DE60207857T2 - Neue heteroarylderivate, deren herstellung und verwendung - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende ×Erfindung betrifft neue Heteroarylderivate, die hochwirksam an den 5-HT1A-Rezeptor binden, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung zur Behandlung bestimmter psychiatrischer und neurologischer Störungen. Viele der Verbindungen der Erfindung besitzen ebenfalls eine hochwirksame Serotoninwiederaufnahme-Inhibierungsaktivität und werden daher als besonders nützlich zur Behandlung von Depression erachtet.
  • Ferner besitzen viele Verbindungen der Erfindung auch eine Wirkung an Dopamin D3- und D4-Rezeptoren und werden als nützlich zur Behandlung von Psychose erachtet.
  • Stand der Technik
  • Klinische und pharmakologische Untersuchungen haben gezeigt, daß 5-HT1A-Agonisten und -Partialagonisten nützlich in der Behandlung einer Reihe von affektiven Störungen sind, wie generalisierte Angststörung, Panikstörung, obsessive Zwangsstörung, Depression und Aggression.
  • Es wurde ebenfalls berichtet, daß 5-HT1A-Liganden nützlich in der Behandlung von Ischämie sein können.
  • Eine Übersicht über 5-HT1A-Antagonisten und vorgeschlagene potenzielle therapeutische Ziele für diese Antagonisten auf Basis von präklinischen und klinischen Daten wird von Schechter et al. dargestellt, Serotonin 1997, Bd. 2, Ausgabe 7. Es wird angegeben, daß 5-HT1A-Antagonisten nützlich in der Behandlung von Schizophrenie, seniler Demenz, mit Alzheimer-Krankheit verbundener Demenz und in Kombination mit SSRI-Antidepressiva auch nützlich in der Behandlung von Depression sein können.
  • 5-HT-Wiederaufnahmeinhibitoren sind allgemein bekannte antidepressive Wirkstoffe und nützlich zur Behandlung von Panikstörungen und Sozialphobie.
  • Die Wirkung der kombinierten Verabreichung einer Verbindung, die die Serotoninwiederaufnahme hemmt, und eines 5-HT1A-Rezeptorantagonisten wurde in mehreren Untersuchungen ausgewertet (R.B. Innis et al., Eur. J. Pharmacol., 1987, 143, S. 195–204 und S.E. Gartside, Br. J. Pharmacol., 1995, 115, S. 1064–1070, P. Blier et al., Trends Pharmacol. Sci., 1994, 15, 220). In diesen Untersuchungen wurde festgestellt, daß kombinierte 5-HT1A-Rezep torantagonisten und Serotoninwiederaufnahme-Inhibitoren ein schnelleres Einsetzen der therapeutischen Wirkung erzeugen würden.
  • Dopamin D4-Rezeptoren gehören zur Familie von Dopamin D2-artigen Rezeptoren, die als verantwortlich für die antipsychotischen Wirkungen von Neuroleptika betrachtet wird. Dopamin D4-Rezeptoren befinden sich primär in anderen Arealen des Hirns als dem Striatum, was nahelegt, daß Dopamin D4-Rezeptorliganden antipsychotische Wirkung besitzen und ihnen extrapyramidale Aktivität fehlt.
  • Entsprechend sind Dopamin D4-Rezeptorliganden potenzielle Wirkstoffe zur Behandlung von Psychose und positiven Symptomen von Schizophrenie, und Verbindungen mit kombinierten Wirkungen an Dopamin D4- und serotonergen Rezeptoren können den weiteren Nutzen einer verbesserten Wirkung auf negative Symptome von Schizophrenie, wie Angst und Depression, Alkoholmißbrauch, Impulskontrollstörungen, Aggression, durch herkömmliche Antipsychotika induzierte Nebenwirkungen, ischämische Krankheitszustände, Migräne, senile Demenz und kardiovaskuläre Störungen und in der Verbesserung von Schlaf haben.
  • Dopamin D3-Rezeptoren gehören auch zur Familie von Dopamin D2-artigen Rezeptoren. D3-antagonistische Eigenschaften eines antipsychotischen Wirkstoffs könnten die negativen Symptome und kognitiven Defizite reduzieren und zu einem verbesserten Nebenwirkungsprofil in Bezug auf EPS (extrapyramidale Symptome) und hormonelle Veränderungen führen.
  • Entsprechend wird angenommen, daß Mittel, die auf den 5-HT1A-Rezeptor wirken, sowohl Agonisten als auch Antagonisten, von potenziellem Nutzen in der Therapie von psychiatrischen und neurologischen Störungen sind und somit hoch erwünscht sind. Ferner können Antagonisten, die gleichzeitig eine hochwirksame Serotoninwiederaufnahme-Inhibierungsaktivität und/oder D4- und/oder D3-Aktivität besitzen, besonders nützlich zur Behandlung von verschiedenen psychiatrischen und neurologischen Störungen sein.
  • Bart J. van Steen et al., J. Med. Chem., 1994, 37(17), 2761–73, beschreibt bestimmte verwandte Benzofuran- und Benzodioxanderivate mit Affinität für den 5-HT1A-Rezeptor, die deshalb nützlich in der Behandlung von Depression und Angst sind.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Es wurde jetzt festgestellt, daß Verbindungen einer bestimmten Klase von Heteroarylderivaten an den 5-HT1A-Rezeptor mit hohen Affinitäten binden. Zusätzlich zeigen die Verbindungen ebenfalls Serotoninwiederaufnahme- Inhibierungsaktivität. Außerdem wurde festgestellt, daß viele der Verbindungen eine Wirkung auf Dopamin D3- und/oder D4-Rezeptoren besitzen.
  • Entsprechend betrifft die vorliegende Erfindung neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
    Figure 00030001
    worin
    X O, NR16, S oder CR4R5 darstellt;
    Y -CR6R7-, -CR6R7-CR8R9-, -CR6=CR7- oder CO-CR6R7 ist; oder
    X und Y zusammen eine Gruppe -CR4=CR5- oder -CR4=CR5-CR6R7- bilden;
    Z O oder S darstellt;
    n 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 ist;
    m 2 oder 3 ist;
    A O oder S ist;
    W N, C oder CH ist;
    Q N, C oder CH ist;
    worin die gestrichelte Linie eine optionale Bindung bedeutet;
    R1–R9 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, Aryl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Hydroxy, Formyl, Acyl, Amino, C1-6-Alkylamino, Di(C1-6-alkyl)amino, Acylamino, C1-6-Alkoxycarbonylamino, Aminocarbonylamino, C1-6-Alkylaminocarbonylamino und Di(C1-6-alkyl)aminocarbonylamino; und
    R16 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, Aryl-C1-6-alkyl, Formyl und Acyl; und
    R10 und R11 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und C1-6-Alkyl oder zusammen eine Brücke bilden können, die aus zwei oder drei Methylengruppen besteht; und
    R12, R13, R14 und R15 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, Aryl, Heteroaryl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfonyl, Hydroxy, Formyl, Acyl, Amino, Acylamino, Aminocarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonylamino, Aminocarbonylamino, C1-6-Alkylaminocarbonylamino, Di(C1-6-alkyl)aminocarbonylamino, SO2NR20R21 und NR20R21, worin R20 und R21 unabhängig Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl oder Phenyl darstellen; oder R20 und R21 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, wobei der Ring gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl oder Acyl substituiert sein kann;
    beliebige ihrer Enantiomere oder eine beliebige Mischung daraus oder ein Säureadditionssalz davon.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und wenigstens einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsstoff umfaßt.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Störung oder Krankheit, die auf die Inhibierung der Serotoninaufnahme und einen Antagonismus von 5-HT1A-Rezeptoren anspricht.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Störung oder Krankheit, die auf die kombinierte Wirkung von 5-HT1A-Rezeptoren und Dopamin D4-Rezeptoren anspricht.
  • Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von affektiven Störungen, wie allgemeine Angststörung, Panikstörung, obsessive Zwangsstörung, Depression, Sozialphobie und Eßstörungen; von anderen psychiatrischen Störungen wie Psychose und neurologischen Störungen.
  • In noch einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung einer Störung oder Krankheit des lebenden tierischen Körpers, einschließlich eines Menschen, die auf die Inhibierung der Serotoninaufnahme und auf einen Antagonismus von 5-HT1A-Rezeptoren anspricht, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes davon an einen solchen lebenden tierischen Körper, einschließlich Mensch.
  • In noch einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung einer Störung oder Krankheit des lebenden tierischen Körpers, einschließlich Mensch, die auf die Wirkung von 5-HT1A- und D4-Rezeptoren anspricht, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes davon an einen solchen lebenden tierischen Körper, einschließlich Mensch.
  • Aufgrund ihres kombinierten Antagonismus von 5-HT1A-Rezeptoren und der Serotoninwiederaufnahme-inhibierenden Wirkung werden die Verbindungen der Erfindung als besonders nützlich als Medikamente mit schnellen Einsetzen der Wirkung zur Behandlung von Depression erachtet. Die Verbindungen können ebenfalls nützlich zur Behandlung von Depression bei Patienten sein, die der Behandlung mit derzeit verfügbaren Antidepressiva widerstehen.
  • Die Verbindungen der Erfindung besitzen eine hohe Affinität für die 5-HT1A- und D4-Rezeptoren. Entsprechend werden die Verbindungen der Erfindung als nützlich zur Behandlung von affektiven Störungen, wie allgemeine Angststörung, Panikstörung, obsessive Zwangsstörung, Depression, Sozialphobie und Eßstörungen; von anderen psychiatrischen Störungen wie Psychose und neurologischen Störungen erachtet.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung ist Z O.
  • In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung ist Y -CH2CH2- oder -CH2CO-.
  • In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung ist X O oder NH.
  • In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung ist W N.
  • In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung ist m 2.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist n 2, 3 oder 4.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist n 2.
  • In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung stellen R1, R2 und R3 unabhängig Wasserstoff, Halogen oder CN dar.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung sind R12 R13 R14 R15 und R16 unabhängig aus einer Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, Heteroaryl, Trifluormethyl, Cyano, C1-6-Alkyl, Halogen, NR20R21 SO2NR20R21, Aryl, C1-6-Alkylsulfonyl und Carbonylamino besteht.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind R12 R13 R14 R15 und R16 unabhängig aus Wasserstoff, Thiophen, Trifluormethyl, Cyano, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Chlor, Brom, Fluor, Piperazin, 1-Piperazin-4-methyl, 1-Piperidin, 1-Piperidinyl-sulfonyl, Methansulfonyl, Methylsulfid, Phenyl und Carbonylamino ausgewählt.
  • Spezifische Verbindungen der Erfindung sind Verbindungen, die ausgewählt sind aus:
    2-{2-(4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-6-methylnicotinonitril, 1a
    2-{2-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4jdioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-6-methyl-4-trifluormethylnicotinonitril, 1b
    2-{2-(4-(8-Cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4)dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-6-methyl-4-trifluormethylnicotinonitril, 1c
    2-{2-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-6-(thiophen-2-yl)-4-trifluormethylnicotinonitril, 1d
    {2-[4-(8-Cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-6-methylnicotinonitril, 1e
    3-{2-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}-2-methylpyridin, 1f
    2-Chlor-3-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}pyridin, 1g
    2-Brom-3-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}pyridin, 1h
    3-Chlor-5-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}pyridin, 1i
    2-Chlor-3-{2-[4-(8-cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}pyridin, 1j
    2-Brom-3-{2-[4-(8-cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}pyridin, 1k
    3-Chlor-5-{2-[4-(8-cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}pyridin, 1l
    3-{2-[4-(8-Cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}-2-methylpyridin, 1m
    4-{2-[4-(8-Cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-3-(piperidin-1-ylsulfonyl)pyridin, 1n
    4-{2-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-3-(piperidin-1-ylsulfonyl)pyridin, 1o
    2-{4-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]butylsulfanyl}-5-trifluormethylpyridin, 1p
    2-{4-[4-(8-Cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]butylsulfanyl}-5-trifluormethylpyridin, 1q
    2-{4-[4-(8-Cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]butylsulfanyl}-5-trifluormethylpyridin, 1r
    2-{3-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]propylsulfanyl}-5-trifluormethylpyridin, 1s
    2-{3-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]propylsulfanyl}-4,6-dimethylnicotinonitril, 1t
    2-{3-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]butylsulfanyl}-4,6-dimethylnicotinonitril, 1u
    2-{3-(4-(8-Cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]propylsulfanyl}-5-trifluormethylpyridin, 1v
    2-{3-[4-(8-Cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]propylsulfanyl}-4,6-dimethylnicotinonitril, 1x
    2-{2-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}nicotinonitril, 2a
    2-{2-[4-(8-Cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-3-methansulfonyl-4-methyl-6-phenylpyridin, 2b
    2-{2-[4-(8-Cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4-methyl-6-(piperidin-1-yl)nicotinonitril, 2c
    2-{2-[4-(8-Cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-6-methylnicotinamid, 2d
    2-{2-[4-(8-Cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}nicotinonitril, 2e
    4-Cyano-2-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}pyridin, 2f
    2-{2-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}-6-methylnicotinamid, 2g
    2-{2-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}-4-methyl-6-(piperidin-1-yl)nicotinonitril, 2h
    2-{2-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}-4-methyl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitril, 2i
    6-Cyclopropyl-2-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}-4-trifluormethylnicotinonitril, 2j
    2-{2-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}-3-methansulfonyl-4-methyl-6-phenylpyridin, 2k
    2-{3-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4,6-dimethyl-3-phenylsulfonylpyridin, 2l
    2-{2-[4-(8-Cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}pyridin, 2m
    2-{3-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4,6-dimethylnicotinonitril, 2n
    6-Chlor-2-{3-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4-methylnicotinonitril, 2o
    5-Chlor-2-{3-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}nicotinonitril, 2p
    6-Chlor-2-{3-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}nicotinonitril, 2q
    6-Chlor-2-{3-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-5-fluornicotinonitril, 2r
    2-{3-[4-(8-Cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4,6-dimethylnicotinonitril, 2s
    6-Chlor-2-{3-[4-(8-cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4-methylnicotinonitril, 2t
    5-Chlor-2-{3-[4-(8-cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4,6-dimethylnicotinonitril, 2u
    5-Chlor-2-{3-[4-(8-cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}nicotinonitril, 2v
    6-Chlor-2-{3-[4-(8-cyano-2,3-dihydrobenzo(1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}nicotinonitril, 2x
    6-Chlor-2-{3-[4-(8-cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-5-fluornicotinonitril, 2y
    2-[2-[4-(6-Chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-8-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]nicotinonitril, 2z
    2-[2-[4-(6-Chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-8-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]-4,6-dimethylnicotinonitril, 2aa
    6-Chlor-2-[2-[4-(6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-8-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]-4-methylnicotinonitril, 2ab
    4-Chlor-2-[2-[4-(6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-8-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]-6-methylnicotinonitril, 2ac
    5-Chlor-2-[2-[4-(6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-8-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]-4,6-dimethylnicotinonitril, 2ad
    5-Chlor-2-[2-[4-(6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-8-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]nicotinonitril, 2ae
    6-Chlor-2-[2-[4-(6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-8-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]nicotinonitril, 2af
    6-Chlor-2-[2-[4-(6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-8-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]-5-fluornicotinonitril, 2ag
    2-[2-[4-(6-Chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-8-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]nicotinonitril, 2ah
    2-[2-[4-(6-Chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-8-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]-4,6-dimethylnicotinonitril, 2ai
    6-Chlor-2-[2-[4-(6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-8-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]-4-methylnicotinonitril, 2aj
    4-Chlor-2-[2-[4-(6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-8-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]-6-methylnicotinonitril, 2ak
    5-Chlor-2-[2-[4-(6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-8-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]-4,6-dimethylnicotinonitril, 2al
    5-Chlor-2-[2-[4-(6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-8-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]nicotinonitril, 2am
    6-Chlor-2-(2-[4-(6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-8-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]nicotinonitril, 2an
    6-Chlor-2-[2-[4-(6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-8-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]-5-fluornicotinonitril, 2ao
    5-Cyano-4-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}pyrimidin, 2ap
    5-Cyano-4-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-6-methylsulfanyl-2-phenylpyrimidin, 2aq
    5-Cyano-4-{2-[4-(8-cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}pyrimidin, 2ar
    5-Cyano-4-{2-[4-(8-cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-6-methylsulfanyl-2-phenylpyrimidin, 2as
    2-{2-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4,6-dimethylpyrimidin, 2at
    2-{2-[4-(8-Cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4,6-dimethylpyrimidin, 2au
    2-{2-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4-methoxynicotinonitril, 2av
    6-Chlor-2-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-5-fluornicotinonitril, 2ax
    6-Chlor-2-{2-[4-(8-cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-5-fluornicotinonitril, 2ay
    2-{2-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-5-ethylpyrimidin, 2az
    2-{2-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4-trifluormethylpyrimidin, 2ba
    2-{2-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4,6-dimethoxypyrimidin, 2bb
    4-Chlor-2-{2-[4-(8-cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-6-methylpyrimidin, 2bc
    2-{2-[4-(8-Cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl)ethylsulfanyl}-4-trifluormethylpyrimidin, 2bd.
  • Einige der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können als optische Isomere davon existieren, und solche optischen Isomere sind ebenfalls von der Erfindung umfaßt.
  • Der Begriff C1-6-Alkyl bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, 2-Methyl-2-propyl und 2-Methyl-1-propyl.
  • In ähnlicher Weise bezeichnen C2-6-Alkenyl bzw. C2-6-Alkinyl solche Gruppen mit 2 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen.
  • Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Der Begriff C3-8-Cycloalkyl bezeichnet einen monocylischen oder bicyclischen Carbozyklus mit 3 bis 8 C-Atomen, wie z.B. Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.
  • Die Begriffe C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio und C1-6-Alkylsulfonyl bezeichnen solche Gruppen, in denen die Alkylgruppe C1-6-Alkyl wie oben definiert ist.
  • Der Begriff Aryl bezeichnet einen aromatischen Kohlenwasserstoff, wie z.B. Phenyl oder Naphthyl.
  • Der Begriff Heteroaryl bezeichnet eine mono- oder bicyclische heterocyclische aromatische Gruppe, die wenigstens ein N-, S- oder O-Atom enthält, wie z.B. Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Tetrazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl und Indolyl. Bevorzugte Heteroaryle sind monocyclische Aryle. Speziell bevorzugt sind Thienyl und Piperidinyl.
  • Acyl bedeutet -CO-Alkyl, worin die Alkylgruppe C1-6-Alkyl wie oben definiert ist.
  • Amino bedeutet NH2.
  • C1-6-Alkylamino bedeutet -NH-Alkyl, und Di(C1-6-alkyl)amino bedeutet -N-(Alkyl)2, worin die Alkylgruppe C1-6-Alkyl wie oben definiert ist. Acylamino bedeutet -NH-Acyl, worin Acyl wie oben definiert ist.
  • Carbonylamino bedeutet -CONH-.
  • C1-6-Alkoxycarbonylamino bedeutet Alkyl-O-CO-NH-, worin die Alkylgruppe C1-6-Alkyl wie oben definiert ist.
  • C1-6-Alkylaminocarbonylamino bedeutet Alkyl-NH-CO-NH-, worin die Alkylgruppe C1-6-Alkyl wie oben definiert ist.
  • Di(C1-6-alkyl)aminocarbonylamino bedeutet (Alkyl)2-N-CO-NH-, worin die Alkylgruppe C1-6-Alkyl wie oben definiert ist.
  • Wie hier verwendet, bedeutet eine Phenylgruppe, die substituiert sein kann, eine Phenylgruppe, die ein- oder mehrmals mit einem Substituenten substituiert sein kann, der aus Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Amino, C1-6-Alkylamino, Di(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy und Hydroxy ausgewählt ist.
  • Exemplarisch für erfindungsgemäße organische Säureadditionssalze sind diejenigen mit Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Bis-methylensalicylsäure, Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glycolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure und Theophyllinessigsäure sowie die 8-Halogentheophylline, z.B. 8-Bromtheophyllin. Exemplarisch für erfindungsgemäße anorganische Säureadditionssalze sind diejenigen mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure. Die Säureadditionssalze der Erfindung sind bevorzugt pharmazeutisch akzeptable Salze, die mit nicht-toxischen Säuren gebildet werden.
  • Außerdem können die Verbindungen dieser Erfindung in unsolvatisierten sowie in solvatisierten Formen mit pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmitteln, wie z.B. Wasser, Ethanol und dergleichen, existieren. Allgemein werden die solvatisierten Formen als äquivalent mit den unsolvatisierten Formen für die Zwecke dieser Erfindung betrachtet.
  • Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten chirale Zentren, und solche Verbindungen existieren in Form von Isomeren (z.B. Enantiomeren). Die Erfindung schließt alle solche Isomeren und beliebige Mischungen daraus ein, einschließlich racemischer Mischungen.
  • Racemische Formen können in die optischen Antipoden durch bekannte Verfahren aufgetrennt werden, zum Beispiel durch Trennung von diastereomeren Salzen davon mit einer optisch aktiven Säure und Freisetzen der optisch aktiven Aminverbindung durch Behandlung mit einer Base. Ein anderes Verfahren zur Auftrennung von Racematen in die optischen Antipoden beruht auf Chromatografie an einer optisch aktiven Matrix. Racemische Verbindungen der vorliegenden Erfindung können somit in ihre optischen Antipoden z.B. durch fraktionierte Kristallisation von d- oder l-Salzen (Tartrate, Mandelate oder Camphersulfonat) aufgetrennt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls durch Bildung von diastereomeren Derivaten aufgetrennt werden.
  • Zusätzliche Verfahren zur Auftrennung von optischen Isomeren, die den Fachleuten bekannt sind, können verwendet werden. Solche Verfahren schließen diejenigen ein, die von J. Jaques, A. Collet und S. Wilen in "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981) erörtert werden.
  • Optisch aktive Verbindungen können ebenfalls aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung können durch eines der folgenden Verfahren hergestellt werden, umfassend:
    • a) Behandeln einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) in Gegenwart eines Reduktionsmittels:
      Figure 00120001
      worin n, m, R1–R3, R10, R11, R12–R15, Q, W, X, Y, Z, A und die gestrichelte Linie wie oben definiert sind;
    • b) Behandeln einer Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V) in Gegenwart einer geeigneten Base:
      Figure 00120002
      worin L eine geeignete Abgangsgruppe ist, wie z.B. Chlor, und n, m, R1–R3, R10, R11, R12–R15, Q, W, X, Y, Z, A und die gestrichelte Linie wie oben definiert sind.
  • Worauf die Verbindungen der Formel (I) als freie Base oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon isoliert werden.
  • Die reduktive Aminierung gemäß Verfahren a) wird bevorzugt in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran in Gegenwart eines Reduktionsmittels, z.B. Triacetoxyborhydrid, bei Raumtemperatur durchgeführt.
  • Die Arylierung gemäß Verfahren b) wird zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid in Gegenwart einer Base (z.B. Kalium-tert-butoxid) bei einer Temperatur im Bereich von 40–100°C, bevorzugt im Bereich von 40–80°C und am meisten bevorzugt bei etwa 50°C durchgeführt.
  • Arylpiperazinderivate der Formel (II) sind entweder kommerziell erhältlich oder werden zweckmäßig aus dem entsprechenden Arylamin gemäß dem Verfahren, das von Martin et al. beschrieben wird, J. Med. Chem. 1989, 32, 1052, oder gemäß dem Verfahren, das von Kruse et al. beschrieben wird, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 1988, 107, 303, hergestellt. Die Ausgangs-Arylamine sind entweder kommerziell erhältlich oder werden in der Literatur gut beschrieben.
  • Aryltetrahydropyridinderivate der Formel (II) sind aus der Literatur bekannt, vgl. US-PS 2,891,066; McElvain et al., J. Amer. Chem. Soc., 1959, 72, 3134. Zweckmäßig wird das entsprechende Arylbromid mit BuLi lithiiert, gefolgt von Zugabe von 1-Benzyl-4-piperidon. Eine anschließende Behandlung mit Säure ergibt das N-Benzyl-aryltetrahydropyridin. Die Benzylgruppe kann durch katalytische Hydrierung oder durch Behandlung mit z.B. Ethylchlorformiat entfernt werden, um das entsprechende Ethylcarbamat zu ergeben, gefolgt von saurer oder alkalischer Hydrolyse. Die Ausgangs-Arylbromide sind entweder kommerziell erhältlich oder in der Literatur gut beschrieben.
  • Aldehyde der Formel (III) werden wie in den nachfolgenden Beispielen beschrieben hergestellt. Die Ausgangs-Chlorpyridine sind kommerziell erhältlich oder werden gemäß in der Literatur gut beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Die folgenden Beispiele werden jetzt die Erfindung weiter veranschaulichen. Sie sollen jedoch nicht als Beschränkung aufgefaßt werden.
  • Beispiele
  • Schmelzpunke wurden an einer Vorrichtung Büchi SMP-20 bestimmt und sind unkorrigiert. Analytische LC-MS-Daten wurden an einem Instrument PE Sciex API 150EX, ausgerüstet mit einer Ion Spray-Quelle (Verfahren D) oder einem beheizten Vernebler (APCI, Verfahren A und B), und einem Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC-System erhalten. Die LC-Bedingungen [30 × 4,6 mm YMC ODS-1 mit 3,5 μm Teilchengröße] waren eine lineare Gradientenelution mit Wasser/Acetonitril/Trifluoressigsäure (90:10:0,05) zu Wasser/Acetonitril/Trifluoressigsäure (10:90:0,03) in 4 min mit 2 ml/min. Reinheit wurde durch Integration der UV-Spur (254 nm) bestimmt. Die Retentionszeiten Rt sind in Minuten ausgedrückt.
  • Massenspektren wurden durch ein alternierendes Abtastverfahren erhalten, um die Molekulargewichtsinformation zu ergeben. Das Molekülion, MH+, wurde bei niedriger Öffnungsspannung (5–20 V) und die Fragmentierung bei hoher Öffnungsspannung (100 V) erhalten.
  • Präparative LC-MS-Trennung wurde am gleichen Instrument durchgeführt. Die LC-Bedingungen (50 × 20 mm YMC ODS-1 mit 5 μm Teilchengröße) waren eine lineare Gradientenelution mit Wasser/Acetonitril/Trifluoressigsäure (80:20:0,05) zu Wasser/Acetonitril/Trifluoressigsäure (10:90:0,03) in 7 min mit 22,7 ml/min. Die Fraktionssammlung wurde durch Split-Flow-MS-Detektion durchgeführt.
  • 1H-NMR-Spektren wurden bei 500,13 MHz an einem Instrument Bruker Avance DRX500 oder bei 250,13 MHz an einem Instrument Bruker AC250 aufgezeichnet. Deuteriertes Chloroform (99,8 % D) oder Dimethylsulfoxid (99,9 % D) wurden als Lösungsmittel verwendet. TMS wurde als interner Referenzstandard verwendet. Chemische Verschiebungswerte sind in ppm-Werten ausgedrückt. Die folgenden Abkürzungen werden für die Multiplizität von NMR-Signalen verwendet: s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, qui = Quintett, h = Heptett, dd = Dublett von Dubletts, dt = Dublett von Tripletts, dq = Dublett von Quartetts, tt = Triplett von Tripletts, m = Multiplett, b = breites Singulett. NMR-Signale, die sauren Protonen entsprechen, sind allgemein ausgelassen. Der Wassergehalt in kristallinen Verbindungen wurde durch Karl-Fischer-Titration bestimmt. Standard-Aufarbeitungsverfahren bezeichnen die Extraktion mit dem angegebenen organischen Lösungsmittel aus geeigneten wäßrigen Lösungen, Trocknen der kombinierten organischen Extrakte (wasserfreies MgSO4 oder Na2SO4), Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum. Für Säulenchromatografie wurde Kieselgel vom Typ Kieselgel 60, 230–400 mesh ASTM verwendet. Für Ionenaustauscherchromatografie (SCS, 1 g, Varian Mega Bond Elut®, Chrompack Kat.-Nr. 220776). Vor der Verwendung wurden die SCX-Säulen mit 10 %iger Lösung von Essigsäure in Methanol (3 ml) vorkonditioniert.
  • Beispiel 1
  • 4,6-Dimethyl-2-(2-oxoethylsulfanyl)nicotinonitril
  • 4,6-Dimethyl-2-mercaptonicotinonitril (3,0 g) wurde in DMF (40 ml) gelöst und mit einer Lösung aus Kalium-tert-butoxid (19,2 ml, 1M) in tert-Butanol versetzt. Die Mischung wurde für 10 min gerührt, zu einer Lösung aus Bromacetaldehyddimethylacetal (3,2 g) in DMF (10 ml) getropft und über Nacht bei 70°C gerührt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen getrocknet und eingedampft, um ein Öl zu ergeben (5,3 g), das in Dioxan (40 ml) gelöst wurde. HCl (20 ml, 3M) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde bei 30°C für 2 h gerührt. NaHCO3 wurde hinzugegeben, bis der pH 5–6 erreichte, die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Na2SO4 getrocknet und eingedampft, um die Titelverbindung als Öl (2,9 g) zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3): δ 2,45 (s, 6H); 3,35 (d, 2H); 6,85 (s, 1H); 9,55 (t, 1H).
  • 2-{2-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-6-methylnicotinonitril, 1a
  • 2,6-Dimethyl-2-(2-oxo-ethylsulfanyl)nicotinonitril (2,9 g) wurde in 1,2-Dichlorethan (150 ml) gelöst, eine Lösung aus 4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin (2,6 g) in DMF (150 ml) wurde hinzugegeben, gefolgt von Zugabe von Natriumtriacetoxyborhydrid (14,9 g) und Rühren für 2 h. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und mit Na2CO3 versetzt, bis der pH 7–8 erreichte. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen getrocknet und eingedampft, um ein Öl zu ergeben, das der Reinigung durch Säulenchromatografie unterworfen wurde (Kieselgel; Ethylacetat und Heptan), was ein Öl ergab, das als Oxalatsalz (0,36 g) aus Aceton ausfiel. LC/MS (m/z) 397 (MH+), RT = 1,91, Reinheit: 97 %.
  • Die folgenden Verbindungen wurden analog hergestellt:
    2-{2-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-6-methyl-4-trifluormethylnicotinonitril, 1b: LC/MS (m/z) 465 (MH+), RT = 2,17, Reinheit: 73 %.
    2-{2-[4-(8-Cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-6-methyl-4-trifluormethylnicotinonitril, 1c: LC/MS (m/z) 490 (MH+), RT = 2,21, Reinheit: 82 %.
    2-{2-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-6-(thiophen-2-yl)-4-trifluormethylnicotinonitril, 1d: LC/MS (m/z) 533 (MH+), RT = 2,38, Reinheit: 86 %.
    {2-[4-(8-Cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-6-methylnicotinonitril, 1e: LC/MS (m/z) 422 (MH+), RT = 1,95, Reinheit: 98 %.
    3-{2-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl)ethoxy}-2-methylpyridin; 1f: LC/MS (m/z) 356 (MH+), RT = 1,04, Reinheit: 97 %.
    2-Chlor-3-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}pyridin, 1g: LC/MS (m/z) 376 (MH+), RT = 1,54, Reinheit: 95 %.
    2-Brom-3-{2-(4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}pyridin, 1h: LC/MS (m/z) 422 (MH+), RT = 1,63, Reinheit: 90 %.
    3-Chlor-5-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}pyridin, 1i: LC/MS (m/z) 376 (MH+), RT = 1,54, Reinheit: 95 %.
    2-Chlor-3-{2-(4-(8-cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}pyridin, 1j: LC/MS (m/z) 401 (MH+), RT = 1,54, Reinheit: 94 %.
    2-Brom-3-{2-[4-(8-cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}pyridin, 1k: LC/MS (m/z) 445 (MH+), RT = 1,63, Reinheit: 92 %. 3-Chlor-5-{2-[4-(8-cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}pyridin, 1l: LC/MS (m/z) 401 (MH+), RT = 1,59, Reinheit: 90 %.
    3-{2-[4-(8-Cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}-2-methylpyridin, 1m: LC/MS (m/z) 381 (MH+), RT = 1,08, Reinheit: 100 %.
    4-{2-[4-(8-Cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-3-(piperidin-1-ylsulfonyl)pyridin, 1n: LC/MS (m/z) 530 (MH+), Reinheit: 88 %.
    4-{2-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-3-(piperidin-1-ylsulfonyl)pyridin, 1o: LC/MS (m/z) 505 (MH+), RT = 1,87, Reinheit: 100 %.
    2-{4-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]butylsulfanyl}-5-trifluormethylpyridin, 1p: LC/MS (m/z) 454 (MH+), RT = 2,14, Reinheit: 75 %.
    2-{4-[4-(8-Cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]butylsulfanyl}-5-trifluormethylpyridin, 1q: LC/MS (m/z) 479 (MH+), RT = 2,14, Reinheit: 82 %.
    2-{4-[4-(8-Cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]butylsulfanyl}-5-trifluormethylpyridin, 1r: LC/MS (m/z) 464 (MH+), RT = 2,08, Reinheit: 71 %.
    2-{3-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]propylsulfanyl}-5-trifluormethylpyridin, 1s: LC/MS (m/z) 440 (MH+), RT = 2,07, Reinheit: 98 %.
    2-{3-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]propylsulfanyl}-4,6-dimethylnicotinonitril, 1t: LC/MS (m/z) 425 (MH+), RT = 1,99, Reinheit: 100 %.
    2-{3-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]butylsulfanyl}-4,6-dimethylnicotinonitril, 1u: LC/MS (m/z) 439 (MH+), RT = 2,05, Reinheit: 82 %.
    2-{3-[4-(8-Cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]propylsulfanyl}-5-trifluormethylpyridin, 1v: LC/MS (m/z) 465 (MH+), RT = 2,07, Reinheit: 97 %.
    2-{3-[4-(8-Cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]propylsulfanyl}-4,6-dimethylnicotinonitril, 1x: LC/MS (m/z) 450 (MH+), RT = 2,00, Reinheit: 98 %.
  • Beispiel 2
  • 2-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylmercaptan
  • 1-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin (4,5 g) Thiiran (1,75 g) wurden in DMF (200 ml) gelöst und für 1 h refluxiert. Die Mischung wurde eingedampft und erneut in THF gelöst, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft, um ein Öl zu ergeben, das der Reinigung durch Säulenchromatografie unterworfen wurde (Kieselgel; Ethylacetat und Heptan), was die Titelverbindung als Öl (2,2 g) ergab. MS m/z (%): 261 (MH+, 100 %), 202 (100 %), 159 (23 %).
  • 2-{2-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}nicotinonitril, 2a
  • 2-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylmercaptan (2,2 g) wurde in einer Lösung aus Kalium-tert-butoxid (0,81 g) in DMF (25 ml) gelöst, für 15 min gerührt und auf 50°C erwärmt. Eine Lösung aus 2-Chlornicotinonitril (1,91 g) in DMF (25 ml) wurde hinzugetropft, und das Rühren wurde für weitere 2 h bei 50°C fortgesetzt. Die Mischung wurde eingedampft und erneut in THF gelöst, mit Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft, um ein Öl zu ergeben, das der Reinigung durch Säulenchromatografie unterworfen wurde (Kieselgel; Ethylacetat, Heptan und Triethylamin), was die Titelverbindung als Öl ergab, das als Oxalatsalz aus Aceton ausfiel (1,45 g). LC/MS (m/z) 383 (MH+), RT = 1,70, Reinheit: 87 %.
  • Die folgenden Verbindungen wurden analog hergestellt:
    2-{2-[4-(8-Cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-3-methansulfonyl-4-methyl-6-phenylpyridin, 2b: LC/MS (m/z) 551 (MH+), RT = 2,20, Reinheit: 77 %.
    2-{2-[4-(8-Cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4-methyl-6-(piperidin-1-yl)nicotinonitril, 2c: LC/MS (m/z) 505 (MH+), RT = 2,33, Reinheit: 87 %.
    2-{2-[4-(8-Cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-6-methylnicotinamid, 2d: LC/MS (m/z) 440 (MH+), RT = 1,58, Reinheit: 90 %.
    2-{2-[4-(8-Cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}nicotinonitril, 2e: LC/MS (m/z) 408 (MH+), RT = 1,75, Reinheit: 96 %.
    4-Cyano-2-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}pyridin, 2f: LC/MS (m/z) 367 (MH+), RT = 1,62, Reinheit: 82 %.
    2-{2-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}-6-methylnicotinamid, 2g: LC/MS (m/z) 399 (MH+), RT = 1,55, Reinheit: 97 %.
    2-{2-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}-4-methyl-6-(piperidin-1-yl)nicotinonitril, 2h: LC/MS (m/z) 464 (MH+), RT = 2,24, Reinheit: 98 %.
    2-{2-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}-4-methyl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitril, 2i: LC/MS (m/z) 479 (MH+), RT = 1,34, Reinheit: 79 %.
    6-Cyclopropyl-2-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}-4-trifluormethylnicotinonitril, 2j: LC/MS (m/z) 475 (MH+), RT = 2,29, Reinheit: 99 %.
    2-{2-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}-3-methansulfonyl-4-methyl-6-phenylpyridin, 2k: LC/MS (m/z) 510 (MH+), RT = 2,16, Reinheit: 98 %.
    2-{3-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4,6-dimethyl-3-phenylsulfonylpyridin, 21: LC/MS (m/z) 526 (MH+), RT = 2,11, Reinheit: 92 %.
    2-{2-[4-(8-Cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}pyridin, 2m: LC/MS (m/z) 383 (MH+), RT = 1,67, Reinheit: 87 %.
    2-{3-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4,6-dimethylnicotinonitril, 2n: LC/MS (m/z) 412 (MH+), RT = 2,02, Reinheit: 96 %.
    6-Chlor-2-{3-(4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4-methylnicotinonitril, 2o: LC/MS (m/z) 432 (MH+), RT = 2,00, Reinheit: 93 %.
    5-Chlor-2-{3-(4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}nicotinonitril, 2p: LC/MS (m/z) 418 (MH+), RT = 1,90, Reinheit: 73 %.
    6-Chlor-2-{3-(4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}nicotinonitril, 2q: LC/MS (m/z) 418 (MH+), RT = 1,91, Reinheit: 72 %.
    6-Chlor-2-{3-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-5-fluornicotinonitril, 2r: LC/MS (m/z) 436 (MH+), RT = 1,95, Reinheit: 89 %.
    2-{3-[4-(8-Cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4,6-dimethylnicotinonitril, 2s: LC/MS (m/z) 436 (MH+), RT = 2,04, Reinheit: 78 %.
    6-Chlor-2-{3-[4-(8-cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4-methylnicotinonitril, 2t: LC/MS (m/z) 457 (MH+), RT = 2,04, Reinheit: 87 %.
    5-Chlor-2-{3-[4-(8-cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4,6-dimethylnicotinonitril, 2u: LC/MS (m/z) 471 (MH+), RT = 2,24, Reinheit: 81 %.
    5-Chlor-2-{3-[4-(8-cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}nicotinonitril, 2v: LC/MS (m/z) 443 (MH+), RT = 1,97, Reinheit: 81 %.
    6-Chlor-2-{3-[4-(8-cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}nicotinonitril, 2x: LC/MS (m/z) 443 (MH+), RT = 1,91, Reinheit: 87 %.
    6-Chlor-2-{3-[4-(8-cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-5-fluornicotinonitril, 2y: LC/MS (m/z) 461 (MH+), RT = 1,62, Reinheit: 84 %.
    2-(2-[4-(6-Chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-8-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]nicotinonitril, 2z: LC/MS (m/z) 431 (MH+), RT = 1,62, Reinheit: 94 %.
    2-[2-[4-(6-Chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-8-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]-4,6-dimethylnicotinonitril, 2aa: LC/MS (m/z) 459 (MH+), RT = 1,87, Reinheit: 72 %.
    6-Chlor-2-(2-[4-(6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-8-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]-4-methylnicotinonitril, 2ab: LC/MS (m/z) 479 (MH+), RT = 1,91, Reinheit: 97 %.
    4-Chlor-2-[2-[4-(6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-8-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]-6-methylnicotinonitril, 2ac: LC/MS (m/z) 479 (MH+), RT = 1,87, Reinheit: 85 %.
    5-Chlor-2-[2-[4-(6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-8-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]-4,6-dimethylnicotinonitril, 2ad: LC/MS (m/z) 493 (MH+), RT = 2,12, Reinheit: 98 %.
    5-Chlor-2-[2-[4-(6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-8-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]nicotinonitril, 2ae: LC/MS (m/z) 465 (MH+), RT = 1,87, Reinheit: 96 %.
    6-Chlor-2-[2-[4-(6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-8-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]nicotinonitril, 2af: LC/MS (m/z) 465 (MH+), RT = 1,79, Reinheit: 98 %.
    6-Chlor-2-[2-[4-(6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-8-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]-5-fluornicotinonitril, 2ag: LC/MS (m/z) 483 (MH+), RT = 1,83, Reinheit: 96 %.
    2-[2-[4-(6-Chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-8-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]nicotinonitril, 2ah: LC/MS (m/z) 417 (MH+), RT = 1,75, Reinheit: 93 %.
    2-[2-[4-(6-Chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-8-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]-4,6-dimethylnicotinonitril, 2ai: LC/MS (m/z) 445 (MH+), RT = 2,04, Reinheit: 96 %.
    6-Chlor-2-[2-[4-(6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-8-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]-4-methylnicotinonitril, 2aj: LC/MS (m/z) 465 (MH+), RT = 2,08, Reinheit: 96 %.
    4-Chlor-2-[2-[4-(6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-8-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]-6-methylnicotinonitril, 2ak: LC/MS (m/z) 465 (MH+), RT = 1,95, Reinheit: 89 %.
    5-Chlor-2-[2-[4-(6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-8-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]-4,6-dimethylnicotinonitril, 2al: LC/MS (m/z) 479 (MH+), RT = 2,24, Reinheit: 97 %.
    5-Chlor-2-[2-[4-(6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-8-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]nicotinonitril, 2am: LC/MS (m/z) 451 (MH+), RT = 2,00, Reinheit: 96 %.
    6-Chlor-2-[2-(4-(6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-8-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]nicotinonitril, 2an: LC/MS (m/z) 451 (MH+), RT = 1,95, Reinheit: 74 %.
    6-Chlor-2-(2-[4-(6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-8-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]-5-fluornicotinonitril, 2ao: LC/MS (m/z) 469 (MH+), RT = 2,00, Reinheit: 96 %.
    5-Cyano-4-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}pyrimidin, 2ap: LC/MS (m/z) 384 (MH+), RT = 1,66, Reinheit: 99 %.
    5-Cyano-4-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-6-methylsulfanyl-2-phenylpyrimidin, 2aq: LC/MS (m/z) 507 (MH+), RT = 2,49, Reinheit: 93 %.
    5-Cyano-4-{2-[4-(8-cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}pyrimidin, 2ar: LC/MS (m/z) 409 (MH+), RT = 1,70, Reinheit: 98 %.
    5-Cyano-4-{2-[4-(8-cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-6-methylsulfanyl-2-phenylpyrimidin, 2as: LC/MS (m/z) 532 (MH+), RT = 2,49, Reinheit: 91 %.
    2-{2-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4,6-dimethylpyrimidin, 2at: LC/MS (m/z) 387 (MH+), RT = 1,66, Reinheit: 95 %.
    2-{2-[4-(8-Cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4,6-dimethylpyrimidin, 2au: LC/MS (m/z) 413 (MH+), RT = 1,70, Reinheit: 80 %.
    2-{2-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4-methoxynicotinonitril, 2av: LC/MS (m/z) 414 (MH+), RT = 1,8, Reinheit: 83 %.
    6-Chlor-2-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-5-fluornicotinonitril, 2ax: LC/MS (m/z) 436 (MH+), RT = 2,0, Reinheit: 86 %.
    6-Chlor-2-{2-(4-(8-cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-5-fluornicotinonitril, 2ay: LC/MS (m/z) 461 (MH+), RT = 2,0, Reinheit: 84 %.
    2-{2-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-5-ethylpyrimidin, 2az: LC/MS (m/z) 387 (MH+), RT = 1,8, Reinheit: 83 %.
    2-{2-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4-trifluormethylpyrimidin, 2ba: LC/MS (m/z) 427 (MH+), RT = 1,8, Reinheit: 78 %.
    2-{2-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4,6-dimethoxypyrimidin, 2bb: LC/MS (m/z) 420 (MH+), RT = 1,9, Reinheit: 70 %.
    4-Chlor-2-{2-[4-(8-cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-6-methylpyrimidin, 2bc: LC/MS (m/z) 433 (MH+), RT = 1,8, Reinheit: 78 %.
    2-{2-(4-(8-Cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4-trifluormethylpyrimidin, 2bd: LC/MS (m/z) 434 (MH+), RT = 2,0, Reinheit: 84 %.
  • Pharmakologische Untersuchung
  • Die Affinität der Verbindungen der Erfindung für 5-HT1A-Rezeptoren wurde durch Messung der Inhibierung der Bindung eines radioaktiven Liganden an 5-HT1A-Rezeptoren wie im folgenden Test beschrieben bestimmt.
  • Inhibierung der 3H-5-CT-Bindung an humane 5-HT1A-Rezeptoren Durch dieses Verfahren wird die Inhibierung der Bindung des 5-HT1A-Agonisten 3H-5-Carboxamidotryptamin (3H-5-CT) an klonierte humane 5-HT1A-Rezeptoren, die stabil in transfizierten HeLa-Zellen (HA7) exprimiert werden (A. Fargin et al., J. Biol. Chem., 1989, 264, 14848), durch Wirkstoffe in vitro bestimmt. Der Test wurde als Modifikation des von M.A. Harrington et al. beschriebenen Verfahrens, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, 1098, durchgeführt. Humane 5-HT1A-Rezeptoren (40 μg Zellhomogenat) wurden für 15 min bei 37°C in 50mM Tris-Puffer bei pH 7,7 in Gegenwart von 3H-5-CT inkubiert. Die nicht-spezifische Bindung wurde durch Einschließen von 10 μM Metergolin bestimmt. Die Reaktion wurde durch schnelle Filtration durch Unifilter GF/B-Filter an einem Tomtec Cell Harvester beendet. Die Filter wurden in einem Packard Top Counter gezählt. Verbindungen 1a, 1b, 2a, 2c, 21, 2o, 2s, 2u, 2z, 2aa, 2ah, 2ai und 2aj wurden untersucht unter zeigten IC50-Werte von weniger als 300 nM.
  • Die Verbindungen der Erfindung wurden ebenfalls auf ihre Wirkung auf die Wiederaufnahme von Serotonin im folgenden Test untersucht: Inhibierung der 3H-5-HT-Aufnahme in Rattenhirn-Synaptosomen Unter Verwendung dieses Verfahrens wird die Fähigkeit von Wirkstoffen zur Inhibierung der Anreicherung von 3H-5-HT in ganzen Rattenhirn-Synaptosomen in vitro bestimmt. Der Test wurde wie von J. Hyttel beschrieben, Psychopharmacology, 1978, 60, 13, durchgeführt. Verbindungen 1a, 1r, 2a, 2c, 21, 2o, 2s, 2u, 2z, 2aa, 2ah, 2ai und 2aj wurden untersucht und zeigen IC50-Werte von weniger als 20 nM.
  • Die 5-HT1A-antagonistische Aktivität einiger der Verbindungen der Erfindung wurde in vitro an klonierten 5-HT1A-Rezeptoren, stabil exprimiert in transfizierten HeLa-Zellen (HA7), abgeschätzt. In diesem Test wird die 5-HT1A-antagonistische Aktivität durch Messung der Fähigkeit der Verbindungen abgeschätzt, der 5-HT-induzierten Inhibierung von Forskolin-induzierter cAMP-Anreicherung entgegenzuwirken. Der Test wurde als Modifikation des von P.J. Pauwels et al. beschriebenen Verfahrens, Biochem. Pharmacol., 1993, 45, 375, durchgeführt. Verbindungen 1a, 1b, 1e und 1v wurden untersucht und zeigten IC50-Werte von weniger als 7.000 nM.
  • Einige der Verbindung der Erfindung wurden ebenfalls auf ihre Wirkung in vivo auf 5-HT1A-Rezeptoren im von C. Sánchez et al. beschriebenen Test, Eur. J. Pharmacol., 1996, 315, S. 245, untersucht. In diesem Test werden antagonistische Wirkungen von Testverbindungen durch Messung der Fähigkeit der Testverbindungen zur Inhibierung des 5-MeO-DMT-induzierten 5-HT-Syndroms bestimmt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle Aktivität als Serotoninwiederaufnahme-Hemmer und besitzen antagonistische Wirkung an 5-HT1A-Rezeptoren. Die Verbindungen der Erfindung werden deshalb als nützlich zur Behandlung von Krankheiten und Störungen erachtet, die auf die Inhibierung der Serotoninwiederaufnahme und auf antagonistische Aktivität an 5-HT1A-Rezeptoren ansprechen. Krankheiten, die auf die Inhibierung der Serotoninwiederaufnahme ansprechen, sind allgemein fachbekannt und schließen affektive Störungen, wie Depression, Psychose, Angststörungen, einschließlich allgemeiner Angststörung, Panikstörung, obsessive Zwangsstörung etc., ein.
  • Wie oben erläutert wurde, wird die antagonistische Aktivität der Verbindungen der Erfindung an 5-HT1A-Rezeptoren dem negativen Rückkopplungsmechanismus entgegenwirken, der durch die Inhibierung der Serotoninwiederaufnahme induziert wird, und es wird deshalb erwartet, daß sie die Wirkung der die Serotoninwiederaufnahme inhibierenden Aktivität der Verbindungen der Erfindung verbessert.
  • Die hier beanspruchten Verbindungen werden deshalb als besonders nützlich als Medikamente mit schnellem Einsetzen der Wirkung zur Behandlung von Depression erachtet. Die Verbindungen können ebenfalls nützlich zur Behandlung von Depressionen sein, die nicht auf derzeit verfügbare SSRIs ansprechen.
  • Es wurde festgestellt, daß einige der Verbindungen der Erfindung auch Affinität zu Dopamin D3- und D4-Rezeptoren in den folgenden zwei Tests haben.
  • Inhibierung der Bindung von 3H-YM-09151-2 an humane Dopamin D4-Rezeptoren
  • Durch dieses Verfahren wird die Inhibierung der Bindung von [3H]YM-09151-2 (0,06 nM) an Membranen aus humanen klonierten Dopamin D4.2-Rezeptoren, exprimiert in CHO-Zellen, durch Wirkstoffe in vitro bestimmt. Verfahren modifiziert nach NEN Life Science Products, Inc., technisches Datenzertifikat PC2533-10/96.
  • Inhibierung der Bindung von 3H-Spiperon an humane D3-Rezeptoren
  • Durch dieses Verfahren wird die Inhibierung der Bindung von [3H]-Spiperon (0,3 nM) an Membranen von humanen klonierten Dopamin D3-Rezeptoren, exprimiert in CHO-Zellen, durch Wirkstoffe in vitro bestimmt. Verfahren modifiziert nach R.G. MacKenzie et al., Eur. J. Pharm.-Mol. Pharm. Sec., 1994, 266, 79–85.
  • Wie aus dem Obigen ersichtlich ist, zeigen die Verbindungen der Erfindung Affinität für die 5-HT1A-Rezeptoren, inhibitorische Aktivität an Serotoninwiederaufnahme-Stellen und Affinität für Dopamin D3- und D4-Rezeptoren. Entsprechend werden die Verbindungen als nützlich zur Behandlung von psychiatrischen und neurologischen Störungen wie zuvor erwähnt erachtet.
  • Pharmazeutische Formulierung
  • Die pharmazeutischen Formulierungen der Erfindung können durch herkömmliche Verfahren auf diesem Gebiet hergestellt werden. Zum Beispiel: Tabletten können durch Vermischen des aktiven Bestandteils mit gewöhnlichen Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und anschließendes Verpressen der Mischung in einer herkömmlichen Tablettenpresse hergestellt werden. Beispiele für Hilfsstoffe oder Verdünnungsmittel umfassen: Maisstärke, Kartoffelstärke, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Lactose, Gummen und dergleichen. Beliebige andere Hilfsstoffe oder Additive, die gewöhnlich für solche Zwecke verwendet werden, wie z.B. Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel etc., können verwendet werden, vorausgesetzt sie sind kompatibel mit den aktiven Bestandteilen. Lösungen für Injektionen können durch Auflösen des aktiven Bestandteils und möglicher Additive in einem Teil des Lösungsmittels zur Injektion, bevorzugt sterilem Wasser, Einstellen der Lösung auf das gewünschte Volumen, Sterilisieren der Lösung und Einfüllen in geeignete Ampullen oder Fläschchen hergestellt werden. Jedes geeignete Additiv, das herkömmlich auf diesem Gebiet verwendet wird, kann hinzuge geben werden, wie Tonizitätsmittel, Konservierungsmittel, Antioxidanzien etc.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung oder diejenigen, die gemäß dieser Erfindung hergestellt werden, können auf jedem geeigneten Weg verabreicht werden, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen etc., oder parenteral in Form von Lösungen zur Injektion. Zur Herstellung solcher Zusammensetzungen können allgemein fachbekannte Verfahren verwendet werden, und beliebige pharmazeutisch akzeptable Träger, Verdünnungsmittel, Exzipienten oder andere Additive, die normalerweise auf diesem Gebiet verwendet werden, können verwendet werden.
  • Zweckmäßig werden die Verbindungen der Erfindung in Einheitsarzneiform verabreicht, die die Verbindungen in einer Menge von circa 0,01 bis 1.000 mg enthält. Die tägliche Gesamtdosis ist gewöhnlich im Bereich von circa 0,05 bis 500 mg und am meisten bevorzugt circa 0,1 bis 50 mg der aktiven Verbindung der Erfindung.

Claims (19)

  1. Verbindung, die durch die allgemeine Formel (I) dargestellt wird:
    Figure 00260001
    worin X O, NR16, S oder CR4R5 darstellt; Y -CR6R7-, -CR6R7-CR8R9-, -CR6=CR7- oder CO-CR6R7 ist; oder X und Y zusammen eine Gruppe -CR4=CR5- oder -CR4=CR5-CR6R7- bilden; Z O oder S darstellt; n 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 ist; m 2 oder 3 ist; A O oder S ist; W N, C oder CH ist; Q N, C oder CH ist; worin die gestrichelte Linie eine optionale Bindung bedeutet; R1-R9 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, Aryl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Hydroxy, Formyl, Acyl, Amino, C1-6-Alkylamino, Di(C1-6-alkyl)amino, Acylamino, C1-6-Alkoxycarbonylamino, Aminocarbonylamino, C1-6-Alkylaminocarbonylamino und Di(C1-6-alkyl)aminocarbonylamino; und R16 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, Aryl-C1-6-alkyl, Formyl und Acyl; und R10 und R11 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und C1-6-Alkyl oder zusammen eine Brücke bilden können, die aus zwei oder drei Methylengruppen besteht; und R12, R13, R14 und R15 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, Aryl, Heteroaryl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfonyl, Hydroxy, Formyl, Acyl, Amino, Acylamino, Aminocarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonylamino, Aminocarbonylamino, C1-6-Alkylaminocarbonylamino, Di(C1-6-alkyl)aminocarbonylamino, SO2NR20R21 und NR20R21 worin R20 und R21 unabhängig Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl oder Phenyl darstellen; oder R20 und R21 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, wobei der Ring gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl oder Acyl substituiert sein kann; beliebige ihrer Enantiomere oder eine beliebige Mischung davon oder ein Säureadditionssalz davon.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z -O- ist.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y -CR6R7 ist oder Y -CH2CO- ist.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X O oder NH ist.
  5. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß W N ist.
  6. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß n 2, 3 oder 4 ist.
  7. Verbindung gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß n 2 ist.
  8. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß R1, R2 und R3 unabhängig Wasserstoff, Halogen oder CN darstellen.
  9. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß R12, R13, R14 und R15 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C1-6-Alkoxy, Cyano, C1-6-Alkylsulfonyl, Acyl, Nitro, Trifluormethyl und Trifluormethoxy besteht.
  10. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß R12, R13, R14 und R15 unabhängig aus einer Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Heteroaryl, Trifluormethyl, Cyano, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Halogen, NR20R21 SO2NR20R21 Aryl, C1-6-Alkylsulfonyl, Aminocarbonyl und Acylamino besteht.
  11. Verbindung gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R12, R13, R14 und R15 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Thiophen, Trifluormethyl, Cyano, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Chlor, Brom, Fluor, Piperazinyl, 1-Piperidinyl, 1-Piperidinyl-sulfonyl, Methansulfonyl, Methylsulfidyl, Phenylaminocarbonyl und Acylamino besteht.
  12. Verbindung gemäß Anspruch 1, die: 2-{2-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-6-methylnicotinonitril, 1a 2-{2-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-6-methyl-4-trifluormethylnicotinonitril, 1b 2-{2-[4-(8-Cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-6-methyl-4-trifluormethylnicotinonitril, 1c 2-{2-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]-6-(thiophen-2-yl)-4-trifluormethylnicotinonitril, 1d {2-[4-(8-Cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-6-methylnicotinonitril, 1e 3-{2-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}-2-methylpyridin, 1f 2-Chlor-3-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}pyridin, 1g 2-Brom-3-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}pyridin, 1h 3-Chlor-5-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}pyridin, 1i 2-Chlor-3-{2-[4-(8-cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}pyridin, 1j 2-Brom-3-{2-(4-(8-cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}pyridin, 1k 3-Chlor-5-{2-[4-(8-cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}pyridin, 1l 3-{2-[4-(8-Cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}-2-methylpyridin, 1m 4-{2-[4-(8-Cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-3-(piperidin-1-ylsulfonyl)pyridin, 1n 4-{2-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4)dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-3-(piperidin-1-ylsulfonyl)pyridin, 1o 2-{4-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]butylsulfanyl}-5-trifluormethylpyridin, 1p 2-{4-[4-(8-Cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]butylsulfanyl}-5-trifluormethylpyridin, 1q 2-{4-[4-(8-Cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]butylsulfanyl}-5-trifluormethylpyridin, 1r 2-{3-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]propylsulfanyl}-5-trifluormethylpyridin, 1s 2-{3-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]propylsulfanyl}-4,6-dimethylnicotinonitril, 1t 2-{3-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]butylsulfanyl}-4,6-dimethylnicotinonitril, 1u 2-{3-[4-(8-Cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]propylsulfanyl}-5-trifluormethylpyridin, 1v 2-{3-[4-(8-Cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]propylsulfanyl}-4,6-dimethylnicotinonitril, 1x 2-{2-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}nicotinonitril, 2a 2-{2-[4-(8-Cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-3-methansulfonyl-4-methyl-6-phenylpyridin, 2b 2-{2-[4-(8-Cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4-methyl-6-(piperidin-1-yl)nicotinonitril, 2c 2-{2-[4-(8-Cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-6-methylnicotinamid, 2d 2-{2-[4-(8-Cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}nicotinonitril, 2e 4-Cyano-2-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}pyridin, 2f 2-{2-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}-6-methylnicotinamid, 2g 2-{2-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}-4-methyl-6-(piperidin-1-yl)nicotinonitril, 2h 2-{2-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}-4-methyl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)nicotinonitril, 2i 6-Cyclopropyl-2-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}-4-trifluormethylnicotinonitril, 2j 2-{2-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}-3-methansulfonyl-4-methyl-6-phenylpyridin, 2k 2-{3-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4,6-dimethyl-3-phenylsulfonylpyridin, 2l 2-{2-[4-(8-Cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}pyridin, 2m 2-{3-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4,6-dimethylnicotinonitril, 2n 6-Chlor-2-{3-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4-methylnicotinonitril, 2o 5-Chlor-2-{3-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4)dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}nicotinonitril, 2p 6-Chlor-2-{3-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}nicotinonitril, 2q 6-Chlor-2-{3-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-5-fluornicotinonitril, 2r 2-{3-[4-(8-Cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4,6-dimethylnicotinonitril, 2s 6-Chlor-2-{3-[4-(8-cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4-methylnicotinonitril, 2t 5-Chlor-2-{3-[4-(8-cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl)ethylsulfanyl}-4,6-dimethylnicotinonitril, 2u 5-Chlor-2-{3-[4-(8-cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}nicotinonitril, 2v 6-Chlor-2-{3-[4-(8-cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}nicotinonitril, 2x 6-Chlor-2-{3-[4-(8-cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl)ethylsulfanyl}-5-fluornicotinonitril, 2y 2-[2-(4-(6-Chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-8-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]nicotinonitril, 2z 2-[2-[4-(6-Chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-8-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]-4,6-dimethylnicotinonitril, 2aa 6-Chlor-2-[2-[4-(6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-8-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]-4-methylnicotinonitril, 2ab 4-Chlor-2-[2-[4-(6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-8-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]-6-methylnicotinonitril, 2ac 5-Chlor-2-[2-[4-(6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-8-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]-4,6-dimethylnicotinonitril, 2ad 5-Chlor-2-[2-[4-(6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-8-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]nicotinonitril, 2ae 6-Chlor-2-[2-[4-(6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-8-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]nicotinonitril, 2af 6-Chlor-2-[2-[4-(6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-8-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]-5-fluornicotinonitril, 2ag 2-[2-[4-(6-Chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-8-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]nicotinonitril, 2ah 2-[2-[4-(6-Chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-8-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]-4,6-dimethylnicotinonitril, 2ai 6-Chlor-2-[2-[4-(6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-8-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]-4-methylnicotinonitril, 2aj 4-Chlor-2-[2-[4-(6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-8-yl)piperazin-1-yl)ethylsulfanyl]-6-methylnicotinonitril, 2ak 5-Chlor-2-[2-[4-(6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-8-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]-4,6-dimethylnicotinonitril, 2al 5-Chlor-2-[2-[4-(6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-8-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]nicotinonitril, 2am 6-Chlor-2-[2-[4-(6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-8-yl)piperazin-1-yl)ethylsulfanyl]nicotinonitril, 2an 6-Chlor-2-[2-[4-(6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-8-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]-5-fluornicotinonitril, 2ao 5-Cyano-4-{2-(4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}pyrimidin, 2ap 5-Cyano-4-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-6-methylsulfanyl-2-phenylpyrimidin, 2aq 5-Cyano-4-{2-[4-(8-cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}pyrimidin, 2ar 5-Cyano-4-{2-[4-(8-cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-6-methylsulfanyl-2-phenylpyrimidin, las 2-{2-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4,6-dimethylpyrimidin, 2at 2-{2-[4-(8-Cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4,6-dimethylpyrimidin, 2au 2-{2-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4-methoxynicotinonitril, 2av 6-Chlor-2-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-5-fluornicotinonitril, 2ax 6-Chlor-2-{2-[4-(8-cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-5-fluornicotinonitril, 2ay 2-{2-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl)ethylsulfanyl}-5-ethylpyrimidin, 2az 2-{2-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4-trifluormethylpyrimidin, 2ba 2-{2-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4,6-dimethoxypyrimidin, 2bb 4-Chlor-2-{2-[4-(8-cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-6-methylpyrimidin, 2bc 2-{2-[4-(8-Cyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4-trifluormethylpyrimidin, 2bd oder ein Säureadditionssalz davon ist.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung, die wenigstens eine Verbindung der Formel (I) gemäß Ansprüchen 1 bis 12 oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon oder einen Prodrug davon in einer therapeutisch wirksamen Menge und in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder Verdünnungsmitteln umfaßt.
  14. Verwendung einer Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 12 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Störung oder Krankheit, die auf die kombinierte Wirkung von 5-HT1A-Rezeptoren und Dopamin D4-Rezeptoren anspricht.
  15. Verwendung einer Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 12 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Störung oder Krankheit, die auf die kombinierte Wirkung der Inhibierung der Serotoninaufnahme und des Antagonismus von 5-HT1A-Rezeptoren anspricht.
  16. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 14 bis 15, worin das Medikament zur Behandlung von affektiven Störungen, wie allgemeine Angststörung, Panikstörung, obsessive Zwangsstörung, Depression, Sozialphobie und Eßstörungen, und von neurologischen Störungen wie Psychose ist.
  17. Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 12 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung einer Störung oder Krankheit des lebenden tierischen Körpers, einschließlich Mensch, die auf die Wirkung der Inhibierung der Serotoninaufnahme und des Antagonismus von 5-HT1A-Rezeptoren anspricht, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 12 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes davon an einen solchen lebenden tierischen Körper, einschließlich Mensch.
  18. Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 12 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung einer Störung oder Krankheit des lebenden tierischen Körpers, einschließlich Mensch, die auf die Wirkung von 5-HT1A- und D4-Rezeptoren anspricht, umfassend der Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 12 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes davon an einen solchen lebenden tierischen Körper, einschließlich Mensch.
  19. Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 12 zur Verwendung in einem Verfahren der Behandlung gemäß Anspruch 17 bis 18, worin die Störung oder Krankheit eine affektive Störung, wie allgemeine Angststörung, Panikstörung, obsessive Zwangsstörung, Depression, Sozialphobie und Eßstörungen, oder eine neurologische Störung wie Psychose ist.
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