DE69823411T2

DE69823411T2 - 2-Aminoidan Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen

Info

Publication number: DE69823411T2
Application number: DE69823411T
Authority: DE
Inventors: Jean-Louis Peglion; Bertrand Goument; Mark Millan; Alain Gobert
Original assignee: Laboratoires Servier SAS
Current assignee: Laboratoires Servier SAS
Priority date: 1997-02-27
Filing date: 1998-02-27
Publication date: 2005-02-17
Anticipated expiration: 2018-02-28
Also published as: CA2231025A1; AU725756B2; ATE265451T1; HUP9800422A1; EP0861837A1; AU5635998A; PL190240B1; CN1090627C; HU9800422D0; PL324982A1; EP0861837B1; ZA981680B; HK1014945A1; ES2219853T3; NZ329853A; JPH10237071A; DE69823411D1; FR2760014B1; FR2760014A1; HU224312B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 2-Amino-indan-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Sie betrifft insbesondere die 2-Amino-indan-Verbindungen der Formel I:
in der:

– n den Wert 2 besitzt;
– Ar:
bedeutet;
– R ein Wasserstoffatom bedeutet;
– E ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt; und
– X₁, X₂, X₃ und X₄, die gleichartig oder verschieden sind,
– jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine (C₁-C₅)-Alkyl- oder (C₁-C₅)-Alkoxygruppe mit gerader oder verzweigter Kette, eine Trifluormethylgruppe, Hydroxygruppe, Nitrogruppe oder eine Gruppe der Formel
bedeuten
– und/oder jeweils zu zweit in benachbarter Position zusammen mit den Kohlenstoffatomen des Phenylkerns, an den sie gebunden sind, einen fünfeckigen Ring bilden aus Atomen, die aus Kohlenstoff-, Sauerstoff- und Stickstoffatomen ausgewählt sind,
in Form der racemischen Mischung und in Form der optischen Isomeren, falls diese existieren, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.

Die Produkte der vorliegenden Erfindung können als Arzneimittel bei der Behandlung von Krankheiten eingesetzt werden, für die eine Beteiligung des serotoninergischen Systems nachgewiesen werden konnte, wie psychische Erkrankungen (Depressionen, Angst, Panikanfälle, Schizophrenie, Aggressivität, impulsive Störungen, krampfartige Besessenheitsstörungen), degenerative Krankheiten (Parkinson, Alzheimer), Schmerz, Migräne, Kopfschmerzen, Hirngefäßvorfälle, Schlaganfälle, Bulimie, Anorexie, Drogenmißbrauch und auch von kardiovaskulären Erkrankungen (instabile Agina pectoris), da beispielsweise wie das Zentralnervensystem, das serotoninergische System auch im kardiovaskulären Bereich vertreten ist. Es wurde eine Vielzahl von Rezeptoren des Serotonins identifiziert und in jüngster Zeit geklont. Sie wurden auf der Grundlage ihrer Primärstruktur und ihrer Kupplungsweise mit den Transduktionssystemen in sieben Hauptklassen 5 HT₁ bis 5HT₇ eingeteilt (vgl. F.G. Boess, Molecular Biology of 5HT Receptors, Neuropharmacol., 33 (1994), 275). Diese Klassen sind ihrerseits in Untertypen aufgeteilt. Für den Rezeptor 5HT₁ kennt man die Untertypen 5HT_1A, 5HT_1B (früher 5HT_1Dβ) und 5HT_1D (früher 5HT_1Dα) (bezüglich einer neueren Übersicht und einer Diskussion der Nomenklatur sei verwiesen auf R.P. Hartig, Trends in Pharmacol. Sciences, 17 (1996), 103).
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere den Rezeptor 5HT_1B, da die erfindungsgemäßen Produkte sich als starke und selektive Liganden für diesen Rezeptor verhalten. Die Rezeptoren 5HT_1B sind post-synaptisch im Gehirnbereich sowie in den peripheren sympathischen Nervenenden, den Gehirnblutgefäßen und den primären trigeminalen Zuführungsnerven vorhanden (G.J. Molderings, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 342 (1990), 371; E. Hamel., Mo. Pharmacol., 44 (1993), 242; A.T. Bruinvels, Eur. J. Pharmacol., 227 (1992), 357). Diese Lokalisierung impliziert, daß es durch Aktivierung der Populationen der Rezeptoren 5HT_1B durch einen sowohl vaskulären als auch neurogenen Effekt möglich ist, mit den Agonisten Migräne und Kopfschmerzen zu behandeln. Mit Antagonisten könnte es durch Wirkung auf die peripheren Rezeptoren möglich sein, Krankheiten des kardiovaskulären Systems, wie die instabile Angina pectoris, zu behandeln. Andererseits können diese Populationen von Rezeptoren 5HT_1B, die sowohl in starken Konzentrationen in dem Cornus dorsalis des Rükkenmarks, dem basalen Gangliom, dem Hippocampus und anderen limbischen Strukturen des frontalen Cortex vorhanden sind (C. Del Arco, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 347 (1992),248; S. Lowther, Eur. J. Pharmacol., 222 (1992), 137; X. Langlois, J. Neurochem., 65 (1995), 2671) teilweise für Störungen des Gemüts und des Verhaltens verantwortlich und bei den Mechanismen der Nociception beteiligt sein. Aufgrund der Tatsache der doppelten Lokalisation einerseits auf den post-synaptischen serotoninergischen Neuronen und andererseits auf den Zellkörpern, wo sie die Rolle von Autorezeptoren spielen, kann man ohne weiteres auf ihre Beteiligung in der Pathogenese und entsprechend durch Verwendung von selektiven Liganden dieser Rezeptoren bei der Behandlung der Depression, der Angst, von impulsiven Störungen und anderen psychischen Erkrankungen, die mit einer Dysfunktion der serotoninergischen Transmission verknüpft sind, schließen (C. Waeber, Neurochem. Res., 15 (1990), 567; K. Herrick-Davis, J. Neurochem., 51 (1988), 1906).
Was den Rezeptor 5HT_1B (ex-5HT_1Dβ) betrifft, ist er in dem Zentralnervensystem des Menschen und des Meerschweinchens prädominant. Weiterhin wurden lediglich die Rezeptoren 5HT_1B als Autorezeptoren lokalisiert, was für die Rezeptoren 5HT_1D (ex-5HT_1Dα) nicht der Fall ist. Die Liganden der Rezeptoren 5HT_1B/5HT_1D wurden in den Anmeldungen WO 96/00720 und WO 96/12713 beschrieben: wobei es sich um Naphthylpiperazin-Derivate handelt. In der Anmeldung WO 96/19477 wurden auch Antagonisten der Rezeptoren 5HT_1B/5HT_1D mit Biphenylstruktur beschrieben. Diese Strukturen weisen jedoch in keiner Weise die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hin.
In der Anmeldung EP 0 745 598 und dem Patent US 5 464 834 wurden in der 4-Stellung durch einen Heterobicyclus substituierte Piperidin- und Piperazin-Derivate beschrieben. In der Anmeldung EP 0 529 462 sind N-(1,4-Benzodioxanyl)-piperazin-Derivate beschrieben. Die Patentanmeldung WO 95/07274 betrifft Verbindungen, die bei der Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems verwendet werden und eine 4-Amino-piperidin-Struktur aufweisen. In der allgemeinen Formel dieser Verbindungen ist der extracyclische Stickstoff über eine Alkankette an Benzodioxan-, Tetrahydronaphthalin- und Chromankerne gebunden. Diese Strukturen führen jedoch in keiner Weise zu jenen der vorliegenden Erfindung hin.
Die Aktivität der Produkte der vorliegenden Erfindung wurde im Verlaufe einer Vielzahl von biologischen und pharmakologischen Untersuchungen gezeigt, die bezüglich der pharmakologischen Untersuchung beschrieben sind, die Gegenstand des nachfolgenden Beispiels 30 ist.
Die Selektivität für die Rezeptoren 5HT_1B wurde in vitro im Verlaufe von Bindungsuntersuchungen insbesondere gegenüber den Rezeptoren 5HT_1A bewertet.
Der agonistische oder antagonistische Charakter der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde mit Hilfe des Hypothermie-Tests am Meerschweinchen ermittelt (M. Stingle et al., J. of Psychopharmacology, 8 (1994), 14).
Die Untersuchungen mit Hilfe der Mikrodialyse zeigen das Interesse der Produkte der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von unterschiedlichen pathologischen Zuständen des Zentralnervensystems. Bei der Durchführung im frontalen Cortex ermöglichen diese Tests festzustellen, ob die Produkte zu einer Steigerung der Freisetzung von Serotonin führen, und ihre Eignung zur Behandlung der Depression, von impulsiven Störungen und der Fettsucht. Wenn sie eine Verringerung der Freisetzung von Serotonin verursachen, sind sie nützlich bei der Behandlung der Angst, von Panikanfällen, von Schlafstörungen, Erkenntnisstörungen und dem Drogenmißbrauch. Wenn sie schließlich zu einer Erhöhung von Dopamin und/oder Noradrenalin führen, sind sie nützlich bei der Behandlung der Schizophrenie, wie oben angegeben, bei Depressionen und Erkenntnisstörungen.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel I oder eines ihrer physiologisch verträglichen Salze in Mischung oder Kombination mit einem oder mehreren geeigneten pharmazeutischen Trägermaterialien enthalten.
Die in dieser Weise erhaltenen pharmazeutischen Zubereitungen liegen im allgemeinen in dosierter Form vor, die 0,5 bis 25 mg des Wirkstoffs enthalten. Sie können beispielsweise in Form von Tabletten, Dragees, Gelkapseln, Suppositorien, injizierbaren oder trinkbaren Lösungen vorliegen und können auf oralem, rektalem oder parenteralem Wege in Abhängigkeit von der angewandten Form verabreicht werden.
Die Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, dem Verabreichungsweg und begleitenden Behandlungen und erstreckt sich von 0,5 bis 25 mg des Wirkstoffs bei 1 bis 3 Gaben täglich.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man:

– entweder eine Verbindung der Formel II:
in der X₁, X₂, X₃ und X₄ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und L eine labile Gruppe ist, wie -OSO₂CH₃, -OSO₂CF₃,
oder ein Halogenatom ausgewählt aus Chlor-, Brom- und Iodatomen, mit einer Verbindung der Formel III:
in der R, E, n und Ar die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, wobei diese Reaktion mit Vorteil in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Methylisobutylketon, in Gegenwart von Alkalimetallcarbonaten, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder in Toluol in Gegenwart von Triethylamin durchgeführt wird;
– oder eine Verbindung der Formel IV:
in der X₁, X₂, X₃ und X₄ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel III, wie sie oben definiert worden ist, im Verlaufe einer reduzierenden Aminierungsreaktion in Gegenwart von Natriumborhydrid in Tetrahydrofuran oder Natriumtriacetoxyborhydrid in Dichlorethan umsetzt,
– oder, wenn E ausschließlich ein Wasserstoffatom bedeutet, eine Verbindung der Formel V:
in der X₁, X₂, X₃ X₄ und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel VI:
in der n und Ar die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, im Verlaufe einer reduzierenden Aminierungsreaktion in Gegenwart von Natriumborhydrid in Tetrahydrofuran oder von Natriumtriacetoxyborhydrid in Dichlorethan umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel I':
in der X₁, X₂, X₃ X₄, R, Ar und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, (wobei I' eine Untergruppe von I darstellt)
– oder wenn die Gruppe Ar die Bedeutung
annimmt, eine Verbindung der Formel VII:
in der Hal ein Halogenatom, ausgewählt aus Chlor-, Brom- und Iodatomen darstellt, mit einer Verbindung der Formel VIII:
in der X₁, X₂, X₃ X₄, R, E und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt,
wobei man in der Wärme in einem geeigneten Lösungsmittel arbeitet, zur Bildung einer Verbindung der Formel I":
in der X₁, X₂, X₃ X₄, R, E und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, (wobei I" eine andere Untergruppe von I darstellt);
und wenn einer oder mehrere der Substituenten X₁, X₂, X₃ und X₄ eine Hydroxygruppe bedeutet, man die Verbindungen der oben definierten Formel I, in der einer oder mehrere der Substituenten X₁, X₂, X₃ und X₄ eine Hydroxygruppe darstellt, ausgehend von den Methoxy-Derivaten, die man mit Pyridin-Hydrochlorid bei 200°C behandelt, herstellt,
und gewünschtenfalls die optischen Isomeren der Verbindungen der Formel I, wenn diese ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, mit Hilfe aus der Literatur bekannten klassischen Aufspaltungsmethoden herstellt.

Die optischen Isomeren können auch ausgehend von optisch aktiven Ausgangsmaterialien hergestellt werden.
Die Salze der Verbindungen der Formel I mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren werden mit Hilfe klassischer Methoden hergestellt, wie es in den nachfolgenden Beispielen beschrieben ist.
Die Ausgangsmaterialien sind entweder bekannte Produkte oder Produkte, die man ausgehend von bekannten Produkten mit Hilfe von bekannten Verfahrensweisen herstellen kann, wie es in den nachfolgenden Herstellungsbeispielen 1 bis 13 angegeben ist.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.
Die Schmelzpunkte wurden entweder mit der Kofler-Heizplatte (K) oder mit der Heizplatte unter dem Mikroskop (MK) gemessen.
Synthese der Ausgangsmaterialien
Die in den nachfolgenden Beispielen verwendeten Ausgangsmaterialien wurden wie folgt hergestellt:
Herstellungsbeispiel 1: 1-(2,3-Dihpdrof[1,4]benzodiozin-5-yl)-4-aminopiperidin
Stufe 1: 4-Hydroxyimino-tetrahydro-4H-pyran
Man vermischt 40,6 g (0,406 Mol) Tetrahydro-4H-pyran-4-on, 118,7 g (1,71 Mol) Hydroxylamin-Hydrochlorid und 118,1 g (1,44 Mol) Natriumacetat bei Raumtemperatur in 810 ml Ethanol, erhitzt während 20 Stunden zum Sieden am Rückfluß und läßt abkühlen. Man filtriert den Feststoff ab, spült ihn mit Ethanol und engt die Filtrate ein. Man nimmt den Rückstand mit 500 ml Ether auf und rührt heftig während 2 Stunden (wobei sich ein weißliches stark viskoses unlösliches Produkt ergibt). Man entfernt die unlöslichen Anteile durch Filtration und engt das Filtrat ein unter Erhalt von 49,5 g des gewünschten Produkts (Theorie: 46,7 g), welches 15 Massen-% Essigsäure enthält (korrigierte Ausbeute: etwa 90 %), welches so, wie es ist, weiter verwendet wird.
Stufe 2: 4-Amino-tetrahydro-4H-pyran-Hydrochlorid
Man vermischt 49,3 g (= 0,405 Mol) der obigen Verbindung und 15 ml Raney-Nickel in 600 ml Ethanol und hydriert dann die Mischung während 4 Stunden unter einem Wasserstoffdruck von 5·10⁵ Pa bei Raumtemperatur. Nach dem Abfiltrieren des Raney-Nickels gibt man 200 ml 4,1N Chlorwasserstoff in Ether (etwa 2 Äq.) zu, verdampft die Lösungsmittel und erhält 52,6 g des gewünschten Produkts (Theorie: 55,7 g), welches so, wie es ist, verwendet wird.
Stufe 3: 1,5-Dibrom-3-aminopentan-Hydrobromid
Man löst 52,3 g (380 mMol) der obigen Verbindung bei Raumtemperatur in 380 ml rauchender Bromwasserstoffsäure (60 %) und erhitzt dann während 24 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man läßt abkühlen, gibt 500 ml Wasser zu, worauf nach einigen Minuten ein Feststoff auftritt. Man kühlt in Eis, filtriert diesen Feststoff ab, spült ihn in sehr wenig Wasser und teigt ihn dann mit 200 ml Ether an, filtriert, spült mit Ether und trocknet im Vakuum über Kaliumhydroxid. Man erhält in dieser Weise 69,5 g des gewünschten Produkts (Ausbeute: 56 %) in Form eines grauen Pulvers.
Stufe 4: Titelverbindung
Man vermischt 20 g (59,0 mMol) der obigen Verbindung und 8,9 g (58,9 mMol) 5-Amino-l,4-benzodioxan bei Raumtemperatur in 120 ml Chlorbenzol und erhitzt dann über Nacht zum Sieden am Rückfluß. Man läßt abkühlen, wobei sich das Produkt an den Wandungen des Dreihalskolbens abscheidet. Man dekantiert die Chlorbenzolphase ab, nimmt den Rückstand mit 50 ml Wasser und dann 200 ml 1N Chlorwasserstoffsäure auf. Man wäscht mit Ether (starke Emulgierung) und stellt in der Kälte mit konzentrierter Natriumhydroxidlösung basische und extrahiert 3-mal mit 200 ml Ethylacetat. Man trocknet die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, engt ein (15 g) und chromatographiert über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol/Ammoniak, 95/5/0,5) und erhält 4,7 g des gewünschten Produkts (Theorie: 13,8 g) in Form einer Paste.
Herstellungsbeispiel 2: 1-(2,3-Dihydro[1,4lbenzodioxin-5-yf)-4-methylamino-piyeridin
Stufe 1: 1-(2,3-Dihydro[1,4]benzodioxin-5-yl)-4-ethoxycarbonylamino-piperidin
Man gibt zu 1,6 g (6,8 mMol) der Titelverbindung des Herstellungsbeispiels 1 in 20 ml Dichlormethan bei Raumtemperatur in einer Portion 2,1 ml (14,9 mMol) Triethylamin und dann tropfenweise im Verlaufe von 30 Minuten 0,71 ml (7,5 mMol) Chlorameisensäureethylester. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, gibt 100 ml Dichlormethan zu und wäscht mit 100 ml Wasser, 100 ml 1N Chlorwasserstoffsäure (2-mal) und 100 ml Wasser. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, engt ein und erhält 1,3 g des gewünschten Produkts (Ausbeute: 65 %).
Stufe 2: Titelverbindung
Man gibt zu 0,32 g (8,5 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 7 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur tropfenweise im Verlaufe von 15 Minuten 1,3 g (4,2 mMol) der obigen Verbindung in 13 ml Tetrahydrofuran. Man erhitzt während 1 Stunde 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß und läßt dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Man hydrolysiert in der Kälte nacheinander mit 0,22 ml Wasser, 0,18 ml 20 5-iger Natriumhydroxidlösung und 0,81 ml Wasser. Nach dem Abfiltrieren der Salze und dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 0,77 g des gewünschten Produkts (Ausbeute: 73 %).
Herstellungsbeispiel 3: 1-(Thiochroman-8-yl)-4-aminopiperidin
Stufe 1: 8-tert.-Butyloxycarbonylamino-thiochroman
Man gibt zu 10 g (51,5 mMol) Thiochroman-8-carbonsäure in 260 ml Toluol bei Raumtemperatur 9,0 ml (64,4 mMol) Triethylamin und dann 13,9 ml (64,4 mMol) Diphenylphosphorylazid. Man erhitzt während 2 Stunden auf 90°C, gibt tropfenweise 4,8 g (64,4 mMl) tert.-Butanol in Lösung in 10 ml Toluol zu und hält dann die Temperatur während weiterer 20 Stunden bei 90°C. Man läßt abkühlen und wäscht mit 120 ml Wasser, 120 ml 0,1N Chlorwasserstoffsäure, 120 ml Wasser, 120 ml einer wäßrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und 120 ml Wasser. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und dem Eindampfen nimmt man den Rückstand mit Cyclohexan auf, verreibt und entfernt einen Feststoff durch Filtration. Man engt das Filtrat ein (13,3 g) und chromatographiert das Produkt über 1 kg Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan) und erhält 11,2 g des gewünschten Produkts. (Ausbeute: 82 %).
Stufe 2: 8-Amino-thiochroman
Man vermischt 10 g (37,7 mMol) der in der obigen Stufe 1 erhaltenen Verbindung in 50 ml Dichlormethan mit 50 ml Trifluoressigsäure, rührt während 30 Minuten bei Raumtemperatur und dampft zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit Ether auf, filtriert den erhaltenen Feststoff ab und behandelt ihn mit 1N Natriumhydroxidlösung. Man extrahiert die wäßrige Phase mit Ether, vereinigt die Etherphasen, trocknet sie über Magnesiumsulfat, engt ein und erhält 4,48 g des gewünschten Produkts (Theorie: 6,2 g).
Stufe 3: Titelverbindung
Nach der Verfahrensweise der Stufe 4 des Herstellungsbeispiels 1 erhält man ausgehend von 4,6 g (27,8 mMol) der in der obigen Stufe 2 erhaltenen Verbindung und 9,4 g (27,8 mMol) 1,5-Dibrom-3-amino-pentan-Hydrobromid (beschrieben in der Stufe 3 des Herstellungsbeispiels 1) in 60 ml Chlorbenzol 3,38 g des gewünschten Produkts. (Ausbeute: 49 %).
Herstellungsbeispiel 4. 1-(2,3-Dihydro[1,4]benzozathiin-5-yl)-piperid-4-on
Stufe 1: 3-Hydroxy-cyclohexylcarbonsäuremethylester
Man reduziert 30,4 g (0,2 Mol) 3-Hydroxybenzoesäuremethylester nach der von F. Fache et al. beschriebenen Methode (Tetrahedron Letters, 36(6) (1995), S. 885–888) und erhält 14,6 g des erwarteten Produkts (Siedepunkt/_133,28
Pa = 90 – 95°C).
Stufe 2: 3-Methoxycarbonyl-cyclohexanon
Man oxidiert 14,4 g der in der Stufe 1 erhaltenen Verbindung nach der in J. Org. Chem., 30 (1965), 145–150 beschriebenen Methode und erhält 11,7 g des erwarteten Produkts (Siedepunkt/ ₁₃ _{3,28 Pa} = 80 – 85 %), Ausbeute: 82 %.
Stufe 3: 3-Methoxycarbonyl-cyclohexanon-ethylen-monothioacetal
Man erhitzt 11,5 g (73,6 mMol) des in der Stufe 2 erhaltenen Produkts, 10,3 g 2-Mercaptoethanol, 50 mg p-Toluolsulfonsäure und 10 ml Toluol unter azeotropem Abdestillieren während 19 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels und des überschüssigen 2-Mercaptoethanols destilliert man den Rückstand und erhält 6,2 g des erwarteten Produkts (Siedepunkt/_66,64
Pa = 100 – 110°C).
Stufe 4: 5-Methoxycarboyl-2,3-dihydro[1,4]benzoxathiin
Man behandelt 34,1 g (0,16 Mol) des in der vorhergehenden Stufe er haltenen Produkts nach der von J.Y. Satah beschriebenen Methode (J. Chem. Soc. Chem. Comm (1985), 1645–1646) und erhält nach zweimaliger Flash-Chromatographie über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule (Elutionsmittel: CH₂Cl₂) 1,7 g des erwarteten Produkts.
Stufe 5: 2,3-Dihydro[1,4]benzoxathiin-5-carbonsäure
Man behandelt 1,6 g der in der Stufe 4 erhaltenen Verbindung während 2 Stunden bei Raumtemperatur mit 8 ml 2N Natriumhydroxidlösung und 8 ml Methanol. Nach der Behandlung isoliert man 1,3 g der erwarteten Säure.
Stufe 6: N-(2,3-Dihydro[1,4]benzoxathin-5-yl)-carbamidsäure-tert.-butylester
Man vermischt in einem 100 ml-Zweihalskolben 1,25 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts, 1,12 ml Triethylamin, 1, 73 ml Diphenylphosphorylazid und 32 ml Toluol und erhitzt das Ganze während 3 Stunden auf 90°C. Anschließend gibt man tropfenweise im Verlaufe von 5 Minuten 1,2 ml tert.-Butanol zu und setzt das Erhitzen auf 90°C während 20 Stunden fort. Man läßt abkühlen, gibt 70 ml Toluol zu und wäscht 2-mal mit 50 ml einer 10 %-igen Natriumcarbonatlösung und dann mit 50 ml Wasser. Man trocknet und dampft ein unter Erhalt von 1,7 g des erwarteten Produkts.
Stufe 7: 5-Amino-2,3-dihydro[1,4]benzoxathiin
Man löst 1,5 g der in der Stufe 6 erhaltenen Verbindung in Ethylacetat, kühlt auf 0°C ab und gibt dann 5,5 g gasförmiges HCl zu. Man rührt während 24 Stunden, filtriert über einer Fritte und erhält 0,73 g des Hydrochlorids des erwarteten Produkts.
Stufe 8: 1-(2,3-Dihydro[1,4]benzoxathiin-5-yl)-piperid-4-ol
Man vermischt 0,44 g der in der Stufe 7 erhaltenen freien Base mit 0,41 g ω,ω'-Dichlorpentan-3-ol, 0,20 g Natriumiodid, 0,72 g Kaliumcarbonat und 1 ml Dimethylformamid und erhitzt das Ganze während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man verdünnt mit 50 ml Wasser und extrahiert mit Ether, wäscht mit Salzlösung und destilliert mit Wasser, trocknet und dampft ein. Nach der Reinigung über Siliciumdioxid erhält man 0,38 g des erwarteten Produkts.
Stufe 9: Titelverbindung
Man vermischt 0,35 g des Produkts der Stufe 8 bei 5°C mit 0,87 g Dicyclohexylcarbodiimid, 0,16 ml Pyridin, 4 ml Dimethylsulfoxid und 7,5 ml Benzol. Dann gibt man tropfenweise 0,1 ml Trifluoressigsäure zu und rührt während 21 Stunden bei Raumtemperatur. Man verdünnt mit Ethylacetat, filtriert die unlöslichen Anteile ab, wäscht das Filtrat mit Wasser, trocknet es, dampft es ein und reinigt über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule. Man erhält 0,28 g der erwarteten Titelverbindung.
Herstellungsbespiel 5: 5-([1,2,41Triazofl-4-yl)-indan-2-yl-amin
Stufe 1: 5-Nitro-2-(2-phthalimido)-indan
Man suspendiert 3,1 g (17,2 mMol) 5-Nitro-indan-2-yl-amin in 23 ml Dimethylformamid. Man gibt dann 2,75 g (18,6 mMol) Phthalsäureanhydrid zu und erhitzt während 10 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Anschließend, nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur, gießt man das Reaktionsmedium auf 500 ml einer Wasser/Eis-Mischung und erhält das gewünschte Produkt (Schmelzpunkt (MK): 195–199°C).
Stufe 2: 5-Amino-2-(2-phthalimido)-indan
Man suspendiert 2 g (6,5 mMol) der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 25 ml Methanol. Dann gibt man 100 ml Platinoxid zu und hydriert bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 1,7 g des erwarteten Produkts (Schmelzpunkt (MK): 294–296°C), Ausbeute: 94 %.
Stufe 3: 5-([1,2,4]Triazol-4-yl)-2-(2-phthalimido)-indan
Man erhitzt 0, 5 g (1, 8 mMol) des in der Stufe 2 erhaltenen Produkts und 0,25 g (1,8 mMol) N,N-Dimethylformamid-azin während 17 Stunden in 14 ml Toluol und in Gegenwart von 17 mg p-Toluolsulfonsäure zum Sieden am Rückfluß. Man filtriert den erhaltenen Niederschlag ab, spült ihn mit Toluol und trocknet ihn. Man erhält 0,22 g des erwarteten Produkts (Schmelzpunkt (MK): 224–226°C), Ausbeute: 37 %.
Stufe 4: Titelverbindung
Man gibt 0,22 g (0,6 mMol) des in der Stufe 3 erhaltenen Produkts und 43 μ1 Hydrazin-Hydrat zu 30 ml Ethanol. Man erhitzt während 1 Stunde und 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Nach der Zugabe von 100 ml 1N HCl filtriert man den Niederschlag ab, stellt das Filtrat mit 1N Natriumhydroxid alkalisch, extrahiert mit Methylenchlorid und erhält 0,13 g des erwarteten Produkts. Ausbeute: 100 %.
Herstellungsbeispiel 6. 1-(2,3-Dihydro[1,4]benzodioxin-5-yl)-pyrrolidin-3-on
Stufe 1: 1-(2,3-Dihydro[1,4]benzodiosin-5-yl]-pyrrolidin-3-ol
Man erhitzt 10 g (66 mMol) 5-Amino-2,3-dihydro[1,4]benzodioxin und 7,65 ml ω,ω'-Dibrombutan-2-ol und 18,25 g K₂CO₃ in 125 ml Chlorbenzol während 18 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels nimmt man den Rückstand mit Methylenchlorid auf und wäscht mit Wasser. Nach dem Trocknen und dem Eindampfen erhält man 17,6 g eines Öls, welches dem erwarteten Produkt entspricht.
Stufe 2: Titelverbindung
Man gibt zu einer Mischung aus 2 g (9,04 mMol) des Produkts der Stu fe 1, 5,6 g (27 mMol) N,N-Dicyclohexylcarbodiimid, 1,03 ml Pyridin, 25,8 ml Dimethylsulfoxid und 48 ml Benzol tropfenweise unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 5°C 0,51 ml Trifluoressigsäure zu. Anschließend rührt man die Reaktionsmischung während 20 Stunden bei Raumtemperatur. Man verdünnt mit Ethylacetat, filtriert die unlöslichen Anteile ab, wäscht das Filtrat mit Wasser, trocknet über MgSO₄, dampft ein und erhält 2,5 g des Produkts, welches der erwarteten Verbindung entspricht.
Herstellungsbeispiel 7: 1-(Chroman-8-yl)-4-amino-piperidin
Stufe 1: 1-(Chroman-8-yl)-piperid-4-on
Man erhält die Verbindung ausgehend von 8-Aminochroman unter Anwendung der Verfahrensweisen der Stufen 8 und 9 des Herstellungsbeispiels 4.
Stufe 2: 1-(Chroman-8-yl)-4-hydrosyimino-piperidin
Man erhitzt eine Mischung aus 1 g (4,32 mMol) des in der Stufe 1 erhaltenen Produkts, 1,26 g Hydroxylamin-Hydrochlorid, 1,26 g Natriumacetat und 20 ml Ethanol während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels nimmt man mit 100 ml Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser, trocknet, dampft ein und erhält 0,9 g des erwarteten Produkts.
Stufe 3: Titelverbindung
Man hydriert 0,9 g des in der Stufe 2 erhaltenen Produkts bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart von 1 ml Raney-Nickel und 1 ml konzentriertem NH₄OH in 20 ml Ethanol. Nach einer Kontaktzeit von 5 Stunden filtriert man den Katalysator ab und dampft zur Trockne ein. Man nimmt mit 100 ml Methylenchlorid auf, extrahiert mit 1N Chlorwasserstoffsäure, stellt die saure Phase mit konzentrierter Natriumhydroxidlösung alkalisch, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht, trocknet, dampft ein und isoliert 0,76 g des erwarteten Produkts.
Herstellungsbeispiel 8: 1-(2,3-Dihvdrobenzofuran-7-yl)-4-amino-piperidin
Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Herstellungsbeispiels 7, wobei man jedoch in der Stufe 1 7-Amino-2,3-dihydrobenzofuran verwendet.
Herstellungsbeispiel 9: 1-(Benzofuran-7-yl)-4-aminopiperidin
Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Herstellungsbeispiels 7, wobei man jedoch in der Stufe 1 7-Amino-benzofuran verwendet.
Herstellungsbeispiel 10: 1-(6-Fluorchroman-8-yl)-piyerid-4-on
Stufe 1: 6-Fluor-chroman-8-carbogaldehyd
Man löst 13,74 g (90,28 mMol) 6-Fluorchroman in 250 ml Methylenchlorid, kühlt auf 0°C ab und gibt tropfenweise 20,15 ml TiCl₄ zu. Die Lösung verfärbt sich kastanienbraun und man rührt während 10 Minuten bei Raumtem peratur. Dann gibt man 8,78 ml (99,3 mMol) α,α-Dichlormethylether zu, rührt über Nacht bei Raumtemperatur, gießt auf eisgekühltes Wasser und dekantiert. Man trocknet die organische Phase, dampft ein und erhält 17,7 g eines Rückstands, den man chromatographisch über Siliciumdioxid reinigt (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/Cyclohexan: 50/50). Man erhält in dieser Weise 6,3 g des erwarteten Produkts. Ausbeute: 38,7 %.
Stufe 2: 6-Fluor-chroman-8-carbonsäure
Man löst den in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Aldehyd in 52 ml Aceton, kühlt auf 0°C ab und gibt langsam 17,43 ml des Jones-Reagens zu, wobei man die Temperatur unterhalb 10°C hält. Nach rührt man während 4 Stunden bei Raumtemperatur, verdampft das Aceton, nimmt mit 60 ml Wasser auf und extrahiert mit Ether. Man extrahiert die Etherphase mit 1N Natriumhydroxidlösung, säuert die basischen Phasen mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure an, extrahiert mit Ether und erhält 5,31 g des erwarteten Produkts. Ausbeute: 77,5 %.
Stufe 3: N-(6-Fluor-chroman-8-yl]-carbamidsäure-benzylester
Man erhitzt eine Lösung aus 137 ml Toluol, 5,3 g (27,07 mMol) der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Säure, 4,72 ml Triethylamin und 7,29 ml (33,83 mMol) Diphenylphosphorylazid während 2 Stunden auf 90°C. Anschließend gibt man unter Beibehaltung der Temperatur 3,52 ml Benzylalkohol zu und hält während weiterer 20 Stunden bei dieser Temperatur. Man wäscht mit Wasser, mit 0,5N Chlorwasserstoffsäure, erneut mit Wasser und dann mit Natriumbicarbonat und schließlich mit Wasser. Man trocknet, dampft ein und erhält 8,2 g des erwarteten Produkts.
Stufe 4: 8-Amino-6-fluor-chroman
Man löst 8,1 g der Verbindung der Stufe 3 in 80 ml Ethanol. Man hydriert bei Normaldruck und Raumtemperatur in Gegenwart von 0,39 g Palladium-auf-Kohlenstoff. Nach dem Filtrieren und dem Eindampfen erhält man 4,6 g einer Flüssigkeit, die dem erwarteten Produkt entspricht.
Stufe 5: Titelverbindung
Man behandelt 4,5 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung nach der Verfahrensweise der Stufen 8 und 9 des Herstellungsbeispiels 4 und erhält 2,9 g des erwarteten Produkts.
Herstellungsbeispiel 11: 1-(4-Acetylosy-chroman-8-yl)-4-amino-piperidin
Stufe 1: 4-Acetyloxy-8-nitro-chroman
Man löst 5,7 g (29,2 mMol) 4-Hydroxy-8-nitro-chroman in 100 ml Methylenchlorid, gibt 5 ml Triethylamin zu und gießt langsam 2,6 ml Acetylchlorid zu. Man hält während 1 Stunde und 30 Minuten in Kontakt und gibt dann 2 ml Triethylamin zu und gibt langsam 1 ml Acetylchlorid zu. Man hält während einer weiteren Stunde bei Raumtemperatur, verdünnt mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, mit einer 1N Chlorwasserstoffsäurelösung, dann mit einer 5 %-igen Natriumcarbonatlösung und schließlich mit 100 ml Wasser. Man trocknet, dampft ein und erhält 6,6 g eines orangefarbenen Öls, welches dem erwarteten Produkt entspricht. Ausbeute: 95 %.
Stufe 2: 4-Acetyloxy-8-amino-chroman
Man löst 6,6 g (27,8 mMol) des Produkts der Stufe 1 in 85 ml Methanol, gibt 0,43 g Platinoxid zu und hydriert während 4 Stunden bei Raumtemperatur und Normaldruck. Man filtriert den Katalysator ab, spült ihn und dampft das Filtrat ein unter Erhalt von 5,5 g eines viskosen Öls, welches dem erwarteten Produkt entspricht. Ausbeute: 96 %.
Stufe 3: 1-(4-Acetyloxy-chroman)-piperid-4-on
Man behandelt 7,5 g (30,7 mMol) der in der Stufe 2 erhaltenen Base nach der in den Stufen 8 und 9 des Herstellungsbeispiels 4 beschriebenen Verfahrensweise und erhält in dieser Weise 0,4 g des erwarteten Produkts.
Stufe 4: 1-(4-Acetyloxy-chroman-8-yl)-4-hydrozyimino-piperidin
Man behandelt 0,4 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung nach der in der Stufe 2 des Herstellungsbeispiels 7 beschriebenen Verfahrensweise und erhält 0,28 g des erwarteten Produkts. Ausbeute: 66 %.
Stufe 5: Titelverbindung
Man löst 0,28 g der in der Stufe 4 erhaltenen Verbindung in einer Lösung aus 6 ml Ethanol und 0,3 ml NH₄OH. Man gibt 0,3 ml Raney-Nickel zu und hydriert bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators, dem Spülen und dem Eindampfen erhält man 0,25 g des erwarteten Produkts. Ausbeute: 96 %.
Herstellungsbeispiel 12: 4-Amino-1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioxin-5-yl)-4-methyl-piperidin
Stufe 1: 1-(2,3-Dihydro[1,4]benzodioxin-5-yl)-4-hydroxy-4-methyl-piperidin
Man löst 3,5 g (15 mMol) 1-(2,3-Dihydro[1,4]benzodioxin-5-yl)-piperid-4-on in 30 ml Ether, kühlt auf 0°C ab und gibt unter Beibehaltung dieser Temperatur 10 ml einer 3 M Methylmagnesiumbromid-Lösung in Ether zu. Man hält während 1 Stunde bei dieser Temperatur und dann während 1/2 Stunde bei Raumtemperatur. Man hydrolysiert durch Eingießen in 100 ml einer wäßrigen gesättigten NH₄Cl-Lösung, extrahiert mit 100 ml Ether, trocknet, dampft ein und erhält einen Rückstand von 3,3 g, den man flash-chromatogrphisch über Siliciumdioxid reinigt (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃COOC₂H₅: 90/10). In dieser Weise isoliert man 1,3 g des erwarteten Produkts.
Stufe 2: 4-Acetylamino-1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioxin-5-yl]-4-methyl-piperidin
Man löst 1,03 g (4,1 mMol) des Produkts der Stufe 1 in 4 ml Acetonitril, gibt tropfenweise im Verlaufe von 5 Minuten 1 ml konzentrierter H₂SO₄ zu, wobei man bei einer Temperatur von weniger als 40°C hält. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, gießt dann auf 50 ml eisgekühlter 1 N Natriumhydroxidlösung, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet, dampft ein und erhält 0,85 g eines Rückstands, den man flash-chromatographisch über Siliciumdioxid reinigt (Elutionsmittel: Methylenchlorid/Ethylacetat: 50/50 und dann Methylenchlorid/Methanol 98/2). Man erhält 0,54 g des erwarteten Produkts.
Stufe 3: Titelverbindung
Man behandelt 0,51 g (1,76 mMol) des in der Stufe 2 erhaltenen Produkts über Nacht am Rückflug mit 3 ml 3N HCl. Dann gibt man 1 ml konzentrierter HCl zu und erhitzt während weiterer 24 Stunden zum Sieden am Rückflug. Man läßt abkühlen, stellt mit 2N NaOH basisch und extrahiert 3-mal mit 30 ml CH₂Cl₂. Man wäscht die organischen Phasen, trocknet sie und erhält 0,32 g des erwarteten Produkts. Ausbeute: 73 %.
Herstellungsbeispiel 13: 6-Amino-cyclopenta[f][2,1,3]benzoxadiazol und dessen Hydrochlorid
Stufe 1: 2-Acetylamino-5-amino-6-nitro-indan
Man gibt zu 2,85 g (15 mMol) 2-Acetylamino-5-amino-indan in 7,5 ml auf 0°C abgekühlter konzentrierter H₂SO₄ portionsweise 1,62 g KNO₃. Man rührt während 3 Stunden bei 0°C und gießt dann auf eisgekühlte 6N Natriumhydroxidlösung. Man rührt, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht, trocknet und dampft ein. Man isoliert 2,8 g eines schwarzen Feststoffs, den man über Siliciumdioxid reingt (Elutionsmittel: Methylenchlorid/Methanol: 97/3). Man isoliert in dieser Weise 1,46 g des erwarteten Produkts. Ausbeute: 42 %.
Stufe 2: 6-Acetylamino-cyclopenta[f][2,1,3]benzosadiazol
Man gibt zu 3 ml Schwefelsäure bei 0°C 0,46 g (6,6 mMol) NaNO₂ und dann 1,4 g (6 mMol) des Produkts der Stufe 1 in Lösung in 10 ml Essigsäure. Nach 15 Minuten bei 0°C gießt man auf 20 g Eis, gießt die in dieser Weise erhaltene Lösung tropfenweise zu einer heftig gerührten Lösung von 600 mg (9,2 mMol) Natriumazid in 12 ml Wasser, rührt während 10 Minuten bei Raumtemperatur und extrahiert 3-mal mit 40 ml CH₂Cl₂. Man wäscht die organischen Phasen mit einer wäßrigen 10 %-igen Natriumcarbonatlösung, trocknet über MgSO₄, filtriert und gibt 100 ml trockenes Toluol zu. Man verdampft das Methylenchlorid und erhitzt die in dieser Weise erhaltene Toluollösung während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man läßt abkühlen, filtriert den Feststoff ab, spült ihn mit Toluol und trocknet ihn im Vakuum. Man löst diesen Feststoff dann in 50 ml Ethanol und gibt 5 ml Triethylphosphit zu. Man erhitzt während 1 Stunde und 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß, dampft ein und erhält 0,91 g des erwarteten Produkts.
Stufe 3: Titelverbindung
Man löst 0,87 g des in der Stufe 2 erhaltenen Produkts in 10 ml Methanol. Dann gibt man 5 ml 6N HCl zu und erhitzt während 24 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Eindampfen isoliert man 0,88 g des Hydrochlorids des erwarteten Produkts.
Beispiel 1
1-(2,3-Dihydro[1,4]benzodiogin-5-yl)-4-(N-(indan-2-yl)-amino]-piperidin und dessen Dihydrochlorid
Man erhitzt eine Mischung aus 11 g (38 mMol) Indan-2-ol-tosylat, 9 g (38 mMol) der Titelverbindung des Herstellungsbeispiels 1, 7,7 g (76 mMol) Triethylamin und 150 ml Toluol während 24 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann dampft man zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit Dichlormethan und 1N Natriumhydroxidlösung auf, dekantiert, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über MgSO₄ und engt ein. Man reinigt den Rückstand chromatographisch über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃COOC₂H5, 90/10). Das erhaltene Produkt, welches der erwarteten Struktur entspricht, wird durch Einwirkung von Chlorwasserstoff in Ether in das Dihydrochlorid umgewandelt. Ausbeute 15 %, Schmelzpunkt > 260°C.
Beispiel 3
1-(2.3-Dihydro[1,4]benzodiosin-5-yl)-4-(N-(5,6-methylendioxy-indan-2-yl)-amino]-piperidin und dessen Fumarat
Man rührt 1,0 g (4,3 mMol) 1-(2,3-Dihydro[1,4]benzodioxin-5-yl)-4-amino-piperidin (beschrieben in dem Herstellungsbeispiel 1), 0,75 g (4,3 mMol) 5,6-Methylendioxy-indan-2-on und 2 g eines 4Å-Molekularsiebs in 16 ml Chloroform über Nacht bei Raumtemperatur. Dann filtriert man das Molekularsieb ab, spült mit ein wenig Chloroform und engt das Filtrat ein. Man nimmt den Rückstand mit 16 ml Methanol und 4 ml Tetrahydrofuran auf, gibt eine Spur von 0,32 g (8,5 mMol) Natriumborhydrid zu, rührt über Nacht bei Raumtemperatur und dampft zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit 100 ml Dichlormethan auf und wäscht 2-mal mit 50 ml Wasser. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und dem Einengen chromatographiert man den Rückstand (1, 66 g) über 160 g Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol, 98/2) und erhält 0,71 g des erwarteten Produkts in Form der freien Base.
Man erhält das entsprechende Fumarat in Ethanol durch Zugabe eines Äquivalents einer 2 %-igen Lösung von Fumarsäure in Ethanol. Nach dem Abfiltrieren und dem Trocknen erhält man 0,68 g des erwarteten Fumarats, dessen Schmelzpunkt (MK) 255–259°C beträgt. Ausbeute = 31 %.
Beispiel 4
4-(N-(Indan-2-yl)-amino]-1-(thiochroman-8-yl)-piperidin
Man bereitet die Verbindung in gleicher Weise wie die Verbindung des Beispiels 3, jedoch unter Verwendung der Verbindung des Herstellungsbeispiels 3 anstelle von 4-Amino-1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioxin-5-yl)-piperidin und von Indan-2-on anstelle von 5,6-Methylendioxy-Indan-2-on. Nach der Reinigung über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH, 98/2) erhält man das erwartete Produkt, welches bei 109–112°C (MK) schmilzt. Ausbeute = 8 %.
Beispiel 5
1-(2,3-Dihydro[1,4]benzodiosin-5-yl)-4-[N-(5,6-dimethoxy-indan-2-yl)-amino]-piveridin und dessen Fumarat
Man bereitet die Verbindung in gleicher Weise wie die Verbindung des Beispiels 3, jedoch unter Verwendung von 5,6-Dimethoxy-indan-2-on anstelle von 5,6-Methylendioxy-indan-2-on. Nach der Reinigung über Siliciumdioxid und unter Verwendung des gleichen Elutionsmittels erhält man das erwartete Produkt, welches man in das entsprechende Fumarat umwandelt, dessen Schmelzpunkt (MK) 212–216°C beträgt. Ausbeute = 12 %.
Beispiel 6
1-(2,3-Dihydro[1,4]benzodioxin-5-yl)-4-[N-(5-methyl-indan-2-yl)-amino]-piperidin und dessen Fumarat
Man bereitet die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 3, jedoch unter Verwendung von 5-Methyl-indan-2-on anstelle von 5,6-Methylendioxy-indan-2-on. Nach der Reinigung unter Anwendung der gleichen Bedingungen erhält man das erwartete Produkt, dessen entsprechendes Fumarat bei 239-241°C schmilzt (MK). Ausbeute = 19 %.
Beispiel 7
1-(2,3-Dihydro[1,4]benzodioxin-5-yl)-4-[N-(5-chlor-indan-2-yl)-amino]-piyeridin und dessen Fumarat
Man bereitet die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 3, jedoch unter Ersatz des 5,6-Methylendioxy-indan-2-ons durch 5-Chlor-indan-2-on. Nach der Reinigung über Siliciumdioxid unter Verwendung des gleichen Elutionsmittels erhält man das erwartete Produkt, dessen entsprechendes Fumarat bei 238–241°C (MK) schmilzt. Ausbeute = 9 %.
Beispiel 8
1-(2,3-Dihydro[1,4]benzodioxin-5-yl)-4-[N-(5-methoxy-indan-2-yl)-amino]-piperidin und dessen Fumarat
Man bereitet die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 3, wobei man jedoch 5-Methoxy-indan-2-on anstelle von 5,6-Methylendioxy-indan-2-on verwendet. Das Fumarat des erwarteten Produkts schmilzt bei 222–227°C (MK).
Beispiel 9
1-(2,3-Dihydro[1,4]benzodioxin-5-yl)-4-[N-(5,6-dimethyl-indan-2-y1)-amino]piveridin und dessen Fumarat
Man bereitet die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 3, jedoch unter Verwendung von 5,6-Dimethyl-indan-2-on anstelle von 5,6-Methylendioxy-indan-2-on. Das Fumarat des erwarteten Produkts schmilzt bei 232-235°C (MK).
Beispiel 10
1-(2,3-Dihydro[1,4]benzodioxin-5-yl)-4-[N-(5-trifluormethyl-indan-2-yl)-amino]-piperidin und dessen Fumarat
Man bereitet die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 3, jedoch unter Verwendung von 5-Trifluormethyl-indan-2-on anstelle von 5,6-Methylendioxy-indan-2-on. Das Fumarat des erwarteten Produkts schmilzt bei 228-232°C (MK).
Beispiel 11
1-(2,3-Dihydro[1,4]benzodioxin-5-yl)-4-[N-(4,7-Dimethoxy-indan-2-yl)-amino]-piperidin und dessen Hemifumarat
Man bereitet die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 3, jedoch unter Verwendung von 4,7-Dimethoxy-indan-2-on anstelle von 5,6-Methylendioxy-indan-2-on. Das Hemifumarat des erwarteten Produkts schmilzt bei 217–220°C (MK).
Beispiel 12
1-(2,3-Dihydro[1,4]benzodioxin-5-yl)-4-[N-(5-fluorindan-2-yl)-amino]-piperidin und dessen Fumarat
Man bereitet die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 3, jedoch unter Verwendung von 5-Fluorindan-2-on anstelle von 5,6-Methylendioxy-indan-2-on. Das Fumarat des erwarteten Produkts schmilzt bei 216–220°C (MK).
Beispiel 14
1-(2,3-Dihydro[1,4]benzodioxin-5-yl)-4-(indan-2-yl)-amino)-piperidin und dessen Hemifumarat
Man gibt 0,17 g (1 mMol) Indan-2-yl-amin-Hydrochlorid zu 7 ml 1,2- Dichlorethan und gibt dann in der angegebenen Reihenfolge: 0,14 ml (1,5 mMol) Triethylamin, 0,25 g 1-(2,3-Dihydro[1,4]benzoxathiin-5-yl)-piperid-4-on (Herstellungsbeispiel 4), 0,32 g (1,5 mMol) Natriumtriacetoxyborhydrid und 58 μl (1 mMol) Essigsäure zu. Man rührt während 20 Stunden bei Raumtemperatur, gießt dann in 10 ml 1N Natriumhydroxidlösung und extrahiert 2-mal mit 25 ml Ether. Man wäscht die vereinigten organischen Phasen, trocknet sie und erhält nach dem Eindampfen 0,36 g der Titelverbindung, die man durch Einwirkung einer 2 %-igen Lösung von Fumarsäure in Ethanol in das Hemifumarat umwandelt. Man erhält in dieser Weise 0,27 g des Hemifumarats. Schmelzpunkt (MK) = 220–223°C.
Beispiel 15
1-(Chroman-8-yl)-4-(indan-2-yl-amino)-piperidin und dessen Fumarat
Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 14, jedoch unter Verwendung von 1-(Chroman-8-yl)-piperid-4-on anstelle des Produkts des Herstellungsbeispiels 4. Das entsprechende Fumarat schmilzt bei 236-240°C (MK).
Beispiel 17
1-(6-Fluor-ehroman-8-yl)-4-(indan-2-yl-amino)-piperidin und dessen Fumarat
Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 14, jedoch unter Verwendung von 1-(6-Fluorchroman-8-yl)-piperid-4-on (Herstellungsbeispiel 10) anstelle des Produkts des Herstellungsbeispiels 4. Das Fumarat des erwarteten Produkts schmilzt bei 226-230°C (MK).
Beispiel 18
1-(2,3-Dihydro[1,4]benzodioxin-5-yl)-4-(5-nitro-indan-2-yl-amino)-piperidin und dessen Fumarat
Man erhält das Produkt nach der Verfahrensweise des Beispiels 14, jedoch unter Verwendung von 5-Nitro-indan-2-yl-amin-Hydrochlorid anstelle von Indan-2-yl-amin-Hydrochlorid und von 1-(Chroman-8-yl)-piperid-4-on anstelle des Produkts des Herstellungsbeispiels 4. Das Fumarat der Titelverbindung schmilzt bei 234–237°C (MK).
Beispiel 19
1-(Chroman-8-yl)-4-[5-(1,2,4-triazol-4-yl)-indan-2-yl-amino]-piperidin und dessen Hemifumarat
Man erhält die Verbindung in gleicher Weise wie das Produkt des Beispiels 14, jedoch unter Verwendung von 5-(1,2,4-Triazol-4-yl)-indan-2-yl-amin-Hydrochlorid (Herstellungsbeispiel 5) anstelle des Indan-2-yl-amin-Hydrochlorids und von 1-(Chroman-8-yl)-piperid-4-on anstelle des Produkts des Herstellungsbeispiels 4. Das Hemifumarat schmilzt bei 153–155°C (MK).
Beispiel 20
1-(Chroman-8-yl)-4-[(cyclopenta[f][2,1,3]benzoxadiazol-6-yl)-amino]-piperidin und dessen Fumarat
Man erhält die Verbindung in gleicher Weise wie das Produkt des Beispiels 14, jedoch unter Verwendung von 6-Amino-cyclopenta[f][2,1,3]benzoxadiazol-Hydrochlorid (Herstellungsbeispiel 13) anstelle von Indan-2-yl-amin-Hydrochlorid und von 1-(Chroman-8-yl)-piperid-4-on anstelle des Produkts des Herstellungsbeispiels 4. Das Fumarat der Titelverbindung schmilzt bei 225–227°C (MK).
Beispiel 21
1-(Chroman-8-yl)-4-[(5-fluor-indan-2-yl)-amino]-piperidin und dessen Fumarat
Man vermischt 0,49 g (3,27 mMol) 5-Fluor-indan-2-on mit 0,76 g (3,27 mMol) 1-(Chroman-8-yl)-4-amino-piperidin (Herstellungsbeispiel 7) in 25 ml 1,2-Dichlorethan. Anschließend gibt man 1,1 g Natrium-triacetoxyborhydrid und 0,19 ml Essigsäure zu. Man rührt während 24 Stunden, gießt dann das Reaktionsmedium auf 1N Natriumhydroxidlösung und extrahiert mit Ether. Man wäscht die organischen Phasen, trocknet sie und dampft ein. Man reinigt den Rückstand über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule (Elutionsmittel: CH₂Cl₂)C₂H₅OH: 98/2).
Man erhält 0,64 g einer Flüssigkeit, deren Struktur mit der des erwarteten Produkts übereinstimmt, und behandelt es mit einer 2 % Lösung von Fumarsäure in Ethanol. Man erhält in dieser Weise 0,67 g des Fumarats des erwarteten Produkts. Schmelzpunkt (MK): 227–231°C.
Beispiel 22
1-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-4-[(5-fluor-indan-2-yl)-amino]-piperidin und dessen Hemifumarat
Man erhält die Verbindung in gleicher Weise wie das Produkt des Beispiels 21, jedoch unter Verwendung von 1-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-4-amino-piperidin (Herstellungsbeispiel 8) anstelle des Produkts des Herstellungsbeispiels 7. Das Hemifumarat des erwarteten Produkts schmilzt bei 225–229°C (MK).
Beispiel 23:
1-(Chroman-8-yl)-4-[(5,6-methylendioxyindan-2-yl)-amino]-piperidin und dessen Fumarat
Man erhält das Produkt in gleicher Weise wie das Produkt des Beispiels 21, jedoch unter Verwendung von 5,6-Methylendioxy-indan-2-on anstelle von 5-Fluorindan-2-on. Das Fumarat des erwarteten Produkts schmilzt bei 248–252°C (MK).
Beispiel 24:
1-(Benzofuran-7-yl)-4-[(5-fluor-indan-2-yl)-amino]-piperidin und dessen Hemi fumasat
Man erhält das Produkt in gleicher Weise wie das Produkt des Beispiels 21, jedoch unter Verwendung von 1-(Benzofuran-7-yl)-4-aminopiperidin (Herstellungsbeispiel 9) anstelle des Produkts des Herstellungsbeispiels 7. Das Hemifumarat des erwarteten Produkts schmilzt bei 219–222°C (MK).
Beispiel 25
1-(Chroman-8-yl)-4-[(5-methoxyindan-2-yl)-amino]-piperidin und dessen Fumarat
Man erhält das Produkt in gleicher Weise wie das Produkt des Beispiels 21, jedoch unter Verwendung von 5-Methoxy-indan-2-on anstelle von 5-Fluor-indan-2-on. Das Fumarat des erwarteten Produkts schmilzt bei 218–223°C (MK).
Beispiel 26
1-(4-Hydroxy-chroman-8-yl)-4-[(5,6-methylendiozy-indan-2-yl)-amino]-pipesidin und dessen Hemifumarat
Stufe 1: 1-(4-Acetyloxy-chroman-8-yl)-4-[{5,6-methylendiozy-indan-2-yl)-amino]-piperidin
Man erhält das Produkt in gleicher Weise wie das Produkt des Beispiels 21, jedoch unter Verwendung von 5,6-Methylendioxy-indan-2-on anstelle von 5-Fluor-indan-2-on und von 1-(4-Acetyloxychroman-8-yl)-4-amino-piperidin (Herstellungsbeispiel 11) anstelle des Produkts des Herstellungsbeispiels 7. Man isoliert ein gelbes Öl, welches dem erwarteten Produkt entspricht, mit einer Ausbeute von 26 %.
Stufe 2: Titelverbindung
Man löst 100 mg (0,22 mMol) des in der Stufe 1 erhaltenen Produkts in einer Lösung von 2 ml Methanol und 1,5 ml 1N Natriumhydroxidlösung. Man hält das Material über Nacht und dann während 1 Stunde bei 60°C in Kontakt. Nach der Abkühlung auf Raumtemperatur verdampft man das Methanol, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach dem Trocknen und dem Eindampfen isoliert man 60 mg eines Produkts, welches der erwarteten Struktur entspricht und durch Einwirkung einer 2 %-igen Lösung von Fumarsäure in Ethanol in das Fumarat umwandelt. Man isoliert 0,44 g des Produkts, welches dem Hemifumarat des erwarteten Produkts entspricht. Schmelzpunkt (MK): 252–253°C.
Beispiel 27
1-(2,3-Dihydro[1,4]benzodioxin-5-yl)-4-(indan-2-yl-amino)-4-methyl-piperidin und dessen Fumarat
Man erhält das Produkt in gleicher Weise wie die Verbindung des Beispiels 21, jedoch unter Verwendung von Indan-2-on anstelle von 5-Fluor-indan- 2-on und von 4-Amino-1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioxin-5-yl)-4-methylpiperidin (Herstellungsbeispiel 12) anstelle des Produkts des Herstellungsbeispiels 7. Das Fumarat des erwarteten Produkts schmilzt bei 218–223°C (MK).
Beispiel 28
1-(2,3-Dihydro[1,4]benzodioxin-5-yl)-4-[N-(5-hydroxy-indan-2-yl)-amino]-piperidin und dessen Hemifumarat
Man mischt 1 g (2,2 mMol) des Dihydrochlorids des Produkts des Beispiels 8 mit 0,77 g (6,6 mMol) Pyridin-Hydrochlorid und erhitzt die Mischung während 1 Stunde auf 200°C. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen und nimmt mit 100 ml Methylenchlorid und 100 ml einer verdünnten Ammoniaklösung auf. Man trennt die Phasen, trocknet die organische Phase, verdampft das Lösungsmittel und erhält 0,78 g des erwarteten Produkts, welches man in 0,61 g des entsprechenden Hemifumarats umwandelt.
Schmelzpunkt (MK): 250-260°C.
Beispiel 29:
1-(Chroman-8-yl)-4-[N-(5-hydroxy-indan-2-yl)-amino]-piperidin und dessen Hemifumarat
Man verfährt in gleicher Weise wie in Beispiel 28, jedoch unter Verwendung des Produkts des Beispiels 25 anstelle des Beispiels B. Das Hemifumarat des erwarteten Produkts schmilzt oberhalb 350°C (MK).
Beispiel 30
PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG
– Bindungsuntersuchung
Bindung an 5-HT_1B
a) Präparation der Membranen
Nach der Entnahme der Gehirne der Meerschweinchen friert man die extrahierten Striata ein und homogenisiert sie in 20 Volumen (Gewicht/Volumen) 50 mM Tris-HCl (pH 7,7 bei Raumtemperatur), welcher 4 mM CaCl₂ und 0,1 % Ascorbinsäure enthält, und zentrifugiert während 25 Minuten bei 4°C und 48.000 g. Man trennt die überstehende Flüssigkeit ab und suspendiert den Zentrifugenrückstand in dem gleichen Volumen des Puffers, bevor man das Material während 15 Minuten bei 37°C inkubiert, um dann das endogene Serotonin zu gewinnen. Schließlich zentrifugiert man die Suspension während 25 Minuten bei 4°C und 48.000 g und suspendiert den Zentrifugenrückstand erneut in 80 Volumen des Puffers, der 10 μM Pargyllin enthält.
b) Bindungsuntersuchung
Die Bindungsuntersuchungen ([³H]-GR 125743) werden dreifach durchgeführt in dem folgenden Puffer: 50 mM Tris-HCl (pH 7,7 bei Raumtempe ratur), der 4 mM CaCl₂, 0,1 % Ascorbinsäure und 10 μM Pargyllin enthält. Das Endvolumen von 500 μl wird durch 100 μl des Radioliganden, 100 μl des Puffers oder der zu untersuchenden Verbindung und 300 μl der Membranen gebildet. Man verwendet Serotonin (10 μM) zur Definierung der nichtspezifischen Bindung. Bei den kompetitiven Untersuchungen beträgt die Konzentration von [³H]-GR 125743 1 nM. Man startet die Inkubationen durch die Zugabe der Membranpräparate und bewirkt die Inkubation während 60 Minuten bei Raumtemperatur. Man unterbricht die Reaktion durch schnelle Filtration durch Whatman GF/B-Filter, die mit 0,1 % Polyethylenimin vorbehandelt worden sind, wonach man dreimal mit dem kalten Puffer spült. Die spezifische Bindung repräsentiert etwa 10 % der gesamten Bindung bei Konzentrationen des Radioliganden in der Nähe des Werts von Kd.
Datenanalyse
Die Daten werden durch nichtlineare Regression unter Verwendung des Programms P_RISM (Graphpad Software Inc., San Diego, CA) analysiert zur Bestimmung der Kd-Werte (Dissoziationskonstante des Radioliganden), des Bmax-Werts (Maximalzahl der Stellen) für die Sättigungsuntersuchungen und der IC₅₀-Werte (inhibierende Konzentration 50) und der Hill-Zahl für die kompetitiven Untersuchungen. Man berechnet die Inhibierungskonstante (K_i) mit der Cheng-Prussof-Gleichung: K_i = IC₅₀/1+L_/Kd, in der L für die Konzentration des Radioliganden steht.
Die Ergebnisse sind in pK_i = –log K_i angegeben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine sehr gute Affinität für den Rezeptor 5HT_1B. Beispielsweise beträgt der pK_i-Wert der Verbindung des Beispiels 3 8,5.
Bindung an 5HT_1A
Die Untersuchungen der Bindung an den Rezeptorn 5HT_1A werden mit Hilfe bekannter Methoden durchgeführt, die in der Literatur beschrieben sind (vgl. S.J. Peroutka, J. Neurochem., 47 (1986), 529–540; M.J. Millan, J. Pharmacol. Exp. Ther., 268 (1994), 337–352). Die Ergebnisse sind ebenfalls als pK_i-Werte angegeben. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind für den Rezeptor 5HT_1A sehr wenig affin. Beispielsweise beträgt der pK_i-Wert der Verbindung des Beispiels 3 6,2.
Dies verdeutlicht die ausgezeichnete Selektivität der erfindungsgemäßen Produkte.
Hypothermietest beim Meerschweinchen
Man hält die Meerschweinchen in Käfigen zu jeweils drei Tieren bei freiem Zugang zu Futter und Wasser während einer Woche vor der Untersu chung. Eine Stunde vor jeder Untersuchung bringt man die Meerschweinchen in Einzelkäfige mit freiem Zugang zu Wasser ein. Man bringt sie nach jeder Untersuchung wieder in ihren Käfig zurück. Die Temperaturmessungen erfolgen mit Hilfe eines digitalen Thermometers und einer Rektalsonde. Jedes Meerschweinchen wird gewogen und man bestimmt seine Basalkörpertemperatur und injiziert dann die zu bewertende erfindungsgemäße Verbindung i.p. oder p.o.
Im Fall eines Agonisten bestimmt man die Körpertemperatur jedes Meerschweinchens alle 30 Minuten während insgesamt 2 Stunden.
Im Fall eines Antagonisten injiziert man 15 Minuten nach seiner Injektion erneut jedem Meerschweinchen i.p. den prototypischen Agonisten für 5HT_1B: GR46611 (5 mg/kg). Dann bestimmt man während 2 Stunden alle 30 Minuten die Temperatur.
Das angewandte Bewertungskriterium ist die Temperaturdifferenz zu einem gegebenen Zeitpunkt im Vergleich zu der Basaltemperatur. Für jede Dosis des Produkts und für jede Zeit (t₃₀, T₆₀, t₉₀, t₁₂₀) berechnet man den Mittelwert und die Standardabweichung von dem Mittelwert.
Beispielsweise und zur Verdeutlichung der Wirkungen der erfindungsgemäßen Produkte sind in der folgenden Tabelle die Ergebnisse der Verbindung des Beispiels 1, die sich als ein Antagonist verhält, als zum Zeitpunkt t₉₀ und bei ihrer intraperitonealer Verabreichung angegeben.
Mikrodialyse-Untersuchung bei der Ratte
Man betäubt die Ratten mit Pentobarbital (60 mg/kg i.p.) und bringt sie in eine Kopf-Stereotaxie-Vorrichtung ein und implantiert die Führung der Kanüle in dem frontalen Cortex des Cingulums gemäß den Koordinaten, die in dem Atlas von Paxinos und Watson (1982) beschrieben sind: AP : + – 2,2, L : ± 0,6, DV : – 0,2. Man bringt die Ratten getrennt in Käfige ein und verwendet sie für die Dialyse erst 5 Tage später. Am Tag der Dialyse führt man die Sonde langsam ein und hält sie in ihrer Stellung. Man perfundiert die Sonde mit einem Durchsatz von 1 μl/min mit einer Lösung, die 147,2 mM NaCl, 4 mM KCl und 2,3 mM CaCl₂ enthält, und mit einem Phosphatpuffer (0,1 M) auf einen pH-Wert von 7,3 gebracht worden ist. Zwei Stunden nach der Einführung sammelt man alle 20 Minuten während 4 Stunden Proben. Man sammelt drei Grundproben vor der Verabreichung der zu untersuchenden Produkte. Man beläßt die Tiere während der gesamten Untersuchung in ihrem Einzelkäfig. Am Ende der Untersuchung enthauptet man die Tiere und friert das entnommene Gehirn in Isopentan ein. Man schneidet Schnitte mit einer Dicke von 100 μm und färbt sie mit Kresylviolett an, wodurch es möglich wird, die Anordnung der Sonden zu verifizieren. Man bewirkt die gleichzeitige kompetitive Bestimmung von Dopamin, Norepinephrin und Serotonin wie folgt: 20 μl Dialyseproben werden mit 20 μl der mobilen Phase (NaH₂PO₄ : 75 mM, EDTA : 20 μM, Natrium-1-decansulfonat : 1 mM, Methanol 17,5 %, Triethylamin : 0,01 %, pH : 5,70) und man analysiert 33 μl durch HPLC mit einer Kolonne mit inverser Phase (Hypersil ODS 5 μm, C18, 150 × 4,6 mm, Thermo Separation Products, Les Ulis, Frankreich), die auf 45°C thermostatisiert ist und mit Hilfe eines kolorimetrischen Detektors für die quantitative Bestimmung eingerichtet ist. Man stellt das Potential der ersten Elektrode des Detektors auf –90 mV (Reduktion) und die zweite auf +20 mV (Oxidation) ein. Man injiziert die mobile Phase mit einer Beckman 116-Pumpe mit einem Durchsatz von 2 ml/ min. Die Grenzen der Empfindlichkeit für Dopamin, Norepinephrin und Serotonin betragen 0,55 fMol pro Probe. Sämtliche erfindungsgemäßen Produkte werden auf subkutanem Wege in einem Volumen von 1,0 ml/kg injiziert. Man löst die Produkte in destilliertem Wasser, welches, falls erforderlich, mit einigen Tropfen Milchsäure versetzt wird.
Im Fall der Agonisten beobachtet man eine Verminderung der extrazellulären Konzentration von Serotonin (siehe die nachfolgende Tabelle).
Im Fall der Antagonisten beobachtet man eine Umkehrung der Verminderung der extrazellulären Konzentration des Serotonins, die durch den Agonisten GR46611 hervorgerufen ist, welcher 20 Minuten nach der zu untersuchenden erfindungsgemäßen Verbindung injiziert wird (siehe die nachfolgende Tabelle).
M ± E.S.M = Mittelwert des Effekts sämtlicher Bemittelter Zeiten nach der Verabreichung der Produkte ± Standardabweichung vom Mittelwert und n = Anzahl der Tiere. Die Mengen der Neurotransmitter sind als Funktion des Mittelwerts von drei Grundwerten vor der Verabreichung der Produkte angegeben und als 0 % definiert. Der Grundwert entspricht 0,59 ± 0,08 pg/20 μl des Mikrodialysats, N = 10. Die Umkehrung der Verringerung der extrazellulären Konzentration von Serotonin, die durch GR 46611 verursacht wird, wird statistisch durch eine Varianzanalyse mit den Produkten als Kontrollfaktoren bewertet, F (1,25) = 26,5, P < 0,01.

Claims

2-Amino-indan-Verbindungen der Formel I:
in der: – n den Wert 2 besitzt; – Ar:
bedeutet; – R ein Wasserstoffatom bedeutet; – E ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt; und – X₁, X₂, X₃ und X₄, die gleichartig oder verschieden sind, – jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine (C₁-C₅)-Alkyl- oder (C₁-C₅)-Alkoxygruppe mit gerader oder verzweigter Kette, eine Trifluormethylgruppe, Hydroxygruppe, Nitrogruppe oder eine Gruppe der Formel
bedeuten – und/oder jeweils zu zweit in benachbarter Position zusammen mit den Kohlenstoffatomen des Phenylkerns, an den sie gebunden sind, einen fünfeckigen Ring bilden aus Atomen, die aus Kohlenstoff-, Sauerstoff- und Stickstoffatomen ausgewählt sind, in Form der racemischen Mischung und in Form der optischen Isomeren, falls diese existieren, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, die gebildet wird durch: 1-(2,3-Dihydro[1,4]benzodioxin-5-yl)-4-[N-(indan-2-yl)-amino]-piperidin und dessen Dihydrochlorid, 1-(2,3-Dihydro[1,4]benzodioxin-5-yl)-4-[N-(5,6-methylendioxy-indan-2-yl)-amino]piperidin und dessen Fumarat, 4-[N-(Indan-2-yl)-amino]-1-(thiochroman-8-yl)-piperidin, 1-(2,3-Dihydro[1,4]benzodioxin-5-yl)-4-[N-(5,6-dimethoxy-indan-2-yl)-amino]-piperidin und dessen Fumarat, 1-(2,3-Dihydro[1,4]benzodioxin-5-yl)-4-[N-(5-methyl-indan-2-yl)-amino]-piperidin und dessen Fumarat, 1-(2,3-Dihydro[1,4]benzodioxin-5-yl)-4-[N-(5-chlor-indan-2-yl)-amino]-piperidin und dessen Fumarat, 1-(2,3-Dihydro[1,4]benzodioxin-5-yl)-4-[N-(5-methoxy-indan-2-yl)-amino]-piperidin und dessen Fumarat, 1-(2,3-Dihydro[1,4]benzodioxin-5-yl)-4-[N-(5,6-dimethyl-indan-2-yl)-amino]-piperidin und dessen Fumarat, 1-(2,3-Dihydro[1,4]benzodioxin-5-yl)-4-[N-(5-trifluormethyl-indan-2-yl)-amino]-piperidin und dessen Fumarat, 1-(2,3-Dihydro[1,4]benzodioxin-5-yl)-4-[N-(4,7-dimethoxy-indan-2-yl)-amino]-piperidin und dessen Hemifumarat, 1-(2,3-Dihydro[1,4]benzodioxin-5-yl)-4-[N-(5-fluorindan-2-yl)-amino]-piperidin und dessen Fumarat, 1-(2,3-Dihydro[1,4]benzoxathün-5-yl)-4-(indan-2-yl-amino)-piperidin und dessen Hemifumarat, 1-(Chroman-8-yl)-4-(indan-2-yl-amino)-piperidin und dessen Fumarat, 1-(6-Fluor-chroman-8-yl)-4-(indan-2-yl-amino)-piperidin und dessen Fumarat, 1-(2,3-Dihydro[1,4]benzodioxin-5-yl)-4-(5-nitro-indan-2-yl-amino)-piperidin und dessen Fumarat, 1-(Chroman-8-yl)-4-[5-(1,2,4-triazol-4-yl)-indan-2-yl-amino]-piperidin und dessen Hemifumarat, 1-(Chroman-8-yl)-4-[(cyclopenta[f][2,1,3]benzoxadiazol-6-yl)-amino]-piperidin und dessen Fumarat, 1-(Chroman-8-yl)-4-[(5-fluorindan-2-yl)-amino]-piperidin und dessen Fumarat, 1-(2,3-Dihydrobenzo-furan-7-yl)-4-[(5-fluorindan-2-yl)-amino]-piperidin und dessen Hemifumarat, 1-(Benzofuran-7-yl)-4-[(5-fluorindan-2-yl)-amino]-piperidin und dessen Hemifumarat, 1-(Chroman-8-yl)-4-[(5-methoxyindan-2-yl)-amino]-piperidin und dessen Fumarat, 1-(4-Hydroxychroman-8-yl)-4-[(5,6-methylendioxy-indan-2-yl)-amino]-piperidin und dessen Hemifumarat, 1-(2,3-Dihydro(1,4]benzodioxin-5-yl)-4-(indan-2-yl-amino)-piperidin und dessen Fumarat, 1-(2,3-Dihydro[1,4]benzodioxin-5-yl)-4-[N-(5-hydroxy-indan-2-yl)-amino]-piperidin und dessen Hemifumarat, 1-(Chroman-8-yl)-4-[N-(5-hydroxy-indan-2-yl)-amino]-piperidin und dessen Hemifumarat.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 und 2, nämlich 1-(2,3-Dihydro[1,4]benzodioxin-5-yl)-4-[N-(indan-2-yl)-amino]-piperidin und dessen Dihydrochlorid.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 und 2, nämlich 1-(2,3-Dihydro[1,4]benzodioxin-5-yl)-4-[N-(5,6-methylendioxy-indan-2-yl)-amino]-piperidin und dessen Fumarat.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 und 2, nämlich 1-(2,3-Dihydro[1,4]benzodioxin-5-yl)-4-[N-(5-fluorindan-2-yl)-amino]-piperidin und dessen Fumarat.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 und 2, nämlich 1-(Chroman-8-yl)-4-(indan-2-yl)-amino)-piperidin und dessen Fumarat.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 und 2, nämlich 1-(2,3-Dihydro[1,4]benzodioxin-5-yl)-4-[N-(5-hydroxy-indan-2-yl)-amino]-piperidin und dessen Hemifumarat.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man: – entweder eine Verbindung der Formel II:
in der X₁, X₂, X₃ und X₄ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und L für eine labile Gruppe steht. mit einer Verbindung der Formel III:
in der R, E, n und Ar die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, – oder eine Verbindung der Formel IV:
in der X₁, X₂, X₃ und X₄ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel III, wie sie oben definiert worden ist, im Verlaufe einer reduzierenden Aminierungsreaktion in Gegenwart von Natriumborhydrid in Tetrahydrofuran oder Natriumtriacetoxyborhydrid in Dichlorethan umsetzt, – oder, wenn E ausschließlich ein Wasserstoffatom bedeutet, eine Verbindung der Formel V:
in der X₁, X₂, X₃, X₄ und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel VI:
in der n und Ar die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, im Verlaufe einer reduzierenden Aminierungsreaktion in Gegenwart von Natriumborhydrid in Tetrahydrofuran oder von Natriumtriacetoxyborhydrid in Dichlorethan umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel I':
in der X₁, X₂, X₃, X₄, R, Ar und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, (wobei I' eine Untergruppe von I darstellt) – oder wenn die Gruppe Ar die Bedeutung
annimmt, eine Verbindung der Formel VII:
in der Hal ein Halogenatom, ausgewählt aus Chlor-, Brom- und Iodatomen darstellt, mit einer Verbindung der Formel VIII:
in der X₁, X₂, X₃, X₄, R, E und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, wobei man in der Wärme in einem geeigneten Lösungsmittel arbeitet, zur Bildung einer Verbindung der Formel I":
in der X₁, X₂, X₃, X₄, R, E und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, (wobei I" eine andere Untergruppe von I darstellt); und wenn einer oder mehrere der Substituenten X₁, X₂, X₃ und X₄ eine Hydroxygruppe bedeutet, man die Verbindungen der oben definierten Formel I, in der einer oder mehrere der Substituenten X₁, X₂, X₃ und X₄ eine Hydroxygruppe darstellt, ausgehend von den Methoxy-Derivaten, die man mit Pyridin-Hydrochlorid bei 200°C behandelt, herstellt, und man gewünschtenfalls die Isomeren der Verbindungen der Formel I, wenn diese ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, mit Hilfe klassischer Aufspaltungsmethoden oder ausgehend von optisch aktiven Ausgangsmaterialien herstellt, und man gegebenenfalls die in dieser Weise erhaltenen Verbindungen mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren behandelt zur Bildung der entsprechenden Säureadditionssalze.
Pharmazeutische Zubereitungen für die Behandlung der Depression, der Angst, von Impulsivitätsstörungen, der Fettsucht und psychiatrischen Erkrankungen, die mit einer Dysfunktion der serotoninergischen Transmission verknüpft sind, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch geeigneten Trägermaterialien.