EA032602B1 - Положительные аллостерические модуляторы мускаринового рецептора м1 - Google Patents

Положительные аллостерические модуляторы мускаринового рецептора м1 Download PDF

Info

Publication number
EA032602B1
EA032602B1 EA201792594A EA201792594A EA032602B1 EA 032602 B1 EA032602 B1 EA 032602B1 EA 201792594 A EA201792594 A EA 201792594A EA 201792594 A EA201792594 A EA 201792594A EA 032602 B1 EA032602 B1 EA 032602B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
carboxamide
benzo
oxazine
cis
hydroxycyclohexyl
Prior art date
Application number
EA201792594A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201792594A1 (ru
Inventor
Рамакришна Нироджи
Абдул Рашид Мохаммед
Анил Карбхари Схинде
Шанкар Редди Гаггинапалли
Венкатесварлу Джасти
Original Assignee
Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед filed Critical Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед
Publication of EA201792594A1 publication Critical patent/EA201792594A1/ru
Publication of EA032602B1 publication Critical patent/EA032602B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Arrangement And Driving Of Transmission Devices (AREA)
  • Electrophonic Musical Instruments (AREA)
  • Liquid Crystal Display Device Control (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы (I) или стереоизомерам и фармацевтически приемлемым солям в качестве положительных аллостерических модуляторов мускаринового рецептора M1. Изобретение также относится к способу получения таких соединений и к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения. Соединения изобретения полезны при лечении различных расстройств, которые связаны с мускариновым рецептором M1

Description

Изобретение относится к соединению формулы (I) или стереоизомерам и фармацевтически приемлемым солям в качестве положительных аллостерических модуляторов мускаринового рецептора М1. Изобретение также относится к способу получения таких соединений и к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения. Соединения изобретения полезны при лечении различных расстройств, которые связаны с мускариновым рецептором М1
032602 Β1
Область техники
Изобретение относится к соединениям формулы (I) или к их изотопным формам, стереоизомерам или фармацевтически приемлемым солям в качестве положительных аллостерических модуляторов мускаринового рецептора М1 (ПАМ М1 (М1 РАМз)). Изобретение также описывает способ получения таких соединений, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и их применение.
Уровень техники
Мускариновые ацетилхолиновые рецепторы (тАСЬК) принадлежат к классу А семейства сопряженных с О-белком рецепторов (ОРСК). Они широко экспрессированы по всему организму. На сегодняшний день идентифицировано пять подтипов, обозначаемых от М1 до М5, которые соответствуют эндогенному нейротрансмиттеру ацетилхолину (АСЬ). Они играют ключевую роль при регуляции активности многих важных функций центральной и периферической нервной системы, включая когнитивную функцию. М1, М3 и М5 сопряжены с Оц, тогда как М2 и М4 сопряжены через Οΐ/о с нисходящими сигнальными путями и связаны с эффекторными системами (Спйса1 Кеу1егсз ΐπ №игоЬю1оду, 1996, 10, 6999; Рйагшасо1оду & ТЬегареийсз, 2008, 117, 232-243). М2 и М3 сильно экспрессируют на периферии и, как известно, вовлечены в моторику желудочно-кишечного тракта (ΟΙ) и парасимпатические реакции (I ЭТе 8с1епсез, 1993, 52, 441-448). Мускариновый рецептор М1 преимущественно экспрессирован в таких областях головного мозга, как кора головного мозга, гиппокамп и миндалевидное тело, и, следовательно, селективная активация рецептора М1, как можно ожидать, способствует оживлению когнитивного функционирования (Аппа1з о£ \еиго1оду, 2003, 54, 144-146).
Ксаномелин, агонист мускаринового ацетилхолинового рецептора, с приемлемой селективностью для подтипов М1 и М4 оказал значительные влияния на мыслительный процесс при клинических испытаниях при болезни Альцгеймера (БА (АО)) (Акйе1шег О1зеазе и Аззос1а1еб О1зогбегз, 1998, 12(4), 30412), хотя желудочно-кишечные побочные эффекты приводят к высокому индексу выбывших из исследования при клинических испытаниях. Между подтипами мускаринового рецептора существует высокая степень консервации на их сайтах связывания ортостерического лиганда ацетилхолина, что делает трудным идентификацию селективного агониста М1.
Чтобы обойти такую проблему селективности и безопасности, альтернативный подход состоит в разработке ПАМ М1, которые действуют при менее консервативном аллостерическом сайте связывания. Компания Мегск сообщила о разработке положительного аллостерического модулятора М1 РрСА, (1{[4-циан-4-(пиридин-2-ил)пиперидин-1 -ил]метил} -4-оксо-4Н-хинолизин-3-карбоновая кислота). Это соединение является высоко селективным для М1 в сравнении с другими подтипами мускариновых рецепторов и, как установлено, эффективен в некоторых доклинических моделях когнитивной функции (Рзусйорйагшасо1оду, 2013, 225(1), 21-30) без желудочно-кишечных побочных эффектов при дозах, равных или меньше, чем пятикратный порог от минимальной эффективной дозы, требуемой для улучшения когнитивной функции. В доклинических исследованиях показано, что активация М1 повышает концентрацию нейротрансмиттера ацетилхолина в головном мозге. Более того, активация М1 обладает потенциалом в качестве изменяющей течение заболевания терапии в случае БА как за счет смещения процессинга АРР в направлении неамилоидогенного пути α-секретазы, так и за счет понижения гиперфосфорилирования 1аи-белка. Положительные аллостерические модуляторы рецептора М1, как продемонстрировано, увеличивают синтез зАРРа ίη-νίΙΐΌ (ТЬе 1оигпа1 о£ Хешозоепсе, 2009, 29, 14271-14286). Таким образом, ПАМ М1 обеспечивают подход, направленный как на симптоматическое, так и на изменяющее течение заболевания лечение когнитивных расстройств при БА и шизофрении.
Публикации РСТ заявок на патент, \ХО 2015049574, \ХО 2015028483, \ХО 2007067489 и \ХО 2011149801, описывают некоторые соединения из числа ПАМ М1. Хотя на сегодняшний день некоторое количество ПАМ М1 описано в литературе, на рынке отсутствует лекарство, действующее как ПАМ М1. Таким образом, есть неудовлетворенная потребность и возможность для открытия и развития новых ПАМ М1 с новыми химическими структурами, лишенных любых побочных эффектов, для лечения расстройств, которые регулируются рецепторами М1.
Сущность изобретения
В первом аспекте изобретение относится к ПАМ М1 соединения формулы (I)
где А1 и А2 каждый независимо означает СН, СБ или Ν; представляет собой О, 8, 8(О) или 8(О)2;
К1 представляет собой
- 1 032602
где * означает точку присоединения;
К3 представляет собой ОН, Ρ, ΝΗ2 или Н;
К4 в каждом случае независимо выбирают из атома галогена, -О-СН3, -8-СН3, -Ν(ΟΗ3)2, -СН3, -СР3, -СНР2, -СН2Р, -ОН, -СН фенила, пиридила и атома водорода; где фенил и пиридил необязательно замещены одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из атома галогена или СН3;
X представляет собой СН2, О или НН;
а принимает значение 0 или 1; и Ь принимает значение 1 или 2;
или к его изотопной форме, стереоизомеру, таутомеру или к фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам получения соединения формулы (I) или его стереоизомера и фармацевтически приемлемой соли.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I), или его стереоизомера и его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемые эксципиенты или носители.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), или его стереоизомеру и его фармацевтически приемлемой соли, для применения в качестве ПАМ М1.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), или его стереоизомеру и его фармацевтически приемлемой соли, для применения при лечении различных расстройств, выбираемых из БА (АО), шизофрении, когнитивных расстройств, боли или расстройств сна.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения расстройств, связанных с мускариновым рецептором М1, включающим введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), или его стереоизомера и его фармацевтически приемлемой соли.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I), или его стереоизомера и его фармацевтически приемлемой соли, для производства медикамента для лечения расстройств, связанных с мускариновым рецептором М1.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 - влияние соединения примера 18 с донепезилом при индуцированном возрастом нарушении памяти;
фиг. 2 - индекс дискриминативности, показывающий влияние соединения примера 18 с донепезилом при индуцированном возрастом нарушении памяти;
фиг. 3 - влияние соединения примера 18 на индуцированное скополамином нарушение памяти;
фиг. 4 - влияние соединения примера 18 на уровни кортикального δΑΡΡα у самцов мышей С57ВБ/61;
фиг. 5 - влияние соединения примера 18 на уровни кортикального δΑΡΡα у самцов крыс Шь1аг;
фиг. 6 - влияние соединения примера 18 на мозговое кровообращение в лобном отделе коры.
Подробное описание изобретения
Если не указано иное, следующие термины, используемые в описании и в формуле изобретения, имеют приведенные ниже значения.
Термин галоген означает атом фтора, хлора, брома или йода.
Выражение терапевтически эффективное количество определяют как количество соединения настоящего изобретения, которое (1) лечит конкретное заболевание, состояние или расстройство, (ίί) устраняет один или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, (ίίί) задерживает развитие одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанных в настоящем документе.
- 2 032602
Термин изотопная форма, используемый в настоящем документе, относится к соединению формулы (I), в котором один или более атомов соединения формулы (I) замещены их соответствующими изотопами. Например, изотопы атома водорода включают 2Н (дейтерий) и 3Н (тритий).
Термин стереоизомеры, используемый в настоящем документе, относится к изомерам соединения формулы (I), которые отличаются по расположению их атомов в пространстве. Соединения, раскрытые в настоящем описании, могут существовать в виде единичных стереоизомеров, рацематов и/или смесей энантиомеров и/или диастереомеров. Все такие единичные стереоизомеры, рацематы и их смеси, как подразумевают, находятся в рамках объема настоящего изобретения.
Термин фармацевтически приемлемая соль, используемый в описании, относится к солям активного соединения, т.е. соединения формулы I, и полученным по реакции с соответствующей кислотой или производным кислоты в зависимости от конкретных заместителей, находящихся в соединениях, описанных в настоящем документе.
Варианты осуществления изобретения.
Настоящее изобретение охватывает без ограничения все соединения, описываемые соединением формулы (I), однако предпочтительные аспекты и элементы изобретения представлены в документе в форме приведенных ниже вариантов осуществления.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), в котором А представляет собой О; или к его изотопной форме, стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), в котором А представляет собой 8 или 8 (О); или к его изотопной форме, стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), в котором А1 представляет собой СН или СТ; или к его изотопной форме, стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), в котором А1 представляет собой Ν; или к его изотопной форме, стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), в котором А2 представляет собой СН или СТ; или к его изотопной форме, стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), в котором А2 представляет собой Ν; или к его изотопной форме, стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), в котором А представляет собой О; А1 представляет собой СН или СТ; или к его изотопной форме, стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), в котором А представляет собой О; А2 представляет собой СН или СТ; или к его изотопной форме, стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I), в котором
В1 представляет собой
где * означает точку присоединения; X, В3 и а имеют значения, определенные в первом аспекте; или к его изотопной форме, стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I), в котором
В1 представляет собой
К3 ;
где * означает точку присоединения; X, В3 и а имеют значения, определенные в первом аспекте; или к его изотопной форме, стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), в котором
В1 представляет собой
- 3 032602
где * означает точку присоединения; или к его изотопной форме, стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I), в котором К2 представляет собой
где * означает точку присоединения; К4 и Ь имеют значения, определенные в первом аспекте, или его изотопной форме, стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I), в котором К2 представляет собой
где * означает точку присоединения; К4 и Ь имеют значения, определенные в первом аспекте, или его изотопной форме, стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I), в котором К2 представляет собой
где * означает точку присоединения; К4 и Ь имеют значения, определенные в первом аспекте, или его изотопной форме, стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I), в котором К1 представляет собой
К2 представляет собой
где * означает точку присоединения; X представляет собой СН2; К3, К4, а и Ь имеют значения, определенные в первом аспекте; или к его изотопной форме, стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I), в котором
К1 представляет собой
К2 представляет собой
- 4 032602
где * означает точку присоединения; X представляет собой СН2; К3, К4, а и Ь имеют значения, определенные в первом аспекте, или к его изотопной форме, стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), в котором
К1 представляет собой
деленные в первом аспекте, или к его изотопной форме, стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли.
А1 К1
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I), в котором представляет собой О;
и А2 представляют собой СН;
представляет собой
те; или к его изотопной форме, стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I), в котором представляет собой 8;
и А2 представляют собой СН;
представляет собой А1 К1 К2 представляет собой
где * означает точку присоединения; К3, К4, X, а и Ь имеют значения, определенные в первом аспекте; или к его изотопной форме, стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли.
- 5 032602
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I), в котором представляет собой О;
А1 и А2 представляют собой СН;
В1 представляет собой
В2 представляет собой
5?
где * означает точку присоединения; X представляет собой СН2; В3, В4, а и Ь имеют значения, определенные в первом аспекте; или к его изотопной форме, стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I), в котором представляет собой 8;
А1 и А2 представляют собой СН;
В1 представляет собой
В2 представляет собой &
где * означает точку присоединения; X представляет собой СН2; В3, В4, а и Ь имеют значения, определенные в первом аспекте; или к его изотопной форме, стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли.
В еще одном другом варианте осуществления типичные соединения по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются ими
- 6 032602
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(2-фторбензил)-4Нбензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(цис-15,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(2-фторбензил)-8фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-{2-фторбензил}-4Нпиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-Ьепгу1-4Н-бензо[1,4]· оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(4-метоксибензил)-4Нбензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-4-(4-метоксибензил)-4Нбензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(3-фторбензил)-4Нбензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-4-(3-фторбензил)-4Нбензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(3-метоксибензил)-4Н· бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-4-(3-метоксибензил)-4Нбензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(2-метоксипиридин-4илметил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метоксипиридин-4-илметил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(4-фторбензил)-4Нбензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-4-(4-фторбензил)-4Нбензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(2-метоксипиридин-5илметил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метоксипиридин-5-илметил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(3-трифторметилбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(2,3-дифторбензил)4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
- 7 032602
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(3,4-дифторбензил) 4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(З-Гидрокситетрагидропиран-4-ил)-4-(2,3-дифторбензил)-4Нбензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(2-хлорпиридин-5-илметил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(пиридин-3-илметил)4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(пиридин-4-илметил)4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(2-хлорпиридин-4илметил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(пиридин-2-илметил)4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(3,4-дихлорбензил)4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(2-метилпиридин-З-илметил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(2,4-дихлорбензил)4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(2,3-дифторбензил)-8фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-бензил-4Н-пиридо[3,2Ь][1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-1-бензил-1Н-пиридо[2,3Ь][1,4]оксазин-3-карбоксамид;
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)—1—{2,3-дифторбензил}1Н-пиридо[2,3-Ь][1,4]оксазин-3-карбоксамид;
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(2,3-дифторбензил)4Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(З-фторпиридин-4-илметил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(4-фторбензил)-4Нпиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-1-(3-фторбензил)-1Нпиридо[2,3-Ь][1,4]оксазин-3-карбоксамид;
- 8 032602
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(2-трифторметилбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(2-хлорбензил)-8фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(транс-1К,2К-2-Гидроксициклопентил)-4-(2,3-дифторбензил) 4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(транс-1К,2К-2-Гидроксициклопентил)-4-(2-фторбензил)-4Нбензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(2-хлорбензил)-4Нбензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(транс-1К,2К-2-Гидроксициклопентил)-4-(2,3-дифторбензил) 8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(2-Гидроксиметилфенил)-4-(2-фторбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(2-Гидроксиметилфенил)-4-(2,3-дифторбензил)-8-фтор-4Нбензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(2-Гидроксиметилфенил)-4-(2,3-дифторбензил)-4Нбензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(2-Гидроксиметилфенил)-4-(2-фторбензил)-8-фтор-4Нбензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(1-Гидроксиметил-2-метилпропил)-4-(2-фторбензил)-8-фтор4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-бензил-8-фтор-4Нбензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(цис-1К,2К-2-Гидроксициклогексил)-4-{2-фторбензил}-4Нбензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(цис-1К,2К-2-Гидроксициклогексил)-4-{2-фторбензил}-8фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-{3-фторбензил}-8фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(2-фенилпиридин-4-ил· метил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(2-фенилпиридин-4-ил· метил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(2-хлорпиридин-4-илметил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
- 9 032602
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(2-фторбензил)-5фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(пиридин-2-илметил)5-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(пиридин-4-илметил)8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν- (цис-13,23-2-Гидроксициклогексил) -4- ( 6'-фтор-5'-метил[2,3']бипиридинил-4-илметил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-[2-(1-метил-1Нпиразол-3-ил)пиридин-4-илметил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-2карбоксамид;
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(1-метил-1Н-пиразол3-илметил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(2-фторбензил)-5,8дифтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(З-фторпиридин-4-илметил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(2-метилпиридин-4-илметил) -8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(2-метилпиридин-5-ил метил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(2-метилпиридин-4-илметил) -4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(2-метилпиридин-5-илметил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(пиридин-4-илметил)5,8-дифтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(З-Гидрокситетрагидропиран-4-ил)-4-(3-фторбензил)-4Нбензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(З-Гидрокситетрагидропиран-4-ил)-4-(4-фторбензил)-8-фтор4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(З-Гидрокситетрагидропиран-4-ил)-4-(3-трифторметилбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(З-Гидрокситетрагидропиран-4-ил)-4-(2-метоксипиридин-5илметил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
- 10 032602
Ν-(З-Гидрокситетрагидропиран-4-ил)-4-(пиридин-4-илметил)-8· фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(З-Фторпиперидин-4-ил)-4-(2-фторбензил)-8-фтор-4Нбензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(З-Фторпиперидин-4-ил)-4-(2,3-дифторбензил)-8-фтор-4Нбензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(З-Гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2,3-дифторбензил)-8-фтор4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(З-Гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2-фторбензил)-4Нбензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(2,3-дифторбензил)4Н-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид;
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(3-фторбензил)-4Нбензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид;
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-бензил-4Нбензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид;
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-{4-метоксибензил}-4Нбензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид;
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-{4-фторбензил}-4Нбензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид;
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-{пиридин-4-илметил}4Н-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид;
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-{2-хлорпиридин-5-илметил}-4Н-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид;
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-{пиридин-2-илметил}4Н-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид;
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(2,3-дифторбензил)-1оксо-4Н-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид;
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-бензил-1-оксо-4Нбензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид;
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-{3-фторбензил}-1оксо-4Н-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид;
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-[пиридин-2-илметил}1-оксо-4Н-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид;
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-{2-хлорпиридин-5-илметил}-1-ОКСО-4Н-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид;
- 11 032602
Ν-(З-Гидроксипиперидин-4-ил)-4-(4-фторбензил)-8-φτορ-4Ηбензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(З-Гидроксипиперидин-4-ил)-4-(4-фторбензил)-4Нбензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
Ν-(З-Гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2,3-дифторбензил)-4Нбензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; и
Ν-(З-Гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2-фторбензил)-8-фтор-4Нбензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
или их фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном другом варианте осуществления типичные соединения фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению включают, но без ограничения ими:
Гидрохлорид Ν-(З-фторпиперидин-4-ил)-4-(2-фторбензил)-8фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамида;
Гидрохлорид Ν-(З-фторпиперидин-4-ил)-4-(2,3-дифторбензил)8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамида;
Трифторацетат Ν-(З-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2,3дифторбензил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамида;
Трифторацетат Ν-(З-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2фторбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамида;
Трифторацетат Ν-(З-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(4фторбензил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамида;
Трифторацетат Ν-(З-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(4фторбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамида;
Трифторацетат Ν-(З-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2,3дифторбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамида и
Трифторацетат Ν-(З-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2фторбензил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамида.
Общая схема 1 показывает способы получения промежуточных соединений, в которых представляет собой О и 8; А1, А2 и К2 имеют значения, определенные в первом аспекте.
Общая схема 1
Стадия 1. Получение соединения формулы (и).
Соединение формулы (1) вводят в реакцию с этилбромацетатом в присутствии основания, выбираемого из карбоната цезия, карбоната калия, карбоната натрия, бикарбоната натрия, гидроксида натрия и гидроксида калия, в растворителе, выбираемом из ацетонитрила, ДХМ, ДХЭ, ацетона, ТГФ, ДМФА и ДМСО, при температуре в интервале 80-100°С в течение 15-17 ч, получают соединение формулы (и).
Стадия 2. Получение соединения формулы (ΐΐΐ).
Соединение формулы (ΐΐ), полученное на стадии 1, вводят в реакцию с метилформиатом в присутствии гидрида натрия, трет-бутоксида натрия, трет-бутоксида калия, диизопропиламида лития (ЬЭА) или гексаметилдисилазида лития (ΓΪΗΜΏ8) при температуре от 0°С до комнатной температуры (КТ) в течение 3-5 ч, получают соединение формулы (ΐΐΐ).
Стадия 3. Получение соединения формулы (ΐν).
Соединение формулы (ΐΐΐ), полученное на стадии 2, вводят в реакцию с амином, К2-СН2-ПН2, в растворителе, выбираемом из метанола, этанола и изопропанола, при температуре в интервале 25-30°С в
- 12 032602 течение 10-14 ч, получают соединение формулы (ίν). Амины, К2-СН2-МН2, или приобретают из коммерческих источников или готовят из любых их соответствующих галогенидов/мезилатов/тозилатов через азиды или путем восстановления соответствующих нитрилов. Галогениды/мезилаты/тозилаты замещают азидом, используя азид натрия, в растворителях, выбираемых из ДМСО, ДМФА, ДМАА и Ν-МП, при температуре в интервале от КТ до 110°С. Азиды и нитрилы восстанавливают с использованием восстанавливающих агентов, выбираемых из РРй3/Н2О, Рб/С/Н2, никеля Ренея и ΝαΒΙ Ι.ι'ΝίΕΕ, в растворителях, выбираемых из ТГФ, МеОН, ЕЮН и Н2О, в интервале температур от 0°С до КТ.
Стадия 4. Получение соединения формулы (ν).
Соединение формулы (ίν), полученное на стадии 3, вводят в реакцию с йодидом меди, хлоридом меди или бромидом меди в присутствии основания, выбираемого из карбоната цезия, карбоната калия или фосфата калия, в растворителе, выбираемом из ДМФА, Ν-МП, ДМАА, ДМСО, ТГФ и ДХЭ, при температуре в интервале от КТ до 90°С в течение 5-7 ч, получают соединение формулы (ν).
Стадия 5. Получение соединения формулы (А).
Соединение формулы (ν), полученное на стадии 4, вводят в реакцию с гидроксидом натрия в смеси воды и метанола (1:1) при кипячении с обратным холодильником в течение 3-5 ч, получают соединение формулы (А).
Общая схема 2 описывает способы получения соединения формулы (I), где А1, А2, К.1, К2, К3 и К4 принимают описанные выше значения.
Общая схема 2
Получение соединения формулы (I).
Соединение формулы (А) подвергают реакции сочетания с амином, ΚΖ-Ν^, в присутствии реагента для реакции сочетания, такого как НАТИ, ЭСС, Э1С, ΤΒΤϋ или ЕЭС, и органического основания, такого как ДИПЭА, ТЭА, ЭАВСО и ΏΒϋ в растворителе, выбираемом из ДХМ, ДМФА, ДМАА, Ν-МП и ТГФ, при температуре в интервале 25-30°С в течение 15-17 ч, получают соединение формулы (I). Амины К1Ν1Ε, такие как (18,28)-2-аминоциклогексанол (СА8 Νο. 13374-30-6), (1К,2К)-2-аминоциклогексанол (СА8 Νο. 931-16-8), 1-амино-2-метил-2-пропанол, 2-амино-3-метил-1-бутанол, 2-аминобензиловый спирт, (1К,2К)-транс-2-аминоциклопентанол (СА8 Νο. 68327-11-7) и транс-4-аминотетрагидропиран-3-ол (СА8 Νο. 215940-92-4), приобретают из коммерческих источников, тогда как трет-бутил-4-амино-3гидроксипиперидин- 1 -карбоксилат получают с использованием методик, описанных в публикации ЕР 007 6530 А2, и трет-бутил-4-амино-3-фторпиперидин-1-карбоксилат получают с использованием методик, описанных в публикации Ж) 2012/108490 А1.
Получение соединения формулы (I) (в которой представляет собой 8(=О)).
Соединение формулы (I) (в которой представляет собой 8) вводят в реакцию с \’аЮ4 в растворителе, выбираемом из смеси метанола, ТГФ и воды (1:1:2), при температуре в интервале 25-30°С в течение 14-17 ч, получают соединение формулы (I) (в которой представляет собой 8(=О)).
Получение фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I).
Соединение формулы (I) необязательно может быть превращено в его фармацевтически приемлемую соль путем введения в реакцию с подходящей кислотой или производным кислоты.
Подходящие фармацевтически приемлемые соли очевидны для специалиста в данной области техники. Соли получают с неорганическими кислотами, например с соляной, бромистоводородной, серной, азотной и фосфорной кислотой, или с органическими кислотами, например с щавелевой, янтарной, малеиновой, уксусной, фумаровой, лимонной, яблочной, винной, бензойной, п-толуиловой, п-толуолсульфоновой, бензолсульфоновой кислотой, метансульфоновой или нафталинсульфоновой кислотой.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции соединения формулы (I). Чтобы использовать соединение формулы (I), или его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли, при лечении, обычно из них готовят фармацевтическую композицию в соответствии со стандартной фармацевтической практикой.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть составлены обычным образом с использованием одного или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. Фармацевтически приемлемым эксципиентом является носитель или разбавитель. Таким образом, активные соединения по изобретению могут быть рецептурированы для перорального приема. Такие фармацевтические композиции и способы их получения хорошо известны в данной области техники.
Доза активных соединений может меняться в зависимости от таких факторов, как возраст и вес пациента, природа и серьезность заболевания, которое подвергается лечению, и других подобных факторов. Таким образом, любая ссылка, относящаяся к фармакологически эффективному количеству соеди
- 13 032602 нений общей формулы (I), их стереоизомеров и фармацевтически приемлемых солей, относится к упомянутым выше факторам.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения расстройств, связанных с мускариновыми рецепторами М1.
В другом варианте осуществления расстройства, связанные с мускариновыми рецепторами М1, выбирают из группы, включающей БА (АО), шизофрению, когнитивные расстройства, боль или расстройства сна.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения расстройств, связанных с мускариновыми рецепторами М1, включающему соединение формулы (I) в комбинации с другими терапевтическим агентами, выбираемыми из ингибиторов холинэстеразы, например донепезила, и агонистов ΝΜΟΑ рецепторов, например мемантина.
Коммерческие реагенты используют без дополнительной очистки. КТ определяют как температурный интервал внешней среды, как правило от 25 до 35°С. Все масс-спектры получены с использованием условий ионизации электроспреем (Ε8Ι), если не указано иное. Спектры 'Н ЯМР записывают при 400 МГц на приборе Вгикег. Дейтерированные хлороформ, метанол или диметилсульфоксид используют в качестве растворителя. В качестве внутреннего стандарта выступает ТМС (ТМ8). Значения химических сдвигов выражают в миллионных долях (δ). Приведенные ниже сокращения используют для выражения мультиплетности сигналов ЯМР: с - синглет, уш.с. - уширенный синглет, д - дублет, т - триплет, кв квартет, квт - квинтет, г - гептет, дд - дублет дублетов, дт - дублет триплетов, тт - триплет триплетов, м мультиплет. Хроматография относится к колоночной хроматографии, проводимой с использованием силикагеля 100-200 меш и выполняемой под давлением азота (флэш-хроматография).
Стереоизомеры, как правило, обычно получают в виде рацематов, который могут быть разделены на оптически активные изомеры способами, которые сами по себе известны. В случае соединений общей формулы (I), имеющих асимметрический атом углерода, настоящее изобретение относится к О-форме. Ьформе и О,Ь-смесям, а в случае соединения общей формулы (I), содержащего ряд асимметрических атомов углерода и имеющего диастереомерные формы, изобретение распространяется на каждую из этих стереоизомерных форм и на их смеси, включая рацематы. Те соединения общей формулы (I), которые имеют асимметрический атом углерода и которые, как правило, получают в виде рацематов, могут быть отделены одно от другого с помощью обычных методов, или любой данный изомер может быть получен с помощью стереоспецифического или асимметрического синтеза. Однако также возможно применение оптически активного соединения с самого начала, причем соответствующее оптически активное энантиомерное или диастереомерное соединение затем получают в качестве конечного соединения.
Стереоизомеры соединений общей формулы (I) могут быть получены с помощью одного или более путей, представленных ниже.
ί) Один или более реагентов могут быть использованы в их оптически активной форме.
ίί) Оптически чистый катализатор или хиральные лиганды вместе с металлическим катализатором могут быть использованы в процессе восстановления. Металлическим катализатором может быть родий, рутений, индий и т.д. Хиральными лигандами могут быть предпочтительно хиральные фосфины (Ρτίηαр1е§ о£ А5ушше1г1с куййекщ, ΙΕ. Βαίάινίη Εά., ТеИаНебгоп вепек, 14, 311-316).
ϊϊΐ) Смесь стереоизомеров может быть расщеплена обычными методами, такими как приготовление диастереомерных солей с хиральными кислотами, или хиральными аминами, или хиральными аминоспиртами, или хиральными аминокислотами. Полученная смесь диастереомеров затем может быть расщеплена такими методами, как дробная кристаллизация, хроматография и т.д., после чего следует дополнительная стадия выделения оптически активного продукта путем гидролиза его производного.
ίν) Смесь стереоизомеров может быть расщеплена с помощью обычных методов, таких как микробное расщепление, расщепление диастереомерных солей, полученных с хиральными кислотами или хиральными основаниями.
Хиральные кислоты, которые могут быть использованы, могут представлять собой винную кислоту, миндальную кислоту, молочную кислоту, камфорсульфоновую кислоту, аминокислоты и т.д. Хиральные основания, которые могут быть использованы, могут представлять собой алкалоиды хинного дерева, бруцин или основную аминокислоту, такую как лизин, аргинин и т.д. В случае соединений общей формулы (I), включающих геометрическую изомерию, настоящее изобретение относится ко всем таким геометрическим изомерам.
В описании используют следующие сокращения:
- 14 032602
Си1: Йодид меди
ДХМ: Дихлорметан
ДХЭ: Дихлорэтан
ОСС: Ν, Ν'-Дициклогексилкарбодиимид
ΌΙΟ: Ν, Ν'-Диизопропилкарбодиимид
ΌΙΡΕΑ: Ν,Ν-Диизопропилэтиламин
ΌΒυ: 1, 8-Диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
ОАВСО: 1,4-Диазабицикло[2.2.2]октан
ДМАА (ΌΜΑ): Диметилацетамид
ДМФА (ΏΜΕ) : Диметилформамид
ДМСО (ΏΜ3Ο): Диметилсульфоксид
ЭДХ (ЕЭС): Этилендихлорид
н2 Газообразный водород
НАТи: 2- (7-Аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3- тетраметилурония гексафторфосфат
НС1: Соляная кислота
ИПС (ΙΡΑ): Изопропиловый спирт
К3РО4: Фосфат калия
МеОН: Метанол
ИаНСО3: Бикарбонат натрия
Иа1О4: Метапериодат натрия
ИаОН: Гидроксид натрия
Иа2ЗО4: Сульфат натрия
Ν-ΜΠ (ΝΜΡ): Ν-Метил-2-пирролидон
ΝίΟ12: Хлорид никеля
ИаВН4: Боргидрид натрия
ΡΡΗ3: Трифенилфосфин
КТ (ΚΤ) : Комнатная температура (25-30°С)
твти: О- (Бензотриазол-1-ил) -Ν,Ν,Ν',Ν'тетраметилурония тетрафторборат
ТЭА (ΤΕΑ) : Триэтиламин
ТГФ (ΤΗΕ) : Тетрагидрофуран
ТМС (ΤΜ3): Тетраметилсилан
Получение промежуточных соединений.
Промежуточное соединение 1. 2,3-Дифторбензиламин (1-1).
Стадия 1. Получение 1-азидометил-2,3-дифторбензола.
При перемешивании к раствору 1-бромметил-2,3-дифторбензола (50,0 г, 241,5 ммоль) в ДМФА (4 83,0 мл) при КТ добавляют азид натрия (23,5 г, 362,3 ммоль) в течение периода 15 мин и реакционную смесь перемешивают при КТ 16 ч. Реакционную смесь разбавляют эфиром и промывают водой. Органический слой сушат над безводным Να28Ο4 и летучие компоненты удаляют при пониженном давлении, получают названное соединение.
Выход: 43,4 г. Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, ΟΏΟ13): δ 7,22-7,05 (м, 3Н), 4,44 (с, 2Н).
Стадия 2 Получение 2,3-дифторбензиламина.
При перемешивании к раствору 1-азидометил-2,3-дифторбензола (41,3 г, 244,3 ммоль), полученного на описнной выше стадии, в ТГФ (490,0 мл) при 0°С добавляют трифенилфосфин (70,4 г, 268,8 ммоль) и воду (13,2 мл, 733,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ 16 ч и разбавляют этилацетатом. Реакционную массу промывают водой и рассолом, сушат над безводным Να28Ο4 и растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученную сырую массу очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получают названное соединение.
Выход: 23,1 г. Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,15-7,0 (м, 3Н), 3,93 (с, 2Н). Масс-спектр (т/ζ): 144,1 (М+Н)+.
Используя описанную выше экспериментальную методику, получают следующие замещенные бензиламины, начиная от соответствующих коммерчески доступных бензилгалогенидов, через промежуточные азидные соединения.
Промежуточное соединение 2. 3-Трифторметилбензиламин (1-2).
- 15 032602
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 7,60 (с, 1Н), 7,58-7,43 (м, 3Н), 3,95 (с, 2Н). Масс-спектр (т/ζ): 176,4 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 3. 4-Пиразол-1-илбензиламин (1-3).
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 7,92 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,67 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,41 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,46 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 3,91 (с, 2Н). Масс-спектр (т/ζ): 174,0 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 4. 3,4-Дифторбензиламин (1-4).
Спектр '11 ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 7,22-7,08 (м, 2Н), 7,08-7,03 (м, 1Н), 3,85 (с, 2Н). Масс-спектр (т/ζ): 144,1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5. 2,4-Дихлорбензиламин (1-5).
Спектр '11 ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 7,70-7,50 (м, 3Н), 3,75 (с, 2Н). Масс-спектр (т/ζ): 176,2, 178,1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 6. 4-Пиридилметиламин (1-6).
При перемешивании к раствору 4-цианпиридина (100,0 мг, 0,96 ммоль) в метаноле (4,0 мл) при КТ добавляют 10%-ный Рб/С (50,0 мг) и перемешивают при 3 ч в атмосфере водорода. Реакционную массу фильтруют через слой целита и летучие компоненты удаляют при пониженном давлении, получают названное соединение.
Выход: 63,6 мг. Спектр '11 ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 8,52 (д, 1=4,7 Гц, 2Н), 7,23 (д, 1=4,7 Гц, 2Н), 3,88 (с, 2Н); Масс-спектр (т/ζ): 109,2 (М+Н)+.
Используя описанную выше экспериментальную методику, получают следующие замещенные пиридиламины, начиная от соотвествующих коммерчески доступных пиридилнитрилов.
Промежуточное соединение 7.
3-Аминометилпиридин (1-7).
Спектр '11 ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 8,58 (с, 1Н), 8,52 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,30 (т, 1=5, 9 Гц, 1Н), 3,92 (с, 2Н). Масс-спектр (т/ζ): 109,1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 8. 2-Аминометил-6-метилпиридин (1-8).
Спектр '11 ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 7,62-7,51 (м, 1Н), 7,20-7,0 (м, 2Н), 4,12-4,0 (м, 2Н), 2,54 (с, 3Н). Масс-спектр (т/ζ): 123,0 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 9. 3-Фтор-4-аминометилпирцдин (1-9).
Спектр '11 ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 7,43-7,36 (м, 2Н), 7,35-7,26 (м, 1Н), 3,91 (с, 2Н). Масс-спектр (т/ζ): 127,1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 10. 2-Фенцл-4-амцнометцлпцрцдцн (1-10).
Стадия 1. Получение 2-фенил-4-цианпиридина.
При перемешивании к раствору 2-хлор-4-ццанпцрцдцна (500 мг, 3,61 ммоль) в смеси ДМФА и воды (1:1) (18 мл) при КТ последовательно добавляют фенилбороновую кислоту (524,1 мг, 4,33 ммоль), РРй3 (2,8 мг, 0,01 ммоль), Рб2(бЬа)3 (16,5 мг, 0,018 ммоль). Температуру реакции затем повышают до 110°С и продолжают перемешивание при этой температуре 1 ч. Реакционную массу разбавляют эфиром, промывают водой, рассолом, сушат над безводным Иа28О4 и растворитель удаляют при пониженном давлении, получают названное соединение.
Выход: 43,4 г. Спектр '11 ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 8,86 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,94 (с, 1Н), 7,58-7,48 (м, 3Н), 7,45 (д, 1=4,9 Гц, 1Н). Масс-спектр (т/ζ): 181,2 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение 2-фенил-4-аминометилпиридина.
При перемешивании к раствору 2-фенил-4-цианпиридина (625,0 мг, 3,4 ммоль) в метаноле (17,0 мл) при КТ добавляют 10%-ный Рб/С (312,0 мг) и перемешивают 3 ч в атмосфере водорода. Реакционную массу фильтруют через слой целита и летучие компоненты удаляют при пониженном давлении, получают названное соединение.
Выход: 63,6 мг. Спектр '11 ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 8,63 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,50-7,36 (м, 5Н), 7,15 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 3,97 (с, 2Н). Масс-спектр (т/ζ): 185,1 (М+Н)+.
Используя описанную выше экспериментальную методику, получают следующее промежуточное соединение с некоторым некритическим изменением.
Промежуточное соединение 11. 2-(2-Фтор-3-метилпцридин-5-ил)-4-аминометилпиридин (1-11).
Спектр '11 ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 8,63 (дд, 1=5,0, 7,6 Гц, 1Н), 8,58 (д, 1=6,2 Гц, 1Н), 8,32-8,26 (м, 1Н), 7,74-7,70 (м, 1Н), 7,35-7,25 (м, 1Н), 3,99 (с, 2Н), 2,36 (с, 3Н). Масс-спектр (т/ζ): 218,1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 12. Этил-2-бромфеноксиацетат (1-12)
К раствору 2-бромфенола (30,2 г, 174,6 ммоль), Сз2СО3 (85,3 г, 261,8 ммоль) в ацетонитриле (350 мл) добавляют этилбромацетат (23,2 мл, 209,5 ммоль) за промежуток времени 15 мин при КТ и реакционную смесь перемешивают при КТ 15 мин. Температуру реакционной смеси постепенно повышают до кипения с обратным холодильником и перемешивают 16 ч при кипячении с обратным холодильником до тех пор, пока исходный фенол не израсходуется по данным ТСХ. Реакционную массу охлаждают до КТ,
- 16 032602 фильтруют через слой целита и фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток растворяют в этилацетате, промывают водой и рассолом, сушат над безводным \а28О.| и растворитель упаривают при пониженном давлении, получают названное соединение.
Выход: 43,8 г. Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 7,57 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,24 (т, 1=8,9 Гц, 1Н), 6,88 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 4,69 (с, 2Н), 4,27 (кв, 2Н), 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 3Н). Масс-спектр (т/ζ): 281,1, 283,1 (\1-\а) +
Используя описанную выше экспериментальную методику, получают следующие промежуточные соединения от 1-13 до 1-17.
Промежуточное соединение 13. Этил-2-бром-6-фторфеноксиацетат (1-13)
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 7,34 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,15-7,05 (м, 1Н), 7,0-6,91 (м, 1Н), 4,72 (с, 2Н), 4,28 (кв, 2Н), 1,30 (т, 1=7,0 Гц, 3Н). Масс-спектр (т/ζ): 299,0, 301,1 (М-\а)/
Промежуточное соединение 14. Этил-3-бромпиридин-2-илоксиацетат (1-14)
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8,36 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 7,95 (д, 1=6,3 Гц, 1Н), 7,15-7,05 (м, 1Н), 4,94 (с, 2Н), 4,25 (кв, 2Н), 1,29 (т, 1=6,9 Гц, 3Н). Масс-спектр (т/ζ): 260,1, 262,1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 15. Этил-2-фторпиридин-3-илоксиацетат (1-15)
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, СВОД: δ 7,82 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=10,8 Гц, 1Н), 7,12 (т, 1=2,8 Гц, 1Н), 4,71 (с, 2Н), 4,24 (кв, 2Н), 1,27 (т, 1=7,1 Гц, 3Н). Масс-спектр (т/ζ): 200,2 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 16. Этил-2-бром-3-фторфеноксиацетат (1-16)
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 7,25-7,0 (м, 1Н), 6,81 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,60 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 4,71 (с, 2Н), 4,27 (кв, 2Н), 1,30 (т, 1=6,9 Гц, 3Н). Масс-спектр (т/ζ): 277,0, 279,0 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 17. Этил-2-бром-3,6-дифторфеноксиацетат (1-17)
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 7,10-7,0 (м, 1Н), 6,90-6,82 (м, 1Н), 4,78 (с, 2Н), 4,27 (кв, 2Н), 1,30 (т, 1=6, 9 Гц, 3Н). Масс-спектр (т/ζ): 294,0, 296,0 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 18. Этил-2-бромфенилсульфанилацетат (1-18)
К раствору 2-бромтиофенола (10,0 г, 52,9 ммоль), С§2СО3 (25,8 г, 79,4 ммоль) в ацетонитриле (210 мл) при КТ добавляют этилбромацетат (7,0 мл, 63,5 ммоль) за промежуток времени 15 мин. Реакционную смесь перемешивают при КТ 15 мин и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником (80-85°С) 16 час до тех пор, пока исходный фенол не израсходуется по данным ТСХ. Реакционную смесь охлаждают до ВТ, фильтруют через слой целита и фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток растворяют в этилацетате, промывают водой, рассолом, сушат над безводным Ж28О4 и растворитель упаривают при пониженном давлении, получают названное соединение.
Выход: 13,8 г. Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 7,61 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,30 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,10 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,21 (кв, 2Н), 3,70 (с, 2Н), 1,26 (т, 1=7,1 Гц, 3Н). Масс-спектр (т/ζ): 275,0, 277,1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 19. Метил-2-(2-бромфенокси)-3-гидроксиакрилат (1-19)
- 17 032602
При перемешивании к раствору промежуточного соединения 1-12 (18,02 г, 69,5 ммоль) в метилформиате (105,3 мл), охлажденном при 0°С, медленно в течение 0,5 ч добавляют суспензию гидрида натрия (11,1 г, 278,0 ммоль, 60%-ная масляная дисперсия) и перемешивают 4 ч. Реакционную смесь обрабатывают ледяной холодной водой (400 мл) и отделяют водный слой. Водный слой подкисляют с помощью 1н. НС1 и затем экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают водой, насыщенным раствором ΝαΙ 1СО3 и, наконец, рассолом. Органический слой сушат над безводным Να28Ο4 и растворитель удаляют при пониженном давлении, получают сырой продукт (18,9 г) в виде смеси изомеров с достаточной чистотой для использования в следующих реакциях без дополнительной очистки.
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ 11,1 (уш.с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,58 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,25 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,90 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 3,61 (с, 3Н). Масс-спектр (т/ζ): 271,2, 273,1 (М-Н)+.
Используя описанную выше реакционную методику, получают следующие промежуточные соединения от 1-20 до 1-24 с использованием промежуточных соединений от 1-13 до 1-17.
Промежуточное соединение 20. Метил-2-(2-бром-6-фторфенокси)-3-гидроксиакрилат (1-20)
Вг С О
ОН
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, СИСк): δ 7,45-7,32 (м, 2Н), 7,18-6,95 (м, 2Н), 3,68 (с, 3Н). Масс-спектр (т/ζ): 313,0, 315,1 (Μ+Να)+.
Промежуточное соединение 21. Метил-2-(3-бромпиридин-2-ил-окси)-3-гидроксиакрилат (1-21)
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,04 (д, 1=1,2
1Н), 7,05 (д
Гц, 1Н), 6,84 (т, 1Н), 3,78 (с, 3Н). Масс-спектр (т/ζ): 246, 0, 248,1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 22. Метил-2-(2-фторпиридин-3-ил-окси)-3-гидроксиакрилат (1-22)
Р
Масс-спектр (т/ζ): 213,2 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 23. Метил-2-(2-бром-3-фторфенокси)-3-гидроксиакрилат (1-23)
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,26-7,15 (м, 2Н), 6,90-6,80 (м, 1Н), 6,70-6,60 (м, 1Н), 3,82 (с,
3Н). Масс-спектр (т/ζ): 289,0, 291,2 (М-Н)+.
Промежуточное соединение 24. Метил-2-(2-бром-3,6-дифторфенокси)-3-гидроксиакрилат (1-24)
Е О
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, СИСк): δ 7,15-6,80 (м, 3Н), 3,90 (с, 3Н). Масс-спектр (т/ζ): 307,0, 309,0 (М-Н)+.
Промежуточное соединение 25. Метил-2-(2-бромфенилсульфанил)-3-гидроксиакрилат (1-25)
О ' Υ ОСН3
Вг ЭН
При перемешивании к раствору промежуточного соединения 1-18 (16,0 г, 58,2 ммоль) в метилформиате (88,1 мл), охлажденном при 0°С, медленно в течение 0,5 ч добавляют суспензию гидрида натрия (9,3 г, 232,7 ммоль, 60%-ная масляная дисперсия). Реакционную смесь перемешивают 4 ч и обрабатыва- 18 032602 ют ледяной холодной водой (400 мл). Два слоя разделяют. Водный слой подкисляют с помощью 1н. НС1 и затем экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают последовательно водой, насыщенным раствором ЫаНСО3 и рассолом. Органический слой сушат над безводным Ыа28О4 и растворитель удаляют при пониженном давлении, получают названное соединение.
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, СТ)СЬ): δ 12,49 (уш.с, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,51 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,01 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 6,95 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 2,62 (уш.с, 1Н). Масс-спектр (т/ζ):
287,1, 289,1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 26. Метил-4-(2-фторбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксилат (1-26) о
К раствору промежуточного соединения 1-19 (1,2 г, 4,4 ммоль) в МеОН (18 мл) добавляют 2фторбензиламин (0,55 г, 4,4 ммоль) и перемешивают 12 ч при комнатной температуре. Летучие компоненты упаривают досуха. Сырой остаток (1,79 г) повторно растворяют в ДМФА (4,4 мл) и добавляют Си1 (175,6 мг, 0,92 ммоль) и Сз2СО3 (3,1 г, 9,2 ммоль). Реакционную смесь энергично перемешивают при 8590°С в течение 6 ч. По окончании реакции смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают 10%-ным раствором НС1, рассолом и сушат над безводным Να-ΒΟι. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получают названное еотроипб.
Выход: 1,48 г. Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 7,46 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,40-7,25 (м, 1Н), 7,20-7,0
Используя описанную выше реакционную методику, получают следующие промежуточные соединения от 1-27 до 1-31 по реакции промежуточных соединений от 1-20 до 1-24 с соответствующими бензиламинами.
Промежуточное соединение 27. Метил-8-фтор-4-(2-фторбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2карбоксилат (1-27)
Р о
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, СИС^): δ 7,45 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,36-7,27 (м, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 7,09 (т, 1=8,9 Гц, 1Н), 6,60-6,50 (м, 3Н), 6,04 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 4,45 (с, 2Н), 3,77 (с, 3Н). Масс-спектр (т/ζ): 318,2 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 28. Метил-1-бензил-1Н-пиридо[2,3-Ь][1,4]оксазин-3-карбоксилат (1-28) о
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, СИС^): δ 7,54 (д, 1=4,2 Гц, 1Н), 7,40-7,27 (м, 5Н), 6,73 (д, 1=7,5 Гц, 1Н),
6,60-6,50 (м, 2Н), 4,64 (с, 2Н), 3,72 (с, 3Н). Масс-спектр (т/ζ): 283,2 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 29. Метил-4-(2-фторбензил)-4Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-2карбоксилат (1-29)
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,54 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 7,47 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,38 (т, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,35-7,20 (м, 1Н), 7,10-7,0 (м, 1Н), 6,72 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 6,54 (дд, 1=5,1, 7,5, Гц, 1Н), 4,68 (с, 2Н), 3,73 (с, 3Н). Масс-спектр (т/ζ): 301,1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 30. Метил-5-фтор-4-(2-фторбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбок- 19 032602 силат (1-30)
О
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, СВС13): δ 7,49 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,17 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,08 (т, 1=9,4 Гц, 1Н), 6,70-6,62 (м, 1Н), 6,55-6,40 (м, 3Н), 4,64 (с, 2Н), 3,77 (с, 3Н). Масс-спектр (т/ζ): 318, 3 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 31. Метил-5,8-дифтор-4-(2-фторбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2карбоксилат (1-31)
Р о
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, СВС13): δ 7,47 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,36-7,29 (м, 1Н), 7,15 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,09 (т, 1=9,4 Гц, 1Н), 6,56-6,38 (м, 3Н), 4,64 (с, 2Н), 3,76 (с, 3Н). Масс-спектр (т/ζ): 336,2 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 32. Метил-4-(2,3-дифторбензил)-4Н-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксилат (I32)
К раствору промежуточного соединения 1-25 (0,8 г, 2,77 ммоль) в МеОН (11 мл) добавляют 2,3дифторбензиламин (1-1, 0,4 г, 2,77 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 12 ч при обычной температуре. Летучие компоненты упаривают досуха. Сырой остаток (1,21 г) повторно растворяют в ДМФА (5,4 мл) и добавляют к раствору Си1 (55,6 мг, 0,29 ммоль) и К3РО4 (1,24 г, 5,86 ммоль). Реакционную смесь интенсивно перемешивают при 100-110°С в течение 16 ч. По окончании реакции смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают 10%-ным раствором НС1, рассолом и сушат над безводным Па28О4. Растворитель упаривают при пониженном давлении и сырой остаток, полученный таким образом, очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получают названное соединение.
Выход: 0,55 г. Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, СВС13): δ 7,20 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,14-7,08 (м, 2Н), 6,90-6,78 (м, 3Н), 6,35 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 4,70 (с, 2Н), 3,74 (с, 3Н). Масс-спектр (т/ζ): 333,0 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 33. 4-(2-Фторбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоновая кислота (1-33)
О
При перемешивании к раствору промежуточного соединения 1-26 (1,45 г, 4,86 ммоль) в смеси метанола и воды (1:1) (24 мл) добавляют ИаОН (0,39 г, 9,7 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником (85-90°С) 4 ч. После охлаждения реакционной массы до КТ летучие компоненты упаривают наполовину ее объема при пониженном давлении. Полученную реакционную массу промывают один раз эфиром, охлаждают до 5°С, подкисляют с помощью 1н. НС1 и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои сушат над безводным Па28О4 и растворитель упаривают при пони женном давлении, получают названное соединение.
Выход: 0,4 г. Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Т6): δ 12,1 (уш.с, 1Н), 7,50 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,36 (дд, 1=6,7, 13,8 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=9,7 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 6,70-6,62 (м, 2Н), 6,50-6,42 (м, 1Н), 6,42-6,36 (м, 1Н), 4,61 (с, 2Н). Масс-спектр (т/ζ): 286,2 (М+Н).
Используя описанную выше реакционную методику, получают следующие промежуточные соединения от 1-34 до 1-38 с использованием промежуточных соединений от 1-27 до 1-31.
Промежуточное соединение 34. 8-Фтор-4-(2-фторбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоновая кислота (1-34)
- 20 032602
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф): δ 12,33 (уш.с, 1Н), 7,53 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,42-7,33 (м, 1Н), 7,30-7,20 (м, 2Н), 6,92 (с, 1Н), 6,70-6,62 (м, 2Н), 6,28-6,22 (м, 1Н), 4,64 (с, 2Н). Масс-спектр (т/ζ): 304,2 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 35. 1-Бензил-1Н-пиридо[2,3-Ь]-[1,4]оксазин-3-карбоновая кислота (I35) о
он
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ): δ 12,33 (уш.с, 1Н), 7,52 (т, 1=4,2 Гц, 1Н), 7,42-7,30 (м, 4Н), 7,28 (т, 1=6,7 Гц, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,78 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 6,64 (дд, 1=5,0, 7,7 Гц, 1Н), 4,66 (с, 2Н). Массспектр (т/ζ): 269,2 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 36. 4-(2-Фторбензил)-4Н-пиридо-[3,2-Ь][1,4]оксазин-2-карбоновая кислота (1-36) о
он
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4б): δ 7,55 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,49 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,34-7,26 (м, 1Н), 7,18-7,03 (м, 2Н), 6,75 (с, 1Н), 6,71 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,58 (дд, 1=5,1, 7,6 Гц, 1Н), 4,70 (с, 2Н). Массспектр (т/ζ): 287,2 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 37. 5-Фтор-4-(2-фторбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоновая кислота (1-37)
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ): δ 12,42 (уш.с, 1Н), 7,53 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,42-7,32 (м, 1Н), 7,28-7,20 (м, 2Н), 6,82 (с, 1Н), 6,80-6,70 (м, 1Н), 6,68-6,58 (м, 1Н), 6,38 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 4,72 (с, 2н). Масс-спектр (т/ζ): 304,3 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 38. 5,8-Дифтор-4-(2-фторбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоновая кислота (1-38)
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф): δ 12,45 (уш.с, 1Н), 7,54 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,40-7,30 (м, 1Н), 7,28-7,18 (м, 2Н), 6,87 (с, 1Н), 6,82-6,72 (м, 1Н), 6,72-6,62 (м, 1Н), 4,74 (с, 2Н). Масс-спектр (т/ζ): 322,1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 39. 4-(2,3-Дифторбензил)-4Н-бензо[1,4]тиазин-2-карбоновая кислота (I39)
- 21 032602
При перемешивании к раствору промежуточного соединения Σ-32 (0,23 г, 0,69 ммоль) в смеси метанола и воды (1:1) (2,8 мл) добавляют М-1О11 (55,2 мг, 1,4 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником (85-90°С) 6 ч. После охлаждения реакционной массы до КТ летучие компоненты упаривают до половины ее объема при пониженном давлении. Полученную реакционную массу промывают эфиром, охлаждают до 0-5°С, подкисляют с помощью 1н. НС1 и экстрагируют дихлорметаном. Объединенный органический слой сушат над безводным №128О4 и растворитель упаривают при пониженном давлении, получают названное соединение.
Выход: 0,21 г. Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 12,36 (уш.с, 1Н), 7,50-7,40 (м, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,27-7,20 (м, 2Н), 7,40-7,30 (м, 1Н), 7,30-7,25 (м, 2Н), 6,54 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,87 (с, 2Н). Масс-спектр (т/ζ): 318,3 (М-Н)+.
Получение типичных соединений формулы (I).
Пример 1. №(цис-18,28-2-Гидроксициклогексил)-4-(2-фторбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид
К раствору промежуточного соединения Σ-33 (100,8 мг, 0,35 ммоль) в дихлорметане (2,0 мл) при КТ при энергичном перемешивании добавляют последовательно ОПАЛ (0,15 мл, 0,88 ммоль), НАТи (0,15 г, 0,39 ммоль) и гидрохлорид (18,28)-2-аминоциклогексанола (53,5 мг, 0,35 ммоль). По окончании добавления реакционную смесь перемешивают 16 ч, затем разбавляют дихлорметаном. Реакционную массу промывают водой, рассолом, сушат над безводным №28О4 и растворитель упаривают в вакууме. Полученную сырую массу очищают на колонке с силикагелем, получают названное соединение.
Выход: 106,4 мг. Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, СОСЦ): δ 7,46 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,29 (т, 1=6,2 Гц, 1Н), 7,17-7,05 (м, 2Н), 6,72-6,62 (м, 2Н), 6,57 (с, 1Н), 6,56-6,49 (м, 1Н), 6,30-6,23 (м, 1Н), 5,99 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 4,46 (с, 2Н), 3,83 (т, 1=3,7 Гц, 1Н), 3,76-3,65 (м, 1Н), 3,45-3,36 (м, 1Н), 2,15-2,06 (м, 1Н), 2,05-1,95 (м, 1Н), 1,82-1,70 (м, 2Н), 1,42-1,18 (м, 4н). Масс-спектр (т/ζ): 383,4 (М+Н)+.
Примеры 2-72.
Соединения примеров 2-72 получают, следуя экспериментальным методикам, описанным выше в примере 1, с некоторыми некритическими изменениями и с использованием соответствующих кислот, например, от Σ-33 до Σ-38, с подходящим Κ1ΝΠ2
- 22 032602
Номер примера Химическое название и структура Характеристики
Ν- (цис-13,23-2-Гидрокси- Спектр 1Н ЯМР (400 МГц,
циклогексил)-4-(2-фторбензил)- СРС13) : δ 7,44 (т, <7=7,3
8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2- Гц, 1Н), 7,33-7,25 (м,
карбоксамид 2Н), 7,14 (т, <7=7,4 Гц,
Е 0 ( \ 1Н), 7,08 (т, <7=8,9 Гц,
1Н), 6,63- 6,48 (м, ЗН),
алй - [ 6,08-6,02 (м, 1Н), 4,46
2 (с, 2Н), 3,78-3,64 (м,
2Н), 3,46- 3,36 (м, 1Н),
ЧА 2,15-2,07 (м, 1Н), 2,02-
1,94 (м, 1Н), 1,80-1,72
(м, 2Н), 1,42-1,20 (м,
4Н) . Масс-спектр (т/ζ): 401,3
(М+Н) +.
Ν- (цис-13,23-2-Гидрокси- Спектр 1Н ЯМР (400 МГц,
циклогексил)-4-{2-фторбензил}- СРС13) : δ 7,58 (д, <7=4,9
4Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-2- Гц, 1Н), 7,45 (т, <7=7,3
карбоксамид Гц, 1Н), 7,12-7,03 (м,
„ ϊ ίι ЗН), 6,64 (д, 7=7,7 Гц,
1Н), 6,54 (т, <7=7,4 Гц,
3 1. А ) н он 2Н), 5,93 1Н), 4,69 (д, <7=6,7 Гц, (с, 2Н), 3,70-
3,67 (м, 1Н), 3,66-3,65
ιίΎ (м, 1Н), 3,38-3,37 (м,
1Н), 2,09 (м, 1Н), 1,97-
1,94 (м, 1Н), 1,74-1,71(м,
2Н), 1,38-1 ,21(м, 4Н).
Масс-спектр (М+Н) +. (т/ζ): 384,3
Ν- (цис-13,23-2-Гидрокси- Спектр 1Н ЯМР (400 МГц,
циклогексил)-4-бензил-4Н- СРС13) : δ 7,40-7,32 (м,
бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид 4Н), 7,32- 7,28 (м, 1Н),
? ΓΊ 6,70-6,58 (м, 2Н), 6,58
Аг ν АЧ (с, 1Н), 6,52-6,48 (м,
ОД н ® 1Н), 6,23 (д, <7=6,7 Гц,1Н), 6,0 (д, <7=6,6 Гц,
4 1Н), 4,41 (с, 2Н), 3,89
г7 (д, 7=3,5 Гц, 1Н), 3,77-
М 3,65 (м, 1Н), 3,45-3,33
(м, 1Н), 2,15-2,06 (м,
1Н), 2,05- 1,95 (м, 1Н) ,
1,80-1,70 1,20 (м, 4Н (м, 2Н), 1,40- ) ·
Масс-спектр (т/ζ): 365,2
(М+Н) +.
Ν- (цис-13,23-2-Гидрокси- Спектр 1Н ЯМР (400 МГц,
циклогексил)-4-(4-метокси- СРС13) : δ 7,28 (д, <7=8,0
бензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2- Гц, 2Н), 6,89 (д, <7=8,0
5 карбоксамид Гц, 2Н), 6, 68-6,61 (м,
2Н), 6,56 (с, 1Н), 6,53-
6,48 (м, 1Н), 6,30-6,24
(м, 1Н), 5,98 (д, <7=6,5
- 23 032602
(М+Н) .
Ν-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-4(4-метоксибензил)-4Нбензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц,
СОС13) : δ 7,28 (Д, Г=8, 4
ГЦ, 2Н) , 6, 89 (д, Г=8, 4
ГЦ, 2Н) , 6, 68 -6, 62 (м,
2Н) , 6,55 (с, 1Н) , 6, 54-
6,49 (м, 1Н) , 6, 49 '-6,42
(м, 1Н) , 6, 30 -6,23 (м,
1Н) , 4,34 (с, 2Н) , 3,79
(с, ЗН) , 3,35 (д, Г=6, 1
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(3-фторбензил)-
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(3-метоксибензил)-4Н-бензо[1,4]оксаз карбоксамид
Масс-спектр (т/ζ): 369, 3
(М+Н)+.
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц,
СОС13) : δ 7,48-7,30 (м,
1Н), 7,15 (д, Г=7,4 Гц,
1Н), 7,08 (Д, Г=9,4 Гц,
1Н), 6,98 (т, Г=8,2 Гц,
1Н), 6,70- 6, 60 (м, 2Н) ,
6,58-6,51 (м, 2Н), 6,18
(д, Г=7,1 ГЦ, 1Н), 6,01
(Д, Г=6, 4 ГЦ, 1Н), 4,40
(с, 2Н), 3 , 80 (уш.с, 1Н) ,
3,78-3,66 (м, 1Н), 3,47-
3,35 (м, 1Н) , 2,15-2,05
(м, 1Н), 2,05-1,95 (м,
1Н), 1,80- 1,70 (м, 2Н),
1,43-1,18 (м, 4Н).
Масс-спектр (т/ζ) : 383, 4
(М+Н)+.
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц,
СОС13 ) : δ 7,38- -7,28 (м,
1Н) , 7,15 (д, Г=7,3 Гц,
1Н) , 7,09 (д, Г=9, 4 Гц,
1Н) , 6, 98 (т, Г=8,1 Гц,
1Н) , 6,70- 6, 60 (м, 2Н) ,
6,58- 6, 43 (м, 3 Н) , 6,18
(д, Г=7,2 ГЦ, 1Н) , 4,40
(с, 2Н), 3, ,36 (д, 6,1 ГЦ,
2Н) , 1,26 ( с, 6Н)
Масс- спектр (т/ζ) : 357,3
(М+Н) + .
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц,
СОС13 ) : δ 7,32 :-7,26 (м,
1Н) , 6, 96 (д, Г=7, 6 Гц,
1Н) , 6,88 (с, 1Н) , 6,83
(д, Г=8,1 ГЦ, 1Н) , 6, 68-
6, 60 (м, 2Н) , 6, 57 (с,
1Н) , 6,52- 6, 48 (м, 1Н) ,
- 24 032602
ОСН;
Ν-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-4(3-метоксибензил)-4Нбензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(2-метоксипиридин-4-илметил)-4Н-бензо- [1,4]оксазин-2-карбоксамид
Ν-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-4(2-метоксипиридин-4-илметил)4Н-бензо[1,4]оксазин-2карбоксамид
6,76-6,72 (м, 1Н) , 5,99
(д, 7=6, 9 ГЦ, 1Н) , 4,38
(с, 2Н) , 3, 89 (д, 7=3,7
ГЦ, 1Н) , 3,79 (с, ЗН) ,
3,76-3,65 (м, 1Н) , 3, 46-
3,37 (м, 1Н) , 2,15 -2,06
(м, 1Н) , 2,05 ι-1,95 (м,
1Н) , 1,81- -1,72 (м, 2Н) ,
1,41-1,20 (м, 4Н).
Масс-спектр (т/ζ): 395,2 (М+Н)+.
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц,
СРС13) : δ 7,32-7,25 (м,
ΙΗ), 6,96 (д, 3=7,5 ГЦ,
ΙΗ), 6,89 (с, 1Н) , 6,82
(Д, 3=8,1 ГЦ, 1Н) , 6, 68-
6,60 (μ, 2Н) , 6, 55 (с,
ΙΗ), 6,55- 6, 50 (м, 1Н) ,
6,50-6,43 (м, 1Н) , 6,26-
6,21 (μ, 1Н) , 4,37 (с,
2Η), 3,80 (с, ЗН) , 3,35
(д, 3=6,1 ГЦ, 2Н) , 1,25
(с, 6Η).
Масс-спектр (т/ζ): 369, 1
(Μ+Η)+.
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц,
СРС13) : δ 8,14 (д, 3=5,3
Гц, 1Н), 6, 88 (д, 3=5,3
Гц, 1Н), 6,76 (с, 1Н) ,
6,72-6,62 (м, 2Н) , 6, 58-
6,52 (м, 2Н) , 6, 12 (д,
3=7,3 Гц, 1Н) , 6,01 (д,
3=7,0 Гц, 1Н) , 4,34 (с,
2Н), 3,91 (с, ЗН) , 3,74
(уш.с, 1Н), , 3,74-3,65 (м,
1Н), 3,58- -3, 48 (м, 1Н) ,
2,18-2,08 (м, 1Н) , 2,05-
1,95 (м, 1Н) , 1, 80 -1,70
(м, 2Н), 1,42-1,20 (м,
4Н) .
Масс-спектр (т/ζ): 396, 1
(М+Н)+.
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц,
СРС13) : δ 8,14 (д, 3=5,2
Гц, 1Н), 6, 88 (д, 3=5,2
Гц, 1Н), 6, 77 (с, 1Н) ,
6,72-6,60 (м, 2Н) , 6, 58-
6,43 (м, ЗН) , 6, 12 (д,
3=7,4 Гц, 1Н) , 4,35 (с,
2Н), 3,93 (с, ЗН) , 3,36
(Д, 3=6,2 Гц, 2Н) , 2,68
(с, 1Н), 1, 26 (с :, 6Н) .
Масс-спектр (т/ζ): 370,3
(М+Н)+.
- 25 032602
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(4-фторбензил)4Н-бензо[1,4]оксазин-2карбоксамид
Ν-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-4(4-фторбензил)-4Нбензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц,
СОС13) : δ 7,38-7,32 (м,
2Н), 7,04 (т, Я=8,5 ГЦ,
2Н), 6,70 -6,62 (м, 2Н) ,
6,55 (с, 1Н), 6,55 -6,50
(м, 1Н), 6,21 (д, Я=6, 7
Гц, 1Н), 5,99 (д, Я=6, 8
Гц, 1Н), 4,38 (с, 2Н) ,
3,80 (д, Я=3,5 Гц, 1Н) ,
3,78-3,65 (м, 1Н), 3, 45-
3,34 (м, 1Н), 2,15 -2,05
(м, 1Н), 2,05-1,96 (м,
1Н), 1,80 -1,70 (м, 2Н) ,
1,43-1,18 (м, 4Н).
Масс-спектр (т/ζ): 383, 4
(М+Н)+.
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц,
СОС13) : δ 7,33 (т, 3=1, 6
Гц, 2Н), 7,04 (т, Я=8, 4
Гц, 2Н), 6,70-6,50 (м,
2Н) , 6,60· -6,38 (м, ЗН) ,
6,19 (д, Я=6,8 Гц, 1Н) ,
4,38 (с, 2Н), 3,36 (д,
Я=6,1 Гц, 1Н) , 2,75 (уш.с,
1Н), 1,26 (с, 6Н).
Масс-спектр (т/ζ): 357,3 (М+Н)+.
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(2-метоксипиридин-5-илметил)-4Н-бензо- [1,4]оксазин-2-карбоксамид
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц,
СОС13) : δ 8,18 (с, 1Н) ,
7,64 (д, Я=8,5 Гц, 1Н) ,
6,78 (д, Я=8,5 Гц, 1Н) ,
6,74-6,66 (м, 2Н) , 6,57
(с, 1Н), 6,56-6,52 (м,
1Н) , 6,36- -6,30 (м, 1Н) ,
6,01 (д, Я=6,8 Гц, 1Н) ,
4,36 (с, 2Н), 3,94 (с,
ЗН), 3,81 (уш.с, 1Н) ,
3,80-3,68 (м, 1Н), 3, 48-
3,38 (м, 1Н), 2,18 -2,10
(м, 1Н), 2,08-1,98 (м,
1Н) , 1,83- -1,73 (м, 2Н) ,
1,41-1,20 ( м, 4Н).
Масс-спектр > (т/ζ): 396, 1
(М+Н)+.
Ν-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-4(2-метоксипиридин-5-илметил)4Н-бензо[1,4]оксазин-2карбоксамид
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц,
СОС13) : δ 8,18 (с, 1Н) ,
7,64 (д, Я=8,4 Гц, 1Н) ,
6,78 (д, Я=8,4 Гц, 1Н) ,
6,74-6,66 (м, 2Н), 6,55
(с, 1Н), 6,55-5,45 (м,
2Н) , 6,34- -6,26 (м, 1Н) ,
4,36 (с, ЗН), 3,94 (с,
ЗН), 3,37 (Д, Н=6,1 ГЦ,
1Н), 2,76 (уш.с, 1Н), 1,27
(м, 6Н) .
Масс-спектр > (т/ζ) : 370,3
(М+Н)+.
- 26 032602
Ν- (цис-13,23-2-Гидрокси- Спектр ХН ЯМР (400 МГц,
циклогексил)-4-(3-трифторметилбензил)-4Нбензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид СРС13) : δ 7,66-7,58 2Н), 7,51 (т, Я=7,5 1Н), 6,76-6, 62 (м, (м, ГЦ, 2Н) ,
С П 6,62-6,53 (м, 2Н), 6,18
(д, Я=6,7 Гц, 1Н), 6,04
и;г'» (д, Я=6,8 Гц, 1Н), 4,48
17 (с, 2Н), 3,77 (д, Я=3, 2
1 Гц, 1Н), 3,76-3,66 (м,
ιΡί 1Н), 3,48-3,38 (м, 1Н) ,
2,18-2,09 (м, 1Н), 2,09-
т СЕз 1,98 (м, 1Н), 1,83 -1,73
(м, 2Н), 1,40-1,20 (м,
4Н) . Масс-спектр (т/ζ): (М+Н)+. 433, 1
Ν- (цис-13,23-2-Гидрокси- Спектр ХН ЯМР (400 МГц,
циклогексил)-4-(2,3-дифторбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2карбоксамид СРС13) : δ 7,23 (т, Гц, 1Н), 7,16-7,03 2Н), 6,72-6,63 (м, Я=7,7 (м, 2Н) ,
? Г 1 6,55 (с, 1Н), 6,55 -6,50
(м, 1Н), 6,26-6,18 (м,
Си н 1Н), 6,01 (д, Я=6,9 ГЦ,
18 1Н), 4,48 (с, 2Н), 3,76
(уш.с, 1Н), 3,75-3,64 [ (м,
1Н), 3,43-3,36 (м, 1Н) ,
с-СР 2,15-2,06 (м, 1Н), 2,05-
Е -γ- 1,96 (м, 1Н), 1,80 -1,70
Е (м, 2Н), 1,40-1,20 (м,
4Н) . Масс-спектр (т/ζ): (М+Н)+. 401, 3
Ν- (цис-13,23-2-Гидрокси- Спектр ХН ЯМР (400 МГц,
циклогексил)-4-(3,4-дифторбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2карбоксамид СРС13) : δ 7,25-7,08 ЗН), 6,72-6,62 (м, 6,58-6,52 (м, 2Н), (м, 2Н) , 6,16
? О (дд, Я=1,6, 7,2 Гц, 1Н) ,
СМ н он 6,01 (д, Я=6,8 Гц, 1Н) ,
19 4,36 (с, 2Н), 3,73 (у ш. с, 1Н) , 3,72-3, 65 (м, 1Н) ,
С ....... 3,48-3,39 (м, 1Н), 2,15-
2,08 (м, 1Н), 2,05 -1,95
ί.:;Χ (м, 1Н), 1,81-1,70 (м,
е 2Н), 1,40-1,20 (м, 4Н)
Е Масс-спектр (т/ζ): (М+Н)+. 401, 3
Ν-(З-Гидрокситетрагидропиран-4- Спектр ХН ЯМР (400 МГц,
ил)-4-(2,3-дифторбензил)-4Н- СРС13) : δ 7,23 (т, Я=6, 0
бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид Гц, 1Н), 7,18-7,05 (м,
2Н), 6,73-6,64 (м, 2Н) ,
6,59 (с, 1Н), 6,58 -6,50
20 (м, 1Н), 6,28-6,22 (м,
1Н), 6,06 (д, Я=6,0 ГЦ,
1Н), 4,55 (д, Я=2,5 ГЦ,
1Н), 4,49 (с, 2Н), 4,07
(дд, Я=5,0, 11,3 Гц, 1Н) ,
3,99 (дд, Я=4,3, 11,( 5 Гц,
- 27 032602 о <’>:)
Ε
Ν- (цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(2-хлорпиридин5-илметил)-4Н-бензо- [1,4]оксазин-2-карбоксамид
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(пиридин-3илметил)-4Н-бензо[1,4]оксазин2-карбоксамид
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(пиридин-4илметил)-4Н-бензо[1,4]оксазин2-карбоксамид
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(2-хлорпиридин4-илметил)-4Нбензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид
1Н), 3,90-3,78 (м, 1Н) ,
3,60-3,50 (м, 1Н) , 3,45
(дт, Я=1,7, 11,6 Гц, 1Н) ,
3,16 (т, Я=10,7 ГЦ, 1Н) ,
2,0-1,92 (м, 1Н ) , 1, 80-
1,65 (м, 1Н) .
Масс-спектр (т/ζ^ ) : 403,3
(М+Н)+.
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц,
СОС13) : δ 8 ,39 (уш.с, 1Н) ,
7,72 (д, Я=8, 0 Гц, 1Н) ,
7,34 (д, Я=8, 2 Гц, 1Н) ,
6,75-6,63 (м, 2Н) , 6, 60-
6,50 (м, 2Н) , . 6, 16 (д,
+=7,2 Гц, 1Н) , 6,03 (д,
Я=6,7 Гц, 1Н) , 4,41 (с,
2Н) , 3,80- 3, 65 (м, 2Н) ,
3,46-3,38 (м, 1Н) , 2,15-
2,05 (м, 1Н) , , 2,04 -1,95
(м, 1Н), 1,82-1,70 (м,
2Н), 1,40-1 ,20 (м, 4Н)
Масс-спектр (т/ζ): 400,3,
402,3 (М+Н) + .
Спектр ХН ЯМР (400 МГц, СОС13) : δ 8,62 (уш.с,1Н) ,
8.55 (уш.с, 1Н), 7,80-7,75 (м, 1Н), 7,38-7,30(м,
1Н) , 6,70-6, 60 (м, 2Н) ,
6.56 (с, 1Н), 6,56-6,50 (м, 1Н), 6,21-6,18(м,
1Н) , 6,07-6,0 (м, 1Н) ,
4,44 (с, 2Н), 3,78-3,65 (м, 1Н), 3,45-3,35(м,
1Н), 2,99 (уш.с, 1Н),
2,18-1,95 (м, 2Н), 1,821,70 (м, 2Н), 1,40-1,20 (м, 4Н).
Масс-спектр (т/ζ): 366,4 (М+Н)+.
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц,
СОС13) : δ 8 ,59 (уш.с, 2Н) ,
7,3 (уш.с, 2Н), 6,75 -6, 60
(м, 2Н), 6,59-6,52 (м,
2Н), 6,15- -6,0 (м, 2Н) ,
4,14 (с, 2Н), 3,78 -3,65
(м, 1Н), 3,47-3,37 (м,
1Н), 3,05 (уш.с, 1Н) ,
2,15-1,98 (м, 2Н), 1, 82-
1,70 (м, 2Н), 1,40 -1,20
(м, 4Н).
Масс-спектр (т/ζ): 366, 4
(М+Н)+.
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц,
СОС13) : δ 8,38 (д, Г=5,0
ГЦ, 1Н), 7,34 (с, 1Н) ,
7,30-7,25 (м, 1Н), 6,76-
- 28 032602
Ν- (цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(пиридин-2илметил)-4Н-бензо[1,4]оксазин2-карбоксамид
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(3,4-дихлорбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2карбоксамид
Ν- (цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(2-метилпиридин-3-илметил)-4Н-
Ν-(цис-13,23-2-Гидрокси6,62 (м, 2Н),
5=7,4 Гц, 1Н) ,
1Н), 6,10-6,0
4,39 (с, 2Н),
6,57(д,
6,52(с, (м,2Н),
3,80-3,70 (м, 1Н), 3,60 (уш.с, 1Н) ,
3,48-3,36 2,06 (м, (м, 1Н), (м, 1Н), 2,161Н), 2,05-1,96
3,80-3,70 (м,
2Н) , 1,41-1,20 (м, 4Н) . Масс-спектр (т/ζ): 400,2,
402,2 (М+Н)+.
Спектр ХН ЯМР (400 МГц,
СОС1: 3) : δ 8,59 (д, 3=4, 4
ГЦ, 1Н) , 7, 68 (т, Д=8,0
ГЦ, 1Н), 7,48 (д, 3=1,7
ГЦ, 1Н) , 7 ,21(т, Д=5, 5 Гц,
1Н) , 6,72· -6, 60 (м, ЗН) ,
6,53 (д, 3=1,2 ГЦ, 1Н) ,
6,02 (д, Д=6, 8 ГЦ, 1Н) ,
5,46 (д, Д=9, 1 ГЦ, 1Н) ,
4,52 (с, 2Н), 3 , 85 (уш.с,
1Н) , 3,78· -3, 68 (м, 1Н) ,
3,60- -3,50 (м, 1Н), 2,15-
1,94 (м, 2Н) , 1, 8( 0-1,70
(м, 2Н) , 1, 40· -1,20 (м,
4Н) .
Масс-спектр (т/ζ): 366,4 (М+Н)+.
Спектр ХН ЯМР (400 МГц
СОС13) : : δ 7,48-7,42 (м
2Н) , 7,25- -7,20 (м, 1Н)
6,74-6 , 61 (м, 2Н) , 6, 58-
6,52 (м, 2Н) , 6, 14 (д
Д=6, 9 ГЦ, 1Н) , 6,01 (д
Д=6,5 Гц, 1Н) , 4,36 (с
2Н) , 3,80- -3, 65 (м, 2Н)
3,45-3 , 36 (м, 1Н) , 2,15-
2,07 (м, 1Н) , 2,07 -1,9
(м, 1Н), 1,84-1,70 (м
2Н) , 1, 42-1,20 (м, 4Н) .
Масс-спектр (т/ζ): 433,2,
435,2 (М+Н)+.
Спектр ХН ЯМР (400 МГц,
СОС13) : δ 7,56 (т, 3=1, 6
ГЦ, 1Н) , 7,10-6,95 (м,
2Н) , 6,70- -6,50 (м, 4Н) ,
6,22 (д, Д=6,6 Гц, 1Н) ,
6,01 (д, Д=6,2 Гц, 1Н) ,
4,48 (с, 2Н), 3,78 -3,58
(м, 2Н) , 3,45-3,35, (м,
1Н) , 2,55 (с, ЗН), 2,15-
1,94 (м, 2Н), 1,80 -1,70
(м, 2Н) , 1, 40-1,20 (м,
4Н) .
Масс- спектр (т/ζ): 380, 4
(М+Н) + .
Спектр ХН ЯМР (400 МГц,
- 29 032602
циклогексил)-4-(2,4-дихлорбензил)-4Нкарбоксамид
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(2,3-дифторбензил)-8-фтор-4НΝ-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-бензил-4Нпиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-2Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-1-бензил-1Нпиридо[2,3-Ь][1,4]оксазин-3-
7,48-7,43 (м,
-7,23 (м, 1Н) ,
(м, 2Н) , 6, 58-
1), 6 ,09 (д , 7,3
6, 02 (д, 6=7,0
4,45 (с, 2Н) ,
(м, 2Н) , 3, 43-
1Н) , 2,15 -1,95
1,80-1,70 (м,
ЯМР (400 МГц,
7,21 (т, 6=7,4
7,18- -7,05 (м,
-6, 50 (м, ЗН) ,
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц,
СРС13 ) : δ 7,58 (д, 6=4,8
ГЦ, 1Н) , 7,40-7,35 (м,
4Н) , 6, 64 (д, 6=7,6 Гц,
1Н) , 7,29 (т, 6=8,6 Гц,
1Н) , 5,59 (д, 6=6,6 Гц,
1Н) , 6,53 (т, 6=5,4 Гц,
1Н) , 6,52 (с, 1Н), 4,64
(с, 1Н) , 3,66-3,64 (м,
2Н) , 3,38- 3,36 (м, 1Н) ,
2,08 (д, 1Н), 1,96-1,94
(м, 1Н) , 1,74-1,71 (м,
2Н) , 1,38-1 ,21 (м, 4Н).
Масс- спектр (т/ζ) : 366, 2
(М+Н) +
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц,
СРС13 ) : δ 7,58 (д, 6=4,8
ГЦ, 1Н) , 7,40-7,35 (м,
4Н) , 6, 64 (Д, 6=7,6 ГЦ,
1Н) , 7,29 (т, 6=8,6 Гц,
1Н) , 5,59 (Д, 6=6,6 Гц,
1Н) , 6,53 (т, 6=5,4 Гц,
1Н) , 6,52 (с, 1Н), 4,64
(с, 2Н) , 3,66-3,64 (м,
2Н) , 3,38- 3,36 (м, 1Н) ,
2,08 (д, 1Н), 1,96 -1,94
(м, 1Н) , 1,74-1,71 (м,
2Н) , 1,38-1 ,21 (м, 4Н)
Масс- спектр (т/ζ): 419, 2
(М+Н) +
- 30 032602
Ν- (цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-1-{2,3-дифторбензил}-1Н-пиридо[2,3- Спектр ХН ЯМР (400 МГц,
СРС13) : δ 8,06 (уш.с, 1Н) ,
7,57 (уш.с, 1Н) , 7,21 (т,
Ь][1,4]оксазин-3-карбоксамид 1Н), 6,89 (м, 2Н), 6,82
„ η ί [ ] (д, 2Н), 6,55 (с, 1Н),
Λγ'Ά'υ 4,71 (с, 2Н), 3,70-3,69
32 ί >Х X он (м, 1Н), 3,60-3,57 (м,
1Н), 3,37 (м, 1Н), 2,11 (м, 1Н), 1,99 (м, 1Н), 1,76-1,73 (м, 2Н), 1,40-
1,23 (м, 4Н).
1 Е Масс-спектр (т/ζ): 402,2 (М+Н)+.
Ν- (цис-13,23-2-Гидрокси- Спектр ХН ЯМР (400 МГц,
циклогексил)-4-(2,3-дифтор- СРС13) : δ 7,57 (д, 7=4,7
бензил)-4Н-пиридо[3,2- Гц, 1Н), 7,21 (т, 7=5,8
Ь][1,4]оксазин-2-карбоксамид Гц, 1Н), 7,08-7,03 (м,
N [ 1 2Н), 6,66 (д, 7=7,6 Гц,
1Н), 6,56 (с, 1Н), 5,94
33 ί -X X н он Ν' γΓ (д, 7=6,6 Гц, 2Н), 4,72
(с, 2Н), 3,70-3,58 (м, 2Н), 3,38-3,36 (м, 1Н),
Гт 2,09-2,06 (д, 1Н), 1,98-
1,96 (м, 1Н), 1,82-1,70 (м,2Н), 1,39-1,21 (м, 4Н).
Е Масс-спектр (т/ζ): 402,2 (М+Н)+.
Ν- (цис-13,23-2-Гидрокси- Спектр ХН ЯМР (400 МГц,
циклогексил)-4-(3-фторпиридин- СРС13) : δ 8,47 (с, 1Н) ,
4-илметил)-4Н- 8,40 (д, 7=4,5 Гц, 1Н),
бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид 7,44 (т, 7=5,3 Гц, 1Н),
? м 6,73-6,60 (м, 2Н), 6,56-
6,52 (м, 2Н), 6,13 (д,
(Д/ н ён 7=7,1 Гц, 1Н), 6,03 (д,
34 7=6,6 Гц, 1Н), 4,49 (с, 2Н), 3,70-3,58 (м, 2Н),
3,45-3,30 (м, 1Н), 2,15-
2,06 (д, 1Н), 2,05-1,95
Е - (м, 1Н), 1,80-1,70 (м, 2Н) , 1,42-1,21 (м, 4Н) . Масс-спектр (т/ζ): 384,3 (М+Н)+.
Ν- (цис-13,23-2-Гидрокси- Спектр ХН ЯМР (400 МГц,
циклогексил)-4-(4-фторбензил)- СРС13) : δ 7,60-7,55 (м,
4Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-2- 1Н), 7,40-7,30 (м, 2Н),
карбоксамид по 7,10-6,97 (м, 2Н), 6,64 (д, 7=7,2 Гц, 1Н), 6,60-
6,50 (м, 2Н), 5,97-5,90
35 (м, 1Н), 4,59 (с, 2Н),
Гт°т^° 3,72-3,62 (м, 2Н), 3,40- 3,30 (м, 1Н), 2,13-2,03
(м, 1Н) , 2,0-1, 90 (м, 1Н) , 1,80-1,70 (м, 2Н), 1,39-
1,20 (м, 4Н).
Масс-спектр (т/ζ): 384,2 (М+Н)+.
36 Ν- (цис-13,23-2-Гидрокси- Спектр ХН ЯМР (400 МГц,
- 31 032602 циклогексил)-1-(3-фторбензил) 1Н-пиридо[2,3-Ь][1,4]оксазин-3карбоксамид
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(2-трифторметилбензил)-4Н-бензо[1,4]— оксазин-2-карбоксамид
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(2-хлорбензил)8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2карбоксамид
Ν-(транс-1К,2К-2-Гидроксициклопентил)-4-(2,3-дифторбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2карбоксамид
Е
СРС13) : δ 7,60-7,50 (м,
1Н) , 7,40- -7,30 (м, 2Н) ,
7,10-6,97 (м, 2Н) , 6,64
(Д, 4=7,2 ГЦ, 1Н) , 6,60-
6,50 (м, 2Н) , 6,05-5,90
(м, 1Н), 4, 61 (с, 2Н),
3,72-3,62 (м, 2Н), 3,40-
3,30 (м, 1Н) , 2,13-2,03
(м, 1Н), 2, ,0-1, 90 (м, 1Н) ,
1,80-1,70 (м, 2Н), 1,39-
1,20 (м, 4Н).
Масс-спектр (т/ζ): 384,3
(М+Н)+.
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц,
СРС13) : δ 7,78 -7, 68 (м,
2Н) , 7,56 (т, 4=7,5 ГЦ,
1Н) , 7,39 (т, 4=7,5 ГЦ,
1Н) , 6,70 -6, 50 (м, 4Н) ,
6,07 (д, 4=7,5 ГЦ, 1Н) ,
6,02 (д, 4=6, 7 Гц, 1Н) ,
4,61 (с, 2Н) , 3, 82 -3,68
(м, 2Н) , 3, 45- -3,36 (м,
1Н) , 2,15 -2,05 (м, 1Н) ,
2,0-1 , 90 (м, 1 Н) , 1, 80-
1,70 (м, 2Н) , 1, 40 -1,20
(м, 4Н).
Масс-спектр (т/ζ): 433,3 (М+Н)+.
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц,
СРС13) : δ 7,48 (д, 4=5, 6
ГЦ, 1Н) , 7,39 (д, 4=7,0
ГЦ, 1Н) , 7,33 -7,25 (м,
2Н) , 6, 62 -6, 47 (м, ЗН) ,
6,06 (д, 4=6, 3 ГЦ, 1Н) ,
5,92 (д, 4=7,6 ГЦ, 1Н) ,
4,48 (с, 2Н) , 3,78 -3,65
(м, 2Н) , 3, 46 -3,36 (м,
1Н) , 2,15 -2,05 (м, 1Н) ,
2,02- -1, 95 (м, 1Н), 1, 80-
1,70 (м, 2Н) , 1, 45 -1,22
(м, 4Н).
Масс-спектр (т/ζ): 417,2
(М+Н)+.
Спектр 1Н ЯМР
СРС13) : δ 7,22
Гц, 1Н), 7,1(
2Н), 6,70- -6, 63
6,55-6,50 (м,
6,20 (м, 1Н) ,
(м, 1Н), 4,46
4,05-3,96 (м,
3,82 (м, 1Н) ,
1Н), 2,22- -2,12
2,10-2,01 (м,
1,80 (м, 1Н) ,
(м, 2Н), 1,5(
1Н) .
- 32 032602
Ν-(транс-1К,2К-2-Гидроксициклопентил)-4-(2-фторбензил)-
Масс-спектр (М+Н)+.
Масс-спектр (М+Н)+. Спектр СОСЪ) :
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(2-хлорбензил)4Н-бензо[1, карбоксамид
Ν-(транс-1К,2К-2-Гидроксициклопентил)-4-(2,3-дифторбензил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид (М+Н)+. Спектр СОС13) :
(М+Н)+.
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц,
СРС13) : δ 7,24-7,18 (м,
1Н), 7,16-7,04 (м, 2Н) ,
6,65-6,56 (м, 1Н) , 6, 55-
6,48 (м, 2Н), 6, 21 -6,16
(м, 1Н), 6,03 (д, Л=8,0
Гц, 1Н), 4,88 (д, 7=7, 6
Гц, 1Н), 4,46 (с, 2Н) ,
4,08-3,98 (м, 1Н) , 4, 41-
4,31 (м, 1Н), 2,33 -2,13
(м, 1Н), 2,13-2,03 (м,
1Н) , 1,89-1,79 (м, 1Н) ,
1,79-1,62 (м, 2Н) , 1, 60-
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц,
СОС13) : δ 9,0 (уш.с, 1Н) ,
8,06 (д, 7=7, ! 5 Гц, 1Н) ,
7,58-7,50 (м, 1Н) , 7,42-
7,25 (м, ЗН) , 7,22 -7,05
(м, ЗН), 6,75-6,62 (м,
ЗН), 6,62 -6, 57 (м, 1Н) ,
- 33 032602
0 гА1 1] н ] нет О 6,36-6,27 (с, 2Н), 2,35 (уш.с Масс-спект (М+Н)+. (м, 1Н) , 4,50 (с, , 1Н) . р (т/ζ): 4,72 2Н) , 391,2
Ν-(2-Гидроксиметилфенил)-4- Спектр 1Н ЯМР (400 МГц,
(2,3-дифторбензил)-8-φτορ-4Η- СРС13) : δ 9,27 (уш.с, 1Н) ,
бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид 8,12 (д, Я=8,0 Гц, 1Н) ,
Е 0 Г ιΙ 7,34 (т, Я=7,4 Гц, 1Н) ,
Да 7,30-7,20 (м, 2Н), 7,19-
44 1] н | 7,10 (м, ЗН), 6,70 -6,55
нет (м, ЗН), 6,07 (д, 3=1, 9
Гц, 1Н), 4,77 (с, 2Н) ,
4,53 (с, 2Н) , 2,29 (уш.с,
Е 1Н) .
Т Масс-спектр (т/ζ): 427,2
Е (М+Н)+.
Ν-(2-Гидроксиметилфенил)-4- Спектр 1Н ЯМР (400 МГц,
(2,3-дифторбензил)-4Н-бензо- СРС13) : δ 9, 07 (уш.с, 1Н) ,
[1,4]оксазин-2 -карбоксамид 8,08 (д, Я=7,9 Гц, 1Н) ,
0 7,34 (т, Я=7,5 Гц, 1Н) ,
1] н ] 7,20-7,02 (м, 4Н), 6, 70-
45 6,55 (м, 5Н), 6,30 -6,25
1 нет (м, 1Н), 4,73 (с, 2Н) ,
4,53 (с, 2Н) , 2,31 (уш.с,
Ά 1Н) .
о Масс-спектр (т/ζ): 409, 1
т Р (М+Н)+.
Ν-(2-Гидроксиметилфенил)-4-(2- Спектр 1Н ЯМР (400 МГц,
фторбензил)-8- фтор-4Н- СРС13) : δ 9,24 (уш.с, 1Н) ,
бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид 8,18-8,08 (м, 1Н), 7, 60-
Р О 7,10 (м, 7Н), 6,75 -6,50
46 Дух ϊΑν-Μ 1] н ] (м, ЗН), Гц, 1Н), 6,10 (д, 4,76 (с, Я=6, 3 2Н) ,
1 нет 4,43 (с, 2Н) , 2,32 (уш.с,
1Н) .
Ά Масс-спектр (т/ζ): 409, 1
г и (М+Н)+.
Ν-(1-Гидроксиметил-2-метил- Спектр 1Н ЯМР (400 МГц,
пропил)-4-(2-фторбензил)-8- СРС13) : δ 7,44 (т, 3=1,4
фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2- Гц, 1Н), 7,35-7,26 (м,
карбоксамид пн 1Н), 7,14 (т, 3=1,5 ГЦ,
Е 0 С 1Н), 7,08 (т, Я=9,5 ГЦ,
А0- АтгА^· 1] н | 1Н) , 6,65 > — 6,50 (м, ЗН) ,
47 ίι г 6,26 (д, Я=7,3 Гц, 1Н) ,
Μ-ϊΤ 1 6,07 (д, Я=8,0 Гц, 1Н) ,
4,46 (с, 2Н), 3,86 -3,76
ж Αί (м, 2Н), 3,76-3,64 (м,
I— 1Н), 2,89 (уш.с, 1Н) ,
Е 2,01-1,92 (м, 1Н), 1, 06-
0,96 (м, 6Н) . Масс-спектр (т/ζ): 389, 2
- 34 032602 (М+Н)+.
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц,
СРС13) : δ 7,43-7,36 (м,
5Н), 7,36-7,26 (м, 2Н) ,
6,62-6,46 (м, 2Н), 6, 10-
6,02 (м, 1Н), 4,41 (с,
2Н) , 3,80-3,70 (м, 1Н) ,
3,48-3,38 (м, 1Н), 2,80
(с, 1Н), 2,18-2,10 (м,
1Н), 2,10-1,96 (м, 1Н) ,
1,85-1,72 (м, 2Н), 1, 42-
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-бензил-8-фтор-
Ν- (цис-ΙΒ., 2В-2-Гидроксициклогексил)-4-{2-фторбензил}Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-{3-фторбензил}8-фтор-4Н-б карбоксамид
Масс-спектр (М+Н)+.
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц,
СРС13 ) : δ 7,45 (т, Г=7,4
ГЦ, 1Н) , 7,29 (т, Г=6, 2
ГЦ, 1Н) , 7,17-7,05 (м,
2Н) , 6,72- -6, 62 (м, 2Н) ,
6,56 (с, 1Н) , 6,56 -6,49
(м, 1Н) , 6,30-6,23 (м,
1Н) , 5,99 (д, Г=6, 7 ГЦ,
1Н) , 4,45 (с, 2Н), 3,83
2,15-2,06 (м, 1Н) , 2,05-
1,95 (м, 1Н) , 1, 82 -1,70
(м, 2Н), 1, 42-1, 18 (м, 4Н) .
Масс-спектр (т/ζ): 383, 4
(М+Н)+.
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц,
СРС13) : δ 7,44 (Т, Г=7,3
Гц, 1Н), 7,33-7,25 (м,
2Н), 7,14 (т, Г=7,4 ГЦ,
1Н), 7,08 (т, Г=8, 9 ГЦ,
1Н), 6,63- 6, 48 (м, ЗН) ,
6,08-6,02 (м, 1Н) , 4,46
(с, 2Н), 3,78-3,64 (м,
2Н), 3,46- 3,36 (м, 1Н) ,
2,15-2,07 (м, 1Н) , 2,02-
1,94 (м, 1Н) , 1, 80 -1,72
(м, 2Н), 1, 42-1, 20 (м, 4Н) .
Масс-спектр (т/ζ): 401,3
(М+Н)+.
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц,
СРС13 ) : δ 7,40 -7,30 (м,
1Н) , 7,14 (д, Г=7,6 Гц,
1Н) , 7,07 (д, Г=9,4 Гц,
1Н) , 6, 98 (т, Г=8,3 Гц,
1Н) , 6, 62 -6, 50 (м, ЗН),
6,06 (д, Г=7,0 Гц, 1Н),
5,98 (д, Я=7,8 ГЦ, 1Н),
4,40 (с, 2Н) , 3,78-3,64
(м, 2Н) , 3, 46- -3,37 (м,
1Н) , 2,14 -2,06 (м, 1Н) ,
2,05- 1, 96 (м, 1Н), 1,81-
1,70 (м, 2Н) , 1,42-1,20
- 35 032602
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(2-фенилпиридин-4-илметил)-4Н-бензо-
Ν- (цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(2-фенилпиридин-4-илметил)-8-фтор-4Н-
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(2-хлорпиридин4-илметил)-8-фтор-4Нбензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(2-фторбензил)5-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2карбоксамид
(м, 4Н). Масс-спектр (М+Н)+. (т/ζ): 401,3
Спектр ХН ЯМР (400 МГц,
СРС13) : δ 8,67 (д, Г=5,0
Гц, 1Н), 7, 98 (д, Г=7,3
Гц, 2Н), 7, 68 (с, 1Н) ,
7,52-7,40 (м, 4Н) , 6, 70-
6,60 (м, ЗН) , 6, 55 (дд,
Г=1,2, 7,4 ГЦ, 1Н) , 6,14
(ДД, Г=1,2 , 7, 3 Гц, 1Н) ,
6,03 (д, Г=7,0 Гц, 1Н) ,
4,47 (с, 2Н) , 3, 80 -3,63
(м, 1Н), 3 ,49 (уш.с, 1Н),
3,45-3,35 (м, 1Н) , 2,16-
2,06 (м, 1Н) , 2,05 -1,96
(м, 1Н), 1,80-1,70 (м,
2Н), 1,41-1 ,20 (м, 4Н)
Масс-спектр (т/ζ): 442,2
(М+Н)+.
Спектр ХН ЯМР (400 МГц,
СРС13) : δ 8,68 (д, Г=4,7
Гц, 1Н), 8,02-7,96 (м,
ЗН), 7,67 (с, 1Н) , 7,55-
7,42 (м, 4Н) , 6, 62 -6,52
(м, 2Н), 6, 08 (д, Г=7,1
Гц, 1Н), 5, 93 (д, Г=7,3
Гц, 1Н), 4,47 (с, 2Н) ,
3,80-3,70 (м, 1Н) , 3,59
(уш.с, 1Н) , з, 48-3,38 (м,
1Н), 2,16- -2,06 (м, 1Н) ,
2,05-1,96 (м, 1Н) , 1, 80-
1,70 (м, 2Н) , 1, 41 -1,20
(м, 4Н).
Масс-спектр (т/ζ): 460, 1
(М+Н)+.
Спектр ХН ЯМР (400 МГц,
СРС13) : δ 8,39 (д, Г=5,0
Гц, 1Н), 7,33 (с, 1Н) ,
7,30-7,25 (м, 1Н) , 6, 65-
6,55 (м, 2Н) , 6, 52 (с,
1Н), 6,08 (д, Г=7,1 ГЦ,
1Н), 5,85 (д, Г=7,4 ГЦ,
1Н), 4,40 (с, 2Н) , 3, 80-
3,70 (м, 1Н) , 3,49 (уш.с,
1Н), 3,48- -3,38 (м, 1Н) ,
2,16-2,06 (м, 1Н) , 2,05-
1,96 (м, 1Н) , 3, 80 -3,70
(м, 2Н), 1,41-1,20 (м,
4Н) .
Масс-спектр (т/ζ): 418,2,
420,2 (М+Н) + .
Спектр ХН ЯМР (400 МГц,
СРС13) : δ 7,48 (д, Г=7,4
Гц, 1Н), 7,35-7,26 (м,
1Н), 7,12 (Т, Г=7,4 Гц,
1Н), 7,06 (Т, Г=9, 4 гц,
- 36 032602
Ν- (цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(пиридин-2илметил)-5-фтор-4Н-бензо- [1,4]оксазин-2-карбоксамид
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(пиридин-4илметил)-8-фтор-4Н-бензо- [1,4]оксазин-2-карбоксамид
Ν- (цис-13,23-2-Гидроксициклогексил) -4- ( 6'-фтор-5'метил- [2,3'] бипиридинил-4илметил)-4Н-бензо[1,4]оксазин2-карбоксамид
1Н), 6,70 -6, 63 (м, 1Н) ,
6,58-6,52 (м, 1Н) , 6,46
(с, 1Н), 6, 35 (д, У=8,0
Гц, 1Н), 5, 95 (д, 7=6, 7
Гц, 1Н), 4, 65 (с, 2Н) ,
3,75-3,62 (м, 2Н), 3, 45-
3,34 (м, 1Н) , 2,15 -2,05
(м, 1Н), 2,02- -1,95 (м,
1Н), 1,80 -1,70 (м, 2Н) ,
1,40-1,20 (м, 4Н)
Масс-спектр (т/ζ): 401,2
(М+Н)+.
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц,
СРС13 ) : δ 8,58 (д, 7=4,1
ГЦ, 1Н) , 7, 68 (т, 7=7,5
ГЦ, 1Н) , 7,46 (д, 7=7,7
ГЦ, 1Н) , 7,19 (т, 7=5,1
Гц, 1Н) , 6, 70 -6, 62 (м,
1Н) , 6,55 -6, 45 (м, 2Н) ,
6,37 (д, 7=7, 9 ГЦ, 1Н) ,
5,97 (д, 7=6, 6 ГЦ, 1Н) ,
4,69 (с, 2Н) , 3,75 -3,62
(м, 2Н) , 3, 42 -3,35 (м,
1Н) , 2,15 -2,05 (м, 1Н) ,
2,02- -1, 95 (м, 1Н), 1, 80-
1,70 (м, 2Н) , 1, 40 -1,20
(м, 4Н).
Масс-спектр (т/ζ): 384,3 (М+Н)+.
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц,
СРС13 ) : δ 8,60 (д, 7=4,0
ГЦ, 2Н) , 7,30 (д, 7=4,0
ГЦ, 2Н) , 6,62-6,52 (м,
ЗН) , 6,07 (д, 7=6, 7 Гц,
1Н) , 5,88 (д, 7=7, 1 ГЦ,
1Н) , 4,42 (с, 2Н) , 3,78-
3,65 (м, 1Н) , 3,56 (уш.с,
1Н) , 3,42 -3,35 (м, 1Н) ,
2,15- 2,05 (м, 1Н) , 2,02-
1,95 (м, 1Н) , 1,80-1,70
(м,2Н), 1, 40-1,: 20 (м, 4Н) .
Масс- спектр (т/ζ ) : 384,3
(М+Н) +
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц,
СРС1 з) : δ 8,67 (д, < 7=4, 9
ГЦ, 1Н) , 8 ,05-8, 0 (м, 1Н) ,
8,27 (д, 7=8, 8 ГЦ, 1Н) ,
7,66 (с, 1Н) , 7,35- -7,25
(м, 1Н) , 6, 73 -6,55 (м,
4Н) , 6,13 (д, 7=7,4 ГЦ,
1Н) , 6,04 (д, У=6, 5 ГЦ,
1Н) , 4,47 (с, 2Н) , 4,01
(уш. с, 1Н) , 3,80-3,63 (м,
1Н) , 3,45- -3,35 (м, 1Н) ,
2,36 (с, ЗН) , 2,16- -2,06
(м, 1Н) , 2,05 -1,96 (м,
1Н) , 1,80- -1,70 (м, 2Н) ,
- 37 032602
Ν- (цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-[2-(1-метил-1Нпиразол-3-ил)пиридин-4илметил]-4Н-бензо[1,4]оксазин2-карбоксамид
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(1-метил-1Нпиразол-3-илметил)-4Н-бензо-
Ν- (цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(2-фторбензил)5,8-дифтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид
1,41-1,20 (м, 4Н).
Масс-спектр (т/ζ): 475,2 (М+Н)+.
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц,
СРС13 ) : δ 8,51 (д, 7=5,0
ГЦ, 1Н) , 7,95 (д, <7=7, 9
ГЦ, 2Н) , 7,40 (с, 1Н) ,
7,13 (д, <7=4,7 ГЦ, 1Н) ,
6,72- 6, 60 (м, 2Н) , 6, 60-
6,53 (м, 2Н) , 6, 13 (д,
Г=7,3 ГЦ, 1Н) , 6,03 (д,
<7=6,4 ГЦ, 1Н) , 4,41 (с,
2Н) , 3,95 (с, ЗН) , 3, 80-
3,65 (м, 2Н) , 3, 47 -3,37
(м, 1Н) , 2,15-2,05 (м,
1Н) , 2,05- -1, 95 (м, 1Н) ,
1,80- 1,70 (м, 2Н) , 1,41-
1,20 (м, 4Н) .
Масс- спектр ΐ (т/ζ): 446, 4
(М+Н) +
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц,
СРС13 ) : δ 7,29 (д, т=2,0
ГЦ, 1Н) , 6, 72 -6, 60 (м,
2Н) , 6,59 (с, 1Н) , 6, 52-
6,45 (м, 2Н) , 6,26 (д,
7=2,0 ГЦ, 1Н) , 5,96 (д,
7=6, 6 Гц, 1Н) , 4,37 (с,
2Н) , 3,91 (уш.с, 1Н) , 3,86
(с, ЗН) , 3,72 -3,60 (м,
21Н) , 3,42 -3, 32 (м, 1Н) ,
2,12- 2,07 (м, : 1Н) , 2,02-
1,93 (м, 1Н) , 1, 80 -1,70
(м, 2Н) , 1, 40 -1,20 (м,
4Н) .
Масс- спектр (т/ζ): 369, 3
(М+Н) +
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц,
СРС13 ) : δ 7,46 (т, <7=7,4
ГЦ, 1Н) , 7,32 -7,27 (м,
1Н) , 7,13 (т, <7=7,3 ГЦ,
1Н) , 7,07 (т, 7=9, 5 ГЦ,
1Н) , 6,56- -6, 42 (м, ЗН) ,
6,01 (д, <7=6, 8 ГЦ, 1Н) ,
4,66 (с, 2Н) , 3, 80 -3,65
(м, 1Н) , 3,52 (д, <7=3, 9
ГЦ, 1Н) , 3, 45 -3,34 (м,
1Н) , 2,15- -2,05 (м, 1Н) ,
2,02- 1, 95 (м, 1Н), 1, 80-
- 38 032602
Ν- (цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(3-фторпиридин4-илметил)-8-фтор-4Н-
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(2-метилпиридин-4-илметил)-8-фтор-4Нбензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(2-метилпиридин-5-илметил)-8-фтор-4Нбензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид
Ν- (цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(2-метилпиридин-4-илметил)-4Н-бензо- [1,4]оксазин-2-карбоксамид
1,70 (м, 2Н), 1,40-1,20 (м, 4Н).
Масс-спектр (т/ζ): 419,2 (М+Н)+.
Спектр ХН ЯМР (400 МГц,
СРС13) : δ 8,48 (уш.с, 1Н) ,
8,42 (уш • с, 1Н) , 7,44
(уш.с, 1Н) , 6, 68-6,43 (м,
ЗН) , 6 , 08 (д, Д=7,1 Гц,
1Н) , 5 ,93 (д, Я=7,8 Гц,
1Н), 4, ,50 (с, 2Н) , 3 5, 80-
3,70 (м, 1Н) , 3,51 (уш.с,
1Н), 3,48-3,38 (м, 1Н),
2,15-2,08 (м, 1Н), 2,051,95 (м, 1Н), 1,80-1,72 (м,2Н), 1,42-1,21 (м, 4Н). Масс-спектр (т/ζ): 402,2 (М+Н)+.
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц,
СРС13) : δ 8,37 (д, 3=1, 6
Гц, 1Н), 7,33 (д, 3=1,8
Гц, 1Н), 7,28 (с, 1Н) ,
6,68-6,43 (м, ЗН) , 6,08
(д, 3=1,3 ГЦ, 1Н) , 5,93
(д, Д=5,8 ГЦ, 1Н) , 4,48
(с, 2Н), 3, 80 -3,70 (м,
1Н), 3,51 (уш.с, 1Н) ,
3,48-3,38 (м, 1Н) , 2,53
(с, ЗН), 2,15 -2,08 (м,
1Н), 2,05- 1, 95 (м, 1Н) ,
1,80-1,72 (м, 2Н), 1, 42-
1,21 (м, 4Н) .
Масс-спектр (т/ ζ) : 398,3
(М+Н)+.
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц,
СРС13) : δ 8,39 (с, 1Н) ,
7,39 (д, 3=1,4 Гц, 1Н) ,
7,33 (д, 3=1,4 Гц, 1Н) ,
6,68-6,43 (м, ЗН), 6,08
(д, 3=1,3 ГЦ, 1Н), 5,93
(д, Д=5,8 Гц, 1Н), 4,48
(с, 2Н), 3,80-3,70 (м,
1Н), 3,51 (уш.с, 1Н) ,
3,48-3,38 (м, 1Н), 2,56
(с, ЗН), 2,15-2,08 (м,
1Н), 2,05- 1,95 (м, 1Н) ,
1,80-1,72 (м, 2Н), 1, 42-
1,21 (м, 4Н) .
Масс-спектр (т/ζ): 398,2
(М+Н)+.
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц,
СРС13) : δ 8,35 (д, 3=1,5
Гц, 1Н), 7,56 (д, 3=1,5
Гц, 1Н), 7,35 (с, 1Н) ,
7,10-6,95 (м, 2Н) , 6, 70-
6,50 (м, ЗН) , 6, 01 (д,
Д=5,2 Гц, 1Н) , 4,50 (с,
- 39 032602
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(2-метилпиридин-5-илметил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(пиридин-4илметил)-5,8-дифтор-4Нбензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид
Ν-(З-Гидрокситетрагидропиран-4ил)-4-(3-фторбензил)-4Нбензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид
2Н), 3,78-3,58 (м,2Н),
3,45-3,35, (м, ΙΗ) ,2,55 (с, ЗН), 2,15-1,94(м,
2Η), 1,80-1,70 (μ,2Η),
1,40-1,20 (μ, 4Η) .
Масс-спектр (т/ζ):380,3 (Μ+Η)+.
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц,
СРС13) : δ 8,41 (с, 1Н) ,
7,52 (д, 7=1,4 Гц, 1Н) ,
7,36 (д, 7=1,4 Гц, 1Н) ,
7,10-6,95 (м, 2Н), 6, 70-
6,50 (м, ЗН), 6,01 (д,
Д=5,2 Гц, 1Н), 4,50 (с,
2Н) , 3,78- -3,58 (м, 2Н) ,
3,45-3,35, (м, 1Н), 2,55
(с, ЗН), 2,15-1,94 (м,
2Н) , 1,80- -1,70 (м, 2Н) ,
1,40-1,20 (м, 4Н).
Масс-спектр ΐ (т/ζ): 380, 1
(М+Н)+.
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц,
СРС13) : δ Е !, 60 (уш. с, 2Н) ,
7,32(д, Д: =4,3 Гц, 2Н) ,
6,62-6,42 (м, ЗН) , 6, 04 (д,
7=1,1 Гц, 1Н), 4,57 (с,
2Н), 3,78- -3,65 (м, 1Н) ,
3,46-3,35 (м, 2Н), 2,13-
2,07 (м, 1Н), 2,02 -1,95
(м, 1Н), 1,78-1,70 (м,
2Н) , 1,43-1 ,22 (м, 4Н)
Масс-спектр ΐ (т/ζ): 402,3
(М+Н)+.
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц,
СРС13) : δ 7,38-7,30 (м,
1Н), 7,15 (д, 7=1,1 ГЦ,
1Н), 7,08 (д, Д=9,3 ГЦ,
1Н) , 6,98 (τ, Д=8,0 ГЦ,
1Н), 6,72- -6, 62 (м, 2Н) ,
6,58 (с, 1Н), 6,55 (дд,
Д=1,6, 7,4 Гц, 1Н), 6,21
(дд, Д=1,6 , Гц, 1Н) ,
6,05 (д, Д=5,7 Гц, 1Н) ,
4,57 (д, Д=2,8 Гц, 1Н) ,
4,41 (с, 2Н), 4,08 (дд,
Д=4,8, 11, 2 Гц, 1Н), 4,0
(дд, Д=4,1. , 11,2 Гц, 1Н) ,
3,90-3,80 (м, 1Н), 3, 60-
3,50 (м, 1Н), 3,45 (т,
Д=10,2 Гц, 1Н), 3,16 (т,
Д=10,7 Гц, 1Н), 2,01 -1,93
(м, 1Н), 1,78-1,70 (м,
1Н) .
Масс-спектр ΐ (т/ζ): 385,3
(М+Н)+.
- 40 032602
карбоксамид ил)-4-(4-фторбензил)-8-фтор-4Нил)-4-(2-метоксипиридин-эилметил -4Н-бензо 11,41оксазин2-карбоксамид
Масс-спектр
ΙΜ+Η) +.
бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц,
СОС13) : δ 7,38-7,32 (м,
2Н), 7,12 -7,03 (м, 2Н) ,
6,63-6,51 (м, ЗН) , 6, 10
(Д, 7=5,8 Гц, 1Н), 6, 02
(Д, 7=7,8 Гц, 1Н),4,45 (д,
7=2,8 Гц, 1Н), 4,39 (с,
2Н), 4,07 (дд, 7=4,9, 11,3
Гц, 1Н), : 3,99 (дд, 7= = 4,0,
11,3 Гц, 1Н), 3,90- 3,80
(м, 1Н), 3,60-3,50 (м,
1Н), 3,42 (т, 7=10,4 ГЦ,
1Н), 3,15 (т, 7=10,4 Гц,
1Н), 2,Ο- -1,92 (м, 1Н),
Ι,78-1, 62 (м, 1Н).
Масс-спектр (т/ζ): 403,4
(М+Н)+.
Спектр ХН ЯМР (400 МГц,
СБС1 з) : δ 7,64 -7,56 (м,
ЗН) , 7,55-7,48 (м, 1Н) ,
6,75 -6, 63 (м, 2Н) , 6,59
(с, 1Н), 6,56 (д, 7=7,3
ГЦ, 1Н), 6,18 (д, 7=7,3
ГЦ, 1Н),6,07 (д, 7=5, 5 Гц,
1Н) , 4,53 (д, 7=2,4 ГЦ,
1Н) , 4,47 (с, 2Н) , 4,08
(дд, 7=4,8, 11,: 3 Гц, 1Н) ,
4,0 (дд, 7=3,4, 11,2 5 Гц,
1Н) , 3,90-3,80 (м, 1Н) ,
3,60 -3,50 (м, 1Н) , 3,42
(т, 7=11,9 Гц, 1Н) , 3,16
(т, 7=11,9 Гц, 1Н) , 2,02-
1,93 (м, 1Н), 1, 80 -1, 65
(м, 1Н) .
Масс -спектр (т/ζ): 435,3
(М+Н)+.
ΟΌΟ13)
р ХН ЯМР (400 МГц,
) : δ 8,16 (уш.с, 1Н) ,
(д, 7=8,5 ГЦ, 1Н) ,
(д, 7=8,5 ГЦ, 1Н) ,
6, 65 (м, 2Н) , 6,57
1Н) , 6,56-6,52 (м,
6,35 -6, 28 (м, 1Н) ,
(д, 7=5,8 Гц, 1Н) ,
(д, 7=2,3 Гц, 1Н) ,
(с, 2Н) , 4,07 (дд,
, 11, 4 Гц, 1Н) , 3,99
7=4,1 , И,4 Гц, 1Н) ,
(с, ЗН) , 3, 90- -3,80
1Н) , 3,60-3,52 (м,
3,42 (т, 7=11,7 Гц,
3,15 (т, 7=11,7 Гц,
СОС13) : δ 8 ,61 (уш.с, 2Н) ,
7,30 (уш.с, 2Н) , 6, 65 -6,52
(м, ЗН), 6, 12 (д, 7=6, 0
Гц, 1Н), 5, 91 (д, 7=7,0
Гц, 1Н), 4,43 (с, 2Н) ,
4,36 (уш.с, 1Н) , 4,07 (дд,
7=4,9, 11, 3Ηζ, 1Н) , 4,0
(дд, 7=4,2, 11, 3 Гц, 1Н) ,
3,90-3,80 (м, 1Н) , 3, 60-
3,52 (м, 1Н) , 3, 42 (т,
7=11,6 Гц, 1Н) , 3,16 (т,
7=11,6 Гц, 1Н) , , 2,02 -1,96
(м, 1Н), 1, 8( 3-1,66 (м,
1Н) .
Масс-спектр (т/ζ): 386, 0
(М+Н)+.
Пример 73. №(3-Фторпиперидин-4-ил)-4-(2-фторбензил)-8-фтор-4Н-бензо-[1,4]оксазин-2-карбокса- 41 032602 мида гидрохлорид
Стадия 1. Получение Х-(1-трет-бутоксикарбонил-3-фторпиперидин-4-ил)-4-(2-фторбензил)-8-фтор4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамида.
4-(2-Фторбензил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоновую кислоту (Σ-34) обрабатывают третбутил-4-амино-3-фторпиперидин-1-карбоксилатом в присутствии НАТи, следуя методике, описанной в примере 1, получают названное соединение.
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,44 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,36-7,28 (м, 1Н), 7,14 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,08 (т, 1=8,9 Гц, 1Н), 6,67-6,50 (м, 3Н), 6,49 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,05 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 4,74 (д, 1=52,0 Гц, 1Н), 4,46 (с, 2Н), 4,38-4,10 (м, 3Н), 3,10-2,80 (м, 2Н), 1,91-1,72 (м, 2Н), 1,47 (с, 9Н). Масс-спектр (т/ζ): 504,4 (М+н)+.
Стадия 2. Получение гидрохлорида Х-(3-фторпиперидин-4-ил)-4-(2-фторбензил)-8-фтор-4Нбензо[1,4]оксазин-2-карбоксамида.
При перемешивании к раствору соединения, полученного на описанной выше стадии 1, (50,0 мг, 0,1 ммоль) в ИПС (1,0 мл), охлажденном при 0°С, добавляют раствор 3н. НС1 в ИПС (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивают 1 ч и летучие компоненты удаляют при пониженном давлении с получением массы, которую промывают несколько раз эфиром, получают названное соединение.
Выход: 43 мг. Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф;): δ 9,22 (уш.с, 1Н), 8,63 (уш.с, 1Н),7,51 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,42-7,36 (м, 1Н), 7,32-7,18 (м, 2Н), 7,12 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,78-6,62 (м, 2Н), 6,28 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 5,03 (д, 1=47,6 Гц, 1Н), 4,62 (с, 2Н), 4,50-4,40 (м, 1н), 4,40-4,15 (м, 2Н), 3,20-3,0 (м, 2Н), 2,10-1,96 (м, 1Н), 1,90-1,80 (м, 1Н). Масс-спектр (т/ζ): 404,2 (М+Н)+.
Пример 74. Х-(3-Фторпиперидин-4-ил)-4-(2,3-дифторбензил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамида гидрохлорид
Стадия 1. Получение Х-(1-трет-бутоксикарбонил-3-фторпиперидин-4-ил)-4-(2,3-дифторбензил)-8фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамида.
Это соединение получают, используя методику стадии 1 примера 73.
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 7,28-7,20 (м, 1Н), 7,20-7,06 (м, 2Н), 6,68-6,50 (м, 3Н), 6,34 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,02 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 4,73 (д, 1=49,8 Гц, 1Н), 4,48 (с, 2Н), 4,40-4,10 (м, 3Н), 3,12-2,78 (м, 2Н), 1,92-1,78 (м, 2Н), 1,46 (с, 9Н). Масс-спектр (т/ζ): 522,3 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение гидрохлорида Х-(3-фторпиперидин-4-ил)-4-(2,3-дифторбензил)-8-фтор-4Нбензо[1,4]оксазин-2-карбоксамида.
Это соединение получают с использование методики стадии 2 примера 73.
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 9,16 (уш.с, 1Н), 8,62 (уш.с, 1Н), 7,50-7,10 (м, 3Н), 6,81 (с, 1Н), 6,80-6,70 (м, 2Н), 6,68-6,40 (м, 1Н), 6,29 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 5,03 (д, 1=48,3 Гц, 1Н), 4,71 (с, 2Н), 4,354,10 (м, 2Н), 3,20-3,0 (м, 2Н), 2,10-1,98 (м, 1Н), 1,90-1,80 (м, 1Н). Масс-спектр (т/ζ): 422,3 (М+Н)+.
Пример 75. Х-(3-Гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2,3-дифторбензил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2карбоксамида трифторацетат
Р О <^ΝΗ
Е
Стадия 1. Получение Х-(1-трет-бутоксикарбонил-3-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2,3-дифторбензил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамида.
Названное соединение получают с использованием методики стадии 1 примера 73.
- 42 032602
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, СВС13): δ 7,25-7,16 (м, 1Н), 7,16-7,05 (м, 2Н), 6,70-6,50 (м, 3Н), 6,12-6,02 (м, 2Н), 4,49 (с, 2Н), 4,40-4,10 (м, 3Н), 3,88-3,78 (м, 1Н), 3,50-3,38 (м, 1Н), 2,80-2,70 (м, 1Н), 2,70-2,55 (м, 1Н), 1,98-1,90 (м, 1Н), 1,60-1,50 (м, 1Н), 1,45 (с, 9Н). Масс-спектр (т/ζ): 520,2 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение трифторацетата ^(3-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2,3-дифторбензил)-8-фтор4Н-бензо[1,4] оксазин-2 -карбоксамида.
При перемешивании к раствору соединения, полученного на стадии 1, (75,0 мг, 0,14 ммоль) в ДХМ (0,7 мл), охлажденному при 0°С, добавляют трифторуксусную кислоту (0,7 мл). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение часа и летучие компоненты удаляют при пониженном давлении с получением сырой массы, которую растирают несколько раз с эфиром, получают названное соединение.
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,64 (уш.с, 2Н), 7,50-7,10 (м, 3Н), 6,80-6,70 (м, 3Н), 6,356,25 (м, 1Н), 5,60-5,50 (м, 1Н), 4,70 (с, 2Н), 3,90-3,70 (м, 2Н), 3,60-3,20 (м, 3Н), 3,20-3,0 (м, 2Н), 2,10-1,98 (м, 1Н), 1,90-1,80 (м, 1Н). Масс-спектр (т/ζ): 420,3 (М+Н)+.
Пример 76. №(3-Гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2-фторбензил)-4Н-бензо-[1,4]оксазин-2-карбоксамида трифторацетат
Стадия 1. Получение №(Гтрет-бутоксикарбонил-3-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2-фторбензил)-4Нбензо[1,4]оксазин-2-карбоксамида.
Названное соединение получают с использованием методики стадии 1 примера 73.
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, СВС13): δ 7,50-7,40 (м, 1Н), 7,20-7,20 (м, 1Н), 7,18-7,02 (м, 2Н), 6,72-6,62 (м, 2Н), 6,59 (с, 1Н), 6,55-6,48 (м, 1Н), 6,32-6,25 (м, 1Н), 6,02 (д, 1=5,9 Гц, 1Н), 4,46 (с, 2Н), 4,40-4,10 (м, 3Н), 3,83-3,75 (м, 1Н), 3,50-3,40 (м, 1Н), 2,80-2,70 (м, 1Н), 2,70-2,57 (м, 1Н), 1,98-1,90 (м, 1Н), 1,60-1,50 (м, 1Н), 1,45 (с, 9Н). Масс-спектр (т/ζ): 484,3 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение трифторацетата ^(3-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2-фторбензил)-4Нбензо[1,4]оксазин-2-карбоксамида.
Названное соединение получают с использованием методики стадии 2 примера 75.
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,61 (уш.с, 2Н), 7,70-7,10 (м, 5Н), 6,80-6,60 (м, 3Н), 6,506,40 (м, 1Н), 5,50 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 4,61 (с, 2Н), 3,90-3,70 (м, 2Н), 3,40-3,25 (м, 3Н), 3,10-2,90 (м, 2Н), 2,881,78 (м, 1Н), 1,70-1,60 (м, 1Н). Масс-спектр (т/ζ): 384,3 (М+Н)+.
Примеры 77-80.
Соединения примеров 77-80 получают, следуя экспериментальным методикам, описанным выше в примерах 75 и 76, с некоторыми некритическими изменениями.
- 43 032602
Ν-(З-Гидроксипиперидин-4-ил) Ν-(З-Гидроксипиперидин-4-ил)карбоксамида трифторацетат
(м, 2Н), 6, 74
6,70-6,60 (м,
(д, 3=7,4 ГЦ,
(уш. с , 1Н) , 4,56
3,88-3,70 (м,
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-06) : δ 8,63 ( уш. с,
1Н), 8,52 (уш.с, 1Н) ,
7,50-7,42 (м, 2Н) , 7,26
(Д, 3=7,7 Гц, 1Н), 7,22
(Д, 3=9,8 Гц, 1Н), 7,11
(т, 3=8,7 Гц, 1Н), 6,70
(с, 1Н), 6,70-6,65 (м,
2Н) , 6,62- 6,57 (м, 1Н) ,
6,42-6,37 (м, 1Н) , 5,51
(Д, 3=4,9 Гц, 1Н), 4,59
(с, 2Н), 3,90-3,70 (м,
2Н), 3,10- 2,90 (м, ЗН) ,
2,88-2,75 (м, 1Н) , 2,0-
1,94 (м, 1Н), 1,78 -1,63
(м, 1Н).
Масс-спектр (т/ζ): 384,2
(М+Н)+.
Ν-(З-Гидроксипиперидин-4-ил)-
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-36) : δ 8,63 ( уш.с,
1Н), 8,50 (уш.с, 1Н), 7,45
(Д, 3=7,7 Гц, 1Н), 7,43-
7,33 (м, 1Н), 7,30 (т,
3=7,1 Гц, 1Н), 7,28 -7,20
(м, 1Н), 6,75-6,70 (м,
ЗН) , 6, 65 -6, 60 (м, 1Н) ,
6,48-6,40 (м, 1Н), 5,49
(уш.с, 1Н) , 4,59 (с, 2Н) ,
3,88-3,72 (м, 2Н), 3, 40-
3,25 (м, 2Н), 3,05 -2,92
(м, 1Н), 2,85-2,75 (м,
1Н), 1,98 -1,92 (м, 1Н) ,
1,72-1,62 (м, 1Н).
Масс-спектр (т/ζ): 402,3
(М+Н)+.
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-36) : δ 8,64 (уш.с,
1Н), 8,47 (уш.с, 1Н), 7,52
(т, 3=7,5 Гц, 1Н), 7,40-
7,33 (м, 1Н), 7,29-7,20
(м, ЗН) , 6,76-6,62 (м,
ЗН) , 6,27 (д, 3=7,6 Гц,
1Н) , 5,53 (д, 3=4,7 Гц,
1Н) , 4,63 (с, 2Н), 3,85-
3,70 (м, 2Н), 3,30-3,18
(м, 2Н) , 3,02-2,90 (м,
1Н) , 2,80- 2,70 (м, 1Н),
2,0-1 , 90 ( м, 1Н), 1,75-
1,62 (м, 1Н ) ·
Масс- спектр (т/ζ): 402,2
(М+Н) + .
Пример 81. Х-(3-Фторпиперидин-4-ил)-4-(2-фторбензил)-8-фтор-4Н-бензо-[1,4]оксазин-2-карбоксамид
- 44 032602
При перемешивании к раствору гидрохлорида ^(3-фторпиперидин-4-ил)-4-(2-фторбензил)-8-фтор4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамида (пример 73, 20,0 мг, 0,045 ммоль) в этилацетате (2,0 мл), охлажденному при 0°С, добавляют раствор УаО11 (1н., 0,5 мл). Реакционную смесь перемешивают 5 мин и два слоя разделяют. Органический слой промывают рассолом, сушат над безводным №28О4 и растворитель удаляют при пониженном давлении, получают названное соединение.
Выход: 15,0 мг. Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, СВС13): δ 7,44 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,35-7,25 (м, 1Н), 7,13 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,08 (т, 1=9,4 Гц, 1Н), 6,63-6,43 (м, 3Н), 6,33 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,05 (д, 1=7,9 Гц, 1н), 4,70 (д, 1=50,1 Гц, 1Н), 4,46 (с, 2Н), 4,23-4,10 (м, 1Н), 3,40-3,28 (м, 1Н), 3,20-3,10 (м, 1Н), 2,90-2,65 (м, 2Н), 1,701,60 (м, 2Н). Масс-спектр (т/ζ): 404,3 (м+Н)+.
Примеры 82-84.
Соединения примеров 82-84 получают, следуя экспериментальным методикам, описанным выше в примере 81, с некоторыми некритическими изменениями.
Номер примера Химическое название и структура Характеристики
Ν-(З-Фторпиперидин-4-ил)-4- Спектр 1Н ЯМР (400 МГц,
(2,3-дифторбензил)-8-фтор-4Н- СБС13) : δ 7,44-7,10 (м,
бензо[1,4]оксазин-2- ЗН), 6,80 (с, 1Н), 6,80-
карбоксамид Е ----- 6,72 (м, 2Н), 6,69-6,39
Е 0 Афн (м, 1Н), 6,26 (д, 6=7,1
А ж-ТТ Гц, 1Н), 5 ),03 (д, 6=48,6
82 Гт А Гц, 1Н), 4,64 (с, 2Н),
ГАг 1 у 4,35-4,10 (м, 2Н), 3,20-
3,0 (м, 2Н) , 2,10-1,98 (м,
ч А У 1Н), 1,90-1 ,80 (м, 1Н).
Г Масс-спектр (т/ζ): 422,3
Е' т Е (М+Н)+.
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц,
Ν-(З-Гидроксипиперидин-4-ил)- 4-(2,3-дифторбензил)-8-фтор- СОС13) : δ 7,26-7,20 (м,
4Н-бензо[1,4]оксазин-2- 1Н), 7,18- 7,05 (м, 2Н) ,
карбоксамид 6,68-6,50 (м, ЗН) , 6,10
Е О (Д, 6=6,1 Гц, 1Н), 6,04
Лг0' 11 (д, 6=7,8 Гц, 1Н), 4,49
А έΑ2 (с, 2Н), 3,88-3,72 (м,
83 УД. н он 1Н), 3,55- 3, 45 (м, 1Н) ,
3,38-3,28 (м, 1Н), 3,12-
ачГ 3,02 (м, 2Н), 2,70-2,60
ГТ (м, 1Н), 2,60-2,50 (м,
ТА 1Н), 2,0-1,92 (м, 1Н),
т г 1,60-1,50 £ м, 1Н).
Е Масс-спектр (т/ζ): 420,3
(М+Н)+.
Ν-(З-Гидроксипиперидин-4-ил)- Спектр 1Н ЯМР (400 МГц,
4-(2-фторбензил) -4Н- СРС13) : δ 7,44 (т, 6=7,2
бензо[1,4]оксазин-2- Гц, 1Н), 7,32-7,27 (м,
карбоксамид О II Г|н 1Н), 7,12 (т, 6=7,4 Гц,
1Н), 7,07 (т, 6=9,8 Гц,
0¾..--0---. А Ν0> 1Н), 6,70- 6,62 (м, 2Н) ,
ί Ί г н X, 6,58 (с, 1Н), 6,55-6,48
Аг и он (м, 1Н), 6,30-6,24 (м,
84 1 1Н), 6,06 (д, 6=5,6 Гц,
А ’ΪΙ 1Н), 4,45 (с, 2Н), 3,82-
А 3,72 (м, 1Н), 3,51-3,43
Е (м, 1Н), 3,45-3,37 (м,
1Н), 3,12- 3, 05 (м, 2Н) ,
2,72-2,62 (м, 1Н), 2,62-
2,50 (м, 1Н), 2,05-1,95
(м,1Н), 1,62-1,50 (м, 1Н).
Масс-спектр (т/ζ): 384,3
(М+Н)+.
Пример 85. ^(цис-18,28-2-Гидроксициклогексил)-4-(2,3-дифторбензил)-4Н-бензо[1,4]тиазин-2карбоксамид
- 45 032602
К раствору промежуточного соединения 1-39 (200,8 мг, 0,63 ммоль) в дихлорметане (2,0 мл) при КТ добавляют последовательно при интенсивном перемешивании ΌΙΡΕΑ (0,27 мл, 01,56 ммоль), ΗΆΤϋ (0,29 г, 0,75 ммоль) и гидрохлорид (18,28)-2-аминоциклогексанола (94,5 мг, 0,63 ммоль). По окончании добавления реакционную смесь перемешивают 16 ч и разбавляют дихлорметаном. Реакционную массу промывают водой, рассолом, сушат над безводным \а28О4 и растворитель упаривают в вакууме. Полученную сырую массу очищают с использованием колоночной хроматографии на силикагеле получают названное соединение.
Выход: 210,0 мг. Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, СВС13): δ 7,39 (с, 1Η), 7,18-7,03 (м, 3Η), 7,03-6,91 (м, 3Η), 6,55 (д, 1=7,9 Гц, 1Η), 6,0 (д, 1=6,7 Гц, 1Η), 4,83 (с, 2Η), 3,77 (д, 1=3,8 Гц, 1Η), 3,80-3,67 (м, 1Η), 3,453,35 (м, 1Η), 2,17-2,08 (м, 1Η), 2,05-1,98 (м, 1Η), 1,82-1,72 (м, 2Η), 1,43-1,22 (м, 4Η). Масс-спектр (т/ζ): 417,3 (Μ+Η)+.
Примеры 86-92.
Соединения примеров 86-92 получают, следуя экспериментальным методикам, описанным выше в примере 85, с некоторыми некритическими изменениями
Номер примера Химическое название и структура Характеристики
Ν-(цис-13,23-2-Гидрокси- Спектр 1Н ЯМР ( М00 МГц,
циклогексил)-4-(3-фтор- СРС13) : δ 77,42- 7,30 (м,
бензил)-4Н-бензо[1,4]тиазин-2- 2Н), 7,20- 6, 85 (м, 6Н) ,
карбоксамид 6,53 (д, Я=6, 1 Гц, 1Н) ,
0 \ ) 6,05-5,96 (м, 1Н) , 4,75
86 (с, 2Н), 3, 90- 3,62 (м,
ίΓΎ Тн Он 2Н), 3,48- 3,32 (м, 1Н) ,
ТАГ я 2,13-1,92 (м, 2Н), 1, 80-
Ν 1 1,70 (м, 2Н) , 1, 42 -1,19
Αν (м, 4Н).
и Масс-спектр (т/ζ ) : 399, 4
(М+Н)+.
Ν-(цис-13,23-2-Гидрокси- Спектр 1Н ЯМР ( М00 МГц,
87 циклогексил)-4-бензил-4Н-
бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид СРС13) : δ 7,41 (с, 1Н) ,
- 46 032602
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-{4-метоксибензил}-4Н-бензо[1,4]тиазин-2карбоксамид
Ν- (цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-{4-фторбензил}-4Н-бензо[1,4]тиазин-2карбоксамид
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-{пиридин-4илметил}-4Н-бензо[1,4]тиазин2-карбоксамид
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-{2-хлорпиридин-5-илметил}-4Нбензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид
7,40-7,25 (м, 5Н), 6,98-
6,85 (м, ЗН) , 6,57 (д,
5=8,0 Гц, 1Н), 5,99 (д,
5=6,5 Гц, 1Н), 4,77 (с,
2Н), 3,88 (уш.с, 1Н) ,
3,75-3,63 (м, 1Н), 3,43-
3,35 (м, 1Н), 2,13-2,05
(м, 1Н), 2,05-1,95 (м,
1Н), 1,80- 1,72 (м, 2Н),
1,43-1,20 (м, 4Н) .
Масс-спектр (М+Н)+. (т/ζ): 381,3
Спектр ХН ЯМР (400 МГц,
ДМСО-56) : δ 7, 42-7,20 (м,
4Н), 7,0-6,90 (м, 2Н) ,
6,90-6,70 (м, ЗН) , 6,52
(д, 5=7,4 Гц, 1Н) , 4,62
(с, 2Н) , 4,55 (уш.с, 1Н) ,
3,72 (с, ЗН) , , 3,60- -3,20
(м, 2Н), 1,92-1,78 (м,
2Н) ,
2Н)
1,45-1,20 (м, 4Н). Масс-спектр (т/ζ):
(М+Н)+.
1,70-1,55 (м,
411, 1
Спектр ХН ЯМР (400 МГц,
СОС13 ) : δ 7,33 (с, 1Н) ,
7,38- -7,28 (м, 2Н) , 7,10-
7,0 (м, 2Н), 7, ,0-6,90 (м,
ЗН) , 6,55 (д, 5=7,8 ГЦ,
1Н) , 5,99 (д, 5=6, 5 ГЦ,
1Н) , 4,73 (с, 2Н) , 3,90-
3,80 (уш.с, 1Н) , 3,75 -3,62
(м, 2Н) , 2,10-1,92 (м,
2Н) , 1,81- 1,70 (м, 2Н) ,
1,42- -1, 18 (м, 4Н) .
Масс- -спектр (т/ζ): 399, 3
(М+Н)+.
Спектр ХН ЯМР (400 МГц,
СОС13) : δ 8,60 (Д, 5=5,1
Гц, 2Н), 7,38 (с, 1Н) ,
7,29 (д, 5=5,1 ГЦ, 2Н) ,
7,02-6,90 (м, ЗН) , 6,43
(д, 5=7,6 ГЦ, 1Н) , 6,02
(д, 5=6,6 ГЦ, 1Н) , 4,77
(с, 2Н), 3, 80 -3,70 (м,
1Н), 3,45- -3,37 (м, 1Н) ,
3,25-3,16 (м, 1Н), 2,15-
2,08 (м, 1Н) , 2,06 -1,96
(м, 1Н), 1, 83 -1,75 (м,
2Н), 1,42-1 ,25 (м, 4Н)
Масс-спектр (т/ζ): 382,4
(М+Н)+.
Спектр ХН ЯМР (400 МГц,
СОС13): δ 8,42 (д, 5=1,4
Гц, 1Н), 7,69 (дд, 5=1,4,
8,0 Гц, 1Н) , 7,39 (с, 1Н) ,
7,33 (д, 5=8,3 Гц, 1Н),
- 47 032602
Пример 93. Х-(цис-18,28-2-Гидроксициклогексил)-4-(2,3-дифторбензил)-1-оксо-4Н-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид
7,05- -6, 90 (м, ЗН), 6,52
(д, Я=7,8 ГЦ, 1Н), 6,02
(д, Я=6, 6 Гц, 1Н), 4,77
(с, 2Н) , 3,78 -3,64 (м,
2Н) , 3,44- -3,36 (м, 1Н) ,
2,13- -2,05 (м, : 1Н) , 2,05-
1,96 (м, 1Н), 1, 81 -1,72
(м, 2Н) , 1, 43 -1,20 (м,
Ν-(цис-13,23-2-Гидроксициклогексил)-4-{пиридин-2илметил}-4Н-бензо[1,4]тиазин-
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц,
СОС13) : δ 8,60 (д, Я=4,3
Гц, 1Н), 7,68 (т, 3=1,5
Гц, 1Н), 7,46 (с, 1Н) ,
7,41 (д, Я=7,7 Гц, 1Н) ,
7,22 (т, Я=5,9 Гц, 1Н) ,
6,98-6,88 (м, ЗН) , 6,57
(Д, +=7,7 Гц, 1Н) , 6, 0 (Д,
+=6,5 Гц, 1Н), 4,83 ' (с,
2Н), 3,84 (уш.с, 1Н),
3,78-3,65 (м, 1Н), 3, 43-
3,33 (м, 1Н), 2,15 -2,05
(м, 1Н), 2,05-1,96 (м,
1Н), 1,81 -1,70 (м, 2Н) ,
1,42-1,20 (м, 4Н).
Масс-спектр (т/ζ): 382,4
(М+Н)+.
При перемешивании к раствору соединения примера 85 (136,0 мг, 0,33 ммоль) в смеси метанола и ТГФ (1:1) (1,4 мл) при КТ добавляют раствор ХаЮ4 (76,5 мг, 0,36 ммоль) в воде (1,6 мл) за промежуток времени 15 мин. Реакционную массу перемешивают 16 ч при КТ и фильтруют через слой целита. Фильтрат упаривают при пониженном давлении. Сырую массу растворяют в дихлорметане и промывают водой и рассолом. Органический слой сушат над безводным Ха28О4 и растворитель удаляют при пониженном давлении, получают названное соединение.
Выход: 115 мг. Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, СВС13): δ 8,33 (с, 1Н), 8,02 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,59 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,20-7,10 (м, 2Н), 7,06-6,97 (м, 1Н), 6,74 (т, 1=6,9 Гц, 1Н), 6,57 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 5,53 (д, 1=17,2 Гц, 1Н), 5,31 (д, 1=17,2 Гц, 1Н), 3,95-3,85 (м, 2Н), 3,51-3,42 (м, 1Н), 2,20-2,06 (м, 2Н), 1,83-1,72 (м, 2Н), 1,50-1,20 (м, 4Н). Масс-спектр (т/ζ): 433,3 (М+Н)+.
Примеры 94-97.
Соединения примеров 94-97 получают, следуя экспериментальным методикам, описанным выше в примере 93, с некоторыми некритическими изменениями
- 48 032602
Номер примера Химическое название и структура Характеристики
Ν-(цис-13,23-2-Гидрокси- Спектр ХН ЯМР ( 400 МГц,
циклогексил)-4-бензил-1-оксо- СРС13) : δ 8,28 (с, 1Н) ,
4Н-бензо[1,4]тиазин-2карбоксамид 8,01 (д, 7,53 (т, 3=1, 2 3=1,5 ГЦ, Гц, 1Н) , 1Н) ,
0 0 ( 3 7,42-7,22 (м, 5Н), 7,21-
7,17 (м, 2Н) , 6, 61 (д,
Си н дн I Д=7,0 Гц, 1Н) , 5,39 (д,
94 Д=16,7 Гц, 1Н) , 5,31 (д,
Я=16,7 Гц, 1Н ) , 4,06
(уш.с, 1Н) , 3,90- -3, 80 (м,
и 1Н), 3,60- -3, 48 (м, 1Н) ,
2,20-2,0 ( (м, 2Н ) , 1, 85-
1,73 (м, 2Н) , 1, 49 -1,20
(м, 4Н) . Масс-спектр (т/ζ ) : 397,3
(М+Н)+.
Ν-(цис-13,23-2-Гидрокси- Спектр ХН ЯМР ( 400 МГц,
циклогексил)-4-{3-фтор- СРС13) : δ 8,26 (с, 1Н) ,
бензил}-1-оксо-4Н-бензо- 8,02 (д, 3=1, 3 Гц, 1Н) ,
[1,4]тиазин-2-карбоксамид 7,55 (т, 3=1, 4 Гц, 1Н) ,
0 0 ( \ 7,41 (т, 3=1, 5 Гц, 1Н) ,
С ЮТ /СС 7,38-7,25 (м, 1Н), 7,25-
а,/1 * 7,20 (м, 1Н) , 7,00 (Т,
Д=8,2 Гц, 1Н) , 6, 97 (д,
Д=7,6 Гц, 1Н) , 6, 90 (д,
95 ύΥ Я=9,1 Гц, 1Н) , 6, 64 (д,
и Д=7,0 Гц, 1Н) , 5,38 (д,
Д=17,0 Гц, 1Н) , 5,30 (д,
Д=17,0 Гц, 1Н ) , 4,10
(уш.с, 1Н) , 3,90- -3, 80 (м,
1Н), 3,58- -3,46 (м, 1Н) ,
2,20-2,0 ( (м, 2Н ) , 1, 80-
1,70 (м, 2Н) , 1, 49 -1,20
(м, 4Н). Масс-спектр (т/ζ ) : 415,2
(М+Н)+.
Ν-(цис-13,23-2-Гидрокси- Спектр ХН ЯМР ( 400 МГц,
96 циклогексил ) -4-{пиридин-2- СРС13) : δ 8,60 ΐ (Д, 3=4,0
илметил}-1-оксо-4Н-бензо- Гц, 1Н), 8,42 (с, 1Н) ,
[1,4]тиазин-2-карбоксамид 7,99 (д, 3=1, 6 ГЦ, 1Н) ,
0 0 О у и ЮТ + 7,64 (т, 3=1,3 ГЦ, 1Н) ,
7,43-7,34 (м, 2Н), 7,30-
7,20 (м, 2Н) , 7,12 (Д,
Си н -н Д=7,8 Гц, 1Н) , 6, 61 (Д,
Я=6,6 Гц, 1Н) , 5,50 (д,
Сютют Я=17,0 Гц, 1Н) , 5,34 1 (д,
Д=17,0 Гц, 1Н) , 3, 92 -3,83
(м, 1Н), 3,58- 3,44 (м,
2Н) , 2,20- -2, 05 (м, 2Н) ,
1,82-1,70 (м, 2Н), 1, 45-
1,25 (м, 4Н). Масс-спектр (т/ζ ) : 398,4
(М+Н)+.
Ν-(цис-13,2З-2-Гидрокси- Спектр ХН ЯМР (400 МГц,
циклогексил)-4-{2-хлор- СРС13) : δ 8,39 (с. 1Н) ,
пиридин-5-илметил}-1-оксо-4Н- 8,38-8,28 (м, 1Н) , 8,02
бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид (Д, +=7,4 Гц, 1Н), 7,57
□ О (т, +=7,4 Гц, 1Н), 7,50-
з ЮТ Д--С 7,38 (м, 2Н) , 7,30 -7,20
(м, 2Н), 6, 60- 6,50 (м,
си н °н 1Н), 5,44 (д, + = 16, ί ) Гц,
97 - N I 1Н), 5,29 (д, + = 16, ί ) Гц,
Сютют 1Н) , 3,96- -3, 82 (м, 1Н) ,
Т ΐ 3,60-3,42 (м, 1Н) , 3,23
(Д, +=4,4 Гц, 1Н), 2,20-
2,06 (м, 2Н) , 1, 85 -1,72
(м, 2Н), 4Н) . 1, 45- 1,20 (м,
Масс-спектр (т/ζ^ ): 432,2,
434,3 (М+Н) + .
Примеры 98-101.
Соединения примера 98-101 могут быть легко получены из соединений примеров 77-80 соответст
- 49 032602 венно, следуя экспериментальным методикам, описанным в примере 81, с некоторыми некритическими изменениями.
Пример 98. №(3-Гидроксипиперидин-4-ил)-4-(4-фторбензил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид.
Пример 99. №(3-Гидроксипиперидин-4-ил)-4-(4-фторбензил)-4Н-бензо-[1,4]оксазин-2-карбоксамид.
Пример 100. №(3-Гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2,3-дифторбензил)-4Н-бензо-[1,4]оксазин-2-карбоксамид.
Пример 101. №(3-Гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2-фторбензил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид.
Пример 102. Определение значений аллостерической активности ЕС50 для мускаринового рецептора М1.
Для исследования на клетках используют стабильную клеточную линию СНО, экспрессирующую рекомбинантный человеческий мускариновый рецептор М1, и систему отчетности рСКЕ-Ьис. Метод оценки предлагает нерадиоактивный подход для определения связывания соединения с ОРСК. В таком специфическом анализе измеряют уровень внутриклеточного циклического АМФ (АМР), который модулирует активацию или ингибирование рецептора. Рекомбинантные клетки укрывают ген-репортер люциферазы под контролем цАМФ-ответного элемента.
Описанные выше клетки выращивают в 96-луночном, белом планшете с прозрачным дном в среде Наш8 Е12, содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки (ФБС (ЕВ8)). Перед добавлением соединений или стандартного агониста клетки выдерживают в бессывороточной среде в течение ночи. Увеличивающиеся концентрации испытуемых соединений добавляют к клеткам вместе с ЕС20 ацетилхолина в среде ОрйМЕМ. Культивирование продолжают при 37°С в СО2-инкубаторе 4 ч. Среду удаляют и клетки промывают фосфатно-солевым буфером. Клетки лизируют и измеряют активность люциферазы в люминометре. Единицы люминесценции наносят на график относительно концентраций соединения с использованием программного обеспечения Огарйраб зой^аге. Значения ЕС50 соединений определяют в виде концентрации, требуемой при стимуляции активности люциферазы на 50% в присутствии ЕС20 ацетилхолина.
Пример ЕС50 (им)
1 422
2 134
3 1154
4 1431
5 135
6 1511
7 891
8 2894
9 699
10 1553
11 498
12 1510
13 907
14 1356
15 591
16 1347
17 149
18 331
19 120
20 1251
21 369
22 353
23 323
24 514
25 911
26 159
27 1374
28 250
29 140
30 955
31 1000
33 1183
34 1517
35 1576
36 1545
37 534
38 262
Пример ЕС50 (нМ)
39 1553
40 1532
41 168
42 686
43 1625
44 1275
45 1578
46 1084
47 1316
48 143
51 420
52 1354
53 230
54 88
55 828
56 1485
57 179
58 1336
59 1009
61 219
73 2370
74 2100
75 160
76 412
85 117
86 936
87 131
88 145
89 460
90 599
91 141
92 1470
93 906
94 1395
95 1518
96 2162
97 1060
Пример 103. Модель выполнения задачи распознавания объектов.
- 50 032602
С использованием этой модели оценивают повышающие когнитивную деятельность свойства соединений настоящего изобретения.
В качестве экспериментальных животных используют самцов крыс \\''181аг (в возрасте 8-10 недель). В каждой клетке содержат по четыре животных. Животных держат на 20%-ной пищевой депривации от дня перед началом проведения эксперимента. Водой снабжают без ограничения в течение всего эксперимента. Животных выдерживают при 12-часовом цикле светло/темно в комнате с регулируемыми температурой и влажностью. Эксперимент проводят в камере открытое поле, выполненной из акрила. Крыс приучают к индивидуальным площадкам (открытое поле) в течение 1 ч в отсутствие какого-либо объекта на день 1.
Одна группа из 12 крыс получает носитель, и другая группа животных получает испытуемые соединения или испытуемые соединения и донепезил перед проведением испытаний ознакомления (Т1) и выбора (Т2). Во время фазы ознакомления, (Т1), крыс помещают по отдельности на 3 мин на площадку, на которой расположено два одинаковых объекта (а1 и а2) на 10 см от стенки. Через 24 ч после фазы Т1 проводят тест на долговременную память. Тех же самых крыс помещают на ту же самую площадку, на которую их помещали в исследовании Т1. Во время фазы выбора (Т2) крысам позволяют обследовать площадку в течение 3 мин в присутствии копии известного объекта (а3) и одного нового объекта (Ь). При проведении исследования Т1 и Т2 результаты обследования каждого объекта (определяемые как обнюхивание, облизывание, обгрызывание или наличие движения вибрассы при направлении носа к объекту на расстоянии меньше чем 1 см) регистрируют с использованием секундомера.
Т1 означает суммарное время, затраченное на обследование знакомых объектов (а1+а2).
Т2 означает суммарное время, затраченное на обследование знакомого объекта и нового объекта (а3+Ь).
Индекс дискриминативности=(время, затраченное на новый объект)/(время, затраченное на новый объект и знакомый объект).
Тест на распознавание объектов проводят, как описано в публикации ВеБауюига1 Вгат КезеагсБ, 1988, 31, 47-59.
Номер примера Доза Среднее время обследования ± СОС (сек) Заключение
Знакомый объект Новый объект
1 1 мг/кг, п.о. 10,93±1,98 19,27±2,94 Активное
4 10 мг/кг, п.о. 7,43±0,67 11,21±1,26 Активное
7 3 мг/кг, п.о. 9,23±1,53 13,92±1,99 Активное
9 1 мг/кг, п.о. 8,64±0,82 18,55±1,70 Активное
11 1 мг/кг, п.о. 10,05±1,66 16,92±1,86 Активное
18 1 мг/кг, п.о. 8,74±1,49 16,47±1,82 Активное
20 10 мг/кг, п.о. 12,17±1,84 19,94±3,02 Активное
21 1 мг/кг, п.о. 9,18±1,63 17,67±2,89 Активное
23 1 мг/кг, п.о. 13,15±1,55 17,99±2,53 Активное
Влияние соединения примера 18 в комбинации с донепезилом.
Прокогнитивные эффекты, наблюдаемые в случае комбинации испытуемого соединения примера 18 и донепезила, лучше, чем другое лечение. Результаты представлены на фиг. 1 и 2.
Пример 104. Модель выполнения задачи распознавания объектов провокация скополамином.
С использованием этой модели оценивают повышающие когнитивную деятельность свойства соединений настоящего изобретения.
В качестве экспериментальных животных используют самцов крыс \\''181аг (в возрасте 8-10 недель). В каждой клетке содержат по четыре животных. Животных держат на 20%-ной пищевой депривации от дня перед началом эксперимента. Водой снабжают без ограничения в течение всего эксперимента. Животных выдерживают при 12-часовом цикле светло/темно в комнате с регулируемыми температурой и влажностью. Эксперимент проводят в камере открытое поле, выполненной из акрила. Крыс приучают к индивидуальным площадкам (открытое поле) в течение 1 ч в отсутствие какого-либо объекта на день 1.
Крысы получают носитель или носитель и скополамин или соединение формулы (I) и скополамин перед фазой ознакомления (Т1). Во время фазы ознакомления, (Т1), крыс помещают по отдельности на 3 мин на площадку, на которой расположено два одинаковых объекта (а1 и а2) на расстоянии 10 см от стенки. Через 3 мин после фазы Т1 проводят тест на запоминание. Тех же самых крыс помещают на ту же самую площадку, на которую их помещали при исследовании Т1. Во время фазы выбора (Т2) крысам позволяют обследовать площадку 3 мин в присутствии копии известного объекта (а3) и одного нового объекта (Ь). При проведении исследования Т1 и Т2 результаты обследования каждого объекта (определяемые как обнюхивание, облизывание, обгрызывание или наличие движения вибрассы при направлении носа к объекту на расстоянии меньше чем 1 см) регистрируют с использованием секундомера.
Т1 означает суммарное время, затраченное на обследование знакомых объектов (а1+а2).
Т2 означает суммарное время, затраченное на обследование знакомого объекта и нового объекта
- 51 032602 (а3+Ь).
Индекс дискриминативности=(время, затраченное на новый объект)/(время, затраченное на новый объект и знакомый объект).
Номер примера Доза Среднее время обследования ± СОС (сек) Заключение
Знакомый объект Новый объект
1 0,3 мг/кг, п.о. 11,57±1,51 22,66±2,90 Активное
Пример 105. Задача контекстуального условно-рефлекторного замирания.
Эксперимент проводят в течение 2-дневного периода. На день 1 крыс помещают в камеру оперантного поведения и дают акклиматизироваться в течение 2 мин. Крысы получают неизбежное электроболевое раздражение лап (безусловный раздражитель (БР (И8)): удар электрическим током 0,5-0,7 мА в течение 3 с). После интервала в 1 мин удары повторяют, передавая суммарно три БР. Крысам вводят носитель или испытуемое соединение после обучения. Скополамин (0,3 мг/кг, подкожно) вводят через 120 мин после обучения.
На день 2 крыс помещают в камеру оперантного поведения и общее время оцепенения записывают в течение периода 5 мин. Испытуемое соединение, пример 18, отменяет индуцированное скополамином нарушение памяти, и результаты представлены на фиг. 3.
Пример 106. Фармакокинетические исследования на грызунах.
В качестве экспериментальных животных используют самцов крыс ^1§1аг (260±50 г). Животных содержат по отдельности в полипропиленовой клетке. За два дня до исследования самцов крыс ^1§1аг анестезируют изофлураном с целью хирургического размещения катетера яремной вены. Крыс случайным образом делят на группы для перорального (3 мг/кг) и внутривенного (1 мг/кг) дозирования (п=3/группа) и перед пероральным дозированием (п.о.) не кормят в течение ночи. Однако крыс, выделенных для внутривенного дозирования, обеспечивают пищей и водой неограниченно.
На заранее заданной точке отбирают кровь через яремную вену и пополняют эквивалентным объемом физраствора. Отобранную кровь переносят в помеченную пробирку Эппендорфа, содержащую 10 мкл гепарина в качестве антикоагулянта. Как правило, образцы крови отбирают на следующих временных точках: 0,08, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 и 24 ч после введения дозы. Кровь центрифугируют при 4000 об/мин в течение 10 мин. Плазму отделяют и хранят замороженной при -80°С до проведения анализа. Концентрации испытуемых соединений в плазме определяют количественно с помощью специфицированного метода ЖХ-МС/МС (БС-М8/М8) с использованием подходящей методики экстрагирования. Испытуемые соединения определяют в плазме количественно в интервале калибровки около 1-1000 нг/мл. Изучаемые образцы анализируют с использованием калибровочных образцов в серии и контрольных образцов качества, распределенных по всей серии.
Фармакокинетические параметры Смакс, Тмакс, ЛИС1, Т1/2, клиренс, νζ и биодоступность рассчитывают с помощью некомпартментной модели с использованием пакета программного обеспечения Рйоешх ^ίηΝοηΙίη 6.0.2 или 6.0.3 уегыоп
- 52 032602
1ρ. , № Доза мг/к г Способ введени я Смаке ! нг/мл т -•-макс > час лис0-ъ, нг/час/ мл Т1/2 г час Клиренс мл/мин/ кг νζ, л/кг Биодоступно сть, %
1 3 Перораль но (зонд) 419+16 2 0,5±0 989+386 2,3±1 , 1 - - 40+15
1 в /в (болюсно ) - - 834+101 2,3±0 , 7 19±2 4,0± 1,4
4 3 Перораль но (зонд)) 245+27 0,58± 0,38 607+62 1,5±0 , з - - 4 9±5
1 в /в (болюсно ) - - 415+17 1,4±0 , 1 4 0±2 4,7± 0,1
5 3 Перораль но (зонд) 430+35 2,83±2, 02 3982+53 3 3,9±0 , 1 - - 115+15
1 в/в (болюсно ) - - 1150+62 4,5±0 ,2 14±1 5,6± 0,5
7 3 Перораль но (зонд) 313± 111 0,50+0 652+227 1,8±0 ,3 - - 39+14
1 в/в (болюсно ) - - 553+42 1,7±0 ,3 2 9±2 4,3± 0,9
9 3 Перораль но (зонд) 320+68 1,33±0, 58 1183+24 5 2,9±1 ,3 - - 55+11
1 в/в (болюсно ) - - 711+137 4,2±2 ,2 24±4 8,3± 4,1
11 3 Перораль но (зонд) 392+43 1,0±0 1498+20 0 1,8±0 , 1 - - 60±8
1 в/в (болюсно ) - - 838+163 1,9±0 , 6 2 0±4 3,1± 0,3
1 в/в (болюсно ) - - 1920+12 0 3,4±0 , 1 8,7+0,5 2,5± 0,2
17 3 Перораль но (зонд) 91+3 8 4±0 467+169 2,6±0 ,2 - - 2 6±9
1 в/в (болюсно ) - - 600+74 9,2±2 ,2 27±3 22±8
18 3 Перораль но (зонд) 477+96 0,42±0, 14 2069+83 9 3,9±0 , θ - - 74+30
1 в/в (болюсно ) - - 929+27 2,1±0 , 1 17±1 3,2± 0,1
19 3 Перораль но (зонд) 252+17 1,67±0, 6 2488+22 3 3,7±0 , 1 - - 67±6
1 в/в (болюсно ) - - 1245+84 3,8±0 ,5 13±1,0 4,4± 0,2
- 53 032602
21 3 Перораль но (зонд) 992+15 0 0,67+0, 29 4271+80 0 2,7+0 , з - - 95+18
1 в/в (болюсно ) - - 1493+14 9 1,7+0 , 3 11+1 1,5+ 0,1
23 3 Перораль но (зонд) 428+78 0,42+0, 14 437+138 1,2+0 , 6 - - 35+11
1 в/в (болюсно ) - - 419+182 1,5+0 , 9 4 4+21 -а ,°4 ' со 1+
33 3 Перораль но (зонд) 159+26 1,50+0, 9 719+269 3,2+2 , о - - 53+2 0
1 в/в (болюсно ) - - 452+135 1,2+0 , 6 39+10 3,5+ 1,0
51 3 Перораль но (зонд) 132+32 1,0+0 371+149 2,3+0 , 5 - - 23+9
1 в/в (болюсно ) - - 533+62 3,6+3 , о 31+4 9,8+ 8,0
92 3 Перораль но (зонд) 195+22 0,33+0, 14 255+32 1,7+1 , о - - 32+4
1 в/в (болюсно ) - - 262+50 0,8+0 ,2 64+11 4,2+ 0,7
Пример 107. Изучение проникновения в мозг на грызунах.
В качестве экспериментальных животных используют самцов крыс ^181аг (260±40 г). По три животных содержат в каждой клетке. Животным дают воду и пищу неограниченно в течение всего эксперимента и выдерживают при 12-часовом цикле светло/темно.
Проникновение в мозг определяют в крысах ступенчато. За один день до дня введения дозы самцов крыс \\'181ат акклиматизируют и случайным образом группируют в соответствии с их весом. В каждой временной точке (0,50, 1 и 2 ч) используют п=3 животных.
Испытуемые соединения соответствующим образом рецептурируют и вводят перорально в дозе (эквивалент в чистом основании) 3 мг/кг. Образцы крови извлекают посредством пункции сердца с использованием анестезии изофлураном. Животных умерщвляют, чтобы собрать ткани головного мозга. Плазму отделяют и образцы головного мозга гомогенизируют и хранят замороженными при -20°С до проведения анализа. Концентрации испытуемых соединений в плазме и мозге определяют с использованием метода ЖХ-МС/МС.
Испытуемые соединения определяют количественно в плазме и мозговом гомогенизате с помощью сертифицированного метода ЖХ-МС/МС с использованием подходящей методики экстрагирования. Испытуемые соединения в плазме и мозговом гомогенизате определяют количественно в интервале калибровки около 1-500 нг/мл. Изучаемые образцы анализируют с использованием калибровочных образцов в серии и контрольных образцов качества, распределенных по всей серии. Рассчитывают предел соотношения мозг-плазма (См/Сп)
Пример Проникновение в мозг крыс разовой дозы (См/Сп) при 3 мг/кг, перорально
1 1,18+0,38
4 1,43+0,01
5 0,90±0,15
7 1,04±0,16
9 0,65+0,20
11 1,44±0,16
17 1,92+0,24
18 2,27+0,64
20 0,82±0,25
21 0,25+0,08
23 0,32±0,02
33 1,96+0,91
51 1,93±0,37
Пример 108. Модуляция уровней растворимого белка-предшественника амилоида α (δΑΡΡα) в коре головного мозга.
Помимо обеспечения симптоматического лечения в случае когнитивных расстройств при болезни
- 54 032602
Альцгеймера активация рецепторов М1 также проявляет изменяющие течение болезни эффекты у пациентов с БА. Положительные аллостерические модуляторы рецептора М1, как продемонстрировано, повышают генерацию δΑΡΡα ίη νίΐτο, указывая на процессинг белка-предшественника амилоида через неамилоидогенетический путь.
Экспериментальная методика.
Оценка кортикальных уровней δΑΡΡα в головном мозге крыс.
Самцов крыс ΧνίδΐηΓ (250±40 г) случайным образом делят (п=8/группа) на различные терапевтические группы. Контрольной группе крыс внутрибрюшинно (в.б.) вводят носитель (99,75% 0,25%-ной НЕС ННХ+0,25% Т\тееп 80). Крысы из терапевтических групп получают разовую внутрибрюшинную инъекцию испытуемого соединения (объем дозы 2 мл/кг). Крыс умерщвляют путем смещения шейных позвонков через 60 мин после введения испытуемого соединения. Головной мозг быстро извлекают и кортикальный слой иссекают при -20°С. Кортикальный слой сразу же помещают на сухой лед и взвешивают перед хранением при -80°С до количественного определения δΑΡΡα с использованием ферментсвязанного иммуносорбентного анализа (ЕЫБА).
Оценка кортикальных уровней δΑΡΡα в головном мозге мышей.
Самцов мышей С57ВБ/61 (25±5 г) случайным образом делят (п=8/группа) на пять групп. Контрольной группе мышей внутрибрюшинно (в.б.) вводят носитель (99,75% 0,25%-ной НЕС ННХ+0,25% Т\\ееп 80), а терапевтическая группа получает разовую внутрибрюшинную инъекцию соединения примера 18 (объем дозы 10 мл/кг). Мышей умерщвляют путем смещения шейных позвонков через 60 мин после введения испытуемого соединения. Головной мозг быстро извлекают и кортикальный слой иссекают при 20°С. Кортикальный слой сразу же помещают на сухой лед и взвешивают перед хранением при -80°С до количественного определения δΑΡΡα с использованием фермент-связанного иммуносорбентного анализа (ЕЫ8Л).
Приготовление образца.
1. Таблетки смеси ингибиторов протеаз (полная микротаблетка, Маке-Косйе; 1 таблетка для 8 мл) добавляют к Ττίδ-буферизированному физраствору (ТВЕ) перед использованием буфера для проводки тканей.
2. Кортикальные ткани размораживают и гомогенизируют в пяти объемах ТВЕ и раствор центрифугируют при 15000 об/мин при 4°С в течение 90 мин.
3. Надосадочную жидкость отбрасывают и гомогенизируют в пяти объемах ТВЕ. Образцы центрифугируют при 15000 об/мин при 4°С в течение 30 мин.
4. Надосадочную жидкость отбрасывают и осажденный продукт обрабатывают ультразвуком в десяти объемах 6М Гуанидин-НС1 (в 50 мМ Ττίδ-буфере, рН 7,6). Обработку ультразвуком повторяют четыре раза с продолжительностью пять секунд каждый раз.
5. Полученную смесь инкубируют при комнатной температуре в течение 30 мин и центрифугируют при 15000 об/мин при 4°С в течение 30 мин. Надосадочную жидкость разбавляют 100-кратно с помощью буфера Е1Л перед добавлением в предварительно покрытые планшеты ЕЫ8Л.
Измерение δΑΡΡα с помощью набора ЕЫ8Л.
Чтобы изучить влияние при неотложном лечении испытуемого соединения на уровни δΑΡΡα, экспрессию этого белка измеряют в гомогенизатах, полученных из коры головного мозга обработанных и необработанных крыс, с применением исследования ШЕД. Следуют полной методике, которая описана в руководстве к набору ЕМЕА (Моше/Ка δΑΡΡα ШЕА, Са1а1о§ ЫитЬег: ΪΡ27419. 1тшипо-Вю1одюа1 ΓαόοπιΙοιΑδ. НатЬигд, Оегтапу).
Статистический анализ.
Статистические анализы проводят с использованием Отарй Ρаά Ρπδΐη (Уегаюп 4). Результаты представляют, как (среднее значение)±СОС уровней δΑΡΡα, выраженных в виде процента от контрольных значений (крысы, обработанные носителем). Уровень статистической значимости после обработки определяют с использованием однофакторного дисперсионного анализа ΑΝΟνΑ, после чего следует апостериорный тест Даннета, и уровень значимости устанавливают ниже значения р меньше чем 0,05.
Ссылки.
№итоШегаре^^, 2008, 5, 433-442.
СиггегИ Α1ζ1^ίιικΓ К^еатсй, 2009, 6, 112-117.
ТНе 1оитпа1 о£ Nеи^οδс^еηсе, 2009, 29, 14271-14286.
1оитпа1 о£ Ρйа^тасο1ο§у и Еxре^^теηΐа1 Тйегаре^^, 2003, 305, 864-871.
Результаты.
Через шестьдесят минут после обработки испытуемое соединение, пример 18, продуцирует значительное повышение кортикальных уровней δΑΡΡα в головном мозге мышей при среднем увеличении 38%, наблюдаемом при дозе 10 мг/кг, в.б., и результаты представлены на фиг. 4. Аналогично соединение примера 18 продуцирует зависимое от дозы повышение кортикальных уровней δΑΡΡα в головном мозге крыс при среднем максимальном повышении 26%, наблюдаемом при дозе 10 мг/кг, в.б., и результаты представлены на фиг. 5.
Пример 109. Модуляция мозгового кровообращения в лобном отделе коры.
- 55 032602
Влияние испытуемого соединения на модуляцию мозгового кровообращения оценивают с использованием крыс.
Крыс акклиматизируют к лабораторной среде в течение по меньшей мере 7 дней. Крыс (300-350 г) содержат в группе по четыре в контролируемой среде (температура 21±3°С; влажность 30-70%) и выдерживают на 12-часовом цикле светло/темно с включением освещения в 07:00 утра. Пищу и воду дают неограниченно.
Крыс анестезируют с помощью 12% уретана (в.б.). Внутреннюю температуру тела животных поддерживают при 37°С посредством грелки-матраца и зонда ректальной температуры. Делают небольшой разрез на одной из вентральных сторон задней конечности и бедренную вену канюлируют с помощью РЕ10 трубки для применения лекарства. Затем животное помещают в стереотаксическую рамку и делают срединный разрез, чтобы вскрыть череп. Просверливают трепанационное отверстие поверх лобного отдела коры (стереотаксические координаты: 1 мм фронтально и 4 мм поперечно к брегме). Подают кислород через дыхательный контур стереотаксического прибора, который соединен с регулируемым устройством подачи газа, с расходом 200 мл/мин. Лазерный доплеровский датчик (ΆΌ 1пз£гитеп£8 1пс.) помещают поверх отверстия, чтобы наблюдать за мозговым кровообращением. Лазерный доплеровский датчик присоединяют к компьютеризированной системе сбора данных (Ро^егЬаЬ 16/30, АО 1пз£гитеп£8 1пс.). Носитель или испытуемое соединение вводят внутривенно после того, как мозговое кровообращение остается стабильным в течение 30 мин. Данные по мозговому кровообращению собирают в течение еще 90 мин. Полученные данные рассчитывают в виде процента повышения относительно уровня базального кровообращения в состоянии покоя. Данные по испытуемому соединению сравнивают с контрольной группой с использованием однофакторного дисперсионного анализа АNОVΆ, после которого следует апостериоральный тест Бонферрони.
Ссылки.
Р8усЬорЬагтасо1оду (Вег1). 2013, 225, 21-30.
Результаты.
Соединение примера 18, как показано на фиг. 6, существенно повышает мозговое кровообращение.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ представляет собой О, 8, 8(О) или 8(О)2; К1 представляет собой где * означает точку присоединения;
    К3 представляет собой ОН, Б, N12 или Н;
    К4 в каждом случае независимо выбирают из атома галогена, -О-СН3, -8-СН3, -Ν(ί.Ί 13)2. -СН3, -СБ3, -СНБ2, -СН2Б, -ОН, -СИ, фенила, пиридила и атома водорода; где фенил и пиридил необязательно заме- 56 032602 щены одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, включающей атом галогена или СН3;
    X представляет собой СН2, О или ΝΗ;
    а принимает значение 0 или 1; и Ь принимает значение 1 или 2;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение формулы (I) по п.1, в котором представляет собой О; А1 и А2 представляют собой СН;
    К1 представляет собой
  3. 3. Соединение формулы (I) по п.1, в котором представляет собой 8; А1 и А2 представляют собой СН; К1 представляет собой в/
    К2 представляет собой *
  4. 4. Соединение формулы (I) по п.1, в котором представляет собой О; А1 и А2 представляют собой СН; К1 представляет собой
    К2 представляет собой и X представляет собой СН2.
  5. 5. Соединение формулы (I) по п.1, в котором представляет собой 8; А1 и А2 представляют собой СН; К1 представляет собой
    К2 представляет собой
    - 57 032602 *
    и X представляет собой СН2.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, в котором соединение выбирают из группы, включающей Ы-(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-4-(2-фторбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; Ы-(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-4-(2-фторбензил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2карбоксамид;
    Ы-(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-4-{2-фторбензил}-4Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-2карбоксамид;
    Ы-(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-4-бензил-4Н-бензо[1,4]-оксазин-2-карбоксамид;
    Ы-(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-4-(4-метоксибензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
    Ы-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(4-метоксибензил)-4Н-бензо-[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
    Ы-(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-4-(3-фторбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
    Ы-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(3-фторбензил)-4Н-бензо-[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
    Ы-(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-4-(3-метоксибензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
    Ы-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(3-метоксибензил)-4Н-бензо-[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
    Ы-(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-4-(2-метоксипиридин-4-илметил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2карбоксамид;
    Ы-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метоксипиридин-4-илметил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2карбоксамид;
    Ы-(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-4-(4-фторбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
    Ы-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(4-фторбензил)-4Н-бензо-[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
    Ы-(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-4-(2-метоксипиридин-5-илметил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2карбоксамид;
    Ы-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метоксипиридин-5-илметил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2карбоксамид;
    Ы-(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-4-(3-трифторметилбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2карбоксамид;
    Ы-(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-4-(2,3-дифторбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
    Ы-(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-4-(3,4-дифторбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
    Ы-(3-гидрокситетрагидропиран-4-ил)-4-(2,3-дифторбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
    Ы-(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-4-(2-хлорпиридин-5-илметил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2карбоксамид;
    Ы-(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-4-(пиридин-3-илметил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2карбоксамид;
    Ы-(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-4-(пиридин-4-илметил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2карбоксамид;
    Ы-(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-4-(2-хлорпиридин-4-илметил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2карбоксамид;
    Ы-(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-4-(пиридин-2-илметил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2карбоксамид;
    Ы-(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-4-(3,4-дихлорбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
    Ы-(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-4-(2-метилпиридин-3-илметил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2карбоксамид;
    Ы-(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-4-(2,4-дихлорбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
    Ы-(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-4-(2,3-дифторбензил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2карбоксамид;
    Ы-(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-4-бензил-4Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-2-карбоксамид;
    Ы-(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-1-бензил-1Н-пиридо[2,3-Ь][1,4]оксазин-3-карбоксамид;
    Ы-(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-1-{2,3-дифторбензил}-1Н-пиридо[2,3-Ь][1,4]оксазин-3карбоксамид;
    Ы-(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-4-(2,3-дифторбензил)-4Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-2карбоксамид;
    Ы-(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-4-(3-фторпиридин-4-илметил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2карбоксамид;
    Ы-(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-4-(4-фторбензил)-4Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-2карбоксамид;
    Ы-(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-1-(3-фторбензил)-1Н-пиридо[2,3-Ь][1,4]оксазин-3- 58 032602 карбоксамид;
    Ы-(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-4-(2-трифторметилбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2карбоксамид;
    Ы-(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-4-(2-хлорбензил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2карбоксамид;
    Ы-(транс-1К,2К-2-гидроксициклопентил)-4-(2,3-дифторбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2карбоксамид;
    Ы-(транс-1К,2К-2-гидроксициклопентил)-4-(2-фторбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
    Ы-(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-4-(2-хлорбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
    Ы-(транс-1К,2К-2-гидроксициклопентил)-4-(2,3-дифторбензил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2карбоксамид;
    Ы-(2-гидроксиметилфенил)-4-(2-фторбензил)-4Н-бензо[1,4]-оксазин-2-карбоксамид;
    Ы-(2-гидроксиметилфенил)-4-(2,3-дифторбензил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
    Ы-(2-гидроксиметилфенил)-4-(2,3-дифторбензил)-4Н-бензо [1,4] -оксазин-2-карбоксамид;
    Ы-(2-гидроксиметилфенил)-4-(2-фторбензил)-8-фтор-4Н-бензо-[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
    Ы-(1-гидроксиметил-2-метилпропил)-4-(2-фторбензил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2карбоксамид;
    Ы-(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-4-бензил-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
    Ы-(цис-1К,2К-2-гидроксициклогексил)-4-{2-фторбензил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
    Ы-(цис-1К,2К-2-гидроксициклогексил)-4-{2-фторбензил}-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2карбоксамид;
    Ы-(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-4-{3-фторбензил}-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2карбоксамид;
    Ы-(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-4-(2-фенилпиридин-4-илметил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2карбоксамид;
    Ы-(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-4-(2-фенилпиридин-4-илметил)-8-фтор-4Нбензо [1,4] оксазин-2 -карбоксамид;
    Ы-(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-4-(2-хлорпиридин-4-илметил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин2-карбоксамид;
    Ы-(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-4-(2-фторбензил)-5-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2карбоксамид;
    Ы-(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-4-(пиридин-2-илметил)-5-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2карбоксамид;
    Ы-(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-4-(пиридин-4-илметил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2карбоксамид;
    М-(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-4-(6'-фтор-5'-метил-[2,3']бипиридинил-4-илметил)-4Нбензо [1,4] оксазин-2 -карбоксамид;
    Ы-(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-4-[2-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиридин-4-илметил]-4Нбензо [1,4] оксазин-2 -карбоксамид;
    Ы-(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-3-илметил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2карбоксамид;
    Ы-(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-4-(2-фторбензил)-5,8-дифтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2карбоксамид;
    Ы-(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-4-(3-фторпиридин-4-илметил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин2-карбоксамид;
    Ы-(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-4-(2-метилпиридин-4-илметил)-8-фтор-4Нбензо [1,4] оксазин-2 -карбоксамид;
    Ы-(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-4-(2-метилпиридин-5-илметил)-8-фтор-4Нбензо [1,4] оксазин-2 -карбоксамид;
    Ы-(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-4-(2-метилпиридин-4-илметил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2карбоксамид;
    Ы-(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-4-(2-метилпиридин-5-илметил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2карбоксамид;
    Ы-(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-4-(пиридин-4-илметил)-5,8-дифтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2карбоксамид;
    N-(3 -гидрокситетрагидропиран-4-ил)-4-(3 -фторбензил)-4Н-бензо [ 1,4]оксазин-2-карбоксамид;
    Ы-(3-гидроксите1рагидропиран-4-ил)-4-(4-фторбензил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2карбоксамид;
    N-(3 -гидрокситетрагидропиран-4-ил)-4-(3 -трифторметилбензил)-4Н-бензо [ 1,4]оксазин-2карбоксамид;
    N-(3 -гидрокситетрагидропиран-4-ил)-4-(2-метоксипиридин-5 -илметил)-4Н-бензо [ 1,4]оксазин-2карбоксамид;
    - 59 032602 №(3-гидрокситетрагидропиран-4-ил)-4-(пиридин-4-илметил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2карбоксамид;
    №(3-фторпиперидин-4-ил)-4-(2-фторбензил)-8-фтор-4Н-бензо-[1,4]оксазин-2-карбоксамид; №(3-фторпиперидин-4-ил)-4-(2,3-дифторбензил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; №(3-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2,3-дифторбензил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
    N-(3 -гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2-фторбензил)-4Н-бензо [1,4] -оксазин-2-карбоксамид; №(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-4-(2,3-дифторбензил)-4Н-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид; №(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-4-(3-фторбензил)-4Н-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид; №(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-4-бензил-4Н-бензо[1,4]-тиазин-2-карбоксамид; №(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-4-{4-метоксибензил}-4Н-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид; №(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-4-{4-фторбензил}-4Н-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид; №(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-4-{пиридин-4-илметил}-4Н-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид; №(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-4-{2-хлорпиридин-5-илметил}-4Н-бензо[1,4]тиазин-2карбоксамид;
    №(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-4-{пиридин-2-илметил}-4Н-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид; №(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-4-(2,3-дифторбензил)-1-оксо-4Н-бензо[1,4]тиазин-2карбоксамид;
    №(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-4-бензил-1-оксо-4Н-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид; №(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-4-{3-фторбензил}-1-оксо-4Н-бензо[1,4]тиазин-2карбоксамид;
    №(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-4-{пиридин-2-илметил}-1-оксо-4Н-бензо[1,4]тиазин-2карбоксамид;
    №(цис-18,28-2-гидроксициклогексил)-4-{2-хлорпиридин-5-илметил}-1-оксо-4Н-бензо[1,4]тиазин2-карбоксамид;
    №(3-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(4-фторбензил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; №(3-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(4-фторбензил)-4Н-бензо-[1,4]оксазин-2-карбоксамид; №(3-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2,3-дифторбензил)-4Н-бензо-[1,4]оксазин-2-карбоксамид и №(3-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2-фторбензил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
    или его фармацевтически приемлемую соль.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-6, в котором фармацевтически приемлемую соль выбирают из группы, включающей
    N-(3 -фторпиперидин-4-ил)-4-(2-фторбензил)-8-фтор-4Н-бензо [ 1,4]оксазин-2-карбоксамида гидрохлорид;
    №(3-фторпиперидин-4-ил)-4-(2,3-дифторбензил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамида гидрохлорид;
    №(3-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2,3-дифторбензил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамида трифторацетат;
    №(3-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2-фторбензил)-4Н-бензо-[1,4]оксазин-2-карбоксамида трифторацетат;
    №(3-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(4-фторбензил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамида трифторацетат;
    №(3-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(4-фторбензил)-4Н-бензо-[1,4]оксазин-2-карбоксамида трифторацетат;
    №(3-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2,3-дифторбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамида трифторацетат и №(3-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2-фторбензил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамида трифторацетат.
  8. 8. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами положительного аллостерического модулятора мускаринового рецептора Μ1, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-7 и фармацевтически приемлемые наполнители или носители.
  9. 9. Фармацевтическая композиция по п.8 для применения при лечении клинических состояний, опосредуемых через мускариновый рецептор Μ1, выбираемых из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, шизофрении, когнитивных расстройств, боли или расстройств сна.
  10. 10. Применение соединения по любому из пп.1-7 для лечения расстройства, выбираемого из болезни Альцгеймера, шизофрении, когнитивных расстройств, боли или расстройств сна.
  11. 11. Применение соединения по любому из пп.1-7 для лечения расстройства, связанного с мускариновым рецептором Μ1.
  12. 12. Применение по п.11, в котором расстройство, связанное с мускариновым рецептором Μ1, выбирают из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, шизофрении, когнитивных расстройств, боли или расстройств сна.
    - 60 032602
    35η со 'О сх:
    □ζ со 02 О §
    □Ζ
    О
    О. т
    3025го·
    151050·
    Белый столбец - Знакомый объект Заштрихованный столбец=Новый объект
    ДА -Б
    Носитель,
    2 мл/кг, п.о.+ Носитель, 1 мл/кг, п.к.
    *р<0.05, ***р<0.001 относительно знакомого объекта
EA201792594A 2015-06-08 2016-06-08 Положительные аллостерические модуляторы мускаринового рецептора м1 EA032602B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN2851CH2015 2015-06-08
PCT/IB2016/000771 WO2016198937A1 (en) 2015-06-08 2016-06-08 Muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201792594A1 EA201792594A1 (ru) 2018-06-29
EA032602B1 true EA032602B1 (ru) 2019-06-28

Family

ID=56411822

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201792594A EA032602B1 (ru) 2015-06-08 2016-06-08 Положительные аллостерические модуляторы мускаринового рецептора м1

Country Status (29)

Country Link
US (1) US10308620B2 (ru)
EP (1) EP3303331B1 (ru)
JP (1) JP6466602B2 (ru)
KR (1) KR102052058B1 (ru)
CN (1) CN107922400B (ru)
AU (1) AU2016276139B2 (ru)
BR (1) BR112017026272B1 (ru)
CA (1) CA2987843C (ru)
CY (1) CY1121693T1 (ru)
DK (1) DK3303331T3 (ru)
EA (1) EA032602B1 (ru)
ES (1) ES2719626T3 (ru)
HK (1) HK1247919A1 (ru)
HR (1) HRP20190624T1 (ru)
HU (1) HUE044902T2 (ru)
IL (1) IL255994B (ru)
LT (1) LT3303331T (ru)
MA (1) MA43913B1 (ru)
MD (1) MD3303331T2 (ru)
ME (1) ME03379B (ru)
MX (1) MX2017015961A (ru)
NZ (1) NZ737892A (ru)
PL (1) PL3303331T3 (ru)
PT (1) PT3303331T (ru)
RS (1) RS58665B1 (ru)
SI (1) SI3303331T1 (ru)
TR (1) TR201904639T4 (ru)
WO (1) WO2016198937A1 (ru)
ZA (1) ZA201708108B (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102438588B1 (ko) 2017-10-18 2022-08-31 수벤 라이프 사이언시스 리미티드 무스카린 m1 수용체 양성 알로스테릭 조절제로서 헤테로아릴 화합물
MA50464A (fr) 2017-10-27 2021-06-02 Suven Life Sciences Ltd Amides polycycliques utilisés en tant que modulateurs allostériques positifs du récepteur muscarinique m1
US20220152005A1 (en) * 2019-04-04 2022-05-19 Andrew Coop Methods of using muscarinic antagonists in the treatment of depression
KR102285472B1 (ko) 2019-06-14 2021-08-03 엘지전자 주식회사 음향의 이퀄라이징 방법과, 이를 구현하는 로봇 및 ai 서버
CN110606827B (zh) * 2019-09-26 2023-03-14 西安凯立新材料股份有限公司 一步法合成甲氨基吡啶类化合物的方法
WO2023114224A1 (en) 2021-12-13 2023-06-22 Sage Therapeutics, Inc. Combination of muscarinic receptor positive modulators and nmda positive allosteric modulators

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015028483A1 (en) * 2013-08-30 2015-03-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolopyridine or pyrazolopyridine derivatives
WO2015049574A1 (en) * 2013-10-01 2015-04-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. 4-azaindole derivatives
WO2015080904A1 (en) * 2013-11-27 2015-06-04 Vanderbilt University Substituted 4-benzyl-3,4-dihydro-2h-benzo[b][1,4]oxazine-2carboxamide analogs as positive allosteric modulators of muscarinic acetycholine receptor m1

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1183847A (en) 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
CA2631917A1 (en) 2005-12-05 2007-06-14 Merck & Co., Inc. Quinolone m1 receptor positive allosteric modulators
US8883850B2 (en) 2010-05-28 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Naphthalene carboxamide M1 receptor positive allosteric modulators
JP2014076948A (ja) 2011-02-09 2014-05-01 Astellas Pharma Inc イソキノリンアミド誘導体
EP2821401B1 (en) * 2012-03-02 2020-09-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dihydroquinolinone compounds as modulators of the muscarininc m1 receptor
GB201409044D0 (en) * 2014-05-21 2014-07-02 Ucl Business Plc New compounds

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015028483A1 (en) * 2013-08-30 2015-03-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolopyridine or pyrazolopyridine derivatives
WO2015049574A1 (en) * 2013-10-01 2015-04-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. 4-azaindole derivatives
WO2015080904A1 (en) * 2013-11-27 2015-06-04 Vanderbilt University Substituted 4-benzyl-3,4-dihydro-2h-benzo[b][1,4]oxazine-2carboxamide analogs as positive allosteric modulators of muscarinic acetycholine receptor m1

Also Published As

Publication number Publication date
AU2016276139A1 (en) 2018-01-04
MX2017015961A (es) 2018-07-06
RS58665B1 (sr) 2019-06-28
HUE044902T2 (hu) 2019-11-28
DK3303331T3 (en) 2019-04-23
LT3303331T (lt) 2019-04-25
MA43913A (fr) 2018-04-11
MA43913B1 (fr) 2019-05-31
EP3303331B1 (en) 2019-02-27
CN107922400A (zh) 2018-04-17
US10308620B2 (en) 2019-06-04
BR112017026272B1 (pt) 2023-04-11
AU2016276139B2 (en) 2018-07-19
SI3303331T1 (sl) 2019-05-31
ES2719626T3 (es) 2019-07-11
JP2018521024A (ja) 2018-08-02
CA2987843A1 (en) 2016-12-15
HK1247919A1 (zh) 2018-10-05
KR20180016528A (ko) 2018-02-14
NZ737892A (en) 2018-09-28
US20180155302A1 (en) 2018-06-07
HRP20190624T1 (hr) 2019-05-31
CY1121693T1 (el) 2020-07-31
PL3303331T3 (pl) 2019-06-28
MD3303331T2 (ro) 2019-05-31
ME03379B (me) 2020-01-20
TR201904639T4 (tr) 2019-05-21
PT3303331T (pt) 2019-04-30
ZA201708108B (en) 2018-11-28
IL255994A (en) 2018-01-31
EA201792594A1 (ru) 2018-06-29
JP6466602B2 (ja) 2019-02-06
KR102052058B1 (ko) 2019-12-04
CN107922400B (zh) 2021-05-11
WO2016198937A1 (en) 2016-12-15
IL255994B (en) 2018-04-30
EP3303331A1 (en) 2018-04-11
CA2987843C (en) 2020-07-14
BR112017026272A2 (pt) 2018-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA032602B1 (ru) Положительные аллостерические модуляторы мускаринового рецептора м1
JP4649413B2 (ja) アルツハイマー病の治療用のベンジルエーテル及びベンジルアミノβ−セクレターゼ阻害薬
IL279428B1 (en) Pyridinyl and pyrazinyl -(aza)indolesulfonamides
EP2349256B1 (en) Heterocyclic benzimidazoles as trpm8 modulators
EA018521B1 (ru) Гетероциклические производные
CA3137091A1 (en) N-(phenyl)-indole-3-sulfonamide derivatives and related compounds as gpr17 modulators for treating cns disorders such as multiple sclerosis
EA024248B1 (ru) Соединения (тиено[2,3-b][1,5]бензоксазепин-4-ил)пиперазин-1-ила, обладающие двойной активностью обратных агонистов рецепторов h1/антагонистов рецепторов 5-ht
EA030034B1 (ru) Азетидинилоксифенилпирролидиновые соединения
WO2007047397A2 (en) Phenol ethers as modulators of the opioid receptors
JP7104783B2 (ja) ムスカリンｍ１受容体陽性アロステリックモジュレーターであるヘテロアリール化合物
JP3280040B2 (ja) アミノベンゼン化合物
JP6298172B2 (ja) Ｇｐｒ１４２アゴニスト化合物
WO2022232025A1 (en) Substituted amide macrocyclic compounds with orexin-2 receptor agonist activity
TWI564300B (zh) 經取代之［（５Ｈ－吡咯［２，１－ｃ］［１，４］苯二氮呯－１１－基）哌嗪－１－基］－２，２－二甲基丙酸化合物作為雙重活性Ｈ１反向促進劑／５－ＨＴ2Ａ拮抗劑
CA3219506A1 (en) Substituted fused bicyclic macrocyclic compounds and related methods of treatment
EP4347604A1 (en) Substituted carbamate macrocyclic compounds and related methods of treatment
KR20160101199A (ko) Gpr142 효능제 화합물