NO314307B1

NO314307B1 - Nye 2-aminoindanforbindelser, fremgangsmåte for deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger som inneholder dem

Info

Publication number: NO314307B1
Application number: NO19980803A
Authority: NO
Inventors: Jean-Louis Peglion; Bertrand Goument; Mark Millan; Alain Gobert
Original assignee: Servier Lab
Priority date: 1997-02-27
Filing date: 1998-02-26
Publication date: 2003-03-03
Also published as: FR2760014B1; ES2219853T3; HU9800422D0; CN1090627C; US5968954A; DE69823411D1; HK1014945A1; EP0861837A1; AU5635998A; JPH10237071A; BR9800763A; CN1194983A; CA2231025C; FR2760014A1; CA2231025A1; DK0861837T3; DE69823411T2; ZA981680B; HUP9800422A1; ATE265451T1

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye 2-aminoindanforbindelser, en fremgangsmåte for deres fremstilling og farma-søytiske sammensetninger inneholdende dem.

Den vedrører mer spesielt 2-aminoindanforbindelser med formel I:

hvor:

- n er 2; - Ar representerer

(X er et hydrogen- eller fluoratom)

- R representerer et hydrogenatom,

- E representerer et hydrogenatom eller et metylradikal, og - Xi, X2, X3 og X4( som kan være identiske eller forskjellige, <*> representerer hver et hydrogen- eller halogenatom, et rettkjedet eller forgrenet (Ci-C5)-alkyl- eller (C1-C5) - alkoksyradikal, et trifluormetyl-, hydroksy- eller nitroradikal, eller et radikal

<*> og/eller et par nærliggende hverandre, danner sammen med karbonatomene i fenylkjernen til hvilken de er bundet, en 5-leddet ring sammensatt av atomer valgt fra atomene karbon, oksygen og nitrogen,

hvor de finnes i form av en racemisk blanding eller i form av optiske isomere,

og fysiologisk tolererbare syreaddisjonssalter derav.

Produktene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan brukes som medikamenter i behandlingen av sykdommer hvor invol-vering av det serotoninergiske system har blitt påvist, såsom psykiatriske lidelser (depresjon, angst, panikkanfall, schizofreni, aggresjon, impulsive forstyrrelser, tvangs- forestillinger), degenerasjonssykdommer (Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom), smerter, migrene, hodepine, cerebrale vaskulære ulykker, bulimi, anoreksi, stoffmisbruk og også ved kardiovaskulære sykdommer (ustabil angina) fordi, liksom sentralnervesystemet, er det serotoninergiske system også tilstede i kardiovaskulære områder. Flere sero-toninreseptorer har blitt identifisert og har nylig blitt klonet. De har blitt klassifisert i sju hovedklasser, 5HT], til 5HT7, på basis av deres primære struktur og deres måte å koble med transduksjonssystemene på (jfr. F.G. Boess, Molecular Biology of 5HT Receptors, Neuropharmacol., 1994,33, 275). Disse klassene er i seg selv inndelt i subtyper. Subtypene 5HT1A, 5HTiB (tidligere 5HTu)p) og 5HTiD (tidligere 5HTiDa) er kjent for 5HTi-reseptoren (for en nylig revisjon og diskusjon av nomenklaturaen, se R.P. Hartig, Trends in Pharmacol. Sciences, 1996, 17, 103).

Anvendelsen av den foreliggende oppfinnelsen vedrører mer spesielt 5HT1B-reseptoren, fordi produktene ifølge oppfinnelsen virker som kraftige og selektive ligander for denne reseptor. 5HT1B-reseptorer er lokalisert post-synaptisk i det cerebrale område og på de perifere sympatiske nerve-ender, de cerebrale blodkarene og trigeminus neuralgi primær-tilførende nervene (G.J. Molderings, Naunyn-Schmiedeberg' 3 Arch. Pharmacol..1990, 342, 371; E. Hamel, Mol. Pharmacol. 1993, 44, 242; A.T. Bruinvels, Eur. J. Pharmacol. 1992, 227. 357). Deres lokalisering impliserer at ved å aktivere 5HTiB-reseptorpopulasjoner er det mulig å behandle migrener og hodepiner med agonister med både en vaskulær og neurogen effekt. Med antagonister vil det være mulig ved virkning på de perifere reseptorene å behandle sykdommer i det kardiovaskulære systemet, såsom ustabil angina. I tillegg kan populasjoner av 5HTiB-reseptorer, som også er tilstede i høye konsentrasjoner i ryggmargens cornu dorsale, i den basale ganglia, i hippocampus og de andre limbiske strukturene i den frontale cortex (C. Del Arco, Naunyn-SciTiiedeJberg's Arch. Pharmacol,, 1992, 347, 248; S. Lowther, Eur.J. Pharmacol.,1992, 222. 137; X Langlois, J. Neurochem, 1995, 65, 2671), være delvis ansvarlige for forstyrrelser av humør og oppførsel og kan være involvert i nocisepsjonsmekanismene. På basis av deres doble lokalisering, på den ene side på de post-synaptiske seronto-ninergiske neuronene og på den andre side på cellelegemer hvor de antar rollen som autoreseptorer, kan deres invol-vering i patogenesen enkelt utledes, og følgelig kan selektive ligander for disse reseptorene brukes i behandlingen av depresjoner, angst, impulsive sykdommer og andre psykiatriske forstyrrelser forbundet med dysfunksjon av serotoninergisk transmisjon (C. Waeber, Neurochem. Res., 1990, 15, 567; K. Herrick-Davis, J. Neurochem., 1988, 51, 1906).

Vedrørende 5HTiB {eks-5HTiDp)-reseptor er denne reseptoren dominerende i sentralnervesystemet hos mennesker og marsvin. Videre er bare SHTu,-reseptorer lokalisert som autoreseptorer, noe som ikke er tilfelle for 5HTiD (eks-5HTiDa)-reseptorer. 5HTiB/5HTiD-reseptorligander har blitt beskrevet i søknadene WO 96/00720 og WO 96/12713: de er naftylpipera-zinforbindelser. 5HTiB/5HTiD-reseptorantago-nister som har en bifenylstruktur har også blitt beskrevet i søknaden WO 96/19477. Disse strukturene foreslår på ingen måte forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse. Patentsøknaden WO 95/07274 beskriver forbindelser brukt i behandlingen av sykdommer i sentralnervesystemet som har en 4-aminopiperi-dinstruktur. I den generelle formelen for forbindelsene er det ektracykliske nitrogen ved hjelp av en alkankjede bundet til benzodioksan-, tetrahydronaftalen- og kroman-kjerner. Disse strukturene resulterer ikke i strukturene av den foreliggende oppfinnelse. Aktiviteten av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har blitt demonstrert i flere biologiske og farmakologiske tester, som er beskrevet i den farmakologiske studie som finnes i eksempel 30 nedenfor.

Det var mulig å evaluere in vi tro-selektiviteten for 5HT1B-reseptorer ved hjelp av bindingseksperimenter, spesielt ved å sammenligne med 5HTiA-reseptorer.

Ved bruk av hypotermi-testen på marsvin (M. Stingle et al., J. of Psychology, 1994, 8, 14) var det mulig å bestemme agonist- eller antagonist-naturen for produktene ifølge oppfinnelsen.

Mikrodialyse-eksperimentene viste verdien av produktene ifølge den foreliggende oppfinnelse i behandlingen av forskjellige patologier i sentralnervesystemet. Utført i den frontale cortex, gjør disse testene det mulig, i tilfeller hvor produktene forårsaker en økning i frigivelse av serotonin, å forutse deres bruk mot depresjon, impulsiv-sykdommer og tvangsforestillinger. Hvis de forårsaker en senkning i frigivelsen av serotonin vil de være fordelaktige i behandling av angst, panikkanfall, søvnproblemer, kognitive problemer og drogemisbruk-problemer. Endelig, hvis de produserer en økning i dopamin og/eller noradre-nalin, vil de være fordelaktige ved behandlingen av schizofreni og, som over, ved behandlingen av depresjoner og kognitive problemer.

Foreliggende oppfinnelse vedrører også farmasøytiske sammensetninger som inneholder som aktiv ingrediens en forbindelse med formel I eller et fysiologisk tolererbart salt derav, blandet med eller i assosiasjon med en eller flere passende farmasøytiske eksipienter.

De farmasøytiske sammensetningene som oppnås på denne måten blir generelt presentert i doseringsformer som inneholder fra 0,5 til 25 mg aktiv ingrediens. De kan f.eks. være i form av tabletter, drageer, gelatinkapsler, stikkpiller eller injiserbare eller drikkelige løsninger, og kan admi-nistreres på oral, rektal eller parenteral måte, avhengig av hvilken form som benyttes.

Dosen varierer i overensstemmelse med pasientens alder og vekt, administrasjonsruten og forbundne behandlinger, og strekker seg fra 0,5 til 25 mg aktiv ingrediens fra 1 til 3 ganger pr. dag.

Foreliggende oppfinnelse vedrører også en fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelsen med formel I, som er særpreget ved at:

- en forbindelse med formel II:

hvor Xi, X2, X3 og X4 er som definert tidligere og L er en labil gruppe, såsom

eller et halogenatom valgt

fra atomene klor, brom og jod, omsettes med en forbindelse med formel III:

hvor R, E, n og Ar er som definert tidligere,

idet reaksjonen mest fordelaktig utføres i et løsnings-middel som f.eks. metylisobutylketon, i nærvær av et alka-limetallkarbonat, såsom natrium- eller kaliumkarbonat, eller i toluen i nærvær av trietylamin,-

eller

- med en forbindelse med formel IV:

hvor Xi, X2, X3 og X4 er som definert ovenfor,

reageres med en forbindelse med formel III som definert ovenfor,

i en reduktiv amineringsreaksjon, i nærvær av natriumborhydrid i tetrahydrofuran eller natriumtriacetoksyborhydrid i dikloretan,

eller

- når E bare representerer et hydrogenatom,

reageres en forbindelse med formel V:

hvor Xlf X2, X3, X4 og R er som definert tidligere med en forbindelse med formel VI:

hvor n og Ar er som definert ovenfor,

for å erholde en forbindelse med formel I1:

hvor Xi, X2, X3( X4, R, Ar og n er som tidligere definert, {idet I' er et undersett av I),

eller endelig:

- når gruppen Ar representerer

omsettes en forbindelse med formel VII

hvor Hal representerer et halogenatom valgt fra atomene klor, brom og jod,

med en forbindelse med formel VIII:

hvor Xi, X2, X3, x4, R, E og n er som definert ovenfor, under anvendelse av varme, i et løsningsmiddel, såsom pyridin, for å oppnå en forbindelse med formel I":

hvor Xi, X2, X3, X4, R, E og n er som tidligere definert (idet I" er et annet undersett av I);

og når en eller flere av substituentene Xif X2, X3 og X4 representerer hydroksy, kan forbindelsene med formel I definert ovenfor hvor en eller flere av substituentene Xit X2, X3 og X4 representerer et hydroksyradikal også fremstilles fra tilsvarende metoksyforbindelser som behandles med pyridinhydroklorid ved 200°C,

og videre, hvis ønsket, når forbindelsene med formel I inneholder ett eller flere asymmetriske karbonatomer, fremstilles de optiske isomerene derav i overensstemmelse med konvensjonelle fremgangsmåter for oppløsning kjent fra litteraturen.

De optiske isomerene kan også fremstilles ved å starte fra optisk aktive utgangsmaterialer.

Saltene av forbindelsene med formel I med farmasøytisk akseptable syrer oppnås i overensstemmelse med konvensjonelle fremgangsmåter som vist i eksemplene under.

Utgangsmaterialene er enten kjente produkter eller er produkter oppnådd fra kjente substanser i overensstemmelse med kjente prosedyrer, som beskrevet under i fremstil-lingene 1 til 13.

De følgende eksempler, gitt som ikke-begrensende eksempler, illustrerer den foreliggende oppfinnelsen.

Smeltepunktene ble bestemt ved å bruke en Kofler-varmeplate (K), eller en varmeplate under et mikroskop (MK).

Syntese av ut<g>an<g>smaterialer

Utgangsmaterialene anvendt i de følgende eksempler ble fremstilt som følger: Fremstilling 1; 1-( 2, 3- dihydro[ l, 4] benzodiokBin- 5- yl)- 4-aminopiperidin

Trinn 1: 4-hydroksyiminotetrahydro-4H-pyran

40.6 g (0,406 mol) tetrahydro-4H-pyran-4-on, 118,7 g (1,71 mol) hydroksylamin-hydroklorid og 118,1 g (1,44 mol) natriumacetat i 810 ml etanol blandes ved romtemperatur og blandingen varmes ved tilbakeløpstemperatur i 24 timer og avkjøles deretter. Det faste stoffet filtreres av og renses med etanol, og deretter konsentreres filtratene. Residuet tas opp i 500 ml eter og røres kraftig i 2 timer (hvitak-tig, meget viskøst uløselig produkt). Uløselig materiale fjernes ved filtrering og filtratet konsentreres, hvilket gir 49,5 g av det ønskede produkt (teori: 46,7 g) inneholdende 15 vekt% eddiksyre (korrigert utbytte: ca. 90%), som anvendes som det er.

Trinn 2: 4-aminotetrahydro-4H-pyranhydroklorid

49,3 g (=0,405 mol) av forbindelsen ovenfor blandes med 15 ml Raney-nikkel i 600 ml etanol og blandingen hydrogeneres ved romtemperatur under 5xl0<5> Pa hydrogen i 4 timer. Etter at Raney-nikkelet er filtrert fra, tilsettes 2 00 ml 4,1N eteral saltsyre (ca. 2 ekv.), deretter dampes løsnings-midlene av, for å gi 52,6 g av det ønskede produkt (teori: 55.7 g), som anvendes som det er.

Trinn 3: 1,5-dibrom-3-aminopentan-hydrobromid

52,3 g (380 ramol) av den ovennevnte forbindelse oppløses i 3 80 ml dampende hydrobromsyre (60%) ved romtemperatur, deretter holdes løsningen ved tilbakeløpstemperatur i 24 timer. Den får kjøle seg av, deretter tilsettes 500 ml vann: et faststoff oppstår etter noen få minutter. Det hele avkjøles i is, faststoffet filtreres av, skylles med en meget liten mengde vann, lages deretter til en pasta med 200 ml eter, filtreres av, skylles med eter og tørkes in vacuo over kaliumhydroksyd. På denne måte erholdes 69,5 g av det ønskede produkt (utbytte: 56%) i form av et grått pulver.

Trinn 4: Tittelprodukt

20 g (59,0 mmol) av forbindelsen ovenfor blandes med 8,9 g (58,9 mmol) 5-amino-l,4-benzodioksan i 120 ml klorbenzen ved romtemperatur, og blandingen oppvarmes deretter ved tilbakeløpstemperatur over natten. Den får avkjøle seg: produktet avsettes på veggene i den trehalsede kolbe. Klor-benzenfasen dekanteres av, og deretter tas residuet opp i 500 ml vann og så 200 ml N saltsyre, vaskes med eter (sig-nifikant emulsjon), blir gjort basisk i kulde med konsentrert hydroksydløsning og ekstrahert 3 ganger med 200 ml etylacetat hver gang. De kombinerte organiske faser tørkes over magnesiumsulfat, konsentreres (15 g), kromatograferes deretter på silika (elueringsmiddel: diklormetan/metanol/- ammoniumhydroksid, 95/5/0,5) for å gi 4,7 g av det ønskede produkt (teori: 13,8 g) i form av en pasta.

Fremstillin<g> 2: 1-( 2, 3- dihvdro[ 1. 4] benzodioksin- 5- vl)- 4-me tylaminopiper idin

Trinn 1: l-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksin-5-yl)-4-etoksy-karbonylaminopiperidin

Ved romtemperatur tilsettes 2,1 ml (14,9 mmol) trietylamin på en gang til 1,6 g (6,8 mmol) av tittelforbindelsen fra fremstilling 1 i 20 ml diklormetan, og deretter blir 0,71 ml (7,5 mmol) etylklorformat tilsatt dråpevis i løpet av 3 0 minutter. Det hele røres natten over ved romtemperatur, så blir 10 ml diklormetan tilsatt og det hele vaskes med 100 ml vann, 100 ml N saltsyre (to ganger) og 100 ml vann. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres for å gi 1,3 g av det ønskede produkt (utbytte: 65%).

Trinn 2: Tittelprodukt

Ved romtemperatur tilsettes 1,3 g (4,2 mmol) av forbindelsen ovenfor i 13 ml tetrahydrofuran dråpevis til 0,32 g (8,5 mmol) litiumaluminiumhydrid i 7 ml tetrahydrofuran i løpet av 15 minutter. Det hele oppvarmes ved tilbakeløp i 1 time og 30 minutter, og får deretter stå ved romtemperatur natten over. Det hele hydrolyseres i kulde, etter hverandre, med 0,22 ml vann, 0,18 ml 20% natriumhydroksid-løsning og 0,81 ml vann. Etter filtrering av saltene og inndamping av løsningen erholdes 0,77 g av det ønskede produkt (utbytte 73%).

Fremstilling 3: 1-{ tiokroman- 8- vl)- 4- aminopiperidin

Trinn 1: 8-tert-butoksykarbonylaminotiokroman

Ved romtemperatur settes 9,0 ml (64,4 mmol) trietylamin, så 13,9 (64,4 mmol) difenylfosforylazid til 10 g (51,5 mmol) trikroman-8-karboksylsyre i 260 ml toluen. Det hele oppvarmes ved 90°C i 2 timer, 4,8 g (64,4 mmol) tert-butanol i 10 ml toluen tilsettes deretter dråpevis, og temperaturen blir deretter opprettholdt ved 90°C i ytterligere 20 timer. Det hele får avkjøles, og vaskes med 120 ml vann, 120 ml 0,1N saltsyre, 120 ml vann, 120 ml av en mettet vandig hydrogenkarbonatløsning og 120 ml vann. Etter tørking over magnesiumsulfat og inndamping blir residuet tatt opp i cykloheksan og triturert, og et fast stoff fjernes ved filtrering; filtratet konsentreres (13,3 g) og blir deretter kromatografert på 1 kg kiselgel (elueringsmiddel: diklormetan) for å gi 11,2 g av det ønskede produkt (utbytte: 82%) .

Trinn 2: 8-aminotiokroman

10 g (37,7 mmol) av forbindelsen erholdt i trinn 1 ovenfor i 50 ml diklormetan blandes med 50 ml trifluoreddiksyre, og blandingen omrøres i 30 minutter ved romtemperatur og inndampes deretter til tørrhet. Residuet tas opp i eter og det erholdte faste stoff filtreres av og behandles med N natriumhydroksidløsning. Den vandige fase ekstraheres med eter og de eterale faser slås sammen, tørkes over magne-siumsulf at og konsentreres for å gi 4,48 g av det ønskede produkt (teori: 6,2 g).

Trinn 3: Tittelproduktet

Ved å gå frem som beskrevet i fremstilling 1, trinn 4, erholdes 3,38 g av det ønskede produkt (utbytte: 49%), utgående fra 4,6 g (27,8 mmol) av forbindelsen erholdt i trinn 2 ovenfor og 9,4 g (27,8 mmol) 1,5-dibrom-3-amino-pentan-hydrobromid (beskrevet i fremstilling 1, trinn 3) i 60 ml klorbenzen.

Fremstilling 4: 1-( 2, 3- dihydro[ l, 4] benzokBatiin- 5- yl)-piperid- 4- on

Trinn 1: metyl-3-hydroksycykloheksylkarboksylat

3 0,4 g (0,2 mol) metyl-3-hydroksybenzoat reduseres i henhold til metoden beskrevet av F. Fache et al.

(Tetrahedron Letters, 1995, 36,(6), s. 885-888) for å gi 14,6 g av det forventede produkt (kp.i33,2B pa= 90-95°C) .

Trinn 2: 3-metoksykarbonylcykloheksanon

14.4 g av forbindelsen erholdt i trinn 1 blir oksidisert i henhold til metoden beskrevet i J. Org. Chem., 1965, 30, 145-150 for å gi 11,7 g av det forventede produkt (kp./133,28 pa = 80-85°C) , utbytte: 82%.

Trinn 3: 3-metoksykarbonylcykloheksanonetylen-mono-tioacetal

11.5 g (73,6 mmol) av produktet erholdt i trinn 2, 10,3 g 2-merkaptoetanol, 50 mg para-toluensulfonsyre og 10 ml toluen oppvarmes med tilbakeløp i 19 timer med azeotrop destillasjon. Etter avdamping av løsningsmidlet og over-skytende 2-merkaptoetanol blir residuet destillert, hvilket gir 6,2 g av det forventede produkt (kp./66,64 pa = 100-110°C).

Trinn 4: 5-metoksykarbonyl-2,3-dihydro[1,4]benzoksatiin

34,1 g (0,16 mol) av produktet erholdt i trinnet over behandles i henhold til metoden beskrevet av J.Y. Satah (J.Chem.Soc.Chem.Com., 1985, 1645-6), hvilket, etter flashkromatografi to ganger på en kiselgelkolonne (elueringsmiddel CH2C12) , ga 1,7 g av det forventede produkt.

Trinn 5: 2,3-dihydro[l,4]benzoksatiin-5-karboksylsyre

1,6 g av forbindelsen erholdt i trinn 4 behandles i 2 timer ved romtemperatur med 8 ml 2N natriumhydroksid-løsning og 8 ml metanol. Etter behandling isoleres 1,3 g av den forventede syre.

Trinn 6: tert-butyl N-(2,4-dihydro[1,4]benzoksatiin-5-yl)karbamat

1,25 g av produktet erholdt i trinnet over, 1,12 ml trietylamin, 1,73 ml difenylfosforylazid og 32 ml toluen

blandes i en 100 ml tohalset kolbe, og det hele oppvarmes ved 90°C i 3 timer. 1,2 ml tert-butanol tilsettes dråpevis i løpet av 5 minutter, og oppvarming ved 90°C fortsettes i 20 timer. Blandingen får avkjøles, 70 ml toluen tilsettes, og det hele vaskes to ganger med 50 ml av en 10% natrium-karbonatløsning og deretter med 50 ml vann. Det hele tørkes og inndampes for å gi 1,7 g av det forventede produkt.

Trinn 7: 5-amino-2,3-dihydro[1,4]benzoksatiin

1,5 g av forbindelsen erholdt i trinn 6 oppløses i etylacetat. Løsningen avkjøles til 0°C og tilføres så 5,5 g gass-formig HCl. Blandingen omrøres i 24 timer og filtreres over en fritte for å erholde 0,73 g saltsyre av det forventede produkt.

Trinn 8: 1-(2,3-dihydro[1,4]benzoksatiin-5-yl)piperid-4-ol

0,44 g av den frie base erholdt i trinn 7 blandes med 0,41 g av co,co' -diklorpentan-3-ol, 0,20 g natriumjodid, 0,72 g kaliumkarbonat og 1 ml dimetylformamid, og det hele oppvarmes ved tilbakeløpstemperatur i 2 timer. Blandingen fortynnes med 50 ml vann og ekstraheres med eter, vaskes med saltløsning og destillert vann, tørkes og inndampes. Rensing på kiselgel gir 0,38 g av det forventede produkt.

Trinn 9: Tittelprodukt

0,35 g av produktet fra trinn 8, 0,87 g dicykloheksylkar-bodiimid, 0,16 ml pyridin, 4 ml dimetylsulfoksid og 7,5 ml benzen blandes ved S^C, 0,1 ml trifluoreddiksyre tilsettes dråpevis og det hele røres ved romtemperatur i 21 timer. Fortynning foretas med etylacetat, og uløselig materiale filtreres vekk. Filtratet vaskes med vann, tørkes, inndampes og renses på en kiselgelkolonne for å gi 0,28 g av det forventede produkt.

. Fremstilling 5: 5-([ 1, 2, 4-] triazol- 4- yl) indan- 2- ylamin

Trinn 1: 5-nitro-2-(2-ftalimido)indan

3,1 g (17,2 mmol) 5-nitroindan-2-ylamin suspenderes i 23 ml dimetylformamid, 2,75 g (18,6 mmol) ftalsyre-anhydrid tilsettes, og det hele oppvarmes ved tilbakeløp i 10 minutter. Etter at reaksjonen igjen har antatt romtemperatur slås den 1 500 ml av en blanding av vann og is, og det ønskede produkt erholdes (smp. (MK) :195-199°C) .

Trinn 2: 5-amino-2-(2-ftalimido)indan

2 g (6,5 mmol) av forbindelsen erholdt i trinnet ovenfor oppløses i 25 ml metanol, 100 mg platinaoksid tilsettes og det hele hydrogeneres ved romtemperatur under atmosfærisk trykk. Filtrering av katalysatoren og avdamping av løsningsmidlet gir 1,7 g av det forventede produkt (smp.(MK):194-296°C), Utbytte 94%.

Trinn 3: 5-(ti,2,4]triazol-4-yl)-2-(2-ftalimido)indan

0,5 g (1,8 mmol) av produktet erholdt i trinn 2 og 0,25 g (1,8 mmol) N,N-dimetylformamidazin oppvarmes ved tilbake-løpstemperatur i 17 timer i 14 ml toluen i nærvær av 17 mg para-tolensulfonsyre. Den erholdte utfelling filtreres av, skylles med toluen og tørkes, 0,22 g av det forventede produkt erholdes (smp. (MK): 224-226°C) , utbytte 37%.

Trinn 4: Tittelprodukt

0,22 g (0,6 mmol) av produktene erholdt i trinn 3, og 43

^1 hydrazinhydrat settes til 30 ml etanol. Det hele oppvarmes ved tilbakeløpstemperatur i 1 time og 30 minutter. Etter tilsetning av 100 ml IN HCl filtreres utfellingen fra, og filtratet blir gjort alkalisk med IN natrium-hydroksid-løsning. Ekstråksjon utføres med metylenklorid for å erholde 0,13 g av det forventede produkt, utbytte: 100%.

. Fremstilling 6: 1-( 2, 3- dihvdro[ 1. 4] benzodioksin- 5- yl)-pyrrolidin- 3- on

Trinn 1: 1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksin-5-yl)pyrrolidin-3-ol 10 g {66 mmol) 5-amino-2,3-dihydro[1,4]benzodioksin, 7,65 ml eo,co• -dibrombutan-2-ol og 18,25 g K2C03 i 125 ml klorbenzen oppvarmes ved tilbakeløp i 18 timer. Etter fjerning av løsningsmidlet ved avdamping tas residuet opp i metylenklorid og vaskes med vann. Tørking og inndamping gir 17,6 g av en olje som tilsvarer det forventede produkt.

Trinn 2: Tittelprodukt

0,51 ml trifluoreddiksyre tilsettes dråpevis til en blanding sammensatt av 2 g (9,04 mmol) av produktet fra trinn 1, 5,6 g (25 mmol) N,N-dicykloheksylkarbodiimid, 1,03 ml pyridin, 25,8 ml dimetylsulfoksid og 48 ml benzen mens temperaturen holdes på 5°C. Reaksjonsblåndingen blir så omrørt i 20 timer ved romtemperatur. Blandingen fortynnes med etylacetat, uløselig materiale filtreres av, og filtratet vaskes med vann, tørkes med MgS04 og inndampes, hvilket gir 2,5 g av det forventede produkt.

. Fremstilling 7: 1-( kroman- 8- yl)- 4- aminopiperidin Trinn l: l-(kroman-8-yl)piperid-4-on

Produktet ble erholdt utgående fra 8-aminokroman under anvendelse av fremgangsmåten i trinnene 8 og 9 fra fremstilling 4 .

Trinn 2: 1-(kroman-8-yl)-4-hydroksyiminopiperidin

En blanding sammensatt av 1 g (4,32 mmol) av produktet erholdt i trinn 1, 1,26 g hydroksylamin-hydroklorid, 1,6 g natriumacetat og 20 ml etanol oppvarmes ved tilbakeløps-temperatur i l time. Etter fjerning av løsningsmidlet ved avdamping tas residuet opp i 100 ml metylenklorid, vaskes med vann, tørkes og inndampes, hvilket gir 0,9 g av det forventede produkt.

Trinn 3: Tittelprodukt

0,9 g av produktet erholdt i trinn 2 hydrogeneres ved romtemperatur og under atmosfærisk trykk i nærvær av 1 ml Raney-nikkel og 1 ml konsentrert NH4OH i 20 ml etanol. Etter 5 timers kontakt filtreres katalysatoren av, og filtratet inndampes til tørrhet. Residuet tas opp i 100 ml metyl-enklorid og ekstraheres med IN saltsyre. Den sure fase blir gjort basisk med konsentrert natriumhydroksid-løsning og ekstrahert med metylenklorid. Etter vasking, tørking og inndamping blir 0,76 g av det forventede produkt isolert.

. Fremstilling 8: 1-( 2, 3- dihvdrobenzofuran- 7- yl)- 4- aminopiperidin

Erholdes på samme måte som produktet fra fremstilling 7, men ved å bruke 7-amino-2,3-dihydrobenzofuran i trinn 1.

. Fremstilling 9; 1-( benzofuran- 7- yl)- 4- aminopiperidin

Erholdes på samme måte som produktet fra fremstilling 7, men ved å bruke 7-aminobenzofuran i trinn 1.

. Fremstilling 10: 1-{ 6- fluorkroman- 8- yl) piperid- 4- on Trinn 1: 6-fluorkroman-8-karboksaldehyd

13,74 g (90,28 mmol) 6-fluorkroman oppløses i 250 ml metylenklorid. Det hele avkjøles til 0°C, og 20,15 ml TiCl4 tilsettes dråpevis. Løsningen blir brun og omrøres i 10 minutter ved romtemperatur. 8,78 ml (99,3 mmol) a,a-di-klormetyleter tilsettes. Det hele blir rørt natten over ved

romtemperatur, helles i iskaldt vann og dekanteres. Den organiske fase tørkes og avdampes, hvilket gir 17,7 g av et residuum, som renses ved kromatografi på kiselgel (elueringsmiddel CH2Cl2/cykloheksan: 50/50), 6,3 g av det forventede produkt erholdes. Utbytte: 38,7%.

Trinn 2: 6-fluorkroman-8-karboksylsyre

Aldehydet erholdt i trinnet ovenfor oppløses i 52 ml ace-ton. Løsningen avkjøles til 0°C. 17,43 ml Jones-reagens tilsettes langsomt mens temperaturen holdes under 10°C. Det hele omrøres i 4 timer ved romtemperatur, acetonet dampes av og residuet tas opp i 60 ml vann og ekstraheres med eter. Eterfåsene ekstraheres med IN natriumhydroksid-løsning. De basiske faser surgjøres med konsentrert saltsyre og eksraheres med eter. 5,31 g av det forventede produkt erholdes. Utbytte: 77,5%.

Trinn 3: Benzyl N-(6-fluorkroman-8-yl)karbamat

En løsning bestående av 137 ml toluen, 5,3 g (27,07 mmol) av syren erholdt i det foregående trinn, 4,72 ml trietylamin og 7,29 ml (33,83 mmol) difenylfosforylazid oppvarmes ved 90°C i 2 timer. Mens temperaturen opprettholdes tilsettes 3,52 ml benzylalkohol, og det hele får stå ved den samme temperatur i 20 timer, vaskes med vann, 0,5N saltsyre, igjen med vann og så med natriumhydrogenkarbonat-løsning og til slutt med vann. Det hele tørkes og inndampes, hvilket gir 8,2 g av det forventede produkt.

Trinn 4: 8-amino-6-fluorkroman

8,1 g av forbindelsen fra trinn 3 oppløses i 80 ml etanol. Løsningen hydrogeneres ved normalt trykk og romtemperatur i nærvær av 0,39 g palladium på karbon. Filtrering og inndamping gir 4,6 g av det forventede produkt i form av en væske.

Trinn 5: Tittelprodukt

4.5 g av forbindelsen erholdt i det foregående trinn behandles som beskrevet i trinnene 8 og 9 fra fremstilling 4. 2,9 g av det forventede produkt erholdes.

. Fremstilling 11: 1-( 4- acetyloksykroman- 8- yl)- 4- aminopiperidin

Trinn 1: 4-acetyloksy-8-nitrokroman

5,7 g (29,2 mmol) 4-hydroksy-8-nitrokroman oppløses i 100 ml metylenklorid, 5 ml trietylamin og deretter 2,6 ml acetylklorid helles langsomt i dette. Reaktantene får være i kontakt i 1 time og 30 minutter, og deretter settes 2 ml trietylamin til og 1 ml acetylklorid helles langsom i. Det hele får stå i 1 time ved romtemperatur, fortynnes med metylenklorid, vaskes med vann, med IN saltsyre og så med en 5% løsning av natriumkarbonat, og endelig med 100 ml vann.

Det hele tørkes og inndampes for å erholde 6,6 g av det forventede produkt i form av en orangefarvet olje.

Trinn 2: 4-acetyloksy-8-aminokroman

6.6 (27,8 mmol) av produktet fra trinn 1 oppløses i 85 ml metanol, 0,43 g platinaoksid tilsettes og det hele hydrogeneres ved romtemperatur og normalt trykk i 4 timer. Katalysatoren filtreres av og skylles, og filtratet inndampes, noe som gir 5,5 g av det forventede produkt i form av av en viskøs olje. Utbytte: 96%.

Trinn 3: 1-(4-acetyloksykroman)piperid-4-on

7,5 g (30,7 mmol) av basen erholdt i trinn 2 behandles i henhold til fremgangsmåtene beskrevet i trinnene 8 og 9 fra fremstilling 4. 0,4 g av det forventede produkt erholdes.

Trinn 4: 1-(4-acetyloksykroman-8-yl)-4-hydroksyimino-piperidin

0,4 g av forbindelsen erholdt i det foregående trinn behandles i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn 2 fra fremstilling 7, hvilket ga 0,28 g av det forventede produkt. Utbytte: 66%.

Trinn 5: Tittelprodukt

0,28 g av forbindelsen fra trinn 4 oppløses i en løsning av 6 ml etanol og 0,3 ml NH40H. 0,3 ml Raney-nikkel tilsettes, og det hele hydrogeneres ved romtemperatur under atmosfærisk trykk. Etter avfiltrering av katalysatoren gir skylling og inndamping 0,25 g av det forventede produkt. Utbytte: 96%.

. Fremstilling 12? A-w mino- 1-( 2, 3- dihydro[ 1, 41benzodioksin-5- yl)- 4- metvlpiperidin

Trinn 1: 1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksin-5-yl)-4-hydroksy-4-metylpiperidin

3,5 g (15 mmol) l-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksin-5-ylpipe-rid-4-on oppløses i 30 ml eter. Løsningen avkjøles til 0°C, og mens temperaturen opprettholdes, blir 10 ml av en 3M metylmagnesiumbromidløsning i eter tilsatt. Det hele blir omrørt i 1 time ved denne temperatur og så i 1/2 time ved romtemperatur, hydrolysert ved å helle det i 100 ml av en mettet vandig NH4C1-løsning, og ekstrahert med 100 ml eter. Ekstraktet tørkes og inndampes for å gi et residuum på 3,3 g, som renses ved flashkromatografi på kiselgel (elueringsmiddel CH2Cl2/CH3COOC2H2 :90/10) . På denne måte ble 1,3 g av det forventede produkt isolert.

Trinn 2: 4-acetylamino-l-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksin-5-yl)-4-metylpiperidin 1,03 g (4,1 mmol) av produktet fra trinn 1 oppløses i 4 ml acetonitril, 1 ml konsentrert H2S04 tilsettes dråpevis i løpet av 5 minutter mens temperaturen holdes under 40°C. Det hele røres natten over ved romtemperatur og blir så helt i 50 ml iskald IN natriumhydroksidløsning. Det hele ektraheres med metylenklorid, vaskes med vann, tørkes og inndampes for å gi 0,85 g residuum, som renses ved flashkromatografi (elueringsmidler: metylenklorid/etylacetat : 50/50, deretter metylenklorid/metanol, 98/2). Det erholdes 0,54 g av det forventede produkt.

Trinn 3: Tittelprodukt

0,51 g (1,76 mmol) av produktet erholdt i trinn 2 behandles ved tilbakeløpstemperatur natten over med 3 ml 3N HCl. 1 ml konsentrert HCl tilsettes, og det hele oppvarmes ved til-bakeløpstemperatur i 24 timer, tillates å avkjøle, gjøres basisk med 2N NaOH og ekstraheres 3 ganger med 30 ml CH2C12 hver gang. De organiske faser vaskes og tørkes deretter, 0,32 g av det forventede produkt erholdes. Utbytte: 73%.

. Fremstilling 1 *» fi-«m-i urii-ryr» vippen ta [ f ] [ 2, 1. 3] benzodiazol og dets hvdroklorid

Trinn 1: 2-acetylamino-5-amino-6-nitroindan

1,62 g KN03 settes i porsjoner til 2,85 g (15 mmol) 2-ace-tylamino-5-aminoindan i 7,5 ml konsentrert H2S04 som har blitt avkjølt til 0°C. Det hele røres i 3 timer ved 0°C og helles så i en iskald 6N natriumhydroksidløsning, omrøres, ekstraheres med metylenklorid og vaskes deretter, tørkes og inndampes. 2,8 g av et svart fast stoff isoleres, dette blir renset på kiselgel (elueringsmiddel: metylenklorid/- metanol: 97/3). På denne måte blir 1,46 g av det forventede produkt isolert. Utbytte: 42%.

Trinn 2: 6-acetylaminocyklopenta[f][2,1,3]benzoksadiazol

0,46 g (6,6 mmol) NaN02 og deretter 1,4 g (6 mmol) av produktet fra trinn 1 oppløses i 10 ml eddiksyre ved 0°C og settes til 3 ml svovelsyre. Etter 15 minutter ved 0°C helles blanding på 20 g is. Den således erholdte løsning settes dråpevis til en kraftig omrørt løsning av 600 mg {9,2 mmol) natriumazid i 12 ml vann. Det hele omrøres i 10 minutter ved romtemperatur og ekstraheres 3 ganger med 40 ml CH2C12 hver gang. De organiske faser vaskes med en vandig 10% natriumkarbonatløsning, tørkes over MgS04 og filtreres, og 100 ml tørr toluen tilsettes. Metylenkloridet dampes av, og den således erholdte toluenløsning oppvarmes ved tilbakeløp i 3 timer. Det hele får avkjøle og det faste stoff filtreres av, vaskes med toluen og tørkes in vacuo. Faststoffet blir så oppløst i 50 ml etanol, og 5 ml tri-etylfosfitt tilsettes. Blandingen oppvarmes ved tilbakeløp i 1 time og 3 0 minutter og blir inndampet for å isolere 0,91 g av det forventede produkt.

Trinn 3: Tittelprodukt

0,87 g av produktet erholdt i trinn 2 oppløses i 10 ml metanol, 5 ml 6N HCl tilsettes, og det hele oppvarmes ved tilbakeløp i 14 timer. Etter inndamping erholdes 0,88 g av hydrokloridet av det forventede produkt.

Eksempel 1

1-{ 2, 3- dihydro[ 1. 41benzodioksin- 5- vl)- 4-[ N-{ indan- 2- yl)-amino] piperidin og dets hydroklorid

En blanding av 11 g (38 mmol) indan-2-ol-tosylat, 9 g (38 mmol) av tittelforbindelsen fra fremstilling 1, 7,7 g (76 mmol) trietylamin og 150 ml toluen oppvarmes ved tilbakeløp i 24 timer. Blandingen inndampes til tørrhet, residuet tas opp i diklormetan og IN natriumhydroksidløsning og dekanteres, og den organiske fase vaskes med vann, tørkes og MgS04 og konsentreres. Residuet renses ved kromatografi på kisel-gel (elueringsmiddel: CH2Cl2/CH3COOC2H5f 90/10). Det erholdte produkt, som tilsvarer den forventede struktur, konverteres til dihydrokloridet ved virkningen av eteral hydrogenklorid. Utbytte=l5%. Smp>260°C.

Eksempel 2

1-( 2, 3- dihydro[ 1. 41benzodioksin- 5- yl)- 4-[ N-( indan- 2- yl)-N-metylamino] piperidin og dets fumarat

0,77 g (3,1 mmol) 1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksin-5-yl)-4-metylaminopiperidin (beskrevet i fremstilling 2), 0,89 g (3,1 mmol) indan-2-ol-tosylat, 1,3 g (9,3 mmol) kaliumkarbonat og 32 ml metylisobutylketon blandes ved romtemperatur. Blandingen oppvarmes ved tilbakeløp i 26 timer, med tilsetning av ytterligere 0,2 g (0,7 mmol) indan-2-ol-tosylat etter l time og 30 minutter, 3 timer og 30 minutter, 6 timer og 3 0 minutter og 22 timer. Det hele inndampes til tørrhet, og residuet tas opp i 100 ml diklormetan og vaskes 3 ganger med 100 ml vann hver gang. Etter tørking over magnesiumsulfat og konsentrering krornatograferes residuet (1,3 g) på 130 g kiselgel (elueringsmiddel: diklormetan/etylacetat, 90/10), deretter diklormetan/etylacetat/-metanol, 90/10/1) for å gi 0,16 g av det forventede produkt i form av en fri base. Det tilsvarende fumarat erholdes i etanol ved å tilsette en ekvivalent av en 2% fumarsyre-løsning i etanol. Etter filtrering og tørking erholdes 0,11 g av tittelproduktet i form av et fast stoff med smeltepunkt (MK) på 188-190°C. Utbytte=12%.

Eksempel 3

1-( 2. 3- dihydro[ 1. 4lbenzodioksin- 5- yl)- 4-[ N-( 5. 6- metylendi-oksyindan- 2- yl) aminolpiperidin og dets fumarat

1,0 g (4,3 mmol) 1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksin-5-yl)-4-aminopiperidin (beskrevet i fremstilling 1), 0,75 g (4,3

mmol) 5,6-metylendioksyindan-2-on og 2 g 4A molekylsiv i 16 ml kloroform røres natten over ved romtemperatur. Molsivet filtreres av og skylles med en liten mengde kloroform, og filtratet konsentreres. Residuet tas opp i 16 ml metanol og 4 ml tetrahydrofuran, og 0,32 g (8,5 mmol) natriumborhydrid tilsettes i én omgang; det hele røres over natten ved romtemperatur og blir så inndampet til tørrhet. Residuet tas opp i 100 ml diklormetan og vaskes to ganger med 50 ml vann hver gang. Etter tørking over magnesiumsulfat og konsentrering blir residuet (1,66 g) kromatografert på 160 g kiselgel (elueringsmiddel: diklormetan/metanol, 98/2) for å gi 0,71 g av det forventede produkt i form av en fri base.

Det tilsvarende fumarat erholdes i etanol ved tilsetning av én ekvivalent av en 2% løsning av fumarsyre i etanol. Etter filtrering og tørking erholdes 0,68 g av det forventede fumarat, som har et smeltepunkt (MK) på 225-259°C. Utbytte= 31%.

Eksempel 4

4-[ N-( indan- 2- yl) amino]- 1-( tiokroman- 8- yl) piperidin

Fremstilles på samme måte som forbindelsen i eksempel 3, men ved å bruke forbindelsen i fremstilling 3 istedenfor 4-amino-l-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksin-5-yl)piperidin og indan-2-on istedenfor 5,6-metylendioksyindan-2-on. Etter rensing på kiselgel (elueringsmiddel: CH2CI2CH3OH), erholdes det forventede produkt, som har et smeltepunkt (MK) på 109-112°C. Utbytte:8%.

Eksempel 5

1-( 2. 3- dihvdro [ 1, 4] benzodioksin- 5- yl)- 4-[ N-( 5, 6- dimetoksy-indan- 2- vi) amino] piperidin og dets fumarat

Fremstilles på samme måte som forbindelsen i eksempel 3, men ved å bruke 5,6-dimetoksyindan-2-on istedenfor 5,6-metylen-dioksyindan-2-on. Rensing på kiselgel under anvendelse av de samme elueringsmidler gir det forventede produkt, som konverteres til det tilsvarende fumarat med et smeltepunkt (MK) på 212-216°C. Utbytte=12%.

Eksempel 6

1-( 2. 3- dihydro[ 1, 4] benzodioksin- 5- yl)- 4-[N-( 5- metylindan- 2-yl) amino] piperidin og dets fumarat

Fremstilles på samme måte som forbindelsen i eksempel 3, men ved å bruke 5-metylindan-2-on istedenfor 5,6-metylen-dioksy-indan-2-on. Rensing under anvendelse av de samme betingelser gir det forventede produkt, og dettes tilsvarende fumarat smelter (MK) ved 239-241°C. Utbytte=19%.

Eksempel 7

1-( 2, 3- dihydro[ 1. 4] benzodioksin- 5- yl)- 4-[ N-( 5- klorindan- 2-lyl) amino] piperidin og dets fumarat

Fremstilles på samme måte som forbindelsen i eksempel 3, men ved å erstatte 5,6-metylendioksyindan-2-on med 5-klorindan-2-on. Rensing på kiselgel under anvendelse av det samme elueringsmiddel gir det forventede produkt, hvis tilsvarende fumarat her et smeltepunkt (MK) på 238-24l°C.

Utbytte=9%

Eksempel 8

1- ( 2, 3- dihydro[ 1, 4] benzodioksin- 5- yl)- 4-[ N-( 5- metoksyindan-2- yl) aminopiperidin og dets fumarat

Fremstilles på samme måte som forbindelsen i eksempel 3, men under anvendelse av 5-metoksyindan-2-on istedenfor 5,6-metylendioksyindan-2-on. Fumaratet av produktet smelter (MK) ved 222-227°C.

Eksempel 9

1-( 2, 3- dihydro[ 1. 4] benzodioksin- 5- yl)- 4-[ N-( 5. 6- dimetyl-indan- 2- yl) amino] piperidin og dets fumarat

Fremstilles på samme måte som forbindelsen i eksempel 3, men under anvendelse av 5,6-dimetylindan-2-on istedenfor 5,6-metylendioksyindan-2-on. Produktets fumarat smelter (MK) ved 232-235°C.

Eksempel 10

1-( 2. 3- dihydro[ 1, 4] benzodioksin- 5- yl)- 4-[ N-( 5- trifluor-metylindan- 2- yl) amino] piperidin og dets fumarat

Fremstilles på samme måte som forbindelsen i eksempel 3, men under anvendelse av 5-trifluormetylindan-2-on istedenfor 5,6-metylendioksyindan-2-on. Produktets fumarat smelter (MK) ved 228-232°C.

Eksempel 11

1-( 2, 3- dihydro[ 1. 4] benzodioksin- 5- yl)- 4-[ N-( 4. 7- dimetoksy-indan- 2- yl) amino] piperidin og dets hemifumarat

Fremstilles på samme måte som forbindelsen i eksempel 3, men under anvendelse av 4,7-dimetoksyindan-2-on istedenfor 5,6-metylendioksyindan-2-on. Hemifumaratet av det forventede produkt smelter (MK) ved 217-220°C.

Eksempel 12

1-( 2, 3- dihydro[ 1. 4] benzodioksin- 5- yl)- 4-[ N-( 5- fluorindan- 2-yl) amino] piperidin og dets fumarat

Fremstilles på samme måte som forbindelsen i eksempel 3, men under anvendelse av 5-fluorindan-2-on istedenfor 5,6-metylendioksyindan-2-on. Fumaratet av det forventede produkt smelter (MK) ved 216-220°C.

Eksempel 13

4- [ N-( indan- 2- yl)- N- metylamino]- 1-( 2, 3- dihydro- 1, 4- diok-sino[ 2. 3- b] pyridin- 8- yl) piperidin

1,1 g (6,5 mmol) 8-klor-2,3-dihydro-l,4-dioksino[2,3-b]-pyridin, 3 g (13 mmol) 4-[N-(indan-2-tl)-N-metylamino]-piperidin og 5 ml pyridin plasseres i en reaktor. Det hele oppvarmes ved 130°C i 8 timer. Etter avkjøling tas alt opp i toluen og konsentreres. Residuet ble kromatografert på 13 0 g kiselgel (elueringsmiddel: CH2CI2/CT3OH/NH4OH, 95/5/- 0,5), hvilket ga det forventede produkt, som smelter (MK) ved 167-170°C. Utbytte=8,5%.

Eksempel 14

1-( 2, 3- dihydro[ 1, 4] benzoksatiin- 5- yl)- 4-( indan- 2- ylamino-piperidin og dets hemifumarat

0,17 g (1 mmol) indan-2-ylamin-hydroklorid settes til 7 ml 1,2-dikloretan og så tilsettes, i rekkefølge, 0,14 ml (1,5 mmol) trietylamin, 0,25 g 1-(2,3-dihydro[1,4]-benzoksatiin-5- yl)piperid-4-on (fremstilling 4), 0,32 g (1,5 mmol) natriumtriacetoksyborhydrid og 58 ul (1 mmol) eddiksyre. Det hele røres i 20 timer ved romtemperatur og helles så i 10 ml IN natriumhydroksidløsning og ekstraheres to ganger med 25 ml eter hver gang. De kombinerte organiske faser vaskes og tørkes. Inndamping gir 0,36 g av tittelproduktet, som konverteres til hemifumaratet ved virkningen av en 2% løsning av fumarsyre i etanol. På denne måte erholdes 0,27 g hemifumarat. Smp. (MK)=220-223°C.

Eksempel 15

1-( kroman- 8- vl)- 4-( indan- 2- vlamino) piperidin og dets fumarat

Erholdes på samme måte som produktet i eksempel 14, men ved å bruke 1-(kroman-8-yl)piperid-4-on istedenfor produktet i eksempel 4. Det tilsvarende fumarat smelter (MK) ved 236-240°C.

Eksempel 16

1-( 2, 3- dihydro[ l, 4] benzodioksin- 5- Yl)- 3-( indan- 2- yl)-pyrrolidin og dets dihydroklorid

Erholdes på samme måte som produktet i eksempel 14, men ved å anvende 1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksin-5-yl)pyrrolidin-3-on (fremstilling 6) istedenfor produktet fra fremstilling 4. Tittelproduktets dihydroklorid fremstilt med en løsning av eteral hydrogenklorid smelter (MK) ved 245-248°C.

Eksempel 17

l-( 6- fluorkroman- 8- yl)- 4-( indan- 2- ylamino) piperidin og dets fumarat

Erholdes på samme måte som produktet fra eksempel 14, men ved å bruke l-(6-fluorkroman-8-yl)piperid-4-on (fremstilling 10) istedenfor produktet fra fremstilling 4. Fumaratet av det forventede produkt smelter (MK) ved 226-230°C.

Eksempel 18

1-( 2, 3- dihydro[ 1, 4) benzodioksin- 5- yl)-4-( 5- nitroindan- 2-ylamino) piperidin og dets fumarat

Erholdes på samme måte som produktet fra eksempel 14, men ved å bruke 5-nitroindan-2-ylamin-hydroklorid istedenfor indan-2-ylamin-hydroklorid og 1-(kroman-8-yl)piperid-4-on istedenfor produktet fra fremstilling 4. Pumaratet av tittelforbindelsen smelter (MK) ved 234-237°C.

Eksempel 19

1-( kroman- 8- vl)- 4-[ 5-( 1. 2, 4- triazol- 4- yl) indan- 2- ylamino]-piperidin og dets hemifumarat

Erholdes på samme måte som produktet fra eksempel 14, men ved å bruke 5-(l,2,4-triazol-4-yl)indan-2-ylamin-hydroklorid {fremstilling 5) istedenfor indan-2-ylamin-hydroklorid og 1-(kroman-8-yl)piperid-4-on istedenfor produktet fra fremstilling 4. Hemifumaratet smelter {MK) ved 153-155°C.

Eksempel 20

1-( kroman- 8- vl)- 4-[( cvklopenta[ f][ 2. 1. 3] benzoksadiazol- e-yl) amino] piperidin og dets fumarat

Erholdes på samme måte som produktet fra eksempel 14, men ved å bruke 6-aminocyklopenta[f][2,1,3]benzoksadiazol-hydroklorid (fremstilling 13) istedenfor indan-2-ylamin-hydroklorid og 1-{kroman-8-yl)piperid-4-on istedenfor produktet fra fremstilling 4. Fumaratet av tittelproduktet smelter {MK) ved 225-227°C.

Eksempel 21

1-( kroman- 8- yl)- 4-[( 5- fluorindan- 2- yl) amino] piperidin og dets fumarat

0. 49 g (3,27 mmol) 5-fluorindan-2-on og 0,75 g (3,27 mmol) 1-(kroman-8-yl)-4-aminopiperidin (fremstilling 7) i 25 ml 1, 2-dikloretan blandes sammen. 1,1 g natriumtriacetoksyborhydrid og 0,19 ml eddiksyre blir så tilsatt. Det hele røres i 24 timer. Reaksjonsblandingen helles i IN natrium-

hydroksidløsning og ekstraheres med eter. De organiske faser vaskes, tørkes og inndampes. Residuet renses på en kiselgelkolonne (elueringsmiddel CH2C12/C2H50H: 98/2) .

Det erholdes 0,64 g av en væske, som har en struktur som tilsvarer det forventede produkts. Denne behandles med en 2% løsning av fumarsyre i etanol, 0,67 g av fumaratet av det forventede produkt erholdes. Smp. (MK):227-231°C.

Eksempel 22

l-( 2, 3- dihydrobenzofuran- 7- yl)- 4-[ ( 5- fluorindan- 2- yl)-amino] piperidin og dets fumarat

Erholdes på samme måte som produktet fra eksempel 21, men ved å bruke 1-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-4-aminopiperidin (fremstilling 8) istedenfor produktet fra fremstilling 7. Hemifumaratet av det forventede produkt smelter (MK) ved 225-229°C.

Eksempel 23

1-( kroman- 8- yl)- 4- [ ( 5, 6- metvlendioksyindan- 2- yl)- amino]-piperidin og dets fumarat

Erholdes på samme måte som produktet fra eksempel 21, men ved å bruke 5,6,metylendioksyindan-2-on istedenfor 5-fluorindan-2-on. Fumaratet av det forventede produkt smelter (MK) ved 248-252°C.

Eksempel 24

1-( benzofuran- 7- yl)- 4- [ ( 5- fluorindan- 2- yl) amino] piperidin og dets hemifumarat

Erholdes på samme måte som produktet fra eksempel 21, men ved å bruke 1-(benzofuran-7-yl)-4-aminopiperidin (fremstilling 9) istedenfor produktet fra fremstilling 7. Hemifumaratet av det forventede produkt smelter (MK) ved 219-222°C.

Eksempel 25

1-( kroman- 8- yl)- 4-[( 5- metoksyindan- 2- yl) amino] piperidin og dets fumarat

Erholdes på samme måte som produktet fra eksempel 21, men ved å bruke 5-metoksyindan-2-on istedenfor 5-fluorindan-2-on. Fumaratet av det forventede produkt smelter (MK) ved 218-223°C.

Eksempel 26

1-( 4- hydroksykroman- 8- vl)- 4-[( 5, 6- metylendioksvindan- 2-yl) amino] piperidin og dets hemifumarat

Trinn 1: 1-(4-acetyloksykroman-8-yl)-4-[(5, 6-metylendioksy-indan-2-yl)amino]piperidin

Erholdes på samme måte som produktet fra eksempel 21, men ved å bruke 5,6-metylendioksyindan-2-on istedenfor 5-fluorindan-2-on og 1-(4-acetyloksykroman-8-yl)-4-aminopiperidin (fremstilling 11) istedenfor produktet fra fremstilling 7. En gul olje, som tilsvarer det forventede produkt, isoleres i et utbytte på 26%.

Trinn 2: Tittelprodukt

100 mg (0,22 mmol) av produktet erholdt i trinn 1 oppløses i en løsning av 2 ml metanol og 1,5 ml IN natriumhydroksid-løsning. Reaktantene får være i kontakt over natten, så i 1 time ved 60°C. Etter avkjøling til romtemperatur blir meta-nolen dampet av, og residuet blir fortynnet med vann og

ekstrahert med metylenklorid. Etter tørking og inndamping isoleres 60 mg av et produkt som tilsvarer den forventede struktur, hvilket konverteres til fumaratet ved hjelp av en

2% løsning av fumarsyre i etanol. 0,44 g av et produkt som tilsvarer hemifumaratet av det forventede produkt isoleres. Smp. (MK): 252-253°C.

Eksempel 27

1-( 2, 3- dihydro[ 1, 4] benzodioksin- 5- yl)- 4-( indan- 2- ylamino)-4- metylpiperidin og dets fumarat

Erholdes på samme måte som produktet fra eksempel 21, men ved å bruke indan-2-on istedenfor 5-fluorindan-2-on og 4-amino-l-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksin-5-yl)-4-metyl-piperidin (fremstilling 12) istedenfor produktet fra fremstilling 7. Fumaratet av det forventede produkt smelter (MK) ved 218-223°C.

Eksempel 28

1-( 2. 3- dihydro[ 1. 4]- benzodioksin- 5- yl)- 4-[ N-( 5- hydroksy-indan- 2- yl) amino] piperidin og dets hemifumarat 1 g (2,2 mmol) av dihydrokloridet av produktet i eksempel 8 og 0,77 g (6,6 mmol) pyridinhydroklorid blandes og oppvarmes ved 200°C i 1 time. Det hele avkjøles til romtemperatur og blir tatt opp i 100 ml metylenklorid og 100 ml av en fortynnet løsning av ammoniumhydroksid. Fasene separeres, den organiske fase tørkes og løsningsmidlet dampes av. 0,78 g av det forventede produkt erholdes, som blir konvertert til 0,61 g av det tilsvarende hemifumarat. Smp. (MK) : 250-260°C.

Eksempel 29

1-( kroman- 8- vl)- 4-[ N-( 5- hvdroksvindan- 2- yl) amino] piperidin og dets hemifumarat

Fremgangsmåten er den samme som den i eksempel 28, med unntagelse av at produktet fra eksempel 25 anvendes istedenfor produktet fra eksempel 8. Hemifumaratet av det forventede produkt smelter (MK) over 350°C.

Eksempel 30

FARMAKOLOGISK STUDIE

Bindinqsstudier

5- HTtr- binding

a) Fremstilling av membranene

Etter disseksjon av marsvinhjerner fryses de ekstraherte

striata og homogeniseres deretter i 20 volumer (vekt/volum) 50 mM tris-HCl (pH 7,7 ved romtemperatur) inneholdende 4 mM CaCl2 og 0,1% askorbinsyre, og blir sentrifugert ved 4 8.000 g i 25 minutter ved 4°C. Supernatanten separeres fra, og

presipitatet resuspenderes i samme volum av buffer før det inkuberes ved 37°C i 15 minutter for å ekstrahere det endo-gene serotonin. Endelig sentrifugeres suspensjonen ved 48.000 g i 25 minutter ved 4°C, og utfellingen resuspenderes i 80 volumer buffer som inneholder 10 uM pargylin.

b) Bindingsstudie

Bindingsstudiene ([<3>H]-GR 125743) utføres i triplikat i den

følgende buffer: 50 mM tris-HCl (pH 7,7 ved romtemperatur) inneholdende 4 mM CaCl2, 0,1% askorbinsyre og 10 uM pargylin. Det endelige volumet på 500 ul dannes av 100 ul radioligand, 100 ul buffer eller forbindelse som skal testes og 300 ul membraner. Serotoninet (10uM) anvendes for å defi-nere den uspesifikke binding. I konkurranse-eksperimentene er konsentrasjonene av [<3>H]-GR 125743 1 nM. Inkuberingene startes ved tilsetning av membranpreparasjonen og fort-setter i 60 minutter ved romtemperatur. Reaksjonen stoppes ved rask filtrering over Whatman GF/B-filtere forhånds-behandlet med 0,1% polyetylenimin, etterfulgt av tre skyl-

linger med kald buffer. Den spesifikke binding representerer ca. 90% av den totale bindingen ved konsentrasjoner av radioligand som nærmer seg Kd-verdien.

Analyse av dataene

Dataene analyseres ved ikke-lineær regresjon under anvendelse av PRISM-programmet {Graphpad Software Inc., San Diego, CA) for å bestemme Kd-verdiene (radioligandens dissosiasjonskonstant), Bmax-verdiene (maksimum antall seter) for metningseksperimentene og IC50-verdiene (50% inhiberingskonsentrasjon) og Hill-tallet for konkurranse-eksperiment -ene . Inhiberingskonstanten (K*) beregnes i overensstemmelse med Cheng-Prussof-ligningen: Ki = ICS0/-1+L/Kd hvor L representerer konsentrasjonen av radioli-ganden. Resultatene uttrykkes som pKi=-log Ki.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse utviste en svært god affinitet for 5HTiH-reseptoren. For noen repre-sentative forbindelser av oppfinnelsen er pK± data gitt i

tabellen under.

5HTT fl- binding

5HTiA-reseptorbindingsstudiene ble utført i overensstemmelse med fremgangsmåter som er kjent og beskrevet i litteraturen (cf. S.J. Peroutka, J". Neurochem, 1986. 268, 337-52). Resultatene er også uttrykt som pKi.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har en svært lav affinitet for 5HT1A-reseptoren. Eksempelvis ble pKi for forbindelsen i eksempel 3 bestemt til 6,2.

Dette demonstrerer utmerket selektivitet av produktene ifølge oppfinnelsen.

♦ H ypotermi- test i marsvin

Marsvinene holdes i grupper på 3 med fri adgang til mat og vann, i én uke før studien starter. Én time før hvert eksperiment plasseres marsvinene i enkeltbur med fri tilgang på vann. De settes tilbake i sine respektive grupper ved slutten av hvert eksperiment. Temperaturmålingene utføres ved å bruke et digitalt termometer og en rektal sonde. Hvert marsvin veies, kroppstemperaturen tas, og deretter injiseres den forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse som skal evalueres i.p. eller p.o. I tilfelle av en agonist, tas kroppstemperaturen på hvert marsvin hvert 30. minutt i 2 timer.

I tilfelle av en antagonist blir hvert marsvin 15 minutter etter injeksjon injisert igjen med prototype-agonisten 5HTiB:GR46611 (5 mg/kg). Temperaturen blir deretter tatt hvert 30. minutt i 2 timer.

Kriteriet anvendt for evalueringen er forskjellen i temperatur ved en gitt tid i relasjon til basistemperaturen. For hver dose av produktet og for hver gang {t30, t6o, t90, ti2o) beregnes gjennomsnittet og standard avviket av gjennomsnittet .

Eksempelvis, og for å illustrere effekten av produktene ifølge oppfinnelsen ved t90 og med i.p.-rute, er resultatene for forbindelsen fra eksempel 1, som virker som en antagonist, gitt i den følgende tabell.

Rottene anestiseres med pentobarbital (60 mg/kg i.p.). De plasseres i et Kopf stereotaktisk apparat og kanyleføreren implanteres i den frontale cortex cingulum i overensstemmelse med koordinatene beskrevet som følger i Paxinos og Watsons atlas (1982): AP : + 2,2, L>: + 0,6 DV: -0,2. Rottene plasseres i separate bur og brukes ikke i dialyse før 5 dager senere. På dialysedagen settes sonden langsomt inn og opprettholdes i sin posisjon. Sonden perfuseres ved en strømningshastighet på 1 ul/minutt med en løsning av 147,2 mM NaCl, 4 mM KC1 og 2,3 mM CaCl2 justert til pH 7,3 med en fosfatbuffer (0,1 M). To timer etter implantasjonen samles prøver hvert 20. minutt i 4 timer. Tre basisprøver tas før administrasjon av produktet som skal testes. Rottene holdes i sine individuelle bur under hele eksperimentet. På slutten av eksperimentet blir rottene hals-hugget, og den fjernede hjernen blir frosset i isopentan. Snitt på 100 um tykkelse kuttes og farges med cresyl-violett, som muliggjør verifikasjon av sondenes lokalisering.

Simultan kvantifisering av dopamin, norepinefrin og serotonin utføres på følgende måte: 20 ul dialyseprøver fortynnes med 20 ul mobilfase (NaH2P04 : 75 mM. EDTA: 20 uM, natrium-1-dekansulfonat : 1 mM, metanol : 17,5%, trietylamin : 0,01%, pH 5,70) og 33 ul analyseres med HPLC med en inversfase-kolonne (Hypersil ODS 5 um, C18, 150 x 4,6 mm, Thermo Separation Products, Les Ulis, Frankrike) termostatisk kontrollert ved 45°C og kvantifisert med en kolorimetrisk de-tektor. Potensialet for detektorens første elektrode er fastsatt ved -90 mV (reduksjon), og den andre ved +280 mV (oksidasjon). Mobilfasen injiseres med en Beckman 116 pumpe med en strømningshastighet på 2 ml/min. Sensitivitetsgrensene for dopamin, norepinefrin og serotonin er 0,55 fmol pr. prøve. Alle produkter ifølge oppfinnelsen injiseres subkutant i et volum på 1,0 ml/kg. Produktene løses i destillert vann til hvilket noen få dråper melkesyre tilsettes hvis nødvendig.

I agonistenes tilfelle ble det observert en senkning i den ekstracellulære konsentrasjonen av serotonin (se tabellen nedenfor).

I antagonistenes tilfelle ble det observert reversering av senkningen i den ekstracellulære konsentrasjon av serotonin produsert av agonisten GR 46611, injisert 20 minutter etter de forbindelser ifølge oppfinnelsen som skulle testes ble observert (se tabellen nedenfor).

M + st.a.= gjennomsnitt av effekten alle tilfeller sammen-slått etter administrasjon av produktene + standard avvik av gjennomsnittet, og n=antall dyr. Mengdene av neuro-transmittere er uttrykt som en funksjon av gjennomsnittet av de tre baseverdiene før administrasjon av produktene og er definert som 0%. Basenivået tilsvarer 0,59 + 0,08 pg/20 ul av mikrodialysat, n = 10. Reverseringen av senkningen av den ekstracellulære konsentrasjonen av serotonin produsert av GR 46611 evalueres statistisk med en analyse av varian-sen med droger som mellomfaktor, F (1,25) = 26,5, P<0,01.

Claims

1. 2-Aminoindanforbindelser med formel I: hvor: - n er 2; - Ar representerer (X er et hydrogen- eller fluoratom) - R representerer et hydrogenatom, - E representerer et hydrogenatom eller et metylradikal, og - Xi, X2, X3 og X4, som kan være identiske eller forskjellige, <*> representerer hver et hydrogen- eller halogenatom, et rettkjedet eller forgrenet (Ci-C5) -alkyl- eller (Ci-C5) - alkoksyradikal, et trifluormetyl-, hydroksy- eller nitroradikal, eller et radikal <*> og/eller et par nærliggende hverandre, danner sammen med karbonatomene i fenylkjernen til hvilken de er bundet, en 5-leddet ring sammensatt av atomer valgt fra atomene karbon, oksygen og nitrogen, hvor de finnes i form av en racemisk blanding eller i form av optiske isomere, og fysiologisk tolererbare syreaddisjonssalter derav.

2. Forbindelse ifølge krav l valgt fra gruppen bestående av: 1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksin-5-yl)-4-[N-(indan-2-yl)-amino]piperidin og dets dihydroklorid, 1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksin-5-yl)-4-[N-(5,6-metylen-dioksyindan-2-yl)amino]piperidin og dets fumarat, 4-[N-(indan-2-yl)amino]-1-(tiokroman-8-yl)piperidin, 1-(2,3-dihydro[l,4]benzodioksin-5-yl)-4-[N-(5,6-dimetok-syindan-2-yl)amino]piperidin og dets fumarat, 1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksin-5-yl)-4-[N-(5-metylindan-2-yl)amino]piperidin og dets fumarat, 1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksin-5-yl)-4-[N-(5-klorindan-2-yl)amino]piperidin og dets fumarat.

1- (2,3-dihydro[1,4]benzodioksin-5-yl)-4-[N-(5-metoksyindan-

2- yl)amino]piperidin og dets fumarat, 1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksin-5-yl)-4-[N-{5,6-dimetylindan-2-yl)amino]piperidin og dets fumarat, l-{2,3-dihydro[1,4]benzodioksin-5-yl)-4-[N-{5-trifluor-metylindan-2-yl)amino]piperidin og dets fumarat, 1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksin-5-yl)-4-[N-(4,7-dimetoksy-indan-2-yl)amino]piperidin og dets hemifumarat, l-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksin-5-yl)-4-[N-(5-fluorindan-2-yl)amino]piperidin og dets fumarat, l-(2,3-dihydro[1,4]benzoxatiin-5-yl)-4-(indan-2-ylamino)-piperidin og dets hemifumarat, 1-(kroman-8-yl)-4-(indan-2-yl-amino)piperidin og dets fumarat, 1-(6-fluorkroman-8-yl)-4-(indan-2-ylamino)piperidin og dets fumarat, l-(2,3-dihydro[l,4]benzodioksin-5-yl)-4-{5-nitroindan-2-ylamino)piperidin og dets fumarat, 1-(kroman-8-yl)-4-[5-(1,2,4-triazol-4-yl)indan-2-ylamino]-piperidin og des hemifumarat, 1-(kroman-8-yl)-4-[(cyklopenta[f][2,1,3]benzoksadiazol-e-yl) amino] piperidin og dets fumarat, 1-(kroman-8-yl)-4-[(5-fluorindan-2-yl)amino]piperidin og de t s fumarat, 1-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-4-[(5-fluorindan-2-yl)-amino]piperidin og dets hemifumarat, 1-(kroman-8-yl)-4-[(5,6-metylendioksyindan-2-yl)amino]-piperidin og dets fumarat, 1-(benzofuran-7-yl)-4-(5-fluorindan-2-yl)amino]piperidin og dets hemifumarat, 1-(kroman-8-yl)-4-[(5-metoksyindan-2-yl)amino]-piperidin og dets fumarat, 1-(4-hydroksykroman-8-yl)-4-[(5,6-metylendioksyindan-2-yl)amino]piperidin og dets hemifumarat, 1-(2,3-dihydro[(1,4]benzodioksin-5-yl)-4-(indan-2-ylamino)-4-metylpiperidin og dets fumarat, 1-(2,3-dihydro[1,4]-benzodioksin-5-yl)-4-[N-(5-hydrok-syindan-2-yl)amino]piperidin og dets hemifumarat, 1-(kroman-8-yl)-4- [N-(5-hydroksyindan-2-yl)amino]piperidin og dets hemifumarat.

3. Forbindelse ifølge krav 1 og 2 som er 1-(2,3-dihydro [l, 4] benzodioksin-5-yl) -4- [N-(indan-2-yl)amino]piperidin eller dets dihydroksyklorid.

4. Forbindelse ifølge krav 1 og 2 som er 1-(2,3-dihydro [1,4]benzodioksin-5-yl)-4-[N-(5,6-metylen-dioksyindan-2-yl)amino]piperidin eller dets fumarat.

5. Forbindelse ifølge krav 1 og 2 som er 1-(2,3-dihydro [1,4]benzodioksin-5-yl)-4-[N-(5-fluor-indan-2-yl)amino] piperidin eller dets fumarat.

6. Forbindelse ifølge krav 1 og 2 som er 1-(kroman-8-yl)-4-(indan-2-ylamino)piperidin eller dets fumarat.

7. Forbindelse ifølge krav 1 og 2 som er 1-(2,3-dihydro [1,4] benzodioksin-5-yl)-4-[N-(5-hydroksy-indan-2-yl)-amino]piperidin eller dets hemifumarat.

8. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med formel II: hvor Xlf X2, X3 og X4 er som definert i krav 1 og L er en labil gruppe, reageres med en forbindelse med formel III: hvor R, E, n og Ar er som definert i krav 1, eller - en forbindelse med formel IV: hvor Xi, X2, X3 og X4 er som definert tidligere, reageres med en forbindelse med formel III definert ovenfor, i en reduktiv amineringsreaksjon i nærvær av natriumborhydrid i tetrahydrofuran eller natriumtriacetoksyborhydrid i dikloretan, eller - når E bare representerer et hydrogenatom, en forbindelse med formel V: hvor Xi, X2, X3, X4 og R er som definert tidligere, reageres med en forbindelse med formel VI: hvor n og Ar er som definert tidligere, i en reduktiv amineringsreaksjon, i nærvær av natriumborhydrid i tetrahydrofuran eller natriumtriacetoksyborhydrid i dikloretan, for å oppnå en forbindelse med formel I': hvor Xi, X2, X3, X4,R, Ar og n er som definert tidligere, (idet I' er et undersett av I), eller, endelig - når gruppen Ar representerer en forbindelse med formel VII: hvor Hal representerer et halogenatom valgt fra atomene klor, brom og jod, reageres med en forbindelse med formel VIII: hvor Xi, X2, X3, X4, R, E og n er som definert tidligere, med anvendelse av varme, i et passende løsningsmiddel, for å oppnå en forbindelse med formel I": hvor Xi, X2, X3, X4, R, E og n er som definert tidligere, (idet I" er et annet undersett av I): og, når én eller flere av substituentene Xi, X2, X3, X4 representerer hydroksy, fremstilles forbindelsene med formel I definert over hvor en eller flere av substituentene Xi, X2, X3 og X4 representerer et hydroksyradikal fra tilsvarende metoksyforbindelser som behandles med pyridinhydroklorid ved 200°C, og videre hvis ønsket, når forbindelsene med formel I inneholder ett eller flere asymmetriske karbonatomer, fremstilles de optiske isomerene derav i overensstemmelse med konvensjonelle fremgangsmåter for oppløsning eller ved å starte fra optisk aktive startmaterialer, og, valgfritt, behandles forbindelsene I som derved oppnås med farmasøytisk akseptable syrer for å erholde de tilsvarende syreaddisj onssalter.

9. Farmasøytiske sammensetninger som kan anvendes ved behandling av depresjon, angst, impulsive forstyrrelser, obesitet og psykiatriske forstyrrelser forbundet med dysfunksjon av serotoninergisk transmisjon, omfattende som aktiv ingrediens en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6,med én eller flere farmasøytisk passende eksipienter.