KR20030096416A - 신경 펩타이드 ｙ 수용체에 대한 리간드로서의 퀴놀린유도체 - Google Patents

신경 펩타이드 ｙ 수용체에 대한 리간드로서의 퀴놀린유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르에 관한 것이다. 이들은 관절염, 심장 혈관 질환, 당뇨병, 신부전, 식이 장애 및 비만증을 치료하거나 예방하기 위한 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다:
화학식 I
상기 식에서,
R1내지 R5및 A는 청구의 범위 제 1 항에서 정의된 바와 같다.

Description

신경 펩타이드 Ｙ 수용체에 대한 리간드로서의 퀴놀린 유도체{QUINOLINE DERIVATIVES AS LIGANDS FOR THE NEUROPEPTIDE Y RECEPTOR}
신경 펩타이드 Y는 중추 신경계 및 말초 신경계에 널리 분포되어 있는 36개 아미노산의 펩타이드이다. 이 펩타이드는 다양한 수용체 아형을 통해 다수의 생리학적 효과를 매개한다. 동물 연구 결과, 신경 펩타이드 Y는 강력한 음식 섭취 자극제임이 밝혀졌으며, 신경 펩타이드 Y Y5 수용체를 활성화시킨 결과, 과식증을 일으키고 열 발생을 감소시키는 것으로 입증되었다. 따라서, Y5 수용체 아형에서 신경 펩타이드 Y를 길항하는 화합물은, 비만증 및 과식증과 같은 식이 장애 치료의 접근법을 제공한다.
종래 접근법은 체중 감소를 유도하거나 체중 증가를 방해하는 의학적 개입에 초점이 맞추어져 있다. 이는, 음식 섭취를 조절하는 것으로 입증된 중요한 뇌 영역인 시상 하부에 의해 매개되는 식욕 조절을 방해함으로써 달성된다. 본원에서,신경 펩타이드 Y(NPY)는 몇몇 동물 종에서 가장 강력한 음식 섭취의 중심 매개체중 하나임이 입증되었다. NPY 수준의 증가는 상당한 음식 섭취를 야기한다. 신경 펩타이드 Y(NPY)의 다양한 수용체는 식욕 조절과 체중 증가에 역할을 담당하는 것으로 기술되어 있다. 이들 수용체를 방해함으로써 식욕을 감소시키고, 그 결과 체중 증가를 감소시킨다. 또한, 체중을 감소시키고 장기간 유지함으로써 관절염, 심장 혈관 질환, 당뇨병 및 신부전과 같은 질환 관련 위험 인자에 유리한 결과를 제공할 수 있다.
발명의 요약
본 발명은 특히 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 수소, 알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록시알킬, 아르알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬알킬, NH2-SO2-, 모노알킬아미노-SO2-, 디알킬아미노-SO2-, 알킬-SO2-, 아릴, NH2-알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시카보닐알킬, 카복시알킬, 아릴-SO2-O-알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고;
R2는 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알콕시, 하이드록시알콕시알킬, 아릴옥시, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, NH2-, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로사이클릴, 아릴알킬아미노, 헤테로아릴알킬아미노, 아릴, 아릴알콕시 또는 헤테로아릴알콕시이고;
R3은 수소, 알킬, NH2-, 모노알킬아미노, 디알킬아미노 또는 알콕시이고;
R4는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 하이드록시, NH2-, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아세틸아미노, 시아노, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 사이클로알콕시, 알콕시알콕시, 사이클로알킬알콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시, 헤테로사이클릴옥시알콕시, 하이드록시알콕시, 알콕시카보닐, 카복시, 헤테로사이클릴알킬, 알킬-SO2- 또는 아릴-SO2-이고;
R5는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 하이드록시, NH2-, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아세틸아미노, 시아노, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 사이클로알콕시, 알콕시알콕시, 사이클로알킬알콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시, 헤테로사이클릴옥시알콕시, 하이드록시알콕시, 알콕시카보닐, 카복시, 헤테로사이클릴알킬, 알킬-SO2- 또는 아릴-SO2-이고;
A는 퀴놀린 고리에 결합된 질소 원자, 및 선택적으로 산소, 황 및 질소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 일환 또는 이환 포화 헤테로환 고리이다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르는 신규하며 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 이들은 신경 펩타이드 리간드, 예를 들어 신경 펩타이드 수용체 길항제이며, 특히 선택적인 신경 펩타이드 Y Y5 수용체 길항제이다.
따라서, 화학식 I의 화합물은 관절염, 심장 혈관 질환, 당뇨병, 신부전, 식이 장애 및 비만증, 특히 식이 장애 및 비만증을 예방하거나 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 신경 펩타이드 Y(NPY) 수용체 리간드, 특히 신경 펩타이드 Y(NPY) 길항제로서 유용한 신규한 퀴놀린 유도체에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 이의 전술된 염 및 에스테르 자체; 치료 활성 물질로서의 이들의 용도; 이들 화합물의 제조 방법; 중간체; 약학 조성물; 이들 화합물, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하는 약제; 질병, 특히 관절염, 심장 혈관 질환, 당뇨병, 신부전, 식이 장애 및 다식증, 특히 식이 장애 및 비만증을 치료하거나 예방하기 위한 상기 화합물, 에스테르 및염의 용도; 및 관절염, 심장 혈관 질환, 당뇨병, 신부전, 식이 장애 및 비만증, 특히 식이 장애 및 비만증을 치료하거나 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한 상기 화합물, 염 및 에스테르의 용도이다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"이란, 단독으로 또는 조합되어 사용되며, 탄소수 1 내지 8개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 특히 바람직하게는 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 쇄형 및 분지형 C1-C8알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 이성질체 펜틸, 이성질체 헥실, 이성질체 헵틸 및 이성질체 옥틸, 바람직하게는 메틸 및 에틸, 가장 바람직하게는 메틸이 있다.
용어 "사이클로알킬"이란, 단독으로 또는 조합되어 사용되며, 탄소수 3 내지 8개의 사이클로알킬 고리, 바람직하게는 탄소수 3 내지 6개의 사이클로알킬 고리를 의미한다. C3-C8사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 메틸사이클로프로필, 디메틸사이클로프로필, 사이클로부틸, 메틸사이클로부틸, 사이클로펜틸, 메틸사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메틸사이클로헥실, 디메틸사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸, 바람직하게는 사이클로프로필이 있다.
용어 "알콕시"란, 단독으로 또는 조합되어 사용되며, 용어 "알킬"이 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는 알킬-O-의 기를 의미하며, 그 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 2-하이드록시에톡시 및 2-메톡시에톡시, 바람직하게는 메톡시 및 에톡시, 가장 바람직하게는 메톡시가 있다.
용어 "아릴옥시"란, 단독으로 또는 조합되어 사용되며, 용어 "아릴"이 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는 아릴-O-의 기를 의미하며, 그 예로는 페닐옥시가 있다.
용어 "아릴"이란, 단독으로 또는 조합되어 사용되며, 할로겐, 트리플루오로메틸, 아미노, 알킬, 알콕시, 알킬카보닐, 시아노, 카바모일, 알콕시카바모일, 메틸렌디옥시, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 하이드록시 및 니트로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기를 갖거나 갖지 않은 페닐기 또는 나프틸기, 바람직하게는 페닐기를 의미하며, 그 예로는 페닐, 클로로페닐, 트리플루오로메틸페닐, 클로로플루오로페닐, 아미노페닐, 메틸카보닐페닐, 메톡시페닐, 메틸렌디옥시페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸이 있다. 바람직하게는 페닐, 3-클로로페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 3-아미노페닐, 4-메틸카보닐페닐 및 4-메톡시페닐이며, 특히 페닐이다.
용어 "아르알킬"이란, 단독으로 또는 조합되어 사용되며, 하나의 수소 원자가 상기 정의된 바와 같은 아릴기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 또는 사이클로알킬을 의미한다. 바람직하게는 벤질, 및 하이드록시, 알콕시 또는 할로겐, 바람직하게는 불소로 치환된 벤질, 특히 바람직하게는 벤질이다.
용어 "헤테로사이클릴"이란, 단독으로 또는 조합되어 사용되며, 질소, 산소 및 황, 바람직하게는 산소 및 질소, 특히 바람직하게는 질소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 4원 내지 10원 헤테로환을 의미한다. 경우에 따라, 상기 헤테로사이클릴은 할로겐, 알킬, 알콕시, 옥소, 시아노, 할로알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸 또는 헤테로사이클릴, 바람직하게는 모르폴리닐 또는 피롤리디닐로 하나 이상의 탄소 원자 상에서 치환되고/되거나; 알킬, 사이클로알킬, 아르알콕시카보닐, 알카노일, 페닐 또는 페닐알킬로 2급 질소 원자(즉, -NH-) 상에서 치환되거나; 옥시도로 3급 질소 원자(즉, -N-) 상에서 치환될 수 있으며; 할로겐, 알킬, 사이클로알킬 또는 알콕시가 바람직하다. 또한, 용어 "헤테로사이클릴"은 전술된 용어 헤테로아릴을 포함한다. 헤테로사이클릴기의 예로는 피리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀리닐, 아제파닐, 테트라하이드로푸라닐 및 티오페닐이 있으며, 이때 이들 고리는 각각 알킬, 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 모르폴리닐 및 피롤리디닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴의 특히 바람직한 예로는 피리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오페닐, 테트라하이드로푸라닐 및 푸릴이 있으며, 이때 이들 고리는 각각 알킬, 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 모르폴리닐 및 피롤리디닐로 구성된 군에서 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다.
용어 "헤테로아릴"이란, 단독으로 또는 조합되어 사용되며, 질소, 산소 및 황, 바람직하게는 질소 및 산소로 구성된 군에서 선택된 하나 이상, 바람직하게는1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 5원 내지 10원 헤테로환을 의미한다. 경우에 따라, 상기 헤테로아릴은 할로겐, 알킬, 알콕시, 시아노, 할로알킬 또는 헤테로사이클릴, 바람직하게는 트리플루오로메틸로 하나 이상의 탄소 원자 상에서 치환될 수 있다. 바람직한 헤테로아릴기는 각각 할로겐, 알킬, 알콕시, 시아노, 할로알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸, 및 헤테로사이클릴, 바람직하게는 모르폴리닐 또는 피롤리디닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐 또는 티오페닐이다.
용어 "아미노"란, 단독으로 또는 조합되어 사용되며, 질소 원자를 통해 결합된 1급, 2급 또는 3급 아미노기를 의미하고, 이때 2급 아미노기는 알킬 또는 사이클로알킬 치환기를 갖고, 3급 아미노기는 2개의 유사하거나 상이한 알킬 또는 사이클로알킬 치환기, 또는 함께 고리를 형성하는 2개의 질소 치환기를 가지며, 그 예로는 -NH2, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸-에틸아미노, 피롤리딘-1-일 또는 피페리디노, 바람직하게는 아미노, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노, 특히 1급 아미노가 있다.
용어 "할로겐"이란, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬을 의미한다.
용어 "알케닐"이란, 단독으로 또는 조합되어 사용되며, 탄소수 8개 이하, 바람직하게는 6개 이하, 특히 바람직하게는 4개 이하의 올레핀계 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 잔기를 의미한다. 알케닐기의 예로는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐 및 이소부테닐이 있다.
용어 "알키닐"이란, 단독으로 또는 조합되어 사용되며, 탄소수 8개 이하, 바람직하게는 6개 이하, 특히 바람직하게는 4개 이하의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 잔기를 의미한다. 알킬기의 예로는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 및 3-부티닐이 있다.
용어 "카복시", 단독으로 또는 조합되어 사용되며, -COOH기를 의미한다.
용어 "카복시알킬", 단독으로 또는 조합되어 사용되며, 하나 이상, 바람직하게는 1개의 수소 원자가 카복시기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 그 예로는 카복시메틸이 있다.
용어 "하이드록시알킬"이란, 단독으로 또는 조합되어 사용되며, 하나 이상, 바람직하게는 1개의 수소 원자가 하이드록시기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다.
용어 "아릴옥시"란, 단독으로 또는 조합되어 사용되며, 용어 아릴이 상기 정의된 바와 같은 아릴-O- 기를 의미한다.
용어 "시아노"란, 단독으로 또는 조합되어 사용되며, -CN 기를 의미한다.
용어 "헤테로사이클릴옥시"란, 단독으로 또는 조합되어 사용되며, 용어 헤테로사이클릴이 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴-O- 기를 의미한다.
용어 "아세틸아미노"란, 단독으로 또는 조합되어 사용되며, -NH-CO-CH3을 의미한다.
용어 "아릴아미노"란, 단독으로 또는 조합되어 사용되며, 아릴-NH- 기 또는(이때, 용어 아릴은 상기 정의된 바와 같고, 아릴기 둘다는 동일하거나 상이하다)을 의미한다.
용어 "헤테로아릴아미노"란, 단독으로 또는 조합되어 사용되며, 헤테로아릴-NH- 기 또는(이때, 용어 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같고, 헤테로아릴기 둘다는 동일하거나 상이하다)을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"이란, 생물학적이지 않거나 또는 다방면으로도 바람직한 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 효과 및 특성을 보유한 염을 의미한다. 이러한 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 바람직하게는 염산과 같은 무기산, 및 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥실산(oxylic acid), 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인과 같은 유기산과 형성된다. 또한, 이들 염은 유리 산에 무기 염기 또는 유기 염기를 첨가하여 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염으로는 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 유기 염기로부터 유도된 염으로는 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 천연 아민을 포함하는 치환된 아민, 환상 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 라이신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리민 수지 등의 염이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 또한, 화학식 I의 화합물은 양성 이온의 형태로도 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 특히 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드 염이다.
또한, 화학식 I의 화합물은 용매화, 예를 들어 수화될 수 있다. 용매화는 제조 과정 동안에 달성되거나, 또는 예를 들어 초기에 무수 화학식 I의 화합물의 흡습성의 결과로서 달성될 수 있다(수화). 또한, 용어 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 용매 화합물도 포함한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 에스테르"란, 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도체화되어 생체내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있음을 의미한다. 이러한 화합물의 예로는 생리학적으로 허용가능하고 대사적으로 불안정한 에스테르 유도체, 예를 들어 메톡시메틸 에스테르, 메틸티오메틸 에스테르 및 피발로일옥시메틸 에스테르가 포함된다. 또한, 대사적으로 불안정한 에스테르와 유사하며 생체 내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있는 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용가능한 등가물도 본 발명의 범위 내에 속한다.
용어 "리파제 억제제"란, 리파제, 예를 들어 위 리파제 및 췌장 리파제의 작용을 억제할 수 있는 화합물을 의미한다. 예를 들어, 미국 특허 제 4,598,089 호에 기술된 바와 같은 오를리스타트 및 립스타틴이 리파제의 강력한 억제제이다. 립스타틴은 미생물 기원의 천연 생성물이며, 오를리스타트는 립스타틴의 수소화 결과물이다. 기타 리파제 억제제로는 판클리신으로 통상 지칭되는 화합물의 부류가 포함된다. 판클리신은 오를리스타트의 동족체이다(무토(Mutoh) 등, 1994년). 또한, 용어 "리파제 억제제"란, 예를 들어 국제 특허 공개 제 99/34786 호(겔텍스 파마슈티칼즈 인코포레이티드(Geltex Pharmaceuticals Inc.))에 기술되어 있는 중합체 결합된 리파제 억제제를 의미한다. 상기 중합체는 리파제를 억제하는 하나 이상의 기로 치환됨을 특징으로 한다. 또한, 용어 "리파제 억제제"는, 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염도 포함한다. 바람직하게는, 용어 "리파제 억제제"는 오를리스타트를 의미한다.
오를리스타트는 비만증 및 고지혈증을 제어하거나 예방하는데 유용한 공지의 화합물이다. 또한, 오를리스타트의 제조 방법을 개시하고 있는 1986년 7월 1일자로 허여된 미국 특허 제 4,598,089 호, 및 적절한 약학 조성물을 개시하고 있는 미국 특허 제 6,004,996 호를 참조한다. 추가의 적합한 약학 조성물은, 예를 들어 국제 특허 공개 제 00/09122 호 및 제 00/09123호에 기재되어 있다. 오를리스타트의 다른 제조 방법은 유럽 특허 공개 제 185,359 호, 제 189,577 호, 제 443,449 호 및 제 524,495 호에 개시되어 있다.
오를리스타트는 바람직하게는 하루에 2 내지 3회의 분할 투여로 60 내지 720mg으로 경구 투여된다. 바람직하게는 하루에 2회, 또는 특히 3회의 분할 투여로 180 내지 360mg, 가장 바람직하게는 360mg의 리파제 억제제를 개체에게 투여하는 것이 바람직하다. 개체는 바람직하게는 비만 또는 과체중 인간, 즉 체 질량 지수가 25 이상인 인간이다. 일반적으로, 리파제 억제제는 지방을 포함하는 식사를섭취한 후 약 1 내지 2시간 내에 투여되는 것이 바람직하다. 통상적으로, 상기 정의된 바와 같이 리파제 억제제를 투여하는 경우, 비만증에 대한 강한 가족력이 있고 체 질량 지수가 25 이상인 인간에게 상기 치료제를 투여하는 것이 바람직하다.
오를리스타트는 정제, 피복 정제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 유화액 또는 현탁액과 같은 통상적인 경구 조성물로 인간에게 투여될 수 있다. 정제, 피복 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐에 사용될 수 있는 담체의 예로는 락토스, 기타 당류, 및 소르비톨, 만니톨, 말토덱스트린 또는 기타 충전제와 같은 당 알콜; 나트륨 라우릴 설페이트, 브리즈(Brij) 96 또는 트윈(Tween) 80과 같은 계면 활성제; 나트륨 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분 또는 이들의 유도체와 같은 붕해제; 포비돈 또는 크로스포비돈과 같은 중합체; 활석; 스테아르산 또는 이의 염 등이 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체로는, 예를 들어 식물성유, 왁스, 지방, 반고체, 액체 폴리올 등이 있다. 또한, 약학적 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조정 염, 완충액, 피복제 및 산화 방지제를 포함할 수 있다. 또한, 이들은 치료상 유용한 기타 성분도 포함할 수 있다. 상기 제형은 편의상 단일 투여 형태로 제공되며, 약학 분야에 공지되어 있는 방법으로 제조될 수 있다. 바람직하게는, 오를리스타트는 각각 실시예 및 미국 특허 제 6,004,996 호에 기술된 제형에 따라 투여된다.
화학식 I의 화합물은 수개의 비대칭 중심을 포함할 수 있으며, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세미체, 광학적으로 순수한 부분 입체 이성질체, 부분 입체 이성질체의 혼합물, 부분 입체 이성질체의 라세미체 또는 부분 입체 이성질체의 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
본원에 사용된 명칭에서, 퀴놀린 고리의 고리 원자는 하기와 같이 번호를 매긴다:
바람직하게는, R1이 수소, 알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록시알킬, 아르알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬알킬, NH2-SO2-, 모노알킬아미노-SO2-, 디알킬아미노-SO2- 또는 알킬-SO2-이고; R2가 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알콕시, 하이드록시알콕시알킬, 아릴옥시, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, NH2-, 모노- 또는 디알킬아미노, 헤테로사이클릴, 아릴알킬아미노, 헤테로아릴알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알콕시 또는 헤테로아릴알콕시이고; R3이 수소, 알킬, NH2-, 모노알킬아미노, 디알킬아미노 또는 알콕시이고; R4가 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, NH2-, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아세틸아미노 또는 시아노이고; R5가 수소이고; A가퀴놀린 고리에 결합된 질소 원자 및 -(CH2)n- 잔기(이때, n은 4, 5 또는 6이다)로 이루어진 포화 고리인 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 R1이 수소, 알킬, 알케닐, 하이드록시알킬, 아르알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 디알킬아미노-SO2-, 알킬-SO2-, 디알킬아미노알킬, 알콕시카보닐알킬, 아릴-SO2-O-알킬 또는 사이클로알킬알킬이다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시태양에서, R1은 수소, 알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록시알킬, 아르알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬알킬, NH2-, 모노- 또는 디알킬아미노-SO2- 또는 알킬-SO2-이다. 본 발명의 더욱 바람직한 실시태양에서, R1은 수소, 사이클로알킬알킬, 아르알킬 또는 헤테로아릴알킬이다. R1이 수소, 아르알킬 또는 헤테로아릴알킬인 화학식 I의 화합물이 더욱 바람직하다. R1이 수소, 페닐알킬 또는 피리디닐알킬인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하며, 이때 상기 페닐환 및 피리디닐환은 알킬, 알콕시, 시아노 및 할로겐, 바람직하게는 메틸, 알콕시, 시아노 및 할로겐으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다. R1이 수소, 사이클로프로필메틸, (메톡시페닐)메틸, (시아노페닐)메틸, (클로로페닐)메틸, 피리디닐메틸, (플루오로피리디닐)메틸, (클로로피리디닐)메틸 또는 (메틸피리디닐)메틸인 화학식 I의 화합물이 더욱 특히 바람직하다. R1이 수소, 사이클로프로필메틸, (메톡시페닐)메틸, (시아노페닐)메틸, (클로로페닐)메틸 또는 피리디닐메틸인 화학식 I의 화합물이 매우 바람직하다. R1이 수소, 사이클로프로필메틸, (메톡시페닐)메틸, (시아노페닐)메틸, (클로로페닐)메틸, 피리디닐메틸, 클로로피리디닐메틸 또는 플루오로피리디닐메틸인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명의 바람직한 실시태양에서, R2는 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알콕시, 하이드록시알콕시알킬, 아릴옥시, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, NH2-, 모노- 또는 디알킬아미노 또는 아릴(알킬)아미노이다. 본 발명의 다른 바람직한 실시태양에서, R2는 수소, 알킬 또는 할로겐이다. R2가 수소인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다. 또한, R2가 알킬인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 R2가 수소, 부틸, 플루오로, 클로로 또는 브로모이다. 특히 바람직하게는 수소, 부틸, 플루오로 또는 브로모이다.
본 발명의 바람직한 양태는 R3이 수소, 알킬, 아르알콕시, 헤테로아릴알콕시, NH2-, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노인 화학식 I의 화합물이다. 화학식 I의 더욱 바람직한 화합물은 R3이 수소, 알킬 또는 NH2-이다. 바람직한 화합물은 R3이 알킬, 특히 메틸이다.
R4가 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 하이드록시, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 사이클로알콕시, 알콕시알콕시, 사이클로알킬알콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시알콕시, 하이드록시알콕시, 알콕시카보닐, 헤테로사이클릴알킬 또는 알킬-SO2-인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 실시태양에서, R4는 수소, 알킬 또는 알콕시이다. 본 발명의 다른 바람직한 양태는 R4가 수소 또는 알콕시인 화학식 I의 화합물이다. 화학식 I의 특히 바람직한 화합물은 R4가 수소, 알콕시, 알콕시알킬, 하이드록시알킬 또는 하이드록시이다. 매우 바람직하게는 수소이다.
A가 퀴놀린 고리에 결합된 질소 원자, 및 선택적으로 1 또는 2개의 추가의 산소 원자를 포함하는 5원 내지 10원 일환 또는 이환 포화 헤테로환 고리인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다. 화학식 I의 바람직한 화합물은 A가 피롤리디닐, 아제파닐, 모르폴리닐, 1,4-디옥사-8-아자스피로(4.5)데크-8-일 또는 피페리디닐이다.
화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 A가 피롤리디닐 또는 아제파닐 고리이다. 특히 바람직하게는 피롤리디닐 고리이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 R5가 수소이다.
화학식 I의 바람직한 화합물의 예로는,
1. 7-벤질옥시-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
2. 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올;
3. 디메틸-설팜산 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일 에스테르;
4. 메탄설폰산 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일 에스테르;
5. 7-사이클로프로필메톡시-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
6. 7-(3-메톡시-벤질옥시)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
7. 7-메톡시-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
8. 2-메틸-7-(피리딘-2-일메톡시)-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
9. 7-알릴옥시-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
10. 7-이소부톡시-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
11. 7-(2-메톡시-벤질옥시)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
12. 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-7-(테트라하이드로푸란-2-일메톡시)-퀴놀린;
13. 7-(4-메톡시-벤질옥시)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
14. 2-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴;
15. 4-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴;
16. 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-7-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-퀴놀린;
17. 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-7-(3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-퀴놀린;
18. 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-7-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-퀴놀린;
19. 7-(2-클로로-벤질옥시)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
20. 7-(3-클로로-벤질옥시)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
21. 7-(4-클로로-벤질옥시)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
22. 2-메틸-7-(피리딘-3-일메톡시)-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
23. 3-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴;
24. 7-이소프로폭시-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
25. 7-(2-메톡시-에톡시)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
26. 2-메틸-7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
27. 2-메틸-7-(피리딘-4-일메톡시)-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
28. (S)-7-벤질옥시-4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린;
29. (S)-4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-올;
30. (S)-4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-7-(3-메톡시-벤질옥시)-2-메틸-퀴놀린;
31. (S)-4-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴;
32. (S)-2-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴;
33. 7-벤질옥시-6-부틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
34. 6-부틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올;
35. 6-부틸-7-메톡시-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
36. 6-부틸-7-에톡시-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
37. 6-부틸-7-사이클로프로필메톡시-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
38. 4-(6-부틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴;
39. 4-아제판-1-일-7-벤질옥시-2-메틸-퀴놀린;
40. 4-아제판-1-일-2-메틸-퀴놀린-7-올;
41. 4-아제판-1-일-2-메틸-7-(피리딘-4-일메톡시)-퀴놀린;
42. 4-(4-아제판-1-일-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴;
43. 3-(4-아제판-1-일-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴;
44. 4-아제판-1-일-2-메틸-7-(피리딘-2-일메톡시)-퀴놀린;
45. 6-브로모-7-메톡시-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
46. 6-브로모-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올;
47. 4-(6-브로모-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴;
48. 7-메톡시-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-2-일아민;
49. 7-메톡시-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
50. 4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올;
51. 7-(3,5-디메톡시-벤질옥시)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
52. 7-(3,4-디메톡시-벤질옥시)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
53. 7-에톡시-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
54. 2-메틸-7-(6-메틸-피리딘-3-일메톡시)-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
55. 2-메틸-7-(2-메틸-피리딘-3-일메톡시)-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
56. 7-(6-클로로-피리딘-3-일메톡시)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
57. 7-(2-클로로-피리딘-3-일메톡시)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
58. 7-(2-플루오로-피리딘-3-일메톡시)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
59. 7-(2-클로로-6-메틸-피리딘-3-일메톡시)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
60. 7-(2-클로로-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메톡시)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
61. 5-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일옥시메틸)-피리딘-2-카보니트릴;
62. 7-(5-클로로-티오펜-2-일메톡시)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
63. 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-7-(티오펜-3-일메톡시)-퀴놀린;
64. 4-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일옥시)-벤조니트릴;
65. (S)-4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-7-(2-플루오로-피리딘-3-일메톡시)-2-메틸-퀴놀린;
66. (S)-7-(2-클로로-피리딘-3-일메톡시)-4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린;
67. (S)-4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-7-(피리딘-3-일메톡시)-퀴놀린;
68. (S)-5-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸]-피리딘-2-카보니트릴;
69. 4-아제판-1-일-7-(3-메톡시-벤질옥시)-2-메틸-퀴놀린;
70. 2-(4-아제판-1-일-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴;
71. 4-아제판-1-일-7-(3-클로로-벤질옥시)-2-메틸-퀴놀린;
72. 4-아제판-1-일-7-(4-클로로-벤질옥시)-2-메틸-퀴놀린;
73. 2-메틸-7-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일메톡시)-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
74. 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-7-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일메톡시)-퀴놀린;
75. [2,2-디메틸-3-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일옥시)-프로필]-디메틸-아민;
76. 2-메틸-7-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
77. 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-7-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴놀린;
78. 2-메틸-7-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
79. 2-메틸-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
80.(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일옥시)-아세트산 에틸 에스테르;
81. 2-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일옥시)-에탄올;
82. 톨루엔-4-설폰산 2-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일옥시)-에틸 에스테르;
83. 2-메틸-7-(3-피리딘-2-일-프로폭시)-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
84. 7-벤질옥시-2-메틸-4-모르폴린-4-일-퀴놀린;
85. (S)-1-(7-벤질옥시-2-메틸-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-3-올;
86. (R)-1-(7-벤질옥시-2-메틸-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-3-올;
87. (S)-[1-(7-벤질옥시-2-메틸-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-2-일]-메탄올;
88. (S)-7-벤질옥시-4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린;
89. (S)-4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-올;
90. (S)-7-(2-클로로-피리딘-3-일메톡시)-4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린;
91. (S)-7-(2-플루오로-피리딘-3-일메톡시)-4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린;
92. (S)-7-사이클로프로필메톡시-4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린;
93. (S)-4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-올;
94. (S)-{1-[7-(2-플루오로-피리딘-3-일메톡시)-2-메틸-퀴놀린-4-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올;
95. (S)-{1-[7-(2-클로로-피리딘-3-일메톡시)-2-메틸-퀴놀린-4-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올;
96. (S)-2-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴;
97. (S)-{1-[2-메틸-7-(피리딘-3-일메톡시)-퀴놀린-4-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올;
98. (S)-5-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸]-피리딘-2-카보니트릴;
99. 7-벤질옥시-6-플루오로-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
100. 6-플루오로-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올;
101. 4-(6-플루오로-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴;
102. 6-플루오로-2-메틸-7-(피리딘-3-일메톡시)-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
103. 6-플루오로-7-(2-플루오로-피리딘-3-일메톡시)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
104. 7-(2-클로로-피리딘-3-일메톡시)-6-플루오로-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
105. 6-플루오로-2-메틸-7-(2-메틸-피리딘-3-일메톡시)-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
106. 3-(6-플루오로-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴;
107. 2-(6-플루오로-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴;
108. 7-사이클로프로필메톡시-6-플루오로-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
109. 5-(6-플루오로-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일옥시메틸)-피리딘-2-카보니트릴;
110. (R)-7-벤질옥시-4-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린;
111. (S)-7-벤질옥시-4-[3-(2-메톡시-에톡시)-피롤리딘-1-일]-2-메틸-퀴놀린;
112. (S)-7-벤질옥시-4-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린;
113. (S)-7-벤질옥시-4-(3-사이클로프로필메톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린;
114. (S)-7-벤질옥시-4-[3-(3-메톡시-프로폭시)-피롤리딘-1-일]-2-메틸-퀴놀린;
115. 7-벤질옥시-2-메틸-4-{(3S)-3-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-피롤리딘-1-일}-퀴놀린;
116. (S)-4-[3-(2-메톡시-에톡시)-피롤리딘-1-일]-2-메틸-퀴놀린-7-올;
117. (S)-4-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-올;
118. (S)-4-(3-사이클로프로필메톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-올;
119. (S)-4-[3-(3-메톡시-프로폭시)-피롤리딘-1-일]-2-메틸-퀴놀린-7-올;
120. 2-메틸-4-{(3S)-3-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-피롤리딘-1-일}-퀴놀린-7-올;
121. (S)-4-{4-[3-(2-메톡시-에톡시)-피롤리딘-1-일]-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸}-벤조니트릴;
122. (S)-4-[4-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴;
123. (S)-4-[4-(3-사이클로프로필메톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴;
124. (S)-4-{4-[3-(3-메톡시-프로폭시)-피롤리딘-1-일]-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸}-벤조니트릴;
125. (S)-4-{4-[3-(2-하이드록시-에톡시)-피롤리딘-1-일]-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸}-벤조니트릴;
126. (S)-[1-(7-벤질옥시-6-플루오로-2-메틸-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-2-일]-메탄올;
127. (S)-6-플루오로-4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-올;
128. (S)-4-[6-플루오로-4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴;
129. (S)-5-[6-플루오로-4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸]-피리딘-2-카보니트릴;
130. (S)-4-[4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴;
131. (R)-4-[4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴;
132. (R,S)-4-[2-메틸-4-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴;
133. (S)-4-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴;
134. (R)-4-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴;
135. (R)-4-[4-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴;
136. (S)-4-[4-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴;
137. (R)-4-[4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴;
138. (S)-4-[4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴;
139. (R,S)-4-[4-(2-이소프로필-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴;
140. (S)-1-[7-(4-시아노-벤질옥시)-2-메틸-퀴놀린-4-일]-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르;
141. (R)-4-[2-메틸-4-(3-메틸아미노-피롤리딘-1-일)-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴;
142. (S)-4-[2-메틸-4-(3-메틸아미노-피롤리딘-1-일)-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴;
143. 4-(2-메틸-4-피페리딘-1-일-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴;
144. 4-(2-메틸-4-모르폴린-4-일-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴;
145. (R,S)-4-[4-(3-디에틸아미노-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴;
146. (R,S)-4-[2-메틸-4-(3-피리딘-2-일-피롤리딘-1-일)-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴;
147. (R,S)-4-[2-메틸-4-(3-피리딘-4-일-피롤리딘-1-일)-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴;
148. (S)-4-[2-메틸-4-(2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일)-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴;
149. (R,S)-4-[4-(3-메탄설포닐-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴;
150. (R,S)-4-[2-메틸-4-(3-메틸-피페리딘-1-일)-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴;
151. 4-[4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데크-8-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴; 및
152. (R,S)-4-[4-(3-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴이 있다.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물의 예로는,
2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올;
7-(3-메톡시-벤질옥시)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
2-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴;
4-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴;
7-(3-클로로-벤질옥시)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
7-(4-클로로-벤질옥시)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
(S)-4-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴;
6-부틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올;
4-(6-부틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴;
4-아제판-1-일-2-메틸-7-(피리딘-4-일메톡시)-퀴놀린;
4-(4-아제판-1-일-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴;
3-(4-아제판-1-일-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴;
7-(2-클로로-피리딘-3-일메톡시)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
(S)-4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-7-(2-플루오로-피리딘-3-일메톡시)-2-메틸-퀴놀린;
(S)-7-(2-클로로-피리딘-3-일메톡시)-4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린;
(S)-7-(2-클로로-피리딘-3-일메톡시)-4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린;
(S)-7-(2-플루오로-피리딘-3-일메톡시)-4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린;
(S)-{1-[7-(2-플루오로-피리딘-3-일메톡시)-2-메틸-퀴놀린-4-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올;
(S)-{1-[7-(2-클로로-피리딘-3-일메톡시)-2-메틸-퀴놀린-4-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올;
4-(6-플루오로-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴;
6-플루오로-7-(2-플루오로-피리딘-3-일메톡시)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
7-(2-클로로-피리딘-3-일메톡시)-6-플루오로-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
(S)-4-[4-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴;
(S)-4-[6-플루오로-4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴;
(S)-4-[4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴;
(R)-4-[4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴;
(S)-4-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴; 및
(R)-4-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴이 있다.
화학식 I의 화합물의 제조 방법은 본 발명의 목적이다.
상기 방법의 하기 설명에 사용된 치환기 및 지수는 달리 표시되지 않는 한 전술된 바와 같은 의미를 갖는다.
하기 화학식 I의 화합물은 상기 정의된 바와 같은 R2치환기를 포함하는 하기 화학식 Ia의 화합물을 DMF와 같은 적당한 용매 중에서, 예를 들어 K2CO3과 알킬화 반응시킴으로써 하기 반응식 1에 따라 수득될 수 있다. 또한, R1을 도입하는 알킬화 반응은 반응 단계를 전화시켜 4-퀴놀린 위치에서의 치환기를 달성하기 전에 하기 기술된 중간체 상에서 수행될 수 있다.
다르게는, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ib의 화합물을 전술된 바와 같이 알킬화 반응시켜 화학식 Ic의 화합물을 수득한 후, 공지된 방법과 유사한 방법으로 Pd 촉매된 C/O, C/N 또는 C/C 결합 형성 반응에 의해 반응식 2에 따라 수득될 수 있다. 따라서, 치환된 알콕시기 및 아미노기는 톨루엔과 같은 용매 중에서 승온에서, 예를 들어 촉매로서 Pd(OAc)2, 킬레이트성 포스핀 리간드로서 BINAP(2,2-비스(디페닐포스피노)-1,1-비나프틸) 및 염기로서 NaOtBu를 사용하고 상응하는 알콜 및 아민을 출발 물질로 사용하여 버치왈드(Buchwald) 조건하에 C/O 또는 C/N 결합 형성 반응을 통해 도입될 수 있다(일반적인 방법에 대하여 문헌[S. L. Buchwald,J Am. Chem. Soc., 10333, 1996] 및 [Acc. Chem Res., 805, 1998] for the general method] 참조).
상기 정의된 치환된 알킬기 및 (헤테로)아릴기를 도입하는 Pd 촉매된 C/C 결합 형성 방법은, 널리 기술되거나 시판중인 아릴 또는 헤테로아릴 보론산을 출발 물질로 사용하고 DMF 중에서 승온에서, 예를 들어 촉매로서 Pd(PPh3)4및 염기로서 Na2CO3을 사용하여 스즈키(Suzuki)형 커플링 반응(아릴 또는 헤테로아릴 치환기의 경우)에 의해 달성될 수 있다(일반적인 방법에 대하여 문헌[Synth. Commun., 513, 1991] 참조). 다른 방법은 스틸(Stille)형 커플링 반응으로 상응하는 아릴 또는 헤테로아릴 스탄난을 사용하는 것이다(일반적인 방법에 대하여 문헌[Ang. Chem IE, 508, 1986] 참조).
아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬의 도입 방법은 상기 논의된 반응을 적용하거나, 또는 공지된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 Li 또는 Mg 염을 출발 물질로 사용하고 ZnCl2의 존재하에 용매로서 THF 중에서 촉매로서 Pd(PPh3)4를 사용하여 네기시(Negishi) 조건하에 Pd 촉매된 C/C 결합 형성 반응에 의해 달성된다(일반적인 방법에 대하여 문헌[Acc. Chem. Res., 340, 1982] 참조). 다른 방법(예를 들어, 아릴에틸기 또는 헤테로아릴에틸기 도입의 경우)은 상응하는 (헤테로)아릴 올레핀 및 화학식 Ic의 화합물을 출발 물질로 사용하고 용매로서 DMF 중에서 승온에서 촉매로서 Pd2(dba)3, 포스핀 리간드로서 P(t-Bu)3및 염기로서 CsCO3을 사용하여 헤크(Heck)형 커플링 반응을 수행하는 것이다(반응의 최근 적용에 대하여 문헌 [G. C. Fu,J. Org. Chem., 10, 1999] 참조). 이어서, 상기 (헤테로)아릴알켄 축합 생성물을 수소화에 의해 추가로 환원시킬 수 있다.
알키닐기의 도입 방법은 소노가시라(Sonogashira) 조건(문헌[Org. Prep. Proceed. Int., 127, 1995] 참조) 및 CuI의 존재하에 촉매로서 Pd(PPh3)4및 염기로서 트리에틸 아민을 사용하여 알킨을 화학식 Ic의 화합물과 반응시킴으로써 달성된다. 알케닐 유도체는 상기 기술된 바와 같은 헤크 커플링 반응을 통해 알켄으로부터 수득되며, R2치환기로서의 알킬은 수소화에 의해 상응하는 알켄으로부터 수득될 수 있다.
상기 논의된 스틸형, 네기시형 및 스즈키형 축합을 수행하는 다른 순서는, 화학식 I의 화합물로부터 할로겐/금속 교환 반응을 수행하여 상응하는 스탄난, Li 또는 Mg 염 또는 보론산을 수득하는 것이다. 이어서, 상기 기술된 일반적인 방법에 따라 적당한 할로겐화물(R2Hal)로 Pd 촉매된 축합 반응을 수행한다.
상기 식에서,
R2는 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알콕시, 하이드록시알콕시알킬, 아릴옥시, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, NH2-, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로사이클릴, 아릴알킬아미노, 헤테로아릴알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알콕시 또는 헤테로아릴알콕시이다.
또한, 화학식 I의 화합물은 상기 논의된 바와 같이 버치왈드 조건하에 Pd 촉매된 C/O 결합 형성 반응에서 적당한 알콜(R1OH)을 사용하거나, 또는 문헌[J. A. Ragan, Synthesis, 1599, 1998]에 기재된 방법과 유사한 방법으로 DMF와 같은 용매 중에서, 예를 들어 CuCl을 사용하여 울맨(Ullman)형 반응을 수행함으로써 하기 화학식 II의 화합물로부터 하기 반응식 3에 따라 제조될 수 있다:
화학식 Ia, Ib 및 II의 화합물은 하기와 같이 제조될 수 있다:
R3이 -NH2-, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 알콕시가 아닌 화학식 Ia1의 화합물의 제조는, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 당해 분야에서 공지된 표준 방법에 의해 제조될 수 있는 적당한 아닐린을 출발 물질로 하여 반응식 4에 따라 달성될 수 있다. 따라서, p-톨루엔설폰산의 존재하에 상응하는 알콕시카보닐 케톤 또는 알데하이드와 축합시키고 사이클로헥산을 환류하고 반응 동안 생성된 물을 포획함으로써, 화학식 IV의 엔아민 유도체를 수득한다. 후속적으로 다우썸(Dowtherm) A와 같은 높은 비등 용매로 250℃에서 가열시켜 폐환을 달성하여 화학식 V의 화합물을 수득한다. 상응하는 화학식 VI의 화합물의 클로로 퀴놀린 유도체로의 변환은 문헌에 공지된 표준 방법에 따라 환류하에 POCl3과 반응시킴으로써 수행된다. 용매 없이 과량의 아민을 사용하거나, 또는 촉매량의 NaI 존재하에 에탄올 또는 THF와 같은 적당한 용매 중에서 염기로서 피리딘을 사용하여 2배의 증가로 반응시켜 상기정의된 바와 같은 상응하는 아민과의 후속 반응을 수행함으로써, 화학식 VII1의 화합물을 수득한다. 사용된 아민은 상기 정의된 바와 같은 R4또는 R5로 치환되거나, 또는 이들 기는 당해 분야에 공지되어 있는 작용기 전환에 의해 도입될 수 있다. P는 벤질, 알릴 또는 t-부틸과 같은 보호기이다. 당해 분야에 공지된 표준 조건하에 탈보호함으로써, 화학식 Ia1의 화합물을 수득한다. 또한, 화학식 Ia1의 화합물은 용매로서 CH2Cl2중의 BBr3을 사용하여 메틸 에테르 분열에 의해 상응하는 메톡시 유도체(화학식 VII1에서, P는 Me이다)로부터 수득될 수 있다.
상기 식에서,
R3은 수소 또는 알킬이고;
P는 벤질, 알릴 또는 t-부틸과 같은 보호기이고;
R'은 메틸 또는 에틸이다.
화학식 Ib1및 II1의 화합물(이때, R3은 NH2-, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 알콕시가 아니다)은 반응식 4에 따라 적당히 치환된 아닐린으로부터 상기 기술된 바와 같이 제조된다.
R3이 NH2-, 알킬아미노 또는 디알킬아미노인 화학식 Ia2의 화합물은, 상기 기재된 바와 같이 알킬 시아노아세테이트와의 축합, 폐환 및 후속적인 작용기 변환에 의해 화학식 III의 아닐린으로부터 제조될 수 있다. R3치환기가 알킬아미노 또는 디알킬아미노인 상응하는 화합물은, 예를 들어 선택적인 N-알킬화에 의해 화학식 IX 또는 VII2의 화합물(이때, R은 NH2이다)로부터 수득될 수 있다.
하기 반응식 5에서 기술된 순서 및 적당한 아닐린을 출발 물질로 사용하는 것과 유사한 방법으로, 화학식 Ib2및 II2의 화합물(이때, R3은 NH2-, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이다)은 수득될 수 있다:
상기 식에서,
R3은 NH2-, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이고;
R'은 메틸 또는 에틸이고;
P는 벤질, 알릴 또는 t-부틸과 같은 보호기이다.
화학식 Ia2, Ib2및 II2의 화합물의 다른 제조 방법은 말론산 에스테르를 사용하여 화학식 III의 아닐린을 축합시켜 화학식 X의 화합물을 수득함을 포함한다. 후속적으로 폐환시킴으로써, 화학식 XI의 2,4-디하이드록시퀴놀린을 생성한다. 후속적으로 POCl3으로 염소화시킨 후, 화학식 XII의 2,4-디클로로-퀴놀린을 생성하고, 문헌에 기재된 공지의 방법과 유사한 방법으로 상응하는 아민과 연속 치환 반응시켜 화학식 VII2의 화합물로 선택적으로 변형시킬 수 있다. 또한, 이러한 절차에 의해, 화학식 XII의 화합물을 상응하는 아민 및 알콜과 연속 반응시켜 화학식 VII2의 화합물(이때, R3은 알콕시이다)을 수득할 수도 있다. 화학식 Ib2및 II2의 화합물은 하기 반응식 6에 따라 유사하게 제조될 수 있다. 바람직한 방법은 반응식 1, 2 및 5에 따른다:
상기 식에서,
R3은 NH2-, 알킬아미노, 디알킬 아미노 또는 알콕시이고;
R'은 메틸 또는 에틸이고;
R"은 메틸 또는 에틸이다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염으로의 전환은 상기 화합물을할로겐화수소산, 예를 들어 염산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 처리하거나, 또는 아세트산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 메탄설폰산 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 유기산으로 처리함으로써 수행될 수 있다. 또한, 상응하는 카복실레이트 염은 화학식 I의 화합물을 생리학적으로 상용가능한 염기로 처리함으로써 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스테르 또는 아미드로의 전환은, 예를 들어 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP) 또는 N,N-디사이클로헥실카보디이미드(DCCI)와 같은 축합제를 사용하여 분자 내에 존재하는 적당한 아미노기 또는 하이드록실기를 아세트산과 같은 카복실산과 반응시켜 카복실산 에스테르 또는 카복실산 아미드를 생성함으로써 달성될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 제조 방법은 하기 (a) 내지 (d)로 구성된 군에서 선택된 하나의 반응을 포함한다:
(a) 일반식 R1-Hal의 화합물의 존재하에 하기 화학식 Ia의 화합물의 반응:
상기 식에서,
R1내지 R5및 A는 상기 정의된 바와 같고;
Hal은 할로겐이다.
(b) 하기 화학식 I의 화합물을 수득하기 위해, 하기 화학식 Ic의 화합물의 Pd 촉매된 C/O, C/N 또는 C/C 결합 형성 반응:
상기 식에서,
R1내지 R5및 A는 상기 정의된 바와 같고;
Hal은 할로겐, 바람직하게는 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
R2가 알콕시 또는 아미노인 화학식 I의 화합물을 형성하기 위해, 버치왈드 조건(일반적인 방법에 대하여 문헌[S. L. Buchwald,J Am. Chem. Soc., 10333, 1996] 및 [Acc. Chem Res., 805, 1998] 참조), 및 특히 상응하는 알콜 또는 아민과 함께 Pd(OAc)2, BINAP 및 염기(예를 들어, NaOtBu)의 존재하에 화학식 Ic의 화합물의 반응이 바람직하다. R2가 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물을 형성하기 위해, 상응하는 스즈키형 커플링 조건(일반적인 방법에 대하여 문헌[Synth. Commun., 513, 1991] 참조), 및 상응하는 아릴보론산 또는 헤테로아릴보론산의 존재하에 화학식 Ic의 화합물의 반응이 더욱 바람직하다. 또한, R2가 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물을 형성하기 위해, 스틸 커플링 조건(일반적인 방법에 대하여 문헌[Ang. Chem IE, 508, 1986] 참조), 및 상응하는 아릴스탄난 또는 헤테로아릴스탄난의 존재하에 화학식 Ic의 화합물의 반응도 바람직하다. R2가 알키닐인 화학식 I의 화합물을 형성하기 위해, 소노가시라 조건(문헌[Org. Prep. Proceed. Int., 127, 1995] 참조), 및 상응하는 알킨의 존재하에 화학식 Ic의 화합물의 반응이 더욱 바람직하다.
(c) R1, R3R4, R5및 A가 상기 정의된 바와 같고; Hal이 할로겐이고; R2가 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 아릴옥시, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, NH2-, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴알킬아미노, 헤테로아릴알킬아미노, 아릴, 아릴알콕시 또는 헤테로아릴알콕시인 화학식 I의 화합물을 수득하기 위해, 상기 (b)에서 정의된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물의 할로겐/금속 교환 반응, 및 후속적으로 일반식 R2-Hal의 할로겐화물과의 Pd 촉매된 축합 반응.
(d) 하기 화학식 I의 화합물을 수득하기 위해, 일반식 R1-OH의 알콜 및 팔라듐 촉매의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물의 반응:
상기 식에서,
R2, R3, R4, R5및 A는 상기 정의된 바와 같고;
Hal은 할로겐이고;
R1은 수소, 알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록시알킬, 아르알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬알킬, NH2-SO2-, 모노알킬아미노-SO2-, 디알킬아미노-SO2-, 알킬-SO2-, 아릴, NH2-알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시카보닐알킬, 카복시알킬, 아릴-SO2-O-알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이다.
화학식 I의 화합물의 특히 바람직한 제조 방법은 전술된 반응 (a), (c) 또는 (d)중 하나를 포함한다.
바람직한 중간체로는 7-벤질옥시-4-클로로-2-메틸-퀴놀린; 7-벤질옥시-6-부틸-4-클로로-퀴놀린 하이드로클로라이드; 및 6-브로모-4-클로로-7-메톡시-2-메틸-퀴놀린이 있다.
치료 활성 성분으로 사용하기 위한 상기 화학식 I의 화합물은 본 발명의 다른 목적이다.
또한, 본 발명의 목적은 NPY 수용체와 관련된 장애에 의해 야기된 질병, 특히 관절염, 심장 혈관 질환, 당뇨병, 신부전, 식이 장애 및 비만증, 특히 식이 장애 및 비만증을 예방하거나 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 전술된 화합물이다.
또한, 본 발명의 목적은 전술된 화학식 I의 화합물 및 치료 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물이다.
또한, 본 발명의 목적은 관절염, 심장 혈관 질환, 당뇨병, 신부전, 식이 장애 및 비만증, 특히 식이 장애 및 비만증을 치료하거나 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한 전술된 화합물의 용도이다.
본 발명의 다른 목적은 전술된 방법중 하나에 따라 제조된 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 효과량의 전술된 화합물을 투여함으로써 관절염, 심장 혈관 질환, 당뇨병, 신부전, 식이 장애 및 비만증, 특히 식이 장애 및 비만증을 치료하거나 예방하는 방법이다.
본 발명의 추가의 양태에 따라, 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 및 치료 효과량의 리파제 억제제, 특히 바람직하게는 오를리스타트를 비만증 치료가 필요한 인간에게 투여함을 포함하는, 이러한 인간의 비만증을 치료하는 방법이 제공된다. 또한, 본 발명의 목적은 상기 투여가 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여되는 방법이다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시태양은 리파제 억제제, 특히 바람직하게는 오를리스타트로 치료받고 있는 환자의 비만증을 치료하거나 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물의 용도이다.
분석 절차
마우스 NPY5 수용체 cDNA의 클로닝:
공개 서열에 기초하여 설계된 특정 프라이머 및 Pfu DNA-폴리머라제(스트라타진(Stratagene))를 사용하여 마우스의 뇌 cDNA로부터 마우스 NPY5(mNPY5) 수용체를 암호화하는 완전한 길이의 cDNA를 증폭시켰다. Eco RI 및 XhoI 제한 부위를 사용하여 증폭 생성물을 포유동물의 발현 벡터인 pcDNA3 내로 서브클로닝시켰다. 양성 클론의 서열을 결정하고, 안정한 세포 클론을 발생시키기 위해, 공개 서열을 암호화하는 클론 하나를 선택하였다.
안정한 트랜스펙션(transfection):
제조업자의 지침에 따라 리포펙타민(lipofectamine) 시약(깁코(Gibco) BRL)을 사용하여 mNPY5 DNA(10㎍)로 인간의 배아 신장 293(HEK293) 세포를 트랜스펙션시켰다. 트랜스펙션시킨지 2일 후, 제네티신(geneticin) 선별(1mg/㎖)을 개시하고, 몇몇 안정한 클론을 단리하였다. 약리학적 특성화에 클론 하나를 추가로 사용하였다.
방사성 리간드 경쟁 결합:
재조합 마우스 NPY5-수용체(mNPY5)를 발현하는 인간의 배아 신장 293세포(HEK293)를 저장성(hypotonic) 트리스(Tris) 완충액(5mM, pH 7.4, 1mM MgCl2) 중에서 3회의 냉동/해동 주기에 의해 파쇄시키고, 균질화하고, 72,000×g에서 15분 동안 원심 분리하였다. 25mM MgCl2및 250mM 수크로스, 0.1mM 페닐메틸설포닐플루오라이드 및 0.1mM 1,10-펜안트롤린을 포함하는 75mM 트리스 완충액(pH 7.4)으로 펠렛을 2회 세척하고, 이 완충액 중에 재현탁시키고, -80℃에서 분취량으로 저장하였다. 표준물로서 소 혈청 알부민(BSA)을 사용하여 로우리(Lowry) 방법에 따라 단백질을 측정하였다.
25mM 헤페스(Hepes) 완충액(pH 7.4, 2.5mM CaCl2, 1mM MgCl2, 1% 소 혈청 알부민, 및 5㎍의 단백질 포함하는 0.01% NaN3) 250㎕, 100pM[125I] 표지된 펩타이드 YY(PYY) 및 증가량의 비표지된 시험 화합물을 포함하는 DMSO(10㎕) 중에서 방사성 리간드 경쟁 결합 분석을 수행하였다. 22℃에서 1시간 동안 항온 처리한 후, 유리 섬유 필터로 여과함으로써 결합 리간드와 유리 리간드를 분리한다. 1μM 비표지된 PYY의 존재하에 비특이적 결합을 평가한다. 특이적 결합은 전체 결합과 비특이적 결합의 차이로서 정의된다. IC50값은 [125I] 표지된 신경 펩타이드 Y의 결합의 50%를 대체하는 길항제의 농도로서 정의된다. 이는 결합 자료를 로짓/로그 변환한 후 선형 회귀 분석에 의해 측정된다.
본 발명의 대표적인 화합물을 시험 화합물로서 사용하여 상기 시험에서 수득된 결과를 하기 표에 나타낸다:
전술된 화합물은 바람직하게는 1000nM 미만, 더욱 바람직하게는 100nM 미만, 특히 10nM 미만의 IC50값을 갖는다. 전술된 화합물은 가장 바람직하게는 2nM 미만의 IC50값을 갖는다. 이들 결과는 상기 시험 방법을 사용하여 수득되었다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르는 약제(예를 들어, 약학 제제의 형태)로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구 투여(예를 들어, 정제, 피복 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로), 비강내 투여(예를 들어, 비강 분무제의 형태로) 또는 직장 투여(예를 들어, 좌제의 형태로)와 같이 장관내로 투여될 수 있다. 그러나, 근육내 또는 정맥내 투여(예를 들어, 주사 용액제의 형태로)와 같이 장관외로 투여될 수도 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르는 정제, 피복 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해 약학 불활성 무기 또는 유기 보조제와 함께 가공될 수 있다. 예를 들어 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 보조제로서 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을 사용할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 보조제로는, 예를 들어 식물성유, 왁스, 지방, 반고체 물질, 액체 폴리올 등이 있다.
용액 및 시럽을 제조하는데 적합한 보조제로는, 예를 들어 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이 있다.
주사 용액에 적합한 보조제로는, 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성유 등이 있다.
좌제에 적합한 보조제로는, 예를 들어 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방, 반고체, 액체 폴리올 등이 있다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 증점제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조정 염, 완충액, 차폐제 또는 산화 방지제를 포함할 수 있다. 또한, 이는 치료상 유용한 기타 물질도 포함할 수 있다.
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르는 관절염, 심장 혈관 질환, 당뇨병, 신부전, 식이 장애 및 비만증, 특히 식이 장애 및 비만증을 예방하거나 치료하는데 사용될 수 있다. 투여량은 광범위하게 변화될 수 있으며, 물론 각각의 구체적인 경우에서 개개의 요구조건에 맞추어진다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 체중 1kg 당 약 0.1 내지 20mg, 바람직하게는 약 0.5 내지 4mg의 1일 투여량이 적당하며, 이는 바람직하게는 예를 들어 동일한 양으로 구성될 수 있는 1 내지 3회 각각의 투여량으로 분할된다. 그러나, 전술된 상한이 처방에 따라 초과될 수 있음은 명백하다.
이후, 본 발명은 실시예에 의해 예시되지만, 이에 제한되지는 않는다.
실시예 1
(a) 7-벤질옥시-4-클로로-2-메틸-퀴놀린(534mg, 1.8 mmol)과 피롤리딘(3.77㎖, 45 mmol)의 혼합물을 아르곤 대기하에 80℃(오일욕 온도)에서 23시간 동안 가열한 후, HPLC 분석에 의해 반응을 종료하였다. 반응물을 EtOAc 및 물 중에 분배하고 수성 층을 EtOAc로 1회 추출하고 합한 유기 층을 물로 세척하고 NaCl 용액으로 포화시키고 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 용출액으로서 CH2Cl2/MeOH/NH4OH(19:1:0.05)를 사용하여 잔류물을 실리카겔 칼럼으로 정제하였다. 정제된 분획을 합하고 진공하에 농축시켜 갈색 고체로서 7-벤질옥시-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린(430mg, 74.5%)을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 319.4 (C21H22N2O에 대하여 계산된 M+1: 319).
출발 물질의 제조:
(b) 사이클로헥산(32㎖)중의 3-벤질옥시아닐린(20g, 98.4 mmol), 에틸 아세토아세테이트(12.6㎖, 0.984 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(0.189g, 1 mmol)을 수 분리기 깔때기로 5.5시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 일부 고체 물질을 흡입 여과하여 제거하고 여과액을 진공하에 농축시켜 황색 오일로서 목적하는 3-(3-벤질옥시-페닐아미노)-부트-2-엔산 에틸 에스테르(30.6g, 99%)를 수득하였다. 이를 추가로 정제하지 않고 다음 반응 단계에서 사용하였다.
(c) 3-(3-벤질옥시-페닐아미노)-부트-2-엔산 에틸 에스테르(3.67g, 11.8 mmol)를 다우썸 A(5.5㎖)에 20분 이내에 적가하고 250℃(금속욕 온도)에서 가열하고 실온으로 냉각시킨 후, 헵탄(20㎖)과 반응시켰다. 형성된 갈색의 점성 오일을 단리하고 AcOEt(45㎖)로 분쇄하였다. 수득된 갈색 고체를 흡입 여과하여 제거하고 AcOEt로 세척하고 고진공하에 건조시켜 7-벤질옥시-2-메틸-퀴놀린-4-올(1.19g, 35%)을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 266.3 (C17H15NO2에 대하여 계산된 M+1: 266).
(d) POCl3(7.46㎖, 79.8 mmol)중의 7-벤질옥시-2-메틸-퀴놀린-4-올(1.15g, 3.99 mmol)을 130℃(오일욕 온도)에서 1시간 40분 동안 가열한 후, TLC 분석에 의해 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 빙수 중에 용해시키고 2시간 동안 교반하였다. 진한 NH4Cl을 사용하여 pH를 9 내지 10의 값으로 조정하고, 침전된 갈색 고체를 흡입 여과하여 제거하고 물로 세척한 후, 고진공하에 건조시켰다. 이렇게 하여 갈색 고체로서 7-벤질옥시-4-클로로-2-메틸-퀴놀린(1g, 84.5%)을 수득하였다. EI 질량 스펙트럼, m/e: 283.1 (C17H14ClNO에 대하여 계산된 M+1: 283).
실시예 2
MeOH(750㎖) 중에 용해시킨 7-벤질옥시-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린(1g, 실시예 1의 생성물)의 용액을 10% 목탄상 팔라듐(4g)과 반응시킨 후, HPLC 분석이 반응 종료를 나타낼 때까지 실온에서 1.5시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과하여 제거하고 물로 세척하고 용액을 진공하에 농축시켰다. 침전된 고체를 여과하여 회수하고 고진공하에 건조시켜 무정형 황색 고체로서 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올(8.9g, 96.2%)을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 229.2(C14H16N2O에 대하여 계산된 M+1: 229).
실시예 3
2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올(229.4mg, 1 mmol, 실시예 2의 생성물)을 아르곤 대기하에 DMF(20㎖) 중에 현탁시키고, 분자체(0.6g, 1.2 mmol, 4nm), 이어서 칼륨 t-부톡사이드(138mg, 1.2 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 0℃로 냉각시키고 N,N-디메틸설파모일 클로라이드(0.13㎖, 1.2 mmol)와 반응시키고 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물 중에 분배하고 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하고 합한 유기 층을 물, 이어서 NaCl 용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고 수득된 점성 오일을 흡입 여과하여 제거하고 고진공하에 건조시켯다. 헵탄으로 추가로 분쇄하고 수득된 고체 물질을 고진공하에 건조시켜 회백색 고체로서 디메틸-설팜산 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일 에스테르(100mg, 29.3%)를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 336.2 (C16H21N3O3S에 대하여 계산된 M+1: 336).
실시예 4
실시예 3과 유사한 방법으로, 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올(실시예2) 및 메탄설포닐 클로라이드를 출발 물질로 사용하여 회백색 고체로서 메탄설폰산 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일 에스테르를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 307.3(C15H18N3O3S에 대하여 계산된 M+1: 307).
실시예 5
실시예 3과 유사한 방법으로, 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올(실시예 2의 생성물) 및 사이클로프로필메틸 브롬화물 - 19시간 동안(0℃) 반응시키고 반응 생성물을 HCl-포화 디에틸 에테르로 처리하여 하이드로클로라이드로서 생성물을 단리함 - 을 출발 물질로 사용하여 백색 고체로서 7-사이클로프로필메톡시-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린 하이드로클로라이드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 283.2 (C18H22N2O에 대하여 계산된 M+1: 283).
실시예 6
2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올(실시예 2의 생성물)(114mg, 0.5 mmol), 탄산칼륨(166mg, 0.6 mmol) 및 3-메톡시벤질 클로라이드(84㎕, 0.6 mmol)의 혼합물을 DMF(8㎖) 중에서 아르곤 대기하에 80℃에서 23시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc 및 물 중에 분배하였다. 유기 층을 분리하고 물로 세척하고 NaCl 용액으로 포화시키고 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 중에 용해시키고 일부 용해되지 않은 물질을 여과하여 제거하였다. 여과액을 교반하면서 MeOH 중에서 3N HCl(0.25㎖)과 반응시키고 1시간 동안 계속하여 교반하였다. 침전된 고체를 흡입 여과하여 제거하고 고진공하에 건조시켜 담황색 고체로서 7-(3-메톡시-벤질옥시)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린 하이드로클로라이드(138mg, 69.7%)를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 349.4(C22H24N2O2에 대하여 계산된 M+1: 349).
실시예 7
실시예 6과 유사한 방법으로, 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올을 요오드화메틸과 반응시켜 회백색 고체로서 7-메톡시-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린 하이드로클로라이드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 243.3(C15H18N2O에 대하여 계산된 M+1: 243).
실시예 8
실시예 6과 유사한 방법으로, 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올을 2-피콜릴 클로라이드와 반응시키고 생성물을 유리 염기로서 단리하여 담갈색 고체로서 2-메틸-7-(피리딘-2-일메톡시)-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 320.4(C20H21N3O에 대하여 계산된 M+1: 320).
실시예 9
실시예 6과 유사한 방법으로, 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올을 브롬화알릴과 반응시키고 생성물을 유리 염기로서 단리하여 담황색 고체로서 7-알릴옥시-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 수득하였다. EI 질량 스펙트럼, m/e: 268.2 (C17H20N2O에 대하여 계산된 M: 268).
실시예 10
실시예 6과 유사한 방법으로, 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올을 브롬화이소부틸과 반응시켜 백색 고체로서 7-이소부톡시-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린 하이드로클로라이드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 285.3 (C18H24N2O에 대하여 계산된 M+1: 285).
실시예 11
실시예 6과 유사한 방법으로, 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올을 2-메톡시벤질 클로라이드와 반응시켜 회백색 고체로서 7-(2-메톡시-벤질옥시)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린 하이드로클로라이드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 349.4 (C22H24N2O2에 대하여 계산된 M+1: 349).
실시예 12
실시예 6과 유사한 방법으로, 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올을 테트라하이드로푸르푸릴 브롬화물과 반응시키고 생성물을 유리 염기로서 단리하여 황갈색 왁스성 고체로서 (라세미성) 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-7-(테트라하이드로푸란-2-일메톡시)-퀴놀린을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 313.2 (C19H24N2O2에 대하여 계산된 M+1: 313).
실시예 13
실시예 6과 유사한 방법으로, 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올을 4-메톡시벤질 클로라이드과 반응시켜 담황색 고체로서 7-(4-메톡시-벤질옥시)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린 하이드로클로라이드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼,m/e: 349.4 (C22H24N2O2에 대하여 계산된 M+1: 349).
실시예 14
실시예 6과 유사한 방법으로, 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올을 2-브로모메틸 벤조니트릴과 반응시키고 생성물을 유리 염기로서 단리하여 갈색 고체로서 2-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 344.4 (C22H21N3O에 대하여 계산된 M+1: 344).
실시예 15
실시예 6과 유사한 방법으로, 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올을 4-브로모메틸 벤조니트릴과 반응시키고 생성물을 유리 염기로서 단리하여 갈색 고체로서 4-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 344.4 (C22H21N3O에 대하여 계산된 M+1: 344).
실시예 16
실시예 6과 유사한 방법으로, 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올을 2-(트리플루오로메틸)-벤질 클로라이드와 반응시켜 백색 고체로서 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-7-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-퀴놀린 하이드로클로라이드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 387.4 (C22H21F3N2O2에 대하여 계산된 M+1: 387).
실시예 17
실시예 6과 유사한 방법으로, 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올을 3-(트리플루오로메틸)-벤질 클로라이드와 반응시켜 회백색 고체로서 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-7-(3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-퀴놀린 하이드로클로라이드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 387.4 (C22H21F3N2O2에 대하여 계산된 M+1: 387).
실시예 18
실시예 6과 유사한 방법으로, 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올을 4-(트리플루오로메틸)-벤질 클로라이드와 반응시켜 회백색 고체로서 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-7-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-퀴놀린 하이드로클로라이드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 387.4 (C22H21F3N2O2에 대하여 계산된 M+1: 387).
실시예 19
실시예 6과 유사한 방법으로, 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올을 2-클로로벤질 클로라이드와 반응시켜 백색 고체로서 7-(2-클로로-벤질옥시)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린 하이드로클로라이드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 353.3 (C21H21ClN2O에 대하여 계산된 M+1: 353).
실시예 20
실시예 6과 유사한 방법으로, 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올을 3-클로로벤질 클로라이드와 반응시켜 담황색 고체로서 7-(3-클로로-벤질옥시)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린 하이드로클로라이드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 353.3 (C21H21ClN2O에 대하여 계산된 M+1: 353).
실시예 21
실시예 6과 유사한 방법으로, 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올을 4-클로로벤질 클로라이드와 반응시켜 회백색 고체로서 7-(4-클로로-벤질옥시)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린 하이드로클로라이드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 353.3 (C21H21ClN2O에 대하여 계산된 M+1: 353).
실시예 22
실시예 6과 유사한 방법으로, 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올을 3-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드와 반응시키고 생성물을 유리 염기로서 단리하여 적색 고체로서 2-메틸-7-(피리딘-3-일메톡시)-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 320.4 (C22H21N3O에 대하여 계산된 M+1: 320).
실시예 23
실시예 6과 유사한 방법으로, 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올을 3-브로모메틸 벤조니트릴과 반응시키고 생성물을 유리 염기로서 단리하여 황색 고체로서 3-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 344.4 (C22H21N3O에 대하여 계산된 M+1: 344).
실시예 24
실시예 6과 유사한 방법으로, 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올을 2-브로모프로판과 반응시켜 담황색 고체로서 7-이소프로폭시-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린 하이드로클로라이드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 271.4 (C17H22N2O에 대하여 계산된 M+1: 271).
실시예 25
실시예 6과 유사한 방법으로, 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올을 1-브로모-2-메톡시에탄과 반응시켜 담갈색 고체로서 7-(2-메톡시-에톡시)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린 하이드로클로라이드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 287.2 (C17H22N2O2에 대하여 계산된 M+1: 287).
실시예 26
실시예 6과 유사한 방법으로, 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올을 4-(2-클로로에틸)-모르폴린 하이드로클로라이드와 반응시키고 생성물을 유리 염기로서 단리하여 갈색 고체로서 2-메틸-7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 342.3 (C20H27N3O2에 대하여 계산된 M+1: 342).
실시예 27
실시예 6과 유사한 방법으로, 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올을 4-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드와 반응시켜 담황색 고체로서 2-메틸-7-(피리딘-4-일메톡시)-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린 하이드로클로라이드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 320.4 (C20H21N3O에 대하여 계산된 M+1: 320).
실시예 28
(a) 7-벤질옥시-4-클로로-2-메틸-퀴놀린(436mg, 1.5 mmol)(실시예 1(d)의 생성물)과 (S)-3-에톡시피롤리딘(1.75g, 15 mmol)(문헌[Tetrahedron Lett., 2745, 1995]에 따라 제조함)의 혼합물을 아르곤 대기하에 80℃(오일욕 온도)에서 18시간동안 가열한 후, HPLC 분석에 따라 반응을 종결하였다. 과량의 (S)-3-에톡시-피롤리딘을 증류하여 제거하고 잔류물을 EtOAc 및 물 중에 분배하였다. 층들을 분리하고 유기 층을 물로 세척하고 NaCl 용액으로 포화시키고 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르(30㎖)로 희석시킨 MeOH(1㎖) 중에 용해시킨 후, 교반하에 실온에서 3N HCl(0.7㎖)을 MeOH 중에서 적가하면서 반응시켰다. 용매를 제거하고 잔류 염을 디에틸 에테르로 분쇄한 후, 흡입 여과하여 제거하고 고진공하에 건조시켜 담황색 고체로서 (S)-7-벤질옥시-4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린 하이드로클로라이드(425mg, 69.7%)를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 363.2(C23H26N2O2에 대하여 계산된 M+1: 363).
실시예 29
MeOH(7㎖) 중에 용해시킨 (S)-7-벤질옥시-4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린 하이드로클로라이드(93mg, 0.23 mmol)(실시예 28의 생성물)를 10% 목탄상 팔라듐(48mg)과 반응시킨 후, HPLC 분석이 반응의 종료를 나타낼 때까지 실온에서 1.5시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과하여 제거하고 물로 세척하고 용액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 n-헥산/디에틸 에테르로 분쇄하고 수득된 고체를 흡입 여과하여 제거하고 고진공하에 건조시켜 회백색 고체로서 (S)-4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-올 하이드로클로라이드(67mg, 90%)를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 273.3 (C16H20N2O2에 대하여 계산된 M+1: 273).
실시예 30
실시예 6과 유사한 방법으로, (S)-4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-올 하이드로클로라이드(실시예 29의 생성물)를 3-메톡시벤질 클로라이드와 반응시켜 백색 고체로서 (S)-4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-7-(3-메톡시-벤질옥시)-2-메틸-퀴놀린 하이드로클로라이드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 393.3 (C24H28N2O3에 대하여 계산된 M+1: 393).
실시예 31
실시예 6과 유사한 방법으로, (S)-4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-올 하이드로클로라이드(실시예 29의 생성물)를 4-브로모메틸 벤조니트릴과 반응시켜 황색 고체로서 (S)-4-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴 하이드로클로라이드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 388.3 (C24H25N3O2에 대하여 계산된 M+1: 388).
실시예 32
실시예 6과 유사한 방법으로, (S)-4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-올 하이드로클로라이드(실시예 29의 생성물)를 2-브로모메틸 벤조니트릴과 반응시켜 밝은 오렌지색 고체로서 (S)-2-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴 하이드로클로라이드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 388.3 (C24H25N3O2에 대하여 계산된 M+1: 388).
실시예 33
(a) 피롤리딘(2.5㎖, 30.7 mmol)중 7-벤질옥시-6-부틸-4-클로로-퀴놀린 하이드로클로라이드(1g, 3.07 mmol)의 용액을 교반하면서 아르곤 대기하에 60℃에서 24시간 동안 가열한 후, HPLC 분석에 따라 반응을 종료하였다. 과량의 피롤리딘을 증발시켜 제거하고 잔류물을 EtOAc 및 물 중에 분배하였다. 층들을 분리하고 수성 층을 AcOEt로 1회 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고 NaCl 용액으로 포화시키고 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에 농축시켜 갈색 오일로서 7-벤질옥시-6-부틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린(1.12g, 97.4%)을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 361.3 (C24H28N2O에 대하여 계산된 M+1: 361).
출발 물질의 제조:
(b) 퀴놀린(9㎖)중 7-벤질옥시-6-부틸-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산(1.75g, 5 mmol)(메틸 벤조쿠에이트를 EtOH-H2O 중에서 KOH와 에스테르 가수분해하여 제조함)의 현탁액을 Cu 분말(57mg, 0.9 mmol)로 처리하여 200℃에서 1시간 동안 가열하였다. 흑색의 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 디에틸 에테르(80㎖)를 첨가하고 침전된 고체를 흡입 여과하여 제거하였다. 이어서, MeOH(100㎖) 중에 용해시키고 환류하에 가열하고 고온 여과하였다. 이어서, 여과액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고 흡입 여과하여 제거하고 고진공하에 건조시켜 담황색 고체로서 7-벤질옥시-6-부틸-1H-퀴놀린-4-온(966mg, 63%)을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 308.3 (C20H21NO2에 대하여 계산된 M+1: 308).
(c) POCl3(1.44㎖, 15.8 mmol)중 7-벤질옥시-6-부틸-1H-퀴놀린-4-온(900mg, 2.93 mmol)의 현탁액을 N,N-디메틸아닐린(0.074㎖)으로 처리하여 60℃에서 3시간 동안 교반하면서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙수 중에 주입하고 0.5시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 흡입 여과하여 제거하고 물로 세척하고 고진공하에 건조시켜 밝은 회색 고체로서 7-벤질옥시-6-부틸-4-클로로-퀴놀린 하이드로클로라이드(1.05g, 99%)를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: XX(C20H20ClNO에 대하여 계산된 M+1: 325.84).
실시예 34
MeOH(50㎖) 중에 용해시킨 7-벤질옥시-6-부틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린(1.02g, 2.83 mmol)(실시예 33의 생성물)의 용액을 10% 목탄상 팔라듐(0.33g)과 반응시킨 후, TLC 분석이 반응의 종료를 나타낼 때까지 실온에서 2시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과하여 제거하고 용액을 진공하에 농축시키고 잔류물을 고진공하에 건조시켜 담황색 고체로서 6-부틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올(0.65g, 82%)을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 271.3 (C17H22N2O에 대하여 계산된 M+1: 271).
실시예 35
실시예 6과 유사한 방법으로, 6-부틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올(실시예 34의 생성물)을 요오드화메틸 클로라이드와 반응시켜 왁스성 갈색 고체로서 6-부틸-7-메톡시-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린 하이드로클로라이드를 수득하였다. ISP질량 스펙트럼, m/e: 285.3 (C18H24N2O에 대하여 계산된 M+1: 285).
실시예 36
실시예 6과 유사한 방법으로, 6-부틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올(실시예 34의 생성물)을 요오드화에틸 클로라이드와 반응시켜 무정형 황색 고체로서 6-부틸-7-에톡시-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린 하이드로클로라이드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 299.4 (C19H26N2O에 대하여 계산된 M+1: 299).
실시예 37
실시예 6과 유사한 방법으로, 6-부틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올(실시예 34의 생성물)을 브로모메틸 사이클로프로판과 반응시켜 회백색 고체로서 6-부틸-7-사이클로프로필메톡시-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린 하이드로클로라이드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 325.3 (C21H28N2O에 대하여 계산된 M+1: 325).
실시예 38
실시예 6과 유사한 방법으로, 6-부틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올(실시예 34의 생성물)을 4-브로모메틸 벤조니트릴과 반응시켜 담황색 고체로서 4-(6-부틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 386.4 (C25H27N3O에 대하여 계산된 M+1: 386).
실시예 39
(a) 헥사메틸렌이민(15.5㎖, 0.137 mol)중 7-벤질옥시-4-클로로-2-메틸-퀴놀린(2g, 6.9 mmol)(실시예 1(d)의 생성물)의 용액을 아르곤 대기하에 교반하면서120℃(오일욕 온도)에서 100시간 동안 가열한 후, HPLC 분석에 따라 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc 및 물 중에 분배하였다. 층들을 분리하고 수성 층을 AcOEt로 1회 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고 NaCl 용액으로 포화시키고 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 오일성 잔류물을 소량의 MeOH 중에 용해시키고 교반하면서 3N HCl(4㎖)과 MeOH 중에서 반응시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 1.5시간 동안 교반하면서 디에틸 에테르로 분쇄하고 수득된 고체를 흡입 여과하여 제거하고 고진공하에 건조시켰다. (여과액을 증발시키고 상기 기술된 바와 같이 잔류물을 처리하여 추가의 물질을 수득하였다.) 이렇게 하여 담갈색 고체로서 목적하는 4-아제판-1-일-7-벤질옥시-2-메틸-퀴놀린 하이드로클로라이드(1.46g, 55.2%)를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 347.4 (C23H26N2O에 대하여 계산된 M+1: 347).
실시예 40
MeOH(120㎖) 중에 용해시킨 4-아제판-1-일-7-벤질옥시-2-메틸-퀴놀린 하이드로클로라이드(1.45g, 3.78 mmol)(실시예 39의 생성물)의 용액을 10% 목탄상 팔라듐(700mg)과 반응시킨 후, HPLC 분석이 반응의 종료를 나타낼 때까지 실온에서 2시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과하여 제거하고 물로 세척하고 용액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고 수득된 고체를 흡입 여과하여 제거하고 고진공하에 건조시켜 밝은 회색 고체로서 4-아제판-1-일-2-메틸-퀴놀린-7-올 하이드로클로라이드(1g, 90.4%)를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e:257.2 (C16H20N2O에 대하여 계산된 M+1: 257).
실시예 41
실시예 6과 유사한 방법으로, 4-아제판-1-일-2-메틸-퀴놀린-7-올 하이드로클로라이드(실시예 40의 생성물)를 4-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드와 반응시켜 담황색 고체로서 4-아제판-1-일-2-메틸-7-(피리딘-4-일메톡시)-퀴놀린 하이드로클로라이드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 348.4 (C22H25N3O에 대하여 계산된 M+1: 348).
실시예 42
실시예 6과 유사한 방법으로, 4-아제판-1-일-2-메틸-퀴놀린-7-올 하이드로클로라이드(실시예 40의 생성물)를 4-브로모메틸 벤조니트릴과 반응시켜 담황색 고체로서 4-(4-아제판-1-일-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴 하이드로클로라이드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 372.3 (C24H25N3O에 대하여 계산된 M+1: 373).
실시예 43
실시예 6과 유사한 방법으로, 4-아제판-1-일-2-메틸-퀴놀린-7-올 하이드로클로라이드(실시예 40의 생성물)를 3-브로모메틸 벤조니트릴과 반응시켜 담황색 고체로서 3-(4-아제판-1-일-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴 하이드로클로라이드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 372.3 (C24H25N3O에 대하여 계산된 M+1: 373).
실시예 44
실시예 6과 유사한 방법으로, 4-아제판-1-일-2-메틸-퀴놀린-7-올 하이드로클로라이드(실시예 40의 생성물)를 2-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드와 반응시켜 담황색 고체로서 4-아제판-1-일-2-메틸-7-(피리딘-2-일메톡시)-퀴놀린 하이드로클로라이드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 348.5 (C22H25N3O에 대하여 계산된 M+1: 348).
실시예 45
(a) EtOH(20㎖)중 6-브로모-4-클로로-7-메톡시-2-메틸-퀴놀린의 현탁액을 피롤리딘(0.49g, 7 mmol), 피리딘(0.137g, 1.4 mmol) 및 촉매량의 NaI와 교반하면서 실온에서 순차적으로 반응시켰다. 이어서, 혼합물을 20시간 동안 환류하에 가열하고 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 용출액으로서 CH2Cl2/MeOH(7:1)를 사용하여 잔류물을 실리카겔 칼럼으로 정제하였다. 정제된 분획을 합하고 진공하에 농축시켜 담갈색 고체로서 6-브로모-7-메톡시-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린 하이드로클로라이드(0.85g, 68.2%)를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 323.3 (C15H17BrN2O에 대하여 계산된 M+1: 323).
출발 물질의 제조:
(b) 4-브로모-3-메톡시-페닐아민(7.66g, 37.9 mmol)(문헌[Tetrahedron Lett., 7583, 1995]에 기재된 바와 같이 제조함)을 70℃에서 사이클로헥산(80㎖) 중에 용해시키고 p-톨루엔설폰산 일수화물(72mg, 0.38 mmol) 및 에틸 아세토아세테이트(4.93g, 37.9 mmol)와 교반하면서 반응시켰다. 이어서, 용액을 연결된 수 분리기 깔때기로 3.5시간 동안 환류하에 가열하였다. 이어서, 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 용출액으로서 헥산/디에틸 에테르(3:1)를 사용하여 실리카겔 칼럼으로 정제하였다. 정제된 분획을 합하고 진공하에 농축시켜 황색 고체로서 (Z)-3-(4-브로모-3-메톡시-페닐아미노)-부트-2-엔산 에틸 에스테르(8.2g, 68.8%)를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 316.2 (C13H16BrNO3에 대하여 계산된 M+1: 316).
(c) 다우썸 A(40㎖)중 (Z)-3-(4-브로모-3-메톡시-페닐아미노)-부트-2-엔산 에틸 에스테르(6.6g, 21 mmol)의 현탁액을 220℃에서 7.5시간 동안 교반하면서 가열한 후, TLC 분석이 반응의 종료를 나타냈다. 혼합물을 교반하면서 실온으로 냉각시키고 용매를 따라내어 버렸다. 남아 있는 고체 잔류물을 헥산으로 분쇄하고 흡입 여과하여 제거하고 고진공하에 건조시켜 어두운 갈색 고체로서 6-브로모-7-메톡시-2-메틸-퀴놀린-4-올(4.7g, 84%)을 수득하였다. EI 질량 스펙트럼, m/e: 269 (C11H10BrNO2에 대하여 계산된 M: 269).
(d) POCl3(14.8㎖, 158 mmol)중 6-브로모-7-메톡시-2-메틸-퀴놀린-4-올(4.6g, 17.5 mmol)의 현탁액을 60℃에서 20시간 동안 교반하면서 가열하였다. 이어서, 실온으로 냉각시키고 디에틸 에테르(50㎖)를 첨가하였다. 침전된 고체를 흡입 여과하여 제거하고 고진공하에 건조시켜 어두운 갈색 고체로서 6-브로모-4-클로로-7-메톡시-2-메틸-퀴놀린(3.85g)을 수득하였다. EI 질량 스펙트럼, m/e: 287 (C11H9BrClNO에 대하여 계산된 M: 287).
실시예 46
6-브로모-7-메톡시-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린 하이드로클로라이드(115mg, 0.32 mmol)(실시예 45(a)의 생성물)의 용액을 아르곤 대기하에 무수 CH2Cl2(5㎖) 중에 용해시키고 빙냉시키면서 CH2Cl2중에서 1M BBr3(0.16g, 0.64 mmol)과 적가하면서 반응시켰다. 0.5시간 후, 빙욕을 제거하고 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 12시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 및 CH2Cl2중에 분배하였다. 층들을 분리하고 수성 층을 CHCl2/MeOH(8:1)의 혼합물로 추가로 추출하였다.
합한 유기 층들을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 용출액으로서 CH2Cl2/MeOH(15:1)를 사용하여 잔류물을 실리카겔 칼럼으로 정제하였다. 정제된 분획을 합하고 진공하에 농축시켜 담갈색 고체로서 6-브로모-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올 하이드로클로라이드(39mg, 35%)를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 307.2 (C14H15BrN2O에 대하여 계산된 M+1: 307).
실시예 47
실시예 6과 유사한 방법으로, 6-브로모-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올 하이드로클로라이드(실시예 46의 생성물)를 4-브로모메틸 벤조니트릴과 반응시켜담황색 고체로서 4-(6-브로모-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 424.3 (C22H20BrN3O에 대하여 계산된 M+1: 424).
실시예 48
(a) 4-클로로-7-메톡시-퀴놀린-2-일아민(319mg, 0.92 mmol)이소프로판올(20㎖)의 용액을 피롤리딘(130mg, 1.83 mmol)으로 처리하여 60℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 용출액으로서 헥산/AcOEt(1:1)를 사용하여 잔류물을 실리카겔 칼럼으로 정제하였다. 정제된 분획을 합하고 진공하에 농축시켜 목적하는 생성물을 결정화하였다. 결정을 여과하여 제거하고 고진공하에 건조시켜 담갈색 고체로서 7-메톡시-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-2-일아민 하이드로클로라이드(48mg, 21%)를 수득하였다. EI 질량 스펙트럼, m/e: 243.2 (C14H17N3O에 대하여 계산된 M: 243).
(b) 상기에서 사용된 출발 물질은 시판중인 1-(4-클로로-7-메톡시-2-퀴놀릴)-3-페닐우레아(500mg, 1.53 mmol)를 출발 물질로 사용하여 이소프로판올/THF/CH2Cl2(30㎖:20㎖:20㎖)의 용액 중에서 피롤리딘(217mg, 3 mmol)의 존재하에 60℃에서 12시간 동안 가열함으로써 수득되었다. 반응 혼합물을 농축시켜 목적하는 생성물을 결정화하였다. 흡입 여과하여 제거하고 고진공하에 건조시켜 담갈색 고체로서 4-클로로-7-메톡시-퀴놀린-2-일아민(250mg, 78%)을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 208.1 (C10H9ClN2O에 대하여 계산된 M: 208).
실시예 49
실시예 45(a)와 유사한 방법으로, 4-클로로-7-메톡시퀴놀린(문헌[J. Med. Chem., 4918, 1998]에 기술된 바와 같이 합성함) 및 피롤리딘을 출발 물질로 사용하여 황색 고체로서 7-메톡시-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린 하이드로클로라이드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 229.2 (C14H16N2O에 대하여 계산된 M+1: 229).
실시예 50
실시예 46과 유사한 방법으로, 7-메톡시-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린 하이드로클로라이드를 출발 물질로 사용하고 톨루엔 중에서 환류하에 BBr3과 반응시켜 갈색 고체로서 4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 215.3 (C13H14N2O에 대하여 계산된 M+1: 215).
실시예 51
실시예 6과 유사한 방법으로, 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올을 3,5-디메톡시벤질 클로라이드와 반응시켜 담황색 고체로서 7-(3,5-디메톡시-벤질옥시)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린 하이드로클로라이드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 379.4 (C23H26N2O3에 대하여 계산된 M+1: 379).
실시예 52
실시예 6과 유사한 방법으로, 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올을 3,4-디메톡시벤질 클로라이드와 반응시키고 생성물을 유리 염기로서 단리하여 담황색 고체로서 7-(3,4-디메톡시-벤질옥시)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 수득하였다.ISP 질량 스펙트럼, m/e: 379.4 (C23H26N2O3에 대하여 계산된 M+1: 379).
실시예 53
실시예 6과 유사한 방법으로, 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올을 요오드화에틸과 반응시키고 생성물을 유리 염기로서 단리하여 갈색 고체로서 7-에톡시-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 257.1 (C16H20N2O에 대하여 계산된 M+1: 257).
실시예 54
실시예 6과 유사한 방법으로, 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올을 6-메틸-2-클로로메틸-피리딘과 반응시켜 회백색 고체로서 2-메틸-7-(6-메틸-피리딘-3-일메톡시)-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린 하이드로클로라이드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 334.3 (C21H23N3O에 대하여 계산된 M+1: 334).
실시예 55
실시예 6과 유사한 방법으로, 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올을 2-메틸-3-클로로메틸-피리딘과 반응시켜 담황색 고체로서 2-메틸-7-(2-메틸-피리딘-3-일메톡시)-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린 하이드로클로라이드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 334.3 (C21H23N3O에 대하여 계산된 M+1: 334).
실시예 56
실시예 6과 유사한 방법으로, 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올을 6-클로로-3-클로로메틸-피리딘과 반응시켜 백색 고체로서 7-(6-클로로-피리딘-3-일메톡시)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린 하이드로클로라이드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 354.2 (C20H20ClN3O에 대하여 계산된 M+1: 354).
실시예 57
실시예 6과 유사한 방법으로, 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올을 2-클로로-3-클로로메틸-피리딘과 반응시켜 백색 고체로서 7-(2-클로로-피리딘-3-일메톡시)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린 하이드로클로라이드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 354.3 (C20H20ClN3O에 대하여 계산된 M+1: 354).
실시예 58
실시예 6과 유사한 방법으로, 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올을 3-클로로메틸-2-플루오로-피리딘과 반응시켜 백색 고체로서 7-(2-플루오로-피리딘-3-일메톡시)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린 하이드로클로라이드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 338.2 (C20H20FN3O에 대하여 계산된 M+1: 338).
실시예 59
실시예 6과 유사한 방법으로, 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올을 2-클로로-3-클로로메틸-6-메틸-피리딘과 반응시켜 담황색 고체로서 7-(2-클로로-6-메틸-피리딘-3-일메톡시)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린 하이드로클로라이드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 368.2 (C21H22ClN3O에 대하여 계산된 M+1: 368).
실시예 60
실시예 6과 유사한 방법으로, 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올을 3-브로모메틸-2-클로로-6-트리플루오로메틸-피리딘과 반응시키고 생성물을 유리 염기로서 단리하여 백색 고체로서 7-(2-클로로-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메톡시)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 422.2 (C21H19ClF3N3O에 대하여 계산된 M+1: 422).
실시예 61
실시예 6과 유사한 방법으로, 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올을 5-클로로메틸-피리딘-2-카보니트릴과 반응시켜 담황색 고체로서 5-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일옥시메틸)-피리딘-2-카보니트릴 하이드로클로라이드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 345.4 (C21H20N4O에 대하여 계산된 M+1: 345).
실시예 62
실시예 6과 유사한 방법으로, 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올을 2-클로로-5-클로로메틸-티오펜과 반응시켜 백색 고체로서 7-(5-클로로-티오펜-2-일메톡시)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린 하이드로클로라이드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 359.2 (C19H19ClN2OS에 대하여 계산된 M+1: 359).
실시예 63
실시예 6과 유사한 방법으로, 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올을 3-클로로메틸-티오펜과 반응시켜 백색 고체로서 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-7-(티오펜-3-일메톡시)-퀴놀린 하이드로클로라이드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 325.4 (C19H20N2OS에 대하여 계산된 M+1: 325).
실시예 64
실시예 6과 유사한 방법으로, 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올을 4-브로모벤조니트릴과 반응시키고 생성물을 유리 염기로서 단리하여 백색 고체로서 4-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일옥시)-벤조니트릴을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e 330.5 (C21H19N3O에 대하여 계산된 M+1: 330).
실시예 65
실시예 6과 유사한 방법으로, (S)-4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-올 하이드로클로라이드(실시예 29의 생성물)를 3-클로로메틸-2-플루오로-피리딘 하이드로클로라이드와 반응시켜 백색 고체로서 (S)-4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-7-(2-플루오로-피리딘-3-일메톡시)-2-메틸-퀴놀린 하이드로클로라이드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 382.4 (C22H24FN3O2에 대하여 계산된 M+1: 382).
실시예 66
실시예 6과 유사한 방법으로, (S)-4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-올 하이드로클로라이드(실시예 29의 생성물)를 2-클로로-3-클로로메틸-피리딘 하이드로클로라이드와 반응시켜 담황색 고체로서 (S)-7-(2-클로로-피리딘-3-일메톡시)-4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린 하이드로클로라이드를 수득하였다.ISP 질량 스펙트럼, m/e: 398.4 (C22H24ClN3O2에 대하여 계산된 M+1: 398).
실시예 67
실시예 6과 유사한 방법으로, (S)-4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-올 하이드로클로라이드(실시예 29의 생성물)를 3-클로로메틸-피리딘 하이드로클로라이드와 반응시켜 담갈색 고체로서 (S)-4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-7-(피리딘-3-일메톡시)-퀴놀린 하이드로클로라이드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 364.3 (C22H25N3O2에 대하여 계산된 M+1: 364).
실시예 68
실시예 6과 유사한 방법으로, (S)-4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-올 하이드로클로라이드(실시예 29의 생성물)를 5-클로로메틸-피리딘-2-카보니트릴과 반응시켜 회백색 고체로서 (S)-5-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸]-피리딘-2-카보니트릴 하이드로클로라이드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 389.3 (C23H24N2O2에 대하여 계산된 M+1: 389).
실시예 69
실시예 6과 유사한 방법으로, 4-아제판-1-일-2-메틸-퀴놀린-7-올 하이드로클로라이드(실시예 40의 생성물)를 3-메톡시벤질 클로라이드와 반응시켜 담황색 고체로서 4-아제판-1-일-7-(3-메톡시-벤질옥시)-2-메틸-퀴놀린 하이드로클로라이드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 377.4 (C24H28N2O2에 대하여 계산된 M+1: 377).
실시예 70
실시예 6과 유사한 방법으로, 4-아제판-1-일-2-메틸-퀴놀린-7-올 하이드로클로라이드(실시예 40의 생성물)를 2-브로모메틸-벤조니트릴과 반응시켜 회백색 고체로서 2-(4-아제판-1-일-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴 하이드로클로라이드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 372.3 (C24H25N3O에 대하여 계산된 M+1: 372).
실시예 71
실시예 6과 유사한 방법으로, 4-아제판-1-일-2-메틸-퀴놀린-7-올 하이드로클로라이드(실시예 40의 생성물)를 3-클로로벤질 클로라이드와 반응시켜 담황색 고체로서 4-아제판-1-일-7-(3-클로로-벤질옥시)-2-메틸-퀴놀린 하이드로클로라이드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 381.3 (C23H25ClN2O에 대하여 계산된 M+1: 381).
실시예 72
실시예 6과 유사한 방법으로, 4-아제판-1-일-2-메틸-퀴놀린-7-올 하이드로클로라이드(실시예 40의 생성물)를 4-클로로벤질 클로라이드와 반응시켜 담황색 고체로서 4-아제판-1-일-7-(4-클로로-벤질옥시)-2-메틸-퀴놀린 하이드로클로라이드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 381.3 (C23H25ClN2O에 대하여 계산된 M+1: 381).
실시예 73
모르폴린(0.44㎖, 5 mmol)중 7-(6-클로로-피리딘-3-일메톡시)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린 하이드로클로라이드(98.5mg, 0.25 mmol)(실시예 56의 생성물)의 현탁액을 질소하에 60℃(오일욕 온도)에서 23시간 동안 가열하고 100℃에서 72시간 동안 추가로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc 및 물 중에 분배하였다. 유기 층을 분리하고 물로 세척하고 아세트산마그네슘으로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에테르(20㎖) 중에 용해시키고 불용성 물질을 여과하여 제거하고 여과액을 MeOH 중에서 3N HCl(0.1㎖)과 반응시켰다. 침전된 고체를 회수하고 에테르(5㎖)로 분쇄하고 흡입 여과하여 제거하고 고진공하에 건조시키고 용출액으로서 CH2Cl2/MeOH/NH4OH(19:1:0.05)를 사용하여 실키카렐 칼럼으로 정제하였다. 정제된 분획을 합하고 진공하에 소량의 부피로 농축시키고 MeOH 중에서 몇 방울의 3N HCl을 첨가하여 산성화하였다. 용매를 진공하에 제거하여 담황색 고체로서 목적하는 2-메틸-7-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일메톡시)-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린 하이드로클로라이드(23mg, 18%)를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 405.5 (C24H28N4O2에 대하여 계산된 M+1: 405).
실시예 74
톨루엔(4.5㎖)중 7-(6-클로로-피리딘-3-일메톡시)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린 하이드로클로라이드(실시예 56의 생성물)(98.5mg, 0.25 mmol), BINAP(16mg, 0.03 mmol), 아세트산 Pd(II)(2.8mg, 0.01 mmol) 및 나트륨 t-부틸레이트(99mg, 1 mmol)의 현탁액을 피롤리딘(36mg, 0.5 mmol)으로 실온에서 처리한 후, 아르곤 대기하에 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 염화메틸렌(10㎖)으로 희석시킨 후, 여과하였다. 여과액을 진공하에 농축시키고 잔류물을 에테르로 분쇄하고 흡입 여과하여 제거하고 고진공하에 건조시켜 백색 고체로서 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-7-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일메톡시)-퀴놀린(88mg, 84%)을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 389.3 (C24H28N4O에 대하여 계산된 M+1: 389).
실시예 75
THF(4㎖)중 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올(114mg, 0.5 mmol)(실시예 2의 생성물), 3-디메틸아미노-2,2-디메틸-1-프로판올(71mg, 0.53 mmol), 트리페닐 포스핀(196.7mg, 0.75 mmol)의 현탁액을 실온에서 디에틸 아조디카복실레이트(123㎕, 0.75 mmol)로 처리하고 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하여 제거하고 여과액을 진공하에 농축시키고 용출액으로서 CH2Cl2/MeOH/NH4OH(90:10:1)를 사용하여 수득된 오일성 잔류물을 실리카겔 칼럼으로 정제하였다. 정제된 분획을 합하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에테르 중에 용해시키고 형성된 결정질 고체를 흡입하여 여과하고 고진공하에 건조시켜 회백색 고체로서 목적하는 [2,2-디메틸-3-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일옥시)-프로필]-디메틸-아민을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 342.4 (C21H31N3O에 대하여 계산된 M+1: 342). (모액을 농축시키고 생성물을 하이드로클로라이드로 회수하여 추가의 물질(30mg, 29%)을 수득하였다.)
실시예 76
실시예 75와 유사한 방법으로, 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올을 4-하이드록시-1-메틸피페리딘과 반응시켜 황색 고체로서 2-메틸-7-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 326.5 (C20H27N3O에 대하여 계산된 M+1: 326).
실시예 77
실시예 75와 유사한 방법으로, 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올을 3-하이드록시-테트라하이드로푸란과 반응시켜 담황색 고체로서 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-7-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴놀린을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 299.4 (C18H22N2O2에 대하여 계산된 M+1: 299).
실시예 78
실시예 75와 유사한 방법으로, 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올을 (1-메틸-피페리딘-4-일)-메탄올과 반응시키고 생성물을 하이드로클로라이드로서 단리하여 백색 고체로서 2-메틸-7-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린 하이드로클로라이드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 340.3 (C21H29N3O에 대하여 계산된 M+1: 340).
실시예 79
실시예 75와 유사한 방법으로, 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올을 3-모르폴린-4-일-프로판-1-올과 반응시키고 생성물을 하이드로클로라이드로서 단리하여회백색 고체로서 2-메틸-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린 하이드로클로라이드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 356.4 (C21H29N3O2에 대하여 계산된 M+1: 356).
실시예 80
디메틸포름아미드(13㎖)중 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올(797mg, 3.49 mmol)의 냉각(0℃) 용액에, 수소화나트륨(오일중의 약 60%, 168mg, 4.19 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 30분 후, 에틸 브로모아세테이트(0.5㎖, 4.50 mmol)를 주입하였다. 2시간 30분 후, NaHCO3수용액을 첨가하고 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 식염수 및 물로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 고진공하에 제거하였다. 갈색 오일을 디에틸에테르로 분쇄하였다. 여과한 후, 고체를 고진공하에 건조시켜 담갈색 고체로서 (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일옥시)-아세트산 에틸 에스테르(660g, 60.2%)를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 315.4 (C18H22N2O3에 대하여 계산된 M+1: 315.4).
실시예 81
에틸 알콜(10㎖)중 (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일옥시)-아세트산 에틸 에스테르(613mg, 1.95 mmol)의 냉각(0℃) 용액에, 보로수소화나트륨(506mg, 12.84 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 12M 수성 하이드로클로라이드(1㎖)를 조심스럽게 첨가하였다. 현탁액을 여과하고 고체를 MeOH로 세척하였다. 용액을 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 용매를 고진공하에 제거하여 갈색 오일로서 2-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일옥시)-에탄올(425mg, 80.0%)을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 273.4 (C16H20N2O2에 대하여 계산된 M+1: 273.4).
실시예 82
디클로로메탄(20㎖)중 2-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일옥시)-에탄올(425mg, 1.56 mmol)의 냉각(0℃) 용액에 트리에틸아민(0.9㎖, 6.49 mmol) 및 토실 클로라이드(1115mg, 5.85 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. NaHCO3수용액을 첨가하였다. 유기 층을 분리한 후, 식염수로 세척하였다. 갈색 검을 디에틸에테르로 분쇄하였다. 고체를 여과한 후, 고진공하에 건조시켜 담황색 고체로서 톨루엔-4-설폰산 2-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일옥시)-에틸 에스테르를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 427.5 (C23H26N2O4S에 대하여 계산된 M+1: 427.5).
실시예 83
실시예 6과 유사한 방법으로, 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올을 1-(2-피리딜)-3-클로로프로판과 반응시켜 황색 점성 오일로서 2-메틸-7-(3-피리딘-2-일-프로폭시)-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e348.5 (C22H25N3O에 대하여 계산된 M+1: 348.5).
실시예 84
실시예 1과 유사한 방법으로, 7-벤질옥시-4-클로로-2-메틸-퀴놀린을 모르폴린과 반응시켜 왁스성 황색 고체로서 7-벤질옥시-2-메틸-4-모르폴린-4-일-퀴놀린을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 335.3 (C21H22N2O2에 대하여 계산된 M+1: 335).
실시예 85
실시예 1과 유사한 방법으로, 7-벤질옥시-4-클로로-2-메틸-퀴놀린을 용매로서 1-메틸-2-피롤리돈 중에서 과량의 (S)-3-하이드록시피롤리딘(2.5 mol-당량)과 100℃에서 반응시켜 담갈색 고체로서 (S)-1-(7-벤질옥시-2-메틸-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-3-올을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 335.4 (C21H22N2O2에 대하여 계산된 M+1: 335).
실시예 86
실시예 1과 유사한 방법으로, 7-벤질옥시-4-클로로-2-메틸-퀴놀린을 용매로서 1-메틸-2-피롤리돈 중에서 과량의 (R)-3-하이드록시피롤리딘(2.5 mol-당량)과 100℃에서 반응시켜 담갈색 고체로서 (R)-1-(7-벤질옥시-2-메틸-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-3-올을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 335.3 (C21H22N2O2에 대하여 계산된 M+1: 335).
실시예 87
실시예 1과 유사한 방법으로, 7-벤질옥시-4-클로로-2-메틸-퀴놀린을 용매로서 1-메틸-2-피롤리돈 중에서 과량의 (S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘(2.5 mol-당량)과 100℃에서 반응시켜 회백색 고체로서 (S)-[1-(7-벤질옥시-2-메틸-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-2-일]-메탄올을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 349.5 (C22H24N2O2에 대하여 계산된 M+1: 349).
실시예 88
실시예 1과 유사한 방법으로, 7-벤질옥시-4-클로로-2-메틸-퀴놀린을 용매로서 1-메틸-2-피롤리돈 중에서 과량의 (S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘(2.5 mol-당량)과 100℃에서 반응시켜 오렌지색 점성 오일로서 (S)-7-벤질옥시-4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 363.2 (C23H26N2O2에 대하여 계산된 M+1: 363).
실시예 89
실시예 2와 유사한 방법으로, (S)-7-벤질옥시-4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린(실시예 88의 생성물)을 MeOH 중에서 10% 목탄상 Pd으로 수소화하여 황색 고체로서 (S)-4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-올을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 273.2 (C16H20N2O2에 대하여 계산된 M+1: 273).
실시예 90
실시예 6과 유사한 방법으로, (S)-4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2 메틸-퀴놀린-7-올(실시예 89의 색성물)을 2-클로로-3-클로로메틸-피리딘 하이드로클로라이드와 반응시켜 담황색 고체로서 (S)-7-(2-클로로-피리딘-3-일메톡시)-4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린 하이드로클로라이드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 398.4 (C22H24ClN3O2에 대하여 계산된 M+1: 398).
실시예 91
실시예 6과 유사한 방법으로, (S)-4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-올(실시예 89의 생성물)을 2-플루오로-3-클로로메틸-피리딘 하이드로클로라이드와 반응시켜 담황색 고체로서 (S)-7-(2-플루오로-피리딘-3-일메톡시)-4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린 하이드로클로라이드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 382.4 (C22H24FN3O2에 대하여 계산된 M+1: 382).
실시예 92
실시예 6과 유사한 방법으로, (S)-4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-올(실시예 89의 생성물)을 사이클로프로필메틸 브롬화물 하이드로클로라이드와 반응시켜 담황색 고체로서 (S)-7-사이클로프로필메톡시-4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린 하이드로클로라이드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 327.4 (C22H26N2O2에 대하여 계산된 M+1: 327).
실시예 93
실시예 2와 유사한 방법으로, (S)-[1-(7-벤질옥시-2-메틸-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-2-일]-메탄올(실시예 87의 생성물)을 MeOH 중에서 10% 목탄상 Pd으로 수소화하여 황색 고체로서 (S)-4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-올을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 259.3 (C15H18N2O2에 대하여 계산된 M+1: 259).
실시예 94
실시예 6과 유사한 방법으로, (S)-4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-올(실시예 93의 생성물)을 2-플루오로-3-클로로메틸-피리딘 하이드로클로라이드와 반응시켜 담황색 고체로서 (S)-{1-[7-(2-플루오로-피리딘-3-일메톡시)-2-메틸-퀴놀린-4-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 368.4 (C21H22FN3O2에 대하여 계산된 M+1: 368).
실시예 95
실시예 6과 유사한 방법으로, (S)-4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-올(실시예 93의 생성물)을 2-클로로-3-클로로메틸-피리딘 하이드로클로라이드와 반응시켜 담황색 고체로서 (S)-{1-[7-(2-클로로-피리딘-3-일메톡시)-2-메틸-퀴놀린-4-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 384.3 (C21H22ClN3O2에 대하여 계산된 M+1: 384).
실시예 96
실시예 6과 유사한 방법으로, (S)-4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-올(실시예 93의 생성물)을 2-브로모메틸-벤조니트릴과 반응시켜 회백색 고체로서 (S)-2-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 374.5 (C23H23N3O2에 대하여 계산된 M+1: 374).
실시예 97
실시예 6과 유사한 방법으로, (S)-4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-올(실시예 93의 생성물)을 3-클로로메틸-피리딘과 반응시켜 담황색 고체로서 (S)-{1-[2-메틸-7-(피리딘-3-일메톡시)-퀴놀린-4-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 350.5 (C21H23N3O2에 대하여 계산된 M+1: 350).
실시예 98
실시예 6과 유사한 방법으로, (S)-4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-올(실시예 93의 생성물)을 5-클로로메틸-피리딘-2-카보니트릴과 반응시켜 담황색 고체로서 (S)-5-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸]-피리딘-2-카보니트릴을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 375.3 (C22H22N4O2에 대하여 계산된 M+1: 375).
실시예 99
(a) 7-벤질옥시-4-클로로-6-플루오로-2-메틸-퀴놀린(3.1g, 10.9 mmol)과 피롤리딘(18.1㎖, 21.8 mmol)의 혼합물을 아르곤 대기하에 80℃(오일욕 온도)에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔류물을 염화메틸렌 중에 용해시키고 물로 세척하고 NaCl 용액으로 포화시킨 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 용출액으로서 CH2Cl2/MeOH(1시간에 걸쳐 100:0 내지 90:10)를 사용하여 실리카겔 속성 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다. 정제된 분획을 합하고 진공하에 농축시켜 갈색 결정질 고체로서 7-벤질옥시-6-플루오로-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린(1.7g, 46.2%)을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 337.4 (C21H21FN2O에 대하여 계산된 M+1: 337).
출발 물질의 제조:
(b) 염화메틸렌(1800㎖) 중에 용해시킨 4-플루오로-3-메톡시-아닐린(50g, 0.354 mol)의 용액을 아르곤하에 75℃로 냉각시킨 요오드화테트라부틸암모늄(163.2g, 0.44 mol)으로 처리하고, 반응 용액을 -75 내지 -64℃로 유지하면서 염화메틸렌 중에서 1M BCl3(860㎖)과 25분에 걸쳐 반응시켰다. 용액을 15분 동안 교반하고 냉욕을 제거하고 아르곤하에 24시간 동안 계속하여 교반하였다. 반응 용액을 빙수(6ℓ) 중에 주입하고 층들을 분리하고 물 층을 염화메틸렌(각각 1.5ℓ)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물(각각 2ℓ)로 2회 추출하고 버렸다. 합한 수성 층을 고체 NaHCO3으로 염기성화하고 NaCl로 포화시키고 에테르(2.5ℓ)로 3회 추출하고 AcOEt(1.5ℓ)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에 농축시켜 담갈색 결정질 고체로서 4-플루오로-3-하이드록시-아닐린(43.9g, 87.8%)을 수득하였다. 융점: 156 내지 157℃.
(c) DMF(1.3ℓ)중의 4-플루오로-3-하이드록시-아닐린(79g, 0.62 mol)을 칼륨 t-부틸레이트(76.7g, 0.68 mol)와 아르곤하에 15분에 걸쳐 나누어서 반응시키는 반면, 반응 용액의 온도를 실온 내지 28℃로 유지하였다. 15분 동안 계속하여 교반한 후, 반응 온도를 실온 내지 30℃로 유지하면서 염화벤질(79㎖, 0.68 mol)을 적가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 빙수(6ℓ)로 주입한 후, 에테르(각각 약 3ℓ)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 식염수(1.5ℓ)로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 용출액으로서 염화메틸렌을 사용하여 짧은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다. 정제된 분획을 합하고 진공하에 농축시켜 담황색 결정질 고체로서 목적하는 3-벤질옥시-4-플루오로-페닐아민(92.7g, 68.6%)을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 218.2 (C13H12FNO에 대하여 계산된 M+1: 218.2).
(d) 사이클로헥산(370㎖)중 3-벤질옥시-4-플루오로-페닐아민(92.7g, 0.43 mol), 에틸 아세토아세테이트(57㎖, 0.45 mol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(0.81g, 4 mmol)의 혼합물을 수 분리기 깔때기의 존재하에 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 ACOEt(1ℓ) 및 포화 NaHCO3수용액(0.5ℓ)을 첨가하고 층들을 분리하고 유기 층을 AcOEt(0.3ℓ)로 1회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에 농축시켜 황색-오렌지색 결정질 고체로서 목적하는 3-(3-벤질옥시-4-플루오로-페닐아미노)-부트-2-엔산 에틸 에스테르(140g, 100%)를 수득하였다. 융점: 79℃ 내지 80℃.
(e) 다우썸 A(220㎖)중의 3-(3-벤질옥시-4-플루오로-페닐아미노)-부트-2-엔산 에틸 에스테르(70.35g, 0.21 mol)를 아르곤하에 다우썸 A(400㎖)에 적가하고 250℃(금속욕 온도)에서 가열하였다. 용액을 250℃(욕 온도)에서 15분 동안 추가로 교반하고 실온으로 냉각시키고 n-헥산을 교반하면서 첨가하여 생성된 담갈색 고체를 여과하여 회수하고 n-헥산으로 3회 세척하였다. 이어서, 고체를 에테르로 분쇄하고 흡입하여 회수하고 에테르로 3회 세척한 후, 고진공하에 건조시켜 담갈색 고체로서 목적하는 7-벤질옥시-6-플루오로-2-메틸-1H-퀴놀린-4-온(33.9g, 57%)을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 284.1 (C17H14FNO2에 대하여 계산된 M+1: 284).
(f) POCl3(220㎖, 2.39 mol)중의 7-벤질옥시-6-플루오로-2-메틸-1H-퀴놀린-4-온(67.8g, 0.239 mol)을 90분 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 빙수(1.5ℓ) 및 염화메틸렌(1ℓ) 중에 분배하고 진한 암모니아(250㎖)를 교반하면서 서서히 첨가하여 수성 층을 pH 9로 조정하였다. 층들을 분리하고 수성 층을 염화메틸렌(각각 500㎖)으로 2회 추출하고 합한 유기 층을 식염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 진공하에 농축시켜 회백색 고체로서 목적하는 7-벤질옥시-4-클로로-6-플루오로-2-메틸-퀴놀린(71.5g, 86.83%)을 수득하였다. 융점: 110 내지 111℃.
실시예 100
MeOH(40㎖) 중에 용해시킨 7-벤질옥시-6-플루오로-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린(1.5g, 4.46 mmol)(실시예 99의 생성물)의 용액을 10% 목탄상 팔라듐(0.375g)으로 처리한 후, HPLC 분석이 반응의 종료를 나타낼 때까지 실온에서 1.5시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과하여 제거하고 용액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt로 분쇄하고 여과하여 회수하고 고진공하에 건조시켜 황색고체로서 6-플루오로-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올(1.02g, 92.8%)을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 247.3 (C14H15FN2O에 대하여 계산된 M+1: 247).
실시예 101
실시예 6과 유사한 방법으로, 6-플루오로-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올(실시예 100의 생성물), 4-브로모메틸 벤조니트릴 생성물을 유리 염기로서 단리하여 회백색 고체로서 4-(6-플루오로-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 362.2 (에 대하여 계산된 M+1C22H20FN3O: 362).
실시예 102
실시예 6과 유사한 방법으로, 6-플루오로-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올(실시예 100의 생성물)을 3-브로모메틸 피리딘 하이드로클로라이드와 반응시키고 생성물을 유리 염기로서 단리하여 갈색 고체로서 6-플루오로-2-메틸-7-(피리딘-3-일메톡시)-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 338.2 (C20H20FN3O에 대하여 계산된 M+1: 338).
실시예 103
실시예 6과 유사한 방법으로, 6-플루오로-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올(실시예 100의 생성물)을 3-클로로메틸 2-플루오로-피리딘 하이드로클로라이드와 반응시키고 생성물을 유리 염기로서 단리하여 갈색 고체로서 6-플루오로-7-(2-플루오로-피리딘-3-일메톡시)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 수득하였다. ISP 질량스펙트럼, m/e: 356.4 (C20H19F2N3O에 대하여 계산된 M+1: 356).
실시예 104
실시예 6과 유사한 방법으로, 6-플루오로-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올(실시예 100의 생성물)을 2-클로로-3-클로로메틸-피리딘 하이드로클로라이드와 반응시키고 생성물을 유리 염기로서 단리하여 담갈색 고체로서 7-(2-클로로-피리딘-3-일메톡시)-6-플루오로-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 372.3 (C20H19ClFN3O에 대하여 계산된 M+1: 372).
실시예 105
실시예 6과 유사한 방법으로, 6-플루오로-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올(실시예 100의 생성물)을 3-클로로메틸-2-메틸-피리딘 하이드로클로라이드와 반응시키고 생성물을 유리 염기로서 단리하여 담황색 고체로서 6-플루오로-2-메틸-7-(2-메틸-피리딘-3-일메톡시)-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 352.4 (C21H22FN3O에 대하여 계산된 M+1: 352).
실시예 106
실시예 6과 유사한 방법으로, 6-플루오로-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올(실시예 100의 생성물)을 3-클로로메틸 벤조니트릴과 반응시키고 생성물을 유리 염기로서 단리하여 회백색 고체로서 3-(6-플루오로-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 362.2 (C22H20FN3O에 대하여 계산된 M+1: 362).
실시예 107
실시예 6과 유사한 방법으로, 6-플루오로-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올(실시예 100의 생성물)을 2-브로모메틸 벤조니트릴과 반응시키고 생성물을 유리 염기로서 단리하여 담갈색 고체로서 2-(6-플루오로-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 362.2 (C22H20FN3O에 대하여 계산된 M+1: 362).
실시예 108
실시예 6과 유사한 방법으로, 6-플루오로-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올(실시예 100의 생성물)을 사이클로프로필메틸 브롬화물과 반응시켜 황색 고체로서 7-사이클로프로필메톡시-6-플루오로-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린 하이드로클로라이드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 301.3 (C18H21FN2O에 대하여 계산된 M+1: 301).
실시예 109
실시예 6과 유사한 방법으로, 6-플루오로-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올(실시예 100의 생성물)을 5-클로로메틸-피리딘-2-카보니트릴과 반응시키고 생성물을 유리 염기로서 단리하여 밝은 회색 고체로서 5-(6-플루오로-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일옥시메틸)-피리딘-2-카보니트릴을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 363.2 (C21H19FN4O에 대하여 계산된 M+1: 363).
실시예 110
THF(275㎖)중 (R)-1-(7-벤질옥시-2-메틸-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-3-올(3.2g, 9.5 mmol)(실시예 86의 생성물)의 현탁액을 칼륨 t-부톡사이드(1.42g, 12.4 mmol)와 질소하에 실온에서 반응시켰다. 현탁액을 실온에서 20분 동안 교반한 후, 요오드화메틸(0.72㎖, 11.4 mmol)을 첨가하였다. 25분 동안 교반한 후, 칼륨 t-부톡사이드(0.284g, 2.48 mmol)를 첨가하고, 이어서 반응을 종료하기 위해 요오드화메틸(0.144㎖, 2.28 mol)(10분 후)을 첨가하였다. 20분 동안 계속하여 교반한 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔류물을 물 및 AcOEt 중에 분배하였다. 층들을 분리하고 수성 층을 AcOEt로 1회 추출하고 합한 유기 층을 식염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에 농축시켜 오렌지색 점성 오일로서 (R)-7-벤질옥시-4-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 349.5 (C22H24FN2O2에 대하여 계산된 M+1: 349).
실시예 111
실시예 110과 유사한 방법으로, (S)-1-(7-벤질옥시-2-메틸-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-3-올(실시예 85의 생성물)을 2-브로모에틸 메틸 에테르와 반응시켜 오렌지색 점성 오일로서 (S)-7-벤질옥시-4-[3-(2-메톡시-에톡시)-피롤리딘-1-일]-2-메틸-퀴놀린을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 393.4 (C24H28N2O3에 대하여 계산된 M+1: 393).
실시예 112
실시예 110과 유사한 방법으로, (S)-1-(7-벤질옥시-2-메틸-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-3-올(실시예 85의 생성물)을 요오드화메틸과 반응시켜 황색 점성 오일로서 (S)-7-벤질옥시-4-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 349.3 (C22H24N2O2에 대하여 계산된 M+1: 349).
실시예 113
실시예 110과 유사한 방법으로, (S)-1-(7-벤질옥시-2-메틸-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-3-올(실시예 85의 생성물)을 사이클로프로필 브롬화물과 반응시켜 오렌지색 점성 오일로서 (S)-7-벤질옥시-4-(3-사이클로프로필메톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 389.2 (C25H28N2O2에 대하여 계산된 M+1: 389).
실시예 114
실시예 110과 유사한 방법으로, (S)-1-(7-벤질옥시-2-메틸-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-3-올(실시예 85의 생성물)을 톨루엔-4-설폰산 3-메톡시-프로필 에스테르와 반응시켜 황색 점성 오일로서 (S)-7-벤질옥시-4-[3-(3-메톡시-프로폭시)-피롤리딘-1-일]-2-메틸-퀴놀린을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 407.3 (C25H30N2O3에 대하여 계산된 M+1: 407).
실시예 115
실시예 110과 유사한 방법으로, (S)-1-(7-벤질옥시-2-메틸-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-3-올(실시예 85의 생성물)을 2-(2-브로모-에톡시)-테트라하이드로피란과 반응시켜 황색 점성 오일로서 7-벤질옥시-2-메틸-4-{(3S)-3-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-피롤리딘-1-일}-퀴놀린을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 363.4 (C28H34N2O4에 대하여 계산된 M+1: 463).
실시예 116
실시예 2와 유사한 방법으로, (S)-7-벤질옥시-4-[3-(2-메톡시-에톡시)-피롤리딘-1-일]-2-메틸-퀴놀린(실시예 111의 생성물)을 MeOH 중에서 10% 목탄상 Pd으로 수소화하여 황색 고체로서 (S)-4-[3-(2-메톡시-에톡시)-피롤리딘-1-일]-2-메틸-퀴놀린-7-올을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 303.4 (C17H22N2O3에 대하여 계산된 M+1: 303).
실시예 117
실시예 2와 유사한 방법으로, (S)-7-벤질옥시-4-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린(실시예 112의 생성물)을 MeOH 중에서 10% 목탄상 Pd으로 수소화하여 황색 고체로서 (S)-4-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-올을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 259.2 (C15H18N2O2에 대하여 계산된 M+1: 259).
실시예 118
실시예 2와 유사한 방법으로, (S)-7-벤질옥시-4-(3-사이클로프로필메톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린(실시예 113의 생성물)을 MeOH 중에서 10% 목탄상 Pd으로 수소화하여 황색 고체로서 (S)-4-(3-사이클로프로필메톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-올을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 299.3 (C18H22N2O2에 대하여계산된 M+1: 299).
실시예 119
실시예 2와 유사한 방법으로, (S)-7-벤질옥시-4-[3-(3-메톡시-프로폭시)-피롤리딘-1-일]-2-메틸-퀴놀린(실시예 114의 생성물)을 MeOH 중에서 10% 목탄상 Pd으로 수소화하여 황색 고체로서 (S)-4-[3-(3-메톡시-프로폭시)-피롤리딘-1-일]-2-메틸-퀴놀린-7-올을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 317 (C18H24N2O3에 대하여 계산된 M+1: 317).
실시예 120
실시예 2와 유사한 방법으로, 7-벤질옥시-2-메틸-4-{(3S)-3-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-피롤리딘-1-일}-퀴놀린(실시예 115의 생성물)을 MeOH 중에서 10% 목탄상 Pd으로 수소화하여 황색 고체로서 2-메틸-4-{(3S)-3-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-피롤리딘-1-일}-퀴놀린-7-올을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 373.4.3 (C21H28N2O4에 대하여 계산된 M+1: 373).
실시예 121
실시예 6과 유사한 방법으로, (S)-4-[3-(2-메톡시-에톡시)-피롤리딘-1-일]-2-메틸-퀴놀린-7-올(실시예 116의 생성물)을 4-브로모메틸 벤조니트릴과 반응시켜 담황색 고체로서 (S)-4-{4-[3-(2-메톡시-에톡시)-피롤리딘-1-일]-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸}-벤조니트릴 하이드로클로라이드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 418.4 (C25H27N3O3에 대하여 계산된 M+1: 418.4).
실시예 122
실시예 6과 유사한 방법으로, (S)-4-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-올(실시예 117의 생성물)을 4-브로모메틸 벤조니트릴과 반응시켜 담황색 고체로서 (S)-4-[4-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴 하이드로클로라이드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 374.4 (C23H23N3O2에 대하여 계산된 M+1: 374).
실시예 123
실시예 6과 유사한 방법으로, (S)-4-(3-사이클로프로필메톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-올(실시예 118의 생성물)을 4-브로모메틸 벤조니트릴과 반응시켜 회백색 고체로서 (S)-4-[4-(3-사이클로프로필메톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴 하이드로클로라이드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 414.4 (C26H27N3O2에 대하여 계산된 M+1: 414).
실시예 124
실시예 6과 유사한 방법으로, (S)-4-[3-(3-메톡시-프로폭시)-피롤리딘-1-일]-2-메틸-퀴놀린-7-올(실시예 119의 생성물)을 4-브로모메틸 벤조니트릴과 반응시켜 회백색 고체로서 (S)-4-{4-[3-(3-메톡시-프로폭시)-피롤리딘-1-일]-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸}-벤조니트릴 하이드로클로라이드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 432.5 (C26H29N3O3에 대하여 계산된 M+1: 432).
실시예 125
실시예 6과 유사한 방법으로, 2-메틸-4-{(3S)-3-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-피롤리딘-1-일}-퀴놀린-7-올(실시예 120의 생성물)을 4-브로모메틸 벤조니트릴과 반응시킨 후, THP 에테르 보호기를 분리하고 생성물을 유리 염기로서 단리하여 백황색 고체로서 (S)-4-{4-[3-(2-하이드록시-에톡시)-피롤리딘-1-일]-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸}-벤조니트릴을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 405.3 (C24H25N3O3에 대하여 계산된 M+1: 403).
실시예 126
실시예 99와 유사한 방법으로, 7-벤질옥시-4-클로로-6-플루오로-2-메틸-퀴놀린을 용매로서 1-메틸-2-피롤리돈 중에서 과량의 (S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘(2.5 mol-당량)과 100℃에서 반응시켜 담갈색 고체로서 (S)-[1-(7-벤질옥시-6-플루오로-2-메틸-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-2-일]-메탄올을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 367.3 (C22H23FN2O2에 대하여 계산된 M+1: 367).
실시예 127
실시예 100과 유사한 방법으로, (S)-[1-(7-벤질옥시-6-플루오로-2-메틸-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-2-일]-메탄올(실시예 126의 생성물)을 MeOH 중에서 10% 목탄상 Pd으로 수소화하여 담갈색 고체로서 (S)-6-플루오로-4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-올을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 277.3 (C15H17FN2O2에 대하여 계산된 M+1: 277).
실시예 128
실시예 6과 유사한 방법으로, (S)-6-플루오로-4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-올(실시예 127의 생성물)을 4-브로모메틸 벤조니트릴과 반응시키고 생성물을 유리 염기로서 단리하여 밝은 회색 고체로서 (S)-4-[6-플루오로-4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 392.3 (C23H22FN3O2에 대하여 계산된 M+1: 392).
실시예 129
실시예 6과 유사한 방법으로, (S)-6-플루오로-4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-올(실시예 127의 생성물)을 5-클로로메틸-피리딘-2-카보니트릴과 반응시키고 생성물을 유리 염기로서 단리하여 회색 고체로서 (S)-5-[6-플루오로-4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸]-피리딘-2-카보니트릴을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 393.3 (C22H21FN4O2에 대하여 계산된 M+1: 393).
실시예 130
(a) 1-메틸-2-피롤리딘(25㎖)중 4-(4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴(1.42g, 4.6 mmol) 및 (S)-3-하이드록시피롤리딘(1.11g, 12.5 mmol)의 용액을 질소하에 100℃(오일욕 온도)에서 23시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을고진공하에 농축시키고 잔류물을 염화메틸렌 중에 용해시키고 물로 세척하고 NaCl 용액으로 포화시킨 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 MeOH로 분쇄하고 흡입 여과하여 제거하고, 후속적으로 MeOH로 세척한 후, 고진공하에 건조시켜 갈색 고체로서 (S)-4-[4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴(1.45g, 83.86%)을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 360.2 (C22H21N3O2에 대하여 계산된 M+1: 360.2).
출발 물질의 제조:
(b) MeOH(270㎖) 중에 용해시킨 7-벤질옥시-2-메틸-퀴놀린-4-올(실시예 1(c)의 생성물)(3g, 10.5 mmol)의 용액을 10% 목탄상 팔라듐(1g)으로 처리한 후, HPLC 분석이 반응의 종료를 나타낼 때까지 실온에서 1시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과하여 제거하고 MeOH로 세척하고 용액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에테르로 분쇄하고 여과하여 회수하고 고진공하에 건조시켜 회백색 고체로서 2-메틸-퀴놀린-4,7-디올(2.05g, 98.6%)을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 176.2 (C10H9NO2에 대하여 계산된 M+1: 176).
(c) DMF(100㎖)중 2-메틸-퀴놀린-4,7-디올(2.05g, 10.4 mmol), 탄산칼륨(1.72g, 12.5 mmol) 및 4-(브로모메틸)-벤조니트릴(2.1g, 12.5 mmol)의 혼합물을, HPLC 분석에 따라 반응이 종료될 때까지 질소 대기하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc/물(300㎖/400㎖) 중에 주입하였다. 침전된 생성물을 흡입 여과하여 제거하고 물, AcOEt 및 에테르로 세척하고 고진공하에 건조시켜 백색 고체로서 4-(4-하이드록시-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴(2.23g, 73%)을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 291.4 (C18H14N2O2에 대하여 계산된 M+1: 291).
(d) POCl3(14.2㎖, 151.7 mmol)중의 4-(4-하이드록시-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴(2.22g, 7.6 mmol)을, TLC 분석에 따라 반응이 종료될 때까지 130℃(오일욕 온도)에서 1시간 50분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 빙수 중에 용해시키고 15분 동안 교반하였다. pH를 진한 NH4OH로 pH 9 내지 10의 값으로 조정하고 2시간 동안 계속하여 교반하였다. 침전된 갈색 고체를 흡입 여과하여 제거하고 물로 세척한 후, 고진공하에 건조시켰다. 이렇게 하여 황색 고체로서 4-(4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴(2.38g, 100%)을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 209 (C18H13ClN2O에 대하여 계산된 M+1: 309).
실시예 131
실시예 130과 유사한 방법으로, 4-(4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴(실시예 130(d)의 생성물)을 (R)-3-하이드록시피롤리딘과 반응시켜 갈색 고체로서 (R)-4-[4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 360.3 (C21H21N3O2에 대하여 계산된 M+1: 360).
실시예 132
실시예 130과 유사한 방법으로, 4-(4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴(실시예 130(d)의 생성물)과 (R,S)-2-메틸피롤리딘과 반응시켜 베이지색 고체로서 (R,S)-4-[2-메틸-4-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 358.2 (C23H23N3O에 대하여 계산된 M+1: 358).
실시예 133
실시예 130과 유사한 방법으로, 4-(4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴(실시예 130(d)의 생성물)을 (S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘과 반응시켜 담황색 고체로서 (S)-4-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 374.4 (C23H23N3O2에 대하여 계산된 M+1: 374).
실시예 134
실시예 130과 유사한 방법으로, 4-(4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴(실시예 130(d)의 생성물)을 (R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘과 반응시켜 담황색 고체로서 (R)-4-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 374.4 (C23H23N3O2에 대하여 계산된 M+1: 374).
실시예 135
실시예 130과 유사한 방법으로, 4-(4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴(실시예 130(d)의 생성물)을 (R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘과 반응시켜 담갈색 고체로서 (R)-4-[4-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 387.3 (C24H26N4O에 대하여 계산된 M+1: 387).
실시예 136
실시예 130과 유사한 방법으로, 4-(4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴(실시예 130(d)의 생성물)을 (S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘과 반응시켜 담갈색 고체로서 (S)-4-[4-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 387.3 (C24H26N4O에 대하여 계산된 M+1: 387).
실시예 137
실시예 130과 유사한 방법으로, 4-(4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴(실시예 130(d)의 생성물)을 (R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘과 반응시켜 담갈색 고체로서 (R)-4-[4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 388.3 (C24H25N3O2에 대하여 계산된 M+1: 388).
실시예 138
실시예 130과 유사한 방법으로, 4-(4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴(실시예 130(d)의 생성물)을 (S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘과 반응시켜 담갈색 고체로서 (S)-4-[4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 388.3 (C24H25N3O2에 대하여 계산된 M+1: 388).
실시예 139
실시예 130과 유사한 방법으로, 4-(4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴(실시예 130(d)의 생성물)을 (R,S)-2-이소프로필-피롤리딘과 반응시켜 담황색 고체로서 (R,S)-4-[4-(2-이소프로필-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴 하이드로클로라이드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 386.4 (C25H27N3O에 대하여 계산된 M+1: 386).
실시예 140
실시예 130과 유사한 방법으로, 4-(4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴(실시예 130(d)의 생성물)을 (S)-proline 메틸 에스테르와 반응시켜 백색 고체로서 (S)-1-[7-(4-시아노-벤질옥시)-2-메틸-퀴놀린-4-일]-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 402.5 (C24H23N3O3에 대하여 계산된 M+1: 402).
실시예 141
실시예 130과 유사한 방법으로, 4-(4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴(실시예 130(d)의 생성물)을 (R)-3-(메틸아미노)피롤리딘과 반응시켜 황색 발포체로서 (R)-4-[2-메틸-4-(3-메틸아미노-피롤리딘-1-일)-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 373.4 (C23H24N4O에 대하여 계산된 M+1: 373).
실시예 142
실시예 130과 유사한 방법으로, 4-(4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴(실시예 130(d)의 생성물)을 (S)-3-(메틸아미노)피롤리딘과 반응시켜 갈색 발포체로서 (S)-4-[2-메틸-4-(3-메틸아미노-피롤리딘-1-일)-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 373.4 (C23H24N4O에 대하여 계산된 M+1: 373).
실시예 143
실시예 130과 유사한 방법으로, 4-(4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴(실시예 130(d)의 생성물)을 피페리딘과 반응시켜 황색 고체로서 4-(2-메틸-4-피페리딘-1-일-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴 하이드로클로라이드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 358.3 (C23H23N3O에 대하여 계산된 M+1: 358).
실시예 144
실시예 130과 유사한 방법으로, 4-(4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴(실시예 130(d)의 생성물)을 모르폴린과 반응시켜 담황색 고체로서 4-(2-메틸-4-모르폴린-4-일-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴 하이드로클로라이드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 360.3 (C22H21N3O2에 대하여 계산된 M+1:360).
실시예 145
실시예 130과 유사한 방법으로, 4-(4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴(실시예 130(d)의 생성물)을 (R,S)-3-(디에틸아미노)피롤리딘과 반응시켜 담갈색 고체로서 (R,S)-4-[4-(3-디에틸아미노-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴 하이드로클로라이드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 415.4 (C22H21N3O2에 대하여 계산된 M+1: 415).
실시예 146
실시예 130과 유사한 방법으로, 4-(4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴(실시예 130(d)의 생성물)을 (R,S)-2-(피롤리딘-3-일)-피리딘과 반응시켜 갈색 고체로서 (R,S)-4-[2-메틸-4-(3-피리딘-2-일-피롤리딘-1-일)-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴 하이드로클로라이드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 421.4 (C27H24N4O에 대하여 계산된 M+1: 421).
실시예 147
실시예 130과 유사한 방법으로, 4-(4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴(실시예 130(d)의 생성물)을 (R,S)-4-(피롤리딘-3-일)-피리딘과 반응시켜 백색 고체로서 (R,S)-4-[2-메틸-4-(3-피리딘-4-일-피롤리딘-1-일)-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 421.4 (C27H24N4O에 대하여 계산된 M+1: 421).
실시예 148
실시예 130과 유사한 방법으로, 4-(4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴(실시예 130(d)의 생성물)을 (S)-1-(2-피롤리디닐메틸)피롤리딘과 반응시켜 갈색 고체로서 (S)-4-[2-메틸-4-(2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일)-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴 하이드로클로라이드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 427.6 (C27H30N4O에 대하여 계산된 M+1: 427).
실시예 149
실시예 130과 유사한 방법으로, 4-(4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴(실시예 130(d)의 생성물)을 (R,S)-3-(메틸설포닐)-피롤리딘과 반응시켜 담갈색 고체로서 (R,S)-4-[4-(3-메탄설포닐-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴 하이드로클로라이드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 422.4 (C23H23N3O3S에 대하여 계산된 M+1: 422).
실시예 150
실시예 130과 유사한 방법으로, 4-(4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴(실시예 130(d)의 생성물)을 (R,S)-3-메틸-피페리딘과 반응시켜 담황색 고체로서 (R,S)-4-[2-메틸-4-(3-메틸-피페리딘-1-일)-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴 하이드로클로라이드를 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 372.4 (C24H25N3O에 대하여 계산된 M+1: 372).
실시예 151
실시예 130과 유사한 방법으로, 4-(4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴(실시예 130(d)의 생성물)을 1,4-디옥사-8-아자스피로{4.5}데칸과 반응시켜 담황색 고체로서 4-[4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데크-8-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 416.4 (C25H25N3O3에 대하여 계산된 M+1: 416).
실시예 152
실시예 130과 유사한 방법으로, 4-(4-클로로-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴(실시예 130(d)의 생성물)을 (R,S)-3-(하이드록시메틸)피페리딘과 반응시켜 담황색 고체로서 (R,S)-4-[4-(3-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴을 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 388.3 (C24H25N3O2에 대하여 계산된 M+1: 388).
실시예 A
활성 성분으로서 화학식 I의 화합물을 공지된 방법으로 사용하여 하기 조성의 정제를 제조할 수 있다:
정제
실시예 B
활성 성분으로서 화학식 I의 화합물을 공지된 방법으로 사용하여 하기 조성의 캡슐을 제조할 수 있다:
캡슐

Claims (34)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 수소, 알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록시알킬, 아르알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬알킬, NH2-SO2-, 모노알킬아미노-SO2-, 디알킬아미노-SO2-, 알킬-SO2-, 아릴, NH2-알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시카보닐알킬, 카복시알킬, 아릴-SO2-O-알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고;
    R2는 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알콕시, 하이드록시알콕시알킬, 아릴옥시, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, NH2-, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로사이클릴, 아릴알킬아미노, 헤테로아릴알킬아미노, 아릴, 아릴알콕시 또는 헤테로아릴알콕시이고;
    R3은 수소, 알킬, NH2-, 모노알킬아미노, 디알킬아미노 또는 알콕시이고;
    R4는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 하이드록시, NH2-, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아세틸아미노, 시아노, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 사이클로알콕시, 알콕시알콕시, 사이클로알킬알콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시, 헤테로사이클릴옥시알콕시, 하이드록시알콕시, 알콕시카보닐, 카복시, 헤테로사이클릴알킬, 알킬-SO2- 또는 아릴-SO2-이고;
    R5는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 하이드록시, NH2-, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아세틸아미노, 시아노, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 사이클로알콕시, 알콕시알콕시, 사이클로알킬알콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시, 헤테로사이클릴옥시알콕시, 하이드록시알콕시, 알콕시카보닐, 카복시, 헤테로사이클릴알킬, 알킬-SO2- 또는 아릴-SO2-이고;
    A는 퀴놀린 고리에 결합된 질소 원자, 및 선택적으로 산소, 황 및 질소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 일환 또는 이환 포화 헤테로환 고리이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소, 알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록시알킬, 아르알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬알킬, NH2-SO2-, 모노알킬아미노-SO2-, 디알킬아미노-SO2- 또는 알킬-SO2-이고;
    R4가 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, NH2-, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아세틸아미노 또는 시아노이고;
    R5가 수소이고;
    A가 퀴놀린 고리에 결합된 질소 원자 및 -(CH2)n- 잔기(이때, n은 4, 5 또는 6이다)로 이루어진 포화 고리인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 수소, 사이클로알킬알킬, 아르알킬 또는 헤테로아릴알킬인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소, 아르알킬 또는 헤테로아릴알킬인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소, 페닐알킬 또는 피리디닐알킬이고, 이때 페닐환 및 피리디닐환은 알콕시, 시아노 및 할로겐으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소, 사이클로프로필메틸, (메톡시페닐)메틸, (시아노페닐)메틸, (클로로페닐)메틸, 피리디닐메틸, 클로로피리디닐메틸 또는 플루오로피리디닐메틸인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 수소, 알킬 또는 할로겐인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R2가 수소인 화합물.
  9. 제 7 항에 있어서,
    R2가 알킬인 화합물.
  10. 제 7 항에 있어서,
    R2가 수소, 부틸, 플루오로, 클로로 또는 브로모인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 수소, 알킬 또는 NH2-인 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    R3이 알킬인 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    R3이 메틸인 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 수소, 알콕시, 알콕시알킬, 하이드록시알킬 또는 하이드록시인 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    R4가 수소인 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서,
    A가 피롤리디닐 또는 아제파닐 고리인 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    A가 피롤리디닐 고리인 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 수소인 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항중 어느 한 항에 있어서,
    2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올;
    7-(3-메톡시-벤질옥시)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
    2-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴;
    4-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴;
    7-(3-클로로-벤질옥시)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
    7-(4-클로로-벤질옥시)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
    (S)-4-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴;
    6-부틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-올;
    4-(6-부틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴;
    4-아제판-1-일-2-메틸-7-(피리딘-4-일메톡시)-퀴놀린;
    4-(4-아제판-1-일-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴;
    3-(4-아제판-1-일-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴;
    7-(2-클로로-피리딘-3-일메톡시)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
    (S)-4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-7-(2-플루오로-피리딘-3-일메톡시)-2-메틸-퀴놀린;
    (S)-7-(2-클로로-피리딘-3-일메톡시)-4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린;
    (S)-7-(2-클로로-피리딘-3-일메톡시)-4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린;
    (S)-7-(2-플루오로-피리딘-3-일메톡시)-4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린;
    (S)-{1-[7-(2-플루오로-피리딘-3-일메톡시)-2-메틸-퀴놀린-4-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올;
    (S)-{1-[7-(2-클로로-피리딘-3-일메톡시)-2-메틸-퀴놀린-4-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올;
    4-(6-플루오로-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일옥시메틸)-벤조니트릴;
    6-플루오로-7-(2-플루오로-피리딘-3-일메톡시)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
    7-(2-클로로-피리딘-3-일메톡시)-6-플루오로-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
    (S)-4-[4-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴;
    (S)-4-[6-플루오로-4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴;
    (S)-4-[4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴;
    (R)-4-[4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴;
    (S)-4-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴; 및
    (R)-4-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조니트릴로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  20. 하기 (a) 내지 (d)로 구성된 군에서 선택된 하나의 반응을 포함하는, 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    (a) 일반식 R1-Hal의 화합물의 존재하에 하기 화학식 Ia의 화합물의 반응:
    반응식 1a
    [상기 식에서,
    R1내지 R5및 A는 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    Hal은 할로겐이다];
    (b) 하기 화학식 I의 화합물을 수득하기 위해, 하기 화학식 Ic의 화합물의 Pd 촉매된 C/O, C/N 또는 C/C 결합 형성 반응:
    반응식 2a
    [상기 식에서,
    R1내지 R5및 A는 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    Hal은 할로겐이다];
    (c) R1, R3R4, R5및 A가 제 1 항에서 정의된 바와 같고; Hal이 할로겐이고; R2가 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 아릴옥시, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, NH2-, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴알킬아미노, 헤테로아릴알킬아미노, 아릴, 아릴알콕시 또는 헤테로아릴알콕시인 화학식 I의 화합물을 수득하기 위해, 상기 (b)에서 정의된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물의 할로겐/금속 교환 반응, 및 후속적으로 일반식 R2-Hal의 할로겐화물과의 Pd 촉매된 축합 반응; 및
    (d) 하기 화학식 I의 화합물을 수득하기 위해, 일반식 R1-OH의 알콜 및 팔라듐 촉매의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물의 반응:
    반응식 3a
    [상기 식에서,
    R1은 수소, 알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록시알킬, 아르알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬알킬, NH2-SO2-, 모노알킬아미노-SO2-, 디알킬아미노-SO2-, 알킬-SO2-, 아릴, NH2-알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시카보닐알킬, 카복시알킬, 아릴-SO2-O-알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고;
    R2내지 R5및 A는 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    Hal은 할로겐이다].
  21. 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 있어서,
    NPY 수용체와 관련된 장애에 의해 야기된 질병을 예방하거나 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
  24. 관절염, 당뇨병, 식이 장애 및 비만증을 치료하거나 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  25. 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 20 항의 방법에 따라 제조된 화합물.
  26. 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 따른 효과량의 화합물을 투여함을 포함하는, 관절염, 당뇨병, 식이 장애 및 비만증을 치료하거나 예방하는 방법.
  27. 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 따른 치료 효과량의 화합물 및 치료 효과량의 리파제 억제제를 비만증 치료가 필요한 인간에게 투여함을 포함하는, 이러한 인간의 비만증을 치료하는 방법.
  28. 제 27 항에 있어서,
    리파제 억제제가 오를리스타트인 방법.
  29. 제 27 항 또는 제 28 항에 있어서,
    동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여되는 방법.
  30. 리파제 억제제로 치료받고 있는 환자의 비만증을 치료하거나 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  31. 제 30 항에 있어서,
    리파제 억제제가 오를리스타트인 용도.
  32. 제 23 항에 있어서,
    치료 효과량의 리파제 억제제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  33. 제 32 항에 있어서,
    리파제 억제제가 오를리스타트인 약학 조성물.
  34. 전술한 바와 같은 발명.
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