RU2298002C2 - Производные хинолина в качестве антагонистов npy - Google Patents
Производные хинолина в качестве антагонистов npy Download PDFInfo
- Publication number
- RU2298002C2 RU2298002C2 RU2004126936/04A RU2004126936A RU2298002C2 RU 2298002 C2 RU2298002 C2 RU 2298002C2 RU 2004126936/04 A RU2004126936/04 A RU 2004126936/04A RU 2004126936 A RU2004126936 A RU 2004126936A RU 2298002 C2 RU2298002 C2 RU 2298002C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- pyrrolidin
- ylquinolin
- methylquinolin
- alkyl
- Prior art date
Links
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title claims abstract description 9
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 145
- -1 benzylcarbonyl Chemical group 0.000 claims abstract description 134
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 66
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 25
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 20
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 14
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 10
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 7
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims abstract description 5
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 153
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 25
- 229940086609 Lipase inhibitor Drugs 0.000 claims description 20
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 18
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical group CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 claims description 15
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 101710151321 Melanostatin Proteins 0.000 claims description 12
- 102400000064 Neuropeptide Y Human genes 0.000 claims description 12
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 10
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 10
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- CTOKVDGFJMEMLN-UHFFFAOYSA-N [1-(7-amino-2-methylquinolin-4-yl)pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=CC(N)=CC2=NC(C)=CC=1N1CCCC1CO CTOKVDGFJMEMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- FLCRSCHUKYNXKW-UHFFFAOYSA-N 4-(3-ethoxypyrrolidin-1-yl)-2-methylquinolin-7-amine Chemical compound C1C(OCC)CCN1C1=CC(C)=NC2=CC(N)=CC=C12 FLCRSCHUKYNXKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 5
- YIAYAZXGXKSBRM-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methyl-4-pyrrolidin-1-ylquinolin-7-yl)amino]benzonitrile Chemical compound C=12C=CC(NC=3C=CC(=CC=3)C#N)=CC2=NC(C)=CC=1N1CCCC1 YIAYAZXGXKSBRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MVJVQMRGBDNHOW-SFHVURJKSA-N 4-[(3s)-3-ethoxypyrrolidin-1-yl]-2-methyl-n-pyridin-3-ylquinolin-7-amine Chemical compound C1[C@@H](OCC)CCN1C1=CC(C)=NC2=CC(NC=3C=NC=CC=3)=CC=C12 MVJVQMRGBDNHOW-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 4
- HAYLQPXSZLDLQK-KRWDZBQOSA-N 4-[(3s)-3-methoxypyrrolidin-1-yl]-2-methyl-n-pyridin-3-ylquinolin-7-amine Chemical compound C1[C@@H](OC)CCN1C1=CC(C)=NC2=CC(NC=3C=NC=CC=3)=CC=C12 HAYLQPXSZLDLQK-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 4
- VDQKHTJHDWFTLL-FQEVSTJZSA-N 4-[[4-[(3s)-3-ethoxypyrrolidin-1-yl]-2-methylquinolin-7-yl]amino]benzonitrile Chemical compound C1[C@@H](OCC)CCN1C1=CC(C)=NC2=CC(NC=3C=CC(=CC=3)C#N)=CC=C12 VDQKHTJHDWFTLL-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 4
- UWDNSCIPWKCXII-UHFFFAOYSA-N CC1=NC2=CC(=C(C=C2C(=C1)N1CCCC1)C)C1=C(OC=C1)C(=O)N Chemical compound CC1=NC2=CC(=C(C=C2C(=C1)N1CCCC1)C)C1=C(OC=C1)C(=O)N UWDNSCIPWKCXII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108050002826 Neuropeptide Y Receptor Proteins 0.000 claims description 4
- 102000012301 Neuropeptide Y receptor Human genes 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 4
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- HUACSPMJAPGPNA-UHFFFAOYSA-N n-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-ylquinolin-7-yl)methanesulfonamide Chemical compound C=12C=CC(NS(C)(=O)=O)=CC2=NC(C)=CC=1N1CCCC1 HUACSPMJAPGPNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UPTVWHNDQOIPGI-UHFFFAOYSA-N n-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-ylquinolin-7-yl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=12C=CC(NC(=O)C=3C=NC=CC=3)=CC2=NC(C)=CC=1N1CCCC1 UPTVWHNDQOIPGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PMJPHEAEMAOVPH-UHFFFAOYSA-N n-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-ylquinolin-7-yl)pyridine-4-carboxamide Chemical compound C=12C=CC(NC(=O)C=3C=CN=CC=3)=CC2=NC(C)=CC=1N1CCCC1 PMJPHEAEMAOVPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QYBCQTIWTCSCPL-HNNXBMFYSA-N n-[4-[(3s)-3-ethoxypyrrolidin-1-yl]-2-methylquinolin-7-yl]propanamide Chemical compound C1[C@@H](OCC)CCN1C1=CC(C)=NC2=CC(NC(=O)CC)=CC=C12 QYBCQTIWTCSCPL-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 4
- BLIFSQROOJKZEL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-n-(thiophen-2-ylmethyl)quinolin-7-amine Chemical compound C=12C=CC(NCC=3SC=CC=3)=CC2=NC(C)=CC=1N1CCCC1 BLIFSQROOJKZEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- APPRTOYEZDOHKS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-2-methylquinolin-7-amine Chemical compound COCC1CCCN1C1=CC(C)=NC2=CC(N)=CC=C12 APPRTOYEZDOHKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SRNUHYAZNVNSKZ-HXUWFJFHSA-N 4-[[4-[(2r)-2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-2-methylquinolin-7-yl]amino]benzonitrile Chemical compound COC[C@H]1CCCN1C1=CC(C)=NC2=CC(NC=3C=CC(=CC=3)C#N)=CC=C12 SRNUHYAZNVNSKZ-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 3
- YAVPLAQEQDEVLN-IBGZPJMESA-N 4-[[4-[(2s)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-2-methylquinolin-7-yl]amino]benzonitrile Chemical compound C=12C=CC(NC=3C=CC(=CC=3)C#N)=CC2=NC(C)=CC=1N1CCC[C@H]1CO YAVPLAQEQDEVLN-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 3
- CLTYJMAMVSIRCT-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-n-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-ylquinolin-7-yl)benzamide Chemical compound C=12C=CC(NC(=O)C=3C=CC(=CC=3)C#N)=CC2=NC(C)=CC=1N1CCCC1 CLTYJMAMVSIRCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SNFQXWHVDARKDG-UHFFFAOYSA-N CC1=NC2=CC(=CC=C2C(=C1)N1CCCC1)C1=NC=CC=C1S(=O)(=O)N Chemical compound CC1=NC2=CC(=CC=C2C(=C1)N1CCCC1)C1=NC=CC=C1S(=O)(=O)N SNFQXWHVDARKDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102100029549 Neuropeptide Y receptor type 5 Human genes 0.000 claims description 3
- 101710198055 Neuropeptide Y receptor type 5 Proteins 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000006307 alkoxy benzyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- WDHFAKVAPOJMFZ-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dimethyl-4-pyrrolidin-1-ylquinolin-7-yl)propanamide Chemical compound C=12C=C(C)C(NC(=O)CC)=CC2=NC(C)=CC=1N1CCCC1 WDHFAKVAPOJMFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CGXHQPCFJBXZHQ-KRWDZBQOSA-N n-[4-[(2s)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-2-methylquinolin-7-yl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=12C=CC(NC(=O)C=3C=NC=CC=3)=CC2=NC(C)=CC=1N1CCC[C@H]1CO CGXHQPCFJBXZHQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 3
- DRZKMEMZVIYCJK-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-ylquinolin-7-yl)benzamide Chemical compound C=12C=CC(NC(=O)C=3C=CC(F)=CC=3)=CC2=NC(C)=CC=1N1CCCC1 DRZKMEMZVIYCJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 claims description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims 2
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 claims 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 abstract description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 130
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 110
- WUKXTJQCEGKRDX-UHFFFAOYSA-N 7-iodo-2-methyl-4-pyrrolidin-1-ylquinoline Chemical compound C=12C=CC(I)=CC2=NC(C)=CC=1N1CCCC1 WUKXTJQCEGKRDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 239000000047 product Substances 0.000 description 47
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 17
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 16
- 239000000463 material Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- FHFZHPWRKFOURN-ZOWNYOTGSA-N 4-[(3s)-3-ethoxypyrrolidin-1-yl]-7-iodo-2-methylquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1[C@@H](OCC)CCN1C1=CC(C)=NC2=CC(I)=CC=C12 FHFZHPWRKFOURN-ZOWNYOTGSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KROCOLWZJDTCPV-LBPRGKRZSA-N [(2s)-1-(7-iodo-2-methylquinolin-4-yl)pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=CC(I)=CC2=NC(C)=CC=1N1CCC[C@H]1CO KROCOLWZJDTCPV-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 11
- LLBYZZCOVUGZSS-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-iodo-2-methylquinoline Chemical compound C1=CC(I)=CC2=NC(C)=CC(Cl)=C21 LLBYZZCOVUGZSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OBPXIDLWMCPPTF-ZDUSSCGKSA-N 7-iodo-4-[(2s)-2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-2-methylquinoline Chemical compound COC[C@@H]1CCCN1C1=CC(C)=NC2=CC(I)=CC=C12 OBPXIDLWMCPPTF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 10
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N nucleopeptide y Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 8
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 8
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 8
- YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1 YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FUKWTMJZHKZKFA-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 FUKWTMJZHKZKFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OBPXIDLWMCPPTF-CYBMUJFWSA-N 7-iodo-4-[(2r)-2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-2-methylquinoline Chemical compound COC[C@H]1CCCN1C1=CC(C)=NC2=CC(I)=CC=C12 OBPXIDLWMCPPTF-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 7
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 6
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 6
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 6
- FESIWDMRDQUTBG-YDALLXLXSA-N 7-iodo-4-[(3s)-3-methoxypyrrolidin-1-yl]-2-methylquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1[C@@H](OC)CCN1C1=CC(C)=NC2=CC(I)=CC=C12 FESIWDMRDQUTBG-YDALLXLXSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 5
- IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanamine Chemical compound NCC1CC1 IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 5
- TVFIYRKPCACCNL-UHFFFAOYSA-N furan-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CO1 TVFIYRKPCACCNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 5
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LEHMFQMPEDAKCH-UHFFFAOYSA-N 4-(azepan-1-yl)-7-iodo-2-methylquinoline Chemical compound C=12C=CC(I)=CC2=NC(C)=CC=1N1CCCCCC1 LEHMFQMPEDAKCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 125000005112 cycloalkylalkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CC1 AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QMUAFDDGGJKWEU-LLVKDONJSA-N (3r)-1-(7-iodo-2-methylquinolin-4-yl)pyrrolidin-3-ol Chemical compound C=12C=CC(I)=CC2=NC(C)=CC=1N1CC[C@@H](O)C1 QMUAFDDGGJKWEU-LLVKDONJSA-N 0.000 description 3
- QMUAFDDGGJKWEU-NSHDSACASA-N (3s)-1-(7-iodo-2-methylquinolin-4-yl)pyrrolidin-3-ol Chemical compound C=12C=CC(I)=CC2=NC(C)=CC=1N1CC[C@H](O)C1 QMUAFDDGGJKWEU-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- HGQYQQYUTRZZNU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4,6-dipyrrolidin-1-ylquinolin-7-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=C(N3CCCC3)C(N)=CC2=NC(C)=CC=1N1CCCC1 HGQYQQYUTRZZNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VNDHYTGVCGVETQ-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 VNDHYTGVCGVETQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JZWCIPCKZGSCNT-UHFFFAOYSA-N 7-iodo-2,6-dimethyl-4-pyrrolidin-1-ylquinoline Chemical compound C=12C=C(C)C(I)=CC2=NC(C)=CC=1N1CCCC1 JZWCIPCKZGSCNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- WUDASPMDEVGWRY-UHFFFAOYSA-N CC1=NC2=CC(=CC=C2C(=C1)N1CCCC1)C1(CC1)C(=O)N Chemical compound CC1=NC2=CC(=CC=C2C(=C1)N1CCCC1)C1(CC1)C(=O)N WUDASPMDEVGWRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 3
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 3
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 3
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 3
- SIKWOTFNWURSAY-UHFFFAOYSA-N Lipstatin Natural products CCCCCCC1C(CC(CC=CCC=CCCCCC)C(=O)OC(CC(C)C)NC=O)OC1=O SIKWOTFNWURSAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100460785 Mus musculus Npy5r gene Proteins 0.000 description 3
- 102000028582 Neuropeptide Y5 receptor Human genes 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 3
- OQMAKWGYQLJJIA-CUOOPAIESA-N lipstatin Chemical compound CCCCCC[C@H]1[C@H](C[C@H](C\C=C/C\C=C/CCCCC)OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)OC1=O OQMAKWGYQLJJIA-CUOOPAIESA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 3
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 3
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N pivalamide Chemical compound CC(C)(C)C(N)=O XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CN=C1 HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 3
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 3
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEQBJJUWDCYIAB-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1Cl MEQBJJUWDCYIAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGGHWIKBOIQEAJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1F KGGHWIKBOIQEAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMNMEVBTISHSSJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4,7-dipyrrolidin-1-ylquinoline Chemical compound C=12C=CC(N3CCCC3)=CC2=NC(C)=CC=1N1CCCC1 LMNMEVBTISHSSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUKKIDFRZSVBHZ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-7-nitro-4,6-dipyrrolidin-1-ylquinoline Chemical compound C=12C=C(N3CCCC3)C([N+]([O-])=O)=CC2=NC(C)=CC=1N1CCCC1 XUKKIDFRZSVBHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVHOLYHNBWGEGC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-7-piperidin-1-yl-4-pyrrolidin-1-ylquinoline Chemical compound C=12C=CC(N3CCCCC3)=CC2=NC(C)=CC=1N1CCCC1 QVHOLYHNBWGEGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIWXMUSOYXMSGH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-pyridin-3-yl-4-pyrrolidin-1-ylquinolin-7-amine Chemical compound C=12C=CC(NC=3C=NC=CC=3)=CC2=NC(C)=CC=1N1CCCC1 AIWXMUSOYXMSGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIZJLRDBZDHSRJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-ylquinolin-7-yl)morpholine Chemical compound C=12C=CC(N3CCOCC3)=CC2=NC(C)=CC=1N1CCCC1 XIZJLRDBZDHSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTKOJWAHLHXNIE-UHFFFAOYSA-N 4-(azepan-1-yl)-2-methyl-n-(pyridin-3-ylmethyl)quinolin-7-amine Chemical compound C=12C=CC(NCC=3C=NC=CC=3)=CC2=NC(C)=CC=1N1CCCCCC1 QTKOJWAHLHXNIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYVDEPUHIUVPJH-UHFFFAOYSA-N 4-(azepan-1-yl)-2-methyl-n-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]quinolin-7-amine Chemical compound C=12C=CC(NCC=3C=CC(=CC=3)C(F)(F)F)=CC2=NC(C)=CC=1N1CCCCCC1 CYVDEPUHIUVPJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHFZHPWRKFOURN-BTQNPOSSSA-N 4-[(3r)-3-ethoxypyrrolidin-1-yl]-7-iodo-2-methylquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1[C@H](OCC)CCN1C1=CC(C)=NC2=CC(I)=CC=C12 FHFZHPWRKFOURN-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 2
- JYENVUCZTRXERY-HNNXBMFYSA-N 4-[(3s)-3-(cyclopropylmethoxy)pyrrolidin-1-yl]-7-iodo-2-methylquinoline Chemical compound O([C@H]1CCN(C1)C=1C=C(N=C2C=C(I)C=CC2=1)C)CC1CC1 JYENVUCZTRXERY-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- PVXLTBBRUFAQMG-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(ethoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-2-methylquinolin-7-amine Chemical compound CCOCC1CCCN1C1=CC(C)=NC2=CC(N)=CC=C12 PVXLTBBRUFAQMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZTDMOUZANJDBX-UHFFFAOYSA-N 4-[[(2-methyl-4-pyrrolidin-1-ylquinolin-7-yl)amino]methyl]benzonitrile Chemical compound C=12C=CC(NCC=3C=CC(=CC=3)C#N)=CC2=NC(C)=CC=1N1CCCC1 ZZTDMOUZANJDBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRNUHYAZNVNSKZ-FQEVSTJZSA-N 4-[[4-[(2s)-2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-2-methylquinolin-7-yl]amino]benzonitrile Chemical compound COC[C@@H]1CCCN1C1=CC(C)=NC2=CC(NC=3C=CC(=CC=3)C#N)=CC=C12 SRNUHYAZNVNSKZ-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- UFUISDJZUNLNON-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-fluoro-2-methyl-7-nitroquinoline Chemical compound C1=C(F)C([N+]([O-])=O)=CC2=NC(C)=CC(Cl)=C21 UFUISDJZUNLNON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZEYYJJUYIBPBY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-iodo-2,6-dimethylquinoline Chemical compound C1=C(C)C(I)=CC2=NC(C)=CC(Cl)=C21 NZEYYJJUYIBPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHLMLJURFIZUKC-UHFFFAOYSA-N 7-(azepan-1-yl)-2-methyl-4-pyrrolidin-1-ylquinoline Chemical compound C=12C=CC(N3CCCCCC3)=CC2=NC(C)=CC=1N1CCCC1 WHLMLJURFIZUKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNQGFFZKLCQIDJ-UHFFFAOYSA-N 7-iodo-4-pyrrolidin-1-ylquinoline Chemical compound C=1C=NC2=CC(I)=CC=C2C=1N1CCCC1 QNQGFFZKLCQIDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical compound CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 241001660687 Xantho Species 0.000 description 2
- DHXNCLSKZZTTJT-HNNXBMFYSA-N [(2s)-1-[7-[(2-chloropyridin-3-yl)amino]-2-methylquinolin-4-yl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=CC(NC=3C(=NC=CC=3)Cl)=CC2=NC(C)=CC=1N1CCC[C@H]1CO DHXNCLSKZZTTJT-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N [(2s)-pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- PRDBLLIPPDOICK-UHFFFAOYSA-N [4-(trifluoromethyl)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 PRDBLLIPPDOICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- UQIHMYZXFGQIPJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-fluoro-3-nitroanilino)but-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=C(C)NC1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 UQIHMYZXFGQIPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXKSVBOFWADQHA-UHFFFAOYSA-N n,2-dimethyl-n-phenyl-4-pyrrolidin-1-ylquinolin-7-amine Chemical compound C=1C=C2C(N3CCCC3)=CC(C)=NC2=CC=1N(C)C1=CC=CC=C1 FXKSVBOFWADQHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGJQAGBTWAEAIV-UHFFFAOYSA-N n-(2-methyl-4,6-dipyrrolidin-1-ylquinolin-7-yl)acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=C(N3CCCC3)C(NC(=O)C)=CC2=NC(C)=CC=1N1CCCC1 FGJQAGBTWAEAIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSFVHXBGHGFUFX-UHFFFAOYSA-N n-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-ylquinolin-7-yl)propanamide Chemical compound C=1C(C)=NC2=CC(NC(=O)CC)=CC=C2C=1N1CCCC1 HSFVHXBGHGFUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTTWCRKKILBWDW-OAHLLOKOSA-N n-[4-[(2r)-2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-2-methylquinolin-7-yl]acetamide Chemical compound COC[C@H]1CCCN1C1=CC(C)=NC2=CC(NC(C)=O)=CC=C12 PTTWCRKKILBWDW-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- ZMGFCZGYDBUOQA-OAHLLOKOSA-N n-[4-[(2r)-2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-2-methylquinolin-7-yl]propanamide Chemical compound C=1C(C)=NC2=CC(NC(=O)CC)=CC=C2C=1N1CCC[C@@H]1COC ZMGFCZGYDBUOQA-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- WYYSSEHCDVOWGL-HNNXBMFYSA-N n-[4-[(2s)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-2-methylquinolin-7-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=12C=CC(NC(=O)C(C)(C)C)=CC2=NC(C)=CC=1N1CCC[C@H]1CO WYYSSEHCDVOWGL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- ZMGFCZGYDBUOQA-HNNXBMFYSA-N n-[4-[(2s)-2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-2-methylquinolin-7-yl]propanamide Chemical compound C=1C(C)=NC2=CC(NC(=O)CC)=CC=C2C=1N1CCC[C@H]1COC ZMGFCZGYDBUOQA-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- YNHLATJBQFXUMK-IBGZPJMESA-N n-[4-[(3s)-3-ethoxypyrrolidin-1-yl]-2-methylquinolin-7-yl]-4-fluorobenzamide Chemical compound C1[C@@H](OCC)CCN1C1=CC(C)=NC2=CC(NC(=O)C=3C=CC(F)=CC=3)=CC=C12 YNHLATJBQFXUMK-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- OQYHMNKHMIFLMW-AWEZNQCLSA-N n-[4-[(3s)-3-methoxypyrrolidin-1-yl]-2-methylquinolin-7-yl]propanamide Chemical compound C=1C(C)=NC2=CC(NC(=O)CC)=CC=C2C=1N1CC[C@H](OC)C1 OQYHMNKHMIFLMW-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=NC=C1 TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKLRWOHZBISUMI-UHFFFAOYSA-N (2,3-dimethylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC=CC(CN)=C1C UKLRWOHZBISUMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDZZDVQGBKTLHV-UHFFFAOYSA-N (2,4-difluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(F)C=C1F QDZZDVQGBKTLHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDDNKZCVYQDGKE-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1Cl KDDNKZCVYQDGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXJACNDVRNAFHD-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1CN PXJACNDVRNAFHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJAAPVQEZPAQNI-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC=CC=C1CN CJAAPVQEZPAQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHPRFKYDQRKRRK-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-(methoxymethyl)pyrrolidine Chemical compound COC[C@H]1CCCN1 CHPRFKYDQRKRRK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- DZBHNPJZCQWUCG-UHFFFAOYSA-N (3,5-dimethylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(CN)=C1 DZBHNPJZCQWUCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRRIMVWABNHKBX-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=CC(CN)=C1 GRRIMVWABNHKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWZNXCABBUKIPZ-UHFFFAOYSA-N (3-methylthiophen-2-yl)methanamine Chemical compound CC=1C=CSC=1CN SWZNXCABBUKIPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHHZLHWJQPUNKB-SCSAIBSYSA-N (3r)-pyrrolidin-3-ol Chemical compound O[C@@H]1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- KEBOYHJEUFJZPE-LURJTMIESA-N (3s)-3-ethoxypyrrolidine Chemical compound CCO[C@H]1CCNC1 KEBOYHJEUFJZPE-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- BWRWNUQAQPAYCK-YFKPBYRVSA-N (3s)-3-methoxypyrrolidine Chemical compound CO[C@H]1CCNC1 BWRWNUQAQPAYCK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JHHZLHWJQPUNKB-BYPYZUCNSA-N (3s)-pyrrolidin-3-ol Chemical compound O[C@H]1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Cl)C=C1 YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(F)C=C1 IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMTSWYPNXFHGEP-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC=C(CN)C=C1 HMTSWYPNXFHGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFGKKGQNFHMOBT-UHFFFAOYSA-N (6,6-difluorocyclohexa-2,4-dien-1-yl)methanamine Chemical compound NCC1C=CC=CC1(F)F PFGKKGQNFHMOBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CHPRFKYDQRKRRK-LURJTMIESA-N (S)-2-(methoxymethyl)pyrrolidine Chemical compound COC[C@@H]1CCCN1 CHPRFKYDQRKRRK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- LYAHJFZLDZDIOH-VURMDHGXSA-N (Z)-2-(2-furyl)-3-(5-nitro-2-furyl)acrylamide Chemical compound C=1C=COC=1/C(C(=O)N)=C/C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 LYAHJFZLDZDIOH-VURMDHGXSA-N 0.000 description 1
- 0 *C(C(N(*)*)=C1)=CC2C1=NC(*)=C[C@]2C1=CC=CC=CC=CC=CC1 Chemical compound *C(C(N(*)*)=C1)=CC2C1=NC(*)=C[C@]2C1=CC=CC=CC=CC=CC1 0.000 description 1
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 1-naphthylamine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1 RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDIAMRVROCPPBK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CC(C)(C)CN XDIAMRVROCPPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJEVHMGJSYVQBQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)CCC2=C1 XJEVHMGJSYVQBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNBJYUUUYZVIJP-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloroquinoline Chemical class C1=CC=CC2=NC(Cl)=CC(Cl)=C21 QNBJYUUUYZVIJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006507 2,4-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(F)C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006508 2,6-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RZBOMSOHMOVUES-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1Cl RZBOMSOHMOVUES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKFXPPIIANFQQR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3h-thiophene-2-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1(Cl)CC=CS1 OKFXPPIIANFQQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OFUFXTHGZWIDDB-UHFFFAOYSA-N 2-chloroquinoline Chemical class C1=CC=CC2=NC(Cl)=CC=C21 OFUFXTHGZWIDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPFAXKWAVJEAOK-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-ylquinolin-7-yl)benzamide Chemical compound C=12C=CC(NC(=O)C=3C(=CC=CC=3)F)=CC2=NC(C)=CC=1N1CCCC1 XPFAXKWAVJEAOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOHBEDRJXKOYHL-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-methylethanamine Chemical compound CNCCOC KOHBEDRJXKOYHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002927 2-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006179 2-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NEESHXCAWOIYTO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-pyrrolidin-1-ylquinolin-7-amine Chemical compound C=12C=CC(N)=CC2=NC(C)=CC=1N1CCCC1 NEESHXCAWOIYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTZUOJRFZQPASL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-(naphthalen-1-ylmethyl)-4-pyrrolidin-1-ylquinolin-7-amine Chemical compound C=12C=CC(NCC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=CC2=NC(C)=CC=1N1CCCC1 YTZUOJRFZQPASL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFAOXICRMWQWRH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-(pyridin-3-ylmethyl)-4-pyrrolidin-1-ylquinolin-7-amine Chemical compound C=12C=CC(NCC=3C=NC=CC=3)=CC2=NC(C)=CC=1N1CCCC1 QFAOXICRMWQWRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSZSEVKBPVOBJQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-(pyridin-4-ylmethyl)-4-pyrrolidin-1-ylquinolin-7-amine Chemical compound C=12C=CC(NCC=3C=CN=CC=3)=CC2=NC(C)=CC=1N1CCCC1 HSZSEVKBPVOBJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLKZJLXTBNUPPU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-phenyl-4-pyrrolidin-1-ylquinolin-7-amine Chemical compound C=12C=CC(NC=3C=CC=CC=3)=CC2=NC(C)=CC=1N1CCCC1 RLKZJLXTBNUPPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-M 2-methylbutyrate Chemical compound CCC(C)C([O-])=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000006186 3,5-dimethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C(C([H])=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KUKDIWYMSLUVLQ-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclopropylmethoxy)pyrrolidine Chemical compound C1CC1COC1CCNC1 KUKDIWYMSLUVLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRUDMHNAMZFNEK-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-4-methylaniline Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1I RRUDMHNAMZFNEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFIWXXXFJFOECP-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)benzonitrile Chemical compound NCC1=CC=C(C#N)C=C1 LFIWXXXFJFOECP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOVORBCIVXWZJJ-NRFANRHFSA-N 4-[(2s)-2-(cyclopropylmethoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-2-methyl-n-pyridin-3-ylquinolin-7-amine Chemical compound C([C@@H]1CCCN1C=1C=C(N=C2C=C(NC=3C=NC=CC=3)C=CC2=1)C)OCC1CC1 HOVORBCIVXWZJJ-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- MSKMHSPXBNDAHN-BOXHHOBZSA-N 4-[(2s)-2-(cyclopropylmethoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-2-methyl-n-pyridin-3-ylquinolin-7-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H]1CCCN1C=1C=C(N=C2C=C(NC=3C=NC=CC=3)C=CC2=1)C)OCC1CC1 MSKMHSPXBNDAHN-BOXHHOBZSA-N 0.000 description 1
- VQDZYLCFJQFVTQ-NTISSMGPSA-N 4-[(2s)-2-(cyclopropylmethoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-7-iodo-2-methylquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H]1CCCN1C=1C=C(N=C2C=C(I)C=CC2=1)C)OCC1CC1 VQDZYLCFJQFVTQ-NTISSMGPSA-N 0.000 description 1
- RRIFXZRZLMLPEO-IBGZPJMESA-N 4-[(2s)-2-(ethoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-2-methyl-n-pyridin-3-ylquinolin-7-amine Chemical compound CCOC[C@@H]1CCCN1C1=CC(C)=NC2=CC(NC=3C=NC=CC=3)=CC=C12 RRIFXZRZLMLPEO-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- HPQPAGJZEUPDCL-FYZYNONXSA-N 4-[(2s)-2-(ethoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-2-methyl-n-pyridin-3-ylquinolin-7-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC[C@@H]1CCCN1C1=CC(C)=NC2=CC(NC=3C=NC=CC=3)=CC=C12 HPQPAGJZEUPDCL-FYZYNONXSA-N 0.000 description 1
- ADAPEWPURVAHOO-UQKRIMTDSA-N 4-[(2s)-2-(ethoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-7-iodo-2-methylquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC[C@@H]1CCCN1C1=CC(C)=NC2=CC(I)=CC=C12 ADAPEWPURVAHOO-UQKRIMTDSA-N 0.000 description 1
- NYAUGKASVMAHQR-QHCPKHFHSA-N 4-[[4-[(2s)-2-(cyclopropylmethoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-2-methylquinolin-7-yl]amino]benzonitrile Chemical compound C([C@@H]1CCCN1C=1C=C(N=C2C=C(NC=3C=CC(=CC=3)C#N)C=CC2=1)C)OCC1CC1 NYAUGKASVMAHQR-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- BIBVZTBEXFQGJE-BQAIUKQQSA-N 4-[[4-[(2s)-2-(cyclopropylmethoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-2-methylquinolin-7-yl]amino]benzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H]1CCCN1C=1C=C(N=C2C=C(NC=3C=CC(=CC=3)C#N)C=CC2=1)C)OCC1CC1 BIBVZTBEXFQGJE-BQAIUKQQSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKZGHMPCBJVWEL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-iodoquinoline Chemical compound IC1=CC=C2C(Cl)=CC=NC2=C1 JKZGHMPCBJVWEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGUOCFNAWIODMF-UHFFFAOYSA-N 4-chloroacetanilide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GGUOCFNAWIODMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminophenol Chemical compound CN(C)C1=CC=C(O)C=C1 JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminopyridine Substances CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLIOADBCFIXIEU-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 LLIOADBCFIXIEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- HDHQZCHIXUUSMK-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-quinolone Chemical class C1=CC=C2C(O)=CC(=O)NC2=C1 HDHQZCHIXUUSMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTDFYYPKIHDIDI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-n-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-ylquinolin-7-yl)benzamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C(=CC(C)=N2)N3CCCC3)C2=C1 HTDFYYPKIHDIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUCPYIYFQVTFSI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=C(C(N)=O)C=C1 GUCPYIYFQVTFSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QHZXSXZFMOBCGV-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-ylquinolin-7-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C(=CC(C)=N2)N3CCCC3)C2=C1 QHZXSXZFMOBCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVJMYUCCSXPENF-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-methyl-7-nitro-1h-quinolin-4-one Chemical compound C1=C(F)C([N+]([O-])=O)=CC2=NC(C)=CC(O)=C21 RVJMYUCCSXPENF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJEUKNUOCWNERE-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-1h-quinolin-4-one Chemical compound N1=CC=C(O)C2=CC(C)=CC=C21 PJEUKNUOCWNERE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDESDMFILMKLFD-UHFFFAOYSA-N 7-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-2-methyl-4-pyrrolidin-1-ylquinoline Chemical compound C=12C=CC(N3CC4=CC=CC=C4CC3)=CC2=NC(C)=CC=1N1CCCC1 BDESDMFILMKLFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYOVMAREBTZLBT-KTKRTIGZSA-N CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO QYOVMAREBTZLBT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- KGFBDEMDFXICTN-UHFFFAOYSA-N COCC1CCCN1c1cc(C)nc2cc(Nc3ccccc3C#N)ccc12 Chemical compound COCC1CCCN1c1cc(C)nc2cc(Nc3ccccc3C#N)ccc12 KGFBDEMDFXICTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NELJGHXVFDETPQ-UHFFFAOYSA-N Cl.CCOC1CCN(C1)c1cc2ccc(I)cc2nc1C Chemical compound Cl.CCOC1CCN(C1)c1cc2ccc(I)cc2nc1C NELJGHXVFDETPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010054576 Deoxyribonuclease EcoRI Proteins 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031416 Gastric triacylglycerol lipase Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229940127470 Lipase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- ZYVXHFWBYUDDBM-UHFFFAOYSA-N N-methylnicotinamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CN=C1 ZYVXHFWBYUDDBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108070000018 Neuropeptide receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000028517 Neuropeptide receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 1
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 1
- 108010002747 Pfu DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000297 Sandmeyer reaction Methods 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006887 Ullmann reaction Methods 0.000 description 1
- WQOIYWUDRYVPCT-KRWDZBQOSA-N [(2s)-1-[2-methyl-7-(pyridin-3-ylamino)quinolin-4-yl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=CC(NC=3C=NC=CC=3)=CC2=NC(C)=CC=1N1CCC[C@H]1CO WQOIYWUDRYVPCT-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- ZSKQIFWUTUZAGF-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZSKQIFWUTUZAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBGJZYCWGNYUMA-UHFFFAOYSA-M [Cl-].[P+]=O Chemical compound [Cl-].[P+]=O YBGJZYCWGNYUMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000021407 appetite control Nutrition 0.000 description 1
- 230000004597 appetite gain Effects 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- MFNYBOWJWGPXFM-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCC1 MFNYBOWJWGPXFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 239000011152 fibreglass Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 108010091264 gastric triacylglycerol lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- XKWCTHKJQNUFOQ-HRPSIEBRSA-N gtpl1504 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 XKWCTHKJQNUFOQ-HRPSIEBRSA-N 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006517 heterocyclyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N isonicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC=C1 VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SANOUVWGPVYVAV-UHFFFAOYSA-N isovaleramide Chemical compound CC(C)CC(N)=O SANOUVWGPVYVAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- XVAIDCNLVLTVFM-UHFFFAOYSA-N methacetin Chemical compound COC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 XVAIDCNLVLTVFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- WQOJQHQZUZSJJH-UHFFFAOYSA-N n,2-dimethyl-n-(pyridin-3-ylmethyl)-4-pyrrolidin-1-ylquinolin-7-amine Chemical compound C=1C=C2C(N3CCCC3)=CC(C)=NC2=CC=1N(C)CC1=CC=CN=C1 WQOJQHQZUZSJJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBAMQLFFVBPAOX-UHFFFAOYSA-N n-(pyridin-4-ylmethyl)ethanamine Chemical compound CCNCC1=CC=NC=C1 ZBAMQLFFVBPAOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNIPNANLYHXYDE-UHFFFAOYSA-N n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 HNIPNANLYHXYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZPJZPUYKPPBDQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-ethoxypyrrolidin-1-yl)-2-methylquinolin-7-yl]benzamide Chemical compound C1C(OCC)CCN1C1=CC(C)=NC2=CC(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)=CC=C12 HZPJZPUYKPPBDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLNJIEINCLRDRR-INIZCTEOSA-N n-[4-[(2s)-2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-2-methylquinolin-7-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound COC[C@@H]1CCCN1C1=CC(C)=NC2=CC(NC(=O)C(C)(C)C)=CC=C12 HLNJIEINCLRDRR-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- BMENQRUXLGIDFO-FQEVSTJZSA-N n-[4-[(3s)-3-(cyclopropylmethoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-methylquinolin-7-yl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O([C@H]1CCN(C1)C=1C=C(N=C2C=C(NC(=O)C=3C=NC=CC=3)C=CC2=1)C)CC1CC1 BMENQRUXLGIDFO-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- FNNZEIXCEJUHAE-INIZCTEOSA-N n-[4-[(3s)-3-ethoxypyrrolidin-1-yl]-2-methylquinolin-7-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound C1[C@@H](OCC)CCN1C1=CC(C)=NC2=CC(NC(=O)C(C)(C)C)=CC=C12 FNNZEIXCEJUHAE-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- ITJSEBQOFXNTIK-NTISSMGPSA-N n-[4-[(3s)-3-ethoxypyrrolidin-1-yl]-2-methylquinolin-7-yl]-2,2-dimethylpropanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1[C@@H](OCC)CCN1C1=CC(C)=NC2=CC(NC(=O)C(C)(C)C)=CC=C12 ITJSEBQOFXNTIK-NTISSMGPSA-N 0.000 description 1
- LPOBCYLRFVUVLL-IBGZPJMESA-N n-[4-[(3s)-3-ethoxypyrrolidin-1-yl]-2-methylquinolin-7-yl]-2-pyridin-2-ylacetamide Chemical compound C1[C@@H](OCC)CCN1C1=CC(C)=NC2=CC(NC(=O)CC=3N=CC=CC=3)=CC=C12 LPOBCYLRFVUVLL-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- SVHNCHIZMGPPDL-SFHVURJKSA-N n-[4-[(3s)-3-ethoxypyrrolidin-1-yl]-2-methylquinolin-7-yl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1[C@@H](OCC)CCN1C1=CC(C)=NC2=CC(NC(=O)C=3C=NC=CC=3)=CC=C12 SVHNCHIZMGPPDL-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- HYOOFTOWVYPEDB-KRWDZBQOSA-N n-[4-[(3s)-3-methoxypyrrolidin-1-yl]-2-methylquinolin-7-yl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1[C@@H](OC)CCN1C1=CC(C)=NC2=CC(NC(=O)C=3C=NC=CC=3)=CC=C12 HYOOFTOWVYPEDB-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- DQUPUNBCKWCSGT-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-methyl-n-(pyridin-4-ylmethyl)-4-pyrrolidin-1-ylquinolin-7-amine Chemical compound C=1C=C2C(N3CCCC3)=CC(C)=NC2=CC=1N(CC)CC1=CC=NC=C1 DQUPUNBCKWCSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSAQVGDZLPTBS-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-pyridin-3-ylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CN=C1 MCSAQVGDZLPTBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHMIGWYUSIKSFU-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-ylquinolin-7-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N(C)C(C=C1N=C(C)C=2)=CC=C1C=2N1CCCC1 DHMIGWYUSIKSFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGEWMROOVIYXOZ-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-ylquinolin-7-yl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1C=C2C(N3CCCC3)=CC(C)=NC2=CC=1N(C)C(=O)C1=CC=CN=C1 RGEWMROOVIYXOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVDVKEBISAOWJT-UHFFFAOYSA-N n-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SVDVKEBISAOWJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVYIBLHBCPSTKF-UHFFFAOYSA-N n-pyridin-3-ylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CN=C1 JVYIBLHBCPSTKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001326 naphthylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BPGXUIVWLQTVLZ-OFGSCBOVSA-N neuropeptide y(npy) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 BPGXUIVWLQTVLZ-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- NKFLEFWUYAUDJV-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 NKFLEFWUYAUDJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000003153 stable transfection Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035924 thermogenesis Effects 0.000 description 1
- FKKJJPMGAWGYPN-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CS1 FKKJJPMGAWGYPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
- C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Abstract
Описываются производные хинолина формулы (I)
в которой R1 и R2 независимо выбраны из водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкилкарбонила, циклоалкилкарбонила, фенила, бензила незамещенного и замещенного галогеном, циано, трифторметилом, алкилом, алкоксигруппой, бензилкарбонила, пиридинила, фурила, тиофенила, инданила, фенил-SO2-, пиридинил-SO2-, тиофенил-SO2- или R1 и R2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют пиперидино, пирролидинил, морфолинил, азепанил, 3,4-дигидро-1H-изохинолинил, и где гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из алкила и алкокси; R3 представляет собой водород, алкил; R4 представляет собой водород; А вместе с атомом азота, который присоединен к кольцу хинолина, представляет собой пирролидинил, азепанил и кольцо А необязательно замещено одним - тремя заместителями, независимо выбранными из алкокси, гидроксиалкила, алкоксиалкила. Описываются способы получения производных хинолина формулы (I). Соединения могут использоваться в форме фармацевтических составов для лечения или профилактики артрита, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, почечной недостаточности, нарушений приема пищи и ожирения. 7 н. и 13 з.п. ф-лы.
Description
Настоящее изобретение относится к новым производным хинолина, полезным в качестве лигандов рецептора нейропептида Y (NPY), особенно антагонистов нейропептида Y (NPY).
Изобретение прежде всего относится к соединениям формулы
в которой
R1 и R2 независимо выбраны из водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкилкарбонила, циклоалкилкарбонила, циклоалкилалкилкарбонила, арила, аралкила, арилкарбонила, аралкилкарбонила, алкоксиалкила, гидроксиалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероциклилкарбонила, гетероциклилалкилкарбонила, карбоксициклила, карбоксициклилалкила, амино, алкил-SO2-, арил-SO2-, гетероциклил-SO2- или амино-SO2-, или R1 и R2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют от 5- до 10-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно включает второй гетероатом, выбранный из азота или кислорода, и где гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из алкила и алкокси;
R3 представляет собой водород, алкил, амино или галоген;
R4 представляет собой водород, галоген, гетероциклил, амино или алкил;
А представляет собой от 5 до 7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, включающее атом азота, который присоединен к кольцу хинолина и, необязательно, второй гетероатом, который выбран из кислорода, серы или азота, и где кольцо А необязательно замещено одним - тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, гидрокси, амино, ацетиламино, циано, гидроксиалкила, алкоксиалкила, циклоалкилалкокси и циклоалкилалкоксиалкила;
и их фармацевтически приемлемым солям и эфирам.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры являются новыми и имеют ценные фармакологические свойства. Они являются лигандами нейропептида, например антагонистами рецептора нейропептида, и, в частности, они являются селективными антагонистами рецептора Y5 нейропептидов Y.
Нейропептид Y представляет собой пептид из 36 аминокислот, который широко распространен в центральной и периферийной нервной системе. Этот пептид медиирует множество физиологических действий благодаря его различным подтипам рецептора. Исследования на животных показали, что нейропептид Y является мощным стимулятором потребления пищи, и было показано, что активация рецепторов Y5 нейропептида Y приводит к гиперфагии и уменьшению термогенеза. Поэтому соединения, которые антагонизируют нейропептид Y в подтипе рецептора Y5, обеспечивают подход для лечения нарушений приема пищи, таких как ожирение и гиперфагию.
Применяемый в настоящее время подход имеет тенденцию к медицинскому вмешательству для стимулирования потери веса или профилактики увеличения веса. Это достигается с помощью контроля над аппетитом, который устанавливается гипоталамусом, важной мозговой областью, которая, как доказано, управляет потреблением пищи. Было доказано, что нейропептид Y (NPY) является одним из самых сильных центральных медиаторов потребления пищи у нескольких видов животных. Увеличенные уровни NPY приводят к большему потреблению пищи. Было описано, что в контроле над аппетитом и увеличении веса играют роль различные рецепторы нейропептида Y (NPY). Вмешательство в эти рецепторы, вероятно, уменьшит аппетит и, следовательно, остановит увеличение веса. Уменьшение и длительное поддержание веса тела могут также благоприятно влиять на связанные факторы риска, такие как артрит, сердечно-сосудистые заболевания, диабет и почечная недостаточность.
Соответственно, соединения формулы I, их соли и эфиры могут использоваться для профилактики или лечения артрита, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, почечной недостаточности и особенно нарушений приема пищи и ожирения.
Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы I и их вышеуказанные соли и эфиры как таковые и их применение в качестве терапевтически активных веществ, способ получения указанных соединений, промежуточные соединения, фармацевтические композиции, лекарственные средства, включающие указанные соединения, их фармацевтически приемлемые соли и эфиры, применение указанных соединений, солей и эфиров для профилактики и/или лечения заболеваний, особенно для лечения или профилактики артрита, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, почечной недостаточности и особенно нарушений приема пищи, таких как гиперфагия и особенно ожирение, и применение указанных соединений, солей и эфиров для получения лекарственных средств для лечения или профилактики артрита, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, почечной недостаточности и особенно нарушений приема пищи и ожирения.
В настоящем описании термин "алкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкильную группу с прямой цепью или разветвленной цепью с 1-8 атомами углерода, предпочтительно алкильную группу с прямой или разветвленной цепью с 1-6 атомами углерода и особенно предпочтительно алкильную группу с прямой или разветвленной цепью с 1-4 атомами углерода. Примерами C1-C8алкильных групп с прямой и разветвленной цепью являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомерные пентилы, изомерные гексилы, изомерные гептилы и изомерные октилы, предпочтительно метил и этил и наиболее предпочтительно метил.
Термин "циклоалкил", отдельно или в комбинации, обозначает циклоалкильное кольцо с 3-8 атомами углерода и предпочтительно циклоалкильное кольцо с 3-6 атомами углерода. Примерами С3-С8циклоалкила являются циклопропил, метилциклопропил, диметилциклопропил, циклобутил, метилциклобутил, циклопентил, метилциклопентил, циклогексил, метилциклогексил, диметилциклогексил, циклогептил и циклооктил, предпочтительно циклопропил и особенно циклопентил.
Термин "алкокси", отдельно или в комбинации, обозначает группу формулы алкил-O-, где термин "алкил" имеет указанное ранее значение, такую как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси, 2-гидроксиэтокси, 2-метоксиэтокси, предпочтительно метокси и этокси и наиболее предпочтительно метокси.
Термин "арил", отдельно или в комбинации, обозначает фенильную или нафтильную группу, предпочтительно фенильную группу, которая необязательно имеет один или несколько, особенно от одного до трех, заместителей, каждый независимо выбранный из галогена, трифторметила, амино, алкила, алкокси, арилокси, алкилкарбонила, циано, карбамоила, алкоксикарбамоила, метилендиокси, карбокси, алкоксикарбонила, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, гидрокси, нитро и т.п. Предпочтительные заместители арила, предпочтительно фенила, независимо выбраны из галогена, трифторметила, алкила, алкокси, циано и нитро. Примерами арила являются фенил, цианофенил, метоксифенил, фторфенил и метилфенил.
Термин "аралкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкильную или циклоалкильную группу как определено ранее, которая замещена одной или несколькими, предпочтительно одной или двумя, особенно предпочтительно ни одной, арильными группами, и где термин арил определен ранее. Примерами являются бензил, бензил, замещенный гидрокси, алкокси или галогеном, предпочтительно фтором.
Термин "гетероциклил", отдельно или в комбинации, обозначает насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический от 4- до 10-членный гетероцикл, который содержит один или несколько, предпочтительно один или два, гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, кислород и особенно азот являются предпочтительными. При необходимости, он может быть замещен на одном или нескольких атомов углерода галогеном, алкилом, алкокси, оксо, алкоксиалкилом, гидроксиалкилом и т.д. и/или на вторичном атоме азота (то есть -NH-) алкилом, циклоалкилом, аралкоксикарбонилом, алканоилом, фенилом или фенилалкилом или на третичном атоме азота (то есть =N-) окси, галогеном, алкилом, циклоалкилом и предпочтительно алкокси. Примерами таких гетероциклических групп являются пиридинил, фурил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, 3,4-дигидро-1Н-изохинолинил, тиофенил и азепанил, где каждое из этих колец может быть необязательно замещено одним или несколькими, предпочтительно одним, заместителями, независимо выбранными из алкила и галогена. Особенно предпочтительным является пирролидинил, пиридинил, фурил, тиофенил и хлорпиридинил.
Термин "карбоксициклил", отдельно или в комбинации, обозначает частично ненасыщенные от 4- до 10-членное карбоциклическое кольцо, где необязательно один или несколько атомов углерода замещены галогеном, алкилом, циклоалкилом, алкокси, оксо, арилом, предпочтительно алкилом. Примером карбоксициклила является инданил.
Термин "амино", отдельно или в комбинации, обозначает первичную, вторичную или третичную аминогруппу, связанную через атом азота, со вторичной аминогруппой, несущей алкильный или циклоалкильный заместитель, и третичной аминогруппой, несущей два одинаковых или различных алкильных или циклоалкильных заместителя, или два азотных заместителя вместе образуют кольцо, такие как, например, -NH2, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, метилэтиламино, пирролидинил и пиперидино. Особенно предпочтительной является первичная аминогруппа.
Термин "циклоалкилалкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкильную группу, которая замещена одной или несколькими, предпочтительно одной, циклоалкильными группами, и где термин алкил и циклоалкил имеют указанное ранее значение.
Термин "циклоалкилалкилкарбонил", отдельно или в комбинации, обозначает группу циклоалкилалкил-С(О)-, где циклоалкилалкил определен ранее.
Термин "циклоалкилалкокси", отдельно или в комбинации, обозначает алкоксигруппу, которая замещена одной или несколькими, предпочтительно одной, циклоалкильными группами, и где термины алкокси и циклоалкил имеют указанное ранее значение.
Термин "циклоалкилалкоксиалкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкильную группу, которая замещена одной или несколькими, предпочтительно одной, циклоалкилалкоксигруппами, и где термины алкил и циклоалкилалкокси имеют указанное ранее значение.
Термин "гетероциклилалкилкарбонил", отдельно или в комбинации, обозначает группу гетероциклилалкил-С(О)-, где гетероциклилалкил определен ранее.
Термин "аралкилкарбонил", отдельно или в комбинации, обозначает группу аралкил-С(О)-, где аралкил определен ранее.
Термин "алкилкарбонил", отдельно или в комбинации, обозначает группу алкил-(СО)-, где термин алкил имеет указанное ранее значение.
Термин "циклоалкилкарбонил", отдельно или в комбинации, обозначает группу циклоалкил-(СО)-, где термин циклоалкил имеет указанное ранее значение.
Термин "арилкарбонил", отдельно или в комбинации, обозначает группу арил-(СО)-, где термин арил имеет указанное ранее значение.
Термин "алкоксиалкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкильную группу, которая замещена одной или несколькими, предпочтительно одной, алкоксигруппами, и где термины алкил и алкокси имеют указанное ранее значение.
Термин "гидроксиалкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкильную группу, которая замещена одной или несколькими, предпочтительно одной, гидроксигруппами, и где термины алкил и гидрокси имеют указанное ранее значение.
Термин "гетероциклилалкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкильную группу, которая замещена одной или несколькими, предпочтительно одной, гетероциклильными группами, и где термины алкил и гетероциклил имеют указанное ранее значение.
Термин "гетероциклилкарбонил", отдельно или в комбинации, обозначает группу гетероциклил-(СО)-, где термин гетероциклил имеет указанное ранее значение.
Термин "карбоксициклилалкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкильную группу, которая замещена одной или несколькими, предпочтительно одной, карбоксициклическими группами, и где термины алкил и карбоксициклил имеют указанное ранее значение.
Термин "галоген" обозначает фтор, хлор, бром или иод и предпочтительно фтор, хлор или бром и особенно хлор.
Термин "циано", отдельно или в комбинации, обозначает группу -CN.
Термин "нитро", отдельно или в комбинации, обозначает группу -NO2.
Термин "гидрокси", отдельно или в комбинации, обозначает группу -ОН.
Термин "карбонил" относится к группе формулы -С(O)-.
Примерами фармацевтически приемлемых солей соединений формулы I являются соли с физиологически совместимыми минеральными кислотами, такими как соляная кислота, серная кислота или фосфорная кислота; или с органическими кислотами, такими как метансульфоновая кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, янтарная кислота, салициловая кислота и щавелевая кислота. Предпочтительными являются гидрохлоридные соли. Соединения формулы I со свободными карбоксигруппами могут также образовывать соли с физиологически совместимыми основаниями. Примерами таких солей являются соли с щелочными металлами, щелочноземельными металлами, аммониевые и алкиламмониевые соли, такие как Na, К, Са, или тетраметиламмониевые соли. Соединение формулы I могут также присутствовать в форме цвиттерионов.
Соединения формулы I могут находиться также в виде сольватов, например гидратов. Сольватация может быть произведена в ходе способа получения или может происходить, например, как последствие гигроскопических свойств первоначально безводного соединения формулы I (гидратация). Термин фармацевтически приемлемые соли также включает фармацевтические пригодные сольваты.
Термин фармацевтически приемлемые эфиры соединений формулы I обозначает, что соединения общей формулы (I) могут быть дериватизированы в функциональных группах для получения производных, которые способны преобразовываться обратно в исходные соединения in vivo. Примеры таких соединений включают физиологически приемлемые и метаболически нестабильные эфирные производные, такие как метоксиметильные эфиры, метилтиометильные эфиры и пивалоилоксиметиловые эфиры. Дополнительно, любые физиологически приемлемые эквиваленты соединений общей формулы (I), подобно метаболически нестабильным эфирам, которые способны образовывать исходные соединения общей формулы (I) in vivo, входят в объем данного изобретения.
Более подробно, например, группы СООН соединений согласно формуле I могут быть этерифицированы. Алкильные и аралкильные эфиры являются примерами подходящих эфиров. Метиловые, этиловые, пропиловые, бутиловые и бензиловые эфиры являются предпочтительными эфирами. Метиловые и этиловые эфиры являются особенно предпочтительными. Дальнейшими примерами пригодных фармацевтических эфиров являются соединения формулы I, где гидроксигруппы могут быть этерифицированы. Примерами таких эфиров являются формат, ацетат, пропионат, бутират, изобутират, валериат, 2-метилбутират, изовалериат и N,N-диметиламиноацетат. Предпочтительными эфирами являются ацетат и N,N-диметиламиноацетат.
Термин "ингибитор липазы" относится к соединениям, которые способны ингибировать действия липаз, например желудочных и панкреатических липаз. Например, орлистат и липстатин, как описано в US 4598089, являются сильными ингибиторами липаз. Липстатин является природным продуктом микробного происхождения, а орлистат является результатом гидрирования липстатина. Другой ингибитор липаз включает класс соединений, обычно упоминаемый как панклицины. Панклицины являются аналогами орлистата (Mutoh и др., 1994). Термин "ингибитор липазы" относится также к полимерным связывающим липазы ингибиторам, например, описанным в WO 99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc). Эти полимеры характеризуются тем, что они были замещены одной или несколькими группами, которые ингибируют липазы. Термин "ингибитор липазы" также включает фармацевтически приемлемые соли этих соединений. Термин "ингибитор липазы" предпочтительно относится к орлистату.
Орлистат - известное соединение, полезное для контроля или профилактики ожирения и гиперлипидемии. См. US 4598089 от 01.07.1986, который также раскрывает способы получения орлистата, и US 6004996, который раскрывает соответствующие фармацевтические композиции. Далее подходящие фармацевтические композиции описаны, например, в WO 00/09122 и WO 00/09123. Дополнительные способы получения орлистата раскрыты в ЕР 185359, 189577, 443449 и 524495.
Предпочтительно орлистат вводится орально в дозе от 60 до 720 мг в день в раздельных дозах два - три раза в день. Предпочтительно субъекту вводится доза от 180 до 360 мг, наиболее предпочтительно 360 мг в день ингибитора липазы, предпочтительно в раздельных дозах два или особенно три раза в день. Субъект - предпочтительно полный или толстый человек, то есть человек с показателем массы тела 25 или более. Вообще предпочтительно, чтобы ингибитор липазы вводился приблизительно через один или два часа после приема пищи, содержащей жир. Вообще, для введения определенного выше ингибитора липазы предпочтительно, чтобы лечение проводилось для человека с наследственным ожирением и индексом массы тела 25 или более.
Орлистат может вводиться людям в обычных оральных композициях, таких как таблетки, покрытые таблетки, твердые и мягкие желатиновые капсулы, эмульсии или суспензии. Примерами носителей, которые могут использоваться для таблеток, покрытых таблеток, драже и твердых желатиновых капсул, являются лактоза, другие сахара и сахарные спирты, подобно сорбиту, манниту, мальтодекстрину или другие наполнители; поверхностно-активные вещества, подобно лаурилсульфату натрия, Brij 96 или Tween 80; дезинтегрирующие вещества, подобно натрийгликолированному крахмалу, кукурузному крахмалу или его производным; полимеры, подобно повидону, кросповидону; тальк; стеариновая кислота или ее соли и т.п. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п. Кроме того, фармацевтические составы могут содержать консервирующие агенты, солюбилизаторы, стабилизирующие агенты, увлажняющие агенты, эмульсифицирующие агенты, подслащивающие агенты, красители, отдушки, соли для изменения осмотического давления, буферы, покрывающие агенты и антиоксиданты. Они могут также содержать другие терапевтически полезные вещества. Составы могут быть удобно представлены в единичных дозированных формах и могут быть получены любыми методами, известными в фармацевтической области. Предпочтительно орлистат вводится в соответствии с формулировкой, показанной в примерах и в US 6004996 соответственно.
Соединения формулы I могут содержать несколько асимметричных центров и могут присутствовать в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, оптически чистых диастереоизомеров, смесей диастереоизомеров, диастереоизомерных рацематов или смесей диастереоизомерных рацематов.
В описании, используемом в настоящей заявке, кольцевые атомы хинолинового кольца пронумерованы следующим образом:
где R3 присоединен во 2 положении и R4 присоединен в 6 положении.
Предпочтительными являются соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли. Особенно предпочтительными являются соединения формулы I.
Далее предпочтительными являются соединения формулы I, в которой R1 и R2 независимо выбраны из водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкилкарбонила, циклоалкилкарбонила, арила, аралкила, арилкарбонила, алкоксиалкила, гидроксиалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероциклилкарбонила, карбоксициклила, карбоксициклилалкила, амино, алкил-SO2-, арил-SO2-, гетероциклил-SO2- или амино-SO2- или R1 и R2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют от 5- до 10-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно включает второй гетероатом, выбранный из азота или кислорода, и где гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из алкила и алкокси; и
А представляет собой от 5 до 7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, включающее атом азота, который присоединен к кольцу хинолина, и необязательно второй гетероатом, который выбран из кислорода, серы или азота, и где кольцо необязательно замещено одним - тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, гидрокси, амино, ацетиламино, циано, гидроксиалкила и алкоксиалкила.
Предпочтительными являются соединения в соответствии с формулой I, в которых R3 представляет собой водород или алкил. Предпочтительными являются соединения формулы I, в которых R3 представляет собой водород. Далее предпочтительными соединениями являются соединения, в которых R3 представляет собой алкил. Особенно предпочтительными являются соединения формулы I, в которых R3 представляет собой метил.
Также предпочтительными являются соединения формулы I, в которых R4 представляет собой водород или алкил. Далее предпочтительными являются соединения формулы I, в которых R4 представляет собой водород или метил. Особенно предпочтительными являются соединения в соответствии с формулой I, в которых R4 представляет собой водород.
Другим предпочтительным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой I, в которых R4 представляет собой амино, особенно пирролидинил.
Также предпочтительными являются соединения в соответствии с формулой I, в которых А представляет собой пирролидин или азепан, необязательно замещенные алкилом, алкоксиалкилом или гидроксиалкилом. Особенно предпочтительными являются соединения формулы I, в которых А представляет собой пирролидин, необязательно замещенный гидроксиметилом или метоксиметилом.
Предпочтительными являются соединения формулы I, в которых А представляет собой пирролидин или азепан, необязательно замещенные алкилом, алкоксиалкилом, гидроксиалкилом или алкокси.
Далее предпочтительными являются соединения в соответствии с формулой I, в которых А представляет собой пирролидин или азепан, необязательно замещенные алкилом, алкокси, алкоксиалкилом или гидроксиалкилом. Особенно предпочтительными являются соединения формулы I, в которых А представляет собой пирролидин, необязательно замещенный гидроксиметилом, метоксиметилом, метокси или этокси.
Другим предпочтительным воплощением осуществления настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой I, в которых один из R1 и R2 представляет собой водород или алкил, а другой независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкилкарбонила, циклоалкилкарбонила, фенила, нафтила, фенилалкила, нафтилалкила, фенилкарбонила, алкоксиалкила, гидроксиалкила, тиофенила, пиридинила, фурила, тиофенилалкила, пиридинилалкила, фурилалкила, тиофенилкарбонила, пиридинилкарбонила, фурилалкила, инданила, карбоксициклилалкила, амино, алкил-SO2-, арил-SO2-, тиофенил-SO2-, пиридинил-SO2-, фурил-SO2- или амино-SO2-, и где фенильные и нафтильные группы необязательно замещены одним - тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, циано, галогена, алкокси и трифторметила,
или R1 и R2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют азепановое, 3,4-дигидро-1H-изохинолиновое, пиперидиновое, пирролидиновое или морфолиновое кольцо, которое необязательно замещено одним - тремя заместителями, независимо выбранными из алкила и алкокси.
Предпочтительными являются соединения формулы I, в которых один из R1 и R2 представляет собой водород или метил, а другой независимо выбран из алкилкарбонила, циклоалкилкарбонила, цианофенила, алкоксибензила, цианофенилкарбонила, фторфенилкарбонила, тиофенилалкила, пиридинилкарбонила, фурилкарбонила, алкил-SO2-, пиридил-SO2-, пиридинила и циклоалкилкарбонила.
Особенно предпочтительным воплощением осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы I, в которых один из R1 и R2 представляет собой водород или метил, а другой независимо выбран из алкилкарбонила, циклоалкилкарбонила, циано фенила, алкоксибензила, цианофенилкарбонила, фторфенилкарбонила, тиофенилалкила, пиридинилкарбонила, фурилкарбонила, алкил-SO2- и пиридил-SO2-.
Предпочтительными являются соединения формулы I, в которых один из R1 и R2 представляет собой водород. Особенно предпочтительными являются соединения, в которых один из R1 и R2 представляет собой водород, а другой - отличный от водорода заместитель.
Примеры предпочтительных соединений формулы I:
1. (R)-N-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]пропионамид;
2. (2-метоксиэтил)метил-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;
3. (R)-циклопропилметил-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амин;
4. (R,S)-циклопропилметил-[2-метил-4-(2-метилпирролидин-1-ил)хинолин-7-ил]амин;
5. (S)-N-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]-2,2-диметилпропионамид;
6. (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амид циклопропанкарбоновой кислоты;
7. циклопропилметил-(4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;
8. 2,2-диметил-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)пропионамид;
9. (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амид циклобутанкарбоновой кислоты;
10. (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)пиридин-3-иламин;
11. (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)фениламин;
12. 4-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-иламино)бензонитрил;
13. N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)пропионамид;
14. 3-метил-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)бутирамид;
15. (2-метоксиэтил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;
16. изобутил-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;
17. (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амид фуран-2-карбоновой кислоты;
18. N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)никотинамид;
19. (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)-(2-трифторметилбензил)амин;
20. (2,3-диметилбензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;
21. [2-(2-хлорфенил)этил]-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;
22. циклопропилметил-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;
23. (2,2-диметилпропил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;
24. индан-1-ил-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;
25. метил-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)фениламин;
26. 4-[(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-иламино)метил]бензонитрил;
27. (4-фторбензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;
28. 4-циано-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)бензамид;
29. (2-метоксибензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин
30. (2,6-дифторбензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;
31. бензгидрил-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;
32. этил-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)пиридин-4-илметиламин;
33. фуран-2-илметил-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;
34. (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)тиофен-2-илметиламин;
35. 7-азепан-1-ил-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин;
36. 2-фтор-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)бензамид;
37. 4-метокси-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)бензамид;
38. 4-фтор-Н-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)бензамид;
39. N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)изоникотинамид;
40. (4-азепан-1-ил-2-метилхинолин-7-ил)-(4-трифторметилбензил)амин;
41. (2-метилбензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;
42. (3,5-диметилбензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;
43. (4-азепан-1-ил-2-метилхинолин-7-ил)пиридин-3-илметиламин;
44. (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)-нафталин-1-илметил-амин;
45. [1-(4-хлорфенил)этил]-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;
46. гидрохлорид N-(2-метил-4,6-дипирролидин-1-илхинолин-7-ил)ацетамида;
47. гидрохлорид 2-метил-4,6-дипирролидин-1-илхинолин-7-иламина;
48. (4-метиламибензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;
49. метил-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)пиридин-3-илметиламин;
50. (3-метоксибензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;
51. (2,4-дифторбензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;
52. (4-метоксибензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;
53. (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)пиридин-4-илметиламин;
54. 7-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин;
55. (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)-(4-трифторметилбензил)амин;
56. (2-хлорбензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;
57. (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)пиридин-3-илметиламин;
58. (4-хлорбензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;
59. 2-метил-7-пиперидин-1-ил-4-пирролидин-1-илхинолин;
60. 2-метил-4,7-дипирролидин-1-илхинолин;
61. 2-метил-7-морфолин-4-ил-4-пирролидин-1-илхинолин;
62. (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)-(3-метилтиофен-2-илметил)амин;
63. (S)-N-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]никотинамид;
64. N-метил-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)никотинамид;
65. [4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амид (S)-фуран-2-карбоновой кислоты;
66. N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метансульфонамид;
67. 4-метил-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)бензолсульфонамид;
68. (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амид пиридин-3-сульфоновой кислоты;
69. (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амид 5-хлортиофен-2-сульфоновой кислоты;
70. N-метил-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)бензолсульфонамид,
71. (2-хлорпиридин-3-ил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;
72. (R)-4-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-иламино]бензонитрил;
73. (R)-4-циано-N-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]бензамид;
74. (R)-N-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]ацетамид;
75. (R)-4-фтор-N-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]бензамид;
76. (S)-4-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-иламино]бензонитрил;
77. (S)-{1-[2-метил-7-(пиридин-3-иламино)хинолин-4-ил]пирролидин-2-ил} метанол;
78. [4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амид (S)-фуран-2-карбоновой кислоты;
79. (S)-{1-[7-(2-хлорпиридин-3-иламино)-2-метилхинолин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанол;
80. [4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амид (S)-циклопропанкарбоновой кислоты;
81. (S)-4-циано-N-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]бензамид;
82. (S)-4-фтор-N-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]бензамид;
83. (S)-[4-(3-метоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]пиридин-3-иламин;
84. (S)-N-[4-(3-метоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]никотинамид;
85. (S)-N-[4-(3-метоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]пропионамид;
86. (S)-4-циано-N-[4-(3-метоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]бензамид;
87. [4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амид (S)-циклопропанкарбоновой кислоты;
88. [4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амид (S)-фуран-2-карбоновой кислоты;
89. (S)-4-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-иламино]бензонитрил;
90. (S)-N-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил] никотинамид;
91. (S)-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]пиридин-3-иламин;
92. (S)-N-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]пропионамид;
93. (S)-N-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]-4-фторбензамид;
94. (S)-4-циано-N-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]бензамид;
95. (S)-N-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]-2,2-диметилпропионамид;
96. (S)-2-(4-хлорфенил)-N-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]ацетамид;
97. (S)-N-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]-2-пиридин-2-илацетамид;
98. (S)-N-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]-2-(4-метоксифенил)ацетамид;
99. (S)-N-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]-2-(3-трифторметилфенил)ацетамид;
100. (S)-4-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-иламино]бензонитрил;
101. (S)-(4-фторфенил)-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амин;
102. (S)-4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]пиридин-3-иламин;
103. [4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амид(S)-циклопропанкарбоновой кислоты;
104. (S)-Н-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]-2,2-диметилпропионамид;
105. (S)-циклопропилметил-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амин;
106. (S)-N-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]пропионамид;
107. (S)-4-циано-N-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]бензамид;
108. (S)-[4-(2-этоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]-(4-фторфенил)амин;
109. (S)-[4-(2-этоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил] пиридин-3-иламин;
110. [4-(2-этоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амид(S)-фуран-2-карбоновой кислоты;
111. (R/S)-4-[4-(2-метилпирролидин-1-ил)хинолин-7-иламино]бензонитрил;
112. (S)-4-[4-(2-циклопропилметоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-иламино]бензонитрил;
113. (S)-[4-(2-циклопропилметоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]пиридин-3-иламин;
114. (R)-4-циано-N-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]бензамид;
115. (S)-N-[4-(3-циклопропилметоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]никотинамид;
116. (2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амид фуран-2-карбоновой кислоты;
117. N-(2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)пропионамид.
Примерами особенно предпочтительных соединений формулы I являются
(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амид циклопропанкарбоновой кислоты;
2,2-диметил-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)пропионамид;
4-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-иламино)бензонитрил;
3-метил-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)бутирамид;
изобутил-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;
N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)никотинамид;
(2,2-диметилпропил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;
4-циано-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)бензамид;
(2-метоксибензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;
(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)тиофен-2-илметиламин;
4-фтор-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)бензамид;
N-(2-метил-4-пирролидин-l-илхинолин-7-ил)изоникотинамид;
(S)-N-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил] никотинамид;
N-метил-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)никотинамид;
[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амид(S)-фуран-2-карбоновой кислоты;
N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метансульфонамид;
(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амид пиридин-3-сульфоновой кислоты;
(R)-4-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-иламино]бензонитрил;
(S)-4-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-иламино]бензонитрил;
(S)-[4-(3-метоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]пиридин-3-иламин;
[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амид(S)-циклопропанкарбоновой кислоты;
(S)-4-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-иламино]бензонитрил;
(S)-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]пиридин-3-иламин;
(S)-N-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]пропионамид;
[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амид (S)-циклопропанкарбоновой кислоты;
(2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амид фуран-2-карбоновой кислоты;
N-(2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)пропионамид.
Способы получения соединений формулы I также являются объектами изобретения.
Используемые далее в описании способов заместители и показатели имеют указанное выше значение, если не обозначено иное.
Соединения общей формулы I могут быть получены в соответствии со схемой 1 из соединений формулы Ia (Hal обозначает Cl, Br или I), включающих заместители R3 и R4 и А в соответствии с вышеупомянутыми определениями, реакцией сцепления, катализированной Pd, в условиях Бушвальда из соответствующих аминов или амидов сульфонамидов с помощью, например, Pd(OAc)2 в качестве катализатора, BINAP (2,2-бис(дифенилфосфино)-1,1-динафтила) или ксантфоса в качестве хелатирующего фосфинового лиганда, или с другими катализаторами палладия, такими как SK-CC01-A (производимый Solvias), и с NaOtBu или карбонатом цезия в качестве основания, в растворителе, таком как толуол или диоксан, и при повышенной температуре (S.L.Buchwald в: J. Chem. Soc. 1996, р.10333, Acc. Chem Res. 1998, p 805, Org Lett., 2000, 2, 1104).
Альтернативно, связывание может осуществляться с помощью реакции Ульмана, например, с хлоридом Cu (I) или йодидом Cu (I) в растворителе, таком как диоксан или ДМФА, по аналогии с методами, описанными J.A.Ragan (1998 Synthesis, p 1599) и позднее S.L.Buchwald (J.Chem. Soc., 2001, 7727).
Схема 1
Альтернативно, соединения формулы I могут быть получены из Ib в соответствии со схемой 2, подходящей последовательностью реакций алкилирования с соответствующими алкилгалогенидами в присутствии основания, такого как гидрид натрия в ТГФ или ДМСО, или с помощью Pd Бушвальда, катализирующего реакции образования связи C/N, или связывания Ульмана, такого как связывание с арил- и гетероариламинами, как описано выше, когда R1, R2 представляют собой арил и гетероарил). Соединения, в которых R1, R2 представляют собой алкилкарбонил, арилкарбонил, гетероциклкарбониларил-, гетероарил- или алкилсульфонил, могут быть получены из Ib с помощью реакции ацилирования (или сульфонирования) из соответствующих ацилгалогенидов или сульфонилхлоридов в присутствии основания, такого как ДМАП триэтиламин, и в растворителях, таких как ТГФ или ДМФА или метиленхлорид. Hal в схеме 2 обозначает хлор, бром или йод.
Схема 2
Следующий вариант осуществления изобретения заключается в наличии соответствующих заместителей, уже включенных в способ получения соединений формулы I в соответствии со схемами, приведенными далее.
Соединения с R4, имеющим определенное выше значение, могут быть получены из 1с (схема 3) связыванием Бушвальда, катализируемым Pd (из соответствующих аминов или N-гетероциклов), или из R4-М (М обозначает Sn(Bu)3 или В(ОН)2 или соли Li и Mg) перекрестным связыванием по Стиллу, Сузуки или Негиши, по существу известным из уровня техники, или R4 уже включен в способ в соответствии с указанными ниже последовательностями реакции.
Схема 3
Альтернативно, заместители R4 (гетероциклил, амино) могут быть введены в соответствии со схемой 4 по реакции соединений формулы Id с соответствующим амином или N-гетероциклом и в подходящем растворителе, таком как ТГФ или ДМСО (Hal обозначает F, Cl, Br или I), или с помощью указанной выше образующей связь реакции, катализируемой Pd, с получением Ie (Hal обозначает Cl, Br или I). Преобразование Ie в Ib проводят восстановлением, например, с помощью SnCl2 в качестве восстановительного агента, известным из уровня техники. Альтернативная последовательность состоит из преобразования Id в If, например, восстановлением с помощью SnCl2 с последующей реакцией перекрестного связывания, катализируемой палладием, как описано выше.
Схема 4
Соединения общей формулы Ia-f могут быть получены следующим образом.
Получение соединений в соответствии с формулой Ia1, где R3 представляет собой водород или алкил, осуществляется в соответствии со схемой 5, исходя из соответствующих анилинов IIIa, которые являются известными из уровня техники или которые могут быть получены в соответствии со стандартными процедурами, известными из уровня техники. Таким образом, конденсация с соответствующими алкоксикарбонилкетонами или альдегидами в присутствии п-толуолсульфоновой кислоты при кипячении с обратным холодильником в циклогексане и в сухих условиях, производимая в течение реакции, приводит к получению производных енамина общей формулы IV. Последующее замыкание кольца достигается нагреванием при 250°С в высококипящем растворителе, таком как Доутерм А, с получением соединений общей формулы V. Преобразование соответствующих производных хлорхинолина формулы VI проводят обработкой POCl3 при кипячении с обратным холодильником, стандартным способом, известным из уровня техники. Последующая реакция с соответствующими аминами, как определено выше, с применением большого избытка амина без растворителя или по реакции с 2-кратным избытком в подходящем растворителе, таком как N-метилпирролидон, ксилол, этанол или ТГФ, необязательно в присутствии каталитических количеств NaI и с пиридином в качестве основания, приводит к получению соединений формулы Iа1.
Схема 5
R3 представляет собой водород или алкил;
R4 представляет собой метил или этил.
Соединения Ib1-If1 могут быть получены также в соответствии со схемой 6, исходя из соответственно замещенных анилинов формулы IIIb-f соответствующими преобразованиями, применяемыми согласно схеме 5.
Схема 6
IIIb: R' представляет собой NH2; R4 определен выше;
IIIc: R' представляет собой NR1R2, R4 представляет собой Hal;
IIId: R' представляет собой NO2, R4 представляет собой Hal;
IIIe: R' представляет собой NO2, R4 определен выше;
IIIf: R' представляет собой NH2, R4 представляет собой Hal.
Соединения формулы Ia2, в которых R представляет собой NH2, алкиламино, диалкиламино или хлор, могут быть получены в соответствии со схемой 7 из анилинов формулы IIIa конденсацией с алкилцианоацетатами, замыканием кольца и последующими преобразованиями функциональных групп, как описано выше. Соответствующие соединения с R3 алкиламино или диалкиламино могут быть получены, например, из промежуточного соединения VIII или Ia2 (R3 представляет собой NH2) селективным N-алкилированием. Соединения с R3, обозначающим Cl, могут быть получены из Ia2 (R3 представляет собой NH2) диазонированием и реакцией Зандмейера с CuCl2.
Схема 7
R3 представляет собой NH2, алкиламино или диалкиламино;
R' представляет собой метил или этил.
По аналогии с последовательностью, описанной в схеме 7, и исходя из соответствующих анилинов формулы IIIb-f, могут быть получены соединения формул Ib2-If2 (R3 представляет собой NH2, или алкиламино, или диалкиламино, или хлор).
Следующий способ получения соединений общей формулы Iа2 включает конденсацию анилинов формулы IIIa с малоновыми эфирами с получением соединений формулы IX. Последующее замыкание кольца приводит к получению 2,4-дигидроксихинолинов общей формулы X. Последующее хлорирование с помощью POCl3 приводит к получению 2,4-дихлорхинолинов формулы XI, которые могут быть селективно преобразованы в соединения Iа2 последовательными реакциями замещения с соответствующими аминами по аналогии с реакциями, известными из уровня техники. Соединения Ib2-If2 могут быть получены соответственно из IIIb-f, как указано выше.
Схема 8
R3 представляет собой NH2, алкиламино, диалкиламино или хлор,
R', R'' представляет собой метил или этил.
Предпочтительными способами являются способы в соответствии со схемами 1, 2, 3 и 5.
Преобразование соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль может осуществляться обработкой такого соединения неорганической кислотой, например, галогеноводородной кислотой, такой как, например, соляная кислота или бромоводородная кислота, серной кислотой, азотной кислотой, фосфорной кислотой и т.д., или органической кислотой, такой как, например, уксусная кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота или п-толуолсульфоновая кислота.
Преобразование соединений формулы I в пригодные фармацевтически эфиры или амиды может осуществляться, например, обработкой подходящих присутствующих в молекулах амино или гидроксильных групп карбоновой кислотой, такой как уксусная кислота, с конденсирующим агентом, таким как бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат (ВОР) или N,N-дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), приводя к получению эфира карбоновой кислоты или амида карбоновой кислоты.
Предпочтительными промежуточными соединениями являются
а) 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин;
б) (R)-7-йод-4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин;
в) 7-йод-4-пирролидин-1-илхинолин;
г) 4-азепан-1-ил-7-йод-2-метилхинолин;
д) (S)-[1-(7-йод-2-метилхинолин-4-ил)пирролидин-2-ил]метанол;
е) (S)-4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-7-йод-2-метилхинолина гидрохлорид;
ж) (S)-7-йод-4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин;
з) (S)-4-(2-этоксиметилпирролидин-1-ил)-7-йод-2-метилхинолина гидрохлорид;
и) (S)-4-(2-циклопропилметоксиметилпирролидин-1-ил)-7-йод-2-метилхинолина гидрохлорид;
к) (R)-1-(7-йод-2-метилхинолин-4-ил)пирролидин-3-ол;
л) (R)-4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-7-йод-2-метилхинолина гидрохлорид;
м) (S)-1-(7-йод-2-метилхинолин-4-ил)пирролидин-3-ол;
н) (S)-4-(3-циклопропилметоксипирролидин-1-ил)-7-йод-2-метилхинолин;
о) 7-йод-2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолин.
Следующим объектом изобретения являются описанные выше соединения формулы I для применения в качестве терапевтически активных веществ.
Также объектом изобретения являются описанные выше соединения для получения лекарственных средств для профилактики и лечения заболеваний, которые вызваны нарушениями, связанными с рецептором NPY, особенно для получения лекарственных средств для профилактики и лечения артрита, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, почечной недостаточности и особенно нарушений приема пищи и ожирения.
Аналогично объектом изобретения являются фармацевтические композиции, включающие описанное выше соединение формулы I и терапевтически инертный носитель.
Объектом изобретения является также применение описанных выше соединений для получения лекарственных средств, особенно для лечения и профилактики артрита, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, почечной недостаточности и особенно нарушений приема пищи и ожирения.
Следующий объект изобретения включает соединения, которые получены в соответствии с одним из описанных способов.
Следующим объектом изобретения является способ лечения и профилактики артрита, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, почечной недостаточности и особенно нарушений приема пищи и ожирения, в котором вводится эффективное количество описанного выше соединения.
В соответствии со следующим вариантом осуществления изобретения обеспечивается способ лечения ожирения у человека, нуждающегося в таком лечении, который включает введение человеку терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с формулой I и терапевтически эффективного количества ингибитора липазы, особенно предпочтительно, в котором ингибитор липазы представляет собой орлистат. Также объектом настоящего изобретения является упомянутый способ, в котором введение осуществляется одновременно, отдельно или последовательно.
Следующим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является применение соединения формулы I для изготовления лекарственного средства для лечения и профилактики ожирения у пациента, который также принимает ингибитор липазы, особенно предпочтительно, в котором ингибитор липазы представляет собой орлистат.
Предпочтительный способ получения соединения в соответствии с формулой I включает одну из следующих реакций:
а) Реакцию соединения в соответствии с формулой Iа в присутствии соединения формулы XII с получением соединения формулы I,
где R1-R4 и А определены выше и Hal обозначает хлор, бром или йод. В предпочтительном аспекте эта реакция является реакцией связывания, катализируемой Pd, в условиях Бушвальда. Альтернативно предпочтительной является вышеупомянутая реакция в присутствии солей Cu (I), предпочтительно хлорида Cu (I) или йодида Cu (I).
б) Реакцию соединения в соответствии с формулой Ib в присутствии одного или обоих соединений формулы R1-Hal и R2-Hal с получением соединения формулы I
где R1-R4 и А определены выше и Hal обозначает хлор, бром или йод.
в) реакцию соединения в соответствии с формулой Ic в присутствии по крайней мере одного из следующих соединений, выбранных из R4-Hal, R4Sn(Bu)3, R4B(OH)2, LiR4 и HalMgR4, предпочтительно R4-Hal, R4Sn(Bu)3, R4B(OH)2, с получением соединения формулы I
где R1-R4 и А определены в пункте 1 и Hal обозначает хлор, бром или йод.
Описанные выше соединения формулы I для применения в качестве терапевтически активных веществ являются следующим объектом изобретения.
Также объектом изобретения являются описанные выше соединения для получения лекарственных средств для профилактики и лечения заболеваний, которые вызваны нарушениями, связанными с рецептором NPY, особенно для получения лекарственных средств для профилактики и лечения артрита, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, почечной недостаточности и особенно нарушений приема пищи и ожирения.
Аналогично объектом изобретения является фармацевтическая композиция, включающая описанное выше соединение формулы I и терапевтически инертный наполнитель. Предпочтительной является композиция, включающая также терапевтически эффективное количество ингибитора липазы. Особенно предпочтительной является вышеупомянутая композиция, в которой ингибитор липазы представляет собой орлистат.
Объектом изобретения является также применение описанных выше соединений для получения лекарственных средств, особенно для лечения и профилактики артрита, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, почечной недостаточности и особенно нарушений приема пищи и ожирения.
Следующий объект изобретения включает соединения, которые получены в соответствии с одним из описанных способов.
Следующим объектом изобретения является способ лечения и профилактики артрита, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, почечной недостаточности и особенно нарушений приема пищи и ожирения, в котором вводится эффективное количество описанного выше соединения.
В соответствии со следующим аспектом изобретения обеспечивается способ лечения ожирения у человека, нуждающегося в таком лечении, который включает введение человеку терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с формулой I и терапевтически эффективного количества ингибитора липазы, особенно предпочтительно, в котором ингибитор липазы представляет собой орлистат. Также предметом настоящего изобретения является упомянутый способ, в котором введение осуществляется одновременно, отдельно или последовательно.
Следующим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является применение соединения формулы I для изготовления лекарственного средства для лечения и профилактики ожирения у пациента, который также принимает ингибитор липазы, особенно предпочтительно, в котором ингибитор липазы представляет собой орлистат.
Методики испытаний
Клонирование кДНК рецептора NPY5 мыши:
Полную длину кДНК, кодирующую рецептор NPY5 мыши (mNPY5), амплифицировали из кДНК мозга мыши с помощью специфических праймеров, полученных на основе опубликованной последовательности, и Pfu ДНК-полимеразы (Stratagene). Продукт амплификации субклонировали в вектор экспрессии млекопитающего pcDNA3 с помощью Eco RI и XhoI сайтов рестрикции. Положительные клоны секвенировали, и отбирали один клон, кодирующий опубликованную последовательность, для выработки стабильных клеточных клонов.
Стабильная трансфекция:
Клетки эмбриона почки 293 человека (НЕК293) (АТСС №CRL-1573) трансфецировали с 10 мкг mNPY5 ДНК, используя реактив липофектамин (Gibco BRL) в соответствии с инструкцией изготовителя. Через два дня после трансфекции инициировали отбор генетицина (1 мг/мл) и выделяли несколько устойчивых клонов. Один клон далее использовался для фармакологической характеристики.
Конкурентное связывание радиолиганда:
Клетки эмбриона почки человека 293 (НЕК293), экспрессирующие рекомбинантный NРY5-рецептор мыши, (mNPY5), разрушали трижды циклами замораживания/оттаивания в гипотоническом Трис-буфере (5 мм, рН 7,4, 1 мМ MgCl2), гомогенизировали и центрифугировали при 72,000× об в течение 15 мин. Остаток промывали дважды 75 мМ Трис-буфера, рН 7,4, содержащего 25 мМ MgCl2 и 250 мМ сахарозы, 0,1 мМ фенилметилсульфонилфторида и 0,1 мМ 1,10-фенантролин, повторно суспендировали в том же буфере и хранили в аликвотах при -80°С. Белок определяли в соответствии с методом Лоури, используя бычий сывороточный альбумин (БСА) в качестве стандарта.
Испытание конкурентного связывания радиолиганда проводили в 250 мкл 25 мМ Hepes буфера (рН 7,4, 2,5 мМ CaCl2, 1 мМ MgCl2, 1% бычий сывороточный альбумин и 0,01% NaN3, содержащий 5 мкг белка, 100 рМ [125I] меченый пептид YY (PYY) и 10 мкл ДМСО, содержащий повышенное количество немеченых тестируемых соединений. После инкубации в течение 1 ч при 22°С связавшийся и свободный лиганд отделяли фильтрацией на фильтрах их стекловолокна. Неспецифическое связывание оценивали в присутствии 1 мкМ немеченого PYY. Специфическое связывание определяли как различие между общим связыванием и неспецифическим связыванием. Значения IC50 определяли как концентрацию антагониста, которая на 50% замещает связывание меченого [125I] нейропептида Y. Ее определяли линейным регрессионным анализом после преобразование logit/log данных связывания.
Результаты, полученные в предшествующем испытании от иллюстрирующих соединений изобретения в качестве тестируемых соединений, показаны в следующей таблице:
Соединение | IC50 |
Пример 2 | 0,7 нМ |
Пример 54 | 0,3 нМ |
Описанные выше предпочтительные соединения имеют значения IC50 ниже 1000 нМ; более предпочтительные соединения имеют значения IC50 ниже 100 нМ, особенно ниже 10 нМ. Наиболее предпочтительные соединения имеют значения IC50 ниже 1 нМ. Эти результаты были получены с помощью предшествующего испытания.
Соединения формулы I и их пригодные фармацевтически соли, сольваты и эфиры могут использоваться в качестве лекарственных средств (например, в форме фармацевтических составов). Фармацевтические составы могут вводиться внутрь, например, орально (например, в форме таблеток, покрытых таблеток, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий), назально (например, в форме назальных спреев) или ректально (например, в форме свечей). Однако введение может также осуществляться парентерально, например, внутримышечно или внутривенно (например, в форме инъекционных растворов).
Соединения формулы I и их фармацевтически пригодные соли, сольваты и эфиры могут быть обработаны фармацевтически инертными, неорганическими или органическими адъювантами для получения таблеток, покрытых таблеток, драже и твердых желатиновых капсул. Могут использоваться лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.д., например, в качестве адъювантов для таблеток, драже и твердых желатиновых капсул.
Подходящими адъювантами для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые вещества и жидкие полиолы и т.д.
Подходящими адъювантами для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертируемый сахар, глюкоза и т.д.
Подходящими адъювантами для инъекционных растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.д.
Подходящими адъювантами для свечей являются, например, природное или искусственное масло, воски, жиры, полутвердые или жидкие полиолы и т.д.
Кроме того, фармацевтические составы могут содержать консерванты, солюбилизаторы, вещества для увеличения вязкости, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульсификаторы, подслащивающие вещества, красители, отдушки, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать другие терапевтически активные вещества.
В соответствии с изобретением соединения формулы I и их фармацевтически пригодные соли, сольваты и эфиры могут использоваться для профилактики и лечения артрита, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, почечной недостаточности и особенно нарушений приема пищи и ожирения. Дозировка может изменяться в широких пределах и будет, конечно, зависеть от индивидуальных требований в каждом конкретном случае. Обычно, в случае орального введения ежедневная дозировка составляет приблизительно от 0,1 мг до 20 мг на кг веса тела, предпочтительно приблизительно от 0,5 мг до 4 мг на кг веса тела (например, приблизительно 300 мг на человека), разделенная предпочтительно на 1-3 индивидуальные дозы, которые могут содержать, например, равные количества. Однако ясно, что верхний предел, указанный выше, может быть превышен в случае необходимости.
Изобретение иллюстрировано следующими примерами, которые не предназначены для ограничения.
Примеры
Пример 1
а) Суспензию 1,01 г (3 ммоль) 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина, 0,186 г (0,3 ммоль) rac BINAP, 33,7 мг (0,15 ммоль) ацетата палладия (II) и 0,87 г (9 ммоль) трет-бутилата натрия в толуоле (25 мл) обрабатывали при комнатной температуре 0,427 г (6 ммоль) аминометилциклопропана и затем нагревали при кипячении с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 20 ч. Реакционную смесь затем отфильтровывали отсасыванием на фильтре из стекловолокна и фильтрат разделяли между EtOAc и водой. Слои отделяли, органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на колонку с силикагелем с СН2Cl2/MeOH/NH4OH (15:1:0,2) в качестве элюента. Объединение очищенных фракций и упаривание в вакууме приводили к получению 253 мг (30%) желаемого циклопропилметил-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амина в виде светло-желтой пены. ISP масс-спектр, m/е: 282,2 (М+1, рассчитанный для C18H23N3O: 282).
Получение исходного материала:
б) Суспензию 2 г (6,59 ммоль) 4-хлор-7-йод-2-метилхинолина (ЕР 497371) в этаноле (20 мл) обрабатывали последовательно 1,28 г (18,0 ммоль) пирролидина, пиридином (0,2 мл) и 50 мг (0,3 ммоль) йодида калия и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. После упаривания в вакууме остаток переносили в воду (50 мл) и подщелачивали до рН 12 введением 2 М водного раствора гидроксида натрия. Осадок собирали фильтрацией, промывали водой (20 мл) и эфиром (20 мл) и высушивали в вакууме с получением 1,95 г (87%) 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина в виде почти белого твердого вещества, tпл 99-102°C.
Пример 2
По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с изобутиламином был получен изобутил-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин в виде почти белого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 284,2 (М+1, рассчитанный для C18H25N3:284).
Пример 3
По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 2,2-диметилпропиламином был получен (2,2-диметилпропил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин в виде коричневой пены. ISP масс-спектр, m/е: 298,4 (М+1, рассчитанный для С19Н27N3: 298).
Пример 4
По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 2-метоксиэтиламином был получен (2-метоксиэтил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин в виде коричневой пены. ISP масс-спектр, m/е: 286,2 (М+1, рассчитанный для С17Н23N3О: 286).
Пример 5
По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с N-(2-метоксиэтил)метиламином был получен (2-метоксиэтил)метил-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин в виде аморфного коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 300,4 (М+1, рассчитанный для С19Н25N3О: 300).
Пример 6
По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с пиперидином был получен 2-метил-7-пиперидин-1-ил-4-пирролидин-1-илхинолин в виде коричневого вязкого масла. ISP масс-спектр, m/е: 296,4 (М+1, рассчитанный для C19H25N3: 296).
Пример 7
По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с пирролидином был получен 2-метил-4,7-дипирролидин-1-илхинолин в виде коричневого вязкого масла. ISP масс-спектр, m/е: 282,2 (М+1, рассчитанный для C18H23N3: 282).
Пример 8
По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с морфолином был получен 2-метил-7-морфолин-4-ил-4-пирролидин-1-илхинолин в виде коричневого вязкого масла. ISP масс-спектр, m/е: 298,4 (М+1, рассчитанный для C18H23N3O: 298).
Пример 9
По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с гексаметиленимином был получен 7-азепан-1-ил-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин в виде коричневого вязкого масла. ISP масс-спектр, m/е: 310,3 (М+1, рассчитанный для С20H27N3: 310).
Пример 10
а) По аналогии с примером 1а), по реакции (R)-7-йод-4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолина с циклопропилметиламином был получен (R)-циклопропилметил-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амин в виде аморфного коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 326,4 (М+1, рассчитанный для C20H27N3O: 326).
Получение исходного материала:
б) По аналогии с примером 1б), по реакции 4-хлор-7-йод-2-метилхинолин с (R)-2-(метоксиметил)пирролидином (коммерчески доступным) был получен (R)-7-йод-4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин в виде почти белого твердого вещества, tпл 61-64°С.
Пример 11
а) По аналогии с примером 1а), по реакции (R,S)-7-йод-2-метил-4-(2-метилпирролидин-1-ил)хинолина с циклопропилметиламином был получен (R,S)-циклопропилметил-[2-метил-4-(2-метилпирролидин-1-ил)хинолин-7-ил]амин в виде аморфного коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 396,4 (М+1, рассчитанный для C19H25N3: 296).
Получение исходного материала:
б) По аналогии с примером 1б), по реакции 4-хлор-7-йод-2-метилхинолина с (R,S)-(2-метил)пирролидином (коммерчески доступным) был получен (R,S)-7-йод-2-метил-4-(2-метилпирролидин-1-ил)хинолин в виде светло-коричневого твердого вещества, tпл 36-40°С.
Пример 12
а) По аналогии с примером 1а), по реакции 7-йод-4-пирролидин-1-илхинолина с циклопропилметиламином был получен циклопропилметил-(4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин в виде вязкого масла. ISP масс-спектр, m/е: 268,4 (М+1, рассчитанный для С17Н21N3: 268).
Получение исходного материала
б) По аналогии с примером 1б), по реакции 4-хлор-7-йодхинолина (получение: Surrey и др., JACS, 68, р113, 1946) с пирролидином был получен 7-йод-4-пирролидин-1-илхинолин в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 325,2 (М+1, рассчитанный для С13Н13N3: 325).
Пример 13
По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 3-аминопиридином был получен (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)пиридин-3-иламин в виде коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 305,3 (М+1, рассчитанный для C19H20N4: 305).
Пример 14
По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с анилином был получен (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)фенил-3-иламин в виде коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 304,3 (М+1, рассчитанный для C20H21N3: 304).
Пример 15
По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 4-аминобензонитрилом был получен 4-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-иламино)бензонитрил в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 329,4 (М+1, рассчитанный для C21H20N4: 329).
Пример 16
По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 2-трифторметилбензиламином был получен (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)-(2-трифторметилбензил)амин в виде светло-коричневой пены. ISP масс-спектр, m/е: 386,3 (М+1, рассчитанный для C22H22F3N3: 386).
Пример 17
По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 2,3-диметилбензиламином был получен (2,3-диметилбензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин в виде светло-коричневой пены. ISP масс-спектр, m/е: 346,4 (М+1, рассчитанный для C23H27F3N3: 346).
Пример 18
По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 4-цианобензиламином был получен 4-[(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-иламино)метил]бензонитрил в виде светло-коричневого аморфного твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 343,3 (М+1, рассчитанный для C22H22N4: 343).
Пример 19
По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 4-фторбензиламином был получен (4-фторбензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 336,2 (М+1, рассчитанный для C21H22F4N3: 335).
Пример 20
По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 2-метоксибензиламином был получен (2-метоксибензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин в виде коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 348,5 (М+1, рассчитанный для C22H25N3O: 348).
Пример 21
По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 2,2-дифторбензиламином был получен (2,6-дифторбензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е 354,3 (М+1, рассчитанный для C21H21F2N3: 354).
Пример 22
По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с бензгидриламином был получен бензгидрил-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин в виде желтого масла. ISP масс-спектр, m/е: 394,4 (М+1, рассчитанный для C27H27N3: 394).
Пример 23
По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с фурфуриламином был получен фуран-2-илметил-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин в виде коричневого масла. ISP масс-спектр, m/е: 308,3 (М+1, рассчитанный для C19H21N3O: 308).
Пример 24
По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 2-тиофенеметиламином был получен (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)тиофен-2-илметиламин в виде коричневого масла. ISP масс-спектр, m/е: 324,3 (М+1, рассчитанный для C19H21N3S: 324).
Пример 25
а) По аналогии с примером 1а), по реакции 4-азепан-1-ил-7-йод-2-метилхинолина с 4-трифторметилбензиламином был получен (4-азепан-1-ил-2-метилхинолин-7-ил)-(4-трифторметилбензил)амин в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 414,3 (М+1, рассчитанный для С24Н26F3N3: 414).
Получение исходного материала:
б) По аналогии с примером 1б), по реакции 4-хлор-7-йод-2-метилхинолина с гексаметиленимином был получен 4-азепан-1-ил-7-йод-2-метилхинолин в виде почти белого твердого вещества, tпл 90-93°С.
Пример 26
По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 2-метилбензиламином был получен (2-метилбензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин в виде желтого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 332,3 (М+1, рассчитанный для C22H25N3: 332).
Пример 27
По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 3,5-диметилбензиламином был получен (3,5-диметилбензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин в виде желтого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 346,4 (М+1, рассчитанный для С23H27N3: 346).
Пример 28
По аналогии с примером 1, по реакции 4-азепан-1-ил-7-йод-2-метилхинолина, продукт примера 25б), с 3-(аминометил)пиридином был получен (4-азепан-1-ил-2-метилхинолин-7-ил)пиридин-3-илметиламин в виде коричневого вязкого масла. ISP масс-спектр, m/е: 347,5 (М+1, рассчитанный для C22H26N4: 347).
Пример 29
По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 1-нафталенметиламином был получен (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)нафтален-1-илметиламин в виде желтого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 368,3 (М+1, рассчитанный для C25H25N3: 368).
Пример 30
По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с (R,S)-1-(4-хлорфенил)этиламином был получен (R,S)-[1-(4-хлорфенил)этил]-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин в виде желтого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 366,2 (М+1, рассчитанный для С22Н24ClN3: 366).
Пример 31
По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 4-метилбензиламином был получен (4-метилбензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 332,3 (М+1, рассчитанный для C22H25N3: 332).
Пример 32
По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 3-метоксибензиламином был получен (3-метоксибензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 348,4 (М+1, рассчитанный для С22Н25N3О: 348).
Пример 33
По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 2,4-дифторбензиламином был получен (2,4-дифторбензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин в виде коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 354,3 (М+1, рассчитанный для C21H21F2N3: 354).
Пример 34
По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 4-метоксибензиламином был получен (4-метоксибензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин в виде желтого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 348,4 (М+1, рассчитанный для C22H25N3O: 348).
Пример 35
По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 4-(аминометил)пиридином был получен (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)пиридин-4-илметиламин в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 319,4 (М+1, рассчитанный для C20H22N4: 319).
Пример 36
По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 4-(трифторметил)бензиламином был получен (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)-(4-трифторметилбензил)амин в виде желтого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 386,3 (М+1, рассчитанный для С22Н22F3N3: 386).
Пример 37
По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 2-хлорбензиламином был получен (2-хлорбензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 352,3 (М+1, рассчитанный для C21H22ClN3: 352).
Пример 38
По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 3-(аминометил)пиридином был получен (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)пиридин-3-илметиламин в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 319,4 (М+1, рассчитанный для C20H22N4: 319).
Пример 39
По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 4-хлорбензиламином был получен (4-хлорбензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 352,3 (М+1, рассчитанный для С21H22ClN3: 352).
Пример 40
По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 1-аминоинданом был получен индан-1-ил-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин в виде коричневой пены. ISP масс-спектр, m/е: 344,4 (М+1, рассчитанный для C23H25N3: 344).
Пример 41
По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с N-метиланилином был получен метил-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)фениламин в виде светло-коричневой пены. ISP масс-спектр, m/е: 318,3 (М+1, рассчитанный для C21H23N3: 318).
Пример 42
По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 4-(этиламинометил)пиридином был получен этил-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)пиридин-4-илметиламин в виде коричневого вязкого масла. ISP масс-спектр, m/е: 347,4 (М+1, рассчитанный для C22H26N4: 347).
Пример 43
По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 3-(метиламинометил)пиридином был получен метил-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)пиридин-3-илметиламин в виде светло-коричневого вязкого масла. ISP масс-спектр, m/е: 333,3 (М+1, рассчитанный для C21H24N4: 333).
Пример 44
По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 1,2,3,4-тетрагидроизохинолином был получен 7-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин в виде светло-коричневого вязкого масла. ISP масс-спектр, m/е: 344,4 (М+1, рассчитанный для С23Н25N3: 344).
Пример 45
По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 2-(2-хлорфенил)этиламином был получен [2-(2-хлорфенил)этил]-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин в виде светло-коричневой пены. ISP масс-спектр, m/е: 366,2 (М+1, рассчитанный для С22Н24ClN3: 366).
Пример 46
По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 3-метилтиофен-2-метиламином был получен (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)-(3-метилтиофен-2-илметил)амин в виде желтой пены. ISP масс-спектр, m/е: 338,3 (М+1, рассчитанный для C20H23N3S: 338).
Пример 47
Суспензию 0,338 мг (1 ммоль) 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина, 0,81 г (8 ммоль) триметилацетамида, 0,414 г (3 ммоль) карбоната калия (сухого) и 20 мг (0,1 ммоль) йодида меди (I) в ДМФА (10 мл) нагревали при 150°С (температура масляной бани) в атмосфере аргона в течение 20 ч. Реакционную смесь разделяли между EtOAc и водой, слои отделяли, органический слой промывали дважды водой, высушивали над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Остаток наносили на колонку с силикагелем с CH2Cl2/MeOH/NH4OH (20:1:0,2) в качестве элюента. Объединение очищенных фракций и упаривание в вакууме приводили к получению 175 мг (50,4%) желаемого 2,2-диметил-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)пропионамида в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 312,3 (М+1, рассчитанный для C19H25N3O: 312).
Пример 48
По аналогии с примером 47, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с циклобутанкарбоксамидом был получен (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амид циклобутанкарбоновой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 310,3 (М+1, рассчитанный для С19Н23N3О: 310).
Пример 49
По аналогии с примером 47, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с циклопропанкарбоксамидом был получен (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амид циклопропанкарбоновой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 296,4 (М+1, рассчитанный для C18H21N3O: 296).
Пример 50
По аналогии с примером 47, по реакции (R)-7-йод-4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолина (продукта примера 10б) с пропионамидом был получен (R)-N-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]пропионамид в виде коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 328,4 (М+1, рассчитанный для C19H25N3O2: 328).
Пример 51
По аналогии с примером 47, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с пропионамидом был получен N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)пропионамид в виде коричневого вязкого масла. ISP масс-спектр, m/е: 284,2 (М+1, рассчитанный для C17H21N3O: 284).
Пример 52
По аналогии с примером 47, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с изовалерамидом был получен 3-метил-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)бутирамид в виде кристаллического бело-желтого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 312,3 (М+1, рассчитанный для C19H25N3O: 312).
Пример 53
а) По аналогии с примером 47, по реакции (S)-[1-(7-йод-2-метилхинолин-4-ил)пирролидин-2-ил]метанола с триметилацетамидом был получен (S)-N-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]-2,2-диметилпропионамид в виде аморфного бело-желтого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 342,3 (М+1, рассчитанный для C20H27N3O2: 342).
Получение исходного материала
б) Раствор 3,5 г (11,5 ммоль) 4-хлор-7-йод-2-метилхинолина и 2,92 г (28,8 ммоль) (S)-2-(гидроксиметил)пирролидина в 1-метил-2-пирролидоне (50 мл) нагревали при 100°С (температура масляной бани) в течение 24 ч в атмосфере аргона. Для завершения реакции добавляли 2,2 мл (S)-2-(гидроксиметил)пирролидина и раствор нагревали при 100°С в течение следующих 24 ч под аргоном. Раствор затем упаривали в вакууме (4 мбар) при 100°С. Остаток наносили на колонку с силикагелем с CH2Cl2/MeOH/NH4OH (95:5:0,2) в качестве элюента. Объединение очищенных фракций и упаривание в вакууме приводили к получению 2,7 г (64%) желаемого (S)-[1-(7-йод-2-метилхинолин-4-ил)пирролидин-2-ил]метанола в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 369,1 (М+1, рассчитанный для C15H17IN2O: 369).
Пример 54
По аналогии с примером 47, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 2-фурамидом был получен (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амид фуран-2-карбоновой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 322,3 (М+1, рассчитанный для С19Н19Н3О2: 322).
Пример 55
По аналогии с примером 47, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с никотинамидом был получен N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)никотинамидом в виде светло-желтого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 333,3 (М+1, рассчитанный для С20Н20N4О: 333).
Пример 56
По аналогии с примером 47, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 4-цианобензамидом был получен 4-циано-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)бензамид в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 357,3 (М+1, рассчитанный для C22H20N4O: 357).
Пример 57
По аналогии с примером 47, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 2-фторбензамидом был получен 2-фтор-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)бензамид в виде светло-желтого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 350,3 (М+1, рассчитанный для C21H20FN3O: 350).
Пример 58
По аналогии с примером 47, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 4-метоксибензамидом был получен 4-метокси-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)бензамид в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 362,4 (М+1, рассчитанный для C22H23N3O2: 362).
Пример 59
По аналогии с примером 47, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 4-фторбензамидом был получен 4-фтор-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)бензамид в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 350,3 (М+1, рассчитанный для C21H20FN3O: 350).
Пример 60
По аналогии с примером 47, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с изоникотинамидом был получен N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)изоникотинамид в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 333,3 (М+1, рассчитанный для C20H20N4O: 333).
Пример 61
По аналогии с примером 47, по реакции (S)-[1-(7-йод-2-метилхинолин-4-ил)пирролидин-2-ил] метанола (продукт примера 53б) с никотинамидом был получен (S)-N-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]никотинамид в виде почти белого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 363,3 (М+1, рассчитанный для C21H22N4O2: 363).
Пример 62
По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с N-метилникотинамидом, с ксантфосом в качестве фосфина (вместо rac BINAP), карбонатом цезия в качестве основания (вместо трет-бутилата натрия) в 1,4-диоксане в качестве растворителя (общая процедура: Buchwald и др: Org. Lett., 2000, 2, 1104) был получен N-метил-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)-никотинамид в виде желтого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 347,4 (М+1, рассчитанный для C21H22N4O: 347).
Пример 63
По аналогии с примером 47, по реакции (S)-[1-(7-йод-2-метилхинолин-4-ил)пирролидин-2-ил]метанол (продукт примера 53б) с фуриламидом был получен [4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амид (S)-фуран-2-карбоновой кислоты в виде светло-желтого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 352,4 (М+1, рассчитанный для С20Н21N3О3: 352).
Пример 64
б) В высушенной реакционной колбе, обработанной аргоном, суспензию 169 мг (0,5 ммоль) 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина и 57 мг (0,6 ммоль) метансульфонамида, 325 мг (1 ммоль) карбоната цезия, с 1,9 мг (0,01 ммоль) йодида меди (I) в 1,4-диоксане обрабатывали при комнатной температуре 5,7 мг (0,05 ммоль) транс-диаминоциклогексаном и смесь нагревали при 110°С (температура масляной бани) в течение 48 ч в атмосфере аргона (общая методика: Buchwald: J. am. Chem. Soc., p7727, 2001). Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, растворяли в метиленхлориде и отфильтровывали. Фильтрат концентрировали в вакууме, остаток наносили на колонку с силикагелем с CH2Cl2/MeOH/NH4OH (9:1:0,5) в качестве элюента. Объединение очищенных фракций и упаривание в вакууме приводили к получению 29 мг (25,5%) желаемого N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метансульфонамида, который перекристаллизовывали из метиленхлорида: светло-коричневое твердое вещество. ISP масс-спектр, m/е: 306,3 (М+1, рассчитанный для C15H19IN3O2S: 306).
Пример 65
По аналогии с примером 64, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с (4-метилфенил)сульфонамидом был получен 4-метил-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)бензолсульфонамид в виде почти белого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 382,4 (М+1, рассчитанный для C21H23N3O3S: 382).
Пример 66
По аналогии с примером 64, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с пиридил-3-сульфонамидом был получен (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амид пиридин-3-сульфоновой кислоты в виде почти белого твердого вещества. ISN масс-спектр, m/е: 367,1 (М-1, рассчитанный для C19H20N4O2S: 367).
Пример 67
По аналогии с примером 64, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 2-хлортиофен-2-сульфонамидом был получен (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амид 5-хлортиофен-2-сульфоновой кислоты в виде почти белого твердого вещества. ISN масс-спектр, m/е: 406,3 (М-1, рассчитанный для C18H18ClN3O2S2: 406).
Пример 68
По аналогии с примером 64, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с N-метилбензолсульфонамидом был получен М-метил-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)-бензолсульфонамид в виде почти белого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 382,4 (М+1, рассчитанный для C21H23N3O2S: 382).
Пример 69
Раствор 0,1 г (0,27 ммоль 2-метил-4,6-дипирролидин-1-илхинолин-7-иламина гидрохлорида (x1,58 HCl), продукт примера 70 в уксусной кислоте (0,22 мл) обрабатывали 0,1 мл (1,08 ммоль) уксусного ангидрида и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, доводили рН до 9 концентрированным аммиаком и затем дважды экстрагировали CH2CL2. Органическую фазу промывали водой, насыщенным соляным раствором и высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли в вакууме, остаток растирали с эфиром (10 мл) и по каплям обрабатывали 0,3 мл 3 N HCL в МеОН. Полученное коричневое кристаллическое твердое вещество отфильтровали отсасыванием и высушивали в вакууме с получением 58,7 мг (89%) N-(2-метил-4,6-дипирролидин-1-илхинолин-7-ил)ацетамида гидрохлорида в виде коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 339,3 (М+1, рассчитанный для C20H27N4O: 339).
Пример 70
а) Суспензию 0,28 г (0,86 ммоль) 2-метил-7-нитро-4,6-дипирролидин-1-илхинолина в МеОН (10 мл) обрабатывали 60 мг Pd/C (10%) и затем гидрировали в атмосфере Н2 в течение 2 ч при комнатной температуре до завершения реакции. Катализатор отфильтровывали, фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растирали с эфиром (15 мл) и по каплям обрабатывали 1 мл 3 N HCL в МеОН с получением 209 мг (97,4%) 2-метил-4,6-дипирролидин-1-илхинолин-7-иламина гидрохлорида (x1,58 HCl) в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 297,4 (М+1, рассчитанный для С18Н24Н4: 297).
Получение исходного материала:
б) 20 г (156 ммоль) 4-фтор-3-нитроанилина, 18,9 мл (134 ммоль) этилацетоацетата в циклогексене (35 мл) обрабатывали моногидратом п-толуолсульфоновой кислоты (0,24 г) и нагревали в течение 9 ч при кипячении с обратным холодильником. Растворитель удаляли в вакууме, остаток наносили на колонку с силикагелем с AcOEt/н-гексаном (1:1)) в качестве элюента. Объединение очищенных фракций и упаривание в вакууме приводили к получению 4,3 г (12,5%) этилового эфира 3-(4-фтор-3-нитрофениламино)бут-2-еновой кислоты в виде желтых кристаллов. ISN масс-спектр, m/е: 267,2 (М-1, рассчитанный для C12H13FN2O4: 267).
в) Раствор 3,6 г (13,42 ммоль) этилового эфира 3-(4-фтор-3-нитрофениламино)-бут-2-еновой кислоты в доутерме (10 мл) добавляли по каплям к 56 мл доутерма, нагретого до 250°С. Нагревание продолжали в течение 15 минут, затем суспензию охлаждали до комнатной температуры, добавляли гептан, осадок собирали фильтрацией, промывали гептаном и эфиром и затем высушивали в вакууме с получением 1,9 г кольцевого продукта светло-коричневого твердого вещества в виде смеси двух региоизомеров изомеров, содержащих 1,26 г желаемого 6-фтор-2-метил-7-нитрохинолин-4-ола. EI масс-спектр, m/е: 222,2 (М, вычисленный для C10H7N2O3: 222). Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
г) Указанный выше материал (2,05 г) нагревали в 9,1 мл POCl3 в течение 1,5 ч. После удаления растворителя остаток наносили на колонку с силикагелем с AcOEt/н-гексаном (3:7)) в качестве элюента. Объединение очищенных фракций и упаривание в вакууме приводили к получению 0,31 г (13,8%) 4-хлор-6-фтор-2-метил-7-нитрохинолина в виде коричневого твердого вещества. EI масс-спектр, m/е: 240,1 (М, вычисленный для C10H6FN2O2: 240).
д) Раствор 0,29 г (1,21 ммоль) 4-хлор-6-фтор-2-метил-7-нитрохинолина в пирролидине (2 мл, 24 ммоль) нагревали при 80°С (температура бани) в течение 18 ч. Избыток пирролидина удаляли в вакууме, остаток переносили в метиленхлорид, который промывали водой, соляным раствором и затем высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли в вакууме с получением 0,34 г (79%) желаемого 2-метил-7-нитро-4,6-дипирролидин-1-илхинолина в виде темного красного твердого вещества. ISP масс-спектр, m/e: 327,3 (М+1, рассчитанный для C18H22N4O2: 327).
Пример 71
По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 3-амино-2-хлорпиридином был получен (2-хлорпиридин-3-ил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин в виде коричневой пены. ISP масс-спектр, m/е: 339,3 (М+1, рассчитанный для С22Н24ClN3: 339).
Пример 72
По аналогии с примером 1, по реакции (R)-7-йод-4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолином (продукт примера 10б) с 4-аминобензонитрилом был получен (R)-4-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-иламино]бензонитрил в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 373,4 (М+1, рассчитанный для C23H24N4O: 373).
Пример 73
По аналогии с примером 64, по реакции (R)-7-йод-4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолина (продукт примера 10б) с 4-цианобензамидом был получен (R)-4-циано-N-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]бензамид в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 401,5 (М+1, рассчитанный для C24H24N4O2: 401).
Пример 74
По аналогии с примером 64, по реакции (R)-7-йод-4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолина (продукт примера 10б) с ацетамидом был получен (R)-N-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]ацетамид в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 314,4 (М+1, рассчитанный для C18H23N3O2: 314).
Пример 75
По аналогии с примером 64, по реакции (R)-7-йод-4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолина (продукт примера 10б) с 4-фторбензамидом и преобразованием свободного основания в гидрохлоридную соль был получен (R)-4-фтор-N-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]бензамида гидрохлорид в виде почти белого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 394,4 (М+1, рассчитанный для С23Н24FN3О2: 394).
Пример 76
По аналогии с примером 1, по реакции (S)-[1-(7-йод-2-метилхинолин-4-ил)пирролидин-2-ил]метанола (продукт примера 53б) с 4-аминобензонитрилом был получен (S)-4-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-иламино]бензонитрил в виде желтого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 359,3 (М+1, рассчитанный для С22Н22N4О: 359).
Пример 77
По аналогии с примером 1, по реакции (S)-[1-(7-йод-2-метилхинолин-4-ил)пирролидин-2-ил]метанола (продукт примера 53б) с 3-аминопиридином был получен (S)-{1-[2-метил-7-(пиридин-3-иламино)хинолин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанол светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 335,3 (М+1, рассчитанный для C20H22N4O: 335).
Пример 78
По аналогии с примером 47, по реакции (S)-[1-(7-йод-2-метилхинолин-4-ил)пирролидин-2-ил] метанол (продукт примера 53б) с 2-фурамидом был получен [4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амид (S)-фуран-2-карбоновой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 352,4 (М+1, рассчитанный для С20Н21N3О3: 352).
Пример 79
По аналогии с примером 1, по реакции (S)-[1-(7-йод-2-метилхинолин-4-ил)пирролидин-2-ил]метанола (продукт примера 53б) с 3-амино-2-хлорпиридином был получен (S)-{1-[7-(2-хлорпиридин-3-иламино)-2-метилхинолин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанол в виде аморфного коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 369,3 (М+1, рассчитанный для C20H21ClN4O: 369).
Пример 80
По аналогии с примером 64, по реакции (S)-[1-(7-йод-2-метилхинолин-4-ил)пирролидин-2-ил]метанола (продукт примера 53б) с циклопропилкарбоксамидом был получен [4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амид (3)-циклопропанкарбоновой кислоты в виде аморфного светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 326,3 (М+1, рассчитанный для C19H23N3O2: 326).
Пример 81
По аналогии с примером 64, по реакции (S)-[1-(7-йод-2-метилхинолин-4-ил)пирролидин-2-ил]метанола (продукт примера 53b) с 4-цианобензамидом был получен (S)-4-циано-N-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]бензамид в виде светло-желтого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 387,3 (М+1, рассчитанный для С23Н22N4О3: 387).
Пример 82
По аналогии с примером 64, по реакции (S)-[1-(7-йод-2-метилхинолин-4-ил)пирролидин-2-ил]метанола (продукт примера 53б) с 4-фторбензамидом был получен (S)-4-фтор-N-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]бензамид в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 380,4 (М+1, рассчитанный для С22Н22FN3O2: 380).
Пример 83
а) По аналогии с примером 1, по реакции (S)-7-йод-4-(3-метоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолина гидрохлорида с 3-аминопиридином был получен (S)-[4-(3-метоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]пиридин-3-иламин в виде коричневой пены. ISP масс-спектр, m/е: 335,4 (М+1, рассчитанный для C29H22N4O: 335).
Получение исходного материала
б) По аналогии с примером 1б), по реакции 4-хлор-7-йод-2-метилхинолина с (S)-3-метоксипирролидином (2 мольных эквивалента) в 1-метил-2-пирролидоне в качестве растворителя при 140°С и преобразованием свободного основания в гидрохлоридную соль был получен (S)-7-йод-4-(3-метоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолина гидрохлорид в виде почти белого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 369,2 (М+1, рассчитанный для С15Н17IN2О: 369).
Пример 84
По аналогии с примером 64, по реакции (S)-7-йод-4-(3-метоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолина гидрохлорида (продукт примера 83б) с никотинамидом был получен (S)-N-[4-(3-метоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]никотинамид в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 365,2 (М+1, рассчитанный для C21H22N4O2: 365).
Пример 85
По аналогии с примером 64, по реакции (S)-7-йод-4-(3-метоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолина гидрохлорида (продукт примера 83б) с пропионамидом был получен (S)-N-[4-(3-метоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]пропионамид в виде светло-желтого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 314,4 (М+1, рассчитанный для C18H23N3O2: 314).
Пример 86
По аналогии с примером 64, по реакции (S)-7-йод-4-(3-метоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолина гидрохлорида (продукт примера 83б) с 4-цианобензамидом был получен (S)-4-циано-N-[4-(3-метоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]бензамид в виде коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 387,3 (М+1, рассчитанный для C23H22N4O2: 387).
Пример 87
а) По аналогии с примером 64, по реакции (S)-4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-7-йод-2-метилхинолина гидрохлорида с циклопропилкарбоксамидом был получен [4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амид (S)-циклопропанкарбоновой кислоты в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 340,4 (М+1, рассчитанный для C20H25N3O2: 340).
Получение исходного материала
б) По аналогии с примером 1б), по реакции 4-хлор-7-йод-2-метилхинолина с (S)-3-этоксипирролидином (2 мольных эквивалента) в 1-метил-2-пирролидоне в качестве растворителя при 140°С с преобразованием свободного основания в гидрохлоридную соль был получен (S)-4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-7-йод-2-метилхинолина гидрохлорид в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 383,2 (М+1, рассчитанный для C16H19IN2O: 383).
Пример 88
По аналогии с примером 64, по реакции (S)-4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-7-йод-2-метилхинолина гидрохлорида (продукт примера 87б) с 2-фуриламидом был получен [4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амид (S)-фуран-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 366,3 (М+1, рассчитанный для C21H23N3O2: 366).
Пример 89
По аналогии с примером 1, по реакции (S)-4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-7-йод-2-метилхинолина гидрохлорида (продукт примера 87б) с 4-аминобензонитрилом был получен (S)-4-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-иламино]бензонитрил в виде светло-желтого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 373,5 (М+1, рассчитанный для С23Н24N4О: 373).
Пример 90
По аналогии с примером 64, по реакции (S)-4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-7-йод-2-метилхинолина гидрохлорида (продукт примера 87б) с никотинамидом был получен (S)-N-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]никотинамид в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 377,4 (М+1, рассчитанный для C22H24N4O2: 377).
Пример 91
По аналогии с примером 1, по реакции (S)-4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-7-йод-2-метилхинолина гидрохлорида (продукт примера 87б) с 4-аминопиридином был получен (S)-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]пиридин-3-ил-амин в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 349,5 (М+1, рассчитанный для C21H24N4O: 349).
Пример 92
По аналогии с примером 64, по реакции (S)-4-(3-этокси-пирролидин-1-ил)-7-йод-2-метилхинолина гидрохлорида (продукт примера 87б) с пропионамидом был получен (S)-N-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]пропионамид в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 328,4 (М+1, рассчитанный для C19H25N3O2: 328).
Пример 93
По аналогии с примером 64, по реакции (S)-4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-7-йод-2-метилхинолина гидрохлорида (продукт примера 87б) с 2-фторбензамидом был получен (S)-N-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]-4-фторбензамид в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 394,4 (М+1, рассчитанный для C23H24FN3O2: 394).
Пример 94
По аналогии с примером 64, по реакции (S)-4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-7-йод-2-метилхинолина гидрохлорида (продукт примера 87б) с 4-цианобензамидом и с преобразованием свободного основания в гидрохлоридную соль был получен (S)-4-циано-N-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]бензамида гидрохлорид в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 401,5 (М+1, рассчитанный для C24H24N4O2: 401).
Пример 95
По аналогии с примером 64, по реакции (S)-4-(3-этокси-пирролидин-1-ил)-7-йод-2-метилхинолина гидрохлорида (продукт примера 87б) с 4-триметилацетамидом и с преобразованием свободного основания в гидрохлоридную соль был получен (S)-N-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]-2,2-диметилпропионамида гидрохлорид в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/e: 356,4 (М+1, рассчитанный для C21H29N3O2: 356).
Пример 96
По аналогии с примером 64, по реакции (S)-4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-7-йод-2-метилхинолина гидрохлорида (продукт примера 87б) с (4-хлорфенил)ацетамидом был получен (S)-2-(4-хлорфенил)-N-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]ацетамид в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 424,5 (М+1, рассчитанный для С24Н26N3O2Cl: 424).
Пример 97
По аналогии с примером 64, по реакции (S)-4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-7-йод-2-метилхинолина гидрохлорида (продукт примера 87б) с (3-пиридил)ацетамидом был получен (S)-N-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]-2-пиридин-2-илацетамид в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 391,2 (М+1, рассчитанный для C23H26N4O2: 391).
Пример 98
По аналогии с примером 64, по реакции (S)-4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-7-йод-2-метилхинолина гидрохлорида (продукт примера 87б) с (4-метоксифенил)ацетамидом был получен (S)-N-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]-2-(4-метоксифенил)ацетамид в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 420,4 (М+1, рассчитанный для С25Н29N3О3: 420).
Пример 99
По аналогии с примером 64, по реакции (S)-4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-7-йод-2-метилхинолина гидрохлорида (продукт примера 87б) с (3-трифторметилфенил)ацетамидом был получен (S)-N-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]-2-(3-трифторметилфенил)ацетамид в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 458,5 (М+1, рассчитанный для С25Н26F3N3O2: 458).
Пример 100
а) По аналогии с примером 1, по реакции (S)-7-йод-4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолина с 4-аминобензонитрилом был получен (S)-4-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-иламино]бензонитрил в виде коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 373,4 (М+1, рассчитанный для C23H24N4O: 373).
Получение исходного материала
б) По аналогии с примером 1б), по реакции 4-хлор-7-йод-2-метилхинолина с (S)-2-(метоксиметил)пирролидином был получен (S)-7-йод-4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин в виде бежевого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 383,1 (М+1, рассчитанный для C16H19IN2O: 383).
Пример 101
По аналогии с примером 1, по реакции (S)-7-йод-4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолина (продукт примера 100б) с 4-фторанилином был получен (S)-(4-фторфенил)-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амин в виде аморфного коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 366,3 (М+1, рассчитанный для C22H24FN3O: 366).
Пример 102
По аналогии с примером 1, по реакции (S)-7-йод-4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолина (продукт примера 100б) с 3-аминопиридином был получен (S)-4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]пиридин-3-иламин в виде светло-желтого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 349,5 (М+1, рассчитанный для C21H24N4O: 349).
Пример 103
По аналогии с примером 64, по реакции (S)-7-йод-4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолина (продукт примера 100б) с циклопропилкарбоксамидом был получен [4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амид (S)-циклопропанкарбоновой кислоты в виде аморфного коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 340,3 (М+1, рассчитанный для C20H25N3O2: 340).
Пример 104
По аналогии с примером 64, по реакции (S)-7-йод-4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолина (продукт примера 100б) с триметилацетамидом был получен (S)-N-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]-2,2-диметилпропионамид в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 356,3 (М+1, рассчитанный для С21Н29N3O2: 356).
Пример 105
По аналогии с примером 1, по реакции (S)-7-йод-4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолина (продукт примера 100б) с циклопропилметиламином был получен (S)-циклопропилметил-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амин в виде желтой пены. ISP масс-спектр, m/е: 326,5 (М+1, рассчитанный для C20H27N3O: 326).
Пример 106
По аналогии с примером 64, по реакции (S)-7-йод-4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолина (продукт примера 100б) с пропионамидом был получен (S)-N-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]пропионамид в виде почти белого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 328,4 (М+1, рассчитанный для C19H25N3O2: 328).
Пример 107
По аналогии с примером 64, по реакции (S)-7-йод-4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолина (продукт примера 100б) с 4-цианобензамидом был получен (S)-4-циано-N-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]бензамид в виде светло-коричневого аморфного твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 401,5 (М+1, рассчитанный для C24H24N4O2: 401).
Пример 108
а) По аналогии с примером 1, по реакции (S)-4-(2-этоксиметилпирролидин-1-ил)-7-йод-2-метилхинолина гидрохлорида с 4-фторанилином и преобразованием из свободного основания в гидрохлорид был получен (S)-[4-(2-этоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]-(4-фторфенил)амина гидрохлорид в виде почти белого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 380,3 (М+1, рассчитанный для C23H26FN3O: 380).
Получение исходного материала:
б) Раствор 1,29 г (3,5 ммоль) (S)-[1-(7-йод-2-метилхинолин-4-ил)пирролидин-2-ил] метанола (продукт примера 53б) в ТГФ (40 мл) обрабатывали при комнатной температуре 0,89 г (7,88 ммоль) трет-бутилата калия, перемешивали в течение 30 минут и по каплям добавляли 0,636 мл (7,88 ммоль) этилйодида. Через 2,5 ч добавляли 0,25 мл этилйодида и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь разделяли между EtOAc и водой, отделяли слои, органический слой, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали ускоренной хроматографией на колонке с силикагелем с 3-5% МеОН в СН2Cl2 в качестве элюента. Объединение очищенных фракций, концентрация в вакууме и преобразование свободного основания в гидрохлоридную соль (обработкой 1,25 М HCl в МеОН) приводили к получению 910 мг (60%) желаемого (S)-4-(2-этоксиметилпирролидин-1-ил)-7-йод-2-метилхинолина гидрохлорида в виде светло-желтого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 397,3 (М+1, рассчитанный для C17H21IN2O: 397).
Пример 109
По аналогии с примером 1, по реакции (S)-4-(2-этоксиметилпирролидин-1-ил)-7-йод-2-метилхинолина гидрохлорида (продукт примера 108б) с 3-аминопиридином и получением гидрохлоридной соли был получен (S)-[4-(2-этоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]пиридин-3-иламина гидрохлорид в виде светло-коричневой аморфной пены. ISP масс-спектр, m/е: 363,1 (М+1, рассчитанный для C22H26N4O: 363).
Пример 110
По аналогии с примером 64, по реакции (S)-4-(2-этоксиметилпирролидин-1-ил)-7-йод-2-метилхинолина гидрохлорида (продукт примера 108б) с 2-фуриламидом и получением гидрохлоридной соли был получен гидрохлорид [4-(2-этоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амид (S)-фуран-2-карбоновой кислоты в виде почти белого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 380,3 (М+1, рассчитанный для C22H25N3O3: 380).
Пример 111
По аналогии с примером 1, по реакции (R/S)-7-хлор-4-(2-1-пирролидинилметилом)хинолина (Synthesis: 1995, р147) с 4-аминобензонитрилом с комплексом палладия SK-CC01-A (Solvias AG, Basel) вместо системы Pd(OAc)2/BINAP был получен (R/S)-4-[4-(2-метилпирролидин-1-ил)хинолин-7-иламино]бензонитрил в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 329,3 (М+1, рассчитанный для C21H20N4: 329).
Пример 112
а) По аналогии с примером 1, по реакции (S)-4-(2-циклопропилметоксиметилпирролидин-1-ил)-7-йод-2-метилхинолина гидрохлорида с 4-аминобензонитрилом и преобразованием из свободного основания в гидрохлорид был получен (S)-4-[4-(2-циклопропилметоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-иламино]бензонитрила гидрохлорид в виде почти белого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 413,5 (М+1, рассчитанный для C26H28N4O: 413).
Получение исходного материала:
б) По аналогии с примером 108б), алкилированием (S)-[1-(7-йод-2-метилхинолин-4-ил)пирролидин-2-ил]метанола (продукт примера 53б) с (бромметил)пиклопропаном и преобразованием свободного основания в гидрохлорид был получен (S)-4-(2-циклопропилметоксиметилпирролидин-1-ил)-7-йод-2-метилхинолина гидрохлорид в виде светло-желтого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 423,3 (М+1, рассчитанный для C19H23IN2O: 423).
Пример 113
а) По аналогии с примером 1, по реакции (S) 4-(2-циклопропилметоксиметилпирролидин-1-ил)-7-йод-2-метилхинолина гидрохлорида (продукт примера 112б) с 3-аминопиридином и преобразованием из свободного основания в гидрохлорид был получен (S)-[4-(2-циклопропилметоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]пиридин-3-иламина гидрохлорид в виде коричневой пены. ISP масс-спектр, m/е: 389,2 (М+1, рассчитанный для C24H28N4O: 389).
Пример 114
а) По аналогии с примером 64, по реакции (R)-4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-7-йод-2-метилхинолина гидрохлорида с 4-цианобензамидом был получен (R)-4-циано-N-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]бензамид в виде желтого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 401,4 (М+1, рассчитанный для C24H24N4O2: 401).
Получение исходного материала
б) По аналогии с примером 1б), по реакции 4-хлор-7-йод-2-метилхинолина с (R)-3-гидроксипирролидином (2,5 мольных эквивалента) в 1-метил-2-пирролидоне в качестве растворителя при 140°С был получен (R)-1-(7-йод-2-метилхинолин-4-ил)пирролидин-3-ол в виде почти белого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 355,2 (М+1, рассчитанный для С14Н15IN2О: 355).
в) По аналогии с примером 108б), алкилированием (R)-1-(7-йод-2-метилхинолин-4-ил)пирролидин-3-ола с этилйодидом и преобразованием свободного основания в гидрохлорид был получен (R)-4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-7-йод-2-метилхинолина гидрохлорид в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 383,2 (М+1, рассчитанный для C16H19IN2O: 383).
Пример 115
а) По аналогии с примером 64, по реакции (S)-4-(3-циклопропилметоксипирролидин-1-ил)-7-йод-2-метилхинолина с никотинамидом был получен (S)-N-[4-(3-циклопропилметоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]никотинамид в виде светло-желтого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 403,5 (М+1, рассчитанный для C24H26N4O2: 403).
Получение исходного материала:
б) По аналогии с примером 1б), по реакции 4-хлор-7-йод-2-метилхинолина с (S)-3-гидроксипирролидином (2,5 мольных эквивалента) в 1-метил-2-пирролидоне в качестве растворителя при 140°С был получен (S)-1-(7-йод-2-метилхинолин-4-ил)пирролидин-3-ол в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 355,2 (М+1, рассчитанный для C14H15IN2O: 355).
в) По аналогии с примером 108б), алкилированием (S)-1-(7-йод-2-метилхинолин-4-ил)пирролидин-3-ола с (бромметил)циклопропаном был получен (S)-4-(3-циклопропилметоксипирролидин-1-ил)-7-йод-2-метилхинолин в виде оранжевого масла. ISP масс-спектр, m/е: 409,2 (М+1, рассчитанный для C18H21IN2O: 409).
Пример 116
а) По аналогии с примером 64, по реакции 7-йод-2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолина с фуран-2-карбоксамидом был получен (2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амид фуран-2-карбоновой кислоты в виде белой пены. ISP-MS: m/е=336,3 ([М+Н]+).
Промежуточные соединения:
б) 4-Хлор-7-йод-2,6-диметилхинолин
Суспензию 3-йод-4-метиланилина (50,0 г, 215 ммоль), этилацетоацетата (30,7 г, 236 ммоль) и моногидрат толуол-4-сульфоновой кислоты (430 мг, 2,15 ммоль) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч в циклогексане (100 мл), позволяя образуемой воде собираться в ловушке Дина-Старка, затем после охлаждения нерастворенный материал удаляли фильтрацией и фильтрат упаривали. Остаток растворяли в Dowtherm® (25 мл) и добавляли по каплям к горячему (приблизительно 250°С) Dowtherm® А. Через 15 минут реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли гептан (150 мл) и осадок собрали фильтрацией. Этот материал растирали в этилацетате с получением 1:1 смеси 7-йод-2,6-метил-1Н-хинолин-4-она и 5-йод-2,6-диметил-1Н-хинолин-4-она (46,4а), которую обрабатывали хлоридом окиси фосфора (с 130 мл) и N, N-диметилформамидом (0,6 мл). Полученный раствор перемешивали при 50°С в течение 20 минут, затем тщательно выливали в лед и доводили рН до 7 с помощью 25% водного раствора гидроксида аммония. После экстрагирования этилацетатом органический слой промывали соляным раствором, высушивали (MgSO4) и упаривали. Перекристаллизация смеси полученного таким образом продукта (4-хлор-7-йод-2,6-диметилхинолин и 4-хлор-5-йод-2,6-диметилхинолин) в гексан/этилацетате 9:1 (150 мл) приводила к получению указанного в заголовке соединения (7,55 г, 11%). Светло-коричневое твердое вещество, ISP-MS: m/e=318,1 ([М+Н]+).
в) 7-Йод-2,6-диметил-4-пирролидин-1 -илхинолин
Раствор 4-хлор-7-йод-2,6-диметилхинолина (200 мг, 0,63 ммоль) кипятили с обратным холодильником в пирролидине (1,5 мл) в течение 3 ч. После упаривания избытка пирролидина остаток переносили в этилацетат и промывали 2 М водным раствором гидроксида натрия. Органический слой промывали соляным раствором, высушивали (MgSO4) и упаривали. Хроматография (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95:5:0,25) приводила к получению указанного в заголовке соединения (193 мг, 87%). Светло-коричневое твердое вещество, ISP-MS: m/e=353,2 ([M+H+]).
Пример 117
По аналогии с примером 64, по реакции 7-йод-2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолина с пропионамидом был получен N-(2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)пропионамид в виде светло-желтой пены. ISP-MS: m/e=298,4 ([М+Н]+).
Пример А
Соединение формулы I может использоваться известным способом в качестве активного ингредиента для получения таблеток следующей композиции:
На таблетку | |
Активный ингредиент | 200 мг |
Микрокристаллическая целлюлоза | 155 мг |
Кукурузный крахмал | 25 мг |
Тальк | 25 мг |
Гидроксипропилметилцеллюлоза | 20 мг |
425 мг |
Пример Б
Соединение формулы I может использоваться известным способом в качестве активного ингредиента для получения капсул следующей композиции:
На капсулу | |
Активный ингредиент | 100,0 мг |
Кукурузный крахмал | 20,0 мг |
Лактоза | 95,0 мг |
Тальк | 4,5 мг |
Стеарат магния | 0,5 мг |
220,0 мг |
Пример В
Таблетки, содержащие следующие ингредиенты, могут быть получены обычным способом:
Ингредиенты | На таблетку |
Соединение формулы I | 10,0-100,0 мг |
Лактоза | 125,0 мг |
Маисовый крахмал | 75,0 мг |
Тальк | 4,0 мг |
Стеарат магния | 1,0 мг |
ПРИМЕР Г
Капсулы, содержащие следующие ингредиенты, могут быть получены обычным способом:
Ингредиенты | На капсулу |
Соединение формулы I | 25,0 мг |
Лактоза | 150,0 мг |
Маисовый крахмал | 20,0 мг |
Тальк | 5,0 мг |
ПРИМЕР Д
Инъекционные растворы могут иметь следующий состав:
Соединение формулы I | 3,0 мг |
Желатин | 150,0 мг |
Фенол | 4,7 мг |
Вода для инъекционных растворов | До 1,0 мл |
Claims (20)
1. Производные хинолина формулы (I)
в которой R1 и R2 независимо выбраны из водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкилкарбонила, циклоалкилкарбонила, фенила, бензила, незамещенного и замещенного галогеном, циано, трифторметилом, алкилом, алкоксигруппой, бензилкарбонила, пиридинила, фурила, тиофенила, инданила, фенил-SO2-, пиридинил-SO2-, тиофенил-SO2- или R1 и R2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют пиперидино, пирролидинил, морфолинил, азепанил, 3,4-дигидро-1Н-изохинолинил, и где гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из алкила и алкокси;
R3 представляет собой водород, алкил;
R4 представляет собой водород;
А вместе с атомом азота, который присоединен к кольцу хинолина, представляет собой пирролидинил, азепанил и кольцо А необязательно замещено одним - тремя заместителями, независимо выбранными из алкокси, гидроксиалкила, алкоксиалкила;
и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры.
2. Соединения по п.1, где R1 и R2 независимо выбраны из водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкилкарбонила, циклоалкилкарбонила, фенила, бензила, незамещенного и замещенного галогеном, циано, трифторметилом, алкилом, алкоксигруппой, бензилкарбонила, пиридинила, фурила, тиофенила, инданила, фенил-SO2-, пиридинил-SO2-, тиофенил-SO2- или R1 и R2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют пиперидино, пирролидинил, морфолинил, азепанил, 3,4-дигидро-1H-изохинолинил, и где гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из алкила и алкокси; и
А вместе с атомом азота, который присоединен к кольцу хинолина, представляет собой пирролидинил, азепанил и кольцо А необязательно замещено одним - тремя заместителями, независимо выбранными из алкокси, гидроксиалкила, алкоксиалкила.
3. Соединения по п.1, в которых R3 представляет собой водород или алкил.
4. Соединения по п.3, где R3 представляет собой метил.
5. Соединения по п.1, в которых А представляет собой пирролидин или азепан, необязательно замещенный алкоксиалкилом, гидроксиалкилом или алкокси.
6. Соединения по п.5, в которых А представляет собой пирролидин, необязательно замещенный гидроксиметилом или метоксиметилом.
7. Соединения по п.1, в которых один из R1 и R2 представляют собой водород или алкил, а другой независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкилкарбонила, циклоалкилкарбонила, фенила, тиофенила, пиридинила, фурила, инданила, фенил-SO2-, тиофенил-SO2-, пиридинил-SO2-, и где фенильная группа необязательно замещена одним -тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, циано, галогена, алкокси и трифторметила, или R1 и R2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют азепановое, 3,4-дигидро-1Н-изохинолиновое, пиперидиновое, пирролидиновое или морфолиновое кольцо, которое необязательно замещено одним - тремя заместителями, независимо выбранными из алкила и алкокси.
8. Соединения по п.1, в которых один из R1 и R2 представляет собой водород или метил, а другой независимо выбран из алкилкарбонила, циклоалкилкарбонила, алкоксибензила, пиридил-SO2-, пиридинила и циклоалкилкарбонила.
9. Соединения по п.1, в которых один из R1 и R2 представляет собой водород.
10. Соединения по п.1, выбранные из
(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амидациклопропанкарбоновой кислоты;
2,2-диметил-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)пропионамида;
4-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-иламино)бензонитрила;
3-метил-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)бутирамида;
изобутил-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амина;
N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)никотинамида;
(2,2-диметилпропил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амина;
4-циано-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)бензамида;
(2-метоксибензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амина;
(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)-тиофен-2-илметиламина;
4-фтор-N-(2-метил-4-пирролидин-1 -илхинолин-7-ил)бензамида;
N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)изоникотинамида;
(S)-N-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]никотинамида;
N-метил-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)никотинамида;
[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амида (S)-фуран-2-карбоновой кислоты;
N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)-метансульфонамида;
(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амида пиридин-3-сульфоновой кислоты;
(R)-4-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-иламино]бензонитрила;
(S)-4-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-иламино]бензонитрила;
(S)-[4-(3-метоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]пиридин-3-иламина;
[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амида (S)-циклопропанкарбоновой кислоты;
(S)-4-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-иламино]бензонитрила;
(S)-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]пиридин-3-иламина;
(S)-N-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]пропионамида;
[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амида (S)-циклопропанкарбоновой кислоты;
(2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амида фуран-2-карбоновой кислоты и
N-(2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)пропионамида.
13. Способ получения соединения по одному из пп.1-10, включающий реакцию соединения формулы Ic в присутствии по крайней мере одного из следующих соединений, выбранных из R4-Hal, R4Sn(Bu)3, R4B(OH)2, LiR4 и HalMgR4, с получением соединения формулы I
где R1-R4 и А определены в п.1 и Hal обозначает хлор, бром или йод.
14. Соединения по одному из пп.1-10 для использования в качестве терапевтически активных веществ, обладающих селективной антагонистической активностью в отношении рецептора Y5 нейропептидов Y.
15. Соединения по одному из пп.1-10 для получения лекарственных средств для профилактики и лечения заболеваний, которые вызваны заболеваниями, связанными с рецептором NPY.
16. Фармацевтическая композиция, обладающая селективной антагонистической активностью в отношении рецептора Y5 нейропептидов Y, включающая соединение по одному из пп.1-10 и терапевтически инертный носитель.
17. Способ лечения и профилактики артрита, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, почечной недостаточности, нарушений приема пищи и ожирения, который включает введение эффективного количества соединения по одному из пп.1-10.
18. Способ лечения ожирения у человека, нуждающегося в таком лечении, который включает введение человеку терапевтически эффективного количества соединения по одному из пп.1-10 и терапевтически эффективного количества ингибитора липазы.
19. Способ по п.18, в котором ингибитор липазы представляет собой орлистат.
20. Способ по п.18 или 19 для одновременного, отдельного или последовательного введения.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP02001967.5 | 2002-02-04 | ||
EP02001967 | 2002-02-04 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2004126936A RU2004126936A (ru) | 2005-10-10 |
RU2298002C2 true RU2298002C2 (ru) | 2007-04-27 |
Family
ID=27635782
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2004126936/04A RU2298002C2 (ru) | 2002-02-04 | 2003-01-27 | Производные хинолина в качестве антагонистов npy |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6696467B2 (ru) |
EP (1) | EP1474145B1 (ru) |
JP (1) | JP4216196B2 (ru) |
KR (1) | KR100659428B1 (ru) |
CN (1) | CN100383124C (ru) |
AR (1) | AR038249A1 (ru) |
AT (1) | ATE392897T1 (ru) |
AU (1) | AU2003205679B2 (ru) |
BR (1) | BR0307441A (ru) |
CA (1) | CA2473181A1 (ru) |
DE (1) | DE60320529T2 (ru) |
ES (1) | ES2304498T3 (ru) |
MX (1) | MXPA04007502A (ru) |
PE (1) | PE20040120A1 (ru) |
PL (1) | PL372295A1 (ru) |
RU (1) | RU2298002C2 (ru) |
TW (1) | TW200400032A (ru) |
UY (1) | UY27646A1 (ru) |
WO (1) | WO2003066055A1 (ru) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2520766C2 (ru) * | 2007-05-17 | 2014-06-27 | Хелперби Терапьютикс Лимитед | Применение соединений 4-(пирролидин-1-ил)хинолина для уничтожения клинически латентных микроорганизмов |
RU2561132C2 (ru) * | 2009-06-29 | 2015-08-20 | Аджиос Фармасьютикалз, Инк. | Производные хинолинсульфонамидов и их применение для модулирования пкм2 активности |
RU2620380C2 (ru) * | 2010-12-03 | 2017-05-25 | ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи | Способы получения енаминов |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6900226B2 (en) * | 2000-09-06 | 2005-05-31 | Hoffman-La Roche Inc. | Neuropeptide Y antagonists |
JP2004110367A (ja) * | 2002-09-18 | 2004-04-08 | Hitachi Ltd | 記憶装置システムの制御方法、記憶制御装置、および記憶装置システム |
US7317025B2 (en) | 2003-09-24 | 2008-01-08 | Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, Llc | Non-peptidic NPY Y2 receptor inhibitors |
DK1689233T3 (da) * | 2003-11-19 | 2012-10-15 | Array Biopharma Inc | Bicykliske inhibitorer af MEK |
US20080125403A1 (en) | 2004-04-02 | 2008-05-29 | Merck & Co., Inc. | Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders |
US20090054483A1 (en) * | 2005-10-05 | 2009-02-26 | Yves Ducharme | Substituted Quinolines as Inhibitors of Leukotriene Biosynthesis |
WO2008141077A1 (en) * | 2007-05-10 | 2008-11-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Process for the preparation of tetrahydroquinolinyl, benzoxazine and benzothiazine derivatives |
US20100125091A1 (en) | 2008-11-14 | 2010-05-20 | Gilead Palo Alto, Inc. | Substituted heterocyclic compounds as ion channel modulators |
UA112769C2 (uk) | 2011-02-18 | 2016-10-25 | Ендо Фармасьютікалз Інк. | Аміноінданові сполуки і їх застосування при лікуванні болю |
JP2014527511A (ja) | 2011-06-24 | 2014-10-16 | アムジエン・インコーポレーテツド | Trpm8拮抗剤及び治療におけるそれらの使用 |
WO2012177896A1 (en) | 2011-06-24 | 2012-12-27 | Amgen Inc. | Trpm8 antagonists and their use in treatments |
US8952009B2 (en) | 2012-08-06 | 2015-02-10 | Amgen Inc. | Chroman derivatives as TRPM8 inhibitors |
US9044482B2 (en) | 2012-08-15 | 2015-06-02 | Asana Biosciences, Llc | Use of aminoindane compounds in treating overactive bladder and interstitial cystitis |
EA031804B1 (ru) | 2014-02-03 | 2019-02-28 | Вайтаи Фармасьютиклз, Инк. | Дигидропирролопиридиновые ингибиторы ror-гамма |
US9663515B2 (en) | 2014-11-05 | 2017-05-30 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma |
ES2856931T3 (es) | 2015-08-05 | 2021-09-28 | Vitae Pharmaceuticals Llc | Moduladores de ROR-gamma |
EP3377482B1 (en) | 2015-11-20 | 2021-05-12 | Vitae Pharmaceuticals, LLC | Modulators of ror-gamma |
TW202220968A (zh) | 2016-01-29 | 2022-06-01 | 美商維它藥物有限責任公司 | ROR-γ調節劑 |
SG11201900349VA (en) | 2016-07-14 | 2019-02-27 | Crinetics Pharmaceuticals Inc | Somatostatin modulators and uses thereof |
TWI774767B (zh) * | 2017-05-12 | 2022-08-21 | 瑞士商多蒂孔股份有限公司 | 茚烷衍生物及其在有機電子產品的用途 |
WO2019018975A1 (en) | 2017-07-24 | 2019-01-31 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | INHIBITORS OF ROR GAMMA |
AR112461A1 (es) | 2017-07-24 | 2019-10-30 | Vitae Pharmaceuticals Inc | PROCESOS PARA LA PRODUCCIÓN DE SALES Y FORMAS CRISTALINAS DE INHIBIDORES DE RORg |
US11028068B2 (en) | 2017-07-25 | 2021-06-08 | Crinetics Pharmaceuticals, Inc. | Somatostatin modulators and uses thereof |
KR20200051646A (ko) | 2017-08-17 | 2020-05-13 | 이케나 온콜로지, 인코포레이티드 | Ahr 억제제 및 이의 용도 |
SI3740475T1 (sl) * | 2018-01-17 | 2022-09-30 | Crinetics Pharmaceuticals, Inc. | Postopek izdelave somatostatin modulatorjev |
RU2702648C1 (ru) * | 2019-07-11 | 2019-10-09 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Южный федеральный университет» | 5,7-Ди(трет-бутил)-2-(4,7-дихлор-8-метил-5-нитрохинолин-2-ил)-4-нитро-1,3-трополон, обладающий цитотоксической активностью |
US11266641B1 (en) | 2020-09-09 | 2022-03-08 | Crinetics Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of a somatostatin modulator |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4035367A (en) * | 1974-09-09 | 1977-07-12 | Sandoz, Inc. | Hydroxyalkyl-substituted-amino-quinolines |
CA1247547A (en) * | 1983-06-22 | 1988-12-28 | Paul Hadvary | Leucine derivatives |
CA1328881C (en) | 1984-12-21 | 1994-04-26 | Pierre Barbier | Process for the manufacture of oxetanones |
CA1270837A (en) | 1984-12-21 | 1990-06-26 | Hoffmann-La Roche Limited | Oxetanones |
CA2035972C (en) | 1990-02-23 | 2006-07-11 | Martin Karpf | Process for the preparation of oxetanones |
US5274143A (en) | 1991-07-23 | 1993-12-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the preparation of (R)-3-hexyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-undecyl-2H-pyran-2-one and (R)-5,6-dihydro-6-undecyl-2H-pyran-2,4(3H)-dione |
CA2133620A1 (en) * | 1993-10-28 | 1995-04-29 | Werner Hofheinz | Aminoquinoline derivatives |
US5552411A (en) * | 1995-05-26 | 1996-09-03 | Warner-Lambert Company | Sulfonylquinolines as central nervous system and cardiovascular agents |
US6004996A (en) * | 1997-02-05 | 1999-12-21 | Hoffman-La Roche Inc. | Tetrahydrolipstatin containing compositions |
US6267952B1 (en) | 1998-01-09 | 2001-07-31 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Lipase inhibiting polymers |
ES2217797T3 (es) | 1998-08-14 | 2004-11-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Vinileteres heterociclicos contra trastornos neurologicos. |
DK1105122T3 (da) | 1998-08-14 | 2005-08-08 | Hoffmann La Roche | Pharmaceutical compositions containing lipase inhibitors |
US6900226B2 (en) * | 2000-09-06 | 2005-05-31 | Hoffman-La Roche Inc. | Neuropeptide Y antagonists |
DE10064105A1 (de) * | 2000-12-21 | 2002-06-27 | Bayer Ag | Neue Substituierte Imidazotriazinone |
KR100621287B1 (ko) * | 2001-05-21 | 2006-09-13 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 신경 펩타이드 y 수용체에 대한 리간드로서의 퀴놀린유도체 |
-
2003
- 2003-01-27 DE DE60320529T patent/DE60320529T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-27 AT AT03702533T patent/ATE392897T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-01-27 MX MXPA04007502A patent/MXPA04007502A/es active IP Right Grant
- 2003-01-27 ES ES03702533T patent/ES2304498T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-27 RU RU2004126936/04A patent/RU2298002C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-01-27 PL PL03372295A patent/PL372295A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-01-27 EP EP03702533A patent/EP1474145B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-27 BR BR0307441-2A patent/BR0307441A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-01-27 CA CA002473181A patent/CA2473181A1/en not_active Abandoned
- 2003-01-27 KR KR1020047012036A patent/KR100659428B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-01-27 WO PCT/EP2003/000777 patent/WO2003066055A1/en active IP Right Grant
- 2003-01-27 JP JP2003565479A patent/JP4216196B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-27 AU AU2003205679A patent/AU2003205679B2/en not_active Ceased
- 2003-01-27 CN CNB038032805A patent/CN100383124C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-30 TW TW092102218A patent/TW200400032A/zh unknown
- 2003-01-31 PE PE2003000111A patent/PE20040120A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-01-31 AR ARP030100304A patent/AR038249A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-02-03 UY UY27646A patent/UY27646A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-02-04 US US10/358,006 patent/US6696467B2/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2520766C2 (ru) * | 2007-05-17 | 2014-06-27 | Хелперби Терапьютикс Лимитед | Применение соединений 4-(пирролидин-1-ил)хинолина для уничтожения клинически латентных микроорганизмов |
RU2561132C2 (ru) * | 2009-06-29 | 2015-08-20 | Аджиос Фармасьютикалз, Инк. | Производные хинолинсульфонамидов и их применение для модулирования пкм2 активности |
RU2620380C2 (ru) * | 2010-12-03 | 2017-05-25 | ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи | Способы получения енаминов |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MXPA04007502A (es) | 2004-11-10 |
PL372295A1 (en) | 2005-07-11 |
AR038249A1 (es) | 2005-01-05 |
WO2003066055A1 (en) | 2003-08-14 |
JP2005523901A (ja) | 2005-08-11 |
US20030153553A1 (en) | 2003-08-14 |
RU2004126936A (ru) | 2005-10-10 |
AU2003205679A1 (en) | 2003-09-02 |
EP1474145A1 (en) | 2004-11-10 |
ATE392897T1 (de) | 2008-05-15 |
TW200400032A (en) | 2004-01-01 |
AU2003205679B2 (en) | 2006-06-29 |
US6696467B2 (en) | 2004-02-24 |
CN100383124C (zh) | 2008-04-23 |
DE60320529D1 (de) | 2008-06-05 |
CA2473181A1 (en) | 2003-08-14 |
EP1474145B1 (en) | 2008-04-23 |
KR20040081484A (ko) | 2004-09-21 |
BR0307441A (pt) | 2005-01-04 |
KR100659428B1 (ko) | 2006-12-19 |
ES2304498T3 (es) | 2008-10-16 |
CN1627945A (zh) | 2005-06-15 |
UY27646A1 (es) | 2003-08-29 |
DE60320529T2 (de) | 2009-06-10 |
PE20040120A1 (es) | 2004-03-06 |
JP4216196B2 (ja) | 2009-01-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2298002C2 (ru) | Производные хинолина в качестве антагонистов npy | |
US6818767B2 (en) | Quinoline derivatives | |
AU2002210474B2 (en) | Quinoline and quinazoline derivatives as ligands for the neuropetide Y receptor | |
RU2300531C2 (ru) | Хинолиновые производные в качестве антагонистов нейропептида y | |
JP2005509032A (ja) | カンナビノイドレセプターリガンド | |
JP2005521651A (ja) | ピロリドンカルボキサミド類 | |
JP2003528854A (ja) | 医薬として活性なピロリジン誘導体 | |
RU2324685C2 (ru) | Производные тиазола, способ их получения и применение, фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагонистов рецепторов npy | |
RU2296757C2 (ru) | Производные хиназолина | |
RU2321586C2 (ru) | Производные тиазола в качестве антагонистов npy | |
JP2010229096A (ja) | 医薬組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20090128 |