JP3715280B2 - ニューロペプチドyレセプターのリガンドとしてのキノリン誘導体 - Google Patents
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Description
R1は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、NH2−SO2−、モノアルキルアミノ−SO2−、ジアルキルアミノ−SO2−、アルキル−SO2−、アリール、NH2−アルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アリール−SO2−O−アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり;
R2は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシアルキル、アリールオキシ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、NH2−、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、アリール、アリールアルコキシ又はヘテロアリールアルコキシであり;
R3は、水素、アルキル、NH2−、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアルコキシであり、
R4は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、NH2−、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アセチルアミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ヘテロシクリルアルキル、アルキル−SO2−又はアリール−SO2−であり;
R5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、NH2−、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アセチルアミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ヘテロシクリルアルキル、アルキル−SO2−又はアリール−SO2−であり;そして
Aは、キノリン環に結合している窒素原子及び場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1又は2個の更なるヘテロ原子を含む、5員〜10員の単環式又は二環式飽和複素環である)で示される化合物、並びに
薬学的に許容されうるその塩及びエステルに関する。
R1が、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、NH2−SO2−、モノアルキルアミノ−SO2−、ジアルキルアミノ−SO2−又はアルキル−SO2−であり;
R2が、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシアルキル、アリールオキシ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、NH2−、モノ−若しくはジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシ又はヘテロアリールアルコキシであり;
R3が、水素、アルキル、NH2−、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアルコキシであり、
R4が、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、NH2−、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アセチルアミノ又はシアノであり、
R5が水素であり;
Aが、キノリン環に結合している窒素原子及び−(CH2)n−部分(ここでnは、4、5又は6である)からなる飽和環である、式Iの化合物、並びに
薬学的に許容されうるその塩及びエステルである。
1.7−ベンジルオキシ−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン;
2.2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オール;
3.ジメチル−スルファミン酸2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イルエステル;
4.メタンスルホン酸2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イルエステル;
5.7−シクロプロピルメトキシ−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン;
6. 7−(3−メトキシ−ベンジルオキシ)−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン;
7.7−メトキシ−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン;
8.2−メチル−7−(ピリジン−2−イルメトキシ)−4−ピロリジン−1−イル−キノリン;
9.7−アリルオキシ−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン;
10.7−イソブトキシ−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン;
11.7−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン;
12.2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−7−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−キノリン;
13.7−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン;
14.2−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イルオキシメチル)−ベンゾニトリル;
15.4−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イルオキシメチル)−ベンゾニトリル;
16.2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−7−(2−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−キノリン;
17.2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−7−(3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−キノリン;
18.2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−7−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−キノリン;
19.7−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン;
20.7−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン;
21.7−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン;
22.2−メチル−7−(ピリジン−3−イルメトキシ)−4−ピロリジン−1−イル−キノリン;
23.3−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イルオキシメチル)−ベンゾニトリル;
24.7−イソプロポキシ−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン;
25.7−(2−メトキシ−エトキシ)−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン;
26.2−メチル−7−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−4−ピロリジン−1−イル−キノリン;
27.2−メチル−7−(ピリジン−4−イルメトキシ)−4−ピロリジン−1−イル−キノリン;
28.(S)−′7−ベンジルオキシ−4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン;
29.(S)−4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−オール;
30.(S)−4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−7−(3−メトキシ−ベンジルオキシ)−2−メチル−キノリン;
31.(S)−4−〔4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル;
32.(S)−2−〔4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル;
33.7−ベンジルオキシ−6−ブチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン;
34.6−ブチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オール;
35.6−ブチル−7−メトキシ−4−ピロリジン−1−イル−キノリン;
36.6−ブチル−7−エトキシ−4−ピロリジン−1−イル−キノリン;
37.6−ブチル−7−シクロプロピルメトキシ−4−ピロリジン−1−イル−キノリン;
38.4−(6−ブチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イルオキシメチル)−ベンゾニトリル;
39.4−アゼパン−1−イル−7−ベンジルオキシ−2−メチル−キノリン;
40.4−アゼパン−1−イル−2−メチル−キノリン−7−オール;
41.4−アゼパン−1−イル−2−メチル−7−(ピリジン−4−イルメトキシ)−キノリン;
42.4−(4−アゼパン−1−イル−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル)−ベンゾニトリル;
43.3−(4−アゼパン−1−イル−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル)−ベンゾニトリル;
44.4−アゼパン−1−イル−2−メチル−7−(ピリジン−2−イルメトキシ)−キノリン;
45.6−ブロモ−7−メトキシ−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン;
46.6−ブロモ−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オール;
47.4−(6−ブロモ−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イルオキシメチル)−ベンゾニトリル;
48.7−メトキシ−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−2−イルアミン;
49.7−メトキシ−4−ピロリジン−1−イル−キノリン;
50.4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オール;
51.7−(3,5−ジメトキシ−ベンジルオキシ)−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン;
52.7−(3,4−ジメトキシ−ベンジルオキシ)−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン;
53.7−エトキシ−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン;
54.2−メチル−7−(6−メチル−ピリジン−3−イルメトキシ)−4−ピロリジン−1−イル−キノリン;
55.2−メチル−7−(2−メチル−ピリジン−3−イルメトキシ)−4−ピロリジン−1−イル−キノリン;
56.7−(6−クロロ−ピリジン−3−イルメトキシ)−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン;
57.7−(2−クロロ−ピリジン−3−イルメトキシ)−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン;
58.7−(2−フルオロ−ピリジン−3−イルメトキシ)−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン;
59.7−(2−クロロ−6−メチル−ピリジン−3−イルメトキシ)−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン;
60.7−(2−クロロ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメトキシ)−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン;
61.5−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イルオキシメチル)−ピリジン−2−カルボニトリル;
62.7−(5−クロロ−チオフェン−2−イルメトキシ)−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン;
63.2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−7−(チオフェン−3−イルメトキシ)−キノリン;
64.4−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イルオキシ)−ベンゾニトリル;
65.(S)−4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−7−(2−フルオロ−ピリジン−3−イルメトキシ)−2−メチル−キノリン;
66.(S)−7−(2−クロロ−ピリジン−3−イルメトキシ)−4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン;
67.(S)−4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−7−(ピリジン−3−イルメトキシ)−キノリン;
68.(S)−5−〔4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ピリジン−2−カルボニトリル;
69.4−アゼパン−1−イル−7−(3−メトキシ−ベンジルオキシ)−2−メチル−キノリン;
70.2−(4−アゼパン−1−イル−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル)−ベンゾニトリル;
71.4−アゼパン−1−イル−7−(3−クロロシ−ベンジルオキシ)−2−メチル−キノリン;
72.4−アゼパン−1−イル−7−(4−クロロシ−ベンジルオキシ)−2−メチル−キノリン;
73.2−メチル−7−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イルメトキシ)−4−ピロリジン−1−イル−キノリン;
74.2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−7−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イルメトキシ)−キノリン;
75.〔2,2−ジメチル−3−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イルオキシ)−プロピル〕−ジメチル−アミン;
76.2−メチル−7−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−4−ピロリジン−1−イル−キノリン;
77.2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−7−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−キノリン;
78.2−メチル−7−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−4−ピロリジン−1−イル−キノリン;
79.2−メチル−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−4−ピロリジン−1−イル−キノリン;
80.(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イルオキシ)−酢酸エチルエステル;
81.2−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イルオキシ)−エタノール;
82.トルエン−4−スルホン酸2−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イルオキシ)−エチルエステル;
83.2−メチル−7−(3−ピリジン−2−イル−プロポキシ)−4−ピロリジン−1−イル−キノリン;
84.7−ベンジルオキシ−2−メチル−4−モルホリン−4−イル−キノリン;
85.(S)−1−(7−ベンジルオキシ−2−メチル−キノリン−4−イル)−ピロリジン−3−オール;
86.(R)−1−(7−ベンジルオキシ−2−メチル−キノリン−4−イル)−ピロリジン−3−オール;
87.(S)−〔1−(7−ベンジルオキシ−2−メチル−キノリン−4−イル)−ピロリジン−2−イル〕−メタノール;
88.(S)−7−ベンジルオキシ−4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン;
89.(S)−4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−オール;
90.(S)−7−(2−クロロ−ピリジン−3−イルメトキシ)−4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン;
91.(S)−7−(2−フルオロ−ピリジン−3−イルメトキシ)−4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン;
92.(S)−7−シクロプロピルメトキシ−4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン;
93.(S)−4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−オール;
94.(S)−{1−〔7−(2−フルオロ−ピリジン−3−イルメトキシ)−2−メチル−キノリン−4−イル〕−ピロリジン−2−イル}−メタノール;
95.(S)−{1−〔7−(2−クロロ−ピリジン−3−イルメトキシ)−2−メチル−キノリン−4−イル〕−ピロリジン−2−イル}−メタノール;
96.(S)−2−〔4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル;
97.(S)−{1−〔2−メチル−7−(ピリジン−3−イルメトキシ)−キノリン−4−イル〕−ピロリジン−2−イル}−メタノール;
98.(S)−5−〔4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ピリジン−2−カルボニトリル;
99.7−ベンジルオキシ−6−フルオロ−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン;
100.6−フルオロ−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オール;
101.4−(6−フルオロ−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イルオキシメチル)−ベンゾニトリル;
102.6−フルオロ−2−メチル−7−(ピリジン−3−イルメトキシ)−4−ピロリジン−1−イル−キノリン;
103.6−フルオロ−7−(2−フルオロ−ピリジン−3−イルメトキシ)−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン;
104.7−(2−クロロ−ピリジン−3−イルメトキシ)−6−フルオロ−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン;
105.6−フルオロ−2−メチル−7−(2−メチル−ピリジン−3−イルメトキシ)−4−ピロリジン−1−イル−キノリン;
106.3−(6−フルオロ−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イルオキシメチル)−ベンゾニトリル;
107.2−(6−フルオロ−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イルオキシメチル)−ベンゾニトリル;
108.7−シクロプロピルメトキシ−6−フルオロ−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン;
109.5−(6−フルオロ−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イルオキシメチル)−ピリジン−2−カルボニトリル;
110.(R)−7−ベンジルオキシ−4−(3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン;
111.(S)−7−ベンジルオキシ−4−〔3−(2−メトキシ−エトキシ)−ピロリジン−1−イル〕−2−メチル−キノリン;
112.(S)−7−ベンジルオキシ−4−(3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン;
113.(S)−7−ベンジルオキシ−4−(3−シクロプロピルメトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン;
114.(S)−7−ベンジルオキシ−4−〔3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ピロリジン−1−イル〕−2−メチル−キノリン;
115.7−ベンジルオキシ−2−メチル−4−{(3S)−3−〔2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エトキシ〕−ピロリジン−1−イル}−キノリン;
116.(S)−4−〔3−(2−メトキシ−エトキシ)−ピロリジン−1−イル〕−2−メチル−キノリン−7−オール;
117.(S)−4−(3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−オール;
118.(S)−4−(3−シクロプロピルメトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−オール;
119.(S)−4−〔3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ピロリジン−1−イル〕−2−メチル−キノリン−7−オール;
120.2−メチル−4−{(3S)−3−〔2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エトキシ〕−ピロリジン−1−イル}−キノリン−7−オール;
121.(S)−4−{4−〔3−(2−メトキシ−エトキシ)−ピロリジン−1−イル〕−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル}−ベンゾニトリル;
122.(S)−4−〔4−(3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル;
123.(S)−4−〔4−(3−シクロプロピルメトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル;
124.(S)−4−{4−〔3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ピロリジン−1−イル〕−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル}−ベンゾニトリル;
125.(S)−4−{4−〔3−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ピロリジン−1−イル〕−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル}−ベンゾニトリル;
126.(S)−〔1−(7−ベンジルオキシ−6−フルオロ−2−メチル−キノリン−4−イル)−ピロリジン−2−イル〕−メタノール;
127.(S)−6−フルオロ−4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−オール;
128.(S)−4−〔6−フルオロ−4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル;
129.(S)−5−〔6−フルオロ−4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ピリジン−2−カルボニトリル;
130.(S)−4−〔4−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル;
131.(R)−4−〔4−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル;
132.(R,S)−4−〔2−メチル−4−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル;
133.(S)−4−〔4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル;
134.(R)−4−〔4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル;
135.(R)−4−〔4−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル;
136.(S)−4−〔4−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル;
137.(R)−4−〔4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル;
138.(S)−4−〔4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル;
139.(R,S)−4−〔4−(2−イソプロピル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル;
140.(S)−1−〔7−(4−シアノ−ベンジルオキシ)−2−メチル−キノリン−4−イル〕−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
141.(R)−4−〔2−メチル−4−(3−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル;
142.(S)−4−〔2−メチル−4−(3−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル;
143.4−(2−メチル−4−ピペリジン−1−イル−キノリン−7−イルオキシメチル)−ベンゾニトリル;
144.4−(2−メチル−4−モルホリン−4−イル−キノリン−7−イルオキシメチル)−ベンゾニトリル;
145.(R,S)−4−〔4−(3−ジエチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル;
146.(R,S)−4−〔2−メチル−4−(3−ピリジン−2−イル−ピロリジン−1−イル)−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル;
147.(R,S)−4−〔2−メチル−4−(3−ピリジン−4−イル−ピロリジン−1−イル)−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル;
148.(S)−4−〔2−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル;
149.(R,S)−4−〔4−(3−メタンスルホニル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル;
150.(R,S)−4−〔2−メチル−4−(3−メチル−ピペリジン−1−イル)−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル;
151.4−〔4−(1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ〔4.5〕デカ−8−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル及び
152.(R,S)−4−〔4−(3−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル。
2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オール;
7−(3−メトキシ−ベンジルオキシ)−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン;
2−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イルオキシメチル)−ベンゾニトリル;
4−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イルオキシメチル)−ベンゾニトリル;
7−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン;
7−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン;
(S)−4−〔4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル;
6−ブチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オール;
4−(6−ブチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イルオキシメチル)−ベンゾニトリル;
4−アゼパン−1−イル−2−メチル−7−(ピリジン−4−イルメトキシ)−キノリン;
4−(4−アゼパン−1−イル−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル)−ベンゾニトリル;
3−(4−アゼパン−1−イル−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル)−ベンゾニトリル;
7−(2−クロロ−ピリジン−3−イルメトキシ)−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン;
(S)−4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−7−(2−フルオロ−ピリジン−3−イルメトキシ)−2−メチル−キノリン;
(S)−7−(2−クロロ−ピリジン−3−イルメトキシ)−4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン;
(S)−7−(2−クロロ−ピリジン−3−イルメトキシ)−4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン;
(S)−7−(2−フルオロ−ピリジン−3−イルメトキシ)−4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン;
(S)−{1−〔7−(2−フルオロ−ピリジン−3−イルメトキシ)−2−メチル−キノリン−4−イル〕−ピロリジン−2−イル}−メタノール;
(S)−{1−〔7−(2−クロロ−ピリジン−3−イルメトキシ)−2−メチル−キノリン−4−イル〕−ピロリジン−2−イル}−メタノール;
4−(6−フルオロ−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イルオキシメチル)−ベンゾニトリル;
6−フルオロ−7−(2−フルオロ−ピリジン−3−イルメトキシ)−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン;
7−(2−クロロ−ピリジン−3−イルメトキシ)−6−フルオロ−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン;
(S)−4−〔4−(3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル;
(S)−4−〔6−フルオロ−4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル;
(S)−4−〔4−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル;
(R)−4−〔4−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル;
(S)−4−〔4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル及び
(R)−4−〔4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル。
R3が、NH2−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアルコキシではない、式Ia1の化合物の調製は、文献で既知であるか、又は当該技術において既知の標準的な手順により調製することができる適切なアニリンから出発して、スキーム4に従って達成される。したがって、対応するアルコキシカルボニルケトン又はアルデヒドをp−トルエンスルホン酸の存在下、還流シクロヘキサン中で縮合し、反応の間に生成した水を捕捉すると、一般式IVで示されるエナミン誘導体が得られる。続いて閉環が、ダウサムA(Dowtherm A)などの高沸点溶媒中、250℃で加熱して、一般式Vの化合物を得ることにより達成される。対応する式VIで示されるクロロキノリン誘導体への変換は、文献で既知の標準的方法により、還流下、POCl3で処理することにより実施される。溶媒を用いない大過剰量のアミンを使用するか、あるいは塩基としてピリジンを用い、触媒量のNaIの存在下、エタノール又はTHFなどの適切な溶媒中で2回反応させるかのいずれかによる、上記で定義された対応するアミンを用いた続く反応により、式VII1の化合物を得る。使用されるアミンは、定義されたR4、R5基で置換されているか、又は基が当該技術で既知の官能基変換により導入されることができるかのいずれかである。Pは、ベンジル、アリル又はtert−ブチルなどの保護基である。当該技術で既知の標準的な条件下での脱保護によりIa1を生じる。式Ia1の化合物は、また、溶媒としてCH2Cl2中でBBr3を用いるメチルエーテル開裂により、対応するメトキシ誘導体(P=Me、式VII1)から得ることができる。
Pは、例えばベンジル、アリル又はtert−ブチルなどの保護基であり;
R′は、メチル又はエチルである。
R′は、メチル又はエチルであり;
Pは、ベンジル、アリル又はtert−ブチルなどの保護基である。
R′は、メチル又はエチルであり;
R"は、メチル又はエチルである。
a)式Iaの化合物を式:R1−Halの化合物の存在下で反応させること:
b)式Iの化合物を得るために、式Icの化合物をPd触媒C/O,C/N又はC/C形成反応させること:
c)工程b)で定義された式Icの化合物をハロゲン/金属交換反応させ、続いて式:R2−Halで示されるハロゲン化物によりPd触媒縮合させて、式I(式中、R1、R3、R4、R5及びAは、前記と同義であり、Halは、ハロゲンであり、そしてR2は、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アリールオキシ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、NH2−、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、アリール、アリールアルコキシ又はヘテロアリールアルコキシである)の化合物を得ること;あるいは
d)式Iの化合物を得るために、式IIの化合物を式:R1−OHで示されるアルコール及びパラジウム触媒の存在下で反応させること:
7−ベンジルオキシ−4−クロロ−2−メチル−キノリン;
7−ベンジルオキシ−6−ブチル−4−クロロ−キノリン塩酸塩;
6−ブロモ−4−クロロ−7−メトキシ−2−メチル−キノリン。
マウスNPY5レセプターcDNAのクローニング
マウスNPY5(mNPY5)レセプターをエンコードしている全長cDNAを、公表された配列に基づき設計された特異的プライマー及びPfu DNA−Polymerase(Stratagene)を用いて、マウスの脳cDNAから増幅した。増幅された産物を、Eco RI及びXhoI制限サイトを使用して、哺乳類発現ベクターpcDNA3にサブクローンした。ポジティブクローンの配列を決定して、安定した細胞クローンの生成のため、公表された配列をエンコードしている一つのクローンを選択した。
ヒト胎児腎293(HEK293)細胞に、製造業者の指示書に従って、リポフェクタミン(lipofectamine)試薬(Gibco BRL)を使用して、mNPY5DNA 10μgをトランスフェクトした。トランスフェクションの2日後、ゲネチシン(geneticin)セレクション(1mg/ml)を開始し、数個の安定したクローンを単離した。一つのクローンを薬理学的特徴付けに更に使用した。
組換え型マウスNPY5−レセプター(mNPY5)を発現しているヒト胎児腎293細胞(HEK293)を、低張Tris緩衝液(5mM、pH7.4、1mM MgCl2)中、3回の凍結/解凍サイクルにより破壊し、ホモジネートし、72,000×gで15分間遠心分離した。ペレットを、25mM MgCl2及び250mM スクロース、0.1mM フェニルメチルスルホニルフルオリド及び0.1mM 1,10−フェネアントロリンを含有する75mM トリス緩衝液pH7.4で2回洗浄し、同じ緩衝液に再懸濁し、アリコートで−80℃にて保存した。タンパク質を、標準としてウシ血清アルブミン(BSA)を使用するLowryによる方法に従って測定した。
実施例1
a)7−ベンジルオキシ−4−クロロ−2−メチル−キノリン534mg(1.8mmol)及びピロリジン3.77ml(45mmol)の混合物を、アルゴン雰囲気下、80℃(油浴温度)で23時間加熱し、その時間の後、HPLC分析によると反応は完了した。反応をEtOAcと水に分配し、水層をEtOAcで1回抽出し、合わせた有機層を水、次に飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、溶離剤としてCH2Cl2/MeOH/NH4OH(19:1:0.05)を用いるシリカゲルカラムに付した。精製した画分を合わせ、真空下で濃縮して、7−ベンジルオキシ−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン430mg(74.5%)を褐色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:319.4(M+1 C21H22N2Oの計算値:319)。
b)シクロヘキサン32ml中の3−ベニルオキシアニリン20g(98.4mmol)、アセト酢酸エチル12.6ml(0.984mmol)及びp−トルエンスルホン酸一水和物0.189g(1mmol)を水分離漏斗の存在下で5.5時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、幾つかの固体物質を吸引により濾取し、濾液を真空下で濃縮して、所望の3−(3−ベンジルオキシ−フェニルアミノ)−ブタ−2−エン酸エチルエステル30.6g(99%)を黄色の油状物として得た。これを更に精製しないで次の反応工程に使用した。
MeOH 750mlに溶解した実施例1の生成物7−ベンジルオキシ−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン13gの溶液を、パラジウム担持炭(10%)4gで処理し、次にHPLC分析が反応の完了を示すまで、室温で1.5時間水素化した。触媒を濾取し、水で洗浄し、溶液を真空下で濃縮した。沈殿した固体を濾過により収集し、高真空下で乾燥させて、2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オール8.9g(96.2%)を無定形で黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:229.2(M+1 C14H16N2Oの計算値:229)。
実施例2の生成物2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オール229.4mg(1mmol)を、DMF 20mlにアルゴン雰囲気下で懸濁し、モレキュラーシーブ(4nm)0.6g(1.2mmol)を加え、続いてカリウムtert−ブトキシド138mg(1.2mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。次に0℃に冷却し、N,N−ジメチルスルファモイルクロリド0.13ml(1.2mmol)で処理し、0℃で3時間撹拌した。反応混合物をEtOAcと水に分配し、水層をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機層を水、次に飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、得られた粘性油状物を吸引により濾取し、高真空下で乾燥させた。ヘプタンで更に粉砕して、固体物質を得て、それを高真空下で乾燥させて、ジメチル−スルファミン酸2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イルエステル100mg(29.3%)をオフホワイトの固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:336.2(M+1 C16H21N3O3Sの計算値:336)。
実施例3と同様にして、実施例2の生成物2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オール及び塩化メタンスルホニルから、メタンスルホン酸2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イルエステルをオフホワイトの固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:307.3(M+1 C15H18N3O3Sの計算値:307)。
実施例3と同様にして、実施例2の生成物2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オール及びシクロプロピルメチルブロミドから、反応時間19時間(0℃)で、反応生成物をHCl−飽和ジエチルエーテルでの処理を介して、生成物を塩酸塩として単離し、7−シクロプロピルメトキシ−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン塩酸塩を白色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:283.2(M+1 C18H22N2Oの計算値:283)。
実施例2の生成物2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オール114mg(0.5mmol)と、炭酸カリウム166mg(0.6mmol)と、3−メトキシベンジルクロリド84μL(0.6mmol)との混合物をDMF 8ml中、アルゴン雰囲気下、80℃で23時間加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAcと水に分配した。有機層を分離し、水、次に飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルに取り、幾つかの溶解しなかった原料を濾過により除去した。濾液を撹拌しながらMeOH中の3N HCl 0.25mlで処理し、撹拌を1時間続けた。沈殿した固体を吸引により濾取し、高真空下で乾燥させて、7−(3−メトキシ−ベンジルオキシ)−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン塩酸塩138mg(69.7%)を明黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:349.4(M+1 C22H24N2O2の計算値:349)。
実施例6と同様に、2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オールをヨウ化メチルと反応させて、7−メトキシ−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン塩酸塩をオフホワイトの固体として調製した。ISP質量スペクトル;m/e:243.3(M+1 C15H18N2Oの計算値:243)。
実施例6と同様に、2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オールを2−ピコリルクロリドと反応させ、それにより生成物が遊離塩基として単離され、2−メチル−7−(ピリジン−2−イルメトキシ)−4−ピロリジン−1−イル−キノリンを明褐色の固体として調製した。ISP質量スペクトル;m/e:320.4(M+1 C20H21N3Oの計算値:320)。
実施例6と同様に、2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オールを臭化アリルと反応させ、それにより生成物が遊離塩基として単離され、7−アリルオキシ−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンを明黄色の固体として調製した。EI質量スペクトル;m/e:268.2(M C17H20N2Oの計算値:268)。
実施例6と同様に、2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オールを臭化イソブチルと反応させて、7−イソブチル−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン塩酸塩を白色の固体として調製した。ISP質量スペクトル;m/e:285.3(M+1 C18H24N2Oの計算値:285)。
実施例6と同様に、2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オールを2−メトキシベンジルクロリドと反応させて、7−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン塩酸塩をオフホワイトの固体として調製した。ISP質量スペクトル;m/e:349.4(M+1 C22H24N2O2の計算値:349)。
実施例6と同様に、2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オールをテトラヒドロ−フルフリルブロミドと反応させ、それにより生成物が遊離塩基として単離され、(rac)2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−7−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−キノリンを黄−褐色のロウ状固体として調製した。ISP質量スペクトル;m/e:313.2(M+1 C19H24N2O2の計算値:313)。
実施例6と同様に、2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オールを4−メトキシベンジルクロリドと反応させて、7−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン塩酸塩を明黄色の固体として調製した。ISP質量スペクトル;m/e:349.4(M+1 C22H24N2O2の計算値:349)。
実施例6と同様に、2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オールを2−ブロモメチルベンゾニトリルと反応させ、それにより生成物が遊離塩基として単離され、2−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イルオキシメチル)−ベンゾニトリルを褐色の固体として調製した。ISP質量スペクトル;m/e:344.4(M+1 C22H21N3Oの計算値:344)。
実施例6と同様に、2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オールを4−ブロモメチルベンゾニトリルと反応させ、それにより生成物が遊離塩基として単離され、4−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イルオキシメチル)−ベンゾニトリルを褐色の固体として調製した。ISP質量スペクトル;m/e:344.4(M+1 C22H21N3Oの計算値:344)。
実施例6と同様に、2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オールを2−(トリフルオロメチル)−ベンジルクロリドと反応させて、2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−7−(2−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−キノリン塩酸塩を白色の固体として調製した。ISP質量スペクトル;m/e:387.4(M+1 C22H21F3N2O2の計算値:387)。
実施例6と同様に、2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オールを3−(トリフルオロメチル)−ベンジルクロリドと反応させて、2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−7−(3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−キノリン塩酸塩をオフホワイトの固体として調製した。ISP質量スペクトル;m/e:387.4(M+1 C22H21F3N2O2の計算値:387)。
実施例6と同様に、2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オールを4−(トリフルオロメチル)−ベンジルクロリドと反応させて、2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−7−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−キノリン塩酸塩をオフホワイトの固体として調製した。ISP質量スペクトル;m/e:387.4(M+1 C22H21F3N2O2の計算値:387)。
実施例6と同様に、2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オールを2−クロロベンジルクロリドと反応させて、7−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン塩酸塩を白色の固体として調製した。ISP質量スペクトル;m/e:353.3(M+1 C21H21CIN2Oの計算値:353)。
実施例6と同様に、2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オールを3−クロロベンジルクロリドと反応させて、7−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン塩酸塩を明黄色の固体として調製した。ISP質量スペクトル;m/e:353.3(M+1 C21H21CIN2Oの計算値:353)。
実施例6と同様に、2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オールを4−クロロベンジルクロリドと反応させて、7−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン塩酸塩をオフホワイトの固体として調製した。ISP質量スペクトル;m/e:353.3(M+1 C21H21CIN2Oの計算値:353)。
実施例6と同様に、2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オールを3−(クロロメチル)ピリジン塩酸塩と反応させ、それにより生成物が遊離塩基として単離され、2−メチル−7−(ピリジン−3−イルメトキシ)−4−ピロリジン−1−イル−キノリンを赤色の固体として調製した。ISP質量スペクトル;m/e:320.4(M+1 C22H21N3Oの計算値:320)。
実施例6と同様に、2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オールを3−ブロモメチルベンゾニトリルと反応させ、それにより生成物が遊離塩基として単離され、3−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イルメトキシ)−ベンゾニトリルを黄色の固体として調製した。ISP質量スペクトル;m/e:344.4(M+1 C22H21N3Oの計算値:344)。
実施例6と同様に、2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オールを2−ブロモプロパンと反応させて、7−イソプロポキシ−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン塩酸塩を明黄色の固体として調製した。ISP質量スペクトル;m/e:271.4(M+1 C17H22N2Oの計算値:271)。
実施例6と同様に、2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オールを1−ブロモ−2−メトキシエタンと反応させて、7−(2−メトキシ−エトキシ)−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン塩酸塩を明褐色の固体として調製した。ISP質量スペクトル;m/e:287.2(M+1 C17H22N2O2の計算値:287)。
実施例6と同様に、2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オールを4−(2−クロロエチル)−モルホリン塩酸塩と反応させ、それにより生成物が遊離塩基として単離され、2−メチル−7−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−4−ピロリジン−1−イル−キノリンを褐色の固体として調製した。ISP質量スペクトル;m/e:342.3(M+1 C20H27N3O2の計算値:342)。
実施例6と同様に、2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オールを4−(クロロメチル)ピリジン塩酸塩と反応させて、2−メチル−7−(ピリジン−4−イルメトキシ)−4−ピロリジン−1−イル−キノリン塩酸塩を明黄色の固体として調製した。ISP質量スペクトル;m/e:320.4(M+1 C20H21N3Oの計算値:320)。
a)実施例1d)の生成物7−ベンジルオキシ−4−クロロ−2−メチル−キノリン436mg(1.5mmol)と(S)−3−エトキシピロリジン(Tetrahedron Lett., 1995, 2745に従って調製)1.75g(15mmol)との混合物を、アルゴン雰囲気下、80℃(油浴温度)で18時間加熱し、その時間の後、HPLC分析によると反応は完了した。過剰(S)−3−エトキシ−ピロリジンを留去し、残渣をEtOAcと水に分配した。層を分離し、有機層を水、次に飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をMeOH(1ml)に取り、ジエチルエーテル(30ml)で希釈し、次に撹拌しながらMeOH中の3N HCL 0.7mlを室温で滴下して処理した。溶媒を除去し、残留塩をジエチルエーテルで粉砕し、次に吸引により濾取し、高真空下で乾燥させて、(S)−7−ベンジルオキシ−4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン塩酸塩425mg(69.7%)を明黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:363.2(M+1 C23H26N2O2の計算値:363)。
MeOH 7mlに溶解した実施例28の生成物(S)−7−ベンジルオキシ−4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン塩酸塩93mg(0.23mmol)の溶液を、パラジウム担持炭(10%)48mgで処理し、次にHPLC分析が反応の完了を示すまで、室温で1.5時間水素化した。触媒を濾取し、水で洗浄し、溶液を真空下で濃縮した。残渣をn−ヘキサン/ジエチルエーテルで粉砕し、得られた固体を吸引により濾取し、高真空下で乾燥させて、(S)−4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−オール塩酸塩67mg(90%)をオフホワイトの固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:273.3(M+1 C16H20N2O2の計算値:273)。
実施例6と同様に、実施例29の生成物(S)−4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−オール塩酸塩を、3−メトキシベンジルクロリドと反応させて、(S)−4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−7−(3−メトキシ−ベンジルオキシ)−2−メチル−キノリン塩酸塩を白色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:393.3(M+1 C24H28N2O3の計算値:393)。
実施例6と同様に、実施例29の生成物(S)−4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−オール塩酸塩を、4−ブロモメチルベンゾニトリルと反応させて、(S)−4−〔4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル塩酸塩を黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:388.3(M+1 C24H25N3O2の計算値:388)。
実施例6と同様に、実施例29の生成物(S)−4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−オール塩酸塩を、2−ブロモメチルベンゾニトリルと反応させて、(S)−2−〔4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル塩酸塩を明橙色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:388.3(M+1 C24H25N3O2の計算値:388)。
a)ピロリジン2.5ml(30.7mmol)中の7−ベンジルオキシ−6−ブチル−4−クロロ−キノリン塩酸塩1g(3.07mmol)の溶液を、アルゴン雰囲気下、60℃で24時間加熱し、その時間の後、HPLC分析によると反応は完了した。過剰ピロリジンを留去し、残渣をEtOAcと水に分配した。層を分離し、水層をAcOEtで1回抽出した。合わせた有機層を水、次に飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、7−ベンジルオキシ−6−ブチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン1.12g(97.4%)を褐色の油状物として得た。ISP質量スペクトル;m/e:361.3(M+1 C24H28N2Oの計算値:361)。
b)キノリン9ml中の7−ベンジルオキシ−6−ブチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(メチルベンゾクエート(methyl benzoquate)からEtOH−H2O中のKOHを用いたエステル加水分解により調製)1.75g(5mmol)の懸濁液をCu粉末57mg(0.9mmol)で処理し、200℃で1時間加熱した。黒色の反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル80mlを加え、沈殿した固体を吸引により濾取した。次にそれをMeOH 100mlに取り、加熱還流し、熱いまま濾過した。次に濾液を真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、吸引により濾取し、高真空下で乾燥させて、7−ベンジルオキシ−6−ブチル−1H−キノリン−4−オン966mg(63%)を明黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:308.3(M+1 C20H21NO2の計算値:308)。
MeOH 50mlに溶解した実施例33の生成物7−ベンジルオキシ−6−ブチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン1.02g(2.83mmol)の溶液を、パラジウム担持炭(10%)0.33gで処理し、次にTLC分析が反応の完了を示すまで、室温で2時間水素化した。触媒を濾取し、溶液を真空下で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させて、6−ブチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オール0.65g(82%)を明黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:271.3(M+1 C17H22N2Oの計算値:271)。
実施例6と同様に、実施例34の生成物6−ブチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オールを、ヨウ化メチル塩化物と反応させて、6−ブチル−7−メトキシ−4−ピロリジン−1−イル−キノリン塩酸塩をロウ状で褐色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:285.3(M+1 C18H24N2Oの計算値:285)。
実施例6と同様に、実施例34の生成物6−ブチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オールを、ヨウ化エチル塩化物と反応させて、6−ブチル−7−エトキシ−4−ピロリジン−1−イル−キノリン塩酸塩を無定形で黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:299.4(M+1 C19H26N2Oの計算値:299)。
実施例6と同様に、実施例34の生成物6−ブチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オールを、ブロモメチルシクロプロパンと反応させて、6−ブチル−7−シクロプロピルメトキシ−4−ピロリジン−1−イル−キノリン塩酸塩をオフホワイトの固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:325.3(M+1 C21H28N2Oの計算値:325)。
実施例6と同様に、実施例34の生成物6−ブチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オールを、4−ブロモメチルベンゾニトリルと反応させて、4−(6−ブチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イルオキシメチル)−ベンゾニトリルを明黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:386.4(M+1 C25H27N3Oの計算値:386)。
a)ヘキサメチレンイミン15.5ml(0.137mol)中の実施例1d)の生成物7−ベンジルオキシ−4−クロロ−2−メチル−キノリン2g(6.9mmol)の溶液を、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら120℃(油浴温度)で100時間加熱し、その時間の後、HPLC分析によると反応は完了した。反応混合物を室温に冷却し、次にEtOAcと水に分配した。層を分離し、水層をAcOEtで1回抽出した。合わせた有機層を水、次に飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。油状残渣を少量のMeOHに溶解し、撹拌しながらMeOH中の3N HCl 4mlで処理した。溶媒を真空下で除去し、残渣を1.5時間撹拌しながらジエチルエーテルで粉砕し、得られた固体を吸引により濾取し、高真空下で乾燥させた。(濾液を蒸発させ、残渣を上記と同様に処理して、更なる材料を得た)。このようにして所望の4−アゼパン−1−イル−7−ベンジルオキシ−2−メチル−キノリン塩酸塩1.46g(55.2%)を明褐色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:347.4(M+1 C23H26N2Oの計算値:347)。
MeOH 120mlに溶解した実施例39の生成物4−アゼパン−1−イル−7−ベンジルオキシ−2−メチル−キノリン塩酸塩1.45g(3.78mmol)の溶液を、パラジウム担持炭(10%)700mgで処理し、次にHPLC分析が反応の完了を示すまで、室温で2時間水素化した。触媒を濾取し、水で洗浄し、溶液を真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、得られた固体を吸引により濾取し、高真空下で乾燥させて、4−アゼパン−1−イル−2−メチル−キノリン−7−オール塩酸塩1g(90.4%)を明灰色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:257.2(M+1 C16H20N2Oの計算値:257)。
実施例6と同様に、実施例40の生成物4−アゼパン−1−イル−2−メチル−キノリン−7−オール塩酸塩を、4−(クロロメチル)ピリジン塩酸塩と反応させて、4−アゼパン−1−イル−2−メチル−7−(ピリジン−4−イルメトキシ)−キノリン塩酸塩を明黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:348.4(M+1 C22H25N3Oの計算値:348)。
実施例6と同様に、実施例40の生成物4−アゼパン−1−イル−2−メチル−キノリン−7−オール塩酸塩を、4−ブロモメチルベンゾニトリルと反応させて、4−(4−アゼパン−1−イル−2−メチル−キノリン−7−イルメトキシ)−ベンゾニトリル塩酸塩を明黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:372.3(M+1 C24H25N3Oの計算値:373)。
実施例6と同様に、実施例40の生成物4−アゼパン−1−イル−2−メチル−キノリン−7−オール塩酸塩を、3−ブロモメチルベンゾニトリルと反応させて、3−(4−アゼパン−1−イル−2−メチル−キノリン−7−イルメトキシ)−ベンゾニトリル塩酸塩を明黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:372.3(M+1 C24H25N3Oの計算値:373)。
実施例6と同様に、実施例40の生成物4−アゼパン−1−イル−2−メチル−キノリン−7−オール塩酸塩を、2−(クロロメチル)ピリジン塩酸塩と反応させて、4−アゼパン−1−イル−2−メチル−7−(ピリジン−2−イルメトキシ)−キノリン塩酸塩を明黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:348.5(M+1 C22H25N3Oの計算値:348)。
a)EtOH 20ml中の6−ブロモ−4−クロロ−7−メトキシ−2−メチル−キノリン1g(3.5mmol)の懸濁液を、室温で撹拌しながら、ピロリジン0.49g(7mmol)、ピリジン0.137g(1.4mmol)及び触媒量のNaIで連続して処理した。次に混合物を20時間加熱還流し、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、溶離剤としてCH2Cl2/MeOH(7:1)を用いるシリカゲルカラムに付した。精製した画分を合わせ、真空下で濃縮して、6−ブロモ−7−メトキシ−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン塩酸塩0.85g(68.2%)を明褐色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:323.3(M+1 C15H17BrN2Oの計算値:323)。
b)4−ブロモ−3−メトキシ−フェニルアミン(Tetrahedron Lett., 1995, 7583で記載されたように調製)7.66g(37.9mmol)をシクロヘキサン80mlに70℃で溶解し、続いて撹拌しながら、p−トルエンスルホン酸一水和物72mg(0.38mmol)及びアセト酢酸エチル4.93g(37.9mmol)で処理した。次に接続されている水分離漏斗を用いて溶液を3.5時間加熱還流した。次に室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、溶離剤としてヘキサン/ジエチルエーテル(3:1)を用いるシリカゲルカラムに付した。精製した画分を合わせ、真空下で濃縮して、(Z)−3−(4−ブロモ−3−メトキシ−フェニルアミノ)−ブタ−2−エン酸エチルエステル8.2g(68.8%)を黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:316.2(M+1 C13H16BrNO3の計算値:316)。
実施例45a)の化合物6−ブロモ−7−メトキシ−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン塩酸塩115mg(0.32mmol)の溶液をアルゴン雰囲気下、無水CH2Cl2 5mlに溶解し、氷冷しながらCH2Cl2中の1M BBr3 0.16g(0.64mmol)を滴下して処理した。0.5時間後、氷浴を取り外し、溶液を室温で2時間撹拌し、次に12時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、氷水とCH2Cl2に分配した。層を分離し、水層をCHCl2/MeOH混合物(8:1)で更に抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、溶離剤としてCH2Cl2/MeOH(15:1)を用いるシリカゲルカラムに付した。精製した画分を合わせ、真空下で濃縮して、6−ブロモ−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オール塩酸塩39mg(35%)を明褐色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:307.2(M+1 C14H15BrN2Oの計算値:307)。
実施例6と同様に、実施例46の生成物6−ブロモ−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オール塩酸塩を、4−ブロモメチルベンゾニトリルと反応させて、4−(6−ブロモ−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イルオキシメチル)−ベンゾニトリルを明黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:424.3(M+1 C22H20BrN3Oの計算値:424)。
a)イソプロパノール20ml中の4−クロロ−7−メトキシ−キノリン−2−イルアミン319mg(0.92mmol)の溶液をピロリジン130mg(1.83mmol)で処理し、60℃で6時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、溶離剤としてヘキサン/AcOEt(1:1)を用いるシリカゲルカラムに付した。精製した画分を合わせ、真空下で濃縮すると、所望の生成物が晶出した。結晶を濾取し、高真空下で乾燥させて、7−メトキシ−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−2−イルアミン塩酸塩48mg(21%)を明褐色の固体として得た。EI質量スペクトル;m/e:243.2(M C14H17N3Oの計算値:243)。
実施例45a)と同様にして、4−クロロ−7−メトキシキノリン(J. Med. Chem., 1998, 4918で記載されたように合成)及びピロリジンから、7−メトキシ−4−ピロリジン−1−イル−キノリン塩酸塩を黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:229.2(M+1 C14H16N2Oの計算値:229)。
実施例46と同様にして、7−メトキシ−4−ピロリジン−1−イル−キノリン塩酸塩から、還流下、トルエン中のBBr3で処理して、4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オールを褐色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:215.3(M+1 C13H14N2Oの計算値:215)。
実施例6と同様に、2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オールを3,5−ジメトキシベンジルクロリドと反応させて、7−(3,5−ジメトキシ−ベンジルオキシ)−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン塩酸塩を明黄色の固体として調製した。ISP質量スペクトル;m/e:379.4(M+1 C23H26N2O3の計算値:379)。
実施例6と同様に、2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オールを3,4−ジメトキシベンジルクロリドと反応させ、それにより生成物が遊離塩基として単離され、7−(3,4−ジメトキシベンジルオキシ)−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンを明黄色の固体として調製した。ISP質量スペクトル;m/e:379.4(M+1 C23H26N2O3の計算値:379)。
実施例6と同様に、2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オールをヨウ化エチルと反応させ、それにより生成物が遊離塩基として単離され、7−エトキシ−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンを褐色の固体として調製した。ISP質量スペクトル;m/e:257.1(M+1 C16H20N2Oの計算値:257)。
実施例6と同様に、2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オールを6−メチル−2−クロロメチル−ピリジンと反応させて、2−メチル−7−(6−メチル−ピリジン−3−イルメトキシ)−4−ピロリジン−1−イル−キノリン塩酸塩をオフホワイトの固体として調製した。ISP質量スペクトル;m/e:334.3(M+1 C21H23N3Oの計算値:334)。
実施例6と同様に、2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オールを2−メチル−3−クロロメチル−ピリジンと反応させて、2−メチル−7−(2−メチル−ピリジン−3−イルメトキシ)−4−ピロリジン−1−イル−キノリン塩酸塩を明黄色の固体として調製した。ISP質量スペクトル;m/e:334.3(M+1 C21H23N3Oの計算値:334)。
実施例6と同様に、2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オールを6−クロロ−3−クロロメチル−ピリジンと反応させて、7−(6−クロロ−ピリジン−3−イルメトキシ)−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン塩酸塩を白色の固体として調製した。ISP質量スペクトル;m/e:354.2(M+1 C20H20ClN3Oの計算値:354)。
実施例6と同様に、2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オールを2−クロロ−3−クロロメチル−ピリジンと反応させて、7−(2−クロロ−ピリジン−3−イルメトキシ)−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン塩酸塩を白色の固体として調製した。ISP質量スペクトル;m/e:354.3(M+1 C20H20ClN3Oの計算値:354)。
実施例6と同様に、2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オールを3−クロロメチル−2−フルオロ−ピリジンと反応させて、7−(2−フルオロ−ピリジン−3−イルメトキシ)−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン塩酸塩を白色の固体として調製した。ISP質量スペクトル;m/e:338.2(M+1 C20H20FN3Oの計算値:338)。
実施例6と同様に、2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オールを2−クロロ−3−クロロメチル―6−メチル−ピリジンと反応させて、7−(2−クロロ−6−メチル−ピリジン−3−イルメトキシ)−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン塩酸塩を明黄色の固体として調製した。ISP質量スペクトル;m/e:368.2(M+1 C21H22ClN3Oの計算値:368)。
実施例6と同様に、2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オールを3−ブロモメチル−2−クロロ−6−トリフルオロメチル−ピリジンと反応させ、それにより生成物が遊離塩基として単離され、7−(2−クロロ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメトキシ)−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンを白色の固体として調製した。ISP質量スペクトル;m/e:422.2(M+1 C21H19ClF3N3Oの計算値:422)。
実施例6と同様に、2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オールを5−クロロメチル−ピリジン−2−カルボニトリルと反応させて、5−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イルオキシメチル)−ピリジン−2−カルボニトリル塩酸塩を明黄色の固体として調製した。ISP質量スペクトル;m/e:345.4(M+1 C21H20N4Oの計算値:345)。
実施例6と同様に、2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オールを2−クロロ−5−クロロメチル−チオフェンと反応させて、7−(5−クロロ−チオフェン−2−イルメトキシ)−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン塩酸塩を白色の固体として調製した。ISP質量スペクトル;m/e:359.2(M+1 C19H19ClN2OSの計算値:359)。
実施例6と同様に、2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オールを3−クロロメチル−チオフェンと反応させて、2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−7−(チオフェン−3−イルメトキシ)−キノリン塩酸塩を白色の固体として調製した。ISP質量スペクトル;m/e:325.4(M+1 C19H20N2OSの計算値:325)。
実施例6と同様に、2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オールを4−ブロモベンゾニトリルと反応させ、それにより生成物が遊離塩基として単離され、4−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イルオキシ)−ベンゾニトリルを白色の固体として調製した。ISP質量スペクトル;m/e:330.5(M+1 C21H19N3Oの計算値:330)。
実施例6と同様に、実施例29の生成物(S)−4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−オール塩酸塩を、3−クロロメチル−2−フルオロ−ピリジン塩酸塩と反応させて、(S)−4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−7−(2−フルオロ−ピリジン−3−イルメトキシ)−2−メチル−キノリン塩酸塩を白色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:382.4(M+1 C22H24FN3O2の計算値:382)。
実施例6と同様に、実施例29の生成物(S)−4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−オール塩酸塩を、2−クロロ−3−クロロメチル−ピリジン塩酸塩と反応させて、(S)−7−(2−クロロ−ピリジン−3−イルメトキシ)−4−(3−エトキシ−ピリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン塩酸塩を明黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:398.4(M+1 C22H24ClN3O2の計算値:398)。
実施例6と同様に、実施例29の生成物(S)−4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−オール塩酸塩を、3−クロロメチル−ピリジン塩酸塩と反応させて、(S)−4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−7−(ピリジン−3−イルメトキシ)−キノリン塩酸塩を明褐色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:364.3(M+1 C22H25N3O2の計算値:364)。
実施例6と同様に、実施例29の生成物(S)−4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−オール塩酸塩を、5−クロロメチル−ピリジン−2−カルボニトリルと反応させて、(S)−5−〔4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ピリジン−2−カルボニトリル塩酸塩をオフホワイトの固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:389.3(M+1 C23H24N2O2の計算値:389)。
実施例6と同様に、実施例40の生成物4−アゼパン−1−イル−2−メチル−キノリン−7−オール塩酸塩を、3−メトキシベンジルクロリドと反応させて、4−アゼパン−1−イル−7−(3−メトキシ−ベンジルオキシ)−2−メチル−キノリン塩酸塩を明黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:377.4(M+1 C24H28N2O2の計算値:377)。
実施例6と同様に、実施例40の生成物4−アゼパン−1−イル−2−メチル−キノリン−7−オール塩酸塩を、2−ブロモメチル−ベンゾニトリルと反応させて、2−(4−アゼパン−1−イル−2−メチル−キノリン−7−イルメトキシ)−ベンゾニトリル塩酸塩をオフホワイトの固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:372.3(M+1 C24H25N3Oの計算値:372)。
実施例6と同様に、実施例40の生成物4−アゼパン−1−イル−2−メチル−キノリン−7−オール塩酸塩を、3−クロロベンジルクロリドと反応させて、4−アゼパン−1−イル−7−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−2−メチル−キノリン塩酸塩を明黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:381.3(M+1 C23H25ClN2Oの計算値:381)。
実施例6と同様に、実施例40の生成物4−アゼパン−1−イル−2−メチル−キノリン−7−オール塩酸塩を、4−クロロベンジルクロリドと反応させて、4−アゼパン−1−イル−7−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−2−メチル−キノリン塩酸塩を明黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:381.3(M+1 C23H25ClN2Oの計算値:381)。
モルホリン0.44ml(5mmol)中の実施例56の生成物7−(6−クロロ−ピリジン−3−イルメトキシ)−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン塩酸塩98.5mg(0.25mmol)の懸濁液を窒素下、60℃(油浴温度)で23時間、100℃で更に72時間加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAcと水に分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、酢酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をエーテル(20ml)に取り、不溶物を濾過により除去し、濾液をMeOH中の3N HCl 0.1mlで処理した。沈殿した固体を収集し、エーテル(5ml)で粉砕し、吸引により濾取し、高真空下で乾燥させ、次に溶離剤としてCH2Cl2/MeOH/NH4OH(19:1:0.05)を用いるシリカゲルカラムに付した。精製した画分を合わせ、真空下で濃縮して小容量にし、次にMeOH中の3N HClの数滴を加えて酸性化した。溶媒を真空下で取り除いて、所望の2−メチル−7−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イルメトキシ)−4−ピロリジン−1−イル−キノリン塩酸塩23mg(18%)を明黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:405.5(M+1 C24H28N4O2の計算値:405)。
トルエン(4.5ml)中の実施例56の生成物7−(6−クロロ−ピリジン−3−イルメトキシ)−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン塩酸塩98.5mg(0.25mmol)と、BINAP 16mg(0.03mmol)と、Pd(II)アセテート2.8mg(0.01mmol)と、ナトリウムtert−ブチレート99mg(1mmol)との懸濁液をピロリジン36mg(0.5mmol)により室温で処理し、次にアルゴン雰囲気下で4時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、塩化メチレン(10ml)で希釈し、次に濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をエーテルで粉砕し、吸引により濾取し、高真空下で乾燥させて、2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−7−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イルメトキシ)−キノリン88mg(84%)を白色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:389.3(M+1 C24H28N4Oの計算値:389)。
THF(4ml)中の実施例2の生成物2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オール114mg(0.5mmol)と、3−ジメチルアミノ−2,2−ジメチル−1−プロパノール71mg(0.53mmol)と、トリフェニルホスフィン196.7mg(0.75mmol)との懸濁液をジエチルアゾジカルボキシレート123μl(0.75mmol)により室温で処理し、室温で48時間撹拌した。形成された沈殿物を濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮し、得られた油状残渣を、溶離剤としてCH2Cl2/MeOH/NH4OH(90:10:1)を用いるシリカゲルカラムに付した。精製した画分を合わせ、真空下で濃縮した。残渣をエーテルに取り、形成された結晶質固体を吸引により濾取し、高真空下で乾燥させて、所望の〔2,2−ジメチル−3−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イルオキシ)−プロピル〕−ジメチル−アミン24mg(23%)をオフホワイトの固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:342.4(M+1 C21H31N3Oの計算値:342)。(母液を濃縮し、塩酸塩として生成物を収集して、更なる材料30mg、29%を得た)。
実施例75と同様に、2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オールを4−ヒドロキシ−1−メチルピペリジンと反応させて、2−メチル−7−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−4−ピロリジン−1−イル−キノリンを黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:326.5(M+1 C20H27N3Oの計算値:326)。
実施例75と同様に、2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オールを3−ヒドロキシ−テトラヒドロフランと反応させて、2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−7−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−キノリンを明黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:299.4(M+1 C18H22N2O2の計算値:299)。
実施例75と同様に、2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オールを(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−メタノールと反応させ、生成物を塩酸塩として単離して、2−メチル−7−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−4−ピロリジン−1−イル−キノリン塩酸塩を白色の固体として調製した。ISP質量スペクトル;m/e:340.3(M+1 C21H29N3Oの計算値:340)。
実施例75と同様に、2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オールを3−モルホリン−4−イル−プロパン−1−オールと反応させ、生成物を塩酸塩として単離して、2−メチル−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−4−ピロリジン−1−イル−キノリン塩酸塩をオフホワイトの固体として調製した。ISP質量スペクトル;m/e:356.4(M+1 C21H29N3O2の計算値:356)。
ジメチルホルムアミド(13mL)中の2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オール(797mg、3.49mmol)の冷却した(0℃)溶液に、水素化ナトリウム(油中約60%、168mg、4.19mmol)を加えた。0℃で30分後、ブロモ酢酸エチル(0.5mL、4.50mmol)を注入した。2時間30分後、NaHCO3水溶液を加え、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブライン及び水で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過した後、溶媒を高真空下で除去した。褐色の油状物をジエチルエーテルで粉砕した。濾過した後、固体を高真空下で乾燥させて、(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イルオキシ)−酢酸エチルエステル660g(60.2%)を明褐色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:315.4(M+1 C18H22N2O3の計算値:315.4)。
エチルアルコール(10mL)中の(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イルオキシ)酢酸エチルエステル(613mg、1.95mmol)の冷却した(0℃)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(506mg、12.84mmol)を加えた。混合物を室温で7時間撹拌した。塩酸水溶液(12M、1mL)を注意深く加えた。懸濁液を濾過し、固体をMeOHで洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を高真空下で除去して、2−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イルオキシ)−エタノール425mg(80.0%)を褐色の油状物として得た。ISP質量スペクトル;m/e:273.4(M+1 C16H20N2O2の計算値:273.4)。
ジクロロメタン(20mL)中の2−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イルオキシ)−エタノール(425mg、1.56mmol)の冷却した(0℃)溶液に、トリエチルアミン(0.9mL、6.49mmol)及び塩化トシル(1115mg、5.85mmol)を加えた。反応混合物を室温で22時間撹拌した。NaHCO3水溶液を加えた。分離した後、有機層をブラインで洗浄した。褐色のガムをジエチルエーテルで粉砕した。濾過した後、固体を高真空下で乾燥させて、トルエン−4−スルホン酸2−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イルオキシ)−エチルエステル520mg(78.1%)を明黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:427.5(M+1 C23H26N2O4Sの計算値:427.5)。
実施例6と同様に、2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オールを1−(2−ピリジル)−3−クロロプロパンと反応させて、2−メチル−7−(3−ピリジン−2−イル−プロポキシ)−4−ピロリジン−1−イル−キノリンを黄色の粘性油状物として得た。ISP質量スペクトル;m/e:348.5(M+1 C22H25N3Oの計算値:348.5)。
実施例1と同様に、7−ベンジルオキシ−4−クロロ−2−メチル−キノリンをモルホリンと反応させて、7−ベンジルオキシ−2−メチル−4−モルホリン−4−イル−キノリンをロウ状で黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:335.3(M+1 C21H22N2O2の計算値:335)。
実施例1と同様に、7−ベンジルオキシ−4−クロロ−2−メチル−キノリンを、溶媒としての1−メチル−2−ピロリドン中の過剰(S)−3−ヒドロキシピロリジン(2.5mol当量)と100℃で反応させて、(S)−1−(7−ベンジルオキシ−2−メチル−キノリン−4−イル)−ピロリジン−3−オールを明褐色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:335.4(M+1 C21H22N2O2の計算値:335)。
実施例1と同様に、7−ベンジルオキシ−4−クロロ−2−メチル−キノリンを、溶媒としての1−メチル−2−ピロリドン中の過剰(R)−3−ヒドロキシピロリジン(2.5mol当量)と100℃で反応させて、(R)−1−(7−ベンジルオキシ−2−メチル−キノリン−4−イル)−ピロリジン−3−オールを明褐色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:335.3(M+1 C21H22N2O2の計算値:335)。
実施例1と同様に、7−ベンジルオキシ−4−クロロ−2−メチル−キノリンを、溶媒としての1−メチル−2−ピロリドン中の過剰(S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン(2.5mol当量)と100℃で反応させて、(S)−〔1−(7−ベンジルオキシ−2−メチル−キノリン−4−イル)−ピロリジン−2−イル〕−メタノールをオフホワイトの固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:349.5(M+1 C22H24N2O2の計算値:349)。
実施例1と同様に、7−ベンジルオキシ−4−クロロ−2−メチル−キノリンを、溶媒としての1−メチル−2−ピロリドン中の過剰(S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン(2.5mol当量)と100℃で反応させて、(S)−7−ベンジルオキシ−4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリンを橙色の粘性油状物として得た。ISP質量スペクトル;m/e:363.2(M+1 C23H26N2O2の計算値:363)。
実施例2と同様に、実施例88の生成物(S)−7−ベンジルオキシ−4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリンを、MeOH中のPd担持炭(10%)で水素化して、(S)−4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−オールを黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:273.2(M+1 C16H20N2O2の計算値:273)。
実施例6と同様に、実施例89の生成物(S)−4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−オールを、2−クロロ−3−クロロメチル−ピリジン塩酸塩と反応させて、(S)−7−(2−クロロ−ピリジン−3−イルメトキシ)−4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン塩酸塩を明黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:398.4(M+1 C22H24ClN3O2の計算値:398)。
実施例6と同様に、実施例89の生成物(S)−4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−オールを、2−フルオロ−3−クロロメチル−ピリジン塩酸塩と反応させて、(S)−7−(2−フルオロ−ピリジン−3−イルメトキシ)−4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン塩酸塩を明黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:382.4(M+1 C22H24FN3O2の計算値:382)。
実施例6と同様に、実施例89の生成物(S)−4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−オールを、シクロプロピルメチルブロミド塩酸塩と反応させて、(S)−7−シクロプロピルメトキシ−4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン塩酸塩を明黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:327.4(M+1 C22H26N2O2の計算値:327)。
実施例2と同様に、実施例87の生成物(S)−〔1−(7−ベンジルオキシ−2−メチル−キノリン−4−イル)−ピロリジン−2−イル〕−メタノールを、MeOH中のPd担持炭(10%)で水素化して、(S)−4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−オールを黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:259.3(M+1 C15H18N2O2の計算値:259)。
実施例6と同様に、実施例93の生成物(S)−4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−オールを、2−フルオロ−3−クロロメチル−ピリジン塩酸塩と反応させて、(S)−{1−〔7−(2−フルオロ−ピリジン−3−イルメトキシ)−2−メチル−キノリン−4−イル〕−ピロリジン−2−イル}−メタノールを明黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:368.4(M+1 C21H22FN3O2の計算値:368)。
実施例6と同様に、実施例93の生成物(S)−4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−オールを、2−クロロ−3−クロロメチル−ピリジン塩酸塩と反応させて、(S)−{1−〔7−(2−クロロ−ピリジン−3−イルメトキシ)−2−メチル−キノリン−4−イル〕−ピロリジン−2−イル}−メタノールを明黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:384.3(M+1 C21H22ClN3O2の計算値:384)。
実施例6と同様に、実施例93の生成物(S)−4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−オールを、2−ブロモメチル−ベンゾニトリルと反応させて、(S)−2−〔4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリルをオフホワイトの固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:374.5(M+1 C23H23N3O2の計算値:374)。
実施例6と同様に、実施例93の生成物(S)−4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−オールを、3−クロロメチル−ピリジンと反応させて、(S)−{1−〔2−メチル−7−(ピリジン−3−イルメトキシ)−キノリン−4−イル〕−ピロリジン−2−イル}−メタノールを明黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:350.5(M+1 C21H23N3O2の計算値:350)。
実施例6と同様に、実施例93の生成物(S)−4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−オールを、5−クロロメチル−ピリジン−2−カルボニトリルと反応させて、(S)−5−〔4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ピリジン−2−カルボニトリルを明黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:375.3(M+1 C22H22N4O2の計算値:375)。
a)7−ベンジルオキシ−4−クロロ−6−フルオロ−2−メチル−キノリン3.1g(10.9mmol)とピロリジン18.1ml(21.8mmol)との混合物をアルゴン雰囲気下、80℃(油浴温度)で6時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を塩化メチレンに取り、それを水、飽和NaCl溶液で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣を、溶離剤としてCH2Cl2/MeOH(1時間かけて100:0〜90:10)を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。精製した画分を合わせ、真空下で濃縮して、7−ベンジルオキシ−6−フルオロ−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン1.7g(46.2%)を褐色の結晶質固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:337.4(M+1 C21H21FN2Oの計算値:337)。
b)塩化メチレン(1800ml)に溶解した4−フルオロ−3−メトキシ−アニリン50g(0.354mol)の溶液をアルゴン下、テトラブチルアンモニウムヨージド163.2g(0.44mol)で処理し、−75℃に冷却し、反応溶液を−75℃から−64℃の間に保持しながら、塩化メチレン中の1M BCl3 860mlで25分間かけて処理した。溶液を15分間撹拌し、冷却浴を取り外し、撹拌をアルゴン下で24時間続けた。反応溶液を撹拌しながら氷水(6l)に注ぎ、層を分離し、水層を塩化メチレン(各1.5l)で2回抽出した。合わせた有機層を水(各2l)で2回洗浄し、廃棄した。合わせた水層を固体NaHCO3で塩基性にし、NaClで飽和し、エーテル2.5lで3回、AcOEt 1.5lで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、4−フルオロ−3−ヒドロキシ−アニリン43.9g(87.8%)を明褐色の結晶質固体として得た。融点:156〜157℃。
MeOH 40mlに溶解した実施例99の生成物7−ベンジルオキシ−6−フルオロ−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン1.5g(4.46mmol)の溶液を、パラジウム担持炭(10%)0.375gで処理し、次にHPLC分析が反応の完了を示すまで、室温で1.5時間水素化した。触媒を濾取し、溶液を真空下で濃縮した。残渣をAcOEtで粉砕し、濾過により収集し、高真空下で乾燥させて、6−フルオロ−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オール1.02g(92.8%)を黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:247.3(M+1 C14H15FN2Oの計算値:247)。
実施例6と同様に、実施例100の生成物6−フルオロ−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オールを、4−ブロモメチルベンゾニトリルと反応させ、それにより生成物が遊離塩基として単離され、4−(6−フルオロ−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イルオキシメチル)−ベンゾニトリルをオフホワイトの固体として調製した。ISP質量スペクトル;m/e:362.2(M+1 C22H20FN3Oの計算値:362)。
実施例6と同様に、実施例100の生成物6−フルオロ−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オールを、3−ブロモメチルピリジン塩酸塩と反応させ、それにより生成物が遊離塩基として単離され、6−フルオロ−2−メチル−7−(ピリジン−3−イルメトキシ)−4−ピロリジン−1−イル−キノリンを褐色の固体として調製した。ISP質量スペクトル;m/e:338.2(M+1 C20H20FN3Oの計算値:338)。
実施例6と同様に、実施例100の生成物6−フルオロ−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オールを、3−クロロメチル2−フルオロ−ピリジン塩酸塩と反応させ、それにより生成物が遊離塩基として単離され、6−フルオロ−7−(2−フルオロ−ピリジン−3−イルメトキシ)−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンを褐色の固体として調製した。ISP質量スペクトル;m/e:356.4(M+1 C20H19F2N3Oの計算値:356)。
実施例6と同様に、実施例100の生成物6−フルオロ−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オールを、2−クロロ−3−クロロメチル−ピリジン塩酸塩と反応させ、それにより生成物が遊離塩基として単離され、7−(2−クロロ−ピリジン−3−イルメトキシ)−6−フルオロ−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンを明褐色の固体として調製した。ISP質量スペクトル;m/e:372.3(M+1 C20H19ClFN3Oの計算値:372)。
実施例6と同様に、実施例100の生成物6−フルオロ−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オールを、3−クロロメチル−2−メチル−ピリジン塩酸塩と反応させ、それにより生成物が遊離塩基として単離され、6−フルオロ−2−メチル−7−(2−メチル−ピリジン−3−イルメトキシ)−4−ピロリジン−1−イル−キノリンを明黄色の固体として調製した。ISP質量スペクトル;m/e:352.4(M+1 C21H22FN3Oの計算値:352)。
実施例6と同様に、実施例100の生成物6−フルオロ−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オールを、3−クロロメチルベンゾニトリルと反応させ、それにより生成物が遊離塩基として単離され、3−(6−フルオロ−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イルオキシメチル)−ベンゾニトリルをオフホワイトの固体として調製した。ISP質量スペクトル;m/e:362.2(M+1 C22H20FN3Oの計算値:362)。
実施例6と同様に、実施例100の生成物6−フルオロ−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オールを、2−ブロモメチルベンゾニトリルと反応させ、それにより生成物が遊離塩基として単離され、2−(6−フルオロ−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イルオキシメチル)−ベンゾニトリルを明褐色の固体として調製した。ISP質量スペクトル;m/e:362.2(M+1 C22H20FN3Oの計算値:362)。
実施例6と同様に、実施例100の生成物6−フルオロ−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オールを、シクロプロピルメチルブロミドと反応させて、7−シクロプロピルメトキシ−6−フルオロ−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン塩酸塩を黄色の固体として調製した。ISP質量スペクトル;m/e:301.3(M+1 C18H21FN2Oの計算値:301)。
実施例6と同様に、実施例100の生成物6−フルオロ−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オールを、5−クロロメチル−ピリジン−2−カルボニトリルと反応させ、それにより生成物が遊離塩基として単離され、5−(6−フルオロ−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イルオキシメチル)−ピリジン−2−カルボニトリルを明灰色の固体として調製した。ISP質量スペクトル;m/e:363.2(M+1 C21H19FN4Oの計算値:363)。
THF(275ml)中の実施例86の生成物(R)−1−(7−ベンジルオキシ−2−メチル−キノリン−4−イル)−ピロリジン−3−オール3.2g(9.5mmol)の懸濁液を窒素雰囲気下、カリウムtert−ブトキシド1.42g(12.4mmol)により室温で処理した。懸濁液を室温で20分間撹拌し、次にヨウ化メチル0.72ml(11.4mmol)を加えた。25分間撹拌した後、更なるカリウムtert−ブトキシド0.284g(2.48mmol)を加え、続いてヨウ化メチル0.144ml(2.28mol)を加えて(10分後)、反応を完了させた。撹拌を20分間続け、次に反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を水とAcOEtに分配した。層を分離し、水層をAcOEtで1回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、(R)−7−ベンジルオキシ−4−(3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン3.33g(94.5%)を橙色の粘性油状物として得た。ISP質量スペクトル;m/e:349.5(M+1 C22H24FN2O2の計算値:349)。
実施例110と同様に、実施例85の生成物(S)−1−(7−ベンジルオキシ−2−メチル−キノリン−4−イル)−ピロリジン−3−オールを、2−ブロモエチルメチルエーテルと反応させて、(S)−7−ベンジルオキシ−4−〔3−(2−メトキシ−エトキシ)−ピロリジン−1−イル〕−2−メチル−キノリンを橙色の粘性油状物として調製した。ISP質量スペクトル;m/e:393.4(M+1 C24H28N2O3の計算値:393)。
実施例110と同様に、実施例85の生成物(S)−1−(7−ベンジルオキシ−2−メチル−キノリン−4−イル)−ピロリジン−3−オールを、ヨウ化メチルと反応させて、(S)−7−ベンジルオキシ−4−(3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリンを黄色の粘性油状物として調製した。ISP質量スペクトル;m/e:349.3(M+1 C22H24N2O2の計算値:349)。
実施例110と同様に、実施例85の生成物(S)−1−(7−ベンジルオキシ−2−メチル−キノリン−4−イル)−ピロリジン−3−オールを、シクロプロピルブロミドと反応させて、(S)−7−ベンジルオキシ−4−(3−シクロプロピルメトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリンを橙色の粘性油状物として調製した。ISP質量スペクトル;m/e:389.2(M+1 C25H28N2O2の計算値:389)。
実施例110と同様に、実施例85の生成物(S)−1−(7−ベンジルオキシ−2−メチル−キノリン−4−イル)−ピロリジン−3−オールを、トルエン−4−スルホン酸3−メトキシ−プロピルエステルと反応させて、(S)−7−ベンジルオキシ−4−〔3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ピロリジン−1−イル〕−2−メチル−キノリンを黄色の粘性油状物として調製した。ISP質量スペクトル;m/e:407.3(M+1 C25H30N2O3の計算値:407)。
実施例110と同様に、実施例85の生成物(S)−1−(7−ベンジルオキシ−2−メチル−キノリン−4−イル)−ピロリジン−3−オールを、2−(2−ブロモ−エトキシ)−テトラヒドロ−ピランと反応させて、7−ベンジルオキシ−2−メチル−4−{(3S)−3−〔2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エトキシ〕−ピロリジン−1−イル}−キノリンを黄色の粘性油状物として調製した。ISP質量スペクトル;m/e:363.4(M+1 C28H34N2O4の計算値:463)。
実施例2と同様に、実施例111の生成物(S)−7−ベンジルオキシ−4−〔3−(2−メトキシ−エトキシ)−ピロリジン−1−イル〕−2−メチル−キノリンを、MeOH中のPd担持炭(10%)で水素化して、(S)−4−〔3−(2−メトキシ−エトキシ)−ピロリジン−1−イル〕−2−メチル−キノリン−7−オールを黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:303.4(M+1 C17H22N2O3の計算値:303)。
実施例2と同様に、実施例112の生成物(S)−7−ベンジルオキシ−4−(3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリンを、MeOH中のPd担持炭(10%)で水素化して、(S)−4−(3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−オールを黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:259.2(M+1 C15H18N2O2の計算値:259)。
実施例2と同様に、実施例113の生成物(S)−7−ベンジルオキシ−4−(3−シクロプロピルメトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリンを、MeOH中のPd担持炭(10%)で水素化して、(S)−4−(3−シクロプロピルメトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−オールを黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:299.3(M+1 C18H22N2O2の計算値:299)。
実施例2と同様に、実施例114の生成物(S)−7−ベンジルオキシ−4−〔3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ピロリジン−1−イル〕−2−メチル−キノリンを、MeOH中のPd担持炭(10%)で水素化して、(S)−4−〔3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ピロリジン−1−イル〕−2−メチル−キノリン−7−オールを黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:317(M+1 C18H24N2O3の計算値:317)。
実施例2と同様に、実施例115の生成物7−ベンジルオキシ−2−メチル−4−{(3S)−3−〔2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エトキシ〕−ピロリジン−1−イル}−キノリンを、MeOH中のPd担持炭(10%)で水素化して、2−メチル−4−{(3S)−3−〔2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エトキシ〕−ピロリジン−1−イル}−キノリン−7−オールを黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:373.4.3(M+1 C21H28N2O4の計算値:373)。
実施例6と同様に、実施例116の生成物(S)−4−〔3−(2−メトキシ−エトキシ)−ピロリジン−1−イル〕−2−メチル−キノリン−7−オールを、4−ブロモメチルベンゾニトリルと反応させて、(S)−4−{4−〔3−(2−メトキシ−エトキシ)−ピロリジン−1−イル〕−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル}−ベンゾニトリル塩酸塩を明黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:418.4(M+1 C25H27N3O3の計算値:418.4)。
実施例6と同様に、実施例117の生成物(S)−4−(3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−オールを、4−ブロモメチルベンゾニトリルと反応させて、(S)−4−〔4−(3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル塩酸塩を明黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:374.4(M+1 C23H23N3O2の計算値:374)。
実施例6と同様に、実施例118の生成物(S)−4−(3−シクロプロピルメトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−オールを、4−ブロモメチルベンゾニトリルと反応させて、(S)−4−〔4−(3−シクロプロピルメトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル塩酸塩をオフホワイトの固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:414.4(M+1 C26H27N3O2の計算値:414)。
実施例6と同様に、実施例119の生成物(S)−4−〔3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ピロリジン−1−イル〕−2−メチル−キノリン−7−オールを、4−ブロモメチルベンゾニトリルと反応させて、(S)−4−{4−〔3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ピロリジン−1−イル〕−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル}−ベンゾニトリル塩酸塩をオフホワイトの固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:432.5(M+1 C26H29N3O3の計算値:432)。
実施例6と同様に、実施例120の生成物2−メチル−4−{(3S)−3−〔2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エトキシ〕−ピロリジン−1−イル}−キノリン−7−オールを、4−ブロモメチルベンゾニトリルと反応させ、続いてTHPエーテル保護基を開裂し、それにより生成物が遊離塩基として単離され、(S)−4−{4−〔3−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ピロリジン−1−イル〕−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル}−ベンゾニトリルを白−黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:405.3(M+1 C24H25N3O3の計算値:403)。
実施例99と同様に、7−ベンジルオキシ−4−クロロ−6−フルオロ−2−メチル−キノリンを、溶媒としての1−メチル−2−ピロリドン中の過剰(S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン(2.5mol当量)と100℃で反応させて、(S)−〔1−(7−ベンジルオキシ−6−フルオロ−2−メチル−キノリン−4−イル)−ピロリジン−2−イル〕−メタノールを明褐色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:367.3(M+1 C22H23FN2O2の計算値:367)。
実施例100と同様に、実施例126の生成物(S)−〔1−(7−ベンジルオキシ−6−フルオロ−2−メチル−キノリン−4−イル)−ピロリジン−2−イル〕−メタノールを、MeOH中のPd担持炭(10%)で水素化して、(S)−6−フルオロ−4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−オールを明褐色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:277.3(M+1 C15H17FN2O2の計算値:277)。
実施例6と同様に、実施例127の生成物(S)−6−フルオロ−4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−オールを、4−ブロモメチルベンゾニトリルと反応させ、それにより生成物が遊離塩基として単離され、(S)−4−〔6−フルオロ−4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリルを明灰色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:392.3(M+1 C23H22FN3O2の計算値:392)。
実施例6と同様に、実施例127の生成物(S)−6−フルオロ−4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−オールを、5−クロロメチル−ピリジン−2−カルボニトリルと反応させ、それにより生成物を遊離塩基として単離して、(S)−5−〔6−フルオロ−4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ピリジン−2−カルボニトリルを灰色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:393.3(M+1 C22H21FN4O2の計算値:393)。
a)1−メチル−2−ピロリジン(25ml)中の4−(4−クロロ−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル)−ベンゾニトリル1.42g(4.6mmol)と(S)−3−ヒドロキシピロリジン1.11g(12.5mmol)との溶液を窒素下、100℃(油浴温度)で23時間加熱した。反応混合物を高真空下で濃縮し、残渣を塩化メチレンに取り、それを水、飽和NaCl溶液で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をMeOHで粉砕し、吸引により濾取し、続いてMeOH及びエーテルで洗浄し、次に高真空下で乾燥させて、(S)−4−〔4−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル1.45g(83.86%)を褐色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:360.2(M+1 C22H21N3O2の計算値:360.2)。
b)MeOH 270mlに溶解した実施例1c)の生成物7−ベンジルオキシ−2−メチル−キノリン−4−オール3g(10.5mmol)の溶液を、パラジウム担持炭(10%)1gで処理し、次にHPLC分析が反応の完了を示すまで、室温で1時間水素化した。触媒を濾取し、MeOHで洗浄し、溶液を真空下で濃縮した。残渣をエーテルで粉砕し、濾過により収集し、高真空下で乾燥させて、2−メチル−キノリン−4,7−ジオール2.05g(98.6%)をオフホワイトの固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:176.2(M+1 C10H9NO2の計算値:176)。
実施例130と同様に、実施例130d)の生成物4−(4−クロロ−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル)−ベンゾニトリルを、(R)−3−ヒドロキシピロリジンと反応させて、(R)−4−〔4−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリルを褐色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:360.3(M+1 C21H21N3O2の計算値:360)。
実施例130と同様に、実施例130d)の生成物4−(4−クロロ−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル)−ベンゾニトリルを、(R,S)−2−メチルピロリジンと反応させて、(R,S)−4−〔2−メチル−4−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリルをベージュ色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:358.2(M+1 C23H23N3Oの計算値:358)。
実施例130と同様に、実施例130d)の生成物4−(4−クロロ−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル)−ベンゾニトリルを、(S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジンと反応させて、(S)−4−〔4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリルを明黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:374.4(M+1 C23H23N3O2の計算値:374)。
実施例130と同様に、実施例130d)の生成物4−(4−クロロ−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル)−ベンゾニトリルを、(R)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジンと反応させて、(R)−4−〔4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリルを明黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:374.4(M+1 C23H23N3O2の計算値:374)。
実施例130と同様に、実施例130d)の生成物4−(4−クロロ−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル)−ベンゾニトリルを、(R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジンと反応させて、(R)−4−〔4−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリルを明褐色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:387.3(M+1 C24H26N4Oの計算値:387)。
実施例130と同様に、実施例130d)の生成物4−(4−クロロ−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル)−ベンゾニトリルを、(S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジンと反応させて、(S)−4−〔4−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリルを明褐色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:387.3(M+1 C24H26N4Oの計算値:387)。
実施例130と同様に、実施例130d)の生成物4−(4−クロロ−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル)−ベンゾニトリルを、(R)−2−(メトキシメチル)ピロリジンと反応させて、(R)−4−〔4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリルを明褐色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:388.3(M+1 C24H25N3O2の計算値:388)。
実施例130と同様に、実施例130d)の生成物4−(4−クロロ−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル)−ベンゾニトリルを、(S)−2−(メトキシメチル)ピロリジンと反応させて、(S)−4−〔4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリルを明褐色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:388.3(M+1 C24H25N3O2の計算値:388)。
実施例130と同様に、実施例130d)の生成物4−(4−クロロ−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル)−ベンゾニトリルを、(R,S)−2−イプロピル−ピロリジンと反応させて、(R,S)−4−〔4−(2−イソプロピル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル塩酸塩を明黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:386.4(M+1 C25H27N3Oの計算値:386)。
実施例130と同様に、実施例130d)の生成物4−(4−クロロ−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル)−ベンゾニトリルを、(S)−プロリンメチルエステルと反応させて、(S)−1−〔7−(4−シアノ−ベンジルオキシ)−2−メチル−キノリン−4−イル〕−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステルを白色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:402.5(M+1 C24H23N3O3の計算値:402)。
実施例130と同様に、実施例130d)の生成物4−(4−クロロ−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル)−ベンゾニトリルを、(R)−3−(メチルアミノ)ピロリジンと反応させて、(R)−4−〔2−メチル−4−(3−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリルを黄色の泡状物として得た。ISP質量スペクトル;m/e:373.4(M+1 C23H24N4Oの計算値:373)。
実施例130と同様に、実施例130d)の生成物4−(4−クロロ−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル)−ベンゾニトリルを、(S)−3−(メチルアミノ)ピロリジンと反応させて、(S)−4−〔2−メチル−4−(3−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリルを褐色の泡状物として得た。ISP質量スペクトル;m/e:373.4(M+1 C23H24N4Oの計算値:373)。
実施例130と同様に、実施例130d)の生成物4−(4−クロロ−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル)−ベンゾニトリルを、ピペリジンと反応させて、4−(2−メチル−4−ピペリジン−1−イル−キノリン−7−イルオキシメチル)−ベンゾニトリル塩酸塩を黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:358.3(M+1 C23H23N3Oの計算値:358)。
実施例130と同様に、実施例130d)の生成物4−(4−クロロ−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル)−ベンゾニトリルを、モルホリンと反応させて、4−(2−メチル−4−モルホリン−4−イル−キノリン−7−イルオキシメチル)−ベンゾニトリル塩酸塩を明黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:360.3(M+1 C22H21N3O2の計算値:360)。
実施例130と同様に、実施例130d)の生成物4−(4−クロロ−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル)−ベンゾニトリルを、(R,S)−3−(ジエチルアミノ)ピロリジンと反応させて、(R,S)−4−〔4−(3−ジエチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル塩酸塩を明褐色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:415.4(M+1 C22H21N3O2の計算値:415)。
実施例130と同様に、実施例130d)の生成物4−(4−クロロ−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル)−ベンゾニトリルを、(R,S)−2−(ピロリジン−3イル)−ピリジンと反応させて、(R,S)−4−〔2−メチル−4−(3−ピリジン−2−イル−ピロリジン−1−イル)−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル塩酸塩を褐色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:421.4(M+1 C27H24N4Oの計算値:421)。
実施例130と同様に、実施例130d)の生成物4−(4−クロロ−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル)−ベンゾニトリルを、(R,S)−4−(ピロリジン−3−イル)−ピリジンと反応させて、(R,S)−4−〔2−メチル−4−(3−ピリジン−4−イル−ピロリジン−1−イル)−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリルを白色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:421.4(M+1 C27H24N4Oの計算値:421)。
実施例130と同様に、実施例130d)の生成物4−(4−クロロ−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル)−ベンゾニトリルを、(S)−1−(2−ピロリジニルメチル)ピロリジンと反応させて、(S)−4−〔2−メチル−4−(2−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル塩酸塩を褐色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:427.6(M+1 C27H30N4Oの計算値:427)。
実施例130と同様に、実施例130d)の生成物4−(4−クロロ−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル)−ベンゾニトリルを、(R,S)−3−(メチルスルホニル)−ピロリジンと反応させて、(R,S)−4−〔4−(3−メタンスルホニル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル塩酸塩を明褐色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:422.4(M+1 C23H23N3O3Sの計算値:422)。
実施例130と同様に、実施例130d)の生成物4−(4−クロロ−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル)−ベンゾニトリルを、(R,S)−3−メチル−ピペリジンと反応させて、(R,S)−4−〔2−メチル−4−(3−メチル−ピペリジン−1−イル)−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル塩酸塩を明黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:372.4(M+1 C24H25N3Oの計算値:372)。
実施例130と同様に、実施例130d)の生成物4−(4−クロロ−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル)−ベンゾニトリルを、1,4−ジオキサ−8−アザスピロ{4.5}デカンと反応させて、4−〔4−(1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ〔4.5〕デカ−8−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリルを明黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:416.4(M+1 C25H25N3O3の計算値:416)。
実施例130と同様に、実施例130d)の生成物4−(4−クロロ−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル)−ベンゾニトリルを、(R,S)−3−(ヒドロキシメチル)ピペリジンと反応させて、(R,S)−4−〔4−(3−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリルを明黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル;m/e:388.3(M+1 C24H25N3O2の計算値:388)。
式Iの化合物は、それ自体既知の方法により、下記の成分の錠剤を製造する活性成分として使用することができる。
一錠につき
活性成分 200mg
微晶質セルロース 155mg
トウモロコシデンプン 25mg
タルク 25mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 20mg
425mg
式Iの化合物は、それ自体既知の方法により、下記の成分のカプセル剤を製造する活性成分として使用することができる。
一カプセルにつき
活性成分 100.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
乳糖 95.0mg
タルク 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
220.0mg
Claims (31)
- 式I:
(式中、
R1は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、NH2−SO2−、モノアルキルアミノ−SO2−、ジアルキルアミノ−SO2−、アルキル−SO2−、アリール、NH2−アルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アリール−SO2−O−アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり;
R2は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシアルキル、アリールオキシ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、NH2−、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、アリール、アリールアルコキシ又はヘテロアリールアルコキシであり;
R3は、アルキルであり、
R4は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、NH2−、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アセチルアミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ヘテロシクリルアルキル、アルキル−SO2−又はアリール−SO2−であり;
R5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、NH2−、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アセチルアミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ヘテロシクリルアルキル、アルキル−SO2−又はアリール−SO2−であり;
Aは、ピロリジニル、アゼパニル、モルホリニル、1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ(4,5)デカ−8−イル又はピペリジニルである)で示される化合物、あるいは
薬学的に許容されうるその塩又はエステル(ここで、薬学的に許容されうるエステルは、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル又はピバロイルオキシメチルエステルである)。 - R1が、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、NH2−SO2−、モノアルキルアミノ−SO2−、ジアルキルアミノ−SO2−又はアルキル−SO2−であり;
R4が、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、NH2−、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アセチルアミノ又はシアノであり、
R5が水素であり、そして
Aが、キノリン環に結合している窒素原子及び−(CH2)n−部分(ここでnは、4、5又は6である)からなる飽和環である、請求項1記載の化合物。 - R1が、水素、シクロアルキルアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルである、請求項1又は2記載の化合物。
- R1が、水素、アラルキル又はヘテロアリールアルキルである、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
- R1が、水素、フェニルアルキル又はピリジニルアルキル(ここで、フェニル−及びピリジニル環は、アルコキシ、シアノ及びハロゲンから独立して選択される1〜3個の置換基で場合により置換されている)である、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。
- R1が、水素、シクロプロピルメチル、(メトキシフェニル)メチル、(シアノフェニル)メチル、(クロロフェニル)メチル、ピリジニルメチル、クロロピリジニルメチル又はフルオロピリジニルメチルである、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。
- R2が、水素、アルキル又はハロゲンである、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
- R2が水素である、請求項7記載の化合物。
- R2がアルキルである、請求項7記載の化合物。
- R2が、水素、ブチル、フルオロ、クロロ又はブロモである、請求項7記載の化合物。
- R3がアルキルである、請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物。
- R3がメチルである、請求項11記載の化合物。
- R4が、水素、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル又はヒドロキシである、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物。
- R4が水素である、請求項13記載の化合物。
- Aが、ピロリジニル又はアゼパニル環である、請求項1〜14のいずれか1項記載の化合物。
- Aがピロリジニル環である、請求項15記載の化合物。
- R5が水素である、請求項1〜16のいずれか1項記載の化合物。
- 2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−オール;
7−(3−メトキシ−ベンジルオキシ)−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン;
2−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イルオキシメチル)−ベンゾニトリル;
4−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イルオキシメチル)−ベンゾニトリル;
7−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン;
7−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン;
(S)−4−〔4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル;
4−アゼパン−1−イル−2−メチル−7−(ピリジン−4−イルメトキシ)−キノリン;
4−(4−アゼパン−1−イル−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル)−ベンゾニトリル;
3−(4−アゼパン−1−イル−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル)−ベンゾニトリル;
7−(2−クロロ−ピリジン−3−イルメトキシ)−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン;
(S)−4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−7−(2−フルオロ−ピリジン−3−イルメトキシ)−2−メチル−キノリン;
(S)−7−(2−クロロ−ピリジン−3−イルメトキシ)−4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン;
(S)−7−(2−クロロ−ピリジン−3−イルメトキシ)−4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン;
(S)−7−(2−フルオロ−ピリジン−3−イルメトキシ)−4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン;
(S)−{1−〔7−(2−フルオロ−ピリジン−3−イルメトキシ)−2−メチル−キノリン−4−イル〕−ピロリジン−2−イル}−メタノール;
(S)−{1−〔7−(2−クロロ−ピリジン−3−イルメトキシ)−2−メチル−キノリン−4−イル〕−ピロリジン−2−イル}−メタノール;
4−(6−フルオロ−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イルオキシメチル)−ベンゾニトリル;
6−フルオロ−7−(2−フルオロ−ピリジン−3−イルメトキシ)−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン;
7−(2−クロロ−ピリジン−3−イルメトキシ)−6−フルオロ−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン;
(S)−4−〔4−(3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル;
(S)−4−〔6−フルオロ−4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル;
(S)−4−〔4−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル;
(R)−4−〔4−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル;
(S)−4−〔4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル及び
(R)−4−〔4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリルから選択される、請求項1〜17のいずれか1項記載の化合物。 - 請求項1〜18のいずれか1項記載の化合物の調製方法であって、下記の反応:
a)式Iaの化合物を式:R1−Halの化合物の存在下で反応させること:
(式中、R1、R2、R3、R4、R5及びAは、請求項1と同義であり、そしてHalは、ハロゲンである)、又は
b)式Iの化合物を得るために、式Icの化合物をPd触媒C/O,C/N又はC/C結合形成反応させること:
(式中、R1、R2、R3、R4、R5及びAは、請求項1と同義であり、そしてHalは、ハロゲンである)、又は
c)工程b)で記載された式Icの化合物をハロゲン/金属交換反応させ、続いて式:R2−Halで示されるハロゲン化物によりPd触媒縮合させて、式I(式中、R1、R3、R4、R5及びAは、請求項1と同義であり、Halは、ハロゲンであり、そしてR2は、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アリールオキシ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、NH2−、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、アリール、アリールアルコキシ又はヘテロアリールアルコキシである)の化合物を得ること、又は
d)式Iの化合物を得るために、式IIの化合物を式:R1−OHで示されるアルコール及びパラジウム触媒の存在下で反応させること:
(式中、R2、R3、R4、R5及びAは、請求項1と同義であり、Halは、ハロゲンであり、そしてR1は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、NH2−SO2−、モノアルキルアミノ−SO2−、ジアルキルアミノ−SO2−、アルキル−SO2−、アリール、NH2−アルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アリール−SO2−O−アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルである)のうちの1つを含む方法。 - 治療上活性な物質として使用するための、請求項1〜18のいずれか1項記載の化合物。
- NPYレセプターに関連する障害により引き起こされる疾患を予防及び治療する薬剤を調製するための、請求項1〜18のいずれか1項記載の化合物。
- 請求項1〜18のいずれか1項記載の化合物と治療上不活性な担体とを含む医薬組成物。
- 関節炎、糖尿病、摂食障害及び肥満を治療及び予防する薬剤の調製のための、請求項1〜18のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 請求項19記載の方法により製造される、請求項1〜18のいずれか1項記載の化合物。
- 関節炎、糖尿病、摂食障害及び肥満を治療及び予防するための、請求項22記載の医薬組成物。
- リパーゼインヒビターによる処置も受けている患者の肥満を治療及び予防する薬剤の製造における、請求項1〜18のいずれか1項記載の化合物の使用。
- リパーゼインヒビターがオルリスタットである、請求項26記載の使用。
- リパーゼインヒビターの治療上有効量を更に含む、請求項22記載の医薬組成物。
- リパーゼインヒビターがオルリスタットである、請求項28記載の医薬組成物。
- 肥満の処置を必要とするヒトにおける肥満を処置するための、請求項28又は29記載の医薬組成物。
- 同時、個別又は連続投与のための、請求項30記載の医薬組成物。
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