KR102052058B1

KR102052058B1 - 무스카린 m1 수용체 양성 알로스테릭 조절제

Info

Publication number: KR102052058B1
Application number: KR1020187000574A
Authority: KR
Inventors: 라마크리슈나 니로기; 압둘 라쉬드 모하메드; 아닐 카르바리 신데; 샹카르 레디 가기나팔리; 벵카테스와룰루 자스티
Original assignee: 수벤 라이프 사이언시스 리미티드
Priority date: 2015-06-08
Filing date: 2016-06-08
Publication date: 2019-12-04
Also published as: IL255994B; EA032602B1; HRP20190624T1; MX2017015961A; US10308620B2; CA2987843C; MA43913A; MD3303331T2; US20180155302A1; ES2719626T3; EA201792594A1; CN107922400A; DK3303331T3; EP3303331B1; JP2018521024A; CN107922400B; HK1247919A1; RS58665B1; WO2016198937A1; CY1121693T1

Abstract

본 발명은 무스카린 M1 수용체 양성 알로스테릭 조절제로서 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 입체이성체 및 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물 및 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 상기 화합물은 무스카린 M1 수용체와 관련된 다양한 장애의 치료에 유용하다.

Description

무스카린 M1 수용체 양성 알로스테릭 조절제

본 발명은 무스카린 M1 수용체 양성 알로스테릭 조절제(M1 PAMs)로서 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이들의 동위원소 형태, 입체이성체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제조하는 방법 및 이의 용도를 기술한다.

무스카린 아세틸콜린 수용체(Muscarinic acetylcholine receptors; mAChRs)는, G 단백질-결합 수용체(G protein-coupled receptors; GPCRs)의 A 패밀리에 포함된다. 이들은 몸 전체에 광범위하게 발현된다. 현재까지 내인성 신경전달 물질 아세틸콜린(the endogenous neurotransmitter acetylcholine; ACh)에 반응하는 M1 내지 M5로 명명된 5개의 아형이 확인되었다. 이들은 인지 기능을 포함한 중추 및 말초 신경계의 중요한 기능의 활성을 조절하는데 핵심적인 역할을 한다. M1, M3 및 M5는 Gq와 결합하는 반면, M2 및 M4는 Gi/O를 통해 하류 신호 전달 경로 및 관련 작동인자 시스템(effector system)과 결합한다(Critical Reviews in Neurobiology, 1996, 10, 69-99; Pharmacology & Therapeutics, 2008,117, 232-243). M2 및 M3은 말초에서 고발현되며, 위장관 운동성(gastrointestinal motility: GI motility) 및 타액분비와 같은 부교감 반응에 관여하는 것으로 알려져 있다(Life Sciences, 1993, 52, 441-448). 상기 M1 무스카린 수용체는 인지에 관여하는 편도체, 피질, 및 해마와 같은 뇌 영역에서 우세하게 발현되므로, 상기 M1 수용체의 선택적 활성화는 인지 성능(cognitive performance)을 향상시킬 것으로 기대된다(Annals of Neurology, 2003, 54, 144 - 146).

상기 M1 및 M4 아형에 대한 합리적인 선택성을 갖는 무스카린 아세틸콜린 수용체 작용제(agonist)인, 자노멜린(Xanomeline)은, 위장관 부작용으로 인해 임상 시험에서 높은 중퇴율을 초래하였을지라도, 알츠하이머병(Alzheimer's disease; AD) 임상 시험에서 인지에 주요한 영향을 미쳤다(Alzheimer Disease and Associated Disorders, 1998, 12(4), 304-12). M1 선택성 작용제를 동정하는 것을 어렵게 만드는 오르소스테릭(orthosteric) 아세틸콜린 리간드 결합 부위에서 무스카린 수용체 아형 사이에 고도의 보존이 존재한다.

선택성 및 안전성의 문제를 피하기 위해, 대안적인 접근법은 덜 보존된 알로스테릭(allosteric) 결합 부위에서 작용하는 M1 PAM을 개발하는 것으로 구성된다. Merck는 M1 양성 알로스테릭 조절자인, PQCA(1-{[4-시아노-4-(피리딘-2-일)피페리딘-1-일]메틸}-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산)의 개발을 보고했다. 이 화합물은 다른 무스카린 수용체 아형에 비해 M1에 대해 매우 선택적이며 인식을 향상시키는데 필요한 최소 유효 용량의 5배 이하의 용량에서 위장 부작용이 없는 몇몇 인지의 전임상 모델에서 효능이 있는 것으로 밝혀졌다(Psychopharmacology, 2013, 225(1), 21-30). M1 활성화가 뇌에서 신경 전달 물질 아세틸콜린의 농도를 증가시킨다는 것이 전임상 연구에서 입증되었다. 또한, 상기 M1 활성화는 APP 가공(processing)을 비-아밀로생성(non-amyloidogenic) α-세크레타아제(secretase) 경로로 이동시키고 타우 과-인산화(tau hyper-phosphrylation)를 감소시킴으로써 AD에 대한 질병-변형(disease-modifying) 요법으로서의 잠재력을 가진다. M1 수용체에서 양성 알로스테릭 조절제는 sAPPα 인 비트로(in vitro)의 생성을 증가시키는 것으로 입증되었다(The Journal of Neuroscience, 2009, 29, 14271-14286). 따라서, M1 PAMs는 AD 및 조헌병에서 인지 결함의 증상 및 질병-변형 치료를 목표로 하는 접근법을 제공한다.

PCT 특허 출원 공보, WO2015049574, WO2015028483, WO2007067489 및 WO2011149801는 일부 M1 PAM 화합물을 개시하였다. 현재까지 여러 가지 M1 PAM이 문헌에서 발표되었으나, M1 PAM으로서 작용하는 약물은 시장에 출시되지 않았다. 따라서, M1 수용체에 의해 조절되는, 장애의 치료를 위한 부작용이 없는 새로운 화학 구조를 가진 신규 M1 PAM을 발견하고 개발할 필요성이 있다.

일 양상에서, 본 발명은 화학식(Ⅰ)의 화합물의 M1 PAMs, 또는 동위원소(isotopic) 형태, 입체이성체(stereoisomer), 호변이성체(tautomer) 또는 약학적 허용 가능한 염에 관한 것이다:

상기에서

A¹ 및 A²는 독립적으로 CH, CF 또는 N이고;

W는 O, S, S(O) 또는 S(O)₂이며;

R¹은

이고;

R²는

이며;

상기에서 *는 부착점(point of attachment)이고;

R³는 OH, F, NH₂ 또는 H이며;

R⁴는 각각의 경우 할로겐, -O-CH₃, S-CH₃, -N(CH₃)₂, -CH₃, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -OH, -CN, 페닐, 피리딜 및 수소로부터 독립적으로 선택된 것이고; 상기 페닐 및 피리딜은 할로겐 또는 CH₃로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로(optionally) 치환된 것이며;

X는 CH₂, O 또는 NH이고;

a는 0 또는 1; b는 1 또는 2이다.

다른 양상에서, 본 발명은 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 입체이성체 및 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법에 관한 것이다.

또 다른 양상에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 적어도 하나의 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 입체이성체 및 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

또 다른 양상에서, 본 발명은 M1 PAM으로 사용하기 위한, 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 입체이성체 및 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.

또 다른 양상에서, 본 발명은 AD, 조헌병, 인지 장애, 통증 또는 수면 장애로부터 선택된 다양한 장애의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 입체이성체 및 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.

또 다른 양상에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 입체이성체 및 약학적으로 허용 가능한 염을, 치료를 필요로하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 무스카린 M1 수용체와 관련된 장애의 치료 방법에 관한 것이다.

또 다른 양상에서, 본 발명은 무스카린 M1 수용체와 관련된 장애를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한, 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 입체이성체 및 약학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다.

도 1: 시간 유도 기억력 결핍에서의 도네페질(donepezil)과 실시예 18의 효과
도 2: 시간 유도 기억력 결핍에서의 도네피질과 실시예 18의 효과를 나타내는 판별 지수(discriminative index)
도 3: 스코폴아민 유도 기억력 결핍에 대한 실시예 18의 효과
도 4: 수컷 C57BL/6J 마우스의 피질 sAPPα 수준에 대한 실시예 18의 효과
도 5: 수컷 Wistar 래트의 피질 sAPPα 수준에 대한 실시예 18의 효과
도 6: 전두엽 피질에서의 뇌 혈류에 대한 실시예 18의 효과

달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에 사용된 다음 용어는 하기의 의미를 갖는다:

용어 “할로겐(halogen)”은 플루오린, 클로린, 브로민 또는 이오딘을 의미한다.

문구, “치료학적 유효량(therapeutically effective amount)”은 (ⅰ) 특정 질병, 상태 또는 장애 치료 (ⅱ) 특정 질병, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상 제거 (ⅲ) 본원에 기술된 특정 질병, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발병을 지연시키는 본 발명의 화합물의 양으로서 정의된다.

본원에서 사용된 용어, "동위원소 형태(isotopic form)"는 상기 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 하나 이상의 원자가 이들 각각의 동위 원소로 치환된 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 ²H (중수소) 및 ³H (삼중수소)를 포함한다.

본원에서 사용된 용어, "입체이성체(stereoisomers)"는 공간에서 그 원자들의 배열이 다른 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 이성질체를 지칭한다. 본원에 개시된 화합물은 단일 이성질체, 라세미체 및/또는 거울상 이성질체 및/또는 부분 입체 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 이러한 모든 단일 입체이성체, 라세미체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.

본원에서 사용된 용어, "약학적으로 허용 가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)"은 활성 화합물 즉, 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 염을 지칭하고, 본원에 기재된 상기 화합물에서 발견되는 특정 치환체에 따라, 적절한 산 또는 산 유도체와의 반응에 의해 제조된다.

[ 구체예 ]

본 발명은 화학식 (Ⅰ)의 화합물에 의해 기술된 모든 화합물을 제한 없이 포함하지만, 본 발명의 바람직한 양상 및 요소는 하기 구체예의 형태로 본원에서 논의된다.

일 구체예에서, 본 발명은 W는 O인 화학식 (Ⅰ)의 화합물; 또는 이의 동위원소 형태, 입체이성체 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.

다른 구체예에서, 본 발명은 W는 S 또는 S(O)인 화학식 (Ⅰ)의 화합물; 또는 그의 동위원소 형태, 입체이성체 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.

다른 구체예에서, 본 발명은 A¹은 CH 또는 CF인 화학식 (Ⅰ)의 화합물; 또는 그의 동위원소 형태, 입체이성체 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.

다른 구체예에서, 본 발명은 A¹은 N인 화학식 (Ⅰ)의 화합물; 또는 그의 동위원소 형태, 입체이성체 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.

다른 구체예에서, 본 발명은 A²는 CH 또는 CF인 화학식 (Ⅰ)의 화합물; 또는 그의 동위원소 형태, 입체이성체 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.

다른 구체예에서, 본 발명은 A²는 N인 화학식 (Ⅰ)의 화합물; 또는 그의 동위원소 형태, 입체이성체 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 W는 O; A¹은 CH 또는 CF인 화학식 (Ⅰ)의 화합물; 또는 그의 동위원소 형태, 입체이성체 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 W는 O; A²는 CH 또는 CF인 화학식 (Ⅰ)의 화합물; 또는 그의 동위원소 형태, 입체이성체 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.

다른 구체예에서, 본 발명은

R¹은

이고;

상기에서 *은 부착점이며; X, R³ 및 a는 제1 양상에서 정의된 바와 같은 것인 화학식 (Ⅰ)의 화합물; 또는 그의 동위원소 형태, 입체이성체 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.

다른 구체예에서, 본 발명은

R¹은

이고;

상기 *은 부착점이며; X. R³ 및 a는 제1 양상에서 정의된 바와 같은 것인 화학식 (Ⅰ)의 화합물; 또는 그의 동위원소 형태, 입체이성체 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.

다른 구체예에서, 본 발명은

R¹은

이고;

상기에서 *은 부착점인 화학식 (Ⅰ)의 화합물; 또는 그의 동위원소 형태, 입체이성체 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.

다른 구체예에서, 본 발명은

R²는

이고;

상기에서 *은 부착점이며, R⁴ 및 b는 제1 양상에서 정의된 바와 같은 것인 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 동위원소 형태, 입체이성체 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.

다른 구체예에서, 본 발명은

R²는

이고;

상기에서 *은 부착점이며; R⁴ 및 b는 제1 양상에서 정의된 바와 같은 것인 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 동위원소 형태, 입체이성체 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.

다른 구체예에서, 본 발명은

R²는

이고;

상기에서 *은 부착점이며; R4 및 b는 제1 양상에서 정의된 바와 같은 것인 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 동위원소 형태, 입체이성체 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.

다른 구체예에서, 본 발명은

R¹은

이고;

R² 는

이며;

상기에서 *은 부착점이고; X는 CH₂이며; R³, R⁴, a 및 b는 제1 양상에서 정의된 바와 같은 것인 화학식 (Ⅰ)의 화합물; 또는 그의 동위원소 형태, 입체이성체 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.

다른 구체예에서, 본 발명은

R¹은

이고;

R² 는

이며;

상기에서 *은 부착점이고; X는 CH₂이며; R³, R⁴, a 및 b는 제1 양상에서 정의된 바와 같은 것인 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 그의 동위원소 형태, 입체이성체 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.

다른 구체예에서, 본 발명은

R¹ 은

이고;

R² 는

이며;

상기에서 *은 부착점이고; X는 NH이며; R³, R⁴, a 및 b는 제1 양상에서 정의된 바와 같은 것인 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 그의 동위원소 형태, 입체이성체 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.

다른 구체예에서, 본 발명은

W는 O이고;

A¹ 및 A²는 CH이며;

R¹ 은

이고;

R² 는

이며;

상기에서 *은 부착점이고; R³, R⁴, X, a 및 b는 제1 양상에서 정의된 바와 같 은 것인 화학식 (Ⅰ)의 화합물; 또는 그의 동위원소 형태, 입체이성체 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.

다른 구체예에서, 본 발명은

W 는 S이고;

A¹ 및 A² 은 CH이며;

R¹ 은

이고;

R² 는

이며;

다른 구체예에서, 본 발명은

W 는 O이고;

A¹ 및 A² 은 CH이며;

R¹ 은

이고;

R² 는

이며;

다른 구체예에서, 본 발명은

W 는 S이고;

A¹ 및 A² 은 CH이며;

R¹ 은

이고;

R² 는

이며;

또 다른 구체예에서, 본 발명의 대표적인 화합물은 이에 한정되는 것은 아니나,

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(2-플루오로벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(2-플루오로벤질)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-{2-플루오로벤질}-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-벤질-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(4-메톡시벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-(4-메톡시벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로벤질)-4-(3-플루오로벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-(3-플루오로벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로벤질)-4-(3-메톡시벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-(3-메톡시벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(2-메톡시피리딘-4-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메톡시피리딘-4-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(4-플루오로벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-(4-플루오로벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(2-메톡시피리딘-5-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메톡시피리딘-5-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(3-트리플루오로메틸벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(2,3-디플루오로벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(3,4-디플루오로벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(2,3-디플루오로벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(2-클로로피리딘-5-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(피리딘-3-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(피리딘-4-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(2-클로로피리딘-4-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(피리딘-2-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(3,4-디클로로벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(2-메틸피리딘-3-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(2,4-디클로로벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-칼복사미드;

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로벤질)-4-(2,3-디플루오로벤질)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-벤질-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로벤질)-1-벤질-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-3-카르복사미드;

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-1-{2,3-디플루오로벤질}-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-3-카르복사미드;

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(2,3-디플루오로벤질)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(3-플루오로피리딘-4-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(4-플루오로벤질)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-1-(3-플루오로벤질)-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-3-카르복사미드;

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(2-트리플루오로메틸벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(2-클로로벤질)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(trans-1R, 2R-2-히드록시시클로펜틸)-4-(2-플루오로벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(trans-1R, 2R-2-히드록시시클로펜틸)-4-(2-플루오로벤질)-4H-벤조-[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(2-클로로벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(trans-1R, 2R-2-히드록시시클로펜틸)-4-(2,3-디플루오로벤질)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(2-히드록시메틸페닐)-4-(2-플루오로벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(2-히드록시메틸페닐)-4-(2,3-디플루오로벤질)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(2-히드록시메틸페닐)-4-(2,3-디플루오로벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(2-히드록시메틸페닐)-4-(2-플루오로벤질)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-4-(2-플루오로벤질)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-벤질-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(cis-1R, 2R-2-히드록시시클로헥실)-4-{2-플루오로벤질}-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(cis-1R, 2R-2-히드록시시클로헥실)-4-{2-플루오로벤질}-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-{3-플루오로벤질}-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(2-페닐피리딘-4-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(2-페닐피리딘-4-일메틸)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(2-클로로피리딘-4-일메틸)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(2-플루오로벤질)-5-플루오로-4H-옥사진-2-카르복사미드;

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(피리딘-2-일메틸)-5-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(피리딘-4-일메틸)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(6'-플루오로-5'-메틸-[2,3']비피리디닐-4-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-피리딘-4-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(2-플루오로벤질)-5,8-디플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(3-플루오로피리딘-4-일메틸)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(2-메틸피리딘-4-일메틸)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(2-메틸피리딘-5-일메틸)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(2-메틸피리딘-4-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(2-메틸피리딘-5-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(피리딘-4-일메틸)-5,8-디플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(3-플루오로벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-플루오로벤질)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(3-트리플루오로메틸벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(2-메톡시피리딘-5-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(피리딘-4-일메틸)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-4-(2-플루오로벤질)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-4-(2,3-디플루오로벤질)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(3-히드록시피페리딘-4-일)-4-(2,3-디플루오로벤질)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(3-히드록시피페리딘-4-일)-4-(2-플루오로벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(2,3-디플루오로벤질)-4H-벤조[1,4]티아진-2-카르복사미드;

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(3-플루오로벤질)-4H-벤조[1,4]티아진-2-카르복사미드;

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-벤질-4H-벤조[1,4]티아진-2-카르복사미드;

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-{4-메톡시벤질}-4H-벤조[1,4]티아진-2-카르복사미드;

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-{4-플루오로벤질}-4H-벤조[1,4]티아진-2-카르복사미드;

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-{피리딘-4-일메틸}-4H-벤조[1,4]티아진-2-카르복사미드;

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-{2-클로로피리딘-5-일메틸}-4H-벤조[1,4]티아진-2-카르복사미드;

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-{피리딘-2-일메틸}-4H-벤조[1,4]티아진-2-카르복사미드;

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(2,3-디플루오로벤질)-1-옥소-4H-벤조[1,4]티아진-2-카르복사미드;

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-벤질-1-옥소-4H-벤조[1,4]티아진-2-카르복사미드;

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-{3-플루오로벤질}-1-옥소-4H-벤조[1,4]티아진-2-카르복사미드;

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-{피리딘-2-일메틸}-1-옥소-4H-벤조[1,4]티아진-2-카르복사미드;

N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-{2-클로로피리딘-5-일메틸}-1-옥소-4H-벤조[1,4]티아진-2-카르복사미드;

N-(3-히드록시피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로벤질)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(3-히드록시피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

N-(히드록시피페리딘-4-일)-(2,3-디플루오로벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드; 및

N-(3-히드록시피페리딘-4-일)-4-(2-플루오로벤질)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;

또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.

또 다른 구체예에서 본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염의 대표적 화합물은 이에 한정되는 것은 아니나,

N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-4-(2-플루오로벤질)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드 히드로클로리드;

N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-4-(2,3-디플루오로벤질)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드 히드로클로리드;

N-(3-히드록시피페리딘-4-일)-4-(2,3-디플루오로벤질)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트;

N-(3-히드록시피페리딘-4-일)-4-(2-플루오로벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트;

N-(3-히드록시피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로벤질)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트;

N-(3-히드록시피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트;

N-(3-히드록시피페리딘-4-일)-4-(2,3-디플루오로벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트; 및

N-(3-히드록시피페리딘-4-일)-4-(2-플루오로벤질)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트를 포함한다.

일반 반응식-1은 W는 O 및 S이고; A¹, A² 및 R²는 제1 양상에서 정의된 바와 같은 것인 중간체의 제조방법을 나타낸다.

일반 반응식-1(General Scheme-1)

단계 1: 화학식 (ⅱ)의 화합물의 준비

화학식 (ⅰ)의 화합물을 아세토니트릴(acetonitrile), DCM, DCE, 아세톤, THF, DMF 및 DMSO로부터 선택된 용매에서 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로부터 선택된 염기의 존재 하에 에틸 브로모아세테이트와 80-100℃의 온도 범위에서 15-17시간 동안 반응시켜 화학식 (ⅱ)의 화합물을 수득하였다.

단계 2: 화학식 (ⅲ)의 화합물의 준비

단계 1에서 수득한 화학식 (ⅱ)의 화합물을 수소화나트륨(sodium hydride), 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 리튬 디이소프로필아미드(lithium diisopropylamide; LDA) 또는 리튬 헥사메틸디실라지드(lithium hexamethyldisilazide; LiHMDS)의 존재 하에 메틸 포르메이트와 0℃ 내지 실온(RT)에서 3-5시간 동안 반응시켜 화학식 (ⅲ)의 화합물을 수득하였다.

단계 3: 화학식 (ⅳ)의 화합물의 준비

단계 2에서 수득한 화학식 (ⅲ)의 화합물을 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로부터 선택된 용매에서 아민, R²-CH₂-NH₂과 25-30℃의 온도 범위에서, 10-14시간 동안 반응시켜 화학식(ⅳ)의 화합물을 수득하였다. 상기 아민, R²-CH₂-NH₂은 상업적인 공급원으로부터 조달되거나 아지드(azides)를 통해 이들 각각의 할리드/메실레이트/토실레이트로부터 또는 각각의 니트릴(nitriles)의 환원에 의해 제조되었다. 상기 할리드/메실레이트/토실레이트를 실온 내지 110℃의 온도 범위에서 DMSO, DMF, DMA 및 NMP로부터 선택된 용매에서 아지드화 나트륨을 사용하여 아지드로 치환하였다. THF, MeOH, EtOH 및 H₂O로부터 선택된 용매에서 PPh₃/H₂O, Pd/C/H₂, 레이니 니켈(Raney nickel) 및 NaBH₄/NiCl₂로부터 선택된 환원제를 사용하여 0℃ 내지 실온의 온도 범위에서 상기 아지드 및 니트릴을 아민으로 환원시켰다.

단계 4: 화학식 (ⅴ)의 화합물의 준비

단계 3에서 수득한 화학식(ⅳ)의 화합물을 DMF, NMP, DMA, DMSO, THF 및 DCE 로부터 선택된 용매에서 탄산세슘, 탄산칼륨 또는 인산칼륨으로부터 선택된 염기의 존재 하에 요오드화구리(copper iodide), 염화구리(copper chloride) 또는 브롬화구리(copper bromide)와 실온 내지 90℃의 온도 범위에서 5-7 시간 동안 반응시켜 화학식 (ⅴ)의 화합물을 수득하였다.

단계 5: 화학식 (A)의 화합물의 준비

단계 4에서 수득한 화학식 (ⅴ)의 화합물을 물 및 메탄올의 1:1 홉합물에서 수산화나트륨과 환류(reflux) 하에 3-5 시간 동안 반응시켜 화학식(A)의 화합물을 수득하였다.

일반 반응식-2는 A¹, A², W, R¹, R², R³ 및 R⁴은 상기에서 정의된 바와 같은 것인 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 제조방법을 나타낸다.

일반 반응식-2(General Scheme-2)

화학식 (Ⅰ)의 화합물의 준비

화학식 (A)의 화합물을 DCM, DMF, DMA, NMP 및 THF로부터 선택된 용매에서 HATU, DCC, DIC, TBTU 또는 EDC와 같은 커플링 시약(coupling reagent) 및 DIPEA, TEA, DABCO 및 DBU와 같은 유기 염기의 존재 하에 아민, R¹-NH₂과 25-30℃의 온도 범위에서 15-17 시간 동안 커플링하여 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 수득하였다. (1S,2S)-2-아미노시클로헥산올 (CAS No. 13374-30-6), (1R,2R)-2-아미노시클로헥산올 (CAS No. 931-16-8), 1-아미노-2-메틸-2-프로판올, 2-아미노-3-메틸-1-부탄올, 2-아미노벤질 알코올, (1R,2R)-trans-2-아미노시클로펜탄올 (CAS No. 68327-11-7) 및 trans 4-아미노 테트라히드로피란-3-올 (CAS No. 215940-92-4)과 같은 R¹-NH2의 아민은, 상업적인 공급원으로부터 얻었다. 반면, tert-부틸 4-아미노-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트는 EP0076530A2에 개시된 과정을 이용하여 제조하였고, tert-부틸 4-아미노-3-플루오로 피페리딘-1-카르복실레이트는 WO2012108490A1에 개시된 과정을 이용하여 제조하였다.

화학식 (Ⅰ)의 화합물의 준비(상기에서 W는 S(=O)이다 )

화학식 (Ⅰ)의 화합물(상기에서 W는 S이다)을 메탄올, TFH 및 물의 1:1:2 혼합물로부터 선택된 용매에서 NaIO₄와 25-30℃의 온도 범위에서 14-17 시간 동안 반응시켜 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 수득하였다(상기에서 W는 S(=O)이다).

화학식 (Ⅰ)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 준비

상기 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 적절한 산 또는 산 유도체와의 반응에 의해 약학적으로 허용 가능한 염으로 임의적으로 전환될 수 있다.

적합한 약학적으로 허용 가능한 염은 당업자에게 명백할 것이다. 상기 염은 무기 산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산, 또는 유기산, 예를 들어, 옥살산, 숙신산, 말레산, 아세트산, 푸마르산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 벤조산, p-톨루엔산, p-(톨루엔술폰산), 벤젠술폰산, 메탄술폰산 또는 나프탈렌술폰산으로 형성된다.

또 다른 양상에서, 본 발명은 상기 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 약학적 조성물에 관한 것이다. 치료에서, 상기 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이들의 입체이성체 및 약학적으로 허용 가능한 염을 사용하기 위해, 이들은 표준 약학적 실무에 따라 약학적 조성물로 통상적으로 제형화될 것이다.

본 발명의 상기 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 부형제는 담체 또는 희석제이다. 따라서, 본 발명의 상기 활성 화합물은 경구 투여(oral dosing)를 위해 제형화될 수 있다. 이러한 약학적 조성물 및 이를 제조하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.

상기 활성 화합물의 용량은 환자의 연령 및 체중, 치료될 질병의 성질 및 중증도 및 다른 인자들과 같은 인자들에 따라 변할 수 있다. 따라서, 일반식 (Ⅰ)의 화합물, 그의 입체이성체 및 약학적으로 허용 가능한 염의 약리학적 유효량에 관한 임의의 참조는 전술한 인자들을 나타낸다.

또 다른 양상에서, 본 발명은 무스카린 M1 수용체와 관련된 장애의 치료 방법에 관한 것이다.

다른 구체예에서, 무스카린 M1 수용체와 관련된 장애는 AD, 조헌병, 인지 장애, 통증 또는 수면 장애로 구성된 군으로부터 선택된다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 콜린에스테라제 억제제(cholinesterase inhibitors), 예를 들어, 도네피질, 및 NMDA 수용체 길항제, 예를 들어, 메만틴으로부터 선택된 다른 치료제와 조합된 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 포함하는 무스카린 M1 수용체와 관련된 장애의 치료 방법에 관한 것이다.

상업적 시약은 추가 정제 없이 사용하였다. RT는 주변 온도 범위, 일반적으로 25 내지 35℃로 정의된다. 별도로 명시하지 않는 한 모든 질량 스펙트럼은 ESI 조건을 사용하여 얻었다. ¹H-NMR 분광은 Bruker 기기상의 400MHz에서 기록되었다. 중수화된(deuterated) 클로로포름, 메탄올 또는 디메틸설폭시드가 용매로서 사용되었다. TMS는 내부 참조 표준으로 사용되었다. 화학적 이동 값(chemical shift value)은 ppm(parts per million) 값으로 표시된다. 다음의 약어는 NMR 신호의 다중성을 위해 사용된다: s=일중선(singlet), bs=브로드 일중선(broad singlet), d=이중선(doublet), t=삼중선(triplet), q=사중선(quartet), qui=오중선(quintet), h=육중선(heptet), dd=이중 이중선(double doublet), dt=이중 삼중선(double triplet), tt=삼중선의 삼중선(triplet of triplets), m=다중선(multiplet). 크로마토그래피는 100-200 메쉬(mesh) 실리카겔을 사용하여 수행하고 질소압(플래쉬 크로마토그래피) 조건 하에서 수행하는 컬럼 크로마토그래피를 나타낸다.

규칙으로서 입체이성체는 그 본질적으로 광학 활성 이성질체로 분리될 수 있는 라세미체로서 일반적으로 수득된다. 비대칭 탄소 원자를 갖는 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 경우 본 발명은 D-형태, L-형태 및 D,L-혼합물에 관한 것이고 다수의 비대칭 탄소 원자를 포함하는 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 경우, 부분 입체 이성질체 형태 및 본 발명은 이들 각각의 입체이성체 형태 및 라세미체를 포함하는 이들의 혼합물로 확장한다. 비대칭 탄소를 가지고 일반적으로 라세미체로 수득되는 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 통상적인 방법에 의해 서로 분리될 수 있거나, 또는 임의의 주어진 이성질체가 입체 특이적 또는 비대칭 합성에 의해 수득될 수 있다. 그러나, 상응하는 광학 활성 거울상 또는 부분 입체이성체 화합물이 최종 화합물로서 수득되는, 출발로부터 광학 활성 화합물로 적용하는 것 또한 가능하다.

일반식 (Ⅰ)의 화합물의 상기 입체이성체는 하기 제시된 하나 이상의 방법에 의해 준비될 수 있다:

ⅰ) 하나 이상의 시약을 광학 활성 형태로 사용할 수 있다.

ⅱ) 금속 촉매와 함께 광학적으로 순수한 촉매 또는 키랄 리간드가 환원 공정에 사용될 수 있다. 금속 촉매는 로듐, 루테늄, 인듐 등일 수 있다. 키랄 리간드는 바람직하게는 키랄 포스핀(chiral phosphines)일 수 있다(Principles of Asymmetric synthesis, J. E. Baldwin Ed., Tetrahedron series, 14, 311-316).

ⅲ) 입체이성체의 혼합물은 키랄 산(chiral acids) 또는 키랄 아민(chiral amines) 또는 키랄 아미노 알코올(chiral amino alcohols), 키랄 아미노산(chiral amino acids)과 부분 입체이성체 염을 형성시키는 것과 같은 통상적인 방법에 의해 분리(resolve)될 수 있다. 부분 입체이성체의 생성된 혼합물은 분별결정화, 크로마토그래피 등과 같은 방법으로 분리한 다음, 유도체를 가수분해함으로써 광학 활성 생성물을 분리(isolating)하는 추가의 단계를 수행할 수 있다.

ⅳ) 상기 입체이성체의 혼합물은 미생물 분리, 키랄 산 또는 키랄 염기와 형성된 상기 부분 입체이성체 염의 분리와 같은 통상적인 방법에 의해 분리될 수 있다.

사용될 수 있는 키랄 산은 타르타르산, 만델산, 락트산, 캄포르술폰산, 아미노산 등일 수 있다. 사용될 수 있는 키랄 염기는 신코나 알칼로이드(cinchona alkaloids), 브루신 또는 리신, 아르기닌과 같은 염기성 아미노산일 수 있다. 기하이성체를 포함하는 상기 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 경우 본 발명은 이들 기하이성체 모두에 관한 것이다.

본원에서는 다음과 같은 약어가 사용된다:

CuI : 요오드화구리(Copper Iodide)

Cs₂CO₃ : 산화세슘(Cesium Carbonate)

DCM : 디클로로메탄(Dichloromethane)

DCE : 디클로로에탄(Dichloroethane)

DCC : N,N'-디클로로헥실카르보디이미드(N,N'-Dicyclohexylcarbodiimide)

DIC : N,N'-디이소프로필카르보이미드(N,N'-Diisopropylcarbodiimide)

DIPEA : N,N'-디이소프로필에틸아민(N,N-Diisopropylethylamine)

DBU : 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔(1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene)

DABCO : 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄(1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octane)

DMA : 디메틸아세트아미드(Dimethylacetamide)

DMF : N,N-디메틸프름아미드(N,N-Dimethylformamide)

DMSO : 디메틸설폭시드(Dimethyl sulfoxide)

EDC : 에틸렌 디클로리드(Ethylene dichloride)

H₂ : 수소가스(Hydrogen gas)

HATU : 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸루로늄 헥사플루오로포스페이트(2-(7-Aza-1H-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate)

HCl : 염산(Hydrochloric acid)

IPA : 이소프로필 알코올(Isopropyl alcohol)

K₃PO₄ : 인산칼륨(Potassium phosphate)

MeOH : 메탄올(Methanol)

NaHCO₃ : 중탄산수소나트륨(Sodium bicarbonate)

NaIO₄ : 탄산 메타과요오르산염(Sodium metaperiodate)

NaOH : 수산화 나트륨(Sodium hydroxide)

Na₂SO₄ : 황산 나트륨(Sodium sulfate)

NMP : N-메틸-2-피롤리디논(N-Methyl-2-pyrrolidinone)

NiCl₂ : 염화 니켈(Nickel chloride)

NaBH₄ : 수소화붕소나트륨(Sodium borohydride)

PPh₃ : 트리페닐포스핀(Triphenylphosphine)

RT : 실온(Room temperature, 25-30 ℃)

TBTU : 0-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸루로늄 테트라플루오로보레이트(O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate)

TEA : 트리에틸아민(Triethylamine)

THF : 테트라히드로퓨란(Tetrahydrofuran)

TMS : 테트라메틸실란(Tetramethylsilane)

중간체 준비:

중간체 1: 2,3-디플루오로벤질아민 (I-1)

단계 1: 1-아지도메틸-2,3-디플루오로벤젠의 준비

실온에서 DMF(483.0 mL) 중 1-브로모메틸-2,3-디플루오로벤젠 (50.0 g, 241.5 mmol)의 교반된 용액에, 아지드화나트륨(sodium azide) (23.5 g, 362.3 mmol)을 15분에 걸쳐 첨가하고 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에테르로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.

수율: 43.4 g. ¹H - NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.22-7.05 (m, 3H), 4.44 (s, 2H).

단계 2: 2,3-디플루오로벤질아민의 준비

0℃에서 DMF(490.0 mL) 중 상기 단계에서 얻은 1-아지도메틸-2,3-디플루오로벤젠 (41.3 g, 244.3 mmol)의 교반된 용액에, 트리페닐포스핀 (70.4 g, 268.8 mmol) 및 물(13.2 mL, 733.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 반응 질량체(reaction mass)를 물 및 염수(brine)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에 제거하였다. 수득한 잔여의 조물질(crude mass)을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다.

수율: 23.1 g; ¹H - NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.15-7.0 (m, 3H), 3.93 (s, 2H); Mass (m/z): 144.1 (M+H)⁺.

상기 실험 과정을 이용하여, 하기 치환된 벤질 아민(benzyl amines)을 아지드 중간체(azide intermediates)를 통해 상업적으로 입수할 수 있는 각각의 벤질 할리드(benzyl halides)로부터 출발하여 제조하였다.

중간체 2: 3-트리플루오로메틸벤질아민 (I-2)

¹H - NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.60 (s, 1H), 7.58-7.43 (m, 3H), 3.95 (s, 2H); Mass (m/z): 176.4 (M+H)⁺.

중간체 3: 4-피라졸-1-일 벤질아민 (I-3)

¹H - NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.41(d, J = 8.3Hz, 2H), 6.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H); Mass (m/z): 174.0 (M+H)⁺.

중간체 4: 3,4-디플루오로벤질아민 (I-4)

¹H - NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.22-7.08 (m, 2H), 7.08-7.03 (m, 1H), 3.85 (s, 2H); Mass (m/z): 144.1 (M+H)⁺.

중간체 5: 2,4-디클로로벤질아민 (I-5)

¹H - NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.70-7.50 (m, 3H), 3.75 (s, 2H). Mass (m/z): 176.2, 178.1 (M+H)⁺.

중간체 6: 4-피리딜메틸아민 (I-6)

상온에서 메탄올 (4.0 mL) 중 4-시아노피리딘 (100.0 mg, 0.96 mmol)의 교반된 용액에, 10 % Pd/C (50.0 mg)을 첨가하고 수소 대기 하에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 질량체를 셀라이트 패드(pad of celite)를 통해 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 표제의 화합물을 수득하였다.

수율: 63.6 mg; ¹H - NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.52 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H); Mass (m/z): 109.2 (M+H)⁺.

상기 실험 과정을 이용하여, 하기 치환된 피리딜 아민을 상업적으로 입수할 수 있는 각각의 피리딜 니트릴로부터 출발하여 제조하였다.

중간체 7: 3-아미노메틸피리딘 (I-7)

¹H - NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.58 (s, 1H), 8.52 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H); Mass (m/z): 109.1 (M+H)⁺.

중간체 8: 2-아미노메틸-6-메틸피리딘 (I-8)

¹H - NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.62-7.51 (m, 1H), 7.20-7.0 (m, 2H), 4.12-4.0 (m, 2H), 2.54 (s, 3H); Mass (m/z): 123.0 (M+H)⁺.

중간체 9: 3-플루오로-4-아미노메틸피리딘 (I-9)

¹H - NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.43-7.36 (m, 2H), 7.35-7.26 (m, 1H), 3.91 (s, 2H); Mass (m/z): 127.1 (M+H)⁺.

중간체 10: 2-페닐-4-아미노메틸피리딘 (I-10)

단계 1: 2-페닐-4-시아노피리딘의 준비

실온에서 DMF 및 물의 1:1 혼합물(18 mL) 중 2-클로로-4-시아노피리딘 (500 mg, 3.61 mmol)의 교반된 용액에, 페닐보론산 (524.1 mg, 4.33 mmol), PPh₃ (2.8 mg, 0.01 mmol), Pd₂(dba)₃ (16.5 mg, 0.018 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 시간을 110℃로 상승시킨 다음 상기 내용물을 상기 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 질량체를 에테르로 희석하고, 물, 염수로 세척하였으며, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 용매를 감압 하에 제거하여 표제의 화합물을 수득하였다.

수율: 43.4 g; ¹H - NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.86 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.58-7.48 (m, 3H), 7.45 (d, J = 4.9 Hz, 1H); Mass (m/z): 181.2 (M+H)⁺.

단계 2: 2-페닐-4-아미노메틸피리딘의 준비

실온에서 메탄올 (17.0 mL) 중 2-페닐-4-시아노피리딘 (625.0 mg, 3.4mmol)의 교반된 용액에, 10 % Pd/C (312.0 mg)을 첨가하고 수소 대기 하에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 질량체를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 표제의 화합물을 수득하였다.

수율: 63.6 mg; ¹H - NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.63 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.50-7.36 (m, 5H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H); Mass (m/z): 185.1 (M+H)⁺.

상기 실험 과정을 이용하여, 하기 중간체를 일부 결정적이지 않은 변형으로, 제조하였다.

중간체 11: 2-(2-플루오로-3-메틸피리딘-5-일)-4-아미노메틸피리딘 (I-11)

¹H - NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.63 (dd, J = 5.0, 7.6 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.32-8.26 (m, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.35-7.25 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 2.36 (s, 3H); Mass (m/z): 218.1 (M+H)⁺.

중간체 12: 에틸 2-브로모페녹시 아세테이트 (I-12)

아세토니트릴 (350 mL) 중 2-브로모페놀 (30.2 g, 174.6 mmol), Cs₂CO₃ (85.3 g, 261.8 mmol)의 용액에, 에틸 브로모아세테이트 (23.2 mL, 209.5 mmol)을 15분에 걸쳐 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물의 온도를 서서히 환류 온도까지 상승시켜 환류 하에 16시간 동안 TLC에 나타낸 바와 같이 출발 페놀이 소비될 때까지 교반하였다. 반응 질량체를 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였으며, 여과액을 진공 하에 농축시켜 건조하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였으며, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 표제의 화합물을 수득하였다.

수율: 43.8 g; ¹H - NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.27 (q, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H); Mass (m/z): 281.1, 283.1 (M+Na)⁺.

상기 실험 과정을 이용하여, 하기 중간체 I-13 내지 I-17를 제조하였다.

중간체 13: 에틸 2-브로모-6-플루오로 페녹시 아세테이트 (I-13)

¹H - NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.15-7.05 (m, 1H), 7.0-6.91 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.28 (q, 2H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H); Mass (m/z): 299.0, 301.1 (M+Na)⁺.

중간체 14: 에틸 3-브로모 피리딘-2-일옥시 아세테이트 (I-14)

¹H - NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.36 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.15-7.05 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.25 (q, 2H), 1.29 (t, J = 6.9 Hz, 3H); Mass (m/z): 260.1, 262.1 (M+H)⁺.

중간체 15: 에틸 2-플루오로 피리딘-3-일옥시 아세테이트 (I-15)

¹H - NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.82 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.24 (q, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H); Mass (m/z): 200.2 (M+H)⁺.

중간체 16: 에틸 2-브로모-3-플루오로 페녹시 아세테이트 (I-16)

¹H - NMR (400 MHz, CDCl₃):δ 7.25-7.0 (m, 1H), 6.81 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.27 (q, 2H), 1.30 (t, J = 6.9 Hz, 3H); Mass (m/z): 277.0, 279.0 (M+H)⁺.

중간체 17: 에틸 2-브로모-3,6-디플루오로 페녹시 아세테이트 (I-17)

¹H - NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.10-7.0 (m, 1H), 6.90-6.82 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.27 (q, 2H), 1.30 (t, J = 6.9 Hz, 3H); Mass (m/z): 294.0, 296.0 (M+H)⁺.

중간체 18: 에틸 2-브로모페닐설파닐 아세테이트 (I-18)

실온에서 아세토니트릴 (210 mL) 중 2-브로모티오페놀 (10.0 g, 52.9 mmol), Cs₂CO₃ (25.8 g, 79.4 mmol)의 용액에, 에틸 브로모아세테이트 (7.0 mL, 63.5 mmol)를 15분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고 반응 혼합물을 16시간 동안 TLC에 나타낸 바와 같이 출발 페놀이 소비될 때까지 환류하였다(80-85 ℃). 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였으며, 여과액을 진공 하에 농축시켜 건조하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물, 염수로 세척하였으며, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 표제의 화합물을 수득하였다.

수율: 13.8 g; ¹H - NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.61 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.21 (q, 2H), 3.70 (s, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H); Mass (m/z): 275.0, 277.1 (M+H)⁺.

중간체 19: 메틸 2-(2-브로모페녹시)-3-히드록시 아크릴레이트 (I-19)

0℃에서 냉각된 포름산 메틸 (105.3 mL) 중 중간체 Ⅰ-12(18.02 g, 69.5 mmol)의 교반된 용액에, 수소화 나트륨 (11.1 g, 278.0 mmol, 60 % 오일 분산물(oil dispersion))의 현탁액을 천천히 0.5 시간에 걸쳐 첨가하고 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 냉수(400 mL)로 처리하고 수성층(aqueous layer)을 분리하였다. 상기 수성층을 1N HCl로 산화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 물, NaHCO₃ 포화 용액 및 최종적으로 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 추가 정제없이 다음 반응에 사용하기에 충분한 순도를 갖는 이성질체의 혼합물로서 조 생성물(crude product) (18.9 g)을 수득하였다.

¹H - NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.1 (bs, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H); Mass (m/z): 271.2, 273.1 (M-H)⁺.

상기 반응 과정을 이용하여 중간체 I-13 내지 I-17을 사용하여, 하기 중간체 I-20 내지 I-24을 제조하였다.

중간체 20: 메틸 2-(2-브로모-6-플루오로페녹시)-3-히드록시 아크릴레이트 (I-20)

¹H - NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.45-7.32 (m, 2H), 7.18-6.95 (m, 2H), 3.68 (s, 3H); Mass (m/z): 313.0, 315.1 (M+Na)⁺.

중간체 21: 메틸 2-(3-브로모피리딘-2-일옥시)-3-히드록시 아크릴레이트 (I-21)

¹H - NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.04 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.84 (t, 1H), 3.78 (s, 3H); Mass (m/z): 246.0, 248.1 (M+H)⁺.

중간체 22: 메틸 2-(2-플루오로 피리딘-3-일옥시)-3-히드록시 아크릴레이트 (I-22)

Mass (m/z): 213.2 (M+H)⁺.

중간체 23: 메틸 2-(2-브로모-3-플루오로페녹시)-3-히드록시 아크릴레이트 (I-23)

¹H - NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.26-7.15 (m, 2H), 6.90-6.80 (m, 1H), 6.70-6.60 (m, 1H), 3.82 (s, 3H); Mass (m/z): 289.0, 291.2 (M-H)⁺.

중간체 24: 메틸 2-(2-브로모-3,6-디플루오로페녹시)-3-히드록시 아크릴레이트 (I-24)

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.15-6.80 (m, 3H), 3.90 (s, 3H); Mass (m/z): 307.0, 309.0 (M-H)⁺.

중간체 25: 메틸 2-(2-브로모페닐설파닐)-3-히드록시 아크릴레이트 (I-25)

0℃에서 냉각된 포름산 메틸 (88.1 mL) 중 중간체 I-18 (16.0 g, 58.2 mmol)의 교반된 용액에, 수소화 나트륨 (9.3 g 232.7 mmol, 60 % 오일분산액)의 현탁액을 0.5시간 이상 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하고 얼음 냉수 (400 mL)로 처리하였다. 두 개의 층으로 분리하였다. 수성층을 1N HCl로 산화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 물, NaHCO₃의 포화 용액 및 염수로 연속하여 세척하였다. 상기 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고; 용매를 감압 하에 제거하여 표제의 화합물을 수득하였다.

¹H - NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 12.49 (bs, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.62 (bs, 1H); Mass (m/z): 287.1, 289.1 (M+H)⁺.

중간체 26: 메틸 4-(2-플루오로벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복실레이트 (I-26)

MeOH (18 mL) 중 중간체 I-19 (1.2 g, 4.4 mmol)의 용액에, 2-플루오로벤질아민 (0.55 g, 4.4 mmol)을 첨가하고 주위 온도(ambient temperature)에서 12시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 건조하였다. 조 잔류물 (1.79 g)을 DMF (4.4 mL)에 재용해시키고, CuI (175.6 mg, 0.92 mmol) 및 Cs₂CO₃ (3.1 g, 9.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85-90℃에서 6시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응 완료 후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하였으며 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 염수와 함께 10% HCl 용액으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 표제의 화합물을 수득하였다.

수율: 1.48 g; ¹H - NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40-7.25 (m, 1H), 7.20-7.0 (m, 3H), 6.70-6.60 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.24 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.75 (s, 3H); Mass (m/z): 300.2 (M+H)⁺.

상기 반응 과정을 이용하여, 적절한 벤질 아민과 중간체 I-20 내지 I-24를 반응시킴으로써 하기 중간체 I-27 내지 I-31을 준비하였다.

중간체 27: 메틸 8-플루오로-4-(2-플루오로벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복실레이트 (I-27)

¹H - NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.45 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.36-7.27 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.09 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.60-6.50 (m, 3H), 6.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.77 (s, 3H); Mass (m/z): 318.2 (M+H)⁺.

중간체 28: 메틸 1-벤질-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-3-카르복실레이트 (I-28)

¹H - NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.54 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.40-7.27 (m, 5H), 6.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.60-6.50 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.72 (s, 3H); Mass (m/z): 283.2 (M+H)⁺.

중간체 29: 메틸 4-(2-플루오로벤질)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-카르복실레이트 (I-29)

¹H - NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.54 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.35-7.20 (m, 1H), 7.10-7.0 (m, 1H), 6.72 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.54 (dd, J = 5.1, 7.5, Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.73 (s, 3H); Mass (m/z): 301.1 (M+H)⁺.

중간체 30: 메틸 5-플루오로-4-(2-플루오로벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복실레이트 (I-30)

¹H - NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.49 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.70-6.62 (m, 1H), 6.55-6.40 (m, 3H), 4.64 (s, 2H), 3.77 (s, 3H); Mass (m/z): 318.3 (M+H)⁺.

중간체 31: 메틸 5,8-디플루오로-4-(2-플루오로벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복실레이트 (I-31)

¹H - NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.47 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.15 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.56-6.38 (m, 3H), 4.64 (s, 2H), 3.76 (s, 3H); Mass (m/z): 336.2 (M+H)⁺.

중간체 32: 메틸 4-(2,3-디플루오로벤질)-4H-벤조[1,4]티아진-2-카르복실레이트 (I-32)

MeOH (11 mL) 중 중간체 I-25 (0.8 g, 2.77 mmol)의 용액에, 2,3-디플루오로벤질아민 (I-1, 0.4 g, 2.77 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 건조하였다. 조 잔류물 (1.21 g)을 DMF (5.4 mL)에 재용해시키고, CuI (55.6 mg, 0.29 mmol) 및 K₃PO₄ (1.24 g, 5.86 mmol) 수용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100-110℃에서 16시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응 완료 후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하였으며, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 염수와 함께 10% HCl 용액으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하였다. 용액을 감압 하에 증발시키고, 수득한 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다.

수율: 0.55 g; ¹H - NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.20 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.14-7.08 (m, 2H), 6.90-6.78 (m, 3H), 6.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.74 (s, 3H); Mass (m/z): 333.0 (M+H)⁺.

중간체 33: 4-(2-플루오로벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복실산 (I-33)

메탄올 및 물의 1:1 혼합물 (24 mL) 중 중간체 I-26 (1.45 g, 4.86 mmol)의 교반된 용액에, NaOH (0.39 g, 9.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류하였다(85-90 °C). 반응 질량체를 실온으로 냉각시킨 후, 휘발성 물질을 감압 하에 부피의 절반으로 증발시켰다. 수득된 반응 질량체를 에테르로 1회 세척하고, 5℃로 냉각시켰으며, 1N HCl로 산화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 표제의 화합물을 수득하였다.

수율: 0.4 g; ¹H - NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12.1 (bs, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 6.7, 13.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.70-6.62 (m, 2H), 6.50-6.42 (m, 1H), 6.42-6.36 (m, 1H), 4.61 (s, 2H); Mass (m/z): 286.2 (M+H)⁺.

상기 반응 과정을 이용하여, 중간체 I-27 내지 I-31를 사용하여 하기 중간체 I-34 내지 I-38를 제조하였다.

중간체 34: 8-플루오로-4-(2-플루오로벤질)-4H-벤조[1,4]-옥사진-2-카르복실산 (I-34)

¹H - NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12.33 (bs, 1H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 1H), 7.30-7.20 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.70-6.62 (m, 2H), 6.28-6.22 (m, 1H), 4.64 (s, 2H); Mass (m/z): 304.2 (M+H)⁺.

중간체 35: 1-벤질-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-3-카르복실산 (I-35)

¹H - NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12.33 (bs, 1H), 7.52 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 7.42-7.30 (m, 4H), 7.28 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.78 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 5.0, 7.7 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H); Mass (m/z): 269.2 (M+H)⁺.

중간체 36: 4-(2-플루오로벤질)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-카르복실산 (I-36)

¹H - NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.34-7.26 (m, 1H), 7.18-7.03 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 5.1, 7.6 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H); Mass (m/z): 287.2 (M+H)⁺.

중간체 37: 5-플루오로-4-(2-플루오로벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복실산 (I-37)

¹H - NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12.42 (bs, 1H), 7.53 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.42-7.32 (m, 1H), 7.28-7.20 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.80-6.70 (m, 1H), 6.68-6.58 (m, 1H), 6.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H); Mass (m/z): 304.3 (M+H)⁺.

중간체 38: 5,8-디플루오로-4-(2-플루오로벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복실산 (I-38)

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12.45 (bs, 1H), 7.54 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.28-7.18 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.82-6.72 (m, 1H), 6.72-6.62 (m, 1H), 4.74 (s, 2H); Mass (m/z): 322.1 (M+H)⁺.

중간체 39: 4-(2,3-디플루오로벤질)-4H-벤조[1,4]티아진-2-카르복실산 (I-39)

메탄올 및 물의 1:1 혼합물 (2.8 mL) 중 중간체 I-32 (0.23 g, 0.69 mmol)의 교반된 용액에, NaOH (55.2 mg, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 환류하였다(85-90 ℃). 반응 질량체를 실온으로 냉각시킨 후, 휘발성 물질을 감압 하에 부피의 절반으로 증발시켰다. 수득된 상기 반응 질량체를 에테르로 세척하고, 0-5 ℃로 냉각시켰으며, 1N HCl로 산화시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 표제의 화합물을 수득하였다.

수율: 0.21 g; ¹H - NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12.36 (bs, 1H), 7.50-7.40 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.27-7.20 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 6.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H); Mass (m/z): 318.3 (M-H)⁺.

화학식 (Ⅰ)의 대표 화합물의 제조

실시예 1: N-( cis -1S, 2S-2- 히드록시시클로헥실 )-4-(2- 플루오로벤질 )-4H- 벤조[1,4]옥사진 -2-카르복사미드

실온에서 디클로로메탄 중 중간체 I-33 (100.8 mg, 0.35 mmol)의 용액에, DIPEA (0.15 mL, 0.88 mmol), HATU (0.15 g, 0.39 mmol) 및 (1S,2S) 2-아미노시클로헥산올 히드로클로리드 (53.5 mg, 0.35 mmol)를 격렬하게 교반하면서 순차적으로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 디클로로메탄으로 희석하기 전, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 질량체를 물, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰으며, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 수득된 잔여의 조물질을 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다.

수율: 106.4 mg; ¹H - NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.46 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.17-7.05 (m, 2H), 6.72-6.62 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.56-6.49 (m, 1H), 6.30-6.23 (m, 1H), 5.99 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.83 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 3.76-3.65 (m, 1H), 3.45-3.36 (m, 1H), 2.15-2.06 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.42-1.18 (m, 4H); Mass (m/z): 383.4 (M+H)⁺.

실시예 2 내지 72: 실시예 2 내지 72의 화합물은 적합한 산, 예를 들어, 적합한 R¹NH₂을 갖는 I-33 to I-38을 사용하여, 일부 결정적이지 않은 변형으로, 실시예 1에 기재된 실험 절차에 따라 제조되었다.

실시예 73:

N-(3- 플루오로피페리딘 -4-일)-4-(2- 플루오로벤질 )-8- 플루오로 -4H- 벤조[1,4]옥사진 -2-카르복사미드 히드로클로리드

단계 1: N-(1-tert-부톡시카르보닐-3-플루오로피페리딘-4-일)-4-(2-플루오로 벤질)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드의 제조

4-(2-플루오로벤질)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복실산 (I-34)을 실시예 1의 제조에서 기재된 절차에 따라 HATU의 존재 하에 tert-부틸 4-아미노-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트로 처리하여 표제의 화합물을 수득하였다.

¹H - NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.44 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36-7.28 (m, 1H), 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.67-6.50 (m, 3H), 6.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 52.0 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.38-4.10 (m, 3H), 3.10-2.80 (m, 2H), 1.91-1.72 (m, 2H), 1.47 (s, 9H); Mass (m/z): 504.4 (M+H)⁺.

단계 2: N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-4-(2-플루오로벤질)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드 히드로클로리드의 제조

0℃에서 냉각시킨 IPA (1.0 mL) 중 상기 단계 1에서 얻은 화합물 (50.0 mg, 0.1 mmol)의 교반된 용액에, IPA (0.5 mL) 중 3N HCl의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 질량체를 얻기 위해 휘발성 물질을 감압하여 제거하였으며, 이를 에테르로 수 회 세척하여 표제의 화합물을 수득하였다.

수율: 43 mg; ¹H - NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.22 (bs, 1H), 8.63 (bs, 1H), 7.51 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.32-7.18 (m, 2H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.78-6.62 (m, 2H), 6.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 47.6 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.40-4.15 (m, 2H), 3.20-3.0 (m, 2H), 2.10-1.96 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H); Mass (m/z): 404.2 (M+H)⁺.

실시예 74:

N-(3- 플루오로피페리딘 -4-일)-4-(2,3- 디플루오로벤질 )-8- 플루오로 -4H- 벤조[1,4]옥사진 -2-카르복사미드 히드로클로리드

단계 1: N-(1-tert-부톡시카르보닐-3-플루오로피페리딘-4-일)-4-(2,3-디플루오로 벤질)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드의 제조

상기 화합물은 실시예 73의 단계 1 과정을 이용하여 제조되었다.

¹H - NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.28-7.20 (m, 1H), 7.20-7.06 (m, 2H), 6.68-6.50 (m, 3H), 6.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 49.8 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.40-4.10 (m, 3H), 3.12-2.78 (m, 2H), 1.92-1.78 (m, 2H), 1.46 (s, 9H); Mass (m/z): 522.3 (M+H)⁺.

단계 2: N-(3-플루오로 피페리딘-4-일)-4-(2,3-디플루오로벤질)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드 히드로클로리드의 제조

상기 화합물은 실시예 73의 단계 2 과정을 이용하여 제조되었다.

¹H - NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.16 (bs, 1H), 8.62 (bs, 1H), 7.50-7.10 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 6.80-6.70 (m, 2H), 6.68-6.40 (m, 1H), 6.29 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 48.3 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.35-4.10 (m, 2H), 3.20-3.0 (m, 2H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H); Mass (m/z): 422.3 (M+H)⁺.

실시예 75:

N-(3- 히드록시피페리딘 -4-일)-4-(2,3- 디플루오로벤질 )-8- 플루오로 -4H- 벤조[1,4]옥사진 -2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트

단계 1: N-(1-tert-부톡시카르보닐-3-히드록시피페리딘-4-일)-4-(2,3-디플루오로 벤질)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드의 제조

표제의 화합물은 실시예 73의 단계 1 과정을 이용하여 제조되었다.

¹H - NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.25-7.16 (m, 1H), 7.16-7.05 (m, 2H), 6.70-6.50 (m, 3H), 6.12-6.02 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.40-4.10 (m, 3H), 3.88-3.78 (m, 1H), 3.50-3.38 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.70-2.55 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.45 (s, 9H); Mass (m/z): 520.2 (M+H)⁺.

단계 2: N-(3-히드록시피페리딘-4-일)-4-(2,3-디플루오로 벤질)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트의 제조

0℃에서 냉각된 DCM (0.7 mL) 중 단계 1에서 수득한 화합물(75.0 mg, 0.14 mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산 (0.7 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 잔여의 조물질(crude mass)을 수득하였으며, 이를 에테르로 수 회 분쇄하여 표제의 화합물을 수득하였다.

¹H - NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.64 (bs, 2H), 7.50-7.10 (m, 3H), 6.80-6.70 (m, 3H), 6.35-6.25 (m, 1H), 5.60-5.50 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.90-3.70 (m, 2H), 3.60-3.20 (m, 3H), 3.20-3.0 (m, 2H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H); Mass (m/z): 420.3 (M+H)⁺.

실시예 76:

N-(3- 히드록시피페리딘 -4-일)-4-(2- 플루오로벤질 )-4H- 벤조[1,4]옥사진 -2- 카르복사미드 트리플루오로아세테이트

단계 1: N-(tert-부톡시카르보닐-3-히드록시피페리딘-4-일)-4-(2-플루오로 벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드의 제조

표제의 화합물은 실시예 73의 단계 1을 이용하여 제조되었다.

¹H - NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.50-7.40 (m, 1H), 7.20-7.20 (m, 1H), 7.18-7.02 (m, 2H), 6.72-6.62 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.55-6.48 (m, 1H), 6.32-6.25 (m, 1H), 6.02 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.40-4.10 (m, 3H), 3.83-3.75 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.70-2.57 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.45 (s, 9H); Mass (m/z): 484.3 (M+H)⁺.

단계 2: M-(3-히드록시피페리딘-4-일)-4-(2-플루오로벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트의 제조

표제의 화합물을 실시예 75의 단계 2를 이용하여 제조되었다.

¹H - NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.61 (bs, 2H), 7.70-7.10 (m, 5H), 6.80-6.60 (m, 3H), 6.50-6.40 (m, 1H), 5.50 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.90-3.70 (m, 2H), 3.40-3.25 (m, 3H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.88-1.78 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 1H); Mass (m/z): 384.3 (M+H)⁺.

실시예 77 내지 80: 실시예 77 내지 80의 화합물은 일부 결정적이지 않은 변형으로, 상기 실시예 75 및 76에서 기재된 실험적 과정에 따라 제조되었다.

실시예 81:

N-(3- 플루오로피페리딘 -4-일)-4-(2- 플루오로벤질 )-8- 플루오로 -4H- 벤조[1,4]옥사진 -2-카르복사미드

0℃에서 냉각시킨 에틸 아세테이트 (2.0 mL) 중 N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-4-(2-플루오로벤질)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드 히드로클로리드 (실시예 73, 20.0 mg, 0.045 mmol)의 교반된 용액에, NaOH (1N, 0.5 mL)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반시키고, 두 개의 층을 분리하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰으며, 용매를 감압 하에 제거하여 표제의 화합물을 수득하였다.

수율: 15.0 mg; ¹H - NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.44 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.35-7.25 (m, 1H), 7.13 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.63-6.43 (m, 3H), 6.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 50.1 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.23-4.10 (m, 1H), 3.40-3.28 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.90-2.65 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H); Mass (m/z): 404.3 (M+H)⁺.

실시예 82 내지 84: 실시예 82 내지 84의 화합물을 일부 결정적이지 않은 변형으로, 상기 실시예 81에서 기재된 바와 같은 실험 과정에 따라 제조하였다.

실시예 85:

N-( cis -1S, 2S-2- 히드록시시클로헥실 )-4-(2,3- 디플루오로벤질 )-4H- 벤조[1,4]티아진 -2-카르복사미드

실온에서 디클로로메탄 (2.0 mL) 중 중간체 I-39 (200.8 mg, 0.63 mmol)의 용액에, DIPEA (0.27 mL, 01.56 mmol), HATU (0.29 g, 0.75 mmol) 및 (1S,2S) 2-아미노 시클로헥산올 히드로클로리드((94.5 mg, 0.63 mmol)를 격렬히 교반하면서 순차적으로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 반응 질량체를 물, 염수로 세척하였고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰으며, 용액을 진공 하에서 증발시켰다. 수득된 조물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써, 표제의 화합물을 수득하였다.

수율: 210.0 mg; ¹H - NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.39 (s, 1H), 7.18-7.03 (m, 3H), 7.03-6.91 (m, 3H), 6.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.0 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.77 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.80-3.67 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 2.17-2.08 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.43-1.22 (m, 4H); Mass (m/z): 417.3 (M+H)⁺.

실시예 86 내지 92: 실시예 86 내지 92의 화합물을 일부 결정적이지 않은 변형으로, 상기 실시예 85에서 기재된 실험 과정에 따라 제조하였다.

실시예 93:

N-( cis -1S, 2S-2- 히드록시시클로헥실 )-4-(2,3- 디플루오로벤질 )-1-옥소-4H- 벤조[1,4]티아진 -2-카르복사미드

실온에서 메탄올 및 THF (1.4 mL)의 1:1 혼합물 중 실시예 85의 화합물 (136.0 mg, 0.33 mmol)의 교반된 용액에, 물 (1.6 mL) 중 NaIO₄ (76.5 mg, 0.36 mmol) 용액을 15분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 질량체를 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 실레이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에 증발시켰다. 조물질(crude mass)을 디클로로메탄에 용해시키고, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 용액을 감압 하에 제거하여 표제의 화합물을 수득하였다.

수율: 115 mg; 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.33 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 7.06-6.97 (m, 1H), 6.74 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.51-3.42 (m, 1H), 2.20-2.06 (m, 2H), 1.83-1.72 (m, 2H), 1.50-1.20 (m, 4H); Mass (m/z): 433.3 (M+H)+.

실시예 94 내지 97: 실시예 94 내지 97은 일부 결정적이지 않은 변형으로, 상기 실시예 93에 기재된 실험 과정에 따라 제조되었다.

실시예 98 내지 101: 실시예 98 내지 101의 화합물은 일부 결정적이지 않은 변형으로, 실시예 81에 기재된 실험 과정에 의해 각각 실시예 77 내지 80로부터 쉽게 제조될 수 있다.

실시예 98: N-(3-히드록시피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로벤질)-8-플루오로-4H_벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드.

실시예 99: N-(3-히드록시피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로벤질)-4H-벤조[1,4[옥사진-2-카르복사미드.

실시예 100: N-(3-히드록시피페리딘-4-일)-4-(2,3-디플루오로벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드.

실시예 101: N-(3-히드록시피페리딘-4-일)-4-(2-플루오로벤질)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드.

실시예 102:

무스카린 M1 수용체의 알로스테릭 역가 (potency) EC ₅₀ 값의 결정

재조합 인간 무스카린 M1 수용체 및 pCRE-Luc 리포터 시스템을 발현하는 안정한 CHO 세포주를 세포-기반 분석(cell-based assay)에 사용하였다. 이 분석은 GPCR에 대한 화합물의 결합을 결정하기 위한 비-방사성(non-radioactive) 기반 접근법을 제공한다. 이 특이적 분석에서, 수용체의 활성화 또는 억제에 의해 조절되는 세포 내 사이클릭 AMP 수준이 측정된다. 상기 재조합 세포는 cAMP 반응 요소의 제어 하에 루시퍼라제 리포터 유전자(luciferase reporter gene)를 갖는다.

상기 세포를 10% 우태아 혈청(FBS)을 함유하는 Hams F12 배지에서 96웰 투명 바닥 백색 플레이트(clear bottom white plates)에서 배양하였다. 화합물 또는 표준 작용제(agonist)의 첨가에 앞서, 세포를 밤새도록 혈청 절식하였다. 시험 화합물의 증가하는 농도는 OptiMEM 배지에서 아세틸콜린의 EC₂₀과 함께 세포에 첨가하였다. 배양은 37℃ CO₂ 배양기에서 4시간 동안 지속하였다. 배지를 제거하고 세포를 인산완충식염수(PBS)로 세척하였다. 세포를 용해시키고 광도계(luminometer)에서 루시퍼라제 활성을 측정하였다. Graphpad 소프트웨어를 사용하여 발광 단위를 화합물 농도에 대해 플로팅하였다. 화합물의 EC₅₀ 값은 아세틸콜린의 EC₂₀의 존재 하에 루시퍼라제 활성을 50%까지 자극하는데 필요한 농도로 정의되었다.

실시예 103:

객체 인지 작업 모델(Object Recognition Task Model)

본 발명의 화합물의 인지 증진 특성은 본 모델을 사용하여 평가되었다.

수컷 Wistar 래트(8-10 주령)를 실험동물로 사용하였다. 4 마리의 동물을 각 케이지에 수용시켰다. 동물은 실험 전날부터 20% 식시 박탈(20% food deprivation)로 키웠다. 물은 실험 전반에 걸쳐 자유롭게 제공하였다. 동물을 온도 및 습도 조절된 방에서 12시간의 명/암 주기에 유지시켰다. 실험은 아크릴로 만든 열린 사육장(field)에서 수행되었다. 래트를 1일 째에 어떤 물체도 없이 1시간 동안 개별 경기장(arenas)(열린 사육장)에 익숙해지도록 하였다.

익숙한(T1) 및 선택(T2) 시험 전에, 한 그룹의 12 마리의 래트에는 비히클(vehicle)을 주고, 다른 한 그룹에는 시험 화합물 또는 시험 화합물 및 도네피질을 주었다. 익숙화 단계(T1) 동안, 래트를 경기장에 개별적으로 3분 동안 배치하고, 두 개의 동일한 물체(a1 및 a2)를 벽에서 10㎝ 떨어진 곳에 배치하였다. T1 후 24시간에, 장기 기억 시험을 수행하였다. 동일한 래트를 T1 시험에 배치한 것과 동일한 경기장에 배치하였다. 선택 단계(T2) 동안 래트들은 익숙한 물체(a3) 및 새로운 물체(b)의 사본이 있는 상태에서 3분 동안 경기장을 탐색하도록 허용되었다. T1 및 T2 시험 기간 동안, 스톱 워치를 사용하여 각 대상의 탐색(1㎝ 미만의 거리에서 물체쪽으로 코털을 향하게 하면서 냄새를 맡거나, 핥거나, 씹거나 움직이는 듯한 느낌을 주는 것으로 정의됨)을 기록하였다.

T1은 익숙한 물체(a1+a2)를 탐색하는데 소요된 총 시간이다.

T2는 익숙한 물체 및 새로운 물체(a3+b)를 탐색하는데 소요된 총 시간이다.

판별지수(Discriminative index)= 새로운 물체에 소비한 시간/(신규 및 익숙한 물체에 소비한 시간)

물체 인지 시험은 Behavioural Brain Research, 1988, 31, 47-59.에 기재된 바와 같이 수행되었다.

도네페질과 조합된 실시예 18의 효과

시험 화합물, 실시예 18 및 도네페질의 조합으로 관찰된 인지 효과는 어느 치료보다 우수하다. 그 결과를 도 1 및 2에 나타냈다.

실시예 104:

객체 인지 작업 모델- 스코폴아민 도전(Scopolamine challenge)

본 발명의 화합물의 인지 증진 특성은 이 모델을 사용하여 평가되었다.

수컷 Wistar 래트(8-10 주령)를 실험 동물로 사용하였다. 4 마리의 동물을 각 케이지에 수용시켰다. 동물을 실험 전날부터 20% 식이 박탈로 키웠다. 물은 실험 전반에 걸쳐 자유롭게 제공하였다. 동물을 온도 및 습도 조절된 방에서 12시간의 명/암 주기에 유지시켰다. 실험은 아크릴로 만든 열린 사육장에서 수행되었다. 래트를 1일 째에 어떤 물체도 없이 1시간 동안 개별 경기장(arenas)(열린 사육장)에 익숙해지도록 하였다.

래트는 익숙한 (T1) 전에, 비히클 또는 비히클 및 스코콜아민 또는 화학식(Ⅰ)의 화합물 및 스코폴아민을 받았다. 익숙화 단계(T1) 동안, 래트를 3분 동안 경기장에 개별적으로 배치하고, 두 개의 동일한 물체(a1 및 a2)를 벽에서 10㎝ 떨어진 곳에 배치하였다. T1 후 3분에, 기억 테스트를 위한 시험이 수행되었다. 동일한 래트를 T1 시험에 배치한 것과 동일한 경기장에 배치하였다. 선택 단계(T2) 동안 래트는 익숙한 물체(a3) 및 새로운 물체(b)의 사본이 있는 상태에서 3분 동안 경기장을 탐색하도록 허용되었다. T1 및 T2 시험 기간 동안, 스톱 워치를 사용하여 각 대상의 탐색(1㎝ 미만의 거리에서 물체쪽으로 코털을 향하게 하면서 냄새를 맡거나, 핥거나, 씹거나 움직이는 듯한 느낌을 주는 것으로 정의됨)을 기록하였다.

T1은 익숙한 물체(a1+a2)를 탐색하는데 소요된 총 시간이다.

실시예 105:

문맥상 공포 조건화 작업(Contextual fear conditioning task)

실험은 2일의 기간에 걸쳐 수행되었다. 1일 째에, 래트들을 오페란트(operant) 행동 챔버에 넣고 2분 동안 순응시켰다. 래트들은 피할수 없는 사지충격(an unavoidable foot shock)을 받았다(무조건 자극(unconditioned stimulus; US): 3초 동안 0.5 - 0.7 mA의 전기 충격). 1분 간격으로 충격을 가해, 총 3회의 사지충격을 반복하였다. 훈련 후 래트에 비히클 또는 시험 화합물을 투여하였다. 스코폴아민 (0.3 mg/kg, s.c.)은 훈련 후 120 분에 투여되었다.

2일 째에, 래트를 오페란트 행동 챔버에 넣고 총 동결 시간을 5분 동안 기록하였다. 시험 화합물, 실시예 18은 스코폴아민 유도된 기억 결손을 역전시켰고, 그 결과를 도 3에 나타냈다.

실시예 106:

설치류 약물동력학적 연구(Rodent Pharmacokinetic Study)

수컷 Wistar 래트 (260 ± 50 그램)를 실험 동물로 사용하였다. 동물들을 개별적으로 폴리프로필렌 케이지에 수용시켰다. 실험 2일 전, 수컷 Wistar 래트를 경정맥(juglar vein) 카테터의 수술적 배치를 위해 이소플루란으로 마취하였다. 래트를 경구(3 mg/kg) 및 정맥 내(1 mg/kg) 투여(n = 3/그룹)하기 위해 무작위로 나누었고 경구투여(p.o.)하기 전에 밤새 절식시켰다. 그러나, 정맥 내(i.v.) 투여에 할당된 래트는 먹이 및 물이 임의로 제공되었다.

미리 결정된 시점에서, 경정맥을 통해 혈액을 수집하고 동량의 정상 식염수를 보충하였다. 수집된 혈액을 항응고제로 10 μL 의 헤파린을 함유하는 표지된 에펜도르프 튜브로 옮겼다. 통상적으로 혈액 시료를 다음의 시점에 수집하였다: 0.08, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 및 24 시간 후. 혈액을 4000 rpm에서 10 분 동안 원심분리하였다. 혈장을 분리하고 분석할 때까지 -80℃에서 냉동 보관하였다. 시험 화합물의 농도는 적합한 추출 기법을 사용하여 자격을 갖는(qualified) LC-MS/MS 방법에 의해 혈장에서 정량하였다. 시험 화합물을 약 1-1000 ng/mL의 교정 범위 내에서 혈장에서 정량하였다. 연구 시료는 배치(batch) 중 교정 시료 및 상기 배치를 걸쳐 퍼져 있는 품질 제어 시료(quality control sample)을 사용하여 분석하였다.

약물동력학 파라미터 C_max, T_max, AUC_t, T_1/2,청소율(clearance), Vz 및 생체이용률(bioavailability)을 Phoenix WinNonlin 6.0.2 또는 6.0.3 버전 소프트웨어 패키지를 사용하여 표준 비-구획(non-compartmental) 모델을 사용하는 비-구획 모델로 계산하였다.

실시예 107:

설치류 뇌 침투 연구(Rodent Brain Penetration Study)

수컷 Wistar 래트 (260 ± 40 그램)를 실험 동물로 사용하였다. 3 마리의 동물을 각 케이지에 수용시켰다. 실험하는 동안 동물에게 물과 먹이를 자유식으로 공급하고 12시간 명/암 주기를 유지하였다.

뇌 침투는 래트에서 분리 방식(disctere manner)으로 측정하였다. 투여하는 날 하루 전, 수컷 Wistar 래트를 순응시키고 래트의 체중에 따라 무작위로 그룹화하였다. 각 시점(0.5, 1 및 2 시간)에서 n=3 마리의 동물을 사용하였다.

시험 화합물을 적절하게 미리 제형화하고 (유리 염기 등가량) 3㎎/㎏으로 경구 투여하였다. 혈액 시료를 이소플루란 마취를 사용하여 심장 천자(puncture)를 통해 제거하였다. 상기 동물을 희생시켜 뇌 조직을 수집하였다. 혈장을 분리하고 뇌 시료를 균질화하였으며 분석시까지 -20℃에서 냉동 보관하였다. 혈장 및 뇌에서의 상기 시험 화합물의 농도를 LC-MS/MS 방법을 사용하여 결정하였다.

상기 시험 화합물을 적합한 추출 기법을 사용하여 자격을 가진 LC-MS/MS 방법으로 혈장 및 뇌 파쇄액(homogenate)에서 정량하였다. 상기 시험 화합물을 약 1-500 ng/mL의 교정 범위 내에서 혈장 및 뇌 파쇄액에서 정량하였다. 연구 시료는 배치 중 교정 시료 및 상기 배치에 걸쳐 퍼져 있는 품질 제어 시료를 사용하여 분석하였다. 뇌-혈장 비율의 정도를 계산하였다(C_b/C_p).

실시예 108:

피질 중 용해성 아밀로이드 전구체 단백질 α(soluble amyloid precursor protein ; sAPPα) 수준의 조절

알츠하이머 병의 인지적 결핍에 대한 증상 치료를 제공하는 것 외에도, M1 수용체의 활성화는 또한 AD 환자에서 질환 변형 효과를 갖는다. M1 수용체에서 양성 알로스테릭 조절제는 비-아밀로이드 생성(non-amyloidogenic) 경로를 통해 아밀로이드 전구체 단백질의 가공(processing)을 나타내는 sAPPα 인-비트로 생성을 증가시키는 것으로 나타났다.

실험 과정:

래트 뇌에서 피질 sAPPα 수준의 평가

수컷 Wistar 래트 (250 ± 40 그램)를 다른 처리 그룹으로 무작위로 나누었다(그룹 당 8 마리). 래트의 대조군 그룹을 비히클(0.25 % HEC HHX의 99.75 % + 0.25 % tween 80)과 함께 복강 내(i.p.) 투여하였다. 치료 그룹의 래트는 시험 화합물(용량 크기(volume) 2 mL/㎏)을 복강 내 주사하였다. 래트를 시험 화합물의 투여 후 60분에 경추 탈구(cervical dislocation)에 의해 희생시켰다. 뇌를 신속하게 분리하고 대뇌 피질을 -20℃에서 잘랐다. 상기 피질을 즉시 드라이 아이스에 보관하고 ELISA를 이용하여 sAPPα를 정량할 때까지 -80℃에서 보관하기 전에 무게를 쟀다.

마우스(mice) 뇌에서 피질 sAPPα 수준의 평가

수컷 C57BL/6J 마우스 (25 ± 5 그램)을 다섯 개의 그룹으로 무작위로 나누었다(그룹 당 8 마리). 마우스의 대조군 그룹을 비히클(0.25 % HEC HHX의 99.75 % + 0.25 % tween 80)과 함께 복강 내(i.p.) 투여하고 마우스의 치료 그룹은 실시예 18의 단일 복강 내 주사를 투여하였다(용량 크기 10 mL/㎏). 마우스를 시험 화합물의 투여 후 60분에 경추 탈구에 의해 희생시켰다. 뇌를 신속하게 분리하고 대뇌 피질을 -20℃에서 잘랐다. 상기 피질을 즉시 드라이 아이스에 보관하고 ELISA를 이용하여 sAPPα의 정량화까지 -80℃에 보관하기 전에 무게를 쟀다.

시료 준비:

1. 프로테아제 억제제 칵테일 정제(complete mini, Roche 제조, 1정 당 8 mL)을 조직 가공을 위한 완충액을 사용하기 전에 트리스 완충 식염수(TBS)에 첨가하였다.

2. 대뇌피질 조직을 해동하고 5배 부피의 TBS에서 균질화하였으며 상기 용액을 4℃에서 15,000 rpm으로 90분 간 원심분리하였다.

3. 상층액을 버리고 5배 부피의 TBS에서 균질화하였다. 시료를 4℃에서 15,000 rpm으로 30분 간 원심분리하였다.

4. 상층액을 버리고 침전물을 6 M 구아니딘(Guanidine)-HCl (50 mM Tris 완충액 중, pH: 7.6)의 10배 부피로 초음파 처리하였다. 초음파 처리는 매회 5초씩 4번 반복하였다.

5. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 인큐베이션하고 4℃에서 15,000 rpm으로 30분 동안 원심분리하였다. 상층액을 미리 코팅된 ELISA 플레이트에 첨가하기 전에 EIA 완충액으로 100배 희석하였다.

ELISA 키트에 의한 sAPPα 측정:

sAPPα 수준에서 시험 화합물의 급성 처리의 역할을 조사하기 위해, 처리 및 미처리된 래트의 피질에서 얻은 균질액 중 이 단백질의 발현을 ELISA 분석을 적용하여 측정하였다. 전 과정은 ELISA 키트 매뉴얼에 기재된 바와 같이 수행하였다(마우스/래트 sAPPα ELISA, Catalog Number: JP27419, Immuno-Biological Laboratories, Hamburg, Germany).

통계 분석:

통계 분석은 Graph Pad Prism (Version 4)를 사용하여 수행하였다. 결과는 대조군 수치(비히클로 처리된 래트)의 백분율로 표시되는 sAPPα의 평균±SEM으로 표현하였다. 처리 후 통계적 의의는 Dunnett's post test에 따라 One-Way ANOVA를 사용하여 평가하였고 유의성 수준을 p<0.05로 설정하였다.

참고문헌:

Neurotherapeutics, 2008, 5, 433- 442

Current Alzheimer Research, 2009, 6, 112-117

The Journal of Neuroscience, 2009, 29, 14271-14286

Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2003, 305, 864 - 871

결과:

처리 후 60분 후, 상기 시험 화합물인 10 ㎎/㎏ 용량, 복강내 투여(i.p)에서 관찰된 38%의 평균 증가에 의하여 실시예 18은 마우스 뇌에서 피질 sAPPα의 유의한 증가가 되게 하였고 그 결과는 도 4에 나타난 바와 같다. 비슷하게, 실시예 18은 10 ㎎/㎏ 용량, 복강내 투여(i.p)에서 관찰된 26%의 평균 최대 증가에 의하여 실시예 18은 래트 뇌 피질 sAPPα 수준에서 용량-의존적 증가를 생기게 하였고, 그 결과를 도 5에 나타내었다.

실시예 109:

전두엽 피질에서의 대뇌 혈류 조절

래트를 이용하여 대뇌 혈류 조절에 대한 시험 화합물의 효과를 평가하였다.

래트는 최소 7일 동안 실험실 환경에 익숙해지도록 하였다. 래트 (300 - 350 그램)를 통제된 환경(온도 = 21 ± 3 °C; 습도 = 30-70 %)에서 4개의 그룹으로 수용시켰고 07:00 AM에 조명이 켜지는 12시간의 명/암 사이클을 유지하였다. 음식과 물을 자유롭게 제공하였다.

래트를 12% 우레탄(urethane)(i.p.)으로 마취시켰다. 동물의 신체 중심 온도는 가열 패드 및 직장(rectal) 온도 프로브를 통해 37℃에서 유지되었다. 뒷 다리의 복부 측면 중 하나에 작은 절개를 만들고 대퇴 정맥은 약물 적용을 위해 PE10 관류(tubing) 삽관하였다. 그런 다음 동물을 입체정위 프레임(stereotaxic frame)에 위치시키고 중앙선을 절개하여 두개골을 노출시켰다. 전두엽 피질 위에 천두(burr hole)를 뚫었다(정위 좌표는 브래그마(bregma) 1㎜ 내부 및 4㎜ 앞쪽). 200 mL/분의 유량으로 제어된 가스 공급기에 연결된 정위 장치의 노즈콘(nose cone)을 통해 산소를 공급하였다. 레이저 도플러 프로브(Laser Doppler probe)(AD Instruments Inc)를 상기 구멍 위에 놓아 대뇌 혈류를 모니터링하였다. 상기 레이저 도플러 프로브를 컴퓨터 데이터 수집 시스템(PowerLab 16/30, AD Instruments Inc)에 연결하였다. 대뇌 혈류가 30분 동안 안정된 후 비히클 또는 시험 화합물을 정맥 내 투여하였다. 획득한 데이터는 기초 혈류량에 대하여 백분율 증가로 계산되었다. 시험 화합물 데이터는 일원분산분석(one-way ANOVA)에 이어서 Bonferroni 사후 검사를 사용하여 대조군과 비교하였다.

참고문헌:

Psychopharmacology (Berl). 2013, 225, 21 - 30.　

결과:

실시예 18은 도 6에 나타난 바와 같이 대뇌 혈류를 유의하게 증가시켰다.

Claims

화학식(Ⅰ)의 화합물, 입체이성체(stereoisomer), 호변이성체(tautomer) 또는 약학적으로 허용 가능한 염:

상기에서
A¹ 및 A²는 각각 독립적으로 CH, CF 또는 N이고, 단 A¹ 및 A² 모두가 동시에 N은 아니고;
W는 O, S, 또는 S(O)이며;
R¹은

이고;
R²는

이며;
상기에서 *는 부착점(point of attachment)이고;
R³는 OH, F, NH₂ 또는 H이며;
R⁴는 각각 독립적으로 할로겐, -O-CH₃, S-CH₃, -N(CH₃)₂, -CH₃, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -OH, -CN, 페닐, 피리딜 및 수소로부터 선택되고; 상기 페닐 및 피리닐은 할로겐 및 CH₃로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 것이며;
X는 CH₂, O 또는 NH이고;
a는 0 또는 1; b는 1 또는 2이다.
청구항 1에 있어서,
상기 W는 O이고;
A¹ 및 A²는 CH이며;
R¹은

이고;
R²는

인 화합물.
청구항 1에 있어서,
상기 W는 S이고;
A¹ 및 A²는 CH이며;
R¹은

이고;
R²는

인 화합물.
청구항 1에 있어서,
상기 W는 O이고;
A¹ 및 A²는 CH이며;
R¹은

이고;
R²는

이며; 및
X는 CH₂인 화합물.
청구항 1에 있어서,
상기 W는 S이고;
A¹ 및 A²는 CH이며;
R¹은

이고;
R²는

이며; 및
X는 CH₂인 화합물.
청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(2-플루오로벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(2-플루오로벤질)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-{2-플루오로벤질}-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-벤질-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(4-메톡시벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-(4-메톡시벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(3-플루오로벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-(3-플루오로벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(cis-1S, 2S-2-(히드록시시클로헥실)-4-(3-메톡시벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-(3-메톡시벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(2-메톡시피리딘-4-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메톡시피리딘-4-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(4-플루오로벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-(4-플루오로벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(2-메톡시피리딘-5-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-(2-메톡시피리딘-5-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(3-트리플루오로메틸벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(2,3-디플루오로벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(3,4-디플루오로벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(2,3-디플루오로벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(2-클로로피리딘-5-일메틸)-4-H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(피리딘-3-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(피리딘-4-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(2-클로로피리딘-4-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(피리딘-2-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(3,4-디클로로벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(2-메틸피리딘-3-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(2,4-디클로로벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(2,3-디플루오로벤질)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-벤질-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-1-벤질-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-3-카르복사미드;
N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-1-{2,3-디플루오로벤질}-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-3-카르복사미드;
N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(2,3-디플루오로벤질)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(3-플루오로피리딘-4-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(4-플루오로벤질)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-1-(3-플루오로벤질)-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-3-카르복사미드;
N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(2-트리플루오로메틸벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(2-클로로벤질)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(trans-1R,2R-2-히드록시시클로펜틸)-4-(2,3,디플루오로벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(trans-1R,2R-2-히드록시시클로펜틸)-4-(2-플루오로벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(2-클로로벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(trans-1R, 2R-2-히드록시시클로펜틸)―4-(2,3-디플루오로벤질)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(2-히드록시메틸페닐)-4-(2-플루오로벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(2-히드록시메틸페닐)-4-(2,3-디플루오로벤질)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(2-히드록시메틸페닐)-4-(2,3-디플루오로벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(2-히드록시메틸페닐)-4-(2-플루오로벤질)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(1-히드록시메틸-2-메틸프로필)-4-(2-플루오로벤질)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-벤질-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(cis-1R, 2R-2-히드록시시클로헥실)-4-{2-플루오로벤실}-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(cis-1R, 2R-2-히드록시시클로헥실)-4-{2-플루오로벤질}-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-{3-플루오로벤질}-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(2-페닐피리딘-4-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)―4-(2-페닐피리딘-4-일메틸)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(2-클로로피리딘-4-일메틸)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(2-플루오로벤질)-5-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(피리딘-2-일메틸)-5-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(피리딘-4-일메틸)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(6'-플루오로-5'-메틸-[2,3']비피리디닐-4-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-피리딘-4-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(2-플루오로벤질)-5,8-디플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(3-플루오로피리딘-4-일메틸)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(2-메틸피리딘-4-일메틸)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(2-메틸피리딘-5-일메틸)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(2-메틸피리딘-4-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(2-메틸피리딘-5-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(피리딘-4-일메틸)-5,8-디플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-카르복사미드;
N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(3-플루오로벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-플루오로벤질)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(3-트리플루오로메틸벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(2-메톡시피리딘-5-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(피리딘-4-일메틸)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-4-(2-플루오로벤질)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-4-(2,3-디플루오로벤질)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(3-히드록시피페리딘-4-일)-4-(2,3-디플루오로벤질)-8-플루오로-4-H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(3-히드록시피페리딘-4-일)-4-(2-플루오로벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(2,3-디플루오로벤질)-4H-벤조[1,4]티아진-2-카르복사미드;
N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(3-플루오로벤질)-4H-벤조[1,4]티아진-2-카르복사미드;
N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-벤질-4H-벤조[1,4]티아진-2-카르복사미드;
N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-{4-메톡시벤질}-4H-벤조[1,4]티아진-2-카르복사미드;
N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-{4-플루오로벤질}-4H-벤조[1,4]티아진-2-카르복사미드;
N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-{피리딘-4-일메틸}-4H-벤조[1,4]티아진-2-카르복사미드;
N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-{2-클로로피리딘-5-일-메틸}-4H-벤조[1,4]티아진-2-카르복사미드;
N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-{피리딘-2-일메틸}-4H-벤조[1,4]티아진-2-카르복사미드;
N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-(2,3-디플루오로벤질)-1-옥소-4H-벤조[1,4]티아진-2-카르복사미드;
N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)―4-벤질-1-옥소-4H-벤조[1,4]티아진-2-카르복사미드;
N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-{3-플루오로벤질}-1-옥소-4H-벤조[1,4]티아진-2-카르복사미드;
N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-{피리딘-2-일메틸}-1-옥소-4H-벤조[1,4]티아진-2-카르복사미드;
N-(cis-1S, 2S-2-히드록시시클로헥실)-4-{2-클로로피리딘-5-일메틸]-1-옥소-4H-벤조[1,4]티아진-2-카르복사미드;
N-(3-히드록시피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로벤질)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(3-히드록시피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드;
N-(3-히드록시피페리딘-4-일)-4-(2,3-디플루오로벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드; 및
N-(3-히드록시피페리딘-4-일)-4-(2-플루오로벤질)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택된 것인 화합물.
청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-4-(2-플루오로벤질)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드 히드로클로리드;
N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-4-(2,3-디플루오로벤질)-8-(플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드 히드로클로리드;
N-(3-히드록시피페리딘-4-일)-(2,3-디플루오로벤질)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트;
N-(3-히드록시피페리딘-4-일)-4-(2-플루오로벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이드;
N-(3-히드록시피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로벤질)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트;
N-(3-히드록시피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트;
N-(3-히드록시피페리딘-4-일)-4-(2,3-디플루오로벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트; 및
N-(3-히드록시피페리딘-4-일)-4-(2-플루오로벤질)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]-옥사진-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 로 구성된 군으로부터 선택된 것인 화합물.
청구항 1 내지 5 중 어느 한 항의 화합물, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함하는, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 조현병 (schizophrenia), 인지장애(cognitive disorders), 통증(pain), 및 수면장애(sleep disorders)로 구성된 군으로부터 선택된 무스카린 M1 수용체(muscarinic M1 receptor)와 관련된 장애의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물.
삭제
알츠하이머병, 조현병, 인지장애, 통증, 및 수면장애로 구성된 군으로부터 선택된 무스카린 M1 수용체와 관련된 장애의 치료에 사용하기 위한, 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항의 화합물.
삭제
삭제
삭제