JP6271758B2 - フルオロ−ナフチル誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、式：
Figure 0006271758
［式中、
Ｒ１は、場合によりヒドロキシ又は低級アルキルから選択される１個又は２個の置換基によって置換されている、Ｃ４−６−シクロアルキル又はＣ４−６−ヘテロシクロアルキルであり；
Ａは、フェニル、ピリジニル又はピペリジニルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、Ｃ４−６−シクロアルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、又は場合により低級アルキルによって置換されている５員若しくは６員ヘテロアリール基であり；
ｎは、１又は２である］で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、又はそれの対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体に関する。
WO 2011149801は、ムスカリン性アセチルコリン受容体機能不全に関連する神経及び精神疾患を処置するための類似化合物を記載している。この活性（ＥＣ５０（nM））は、約２倍以上低く、よってこれらの化合物は、対応する薬物の開発にはさほど適していない。WO 2011149801におけるナフチル環上のＯＲ１の代わりにＦ置換をすると、もっと活性の高い化合物が得られるが、これは予測できなかった。
本発明の化合物は、ムスカリン性Ｍ１受容体陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）であり、よってアルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛又は睡眠障害のような、ムスカリン性Ｍ１受容体が介在する疾患の処置に有用である。
アセチルコリン（ＡＣｈ）は、ＣＮＳ及び末梢におけるニコチン性（リガンド依存性イオンチャネル）及びムスカリン性（代謝調節型）受容体の両方を活性化する神経伝達物質である。
ムスカリン性受容体（ｍＡＣｈＲ）は、クラスＡのＧタンパク質共役受容体の一員である。これまで、ｍＡＣｈＲの５種の異なるサブタイプ（Ｍ１〜Ｍ５）がクローン化及び配列決定されている。ムスカリン性Ｍ１受容体は、大部分は脳に分布しており、皮質、視床、線条体及び海馬において最も高い発現がある。臨床研究では、Ｍ１／Ｍ４選択性アゴニストであるキサノメリン（Xanomeline）が、統合失調症患者における陽性、陰性及び認知症状に着実な効果を実証しており、そしてアルツハイマー病（ＡＤ）患者において認知スコアを改善し、精神病様挙動を減少させた。Ｍ１受容体は、記憶及び学習過程、ドーパミン及びＮＭＤＡ受容体活性の調節に関係しており、そのためＡＤ及び統合失調症の処置のための有望な標的として提案されている。
ＡＤは、晩年の認知症の最も一般的な原因である。病態的にＡＤは、細胞外プラーク及び細胞内神経原線維変化におけるアミロイドの脳内沈着を特徴とする。このアミロイドプラークは、β−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から一連のタンパク質分解的切断工程により生じるアミロイドペプチド（Ａβペプチド）から主として成る。幾つかの形態のＡＰＰが同定されており、その最も豊富なものは、６９５、７５１及び７７０アミノ酸長のタンパク質である。これら全ては、単一遺伝子から選択的スプライシングを通して生じる。Ａβペプチドは、ＡＰＰの同じドメインに由来するが、そのＮ−及びＣ−末端において異なり、主要な種は、β−アミロイドタンパク質切断酵素によるβ−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のプロセッシングによる４０及び４２アミノ酸長のものである。このプロセッシングによって、脳内のＡβの蓄積が起こる。
Ｍ１受容体は、認知に関係する重要な脳領域である、皮質、海馬及び線条体においてシナプス後に豊富に発現する。コリン作動性仮説、即ち、海馬及び皮質領域におけるシナプス前コリン作動性神経終末の変性に基づけば、Ｍ１活性化は、ＡＤで起こる認知障害を救うはずであり、したがって、この神経変性障害の対症療法を提供する。ＡＤ皮質組織における死後研究は、Ｍ１受容体発現が減少していないことを実証しており、したがって、重要な脳領域における標的の利用可能性の証拠を提供する。更に、前臨床研究は、Ｍ１活性化が、ＡＰＰプロセッシングを非アミロイド生成α−セクレターゼ経路に移すことにより、及びタウの過リン酸化を低下させることにより、ＡＤの病態修飾療法としての可能性を有することを証明した。したがって、Ｍ１ ＰＡＭは、ＡＤの対症療法及び病態修飾療法の両方を標的とするためのアプローチを提供する。
統合失調症は、人口の１％に影響を与える重篤な、無力化する、生涯にわたる障害であり、陽性症状（幻覚、妄想及びパラノイアなど）、陰性症状（社会的引きこもり及び無気力など）及び認知障害（例えば、作業記憶、実行機能及び注意の障害）によって特徴付けられる。統合失調症は、遺伝的危険因子及び神経病理学的変化を伴う神経発達障害である。異常な活性は、統合失調症患者の脳内の前頭前野−海馬−視床ネットワーク内で生じる。統合失調症の陽性症状は、ドーパミン作動系の機能不全、特に線条体のような皮質下の脳領域内のドーパミン活性増加に起因することが示唆されている。陰性症状は、腹側被蓋野及び腹側線条体の神経回路網（neurocircuitry）内のシグナル伝達障害が原因で起こると考えられる。背外側前頭前皮質のような重要な領域での最適ではないドーパミン放出と相まった、錐体ニューロンにおけるＮＭＤＡ受容体機能の低下は、認知障害の幾つかを説明することができよう。
Ｍ１受容体は、海馬、皮質及び線条体のような統合失調症において影響を受ける領域に、特に中型有棘ニューロンに位置する。幾つかの報告は、統合失調症患者の一部で、Ｍ１が密に発現される領域である、前頭前皮質及び海馬におけるムスカリン性受容体の減少を証明した。更に、前臨床研究は、Ｍ１ノックアウトマウスは、アンフェタミン誘導活動が活発化し、線条体ドーパミンレベルが上昇していることを証明した。電気生理学研究は、Ｍ１受容体の活性化が、ＮＭＤＡ介在性海馬活性を増強し、中型有棘ニューロンの活性を調節し、そして内側前頭前皮質ニューロンの活性を増大させることを明らかにした。全体としては、Ｍ１受容体の活性化は、根底にある神経回路網内の機能不全のドーパミン作動性及びグルタミン酸作動性シグナル伝達を調節するはずであり、その結果として統合失調症の症状の改善が起こる。
しかしながらキサノメリン及び他のムスカリン性Ｍ１アゴニスト剤の臨床効果は、常にその不充分なＭ１ムスカリン性受容体サブタイプ選択性に起因すると考えられる有害作用を伴っていた。発汗、唾液分泌、胃腸障害及び徐脈を含む、典型的な観察される副作用は、末梢Ｍ２及びＭ３ ｍＡＣｈＲの非特異的活性化に起因すると考えられた。多数の会社からの驚異的な努力にもかかわらず、ムスカリン性受容体サブタイプ間のそのオルソステリックなアセチルコリンリガンド結合部位での高度な保存のために、高度にＭ１選択的なアゴニストの探索は失敗に終わっている。
高度に保存されたオルソステリックＡＣｈ部位を標的とすることに関連する選択性及び安全性問題を回避するために、代替アプローチは、あまり高度に保存されていないアロステリック結合部位で作用するＭ１ ＰＡＭを開発することからなる。
最近、Merck及びVanderbilt大学は、説明によれば、良好なレベルのＭ１サブタイプ選択性を示す、異なる化学薬品クラスからのＭ１ ＰＡＭを報告した。重要なことには、キサノメリン及び他の非選択的Ｍ１アゴニストの前臨床プロフィールと同様に、これらのＭ１アロステリック物質は、認知促進作用を示した（マウスのスコポラミン誘導記憶障害、スコポラミン障害非ヒト霊長類及びトランスジェニックＡＤマウスにおいて）。ＰＱＣＡ及びＭＬ１６９は、非アミロイド生成ＡＰＰプロセッシングを促進することが証明された。電気生理学研究は、Ｍ１ ＰＡＭが、内側前頭前皮質及び中型有棘ニューロンにおいてカルバコール誘導活性を増強することを証明した。更に、非選択的アゴニストとは違って、Ｍ１ ＰＡＭは、治療有効用量で唾液分泌のような副作用を生じさせないと思われる。更には、これらは、オルソステリック受容体アゴニストについて以前報告された長期間投与後の受容体の脱感作／内在化のような不都合がないことが期待される。要約すると、真に選択的にＭ１受容体を活性化することによるＰＡＭアプローチは、統合失調症（陽性、陰性及び認知症状）更にはＡＤ（対症療法及び病態修飾療法）の処置用の有効かつ安全な治療薬を届けるための非常に有望な新規な方策である。
よって、ムスカリン性Ｍ１受容体陽性アロステリックモジュレーターである本発明の化合物は、アルツハイマー病及びムスカリン性Ｍ１受容体が介在する他の疾患の処置において副作用を伴わずに有用であると考えられる。
したがって、本発明の目的は、ムスカリン性Ｍ１受容体陽性アロステリックモジュレーターである化合物を同定することであった。式（Ｉ）の化合物は、この領域において活性であることが見い出されたため、これらをアルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛又は睡眠障害の処置に使用できよう。
本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩、薬剤活性物質としてのこれらの化合物、これらの製造方法、更にはムスカリン性Ｍ１受容体陽性アロステリックモジュレーターに関連する障害の処置又は予防における使用、及び式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物に関する。
本説明に使用される一般用語の以下の定義は、問題の用語が単独で出現するか組合せで出現するかにかかわらず適用される。
本明細書に使用されるとき、「低級アルキル」という用語は、１〜７個の炭素原子を持つ直鎖又は分岐状の炭素鎖を含む、飽和、即ち、脂肪族の炭化水素基を意味する。「アルキル」の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどである。
本明細書に使用されるとき、「Ｃ４−６−シクロアルキル」という用語は、４〜６個の炭素環原子を含有する飽和炭素環、例えば、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを意味する。
「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−Ｒ’基（ここで、Ｒ’は、上記と同義の低級アルキルである）を意味する。
「ハロゲン」という用語は、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素を意味する。
「ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ」という用語は、上記と同義のアルキル基であって、少なくとも１個の水素原子が、ハロゲンにより置換されている基、例えば、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３などを意味する。
「Ｃ４−６−ヘテロシクロアルキル」という用語は、少なくとも１個のＯ原子を含有する、４〜６個の環原子を持つ非芳香族複素環、例えば、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、オキソラン−３−イル、オキセタン−３−イル、オキセタン−２−イル又はテトラヒドロフラン−２−イルを意味する。
「５員又は６員ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個のＮ、Ｓ又はＯ原子を含有する、５又は６個の環原子を持つ芳香環、例えば、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、チアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル又はピリジニルを意味する。
「薬学的に許容し得る塩」又は「薬学的に許容し得る酸付加塩」という用語は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無機及び有機酸との塩を包含する。
本発明の１つの実施態様は、Ａが、フェニルであり、そして他の置換基が、上記のとおりである、式（Ｉ）の化合物、例えば、以下の化合物である：
１−フルオロ−Ｎ−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（４−メチルベンジル）−２−ナフトアミド
４−ベンジル−１−フルオロ−Ｎ−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−ナフトアミド
４−（４−クロロベンジル）−１−フルオロ−Ｎ−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−ナフトアミド
４−（４−シアノベンジル）−１−フルオロ−Ｎ−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−ナフトアミド
１−フルオロ−４−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−Ｎ−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−ナフトアミド
１−フルオロ−Ｎ−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−２−ナフトアミド、又は
１−フルオロ−Ｎ−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−２−ナフトアミド。
本発明の１つの更なる実施態様は、Ａが、ピリジニルであり、そして他の置換基が、上記のとおりである、式（Ｉ）の化合物、例えば、以下の化合物である：
４−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−１−フルオロ−Ｎ−（（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−ナフトアミド
４−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−１−フルオロ−Ｎ−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−ナフトアミド
４−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−１−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−ナフトアミド
４−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−１−フルオロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２−ナフトアミド
４−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−１−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−２−ナフトアミド
４−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−１−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−２−ナフトアミド
４−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−１−フルオロ−Ｎ−（（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキシル）−２−ナフトアミド
４−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−１−フルオロ−Ｎ−（（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキシル）−２−ナフトアミド
４−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−１−フルオロ−Ｎ−（（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−ナフトアミド
１−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−ナフトアミド
１−フルオロ−Ｎ−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−ナフトアミド
１−フルオロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル］−４−［［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３−ピリジル］メチル］ナフタレン−２−カルボキサミド
１−フルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル］−４−［［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３−ピリジル］メチル］ナフタレン−２−カルボキサミド
１−フルオロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−ナフトアミド
１−フルオロ−Ｎ−（（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキシル）−４−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−ナフトアミド
１−フルオロ−Ｎ−（（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−ナフトアミド
４−（（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）メチル）−１−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−ナフトアミド
４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−１−フルオロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシオキサン−４−イル］ナフタレン−２−カルボキサミド。
本発明の１つの実施態様は、Ａが、ピペリジニルであり、そして他の置換基が、上記のとおりである、式（Ｉ）の更なる化合物、例えば、以下の化合物である：
４−（（４−シアノ−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−ナフトアミド。
式（Ｉ）の本化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、当該分野において公知の方法により、例えば、後述の方法により調製することができるが、この方法は、
ａ）式：
Figure 0006271758
で示される化合物を式：
Figure 0006271758
で示される化合物と、ＢＯＰ（（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩）又は塩化チオニルのような活性化剤の存在下で反応させることにより、式：
Figure 0006271758
［式中、置換基は、上記と同義である］で示される化合物にすること、及び必要に応じて、得られる化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することを含む。
式（Ｉ）の化合物は、方法バリアントａ）並びに以下のスキーム１及び２にしたがって調製され得る。出発物質は、市販されているか、当該分野で公知であるか、あるいは当該分野において公知の方法により又はそれと同様に調製することができる。
その調製法が実施例に記載されない限り、式（Ｉ）の化合物並びに全ての中間体生成物は、類似の方法により、又は後述の方法により調製することができる。
Figure 0006271758
Ｒ１は、上記のとおりであり、そしてＲ２は、低級アルキル、Ｃ４−６−シクロアルキル、又は場合により低級アルキルによって置換されている５員若しくは６員ヘテロアリール基である。
Figure 0006271758
一般式（Ia）の化合物は、酸（Ｖ）をアミン：Ｈ２Ｎ−Ｒ１とカップリングすることにより得ることができる（工程５）。あるいは、アミン：Ｈ２Ｎ−Ｒ１と酸塩化物（Ｖ）との反応により得ることができる（工程７）。一般式（Ib）の化合物は、一般式（Ia）の化合物から、ヘテロアリールボロン酸又はヘテロアリールボロン酸エステルとのSuzuki反応により、あるいはジメチル亜鉛又はシクロプロピルボロン酸とのＰｄ触媒の存在下での反応により得られる（工程８）。一般式（Ic）の化合物は、ハロゲン化ベンジルと一般式（VIII）のボロン酸エステルとのSuzuki反応により得られる（工程１１）。一般式（Id）の化合物は、置換ピペリジンでのアルデヒド（Ｘ）の還元的アミノ化により得られる（工程１４）。
中間体（II）〜（Ｘ）は、後述のとおり、文献に記載の方法と同様に、又は当業者には公知の方法により得られる。
化合物の単離及び精製
本明細書に記載される化合物及び中間体の単離及び精製は、必要に応じて、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低圧若しくは高圧液体クロマトグラフィー、又はこれらの手順の組合せのような、任意の適切な分離又は精製手順により達成できる。適切な分離及び単離手順の具体例は、本明細書に後述の調製法及び実施例を参照することにより得られる。しかし、他の同等な分離又は単離手順も当然ながら利用することができよう。
式（Ｉ）の化合物の塩
式（Ｉ）の化合物は、塩基性であり、対応する酸付加塩に変換することができる。この変換は、少なくとも化学量論量の、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような適切な酸、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの有機酸のような適切な酸での処理によって達成される。典型的には、この遊離塩基を、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノールなどのような不活性有機溶媒に溶解し、そして同様の溶媒中の酸を加える。温度を０℃〜５０℃の間に維持する。生じる塩は、自然に沈殿するか、又は低極性溶媒で溶液から取り出すことができる。
式（Ｉ）の塩基性化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論当量の、水酸化ナトリウム又はカリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニアなどのような適切な塩基での処理によって、対応する遊離塩基に変換することができる。
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に利用し得る付加塩は、有用な薬理学的特性を有する。具体的には、本発明の化合物は、神経作用薬としての活性を有することが見い出された。本化合物は、本明細書に後述の試験法により調べた。
Ｍ１ ＰＡＭアッセイ法
本アッセイ法は、蛍光イメージングプレートリーダーシステム（Fluorometric Imaging Plate Reader System）（ＦＬＩＰＲ、Molecular Devices）で細胞内カルシウムを測定することによって、ＣＨＯ細胞で発現するアセチルコリンムスカリン性受容体でモジュレーター活性を持つ化合物を選択するために設計されている。本アッセイ法は、ＦＬＩＰＲを用いて基礎又はアセチルコリン刺激Ｃａ２＋レベルに及ぼす幾つかの濃度の試験化合物の効果を調査する。
ＣＨＯヒトＭ１を、実験前日に２×１０５細胞/mlでPDL BioCoat ９６ウェルの黒色／透明プレート（Becton 35 4640）に蒔く。細胞を３７℃及び５％ ＣＯ２で以下の培地中で増殖させる：F12 Nut Mix（Gibco 21765）、１０％ 熱不活化ＦＣＳ（GIBCO 16000-044）、１％ Pen Strep（Gibco, 15140）及び２００μg/ml ジェネティシン（Gibco 11811）。実験当日に、培地を除去して、色素添加緩衝液［２０mM ＨＥＰＥＳ（Gibco 15630-056）、２mM プロベネシド（Sigma P8761）、２mM Fluo-4AMエステル（Molecular Probes F-14202）、１０％ Pluronic（Molecular Probes P-3000）を伴うハンクス（Hanks Balanced Salt）液（ＨＢＳＳ、14065-049、Gibco）を含有する］（ｐＨ＝７．４）１００μlにより置換して、３７℃でインキュベートした。６０分後に細胞外色素を除去して、Ebml細胞洗浄機を用いて、３７℃で予熱したＦＬＩＰＲ緩衝液［２０mM ＨＥＰＥＳ（Gibco 15630-056）、２mM プロベネシド（Sigma P8761）を伴うＨＢＳＳ（Gibco 14065-049）を含有する］で５回、細胞を洗浄して、各ウェルにＦＬＩＰＲ緩衝液 １００μｌを残した。細胞プレート及び希釈化合物（最終濃度１％ ＤＭＳＯ）をＦＬＩＰＲのプラットフォームに載せ、扉を閉める。バックグラウンド蛍光及び基礎蛍光シグナルを調べるためのシグナル試験を実施する。必要ならばレーザー強度を調整する。希釈試験化合物との２分のプレインキュベーションが与えられることにより、３０nMアセチルコリン対照との比較によってＭ１受容体での全てのアゴニスト活性が決定される。全てのモジュレーター活性を決定するために、希釈化合物を細胞に加えて、２分のプレインキュベーション後、ＥＣ２０のアセチルコリンを加え、次に更に２分のプレインキュベーションを行い、次いでＦＬＩＰＲ（Molecular Devices）で細胞内Ｃａ２＋の測定を行う。
Figure 0006271758
式（Ｉ）の２６化合物及び薬学的に許容し得るその塩は、例えば、製剤の形で医薬品として使用することができる。この製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば、坐剤の剤形で直腸内にも、又は注射液の剤形で非経口的にも達成できる。
式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容し得るその塩は、製剤の製造のために薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである；しかし活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合には通常は担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコースなどである。アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などのような補助剤は、式（Ｉ）の化合物の水溶性塩の水性注射液に使用することができるが、概して必要ではない。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
更に、本製剤は、保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、更に他の治療有用物質を含有することもできる。
前述のとおり、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容し得るその塩及び治療不活性担体を含有する医薬品もまた、本発明の目的であり、同様に、１種以上の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容し得るその塩、並びに必要に応じて１種以上の他の治療有用物質を、１種以上の治療不活性担体と一緒にガレヌス製剤の投与剤形にすることを含む、該医薬品の製造方法も本発明の目的である。
更に前述のとおり、上記疾患の予防及び／又は処置に有用な医薬品の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用もまた、本発明の目的である。
用量は、広い範囲内で変化させることができ、当然ながら各特定の場合の個々の要求に合わせられる。一般に、経口又は非経口投与の有効用量は、約０．０１〜２０mg/kg/日であり、０．１〜１０mg/kg/日の用量が前記全ての適応症に好ましい。よって体重７０kgである成人の１日用量は、１日に０．７〜１４００mgの間、好ましくは１日に７〜７００mgの間にある。
本発明の化合物を含む医薬組成物：
錠剤処方（湿式造粒）
項目 成分 mg/錠
5mg 25mg 100mg 500mg
１． 式（Ｉ）の化合物 5 25 100 500
２． 無水乳糖DTG 125 105 30 150
３． Sta-Rx 1500 6 6 6 30
４． 微結晶性セルロース 30 30 30 150
５． ステアリン酸マグネシウム 1 1 1 1
合計 167 167 167 831
製造手順
１． 項目１、２、３及び４を混合して精製水で造粒する。
２． この顆粒を５０℃で乾燥する。
３． 顆粒を適切な粉砕機器に通す。
４． 項目５を加えて３分間混合し；適切な圧縮機で圧縮成形する。
カプセル剤処方
項目 成分 mg/カプセル
5mg 25mg 100mg 500mg
１． 式（Ｉ）の化合物 5 25 100 500
２． 含水乳糖 159 123 148 ---
３． トウモロコシデンプン 25 35 40 70
４． タルク 10 15 10 25
５． ステアリン酸マグネシウム 1 2 2 5
合計 200 200 300 600
製造手順
１． 項目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２． 項目４及び５を加えて３分間混合する。
３． 適切なカプセルに充填する。
実験の部
中間体の調製
中間体の調製
実施例Ａ．１
４−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−１−フルオロ−ナフタレン−２−カルボン酸
Figure 0006271758
工程１：４−ブロモ−１−フルオロ−２−ナフトエ酸
ＴＨＦ（７０．０ml）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（６．８５ｇ、８．２５ml、４８．０mmol）の溶液を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却して、ｎ−ブチルリチウム（２９．９ml、４７．９mmol）をこの反応混合物に滴下により加えた。反応液を−７８℃で３０分間撹拌してＴＨＦ（２０ml）中の１−ブロモ−４−フルオロナフタレン（１０ｇ、４３．５mmol）の溶液を−７８℃で滴下により加えた。混合物を１時間撹拌して固体ＣＯ２を同じ温度で加えた。反応液を２時間撹拌して２０％塩化アンモニウム水溶液で処理した。この混合物を室温まで温まるのを待ち、１N ＨＣｌ溶液により酸性にしてＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して溶媒を真空で除去した。沈殿物をＣＨ２Ｃｌ２にとって濾過することにより、標題化合物（８．６ｇ、７４％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（m/e）：２６７．２、２６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：４−ブロモ−１−フルオロ−２−ナフトエ酸メチル
ジクロロメタン（９７ml）中の４−ブロモ−１−フルオロ−２−ナフトエ酸（８．６８ｇ、３２．３mmol）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド数滴を加えた。窒素雰囲気下、室温で、塩化オキサリル（２５．１ｇ、１６．９ml、１９４mmol）を滴下により加えた。この混合反応液を４０℃で３時間加熱した。溶媒を真空で除去した。粗生成物をＭｅＯＨでクエンチして、１時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過して乾燥することにより、標題化合物（８．３５ｇ、９１％）を白色の粉末として与えた。ＭＳ（m/e）：３３０．４（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：４−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−１−フルオロ−２−ナフトエ酸メチル
ＴＨＦ（４８ml）中の４−ブロモ−１−フルオロ−２−ナフトエ酸メチル（３．７ｇ、１３．１mmol）及びビス（トリ−tert−ブチルホスフィン）パラジウム（６６７mg、１．２８mmol）の溶液を窒素雰囲気下で−６０℃に冷却した。塩化（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）亜鉛（II）溶液（ＴＨＦ中０．５M；３９．２ml、１９．６mmol）を−６０℃で滴下により加えた。この混合物を−６０℃で１時間撹拌した。塩化（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）亜鉛（II）溶液（ＴＨＦ中０．５M；３９．２ml、１９．６mmol）もう一部を滴下により加えた。この混合物を−６０℃で３０分間撹拌し、次に室温まで温まるのを待ち、１時間撹拌した。２０％ ＮＨ４Ｃｌ溶液の滴下により、この混合物をクエンチした。この懸濁液をＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２を加えると生成した黄褐色の沈殿物を濾過して、母液を濃縮することにより、粗生成物が橙色の油状物として残り、これを、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を合わせて濃縮した。こうして得られた油状固体をジエチルエーテルで粉砕し、濾過して乾燥することにより、標題化合物（１．６ｇ、３７％）を明黄色の固体として与えた。ＭＳ（m/e）：３３０．４（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４：４−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−１−フルオロ−ナフタレン−２−カルボン酸
ＴＨＦ（１３ml）、メタノール（６．５ml）及び水（６．５ml）中の４−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−１−フルオロ−２−ナフトエ酸メチル（１．６ｇ、４．８５mmol）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（７５０mg、１７．９mmol）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌して氷浴で冷却し、次に５N ＨＣｌ（３ml）の滴下によりｐＨ１にした。溶媒を真空で除去した。残渣を水中で撹拌した。固体を濾過して乾燥することにより、標題化合物（１．４７ｇ、９６％）を白色の結晶として得た。
ＭＳ（m/e）：３１６．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例Ａ．２
塩化４−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−１−フルオロ−２−ナフトイル
Figure 0006271758
ジクロロメタン（１２ml）中の４−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−１−フルオロ−２−ナフトエ酸（実施例Ａ．１；１．２７ｇ、４．０２mmol）の懸濁液に、ＤＭＦ １滴を加えた。次に塩化オキサリル（３．１３ｇ、２．１１ml、２４．１mmol）を滴下により加えた。この混合物を４０℃まで１時間加熱した。塩化オキサリル（６２０mg、４１９μl、４．７９mmol）もう一部を滴下により加えた。この混合物を４０℃で１．５時間撹拌した。混合物を濃縮して乾燥することにより、標題化合物（１．４６ｇ、定量的；純度９２％）を明黄色の固体として与えた。
実施例Ａ．３
１−フルオロ−Ｎ−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ナフトアミド
Figure 0006271758
工程１：４−ブロモ−１−フルオロ−Ｎ−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−ナフトアミド
ジクロロメタン（８．００ml）中の４−ブロモ−１−フルオロ−２−ナフトエ酸（実施例Ａ．１、工程１；４００mg、１．４９mmol）の懸濁液に、（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール塩酸塩（実施例Ｂ．１；２２８mg、１．４９mmol）、ＢＯＰ（８７４mg、１．９８mmol）及びトリエチルアミン（４５１mg、６２１μl、４．４６mmol）を加えた。この溶液を室温で１７時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。固体を水中で撹拌し、濾過して乾燥し、次にＥｔＯＡｃ（５ml）にとって、濾過して乾燥することにより、標題化合物（６００mg、９９％、純度９０％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（m/e）：３６６．３（Ｍ−Ｈ）−；ＭＳ（m/e）：３６６．３；３６８．３（Ｍ−Ｈ）−
工程２：１−フルオロ−Ｎ−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ナフトアミド
ジオキサン（６ml）中の４−ブロモ−１−フルオロ−Ｎ−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−ナフトアミド（３００mg、７３３μmol）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２８５mg、１．１mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３４．６ｇ、３６．７μmol）、三塩基性リン酸カリウム（３５３mg、１．６１mmol）及びトリシクロヘキシルホスフィン（３０．８mg、１１０μmol）の混合物を、８０℃油浴中で１２時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。水層を酢酸エチルで１回逆抽出した。合わせた有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することによって、標題化合物（２４０mg、７９％）を白色の固体として得た。
ＭＳ（m/e）：４１６．５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例Ｂ．１
（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノテトラヒドロピラン−３−オール塩酸塩
Figure 0006271758
工程１：メタンスルホン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステル
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（５００ml）中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（２５ｇ、２４５mmol）及びトリエチルアミン（４０．１ml、２９４mmol）の溶液に、温度を０°〜４℃に保持しながら塩化メタンスルホニル（２０．７ml、２６９mmol）を４０分間で滴下により加えた。この反応混合物を次に０℃で１時間撹拌させた。冷却浴を取り外し、この混合物を２５℃で更に９０分間撹拌した。混合物を水（２×１２５ml）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して真空下で濃縮することにより、メタンスルホン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステル（３８ｇ、８６％；粗生成物）を液体として得たが、これを何ら更に精製することなく次の工程に使用した。
工程２：３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン
メタンスルホン酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（２０ｇ、１１１mmol）及びＤＢＵ（１８．８ml、１２５．６mmol）の混合物を常圧下で蒸留した。９０°〜９６℃の留分は、無色の液体としての３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（６ｇ、６４％）であった。
工程３：（１ＳＲ，６ＲＳ）−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン
ＣＨ２Ｃｌ２（３００ml）中の３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（６ｇ、７１．４mmol）の溶液に、３−クロロ過安息香酸（２５ｇ、１０７．１mmol）を２５℃で少量ずつ加え、この温度で２１時間撹拌した。生じた白色の懸濁液を水（２５０ml）で希釈し、次にＮａ２ＳＯ３の水溶液で希釈した。この混合物を２５℃で１０分間撹拌し、次にＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の添加により塩基性にした。有機層を分離して、水層をＣＨ２Ｃｌ２で再抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１００ml）、及び食塩水（８０ml）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して真空で濃縮することにより、標題化合物（５ｇ、７０％；粗生成物）を黄色の液体として与えた。
工程４：（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−アジドテトラヒドロピラン−３−オール
ＭｅＯＨ（５０ml）中の（１ＳＲ，６ＲＳ）−３，７−ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン（５ｇ、４９．９mmol）の溶液に、アジ化ナトリウム（２４．３ｇ、３７４．６mmol）、塩化アンモニウム（２０ｇ、３７４．６mmol）及び水（５ml）を加え、生じた混合物を２５℃で１９時間、そして次に７０℃で２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却して、沈殿した固体を濾過してメタノールで洗浄した。濾液を真空で濃縮した。生じた残渣を酢酸エチルにとって、濾過した。真空での濾液の除去により、標題化合物（５ｇ、７０％、粗生成物）が黄色の液体として生成した。
工程５：（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−アミノテトラヒドロピラン−３−オール
酢酸エチル（５０ml）中の（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−アジドテトラヒドロピラン−３−オール（５ｇ、３５mmol）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２担持活性炭（１．２５ｇ、１．４mmol）を加えた。この混合物をアルゴンでパージして、次にバルーン圧水素下、２５℃で２１時間撹拌させた。濾過による触媒の除去と、これに続く濾液の減圧蒸留によって、標題化合物（４ｇ、粗生成物）を与えた。
工程６：（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル及び（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ml）中の（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−アミノテトラヒドロピラン−３−オール（１０ｇ、８５．４mmol）及びＥｔ３Ｎ（２３．６ml、１７０．９mmol）の溶液に、クロロギ酸ベンジル（９．８ml、５９．９mmol）を０℃で滴下により加えた。添加の終了後、この混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を水（６０ml）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で再抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して真空で濃縮することにより、混合物である２種のエナンチオマーの位置異性体対を得た（１６ｇ）。粗生成物を、ヘキサン中の４５％ ＥｔＯＡｃを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することによって、所望の位置異性を持つエナンチオマーの対を白色の固体として得た（４．５ｇ、２１％）。このエナンチオマー混合物を、ＳＦＣによるキラル分離に付すことによって、（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１．７ｇ、８％）及び（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１．７ｇ、８％）を両方とも白色の固体として与えた。
工程７：（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−３−オール塩酸塩
ＭｅＯＨ（５０ml）中の（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１．１ｇ、４．４mmol）の溶液に、１０％パラジウム担持活性炭（１４０mg、０．１３mmol）を加え、この反応混合物を水素雰囲気下で１時間撹拌した。触媒を濾別した。濾液を、ＭｅＯＨ中の１．２５M ＨＣｌで酸性にして真空で濃縮することにより、（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−３−オール塩酸塩をオフホワイト色の固体として得た（５００mg、９７％）。
実施例の説明
実施例１
４−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−１−フルオロ−Ｎ−（（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−ナフトアミド
Figure 0006271758
ジクロロメタン（３ml）中の４−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−１−フルオロ−２−ナフトエ酸（実施例Ａ．１；１４７．２mg、４６６μmol）の懸濁液に、trans−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（８９．０mg、５８１μmol）、ＢＯＰ（２８２．１mg、６２５μmol）及びトリエチルアミン（１８９mg、２６０μmol、１．８６mmol）を加えた。この溶液を室温で２２時間撹拌し、次にジクロロメタンで希釈して水で２回洗浄した。水層をジクロロメタンで１回逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、標題化合物（１６５mg、８６％）を白色の固体として与えた。
ＭＳ（m/e）：４１３．５（Ｍ＋Ｈ）
実施例１と同様に、４−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−１−フルオロ−２−ナフトエ酸（実施例Ａ．１）をアミンとカップリングすることにより、下記表の実施例２及び３を調製した。
Figure 0006271758
実施例４
４−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−１−フルオロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２−ナフトアミド
Figure 0006271758
ジクロロメタン（２．０ml）中の（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（CAS 1240390-32-2；１９．３mg、１６５μmol）及びトリエチルアミン（６０．６mg、８３．３μl、５９８μmol）の溶液に、塩化４−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−１−フルオロ−２−ナフトイル（実施例Ａ．２；５０mg、１５０μmol）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残渣を水中で撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄してジクロロメタンに溶解した。この溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮することにより、明黄色の固体を与えたが、これをエーテルで粉砕し、濾過し、エーテル及びヘキサンで洗浄して乾燥すると、標題化合物（４５mg、７３％）を白色の固体として与えた。
ＭＳ（m/e）：４１５．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４と同様に、塩化４−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−１−フルオロ−２−ナフトイル（実施例Ａ．２）及びアミンから下記表の化合物５〜９を調製した：
Figure 0006271758
実施例１０
１−フルオロ−Ｎ−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（４−メチルベンジル）−２−ナフトアミド
Figure 0006271758
ジオキサン（５００μl）及び水（２００μl）中の１−フルオロ−Ｎ−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ナフトアミド（実施例Ａ．３；３０mg、７２．２μmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．３１mg、３．６１μmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（３．０４mg、１０．８μmol）、三塩基性リン酸カリウム（３５．３mg、１６６μmol）及び１−（クロロメチル）−４−メチルベンゼン（１３．２mg、１２．４μl、９３．９μmol）の混合物を１４０℃でマイクロ波照射下で３０分間撹拌した。この混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。水層を分離して、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することによって、標題化合物（１９mg、６７％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（m/e）：３９４．５（Ｍ＋Ｈ）
実施例１０と同様に、１−フルオロ−Ｎ−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ナフトアミド（実施例Ａ．３）と塩化ベンジル試薬との反応により、下記表の化合物１１〜１６を調製した。
Figure 0006271758
実施例１７
１−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−ナフトアミド
Figure 0006271758
水（２８０μl）中の三塩基性リン酸カリウム（７７．７mg、３６６μmol）の溶液に、ジオキサン（０．７ml）中の４−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−１−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−ナフトアミド（５８．４mg、１４１μmol）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３６．６mg、１７１μmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．２mg、３．３９μmol）及びトリシクロヘキシルホスフィン（３．８mg、１３．１μmol）を加えた。この混合物をマイクロ波反応器中で１４０℃まで３０分間加熱し、次にＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を分離して、水層をＥｔＯＡｃで１回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することによって、標題化合物（３９mg、６０％）を白色の粉末として得た。ＭＳ（m/e）：４５９．５（Ｍ＋Ｈ）
実施例１７と同様に、示される出発物質と１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールとの間のSuzukiカップリングにより、下記表の化合物１８〜２１を調製した。
Figure 0006271758
実施例２３
１−フルオロ−Ｎ−（（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−ナフトアミド
Figure 0006271758
ＴＨＦ（０．５ml）中の４−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−１−フルオロ−Ｎ−（（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−ナフトアミド（実施例１；４５．２mg、１０９μmol）の溶液に、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（II）（８．０１mg、１０．９μmol）を加えた。ヘプタン中の１M ジメチル亜鉛（４００μl、４００μmol）をこの赤色の懸濁液に０℃で滴下により加えた（発熱反応）。混合物を室温で１時間１５分間撹拌し、次に６０℃で２時間撹拌した。更に触媒１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（II）（８．０１mg、１０．９μmol）を加えて、この反応液を６０℃で４時間撹拌し、次に室温で２日間撹拌した。この間、更にヘプタン中の１M ジメチル亜鉛（２回 ４００μl、４００μmol）を加えた。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチしてＥｔＯＡｃで希釈した。沈殿物を濾過して、濾液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することによって、標題化合物（１６mg、３８％）を明褐色の固体として得た。
ＭＳ（m/e）：３９３．５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２４
４−（（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）メチル）−１−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−ナフトアミド
Figure 0006271758
脱気トルエン（１ml）及び水（４０μl）中の４−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−１−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−ナフトアミド（実施例３；４０mg、９６．９μmol）、シクロプロピルボロン酸（１６．６mg、１９４μmol）、三塩基性リン酸カリウム（７２．０mg、３３９μmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（８．１５mg、２９．１μmol）の混合物に、酢酸パラジウム（II）（３．２６mg、１４．５μmol）を加えた。この混合物を密封チューブ内で１２５℃で２時間撹拌し、次にシクロプロピルボロン酸（８．３２mg、９６．９μmol）を加え、この混合物を１２５℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈して水、Ｋ２ＣＯ３の飽和溶液及びＮａＣｌの飽和溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで１回洗浄した。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することによって、標題化合物（５mg、１２％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ（m/e）：４１９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２５
４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−１−フルオロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシオキサン−４−イル］ナフタレン−２−カルボキサミド
Figure 0006271758
ラセミ体４−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−１−フルオロ−Ｎ−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−ナフトアミド（実施例４；１７５mg、４２２μmol）をChiralpak ADカラム（D-7531）で分離することにより、白色の固体としてＭＳ（m/e）：４１５．４（Ｍ＋Ｈ）＋の（−）−エナンチオマー（７４mg、４２％）及び明黄色の固体としてＭＳ（m/e）：４１５．５（Ｍ＋Ｈ）＋の所望の（＋）−エナンチオマー（７７mg、４４％）を与えた。
実施例２６
４−（（４−シアノ−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−ナフトアミド
Figure 0006271758
工程１：４−ブロモ−１−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−ナフトアミド
ジクロロメタン（１０ml）中の４−ブロモ−１−フルオロ−２−ナフトエ酸（実施例Ａ．１、工程１；５００mg、１．８６mmol）の懸濁液に、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（２８２mg、１．８６mmol）、ＢＯＰ（１．０９ｇ、２．４７mmol）及びトリエチルアミン（５６４mg、７７６μl、５．５７mmol）を加えた。この溶液を室温で２１時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。粗生成物を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することによって、標題化合物（３２８mg、４８％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（m/e）：３６６．４（Ｍ）＋、３６８．４（Ｍ＋２）＋
工程２：１−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−ビニル−２−ナフトアミド
水（０．９０ml）中の三塩基性リン酸カリウム（２９１mg、１．３７mmol）の溶液に、４−ブロモ−１−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−ナフトアミド（２２８mg、６２３μmol）、ジオキサン（２．２５ml）、トリフルオロ（ビニル）ホウ酸カリウム（１２８mg、９５３μmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８．５mg、３１．１μmol）及びトリシクロヘキシルホスフィン（１７．５mg、６２．３μmol）を加えた。この混合物を２回マイクロ波照射下で１４０℃で３０分間撹拌した。更なるトリフルオロ（ビニル）ホウ酸カリウム（４１．７mg、３１１μmol）を加えて、この混合物をマイクロ波照射下で１６０℃で３０分間撹拌し、次に水及び酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配を用いるIsolute（登録商標）Flash−ＮＨ２シリカゲル（Separtis製）でのクロマトグラフィーにより精製することによって、標題化合物（９６mg、４９％）をオフホワイト色の固体として得た。
ＭＳ（m/e）：３１４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：１−フルオロ−４−ホルミル−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−ナフトアミド
ＭｅＣＮ（５００μｌ）及び水（８３．３μｌ）中の１−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−ビニル−２−ナフトアミド（２０mg、６３．８μmol）及びＨ２Ｏ中０．０３５M 塩化ルテニウム（III）（６３．８μl、２．２３μmol）の溶液に、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（２７．３mg、１２８μmol）を少量ずつ加えた。この混合物を室温で１時間４０分間撹拌した。混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３の飽和溶液でクエンチして、２層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出液を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することによって、標題化合物（１１mg、５６％）を白色の固体として得た。
ＭＳ（m/e）：３１６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：４−（（４−シアノ−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−ナフトアミド
１，２−ジクロロエタン（１ml）中の１−フルオロ−４−ホルミル−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−ナフトアミド（４０．５mg、１２８μmol）及び４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル（CAS 767263-33-2；２４．０mg、１２８μmol）の溶液に、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（３８．１mg、１８０μmol）及び酢酸（７．７１mg、７．３５μl、１２８μmol）を加えた。この混合物を窒素雰囲気下、室温で１９時間撹拌し、次に１N ＮａＯＨ溶液でクエンチして、ジクロロメタンを加えた。２層を分離して、水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することによって、標題化合物（３２mg、５２％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（m/e）：４８７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。

Claims (13)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0006271758
    ［式中、
    Ｒ１は、ヒドロキシ若しくは低級アルキルから選択される１個又は２個の置換基によって場合により置換されている、Ｃ４−６−シクロアルキル或いはＣ４−６−ヘテロシクロアルキルであり；
    Ａは、フェニル、ピリジニル又はピペリジニルであり；
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、Ｃ４−６−シクロアルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであるか、或いは場合により低級アルキルによって置換されている５員又は６員ヘテロアリールであり；
    ｎは、１又は２である］
    で示される化合物、或いはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、又は対応するエナンチオマー若しくは光学異性体。
  2. Ａが、フェニルであり、そして他の置換基が、請求項１に記載されたとおりである、請求項１記載の化合物、或いはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、又は対応するエナンチオマー若しくは光学異性体。
  3. 式（Ｉ）で示される化合物が、
    １−フルオロ−Ｎ−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（４−メチルベンジル）−２−ナフトアミド
    ４−ベンジル−１−フルオロ−Ｎ−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−ナフトアミド
    ４−（４−クロロベンジル）−１−フルオロ−Ｎ−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−ナフトアミド
    ４−（４−シアノベンジル）−１−フルオロ−Ｎ−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−ナフトアミド
    １−フルオロ−４−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−Ｎ−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−ナフトアミド
    １−フルオロ−Ｎ−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−２−ナフトアミド、又は
    １−フルオロ−Ｎ−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−２−ナフトアミド
    である、
    請求項２記載の化合物、或いはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、又は対応するエナンチオマー若しくは光学異性体。
  4. Ａが、ピリジニルであり、そして他の置換基が、請求項１に記載されたとおりである、請求項１記載の化合物、或いはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、又は対応するエナンチオマー若しくは光学異性体。
  5. 式（Ｉ）で示される化合物が、
    ４−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−１−フルオロ−Ｎ−（（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−ナフトアミド
    ４−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−１−フルオロ−Ｎ−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−ナフトアミド
    ４−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−１−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−ナフトアミド
    ４−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−１−フルオロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２−ナフトアミド
    ４−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−１−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−２−ナフトアミド
    ４−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−１−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−２−ナフトアミド
    ４−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−１−フルオロ−Ｎ−（（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキシル）−２−ナフトアミド
    ４−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−１−フルオロ−Ｎ−（（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキシル）−２−ナフトアミド
    ４−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−１−フルオロ−Ｎ−（（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−ナフトアミド
    １−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−ナフトアミド
    １−フルオロ−Ｎ−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−ナフトアミド
    １−フルオロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル］−４−［［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３−ピリジル］メチル］ナフタレン−２−カルボキサミド
    １−フルオロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル］−４−［［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３−ピリジル］メチル］ナフタレン−２−カルボキサミド
    １−フルオロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−ナフトアミド
    １−フルオロ−Ｎ−（（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキシル）−４−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−ナフトアミド
    １−フルオロ−Ｎ−（（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−ナフトアミド
    ４−（（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）メチル）−１−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−ナフトアミド、又は
    ４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−１−フルオロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシオキサン−４−イル］ナフタレン−２−カルボキサミド
    である、
    請求項４記載の化合物、或いはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、又は対応するエナンチオマー若しくは光学異性体。
  6. Ａが、ピペリジニルであり、そして他の置換基が、請求項１に記載されたとおりである、請求項１記載の化合物、或いはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、又は対応するエナンチオマー若しくは光学異性体。
  7. 式（Ｉ）で示される化合物が、
    ４−（（４−シアノ−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−ナフトアミド
    である、
    請求項６記載の化合物、或いはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、又は対応するエナンチオマー若しくは光学異性体。
  8. 請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物、或いはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、又は対応するエナンチオマー若しくは光学異性体を製造するための方法であって、
    式（１）：
    Figure 0006271758
    で示される化合物を式（２）：
    Figure 0006271758
    で示される化合物と、ＢＯＰ（（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩）又は塩化チオニルから選択される活性化剤の存在下で反応させることにより、式（Ｉ）：
    Figure 0006271758
    （式中、置換基は、請求項１に記載されたとおりである）で示される化合物にすること、及び必要に応じて、得られる化合物をその薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することを含む、方法。
  9. 請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物、或いはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、又は対応するエナンチオマー若しくは光学異性体と、薬学的に許容し得る担体及び／又は補助剤とを含む、医薬組成物。
  10. アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛又は睡眠障害を処置するための、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物、或いはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、又は対応するエナンチオマー若しくは光学異性体と、薬学的に許容し得る担体及び／又は補助剤とを含む、医薬組成物。
  11. 治療活性物質として使用するための、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物、或いはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、又は対応するエナンチオマー若しくは光学異性体。
  12. アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛又は睡眠障害の処置における治療活性物質として使用するための、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物、或いはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、又は対応するエナンチオマー若しくは光学異性体。
  13. アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛又は睡眠障害の治療的或いは予防的処置用の医薬を製造するための、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物、或いはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、又は対応するエナンチオマー若しくは光学異性体の使用。
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