JP6466602B2 - ムスカリンｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター - Google Patents

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Description

本発明は、ムスカリンM1受容体ポジティブアロステリックモジュレーター(M1 PAM)としての式(I)の化合物、又はそれらの同位体形、立体異性体、若しくは薬学的に許容される塩に関する。本発明は、そのような化合物を作製する方法、そのような化合物を含む医薬組成物、及びそれらの使用も記載する。
ムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)は、Gタンパク質共役受容体(GPCR)のクラスAファミリーに属する。これらは、体全体にわたって広く発現される。内因性神経伝達物質アセチルコリン(ACh)に応答するM1〜M5と称される5種のサブタイプがこれまでに同定された。これらは、認知機能を含めて、中枢及び末梢神経系の多くの重要な機能の活性を調節する際に重要な役割を果たす。M1、M3及びM5はGqと共役する一方、M2及びM4はGi/oを介して下流シグナル伝達経路及び関連している効果系と共役する(Critical Reviews in Neurobiology、1996、10、69〜99頁;Pharmacology & Therapeutics、2008、117、232〜243頁)。M2及びM3は、末梢において高発現し、胃腸管(GI)運動及び唾液分泌等の副交感神経応答に関与することが知られている(Life Sciences、1993、52、441〜448頁)。M1ムスカリン受容体は皮質、海馬及び扁桃等の認知に関与する脳領域において主に発現し、したがってM1受容体の選択的活性化は認知能力を高めるものと予想される(Annals of Neurology、2003、54、144〜146頁)。
M1及びM4サブタイプに対して適切な選択性を示すムスカリン性アセチルコリン受容体アゴニストであるキサノメリンは、アルツハイマー病(AD)治験で認知に著しい効果を生じた(Alzheimer Disease and Associated Disorders、1998、12(4)、304〜312頁)が、胃腸管副作用により、臨床試験で離脱率が高かった。ムスカリン受容体サブタイプ間の保存度はそれらのオルソステリックアセチルコリンリガンド結合部位において高く、それによって、M1選択的アゴニストを同定することが困難になる。
この選択性及び安全性に関する問題を回避するために、代替的手法は、あまり保存されていないアロステリック結合部位において働くM1 PAMを開発することから成り立つ。Merckにより、M1ポジティブアロステリックモジュレーターであるPQCA(1-{[4-シアノ-4-(ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル]メチル}-4-オキソ-4H-キノリジン-3-カルボン酸)の開発が報告された。この化合物は、他のムスカリン受容体サブタイプに比べて、M1に高い選択性を示し、いくつかの前臨床認知モデルにおいて効果的であり(Psychopharmacology、2013、225(1)、21〜30頁)、認知を改善するのに要する最小有効量と等しい又は最小有効量から5倍未満の差の用量において胃腸管副作用がないことがわかった。前臨床試験において、M1活性化により、脳中の神経伝達物質アセチルコリン濃度が上昇することが実証された。更に、M1活性化には、APPプロセシングを非アミロイド形成α-セクレターゼ経路に移行させることによって、かつタウ過剰リン酸化を低減することによってADの疾患修飾療法としての可能性がある。M1受容体におけるポジティブアロステリックモジュレーターは、インビトロでsAPPαの生成を増加させることを実証した(The Journal of Neuroscience、2009、29、14271〜14286頁)。したがって、M1 PAMは、AD及び統合失調症における認知障害の対症療法及び疾患修飾治療を標的にする手法を実現する。
PCT特許出願公開、WO2015049574、WO2015028483、WO2007067489、及びWO2011149801には、一部のM1 PAM化合物が開示されている。いくつかのM1 PAMがこれまでに文献で開示されてきたが、M1 PAMとして働く薬物は上市されていない。したがって、M1受容体によって調節される障害の治療のための、新規の化学構造を有する副作用のない新たなM1 PAMを発見及び開発する必要性及び範囲がまだ満たされていない。
WO2015049574 WO2015028483 WO2007067489 WO2011149801 EP0076530A2 WO2012108490A1
Critical Reviews in Neurobiology、1996、10、69〜99頁 Pharmacology & Therapeutics、2008、117、232〜243頁 Life Sciences、1993、52、441〜448頁 Annals of Neurology、2003、54、144〜146頁 Alzheimer Disease and Associated Disorders、1998、12(4)、304〜312頁 Psychopharmacology、2013、225(1)、21〜30頁 The Journal of Neuroscience、2009、29、14271〜14286頁 Principles of Asymmetric synthesis、J. E. Baldwin編、Tetrahedron series、14、311〜316頁 Behavioural Brain Research、1988、31、47〜59頁 Neurotherapeutics、2008、5、433〜442頁 Current Alzheimer Research、2009、6、112〜117頁 Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、2003、305、864〜871頁 Psychopharmacology (Berl)、2013、225、21〜30頁
第1の態様において、本発明は、式(I)の化合物、又はその同位体形、立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のM1 PAMに関する。
[式中、
A1及びA2はそれぞれ独立して、CH、CF又はNを表し、
WはO、S、S(O)又はS(O)2であり、
R1は、
であり、
R2は、
であり、
ここで、*は結合点を表し、
R3は、OH、F、NH2又はHであり、
R4はそれぞれの出現において独立して、ハロゲン、-O-CH3、-S-CH3、-N(CH3)2、-CH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OH、-CN、フェニル、ピリジル及び水素から選択され、フェニル及びピリジルは、ハロゲン又はCH3からなる群から選択される1個又は複数の置換基で場合によって置換されており、
Xは、CH2、O又はNHであり、
aは0又は1であり、bは1又は2である]。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物又はその立体異性体及び薬学的に許容される塩を調製する方法に関する。
更に別の態様において、本発明は、治療上有効量の少なくとも1つの式(I)の化合物又はその立体異性体及び薬学的に許容される塩、並びに薬学的に許容される添加物又は担体を含有する医薬組成物に関する。
更に別の態様において、本発明は、M1 PAMとして使用するための式(I)の化合物又はその立体異性体及び薬学的に許容される塩に関する。
更に別の態様において、本発明は、AD、統合失調症、認知障害、疼痛又は睡眠障害から選択される様々な障害の治療における使用のための式(I)の化合物又はその立体異性体及び薬学的に許容される塩に関する。
別の態様において、本発明は、ムスカリンM1受容体に関連した障害の治療方法であって、その治療を必要とする患者に、治療上有効量の式(I)の化合物又はその立体異性体及び薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法に関する。
更に別の態様において、本発明は、式(I)の化合物又はその立体異性体及び薬学的に許容される塩の、ムスカリンM1受容体に関連した障害の治療薬の製造のための使用に関する。
時間誘発性記憶障害における実施例18とドネペジルとの効果を示す図である。 時間誘発性記憶障害における実施例18とドネペジルとの効果を示す弁別指標を示す図である。 スコポラミン誘発性記憶障害に及ぼす実施例18の効果を示す図である。 C57BL/6J雄性マウスにおける皮質sAPPαレベルに及ぼす実施例18の効果を示す図である。 Wistar雄性ラットにおける皮質sAPPαレベルに及ぼす実施例18の効果を示す図である。 前頭皮質における脳血流量に及ぼす実施例18の効果を示す図である。
別段の記載がない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される以下の用語は、以下に記載される意味を有する。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
「治療上有効量」という語句は、(i)特定の疾患、状態又は障害を治療する、(ii)特定の疾患、状態又は障害の1つ又は複数の症状をなくす、(iii)本明細書に記載される特定の疾患、状態又は障害の1つ又は複数の症状の発症を遅延させる、本発明の化合物の量と定義される。
本明細書では「同位体形」という用語は、式(I)の化合物の1個又は複数の原子がそれらのそれぞれの同位体で置換されている式(I)の化合物を指す。例えば、水素の同位体としては、2H(ジュウテリウム)及び3H(トリチウム)が挙げられる。
本明細書では「立体異性体」という用語は、式(I)の化合物の原子の空間配置が異なる異性体を指す。本明細書に開示される化合物は、単一の立体異性体、ラセミ体、並びに/又は鏡像異性体及び/若しくはジアステレオマーの混合物として存在しうる。そのような単一の立体異性体、ラセミ体、及びそれらの混合物はすべて、本発明の範囲内であるものとする。
本明細書では「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載される化合物にみられる特定の置換基に応じて、適切な酸又は酸誘導体と反応することによって調製される、活性化合物、すなわち式Iの化合物の塩を指す。
実施形態
本発明は、式(I)の化合物によって記述される化合物を制限なくすべて包含するが、本発明の好ましい態様及び要素を、本明細書に以下の実施形態の形で述べる。
一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物(式中、WはOである)、又はその同位体形、立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態において、本発明は、式(I)の化合物(式中、WはS又はS(O)である)、又はその同位体形、立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態において、本発明は、式(I)の化合物(式中、A1はCH又はCFである)、又はその同位体形、立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態において、本発明は、式(I)の化合物(式中、A1はNである)、又はその同位体形、立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態において、本発明は、式(I)の化合物(式中、A2はCH又はCFである)、又はその同位体形、立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態において、本発明は、式(I)の化合物(式中、A2はNである)、又はその同位体形、立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する。
更に別の実施形態において、本発明は、式(I)の化合物(式中、WはOであり、A1はCH又はCFである)、又はその同位体形、立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する。
更に別の実施形態において、本発明は、式(I)の化合物(式中、WはOであり、A2はCH又はCFである)、又はその同位体形、立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態において、本発明は、式(I)の化合物、又はその同位体形、立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する[式中、
R1は、
であり、ここで、*は結合点を表し、X、R3及びaは第1の態様で定義した通りである]。
別の実施形態において、本発明は、式(I)の化合物、又はその同位体形、立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する[式中、
R1は、
であり、ここで、*は結合点を表し、X、R3及びaは第1の態様で定義した通りである]。
別の実施形態において、本発明は、式(I)の化合物、又はその同位体形、立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する[式中、
R1は、
であり、ここで、*は結合点を表す]。
別の実施形態において、本発明は、式(I)の化合物、又はその同位体形、立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する[式中、
R2は、
であり、ここで、*は結合点を表し、R4及びbは第1の態様で定義した通りである]。
別の実施形態において、本発明は、式(I)の化合物、又はその同位体形、立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する[式中、
R2は、
であり、ここで、*は結合点を表し、R4及びbは第1の態様で定義した通りである]。
別の実施形態において、本発明は、式(I)の化合物、又はその同位体形、立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する[式中、
R2は、
であり、ここで、*は結合点を表し、R4及びbは第1の態様で定義した通りである]。
別の実施形態において、本発明は、式(I)の化合物、又はその同位体形、立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する[式中、
R1は、
であり、
R2は、
であり、ここで、*は結合点を表し、XはCH2であり、R3、R4、a及びbは第1の態様で定義した通りである]。
別の実施形態において、本発明は、式(I)の化合物、又はその同位体形、立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する[式中、
R1は、
であり、
R2は、
であり、ここで、*は結合点を表し、XはCH2であり、R3、R4、a及びbは第1の態様で定義した通りである]。
別の実施形態において、本発明は、式(I)の化合物、又はその同位体形、立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する[式中、
R1は、
であり、
R2は、
であり、ここで、*は結合点を表し、XはNHであり、R3、R4、a及びbは第1の態様で定義した通りである]。
別の実施形態において、本発明は、式(I)の化合物、又はその同位体形、立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する[式中、
WはOであり、
A1及びA2はCHであり、
R1は、
であり、
R2は、
であり、ここで、*は結合点を表し、R3、R4、X、a及びbは第1の態様で定義した通りである]。
別の実施形態において、本発明は、式(I)の化合物、又はその同位体形、立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する[式中、
WはSであり、
A1及びA2はCHであり、
R1は、
であり、
R2は、
であり、ここで、*は結合点を表し、R3、R4、X、a及びbは第1の態様で定義した通りである]。
別の実施形態において、本発明は、式(I)の化合物、又はその同位体形、立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する[式中、
WはOであり、
A1及びA2はCHであり、
R1は、
であり、
R2は、
であり、ここで、*は結合点を表し、XはCH2であり、R3、R4、a及びbは第1の態様で定義した通りである]。
別の実施形態において、本発明は、式(I)の化合物、又はその同位体形、立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する[式中、
WはSであり、
A1及びA2はCHであり、
R1は、
であり、
R2は、
であり、ここで、*は結合点を表し、XはCH2であり、R3、R4、a及びbは第1の態様で定義した通りである]。
更に別の実施形態において、本発明の代表的な化合物としては、
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(2-フルオロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(2-フルオロベンジル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-{2-フルオロベンジル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-ベンジル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(4-メトキシベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-(4-メトキシベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(3-フルオロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-(3-フルオロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(3-メトキシベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-(3-メトキシベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(2-メトキシピリジン-4-イルメチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-(2-メトキシピリジン-4-イルメチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(4-フルオロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-(4-フルオロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(2-メトキシピリジン-5-イルメチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-(2-メトキシピリジン-5-イルメチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(3-トリフルオロメチルベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(2,3-ジフルオロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(3,4-ジフルオロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(3-ヒドロキシテトラヒドルピラン-4-イル)-4-(2,3-ジフルオロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(2-クロロピリジン-5-イルメチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(ピリジン-3-イルメチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(ピリジン-4-イルメチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(2-クロロピリジン-4-イルメチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(ピリジン-2-イルメチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(3,4-ジクロロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(2-メチルピリジン-3-イルメチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(2,4-ジクロロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(2,3-ジフルオロベンジル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-ベンジル-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-ベンジル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-3-カルボキサミド;
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-{2,3-ジフルオロベンジル}-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-3-カルボキサミド;
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(2,3-ジフルオロベンジル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(3-フルオロピリジン-4-イルメチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(4-フルオロベンジル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-(3-フルオロベンジル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-3-カルボキサミド;
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(2-トリフルオロメチルベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(2-クロロベンジル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(trans-1R, 2R-2-ヒドロキシシクロペンチル)-4-(2,3-ジフルオロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(trans-1R, 2R-2-ヒドロキシシクロペンチル)-4-(2-フルオロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(2-クロロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(trans-1R, 2R-2-ヒドロキシシクロペンチル)-4-(2,3-ジフルオロベンジル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(2-ヒドロキシメチルフェニル)-4-(2-フルオロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(2-ヒドロキシメチルフェニル)-4-(2,3-ジフルオロベンジル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(2-ヒドロキシメチルフェニル)-4-(2,3-ジフルオロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(2-ヒドロキシメチルフェニル)-4-(2-フルオロベンジル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(1-ヒドロキシメチル-2-メチルプロピル)-4-(2-フルオロベンジル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-ベンジル-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(cis-1R, 2R-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-{2-フルオロベンジル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(cis-1R, 2R-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-{2-フルオロベンジル}-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-{3-フルオロベンジル}-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(2-フェニルピリジン-4-イルメチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(2-フェニルピリジン-4-イルメチル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(2-クロロピリジン-4-イルメチル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(2-フルオロベンジル)-5-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(ピリジン-2-イルメチル)-5-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(ピリジン-4-イルメチル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(6'-フルオロ-5'-メチル-[2,3']ビピリジニル-4-イルメチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-ピリジン-4-イルメチル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルメチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(2-フルオロベンジル)-5,8-ジフルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(3-フルオロピリジン-4-イルメチル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(2-メチルピリジン-4-イルメチル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(2-メチルピリジン-5-イルメチル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(2-メチルピリジン-4-イルメチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(2-メチルピリジン-5-イルメチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(ピリジン-4-イルメチル)-5,8-ジフルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(3-フルオロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(3-トリフルオロメチルベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(2-メトキシピリジン-5-イルメチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(ピリジン-4-イルメチル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-4-(2-フルオロベンジル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-4-(2,3-ジフルオロベンジル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-4-(2,3-ジフルオロベンジル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-4-(2-フルオロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(2,3-ジフルオロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-2-カルボキサミド;
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(3-フルオロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-2-カルボキサミド;
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-ベンジル-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-2-カルボキサミド;
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-{4-メトキシベンジル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-2-カルボキサミド;
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-{4-フルオロベンジル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-2-カルボキサミド;
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-{ピリジン-4-イルメチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-2-カルボキサミド;
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-{2-クロロピリジン-5-イルメチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-2-カルボキサミド;
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-{ピリジン-2-イルメチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-2-カルボキサミド;
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(2,3-ジフルオロベンジル)-1-オキソ-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-2-カルボキサミド;
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-ベンジル-1-オキソ-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-2-カルボキサミド;
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-{3-フルオロベンジル}-1-オキソ-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-2-カルボキサミド;
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-{ピリジン-2-イルメチル}-1-オキソ-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-2-カルボキサミド;
N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-{2-クロロピリジン-5-イルメチル}-1-オキソ-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-2-カルボキサミド;
N-(3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-(3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-4-(2,3-ジフルオロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;及び
N-(3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-4-(2-フルオロベンジル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
又はそれらの薬学的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。
更に別の実施形態において、本発明の薬学的に許容される塩の代表的な化合物としては、
N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-4-(2-フルオロベンジル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-4-(2,3-ジフルオロベンジル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
N-(3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-4-(2,3-ジフルオロベンジル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩;
N-(3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-4-(2-フルオロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩;
N-(3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩;
N-(3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩;
N-(3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-4-(2,3-ジフルオロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩;及び
N-(3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-4-(2-フルオロベンジル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
が挙げられるが、これらに限定されない。
一般スキーム-1は、中間体(式中、WはO及びSであり、A1、A2、及びR2は第1の態様で定義した通りである)の調製方法を示す。
工程1:式(ii)の化合物の調製
式(i)の化合物を、アセトニトリル、DCM、DCE、アセトン、THF、DMF及びDMSOから選択される溶媒中、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムから選択される塩基の存在下に、80〜100℃の温度範囲でブロモ酢酸エチルと15〜17時間反応させて、式(ii)の化合物を得る。
工程2:式(iii)の化合物の調製
工程1で得られた式(ii)の化合物を、水素化ナトリウム、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)又はリチウムヘキサメチルジシラジド(LiHMDS)の存在下に、0℃〜RTでギ酸メチルと3〜5時間反応させて、式(iii)の化合物を得る。
工程3:式(iv)の化合物の調製
工程2で得られた式(iii)の化合物を、メタノール、エタノール及びイソプロパノールから選択される溶媒中、25〜30℃の温度範囲でアミンR2-CH2-NH2と10〜14時間反応させて、式(iv)の化合物を得る。アミンR2-CH2-NH2は商業的供給源から入手し、又はそれらのそれぞれのハロゲン化物/メシラート/トシラートからアジ化物を介して、若しくはそれぞれのニトリルの還元によって調製した。DMSO、DMF、DMA及びNMPから選択される溶媒中、アジ化ナトリウムを用いて、ハロゲン化物/メシラート/トシラートをRT〜110℃の温度範囲でアジ化物に置換した。THF、MeOH、EtOH及びH2Oから選択される溶媒中、PPh3/H2O、Pd/C/H2、ラネーニッケル及びNaBH4/NiCl2から選択される還元剤を用いて、アジ化物及びニトリルを0℃〜RTの温度範囲でアミンに還元した。
工程4:式(v)の化合物の調製
工程3で得られた式(iv)の化合物を、DMF、NMP、DMA、DMSO、THF及びDCEから選択される溶媒中、炭酸セシウム、炭酸カリウム又はリン酸カリウムから選択される塩基の存在下に、RT〜90℃の温度でヨウ化銅、塩化銅又は臭化銅と5〜7時間反応させて、式(v)の化合物を得る。
工程5:式(A)の化合物の調製
工程4で得られた式(v)の化合物を、水とメタノールの1:1混合物中、還流下に水酸化ナトリウムと3〜5時間反応させて、式(A)の化合物を得る。
一般スキーム-2は、式(I)の化合物(式中、A1、A2、W、R1、R2、R3及びR4は上記に定義した通りである)の調製方法を示す。
式(I)の化合物の調製
式(A)の化合物を、DCM、DMF、DMA、NMP及びTHFから選択される溶媒中、HATU、DCC、DIC、TBTU又はEDC等のカップリング試薬及びDIPEA、TEA、DABCO及びDBU等の有機塩基の存在下に、25〜30℃の温度範囲でアミンR1-NH2と15〜17時間カップリングさせて、式(I)の化合物を得る。(1S,2S)-2-アミノシクロヘキサノール(CAS番号13374-30-6)、(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサノール(CAS番号931-16-8)、1-アミノ-2-メチル-2-プロパノール、2-アミノ-3-メチル-1-ブタノール、2-アミノベンジルアルコール、(1R,2R)-trans-2-アミノシクロペンタノール(CAS番号68327-11-7)及びtrans-4-アミノテトラヒドロピラン-3-オール(CAS番号215940-92-4)等のアミンR1-NH2は商業的供給源から入手したが、tert-ブチル4-アミノ-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラートはEP0076530A2で開示された手順を用いて調製し、tert-ブチル4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラートはWO2012108490A1で開示された手順を用いて調製した。
式(I)の化合物(式中、WはS(=O)である)の調製
式(I)の化合物(式中、WはSである)を、メタノールとTHFと水の1:1:2混合物から選択される溶媒中、25〜30℃の温度範囲でNaIO4と14〜17時間反応させて、式(I)の化合物(式中、WはS(=O)である)を得る。
式(I)の化合物の薬学的に許容される塩の調製
式(I)の化合物は、適切な酸又は酸誘導体との反応によりその薬学的に許容される塩に場合によって変換可能である。
適切な薬学的に許容される塩は当業者に明らかである。塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸、又は有機酸、例えば、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、安息香酸、p-トルイル酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸若しくはナフタレンスルホン酸を用いて形成される。
更に別の態様において、本発明は、式(I)の化合物の医薬組成物に関する。式(I)の化合物、又はその立体異性体及び薬学的に許容される塩を治療において使用するために、普通はそれらを標準薬剤業務に従って医薬組成物に製剤化する。
本発明の医薬組成物は、従来の方式で1つ又は複数の薬学的に許容される添加物を用いて製剤化されうる。薬学的に許容される添加物は担体又は希釈剤である。したがって、本発明の活性化合物は経口投与用に製剤化されうる。そのような医薬組成物及びそれらを調製する方法は、当技術分野において周知である。
活性化合物の用量は、患者の年齢及び体重、治療対象の疾患の性質及び重症度等の要因、並びにそのような他の要因により異なることがある。したがって、一般式(I)の化合物、それらの立体異性体及び薬学的に許容される塩の薬理学的に有効な量に関するいずれかの基準は、上記の要因を指す。
更に別の態様において、本発明は、ムスカリンM1受容体に関連した障害の治療方法に関する。
別の実施形態において、ムスカリンM1受容体に関連した障害は、AD、統合失調症、認知障害、疼痛又は睡眠障害からなる群から選択される。
更に別の実施形態において、本発明は、ムスカリンM1受容体に関連した障害の治療方法であって、式(I)の化合物をコリンエステラーゼ阻害薬、例えばドネペジル及びNMDA受容体アンタゴニスト、例えばメマンチンから選択される他の治療剤と組み合わせて含む方法に関する。
市販試薬は、更に精製を行うことなく使用した。RTは、典型的には25℃〜35℃の周囲温度範囲と定義される。質量スペクトルはすべて、別段の記載がない限りESI条件を用いて得られた。1H-NMRスペクトルは、Brukerの装置で400MHzにて記録したものである。重水素化クロロホルム、メタノール又はジメチルスルホキシドを溶媒として使用した。TMSを内部参照基準として使用した。化学シフト値は、百万分の一の単位(δ)の値で表す。NMRシグナルの多重度には、以下の略語を使用する。s=一重線、bs=ブロード一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、qui=五重線、h=七重線、dd=二重二重線、dt=二重三重線、tt=三重線の三重線、m=多重線。クロマトグラフィーは、100〜200メッシュのシリカゲルを使用して行われ、窒素圧(フラッシュクロマトグラフィー)条件下で実施されたカラムクロマトグラフィーを指す。
立体異性体は概して、ラセミ体として通常得られ、それ自体が公知である方式で光学活性異性体に分離可能である。不斉炭素原子を1個有する一般式(I)の化合物の場合、本発明はD体、L体及びD,L混合物に関し、複数の不斉炭素原子を含有する一般式(I)の化合物の場合、ジアステレオマー体及び本発明はこれらの立体異性体のそれぞれ、及びラセミ体を含めてそれらの混合物に及ぶ。不斉炭素を1個有し、概してラセミ体として得られる一般式(I)の化合物は通常の方法で一方を他方から分離可能であり、又はいずれか所与の異性体は立体特異的若しくは不斉合成により得ることができる。しかし、初めから、光学活性化合物を使用することも可能であり、次いで、それに対応して光学活性な鏡像異性又はジアステレオマー化合物が最終化合物として得られる。
一般式(I)の化合物の立体異性体は、以下に示す1つ又は複数の方式で調製されうる。
i)試薬の1つ又は複数がそれらの光学活性体で使用されうる。
ii)光学純粋な触媒又はキラル配位子が金属触媒と共に、還元プロセスにおいて使用されうる。金属触媒はロジウム、ルテニウム、インジウム等でありうる。キラル配位子は好ましくはキラルホスフィンでありうる(Principles of Asymmetric synthesis、J. E. Baldwin編、Tetrahedron series、14、311〜316頁)。
iii)立体異性体の混合物は、キラル酸若しくはキラルアミン又はキラルアミノアルコール、キラルアミノ酸とジアステレオマー塩を形成する等の従来方法で分割されうる。次いで、得られたジアステレオマー混合物を分別晶出、クロマトグラフィー等の方法で分離することができ、その後、誘導体を加水分解することによって光学活性生成物を単離する追加の工程が続く。
iv)立体異性体の混合物は、キラル酸又はキラル塩基を用いて形成されたジアステレオマー塩を分割する微生物分割等の従来方法で分割されうる。
使用されうるキラル酸は、酒石酸、マンデル酸、乳酸、ショウノウスルホン酸、アミノ酸等でありうる。使用されうるキラル塩基は、キナアルカロイド、ブルシン、又はリジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸でありうる。幾何異性を含有する一般式(I)の化合物の場合、本発明は、これらの幾何異性体のすべてに関する。
本明細書では以下の略語が使用される。
CuI :ヨウ化銅
Cs2CO3 :炭酸セシウム
DCM :ジクロロメタン
DCE :ジクロロエタン
DCC :N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド
DIC :N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド
DIPEA :N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DBU :1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DABCO :1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
DMA :ジメチルアセトアミド
DMF :N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO :ジメチルスルホキシド
EDC :二塩化エチレン
H2 :水素ガス
HATU :2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
HCl :塩酸
IPA :イソプロピルアルコール
K3PO4 :リン酸カリウム
MeOH :メタノール
NaHCO3 :炭酸水素ナトリウム
NaIO4 :メタ過ヨウ素酸ナトリウム
NaOH :水酸化ナトリウム
Na2SO4 :硫酸ナトリウム
NMP :N-メチル-2-ピロリジノン
NiCl2 :塩化ニッケル
NaBH4 :水素化ホウ素ナトリウム
PPh3 :トリフェニルホスフィン
RT :室温(25〜30℃)
TBTU :O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
TEA :トリエチルアミン
THF :テトラヒドロフラン
TMS :テトラメチルシラン
中間体調製:
中間体1:2,3-ジフルオロベンジルアミン(I-1)
工程1:1-アジドメチル-2,3-ジフルオロベンゼンの調製
1-ブロモメチル-2,3-ジフルオロベンゼン(50.0g、241.5mmol)をDMF(483.0mL)にとかしたRTの撹拌溶液に、アジ化ナトリウム(23.5g、362.3mmol)を15分かけて添加し、反応混合物をRTで16時間撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、揮発性物質を減圧下で除去して、表題化合物を得た。
工程2:2,3-ジフルオロベンジルアミンの調製:
上記の工程で得られた1-アジドメチル-2,3-ジフルオロベンゼン(41.3g、244.3mmol)をTHF(490.0mL)にとかした0℃の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン(70.4g、268.8mmol)及び水(13.2mL、733.0mmol)を添加した。反応混合物をRTで16時間撹拌し、酢酸エチルで希釈した。反応塊を水及び塩水で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗製塊をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
上記の実験手順を用いて、以下の置換ベンジルアミンを、それぞれの市販ハロゲン化ベンジルから出発してアジド中間体を経由して調製した。
中間体2:3-トリフルオロメチルベンジルアミン(I-2)
中間体3:4-ピラゾール-1-イルベンジルアミン(I-3)
中間体4:3,4-ジフルオロベンジルアミン(I-4)
中間体5:2,4-ジクロロベンジルアミン(I-5)
中間体6:4-ピリジルメチルアミン(I-6)
4-シアノピリジン(100.0mg、0.96mmol)をメタノール(4.0mL)にとかしたRTの撹拌溶液に、10%Pd/C(50.0mg)を添加し、水素雰囲気下で3時間撹拌した。反応塊をセライトパッドで濾過し、揮発性物質を減圧下で除去して、表題化合物を得た。
上記の実験手順を用いて、以下の置換ピリジルアミンを、それぞれの市販ピリジルニトリルから出発して調製した。
中間体7:3-アミノメチルピリジン(I-7)
中間体8:2-アミノメチル-6-メチルピリジン(I-8)
中間体9:3-フルオロ-4-アミノメチルピリジン(I-9)
中間体10:2-フェニル-4-アミノメチルピリジン(I-10)
工程1:2-フェニル-4-シアノピリジンの調製
2-クロロ-4-シアノピリジン(500mg、3.61mmol)をDMFと水の1:1混合物(18mL)にとかしたRTの撹拌溶液に、フェニルボロン酸(524.1mg、4.33mmol)、PPh3(2.8mg、0.01mmol)、Pd2(dba)3(16.5mg、0.018mmol)を順次添加した。次いで、反応温度を110℃に上げ、内容物をこの温度で1時間撹拌した。反応塊をエーテルで希釈し、水、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。
工程2:2-フェニル-4-アミノメチルピリジンの調製
2-フェニル-4-シアノピリジン(625.0mg、3.4mmol)をメタノール(17.0mL)にとかしたRTの撹拌溶液に、10%Pd/C(312.0mg)を添加し、水素雰囲気下で3時間撹拌した。反応塊をセライトパッドで濾過し、揮発性物質を減圧下で除去して、表題化合物を得た。
上記の実験手順を用いて、何らかの重大でない変更を行って、以下の中間体を調製した。
中間体11:2-(2-フルオロ-3-メチルピリジン-5-イル)-4-アミノメチルピリジン(I-11)
中間体12:エチル2-ブロモフェノキシアセタート(I-12)
2-ブロモフェノール(30.2g、174.6mmol)、Cs2CO3(85.3g、261.8mmol)をアセトニトリル(350mL)にとかした溶液に、ブロモ酢酸エチル(23.2mL、209.5mmol)をRTで15分かけて添加し、反応混合物をRTで15分間撹拌した。反応混合物の温度を還流するまで徐々に上げ、TLCによって示されるように出発物のフェノールが消費されるまで16時間還流撹拌した。反応塊をRTに冷却し、セライトパッドで濾過し、濾液を真空下で濃縮乾固した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水及び塩水で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た。
上記の実験手順を用いて、以下の中間体I-13〜I-17を調製した。
中間体13:エチル2-ブロモ-6-フルオロフェノキシアセタート(I-13)
中間体14:エチル3-ブロモピリジン-2-イルオキシアセタート(I-14)
中間体15:エチル2-フルオロピリジン-3-イルオキシアセタート(I-15)
中間体16:エチル2-ブロモ-3-フルオロフェノキシアセタート(I-16)
中間体17:エチル2-ブロモ-3,6-ジフルオロフェノキシアセタート(I-17)
中間体18:エチル2-ブロモフェニルスルファニルアセタート(I-18)
2-ブロモチオフェノール(10.0g、52.9mmol)、Cs2CO3(25.8g、79.4mmol)をアセトニトリル(210mL)にとかしたRTの溶液に、ブロモ酢酸エチル(7.0mL、63.5mmol)を15分かけて添加した。反応混合物をRTで15分間撹拌し、TLCによって示されるように出発物のフェノールが消費されるまで反応混合物を16時間還流した(80〜85℃)。反応混合物をRTに冷却し、セライトパッドで濾過し、濾液を真空下で濃縮乾固した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た。
中間体19:メチル2-(2-ブロモフェノキシ)-3-ヒドロキシアクリラート(I-19)
中間体I-12(18.02g、69.5mmol)をギ酸メチル(105.3mL)にとかし、0℃に冷却した撹拌溶液に、水素化ナトリウムの懸濁液(11.1g、278.0mmol、60%オイルディスパージョン)を0.5時間かけてゆっくりと添加し、4時間撹拌した。反応混合物を氷冷水(400mL)で処理し、水層を分離した。水層を1N HClで酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を1つにまとめ、水、NaHCO3飽和溶液、最後に塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物(18.9g)を、追加の精製を行うことなく次の反応において使用するのに十分な純度の異性体の混合物として得た。
上記の反応手順を用いて、中間体I-13〜I-17を使用して、以下の中間体I-20〜I-24を調製した。
中間体20:メチル2-(2-ブロモ-6-フルオロフェノキシ)-3-ヒドロキシアクリラート(I-20)
中間体21:メチル2-(3-ブロモピリジン-2-イルオキシ)-3-ヒドロキシアクリラート(I-21)
中間体22:メチル2-(2-フルオロピリジン-3-イルオキシ)-3-ヒドロキシアクリラート(I-22)
中間体23:メチル2-(2-ブロモ-3-フルオロフェノキシ)-3-ヒドロキシアクリラート(I-23)
中間体24:メチル2-(2-ブロモ-3,6-ジフルオロフェノキシ)-3-ヒドロキシアクリラート(I-24)
中間体25:メチル2-(2-ブロモフェニルスルファニル)-3-ヒドロキシアクリラート(I-25)
中間体I-18(16.0g、58.2mmol)をギ酸メチル(88.1mL)にとかし、0℃に冷却した撹拌溶液に、水素化ナトリウムの懸濁液(9.3g、232.7mmol、60%オイルディスパージョン)を0.5時間かけてゆっくりと添加した。反応混合物を4時間撹拌し、氷冷水(400mL)で処理した。2層を分離した。水層を1N HClで酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を1つにまとめ、水、NaHCO3飽和溶液及び塩水で連続的に洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。
中間体26:メチル4-(2-フルオロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキシラート(I-26)
中間体I-19(1.2g、4.4mmol)のMeOH(18mL)溶液に、2-フルオロベンジルアミン(0.55g、4.4mmol)を添加し、周囲温度で12時間撹拌した。揮発性物質を蒸発乾固した。粗残渣(1.79g)をDMF(4.4mL)に再溶解し、CuI(175.6mg、0.92mmol)及びCs2CO3(3.1g、9.2mmol)を添加した。反応混合物を85〜90℃で6時間激しく撹拌したままにした。反応が完了した後、混合物を室温に冷却し、水で希釈し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせて、10%HCl溶液、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で脱水した。溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た。
上記の反応手順を用いて、中間体I-20〜I-24を適切なベンジルアミンと反応させることによって、以下の中間体I-27〜I-31を調製した。
中間体27:メチル8-フルオロ-4-(2-フルオロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキシラート(I-27)
中間体28:メチル1-ベンジル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-3-カルボキシラート(I-28)
中間体29:メチル4-(2-フルオロベンジル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-2-カルボキシラート(I-29)
中間体30:メチル5-フルオロ-4-(2-フルオロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキシラート(I-30)
中間体31:メチル5,8-ジフルオロ-4-(2-フルオロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキシラート(I-31)
中間体32:メチル4-(2,3-ジフルオロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-2-カルボキシラート(I-32)
中間体I-25(0.8g、2.77mmol)のMeOH(11mL)溶液に、2,3-ジフルオロベンジルアミン(I-1、0.4g、2.77mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で12時間撹拌した。揮発性物質を蒸発乾固した。粗残渣(1.21g)をDMF(5.4mL)に再溶解し、その溶液に、CuI(55.6mg、0.29mmol)及びK3PO4(1.24g、5.86mmol)を添加した。反応混合物を100〜110℃で16時間激しく撹拌したままにした。反応が完了した後、混合物を室温に冷却し、水で希釈し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせて、10%HCl溶液、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で脱水した。溶媒を減圧下で蒸発させ、こうして得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
中間体33:4-(2-フルオロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボン酸(I-33)
中間体I-26(1.45g、4.86mmol)をメタノールと水の1:1混合物(24mL)にとかした撹拌溶液に、NaOH(0.39g、9.7mmol)を添加した。反応混合物を4時間還流した(85〜90℃)。反応塊をRTに冷却した後、揮発性物質をその体積の2分の1まで減圧下で蒸発させた。得られた反応塊をエーテルで1回洗浄し、5℃に冷却し、1N HClで酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た。
上記の反応手順を用いて、中間体I-27〜I-31を使用することによって、以下の中間体I-34〜I-38を調製した。
中間体34:8-フルオロ-4-(2-フルオロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボン酸(I-34)
中間体35:1-ベンジル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-3-カルボン酸(I-35)
中間体36:4-(2-フルオロベンジル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-2-カルボン酸(I-36)
中間体37:5-フルオロ-4-(2-フルオロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボン酸(I-37)
中間体38:5,8-ジフルオロ-4-(2-フルオロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボン酸(I-38)
中間体39:4-(2,3-ジフルオロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-2-カルボン酸(I-39)
中間体I-32(0.23g、0.69mmol)をメタノールと水の1:1混合物(2.8mL)にとかした撹拌溶液に、NaOH(55.2mg、1.4mmol)を添加した。反応混合物を6時間還流した(85〜90℃)。反応塊をRTに冷却した後、揮発性物質をその体積の2分の1まで減圧下で蒸発させた。得られた反応塊をエーテルで洗浄し、0〜5℃に冷却し、1N HClで酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た。
式(I)の代表的な化合物の調製
(実施例1)
N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(2-フルオロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド
RTの中間体I-33(100.8mg、0.35mmol)のジクロロメタン(2.0mL)溶液に、激しく撹拌しながら、DIPEA(0.15mL、0.88mmol)、HATU(0.15g、0.39mmol)及び(1S,2S)2-アミノシクロヘキサノール塩酸塩(53.5mg、0.35mmol)を順次添加した。添加が完了した後、反応混合物を16時間撹拌し、その後ジクロロメタンで希釈した。反応塊を水、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、溶媒を真空下で蒸発させた。得られた粗製塊をシリカゲルカラムで精製して、表題化合物を得た。
(実施例2〜72)
適切な酸、例えばI-33〜I-38を適切なR1NH2と使用して、何らかの重大でない変更を行って、以上に挙げた実施例1に記載されている実験手順に従うことによって、実施例2〜72の化合物を調製した。
(実施例73)
N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-4-(2-フルオロベンジル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド塩酸塩
工程1:N-(1-tertブトキシカルボニル-3-フルオロピペリジン-4-イル)-4-(2-フルオロベンジル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミドの調製
実施例1の調製に記載されている手順に従うことによって、4-(2-フルオロベンジル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボン酸(I-34)をHATUの存在下にtert-ブチル4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラートで処理して、表題化合物を得た。
工程2:N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-4-(2-フルオロベンジル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド塩酸塩の調製
上記の工程1で得られた化合物(50.0mg、0.1mmol)をIPA(1.0mL)にとかし、0℃で冷却した撹拌溶液に、3N HClのIPA(0.5mL)溶液を添加した。反応混合物を1時間撹拌し、揮発性物質を減圧下で除去して、塊を得た。その塊をエーテルで数回洗浄して、表題化合物を得た。
(実施例74)
N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-4-(2,3-ジフルオロベンジル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド塩酸塩
工程1:N-(1-tertブトキシカルボニル-3-フルオロピペリジン-4-イル)-4-(2,3-ジフルオロベンジル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミドの調製
実施例73の工程1手順を用いて、この化合物を調製した。
工程2:N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-4-(2,3-ジフルオロベンジル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド塩酸塩の調製
実施例73の工程2手順を用いて、この化合物を調製した。
(実施例75)
N-(3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-4-(2,3-ジフルオロベンジル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
工程1:N-(1-tertブトキシカルボニル-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-4-(2,3-ジフルオロベンジル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミドの調製
実施例73の工程1手順を用いて、表題化合物を調製した。
工程2:N-(3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-4-(2,3-ジフルオロベンジル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩の調製
工程1で得られた化合物(75.0mg、0.14mmol)をDCM(0.7mL)にとかし、0℃で冷却した撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(0.7mL)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌し、揮発性物質を減圧下で除去して、粗製塊を得た。その粗製塊をエーテルで数回粉末にして、表題化合物を得た。
(実施例76)
N-(3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-4-(2-フルオロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
工程1:N-(1-tertブトキシカルボニル-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-4-(2-フルオロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミドの調製
実施例73の工程1手順を用いて、表題化合物を調製した。
工程2:N-(3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-4-(2-フルオロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩の調製
実施例75の工程2手順を用いて、表題化合物を調製した。
(実施例77〜80)
何らかの重大でない変更を行って、以上に挙げた実施例75及び76に記載されている実験手順に従うことによって、実施例77〜80の化合物を調製した。
(実施例81)
N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-4-(2-フルオロベンジル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド
N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-4-(2-フルオロベンジル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド塩酸塩(実施例73、20.0mg、0.045mmol)を酢酸エチル(2.0mL)にとかし、0℃で冷却した撹拌溶液に、NaOH(1N、0.5mL)溶液を添加した。反応混合物を5分間撹拌し、2層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。
(実施例82〜84)
何らかの重大でない変更を行って、以上に挙げた実施例81に記載されている実験手順に従うことによって、実施例82〜84の化合物を調製した。
(実施例85)
N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(2,3-ジフルオロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-2-カルボキサミド
RTの中間体I-39(200.8mg、0.63mmol)のジクロロメタン(2.0mL)溶液に、激しく撹拌しながら、DIPEA(0.27mL、01.56mmol)、HATU(0.29g、0.75mmol)及び(1S,2S)2-アミノシクロヘキサノール塩酸塩(94.5mg、0.63mmol)を順次添加した。添加が完了した後、反応混合物を16時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈した。反応塊を水、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、溶媒を真空下で蒸発させた。得られた粗製塊をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。
(実施例86〜92)
何らかの重大でない変更を行って、以上に挙げた実施例85に記載されている実験手順に従うことによって、実施例86〜92の化合物を調製した。
(実施例93)
N-(cis-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(2,3-ジフルオロベンジル)-1-オキソ-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-2-カルボキサミド
実施例85の化合物(136.0mg、0.33mmol)をメタノールとTHFの1:1混合物(1.4mL)にとかしたRTの撹拌溶液に、NaIO4(76.5mg、0.36mmol)の水(1.6mL)溶液を15分かけて添加した。反応塊をRTで16時間撹拌し、セライトパッドで濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。粗製塊をジクロロメタンに溶解し、水及び塩水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。
(実施例94〜97)
何らかの重大でない変更を行って、以上に挙げた実施例93に記載されている実験手順に従うことによって、実施例94〜97の化合物を調製した。
(実施例98〜101)
何らかの重大でない変更を行って、実施例81に記載されている実験手順に従うことによって、実施例98〜101の化合物をそれぞれ実施例77〜80から容易に調製することができる。
(実施例98)
N-(3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド
(実施例99)
N-(3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド
(実施例100)
N-(3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-4-(2,3-ジフルオロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド
(実施例101)
N-(3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-4-(2-フルオロベンジル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド
(実施例102)
ムスカリンM1受容体に対するアロステリック力価EC50値の決定
組換え型のヒトムスカリンM1受容体及びpCRE-Lucレポーターシステムを発現している安定なCHO細胞株を細胞ベースアッセイに使用した。アッセイは、化合物のGPCRとの結合を決定するための非放射性ベースのアプローチをもたらす。この特異的アッセイにおいて、受容体の活性化又は抑制によってモジュレートされる細胞内サイクリックAMPのレベルが測定される。組換え細胞は、cAMP応答配列の制御下においてルシフェラーゼレポーター遺伝子を含んでいる。
上記の細胞を、96ウェル透明底白色プレートで10%ウシ胎仔血清(FBS)を含有するHams F12培地において増殖した。化合物又は標準アゴニストを添加する前に、細胞を一晩血清飢餓させた。OptiMEM培地におけるEC20のアセチルコリンと共に、細胞に添加する被験化合物の濃度を高めた。CO2インキュベータ中、37℃でインキュベーションを4時間続けた。培地を取り出し、細胞をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄した。細胞を溶解し、ルシフェラーゼ活性を発光測定装置で測定した。Graphpadソフトウェアを使用して、発光単位を化合物濃度に対してプロットした。化合物のEC50値は、EC20のアセチルコリンの存在下にルシフェラーゼ活性を50%刺激する際に必要とされる濃度と定義した。
(実施例103)
物体認識課題モデル
このモデルを使用することによって、本発明の化合物の認知増強特性を推定した。
Wistar雄性ラット(8〜10週齢)を実験動物として使用した。動物4匹を各ケージに収容した。実験より1日前から、動物に20%摂食制限を続けた。実験を通して、水は自由摂取させた。動物を、温度及び湿度が制御された部屋において12時間の明暗サイクルで維持した。アクリリックで構成されているオープンフィールドで、実験を実施した。1日目に、ラットを物体の非存在下に個々の活動領域(オープンフィールド)に1時間慣らした。
習熟(T1)及び選択(T2)試行の前に、ラット12匹の1群は媒体を受け、もう1組の動物は被験化合物又は被験化合物及びドネペジルを受けた。習熟相(T1)において、ラットを個別に活動領域に3分間置き、そこに同一の物体2つ(a1及びa2)を壁から10cmに配置した。T1の24時間後に、長期記憶試験の試行を行った。T1試行に置かれたとき、同じラットを同じ活動領域に置いた。選択相(T2)において、ラットに、習熟物体のコピー(a3)及び1個の新規物体(b)の存在下で活動領域を3分間探索させた。T1及びT2試行において、ストップウォッチを使用して、各物体の探索(嗅ぐ、舐める、噛む、又は1cm未満の距離に置かれた物体の方に鼻を向けながら震毛を動かす動作と定義される)を記録した。
T1は、習熟物体(a1+a2)を探索するのに費やされた総時間である。
T2は、習熟物体及び新規物体(a3+b)を探索するのに費やされた総時間である。
弁別指標=新規物体で費やされた時間/(新規及び習熟物体で費やされた時間)
物体認識試験をBehavioural Brain Research、1988、31、47〜59頁に記載されているように行った。
実施例18をドネペジルと組み合わせた効果
被験化合物である実施例18とドネペジルの組合せによって認められた認知向上効果は、どちらか一方の治療より高い。結果を図1及び図2に示す。
(実施例104)
物体認識課題モデル-スコポラミン負荷
このモデルを使用することによって、本発明の化合物の認知増強特性を推定した。
Wistar雄性ラット(8〜10週齢)を実験動物として使用した。動物4匹を各ケージに収容した。実験より1日前から、動物に20%摂食制限を続けた。実験を通して、水は自由摂取させた。動物を、温度及び湿度が制御された部屋において12時間の明暗サイクルで維持した。アクリリックで構成されているオープンフィールドで、実験を実施した。1日目に、ラットを物体の非存在下に個々の活動領域(オープンフィールド)に1時間慣らした。
習熟(T1)の前に、ラットは、媒体、又は媒体及びスコポラミン若しくは式(I)の化合物及びスコポラミンを受けた。習熟相(T1)において、ラットを個別に活動領域に3分間置き、そこに同一の物体2つ(a1及びa2)を壁から10cmに配置した。T1から3分後に、記憶試験の試行を行った。T1試行に置かれたとき、同じラットを同じ活動領域に置いた。選択相(T2)において、ラットに、習熟物体のコピー(a3)及び1個の新規物体(b)の存在下で活動領域を3分間探索させた。T1及びT2試行において、ストップウォッチを使用して、各物体の探索(嗅ぐ、舐める、噛む、又は1cm未満の距離に置かれた物体の方に鼻を向けながら震毛を動かす動作と定義される)を記録した。
T1は、習熟物体(a1+a2)を探索するのに費やされた総時間である。
T2は、習熟物体及び新規物体(a3+b)を探索するのに費やされた総時間である。
弁別指標=新規物体で費やされた時間/(新規及び習熟物体で費やされた時間)
(実施例105)
恐怖条件付け文脈学習課題
実験を2日にわたって実施した。1日目に、ラットをオペラント行動チャンバーに置き、2分間馴化させた。ラットは、不可避フットショック(無条件刺激(US):0.5〜0.7mA、3秒間の電気ショック)を受けた。1分の間隔に続いて、ショックを繰り返して、合計3回のUSを加えた。訓練後に、ラットに媒体又は被験化合物を投与した。訓練から120分後に、スコポラミン(0.3mg/kg、皮下投与)を投与した。
2日目に、ラットをオペラント行動チャンバーに置き、総フリージング時間のスコアを5分間つけた。被験化合物である実施例18は、スコポラミン誘発性記憶障害を改善した。その結果を図3に示す。
(実施例106)
げっ歯類薬物動態試験
Wistar雄性ラット(260±50グラム)を実験動物として使用した。動物を個別にポリプロピレン製ケージに収容した。試験より2日前に、Wistar雄性ラットをイソフルランで麻酔し、頚静脈カテーテルの外科的留置を行った。ラットを無作為に経口(3mg/kg)投与及び静脈内(1mg/kg)投与に分け(n=3匹/群)、終夜絶食した後、経口(p.o.)投与した。しかし、ラットに静脈内(i.v.)投与餌を割り当て、水は自由摂取させた。
所定の時点で、頚静脈を経由して、血液を採取し、等量の生理食塩水を補充した。採取した血液を、抗凝血薬として10μLのヘパリンが入っている標識されたエッペンドルフ型チューブに移し込んだ。典型的には、以下の時点で血液試料を採取した。投与後0.08、0.25、0.5、1、2、4、6、8、及び24時間。血液を4000rpmで10分間遠心した。血漿を分離し、分析するまで-80℃で凍結貯蔵した。血漿中の被験化合物の濃度を、適切な抽出技法を利用する適格なLC-MS/MS方法で定量した。被験化合物を血漿中約1〜1000ng/mLの較正範囲で定量した。バッチ単位で較正試料を使用して、試験試料を分析し、品質管理試料がバッチ中に広まった。
薬物動態パラメータCmax、Tmax、AUCt、T1/2、クリアランス、Vz及びバイオアベイラビリティは、標準ノンコンパートメンタルモデルを用いたノンコンパートメンタルモデルで、Phoenix WinNonlin 6.0.2又は6.0.3バージョンソフトウェアパッケージを使用することによって算出した。
(実施例107)
げっ歯類脳透過性試験
Wistar雄性ラット(260±40グラム)を実験動物として使用した。動物3匹を各ケージに収容した。動物には、実験を通して水及び餌を自由摂取させ、12時間の明暗サイクルで維持した。
ラットにおいて、脳透過性を別個の様式で決定した。投与日より1日前に、Wistar雄性ラットを馴化させ、それらの体重によって無作為に群に分けた。各時点(0.50、1及び2時間)において、n=3匹の動物を使用した。
被験化合物を適切に予め製剤化し、(遊離塩基当量)3mg/kgで経口投与した。イソフルラン麻酔を使用することによって、心臓穿刺により血液試料を取り除いた。動物を屠殺して、脳組織を採取した。血漿を分離し、脳試料をホモジナイズし、分析するまで-20℃で凍結貯蔵した。LC-MS/MS方法を用いて、被験化合物の血漿及び脳中における濃度を決定した。
血漿及び脳ホモジネート中の被験化合物を、適切な抽出技法を利用する適格なLC-MS/MS方法で定量した。被験化合物を血漿及び脳ホモジネート中1〜500ng/mLの較正範囲で定量した。バッチ単位で較正試料を使用して、試験試料を分析し、品質管理試料がバッチ中に広まった。脳-血漿比の程度(Cb/Cp)を算出した。
(実施例108)
皮質における可溶性アミロイド前駆体タンパク質α(sAPPα)レベルのモジュレーション
M1受容体の活性化は、アルツハイマー病における認知障害の対症療法をもたらすことに加えて、AD患者において疾患修飾効果も示す。M1受容体におけるポジティブアロステリックモジュレーターは、アミロイド前駆体タンパク質の非アミロイド形成経路を介したプロセシングを示唆するsAPPαの発生をインビトロで増大させることを明らかにした。
実験手順
ラット脳における皮質sAPPαレベルの推定
Wister雄性ラット(250±40グラム)を無作為に異なる処置群(n=8匹/群)に分けた。対照群のラットには、媒体(0.25%HEC HHX 99.75%+ツイーン80 0.25%)を腹腔内(i.p.)投与した。処置群のラットは、被験化合物の単回腹腔内注射(投与量2mL/kg)を受けた。ラットは、被験化合物の投与から60分後に頸椎脱臼によって屠殺した。脳を速やかに摘出し、皮質を-20℃で解剖した。皮質を直ちにドライアイス上に置き、秤量した後、酵素結合性免疫吸着測定法(ELISA)を用いたsAPPαの定量まで-80℃で貯蔵していた。
マウス脳における皮質sAPPαレベルの推定
C57BL/6J雄性マウス(25±5グラム)を無作為に5群(n=8匹/群)に分けた。対照群のマウスには、媒体(0.25%HEC HHX 99.75%+ツイーン80 0.25%)を腹腔内(i.p.)投与し、処置群のマウスは実施例18の単回腹腔内注射(投与量10mL/kg)を受けた。マウスは、被験化合物の投与から60分後に頸椎脱臼によって屠殺した。脳を速やかに摘出し、皮質を-20℃で解剖した。皮質を直ちにドライアイス上に置き、秤量した後、酵素結合性免疫吸着測定法(ELISA)を用いたsAPPαの定量まで-80℃で貯蔵していた。
試料調製
1.プロテアーゼ阻害薬カクテル錠剤(コンプリートミニ、Roche社製、1錠で8mL用)をトリス緩衝食塩溶液(TBS)に添加した後、緩衝液を組織処理に使用した。
2.皮質組織を解凍し、5倍量のTBSでホモジナイズし、溶液を15,000rpm、4℃で90分間遠心した。
3.上澄液を廃棄し、5倍量のTBSでホモジナイズした。試料を15,000rpm、4℃で30分間遠心した。
4.上澄液を廃棄し、沈澱物を10倍量の(50mMトリス緩衝液、pH:7.6中)6Mグアニジン-HClで超音波処理した。超音波処理を毎回5秒間で4回繰り返した。
5.得られた混合物を室温で30分間インキュベートし、15,000rpm、4℃で30分間遠心した。上澄液をEIA緩衝液で100倍希釈した後、プレコートされたELISAプレートに添加した。
ELISAキットによるsAPPαの測定
被験化合物の急性期治療の役割をsAPPαレベルについて調査するために、このタンパク質の発現を、処置及び無処置のラットの皮質から得られたホモジネートにおいて、ELISAアッセイを使用することによって測定した。ELISAキットのマニュアル(マウス/ラットsAPPα ELISA、カタログ番号:JP27419、Immuno-Biological Laboratories社、Hamburg、Germany)に記載されている手順に全面的に従った。
統計解析
Graph Pad Prism(バージョン4)を使用して、統計解析を行った。結果は、対照値(媒体で処置されたラット)の百分率として表されるsAPPαの平均±SEMレベルとして表される。処置後の統計学的有意差は、一元配置ANOVAと、その後に続くダネットの事後検定を用いて評価し、有意水準を0.05未満のp値より低く設定した。
参考文献
Neurotherapeutics、2008、5、433〜442頁
Current Alzheimer Research、2009、6、112〜117頁
The Journal of Neuroscience、2009、29、14271〜14286頁
Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、2003、305、864〜871頁
結果
処置から60分後に、被験化合物である実施例18は、マウス脳において皮質sAPPαレベルの有意な増加をもたらし、用量10mg/kg、腹腔内投与で38%の平均増加が認められた。結果を図4に示す。同様に、実施例18は、ラット脳の皮質sAPPαレベルの用量依存的増加をもたらし、用量10mg/kg、腹腔内投与で26%の平均最大増加が認められた。結果を図5に示す。
(実施例109)
前頭皮質における脳血流量のモジュレーション
ラットを用いて、被験化合物が脳血流量のモジュレーションに及ぼす効果を評価した。
ラットを実験室環境に少なくとも7日間馴化させた。ラット(300〜350グラム)を1群4匹で管理された環境(温度=21±3℃;湿度=30〜70%)に収容し、12時間の明暗サイクルで維持し、午前07:00に照明を点けた。餌及び水は自由摂取させた。
ラットに、(腹腔内)12%ウレタン麻酔した。動物の深部体温をヒーティングパッド及び直腸温度プローブにより37℃に維持した。後肢の腹側の1か所に小さく切開し、大腿静脈を医薬用途向けPE10チュービングでカニューレ処置した。次いで、動物を定位固定フレームに合わせて置き、正中切開を行って、頭蓋を曝露した。ドリルで頭蓋穿孔を前頭皮質(ブレグマより1mm前及びブレグマの4mm側方の定位座標)にあけた。流量200mL/分の管理されたガス供給装置に連結されている定位固定装置のノーズコーンを経由して、酸素を供給した。レーザードップラープローブ(AD Instruments Inc社)を孔の上に配置して、脳血流量をモニターした。レーザードップラープローブを、コンピュータ化されたデータ取得システム(PowerLab 16/30、AD Instruments Inc社)に連結した。脳血流量が30分間安定した後、媒体又は被験化合物を静脈内投与した。脳血流量を更に90分間収集した。得られたデータを、安静時基礎血流量レベルに対する増加(%)として算出した。一元配置ANOVAと、その後に続くボンフェローニの事後検定を用いて、被験化合物データと対照群を比較した。
参考文献
Psychopharmacology (Berl)、2013、225、21〜30頁
結果
実施例18は、図6に示されているように脳血流量を有意に増加させた。

Claims (12)

  1. 式(I)の化合物、又はその同位体形、立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩
    [式中、
    A1及びA2はそれぞれ独立して、CH、CF又はNを表し、
    WはO、S、S(O)又はS(O)2であり、
    R1は、
    であり、
    R2は、
    であり、
    *は結合点を表し、
    R3は、OH、F、NH2又はHであり、
    R4はそれぞれの出現において独立して、ハロゲン、-O-CH3、-S-CH3、-N(CH3)2、-CH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OH、-CN、フェニル、ピリジル及び水素から選択され、フェニル及びピリジルは、ハロゲン又はCH3からなる群から選択される1個又は複数の置換基で場合によって置換されており、
    Xは、CH2、O又はNHであり、
    aは0又は1であり、bは1又は2である]。
  2. WがOであり、
    A1及びA2がCHであり、
    R1が、
    であり、
    R2が、
    である、
    請求項1に記載の式(I)の化合物。
  3. WがSであり、
    A1及びA2がCHであり、
    R1が、
    であり、
    R2が、
    である、
    請求項1に記載の式(I)の化合物。
  4. WがOであり、
    A1及びA2がCHであり、
    R1が、
    であり、
    R2が、
    であり、
    XがCH2である、
    請求項1に記載の式(I)の化合物。
  5. WがSであり、
    A1及びA2がCHであり、
    R1が、
    であり、
    R2が、
    であり、
    XがCH2である、
    請求項1に記載の式(I)の化合物。
  6. N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(2-フルオロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-フルオロ-4-(2-フルオロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-{2-フルオロベンジル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-ベンジル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(4-メトキシベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-(4-メトキシベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(3-フルオロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-(3-フルオロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(3-メトキシベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-(3-メトキシベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(2-メトキシピリジン-4-イルメチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-(2-メトキシピリジン-4-イルメチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(4-フルオロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-(4-フルオロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(2-メトキシピリジン-5-イルメチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-(2-メトキシピリジン-5-イルメチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(3-トリフルオロメチルベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(2,3-ジフルオロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(3,4-ジフルオロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(3-ヒドロキシテトラヒドルピラン-4-イル)-4-(2,3-ジフルオロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(2-クロロピリジン-5-イルメチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(ピリジン-3-イルメチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(ピリジン-4-イルメチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(2-クロロピリジン-4-イルメチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(ピリジン-2-イルメチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(3,4-ジクロロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(2-メチルピリジン-3-イルメチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(2,4-ジクロロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-フルオロ-4-(2,3-ジフルオロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-ベンジル-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-ベンジル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-3-カルボキサミド;
    N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-{2,3-ジフルオロベンジル}-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-3-カルボキサミド;
    N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(2,3-ジフルオロベンジル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(3-フルオロピリジン-4-イルメチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(4-フルオロベンジル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-(3-フルオロベンジル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-3-カルボキサミド;
    N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(2-トリフルオロメチルベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(2-クロロベンジル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(trans-1R,2R-2-ヒドロキシシクロペンチル)-4-(2,3-ジフルオロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(trans-1R,2R-2-ヒドロキシシクロペンチル)-4-(2-フルオロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(2-クロロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(trans-1R, 2R-2-ヒドロキシシクロペンチル)-4-(2,3-ジフルオロベンジル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(2-ヒドロキシメチルフェニル)-4-(2-フルオロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(2-ヒドロキシメチルフェニル)-4-(2,3-ジフルオロベンジル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(2-ヒドロキシメチルフェニル)-4-(2,3-ジフルオロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(2-ヒドロキシメチルフェニル)-4-(2-フルオロベンジル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(1-ヒドロキシメチル-2-メチルプロピル)-8-フルオロ-4-(2-フルオロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-ベンジル-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(cis-1R, 2R-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-{2-フルオロベンジル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(cis-1R, 2R-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-{2-フルオロベンジル}-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-{3-フルオロベンジル}-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(2-フェニルピリジン-4-イルメチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-フルオロ-4-(2-フェニルピリジン-4-イルメチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(2-クロロピリジン-4-イルメチル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(2-フルオロベンジル)-5-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(ピリジン-2-イルメチル)-5-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(ピリジン-4-イルメチル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(6'-フルオロ-5'-メチル-[2,3']ビピリジニル-4-イルメチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-ピリジン-4-イルメチル]-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルメチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(2-フルオロベンジル)-5,8-ジフルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-フルオロ-4-(3-フルオロピリジン-4-イルメチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-フルオロ-4-(2-メチルピリジン-4-イルメチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-フルオロ-4-(2-メチルピリジン-5-イルメチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(2-メチルピリジン-4-イルメチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(2-メチルピリジン-5-イルメチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-5,8-ジフルオロ-4-(ピリジン-4-イルメチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(3-フルオロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(3-トリフルオロメチルベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(2-メトキシピリジン-5-イルメチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(ピリジン-4-イルメチル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-4-(2-フルオロベンジル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-4-(2,3-ジフルオロベンジル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-4-(2,3-ジフルオロベンジル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-4-(2-フルオロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(2,3-ジフルオロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-2-カルボキサミド;
    N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(3-フルオロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-2-カルボキサミド;
    N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-ベンジル-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-2-カルボキサミド;
    N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-{4-メトキシベンジル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-2-カルボキサミド;
    N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-{4-フルオロベンジル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-2-カルボキサミド;
    N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-{ピリジン-4-イル-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-2-カルボキサミド;
    N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-{2-クロロピリジン-5-イル-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-2-カルボキサミド;
    N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-{ピリジン-2-イル-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-2-カルボキサミド;
    N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(2,3-ジフルオロベンジル)-1-オキソ-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-2-カルボキサミド;
    N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-ベンジル-1-オキソ-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-2-カルボキサミド;
    N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-{3-フルオロベンジル}-1-オキソ-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-2-カルボキサミド;
    N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-{ピリジン-2-イル-メチル}-1-オキソ-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-2-カルボキサミド;
    N-(cis-1S, 2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-{2-クロロピリジン-5-イル-メチル}-1-オキソ-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-2-カルボキサミド;
    N-(3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
    N-(3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-4-(2,3-ジフルオロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;及び
    N-(3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-4-(2-フルオロベンジル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド
    からなる群から選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  7. 薬学的に許容される塩が、
    N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-4-(2-フルオロベンジル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
    N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-4-(2,3-ジフルオロベンジル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
    N-(3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-4-(2,3-ジフルオロベンジル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩;
    N-(3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-4-(2-フルオロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩;
    N-(3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩;
    N-(3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩;
    N-(3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-4-(2,3-ジフルオロベンジル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩;及び
    N-(3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-4-(2-フルオロベンジル)-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
    からなる群から選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容される添加物又は担体を含む医薬組成物。
  9. アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、疼痛又は睡眠障害からなる群から選択されるムスカリンM1受容体を介して媒介される臨床状態の治療における使用のための、請求項8に記載の医薬組成物。
  10. アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、疼痛又は睡眠障害からなる群から選択されるムスカリンM1受容体に関連した障害の治療における使用のための、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物の、ムスカリンM1受容体に関連した障害の治療薬の製造における使用。
  12. ムスカリンM1受容体に関連した障害が、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、疼痛又は睡眠障害からなる群から選択される、請求項11に記載の化合物の使用。
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