DE60320529T2 - Chinolinderivate als npy antagonisten - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Chinolin-Derivate, die als Neuropeptid-Y-(NPY)-Rezeptorliganden, insbesondere Neuropeptid-Y-(NPY)-Antagonisten, nützlich sind.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel
    Figure 00010001
    worin
    R1 und R2 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkylcarbonyl, Cycloalkylcarbonyl, Cycloalkyl-alkylcarbonyl, Aryl, Aralkyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Heterocyclyl-carbonyl, Heterocyclyl-alkylcarbonyl, Carbocyclyl, Carbocyclylalkyl, Amino, Alkyl-SO2-, Aryl-SO2-, Heterocyclyl-SO2- oder Amino-SO2-, oder R1 und R2, zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein zweites Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff oder Sauerstoff, umfasst, und worin der heterocyclische Ring gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Alkyl und Alkoxy, substituiert ist;
    R3 Wasserstoff, Alkyl, Amino oder Halogen darstellt;
    R4 Wasserstoff, Halogen, Heterocyclyl, Amino oder Alkyl darstellt;
    A einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten heterocyclischen Ring, umfassend das Stickstoffatom, das an den Chinolinring gebunden ist, und gegebenenfalls ein zweites Heteroatom, das aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt ist, und worin der Ring A gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Amino, Acetylamino, Cyano, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Cycloalkylalkoxy und Cycloalkyl-alkoxyalkyl, substituiert ist, darstellt;
    und pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester davon.
  • Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester sind neu und haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie sind Neuropeptidliganden, zum Beispiel Neuropeptid-Rezeptorantagonisten und insbesondere sind sie selektive Neuropeptide Y Y5 Rezeptorantagonisten.
  • Neuropeptid Y ist ein 36 Aminosäurepeptid, das im zentralen und peripheren Nervensystem weit verbreitet ist. Dieses Peptid vermittelt eine Vielzahl von physiologischen Effekten über seine verschiedenen Rezeptorsubtypen. Studien an Tieren haben gezeigt, dass Neuropeptid Y ein starker Stimulus für die Nahrungsaufnahme ist, und es wurde gezeigt, dass die Aktivierung von Neuropeptid Y Y5-Rezeptoren Hyperphagie und verminderte Thermogenese ergibt. Deshalb stellen Verbindungen, die Neuropeptid Y an dem Y5-Rezeptorsubtyp entgegenwirken, einen Ansatz für die Behandlung von Essstörungen, wie Fettsucht und Hyperphagie, dar.
  • Der gegenwärtige Ansatz erfolgt mit dem Ziel bei einer medizinischen Intervention, Gewichtsverlust oder Verhinderung von Gewichtszunahme zu induzieren. Dies wird durch In-Wechselwirkung-Treten mit der Appetitssteuerung erreicht, die durch den Hypothalamus vermittelt wird, der einen wichtigen Hirnbereich darstellt, von dem gesagt wurde, dass er die Nahrungsaufnahme steuert. Hierbei hat sich das Neuropeptid Y (NPY) als einer der stärksten zentralen Mediatoren für die Nahrungsaufnahme bei verschiedenen tierischen Spezies gezeigt. Erhöhte NPY-Spiegel führen zu heftiger Nahrungsaufnahme. Verschiedene Rezeptoren von Neuropeptid Y (NPY) wurden beschrieben, die eine Rolle bei der Appetitsregulierung und Gewichtszunahme spielen. Die Störung an diesen Rezeptoren vermindert wahrscheinlich den Appetit und folglich die Gewichtszunahme. Die Verminderung und das Halten des Körpergewichts über lange Zeit kann auch vorteilhafte Folgen für damit verbundene Risikofaktoren, wie Arthritis, cardiovaskuläre Krankheiten, Diabetes und Nierenversagen, haben.
  • Folglich können die Verbindungen der Formel I, deren Salze und Ester, bei der Prophylaxe oder Behandlung von Arthritis, cardiovaskulären Krankheiten, Diabetes, Nierenversagen und insbesondere Essstörungen und Fettsucht, verwendet werden.
  • Die Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und deren vorstehend erwähnte Salze und Ester an sich und deren Verwendung als therapeutische Wirksubstanzen, ein Verfahren für die Herstellung der Verbindungen, Zwischenprodukte, pharmazeutischen Zusammensetzungen, Medikamente, die die Verbindungen, deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester umfassen, die Verwendung der Verbindungen, Salze und Ester für die Prophylaxe und/oder Therapie von Krankheiten, insbesondere bei der Behandlung oder Prophylaxe von Arthritis, cardiovaskulären Krankheiten, Diabetes, Nierenversagen und vor allem Essstörungen, wie Hyperphagie und insbesondere Fettsucht, und die Verwendung der Verbindungen, Salze und Ester, für die Herstellung von Medikamenten für die Behandlung oder Prophylaxe von Arthritis, cardiovaskulären Krankheiten, Diabetes, Nierenversagen und insbesondere Essstörungen und Fettsucht.
  • In der vorliegenden Beschreibung bedeutet der Begriff "Alkyl", einzeln oder in Kombination, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine gerade oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und besonders bevorzugt eine gerade oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele für geradkettige und verzweigte C1-C8-Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, die isomeren Pentyle, die isomeren Hexyle, die isomeren Heptyle und die isomeren Octyle, vorzugsweise Methyl und Ethyl und besonders bevorzugt Methyl.
  • Der Begriff "Cycloalkyl", einzeln oder in Kombination, bedeutet einen Cycloalkylring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise einen Cycloalkylring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für C3-C8-Cycloalkyl sind Cyclopropyl, Methylcyclopropyl, Dimethylcyclopropyl, Cyclobutyl, Methylcyclobutyl, Cyclopentyl, Methylcyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl, Dimethylcyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl, vorzugsweise Cyclopropyl und insbesondere Cyclopentyl.
  • Der Begriff "Alkoxy", einzeln oder in Kombination, bedeutet eine Gruppe der Formel Alkyl-O-, worin der Begriff "Alkyl" die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy und tert-Butoxy, 2-Hydroxyethoxy, 2-Methoxyethoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy und besonders bevorzugt Methoxy.
  • Der Begriff "Aryl", einzeln oder in Kombination, bedeutet eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, vorzugsweise eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls einen oder mehrere, insbesondere einen bis drei Substituenten, trägt, jeweils unabhängig ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, Amino, Alkyl, Alkoxy, Aryloxy, Alkylcarbonyl, Cyano, Carbamoyl, Alkoxycarbamoyl, Methylendioxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Hydroxy, Nitrol und dergleichen. Bevorzugte Substituenten von Aryl, vorzugsweise Phenyl, sind aus Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkoxy, Cyano und Nitro unabhängig ausgewählt. Beispiele für Aryl sind Phenyl, Cyanophenyl, Methoxyphenyl, Fluorphenyl und Methylphenyl.
  • Der Begriff "Aralkyl", einzeln oder in Kombination, bedeutet eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe, wie vorstehend definiert, die mit einer oder mehreren, vorzugsweise einer oder zwei, besonders bevorzugt einer Arylgruppe, substituiert ist, und wobei der Begriff Aryl wie vorstehend definiert ist. Beispiele sind Benzyl, Benzyl, substituiert mit Hydroxy, Alkoxy oder Halogen, vorzugsweise Fluor.
  • Der Begriff "Heterocyclyl", einzeln oder in Kombination, bedeutet einen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen 4- bis 10-gliedrigen Heterocyclus, der ein oder mehrere, vorzugsweise ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält, wobei Sauerstoff und insbesondere Stickstoff bevorzugt sind. Falls erwünscht, kann er an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen mit Halogen, Alkyl, Alkoxy, Oxo, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl usw. und/oder an einem sekundären Stickstoffatom (d. h. -NH-) mit Alkyl, Cycloalkyl, Aralkoxycarbonyl, Alkanoyl, Phenyl oder Phenylalkyl oder an einem tertiären Stickstoffatom (d. h. =N-) durch Oxido substituiert sein, wobei Halogen, Alkyl, Cycloalkyl und Alkoxy bevorzugt sind. Beispiele für solche Heterocyclylgruppen sind Pyridinyl, Furyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, 3,4-Dihydro-1H-isochinolinyl, Thiophenyl und Azepanyl, wobei jeder von diesen Ringen gegebenenfalls mit einem oder mehreren, vorzugsweise einem, Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Alkyl und Halogen, substituiert sein kann. Besonders bevorzugt sind Pyrrolidinyl, Pyridinyl, Furyl, Thiophenyl und Chlorpyridinyl.
  • Der Begriff "Carbocyclyl", einzeln oder in Kombination, bedeutet teilweise ungesättigten, 4- bis 10-gliedrigen carbocyclischen Ring, worin gegebenenfalls ein oder mehrere Kohlenstoffatome mit Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Oxo, Aryl substituiert sind, wobei Alkyl bevorzugt ist. Ein Beispiel von Carbocyclyl ist Indanyl.
  • Der Begriff "Amino", einzeln oder in Kombination, bedeutet eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe, ge bunden über das Stickstoffatom, wobei die sekundäre Aminogruppe einen Alkyl- oder Cycloalkyl-Substituenten trägt, und wobei die tertiäre Aminogruppe zwei gleiche bzw. ähnliche oder verschiedene Alkyl- oder Cycloalkyl-Substituenten trägt, oder die zwei Stickstoff-Substituenten zusammen einen Ring bilden, wie zum Beispiel -NH2, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Methylethylamino, Pyrrolidinyl und Piperidino. Besonders bevorzugt ist primäres Amino.
  • Der Begriff "Cycloalkylalkyl", einzeln oder in Kombination, bedeutet eine Alkylgruppe, die mit einer oder mehreren, vorzugsweise einer Cycloalkylgruppe, substituiert ist, und worin die Begriffe Alkyl und Cycloalkyl die vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen.
  • Der Begriff "Cycloalkyl-alkylcarbonyl", einzeln oder in Kombination, bedeutet eine Gruppe Cycloalkyl-alkyl-C(O)-, worin Cycloalkylalkyl wie vorstehend definiert ist.
  • Der Begriff "Cycloalkylalkoxy", einzeln oder in Kombination, bedeutet eine Alkoxygruppe, die mit einer oder mehreren, vorzugsweise einer, Cycloalkylgruppe substituiert ist und worin die Begriffe Alkoxy und Cycloalkyl die vorher angegebene Bedeutung aufweisen.
  • Der Begriff "Cycloalkyl-alkoxyalkyl", einzeln oder in Kombination, bedeutet eine Alkylgruppe, die mit einer oder mehreren, vorzugsweise einer, Cycloalkyl-alkoxygruppe substituiert ist und worin die Begriffe Alkyl und Cycloalkylalkoxy die vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen.
  • Der Begriff "Heterocyclyl-alkylcarbonyl", einzeln oder in Kombination, bedeutet eine Gruppe Heterocyclyl-alkyl-C(O)-, worin Heterocyclylalkyl wie vorstehend definiert ist.
  • Der Begriff "Aralkylcarbonyl", einzeln oder in Kombination, bedeutet eine Gruppe Aralkyl-C(O)-, worin Aralkyl wie vorstehend definiert ist.
  • Der Begriff "Alkylcarbonyl", einzeln oder in Kombination, bedeutet eine Gruppe Alkyl-(CO)-, worin der Begriff Alkyl die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist.
  • Der Begriff "Cycloalkylcarbonyl", einzeln oder in Kombination, bedeutet eine Gruppe Cycloalkyl-(CO)-, worin der Begriff Cycloalkyl die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist.
  • Der Begriff "Arylcarbonyl", einzeln oder in Kombination, bedeutet eine Gruppe Aryl-(CO)-, worin der Begriff Aryl die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist.
  • Der Begriff "Alkoxyalkyl", einzeln oder in Kombination, bedeutet eine Alkylgruppe, die mit einer oder mehreren, vorzugsweise einer, Alkoxygruppe substituiert ist und worin die Begriffe Alkyl und Alkoxy die vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen.
  • Der Begriff "Hydroxyalkyl", einzeln oder in Kombination, bedeutet eine Alkylgruppe, die mit einer oder mehreren, vorzugsweise einer, Hydroxygruppe substituiert ist und worin die Begriffe Alkyl und Hydroxy die vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen.
  • Der Begriff "Heterocyclylalkyl", einzeln oder in Kombination, bedeutet eine Alkylgruppe, die mit einer oder mehreren, vorzugsweise einer, Heterocyclylgruppe substituiert ist und worin die Begriffe Alkyl und Heterocyclyl die vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen.
  • Der Begriff "Heterocyclylcarbonyl", einzeln oder in Kombination, bedeutet eine Gruppe Heterocyclyl-(CO)-, worin der Begriff Heterocyclyl die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist.
  • Der Begriff "Carbocyclylalkyl, einzeln oder in Kombination, bedeutet eine Alkylgruppe, die mit einer oder mehreren, vorzugsweise einer, Carbocyclylgruppe substituiert ist und worin die Begriffe Alkyl und Carbocyclyl die vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen.
  • Der Begriff "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod und vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom und insbesondere Chlor.
  • Der Begriff "Cyano", einzeln oder in Kombination, bedeutet eine Gruppe -CN.
  • Der Begriff "Nitro", einzeln oder in Kombination, bedeutet eine Gruppe -NO2.
  • Der Begriff "Hydroxy", einzeln oder in Kombination, bedeutet eine Gruppe -OH.
  • Der Begriff "Carbonyl" bezieht sich auf eine Gruppe der Formel -C(O)-.
  • Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel I sind Salze mit physiologisch verträglichen Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure; oder mit organischen Säuren, wie Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Salicylsäure und Oxalsäure. Bevorzugt sind die Hydrochloridsalze. Die Verbindungen der Formel I mit freien Carboxygruppen können auch Salze mit physiologisch verträglichen Basen bilden. Beispiele für solche Salze sind Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Ammonium- und Alkylammoniumsalze, wie das Na-, K-, Ca- oder Tetramethyl-ammoniumsalz. Die Verbindung der Formel I kann auch in der Form von Zwitterionen vorliegen.
  • Die Verbindungen der Formel I können auch solvatisiert, zum Beispiel hydratisiert, sein. Die Solvatisierung kann im Verlauf des Herstellungsverfahrens bewirkt werden, oder kann zum Beispiel als eine Folge der hygroskopischen Eigenschaften einer anfänglich wasserfreien Verbindung der Formel I stattfinden (Hydratation). Der Begriff pharmazeutisch verträgliche Salze schließt auch pharmazeutisch verwendbare Solvate ein.
  • Der Begriff pharmazeutisch verträgliche Ester der Verbindungen der Formel I bedeutet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I) an funktionellen Gruppen derivatisiert sein können, um Derivate bereitzustellen, die sich in vivo zu den Stammverbindungen zurück umwandeln können. Beispiele für solche Verbindungen schließen physiologisch verträgliche und metabolisch labile Ester-Derivate, wie Methoxy-methylester, Methylthio-methylester und Pivaloyloxy-methylester, ein. Zusätzlich sind beliebige physiologisch verträgliche Äquivalente der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ähnlich zu den metabolisch labilen Estern, die die Stammverbindungen der allgemeinen Formel (I) in vivo erzeugen können, innerhalb des Umfangs dieser Erfindung.
  • Im weiteren Einzelnen können zum Beispiel die Gruppen COOH der Verbindungen gemäß Formel I verestert sein. Die Alkyl- und Aralkylester sind Beispiele für geeignete Ester. Die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl- und Benzylester sind bevorzugte Ester. Die Methyl- und Ethylester sind besonders bevorzugt. Weitere Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Ester sind Verbindungen der Formel I, worin die Hydroxygruppen verestert sein können. Beispiele für solche Ester sind Formiat, Acetat, Propionat, Butyrat, Isobutyrat, Valerat, 2-Methylbutyrat, Isovalerat und N,N-Dimethyl-aminoacetat. Bevorzugte Ester sind Acetat und N,N-Dimethyl-aminoacetat.
  • Der Begriff "Lipaseinhibitor" bezieht sich auf Verbindungen, die die Wirkung von Lipasen inhibieren können, zum Beispiel gastrische und pankreatische Lipasen. Zum Beispiel Orlistat und Lipstatin, wie in US-Patent Nr. 4 598 089 beschrieben, sind starke Inhibitoren von Lipasen. Lipstatin ist ein Naturprodukt von mikrobiellem Ursprung und Orlistat ist das Ergebnis einer Hydrierung von Lipstatin. Andere Lipaseinhibitoren schließen eine Klasse von Verbindungen ein, die üblicherweise als Panclicine bezeichnet wird. Panclicine sind Analoge von Orlistat (Mutoh et al., 1994). Der Begriff "Lipaseinhibitor" bezieht sich auch auf Polymer-gebundene Lipaseinhibitoren, zum Beispiel in der Internationalen Patent-Anmeldung WO 99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.) beschrieben. Diese Polymere sind dadurch gekennzeichnet, dass sie mit einer oder mehreren Gruppen, die Lipasen inhibieren, substituiert wurden. Der Begriff "Lipaseinhibitor" umfasst auch pharmazeutisch verträgliche Salze von diesen Verbindungen. Der Begriff "Lipaseinhibitor" bezieht sich vorzugsweise auf Orlistat.
  • Orlistat ist eine bekannte Verbindung, die zur Bekämpfung oder Verhinderung von Fettsucht und Hyperlipidemie ver wendbar ist. Siehe US-Patent Nr. 4 598 089 , eingereicht am 1. Juli 1986, das auch Verfahren zur Herstellung von Orlistat offenbart; und US-Patent Nr. 6 004 996 , das geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen offenbart. Weitere geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen werden zum Beispiel in den Internationalen Patent-Anmeldungen WO 00/09122 und WO 00/09123 beschrieben. Zusätzliche Verfahren für die Herstellung von Orlistat werden in den Europäischen Patent-Anmeldungen Veröffentlichungs-Nummern EP 185 359 , EP 189 577 , EP 443 449 und EP 524 495 offenbart.
  • Orlistat wird vorzugsweise oral von 60 bis 720 mg pro Tag in verteilten Dosen, zwei- bis dreimal pro Tag, verabreicht. Bevorzugt ist es, wenn 180 bis 360 mg, besonders bevorzugt 360 mg, pro Tag von einem Lipaseinhibitor an einen Patienten, vorzugsweise in verteilten Dosen, zwei- oder insbesondere dreimal pro Tag, verabreicht werden. Der Patient ist vorzugsweise ein fettsüchtiger oder übergewichtiger Mensch, d. h. ein Mensch mit einem Bodymassindex von 25 oder größer. Im Allgemeinen ist es bevorzugt, dass der Lipaseinhibitor innerhalb etwa einer oder zwei Stunden vor der Einnahme einer Fett enthaltenden Mahlzeit verabreicht wird. Im Allgemeinen ist es zum Verabreichen eines Lipaseinhibitors, wie vorstehend definiert, bevorzugt, dass eine Behandlung an einen Menschen verabreicht wird, der eine starke Familienhistorie von Fettsucht hat und einen Bodymassindex von 25 oder größer aufweist.
  • Orlistat kann an Menschen in herkömmlichen oralen Zusammensetzungen, wie Tabletten, beschichteten Tabletten, Hart- und Weichgelatinekapseln, Emulsionen oder Suspensionen, verabreicht werden. Beispiele für Träger, die für Tabletten, beschichtete Tabletten, Dragées und Hartgelatinekapseln verwendet werden können, sind Lactose, andere Zucker und Zuckeralkohole, wie Sorbit, Mannit, Maltodextrin, oder andere Füllstoffe; Tenside, wie Natriumlaurylsulfat, Brij 96 oder Tween 80; Zerfallsmittel, wie Natrium-stärkeglycolat, Maisstärke oder Derivate davon; Polymere, wie Povidon, Crospovidon; Talkum; Stearinsäure oder deren Salze und dergleichen. Geeignete Träger für Weichgelatinekapseln sind zum Beispiel Pflanzenöle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole und dergleichen. Darüber hinaus können die pharmazeutischen Zubereitungen konservierende Mittel, Solubilisatoren, stabilisierende Mittel, Benetzungsmittel, emulgierende Mittel, Süßungsmittel, färbende Mittel, Geschmacksmittel, Salze zum Variieren des osmotischen Drucks, Puffer, Beschichtungsmittel und Antioxidantien enthalten. Diese können auch noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die Formulierungen können herkömmlicherweise in Einheitsdosierungsform dargereicht werden und können durch beliebige, auf dem pharmazeutischen Fachgebiet bekannte Verfahren hergestellt werden. Vorzugsweise wird Orlistat gemäß der in den Beispielen gezeigten Formulierung bzw. in US-Patent Nr. 6 004 996 verabreicht.
  • Die Verbindungen der Formel I können verschiedene asymmetrischen Zentren enthalten und können in Form von optisch reinen Enantiomeren, Gemischen von Enantiomeren, wie zum Beispiel Racematen, optisch reinen Diastereoisomeren, Gemischen von Diastereoisomeren, diastereoisomeren Racematen oder Gemischen von diastereoisomeren Racematen, vorliegen.
  • In der in der vorliegenden Anmeldung verwendeten Nomenklatur werden die Ringatome von dem Chinolinring wie nachstehend beziffert:
    Figure 00110001
    worin R3 an die 2-Position gebunden ist und R an die 6-Position gebunden ist.
  • Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch verträgliche Salze. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I.
  • Weiterhin bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin
    R1 und R2 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkylcarbonyl, Cycloalkylcarbonyl, Aryl, Aralkyl, Arylcarbonyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Heterocyclylcarbonyl, Carbocyclyl, Carbocyclylalkyl, Amino, Alkyl-SO2-, Aryl-SO2-, Heterocyclyl-SO2- oder Amino-SO2-, oder R1 und R2, zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls ein zweites Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff oder Sauerstoff, umfasst, bilden, und worin der heterocyclische Ring gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Alkyl und Alkoxy, substituiert ist; und
    A einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten heterocyclischen Ring, umfassend das Stickstoffatom, das an den Chinolinring gebunden ist, und gegebenenfalls ein zweites Heteroatom, das aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt ist, und worin der Ring A gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Amino, Acetylamino, Cyano, Hydroxyalkyl und Alkoxyalkyl, substituiert ist, darstellt.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R3 Wasserstoff oder Alkyl darstellt. Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R3 Wasserstoff darstellt. Weitere bevorzugte Verbindungen sind jene, worin R3 Alkyl darstellt. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R3 Methyl darstellt.
  • Auch bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R4 Wasserstoff oder Alkyl darstellt. Weiterhin bevorzugt sind jene Verbindungen der Formel I, worin R4 Wasserstoff oder Methyl darstellt. Besonders bevorzugt sind Verbindungen gemäß Formel I, worin R4 Wasserstoff darstellt.
  • Ein weiterer bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen gemäß Formel I, worin R4 Amino, insbesondere Pyrrolidinyl, darstellt.
  • Auch bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin A Pyrrolidin oder Azepan, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Alkoxyalkyl oder Hydroxyalkyl, darstellt. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin A Pyrrolidin, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxymethyl oder Methoxymethyl, darstellt.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin A Pyrrolidin oder Azepan, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy, darstellt.
  • Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin A Pyrrolidin oder Azepan, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl oder Hydroxyalkyl, darstellt. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin A Pyrrolidin, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxymethyl, Methoxymethyl, Methoxy oder Ethoxy, darstellt.
  • Ein weiterer bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen gemäß Formel I, worin einer von R1 und R2 Wasserstoff oder Alkyl darstellt und der andere unabhängig aus Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkylcarbonyl, Cycloalkylcarbonyl, Phenyl, Naphthyl, Phenylalkyl, Naphthylalkyl, Phenylcarbonyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Thiophenyl, Pyridinyl, Furyl, Thiophenylalkyl, Pyridinylalkyl, Furylalkyl, Thiophenyl-carbonyl, Pyridinyl-carbonyl, Furylalkyl, Indanyl, Carbocyclylalkyl, Amino, Alkyl-SO2-, Aryl-SO2-, Thiophenyl-SO2-, Pyridinyl-SO2-, Furyl-SO2- oder Amino-SO2- ausgewählt ist, und, worin die Phenyl- und Naphthylgruppen gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Alkyl, Cyano, Halogen, Alkoxy und Trifluormethyl, substituiert sind,
    oder R1 und R2, zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Azepan-, einen 3,4-Dihydro-1H-isochinolin-, einen Piperidin-, einen Pyrrolidin- oder einen Morpholinring bilden, die gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Alkyl und Alkoxy, substituiert sind.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin einer von R1 und R2 Wasserstoff oder Methyl darstellt und der andere unabhängig aus Alkylcarbonyl, Cycloalkylcarbonyl, Cyanophenyl, Alkoxybenyl, Cyanophenyl-carbonyl, Fluorphenyl-carbonyl, Thiophenylalkyl, Pyridinyl-carbonyl, Furylcarbonyl, Alkyl-SO2-, Pyridyl-SO2-, Pyridinyl und Cycloalkylcarbonyl ausgewählt ist.
  • Ein besonders bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin einer von R1 und R2 Wasserstoff oder Methyl darstellt und der andere unabhängig ausgewählt ist aus Alkylcarbonyl, Cycloalkylcarbonyl, Cyanophenyl, Alkoxybenzyl, Cyanophenyl-carbonyl, Fluorphenylcarbonyl, Thiophenylalkyl, Pyridinyl-carbonyl, Furylcarbonyl, Alkyl-SO2- und Pyridyl-SO2-.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin einer von R1 und R2 Wasserstoff darstellt. Besonders bevorzugt sind jene, worin einer von R1 und R2 Wasserstoff darstellt und der andere nicht Wasserstoff darstellt.
  • Beispiele für bevorzugte Verbindungen der Formel I sind:
    • 1. (R)-N-[4-(2-Methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-propionamid;
    • 2. (2-Methoxy-ethyl)-methyl-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amin;
    • 3. (R)-Cyclopropylmethyl-[4-(2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-amin;
    • 4. (R,S)-Cyclopropylmethyl-[2-methyl-4-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-chinolin-7-yl]-amin;
    • 5. (S)-N-[4-(2-Hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-2,2-dimethyl-propionamid;
    • 6. Cyclopropancarbonsäure-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amid;
    • 7. Cyclopropylmethyl-(4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amin;
    • 8. 2,2-Dimethyl-N-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-propionamid;
    • 9. Cyclobutancarbonsäure-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amid;
    • 10. (2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-pyridin-3-yl-amin;
    • 11. (2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-phenyl-amin;
    • 12. 4-(2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-ylamino)-benzonitril;
    • 13. N-(2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-propionamid;
    • 14. 3-Methyl-N-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-butyramid;
    • 15. (2-Methoxy-ethyl)-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amin;
    • 16. Isobutyl-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amin;
    • 17. Furan-2-carbonsäure-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amid;
    • 18. N-(2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-nicotinamid;
    • 19. (2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-(2-trifluormethylbenzyl)-amin;
    • 20. (2,3-Dimethyl-benzyl)-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amin;
    • 21. [2-(2-Chlor-phenyl)-ethyl]-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amin;
    • 22. Cyclopropylmethyl-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amin;
    • 23. (2,2-Dimethyl-propyl)-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amin;
    • 24. Indan-1-yl-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amin;
    • 25. Methyl-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-phenylamin;
    • 26. 4-[(2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-ylamino)-methyl]-benzonitril;
    • 27. (4-Fluor-benzyl)-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amin;
    • 28. 4-Cyano-N-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-benzamid;
    • 29. (2-Methoxy-benzyl)-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amin;
    • 30. (2,6-Difluor-benzyl)-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amin;
    • 31. Benzhydryl-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amin;
    • 32. Ethyl-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-pyridin-4-ylmethyl-amin;
    • 33. Furan-2-ylmethyl-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amin;
    • 34. (2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-thiophen-2-ylmethyl-amin;
    • 35. 7-Azepan-1-yl-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin;
    • 36. 2-Fluor-N-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-benzamid;
    • 37. 4-Methoxy-N-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-benzamid;
    • 38. 4-Fluor-N-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-benzamid;
    • 39. N-(2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-isonicotinamid;
    • 40. (4-Azepan-1-yl-2-methyl-chinolin-7-yl)-(4-trifluormethyl-benzyl)-amin;
    • 41. (2-Methyl-benzyl)-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amin;
    • 42. (3,5-Dimethyl-benzyl)-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amin;
    • 43. (4-Azepan-1-yl-2-methyl-chinolin-7-yl)-pyridin-3-ylmethylamin;
    • 44. (2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-naphthalin-1-ylmethyl-amin;
    • 45. [1-(4-Chlor-phenyl)-ethyl]-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amin;
    • 46. N-(2-Methyl-4,6-di-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-acetamid-Hydrochlorid;
    • 47. 2-Methyl-4,6-di-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-ylamin-Hydrochlorid;
    • 48. (4-Methyl-benzyl)-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amin;
    • 49.Methyl-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-pyridin-3-ylmethyl-amin;
    • 50. (3-Methoxy-benzyl)-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amin;
    • 51. (2,4-Difluor-benzyl)-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amin;
    • 52. (4-Methoxy-benzyl)-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amin;
    • 53. (2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-pyridin-4-ylmethyl-amin;
    • 54. 7-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin;
    • 55. (2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-(4-trifluormethylbenzyl)-amin;
    • 56. (2-Chlor-benzyl)-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amin;
    • 57. (2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-pyridin-3-ylmethyl-amin;
    • 58. (4-Chlor-benzyl)-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amin;
    • 59. 2-Methyl-7-piperidin-1-yl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin;
    • 60. 2-Methyl-4,7-di-pyrrolidin-1-yl-chinolin;
    • 61. 2-Methyl-7-morpholin-4-yl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin;
    • 62. (2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-(3-methyl-thiophen-2-ylmethyl)-amin;
    • 63. (S)N-[4-(2-Hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-nicotinamid;
    • 64. N-Methyl-N-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-nicotinamid;
    • 65. (S)-Furan-2-carbonsäure-[4-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-amid;
    • 66. N-(2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-methansulfonamid;
    • 67. 4-Methyl-N-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-benzolsulfonamid;
    • 68. Pyridin-3-sulfonsäure-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amid;
    • 69. 5-Chlor-thiophen-2-sulfonsäure-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amid und
    • 70. N-Methyl-N-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-benzolsulfonamid;
    • 71. (2-Chlor-pyridin-3-yl)-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amin;
    • 72. (R)-4-[4-(2-Methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-ylamino]-benzonitril;
    • 73. (R)-4-Cyano-N-[4-(2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methylchinolin-7-yl]-benzamid;
    • 74. (R)-N-[4-(2-Methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-acetamid;
    • 75. (R)-4-Fluor-N-[4-(2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-benzamid;
    • 76. (S)-4-[4-(2-Hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-ylamino]-benzonitril;
    • 77. (S)-{1-[2-Methyl-7-(pyridin-3-ylamino)-chinolin-4-yl]-pyrrolidin-2-yl}-methanol;
    • 78. (S)-Furan-2-carbonsäure-[4-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-amid;
    • 79. (S)-{1-[7-(2-Chlor-pyridin-3-ylamino)-2-methyl-chinolin-4-yl]-pyrrolidin-2-yl}-methanol;
    • 80. (S)-Cyclopropancarbonsäure-[4-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-amid;
    • 81. (S)-4-Cyano-N-[4-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methylchinolin-7-yl]-benzamid;
    • 82. (S)-4-Fluor-N-[4-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methylchinolin-7-yl]-benzamid;
    • 83. (S)-[4-(3-Methoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-pyridin-3-yl-amin;
    • 84. (S)-N-[4-(3-Methoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-nicotinamid;
    • 85. (S)-N-[4-(3-Methoxy-pyrroldin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-propionamid;
    • 86. (S)-4-Cyano-N-[4-(3-methoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-benzamid;
    • 87. (S)-Cyclopropancarbonsäure-[4-(3-ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-amid;
    • 88. (S)-Furan-2-carbonsäure-[4-(3-ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-amid;
    • 89. (S)-4-[4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-ylamino]-benzonitril;
    • 90. (S)-N-[4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-nicotinamid;
    • 91. (S)-[4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-pyridin-3-yl-amin;
    • 92. (S)-N-[4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-propionamid;
    • 93. (S)-N-[4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-4-fluor-benzamid;
    • 94. (S)-4-Cyano-N-[4-(3-ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-benzamid;
    • 95. (S)-N-[4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-2,2-dimethyl-propionamid;
    • 96. (S)-2-(4-Chlor-phenyl)-N-[4-(3-ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-acetamid;
    • 97. (S)-N-[4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-2-pyridin-2-yl-acetamid;
    • 98. (S)-N-[4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-2-(4-methoxy-phenyl)-acetamid;
    • 99. (S)-N-[4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-acetamid;
    • 100. (S)-4-[4-(2-Methoxy-methyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methylchinolin-7-ylamino]-benzonitril;
    • 101. (S)-(4-Fluor-phenyl)-[4-(2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-amin;
    • 102. (S)-4-(2-Methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-pyridin-3-yl-amin;
    • 103. (S)-Cyclopropancarbonsäure-[4-(2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-amid;
    • 104. (S)-N-[4-(2-Methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-2,2-dimethyl-propionamid;
    • 105. (S)-Cyclopropylmethyl-[4-(2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-amin;
    • 106. (S)-N-[4-(2-Methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-propionamid;
    • 107. (S)-4-Cyano-N-[4-(2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-benzamid;
    • 108. (S)-[4-(2-Ethoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-(4-fluor-phenyl)-amin;
    • 109. (S)-[4-(2-Ethoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-pyridin-3-yl-amin;
    • 110. (S)-Furan-2-carbonsäure-[4-(2-ethoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-amid;
    • 111. (R/S)-4-[4-(2-Methyl-pyrrolidin-1-yl)-chinolin-7-ylamino]-benzonitril;
    • 112. (S)-4-[4-(2-Cyclopropyl-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-ylamino]-benzonitril;
    • 113. (S)-[4-(2-Cyclopropyl-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-pyridin-3-yl-amin;
    • 114. (R)-4-Cyano-N-[4-(3-ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-benzamid;
    • 115. (S)-N-[4-(3-Cyclopropyl-methoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-nicotinamid;
    • 116. Furan-2-carbonsäure-(2,6-dimethyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amid;und
    • 117. N-(2,6-Dimethyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-propionamid.
  • Beispiele für besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind:
    Cyclopropancarbonsäure-(2-methyl-4'-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amid;
    2,2-Dimethyl-N-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-propionamid;
    4-(2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-ylamino)-benzonitril;
    3-Methyl-N-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-butyramid;
    Isobutyl-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amin;
    N-(2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-nicotinamid;
    (2,2-Dimethyl-propyl)-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amin;
    4-Cyano-N-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-benzamid;
    (2-Methoxy-benzyl)-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amin;
    (2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-thiophen-2-ylmethyl-amin;
    4-Fluor-N-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-benzamid;
    N-(2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-isonicotinamid;
    (S)-N-[4-(2-Hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-nicotinamid;
    N-Methyl-N-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-nicotinamid;
    (S)-Furan-2-carbonsäure-[4-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-amid;
    N-(2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-methansulfonamid;
    Pyridin-3-sulfonsäure-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amid;
    (R)-4-[4-(2-Methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-ylamino]-benzonitril;
    (S)-4-[4-(2-Hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-ylamino]-benzonitril;
    (S)-[4-(3-Methoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-pyridin-3-yl-amin;
    (S)-Cyclopropancarbonsäure-[4-(3-ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-amid;
    (S)-4-[4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-ylamino]-benzonitril;
    (S)-[4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-pyridin-3-yl-amin;
    (S)-N-[4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-propionamid;
    (S)-Cyclopropancarbonsäure-[4-(2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-amid;
    Furan-2-carbonsäure-(2,6-dimethyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amid; und
    N-(2,6-Dimethyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-propionamid.
  • Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der Formel I sind ein Gegenstand der Erfindung.
  • Die Substituenten und Indizes, die in der nachstehenden Beschreibung der Verfahren verwendet werden, haben die vorstehend angegebene Bedeutung, sofern nicht das Gegenteil angezeigt ist.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können gemäß Schema 1 aus Verbindungen der Formel Ia (Hal bedeutet Cl, Br oder I), umfassend R3- und R4-Substituenten, und A gemäß der vorstehenden Definition, durch eine Pd-katalysierte Kupplungsreaktion, unter Buchwald-Bedingungen, aus den entsprechenden Aminen oder Amiden, Sulfonamiden, mit zum Beispiel Pd(OAc)2 als Katalysator, BINAP (2,2-Bis(dipenyl-phosphino)-1,1-binaphthyl), oder Xanthphos, als chelatisierender Phosphinligand, oder mit anderen Palladium-Katalysatoren, wie SK-CC 01-A (vertrieben von Solvias), und mit NaOtBu oder Cäsiumcarbonat, als einer Base – in einem Lösungsmittel, wie Toluol oder Dioxan, und bei erhöhter Temperatur (S. L. Buchwald in: J Am. Chem. Soc. 1996, Seite 10333, Acc. Chem Res. 1998, Seite 805, Org Lett., 2000, 2, 1104), erhalten werden.
  • Alternativ können die Kupplungen über eine Reaktion vom Ullman-Typ mit zum Beispiel Cu(I)-Chlorid oder Cu(I)-Jodid, in einem Lösungsmittel, wie Dioxan oder DMF, in Analogie zu Verfahren, beschrieben von J. A. Ragan (Synthesis 1998, Seite 1599), und vor kurzem von S. L. Buchwald (J. Am. Chem. Soc., 2001, 7727), erreicht werden. Schema 1
    Figure 00230001
  • Alternativ können Verbindungen der Formel I aus Ib gemäß Schema 2 durch eine geeignete Folge von Alkylierungsreaktionen mit entsprechenden Alkylhalogeniden, in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, in THF oder DMSO, oder durch Anwenden von Pd-katalysierten C/N-Bindungsbildungsreaktionen vom Buchwald-Typ, Kuppeln mit Aryl- und Heteroarylaminen, wie vorstehend erörtert, vom Ullaman-Typ – für Fälle, wenn R1, R2 gleich Aryl und Heteroaryl sind – erhalten werden). Verbindungen mit R1, R2 gleich Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Heterocylycarbonyl, Aryl-, Heteroaryl- oder Alkylsulfonyl, können aus Ib über Acylierungs-(oder Sulfonierungs-)-Reaktion aus den entsprechenden Acylhalogeniden oder Sulfonylchloriden, in Gegenwart einer Base, wie DMAP Triethylamin, und in Lösungsmitteln, wie THF oder DMF, oder Methylenchlorid, hergestellt werden. Hal in Schema 2 bedeutet Chlor, Brom oder Jod.
  • Schema 2
    Figure 00240001
  • Eine weitere Alternative besteht im Vorliegen der entsprechenden Substituenten, die bereits in das Gerüst nach der Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäß den nachstehend gezeigten Schemata eingebaut sind.
  • Verbindungen mit R4 in der wie vorstehend definierten Bedeutung können aus 1c (Schema 3) in Pd-katalysierten Buchwald-Kupplungen (aus entsprechenden Aminen oder N-Heterocyclen), oder aus R4H (M bedeutet Sn(Bu)3 oder B(OH)2 oder Li- und Mg-Salze) in Kreuz-Kupplungen vom Stille-, Suzuki- oder Negishi-Typ, die im Wesentlichen in der Literatur bekannt sind, hergestellt werden oder R4 ist bereits in dem Ansatz gemäß den nachstehend gezeigten Reaktionsfolgen eingebaut. Schema 3
    Figure 00240002
  • Alternativ können Substituenten als R4 (Heterocylyl, Amino) auch gemäß Schema 4 auf die Reaktion von Verbindungen der Formel 1d mit einem entsprechenden Amin oder N-Heterocyc lus, und in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF oder DMSO (Hal bedeutet F, Cl, Br oder I), oder über Pd-katalysierte Bindungsbildungsreaktionen, wie vorstehend angegeben, um Ie (Hal bedeutet Cl, Br oder I), zu ergeben, eingeführt werden. Die Umwandlung von 1e zu 1b wird durch Reduktion, mit zum Beispiel SnCl2 als Reduktionsmittel, das im Wesentlichen in der Literatur bekannt ist, ausgeführt. Eine alternative Folge besteht in der Überführung von Id in If, durch zum Beispiel SnCl2-Reduktion, gefolgt von Palladium-katalysierten Kreuz-Kupplungsreaktionen, wie vorstehend erörtert. Schema 4
    Figure 00250001
  • Verbindungen der allgemeinen Formel Ia–f können wie nachstehend hergestellt werden:
    Die Herstellung von Verbindungen gemäß Formel Ia1, worin R3 Wasserstoff oder Alkyl darstellt, wird gemäß Schema 5, ausgehend von geeigneten Anilinen IIIa, die entweder in der Literatur bekannt sind oder die durch Standardverfahren, die im Fachgebiet bekannt sind, hergestellt werden können, erreicht werden. Somit werden durch Kondensation mit entsprechenden Alkoxycarbonylketonen oder -aldehyden, in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure, in unter Rückfluss erhitztem Cyclohe xan und unter Einfangen von Wasser, das während der Reaktion hergestellt wurde, die Enamin-Derivate der allgemeinen Formel IV erhalten. Anschließender Ringschluss wird beim Erhitzen auf 250°C in einem hoch siedenden Lösungsmittel, wie Dowtherm A, bewirkt, um Verbindungen der allgemeinen Formel V zu ergeben. Die Überführung zu den entsprechenden Chlorchinolin-Derivaten der Formel VI wird bei Behandlung mit POCl3 unter Rückfluss, bei einem in der Literatur bekannten Standardverfahren, ausgeführt. Anschließende Reaktion mit entsprechenden, wie vorstehend definierten Aminen, entweder unter Verwendung eines großen Überschusses von Amin ohne Lösungsmittel, oder nach Reaktion mit einem 2-fachen Überschuss in einem geeigneten Lösungsmittel, wie N-Methylpyrrolidon, Xylol, Ethanol oder THF, gegebenenfalls in Gegenwart von katalytischen Mengen an NaI, und mit Pyridin als einer Base, ergibt Verbindungen der Formel Ia1. Schema 5
    Figure 00260001
    R3 stellt Wasserstoff oder Alkyl dar;
    R' stellt Methyl oder Ethyl dar.
  • Verbindungen Ib1–If1 können auch gemäß Schema 6, ausgehend von geeignet substituierten Anilinen der Formel IIIb–f, mit entsprechenden Überführungen, die wie in Schema 5 ausgewiesen angewendet werden, hergestellt werden. Schema 6
    Figure 00270001
    IIIb: R' bedeutet NH2; R4 ist wie vorstehend definiert;
    IIIc: R' bedeutet NR1R2, R4 bedeutet Hal;
    IIId: R' bedeutet NO2, R4 bedeutet Hal;
    IIIe: R' bedeutet NO2, R4 wie vorstehend definiert;
    IIIf: R' bedeutet NH2, R4 bedeutet Hal.
  • Verbindungen der Formel Ia2, mit R3 gleich NH2, Alkylamino, Dialkylamino oder Chlor, können gemäß Schema 7 aus Anilinen der Formel IIIa, durch Kondensation mit Cyanessigsäurealkylestern, Ringschluss und anschließenden Überführungen von funktionellen Gruppen, wie vorstehend beschrieben, hergestellt werden. Die entsprechenden Verbindungen, mit Alkylamino oder Dialkylamino als R3, können aus zum Beispiel Zwischenprodukt VIII oder Ia2 (R3 bedeutet NH2) durch selektive N-Alkylierung erhalten werden. Verbindungen mit R3 bedeutet Cl kann aus Ia2 (R3 bedeutet NH2) über Diazotierung und Sandmeyer-Reaktion mit CuCl2 erhalten werden. Schema 7
    Figure 00280001
    R3 stellt NH2, Alkylamino oder Dialkylamino dar;
    R' stellt Methyl oder Ethyl dar.
  • In Analogie zu der in Schema 7 beschriebenen Folge und ausgehend von den geeigneten Anilinen der Formel IIIb–f können die Verbindungen der Formel Ib2–If2 (R3 gleich NH2- oder Alkylamino oder Dialkylamino oder Chlor) erhalten werden.
  • Ein weiteres Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia2 umfasst Kondensation von Anilinen der Formel IIIa mit Malonsäureestern, um Verbindungen der Formel IX zu ergeben. Anschließender Ringschluss liefert die 2,4-Dihydroxychinoline der allgemeinen Formel X. Anschließende Chlorierung mit POCl3 ergibt dann die 2,4-Dichlorchinoline der Formel XI, die selektiv zu Verbindungen vom Typ Ia2, durch anschließende Substitutionsreaktionen mit den entsprechenden Aminen, in Analogie zu in der Literatur bekannten Reaktionen, überführt werden können. Die Verbindungen Ib2–If2 können folglich aus, wie vorstehend ausgewiesen, IIIb–f hergestellt werden. Schema 8
    Figure 00290001
    R3 stellt NH2, Alkylamino, Dialkylamino oder Chlor dar;
    R', R'' stellt Methyl oder Ethyl dar.
  • Bevorzugte Verfahren sind gemäß Schemata 1, 2, 3 und 5. Die Umwandlung von einer Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches Salz kann durch Behandlung von einer solchen Verbindung mit einer anorganischen Säure, zum Beispiel Halogenwasserstoffsäure, wie zum Beispiel Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure usw., oder mit einer organischen Säure, wie zum Beispiel Essigsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, ausgeführt werden.
  • Die Umwandlung von Verbindungen der Formel I in pharmazeutisch verwendbare Ester oder Amide kann zum Beispiel durch Behandlung von geeigneten Amino- oder Hydroxygruppen, die in den Molekülen vorliegen, mit einer Carbonsäure, wie Essigsäure, mit einem Kondensationsmittel, wie Benzotriazol-1-yloxytris-(dimethyl-amino)-phosphonium-hexafluorophosphat (BOP) oder N,N-Dicyclohexyl-carbodiimid (DCC), um den Carbonsäureester oder das Carbonsäureamid herzustellen, ausgeführt werden.
  • Bevorzugte Zwischenprodukte sind:
    • a) 7-Jod-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin
    • b) (R)-7-Jod-4-(2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin
    • c) 7-Jod-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin
    • d) 4-Azepan-1-yl-7-jod-2-methyl-chinolin
    • e) (S)-[1-(7-Jod-2-methyl-chinolin-4-yl)-pyrrolidin-2-yl]-methanol
    • f) (S)-4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-7-jod-2-methyl-chinolin-Hydrochlorid
    • g) (S)-7-Jod-4-(2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin
    • h) (S)-4-(2-Ethoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-7-jod-2-methyl-chinolin-Hydrochlorid
    • i) (S)-4-(2-Cyclopropylmethoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-7-jod-2-methyl-chinolin-Hydrochlorid
    • j) (R)-1-(7-Jod-2-methyl-chinolin-4-yl)-pyrrolidin-3-ol
    • k) (R)-4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-7-jod-2-methyl-chinolin-Hydrochlorid
    • l) (S)-1-(7-Jod-2-methyl-chinolin-4-yl)-pyrrolidin-3-ol
    • m) (S)-4-(3-Cyclopropylmethoxy-pyrrolidin-1-yl)-7-jod-2-methyl-chinolin
    • n) 7-Jod-2,6-dimethyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin
  • Die vorstehend für die Verwendung als therapeutische Wirksubstanzen beschriebenen Verbindungen der Formel I sind ein weiterer Gegenstand der Erfindung.
  • Auch ein Gegenstand der Erfindung sind vorstehend beschriebene Verbindungen für die Herstellung von Medikamenten für die Prophylaxe und Therapie von Krankheiten, die durch Störungen, die mit dem NPY-Rezeptor verbunden sind, insbesondere für die Herstellung von Medikamenten für die Prophylaxe und Therapie von Arthritis, cardiovaskulären Krankheiten, Diabetes, Nierenversagen und ganz besonders Essstörungen und Fettsucht, verursacht werden.
  • Gleichfalls ein Gegenstand der Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine vorstehend beschriebene Verbindung der Formel I und einen therapeutisch inerten Träger umfassen.
  • Ein Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der vorstehend beschriebenen Verbindungen für die Herstellung von Medikamenten, insbesondere für die Behandlung und Prophylaxe von Arthritis, cardiovaskulären Krankheiten, Diabetes, Nierenversagen und vor allem Essstörungen und Fettsucht.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung umfasst Verbindungen, die gemäß einem der beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • In einem Verfahren für die Behandlung und Prophylaxe von Arthritis, cardiovaskulären Krankheiten, Diabetes, Nierenversagen und insbesondere Essstörungen und Fettsucht ist eine wirksame Menge einer vorstehend beschriebenen Verbindung zu verabreichen.
  • In einem Verfahren zur Behandlung von Fettsucht ist bei einem Menschen bei Bedarf von solcher Behandlung eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I und eine therapeutisch wirksame Menge eines Lipaseinhibitors, wobei der Lipaseinhibitor besonders bevorzugt Orlistat ist, an den Menschen zu verabreichen. Die Verabreichung geschieht gleichzeitig, getrennt oder aufeinander folgend.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel I bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung und zur Prävention von Fettsucht bei einem Patienten, welcher auch eine Behandlung mit einem Lipaseinhibitor erhält, wobei der Lipaseinhibitor insbesondere Orlistat ist.
  • Ein bevorzugtes Verfahren für die Herstellung einer Verbindung gemäß Formel I umfasst eine der nachstehenden Reaktionen:
    • a) Reaktion von einer Verbindung gemäß der Formel Ia in Gegenwart einer Verbindung der Formel XII, um eine Verbindung der Formel I
      Figure 00320001
      worin R1 bis R4 und A wie in Anspruch 1 definiert sind und Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet, zu erhalten. In einem bevorzugten Aspekt wird diese Reaktion durch eine Pd-katalysierte Kupplungsreaktion unter Buchwald-Bedingungen ausgeführt. Alternativ bevorzugt ist die vorstehende Reaktion in Gegenwart von Cu(I)-Salzen, vorzugsweise Cu(I)-chlorid oder Cu(I)-jodid.
    • b) Reaktion einer Verbindung gemäß der Formel Ib in Gegenwart von einer oder beiden Verbindungen der Formel R1-Hal und R2-Hal, um eine Verbindung der Formel I
      Figure 00320002
      worin R1 bis R4 und A wie in Anspruch 1 definiert sind und Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet, zu erhalten;
    • c) Reaktion einer Verbindung gemäß der Formel Ic in Gegenwart von mindestens einer der nachstehenden Verbindungen, ausgewählt aus R4-Hal, R4Sn(Bu)3, R4B(OH)2, LiR4 und HalMgR4, vorzugsweise R4-Hal, R4Sn(Bu)3, R4B(OH)2, um eine Verbindung der Formel I
      Figure 00330001
      worin R1 bis R4 und A wie in Anspruch 1 definiert sind und Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet, zu erhalten.
  • Die vorstehend zur Verwendung als therapeutische Wirksubstanzen beschriebenen Verbindungen der Formel I sind ein weiterer Gegenstand der Erfindung.
  • Auch ein Gegenstand der Erfindung sind vorstehend beschriebene Verbindungen für die Herstellung von Medikamenten für die Prophylaxe und Therapie von Krankheiten, die durch Störungen, verbunden mit dem NPY-Rezeptor, verursacht werden, insbesondere für die Herstellung von Medikamenten für die Prophylaxe und Therapie von Arthritis, cardiovaskulären Krankheiten, Diabetes, Nierenversagen und insbesondere Essstörungen und Fettsucht.
  • Gleichfalls ein Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine vorstehend beschriebene Verbindung der Formel I und einen therapeutisch inerten Träger umfasst. Bevorzugt ist diese Zusammensetzung, die eine weitere therapeutisch wirksame Menge eines Lipaseinhibitors umfasst. Besonders bevorzugt ist die vorstehend genannte Zusammensetzung, worin der Lipaseinhibitor Orlistat ist.
  • Ein Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von den vorstehend beschriebenen Verbindungen für die Herstellung von Medikamenten, insbesondere für die Behandlung und Prophylaxe von Arthritis, cardiovaskulären Krankheiten, Diabetes, Nierenversagen und insbesondere Essstörungen und Fettsucht.
  • Assay-Verfahren
  • Klonieren von Maus NPY5-Rezeptor cDNAs:
  • Die Volllängen-cDNA, die den Maus-NPY5 (mNPY5)-Rezeptor codiert, wurde aus Maushirn cDNA verstärkt bzw. amplifiziert, unter Verwendung von spezifischen Primern, aufgebaut, basierend auf der veröffentlichten Sequenz, und Pfu DNA-Polymerase (Stratagene). Das Vergrößerungsprodukt wurde in den Säuger-Expressionsvektor pcDNA3, unter Verwendung von Eco RI- und XhoI-Restriktionsstellen subgeklont. Positive Klone wurden sequenziert und ein Klon, der die veröffentlichte Sequenz codierte, wurde zur Erzeugung von stabilen Zellklonen ausgewählt.
  • Stabile Transfektion:
  • Human-Embryo-Nieren 293 (HEK293) (ATCC Nr. CRL-1573)-Zellen wurden mit 10 μg mNPY5 DNA, unter Verwendung des Lipofectaminreagenz (Gibco BRL), gemäß den Anweisungen des Herstellers transfiziert. Zwei Tage nach Transfektion wurde Geneticin-Selektion (1 mg/ml) gestartet, und verschiedene stabile Klone wurden isoliert. Ein Klon wurde zur pharmakologischen Charakterisierung weiter verwendet.
  • Radioliganden-Konkurrenz-Binden:
  • Human-Embryo-Nieren 293-Zellen (HEK293), die rekombinanten Maus-NPY5-Rezeptor (mNPY5) exprimieren, wurden durch Gefrier/Auftau-Zyklen in hypotonischem Tris-Puffer (5 mM, pH 7,4, 1 mM MgCl2) aufgebrochen, homogenisiert und bei 72000 × G für 15 Minuten zentrifugiert. Das Pellet wurde zweimal mit 75 mM Tris-Puffer, pH 7,4, enthaltend 25 mM MgCl2 und 250 mM Saccharose, 0,1 mM Phenylmethyl-sulfonylfluorid und 0,1 mM 1,10-Phenanthrolin, resuspendiert in dem gleichen Puffer und gelagert in aliquoten Mengen bei –80°C, zweimal gewaschen. Protein wurde gemäß dem Verfahren von Lowry, unter Verwendung von Rinderserumalbumin (BSA) als einem Standard, bestimmt.
  • Radioliganden-Konkurrenz-Bindungsassays wurden in 250 μl 25 mM Hepes-Puffer (pH 7,4, 2,5 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 1% Rinderserumalbumin und 0,01% NaN3), enthaltend 5 μg Protein, 100 pM [125I]-markiertem Peptid YY (PYY) und 10 μl DMSO, enthaltend ansteigende Mengen von unmarkierten Testverbindungen, ausgeführt. Nach Inkubation für 1 Stunde bei 22°C wurde gebundener und freier Ligand durch Filtration über Glasfaserfiltern abgetrennt. Nicht-spezifisches Binden wird in Gegenwart von 1 μM unmarkiertem PYY bewertet. Spezifisches Binden wird als der Unterschied zwischen Gesamtbinden und nicht-spezifischem Binden definiert. IC50-Werte werden als die Konzentration von Antagonist, der 50% des Bindens von [125I]-markiertem Neuropeptid Y ersetzt, definiert. Es wird durch lineare Regressionsanalyse nach logit/log-Transformation der Bindungsdaten bestimmt.
  • Die in dem vorangehenden Test unter Verwendung von repräsentativen erfindungsgemäßen Verbindungen als die Testverbindungen erhaltenen Ergebnisse werden in der nachstehenden Tabelle gezeigt:
    Verbindung IC50
    Beispiel 2 0,7 nM
    Beispiel 54 0,3 nM
  • Bevorzugte, wie vorstehend beschriebene Verbindungen haben IC50-Werte unter 1000 nM; bevorzugtere Verbindungen haben IC50-Werte unter 100 nM, besonders bevorzugt unter 10 nM. Besonders bevorzugte Verbindungen haben IC50-Werte unter 1 nM. Diese Ergebnisse wurden durch Anwendung des nachstehenden Tests erhalten.
  • Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbare Salze, Solvate und Ester können als Medikamente (zum Beispiel in Form von pharmazeutischen Zubereitungen) verwendet werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen können intern, wie oral (zum Beispiel in Form von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragées, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen), nasal (zum Beispiel in Form von Nasensprays) oder rektal (zum Beispiel in Form von Suppositorien), verabreicht werden. Jedoch kann die Verabreichung auch parenteral, wie intramuskulär oder intravenös (zum Beispiel in Form von Injektions-Lösungen), bewirkt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbare Salze, Solvate und Ester können mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Hilfsmitteln für die Herstellung von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragées und Hartgelatinekapseln verarbeitet werden. Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talkum, Stearinsäure oder deren Salze usw. können zum Beispiel als Hilfsstoffe für Tabletten, Dragées und Hartgelatinekapseln verwendet werden.
  • Geeignete Hilfsmittel für Weichgelatinekapseln sind zum Beispiel Pflanzenöle, Wachse, Fette, halbfeste Substanzen und flüssige Polyole, usw.
  • Geeignete Hilfsmittel für die Herstellung von Lösungen und Sirupen sind zum Beispiel Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glucose, usw.
  • Geeignete Hilfsmittel für die Injektions-Lösungen sind zum Beispiel Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerin, Pflanzenöle, usw.
  • Geeignete Hilfsmittel für Suppositorien sind zum Beispiel natürliche und gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbfeste oder flüssige Polyole, usw.
  • Darüber hinaus können die pharmazeutischen Zubereitungen Konservierungsmittel, Solubilisatoren, Viskositäts-steigernde Substanzen, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Färbemittel, Geschmacksmittel, Salze zum Variieren des osmotischen Drucks, Puffer, Maskierungsmittel oder Antioxidantien enthalten; sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
  • Gemäß der Erfindung können die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbare Salze, Solvate und Ester für die Prophylaxe und Behandlung von Arthritis, cardiovaskulären Krankheiten, Diabetes, Nierenversagen und insbesondere Essstörungen und Fettsucht verwendet werden. Die Dosie rung kann in breiten Grenzen variieren und wird natürlich an die einzelnen Erfordernisse in jedem besonderen Fall angepasst werden. Im Allgemeinen sollte in dem Fall der oralen Verabreichung eine tägliche Dosierung von etwa 0,1 mg bis 20 mg pro kg Körpergewicht, vorzugsweise etwa 0,5 mg bis 4 mg pro kg Körpergewicht (zum Beispiel etwa 300 mg pro Person), eingeteilt in vorzugsweise 1–3 einzelne Dosen, die zum Beispiel aus den gleichen Mengen bestehen können, geeignet sein. Es wird jedoch klar sein, dass die obere, vorstehend angegebene Grenze überschritten werden kann, wenn sich dies als angezeigt erweist.
  • Die Erfindung wird hierin nachstehend durch Beispiele erläutert.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1
    • a) Eine Suspension von 1,01 g (3 mMol) 7-Jod-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin, 0,186 g (0,3 mMol) rac-BINAP, 33,7 mg (0,15 mMol) Palladium(II)acetat und 0,87 g (9 mMol) Natrium-tert-butylat in Toluol (25 ml) wurde bei RT mit 0,427 g (6 mMol) Aminomethyl-cyclopropan behandelt und dann unter einer Argonatmosphäre für 20 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann durch Saugen über Faserglas-Filterpapier filtriert und das Filtrat wurde zwischen EtOAc und Wasser verteilt. Die Schichten werden getrennt, die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf eine Kieselgelsäule mit CH2Cl2/MeOH/NH4OH (15:1:0,2) als Elutionsmittel aufgetragen. Die Kombination der gereinigten Fraktionen und Aufkonzentrierung im Vakuum ergab 253 mg (30%) von dem gewünschten Cyclopropylmethyl(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amin als einen hellgelben Schaum. ISP-Massenspektrum, m/e: 282,2 (M+1 berechnet für C18H23N3O: 282).
  • Herstellung des Ausgangsmaterials:
    • b) Eine Suspension von 2 g (6,59 mMol) aus 4-Chlor-7-jod-2-methylchinolin ( EP 497 371 ) in Ethanol (20 ml) wurde nacheinander mit 1,28 g (18,0 mMol) Pyrrolidin, Pyridin (0,2 ml) und 50 mg (0,3 mMol) Kaliumjodid behandelt und das erhaltene Gemisch wurde für 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Aufkonzentrierung im Vakuum wurde der Rückstand in Wasser (50 ml) aufgenommen und durch Zugabe von 2 M wässriger Natriumhydroxid-Lösung auf pH 12 basisch gemacht. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser (20 ml) und Ether (20 ml) gewaschen und in einem Hochvakuum getrocknet, um 1,95 g (87%) 7-Jod-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin als einen weißlichen Feststoff, Fp. 99–102°C, bereitzustellen.
  • Beispiel 2
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde bei Reaktion von 7-Jod-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin mit Isobutylamin erhalten: Isobutyl-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amin als ein weißlich-weißer Feststoff. ISP-Massenspektrum, m/e: 284,2 (M+1 berechnet für C18H25N3: 284).
  • Beispiel 3
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde bei Reaktion von 7-Jod-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin mit 2,2-Dimetylpropylamin erhalten: (2,2-Dimethyl-propyl)-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amin als brauner Schaum. ISP-Massenspektrum, m/e: 298,4 (M+1 berechnet für C19H27N3: 298).
  • Beispiel 4
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde bei Reaktion von 7-Jod-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin mit 2-Methoxyetylamin erhalten: (2-Methoxy-ethyl)-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amin als brauner Schaum. ISP-Massenspektrum, m/e: 286,2 (M+1 berechnet für C17H23N3O: 286).
  • Beispiel 5
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde bei Reaktion von 7-Jod-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin mit N-(2-Methoxyethyl)-methylamin erhalten: (2-Methoxy-ethyl)-methyl-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amin als amorpher, brauner Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 300,4 (M+1 berechnet für C18H25N3O: 300).
  • Beispiel 6
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde bei Reaktion von 7-Jod-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin mit Piperidin erhalten: 2-Methyl-7-piperidin-1-yl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin als braunes, viskoses Öl. ISP-Massenspektrum, m/e: 296,4 (M+1 berechnet für C19H25N3: 296).
  • Beispiel 7
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde bei Reaktion von 7-Jod-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin mit Pyrrolidin erhalten: 2-Methyl-4,7-di-pyrrolidin-1-yl-chinolin als braunes, viskoses Öl. ISP-Massenspektrum, m/e: 282,2 (M+1 berechnet für C18H23N3: 282).
  • Beispiel 8
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde bei Reaktion von 7-Jod-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin mit Morpholin erhalten: 2-Methyl-7-morpholin-4-yl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin als braunes, viskoses Öl. ISP Massenspektrum, m/e: 298,4 (M+1 berechnet für C18H23N3O: 298).
  • Beispiel 9
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde bei Reaktion von 7-Jod-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin mit Hexamethylenimin erhalten: 7-Azepan-1-yl-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin als braunes, viskoses Öl. ISP Massenspektrum, m/e: 310,3 (M+1 berechnet für C20H27N3: 310).
  • Beispiel 10
    • a) In Analogie zu Beispiel 1a) wurde bei Reaktion von (R)-7-Jod-4-(2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin mit Cyclopropylmethylamin erhalten: (R)-Cyclopropylmethyl-[4-(2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-amin als ein amorpher brauner Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 326,4 (M+1 berechnet für C20H27N3O: 326).
  • Herstellung des Ausgangsmaterials:
    • b) In Analogie zu Beispiel 1b) wurde bei Reaktion von 4-Chlor-7-jod-2-methylchinolin mit (R)-2-(Methoxymethyl)-pyrrolidin (kommerziell erhältlich) erhalten: (R)-7-Jod-4-(2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin als ein weißlicher Feststoff, Fp. 61–64°C.
  • Beispiel 11
    • a) In Analogie zu Beispiel 1a) wurde bei Reaktion von (R,S)-7-Jod-2-methyl-4-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-chinolin mit Cyclopropyl-methylamin erhalten: (R,S)-Cyclopropyl-methyl-[2-methyl-4-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-chinolin-7-yl]-amin als ein amorpher brauner Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 396,4 (M+1 berechnet für C19H25N3: 296).
  • Herstellung des Ausgangsmaterials:
    • b) In Analogie zu Beispiel 1b) wurde bei Reaktion von 4-Chlor-7-jod-2-methylchinolin mit (R,S)-(2-Methyl)-pyrrolidin (kommerziell erhältlich) erhalten: (R,S)-7-Jod-2-methyl-4-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-chinolin als hellbrauner Feststoff, Fp. 36–40°C.
  • Beispiel 12
    • a) In Analogie zu Beispiel 1a) wurde bei Reaktion von 7-Jod-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin mit Cyclopropylmethylamin erhalten: Cyclopropyl-methyl-(4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amin als ein viskoses Öl. ISP Massenspektrum, m/e: 268,4 (M+1 berechnet für C17H21N3: 268).
  • Herstellung des Ausgangsmaterials:
    • b) In Analogie zu Beispiel 1b) wurde bei Reaktion von 4-Chlor-7-jod-chinolin (Herstellung: Surrey at al., JACS, 68, Seite 113, 1946) mit Pyrrolidin erhalten: 7-Jod-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin als hellbrauner Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 325,2 (M+1 berechnet für C13H13N2: 325).
  • Beispiel 13
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde bei Reaktion von 7-Jod-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin mit 3-Aminopyridin erhalten: (2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-pyridin-3-yl-amin als brauner Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 305,3 (M+1 berechnet für C19H20N4: 305).
  • Beispiel 14
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde bei Reaktion von 7-Jod-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin mit Anilin erhalten: (2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-phenyl-3-yl-amin als brauner Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 304,3 (M+1 berechnet für C20H21N3: 304).
  • Beispiel 15
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde bei Reaktion von 7-Jod-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin mit 4-Aminobenzonitril erhalten: 4-(2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-ylamino)-benzonitril als hellbrauner Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 329,4 (M+1 berechnet für C21H20N4: 329).
  • Beispiel 16
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde bei Reaktion von 7-Jod-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin mit 2-Trifluormetyl-benzylamin erhalten: (2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-(2-tri fluormethyl-benzyl)-amin als hellbrauner Schaum. ISP Massenspektrum, m/e: 386,3 (M+1 berechnet für C22H22F3N3: 386).
  • Beispiel 17
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde bei Reaktion von 7-Jod-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin mit 2,3-Dimethylbenzylamin erhalten: (2,3-Dimethyl-benzyl)-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amin als hellbrauner Schaum. ISP Massenspektrum, m/e: 346,4 (M+1 berechnet für C23H27F3N3: 346).
  • Beispiel 18
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde bei Reaktion von 7-Jod-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin mit 4-Cyano-benzylamin erhalten: 4-[(2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-ylamino)-methyl]benzonitril als hellbrauner, amorpher Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 343,3 (M+1 berechnet für C22H22N4: 343).
  • Beispiel 19
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde bei Reaktion von 7-Jod-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin mit 4-Fluor-benzylamin erhalten: (4-Fluor-benzyl)-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amin als hellbrauner Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 336,2 (M+1 berechnet für C21H22F4N3: 335).
  • Beispiel 20
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde bei Reaktion von 7-Jod-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin mit 2-Methoxy-benzylamin erhalten: (2-Methoxy-benzyl)-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amin als brauner Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 348,5 (M+1 berechnet für C22H25N3O: 348).
  • Beispiel 21
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde bei Reaktion von 7-Jod-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin mit 2,2-Difluorbenzylamin erhalten: (2,6-Difluor-benzyl)-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin- 7-yl)-amin als hellbrauner Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e 354,3 (M+1 berechnet für C21H21F2N3: 354).
  • Beispiel 22
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde bei Reaktion von 7-Jod-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin mit Benzhydrylamin erhalten: Benzhydryl-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amin als gelbes Öl. ISP Massenspektrum, m/e: 394,4 (M+1 berechnet für C27H27N3: 394).
  • Beispiel 23
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde bei Reaktion von 7-Jod-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin mit Furfurylamin erhalten: Furan-2-ylmethyl-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amin als braunes Öl. ISP Massenspektrum, m/e: 308,3 (M+1 berechnet für C19H21N3O: 308).
  • Beispiel 24
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde bei Reaktion von 7-Jod-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin mit 2-Thiophen-methylamin erhalten: (2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-thiophen-2-ylmethyl-amin als braunes Öl. ISP Massenspektrum, m/e: 324,3 (M+1 berechnet für C19H21N3S: 324).
  • Beispiel 25
    • a) In Analogie zu Beispiel 1a) wurde bei Reaktion von 4-Azepan-1-yl-7-jod-2-methyl-chinolin mit 4-Trifluormethyl-benzylamin erhalten: (4-Azepan-1-yl-2-methyl-chinolin-7-yl)-(4-trifluormethyl-benzyl)-amin als ein hellbrauner Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 414,3 (M+1 berechnet für C24H26F3N3: 414).
  • Herstellung des Ausgangsmaterials:
    • b) In Analogie zu Beispiel 1b) wurde bei Reaktion von 4-Chlor-7-jod-2-methylchinolin mit Hexamethlenimin erhalten: 4- Azepan-1-yl-7-jod-2-methyl-chinolin als weißlicher Feststoff, Fp. 90–93°C
  • Beispiel 26
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde bei Reaktion von 7-Jod-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin mit 2-Methylbenzylamin erhalten: (2-Methyl-benzyl)-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amin als gelber Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 332,3 (M+1 berechnet für C22H25N3: 332).
  • Beispiel 27
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde bei Reaktion von 7-Jod-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin mit 3,5-Dimethylbenzylamin erhalten: (3,5-Dimethyl-benzyl)-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amin als gelber Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 346,4 (M+1 berechnet für C23H27N3: 346).
  • Beispiel 28
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde bei Reaktion von 4-Azepan-1-yl-7-jod-2-methyl-chinolin, Produkt von Beispiel 25b), mit 3-(Aminometyl)pyridin erhalten: (4-Azepan-1-yl-2-methyl-chinolin-7-yl)-pyridin-3-ylmethyl-amin als braunes, viskoses Öl. ISP Massenspektrum, m/e: 347,5 (M+1 berechnet für C22H26N4: 347).
  • Beispiel 29
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde bei Reaktion von 7-Jod-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin mit 1-Naphthalin-metylamin erhalten: (2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-naphthalin-1-ylmethyl-amin als gelber Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 368,3 (M+1 berechnet für C25H25N3: 368).
  • Beispiel 30
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde bei Reaktion von 7-Jod-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin mit (R,S)-1-(4-Chlorphenyl)- ethylamin erhalten: (R,S)-[1-(4-Chlor-phenyl)-ethyl]-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amin als gelber Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 366,2 (M+1 berechnet für C22H24ClN3: 366).
  • Beispiel 31
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde bei Reaktion von 7-Jod-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin mit 4-Methylbenzylamin erhalten: (4-Methyl-benzyl)-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amin als hellbrauner Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 332,3 (M+1 berechnet für C22H25N3: 332).
  • Beispiel 32
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde bei Reaktion von 7-Jod-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin mit 3-Methoxylbenzylamin erhalten: (3-Methoxy-benzyl)-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amin als hellbrauner Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 348,4 (M+1 berechnet für C22H25N3O: 348).
  • Beispiel 33
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde bei Reaktion von 7-Jod-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin mit 2,4-Difluor-benzylamin erhalten: (2,4-Difluor-benzyl)-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amin als brauner Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 354,3 (M+1 berechnet für C21H21F2N3: 354).
  • Beispiel 34
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde bei Reaktion von 7-Jod-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin mit 4-Methoxy-benzylamin erhalten: (4-Methoxy-benzyl)-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amin als gelber Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 348,4 (M+1 berechnet für C22H25N3O: 348).
  • Beispiel 35
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde bei Reaktion von 7-Jod-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin mit 4-(Aminomethyl)-pyridin erhalten: (2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-pyridin-4-yl-methyl-amin als hellbrauner Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 319,4 (M+1 berechnet für C20H22N4: 319).
  • Beispiel 36
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde bei Reaktion von 7-Jod-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin mit 4-(Trifluormethyl)-benzylamin erhalten: (2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-(4-trifluormethyl-benzyl)-amin als gelber Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 386,3 (M+1 berechnet für C22H22F3N3: 386).
  • Beispiel 37
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde bei Reaktion von 7-Jod-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin mit 2-Chlor-benzylamin erhalten: (2-Chlor-benzyl)-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amin als hellbrauner Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 352,3 (M+1 berechnet für C21H22ClN3: 352).
  • Beispiel 38
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde bei Reaktion von 7-Jod-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin mit 3-(Aminomethyl)-pyridin erhalten: (2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-pyridin-3-yl-methyl-amin als hellbrauner Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 319,4 (M+1 berechnet für C20H22N4: 319).
  • Beispiel 39
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde bei Reaktion von 7-Jod-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin mit 4-Chlor-benzylamin erhalten: (4-Chlor-benzyl)-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amin als hellbrauner Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 352,3 (M+1 berechnet für C21H22ClN3: 352).
  • Beispiel 40
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde bei Reaktion von 7-Jod-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin mit 1-Aminoindan erhalten: Indan-1-yl-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amin als brauner Schaum. ISP Massenspektrum, m/e: 344,4 (M+1 berechnet für C23H25N3: 344).
  • Beispiel 41
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde bei Reaktion von 7-Jod-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin mit N-Methylanilin erhalten: Methyl-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-phenyl-amin als hellbrauner Schaum. ISP Massenspektrum, m/e: 318,3 (M+1 berechnet für C21H23N3: 318).
  • Beispiel 42
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde bei Reaktion von 7-Jod-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin mit 4-(Ethyl-aminomethyl)-pyridin erhalten: Ethyl-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-pyridin-4-ylmethyl-amin als braunes, viskoses Öl. ISP Massenspektrum, m/e: 347,4 (M+1 berechnet für C22H26N4: 347).
  • Beispiel 43
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde bei Reaktion von 7-Jod-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin mit 3-(Metyl-aminomethyl)-pyridin erhalten: Methyl-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-pyridin-3-ylmethyl-amin als hellbraunes, viskoses Öl. ISP Massenspektrum, m/e: 333,3 (M+1 berechnet für C21H24N4: 333).
  • Beispiel 44
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde bei Reaktion von 7-Jod-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin mit 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin erhalten: 7-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin als hellbraunes, viskoses Öl. ISP Massenspektrum, m/e: 344,4 (M+1 berechnet für C23H25N3: 344).
  • Beispiel 45
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde bei Reaktion von 7-Jod-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin mit 2-(2-Chlorphenyl)-ethyl amin erhalten [2-(2-Chlor-phenyl)-ethyl]-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amin als hellbrauner Schaum. ISP Massenspektrum, m/e: 366,2 (M+1 berechnet für C22H24ClN3: 366).
  • Beispiel 46
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde bei Reaktion von 7-qJod-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin mit 3-Methylthiophen-2-methylamin erhalten (2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-(3-methyl-thiophen-2-ylmethyl)-amin als gelber Schaum. ISP Massenspektrum, m/e: 338,3 (M+1 berechnet für C20H23N3S: 338).
  • Beispiel 47
  • Eine Suspension von 0,338 mg (1 mMol) 7-Jod-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin, 0,81 g (8 mMol) Trimethylacetamid, 0,414 g (3 mMol) Kaliumcarbonat (wasserfrei) und 20 mg (0,1 mMol) Kupfer(I)-jodid in DMF (10 ml) wurde auf 150°C (Ölbadtemperatur) unter einer Argonatmosphäre für 20 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen EtOAc und Wasser verteilt, die Schichten wurden abgetrennt, die organische Schicht zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf eine Kieselgelsäule, mit CH2Cl2/MeOH/NH4OH (20:1:0,2) als Elutionsmittel, aufgebracht. Die Kombination der gereinigten Fraktionen und Aufkonzentrierung im Vakuum ergab 175 mg (50,4%) von dem gewünschten 2,2-Dimethyl-N-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-propionamid als hellbraunen Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 312,3 (M+1 berechnet für C19H25N3O: 312).
  • Beispiel 48
  • In Analogie zu Beispiel 47 wurde bei Reaktion von 7-Jod-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin mit Cyclobutancarboxamid erhalten: Cyclobutancarbonsäure-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amid als hellgelber Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 310,3 (M+1 berechnet für C19H23N3O: 310).
  • Beispiel 49
  • In Analogie zu Beispiel 47 wurde bei Reaktion von 7-Jod-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin mit Cyclopropan-carboxamid erhalten: Cyclopropan-carbonsäure-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amid als hellgelber Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 296,4 (M+1 berechnet für C18H21N3O: 296).
  • Beispiel 50
  • In Analogie zu Beispiel 47 wurde bei Reaktion von (R)-7-Jod-4-(2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin, Produkt von Beispiel 10b), mit Propionamid erhalten: (R)-N-[4-(2-Methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-propion-amid als brauner Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 328,4 (M+1 berechnet für C19H25N3O2: 328).
  • Beispiel 51
  • In Analogie zu Beispiel 47 wurde bei Reaktion von 7-Jod-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin mit Propionamid erhalten: N-(2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-propionamid als braunes, viskoses Öl. ISP Massenspektrum, m/e: 284,2 (M+1 berechnet für C17H21N3O: 284).
  • Beispiel 52
  • In Analogie zu Beispiel 47 wurde bei Reaktion von 7-Jod-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin mit Isovaleramid erhalten: 3-Methyl-N-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-butyramid als kristalliner, weißgelber Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 312,3 (M+1 berechnet für C19H25N3O: 312).
  • Beispiel 53
    • a) In Analogie zu Beispiel 47 wurde bei Reaktion von (S)-[1-(7-Jod-2-methyl-chinolin-4-yl)-pyrrolidin-2-yl]-methanol mit Trimethylacetamid (S)-N-[4-(2-Hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-2,2-dimethyl-propionamid als amorpher, weißgelber Feststoff erhalten. ISP Massenspektrum, m/e: 342,3 (M+1 berechnet für C20H27N3O2: 342).
  • Herstellung des Ausgangsmaterials
    • b) Eine Lösung von 3,5 g (11,5 mMol) 4-Chlor-7-jod-2-methylchinolin und 2,92 g (28,8 mMol) (S)-2-(Hydroxymethyl)pyrrolidin in 1-Methyl-2-pyrrolidon (50 ml) wurde auf 100°C (Öl-badtemperatur) für 24 Stunden unter einer Argonatmosphäre erhitzt. Um die Reaktion zu vervollständigen, wurden 2,2 ml (S)-2-(Hydroxymethyl)-pyrrolidin zugegeben und die Lösung wurde für weitere 24 Stunden unter Argon auf 100°C erhitzt. Die Lösung wurde dann in einem Vakuum (4 mbar) bei 100°C aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf eine Kieselgelsäule, mit CH2Cl2/MeOH/NH4OH (95:5:0,2) als Elutionsmittel, aufgebracht. Die Vereinigung der gereinigten Fraktionen und Aufkonzentrierung im Vakuum ergab 2,7 g (64%) von dem gewünschten (S)-[1-(7-Jod-2-methyl-chinolin-4-yl)-pyrrolidin-2-yl]-methanol als hellbrauner Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 369,1 (M+1 berechnet für C15H17IN2O: 369).
  • Beispiel 54
  • In Analogie zu Beispiel 47 wurde bei Reaktion von 7-Jod-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin mit 2-Furamid erhalten: Furan-2-carbonsäure-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amid als hellgelber Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 322,3 (M+1 berechnet für C19H19N3O2: 322).
  • Beispiel 55
  • In Analogie zu Beispiel 47 wurde bei Reaktion von 7-Jod-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin mit Nicotinamid erhalten: N-(2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-nicotinamid als hellgelber Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 333,3 (M+1 berechnet für C20H20N4O: 333).
  • Beispiel 56
  • In Analogie zu Beispiel 47 wurde bei Reaktion von 7-Jod-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin mit 4-Cyanobenzamid erhalten: 4-Cyano-N-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-benzamid als hellbrauner Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 357,3 (M+1 berechnet für C22H20N4O: 357).
  • Beispiel 57
  • In Analogie zu Beispiel 47 wurde bei Reaktion von 7-Jod-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin mit 2-Fluorbenzamid erhalten: 2-Fluor-N-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-benzamid als hellgelber Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 350,3 (M+1 berechnet für C21H20FN3O: 350).
  • Beispiel 58
  • In Analogie zu Beispiel 47 wurde bei Reaktion von 7-Jod-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin mit 4-Methoxybenzamid erhalten: 4-Methoxy-N-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-benzamid als hellbrauner Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 362,4 (M+1 berechnet für C22H23N3O2: 362).
  • Beispiel 59
  • In Analogie zu Beispiel 47 wurde bei Reaktion von 7-Jod-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin mit 4-Fluorbenzamid erhalten: 4-Fluor-N-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-benzamid als hellbrauner Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 350,3 (M+1 berechnet für C21H20FN3O: 350).
  • Beispiel 60
  • In Analogie zu Beispiel 47 wurde bei Reaktion von 7-Jod-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin mit Isonicotinamid erhalten: N-(2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-isonicotinamid als hellbrauner Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 333,3 (M+1 berechnet für C20H20N4O: 333).
  • Beispiel 61
  • In Analogie zu Beispiel 47 wurde bei Reaktion von (S)-[1-(7-Jod-2-methyl-chinolin-4-yl)-pyrrolidin-2-yl]-methanol, Produkt von Beispiel 53b), mit Nicotinamid erhalten: (S)-N-[4-(2-Hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-nicotinamid als weißlicher, solider Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 363,3 (M+1 berechnet für C21H22N4O2: 363).
  • Beispiel 62
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde bei Reaktion von 7-Jod-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin mit N-Methylnicotinamid, mit Xantphos als Phosphin (anstelle von rac-BINAP), Cäsiumcarbonat als Base (anstelle von Natrium-tert-butylat), in 1,4-Dioxan als Lösungsmittel (allgemeines Verfahren: Buchwald et al.: Org. Lett., 2000, 2, 1104), erhalten: N-Methyl-N-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-nicotinamid als gelber Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 347,4 (M+1 berechnet für C21H22N4O: 347).
  • Beispiel 63
  • In Analogie zu Beispiel 47 wurde bei Reaktion von (S)-[1-(7-Jod-2-methyl-chinolin-4-yl)-pyrrolidin-2-yl]-methanol, Produkt von Beispiel 53b), mit Furylamid erhalten: (S)-Furan-2-carbonsäure-[4-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-amid als hellgelber Stoff. ISP Massenspektrum, m/e: 352,4 (M+1 berechnet für C20H21N3O3: 352).
  • Beispiel 64
    • b) In einem getrockneten Reaktionskolben, gespült mit Argon, wurde eine Suspension von 169 mg (0,5 mMol) 7-Jod-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin und 57 mg (0,6 mMol) Methansulfonamid, 325 mg (1 mMol) Cäsiumcarbonat, 1,9 mg (0,01 mMol) Kupfer(I)-jodid in 1,4-Dioxan bei RT mit 5,7 mg (0,05 mMol) trans-Diaminocyclohexan behandelt und das Gemisch wurde auf 110°C (Ölbadtemperatur) für 48 Stunden, unter einer Argonatmosphäre (für das allgemeine Verfahren: Buchwald: J. Am. Chem. Soc., Seite 7727, 2001), erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf RT gekühlt, mit Methylenchlorid verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert, der Rückstand wurde auf eine Kieselgelsäule, mit CH2Cl2/MeOH/NH4OH (9:1:0,5) als Elutionsmittel, aufgebracht. Die Vereinigung der gereinigten Fraktionen und Aufkonzentrierung im Vakuum ergab 29 mg (25,5%) von dem gewünschten N-(2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-methansulfonamid, das aus Methylenchlorid umkristallisiert wurde: hellbrauner Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 306,3 (M+1 berechnet für C15H19IN3O2S: 306).
  • Beispiel 65
  • In Analogie zu Beispiel 64 wurde bei Reaktion von 7-Jod-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin mit (4-Methylphenyl)-sulfonamid erhalten: 4-Methyl-N-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-benzolsulfonamid als weißlicher Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 382,4 (M+1 berechnet für C21H23N3O3S: 382).
  • Beispiel 66
  • In Analogie zu Beispiel 64 wurde bei Reaktion von 7-Jod-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin mit Pyridyl-3-sulfonamid erhalten: Pyridin-3-sulfonsäure-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amid als weißlicher Feststoff. ISN Massenspektrum, m/e: 367,1 (M-1 berechnet für C19H20N4O2S: 367).
  • Beispiel 67
  • In Analogie zu Beispiel 64 wurde bei Reaktion von 7 Jod-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin mit 2-Chlor-thiophen-2-sulfonamid erhalten: 5-Chlor-thiophen-2-sulfonsäure-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amid als weißlicher Feststoff. ISN Massenspektrum, m/e: 406,3 (M-1 berechnet für C18H18ClN3O2S2: 406)
  • Beispiel 68
  • In Analogie zu Beispiel 64 wurde bei Reaktion von 7-Jod-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin mit N-Methyl-benzolsulfonamid erhalten: N-Methyl-N-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-benzolsulfonamid als weißlicher Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 382,4 (M+1 berechnet für C21H23N3O2S: 382).
  • Beispiel 69
  • Eine Lösung von 0,1 g (0,27 mMol 2-Methyl-4,6-dipyrrolidin-1-yl-chinolin-7-ylamin-Hydrochlorid (× 1,58 HCl), Produkt von Beispiel 70, in Essigsäure (0,22 ml), wurde mit 0,1 ml (1,08 mMol) Essigsäureanhydrid behandelt und dann 19 Stunden bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum aufkonzentriert, mit konz. Ammoniak auf pH 9 gebracht und dann zweimal mit CH2CL2 extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser, gesättigter Salz-Lösung, gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Ether (10 ml) verrieben und tropfenweise mit 0,3 ml 3 N HCl in MeOH behandelt. Der erhaltene, braune, kristalline Feststoff wurde durch Saugen abfiltriert und in einem Hochvakuum getrocknet, um 58,7 mg (89%) N-(2-Methyl-4,6-dipyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-acetamid-Hydrochlorid als einen braunen Feststoff zu ergeben. ISP Massenspektrum, m/e: 339,3 (M+1 berechnet für C20H27N4O: 339).
  • Beispiel 70
    • a) Eine Suspension von 0,28 g (0,86 mMol) 2-Methyl-7-nitro-4,6-di-pyrrolidin-1-yl-chinolin in MeOH (10 ml) wird mit 60 mg Pd/C (10%) behandelt und dann, unter einer H2-Atmosphäre für 2 h bei RT, bis zur Beendigung der Reaktion, hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Ether (15 ml) verrieben und tropfenweise mit 1 ml 3 N HCl in MeOH behandelt, um 209 mg (97,4%) von 2 Methyl-4,6-dipyrrolidin-1-yl-chinolin-7-ylamin-Hydrochlorid (× 1,58 HCl) als hellbraunen Feststoff zu ergeben. ISP Massenspektrum, m/e: 297,4 (M+1 berechnet für C18H24N4: 297).
  • Herstellung des Ausgangsmaterials:
    • b) 20 g (156 mMol) 4-Fluor-3-nitro-anilin, 18,9 ml (134 mMol) Acetessigsäure-ethylester in Cyclohexen (35 ml) wurden mit p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat (0,24 g) behandelt und 9 h unter Rückfluss, unter einem Wasserscheidetrichter, erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand auf eine Kieselgelsäule, mit AcOEt/n-Hexan (1:1)) als Elutionsmittel, aufgetragen. Die Vereinigung der gereinigten Fraktionen und Aufkonzentrierung im Vakuum ergab 4,3 g (12,5%) von dem 3-(4-Fluor-3-nitro-phenylamino)but-2-ensäureethylester als gelbe Kristalle. ISN Massenspektrum, m/e: 267,2 (M-1 berechnet für C12H13FN2O4: 267).
    • c) Eine Lösung von 3,6 g (13,42 mMol) 3-(4-Fluor-3-nitro-phenylamino)-but-2-ensäureethylester in Dowtherm A (10 ml) wurde tropfenweise zu 56 ml Dowtherm A, erhitzt auf 250°C, gegeben. Das Erhitzen wurde für 15 Minuten fortgesetzt, dann wurde die Suspension auf RT gekühlt, Heptan wurde zugegeben, der Niederschlag durch Filtration gesammelt, mit Heptan und Ether gewaschen, und dann in einem Hochvakuum getrocknet, um 1,9 g von Ring-geschlossenem Material, hellbrauner Feststoff, als ein Gemisch von zwei regioisomeren Isomeren, die 1,26 g von dem gewünschten 6-Fluor-2-methyl-7-nitro-chinolin-4-ol enthalten, zu ergeben. EI-Massenspektrum, m/e: 222,2 (M berechnet für C10H7N2O3: 222). Das Material wurde in dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
    • d) Vorstehendes Material (2,05 g) wurde in 9,1 ml POCl3 für 1,5 h erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand auf eine Kieselgelsäule mit AcOEt/n-Hexan (3:7)) als Elutionsmittel aufgetragen. Die Vereinigung der gereinigten Fraktionen und Aufkonzentrierung im Vakuum ergab 0,31 g (13,8%) von 4-Chlor-6-fluor-2-methyl-7-nitro-chinolin als brau nen Feststoff. EI-Massenspektrum, m/e: 240,1 (M berechnet für C10H6FN2O2: 240).
    • e) Eine Lösung von 0,29 g (1,21 mMol) von 4-Chlor-6-fluor-2-methyl-7-nitro-chinolin in Pyrrolidin (2 ml, 24 mMol) wurde auf 80°C (Badtemperatur) für 18 Stunden erhitzt. Das überschüssige Pyrrolidin wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen, was mit Wasser, Salzlösung gewaschen wurde und dann über Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 0,34 g (79%) von dem gewünschten 2-Methyl-7-nitro-4,6-dipyrrolidin-1-yl-chinolin als dunkelroten Feststoff zu ergeben. ISP-Massenspektrum, m/e: 327,3 (M+1 berechnet für C18H22N4O2: 327).
  • Beispiel 71
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde bei Reaktion von 7-Jod-2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin mit 3-Amino-2-chlorpyridin erhalten: (2-Chlor-pyridin-3-yl)-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amin als brauner Schaum. ISP-Massenspektrum, m/e: 339,3 (M+1 berechnet für C22H24ClN3: 339).
  • Beispiel 72
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde bei Reaktion von (R)-7-Jod-4-(2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin, Produkt von Beispiel 10b), mit 4-Aminobenzonitril erhalten: (R)-4-[4-(2-Methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-ylamino)-benzonitril als ein hellbrauner Feststoff. ISP-Massenspektrum, m/e: 373,4 (M+1 berechnet für C23H24N4O0: 373).
  • Beispiel 73
  • In Analogie zu Beispiel 64 wurde bei Reaktion von (R)-7-Jod-4-(2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin, Produkt von Beispiel 10b), mit 4-Cyanobenzamid erhalten: (R)-4-Cyano-N-[4-(2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7- yl]-benzamid als hellbrauner Feststoff. ISP-Massenspektrum, m/e: 401,5 (M+1 berechnet für C24H24N4O2: 401).
  • Beispiel 74
  • In Analogie zu Beispiel 64 wurde bei Reaktion von (R)-7-Jod-4-(2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin, Produkt von Beispiel 10b), mit Acetamid erhalten: (R)-N-[4-(2-Methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-acetamid als hellbrauner Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 314,4 (M+1 berechnet für C18H23N3O2: 314).
  • Beispiel 75
  • In Analogie zu Beispiel 64 wurde bei Reaktion von (R)-7-Jod-4-(2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin, Produkt von Beispiel 10b), mit 4-Fluorbenzamid, und Umwandlung der freien Base zu dem Hydrochloridsalz, erhalten: (R)-4-Fluor-N-[4-(2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-benzamid-Hydrochlorid als ein weißlicher Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 394,4 (M+1 berechnet für C23H24FN3O2: 394).
  • Beispiel 76
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde bei Reaktion von (S)-[1-(7-Jod-2-methyl-chinolin-4-yl)-pyrrolidin-2-yl]-methanol, Produkt von Beispiel 53b), mit 4-Aminobenzonitril erhalten: (S)-4-[4-(2-Hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-ylamino]-benzonitril als gelber Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 359,3 (M+1 berechnet für C22H22N4O: 359).
  • Beispiel 77
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde bei Reaktion von (S)-[1-(7-Jod-2-methyl-chinolin-4-yl)-pyrrolidin-2-yl]-methanol, Produkt von Beispiel 53b), mit 3-Aminopyridin erhalten: (S)-{1-[2-Methyl-7-(pyridin-3-ylamino)-chinolin-4-yl]-pyrrolidin-2-yl}-methanol, hellbrauner Feststoff. ISP-Massenspektrum, m/e: 335,3 (M+1 berechnet für C20H22N4O: 335).
  • Beispiel 78
  • In Analogie zu Beispiel 47 wurde bei Reaktion von (S)-[1-(7-Jod-2-methyl-chinolin-4-yl)-pyrrolidin-2-yl]-methanol, Produkt von Beispiel 53b), mit 2-Furamid erhalten: (S)-Furan-2-carbonsäure-[4-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-amid als hellgelber Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 352,4 (M+1 berechnet für C20H21N3O3: 352).
  • Beispiel 79
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde bei Reaktion von (S)-[1-(7-Jod-2-methyl-chinolin-4-yl)-pyrrolidin-2-yl]-methanol, Produkt von Beispiel 53b), mit 3-Amino-2-chlorpyridin erhalten: (S)-{1-[7-(2-Chlor-pyridin-3-ylamino)-2-methyl-chinolin-4-yl]-pyrrolidin-2-yl}-methanol als ein amorpher brauner Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 369,3 (M+1 berechnet für C20H21ClN4O: 369).
  • Beispiel 80
  • In Analogie zu Beispiel 64 wurde bei Reaktion von (S)-[1-(7-Jod-2-methyl-chinolin-4-yl)-pyrrolidin-2-yl]-methanol, Produkt von Beispiel 53b), mit Cyclopropyl-carboxamid erhalten: (S)-Cyclopropan-carbonsäure-[4-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-amid als ein amorpher, hellbrauner Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 326,3 (M+1 berechnet für C19H23N3O2: 326).
  • Beispiel 81
  • In Analogie zu Beispiel 64 wurde bei Reaktion von (S)-[1-(7-Jod-2-methyl-chinolin-4-yl)-pyrrolidin-2-yl]-methanol, Produkt von Beispiel 53b), mit 4-Cyanobenzamid erhalten: (S)-4-Cyano-N-[4-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-benzamid als ein hellgelber Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 387,3 (M+1 berechnet für C23H22N4O2: 387).
  • Beispiel 82
  • In Analogie zu Beispiel 64 wurde bei Reaktion von (S)-[1-(7-Jod-2-methyl-chinolin-4-yl)-pyrrolidin-2-yl]-methanol, Produkt von Beispiel 53b), mit 4-Fluorbenzamid erhalten: (S)-4-Fluor-N-[4-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-benzamid als ein hellbrauner Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 380,4 (M+1 berechnet für C22H22FN3O2: 380).
  • Beispiel 83
    • a) In Analogie zu Beispiel 1a) wurde bei Reaktion von (S)-7-Jod-4-(3-methoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-Hydrochlorid mit 3-Aminopyridin erhalten: (S)-[4-(3-Methoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-pyridin-3-yl-amin, ein brauner Schaum. ISP Massenspektrum, m/e: 335,4 (M+1 berechnet für C29H22N4O: 335).
  • Herstellung des Ausgangsmaterials:
    • b) In Analogie zu Beispiel 1b) wurde bei Reaktion von 4-Chlor-7-jod-2-methylchinolin mit (S)-3-Methoxy-pyrrolidin (2-Moläquivalente), in 1-Methyl-2-pyrrolidon als Lösungsmittel bei 140°C und mit der Umwandlung der freien Base zu dem Hydrochloridsalz, erhalten: (S)-7-Jod-4-(3-methoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-Hydrochlorid, ein weißlicher Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 369,2 (M+1 berechnet für C15H17IN2O: 369).
  • Beispiel 84
  • In Analogie zu Beispiel 64 wurde bei Reaktion von (S)-7-Jod-4-(3-methoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-Hydrochlorid, Produkt von Beispiel 83b), mit Nicotinamid erhalten: (S)-N-[4-(3-Methoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-nicotinamid als ein hellbrauner Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 365,2 (M+1 berechnet für C21H22N4O2: 365).
  • Beispiel 85
  • In Analogie zu Beispiel 64 wurde bei Reaktion von (S)-7-Jod-4-(3-methoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-Hydrochlorid, Produkt von Beispiel 83b), mit Propionamid erhalten: (S)-N-[4-(3-Methoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-propionamid als ein hellgelber Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 314,4 (M+1 berechnet für C18H23N3O2: 314).
  • Beispiel 86
  • In Analogie zu Beispiel 64 wurde bei Reaktion von (S)-7-Jod-4-(3-methoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-Hydrochlorid, Produkt von Beispiel 83b), mit 4-Cyanobenzamid erhalten: (S)-4-Cyano-N-[4-(3-methoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-benzamid, ein brauner Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 387,3 (M+1 berechnet für C23H22N4O2: 387).
  • Beispiel 87
    • a) In Analogie zu Beispiel 64 wurde bei Reaktion von (S)-4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-7-jod-2-methyl-chinolin-Hydrochlorid mit Cyclopropyl-carboxamid erhalten: (S)-Cyclopropancarbonsäure-[4-(3-ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-amid als ein hellbrauner Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 340,4 (M+1 berechnet für C20H25N3O2: 340).
  • Herstellung des Ausgangsmaterials
    • b) In Analogie zu Beispiel 1b) wurde bei Reaktion von 4-Chlor-7-jod-2-methylchinolin mit (S)-3-Ethoxy-pyrrolidin (2-Moläquivalente) in 1-Methyl-2-pyrrolidon als Lösungsmittel bei 140°C mit Umwandlung der freien Base zu dem Hydrochloridsalz erhalten: (S)-4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-7-jod-2-methyl-chinolin-Hydrochlorid, ein hellbrauner, fester Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 383,2 (M+1 berechnet für C16H19IN2O: 383).
  • Beispiel 88
  • In Analogie zu Beispiel 64 wurde bei Reaktion von (S)-4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-7-jod-2-methyl-chinolin-Hydrochlorid, Produkt von Beispiel 87b), mit 2-Furylamid erhalten: (S)-Furan-2-carbonsäure-[4-(3-ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-amid als ein weißer Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 366,3 (M+1 berechnet für C21H23N3O2: 366).
  • Beispiel 89
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde bei Reaktion von (S)-4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-7-jod-2-methyl-chinolin-Hydrochlorid, Produkt von Beispiel 87b), mit 4-Aminobenzonitril erhalten: (S)-4-[4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-ylamino]-benzonitril als ein hellgelber Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 373,5 (M+1 berechnet für C23H24N4O: 373).
  • Beispiel 90
  • In Analogie zu Beispiel 64 wurde bei Reaktion von (S)-4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-7-jod-2-methyl-chinolin-Hydrochlorid, Produkt von Beispiel 87b), mit Nicotinamid erhalten: (S)-N-[4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-nicotinamid als ein hellbrauner Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 377,4 (M+1 berechnet für C22H24N4O2: 377).
  • Beispiel 91
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde bei Reaktion von (S)-4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-7-jod-2-methyl-chinolin-Hydrochlorid, Produkt von Beispiel 87b), mit 4-Aminopyridin erhalten: (S)-[4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-pyridin-3-ylamin als ein hellbrauner Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 349,5 (M+1 berechnet für C21H24N4O: 349).
  • Beispiel 92
  • In Analogie zu Beispiel 64 wurde bei Reaktion von (S)-4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-7-jod-2-methyl-chinolin-Hydrochlorid, Produkt von Beispiel 87b), mit Propionamid erhalten: (S)-N-[4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-propionamid als ein hellbrauner Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 328,4 (M+1 berechnet für C19H25N3O2: 328).
  • Beispiel 93
  • In Analogie zu Beispiel 64 wurde bei Reaktion von (S)-4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-7-jod-2-methyl-chinolin-Hydrochlorid, Produkt von Beispiel 87b), mit 2-Fluorbenzamid erhalten: (S)-N-[4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-4-fluor-benzamid als ein hellbrauner Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 394,4 (M+1 berechnet für C23H24FN3O2: 394).
  • Beispiel 94
  • In Analogie zu Beispiel 64 wurde bei Reaktion von (S)-4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-7-jod-2-methyl-chinolin-Hydrochlorid, Produkt von Beispiel 87b), mit 4-Cyanobenzamid, und mit Umwandlung der freien Base zu dem Hydrochloridsalz, erhalten: (S)-4-Cyano-N-[4-(3-ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-benzamid-Hydrochlorid als ein hellbrauner Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 401,5 (M+1 berechnet für C24H24N4O2: 401).
  • Beispiel 95
  • In Analogie zu Beispiel 64 wurde bei Reaktion von (S)-4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-7-jod-2-methyl-chinolin-Hydrochlorid, Produkt von Beispiel 87b), mit 4-Trimethylacetamid, und mit Umwandlung der freien Base zu dem Hydrochloridsalz, erhalten: (S)-N-[4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-2,2-dimethyl-propionamid-Hydrochlorid als ein hellbrauner Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 356,4 (M+1 berechnet für C21H29N3O2: 356).
  • Beispiel 96
  • In Analogie zu Beispiel 64 wurde bei Reaktion von (S)-4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-7-jod-2-methyl-chinolin-Hydrochlorid, Produkt von Beispiel 87b), mit (4-Chlorphenyl)-acetamid erhalten: (S)-2-(4-Chlor-phenyl)-N-[4-(3-ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-acetamid als ein hellbrauner Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 424,5 (M+1 berechnet für C24H26N3O2Cl: 424).
  • Beispiel 97
  • In Analogie zu Beispiel 64 wurde bei Reaktion von (S)-4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-7-jod-2-methyl-chinolin-Hydrochlorid, Produkt von Beispiel 87b), mit (3-Pyridyl)-acetamid erhalten: (S)-N-[4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-2-pyridin-2-yl-acetamid, ein hellbrauner Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 391,2 (M+1 berechnet für C23H26N4O2: 391).
  • Beispiel 98
  • In Analogie zu Beispiel 64 wurde bei Reaktion von (S)-4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-7-jod-2-methyl-chinolin-Hydrochlorid, Produkt von Beispiel 87b), mit (4-Methoxyphenyl)-acetamid erhalten: (S)-N-[4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-2-(4-methoxy-phenyl)-acetamid als ein hellbrauner Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 420,4 (M+1 berechnet für C25H29N3O3: 420).
  • Beispiel 99
  • In Analogie zu Beispiel 64 wurde bei Reaktion von (S)-4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-7-jod-2-methyl-chinolin-Hydrochlorid, Produkt von Beispiel 87b), mit (3-Trifluormethyl-phenyl)acetamid erhalten: (S)-N-[4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-acetamid als ein hellbrauner Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 458,5 (M+1 berechnet für C25H26F3N3O2: 458).
  • Beispiel 100
    • a) In Analogie zu Beispiel 1 wurde bei Reaktion von (S)-7-Jod-4-(2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin mit 4-Aminobenzonitril erhalten: (S)-4-[4-(2-Methoxy-methyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-ylamino]-benzonitril als ein brauner Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 373,4 (M+1 berechnet für C23H24N4O: 373).
  • Herstellung des Ausgangsmaterials:
    • b) In Analogie zu Beispiel 1b) wurde bei Reaktion von 4-Chlor-7-jod-2-methylchinolin mit (S)-2-(Methoxymethyl)-pyrrolidin erhalten: (S)-7-Jod-4-(2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin als ein beigefarbener Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 383,1 (M+1 berechnet für C16H19IN2O: 383).
  • Beispiel 101
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde bei Reaktion von (S)-7-Jod-4-(2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin, Produkt von Beispiel 100b), mit 4-Fluoranilin erhalten: (S)-(4-Fluor-phenyl)-[4-(2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-amin als ein amorpher, brauner Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 366,3 (M+1 berechnet für C22H24FN3O: 366).
  • Beispiel 102
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde bei Reaktion von (S)-7-Jod-4-(2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin, Produkt von Beispiel 100b), mit 3-Aminopyridin erhalten: (S)-4-(2-Methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-pyridin-3-yl-amin als ein hellgelber Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 349,5 (M+1 berechnet für C21H24N4O: 349).
  • Beispiel 103
  • In Analogie zu Beispiel 64 wurde bei Reaktion von (S)-7-Jod-4-(2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin, Produkt von Beispiel 100b), mit Cyclopropylcarboxamid erhalten: (S)-Cyclopropan-carbonsäure-[4-(2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-amid als ein amorpher, brauner Fest stoff. ISP Massenspektrum, m/e: 340,3 (M+1 berechnet für C20H25N3O2: 340).
  • Beispiel 104
  • In Analogie zu Beispiel 64 wurde bei Reaktion von (S)-7-Jod-4-(2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin, Produkt von Beispiel 100b), mit Trimethylacetamid erhalten: (S)-N-[4-(2-Methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-2,2-dimethyl-propionamid als ein hellbrauner Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 356,3 (M+1 berechnet für C21H29N3O2: 356).
  • Beispiel 105
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde bei Reaktion von (S)-7-Jod-4-(2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin, Produkt von Beispiel 100b), mit Cyclopropylmethylamin erhalten: (S)-Cyclopropylmethyl-[4-(2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-amin als ein gelber Schaum. ISP Massenspektrum, m/e: 326,5 (M+1 berechnet für C20H27N3O: 326).
  • Beispiel 106
  • In Analogie zu Beispiel 64 wurde bei Reaktion von (S)-7-Jod-4-(2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin, Produkt von Beispiel 100b), mit Propionamid erhalten: (S)-N-[4-(2-Methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-propionamid als ein weißlicher Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 328,4 (M+1 berechnet für C19H25N3O2: 328).
  • Beispiel 107
  • In Analogie zu Beispiel 64 wurde bei Reaktion von (S)-7-Jod-4-(2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin, Produkt von Beispiel 100b), mit 4-Cyanobenzamid erhalten: (S)-4-Cyano-N-[4-(2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-benzamid als ein hellbrauner, amorpher Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 401,5 (M+1 berechnet für C24H24N4O2: 401).
  • Beispiel 108
    • a) In Analogie zu Beispiel 1 wurde bei Reaktion von (S)-4-(2-Ethoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-7-jod-2-methyl-chinolin-Hydrochlorid mit 4-Fluoranilin und Umwandlung der freien Base zu dem Hydrochlorid erhalten: (S)-[4-(2-Ethoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-(4-fluor-phenyl)-amin-Hydrochlorid als ein weißlicher Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 380,3 (M+1 berechnet für C23H26FN3O: 380).
  • Herstellung des Ausgangsmaterials:
    • b) Eine Lösung von 1,29 g (3,5 mMol) von (S)-[1-(7-Jod-2-methyl-chinolin-4-yl)-pyrrolidin-2-yl]-methanol, Produkt von Beispiel 53b), in THF (40 ml) wurde bei RT mit 0,89 g (7,88 mMol) Kalium-t-butylat behandelt, 30 Minuten gerührt und 0,636 ml (7,88 mMol) Ethyljodid wurden tropfenweise zugegeben. Nach 2,5 h wurden 0,25 ml Ethyljodid zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 12 h bei RT gerührt. Das Gemisch wurde zwischen EtOAc und Wasser verteilt, die Schichten getrennt, die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an einer Kieselgelsäule, mit 3–5% MeOH in CH2Cl2 als Elutionsmittel, gereinigt. Die Vereinigung der gereinigten Fraktionen, Aufkonzentrierung im Vakuum und Umwandlung der freien Base zu dem Hydrochloridsalz (bei Behandlung mit 1,25 M HCl in MeOH) ergab 910 mg (60%) des gewünschten (S)-4-(2-Ethoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-7-jod-2-methyl-chinolin-Hydrochlorids als ein hellgelber Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 397,3 (M+1 berechnet für C17H21IN2O: 397).
  • Beispiel 109
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde bei Reaktion von (S)-4-(2-Ethoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-7-jod-2-methyl-chinolin-Hydrochlorid, Produkt von Beispiel 108b), mit 3-Aminopyridin und der Herstellung des Hydrochloridsalzes erhalten: (S)-(4-(2-Ethoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-pyridin-3-yl-amin- Hydrochlorid als ein hellbrauner amorpher Schaum. ISP Massenspektrum, m/e: 363,1 (M+1 berechnet für C22H26N4O: 363).
  • Beispiel 110
  • In Analogie zu Beispiel 64 wurde bei Reaktion von (S)-4-(2-Ethoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-7-jod-2-methyl-chinolin-Hydrochlorid, Produkt von Beispiel 108b), mit 2-Furylamid und der Herstellung des Hydrochloridsalzes erhalten: (S)-Furan-2-carbonsäure-[4-(2-ethoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-amid-Hydrochlorid als ein weißlicher Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 380,3 (M+1 berechnet für C22H25N3O3: 380).
  • Beispiel 111
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde bei Reaktion von (R/S)-7-Chlor-4-(2-methyl-1-pyrrolidinyl)-chinolin (Synthesis: 1995, Seite 147) mit 4-Aminobenzonitril – mit dem Palladiumkomplex SK-CC01-A (Solvias AG, Basel), anstelle von dem Pd(OAc)2/BINAP-System – erhalten: (R/S)-4-[4-(2-Methyl-pyrrolidin-1-yl)-chinolin-7-ylamino]-benzonitril als ein hellbrauner Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 329,3 (M+1 berechnet für C21H20N4: 329).
  • Beispiel 112
    • a) In Analogie zu Beispiel 1 wurde bei Reaktion von (S)-4-(2-Cyclopropyl-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-7-jod-2-methyl-chinolin-Hydrochlorid mit 4-Aminobenzonitril und Umwandlung der freien Base zu dem Hydrochlorid erhalten: (S)-4-[4-(2-Cyclopropyl-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-ylamino]-benzonitril-Hydrochlorid als ein weißlicher Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 413,5 (M+1 berechnet für C26H25N4O: 413).
  • Herstellung des Ausgangsmaterials:
    • b) In Analogie zu Beispiel 108b) wurde bei Alkylierung von (S)-[1-(7-Jod-2-methyl-chinolin-4-yl)-pyrrolidin-2-yl]-metha nol, Produkt von Beispiel 53b), mit (Brommethyl)-cyclopropan und Umwandlung der freien Base zu dem Hydrochlorid erhalten: (S)-4-(2-Cyclopropyl-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-7-jod-2-methyl-chinolin-Hydrochlorid als ein hellgelber Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 423,3 (M+1 berechnet für C19H23IN2O: 423).
  • Beispiel 113
    • a) In Analogie zu Beispiel 1 wurde bei Reaktion von (S)-4-(2-Cyclopropyl-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-7-jod-2-methyl-chinolin-Hydrochlorid, Produkt von Beispiel 112b), mit 3-Aminopyridin und Umwandlung der freien Base zu dem Hydrochlorid erhalten: (S)-[4-(2-Cyclopropyl-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-pyridin-3-yl-amin-Hydrochlorid als ein brauner Schaum. ISP Massenspektrum, m/e: 389,2 (M+1 berechnet für C24H28N4O: 389).
  • Beispiel 114
    • a) In Analogie zu Beispiel 64 wurde bei Reaktion von (R)-4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-7-jod-2-methyl-chinolin-Hydrochlorid mit 4-Cyanobenzamid erhalten: (R)-4-Cyano-N-[4-(3-ethoxyprrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl)-benzamid als ein gelber Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 401,4 (M+1 berechnet für C24H24N4O2: 401).
  • Herstellung des Ausgangsmaterials:
    • b) In Analogie zu Beispiel 1b) wurde bei Reaktion von 4-Chlor-7-jod-2-methylchinolin mit (R)-3-Hydroxy-pyrrolidin (2,5 Moläquivalente), in 1-Methyl-2-pyrrolidon als Lösungsmittel bei 140°C, erhalten: (R)-1-(7-Jod-2-methyl-chinolin-4-yl)-pyrrolidin-3-ol als ein weißlicher Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 355,2 (M+1 berechnet für C14H15IN2O: 355).
    • c) In Analogie zu Beispiel 108b) wurde bei Alkylierung von (R)-1-(7-Jod-2-methyl-chinolin-4-yl)-pyrrolidin-3-ol mit Ethyljodid und Umwandlung der freien Base zu dem Hydrochlorid erhalten: (R)-4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-7-jod-2-methyl-chino lin-Hydrochlorid als ein hellbrauner Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 383,2 (M+1 berechnet für C16H19IN2O: 383).
  • Beispiel 115
    • a) In Analogie zu Beispiel 64 wurde bei Reaktion von (S)-4-(3-Cyclopropyl-methoxy-pyrrolidin-1-yl)-7-jod-2-methyl-chinolin mit Nicotinamid erhalten: (S)-N-[4-(3-Cyclopropyl-methoxypyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-nicotinamid als ein hellgelber Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 403,5 (M+1 berechnet für C24H26N4O2: 403).
  • Herstellung des Ausgangsmaterials:
    • b) In Analogie zu Beispiel 1b) wurde bei Reaktion von 4-Chlor-7-jod-2-methylchinolin mit (S)-3-Hydroxy-pyrrolidin (2,5 Moläquivalente), in 1-Methyl-2-pyrrolidon als Lösungsmittel bei 140°C, erhalten: (S)-1-(7-Jod-2-methyl-chinolin-4-yl)-pyrrolidin-3-ol als ein hellbrauner Feststoff. ISP Massenspektrum, m/e: 355,2 (M+1 berechnet für C14H15IN2O: 355).
    • c) In Analogie zu Beispiel 108b) wurde bei Alkylierung von (S)-1-(7-Jod-2-methyl-chinolin-4-yl)-pyrrolidin-3-ol mit (Brommethyl)-cyclopropan erhalten: (S)-4-(3-Cyclopropyl-methoxypyrrolidin-1-yl)-7-jod-2-methyl-chinolin als ein oranges Öl. ISP Massenspektrum, m/e: 409,2 (M+1 berechnet für C18H21IN2O: 409).
  • Beispiel 116
    • a) In Analogie zu Beispiel 64 wurde bei Reaktion von 7-Jod-2,6-dimethyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin mit Furan-2-carboxamid erhalten: Furan-2-carbonsäure-(2,6-dimethyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amid als weißer Schaum. ISP-MS: m/e = 336,3 ([M+H]+).
  • Zwischenprodukte:
  • b) 4-Chlor-7-jod-2,6-dimethyl-chinolin
  • Eine Suspension von 3-Jod-4-methylanilin (50,0 g, 215 mMol), Acetessigsäure-ethylester (30,7 g, 236 mMol) und Toluol- 4-sulfonsäure-Monohydrat (430 mg, 2,15 mMol) wurde 2 h in Cyclohexan (100 ml) unter Rückfluss erhitzt, unter Erlauben, dass das gebildete Wasser in einer Dean-Stark-Falle gesammelt wurde, dann, nach Kühlen, wurde unlösliches Material durch Filtration entfernt und das Filtrat verdampft. Der Rückstand wurde in Dowtherm® A (25 ml) gelöst und tropfenweise zu heißem (ca. 250°C) Dowtherm® A gegeben. Nach 15 Minuten wurde das Reaktionsgemisch Raumtemperatur erreichen lassen, dann wurde Heptan (150 ml) zugegeben und der Niederschlag durch Filtration gesammelt. Dieses Material wurde mit Essigsäureethylester verrieben, um ein 1:1-Gemisch von 7-Jod-2,6-methyl-1H-chinolin-4-on und 5-Jod-2,6-dimethyl-1H-chinolin-4-on (46,4 g) bereitzustellen, das mit Phosphoroxidchlorid (130 ml) und N,N-Dimethylformamid (0,6 ml) behandelt wurde. Die erhaltene Lösung wurde 20 Minuten bei 50°C gerührt, dann vorsichtig auf Eis gegossen und mit 25%iger wässriger Ammoniumhydroxid-Lösung auf pH 7 gebracht. Nach Extraktion mit Essigsäureethylester wurde die organische Schicht mit Salz-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Umkristallisation des so hergestellten Produktgemisches von (4-Chlor-7-jod-2,6-dimethyl-chinolin und 4-Chlor-5-jod-2,6-dimethyl-chinolin) in Hexan/Essigsäureethylester 9:1 (150 ml) lieferte die Titelverbindung (7,55 g, 11 %). Hellbrauner Feststoff, ISP-MS: m/e = 318,1 ([M+H]+).
  • c) 7-Jod-2,6-dimethyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin
  • Eine Lösung von 4-Chlor-7-jod-2,6-dimethyl-chinolin (200 mg, 0,63 mMol) wurde in Pyrrolidin (1,5 ml) für 3 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Verdampfung von überschüssigem Pyrrolidin wurde der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und mit 2 M wässriger Natriumhydroxid-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Salz-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95:5:0,25) lieferte die Titelverbindung (193 mg, 87 %). Hellbrauner Feststoff, ISP-MS: m/e = 353,2 ([M+H]+).
  • Beispiel 117
  • In Analogie zu Beispiel 64 wurde bei Reaktion von 7-Jod-2,6-dimethyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin mit Propionamid erhalten: N-(2,6-Dimethyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-propionamid als hellgelber Schaum. ISP-MS: m/e = 298,4 ([M+H]+).
  • Beispiel A
  • Eine Verbindung der Formel I kann in einer an sich bekannten Weise als der Wirkbestandteil für die Herstellung von Tabletten der nachstehenden Zusammensetzung verwendet werden:
    pro Tablette
    Wirkbestandteil 200 mg
    Mikrokristalline Cellulose 155 mg
    Maisstärke 25 mg
    Talkum 25 mg
    Hydroxypropyl-methylcellulose 20 mg
    425 mg
  • Beispiel B
  • Eine Verbindung der Formel I kann in einer an sich bekannten Weise als der Wirkbestandteil für die Herstellung von Kapseln der nachstehenden Zusammensetzung verwendet werden:
    pro Kapsel
    Wirkbestandteil 100,0 mg
    Maisstärke 20,0 mg
    Lactose 95,0 mg
    Talkum 4,5 mg
    Magnesiumstearat 0,5 mg
    220,0 mg
  • Beispeil C
  • Tabletten, die die nachstehenden Bestandteile umfassen, können in einer herkömmlichen Weise hergestellt werden:
    Bestandteile pro Tablette
    Verbindung der Formel I 10,0–100,0 mg
    Lactose 125,0 mg
    Maisstärke 75,0 mg
    Talkum 4,0 mg
    Magnesiumstearat 1,0 mg
  • Beispiel D
  • Kapseln, die die nachstehenden Bestandteile umfassen, können in einer herkömmlichen Weise hergestellt werden:
    Bestandteile pro Kapsel
    Verbindung der Formel I 25,0 mg
    Lactose 150,0 mg
    Maisstärke 20,0 mg
    Talkum 5,0 mg
  • Beispiel E
  • Injektions-Lösungen können die nachstehende Zusammensetzung aufweisen:
    Verbindung der Formel I 3,0 mg
    Gelatine 150,0 mg
    Phenol 4,7 mg
    Wasser für Injektions-Lösungen auf 1,0 ml

Claims (26)

  1. Verbindungen der Formel
    Figure 00730001
    worin R1 und R2 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkylcarbonyl, Cycloalkylcarbonyl, Cycloalkylalkylcarbonyl, Aryl, Aralkyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Heterocyclylcarbonyl, Heterocyclylalkylcarbonyl, Carbocyclyl, Carbocyclylalkyl, Amino, Alkyl-SO2-, Aryl-SO2-, Heterocyclyl-SO2- oder Amino-SO2-, oder R1 und R2, zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein zweites Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff oder Sauerstoff, umfasst, und worin der heterocyclische Ring gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Alkyl und Alkoxy, substituiert ist; R3 Wasserstoff, Alkyl, Amino oder Halogen darstellt; R4 Wasserstoff, Halogen, Heterocyclyl, Amino oder Alkyl darstellt; A einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten heterocyclischen Ring, umfassend das Stickstoffatom, das an den Chinolinring gebunden ist, und gegebenenfalls ein zweites Heteroatom, das aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt ist, und worin der Ring A gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Amino, Acetylamino, Cyano, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Cycloalkylalkoxy und Cycloalkylalkoxyalkyl, substituiert ist, darstellt; und pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester davon.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 und R2 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkylcarbonyl, Cycloalkylcarbonyl, Aryl, Aralkyl, Arylcarbonyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Heterocyclylcarbonyl, Carbocyclyl, Carbocyclylalkyl, Amino, Alkyl-SO2-, Aryl-SO2-, Heterocyclyl-SO2- oder Amino-SO2-, oder R1 und R2, zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls ein zweites Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff oder Sauerstoff, umfasst, bilden, und worin der heterocyclische Ring gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Alkyl und Alkoxy, substituiert ist; und A einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten heterocyclischen Ring, umfassend das Stickstoffatom, das an den Chinolinring gebunden ist, und gegebenenfalls ein zweites Heteroatom, das aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt ist, und worin der Ring A gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Amino, Acetylamino, Cyano, Hydroxyalkyl und Alkoxyalkyl, substituiert ist, darstellt.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin R3 Wasserstoff oder Alkyl darstellt.
  4. Verbindungen nach Anspruch 3, worin R3 Methyl darstellt.
  5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R4 Wasserstoff darstellt.
  6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R4 Amino darstellt.
  7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R4 Pyrrolidinyl darstellt.
  8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin A Pyrrolidin oder Azepan, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy, darstellt.
  9. Verbindungen nach Anspruch 8, worin A Pyrrolidin, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxymethyl oder Methoxymethyl, darstellt.
  10. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin einer von R1 und R2 Wasserstoff oder Alkyl darstellt und der andere unabhängig aus Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkylcarbonyl, Cycloalkylcarbonyl, Phenyl, Naphthyl, Phenylalkyl, Naphthylalkyl, Phenylcarbonyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Thiophenyl, Pyridinyl, Furyl, Thiophenylalkyl, Pyridinylalkyl, Furylalkyl, Thiophenylcarbonyl, Pyridinylcarbonyl, Furylalkyl, Indanyl, Carbocyclylalkyl, Amino, Alkyl-SO2-, Aryl-SO2-, Thiophenyl-SO2-, Pyridinyl-SO2-, Furyl-SO2- oder Amino-SO2- ausgewählt ist, und, worin die Phenyl- und Naphthylgruppen gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Alkyl, Cyano, Halogen, Alkoxy und Trifluormethyl, substituiert sind, oder R1 und R2, zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Azepan-, einen 3,4-Dihydro-1H-isochinolin-, einen Piperidin-, einen Pyrrolidin- oder einen Morpholinring bilden, die gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Alkyl und Alkoxy, substituiert sind.
  11. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin einer von R1 und R2 Wasserstoff oder Methyl darstellt und der andere unabhängig aus Alkylcarbonyl, Cycloalkylcarbonyl, Cyanophenyl, Alkoxybenyl, Cyanophenylcarbonyl, Fluorphenylcarbonyl, Thiophenylalkyl, Pyridinylcarbonyl, Furylcarbonyl, Alkyl-SO2-, Pyridyl-SO2-, Pyridinyl und Cycloalkylcarbonyl ausgewählt ist.
  12. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 11, worin einer von R1 und R2 Wasserstoff darstellt.
  13. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12, ausgewählt aus Cyclopropancarbonsäure-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amid; 2,2-Dimethyl-N-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-propionamid; 4-(2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-ylamino)-benzonitril; 3-Methyl-N-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-butyramid; Isobutyl-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amin; N-(2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-nicotinamid; (2,2-Dimethyl-propyl)-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amin; 4-Cyano-N-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-benzamid; (2-Methoxy-benzyl)-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-amin; (2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-thiophen-2-ylmethyl-amin; 4-Fluor-N-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-benzamid; N-(2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-isonicotinamid; (S)-N-[4-(2-Hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-nicotinamid; N-Methyl-N-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-nicotinamid; (S)-Furan-2-carbonsäure-[4-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-amid; N-(2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-methansulfonamid; Pyridin-3-sulfonsäure-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-ylchinolin-7-yl)-amid; (R)-4-[4-(2-Methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-ylamino]-benzonitril; (S)-4-[4-(2-Hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-ylamino]-benzonitril; (S)-[4-(3-Methoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-pyridin-3-yl-amin; (S)-Cyclopropancarbonsäure-[4-(3-ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-amid; (S)-4-[4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-ylamino]-benzonitril; (S)-[4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-pyridin-3-yl-amin; (S)-N-[4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-propionamid; (S)-Cyclopropancarbonsäure-[4-(2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-chinolin-7-yl]-amid; Furan-2-carbonsäure-(2,6-dimethyl-4-pyrrolidin-1-ylchinolin-7-yl)-amid; und N-(2,6-Dimethyl-4-pyrrolidin-1-yl-chinolin-7-yl)-propionamid.
  14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, umfassend eine der nachstehenden Reaktionen: a) Reaktion von einer Verbindung gemäß der Formel Ia in Gegenwart einer Verbindung der Formel XII, um eine Verbindung der Formel I
    Figure 00780001
    worin R1 bis R4 und A wie in Anspruch 1 definiert sind und Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet, zu erhalten; b) Reaktion einer Verbindung gemäß der Formel Ib in Gegenwart von einer oder beiden Verbindungen der Formel R1-Hal und R2-Hal, um eine Verbindung der Formel I
    Figure 00780002
    worin R1 bis R4 und A wie in Anspruch 1 definiert sind und Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet, zu erhalten; c) Reaktion einer Verbindung gemäß der Formel Ic in Gegenwart von mindestens einer der nachstehenden Verbindungen, ausgewählt aus R4-Hal, R4Sn(Bu)3, R4B(OH)2, LiR4 und HalMgR4, um eine Verbindung der Formel I
    Figure 00790001
    worin R1 bis R4 und A wie in Anspruch 1 definiert sind und Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet, zu erhalten.
  15. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Verwendung als therapeutische Wirkstoffe.
  16. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung von Medikamenten für die Prophylaxe und Therapie von Krankheiten, die durch Störungen, verbunden mit dem NPY-Rezeptor, verursacht werden.
  17. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 und einen therapeutisch inerten Träger.
  18. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 13 für die Herstellung von Medikamenten für die Behandlung und Prophylaxe von Arthritis, cardiovaskulären Krankheiten, Diabetes, Nierenversagen, Essstörungen und Fettsucht.
  19. Verwendung nach Anspruch 18, wobei eine wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zu verabreichen ist.
  20. Verwendung nach Anspruch 18, wobei für die Behandlung von Fettsucht bei einem Menschen bei Bedarf von solcher Behandlung eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 und eine therapeutisch wirksame Menge eines Lipaseinhibitors an den Menschen zu verabreichen ist.
  21. Verwendung nach Anspruch 20, wobei der Lipaseinhibitor Orlistat ist.
  22. Verwendung nach Ansprüchen 20 oder 21 für die gleichzeitige, getrennte oder aufeinanderfolgende Verabreichung.
  23. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung und Prävention von Fettsucht bei einem Patienten, der auch Behandlung mit einem Lipaseinhibitor erhält.
  24. Verwendung nach Anspruch 23, wobei der Lipaseinhibitor Orlistat ist.
  25. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 17, umfassend weiterhin eine therapeutisch wirksame Menge eines Lipaseinhibitors.
  26. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 25, wobei der Lipaseinhibitor Orlistat ist.
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