리페닐포스포늄브로마이드(34.9g)의 테트라하이드로푸란(300mL) 현탁액에, -78℃에서 n-부틸리튬(2.6M 헥산 용액)(33.0mL)을 가한 후, 0℃까지 승온하여, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 -78℃로 냉각한 후, 상기 (2)에서 수득된 화합물(10.4g)의 테트라하이드로푸란(200mL) 용액을 -78℃에서 가하였다. 반응액을 실온까지 승온한 후, 1M 염산을 가하여 pH를 4 내지 5로 제조하였다. 반응액을 밤새 교반한 후, 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조후, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=4% 내지 5% 내지 50%)로 정제하여 표제 화합물(6.00g, 58%)을 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00153
(4) 6'-플루오로-1'-옥소-1'H-스피로[사이클로헥산-1,3'-푸로[3,4-c]피리딘]-4-카복실산
상기 (4)에서 수득된 화합물(5.82g)의 테트라하이드로푸란(100mL) 용액에, 빙냉하에서 보란메틸설파이드 착체(2.75mL)를 가하였다. 반응액을 실온으로 승온한 후, 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 빙냉하, 4M 수산화나트륨 수용액(40mL) 및 30% 과산화수소(40mL)를 순차적으로 가한 후, 실온까지 승온하였다. 반응액에 0℃에서 6M 염산을 가하여 pH 4로 제조한 후, 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 가하여 추출한 후, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켜 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=50%→60%→66%)로 정제하였다. 수득된 잔사(6.50g)의 아세톤(90mL) 용액에, 빙냉하, 존즈 시약(10mL)을 가하였다. 빙냉하에서 1시간 동안 교반한 후, 반응액을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조후, 여 과하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물(4.53g, 68%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00154
참고예 3
트랜스-4'-클로로-3'-옥소-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-5'-아자이소벤조푸란]-4-카복실산의 합성
Figure 112008032975075-pct00155
트랜스-3'-옥소-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-5'-아자이소벤조푸란]-4-카복실산을 원료로서 사용하여 참고예 1에 준한 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00156
참고예 4
트랜스-6'-브로모-5'-메톡시-3'-옥소-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복실산의 합성
Figure 112008032975075-pct00157
(1) 트랜스-5'-벤질옥시-3'-옥소-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복실산의 합성
벤질알콜(770mg)을 DMF(10mL)에 용해시키고, 0℃에서 수소화나트륨(340mg)을 가하고, 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 당해 용액에, 참고예 1에서 수득된 트랜스-5'-클로로-3'-옥소-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복실산(500mg)을 가하여 60℃에서 2시간 동안 교반하였다.
0℃에서 6N 염산을 사용하여 pH 2로 한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조후, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(바이오타지 칼럼, 클로로포름:메탄올=1%-5%, 구배)로 정제하여 표제 화합물(532mg, 85%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00158
(2) 트랜스-5'-벤질옥시-3'-옥소-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복실산메틸에스테르의 합성
상기 (1)에서 수득된 화합물(460mg)에 메탄올(5.0mL), 파라톨루엔설폰산 1수 화물(400mg)을 가하고, 3시간 동안 가열 환류하였다. 포화 중조수를 가하여 중화한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 감압하에 농축함으로써 표제 화합물(467mg, 98%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00159
(3) 트랜스-5'-하이드록시-3'-옥소-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복실산메틸에스테르의 합성
상기 (2)에서 수득된 화합물(440mg)을 메탄올(20mL), 아세트산에틸(10mL)에 용해시키고, 10% 팔라듐탄소(250mg)를 가한 후, 수소 대기하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과한 후, 여과액을 감압하에 농축함으로써 표제 화합물(331mg, 100%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00160
(4) 트랜스-6'-브로모-5'-메톡시-3'-옥소-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)- 4'-아자이소벤조푸란]-4-카복실산메틸에스테르의 합성
상기 (3)에서 수득된 화합물(320mg)을 DMF(6.0ml)에 용해시키고, N-브로모석신이미드(247mg)를 가하여 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축후, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(바이오타지 칼럼, 클로로포름:메탄올=0%-6%, 구배)로 정제하여 표제 화합물(520mg)을 무색 고체의 조정제물로서 수득하였다.
수득된 조정제물(200mg)에 클로로포름(20mL)을 가하고, 탄산은(500mg), 요오드화메틸(1.0mL)을 가한 후 40℃에서 7시간 동안 교반하였다. 요오드화메틸(1.0mL)을 가하고, 추가로 22시간 동안 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압하에 농축한 후, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(바이오타지 칼럼, 헥산:아세트산에틸=0%-100%, 구배)로 정제하여 표제 화합물(112mg, 68%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00161
(5) 트랜스-6'-브로모-5'-메톡시-3'-옥소-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복실산의 합성
상기 (4)에서 수득된 화합물(154mg)에 메탄올(5.0mL)을 가한 후, 2N 수산화나트륨 수용액(0.83ml)을 가하여 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 0℃에서 2N 염산을 사용하여 반응액을 pH 2로 한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 감압하에 농축함으로써 표제 화합물(145mg, 98%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008032975075-pct00162
실시예에서 합성한 하기 화합물을 피검 화합물로 하여 실시한 약리 시험예를 이하에 나타낸다.
(약리 시험예 1: 히스타민 아날로그 결합 저해 시험)
인간 히스타민 H3 수용체를 암호화하는 cDNA 서열[참조: 국제특허출원 제WO00/39164호 명세서]을 발현 벡터 pCR2.1, pEF 1x[참조: 인비트로겐사 제조] 및 pCI-neo[참조: 프로메가사 제조]로 클로닝하였다. 수득된 발현 벡터를 양이온성 지질법[참조: Proceedings of the national academy of sciences of the united states of America, vol.84, p.7413(1987)]을 사용하여 숙주 세포, HEK293 및 CHO-K1[참조: American·Type·Culture·Collection]에 세포감염시켜 히스타민 H3 수용체 발현 세포를 수득하였다.
히스타민 H3 수용체를 발현시킨 세포로부터 제조한 막 표품을 피검 화합물 및 20,000cpm의 [3H]N-α-메틸히스타민[참조: NEN사 제조]과 함께, 앗세이 완충액(50mm Tris 완충액, pH 7.4) 중에서 25℃, 2시간 동안 항온 배양한 후, 유리 필터 GF/C로 여과하였다. 50mM Tris 완충액, pH 7.4로 세정후, 유리 필터상의 방사 활성을 구하였다. 비특이적 결합은 10μM 티오페라미드[참조: SIGAM사 제조] 존재 하에서 측정하여 특이적 N-α-메틸히스타민(결합에 대한 피험 화합물의 50% 저해농도(IC50 값)를 구하였다[참조: Molecular Pharmacology, vol.55, p.1101(1999)]. 그 결과를 표 1에 기재한다.
Figure 112008032975075-pct00163
상기와 같이, 본 발명에 따르는 화합물은 히스타민 H3 수용체에 대한 N-α-메틸히스타민(히스타민아날로그)의 결합을 강력하게 저해하였다.
본 발명의 화합물은 히스타민 H3 수용체 길항 작용 또는 역작동 작용을 갖고 있고, 비만증, 당뇨병, 호르몬 분비 이상, 고지혈증, 통풍, 지방간 등의 대사계 질환, 협심증, 급성·울혈성 심부전, 심근경색, 관상 동맥 경화증, 고혈압, 신장병, 전해질 이상 등의 순환기계 질환, 또는, 수면 장애, 수면 장애를 동반하는 각종 질환(예를 들면, 특발성 과수면증, 반복성 과수면증, 진성 과수면증, 기면증, 수면시 주기성 사지 운동 장해, 수면시 무호흡 증후군, 생체 리듬 장해, 만성 피로 증후군, 렘 수면 장애, 노령자 불면증, 야근 근로자 수면 불위생, 특발성 불면증, 반복성 불면증, 진성 불면증, 우울병, 불안, 정신분열증), 과식증, 정동 장해, 간질, 섬망, 치매, 주의 결함·다동성 장해, 기억 장해, 알츠하이머병, 파킨슨병, 인지 장해, 운동 장해, 감각 이상, 후각 장해, 모르핀 내성, 마약 의존증, 알콜 의존증, 진전 등의 중추 및 말초 신경계 질환의 예방 또는 치료에 유용하다.

Claims (22)

  1. 트랜스-5'-메톡시-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
    트랜스-5'-메톡시-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
    트랜스-4'-메톡시-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-5'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
    트랜스-4'-메틸-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-5'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드,
    트랜스-4'-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-5'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드, 및
    트랜스-5'-피라지닐-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  2. 제1항에 있어서, 트랜스-5'-메톡시-3'-옥소-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'-(3'H)-4'-아자이소벤조푸란]-4-카복스아미드인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 따르는 화합물을 유효성분으로 포함하는,
    비만증, 당뇨병, 호르몬 분비 이상, 고지혈증, 통풍 및 지방간으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 대사계 질환;
    협심증, 급성/울혈성 심부전, 심근경색, 관상 동맥 경화증, 고혈압, 신장병 및 전해질 이상으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 순환기계 질환;
    수면 장애, 또는 특발성 과수면증, 반복성 과수면증, 진성 과수면증, 기면증, 수면시 주기성 사지 운동 장해, 수면시 무호흡 증후군, 생체 리듬 장해, 만성 피로 증후군, 렘 수면 장애, 노령자 불면증, 야근 근로자 수면 불위생, 특발성 불면증, 반복성 불면증, 진성 불면증 및 전해질 대사 장해로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 수면 장애를 동반하는 각종 질환; 또는
    과식증, 정동 장해, 우울병, 불안, 뇌전증, 섬망, 치매, 정신분열증, 주의력 결핍/과활동 장해, 기억 장해, 알츠하이머병, 파킨슨병, 인지 장해, 운동 장해, 감각 이상, 후각 장해, 모르핀 내성, 마약 의존증, 알콜 의존증 및 수전증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 중추 및 말초 신경계 질환을 예방하거나 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 수면 장애를 예방하거나 치료하기 위한 약제학적 조성물.
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