ES2300478T3 - Derivados de quinolina como ligandos para el receptor de neuropeptido y. - Google Patents

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Abstract

Compuestos de la fórmula I (Ver fórmula) en la que R 1 es hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aralquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, NH2-SO2-, monoalquilamino-SO2-, dialquilamino-SO2- o alquil-SO2-; R 2 es hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, heteroarilalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialcoxi, hidroxialcoxialquilo, ariloxi, arilamino, diariloamino, heteroarilamino, dieteroarilamino, NH2-, monoalquilamino, dialquilamino, heterociclilo, arilalquilamino, heteroarilalquilamino, arilo, arilalcoxi o heteroarilalcoxi; R 3 es alquilo; NH2-, R 4 es hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, NH2-, monoalquilamino, dialquilamino, acetilamino o ciano; en donde alquilo es alquilo C1-C8, alcoxi es grupos alcoxi C1-C8, cicloalquilo es cicloalquilo C3-C8, arilo se elige del grupo de fenilo o naftilo que comporta opcionalmente uno o mas sustituyentes cada uno elegido independientemente entre halógeno, trifluorometilo, amino, alquilo, alcoxi, alquilcarbonilo, ciano, carbamoilo, alcoxi-carbamoilo, metilendioxilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, hidroxi y nitro; heterocicliclo se elige del grupo de piridinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiofenilo, tetrahidrofuranilo y furilo, en donde cada uno de estos anillos está opcionalmente sustituido con uno o mas, de preferencia uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo, alcoxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, morfolinilo y pirrolidinilo; heteroarilo es un grupo elegido entre piridinilo y tiofenilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes independientemente elegidos entre halógeno, alquilo, alcoxi, ciano, haloalquilo, morfolinilo y pirrolidinilo; heteroarilalquilo se elige del grupo elegido entre piridinilalquilo y tiofenilalquilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes independientemente elegidos entre halógeno, alquilo, alcoxi, ciano, haloalquilo, morfolinilo y pirrolidinilo; A es pirazolidinil acepanilo o piperidinilo; y sus sales farmacéuticamente aceptables y ésteres elegidos del gurpo de metoximetil ésteres, metiltiometil ésteres y pivaloiloximetil ésteres.

Description

Derivados de quinolina como ligandos para el receptor de neuropéptido Y.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de quinolina que son útiles como ligandos de receptores de neuropéptidos Y (NPY), en particular como antagonistas de neuropéptidos Y (NPY).
La presente invención se refiere en particular a compuestos de la fórmula I
1
y a sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que
R^{1} es hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aralquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, NH_{2}-SO_{2}-, monoalquilamino-SO_{2}-, dialquilamino-SO_{2}- o alquil-SO_{2}-;
R^{2} es hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, heteroarilalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialcoxi, hidroxialcoxialquilo, ariloxi, arilamino, diariloamino, heteroarilamino, dieteroarilamino, NH_{2}-, monoalquilamino, dialquilamino, heterociclilo, arilalquilamino, heteroarilalquilamino, arilo, arilalcoxi o heteroarilalcoxi;
R^{3} es alquilo; NH_{2}-,
R^{4} es hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, NH_{2}-, monoalquilamino, dialquilamino, acetilamino o ciano;
A es pirazolidinil acepanilo o piperidinilo;
y sus sales farmacéuticamente aceptables y ésteres elegidos del gurpo de metoximetil ésteres, metiltiometil ésteres y pivaloiloximetil ésteres.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales y ésteres farmacéuticamente utilizables son nuevos y tienen propiedades farmacológicas valiosas. Son ligandos de neuropéptidos, por ejemplo antagonistas de receptores de neuropéptidos y, en especial, son antagonistas de receptores selectivos de neuropéptidos Y Y5.
El neuropéptido Y es un péptido de 36 aminoácidos que se halla ampliamente repartido en los sistemas nerviosos central y periférico. Este péptido interviene en muchos procesos fisiológicos a través de varios subtipos de receptor. Los estudios en animales demuestran que el neuropéptido Y es un poderoso estímulo para la ingestión de alimentos y la activación de receptores de neuropéptidos Y Y5 provoca hiperfagia y reduce la termogénesis. Por tanto, los compuestos que actúan como antagonistas de neuropéptidos Y en su subtipo receptor Y5 constituyen una posibilidad de tratamiento de los desórdenes de comida, tales como la obesidad y la hiperfagia.
El presente enfoque está dirigido a la intervención médica destinada a inducir la pérdida de peso o la prevención de la ganancia de peso. Esto se logra interfiriendo mediante el control del apetito, gobernado por el hipotálamo, una importante región del cerebro, de la que se sabe que controla la ingestión de comida. Por consiguiente, los neuropéptidos Y (NPY) han demostrado ser uno de los principales factores centrales de la ingestión de comida en diversas especies animales. Un mayor nivel de NPY se traduce en una intensa ingestión de comida. Se han descrito varios receptores de neuropéptidos Y (NPY), indicando que desempeñan un papel importante en el control del apetito y en el aumento de peso. Interferir estos receptores equivale a reducir el apetito y por tanto el peso. Derivados de quinolina útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con el receptor NPY se describen en US 4 035 367. La reducción y el mantenimiento a largo plazo del peso corporal puede tener consecuencias beneficiosas sobre los factores de riesgo asociados, como son por ejemplo artritis, trastornos cardiovasculares, diabetes y insuficiencia renal.
Los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse para la profilaxis y el tratamiento de la artritis, trastornos cardiovasculares, diabetes, insuficiencia renal y en especial trastornos de comida y obesidad.
Son objeto de la presente invención los compuestos de la fórmula y sus sales y ésteres mencionados antes, tal cual y también su uso como sustancias terapéuticamente activas, un procedimiento para la obtención de dichos compuestos, productos intermedios, composiciones farmacéuticas, medicamentos que contienen dichos compuestos, sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables, el uso de dichos compuestos, ésteres y sales para la profilaxis y/o terapia de enfermedades, en especial para el tratamiento o profilaxis de la artritis, enfermedades cardiovasculares, diabetes, insuficiencia renal y los trastornos de comida, tales como la hiperfagia y sobre todo la obesidad, y el uso de dichos compuestos, sales y ésteres para la fabricación de medicamentos para tratamiento o profilaxis de la artritis, trastornos cardiovasculares, diabetes, insuficiencia renal y, en particular, trastornos de la comida y la obesidad.
En la presente descripción, el término "alquilo", solo o combinado, significa un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, con preferencia un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y con preferencia especial un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada. Son ejemplos de grupos alquilo C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificada el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, los isómeros del pentilo, los isómeros del hexilo, los
isómeros del heptilo y los isómeros del octilo, con preferencia el metilo y el etilo y con mayor preferencia el metilo.
El término "cicloalquilo", solo o combinado, significa un anillo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y con preferencia un anillo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. Son ejemplos de alquilo C_{3}-C_{8} el ciclopropilo, metilciclopropilo, dimetilciclopropilo, ciclobutilo, metilciclobutilo, ciclopentilo, metilciclopentilo, ciclohexilo, metilciclohexilo, dimetilciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo, con preferencia el ciclopropilo.
El término "alcoxi", solo o combinado, significa un grupo de la fórmula alquil-O- en el que el término "alquilo" tiene el significado definido anteriormente, por ejemplo el metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y tert-butoxi, 2-hidroxietoxi, 2-metoxietoxi, con preferencia el metoxi y el etoxi y con preferencia especial el metoxi.
El término "ariloxi", solo o combinado, significa un grupo de la fórmula aril-O-, en la que el término "arilo" tiene el significado definido posteriormente, por ejemplo feniloxi.
El término "arilo", solo o combinado, significa un grupo fenilo o naftilo, con preferencia un grupo fenilo que lleva eventualmente uno o varios sustituyentes, cada uno de los cuales con independencia entre sí se elige entre halógeno, trifluormetilo, amino, alquilo, alcoxi, alquilcarbonilo, ciano, carbamoílo, alcoxicarbamoílo, metilendioxi, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, hidroxi, nitro, etcétera, por ejemplo el fenilo, clorofenilo, trifluormetilfenilo, clorofluorfenilo, aminofenilo, metilcarbonilfenilo, metoxifenilo, metilendioxifenilo, 1-naftilo y 2-naftilo. Es preferido el fenilo, 3-clorofenilo, 3-trifluormetilfenilo, 3-aminofenilo, 4-metilcarbonilfenilo, 4-metoxifenilo y en especial el fenilo.
El término "aralquilo", solo o combinado, significa un grupo alquilo o cicloalquilo definidos antes, en el que se ha sustituido un átomo de hidrógeno por un grupo arilo, ya definido antes. Es preferido el bencilo, bencilo sustituido por hidroxi, alcoxi o halógeno, con preferencia por flúor. Es preferido en especial el bencilo.
El término "heterociclilo", solo o combinado, significa un heterociclo de 4 a 10 eslabones, saturado, parcialmente insaturado o aromático, que contiene uno o varios, con preferencia uno o dos heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en los que son preferidos el oxígeno y sobre todo el nitrógeno. Si se desea, puede sustituirse sobre uno o varios átomos de carbono por halógeno, alquilo, alcoxi, oxo, ciano, haloalquilo, con preferencia trifluormetilo y heterociclilo, con preferencia morfolinilo y pirrolidinilo, y/o sobre un átomo de nitrógeno secundario (es decir -NH-) por alquilo, cicloalquilo, aralcoxicarbonilo, alcanoílo, fenilo o fenilalquilo o sobre un átomo de nitrógeno terciario (es decir =N-) por óxido, siendo preferido el halógeno, alquilo, cicloalquilo y alcoxi. El término "heterociclilo" incluye además el término heteroarilo. Son ejemplos de grupos heterociclilo el piridinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperacinilo, 3,4-dihidro-1H-isoquinolinilo, azepanilo, tetrahidrofuranilo y tiofenilo, en ellos, cada uno de estos anillos puede estar sustituido por uno o varios, con preferencia por uno o dos sustituyentes elegidos, con independencia entre sí, entre alquilo, alcoxi, halógeno, trifluormetilo, ciano, morfolinilo y pirrolidinilo. Son ejemplos especialmente preferidos de heterociclilo el piridinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiofenilo, tetrahidrofuranilo y furilo, en cuyo caso cada uno de estos anillos está eventualmente sustituido por uno o varios, con preferencia por uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo, alcoxi, halógeno, trifluormetilo, ciano, morfolinilo y pirrolidinilo.
El término "heteroarilo", solo o combinado, significa un heterociclo aromático de 5 a 10 eslabones que contiene uno o varios, con preferencia uno o dos heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en los que se prefieren el nitrógeno y el oxígeno. Si se desea, puede sustituirse sobre uno o varios átomos de carbono por halógeno, alquilo, alcoxi, ciano, haloalquilo, heterociclilo, con preferencia trifluormetilo. Los anillos heterociclilo preferidos son el piridinilo o el tiofenilo eventualmente sustituidos por uno o varios, con preferencia uno o dos sustituyentes, elegidos con independencia entre sí entre halógeno, alquilo, alcoxi, ciano, haloalquilo, con preferencia trifluormetilo, y heterociclilo, con preferencia morfolinilo o pirrolidinilo.
El término "amino", solo o combinado, significa un grupo amino primario, secundario o terciario, unido mediante un átomo de nitrógeno, llevando el grupo amino secundario un sustituyente alquilo o cicloalquilo y llevando el grupo amino terciario dos sustituyentes alquilo o cicloalquilo, similares o distintos, o bien formando los dos sustituyentes nitrógeno un anillo, por ejemplo, -NH_{2}, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metiletilamino, pirrolidin-1-ilo o piperidino, etc., con preferencia amino, dimetilamino y dietilamino y, en especial, amino primario.
El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo y con preferencia flúor, cloro o bromo.
El término "alquenilo", solo o combinado, significa un resto hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que lleva un enlace olefínico y como máximo consta de 8, con preferencia de 6 y con preferencia especial de 4 átomos de carbono. Son ejemplos de grupos alquenilo el etenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo e isobutenilo.
El término "alquinilo", solo o combinado, significa un resto hidrocarburo lineal o ramificado, que lleva un triple enlace carbono-carbono y como máximo consta de 8, con preferencia de 6 y con preferencia especial de 4 átomos de carbono. Son ejemplos de grupos alquinilo el etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo y 3-butinilo.
El término "carboxi", solo o combinado, significado el grupo -COOH.
El término "carboxialquilo", solo o combinado, significa un grupo alquilo, ya definido anteriormente, en el que uno o varios, con preferencia un átomo de hidrógeno se ha sustituido por un grupo carboxi. En ejemplo es el carboximetilo.
El término "hidroxialquilo", solo o combinado, significa un grupo alquilo, ya definido anteriormente, en el que uno o varios, con preferencia un átomo de hidrógeno se ha sustituido por un grupo hidroxi.
El término "ariloxi", solo o combinado, significa un grupo aril-O-, en el que el término arilo tiene el significado definido anteriormente.
El término "ciano", solo o combinado, significa un grupo -CN.
El término "heterocicliloxi", solo o combinado, significa el grupo heterociclil-O-, en el que el término heterociclilo tiene el significado definido antes.
El término "acetilamino", solo o combinado, significa un grupo -NH-CO-CH_{3}.
El término "arilamino", solo o combinado, significa el grupo aril-NH- o
2
en el que el término arilo tiene el significado definido anteriormente y en el que los dos grupos arilo pueden ser iguales o distintos.
El término "heteroarilamino", solo o combinado, significa un grupo heteroaril-NH- o
3
en el que el término heteroarilo tiene el significado definido anteriormente y en el que los dos grupos heteroarilo pueden ser iguales o distintos.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" indica aquellas sales que mantienen la eficacia biológica y las propiedades de los ácidos libres o de las bases libres, que no son deseables por razones de índole biológica o de otro tipo. Las sales se forman con ácidos inorgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etcétera, con preferencia el ácido clorhídrico, y ácidos orgánicos tales como el ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, N-acetilcisteína, etcétera. Además, estas sales pueden obtenerse por adición de una base inorgánica o una base orgánica sobre el ácido libre. Las sales derivadas de una base inorgánica incluyen, pero no se limitan a las sales sódica, potásica, lítica, amónica, cálcica, magnésica, etcétera. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, de aminas sustituidas, incluyendo las aminas sustituidas de origen natural, de aminas cíclicas y de resinas básicas de intercambio iónico, por ejemplo la isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, resinas de poliimina, etcétera. Los compuestos de la fórmula I pueden estar también presentes en forma de zwitteriones. Las sales farmacéuticamente aceptables especialmente preferidas de los compuestos de la fórmula I son las sales clorhidrato.
Los compuestos de la fórmula I puede estar además solvatados, p. ej. hidratados. La solvatación puede tener lugar en el curso del proceso de obtención o bien posteriormente, como consecuencia de las propiedades higroscópicas de un compuesto inicialmente anhidro de la fórmula I (hidratación). El término sales farmacéuticamente aceptable incluye también a los solvatos fisiológicamente utilizables.
Los "ésteres farmacéuticamente aceptables" son los compuestos de la fórmula general (I) cuyos grupos funcionales se han derivatizado, convirtiéndose en derivados capaces de reconvertirse en los compuestos originales "in vivo". Son ejemplos de tales compuestos los derivados éster fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, por ejemplo los ésteres de metoximetilo, los ésteres de metiltiometilo y los ésteres de pivaloiloximetilo. Se incluyen también dentro del alcance de la presente invención todos los equivalentes fisiológicamente aceptables de los compuestos de la fórmula general (I), similares a los ésteres metabólicamente lábiles, capaces de generar de nuevo los compuestos originales de la fórmula general (I) "in vivo".
El término "inhibidor de lipasa" significa los compuestos capaces de inhibir la acción de las lipasas, por ejemplo las lipasas gástricas y pancreáticas. Por ejemplo, en la patente US-4,598,089 se describe que el orlistato y la lipstatina son potentes inhibidores de lipasas. La lipstatina es un producto natural de origen microbiano y el orlistato es el resultado de la hidrogenación de la lipstatina. Otros inhibidores de lipasa incluyen el grupo de compuestos conocidos normalmente como panclicinas. Las panclicinas son análogos de orlistato (Mutoh y col., 1994). El término "inhibidor de lipasa" se refiere también a los inhibidores de lipasa unidos a polímeros, por ejemplo los descritos en la solicitud de patente internacional WO 99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.). Estos polímeros se caracterizan porque llevan como sustituyentes uno o varios grupos que inhiben las lipasas. El término "inhibidor de lipasa" abarca además a las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. El término "inhibidor de lipasa" se refiere con preferencia al orlistato.
El orlistato es un compuesto conocido, útil para el control o prevención de la obesidad y de la hiperlipidemia. Ver la patente US-4,598,089, publicada el día 1 de julio de 1986, que describe además procesos para obtener el orlistato y la patente US-6,004,996 que describe además las composiciones farmacéuticas apropiadas. Otras composiciones farmacéuticas idóneas se describen por ejemplo en las solicitudes de patente internacional WO 00/09122 y WO 00/09123. Más procedimientos para la obtención del orlistato se describen en la publicación de las solicitudes de patente europea números 185,359, 189,577, 443,449 y 524,495.
El orlistato se suministra con preferencia por vía oral en una cantidad de 60 a 720 mg por día, repartida en dosis que se administran dos o tres veces al día. Se administra al paciente con preferencia una cantidad comprendida entre 180 y 360 mg, con mayor preferencia 360 mg de inhibidor de lipasa al día, cantidad que se divide en dosis que se administran en dos o, sobre todo, en tres veces al día. El sujeto o paciente es con preferencia un paciente humano obeso o con sobrepeso, es decir, una persona humana cuyo índice de peso corporal sea de 25 o más. Generalmente es preferida la administración del inhibidor de lipasa en un período de una o dos horas después de la ingestión de una comida que contenga grasas. Normalmente, para administrar un inhibidor de lipasa del tipo definido antes es preferido que el tratamiento se administre a un paciente humano que cuente con un amplio historial familiar de obesidad y que haya alcanzado un índice de peso corporal de 25 o más.
El orlistato puede administrarse a personas humanas en composiciones orales convencionales, por ejemplo tabletas, tabletas lacadas, cápsulas de gelatina dura y blanda, emulsiones y suspensiones. Los excipientes que pueden utilizarse en las tabletas, tabletas lacadas, grageas y cápsulas de gelatina dura son la lactosa, otros azúcares y alcoholes de azúcar, por ejemplo la sorbita, la manita, la maltodextrina, o bien otras cargas de relleno; tensioactivos del tipo laurilsulfato sódico, Brij 96 o Tween 80; desintegrantes, como el almidón-glicolato sódico, almidón de maíz o derivados de los mismos; polímeros del tipo povidona, crospovidona; talco; ácido esteárico o sus sales, etcétera. Los excipientes idóneos para cápsulas de gelatina blanda son por ejemplo los aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos, etcétera. Las composiciones farmacéuticas pueden contener además conservantes, solubilizantes, estabilizantes, humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales para variar la presión osmótica, tampones, lacas y antioxidantes. Pueden contener además otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las formulaciones pueden presentarse también de modo conveniente en una forma unitaria de dosificación y pueden fabricarse por métodos ya conocidos de los expertos en producción farmacéutica. El orlistato de suministra con preferencia con arreglo a las formulaciones publicadas en los ejemplos y en la patente US-6,004,996, respectivamente.
Los compuestos de la fórmula I pueden tener varios centros asimétricos y pueden estar presentes en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros, por ejemplo racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos de diastereoisómeros o mezclas de racematos de diastereoisómeros.
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En la nomenclatura de la presente descripción, los átomos del anillo de la quinolina se numeran del modo siguiente:
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5 
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Son preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que
R^{1} es hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aralquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, NH_{2}-SO_{2}-, monoalquilamino-SO_{2}-, dialquilamino-SO_{2}- o alquil-SO_{2}-;
R^{2} es hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, heteroarilalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialcoxi, hidroxialcoxialquilo, ariloxi, arilamino, heteroarilamino, NH_{2}-, mono- o dialquilamino, heterociclilo, arilalquilamino, heteroarilalquilamino, arilo, heteroarilo, arilalcoxi o heteroarilalcoxi;
R^{3} es alquilo;
R^{4} es hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, NH_{2}-, monoalquilamino, dialquilamino, acetilamino o ciano;
A es pirrolidinil acepanilo o piperidinilo;
y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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Los compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos en los que R^{1} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, aralquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, dialquilamino-SO_{2}-, alquil-SO_{2}-.
En otra forma preferida de ejecución de la invención, R^{1} es hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aralquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, NH_{2}-, mono- o dialquilamino-SO_{2}- o alquil-SO_{2}-. En otra forma preferida de ejecución de la presente invención, R^{1} es hidrógeno, cicloalquilalquilo, aralquilo o heteroarilalquilo. Son también preferidos los compuestos que se ajustan a la fórmula (I), en la que R^{1} es hidrógeno, aralquilo o heteroarilalquilo. Son preferidos en particular los compuestos de la fórmula (I), en la que R^{1} es hidrógeno, fenilalquilo o piridinilalquilo, estando los anillos fenilo y piridinilo eventualmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre alquilo, alcoxi, ciano y halógeno, con preferencia entre metilo, alcoxi, ciano y halógeno. Son también especialmente preferidos los compuestos en los que R^{1} es hidrógeno, ciclopropilmetilo, (metoxifenil)metilo, (cianofenil)metilo, (clorofenil)metilo, piridinilmetilo, (fluorpiridinil)metilo, (cloropiridinil)metilo o (metilpiridinil)metilo. Son muy preferidos los compuestos en los que R^{1} es hidrógeno, ciclopropilmetilo, (metoxifenil)metilo, (cianofenil)metilo, (clorofenil)metilo o piridinilmetilo. Son preferidos en especial los compuestos de la fórmula I, en la que R^{1} es hidrógeno, ciclopropilmetilo, (metoxifenil)metilo, (cianofenil)metilo, (clorofenil)metilo, piridinilmetilo, cloropiridinilmetilo o fluorpiridinilmetilo.
En una forma preferida de ejecución de la presente invención, R^{2} es hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, heteroarilalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialcoxi, hidroxialcoxialquilo, ariloxi, arilamino, heteroarilamino, NH_{2}-, mono- o dialquilamino o aril(alquil)amino. En otra forma preferida de ejecución de la presente invención, R^{2} es hidrógeno, alquilo o halógeno. Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula (I), en la que R^{2} es hidrógeno. Igualmente preferidos son los compuestos según la fórmula (I) en la que R^{2} es alquilo. Otros compuestos preferidos de la fórmula (I) son aquellos en los que R^{2} es hidrógeno, butilo, flúor, cloro o bromo. Son especialmente preferidos el hidrógeno, butilo, flúor y bromo.
Un aspecto preferido de la invención son los compuestos de la fórmula I, en la que R^{3} es metilo.
Son preferidos los compuestos de la fórmula I en la que R^{4} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, hidroxi, monoalquilamino o dialquilamino.
En una forma preferida de ejecución de la invención, R^{4} es hidrógeno, alquilo o alcoxi. Otro aspecto preferido de la invención son los compuestos de la fórmula (I), en la que R^{4} es hidrógeno o alcoxi. Son compuestos especialmente preferidos de la fórmula I aquellos en los que R^{4} es hidrógeno, alcoxi, o hidroxi. El hidrógeno es muy preferido.
Otros compuestos preferidos de la fórmula (I) son aquellos en los que A es un anillo pirrolidinilo o azepanilo, en especial un anillo pirrolidinilo.
Son ejemplos de compuestos preferidos de la fórmula (I) los siguientes:
1. 7-benciloxi-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina;
2. 2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol;
3. dimetilsulfamato de 2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ilo;
4. metanosulfonato de 2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ilo;
5. 7-ciclopropilmetoxi-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina;
6. 7-(3-metoxi-benciloxi)-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina;
7. 7-metoxi-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina;
8. 2-metil-7-(piridin-2-ilmetoxi)-4-pirrolidin-1-il-quinolina;
9. 7-aliloxi-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina;
10. 7-isobutoxi-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina;
11. 7-(2-metoxi-benciloxi)-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina;
12. 2-metil-4-pirrolidin-1-il-7-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)-quinolina;
13. 7-(4-metoxi-benciloxi)-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina;
14. 2-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-iloximetil)-benzonitrilo;
15. 4-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-iloximetil)-benzonitrilo;
16. 2-metil-4-pirrolidin-1-il-7-(2-trifluormetil-benciloxi)-quinolina;
17. 2-metil-4-pirrolidin-1-il-7-(3-trifluormetil-benciloxi)-quinolina;
18. 2-metil-4-pirrolidin-1-il-7-(4-trifluormetil-benciloxi)-quinolina;
19. 7-(2-cloro-benciloxi)-2-metil-4-pirrolidin-1-il- quinolina;
20. 7-(3-cloro-benciloxi)-2-metil-4-pirrolidin-1-il- quinolina;
21. 7-(4-cloro-benciloxi)-2-metil-4-pirrolidin-1-il- quinolina;
22. 2-metil-7-(piridn-3-ilmetoxi)-4-pirrolidin-1-il- quinolina;
23. 3-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-iloximetil)-benzonitrilo;
24. 7-isopropoxi-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina;
25. 7-(2-metoxi-etoxi)-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina;
26. 2-metil-7-(2-morfolin-4-il-etoxi)-4-pirrolidin-1-il-quinolina;
27. 2-metil-7-(piridin-4-ilmetoxi)-4-pirrolidin-1-il-quinolina;
28. (S)-7'-benciloxi-4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolina;
29. (S)-4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-ol;
30. (S)-4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-7-(3-metoxi-benciloxi)-2-metil-quinolina;
31. (S)-4-[4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-iloximetil]-benzonitrilo;
32. (S)-2-[4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-iloximetil]-benzonitrilo;
33. 7-benciloxi-6-butil-4-pirrolidin-1-il-quinolina (ejemplo de referencia)
34. 6-butil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol(ejemplo de referencia)
35. 6-butil-7-metoxi-4-pirrolidin-1-il-quinolina (ejemplo de referencia)
36. 6-butil-7-etoxi-4-pirrolidin-1-il-quinolina (ejemplo de referencia)
37. 6-butil-7-ciclopropilmetoxi-4-pirrolidin-1-il-quinolina (ejemplo de referencia)
38. 4-(6-butil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-iloximetil)-benzonitrilo (ejemplo de referencia)
39. 4-azepan-1-il-7-benciloxi-2-metil-quinolina;
40. 4-azepan-1-il-2-metil-quinolin-7-ol;
41. 4-azepan-1-il-2-metil-7-(piridin-4-ilmetoxi)-quinolina;
42. 4-(4-azepan-1-il-2-metil-quinolin-7-iloximetil)-benzonitrilo;
43. 3-(4-azepan-1-il-2-metil-quinolin-7-iloximetil)-benzonitrilo;
44. 4-azepan-1-il-2-metil-7-(piridin-2-ilmetoxi)-quinolina;
45. 6-bromo-7-metoxi-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina;
46. 6-bromo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol;
47. 4-(6-bromo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-iloximetil)-benzonitrilo;
48. 7-metoxi-4-pirrolidin-1-il-quinolin-2-ilamina (ejemplo de referencia)
49. 7-metoxi-4-pirrolidin-1-il-quinolina (ejemplo de referencia)
50. 4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol (ejemplo de referencia)
51. 7-(3,5-dimetoxi-benciloxi)-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina;
52. 7-(3,4-dimetoxi-benciloxi)-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina;
53. 7-etoxi-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina;
54. 2-metil-7-(6-metil-piridin-3-ilmetoxi)-4-pirrolidin-1-il-quinolina;
55. 2-metil-7-(2-metil-piridin-3-ilmetoxi)-4-pirrolidin-1-il-quinolina;
56. 7-(6-cloro-piridin-3-ilmetoxi)-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina;
57. 7-(2-cloro-piridin-3-ilmetoxi)-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina;
58. 7-(2-flúor-piridin-3-ilmetoxi)-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina;
59. 7-(2-cloro-6-metil-piridin-3-ilmetoxi)-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina;
60. 7-(2-cloro-6-trifluormetil-piridin-3-ilmetoxi)-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina;
61. 5-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-iloximetil)-piridina-2-carbonitrilo;
62. 7-(5-cloro-tiofen-2-ilmetoxi)-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina;
63. 2-metil-4-pirrolidin-1-il-7-(tiofen-3-ilmetoxi)-quinolina;
64. 4-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-iloxi)-benzonitrilo;
65. (S)-4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-7-(2-flúor-piridin-3-ilmetoxi)-2-metilquinolina;
66. (S)-7-(2-cloro-piridin-3-ilmetoxi)-4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolina;
67. (S)-4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-7-(piridin-3-ilmetoxi)-quinolina;
68. (S)-5-[4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-iloximetil]-piridina-2-carbonitrilo;
69. 4-azepan-1-il-7-(3-metoxi-benciloxi)-2-metil-quinolina;
70. 2-(4-azepan-1-il-2-metil-quinolin-7-iloximetil)-benzonitrilo;
71. 4-azepan-1-il-7-(3-cloro-benciloxi)-2-metil-quinolina;
72. 4-azepan-1-il-7-(4-cloro-benciloxi)-2-metil-quinolina;
73. 2-metil-7-(6-morfolin-4-il-piridin-3-ilmetoxi)-4-pirrolidin-1-il-quinolina (ejemplo de referencia)
74. 2-metil-4-pirrolidin-1-il-7-(6-pirrolidin-1-il-piridin-3-ilmetoxi)-quinolina;
75. [2,2-dimetil-3-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-iloxi)-propil]-dimetilamina (solo como ejemplo)
76. 2-metil-7-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-4-pirrolidin-1-il-quinolina;
77. 2-metil-4-pirrolidin-1-il-7-(tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinolina;
78. 2-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-iloxi)-etanol;
79. tolueno-4-sulfonato de 2-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-iloxi)-etilo;
80. 2-metil-7-(3-piridin-2-il-propoxi)-4-pirrolidin-1-il-quinolina;
81. (S)-1-(7-benciloxi-2-metil-quinolin-4-il)-pirrolidin-3-ol;
82. (R)-1-(7-benciloxi-2-metil-quinolin-4-il)-pirrolidin-3-ol;
83. (S)-[1-(7-benciloxi-2-metil-quinolin-4-il)-pirrolidin-2-il]-metanol;
84. (S)-7-benciloxi-4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolina;
85. (S)-4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-ol;
86. (S)-7-(2-cloro-piridin-3-ilmetoxi)-4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolina;
87. (S)-7-(2-flúor-piridin-3-ilmetoxi)-4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolina;
88. (S)-7-ciclopropilmetoxi-4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolina;
89. (S)-4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-ol;
90. (S)-{1-[7-(2-flúor-piridin-3-ilmetoxi)-2-metil-quinolin-4-il]-pirrolidin-2-il}-metanol;
91. (S)-{1-[7-(2-cloro-piridin-3-ilmetoxi)-2-metil-quinolin-4-il]-pirrolidin-2-il}-metanol;
92. (S)-2-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-iloximetil]-benzonitrilo;
93. (S)-{1-[2-metil-7-(piridin-3-ilmetoxi)-quinolin-4-il]-pirrolidin-2-il}-metanol;
94. (S)-5-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-iloximetil]-piridina-2-carbonitrilo;
95. 7-benciloxi-6-flúor-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina;
96. 6-flúor-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol;
97. 4-(6-flúor-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-iloximetil)-benzonitrilo;
98. 6-flúor-2-metil-7-(piridin-3-ilmetoxi)-4-pirrolidin-1-il-quinolina;
99. 6-flúor-7-(2-flúor-piridin-3-ilmetoxi)-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina;
100. 7-(2-cloro-piridin-3-ilmetoxi)-6-flúor-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina;
101. 6-flúor-2-metil-7-(2-metil-piridin-3-ilmetoxi)-4-pirrolidin-1-il-quinolina;
102. 3-(6-flúor-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-iloximetil)-benzonitrilo;
103. 2-(6-flúor-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-iloximetil)-benzonitrilo;
104. 7-ciclopropilmetoxi-6-flúor-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina;
105. 5-(6-flúor-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-iloximetil)-piridina-2-carbonitrilo;
106. (R)-7-benciloxi-4-(3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolina;
107. (R)-7-benciloxi-4-[3-(2-metoxi-etoxi)-pirrolidin-1-il]-2-metil-quinolina;
108. (S)-7-benciloxi-4-(3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolina;
109. (S)-7-benciloxi-4-(3-ciclopropilmetoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolina;
110. (S)-7-benciloxi-4-[3-(3-metoxi-propoxi)-pirrolidin-1-il]-2-metil-quinolina;
111. 7-benciloxi-2-metil-4-{(3S)-3-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-etoxi]-pirrolidin-1-il}-quinolina;
112. (S)-4-[3-(2-metoxi-etoxi)-pirrolidin-1-il]-2-metil-quinolin-7-ol;
113. (S)-4-(3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-ol;
114. (S)-4-(3-ciclopropilmetoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-ol;
115. (S)-4-[3-(3-metoxi-propoxi)-pirrolidin-1-il]-2-metil-quinolin-7-ol;
116. 2-metil-4-{(3S)-3-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-etoxi]-pirrolidin-1-il}-quinolin-7-ol;
117. (S)-4-{4-[3-(2-metoxi-etoxi)-pirrolidin-1-il]-2-metil-quinolin-7-iloximetil}-benzonitrilo;
118. (S)-4-[4-(3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-iloximetil]-benzonitrilo;
119. (S)-4-[4-(3-ciclopropilmetoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-iloximetil]-benzonitrilo;
120. (S)-4-{4-[3-(3-metoxi-propoxi)-pirrolidin-1-il]-2-metil-quinolin-7-iloximetil}-benzonitrilo;
121. (S)-4-{4-[3-(2-hidroxi-etoxi)-pirrolidin-1-il]-2-metil-quinolin-7-iloximetil}-benzonitrilo;
122. (S)-[1-(7-benciloxi-6-flúor-2-metil-quinolin-4-il)-pirrolidin-2-il]-metanol;
123. (S)-6-flúor-4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-ol;
124. (S)-4-[6-flúor-4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-iloximetil]-benzonitrilo;
125. (S)-5-[6-flúor-4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-iloximetil]-piridina-2-benzonitrilo;
126. (S)-4-[4-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-iloximetil]-benzonitrilo;
127. (R)-4-[4-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-iloximetil]-benzonitrilo;
128. (R,S)-4-[2-metil-4-(2-metil-pirrolidin-1-il)-quinolin-7-iloximetil]-benzonitrilo;
129. (S)-4-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-iloximetil]-benzonitrilo;
130. (R)-4-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-iloximetil]-benzonitrilo;
131. (R)-4-[4-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-iloximetil]-benzonitrilo;
132. (S)-4-[4-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-iloximetil]-benzonitrilo;
133. (R)-4-[4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-iloximetil]-benzonitrilo;
134. (S)-4-[4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-iloximetil]-benzonitrilo;
135. (R,S)-4-[4-(2-isopropil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-iloximetil]-benzonitrilo;
136. (S)-1-[7-(4-ciano-benciloxi)-2-metil-quinolin-4-il]-pirrolidina-2-carboxilato de metilo;
137. (R)-4-[2-metil-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-quinolin-7-iloximetil]-benzonitrilo;
138. (S)-4-[2-metil-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-quinolin-7-iloximetil]-benzonitrilo;
139. 4-(2-metil-4-piperidin-1-il-quinolin-7-iloximetil)-benzonitrilo;
140. 4-(2-metil-4-morfolin-4-il-quinolin-7-iloximetil)-benzonitrilo (ejemplo de referencia)
141. (R,S)-4-[4-(3-dietilamino-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-iloximetil]-benzonitrilo;
142. (R,S)-4-[2-metil-4-(3-piridin-2-il-pirrolidin-1-il)-quinolin-7-iloximetil]-benzonitrilo;
143. (R,S)-4-[2-metil-4-(3-piridin-4-il-pirrolidin-1-il)-quinolin-7-iloximetil]-benzonitrilo;
144. (S)-4-[2-metil-4-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-quinolin-7-iloximetil]-benzonitrilo;
145. (R,S)-4-[4-(3-metanosulfonil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-iloximetil]-benzonitrilo;
146. (R,S)-4-[2-metil-4-(3-metil-piperidin-1-il)-quinolin-7-iloximetil]-benzonitrilo y
147. (R,S)-4-[4-(3-hidroximetil-piperidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-iloximetil]-benzonitrilo.
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Son ejemplos especialmente preferidos de compuestos de la fórmula (I) los siguientes:
2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol;
7-(3-metoxi-benciloxi)-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina;
2-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-iloximetil)-benzonitrilo;
4-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-iloximetil)-benzonitrilo;
7-(3-cloro-benciloxi)-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina;
7-(4-cloro-benciloxi)-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina;
(S)-4-[4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-iloximetil]-benzonitrilo;
6-butil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol (ejemplo de referencia)
4-(6-butil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-iloximetil)-benzonitrilo (ejemplo de referencia)
4-azepan-1-il-2-metil-7-(piridin-4-ilmetoxi)-quinolina;
4-(4-azepan-1-il-2-metil-quinolin-7-iloximetil)-benzonitrilo;
3-(4-azepan-1-il-2-metil-quinolin-7-iloximetil)-benzonitrilo;
7-(2-cloro-piridin-3-ilmetoxi)-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina;
(S)-4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-7-(2-flúor-piridin-3-ilmetoxi)-2-metil-quinolina;
(S)-7-(2-cloro-piridin-3-ilmetoxi)-4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolina;
(S)-7-(2-cloro-piridin-3-ilmetoxi)-4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolina;
(S)-7-(2-flúor-piridin-3-ilmetoxi)-4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolina;
(S)-{1-[7-(2-flúor-piridin-3-ilmetoxi)-2-metil-quinolin-4-il]-pirrolidin-2-il}-metanol;
(S)-{1-[7-(2-cloro-piridin-3-ilmetoxi)-2-metil-quinolin-4-il]-pirrolidin-2-il}-metanol;
4-(6-flúor-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-iloximetil)-benzonitrilo;
6-flúor-7-(2-flúor-piridin-3-ilmetoxi)-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina;
7-(2-cloro-piridin-3-ilmetoxi)-6-flúor-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina;
(S)-4-[4-(3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-iloximetil]-benzonitrilo;
(S)-4-[6-flúor-4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-iloximetil]-benzonitrilo;
(S)-4-[4-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-iloximetil]-benzonitrilo;
(R)-4-[4-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-iloximetil]-benzonitrilo;
(S)-4-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-iloximetil]-benzonitrilo y
(R)-4-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-iloximetil]-benzonitrilo.
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Son objeto de la presente invención los procedimientos de obtención de los compuestos de la fórmula I.
Los sustituyentes e índices utilizados en la descripción siguiente de los procedimientos tienen el significados definidos anteriormente, a menos que se indique lo contrario.
Los compuestos de la fórmula general I pueden obtenerse con arreglo al esquema 1 partiendo de compuestos de la fórmula Ia, en la que R^{2} comprende a los sustituyentes acordes con la definición dada antes, por una reacción de alquilación con p. ej. K_{2}CO_{3} en calidad de base y en un disolvente idóneo, por ejemplo la DMF. La reacción de alquilación para introducir el resto R^{1} puede llevarse a cabo sobre los productos intermedios descritos posteriormente, antes de la introducción de los sustituyentes en la posición 4 de la quinolina por inversión del orden de las etapas de la reacción.
Esquema 1
6
Como alternativa pueden obtenerse los compuestos de la fórmula I partiendo de Ib, según el esquema 2, por una reacción de alquilación como la anterior, resultando los compuestos de la fórmula Ic y por reacciones posteriores de formación de enlaces C/O, C/N o C/C catalizadas por Pd, de modo similar al de procedimientos conocidos. Por ejemplo, los grupos alcoxi sustituidos y los grupos amino pueden introducirse mediante una reacción de formación de enlace C/O, C/N en las condiciones de Buchwald partiendo de los alcoholes y aminas correspondientes empleando por ejemplo como catalizador el Pd(OAc)_{2}, como ligando de fosfina quelatante el BINAP (2,2-bis(difenilfosfino)-1,1-binaftilo) y como base el NaOtBu, en un disolvente del tipo tolueno y a una temperatura elevada (S.L. Buchwald en: J. Am. Chem. Soc. 1996, p. 10333 y Acc. Chem. Res. 1998, p. 805 en lo que respecta al método general).
Con respecto a los métodos de formación de enlaces C/C catalizada por Pd para introducir los grupos alquilo sustituido y (hetero)arilo definidos anteriormente: tal introducción puede realizarse por adición tipo Suzuki (para sustituyentes arilo y heteroarilo) partiendo de ácidos aril- o heteroarilborónicos comerciales o perfectamente descritos, empleando como catalizador por ejemplo Pd(PPh_{3})_{4}, como base el Na_{2}CO_{3}, en DMF a temperatura elevada (método general: Synth. Commun. 1991, p. 513). Una alternativa consiste en utilizar los aril- o heteroaril-estannanos correspondientes en una adición tipo Stille (respecto al método general ver Ang. Chem. IE, 1986, 508).
Los procedimientos para introducir grupos arilalquilo o heteroarilalquilo consisten en aplicar la reacción discutida anteriormente o utilizar la formación de enlaces C/C catalizada por Pd en las condiciones de Negishi, partiendo de las sales arilalquilo-, heteroarilalquilo-Li o -Mg, empleando como catalizador el Pd(PPh_{3})_{4}, en presencia de ZnCl_{3} y empleando como disolvente el THF (método general: ver Acc. Chem. Res. 1982, p. 340). Otros métodos (p. ej. para la introducción de grupos ariletilo o heteroariletilo) consisten en realizar una adición del tipo Heck partiendo de las correspondientes (hetero)arilolefinas y 1c empleando como catalizador el Pd_{2}(dba)_{3}, como ligando fosfina la P(t-Bu)_{3},
como base el CsCO_{3}, empleando como disolvente la DMF a una temperatura elevada (G.C. Fu, en: J. Org. Chem. 1999, p. 10 para la aplicación reciente de la reacción). Los productos de condensación de (hetero)arilalquenos pueden reducirse seguidamente por hidrogenación.
Un método para introducir grupos alquinilo consiste en hacer reaccionar un alquino con 1c en las condiciones de Sonogashira (ver: Org. Prep. Proceed. Int. 1995, p. 127) empleando como catalizador el Pd(PPh_{3})_{4}, en presencia de CuI y como base la trietilamina. Los derivados alquenilo se obtienen a partir de los alquenos por adición de Heck, tal como se ha dicho antes, y el alquilo en calidad de sustituyente R^{2} puede obtenerse a partir de los alquenos correspondientes por hidrogenación.
Una secuencia alternativa para llegar a las condensaciones del tipo Stille, Negishi y Suzuki, aludidas anteriormente, consiste en efectuar la reacción de intercambio halógeno/metal partiendo de Ic, obteniéndose los estannanos correspondientes, sales Li O Mg o ácidos borónicos. En tal caso sigue una condensación catalizada por Pd con los halogenuros (R^{2}Hal) idóneos, según los métodos generales mencionados anteriormente.
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Esquema 2
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7 
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R^{2} es halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, heteroarilalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialcoxi, hidroxialcoxialquilo, ariloxi, arilamino, heteroarilamino, NH_{2}-, mono- o dialquilamino, heterociclilo, arilalquilamino, heteroarilalquilamino, arilo, heteroarilo, arilalcoxi o heteroarilalcoxi.
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse también con arreglo al esquema 3 partiendo de compuestos de la fórmula II con alcoholes idóneos (R^{1}OH) en una reacción de formación de enlaces C/O catalizada por Pd en condiciones de Buchwald, ya debatida antes o mediante una reacción del tipo Ullmann, por ejemplo CuCl en un disolvente, por ejemplo DMF, por un método similar al descrito por J.A. Ragan: Synthesis 1998, p. 1599.
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Esquema 3
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Los compuestos de la fórmula general Ia, b y II pueden obtenerse del modo siguiente:
La obtención de los compuestos de la fórmula Ia_{1} se realiza con arreglo al esquema 4, partiendo de las anilinas idóneas, que son conocidas o bien pueden obtenerse por procedimientos estándar, ya conocidos en química. De este modo, la condensación con las alcoxicarbonilcetonas o -aldehídos correspondientes en presencia de ácido p-toluenosulfónico en ciclohexano a reflujo y capturando el agua producida durante la reacción permite obtener los derivados enamina de la fórmula general IV. El posterior cierre del anillo se efectúa calentando a 250ºC en un disolvente de alto punto de ebullición, por ejemplo el Dowtherm A, obteniéndose los compuestos de la fórmula general V. La transformación que conduce a los derivados cloroquinolina correspondientes de la fórmula VI se efectúa por tratamiento con POCl_{3} a reflujo, un método estándar ya conocido en la bibliografía técnica. La siguiente reacción con las aminas correspondientes, ya definida anteriormente, ya sea utilizando un exceso grande de amina sin disolvente, ya sea por reacción con un exceso doble, en un disolvente idóneo, por ejemplo etanol o THF, y en presencia de cantidades catalíticamente suficientes de NaI y empleando piridina como base, permite obtener los compuestos de la fórmula VII_{1}. Las aminas que se emplean están sustituidas ya sea por grupo R^{4} ya definido, o bien el grupo puede introducirse por conversión de los grupos funcionales, ya conocida en química. P es un grupo protector, por ejemplo bencilo, alilo o tert-butilo. La desprotección, practicada en las condiciones ya conocidas en química, proporciona compuestos Ia_{1}. Los compuestos de la fórmula Ia_{1} pueden obtenerse también partiendo de los derivados metoxi correspondientes (P = Me, fórmula VII_{1}) rompiendo el éter metílico con BBr_{3} empleando como disolvente el CH_{2}Cl_{2}.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 4
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R^{3} es alquilo;
P es un grupo protector, p. ej. bencilo, alilo o tert-butilo;
R' es metilo o etilo.
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Los compuestos de la fórmula general Ib_{1} y II_{1} se obtienen por el método definido antes partiendo de anilinas debidamente sustituidas, con arreglo al esquema 4.
La conversión de los compuestos de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable puede llevarse a cabo por tratamiento de dichos compuestos con un ácido inorgánico, por ejemplo un ácido halohídrico, por ejemplo el ácido clorhídrico o el ácido bromhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, el ácido fosfórico, etc. o con un ácido orgánico, por ejemplo el ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico o ácido p-toluenosulfónico. Las correspondientes sales carboxilato pueden obtenerse también partiendo de los compuestos de la fórmula I por tratamiento con bases fisiológicamente compatibles.
La conversión de los compuestos de la fórmula I en los ésteres o amidas farmacéuticamente viables puede llevarse a cabo p. ej. por tratamiento de los grupos amino o hidroxilo apropiados, existentes en las moléculas, con un ácido carboxílico, por ejemplo el ácido acético, con un reactivo de condensación por ejemplo el hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (BOP) o la N,N-diciclohexilcarbodiimida (DCCI) para obtener los ésteres o las amidas de ácido carboxílico.
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Un procedimiento preferido de obtención de un compuesto de la fórmula I consta de una de las reacciones siguientes:
a) reacción de un compuesto de la fórmula Ia en presencia de un compuesto de la fórmula R^{1}-Hal
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en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y A tienen los significados definidos anteriormente y Hal es halógeno; o bien
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b) reacción de formación de enlaces C/O, C/N o C/C catalizada por Pd de un compuesto de la fórmula Ic con el fin de obtener un compuesto de la fórmula I
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en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y A tienen los significados definidos anteriormente y Hal es halógeno, con preferencia cloro, bromo o yodo. Es preferida la reacción de un compuesto de la fórmula Ic en las condiciones de Buchwald (S.L. Buchwald, en: J. Am. Chem. Soc. 1996, p. 10333 y Acc. Chem. Res. 1998, p. 805 en lo referente al método general), en especial en presencia de Pd(OAc)_{2}, BINAP y una base, por ejemplo el NaOtBu con una amina o alcohol correspondientes con el fin de obtener un compuesto de la fórmula I, en la que R^{2} signifique alcoxi o amino. Es también preferida la reacción de un compuesto de la fórmula Ic en las condiciones de adición del tipo Suzuki (método general: Synth. Commun. 1991, p. 513) en presencia de los ácidos arilborónicos o heteroarilborónicos correspondientes con el fin de obtener un compuesto de la fórmula I en el que R^{2} signifique arilo o heteroarilo. Es también preferida la reacción de un compuesto de la fórmula Ic en las condiciones de adición de Stille (ver método general en: Ang. Chem. IE, 1986, 508) en presencia de los estannanos de arilo o de heteroarilo correspondientes con el fin de obtener un compuesto de la fórmula I, en la que R^{2} signifique arilo o heteroarilo. Es preferida también la reacción de un compuesto de la fórmula Ic en las condiciones de Sonogashira (ver: Org. Prep. Proceed. Int. 1995, p. 127), sobre todo en presencia de CuI y una base, por ejemplo trietilamina, en presencia de los alquinos correspondientes con el fin de obtener un compuesto de la fórmula I, en la que R^{2} signifique alquinilo; o bien
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c) reacción de intercambio halógeno/metal de un compuesto de la fórmula Ic, ya definido en la etapa b) y posterior condensación catalizada por Pd con un halogenuro de la fórmula R^{2}-Hal para obtener un compuesto de la fórmula I, en la que R^{1}, R^{3}, R^{4} y A tienen los significados definidos anteriormente, Hal es halógeno y R^{2} es alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxialcoxi, ariloxi, arilamino, heteroarilamino, heteroarilamino, NH_{2}-, monoalquilamino, dialquilamino, alquilalquilamino, heteroarilalquilamino, arilo, arilalcoxi o heteroarilalcoxi; o
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d) reacción de un compuesto de la fórmula II en presencia de un alcohol de la fórmula R^{1}-OH y un catalizador de paladio con el fin de obtener un compuesto de la fórmula I
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en la que R^{2}, R^{3}, R^{4} y A tienen los significados definidos antes, Hal es halógeno y R^{1} es hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aralquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, NH_{2}-SO_{2}-, monoalquilamino-SO_{2}-, dialquilamino-SO_{2}-, alquil-SO_{2}- o cicloalquilalquilo.
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Un procedimiento especialmente preferido de obtención de un compuesto de la fórmula I consiste en una de las reacciones a), c) o d), recién mencionadas.
Los productos intermedios preferidos son los siguientes:
7-benciloxi-4-cloro-2-metil-quinolina;
clorhidrato de 7-benciloxi-6-butil-4-cloro-quinolina;
6-bromo-4-cloro-7-metoxi-2-metil-quinolina.
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Otro objeto de la invención son los compuestos de la fórmula I descritos antes, destinados a utilizarse como principios activos terapéuticos.
Son también objeto de la invención los compuestos descritos antes para la fabricación de medicamentos de profilaxis y terapia de enfermedades provocadas por trastornos asociados con el receptor NPY, en especial la fabricación de medicamentos para la profilaxis y terapia de la artritis, enfermedades cardiovasculares, diabetes, deficiencia renal y en particular trastornos de comida y obesidad.
Son igualmente objeto de la invención las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la fórmula I descrito anteriormente y un excipiente terapéuticamente inerte.
Es también objeto de la invención el uso de los compuestos descritos anteriormente para la fabricación de medicamentos, en especial los destinados al tratamiento y profilaxis de la artritis, enfermedades cardiovasculares, diabetes, deficiencias renales y en particular los trastornos de comida y la obesidad.
Otro objeto de la invención son los compuestos que se obtienen con arreglo a uno de los procedimientos descritos.
Otro objeto de la invención es un método de tratamiento y profilaxis de la artritis, enfermedades cardiovasculares, diabetes, deficiencias renales y en particular los trastornos de la comida y la obesidad, para lo cual se administra una cantidad eficaz de un compuesto descrito anteriormente.
Otra forma preferida de ejecución de la presente invención consiste en el uso de un compuesto de la fórmula I para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento y prevención de la obesidad en un paciente que está recibiendo tratamiento con un inhibidor de lipasa, con preferencia especial, cuando el inhibidor de lipasa es el orlistato. También es objeto del presente invento el uso citado, en donde la administración en el tratamiento es simultánea, separada o secuencial.
Procedimientos de ensayo Clonación de CDNAs de receptor NPY5 de ratón
Se amplía el cDNA de longitud completa que codifica al receptor NPY5 de ratón (mNPY5) partiendo de cDNA de cerebro de ratón y empleando un cebador específico, diseñado en base a la secuencia publicada y DNA-polimerasa Pfu (Stratagene). Se subclona el producto de la ampliación en un vector de expresión pcDNA3 en mamíferos empleando los sitios de restricción EcoRI y XhoI. Se secuencian los clones positivos y se selecciona un clon que codifica la secuencia publicada para generar clones celulares estables.
Transfección estable
Se transforman (someten a transfección) células de riñón embrionario humano 293 (HEK293) con 10 \mug de DNA de mNPY5 empleando el reactivo lipofectamina (Gibco BRL) siguiendo las instrucciones del fabricante. Dos días después de la transfección se inicia la selección genética (1 mg/ml) y se aíslan varios clones estables. Uno de los clones se utiliza además para la caracterización farmacológica.
Enlace competidor con radioligandos
Se rompen mediante tres ciclos de congelación/descongelación en tampón Tris isotónico (5 mM, pH 7,4, MgCl_{2} 1 mM) células renales embrionarias humanas 293 (HEK293), que se expresan en receptores NPY5 recombinantes de ratón (mNPY5), se homogeneizan y se centrifugan a 72.000 rpm durante 15 min. Se lava el perdigón dos veces con tampón Tris 75 mM, pH 7,4, que contiene MgCl_{2} 25 mM y sucrosa 250 mM, fluoruro de fenilmetilsulfonilo 0,1 mM y 1,10-fenantrolina 0,1 mM, se resuspende en el mismo tampón y se guarda dividido en partes alícuotas a -80ºC. Se determina la proteína con arreglo al método de Lowry empleando como patrón albúmina de suero bovino (BSA).
Los ensayos de enlace o fijación en competición con un radioligando se efectúan en 250 \mul de tampón Hepes 25 mM (pH 7,4, CaCl_{2} 2,5 mM, MgCl_{2} 1 mM, al 1% en albúmina de suero bovino) y 0,01% de NaN_{3} que contienen 5 \mug de proteína, péptido YY (PYY) etiquetado con [I125] 100 pM y 10 \mul de DMSO que contienen cantidades crecientes de compuestos a ensayar no etiquetados. Después de incubar 1 h a 22ºC se separan por filtración a través de filtros de vidrio los ligandos fijados y los no fijados (libres). La fijación no específico viene confirmada por la presencia de PYY no etiquetado 1 \muM. La fijación específica se define como la diferencia entre la fijación total y la fijación no específica. Los valores IC_{50} se definen como la concentración de antagonista que desplaza el 50% del enlace de neuropéptido Y etiquetado con [I^{125}]. Se determina por análisis de regresión lineal de la transformación logit/log de los datos de fijación.
En la tabla siguiente se presentan los resultados obtenidos en el ensayo anterior empleando compuestos representativos de la invención en calidad de compuestos a ensayar.
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Los compuestos preferidos, descritos anteriormente, tienen valores IC_{50} inferiores a 1000 nM; los compuestos más preferidos tienen valores IC_{50} inferiores a 100 nM, en especial inferiores a 10 nM. Los compuestos especialmente preferidos tienen valores IC_{50} inferiores a 2 nM. Estos resultados se han obtenido ejecutando el ensayo precedente.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos (p. ej. en forma de preparaciones farmacéuticas). Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse internamente, por ejemplo por vía oral (p. ej. en forma de tabletas, tabletas lacadas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones emulsiones o suspensiones), nasal (p. ej. en forma de botes pulverizadores nasales) o rectal (p. ej. en forma de supositorios). Sin embargo, la administración puede efectuarse también por vía parenteral, por ejemplo por vía intramuscular o intravenosa (p. ej. en forma de soluciones inyectables).
Los compuestos de la fórmula I y sus sales y ésteres farmacéuticamente empleables pueden procesarse junto con adyuvantes orgánico o inorgánicos, farmacéuticamente inertes, para la fabricación de tabletas, tabletas lacadas, grageas o cápsulas de gelatina dura. Pueden emplearse la lactosa, el almidón de maíz y sus derivados, el talco, el ácido esteárico y sus sales, etc. por ejemplo en calidad de tales adyuvantes para tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura.
Los auxiliares idóneos para cápsulas de gelatina blanda son por ejemplo los aceites vegetales, las ceras, las grasas, las sustancias semi-sólidas y los polioles líquidos, etc.
Son adyuvantes idóneos para la fabricación de soluciones y jarabes por ejemplo el agua, los polioles, la sacarosa, el azúcar invertido, la glucosa, etc.
Son adyuvantes idóneos para las soluciones inyectables por ejemplo el agua, los alcoholes, los polioles, la glicerina, los aceites vegetales, etc.
Son auxiliares idóneos para supositorios por ejemplo los aceites naturales e hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles semi-sólidos o líquidos, etc.
Las preparaciones farmacéuticas pueden contener además conservantes, solubilizantes, sustancias que aumenten la viscosidad, estabilizantes, humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, enmascarantes (secuestrantes) y antioxidantes. Pueden contener además otras sustancias valiosas desde el punto de vista terapéutico.
Según la presente invención, los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse para la profilaxis y tratamiento de la artritis, enfermedades cardiovasculares, diabetes, deficiencias renales y en particular desórdenes de comida y obesidad. La cantidad a administrar puede variar dentro de amplios márgenes, obviamente, para ajustarse a las necesidades individuales de cada caso particular. En general, en el caso de administración oral puede ser apropiada una cantidad diaria de 0,1 mg a 20 mg por kg de peso corporal, con preferencia de 0,5 mg a 4 mg por kg de peso corporal (p. ej. unos 300 mg por persona), dividida con preferencia en 1-3 dosis individuales, que pueden contener por ejemplo una misma cantidad. Sin embargo está claro que el límite superior indicado podrá rebasarse si el facultativo lo considera oportuno.
La invención se ilustra seguidamente con los ejemplos que no tienen carácter restrictivo (limitante).
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Ejemplos Ejemplo 1
a) Se calienta a 80ºC (temperatura del baño de aceite) en atmósfera de argón una mezcla de 534 mg (1,8 mmoles) de 7-benciloxi-4-cloro-2-metil-quinolina y 3,77 ml (45 mmoles) de pirrolidina y se mantiene 23 h, después de este tiempo la reacción ha finalizado según indica el análisis por cromatografía HPLC. Se reparte la mezcla reaccionante entre EtOAc y agua, se extrae la capa acuosa una vez con EtOAc, se reúnen las fases orgánicas y se lavan con agua y después con una solución saturada de NaCl, se secan con sulfato magnésico y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice, como eluyente se emplea CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH (19:1:0,05). Se reúnen las fracciones purificadas y se concentran en vacío, obteniéndose 430 mg (74,5%) de la 7-benciloxi-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina en forma de sólido pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 319,4 (M+1 calculado para C_{21}H_{22}N_{2}O: 319).
Obtención del material de partida
b) Se calientan a reflujo durante 5,5 h en presencia de un embudo separador de agua 20 g (98,4 mmoles) de 3-benciloxianilina, 12,6 ml (0,984 mmoles) de acetoacetato de etilo y 0,189 g (1 mmol) de ácido p-toluenosulfónico monohidratado en 32 ml de ciclohexano. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se filtra por succión el material sólido formado y se concentra el líquido filtrado con vacío para obtener 30,6 g (99%) del 3-(3-benciloxi-fenilamino)-but-2-enoato de etilo deseado en forma de aceite amarillo. Este aceite se utiliza sin purificar en la etapa siguiente.
c) Se añaden por goteo en 20 minutos 3,67 g (11,8 mmoles) de 3-(3-benciloxi-fenilamino)-but-2-enoato de etilo a 5,5 ml de Dowtherm A calentado a 250ºC (temperatura del baño metálico). Se agita la solución a 250ºC (temperatura del baño) durante 10 minutos más, se enfría a temperatura ambiente y se trata con 20 ml de heptano. Se aísla el aceite viscoso, de color pardo, que se ha formado y se tritura con 45 ml de AcOEt. Se filtra con succión el sólido de color pardo resultante, se lava con AcOEt y se seca con alto vacío, obteniéndose 1,19 g (35%) del 7-benciloxi-2-metil-quinolin-4-ol. Espectro de masas ISP, m/e: 266,3 (M+1 calculado de C_{17}H_{15}NO_{2}: 266).
d) Se calientan a 130ºC (temperatura de baño de aceite) durante 1 h 40 min 1,15 g (3,99 mmoles) de 7-benciloxi-2-metil-quinolin-4-ol en 7,46 ml (79,8 mmoles) de POCl_{3}, hasta que la reacción haya finalizado según análisis de cromatografía de capa fina (CCF). Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se elimina el disolvente con vacío. Se recoge el residuo en agua-hielo y se agita durante 2 h. Se ajusta el pH a un valor comprendido entre 9 y 10 por adición de NH_{4}Cl concentrado, se filtra con succión el sólido pardo precipitado, se lava con agua y después se seca en alto vacío. Se obtiene 1 g (84,5%) de 7-benciloxi-4-cloro-2-metil-quinolina en forma de sólido pardo. Espectro de masas EI, m/e: 283,1 (M+1 calculado para C_{17}H_{14}ClNO: 283).
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Ejemplo 2
Se trata una solución de 13 g de 7-benciloxi-4-cloro-2-metil-quinolina, obtenida en el ejemplo 1, disuelta en 750 ml de MeOH con 4 g de paladio (al 10%) sobre carbón y después se hidrogena a temperatura ambiente durante 1,5 h hasta que el análisis por cromatografía HPLC indica que la reacción ha finalizado. Se filtra el catalizador, se lava con agua y se concentra la solución con vacío. Se recoge el sólido precipitado por filtración y se seca con alto vacío, obteniéndose 8,9 g (96,2%) del 2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol en forma de sólido amorfo de color amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 229,2 (M+1 calculado del C_{14}H_{16}N_{2}O: 229).
Ejemplo 3
Se suspenden en atmósfera de argón 229,4 g (1 mmol) del 2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol, producto del ejemplo 2, en 20 ml de DMF, se añaden 0,6 g (1,2 mmoles) de tamices moleculares (4 nm) y después 138 mg (1,2 mmoles) de tert-butóxido potásico y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación se enfría a 0ºC, se trata con 0,13 ml (1,2 mmoles) de cloruro de N,N-dimetilsulfamoílo y se agita a 0ºC durante 3 h. Se reparte la mezcla reaccionante entre EtOAc y agua, se extrae la fase acuosa dos veces con EtOAc, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y después con una solución saturada de NaCl, se secan con sulfato magnésico y se concentran con vacío. Se tritura el residuo con éter de dietilo; se filtra el aceite viscoso resultante con succión y se seca con alto vacío. Se tritura de nuevo con heptano, se seca el material sólido resultante con alto vacío, obteniéndose 100 mg (29,3%) de dimetilsulfamato de 2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ilo en forma de sólido de color blanco mate. Espectro de masas ISP, m/e: 336,2 (M+1 calculado del C_{16}H_{21}N_{3}O_{3}S: 336).
Ejemplo 4
De modo similar al ejemplo 3, partiendo del 2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol, producto del ejemplo 2, y de cloruro de metanosulfonilo se obtiene el metanosulfonato de 2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ilo en forma de sólido blanco mate. Espectro de masas ISP, m/e: 307,3 (M+1 calculado de C_{15}H_{18}N_{3}O_{3}S: 307).
Ejemplo 5
De modo similar al ejemplo 3, partiendo del 2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol, producto del ejemplo 2, y de bromuro de ciclopropilmetilo, después de un período de reacción de 19 h (0ºC) y aislamiento del producto en forma de clorhidrato por tratamiento del producto de reacción con éter de dietilo saturado con HCl, se obtiene el clorhidrato de la 7-ciclopropilmetoxi-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina en forma de sólido blanco. Espectro de masas ISP, m/e: 283,2 (M+1 calculado del C_{18}H_{22}N_{2}O: 283).
Ejemplo 6
Se calienta a 80ºC en atmósfera de argón durante 23 h una mezcla de 114 mg (0,5 mmoles) de 2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol, producto del ejemplo 2, 166 mg (0,6 mmoles) de carbonato potásico y 84 \mul (0,6 mmoles) de cloruro de 3-metoxibencilo en 8 ml de DMF. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se reparte entre EtOAc y agua. Se separa la capa orgánica, se lava con agua y con una solución saturada de NaCl, se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacío. Se recoge el residuo en éter de dietilo y se elimina el material no disuelto por filtración. Se trata el líquido filtrado con agitación con 0,25 ml de HCl 3N en MeOH y se prosigue la agitación durante 1 h. Se filtra con succión el sólido precipitado y se seca con alto vacío, obteniéndose 138 mg (69,7%) de clorhidrato de 7-(3-metoxi-benciloxi)-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina en forma de sólido ligeramente amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 349,4 (M+1 calculado de C_{22}H_{24}N_{2}O_{2}: 349).
Ejemplo 7
De modo similar al ejemplo 6 por reacción de 2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol se obtiene el clorhidrato de la 7-metoxi-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina en forma de sólido blanco mate. Espectro de masas ISP, m/e: 243,3 (M+1 calculado de C_{15}H_{18}N_{2}O: 243).
Ejemplo 8
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del 2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol con el cloruro de 2-picolilo, aislando el producto en forma de base libre, se obtiene la 2-metil-7-(piridin-2-ilmetoxi)-4-pirrolidin-1-il-quinolina en forma de sólido ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 320,4 (M+1 calculado de C_{20}H_{21}N_{3}O: 320).
Ejemplo 9
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del 2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol con el bromuro de alilo, aislando el producto en forma de base libre, se obtiene la 7-aliloxi-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina en forma de sólido ligeramente amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 268,2 (M calculado de C_{17}H_{20}N_{2}O: 268).
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Ejemplo 10
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del 2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol con el bromuro de isobutilo se obtiene el clorhidrato de la 7-isobutoxi-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina en forma de sólido blanco. Espectro de masas ISP, m/e: 285,3 (M+1 calculado de C_{18}H_{24}N_{2}O: 285).
Ejemplo 11
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del 2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol con el cloruro de 2-metoxibencilo se obtiene el clorhidrato de la 7-(2-metoxi-benciloxi)-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina en forma de sólido blanco mate. Espectro de masas ISP, m/e: 349,4 (M+1 calculado de C_{22}H_{24}N_{2}O_{2}: 349).
Ejemplo 12
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del 2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol con el bromuro de tetrahidrofurfurilo, aislando el producto en forma de base libre, se obtiene la (rac)-2-metil-4-pirrolidin-1-il-7-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)-quinolina en forma de sólido ceroso de color pardo amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 313,2 (M+1 calculado de C_{19}H_{24}N_{2}O_{2}: 313).
Ejemplo 13
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del 2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol con el cloruro de 4-metoxibencilo se obtiene el clorhidrato de la 7-(4-metoxi-benciloxi)-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina en forma de sólido ligeramente amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 349,4 (M+1 calculado de C_{22}H_{24}N_{2}O_{2}: 349).
Ejemplo 14
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del 2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol con el 2-bromometil-benzonitrilo, aislando el producto en forma de base libre, se obtiene el 2-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-iloximetil)-benzonitrilo en forma de sólido pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 344,4 (M+1 calculado de C_{22}H_{21}N_{3}O: 344).
Ejemplo 15
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del 2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol con el 4-bromometil-benzonitrilo, aislando el producto en forma de base libre, se obtiene el 4-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-iloximetil)-benzonitrilo en forma de sólido pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 344,4 (M+1 calculado de C_{22}H_{21}N_{3}O: 344).
Ejemplo 16
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del 2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol con el cloruro de 2-(trifluor-
metil)-bencilo se obtiene el clorhidrato de la 2-metil-4-pirrolidin-1-il-7-(2-trifluormetil-benciloxi)-quinolina en forma de sólido blanco. Espectro de masas ISP, m/e: 387,4 (M+1 calculado de C_{22}H_{21}F_{3}N_{2}O_{2}: 387).
Ejemplo 17
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del 2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol con el cloruro de 3-(trifluor-
metil)-bencilo se obtiene el clorhidrato de la 2-metil-4-pirrolidin-1-il-7-(3-trifluormetil-benciloxi)-quinolina en forma de sólido blanco mate. Espectro de masas ISP, m/e: 387,4 (M+1 calculado de C_{22}H_{21}F_{3}N_{2}O_{2}: 387).
Ejemplo 18
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del 2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol con el cloruro de 4-(trifluor-
metil)-bencilo se obtiene el clorhidrato de la 2-metil-4-pirrolidin-1-il-7-(4-trifluormetil-benciloxi)-quinolina en forma de sólido blanco mate. Espectro de masas ISP, m/e: 387,4 (M+1 calculado de C_{22}H_{21}F_{3}N_{2}O_{2}: 387).
Ejemplo 19
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del 2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol con el cloruro de 2-clorobencilo se obtiene el clorhidrato de la 7-(2-cloro-benciloxi)-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina en forma de sólido blanco. Espectro de masas ISP, m/e: 353,3 (M+1 calculado de C_{21}H_{21}ClN_{2}O: 353).
Ejemplo 20
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del 2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol con el cloruro de 3-clorobencilo se obtiene el clorhidrato de la 7-(3-cloro-benciloxi)-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina en forma de sólido ligeramente amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 353,3 (M+1 calculado de C_{21}H_{21}ClN_{2}O: 353).
Ejemplo 21
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del 2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol con el cloruro de 4-clorobencilo se obtiene el clorhidrato de la 7-(4-cloro-benciloxi)-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina en forma de sólido blanco mate. Espectro de masas ISP, m/e: 353,3 (M+1 calculado de C_{21}H_{21}ClN_{2}O: 353).
Ejemplo 22
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del 2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol con el clorhidrato de 3-(clorometil)piridina, aislando el producto en forma de base libre, se obtiene la 2-metil-7-(piridin-3-ilmetoxi)-4-pirrolidin-1-il-quinolina en forma de sólido de color rojo. Espectro de masas ISP, m/e: 320,4 (M+1 calculado de C_{22}H_{21}N_{3}O: 320).
Ejemplo 23
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del 2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol con el 3-bromometil-benzonitrilo, aislando el producto en forma de base libre, se obtiene el 3-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-iloximetil)-benzonitrilo en forma de sólido amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 344,4 (M+1 calculado de C_{22}H_{21}N_{3}O: 344).
Ejemplo 24
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del 2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol con el 2-bromopropano se obtiene el clorhidrato de la 7-isopropoxi-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina en forma de sólido ligeramente amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 271,4 (M+1 calculado de C_{17}H_{22}N_{2}O: 271).
Ejemplo 25
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del 2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol con el 1-bromo-2-metoxietano se obtiene el clorhidrato de la 7-(7-metoxi-etoxi)-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina en forma de sólido ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 287,2 (M+1 calculado de C_{17}H_{22}N_{2}O_{2}: 287).
Ejemplo 26
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del 2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol con el clorhidrato de 4-(2-cloroetil)-morfolina, aislando el producto en forma de base libre, se obtiene el 2-metil-7-(2-morfolin-4-il-etoxi)-4-pirrolidin-1-il-quinolina en forma de sólido de color pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 342,3 (M+1 calculado de C_{20}H_{27}N_{3}O_{2}: 342).
Ejemplo 27
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del 2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol con el clorhidrato de la 4-(clorometil)piridina se obtiene el clorhidrato de la 2-metil-7-(piridin-4-ilmetoxi)-4-pirrolidin-1-il-quinolina en forma de sólido ligeramente amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 320,4 (M+1 calculado de C_{20}H_{21}N_{3}O: 320).
Ejemplo 28
a) Se calienta a 80ºC (temperatura del baño de aceite) en atmósfera de argón durante 18 h una mezcla de 436 mg (1,5 mmoles) de 7-benciloxi-4-cloro-2-metil-quinolina, producto del ejemplo 1d), y 1,75 g (15 mmoles) de (S)-3-etoxipirrolidina, obtenida con arreglo a Tetrahedron Lett., 1995, 2745, pasado el tiempo mencionado la reacción ha finalizado según análisis por cromatografía HPLC. Se separa por destilación el exceso de (S)-3-etoxi-pirrolidina y se reparte el residuo entre EtOAc y agua. Se separan las capas, se lava la capa orgánica con agua y después con una solución saturada de NaCl, se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacío. Se recoge el residuo en MeOH (1 ml), se diluye con éter de dietilo (30 ml) y se le añaden por goteo con agitación a temperatura ambiente 0,7 ml de HCl 3N en MeOH. Se elimina el disolvente y se tritura la sal restante con éter de dietilo, después se filtra con succión y se seca con alto vacío, obteniéndose 425 mg (69,7%) del clorhidrato de la (S)-7-benciloxi-4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolina en forma de sólido de color ligeramente amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 363,2 (M+1 calculado para C_{23}H_{26}N_{2}O_{2}: 363).
Ejemplo 29
Se trata una solución de 93 mg (0,23 mmoles) de clorhidrato de (S)-7-benciloxi-4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolina, producto del ejemplo 28, disueltos en 7 ml de MeOH, con 48 mg de paladio (al 10%) sobre carbón y se hidrogena a temperatura ambiente durante 1,5 h hasta que la reacción haya finalizado, según indican los análisis por cromatografía HPLC. Se filtra el catalizador, se lava con agua y se concentra la solución con vacío. Se tritura el residuo con n-hexano/éter de dietilo, se filtra con succión el sólido obtenido y se seca con alto vacío, obteniéndose 67 mg (90%) del clorhidrato del (S)-4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-ol en forma de sólido blanco mate. Espectro de masas ISP, m/e: 273,3 (M+1 calculado para C_{16}H_{20}N_{2}O_{2}: 273).
Ejemplo 30
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del clorhidrato del (S)-4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-ol, producto del ejemplo 29, con cloruro de 3-metoxibencilo se obtiene el clorhidrato de la (S)-4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-7-(3-metoxi-benciloxi)-2-metil-quinolina en forma de sólido blanco. Espectro de masas ISP, m/e: 393,3 (M+1 calculado para C_{24}H_{28}N_{2}O_{3}: 393).
Ejemplo 31
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del clorhidrato del (S)-4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-ol, producto del ejemplo 29, con el 4-bromometil-benzonitrilo se obtiene el clorhidrato del (S)-4-[4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-iloximetil]-benzonitrilo en forma de sólido amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 388,3 (M+1 calculado para C_{24}H_{25}N_{3}O_{2}: 388).
Ejemplo 32
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del clorhidrato del (S)-4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-ol, producto del ejemplo 29, con el 2-bromometil-benzonitrilo se obtiene el clorhidrato del (S)-2-[4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-iloximetil]-benzonitrilo en forma de sólido de color ligeramente anaranjado. Espectro de masas ISP, m/e: 388,3 (M+1 calculado para C_{24}H_{25}N_{3}O_{2}: 388).
Ejemplo 33
(Ejemplo de referencia)
a) Se calienta a 60ºC con agitación y en atmósfera de argón durante 24 h una solución de 1 g (3,07 mmoles) de clorhidrato de 7-benciloxi-6-butil-4-cloro-quinolina en 2,5 ml (30,7 mmoles) de pirrolidina, después de este tiempo la reacción ha finalizado según análisis por cromatografía HPLC. Se evapora el exceso de pirrolidina y se reparte el residuo entre EtOAc y agua. Se separan las capas y se extrae la fase acuosa una vez con AcOEt. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y después con una solución saturada de NaCl, se secan con sulfato magnésico y se concentran con vacío, obteniéndose 1,12 g (97,4%) de la 7-benciloxi-6-butil-4-pirrolidin-1-il-quinolina en forma de aceite pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 361,3 (M+1 calculado para C_{24}H_{28}N_{2}O: 361).
Obtención del material de partida
b) Se trata una suspensión de 1,75 g (5 mmoles) de ácido 7-benciloxi-6-butil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico (obtenido a partir del benzocuato de metilo por hidrólisis del éster con KOH en EtOH-H_{2}O) en 9 ml de quinolina con 57 mg (0,9 mmoles) de polvo de Cu y se calienta a 200ºC durante 1 h. Se enfría la mezcla reaccionante negra a temperatura ambiente, se añaden 80 ml de éter de dietilo y se filtra con succión el sólido precipitado. Se recoge en 100 ml de MeOH, se calienta a reflujo y se filtra en caliente. Se concentra el líquido filtrado con vacío. Se tritura el residuo con éter de dietilo, se filtra con succión y se seca con alto vacío, obteniéndose 966 mg (63%) de la 7-benciloxi-6-butil-1H-quinolin-4-ona, sólido ligeramente amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 308,3 (M+1 calc. para C_{20}H_{21}NO_{2}: 308).
c) Se trata una suspensión de 900 mg (2,93 mmoles) de 7-benciloxi-6-butil-1H-quinolin-4-ona en 1,44 ml de POCl_{3} (15,8 mmoles) con 0,074 ml de N-N-dimetilanilina y se calienta con agitación a 60ºC durante 3 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua-hielo y se agita durante 0,5 h. Se filtra con succión el sólido precipitado, se lava con agua y se seca con alto vacío, obteniéndose 1,05 g (99%) de clorhidrato de 7-benciloxi-6-butil-4-cloro-quinolina en forma de sólido de color ligeramente gris. Espectro de masas ISP, m/e: 325,84 (M+1 calculado para C_{20}H_{20}ClNO: 325).
Ejemplo 34
(Ejemplo de referencia)
Se trata una solución de 1,02 g (2,83 mmoles) de 7-benciloxi-6-butil-4-pirrolidin-1-il-quinolina, producto del ejemplo 33, disueltos en 50 ml de MeOH, con 0,33 g de paladio (al 10%) sobre carbón y después se hidrogenan a temperatura ambiente durante 2 h hasta que el análisis por cromatografía CCF indica que la reacción ha finalizado. Se filtra el catalizador, se concentra la solución con vacío y se seca el residuo con alto vacío, obteniéndose 0,65 g (82%) del 6-butil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol en forma de sólido ligeramente amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 271,3 (M+1 calculado para C_{17}H_{22}N_{2}O: 271).
Ejemplo 35
(Ejemplo de referencia)
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del 6-butil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol, producto del ejemplo 34, con cloruro de yoduro de metilo se obtiene el clorhidrato de 6-butil-7-metoxi-4-pirrolidin-1-il-quinolina en forma de sólido ceroso de color pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 285,3 (M+1 calculado para C_{18}H_{24}N_{2}O: 285).
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Ejemplo 36
(Ejemplo de referencia)
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del 6-butil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol, producto del ejemplo 34, con cloruro de yoduro de etilo se obtiene el clorhidrato de 6-butil-7-etoxi-4-pirrolidin-1-il-quinolina en forma de sólido amorfo de color amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 299,4 (M+1 calculado para C_{19}H_{26}N_{2}O: 299).
Ejemplo 37
(Ejemplo de referencia)
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del 6-butil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol, producto del ejemplo 34, con bromometil-ciclopropano se obtiene el clorhidrato de 6-butil-7-ciclopropilmetoxi-4-pirrolidin-1-il-quinolina en forma de sólido blanco mate. Espectro de masas ISP, m/e: 325,3 (M+1 calculado para C_{21}H_{28}N_{2}O: 325).
Ejemplo 38
(Ejemplo de referencia)
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del 6-butil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol, producto del ejemplo 34, con 4-bromometil-benzonitrilo se obtiene el 4-(6-butil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-iloximetil)-benzonitrilo en forma de sólido ligeramente amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 386,4 (M+1 calculado para C_{25}H_{27}N_{3}O: 386).
Ejemplo 39
a) Se calienta a 120ºC (temperatura del baño de aceite) con agitación y en atmósfera de argón durante 100 h una mezcla de 2 g (6,9 mmoles) de 7-benciloxi-4-cloro-2-metil-quinolina, producto del ejemplo 1d), en 15,5 ml (0,137 mmoles) de hexametilenimina, pasado el tiempo mencionado la reacción ha finalizado según análisis por cromatografía HPLC. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se reparte entre EtOAc y agua. Se separan las capas, se extrae una vez la capa acuosa con AcOEt. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y después con una solución saturada de NaCl, se secan con sulfato magnésico y se concentran con vacío. Se recoge el residuo aceitoso en una pequeña cantidad de MeOH y se trata con agitación con 4 ml de HCl 3N en MeOH. Se elimina el disolvente con vacío, se tritura el residuo con éter de dietilo agitando durante 1,5 h, se filtra el sólido obtenido con succión y se seca con alto vacío. (Se obtiene material adicional por concentración del líquido filtrado y tratamiento del residuo por el método recién indicado.) De este modo se obtiene el clorhidrato de 4-azepan-1-il-7-benciloxi-2-metil-quinolina deseado, 1,46 g (55,2%) en forma de sólido de color ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 347,4 (M+1 calculado para C_{23}H_{26}N_{2}O: 347).
Ejemplo 40
Se trata una solución de 1,45 g (3,78 mmoles) de clorhidrato de 4-azepan-1-il-7-benciloxi-2-metil-quinolina, producto del ejemplo 39, disueltos en 120 ml de MeOH, con 700 mg de paladio (al 10%) sobre carbón y se hidrogena a temperatura ambiente durante 2 h hasta que los análisis por cromatografía HPLC indican que la reacción ha finalizado. Se filtra el catalizador, se lava con agua y se concentra la solución con vacío. Se tritura el residuo con éter de dietilo, se filtra el sólido con succión y se seca con alto vacío, obteniéndose 1 g (90,4%) de clorhidrato de 4-azepan-1-il-2-metil-quinolin-7-ol en forma de sólido ligeramente gris. Espectro de masas ISP, m/e: 257,2 (M+1 calculado para C_{16}H_{20}N_{2}O: 257).
Ejemplo 41
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del clorhidrato de 4-azepan-1-il-2-metil-quinolin-7-ol, producto del ejemplo 40, con el clorhidrato de 4-(clorometil)-piridina se obtiene el clorhidrato de 4-azepan-1-il-2-metil-7-(piridin-4-ilmetoxi)-quinolina en forma de sólido de color ligeramente amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 348,4 (M+1 calculado para C_{22}H_{25}N_{3}O: 348).
Ejemplo 42
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del clorhidrato de 4-azepan-1-il-2-metil-quinolin-7-ol, producto del ejemplo 40, con el 4-bromometil-benzonitrilo se obtiene el clorhidrato de 4-(4-azepan-1-il-2-metil-quinolin-7-iloximetil)-benzonitrilo en forma de sólido de color ligeramente amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 372,3 (M+1 calculado para C_{24}H_{25}N_{3}O: 373).
Ejemplo 43
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del clorhidrato de 4-azepan-1-il-2-metil-quinolin-7-ol, producto del ejemplo 40, con el 3-bromometil-benzonitrilo se obtiene el clorhidrato de 3-(4-azepan-1-il-2-metil-quinolin-7-iloximetil)-benzonitrilo en forma de sólido de color ligeramente amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 372,3 (M+1 calculado para C_{24}H_{25}N_{3}O: 373).
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Ejemplo 44
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del clorhidrato de 4-azepan-1-il-2-metil-quinolin-7-ol, producto del ejemplo 40, con el clorhidrato de 2-(clorometil)-piridina se obtiene el clorhidrato de 4-azepan-1-il-2-metil-7-(piridin-2-ilmetoxi)-quinolina en forma de sólido de color ligeramente amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 348,5 (M+1 calculado para C_{22}H_{25}N_{3}O: 348).
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Ejemplo 45
a) Se trata a temperatura ambiente con agitación y de forma sucesiva una suspensión de 1 g (3,5 mmoles) de 6-bromo-4-cloro-7-metoxi-2-metil-quinolina en 20 ml de EtOH con 0,49 g (7 mmoles) de pirrolidina, 0,137 g (1,4 mmoles) de piridina y una cantidad catalíticamente suficiente de NaI. A continuación se calienta la mezcla a reflujo durante 20 h, se enfría a temperatura ambiente y se concentra con vacío. Se purifica el residuo en columna a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de CH_{2}Cl_{2}/MeOH (7:1). Se reúnen las fracciones purificadas y se concentran con vacío, obteniéndose 0,85 g (68,2%) del clorhidrato de la 6-bromo-7-metoxi-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina en forma de sólido de color pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 323,3 (M+1 calculado para C_{15}H_{17}BrN_{2}O: 323).
Obtención del material de partida
b) Se disuelven 7,66 g (37,9 mmoles) de 4-bromo-3-metoxi-fenilamina (obtención descrita en Tetrahedron Lett. 1995, 7583) en 80 ml de ciclohexano a 70ºC y después se tratan con agitación sucesivamente con 72 mg (0,38 mmoles) de ácido p-toluenosulfónico monohidratado y 4,93 g (37,9 mmoles) de acetoacetato de etilo. Se calienta la solución a reflujo durante 3,5 h, conectando un embudo separador de agua. A continuación se enfría a temperatura ambiente y se concentra con vacío. Se purifica el residuo en columna a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de hexano/éter de dietilo (3:1). Se reúnen las fracciones purificadas y se concentran con vacío, obteniéndose 8,2 g (68,8%) del (cis)-3-(4-bromo-3-metoxi-fenilamino)-but-2-enoato de etilo en forma de sólido amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 316,2 (M+1 calculado para C_{13}H_{16}BrN_{3}O: 316).
c) Se calienta con agitación a 220ºC durante 7,5 h una suspensión de 6,6 g (21 mmoles) de (cis)-3-(4-bromo-3-metoxi-fenilamino)-but-2-enoato de etilo en 40 ml de Dowtherm A, pasado dicho tiempo el análisis por cromatografía CCF indica que la reacción ha finalizado. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente con agitación y se decanta el disolvente. Se tritura el residuo con hexano, se filtra con succión y se seca con vacío, obteniéndose 4,7 g (84%) del 6-bromo-7-metoxi-2-metil-quinolin-4-ol en forma de sólido de color pardo oscuro. Espectro de masas EI, m/e: 269 (M calculado para C_{11}H_{10}BrNO_{2}: 269).
d) Se calienta a 60ºC con agitación durante 20 h una suspensión de 4,6 g (17,5 mmoles) de 6-bromo-7-metoxi-2-metil-quinolin-4-ol en 14,8 ml (158 mmoles) de POCl_{3}. Se enfría a temperatura ambiente y se añaden 50 ml de éter de dietilo. Se filtra con succión el sólido precipitado y se seca con alto vacío, obteniéndose 3,85 g de la 6-bromo-4-cloro-7-metoxi-2-metil-quinolina en forma de sólido de color pardo oscuro. Espectro de masas EI, m/e: 287 (M calculado para C_{11}H_{9}BrClNO: 287).
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Ejemplo 46
En atmósfera de argón se disuelve una solución de 115 mg (0,32 mg) del clorhidrato de la 6-bromo-7-metoxi-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina, compuesto del ejemplo 45a), en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} seco y enfriando con hielo se trata por goteo con 0,16 g (0,64 mmoles) de BBr_{3} 1M en CH_{2}Cl_{2}. Pasadas 0,5 h se retira el baño de hielo, se agita la solución a temperatura ambiente durante 2 h y después se mantiene en ebullición a reflujo durante 12 h. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se reparte entre agua y CH_{2}Cl_{2}. Se separan las capas y se extrae de nuevo la fase acuosa con mezclas de CH_{2}Cl_{2}/MeOH (8:1).
Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se concentran con vacío. Se purifica el residuo en columna a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de CH_{2}Cl_{2}/MeOH (15:1). Se reúnen las fracciones purificadas y se concentran con vacío, obteniéndose 39 mg (35%) del clorhidrato del 6-bromo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol en forma de sólido de color ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 307,2 (M+1 calculado de C_{14}H_{15}BrN_{2}O: 307).
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Ejemplo 47
De modo similar al ejemplo 6 por reacción del clorhidrato del 6-bromo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol, producto del ejemplo 46, con el 4-bromometil-benzonitrilo se obtiene el 4-(6-bromo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-iloximetil)-benzonitrilo en forma de sólido ligeramente amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 424,3 (M+1 calculado de C_{22}H_{20}BrN_{3}O: 424).
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Ejemplo 48
(Ejemplo de referencia)
a) Se trata una solución de 319 mg (0,92 mmoles) de 4-cloro-7-metoxi-quinolin-2-ilamina en 20 ml de isopropanol con 130 mg (1,83 mmoles) de pirrolidina y se calienta a 60ºC durante 6 h. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se concentra con vacío. Se purifica el residuo en columna a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de hexano/AcOEt (1:1). Se reúnen las fracciones purificadas y se concentran con vacío, de este modo cristaliza el producto deseado. Se filtran los cristales y se secan con alto vacío, obteniéndose 48 mg (21%) del clorhidrato de 7-metoxi-4-pirrolidin-1-il-quinolin-2-ilamina en forma de sólido de color ligeramente pardo. Espectro de masas EI, m/e: 243,2 (M calculado para C_{14}H_{17}N_{3}O: 243).
b) El material de partida anterior se obtiene de la 1-(4-cloro-7-metoxi-2-quinolil)-3-fenilurea (500 mg, 1,53 mmoles) comercial por calentamiento a 60ºC durante 12 h de una solución en isopropanol/THF/CH_{2}Cl_{2} (30 ml: 20 ml: 20 ml) y en presencia de 217 mg (3 mmoles) de pirrolidina. Se concentra la mezcla reaccionante, con lo cual cristaliza el producto deseado. Se filtra con succión y se seca con alto vacío, obteniéndose 250 mg (78%) de 4-cloro-7-metoxi-quinolin-2-ilamina en forma de sólido de color ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 208,1 (M calculado de C_{10}H_{9}ClN_{2}O: 208).
Ejemplo 49
(Ejemplo de referencia)
De modo similar al ejemplo 45a), partiendo de la 4-cloro-7-metoxiquinolina (síntesis descrita en J. Med. Chem., 1998, 4918) y pirrolidina se obtiene el clorhidrato de la 7-metoxi-4-pirrolidin-1-il-quinolina en forma de sólido amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 229,2 (M+1 calculado de C_{14}H_{16}N_{2}O: 229).
Ejemplo 50
(Ejemplo de referencia)
De modo similar al ejemplo 46, partiendo del clorhidrato de la 7-metoxi-4-pirrolidin-1-il-quinolina y tratando con BBr_{3} en tolueno a ebullición con reflujo se obtiene el 4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol en forma de sólido de color pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 215,3 (M+1 calculado de C_{13}H_{14}N_{2}O: 215).
Ejemplo 51
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del 2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol con cloruro de 3,5-dimetoxibencilo se obtiene el clorhidrato de la 7-(3,5-dimetoxi-benciloxi)-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina en forma de sólido ligeramente amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 379,4 (M+1 calculado de C_{23}H_{26}N_{2}O_{3}: 379).
Ejemplo 52
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del 2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol con cloruro de 3,4-dimetoxibencilo se obtiene, en este caso en forma de base libre, la 7-(3,4-dimetoxi-benciloxi)-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina en forma de sólido ligeramente amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 379,4 (M+1 calculado de C_{23}H_{26}N_{2}O_{3}: 379).
Ejemplo 53
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del 2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol con yoduro de etilo se obtiene en forma de base libre la 7-etoxi-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina en forma de sólido pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 257,1 (M+1 calculado de C_{16}H_{20}N_{2}O: 257).
Ejemplo 54
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del 2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol con 6-metil-2-clorometil-piridina se obtiene el clorhidrato de la 2-metil-7-(6-metil-piridin-3-ilmetoxi)-4-pirrolidin-1-il-quinolina en forma de sólido blanco mate. Espectro de masas ISP, m/e: 334,3 (M+1 calculado de C_{21}H_{23}N_{3}O: 334).
Ejemplo 55
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del 2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol con 2-metil-3-clorometil-piridina se obtiene el clorhidrato de la 2-metil-7-(2-metil-piridin-3-ilmetoxi)-4-pirrolidin-1-il-quinolina en forma de sólido ligeramente amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 334,3 (M+1 calculado de C_{21}H_{23}N_{3}O: 334).
Ejemplo 56
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del 2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol con 6-cloro-3-clorometil-piridina se obtiene el clorhidrato de la 7-(6-cloro-piridin-3-ilmetoxi)-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina en forma de sólido blanco. Espectro de masas ISP, m/e: 354,2 (M+1 calculado de C_{20}H_{20}ClN_{3}O: 354).
Ejemplo 57
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del 2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol con 2-cloro-3-clorometil-piridina se obtiene el clorhidrato de la 7-(2-cloro-piridin-3-ilmetoxi)-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina en forma de sólido blanco. Espectro de masas ISP, m/e: 354,3 (M+1 calculado de C_{20}H_{20}ClN_{3}O: 354).
Ejemplo 58
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del 2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol con 3-clorometil-2-flúor-piridina se obtiene el clorhidrato de la 7-(2-flúor-piridin-3-ilmetoxi)-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina en forma de sólido blanco. Espectro de masas ISP, m/e: 338,2 (M+1 calculado de C_{20}H_{20}FN_{3}O: 338).
Ejemplo 59
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del 2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol con 2-cloro-3-clorometil-6-metil-piridina se obtiene el clorhidrato de la 7-(2-cloro-6-metil-piridin-3-ilmetoxi)-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina en forma de sólido ligeramente amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 368,2 (M+1 calculado de C_{21}H_{22}ClN_{3}O: 368).
Ejemplo 60
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del 2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol con 3-bromometil-2-cloro-6-trifluormetil-piridina se obtiene en forma de base libre la 7-(2-cloro-6-trifluormetil-piridin-3-ilmetoxi)-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina en forma de sólido blanco. Espectro de masas ISP, m/e: 422,2 (M+1 calculado de C_{21}H_{19}ClF_{3}N_{3}O: 422).
Ejemplo 61
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del 2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol con 5-clorometil-piridina-2-carbonitrilo se obtiene el clorhidrato del 5-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-iloximetil)-piridina-2-carbonitrilo en forma de sólido ligeramente amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 345,4 (M+1 calculado de C_{21}H_{20}N_{4}O: 345).
Ejemplo 62
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del 2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol con 2-cloro-5-clorometil-tiofeno se obtiene el clorhidrato de la 7-(5-cloro-tiofen-2-ilmetoxi)-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina en forma de sólido blanco. Espectro de masas ISP, m/e: 359,2 (M+1 calculado de C_{19}H_{19}ClN_{2}OS: 359).
Ejemplo 63
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del 2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol con 3-clorometil-tiofeno se obtiene el clorhidrato de la 2-metil-4-pirrolidin-1-il-7-(tiofen-3-ilmetoxi)-quinolina en forma de sólido blanco. Espectro de masas ISP, m/e: 325,4 (M+1 calculado de C_{19}H_{20}N_{2}OS: 325).
Ejemplo 64
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del 2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol con 4-bromobenzonitrilo se obtiene en forma de base libre el 4-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-iloxi)-benzonitrilo en forma de sólido blanco. Espectro de masas ISP, m/e: 330,5 (M+1 calculado de C_{21}H_{19}N_{3}O: 330).
Ejemplo 65
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del clorhidrato del (S)-4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-ol, producto del ejemplo 29, con el clorhidrato de la 3-clorometil-2-flúor-piridina se obtiene el clorhidrato de la (S)-4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-7-(2-flúor-piridin-3-ilmetoxi)-2-metil-quinolina en forma de sólido blanco. Espectro de masas ISP, m/e: 382,4 (M+1 calculado de C_{22}H_{24}FN_{3}O_{2}: 382).
Ejemplo 66
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del clorhidrato del (S)-4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-ol, producto del ejemplo 29, con el clorhidrato de la 2-cloro-3-clorometil-piridina se obtiene el clorhidrato de la (S)-7-(2-cloro-piridin-3-ilmetoxi)-4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolina en forma de sólido ligeramente amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 398,4 (M+1 calculado de C_{22}H_{24}ClN_{3}O_{2}: 398).
Ejemplo 67
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del clorhidrato del (S)-4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-ol, producto del ejemplo 29, con el clorhidrato de la 3-clorometil-piridina se obtiene el clorhidrato de la (S)-4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-7-(piridin-3-ilmetoxi)-quinolina en forma de sólido ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 364,3 (M+1 calculado de C_{22}H_{25}N_{3}O_{2}: 364).
Ejemplo 68
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del clorhidrato del (S)-4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-ol, producto del ejemplo 29, con el 5-clorometil-piridina-2-carbonitrilo se obtiene el clorhidrato de la (S)-5-[4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-iloximetil]-piridina-2-carbonitrilo en forma de sólido blanco mate. Espectro de masas ISP, m/e: 389,3 (M+1 calculado de C_{23}H_{24}N_{2}O_{2}: 389).
Ejemplo 69
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del clorhidrato de 4-azepan-1-il-2-metil-quinolin-7-ol, producto del ejemplo 40, con el cloruro de 3-metoxibencilo se obtiene el clorhidrato de 4-azepan-1-il-7-(3-metoxi-benciloxi)-2-metil-quinolina en forma de sólido de color ligeramente amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 377,4 (M+1 calculado para C_{24}H_{28}N_{2}O_{2}: 377).
Ejemplo 70
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del clorhidrato de 4-azepan-1-il-2-metil-quinolin-7-ol, producto del ejemplo 40, con el 2-bromometil-benzonitrilo se obtiene el clorhidrato del 2-(4-azepan-1-il-2-metil-quinolin-7-iloximetil)-benzonitrilo en forma de sólido de color blanco mate. Espectro de masas ISP, m/e: 372,3 (M+1 calculado para C_{24}H_{25}N_{3}O: 372).
Ejemplo 71
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del clorhidrato de 4-azepan-1-il-2-metil-quinolin-7-ol, producto del ejemplo 40, con el cloruro de 3-clorobencilo se obtiene el clorhidrato de 4-azepan-1-il-7-(3-cloro-benciloxi)-2-metil-quinolina en forma de sólido de color ligeramente amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 381,3 (M+1 calculado para C_{23}H_{25}ClN_{2}O: 381).
Ejemplo 72
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del clorhidrato de 4-azepan-1-il-2-metil-quinolin-7-ol, producto del ejemplo 40, con el cloruro de 4-clorobencilo se obtiene el clorhidrato de 4-azepan-1-il-7-(4-cloro-benciloxi)-2-metil-quinolina en forma de sólido de color ligeramente amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 381,3 (M+1 calculado para C_{23}H_{25}ClN_{2}O: 381).
Ejemplo 73
En atmósfera de nitrógeno se calienta a 60ºC (temperatura del baño de aceite) durante 23 h una suspensión de 98,5 mg (0,25 mmoles) de clorhidrato de 7-(6-cloro-piridin-3-ilmetoxi)-2-metil-4-pirrolidin-2-il-quinolina, producto del ejemplo 56, en 0,44 ml (5 mmoles) de morfolina y después a 100ºC durante 72 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se reparte entre EtOAc y agua. Se separa la capa orgánica, se lava con agua, se seca con acetato magnésico y se concentra con vacío. Se recoge el residuo en éter (20 ml), se eliminan los materiales insolubles por filtración y se trata el líquido filtrado con 0,1 ml de HCl 3N en MeOH. Se recoge el sólido precipitado, se tritura con éter (5 ml), se filtra con succión, se seca con alto vacío y después se purifica en columna a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla de CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH (19:1:0,05). Se reúnen las fracciones purificadas y se concentran con vacío hasta un volumen pequeño, a continuación se acidifican por adición de una pocas gotas de HCl 3N en MeOH. Se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose 23 mg (18%) del clorhidrato de 2-metil-7-(6-morfolin-4-il-piridin-3-ilmetoxi)-4-pirrolidin-1-il-quinolina deseado en forma de sólido ligeramente amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 405,5 (M+1 calculado de C_{24}H_{28}N_{4}O_{2}: 405).
Ejemplo 74
Se trata a temperatura ambiente una suspensión de 98,5 mg (0,25 mmoles) de clorhidrato de 7-(6-cloro-piridin-3-ilmetoxi)-2-metil-4-pirrolidin-2-il-quinolina, producto del ejemplo 56, 16 mg (0,03 mmoles) de BINAP, 2,8 mg (0,01 mmoles) de acetato de Pd(II) y 99 mg (1 mmol) de tert-butilato sódico en tolueno (4,5 ml) con 36 mg (0,5 mmoles) de pirrolidina y a continuación se calienta a reflujo en atmósfera de argón durante 4 h. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se diluye con cloruro de metileno (10 ml) y se filtra. Se concentra el líquido filtrado con vacío, se tritura el residuo con éter, se filtra con succión y se seca con alto vacío, obteniéndose 88 mg (84%) de la 2-metil-4-pirrolidin-1-il-7-(6-pìrrolidin-1-il-piridin-3-ilmetoxi)-quinolina en forma de sólido blanco. Espectro de masas ISP, m/e: 389,3 (M+1 calculado de C_{24}H_{28}N_{4}O: 389).
Ejemplo 75
(No reivindicado)
Se trata a temperatura ambiente una suspensión de 114 mg (0,5 mmoles) de 2-metil-4-pirrolin-1-il-quinolin-7-ol, producto del ejemplo 2, 71 mg (0,53 mmoles) de 3-dimetilamino-2,2-dimetil-1-propanol, 196,7 mg (0,75 mmoles) de trifenilfosfina en THF (4 ml) con 123 \mul (0,75 mmoles) de azodicarboxilato de dietilo y se agita a temperatura ambiente durante 48 h. Se elimina el precipitado formado por filtración, se concentra el líquido filtrado con vacío y se purifica el residuo aceitoso en columna a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH (90:10:1). Se reúnen las fracciones purificadas y se concentran con vacío. Se recoge el residuo en éter, se filtra con succión el sólido cristalino formado y se seca con alto vacío, obteniéndose 24 mg (23%) de la [2,2-dimetil-3-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-iloxi)-propil]-dimetil-amina deseada en forma de sólido blanco mate. Espectro de masas ISP, m/e: 342,4 (M+1 calculado de C_{21}H_{31}N_{3}O: 342). (Se obtiene material adicional, 30 mg, 29%, por concentración de las aguas madres y recogida del producto en forma de sal clorhidrato.)
Ejemplo 76
De modo similar al ejemplo 75, por reacción del 2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol con (1-metil-piperidin-4-il)-metanol y aislamiento del producto en forma de clorhidrato se obtiene el clorhidrato de la 2-metil-7-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-4-pirrolidin-1-il-quinolina en forma de sólido blanco. Espectro de masas ISP, m/e: 340,3 (M+1 calculado de C_{21}H_{29}N_{3}O: 340).
Ejemplo 77
De modo similar al ejemplo 75, por reacción del 2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol con 3-morfolin-4-il-propan-1-ol y aislamiento del producto en forma de clorhidrato se obtiene el clorhidrato de la 2-metil-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-4-pirrolidin-1-il-quinolina en forma de sólido blanco mate. Espectro de masas ISP, m/e: 356,4 (M+1 calculado de C_{21}H_{29}N_{3}O_{2}: 356).
Ejemplo 78
A una solución enfriada a 0ºC del (2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-iloxi)-acetato de etilo (613 mg, 1,95 mmoles) en alcohol etílico (10 ml) se le añade borhidruro sódico (506 mg, 12,84 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 7 h. Se añade cuidadosamente ácido clorhídrico acuoso (12 M, 1 ml). Se filtra la suspensión y se lava el sólido con MeOH. Se seca la solución con sulfato sódico, se filtra y se elimina el disolvente con alto vacío, obteniéndose 425 mg (80,0%) del 2-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-iloxi)-etanol en forma de aceite de color pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 273,4 (M+1 calculado de C_{16}H_{20}N_{2}O_{2}: 273,4).
Ejemplo 79
A una solución enfriada a 0ºC de 2-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-iloxi)-etanol (425 mg, 1,56 mmoles) en diclorometano (20 ml) se le añade trietilamina (0,9 ml, 6,49 mmoles) y cloruro de tosilo (1115 mg, 5,85 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 22 horas. Se añade una solución acuosa de NaHCO_{3}. Después de la separación se lava la fase orgánica con salmuera. Se tritura la goma de color pardo con éter de dietilo. Se filtra y se seca el sólido con alto vacío, obteniéndose 520 mg (78,1%) de tolueno-4-sulfonato de 2-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-iloxi)-etilo en forma de sólido ligeramente amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 427,5 (M+1 calculado de C_{23}H_{26}N_{2}O_{4}S: 427,5).
Ejemplo 80
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del 2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol con 1-(2-piridil)-3-cloropropano se obtiene la 2-metil-7-(3-piridin-2-il-propoxi)-4-pirrolidin-1-il-quinolina en forma de aceite viscoso de color amarillo. Espectro de masas ISP: m/e: 348,5 (M+1 calculado de C_{22}H_{25}N_{3}O: 348,5).
Ejemplo 81
De modo similar al ejemplo 1, por reacción de la 7-benciloxi-4-cloro-2-metil-quinolina con un exceso de (S)-3-hidroxipirrolidina (2,5 equivalentes molares) en 1-metil-2-pirrolidona como disolvente, a 100ºC, se obtiene el (S)-1-(7-benciloxi-2-metil-quinolin-4-il)-pirrolidin-3-ol en forma de sólido de color ligeramente pardo. Espectro de masas ISP: m/e: 335,4 (M+1 calculado de C_{21}H_{22}N_{2}O_{2}: 335).
Ejemplo 82
De modo similar al ejemplo 1, por reacción de la 7-benciloxi-4-cloro-2-metil-quinolina con un exceso de (R)-3-hidroxipirrolidina (2,5 equivalentes molares) en 1-metil-2-pirrolidona como disolvente, a 100ºC, se obtiene el (R)-1-(7-benciloxi-2-metil-quinolin-4-il)-pirrolidin-3-ol en forma de sólido de color ligeramente pardo. Espectro de masas ISP: m/e: 335,3 (M+1 calculado de C_{21}H_{22}N_{2}O_{2}: 335).
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Ejemplo 83
De modo similar al ejemplo 1, por reacción de la 7-benciloxi-4-cloro-2-metil-quinolina con un exceso de (S)-2-(hidroximetil)pirrolidina (2,5 equivalentes molares) en 1-metil-2-pirrolidona como disolvente, a 100ºC, se obtiene el (S)-[1-(7-benciloxi-2-metil-quinolin-4-il)-pirrolidin-2-il]-metanol en forma de sólido de color blanco mate. Espectro de masas ISP: m/e: 349,5 (M+1 calculado de C_{22}H_{24}N_{2}O_{2}: 349).
Ejemplo 84
De modo similar al ejemplo 1, por reacción de la 7-benciloxi-4-cloro-2-metil-quinolina con un exceso de (S)-2-(metoximetil)pirrolidina (2,5 equivalentes molares) en 1-metil-2-pirrolidona como disolvente, a 100ºC, se obtiene el (S)-7-benciloxi-4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolina en forma de aceite viscoso de color anaranjado. Espectro de masas ISP: m/e: 363,2 (M+1 calculado de C_{23}H_{26}N_{2}O_{2}: 363).
Ejemplo 85
De modo similar al ejemplo 2, por hidrogenación de la (S)-7-benciloxi-4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolina, producto del ejemplo 88, con Pd (al 10%) sobre carbón en MeOH se obtiene el (S)-4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-ol en forma de sólido amarillo. Espectro de masas ISP: m/e: 273,2 (M+1 calculado de C_{16}H_{20}N_{2}O_{2}: 273).
Ejemplo 86
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del (S)-4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-ol, producto del ejemplo 85, con clorhidrato de 2-cloro-3-clorometil-piridina se obtiene el clorhidrato de (S)-7-(2-cloro-piridin-3-ilmetoxi)-4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolina en forma de sólido ligeramente amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 398,4 (M+1 calculado de C_{22}H_{24}ClN_{3}O_{2}: 398).
Ejemplo 87
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del (S)-4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-ol, producto del ejemplo 85, con clorhidrato de 2-flúor-3-clorometil-piridina se obtiene el clorhidrato de (S)-7-(2-flúor-piridin-3-ilmetoxi)-4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolina en forma de sólido ligeramente amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 382,4 (M+1 calculado de C_{22}H_{24}FN_{3}O_{2}: 382).
Ejemplo 88
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del (S)-4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-ol, producto del ejemplo 85, con clorhidrato de bromuro de ciclopropilmetilo se obtiene el clorhidrato de (S)-7-ciclopropilmetoxi-4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolina en forma de sólido ligeramente amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 327,4 (M+1 calculado de C_{22}H_{26}N_{2}O_{2}: 327).
Ejemplo 89
De modo similar al ejemplo 2, por hidrogenación del (S)-[1-(7-benciloxi-2-metil-quinolin-4-il)-pirrolidin-2-il]-metanol, producto del ejemplo 83, con Pd (al 10%) sobre carbón en MeOH se obtiene el (S)-4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-ol en forma de sólido amarillo. Espectro de masas ISP: m/e: 259,3 (M+1 calculado de C_{15}H_{18}N_{2}O_{2}: 259).
Ejemplo 90
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del (S)-4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-ol, producto del ejemplo 89, con clorhidrato de 2-flúor-3-clorometil-piridina se obtiene el (S)-{1-[7-(2-flúor-piridin-3-ilmetoxi)-2-metil-quinolin-4-il]-pirrolidin-2-il}-metanol en forma de sólido ligeramente amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 368,4 (M+1 calculado de C_{21}H_{22}FN_{3}O_{2}: 368).
Ejemplo 91
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del (S)-4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-ol, producto del ejemplo 89, con clorhidrato de 2-cloro-3-clorometil-piridina se obtiene el (S)-{1-[7-(2-cloro-piridin-3-ilmetoxi)-2-metil-quinolin-4-il]-pirrolidin-2-il}-metanol en forma de sólido ligeramente amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 384,3 (M+1 calculado de C_{21}H_{22}ClN_{3}O_{2}: 384).
Ejemplo 92
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del (S)-4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-ol, producto del ejemplo 89, con 2-bromometil-benzonitrilo se obtiene el (S)-2-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-iloximetil]-benzonitrilo en forma de sólido blanco mate. Espectro de masas ISP, m/e: 374,5 (M+1 calculado de C_{23}H_{23}N_{3}O_{2}: 374).
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Ejemplo 93
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del (S)-4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-ol, producto del ejemplo 89, con 3-clorometil-piridina se obtiene el (S)-{1-[2-metil-7-(piridin-3-ilmetoxi)-quinolin-4-il]-pirrolidin-2-il}-metanol en forma de sólido ligeramente amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 350,5 (M+1 calculado de C_{21}H_{23}N_{3}O_{2}: 350).
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Ejemplo 94
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del (S)-4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-ol, producto del ejemplo 89, con 5-clorometil-piridina-2-carbonitrilo se obtiene el (S)-5-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-iloximetil]-piridina-2-carbonitrilo en forma de sólido ligeramente amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 375,3 (M+1 calculado de C_{22}H_{22}N_{4}O_{2}: 375).
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Ejemplo 95
a) En atmósfera de argón se calienta a 80ºC (temperatura del baño de aceite) durante 6 h una mezcla de 3,1 g (10,9 mmoles) de 7-benciloxi-4-cloro-6-flúor-2-metil-quinolina y 18,1 ml (21,8 mmoles) de pirrolidina. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío, se recoge el residuo en cloruro de metileno, se lava con agua, con una solución saturada de NaCl y después se seca con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente con vacío, se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla de CH_{2}Cl_{2}/MeOH (de 100:0 a 90:10, durante 1 h). Se reúnen las fracciones purificadas y se concentran con vacío, obteniéndose 1,7 g (46,2%) de 7-benciloxi-7-flúor-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina en forma de sólido cristalino de color pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 337,4 (M+1 calculado de C_{21}H_{21}FN_{2}O: 337).
Obtención del material de partida
b) En atmósfera de argón se trata una solución de 50 g (0,354 moles) de 4-flúor-3-metoxi-anilina disueltos en cloruro de metileno (1800 ml) con 163,2 g (0,44 moles) de yoduro de tetrabutilamonio, se enfría a -70ºC y se trata durante un período de 25 minutos con 860 ml de BCl_{3} 1M en cloruro de metileno, al tiempo que se mantiene la solución reaccionante entre -75ºC y -64ºC. Se agita la solución durante 15 minutos, se retira el baño de enfriamiento y se prosigue la agitación en atmósfera de argón durante 24 h. Se vierte la solución reaccionante sobre agua-hielo (6 litros) con agitación, se separan las capas, se extrae la fase acuosa dos veces con cloruro de metileno (1,5 litros cada vez). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan dos veces con agua (2 litros cada vez) y se rechazan. Se reúnen las fases acuosas, se basifican con NaHCO_{3} sólido, se saturan con NaCl, se extraen tres veces con 2,5 litros de éter y dos veces con 1,5 litros de AcOEt. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se concentran con vacío, obteniéndose 43,9 g (87,8%) de 4-flúor-3-hidroxi-anilina en forma de sólido cristalino de color ligeramente pardo. Punto de fusión: 156-157ºC.
c) En atmósfera de argón y durante un período de 15 minutos se tratan 79 g (0,62 moles) de 4-flúor-3-hidroxi-anilina en DMF (1,3 litros) se tratan en porciones con 76,7 g (0,68 moles) de t-butilato potásico, manteniendo la temperatura de la solución reaccionante entre temperatura ambiente y 28ºC. Se prosigue la agitación durante 15 minutos, después se añaden por goteo 79 ml (0,68 mol) de cloruro de bencilo, manteniendo la solución reaccionante entre temperatura ambiente y 30ºC. Se agita durante 2 h a temperatura ambiente, se vierte la solución reaccionante sobre agua-hielo (6 litros) y se extrae 3 veces con éter (unos 3 litros cada vez). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera (1,5 litros), se secan con sulfato magnésico y se elimina el disolvente con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía a través de una columna corta rellena de gel de sílice, empleando cloruro de metileno como eluyente. Se reúnen las fracciones purificadas y se concentran con vacío, obteniéndose 92,7 g (68,6%) de la 3-benciloxi-4-flúor-fenilamina deseada en forma de sólido cristalino de color ligeramente amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 218,2 (M+1 calculado de C_{13}H_{12}FNO: 218,2).
d) Se calientan a reflujo durante 3 h en presencia de un embudo separador de agua 92,7 g (0,43 moles) de 3-benciloxi-4-flúor-fenilamina, 57 ml (0,45 moles) de acetoacetato de etilo y 0,81 g (4 mmoles) de ácido p-toluenosulfónico monohidratado en 370 ml de ciclohexano. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se añade AcOEt (1 litro) y una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (0,5 litros), se separan las fases y se extrae la fase orgánica una vez con AcOEt (0,3 litros). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se concentran con vacío, obteniéndose 140 g (100%) del 3-(3-benciloxi-4-flúor-fenilamino)-but-2-enoato de etilo deseado en forma de sólido cristalino de color amarillo-anaranjado. Punto de fusión: 79-80ºC.
e) En atmósfera de argón se añaden por goteo 70,35 g (0,21 moles) de 3-(3-benciloxi-4-flúor-fenilamino)-but-2-enoato de etilo en Dowtherm A (220 ml) sobre 400 ml de Dowtherm A calentado a 250ºC (temperatura del baño metálico). Se agita la solución a 250ºC (temperatura del baño) durante 15 minutos, se enfría a temperatura ambiente y se añade n-hexano con agitación, formándose un sólido de color ligeramente pardo que se recoge por filtración y se lava 4 veces con n-hexano. Se tritura el sólido con éter, se recoge con succión, se lava 3 veces con éter y después se seca con alto vacío, obteniéndose 33,9 g (57%) de la 7-benciloxi-6-flúor-2-metil-1H-quinolin-4-ona deseada en forma de sólido de color ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 284,1 (M+1 calculado de C_{17}H_{14}FNO_{2}: 284).
f) Se calientan a reflujo durante 90 minutos 67,8 g (0,239 moles) de 7-benciloxi-6-flúor-2-metil-1H-quinolin-4-ona en 220 ml (2,39 moles) de POCl_{3}. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se elimina el disolvente con vacío. Se reparte el residuo entre agua-hielo (1,5 litros) y cloruro de metileno (1 litro), después se añaden lentamente 250 ml de amoníaco concentrado y se agita para ajustar el pH de la fase acuosa a 9. Se separan las capas, se extrae la capa acuosa dos veces con cloruro de metileno (500 ml cada vez), se reúnen las capas orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato magnésico y después se concentran con vacío, obteniéndose 71,5 g (86,83%) de la 7-benciloxi-4-cloro-6-flúor-2-metil-quinolina deseada en forma de sólido blanco mate. Punto de fusión: 110-111ºC.
Ejemplo 96
Se trata una solución de 1,5 g (4,46 mmoles) de 7-benciloxi-6-flúor-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina, producto del ejemplo 95, disueltos en 40 ml de MeOH con 0,375 g de paladio (al 10%) sobre carbón y se hidrogena a temperatura ambiente durante 1,5 h, hasta que el análisis por cromatografía HPLC indica que la reacción ha finalizado. Se filtra el catalizador y se concentra la solución con vacío. Se tritura el residuo con AcOEt, se recoge por filtración y se seca con alto vacío, obteniéndose 1,02 g (92,8%) de 6-flúor-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol en forma de sólido amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 247,3 (M+1 calculado de C_{14}H_{15}FN_{2}O: 247).
Ejemplo 97
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del 6-flúor-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol, producto del ejemplo 96, con 4-bromometil-benzonitrilo, aislando el producto en forma de base libre, se obtiene el 4-(6-flúor-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-iloximetil)-benzonitrilo en forma de sólido blanco mate. Espectro de masas ISP, m/e: 362,2 (M+1 calculado de C_{22}H_{20}FN_{3}O: 362).
Ejemplo 98
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del 6-flúor-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol, producto del ejemplo 96, con clorhidrato de la 3-bromometil-piridina, aislando el producto en forma de base libre, se obtiene la 6-flúor-2-metil-7-(piridin-3-ilmetoxi)-4-pirrolidin-1-il-quinolina en forma de sólido de color pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 338,2 (M+1 calculado de C_{20}H_{20}FN_{3}O: 338).
Ejemplo 99
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del 6-flúor-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol, producto del ejemplo 96, con clorhidrato de la 3-clorometil-2-flúor-piridina, aislando el producto en forma de base libre, se obtiene la 6-flúor-7-(2-flúor-piridin-3-ilmetoxi)-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina en forma de sólido de color pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 356,4 (M+1 calculado de C_{20}H_{19}F_{2}N_{3}O: 356).
Ejemplo 100
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del 6-flúor-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol, producto del ejemplo 96, con clorhidrato de la 2-cloro-3-clorometil-piridina, aislando el producto en forma de base libre, se obtiene la 7-(2-cloro-piridin-3-ilmetoxi)-6-flúor-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina en forma de sólido de color ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 372,3 (M+1 calculado de C_{20}H_{19}ClFN_{3}O: 372).
Ejemplo 101
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del 6-flúor-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol, producto del ejemplo 96, con clorhidrato de la 3-clorometil-2-metil-piridina, aislando el producto en forma de base libre, se obtiene la 6-flúor-2-metil-7-(2-metil-piridin-3-ilmetoxi)-4-pirrolidin-1-il-quinolina en forma de sólido ligeramente amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 352,4 (M+1 calculado de C_{21}H_{22}FN_{3}O: 352).
Ejemplo 102
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del 6-flúor-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol, producto del ejemplo 96, con 3-clorometil-benzonitrilo, aislando el producto en forma de base libre, se obtiene el 3-(6-flúor-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-iloximetil)-benzonitrilo en forma de sólido blanco mate. Espectro de masas ISP, m/e: 362,2 (M+1 calculado de C_{22}H_{20}FN_{3}O: 362).
Ejemplo 103
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del 6-flúor-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol, producto del ejemplo 96, con 2-bromometil-benzonitrilo, aislando el producto en forma de base libre, se obtiene el 2-(6-flúor-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-iloximetil)-benzonitrilo en forma de sólido ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 362,2 (M+1 calculado de C_{22}H_{20}FN_{3}O: 362).
Ejemplo 104
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del 6-flúor-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol, producto del ejemplo 96, con bromuro de ciclopropilmetilo se obtiene el clorhidrato de la 7-ciclopropilmetoxi-6-flúor-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina en forma de sólido amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 301,3 (M+1 calculado de C_{18}H_{21}FN_{2}O: 301).
Ejemplo 105
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del 6-flúor-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol, producto del ejemplo 96, con 5-clorometil-piridin-2-carbonitrilo, aislando el producto en forma de base libre, se obtiene el 5-(6-flúor-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-iloximetil)-piridina-2-carbonitrilo en forma de sólido ligeramente gris. Espectro de masas ISP, m/e: 363,2 (M+1 calculado de C_{21}H_{19}FN_{4}O: 363).
Ejemplo 106
Se trata a temperatura ambiente y en atmósfera de nitrógeno una suspensión de 3,2 g (9,5 mmoles) de (R)-1-(7-benciloxi-2-metil-quinolin-4-il)-pirrolidin-3-ol, producto del ejemplo 82, en THF (275 ml) con 1,42 g (12,4 mmoles) de tert-butóxido potásico. Se agita la suspensión durante 20 minutos a temperatura ambiente y entonces se añaden 0,72 ml (11,4 mmoles) de yoduro de metilo. Se agita durante 25 minutos, se añaden otros 0,284 g (2,48 mmoles) de tert-butóxido potásico y (10 minutos más tarde) 0,144 ml (2,28 moles) de yoduro de metilo para completar la reacción. Se prosigue la agitación durante 20 minutos, se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se reparte el residuo entre agua y AcOEt. Se separan las capas, se extrae la fase acuosa una vez con AcOEt, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato magnésico y se concentran con vacío, obteniéndose 3,33 g (94,5%) de la (R)-7-benciloxi-4-(3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolina en forma de aceite viscoso, de color anaranjado. Espectro de masas ISP, m/e: 349,5 (M+1 calculado de C_{22}H_{24}FN_{2}O_{2}: 349).
Ejemplo 107
De modo similar al ejemplo 96, por reacción del (S)-1-(7-benciloxi-2-metil-quinolin-4-il)-pirrolidin-3-ol, producto del ejemplo 81, con éter de 2-bromoetil-metilo se obtiene la (S)-7-benciloxi-4-[3-(2-metoxi-etoxi)-pirrolidin-1-il]-2-metil-quinolina en forma de aceite viscoso de color anaranjado. Espectro de masas ISP, m/e: 393,4 (M+1 calculado de C_{24}H_{28}N_{2}O_{3}: 393).
Ejemplo 108
De modo similar al ejemplo 110, por reacción del (S)-1-(7-benciloxi-2-metil-quinolin-4-il)-pirrolidin-3-ol, producto del ejemplo 81, con yoduro de metilo se obtiene la (S)-7-benciloxi-4-(3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolina en forma de aceite viscoso de color amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 349,3 (M+1 calculado de C_{22}H_{24}N_{2}O_{2}: 349).
Ejemplo 109
De modo similar al ejemplo 96, por reacción del (S)-1-(7-benciloxi-2-metil-quinolin-4-il)-pirrolidin-3-ol, producto del ejemplo 81, con bromuro de ciclopropilo se obtiene la (S)-7-benciloxi-4-(3-ciclopropilmetoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolina en forma de aceite viscoso de color anaranjado. Espectro de masas ISP, m/e: 389,2 (M+1 calculado de C_{25}H_{28}N_{2}O_{2}: 389).
Ejemplo 110
De modo similar al ejemplo 96, por reacción del (S)-1-(7-benciloxi-2-metil-quinolin-4-il)-pirrolidin-3-ol, producto del ejemplo 81, con tolueno-4-sulfonato de 3-metoxi-propilo se obtiene la (S)-7-benciloxi-4-[3-(3-metoxi-propoxi)-pirrolidin-1-il]-2-metil-quinolina en forma de aceite viscoso de color amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 407,3 (M+1 calculado de C_{25}H_{30}N_{2}O_{3}: 407).
Ejemplo 111
De modo similar al ejemplo 96, por reacción del (S)-1-(7-benciloxi-2-metil-quinolin-4-il)-pirrolidin-3-ol, producto del ejemplo 81, con 2-(2-bromo-etoxi)-tetrahidropirano se obtiene la 7-benciloxi-2-metil-{(3S)-3-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-etoxi]-pirrolidin-1-il}-quinolina en forma de aceite viscoso de color amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 463,4 (M+1 calculado de C_{28}H_{34}N_{2}O_{4}: 463).
Ejemplo 112
De modo similar al ejemplo 2, por hidrogenación de la (S)-7-benciloxi-4-[3-(2-metoxi-etoxi)-pirrolidin-1-il]-2-metil-quinolina, producto del ejemplo 107, con Pd (al 10%) sobre carbón en MeOH se obtiene el (S)-4-[3-(2-metoxi-etoxi)-pirrolidin-1-il]-2-metil-quinolin-7-ol en forma de sólido amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 303,4 (M+1 calculado de C_{17}H_{22}N_{2}O_{3}: 303).
Ejemplo 113
De modo similar al ejemplo 2, por hidrogenación de la (S)-7-benciloxi-4-(3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolina, producto del ejemplo 108, con Pd (al 10%) sobre carbón en MeOH se obtiene el (S)-4-(3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-ol en forma de sólido amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 259,2 (M+1 calculado de C_{17}H_{18}N_{2}O_{2}: 259).
Ejemplo 114
De modo similar al ejemplo 2, por hidrogenación de la (S)-7-benciloxi-4-(3-ciclopropilmetoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolina, producto del ejemplo 109, con Pd (al 10%) sobre carbón en MeOH se obtiene el (S)-4-(3-ciclopropilmetoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-ol en forma de sólido amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 299,3 (M+1 calculado de C_{18}H_{22}N_{2}O_{2}: 299).
Ejemplo 115
De modo similar al ejemplo 2, por hidrogenación de la (S)-7-benciloxi-4-[3-(3-metoxi-propoxi)-pirrolidin-1-il]-2-metil-quinolina, producto del ejemplo 110, con Pd (al 10%) sobre carbón en MeOH se obtiene el (S)-4-[3-(3-metoxi-propoxi)-pirrolidin-1-il]-2-metil-quinolin-7-ol en forma de sólido amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 317 (M+1 calculado de C_{18}H_{24}N_{2}O_{3}: 317).
Ejemplo 116
De modo similar al ejemplo 2, por hidrogenación de la 7-benciloxi-2-metil-{(3S)-3-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-etoxi]-pirrolidin-1-il}-quinolina, producto del ejemplo 111, con Pd (al 10%) sobre carbón en MeOH se obtiene el 2-metil-4-{(3S)-3-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-etoxi]-pirrolidin-1-il}-quinolin-7-ol en forma de sólido amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 373,4 (M+1 calculado de C_{21}H_{28}N_{2}O_{4}: 373).
Ejemplo 117
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del (S)-4-[3-(2-metoxi-etoxi)-pirrolidin-1-il]-2-metil-quinolin-7-ol, producto del ejemplo 112, con 4-bromometil-benzonitrilo se obtiene el clorhidrato del (S)-4-{4-[3-(2-metoxi-etoxi)-pirrolidin-1-il]-2-metil-quinolin-7-iloximetil}-benzonitrilo en forma de sólido ligeramente amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 418,4 (M+1 calculado de C_{25}H_{27}N_{3}O_{3}: 418,4).
Ejemplo 118
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del (S)-4-(3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-ol, producto del ejemplo 113, con 4-bromometil-benzonitrilo se obtiene el clorhidrato del (S)-4-[4-(3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-iloximetil]-benzonitrilo en forma de sólido ligeramente amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 374,4 (M+1 calculado de C_{23}H_{23}N_{3}O_{2}: 374).
Ejemplo 119
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del (S)-4-(3-ciclopropilmetoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-ol, producto del ejemplo 114, con 4-bromometil-benzonitrilo se obtiene el clorhidrato del (S)-4-[4-(3-ciclopropilmetoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-iloximetil]-benzonitrilo en forma de sólido blanco mate. Espectro de masas ISP, m/e: 414,4 (M+1 calculado de C_{26}H_{27}N_{3}O_{2}: 414).
Ejemplo 120
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del (S)-4-[3-(3-metoxi-propoxi)-pirrolidin-1-il]-2-metil-quinolin-7-ol, producto del ejemplo 115, con 4-bromometil-benzonitrilo se obtiene el clorhidrato del (S)-4-{4-[3-(3-metoxi-propoxi)-pirrolidin-1-il]-2-metil-quinolin-7-iloximetil}-benzonitrilo en forma de sólido blanco mate. Espectro de masas ISP, m/e: 432,5 (M+1 calculado de C_{26}H_{29}N_{3}O_{3}: 432).
Ejemplo 121
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del 2-metil-4-{(3S)-3-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-etoxi]-pirrolidin-1-il}-quinolin-7-ol, producto del ejemplo 116, con 4-bromometil-benzonitrilo y posterior eliminación del grupo protector éter THP, y por aislamiento del producto en forma de base libre, se obtiene el (S)-4-{4-[3-(2-hidroxi-etoxi)-pirrolidin-1-il]-2-metil-quinolin-7-iloximetil}-benzonitrilo en forma de sólido blanco amarillento. Espectro de masas ISP, m/e: 405,3 (M+1 calculado de C_{24}H_{25}N_{3}O_{3}: 403).
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Ejemplo 122
De modo similar al ejemplo 95, por reacción de la 7-benciloxi-4-cloro-6-flúor-2-metil-quinolina con un exceso de (S)-2-(hidroximetil)pirrolidina (2,5 equivalentes molares) en 1-metil-2-pirrolidona como disolvente, a 100ºC, se obtiene el (S)-[1-(7-benciloxi-6-flúor-2-metil-quinolin-4-il)-pirrolidin-2-il]-metanol en forma de sólido ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 367,3 (M+1 calculado de C_{22}H_{23}FN_{2}O_{2}: 367).
Ejemplo 123
De modo similar al ejemplo 96, por hidrogenación del (S)-[1-(7-benciloxi-6-flúor-2-metil-quinolin-4-il)-pirrolidin-2-il]-metanol, producto del ejemplo 126, con Pd (al 10%) sobre carbón en MeOH se obtiene el (S)-6-flúor-4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-ol en forma de sólido ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 277,3 (M+1 calculado de C_{15}H_{17}FN_{2}O_{2}: 277).
Ejemplo 124
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del (S)-6-flúor-4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-ol, producto del ejemplo 123, con 4-bromometil-benzonitrilo y por aislamiento del producto en forma de base libre, se obtiene el (S)-4-[6-flúor-4-(2-hidroxi-metil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-iloximetil]-benzonitrilo en forma de sólido ligeramente gris. Espectro de masas ISP, m/e: 392,3 (M+1 calculado de C_{23}H_{22}FN_{3}O_{2}: 392).
Ejemplo 125
De modo similar al ejemplo 6, por reacción del (S)-6-flúor-4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-ol, producto del ejemplo 123, con 5-clorometil-piridina-2-carbonitrilo y por aislamiento del producto en forma de base libre, se obtiene el (S)-5-[6-flúor-4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-iloximetil]-piridina-1-carbonitrilo en forma de sólido de color gris. Espectro de masas ISP, m/e: 393,3 (M+1 calculado de C_{22}H_{21}FN_{4}O_{2}: 393).
Ejemplo 126
a) Se calienta a 100ºC (temperatura del baño de aceite) en atmósfera de nitrógeno durante 23 h una solución de 1,42 g (4,6 mmoles) de 4-(4-cloro-2-metil-quinolin-7-iloximetil)-benzonitrilo y 1,11 g (12,5 mmoles) de (S)-3-hidroxipirrolidina en 1-metil-2-pirrolidina (25 ml). Se concentra la mezcla reaccionante con alto vacío, se recoge el residuo en cloruro de metileno, se lava con agua, con una solución saturada de NaCl y después se seca con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente con vacío, se tritura el residuo con MeOH, se filtra con succión, se lava sucesivamente con MeOH y con éter y después se seca con alto vacío, obteniéndose 1,45 g (83,86%) del (S)-4-[4-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-iloximetil]-benzonitrilo en forma de sólido de color pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 360,2 (M+1 calculado de C_{22}H_{21}N_{3}O_{2}: 360,2).
Obtención del material de partida
b) Se trata una solución de 3 g (10,5 mmoles) de 6-benciloxi-2-metil-quinolin-4-ol, producto del ejemplo 1c), disueltos en 270 ml de MeOH, con 1 g de paladio (al 10%) sobre carbón y se hidrogena a temperatura ambiente durante 1 h hasta que el análisis por cromatografía HPLC indica que la reacción ha finalizado. Se filtra el catalizador, se lava con MeOH y se concentra la solución con vacío. Se tritura el residuo con éter, se recoge por filtración y se seca con alto vacío, obteniéndose 2,05 g (98,6%) del 2-metil-quinolina-4,7-diol en forma de sólido blanco mate. Espectro de masas ISP, m/e: 176,2 (M+1 calculado de C_{10}H_{9}NO_{2}: 176).
c) Se agita a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 4 h una mezcla de 2,05 g (10,4 mmoles) de 2-metil-quinolina-4,7-diol, 1,72 g (12,5 mmoles) de carbonato potásico y 2,1 g (12,5 mmoles) de 4-(bromometil)-benzonitrilo en 100 ml de DMF, hasta que el análisis por cromatografía HPLC indica que la reacción ha finalizado. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se vierte sobre EtOAc/agua (300 ml/400 ml). Se filtra con succión el producto precipitado, se lava con agua, AcOEt y éter y se seca con alto vacío, obteniéndose 2,23 g (73%) de 4-(4-hidroxi-2-metil-quinolin-7-iloximetil)-benzonitrilo en forma de sólido blanco. Espectro de masas ISP, m/e: 291,4 (M+1 calculado de C_{18}H_{14}N_{2}O_{2}: 291).
d) Se calientan a 130ºC (temperatura del baño de aceite) durante 1 h 50 min 2,22 g (7,6 mmoles) de 4-(4-hidroxi-2-metil-quinolin-7-iloximetil)-benzonitrilo en 14,2 ml (151,7 mmoles) de POCl_{3} hasta que, según los análisis por cromatografía CCF, la reacción ha finalizado. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y el disolvente se elimina con vacío. Se recoge el residuo en agua-hielo y se agita durante 15 minutos. Se ajusta el pH a un valor entre 9 y 10 por adición de NH_{4}OH concentrado y se prosigue la agitación durante 2 h. Se filtra con succión el sólido pardo precipitado, se lava con agua y después se seca con alto vacío. De este modo se obtienen 2,38 g (100%) de 4-(4-cloro-2-metil-quinolin-7-iloximetil)-benzonitrilo en forma de sólido amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 209 (M+1 calculado de C_{13}H_{18}ClN_{2}O: 309).
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Ejemplo 127
De modo similar al ejemplo 126, por reacción del 4-(4-cloro-2-metil-quinolin-7-iloximetil)-benzonitrilo, producto del ejemplo 126 d), con (R)-3-hidroxipirrolidina se obtiene el (R)-4-[4-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-iloximetil]-benzonitrilo en forma de sólido de color pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 360,3 (M+1 calculado de C_{21}H_{21}N_{3}O_{2}: 360).
Ejemplo 128
De modo similar al ejemplo 126, por reacción del 4-(4-cloro-2-metil-quinolin-7-iloximetil)-benzonitrilo, producto del ejemplo 126 d), con (R,S)-2-metilpirrolidina se obtiene el (R,S)-4-[2-metil-4-(2-metil-pirrolidin-1-il)-quinolin-7-iloximetil]-benzonitrilo en forma de sólido de color beige. Espectro de masas ISP, m/e: 358,2 (M+1 calculado de C_{23}H_{23}N_{3}O: 358).
Ejemplo 129
De modo similar al ejemplo 126, por reacción del 4-(4-cloro-2-metil-quinolin-7-iloximetil)-benzonitrilo, producto del ejemplo 126 d), con (S)-2-(hidroximetil)pirrolidina se obtiene el (S)-4-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-iloximetil]-benzonitrilo en forma de sólido ligeramente amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 374,4 (M+1 calculado de C_{23}H_{23}N_{3}O_{2}: 374).
Ejemplo 130
De modo similar al ejemplo 126, por reacción del 4-(4-cloro-2-metil-quinolin-7-iloximetil)-benzonitrilo, producto del ejemplo 126 d), con (R)-2-(hidroximetil)pirrolidina se obtiene el (R)-4-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-iloximetil]-benzonitrilo en forma de sólido ligeramente amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 374,4 (M+1 calculado de C_{23}H_{23}N_{3}O_{2}: 374).
Ejemplo 131
De modo similar al ejemplo 126, por reacción del 4-(4-cloro-2-metil-quinolin-7-iloximetil)-benzonitrilo, producto del ejemplo 126 d), con (R)-3-(dimetilamino)pirrolidina se obtiene el (R)-4-[4-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-iloximetil]-benzonitrilo en forma de sólido ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 387,3 (M+1 calculado de C_{24}H_{26}N_{4}O: 387).
Ejemplo 132
De modo similar al ejemplo 126, por reacción del 4-(4-cloro-2-metil-quinolin-7-iloximetil)-benzonitrilo, producto del ejemplo 130 d), con (S)-3-(dimetilamino)pirrolidina se obtiene el (S)-4-[4-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-iloximetil]-benzonitrilo en forma de sólido ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 387,3 (M+1 calculado de C_{24}H_{26}N_{4}O: 387).
Ejemplo 133
De modo similar al ejemplo 126, por reacción del 4-(4-cloro-2-metil-quinolin-7-iloximetil)-benzonitrilo, producto del ejemplo 126 d), con (R)-2-(metoximetil)pirrolidina se obtiene el (R)-4-[4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-iloximetil]-benzonitrilo en forma de sólido ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 388,3 (M+1 calculado de C_{24}H_{25}N_{3}O_{2}: 388).
Ejemplo 134
De modo similar al ejemplo 126, por reacción del 4-(4-cloro-2-metil-quinolin-7-iloximetil)-benzonitrilo, producto del ejemplo 126 d), con (S)-2-(metoximetil)pirrolidina se obtiene el (S)-4-[4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-iloximetil]-benzonitrilo en forma de sólido ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 388,3 (M+1 calculado de C_{24}H_{25}N_{3}O_{2}: 388).
Ejemplo 135
De modo similar al ejemplo 126, por reacción del 4-(4-cloro-2-metil-quinolin-7-iloximetil)-benzonitrilo, producto del ejemplo 126 d), con (R,S)-2-isopropil-pirrolidina se obtiene el clorhidrato del (R,S)-4-[4-(2-isopropil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-iloximetil]-benzonitrilo en forma de sólido ligeramente amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 386,4 (M+1 calculado de C_{25}H_{27}N_{3}O: 386).
Ejemplo 136
De modo similar al ejemplo 126, por reacción del 4-(4-cloro-2-metil-quinolin-7-iloximetil)-benzonitrilo, producto del ejemplo 126 d), con el éster metílico de la (S)-prolina se obtiene el (S)-1-[7-(4-ciano-benciloxi)-2-metil-quinolin-4-il]-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en forma de sólido blanco. Espectro de masas ISP, m/e: 402,5 (M+1 calculado de C_{24}H_{23}N_{3}O_{3}: 402).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 137
De modo similar al ejemplo 126, por reacción del 4-(4-cloro-2-metil-quinolin-7-iloximetil)-benzonitrilo, producto del ejemplo 126 d), con (R)-3-(metilamino)pirrolidina se obtiene el (R)-4-[2-metil-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-quinolin-7-iloximetil]-benzonitrilo en forma de espuma amarilla. Espectro de masas ISP, m/e: 373,4 (M+1 calculado de C_{23}H_{24}N_{4}O: 373).
Ejemplo 138
De modo similar al ejemplo 126, por reacción del 4-(4-cloro-2-metil-quinolin-7-iloximetil)-benzonitrilo, producto del ejemplo 126 d), con (S)-3-(metilamino)pirrolidina se obtiene el (S)-4-[2-metil-4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-quinolin-7-iloximetil]-benzonitrilo en forma de espuma parda. Espectro de masas ISP, m/e: 373,4 (M+1 calculado de C_{23}H_{24}N_{4}O: 373).
Ejemplo 139
De modo similar al ejemplo 130, por reacción del 4-(4-cloro-2-metil-quinolin-7-iloximetil)-benzonitrilo, producto del ejemplo 126 d), con piperidina se obtiene el clorhidrato del 4-(2-metil-4-piperidin-1-il-quinolin-7-iloximetil)-benzonitrilo en forma de sólido amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 358,3 (M+1 calculado de C_{23}H_{23}N_{3}O:
358).
Ejemplo 140
(Ejemplo de referencia)
De modo similar al ejemplo 126, por reacción del 4-(4-cloro-2-metil-quinolin-7-iloximetil)-benzonitrilo, producto del ejemplo 126 d), con morfolina se obtiene el clorhidrato del 4-(2-metil-4-morfolin-4-il-quinolin-7-iloximetil)-benzonitrilo en forma de sólido ligeramente amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 360,3 (M+1 calculado de C_{22}H_{21}N_{3}O_{2}: 360).
Ejemplo 141
De modo similar al ejemplo 126, por reacción del 4-(4-cloro-2-metil-quinolin-7-iloximetil)-benzonitrilo, producto del ejemplo 126 d), con (R,S)-3-(dietilamino)pirrolidina se obtiene el clorhidrato del (R,S)-4-[4-(3-dietilamino-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-iloximetil]-benzonitrilo en forma de sólido ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 415,4 (M+1 calculado de C_{22}H_{21}N_{3}O_{2}: 415).
Ejemplo 142
De modo similar al ejemplo 126, por reacción del 4-(4-cloro-2-metil-quinolin-7-iloximetil)-benzonitrilo, producto del ejemplo 126 d), con (R,S)-2-(pirrolidin-3-il)-piridina se obtiene el clorhidrato del (R,S)-4-[2-metil-4-(3-piridin-2-il-pirrolidin-1-il)-quinolin-7-iloximetil]-benzonitrilo en forma de sólido pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 421,4 (M+1 calculado de C_{27}H_{24}N_{4}O: 421).
Ejemplo 143
De modo similar al ejemplo 126, por reacción del 4-(4-cloro-2-metil-quinolin-7-iloximetil)-benzonitrilo, producto del ejemplo 126 d), con (R,S)-2-(pirrolidin-3-il)-piridina se obtiene el clorhidrato del (R,S)-4-[2-metil-4-(3-piridin-2-il-pirrolidin-1-il)-quinolin-7-iloximetil]-benzonitrilo en forma de sólido pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 421,4 (M+1 calculado de C_{27}H_{24}N_{4}O: 421).
Ejemplo 144
De modo similar al ejemplo 126, por reacción del 4-(4-cloro-2-metil-quinolin-7-iloximetil)-benzonitrilo, producto del ejemplo 126 d), con (S)-1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina se obtiene el clorhidrato del (S)-4-[2-metil-4-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-quinolin-7-iloximetil]-benzonitrilo en forma de sólido pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 427,6 (M+1 calculado de C_{27}H_{30}N_{4}O: 427).
Ejemplo 145
De modo similar al ejemplo 126, por reacción del 4-(4-cloro-2-metil-quinolin-7-iloximetil)-benzonitrilo, producto del ejemplo 126 d), con (R,S)-3-(metilsulfonil)-pirrolidina se obtiene el clorhidrato del (R,S)-4-[4-(3-metanosulfonil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-iloximetil]-benzonitrilo en forma de sólido ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 422,4 (M+1 calculado de C_{23}H_{23}N_{3}O_{3}S: 422).
\newpage
Ejemplo 146
De modo similar al ejemplo 126, por reacción del 4-(4-cloro-2-metil-quinolin-7-iloximetil)-benzonitrilo, producto del ejemplo 126 d), con (R,S)-3-metil-piperidina se obtiene el clorhidrato del (R,S)-4-[2-metil-4-(3-metil-piperidin-1-il)-quinolin-7-iloximetil]-benzonitrilo en forma de sólido ligeramente amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 372,4 (M+1 calculado de C_{24}H_{25}N_{3}O: 372).
Ejemplo 147
(Ejemplo de referencia)
De modo similar al ejemplo 126, por reacción del 4-(4-cloro-2-metil-quinolin-7-iloximetil)-benzonitrilo, producto del ejemplo 126 d), con 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano se obtiene el 4-{4-(1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]dec-8-il)-2-metil-quinolin-7-iloximetil}-benzonitrilo en forma de sólido ligeramente amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 416,4 (M+1 calculado de C_{25}H_{25}N_{3}O_{3}: 416).
Ejemplo 148
De modo similar al ejemplo 126, por reacción del 4-(4-cloro-2-metil-quinolin-7-iloximetil)-benzonitrilo, producto del ejemplo 126 d), con (R,S)-3-(hidroximetil)-piperidina se obtiene el (R,S)-4-[4-(3-hidroximetil-piperidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-iloximetil]-benzonitrilo en forma de sólido ligeramente amarillo. Espectro de masas ISP,m/e: 388,3 (M+1 calculado de C_{24}H_{25}N_{3}O_{2}: 388).
Ejemplo A
Un compuesto de la fórmula I puede utilizarse en un modo de por sí conocido como principio activo para la fabricación de tabletas de la composición siguiente:
100
Ejemplo B
Un compuesto de la fórmula I puede utilizarse en un modo de por sí conocido como principio activo para la fabricación de cápsulas de la composición siguiente:
101

Claims (24)

1. Compuestos de la fórmula I
14
en la que
R^{1} es hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aralquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, NH_{2}-SO_{2}-, monoalquilamino-SO_{2}-, dialquilamino-SO_{2}- o alquil-SO_{2}-;
R^{2} es hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, heteroarilalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialcoxi, hidroxialcoxialquilo, ariloxi, arilamino, diariloamino, heteroarilamino, dieteroarilamino, NH_{2}-, monoalquilamino, dialquilamino, heterociclilo, arilalquilamino, heteroarilalquilamino, arilo, arilalcoxi o heteroarilalcoxi;
R^{3} es alquilo; NH_{2}-,
R^{4} es hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, NH_{2}-, monoalquilamino, dialquilamino, acetilamino o ciano;
en donde alquilo es alquilo C_{1}-C_{8},
alcoxi es grupos alcoxi C_{1}-C_{8},
cicloalquilo es cicloalquilo C_{3}-C_{8},
arilo se elige del grupo de fenilo o naftilo que comporta opcionalmente uno o mas sustituyentes cada uno elegido independientemente entre halógeno, trifluorometilo, amino, alquilo, alcoxi, alquilcarbonilo, ciano, carbamoilo, alcoxicarbamoilo, metilendioxilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, hidroxi y nitro;
heterocicliclo se elige del grupo de piridinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiofenilo, tetrahidrofuranilo y furilo, en donde cada uno de estos anillos está opcionalmente sustituido con uno o mas, de preferencia uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo, alcoxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, morfolinilo y pirrolidinilo;
heteroarilo es un grupo elegido entre piridinilo y tiofenilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes independientemente elegidos entre halógeno, alquilo, alcoxi, ciano, haloalquilo, morfolinilo y pirrolidinilo;
heteroarilalquilo se elige del grupo elegido entre piridinilalquilo y tiofenilalquilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes independientemente elegidos entre halógeno, alquilo, alcoxi, ciano, haloalquilo, morfolinilo y pirrolidinilo;
A es pirazolidinil acepanilo o piperidinilo;
y sus sales farmacéuticamente aceptables y ésteres elegidos del gurpo de metoximetil ésteres, metiltiometil ésteres y pivaloiloximetil ésteres.
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R^{1} es hidrógeno, cicloalquilalquilo, aralquilo o heteroarilalquilo.
3. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 2, en los que R^{1} es hidrógeno, aralquilo o heteroarilalquilo.
4. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en los que R^{1} es hidrógeno, fenilalquilo o piridinilalquilo, estando los anillos fenilo y piridinilo eventualmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre alcoxi, ciano y halógeno.
5. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en los que R^{1} es hidrógeno, ciclopropilmetilo, (metoxifenil)metilo, (cianofenil)metilo, (clorofenil)metilo, piridinilmetilo, cloropiridinilmetilo o fluorpiridinilmetilo.
6. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en los que R^{2} es hidrógeno, alquilo o halógeno.
7. Compuestos según la reivindicación 6, en los que R^{2} es hidrógeno.
8. Compuestos según la reivindicación 6, en los que R^{2} es alquilo.
9. Compuestos según la reivindicación 6, en los que R^{2} es hidrógeno, butilo, flúor, cloro o bromo.
10. Compuestos según la reivindicación 9, en los que R^{3} es metilo.
11. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10, en los que R^{4} es hidrógeno, alcoxi, alcoxialquilo, hidroxialquilo o hidroxi.
12. Compuestos según la reivindicación 11, en los que R^{4} es hidrógeno.
13. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12, en los que A es un anillo pirrolidinilo o azepanilo.
14. Compuestos según la reivindicación 13, en los que A es un anillo pirrolidinilo.
15. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17, elegidos entre:
2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ol;
7-(3-metoxi-benciloxi)-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina;
2-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-iloximetil)-benzonitrilo;
4-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-iloximetil)-benzonitrilo;
7-(3-cloro-benciloxi)-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina;
7-(4-cloro-benciloxi)-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina;
(S)-4-[4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-iloximetil]-benzonitrilo;
4-azepan-1-il-2-metil-7-(piridin-4-ilmetoxi)-quinolina;
4-(4-azepan-1-il-2-metil-quinolin-7-iloximetil)-benzonitrilo;
3-(4-azepan-1-il-2-metil-quinolin-7-iloximetil)-benzonitrilo.
16. Un procedimiento para la obtención de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 15, que consta de las una de las reacciones siguientes
a) reacción de un compuesto de la fórmula Ia en presencia de un compuesto de la fórmula R^{1}-Hal
15
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y A tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y Hal es halógeno; o
b) reacción de formación de enlaces C/O, C/N o C/C catalizada por Pd de un compuesto de la fórmula Ic con el fin de obtener un compuesto de la fórmula I
16
en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y A tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y Hal es halógeno; o
c) reacción de intercambio halógeno/metal de un compuesto de la fórmula Ic, ya definido en la etapa b) y posterior condensación catalizada por Pd con un halogenuro de la fórmula R^{2}-Hal para obtener un compuesto de la fórmula I, en la que R^{1}, R^{3}, R^{4} y A tienen los significados definidos en la reivindicación 1, Hal es halógeno y R^{2} es alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxialcoxi, ariloxi, arilamino, heteroarilamino, heteroarilamino, NH_{2}-, monoalquilamino, dialquilamino, alquilalquilamino, heteroarilalquilamino, arilo, arilalcoxi o heteroarilalcoxi; o
d) reacción de un compuesto de la fórmula II en presencia de un alcohol de la fórmula R^{1}-OH y un catalizador de paladio con el fin de obtener un compuesto de la fórmula I
17
en la que R^{2}, R^{3}, R^{4} y A tienen los significados definidos en la reivindicación 1, Hal es halógeno y R^{1} es hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aralquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, NH_{2}-SO_{2}-, monoalquilamino-SO_{2}-, dialquilamino-SO_{2}-, alquil-SO_{2}-, arilo, NH_{2}-alquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, aril-SO_{2}-O-alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo.
17. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 15 destinados al uso de principios activos terapéuticos.
18. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 19 para la fabricación de medicamentos destinados a la profilaxis y terapia de enfermedades provocadas por trastornos asociados con el receptor NPY.
19. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto con arreglo a una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 15 y un excipiente terapéuticamente inerte.
20. El uso de un compuesto con arreglo a una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 15 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y profilaxis de la artritis, diabetes, trastornos de comida y obesidad.
21. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 15 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento y prevención de la obesidad en un paciente que está recibiendo ya tratamiento con un inhibidor de lipasa.
22. El uso con arreglo a la reivindicación 21, en el que el inhibidor de lipasa es el orlistato.
23. La composición farmacéutica de la reivindicación 19 que comprende además una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de lipasa.
24. La composición farmacéutica de la reivindicación 23 en la que el inhibidor de lipasa es el orlistato.
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