JP7140915B2 - ムスカリンm1受容体陽性アロステリックモジュレーターとしてのピロロ-ピリダジン誘導体 - Google Patents
ムスカリンm1受容体陽性アロステリックモジュレーターとしてのピロロ-ピリダジン誘導体 Download PDFInfo
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Description
R1は、-(C1~6)-アルキル、-(C5~7)-シクロアルキル、-(C5~7)-ヘテロシクロアルキル、又は-(C6~10)-アリールから選択され;その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CH2OH及び(C1~4)-アルキルから選択される1つ又は複数の基で場合により置換されており;
R2は、水素、ハロゲン、-(C1~6)-アルキル、-(C3~6)-シクロアルキル、又はハロ(C1~4)-アルキルから選択され;
A1は、CH2、CHF又はCF2であり;
Pは、CH又はNから独立に選択され;
Qは、CH又はNから独立に選択され;
Wは、CH又はNから独立に選択され;
Yは、CH又はNから独立に選択され;
Zは、CH又はNから独立に選択され;
A2は、水素、ハロゲン、-OR2、-NHR2、-NHCOR2、-CN、-CONHR2、-CON(R2)2、
-(C1~4)-アルキル、-(C3~6)-シクロアルキル、-(C6~10)-アリール及び-(C5~10)-ヘテロアリールであり;-(C1~4)-アルキル、-(C3~6)-シクロアルキル、-(C6~10)-アリール及び-(C5~10)-ヘテロアリールの各々は、ハロゲン、-OR2、-O-(C1~4)-アルキル、-S-(C1~4)-アルキル、-N(CH3)2、-(C1~4)-アルキル、-(C3~6)-シクロアルキル、ハロ(C1~4)-アルキル、-NHR2、-NHCOR2、-CONHR2、-CNから独立に選択される1つ又は複数の置換基で場合により置換されており;R2は、各々の出現において水素、ハロゲン、-(C1~6)-アルキル、-(C3~6)-シクロアルキル、又はハロ(C1~4)-アルキルから独立に選択される)
又はその同位体形態、立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩に関する。
本明細書において使用される用語「-(C1~4)-アルキル」は、1から4個の炭素原子を含有する分岐した又は直鎖状の脂肪族炭化水素を指す。(C1~4)-アルキルの例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルを含む。好ましくは、(C1~4)-アルキルは、メチル、エチル又はイソプロピルである。
本発明は、如何なる制限もなく、式(I)の化合物により記載される全ての化合物を包含するが、しかしながら、本発明の好ましい態様及び要素を、ここで、以下の実施形態の形で論ずる。
Raは、OH、F及びCH2OHから独立に選択され;
X1は、CH2、O及びNHから独立に選択され;
nは0又は1である)
からなる群から選択される。
R1は
である。
R1は、
である。
R1は、
である。
R1は、
環A2は、
(式中、A3は、N又はCHであり;
A4はCH又はCFであり;
Rbは、各々の出現するたびに、ハロゲン、-O-(C1~4)-アルキル、-S-(C1~4)-アルキル、-N(CH3)2、-(C1~4)-アルキル、-(C3~6)-シクロアルキル、ハロ(C1~4)-アルキル、-OH、-NH2、-CONHR2、-CON(R2)2、-CN、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、チアゾリル及びオキサゾリルから独立に選択され;フェニル、ピリジル、ピラゾリル、チアゾリル及びオキサゾリルは、ハロゲン、-OR2、-NHR2、-NHCOR2、-CONHR2、-CON(R2)2、-CN、-O-(C1~2)-アルキル、-S-(C1~2)-アルキル、-(C1~2)-アルキル及び-(C3~6)-シクロアルキルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で場合により置換されており;R2は、各々の出現するたびに、水素、ハロゲン、-(C1~6)-アルキル、-(C3~6)-シクロアルキル、又はハロ(C1~4)-アルキルから独立に選択され;
Rcは、水素又は-(C1~4)-アルキルであり;
X2は、NH、-N-(C1~2)-アルキル、O及びSから独立に選択され;
X3は、CH及びNから独立に選択され;
bは0、1又は2であり;
A2は
である。
A2は、
である。
A2は、
である。
N-[1-ヒドロキシ-シクロヘキシルメチル]4-(4-クロロベンジル)-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(4-クロロベンジル)-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル]-4-(4-クロロベンジル)-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-ベンジル-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(4-ブロモベンジル)-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(4-ヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)]-4-(4-クロロベンジル)-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(3-フルオロベンジル)-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[シクロヘキシル]-4-(4-クロロベンジル)-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[シクロペンチル]-4-(4-クロロベンジル)-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[シクロヘキシル]-4-(4-ブロモベンジル)-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[シクロペンチル]-4-(4-ブロモベンジル)-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[2-ヒドロキシエチル]-4-(4-ブロモベンジル)-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[テトラヒドロフラン-3-イル]-4-(3-フルオロベンジル)-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[テトラヒドロピラン-4-イル]-4-(4-クロロベンジル)-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[2-ヒドロキシフェニル]-4-(4-ブロモベンジル)-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[1-ヒドロキシメチル-プロピル]-4-(4-ブロモベンジル)-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[1-ヒドロキシメチル-2-メチルプロピル]-4-(4-ブロモベンジル)-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[テトラヒドロフラン-2-イル-メチル]-4-(4-ブロモベンジル)-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル]4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシ-シクロヘキシル]4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[テトラヒドロピラン-4-イル]4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[4-ヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル]4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]4-[4-(4-フルオロフェニル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[1-ヒドロキシ-シクロヘキシルメチル]4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]4-[4-(2-メトキシフェニル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]4-[4-(3-ピリジル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]4-[4-(4-ピリジル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[テトラヒドロピラン-4-イル]4-[4-(3-ピリジル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル]4-[4-(3-ピリジル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル]4-[4-(4-ピリジル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[テトラヒドロピラン-4-イル]4-[4-(4-ピリジル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[テトラヒドロフラン-3-イル]4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[テトラヒドロフラン-3-イル]4-[4-(4-ピリジル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[テトラヒドロフラン-3-イル]4-[4-(3-ピリジル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[テトラヒドロフラン-3-イルメチル]4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[1-ヒドロキシメチル-プロピル]4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[1-ヒドロキシメチル-2-メチルプロピル]4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[3-ヒドロキシ-テトラヒドロピラン-4-イル]4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-[4-(2-クロロピリジン-4-イル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-[4-(5-シアノピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-[4-(6-メチルピリジン-2-イル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-[4-(5-カルバモイルピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-[4-(6-フルオロピリジン-2-イル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-[4-(5-メチルピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-[4-(4-メトキシピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-[4-(3-メトキシピリジン-4-イル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-[4-(4-ヒドロキシピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-[4-(3-ヒドロキシピリジン-4-イル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-[4-(4-フルオロピリジン-2-イル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-[4-(2-フルオロピリジン-4-イル-メチル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(4-シアノベンジル)-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(4-カルバモイルベンジル)-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(4-メチルカルバモイルベンジル)-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(4-エチルカルバモイルベンジル)-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(4-シクロプロピルカルバモイルベンジル)-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(4-イソプロピルカルバモイルベンジル)-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(4-シクロプロピルメチルカルバモイルベンジル)-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(4-イソブチルカルバモイルベンジル)-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(3-メチルカルバモイルベンジル)-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(3-イソブチルカルバモイルベンジル)-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2-イソブチルカルバモイルベンジル)-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-[4-(4-シアノピリジン-2-イル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-[4-(4-カルバモイルピリジン-2-イル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-[4-(4-メチルカルバモイルピリジン-2-イル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-[4-(2-シクロプロピルカルバモイルピリジン-5-イル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-[4-(5-シクロプロピルカルバモイルピリジン-2-イル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-[4-(3-シクロプロピルカルバモイルピリジン-4-イル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-[4-(4-メチルカルバモイルフェニル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-[4-(4-メチルカルバモイルフェニル)-ピリジン-3-イル-メチル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-[4-(6-メチルカルバモイルフェニル)-ピリジン-3-イル-メチル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド及び
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-[2-(4-メチルカルバモイルフェニル)-ピリジン-4-イル-メチル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド
又はその薬学的に許容される塩
からなる群から選択される。
スキーム-1は、式(I)の化合物の調製方法を描き、ここで、
X、R1、R2、A1、A2、P、Q、Y、W及びZは、上で定義された通りである。
式Aの化合物をシュウ酸ジエチルと、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド又は炭酸セシウムを塩基として使用して、トルエン中において0℃から室温(RT)で10から16時間反応させて、式Bの化合物を得る。
工程1で得られた式Bの化合物を、置換された1-アミノピロールと、塩酸、臭化水素酸又は硫酸等の酸の存在下で、メタノール、エタノール、イソプロパノール、THF又はエチレングリコールから選択される溶媒中において0から25℃の温度範囲で1から5時間反応させて、式Cの化合物を得る。
工程2で得られた式Cの化合物を、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムから選択される塩基を使用して、H2O、THF、エタノール又はメタノールから選択される溶媒中において50から100℃の温度範囲で2から4時間加水分解して、式Dの化合物を得る。
工程3で得られた式Dの化合物をアミンR1-NH2と、カップリング試薬、HATU、DCC又はEDC及びトリエチルアミン、DIPEA、又はDABCO等の塩基の存在下で、DMF、THF、ジクロロメタン又は1、4-ジオキサンから選択される溶媒中RTで6から16時間結合させて、式(I)の化合物を得る。
式Eの化合物を、シュウ酸ジエチルと、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド又は炭酸セシウムを塩基として使用して、トルエン中において0℃から室温(RT)で10から16時間反応させて、式Fの化合物を得る。
工程1で得られた式Fの化合物を、置換された1-アミノピロールと、塩酸、臭化水素酸又は硫酸等の酸の存在下で、メタノール、エタノール、イソプロパノール、THF又はエチレングリコールから選択される溶媒中において、0から25℃の温度範囲で1から5時間反応させて、式Gの化合物を得る。
工程2で得られた式Gの化合物を、ビス(ピナコラト)ジボロネートと、酢酸カリウム、ビス(トリtert-ブチルホスフィン)パラジウムの存在下で、トルエン、1、4-ジオキサン、DMF又はアセトニトリルから選択される溶媒中において還流温度下で、2から12時間反応させて、式Hの化合物を得る。
工程2で得られた式Gの化合物を、式1aのアリール/ヘテロアリールボロネートエステル又はアリール/ヘテロアリールホウ酸及び1、1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン複合体と、酢酸カリウムの存在下で、トルエン又は1、4-ジオキサンから選択される溶媒中において、90から110℃の温度範囲で7から9時間反応させて、式Jの化合物を得る。
工程3aで得られた式Hの化合物を、式1bの化合物A2-X(ここで、XはBr、Clである)と、炭酸セシウム、炭酸カリウム、又は炭酸ナトリウム;及び[1、1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)の、ジクロロメタンとの1:1複合体等の塩基の存在下で、THF、1、4-ジオキサン、トルエン及び水から選択される溶媒の混合物中において、100から120℃の温度範囲内で1から2時間反応させて、式Jの化合物を得る。
工程3b又は工程4で得られた式Jの化合物を、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムから選択される塩基を使用して、H2O、THF、エタノール又はメタノールから選択される溶媒中において、50から100℃の温度範囲で2から4時間加水分解して、式Kの化合物を得る。
工程5で得られた式Kの化合物を、アミンR1-NH2と、カップリング試薬、HATU、DCC又はEDC及びトリエチルアミン、DIPEA、又はDABCO等の塩基の存在下で、DMF、THF、ジクロロメタン又は1、4-ジオキサンから選択される溶媒中において、RTで6から16時間結合させて、式(I)の化合物(ここでA1はCH2である)を得る。
式(I)の化合物(ここでA1はCH2である)を、N-ブロモスクシンイミド(NBS)等の臭素化剤と、アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)等のラジカル開始剤の存在下で反応させ、続いて水性条件下で加水分解して、中間体のビアリールメタノール/ビアリールケトン誘導体を提供する。ヒドロキシル/オキソ基を含有する中間化合物を、HF-ピリジン、DAST又はトリエチルアミントリヒドロフルオリド等のHF-アミン複合体から選択されるフッ素化剤及び1,1,2,2,3,3,4,4,4-ノナフルオロブタン-1-スルホニルフルオリド等の活性化剤と、トリエチルアミントリヒドロフルオリドの存在下で反応させて、式(I)の化合物(ここでA1はCHF又はCF2である)を得る。
式(I)の化合物は、任意選択で、適当な酸又は酸誘導体と反応させることによりその薬学的に許容される塩に変換することができる。適当な薬学的に許容される塩は、当業者には明らかであろう。塩は、無機酸例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸、又は有機酸例えば、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、安息酸、p-トルイル酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸又はナフタレンスルホン酸を用いて形成される。
式(I)の化合物の立体異性体は、下で示す1種又は複数の従来の方法によって調製することもできる:
a.1種又は複数の試薬をそれらの光学活性形態で使用してもよい。
b.光学的に純粋な触媒又はキラルリガンドを金属触媒とともに還元プロセスで使用することもできる。金属触媒は、ロジウム、ルテニウム、インジウム等であってもよい。キラルリガンドは、好ましくは、キラルホスフィンであり得る。
c.立体異性体の混合物は、ジアステレオマーのキラル酸又はキラルアミン又はキラルアミノアルコール、又はキラルアミノ酸との塩を形成するような従来の方法によって分割されてもよい。ジアステレオマーの生じた混合物は、次に、分別結晶化、クロマトグラフィー等の方法によって分離されてもよく、それに、分割された材料/塩から光学活性生成物を単離する追加の工程が続く。
d.立体異性体の混合物は、キラル酸又はキラル塩基と形成されたジアステレオマーの塩を分割する微生物分割等の従来の方法によって分割されてもよい。利用できるキラル酸は、酒石酸、マンデル酸、乳酸、カンファースルホン酸、アミノ酸等であってもよい。利用できるキラル塩基は、シンコナアルカロイド、ブルシン又はリジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸であってもよい。
AMP:アデノシン一リン酸
AUC:曲線下の面積
CBr4:四臭化炭素
CCl4:四塩化炭素
Cmax:最大濃度
CDCl3:重水素化クロロホルム
DAST:三フッ化ジエチルアミノ硫黄
DABCO:1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
DCM:ジクロロメタン
DCC:N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド
DEA:ジエチルアミン
DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DME:ジメトキシエタン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
EC50:50%有効濃度
EDC:二塩化エチレン
HATU:2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HCl:塩酸
H2O:水
h:時間
IPA:イソプロピルアルコール
K2CO3:炭酸カリウム
LC-MS/MS:液体クロマトグラフィー-質量分析/質量分析法
MeOH:メタノール
MeOD:重水素化メタノール
NaBH4:水素化ホウ素ナトリウム
NaOH:水酸化ナトリウム
Na2SO4:硫酸ナトリウム
PBr3:三臭化リン
PCl3:三塩化リン
Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2:[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
PPh3:トリフェニルホスフィン
RT:室温(25から30℃)
ROA:投与経路
S.E.M.:平均の標準誤差
SOBr2:臭化チオニル
SOCl2:塩化チオニル
T:温度
THF:テトラヒドロフラン
T1/2:半減期
N-[1-ヒドロキシ-シクロヘキシルメチル]4-(4-クロロベンジル)-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド
実施例2から実施例18の化合物を、一部重要でない変更はあるが、実施例1で記載した実験手順に従って調製した。
N-[2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル]4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド。
実施例20から実施例38の化合物は、一部重要でない変更はあるが、実施例19に記載した実験手順に従って調製した。
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-[4-(2-クロロピリジン-4-イル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド
実施例40から実施例50の化合物を、一部重要でない変更はあるが、実施例39で記載した実験手順に従って調製した。
実施例51から実施例71の化合物を、一部重要でない変更はあるが、上で記載した実験手順に従って調製した。
ムスカリンM1受容体についてのアロステリック力価EC50値の決定
組換えヒトムスカリンM1受容体及びpCRE-Lucレポーターシステムを発現する安定なCHO細胞系統を、細胞に基づくアッセイのために使用した。アッセイは、GPCRに対する化合物の結合を決定する非放射性に基づく手法を提供する。この特異的アッセイでは、受容体の活性化又は阻害により調節される細胞内のサイクリックAMPのレベルが測定される。組換え細胞は、サイクリックAMP応答要素の制御下でルシフェラーゼレポーター遺伝子を宿している。
齧歯類の薬物動態学的研究
雄のWistarラット(260±50グラム)を実験動物として使用した。動物は、ポリプロピレンのケージに個々に収容した。研究の2日前に、頚部の静脈にカテーテルを外科的に挿入するために、雄Wistarラットをイソフランで麻酔した。経口(3mg/kg)及び静脈内(1mg/kg)投薬のために、ラットを無作為に分割して(n=3/群)、経口投薬(p.o.)の前に終夜絶食させた。しかしながら、静脈内投薬に割り当てられたラットは、食物及び水を随意に提供された。
齧歯類脳への浸透の研究
雄Wistarラット(260±40グラム)を実験動物として使用した。3匹の動物を各ケージに収容した。動物には、実験中を通して、水及び食物を随意に与えて、12時間明/暗サイクルを維持した。
目的物認識課題モデル
雄Wistarラット(8~10週齢)を実験動物として使用した。4匹の動物を各ケージに収容した。実験の1日前から、動物を、20%食物不足に保った。実験中を通じて、水を随意に提供した。動物を、温度及び湿度が制御された室内で12時間明/暗サイクルで維持した。実験は、アクリルで作製された円形の又は正方形の活動領域内で実施された。ラットを、1日目に如何なる目的物もなく1時間まで個々の活動領域に慣らした。
T1は、慣れ親しむ目的物を探索するために消費した合計時間(a1+a2)である。
T2は、慣れ親しむ目的及び新規目的を探索するために消費した合計時間(a3+b)である。
目的物認識課題モデル(組合せ研究)
本発明の化合物の認知増強性を、このモデルを使用することにより推定した。
T1は、慣れ親しむ目的物を探索するために消費した合計時間(a1+a2)である。
T2は、慣れ親しむ目的物及び新規目的物を探索するために消費した合計時間(a3+b)である。
識別指数=新規目的物で消費した時間/(新規な及び慣れ親しむ目的物で消費した時間)。
結腸の通過に対する効果
体重約20~30gの雄のSwissマウスを、実験前の16時間の間絶食させて、水は自由に飲ませた。マウスには、0.5mlのカルミン色素溶液の投与後30分に実施例1又はビヒクルを投与した。マウスを色素投与後3時間で殺害して、結腸隣接部から色素が移動した距離を測定した。結腸通過を、結腸の通過(%)=100×(カルミンが移動した結腸の長さ/結腸の全長)として表現した。
Claims (12)
- 式(I)の化合物、
R1は、-(C1~6)-アルキル、-(C5~7)-シクロアルキル、-(C5~7)-ヘテロシクロアルキル、及び-(C6~10)アリールから選択され;その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CH2OH及び(C1~4)-アルキルから選択される1つ又は複数の基で場合により置換されており;
A1はCH2、CHF又はCF2であり;
Pは、CH、又はNであり;
Qは、CH、又はNであり;
Wは、CH、又はNであり;
Yは、CH、又はNであり;
Zは、CH、又はNであり;
A2は、水素、ハロゲン、-OR2、-NHR2、-NHCOR2、-CN、-CONHR2、-CON(R2)2、-(C1~4)-アルキル、-(C3~6)-シクロアルキル、-(C6~10)-アリール及び-(C5~10)-ヘテロアリールから選択され;-(C1~4)-アルキル、-(C3~6)-シクロアルキル、-(C6~10)-アリール及び-(C5~10)-ヘテロアリールの各々は、ハロゲン、-OR2、-O-(C1~4)-アルキル、-S-(C1~4)-アルキル、-N(CH3)2、-(C1~4)-アルキル、-(C3~6)-シクロアルキル、ハロ(C1~4)-アルキル、-NHR2、-CN、-CONHR2、-NHCOR2、及び-CON(R2)2から独立に選択される1つ又は複数の置換基で場合により置換されており;
R2は、出現するたびに、水素、ハロゲン、-(C1~6)-アルキル、-(C3~6)-シクロアルキル及びハロ(C1~4)-アルキルから独立に選択される)
又はその同位体形態、立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩。 - N-[1-ヒドロキシ-シクロヘキシルメチル]4-(4-クロロベンジル)-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(4-クロロベンジル)-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル]-4-(4-クロロベンジル)-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-ベンジル-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(4-ブロモベンジル)-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(4-ヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)]-4-(4-クロロベンジル)-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(3-フルオロベンジル)-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[シクロヘキシル]-4-(4-クロロベンジル)-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[シクロペンチル]-4-(4-クロロベンジル)-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[シクロヘキシル]-4-(4-ブロモベンジル)-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[シクロペンチル]-4-(4-ブロモベンジル)-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[2-ヒドロキシエチル]-4-(4-ブロモベンジル)-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[テトラヒドロフラン-3-イル]-4-(3-フルオロベンジル)-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[テトラヒドロピラン-4-イル]-4-(4-クロロベンジル)-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[2-ヒドロキシフェニル]-4-(4-ブロモベンジル)-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[1-ヒドロキシメチル-プロピル]-4-(4-ブロモベンジル)-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[1-ヒドロキシメチル-2-メチルプロピル]-4-(4-ブロモベンジル)-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[テトラヒドロフラン-2-イル-メチル]-4-(4-ブロモベンジル)-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル]4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシ-シクロヘキシル]4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[テトラヒドロピラン-4-イル]4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[4-ヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル]4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]4-[4-(4-フルオロフェニル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[1-ヒドロキシ-シクロヘキシルメチル]4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]4-[4-(2-メトキシフェニル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]4-[4-(3-ピリジル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]4-[4-(4-ピリジル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[テトラヒドロピラン-4-イル]4-[4-(3-ピリジル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル]4-[4-(3-ピリジル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル]4-[4-(4-ピリジル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[テトラヒドロピラン-4-イル]4-[4-(4-ピリジル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[テトラヒドロフラン-3-イル]4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[テトラヒドロフラン-3-イル]4-[4-(4-ピリジル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[テトラヒドロフラン-3-イル]4-[4-(3-ピリジル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[テトラヒドロフラン-3-イルメチル]4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[1-ヒドロキシメチル-プロピル]4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[1-ヒドロキシメチル-2-メチルプロピル]4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[3-ヒドロキシ-テトラヒドロピラン-4-イル]4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-[4-(2-クロロピリジン-4-イル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-[4-(5-シアノピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-[4-(6-メチルピリジン-2-イル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-[4-(5-カルバモイルピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-[4-(6-フルオロピリジン-2-イル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-[4-(5-メチルピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-[4-(4-メトキシピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-[4-(3-メトキシピリジン-4-イル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-[4-(4-ヒドロキシピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-[4-(3-ヒドロキシピリジン-4-イル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-[4-(4-フルオロピリジン-2-イル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-[4-(2-フルオロピリジン-4-イル-メチル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(4-シアノベンジル)-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(4-カルバモイルベンジル)-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(4-メチルカルバモイルベンジル)-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(4-エチルカルバモイルベンジル)-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(4-シクロプロピルカルバモイルベンジル)-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(4-イソプロピルカルバモイルベンジル)-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(4-シクロプロピルメチルカルバモイルベンジル)-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(4-イソブチルカルバモイルベンジル)-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(3-メチルカルバモイルベンジル)-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(3-イソブチルカルバモイルベンジル)-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2-イソブチルカルバモイルベンジル)-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-[4-(4-シアノピリジン-2-イル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-[4-(4-カルバモイルピリジン-2-イル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-[4-(4-メチルカルバモイルピリジン-2-イル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-[4-(2-シクロプロピルカルバモイルピリジン-5-イル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-[4-(5-シクロプロピルカルバモイルピリジン-2-イル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-[4-(3-シクロプロピルカルバモイルピリジン-4-イル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-[4-(4-メチルカルバモイルフェニル)-ベンジル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-[4-(4-メチルカルバモイルフェニル)-ピリジン-3-イル-メチル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-[4-(6-メチルカルバモイルフェニル)-ピリジン-3-イル-メチル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;及び
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-[2-(4-メチルカルバモイルフェニル)-ピリジン-4-イル-メチル]-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキサミド;
並びにその薬学的に許容される塩
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1又は請求項2に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 認知障害、疼痛、睡眠障害及び胃腸運動障害からなる群から選択される、ムスカリンMl受容体により媒介される疾患又は障害の処置における使用のための、請求項3に記載の医薬組成物。
- 請求項1又は請求項2に記載の化合物と、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストから選択される1種又は複数の治療剤とを含む組合せ物。
- アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル及びタクリン並びにその薬学的に許容される塩から選択され、NMDA受容体アンタゴニストが、メマンチン及びその薬学的に許容される塩である、請求項5に記載の組合せ物。
- 認知障害、疼痛、睡眠障害及び胃腸運動障害からなる群から選択される、ムスカリンM1受容体に媒介される疾患又は障害の処置における使用のための、請求項1又は2に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 認知障害が、アルツハイマー病における認知症、パーキンソン病における認知症、ハンチントン病における認知症、ダウン症候群と関連する認知症、トゥーレット症候群と関連する認知症、閉経後と関連する認知症、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、血管性認知症、HIVにおける認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病における認知症、物質に誘発される固執性認知症、ピック病における認知症、統合失調症における認知症、老人性認知症及び一般的病態における認知症からなる群から選択される、請求項4に記載の医薬組成物。
- 認知障害、疼痛、睡眠障害及び胃腸運動障害から選択される疾患又は障害の処置における使用のための、請求項3に記載の医薬組成物。
- 認知障害が、アルツハイマー病における認知症、パーキンソン病における認知症、ハンチントン病における認知症、ダウン症候群と関連する認知症、トゥーレット症候群と関連する認知症、閉経後と関連する認知症、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、血管性認知症、HIVにおける認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病における認知症、物質に誘発された固執性認知症、ピック病における認知症、統合失調症における認知症、老人性認知症及び一般的病態における認知症から選択される、請求項9に記載の使用のための組成物。
- 認知障害、疼痛、睡眠障害及び胃腸運動障害から選択される疾患又は障害の処置のための医薬の製造における、請求項1又は請求項2に記載の式(I)の化合物の使用。
- 認知障害が、アルツハイマー病における認知症、パーキンソン病における認知症、ハンチントン病における認知症、ダウン症候群と関連する認知症、トゥーレット症候群と関連する認知症、閉経後と関連する認知症、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、血管性認知症、HIVにおける認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病における認知症、物質に誘発される固執性認知症、ピック病における認知症、統合失調症における認知症、老人性認知症及び一般的病態における認知症から選択される、請求項11に記載の化合物の使用。
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