PT2512243E - Moduladores alostéricos positivos de recetor de quinolina amida m1 - Google Patents

Moduladores alostéricos positivos de recetor de quinolina amida m1 Download PDF

Info

Publication number
PT2512243E
PT2512243E PT108418211T PT10841821T PT2512243E PT 2512243 E PT2512243 E PT 2512243E PT 108418211 T PT108418211 T PT 108418211T PT 10841821 T PT10841821 T PT 10841821T PT 2512243 E PT2512243 E PT 2512243E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
methyl
quinoline
carboxamide
pyran
hydroxycyclohexyl
Prior art date
Application number
PT108418211T
Other languages
English (en)
Inventor
D Kuduk Scott
Schlegel Kelly-Ann
Yang Zhi-Qiang
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Sharp & Dohme filed Critical Merck Sharp & Dohme
Publication of PT2512243E publication Critical patent/PT2512243E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/60—N-oxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

DESCRIÇÃO
MODULADORES ALOSTERICOS POSITIVOS DE RECETOR DE QUINOLINA AMIDA Ml
CAMPO DA INVENÇÃO A invenção é dirigida a uma classe de compostos de quinolina amida, seus sais, composições farmacêuticas que os compreendem e sua utilização em terapêutica do corpo humano. Em particular, a invenção é dirigida a uma classe de compostos de quinolina amida que são moduladores alostéricos positivos no recetor muscarinico Ml, portanto, são úteis no tratamento da doença de Alzheimer e outras doenças mediadas pelo recetor muscarinico Ml.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A doença de Alzheimer (DA) é um distúrbio neurodegenerativo comum que afeta os idosos, resultando em comprometimento progressivo da memória, perda de linguagem e habilidades visuoespaciais, e défices de comportamento. As caracteristicas da doença incluem degeneração de neurônios colinérgicos no córtex cerebral, hipocampo, prosencéfalo basal, e outras regiões do cérebro, emaranhados neurofibrilares, e acúmulo de péptido β amilóide (Αβ) . 0 Αβ é de 39-43 aminoácidos produzido no cérebro pelo processamento de proteína precursora beta-amiloide (APP) pela enzima de clivagem de proteína beta-amiloide ("beta secretase" ou "BACE") e gama-secretase. 0 processamento leva ao acúmulo de Αβ no cérebro. A neurotransmissão colinérgica envolve a ligação de acetilcolina ao recetor nicotínico de acetilcolina (nAChR) ou ao recetor muscarinico de acetilcolina (mAChR) . Postula-se que a hipofunção colinérgica contribui para os défices cognitivos de pacientes que sofrem de doença de Alzheimer. Consequentemente, os inibidores da acetil colinesterase, que inibem a hidrólise de acetilcolina, foram aprovados nos Estados
Unidos para utilização no tratamento dos comprometimentos cognitivos de pacientes com doença de Alzheimer. Embora os inibidores da acetil colinesterase tenham proporcionado alguma melhoria cognitiva nos pacientes com doença de Alzheimer, a terapêutica não tem mostrado mudar a patologia subjacente da doença.
Um segundo alvo farmacoterapêutico potencial para neutralizar a hipofunção colinérgica é a ativação dos recetores muscarinicos. Os recetores muscarínicos são prevalentes em todo o corpo. Cinco recetores muscarinicos diferentes (M1-M5) foram identificados em mamíferos. No sistema nervoso central, os recetores muscarínicos estão envolvidos em funções cognitivas, de comportamento, sensoriais, motoras e autonômicas. 0 recetor muscarínico Ml, que é prevalente no córtex cerebral, hipocampo e corpo estriado, tem sido encontrado que tem um papel importante no processamento cognitivo e acredita-se ter um papel na fisiopatologia da doença de Alzheimer. Veja-se Eglen et al, TRENDS in Pharmacological Sciences, 2001,22:8, 409-414. Além disso, ao contrário dos inibidores da acetil colinesterase, que são conhecidos por fornecer apenas o tratamento sintomático, agonistas Ml também têm o potencial de tratar o mecanismo da doença subjacente da doença de Alzheimer. A hipótese colinérgica da doença de Alzheimer está associada a tanto a proteína β-amiloide como a tau hiperfosforilada. A formação de β-amilóide pode prejudicar o acoplamento do recetor muscarínico com proteínas G. A estimulação do recetor muscarínico Ml foi mostrada que aumenta a formação do fragmento aAPPs neuroprotetor, impedindo assim a formação do péptido Αβ. Consequentemente, os agonistas de Ml podem alterar o processamento de APP e aumentar a secreção aAPPs. Veja-se Fisher, Jpn J Pharmacol, 2000, 84:101-112.
No entanto, os ligandos de Ml que foram desenvolvidos e estudados para a doença de Alzheimer produziram efeitos secundários comuns a outros ligandos do recetor muscarínico, tal como transpiração, náusea e diarreia. Veja-se Spalding et al, Mol Pharmacol, 2002, 61:6, 1297-1302.
Os recetores muscarínicos são conhecidos por conterem um ou mais locais alostéricos, que podem alterar a afinidade com ligandos muscarínicos que se ligam aos locais de ligação primária ou ortostéricos. Veja-se, por exemplo, S. Lazareno et al, Mol Pharmacol, 2002, 62:6, 1491-1505; S. Lazareno et al, Mol Pharmacol, 2000, 58, 194-207.
Assim, os compostos da invenção, que são moduladores alostéricos positivos do recetor muscarinico Ml, acredita-se que sejam úteis no tratamento da doença de Alzheimer e outras doenças mediadas pelo recetor muscarinico Ml.
O documento WO 2007/067489 revela quinolonas, que são moduladores alostéricos positivos do recetor muscarinico Ml. SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção é dirigida a compostos de amida quinolina de fórmula genérica (I)
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, que são úteis como moduladores alostéricos positivos do recetor muscarinico Ml.
Também são revelados métodos de tratamento de um paciente (de preferência um ser humano) para as doenças ou distúrbios nas quais o recetor Ml está envolvido, tais como doença de Alzheimer, comprometimento cognitivo, esquizofrenia, distúrbios da dor e distúrbios do sono, por administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A invenção também é dirigida a a composições farmacêuticas que incluem uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veiculo farmaceuticamente aceitável, e os compostos e composições farmacêuticas da invenção para utilização no tratamento de tais doenças.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Numa forma de realização, a invenção é dirigida a compostos de amida quinolina de fórmula genal (I)
e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que X1 é selecionado a partir do grupo que consiste em (D N, e (2) N-0; X2—X3 é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) -CH2-CH2-, (2) —0—CH2—, (3) —CH2-0-, ou (4) -ch2-; X4, X5, X6 e X7 são cada um selecionado a partir do grupo que consiste em (D N, (2) N->0, (3) CH, (4) 0, desde que um de X4, X5, X6 e X7 possam esttar ausentes, formando assim um anéis de cinco membros; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) hidrogénio, (2) halogéneo, (3) -Cl-6 alquilo, (4) -C2-6 alquinilo, (4) fenilo, (5) =0, (6) =CH2, (7) hidroxilo, em que o R1 alquilo, alquinilo ou grupo fenilo é opcionalmente substituído com um ou mais (a) hidroxilo, ou (b) halogéneo; r2a e r2b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: (1) hidrogénio, (2) hidroxilo, e (3) halogéneo, ou R2A e R2B formam juntamente =0; R3 está opcionalmente presente em um ou mais dos átomos de carbono do anel, e é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em (1) halogéneo, (2) -0-C1-6 alquilo, (3) -S-Cl-6 alquilo, ou (4) um grupo heteroarilo, que é um grupo cíclico aromático, tendo desde cinco até doze átomos de anel, os ditos átomos de anel selecionados a partir de C, 0, N, N->0 ou S, pelo menos um dos quais é 0, N, N->0 ou S, em que o heteroarilo é opcionalmente substituído com Cl-6 alquilo; R4 está opcionalmente presente em um ou mais dos átomos do anel, e é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) hidroxilo, (2) halogéneo, (3) -Cl-6 alquilo, (4) -0-C1-6 alquilo, (5) -S-Cl-6 alquilo, (6) -C3-8 cicloalquilo, (7) -C6_10 arilo, (8) -CN, (9) um grupo heteroarilo, que é um grupo cíclico aromático, tendo desde cinco até doze átomos de anel, os ditos átomos de anel selecionados a partir de C, 0, N, N-+0 ou S, pelo menos um dos quais é 0, N, N->0 ou S, (10) -0-heterociclilo, (11) -NRARB, em que RA e RB são selecionados a partir do grupo que consiste em (a) hidrogénio, ou (b) -Cl-6 alquilo, ou RA e RB estão ligados juntamente com o azoto ao qual estão unidos para formar um anel carbocíclico de 4-6 membros, em que um ou dois dos átomos de carbono do anel é opcionalmente substituído por um azoto, oxigénio ou enxofre, e o anel é opcionalmente substituído com um ou mais (a) halogéneo, (b) hidroxilo, (c) Cl-6 alquilo, (d) -0-C1-6 alquilo, (e) -C (=0)-(0)n-Cl-6 alquilo; em que n = 0-1; e o alquilo, cicloalquilo, arilo ou heteroarilo grupo R4 é opcionalmente substituído com um ou mais (a) halogéneo, (b) hidroxi, (c) -0-C1-6 alquilo, (d) -O-Cl-6 alquilo, (e) -S-Cl-6 alquilo, ou (f) um grupo heteroarilo, que é um grupo cíclico aromático, tendo desde cinco até doze átomos de anel, os ditos átomos de anel selecionados a partir de C, O, N, N^O ou S, pelo menos um dos quais é O, N, N^O ou S, em que o alquilo, arilo ou fração heteroarilo é opcionalmente substituído com um ou mais (i) halogénio, (ii) hidroxi, (iii) -O-Cl-6 alquilo, ou (iv) -O-Cl-6 alquilo, ou dois grupos R4 estão ligados juntamente para formar um grupo heteroarilo de anel fusionado de três ou quatro átomos, os ditos átomos de anel selecionados a partir de C, O, N, N->0 ou S, pelo menos um dos quais é O, N, N->0 ou S.
Em formas de realização particulares dos compostos da fórmula (I) , um ou dois de X4, X5, X6 e X7 é N ou N->0 e os outros são cada um CH (ou C substituído com R4) .
Em formas de realização particulares dos compostos da fórmula (I), X1 é N.
Em formas de realização particulares dos compostos da fórmula (I) , X2-X3 é -CH2-CH2-. Alternativamente, X2-X3 é -0-CH2-ou -CH2-O-.
Em formas de realização particulares dos compostos da fórmula (I) , X4 é N e X5, X6 e X7 são cada um CH (ou C substituído com R4). Em outras formas de realização, X4, X6 e X7 são cada um CH (ou C substituído com R4) , e X5 é N. Em ainda outras formas de realização, X4 e X6 são cada um N, X7 é CH, e Xs é C substituído com R4.
Em formas de realização particulares dos compostos da fórmula (I), R1 é halogéneo (por exemplo, flúor). Em outras formas de realização, R1 é hidroxilo.
Em formas de realização particulares dos compostos da fórmula (I), R2A e R2B são cada um hidrogénio. Noutra forma de realização, R2A é hidrogénio e R2B é halogéneo (por exemplo, flúor) .
Em formas de realização particulares dos compostos da fórmula (I), R3 está ausente. Noutra forma de realização, R3 está presente em um ou mais dos átomos de carbono do anel e é halogéneo (por exemplo, flúor) .
Em formas de realização particulares dos compostos da fórmula (I), cada um de R2A e R2B é hidrogénio.
Em formas de realização particulares dos compostos da fórmula (I), R4 está presente em um dos átomos do anel, e é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) halogéneo, (2) -Cl-6 alquilo (por exemplo, metilo), (3) -0 Cl-6 alquilo (por exemplo, metoxi), ou (4) um grupo heteroarilo, que é um grupo cíclico aromático, tendo desde cinco até doze átomos de anel, os ditos átomos de anel selecionados a partir de C, 0, N ou S, pelo menos um dos quais é 0, N ou S, em que o dito alquilo ou heteroarilo fração R4 é opcionalmente substituído com um ou mais (a) halogéneo (por exemplo, flúor ou cloro), (b) hidroxi, (c) -0-C1-6 alquilo, (d) -0-C1-6 alquilo, opcionalmente substituído com halogéneo, ou (e) -S-Cl-6 alquilo. A invenção também é dirigida a um composto de fórmula (I) para utilização no tratamento de doenças ou distúrbios nas quais o recetor Ml está envolvido, tais como doença de
Alzheimer, comprometimento cognitivo, esquizofrenia, distúrbios da dor e distúrbios do sono. A invenção também é dirigida a medicamentos ou composições farmacêuticas para utilização no tratamento de doenças ou distúrbios nas guais o recetor Ml está envolvido, tais como doença de Alzheimer, comprometimento cognitivo, esguizofrenia, distúrbios da dor e distúrbios do sono, gue compreendem um composto de fórmula (I) , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
No presente documento é revelado um método de fabrico de um medicamento ou uma composição para o de tratamen de doenças ou distúrbios nas guais o recetor Ml está envolvido, tais como doença de Alzheimer, comprometimento cognitivo, esguizofrenia, distúrbios da dor e distúrbios do sono, gue compreende combinar um composto de fórmula (I) com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
Dentro do género de compostos de fórmula (I) , existe um sub-género de compostos de fórmula (II):
e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em gue X2, X3, R1, R2A, R2B e R4 são conforme descrito acima, e R3A e R3B são selecionados a partir do grupo gue consiste em (1) hidrogénio, (2) halogéneo, (3) -0-C1-6 alguilo, (4) -S-Cl-6 alguilo, ou (5) um grupo heteroarilo, gue é um grupo cíclico aromático, tendo desde cinco até doze átomos de anel, os ditos átomos de anel selecionados a partir de C, 0, N ou S, pelo menos um dos quais é 0, N ou S, em que o heteroarilo é opcionalmente substituído com Cl-6 alquilo.
Em formas de realização particulares dos compostos da fórmula (II), X2-X3 é -CH2-CH2-. Alternativamente, X2-X3 é -0-CH2- ou -CH2-O-.
Em formas de realização particulares dos compostos da fórmula (II), R1 é halogéneo (por exemplo, flúor). Em outras formas de realização, R1 é hidroxilo.
Em formas de realização particulares dos compostos da fórmula (II), R2A e R2B são cada um hidrogénio.. Noutra forma de realização, R2A é hidrogénio e R2B é halogéneo (por exemplo, flúor) .
Em formas de realização particulares dos compostos da fórmula (II) , R3A e R3B são cada um hidrogénio. Noutra forma de realização, R3A é halogéneo (por exemplo, flúor) e R3B é hidrogénio.
Em formas de realização particulares dos compostos da fórmula (II), cada um de R2A, R2B, R3A e R3B é hidrogénio.
Em formas de realização particulares dos compostos da fórmula (II), R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) um grupo heteroarilo, que é um grupo cíclico aromático, tendo desde cinco até doze átomos de anel, os ditos átomos de anel selecionados a partir de C, 0, N ou S, pelo menos um dos quais é 0, N ou S, (2) halogéneo (por exemplo, flúor ou cloro), (3) hidroxi, (4) -0-C1-6 alquilo (por exemplo, metoxi), (5) -Cl-6 alquilo (por exemplo, metilo), ou (6) -S-Cl-6 alquilo, em que o dito alquilo ou heteroarilo fração R4 é opcionalmente substituído com um ou mais (a) halogéneo (por exemplo, flúor ou cloro), (b) hidroxi, (c) -0-C1-6 alquilo, (d) -0-C1-6 alquilo, opcionalmente substituído com halogéneo, ou (e) -S-Cl-6 alquilo.
Em formas de realização particulares, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) hidroxi, (2) -0-C1-6 alquilo (por exemplo, metoxi), ou (3) -Cl-6 alquilo (por exemplo, metilo), opcionalmente substituído com halogéneo.
Numa forma de realização, os compostos de fórmula (I) são compostos da fórmula (III)
em que X2, X3, R1, R3A, R3B e R4 são conforme descrito acima.
Em formas de realização particulares dos compostos da fórmula (III), X2-X3 é -CH2-CH2-. Alternativamente, X2-X3 é -0-CH2- ou -CH2-0-.
Em formas de realização particulares dos compostos da fórmula (III), R1 é halogéneo (por exemplo, flúor). Em outras formas de realização, R1 é hidroxilo.
Em formas de realização particulares dos compostos da fórmula (III), R3A e R3B são cada um hidrogénio. Noutra forma de realização, R3A é halogéneo (por exemplo, flúor) e R3B é hidrogénio.
Em formas de realização particulares dos compostos da fórmula (III), cada um de R2A, R2B, R3A e R3B é hidrogénio.
Em formas de realização particulares dos compostos da fórmula (III), R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) um grupo heteroarilo, que é um grupo cíclico aromático, tendo desde cinco até doze átomos de anel, os ditos átomos de anel selecionados a partir de C, 0, N ou S, pelo menos um dos quais é 0, N ou S, (2) halogéneo (por exemplo, flúor ou cloro), (3) hidroxi, (4) -0-C1-6 alquilo (por exemplo, metoxi), (5) -Cl-6 alquilo (por exemplo, metilo), ou (6) -S-Cl-6 alquilo, em que o dito alquilo ou heteroarilo fração R4 é opcionalmente substituído com um ou mais (a) halogéneo (por exemplo, flúor ou cloro), (b) hidroxi, (c) -0-C1-6 alquilo, (d) -0-C1-6 alquilo, opcionalmente substituído com halogéneo, ou (e) -S-Cl-6 alquilo.
Em formas de realização particulares, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) hidroxi, (2) -0-C1-6 alquilo (por exemplo, metoxi), ou (3) -Cl-6 alquilo (por exemplo, metilo), opcionalmente substituído com halogéneo. (d) -O-Cl-6 alquilo, opcionalmente substituído com halogéneo, ou (e) -S-Cl-6 alquilo.
Formas de realização específicas de fórmula (I) são descritas no presente documento como os exemplos 1-169: 4-[(6-Cloropiridin-3-il)metil]-N- [(15,25)-2-hidroxicicloh exil]quinolina-2-carboxamida; N-[(IS,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-[(6-metilpiridin-3-il)m etil]quinolina-2-carboxamida; 1-Óxido de 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-N- [(15,25)-2-hidroxicicloh exil]quinolina-2-carboxamida; 4-[ (6-Ciclopropilpiridin-3-il)metil]-N-[(1 ,2)-2-hidroxiciclohexil]quinolina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-{[6-{1-metil-lH-pirazol -4-il)piridin-3-il]metil}quinolina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-(piridin-3-ilmetil)quin olina-2-carboxamida; N- [ (15, 2 5)-2-Hidroxiciclohexil]-4-{ [6-(metilsulfanil)piri din-3-il]metil}quinolina-2-carboxamida; N-[(15, 2 5)-2-Hidroxiciclohexil]-4-{[6-(1-metil-lH-pirazol -4-il)-l-oxidopiridin-3-il]metil}quinolina-2-carboxamida; N- [ (15, 2 5)-2-Fluorociclohexil]-4-{ [6-(1-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]metil}quinolina-2-carboxamida; N-[ (35,4 5)-4-Hidroxitetrahidro-2H-piran-3-il]-4-{ [6-(1-me til-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]metil}quinolina-2-carbox amida; N-[(3R,45)-3-Hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[(6-metox ipiridin-3-il)metil]quinolina-2-carboxamida; 4—[(6-Etoxipiridin-3-il)metil]-N- [(3R,45)-3-hidroxitetra hidro-2H-piran-4-il]quinolina-2-carboxamida; N- [(35,45)-3-Hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[(2-metox ipiridin-4-il)metil]quinolina-2-carboxamida; N-[ (35,4 5)-3-Hidroxitetrahidro-25-piran-4-il]-4-{ [2-(meti lsulfanil)pirimidin-5-il]metil}quinolina-2-carboxamida;
Hidrato de 4-[fluoro(6-metoxipiridin-3-il)metil]-N-[(3R,45)-3-hidrox itetrahidro-2fí-piran-4-il ] quinolina-2-carboxamida; 4-[(6-Cloropiridin-3-il)metil]-8-f luoro-iV-[(3R,45)-3-hidr oxitetrahidro-2fí-piran-4-il ] quinolina-2-carboxamida; 4-{ [6- (Difluorometil)piridin-3-il]metil}-8-fluoro-iV- [ (3R, 45) -3-hidroxitetrahidro-2fí-piran-4-il ] quinolina-2-carboxa mida; 4-[Fluoro(6-metoxipiridin-3-il)metil]-N-[(3R,45)-3-hidrox it et rahidro-2fí-piran-4-il ] -8-metoxiquinolina-2-carboxamid a; 8-Fluoro-JV- [ (3.R, 45) -3-hidroxitetrahidro-2ií-piran-4-il] -4-[(6-metoxipiridin-3-il) metil]quinolina-2-carboxamida; 8-Fluoro-4-[ (6-hidroxipiridin-3-il)metil]-N-[(3R, 45)-3-hi droxitetrahidro-2H-piran-4-il]quinolina-2-carboxamida; 8-Fluoro-iV- [ (3R, 45) -3-hidroxitetrahidro-2íí-piran-4-il] -4-[(6-metoxi-l-oxidopiridin-3-il)metil]quinolina-2-carboxam ida; 8-Fluoro-iV- [ (3R, 45) -3-hidroxitetrahidro-2ií-piran-4-il] -4-[(2-metoxipiridin-4-il)metil]quinolina-2-carboxamida; 8-Fluoro-iV- [ (3R, 45) -3-hidroxitetrahidro-2fí-piran-4-il] -4-[(2-metoxi-l-oxidopiridin-4-il)metil]quinolina-2-carboxam ida; 5, 8-Dif luoro-iV- [ (3R, 45) -3-hidroxitetrahidro-25-piran-4-il ]-4-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]quinolina-2-carboxamida; 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-N-[(IS,2S)-2-hidroxicicloh exil]quinolina-2-carboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-[(6-metilpiridin-3-il)m etil] quinolina-2-carboxamida; 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-N-[(IR,2R)-2-hidroxicicloh exil] quinolina-2-carboxamida; 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-N-(tetrahidro-2H-piran-3-i 1)quinolina-2-carboxamida; 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-N-[(IS,2R)-2-hidroxicicloh exil] quinolina-2-carboxamida; 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-i 1)quinolina-2-carboxamida; N-[ (IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(4-metoxibenzil)quinoli na-2-carboxamida; 1-óxido de N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(4-metoxibenzil)quinoli na-2-carboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-{ [6-( 1-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]metil}quinolina-2-ca rboxamida; 4 — ({6 — [ (6-cloropiridin-3-il)metil]piridin-3-il[metil)-N-[ (IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]quinolina-2-carboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(piridin-3-ilmetil)quin olina-2-carboxamida; 1,5-anidro-3-[({4 —[(6-cloropiridin-3-il)metil]quinolin-2-il}carbonil)amino]-2,3-didesoxi-L-treo-pentitol; 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-N-[(IS,2 S)-2-(hidroximetil )ciclohexil]quinolina-2-carboxamida; 4-[ (6-ciclopropilpiridin-3-il) metil]-N-[ (IS,2S)-2-hidroxi ciclohexil]quinolina-2-carboxamida; 4-[ (6-cloropiridin-3-il) metil]-N-[ (IS,2S)-2-fluorociclohe xil]quinolina-2-carboxamida; 4-[ (6-etilpiridin-3-il) metil]-N-[ (IS,2S)-2-hidroxiciclohe xil]quinolina-2-carboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-[(6'-metil-2,3'-bipirid in-5-il) metil]quinolina-2-carboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-{[6-(morfolin-4-il)piri din-3-il]metil)quinolina-2-carboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(piridin-4-ilmetil)quin olina-2-carboxamida; 4-[(6-cianopiridin-3-il)metil]-N-[(IS,2S)-2-hidroxicicloh exil] quinolina-2-carboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-[4-(lH-pirazol-l-il)ben zil]quinolina-2-carboxamida; 4-[ (3,5-dimetilisoxazol-4-il) metil]-N-[ (IS,2S)-2-hidroxic iclohexil]quinolina-2-carboxamida; 4- [ (6'-fluoro-2,3'-bipiridin-5-il)metil]-N-[ (IS,2S)-2-hid roxiciclohexil]quinolina-2-carboxamida; 4-[ (5'-fluoro-2,3'-bipiridin-5-il)metil]-N-[ (IS,2S)-2-hid roxiciclohexil]quinolina-2-carboxamida; 4-{[6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)piridin-3-il]metil}-N-[(1 S,2S)-2-hidroxiciclohexil]quinolina-2-carboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-{[6-(tiofen-3-il)piridi n-3-il]metil}quinolina-2-carboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-{[6-(pirazin-2-il)pirid in-3-il]metil}quinolina-2-carboxamida; N-[ (IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-{ [6-(1,3-tiazol-5-il)pi ridin-3-il]metilquinolina-2-carboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-{[6-(1,3-oxazol-2-il)pi ridin-3-il]metil}quinolina-2-carboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-{[6-(lH-pirazol-l-il)pi ridin-3-il]metil}quinolina-2-carboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-{[6-(trifluorometil)pir idin-3-il]metil}quinolina-2-carboxamida; 4-[(6-fluoropiridin-3-il)metil]-N-[(is,2S)-2-hidroxiciclo hexil]quinolina-2-carboxamida; 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-8-fluoro-N-[(IS,2S)-2-hidr oxiciclohexil]quinolina-2-carboxamida; 4- (4-cianobenzil)-N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]quinolin a-2-carboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-{[6-(1-metil-lH-pirazol -5-il)piridin-3-il]metil}quinolina-2-carboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-{[6-(pirimidin-5-il)pir idin-3-il]metil}quinolina-2-carboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-{[6-(2-metoxipirimidin- 5- il)piridin-3-il]metil}quinolina-2-carboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-[4-(iH-l,2,4-triazol-l-il)benzi1]quinolina-2-carboxamida; 4-(4-clorobenzil)-N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]quinolin a-2-carboxamida; 4- (4-clorobenzil)-N-[ (3R,4S)-3-hidroxitetrahidro)-2H-pira n-4-il]quinolina-2-carboxamida; 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-5,8-difluoro-N-[ (IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]quinolina-2-carboxamida; 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-8-fluoro-N-[(3R,4S)-3-hidr oxitetrahidro-2H-piran-4-il]quinolina-2-carboxamida; 4- (4-clorobenzil)-8-fluoro-N-[ (3R,4S)-3-hidroxitetrahidro -2H-piran-4-il]quinolina-2-carboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-{ [6-(pirimidin-2-il)pir idin-3-il]metil}quinolina-2-carboxamida; N-[ (IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-{ [6-(piridazin-4-il)pir idin-3-il]metil}quinolina-2-carboxamida; N-[ (IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-{ [6-(3-metoxipirazin-2-il)piridin-3-il]metil}quinolina-2-carboxamida; N-[ (IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-{ [6-(l,3-tiazol-4-il)pi ridin-3-il]metil}quinolina-2-carboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-[(6'-metoxi-2,3'-bipiri din-5-il)metil]quinolina-2-carboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-[(2'-metoxi-2,3'-bipiri din-5-il)metil]quinolina-2-carboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-[(5'-metoxi-2,3'-bipiri din-5-il)metil]quinolina-2-carboxamida; N-[ (IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-{ [6-(1-metil-lH-imidazo l-2-il)piridin-3-il]metil} quinolina-2-carboxamida; N-[ (IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-{ [6-(1-metil-lH-imidazo l-2-il)piridin-3-il]metil}quinolina-2-carboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-[(4'-metoxi-2,3'-bipiri din-5-il)metil] quinolina-2-carboxamida; 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-5,8-difluoro-N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]quinolina-2-carboxamida; 4- (4-clorobenzil)-5,8-difluoro-N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrah idro-2H-piran-4-il]quinolina-2-carboxamida; N-[ (IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-{ [6-(metilsulfanil)piri din-3-il]metil} quinolina-2-carboxamida; N-[ (IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-[ (6-metoxipiridin-3-il) metil]quinolina-2-carboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-{[6-(1,3-tiazol-2-il)pi ridin-3-il]metil}quinolina-2-carboxamida; 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-7,8-difluoro-N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]quinolina-2-carboxamida; 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrah idro-2H-piran-4-il]-8-(metilsulfanil)quinolina-2-carboxam ida; N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[4-(1-met il-lH-pirazol-4-il)benzil]quinolina-2-carboxamida; N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[4-(1-met il-lH-pirazol-5-il)benzi1]quinolina-2-carboxamida; N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[(6-metox ipiridin-3-il)metil]quinolina-2-carboxamida; N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[(6-metox ipiridin-3-il)metil]quinolina-2-carboxamida; N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[4-(lH-pi razol-l-il)benzil]quinolina-2-carboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-[(1-metil-lH-benzotriaz ol-5-il)metil]quinolina-2-carboxamida; 1-óxido de 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-N-[(IS,2S)-2-hidroxicicloh exil]quinolina-2-carboxamida; 1-óxido de 4- (4-clorobenzil)-N-[ (3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran -4-il]quinolina-2-carboxamida; 4- (4-cianobenzil)-N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran -4-il]quinolina-2-carboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(imidazo[1,2-a]piridin- 6-ilmetil)quinolina-2-carboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-([ll,2,4]triazolo[l,5-a ]piridin-6-ilmetil) quinolina-2-carboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-[(5-metoxipiridin-3-il) metil]quinolina-2-carboxamida; 4-[fluoro(6-metoxipiridin-3-il)metil]-N-[(3R, 4S)-3-hidrox itetrahidro-2H-piran-4-il]-8-metoxiquinolina-2-carboxamid a; 4-(3,4-difluorobenzil)-N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]qui nolina-2-carboxamida; 4- (4-cloro-3-fluorobenzil)-N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil ]quinolina-2-carboxamida; 8-fluoro-N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[(6-metoxipiridin-3-il) metil]quinolina-2-carboxamida; N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-{[6-(trif luorometil)piridin-3-il]metil}quinolina-2-carboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-[4-(5-metil-l, 2,4-oxadi azol-3-il)benzi1]quinolina-2-carboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-[4-(2-metil-l,3-tiazol-4-il) benzi1]quinolina-2-carboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-[4-(3-metil-l, 2,4-oxadi azol-5-il)benzil]quinolina-2-carboxamida; 8-fluoro-N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[4 - (1-metil-lH-pirazol-4-il)benzil]quinolina-2-carboxamid a; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-[4-(pirimidin-2-il)benz il]quinolina-2-carboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-[4-(1-metil-lH-pirazol- 3- il)benzil]quinolina-2-carboxamida; N-[ (IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-[4-(1,3-tiazol-2-il)ben zil]quinolina-2-carboxamida; 4- [(4-clorofenil)(fluoro)metil]-N-[(3R,4S)-3-hidroxitetra hidro-2H-piran-4-il] quinolina-2-carboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(4-metoxibenzil)-8-(1-m etil-lH-pirazol-4-il) quinolina-2-carboxamida; 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-N-[(IS,2R)-2-hidroxiciclop entil]quinolina-2-carboxamida; 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclop entil]quinolina-2-carboxamida; 4-[fluoro(6-metoxipiridin-3-il)metil]-N-[(3R,4S)-3-hidrox itetrahidro-2H-piran-4-il]quinolina-2-carboxamida; 8-cloro-N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[ (6-metoxipiridin-3-il) metil]quinolina-2-carboxamida; 8-fluoro-N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-{[6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]metil}quinolina -2-carboxamida; N-[(3 S,4S)-4-hidroxitetrahidro-2H-piran-3-il]-4-[(6-metox ipiridin-3-il)metil]quinolina-2-carboxamida; 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-8-fluoro-N-[(3S, 4S)-4-hidr oxitetrahidro-2H-piran-3-il]quinolina-2-carboxamida; N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-{[6-(1-me til-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]metil}quinolina-2-carbox amida; N-[(3S,4S)-4-hidroxitetrahidro-2H-piran-3-il]-4-{[6-(1-me til-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]metil}quinolina-2-carbox amida; 8-cloro-4-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-N-[(3R,4S)-3-hidro xitetrahidro-2H-piran-4-il]quinolina-2-carboxamida; 4-{[6-(3-cloro-l-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]metil }-N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]quinolina-2-carboxamida; 8-cloro-N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-{[6-(1-metil-lH -pirazol-4-il)piridin-3-il]metil} quinolina-2-carboxamida; 4-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrah idro-2H-piran-4-il] quinolina-2-carboxamida; 4-[(2-cloropiridin-4-il)carbonil]-N-[(3R,4S)-3-hidroxitet rahidro-2H-piran-4-il]quinolina-2-carboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-{[6-(1-metil-lH-pirazol -4-il)-l-oxidopiridin-3-il]metil}quinolina-2-carboxamida; 4-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-N-[ (3 S,4S)-4-hidroxitetrah idro-2H-piran-3-il]quinolina-2-carboxamida; N-[(3S,4S)-4-hidroxiheptan-3-il]-4-{[2-(1-metil-lH-pirazo 1-4-il)piridin-4-il]metil} quinolina-2-carboxamida; 8-fluoro-N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[(6-metilpiridin-3-il)metil]quinolina-2-carboxamida; 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-N-ciclohexilquinolina-2-ca rboxamida; 4-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-N-[(IS,2S)-2-hidroxicicloh exil]quinolina-2-carboxamida; 5.8- difluoro-N-[ (3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il ]-4-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]quinolina-2-carboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-[(2-metilpiridin-4-il)m etil]quinolina-2-carboxamida; N-[ (3 S,4 S)-4-hidroxiheptan-3-il]-4-{ [2-(1-metil-lH-pirazo 1- 4-il)piridin-4-il]metil}quinolina-2-carboxamida; 5.8- difluoro-N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il ]-4-{[6-(trifluorometil)piridin-3-il]metil}quinolina-2-ca rboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(pirazin-2-ilmetil)quin olina-2-carboxamida; N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-(pirazin- 2- ilmetil)quinolina-2-carboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-[(2-metoxipiridin-4-il) metil]quinolina-2-carboxamida; N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[(2-metox ipiridin-4-il)metil]quinolina-2-carboxamida; 4-{[6-(difluorometil)piridin-3-il]metil}-8-fluoro-N-[(3R, 4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]quinolina-2-carboxa mida; 8-fluoro-N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[(6-metoxi-l-oxidopiridin-3-il)metil]quinolina-2-carboxam ida; 4-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-8-fluoro-N-[(3R,4S)-3-hidr oxitetrahidro-2H-piran-4-il]quinolina-2-carboxamida; N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[(2-metil piridin-4-il)metil]quinolina-2-carboxamida; N-[ (IS,2S)-2-fluorociclohexil]-4-{[6-(1-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]metilo }quinolina-2-carboxamida; N-[ (IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-{ [2-(metilsulfanil)piri midin-5-il]metil}quinolina-2-carboxamida; 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-N-[(IS)-2-oxociclohexil]qu inolina-2-carboxamida; 8-fluoro-N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[(2-metoxipiridin-4-il)metil]quinolina-2-carboxamida; N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il ]-4-{[2-(meti lsulfanil)pirimidin-5-il]metil}quinolina-2-carboxamida; 8-fluoro-4-[(6-hidroxipiridin-3-il)metil]-N-[(3R,4S)-3-hi droxitetrahidro-2H-piran-4-il]quinolina-2-carboxamida; 4-[(6-hidroxipiridin-3-il)metil]-N-[(3R,4S)-3-hidroxitetr ahidro-2H-piran-4-il]quinolina-2-carboxamida; 4-[(2-hidroxipiridin-4-il)metil]-N-[(3R,4S)-3-hidroxitetr ahidro-2H-piran-4-il]quinolina-2-carboxamida; N-(2-metilciclohexil)-4-{[6-(1-metil-lH-pirazol-4-il)piri din-3-il]metil} quinolina-2-carboxamida; 8-fluoro-N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[(2-metoxi-l-oxidopiridin-4-il)metil]quinolina-2-carboxam ida; 8-fluoro-4-[(2-hidroxipiridin-4-il)metil]-N-[(3R,4S)-3-hi droxitetrahidro-2H-piran-4-il]quinolina-2-carboxamida; 4-{[6-(1-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]metil}-N-[(1R , 2S)-2-fenilciclohexil]quinolina-2-carboxamida; N-[(IR,2R)-2-etinilciclohexil]-4-{[6-(1-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]metil} quinolina-2-carboxamida; 5,8-difluoro-N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il ]-4-[(2-metoxipiridin-4-il)metil]quinolina-2-carboxamida; N-[ (IS,2S)-2-(hidroximetil)ciclohexil]-4-{ [6-(1-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]metil}quinolina-2-carboxamida; 4-[(6-etoxipiridin-3-il)metil]-N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrah idro-2H-piran-4-il]quinolina-2-carboxamida; N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-{[6-(2,2, 2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]metil}quinolina-2-carboxami da; N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-{[6-(tetr ahidro-2H-piran-4-iloxi)piridin-3-il]metil}quinolina-2-ca rboxamida; N-(2-metilidenciclohexil)-4-{[6-( 1-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]metil}quinolina-2-ca rboxamida; N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[(6-metox i-l-oxidopiridin-3-il) metil]quinolina-2-carboxamida; 4-[(2-etoxipiridin-4-il)metil]-N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrah idro-2H-piran-4-il]quinolina-2-carboxamida; 8-fluoro-N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-{[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]metil}quinolina-2-carboxamida; 4-[(6-fluoropiridin-3-il)metil]-N-[(3R,4S)-3-hidroxitetra hidro-2H-piran-4-il]quinolina-2-carboxamida; N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-{[6-(meti lsulfanil)piridin-3-il]metil}quinolina-2-carboxamida; 4-[(2-etoxipiridin-4-il)metil]-8-fluoro-N-[(3R, 4S)-3-hidr oxitetrahidro-2H-piran-4-il]quinolina-2-carboxamida; 4-[ (6-etoxipiridin-3-il)metil]-8-fluoro-N-[(3R, 4S)-3-hidr oxitetrahidro-2H-piran-4-il]quinolina-2-carboxamida; N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-{[2-(meti lsulfanil)piridin-4-il]metil}quinolina-2-carboxamida; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. A invenção também é dirigida a um composto de fórmulas (II) e (III), para utilização no tratamento de uma doença ou distúrbio em que o recetor Ml está envolvido, tais como doença de Alzheimer, comprometimento cognitivo, esquizofrenia, distúrbios da dor e distúrbios do sono, por administração ao paciente de um composto de fórmulas (II) e (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A invenção também é dirigida a medicamentos ou composições farmacêuticas para utilização no tratamento de doenças ou distúrbios em um paciente (preferentemente um ser humano) em que o recetor Ml está envolvido, tais como doença de Alzheimer, comprometimento cognitivo, esquizofrenia, distúrbios da dor, e distúrbios do sono, que compreendem um composto de fórmulas (II) e (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
No presente documento é revelado um método de fabrico de um medicamento ou uma composição farmacêutica para o de tratamento de doenças nas quais o recetor Ml está envolvido, tais como doença de Alzheimer, comprometimento cognitivo, esquizofrenia, distúrbios da dor, e distúrbios do sono, que compreende combinar um composto de fórmulas (II) e (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com um veiculo farmaceuticamente aceitável.
Sempre que uma variável ocorre mais do que uma vez em qualquer uma das fórmulas (II) e (III) , ou num substituinte das mesmas, as ocorrências individuais dessa variável são independentes umas das outras, a menos que seja especificado de outro modo.
Conforme é utilizado no presente documento, o termo "alquilo", por si só ou como parte de outro substituinte, significa um hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada tendo o número de átomos de carbono designado (por exemplo, Cl-10 alquilo significa um grupo alquilo tendo desde um até dez átomos de carbono) . Os grupos alquilo preferidos para utilização na presente invenção são grupos Cl-6 alquilo, tendo desde um até seis átomos. Grupos alquilo exemplares incluem metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, e semelhantes. Co alquilo significa uma ligação.
Conforme é utilizado no presente documento, o termo "cicloalquilo", por si só ou como parte de outro substituinte, significa um hidrocarboneto cíclico saturado tendo o número de átomos de carbono designado (por exemplo, C3-12 cicloalquilo significa um grupo cicloalquilo tendo desde três até doze átomos de carbono). 0 termo cicloalquilo conforme utilizado no presente documento inclui carbociclos mono, bi ou tricíclicos saturados, espirociclos, e carbociclos de anel em ponte ou fusionados.
Os grupos cicloalquilo preferidos para utilização na invenção são grupos cicloalquilo C3-8 monocíclicos, que têm de três a oito átomos de carbono. Alguns grupos cicloalquilo monocíclicos a título de exemplo incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo e semelhantes. Alguns grupos cicloalquilo com ponte a título de exemplo incluem adamantilo e norbornilo. Alguns grupos cicloalquilo fusionados a título de exemplo incluem decahidronaftaleno.
Conforme é utilizado no presente documento, o termo "arilo", por si mesmo como parte de outro substituinte, significa um radical hidrocarboneto cíclico aromático. Os grupos arilo preferidos têm de seis a dez átomos de carbono. 0 termo "arilo" inclui sistemas de anéis múltiplos assim como sistemas de anéis individuais. Os grupos arilo preferidos para utilização na invenção incluem fenilo e naftilo. 0 termo "arilo" também inclui anéis de hidrocarboneto cíclicos fusionados que são parcialmente aromáticos (isto é, um dos anéis fusionados é aromático e o outro não é aromático). Um grupo arilo a título de exemplo que é parcialmente aromático é indanilo.
Conforme é utilizado no presente documento, o termo "heteroarilo", por si mesmo como parte de outro substituinte, significa um grupo cíclico ou policíclico que tem de cinco a doce átomos de anel selecionados entre C, N, 0 e S, em que pelo menos um heteroátomo de anel é 0, N ou S, e em que pelo menos um dos anéis constituintes é aromático. Alguns grupos heteroarilo a título de exemplo para utilização na invenção incluem carbazolilo, carbolinlilo, cromenilo, cinolinilo, furanilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, isobenzofuranilo, imidazolilo, benzimidazolilo, benzimidazolonilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, indolazinilo, indinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, benzopirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, benzotioenilo, benzotiazolilo, quinoxalinilo, triazinilo e triazolilo, e JV-óxidos dos mesmos.
Um subgrupo dos grupos heteroarilo tem 5 átomos de anel. Alguns grupos heteroarilo a título de exemplo nesta forma de realização são pirazolilo, piridilo, tiazolilo e imidazolilo.
Outro subgrupo dos grupos heteroarilo tem 6 átomos de anel. Alguns grupos heteroarilo a título de exemplo nesta forma de realização são piridinilo e pirimidinilo. 0 termo "heteroarilo" também inclui anéis heterocíclicos cíclicos fusionados que são parcialmente aromáticos (isto é, um dos anéis fusionados é aromático e o outro não é aromático). Um grupo heteroarilo a título de exemplo que é parcialmente aromático é benzodioxol.
Quando um grupo heteroarilo conforme é definido no presente documento é substituído, o substituinte pode estar ligado a um átomo de carbono de anel do grupo heteroarilo, ou a um heteroátomo de anel (isto é, um azoto, oxigénio ou enxofre), que tem uma valência que permita a substituição. Preferentemente, o substituinte está ligado a um átomo de carbono de anel. De forma similar, quando um grupo heteroarilo é definido como um substituinte no presente documento, o ponto de ligação pode estar num átomo de carbono de anel do grupo heteroarilo, ou num heteroátomo de anel (isto é, um azoto, oxigénio ou enxofre), que tem uma valência que permita a ligação. Preferentemente, a ligação é num átomo de carbono de anel.
Conforme é utilizado no presente documento, o termo "halo" ou "halógeno" inclui flúor, cloro, bromo e iodo.
Os compostos da invenção podem ter um ou mais centros assimétricos. Os compostos com centros assimétricos dar origem a enantiómeros (isómeros ópticos), diastereómeros (isómeros configuracionais) ou ambos, e se pretende que a totalidade dos possíveis enantiómeros e diastereómeros em misturas e em forma de compostos puros ou parcialmente purificados estejam incluídos dentro do âmbito da presente invenção. A presente invenção pretende incluir a totalidade de tais formas isoméricas dos compostos de fórmulas (I) a (III).
As fórmulas (I) a (III) foram mostradas anteriormente sem uma estereoquímica definida. A presente invenção inclui todos os estereoisómeros de fórmulas (I) a (III), e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
As sínteses independentes dos compostos enriquecidos enantiomericamente ou diastereomericamente, ou suas separações cromatográficas, podem ser conseguidas como é conhecido na técnica por meio da modificação apropriada da metodologia revelada no presente documento. Sua estereoquímica absoluta pode ser determinada por meio de cristalografia de raios X de produtos cristalinos ou compostos intermediários cristalinos que estão derivatizados, se fosse necessário, com um reagente que contém um centro assimétrico de configuração absoluta conhecida.
Se for desejado, as misturas racémicas dos compostos podem ser separadas de modo que os enantiómeros ou diastereómeros individuais sejam isolados. A separação pode ser levada a cabo por meio de métodos bem conhecidos na técnica, tais como o acoplamento de uma mistura racémica de compostos a um composto enantiomericamente puro para formar uma mistura diastereomérica, seguido da separação dos diastereómeros individuais por meio de métodos convencionais, tais como cristalização fracionária ou cromatografia. A reação de acoplamento é com frequência a formação de sais que usam um ácido ou base enantiomericamente puro. Os derivados diastereoméricos podem ser convertidos a seguir nos enantiómeros puros por clivagem do resíduo quiral adicionado. A mistura racémica dos compostos também pode ser separada diretamente por meio de métodos cromatográficos usando fases estacionárias quirais, métodos que são bem conhecidos na técnica.
Alternativamente qualquer enantiómero ou diastereómero de um composto pode ser obtido por meio de síntese estereosseletiva usando materiais de partida ou reagentes opticamente puros de configuração conhecida por meio de métodos bem conhecidos na técnica.
Os compostos da invenção podem ser preparados de acordo com os seguintes Esquemas de reação, em que as variáveiss são como foram definidas anteriormente ou derivam, usando materiais de partida facilmente disponíveis, de reagentes e procedimentos sintéticos convencionais. Também é possível usar variantes que são bem conhecidos pelos peritos habituais na especialidade da síntese orgânica, mas que não são mencionados com maior pormenor. A presente invenção também proporciona um método para a síntese de compostos úteis como compostos intermediários na preparação dos compostos da invenção.
Durante quaisquer das sequências sintéticas anteriores pode ser necessário ou desejável proteger grupos sensíveis ou reagentes em quaisquer das moléculas correspondentes. Isto pode ser conseguido por meio de grupos protectores convencionales, tais como os que se describen em Projective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973, e T.W. Greene & P/G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999. Os grupos protetores podem ser retirados numa etapa posterior conveniente usando métodos conhecidos na técnica.
Nos Exemplos do presente documento são descritas formas de realização específicas dos compostos da invenção, e métodos para sua preparação.
Nos compostos de fórmulas (I) a (III), os átomos podem exibir suas abundâncias isotópicas naturais, ou um ou mais dos átomos podem estar enriquecidos artificialmente num isótopo particular que tem o mesmo número atómico, mas uma massa atómica ou número de massa diferente da massa atómica ou o número de massa encontrado predominantemente na natureza. A presente invenção pretende incluir todas as variações isotópicas adequadas dos compostos de fórmulas genéricas (I) a (III) . Por exemplo, as diferentes formas isotópicas do hidrogénio (H) incluem prótio (¾) e deutério (2H) . 0 prótio é o isótopo de hidrogénio predominante encontrado na natureza. 0 enriquecimento com deutério pode proporcionar certas vantagens terapêuticas, tais como o aumento da semivida in vivo ou a redução dos requisitos de dosagem, ou pode proporcionar um composto útil como padrão para a caracterização de amostras biológicas. Os compostos enriquecidos isotopicamente de fórmulas genéricas (I) a (III) podem ser preparados sem excessiva experimentação por meio de técnicas convencionais bem conhecidas pelos peritos na especialidade ou por meio de processos análogos aos que são descritos nos Esquemas e Exemplos do presente documento usando reagentes e/ou compostos intermediários enriquecidos isotopicamente apropriados. A expressão "substancialmente puros" significa que o material isolado é pelo menos 90 % puro, e preferentemente 95 % puro, e ainda mais preferentemente 99 % puro como ensaiado por meio de técnicas analíticas conhecidas na técnica.
Conforme é utilizado no presente documento, a expressão "recetor muscarínico Ml" refere-se a um dos cinco subtipos de recetor muscarínico de acetilcolina, que é da superfamilia de recetores acoplados a proteína G. A família de recetores muscarínicos é descrita, por exemplo, em Pharmacol Ther, 1993, 58:319-379; Eur JPharmacol, 1996, 295:93-102, e Mol Pharmacol, 2002, 61:1297-1302. É conhecido que os recetores muscarínicos contêm um ou mais locais alostéricos, que podem alterar a afinidade com a quais os ligandos muscarínicos se ligam aos locais de ligação primários ou ortostéricos. Veja-se, por exemplo, S. Lazareno et al., Mol Pharmacol, 2002, 62:6, 1491-1505.
Conforme é utilizado no presente documento, as expressões "modulador alostérico positivo" e "potenciador alostérico" são usadas de forma intercambiável, e referem-se a um ligando que interage com um local alostérico de um recetor para ativar o local de ligação primário. Os compostos da invenção são moduladores alostéricos positivos do recetor muscarínico Ml. Por exemplo, um modulador ou potenciador pode aumentar direta ou indiretamente a resposta produzida pelo ligando endógeno (tal como acetilcolina ou xanomelina) ao local ortostérico do recetor muscarinico Ml num animal, em particular, um ser humano.
As ações dos ligandos nos locais alostéricos do recetor também podem ser entendidas de acordo com o "modelo do complexo ternário alostérico", como conhecem os peritos na especialidade. 0 modelo do complexo ternário alostérico é descrito com respeito à família dos recetores muscarínicos em Birdsall et al., Life Sciences, 2001, 68:2517-2524. Para uma descrição geral do papel dos locais de ligação alostéricos, veja-se Christopoulos, Nature Reviews: Drug Discovery, 2002, 1:198-210.
Acredita-se gue os compostos da invenção se ligam a um local de ligação alostérico gue é distinto do local ortostérico de acetilcolina do recetor muscarinico Ml, aumentando desse modo a resposta produzida pelo ligando endógeno acetilcolina no local ortostérico do recetor Ml. Também acredita-se gue os compostos da invenção se ligam a um local alostérico gue é distinto do local de xanomelina do recetor muscarinico Ml, aumentando desse modo a resposta produzida pelo ligando endógeno xanomelina no local ortostérico do recetor Ml. A expressão "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a sais preparados a partir de bases ou ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis que incluem bases inorgânicas ou orgânicas e ácidos inorgânicos ou orgânicos. Os compostos da invenção podem ser mono, di ou tris sais, dependendo do número de funcionalidades ácido presentes na forma de base livre do composto. As bases livres e os sais derivados de bases inorgânicas incluem sais de alumínio, amónio, cálcio, cobre, férricos, ferrosos, de lítio, magnésio, mangânicos, manganosos, de potássio, sódio, zinco, e semelhantes.
Os sais em forma sólida podem existir em mais de uma estrutura cristalina, e também podem estar em forma de hidratos. Os sais que derivam de bases não tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias, e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de origem natural, aminas cíclicas, e resinas de permuta iónica básicas, tais como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'~dibenziletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trietilamina, tripropilamina, trometamina, e semelhantes.
Quando o composto da presente invenção é básico, podem ser preparados sais a partir de ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo ácidos inorgânicos e orgânicos. Tais ácidos incluem os ácidos acético, trifluoroacético, benzenossulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanossulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromídrico, clorídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanossulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, para-toluenossulfónico, e semelhantes.
Os compostos da presente invenção têm utilidade no tratamento ou a melhoria da doença de Alzheimer. Os compostos também podem ser úteis no tratamento ou a melhoria de outras doenças mediadas pelo recetor muscarínico Ml, tais como esquizofrenia, distúrbios do sono, distúrbios da dor (incluindo dor aguda, dor inflamatória e dor neuropática) e distúrbios cognitivos (incluindo comprometimento cognitivo leve) . Outras condições patológicas que podem tratar os compostos da invenção incluem doença de Parkinson, hipertensão pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crónica (EPOC), asma, incontinência urinaria, glaucoma, esquizofrenia, trissomia do gene 21 (síndrome de Down), angiopatia amiloide cerebral, demência degenerativa, hemorragia cerebral hereditária com amiloidose de tipo holandês (HCHWA-D), doença de Creutzfeld-Jakob, distúrbios por priões, esclerose lateral amiotrófica, paralisia supranuclear progressiva, traumatismo craniano, apoplexia, pancreatite, miosite por corpos de inclusão, outras amiloidose periféricas, diabetes, autismo e aterosclerose.
Em formas de realização preferidas, os compostos da invenção são úteis no tratamento de doença de Alzheimer, distúrbios cognitivos, esquizofrenia, distúrbios da dor e distúrbios do sono. Por exemplo, os compostos podem ser úteis para a prevenção de demência de tipo Alzheimer, assim como para o tratamento de demência de etapa precoce, etapa intermediária ou etapa tardia de tipo Alzheimer.
Em formas de realização preferidas, os compostos da invenção são úteis no tratamento de doença de Alzheimer, distúrbios cognitivos, esquizofrenia, distúrbios da dor e distúrbios do sono.
Por exemplo, os compostos podem ser úteis para a prevenção de demência de tipo Alzheimer, assim como para o tratamento de demência de etapa precoce, etapa intermediária ou etapa tardia de tipo Alzheimer. Em geral, os sintomas da doença de Alzheimer incluem confusão, irritabilidade e agressão, mudanças de humor, falhas no linguagem, perda de memória a longo prazo, e o afastamento geral de quem a padece a medida que declinam seus sentidos. Os problemas da linguagem associados à doença de Alzheimer incluem uma redução do vocabulário e uma diminuição da fluidez verbal. A doença de Alzheimer também inclui comprometimento das tarefas motoras finas, tais como a escritura, desenho, se vestir e outros movimentos coordenados. Os sintomas da doença de Alzheimer incluem apraxia (dificuldade na planificação de movimentos). A etapa precoce da doença de Alzheimer se caracteriza por confusão, perda de memória e mudanças em outras capacidades cognitivas. Os sintomas podem incluir mal-estar, problemas para manejar dinheiro e realizar pagamentos, repetição de preguntas, demorar mais em completar tarefas diárias normais, mal juízo, e mudanças do humor e a pessoalidade. A etapa intermediária da doença de Alzheimer se manifesta por meio de problemas de raciocínio, processamento sensorial, e pensamento consciente. Os sintomas da etapa intermediária incluem perda contínua de memória e confusão. Os pacientes em etapa intermediária começam em geral a ter problemas para reconhecer familiares e amigos. Os sintomas incluem a incapacidade de aprender coisas novas, levar a cabo tarefas que implicam múltiplas etapas (tais como vestir), ou se adaptar a novas situações. Os pacientes em etapa intermediária podem ter alucinações, delírios, e paranoia, e podem se comportar impulsivamente.
Os pacientes que padecem de doença de Alzheimer grave em geral são incapazes de se comunicar e são completamente dependentes de outros para seu cuidado.
As condições patológicas ou distúrbios de esquizofrenia potenciais para os quais podem ser úteis os compostos da invenção incluem uma ou mais das seguintes condições patológicas ou doenças: esquizofrenia ou psicose induzida por esquizofrenia (paranoide, desorganizada, catatónica ou indiferenciada), distúrbio esquizofreniforme, distúrbio esquizoafetivo, distúrbio delirante, distúrbio psicótico breve, distúrbio psicótico compartido, distúrbio psicótico devido a condição médica geral e distúrbio psicosepsicótico induzido por substâncias ou induzido por fármacos (fenciclidina, ketamina e outros anestésicos dissociativos, anfetamina e outros psicostimulantes e cocaína), psicose associada a distúrbios afetivos, psicose reativa breve, psicose esquizoafetiva, distúrbios de "espectro de esquizofrenia" tais como distúrbios de pessoalidade esquizoides ou esquizotípicos, ou doença associada a psicose (tais como depressão mayor, distúrbio maníaco depressivo (bipolar), doença de Alzheimer e síndrome de estresse pós-traumático), incluindo os sintomas tanto positivos como negativos de esquizofrenia e outras psicose; distúrbios cognitivos incluindo demência (associada a doença de Alzheimer, isquemia, demência multienfarte, traumatismo, problemas vasculares ou apoplexia, doença por VIH, doença de Parkinson, doença de Huntington, doença de Pick, doença de Creutzfeldt-Jacob, hipoxia perinatal, outras condições patológicas médicas gerais ou abuso de substâncias); delirio, distúrbios amnésicos ou declive cognitivo relacionado com a idade. A presente divulgação proporciona um método para tratar esquizofrenia ou psicose que compreende administrar a um paciente com necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção. Algumas patologias de esquizofrenia ou psicose particulares são esquizofrenia paranoide, desorganizada, catatónica ou indiferenciada e distúrbio psicótico induzido por substâncias. Na atualidade, a revisão do texto da quarta edição do Manual Diagnóstico e Estatístico de Distúrbios Mentais (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC) proporciona uma ferramenta de diagnóstico que inclui esquizofrenia paranoide, desorganizada, catatónica ou indiferenciada e distúrbio psicótico induzido por substâncias. Conforme é utilizado no presente documento, a expressão "esquizofrenia ou psicose" inclui o tratamento dos distúrbios mentais que são descritos no DSM-IV-TR. O perito na especialidade reconhecerá que existem nomenclaturas, nosologias e sistemas de classificação alternativos para os distúrbios mentais, e que estes sistemas evoluem com o progresso médico e cientifico. Desse modo, pretende-se que a expressão "esquizofrenia ou psicose" inclua distúrbios tais como os que são descritos em outras fontes de diagnóstico.
Alguns exemplos de combinações dos compostos incluem combinações com agentes para o tratamento de esquizofrenia, por exemplo em combinação com sedantes, hipnóticos, ansioliticos, antipsicóticos, agentes antiansiedad, ciclopirrolonas, imidazopiridinas, pirazolopirimidinas, tranquilizantes menores, agonistas e antagonistas de melatonina, agentes melatonérgicos, benzodiazepinas, barbitúricos, antagonistas de 5HT-2, e semelhantes, tais como: adinazolam, alobarbital, alonimid, aiprazolam, amisulprida, amitriptilina, amobarbital, amoxapina, aripiprazol, bentazepam, benzoctamina, brotizolam, bupropión, buspirona, butabarbital, butalbital, capurida, carbocloral, cloral betaina, hidrato de cloral, clomipramina, clonazepam, cloperidona, clorazepato, clordiazepóxido, cloretato, clorpromazina, clozapina, ciprazepam, desipramina, dexclamol, diazepam, dicloralfenazona, divalproex, difenhidramina, doxepina, estazolam, etclorvinol, etomidato, fenobam, flunitrazepam, flupentixol, flufenazina, flurazepam, fluvoxamina, fluoxetina, fosazepam, glutetimida, halazepam, haloperidol, laidroxizina, imipramina, litio, lorazepam, lormetazepam, maprotilina, mecloqualona, melatonina, mefobarbital, meprobamato, metaqualona, midaflur, midazolam, nefazodona, nisobamato, nitrazepam, nortriptilina, olanzapina, oxazepam, paraldehido, paroxetina, pentobarbital, perlapina, perfenazina, fenelzina, fenobarbital, prazepam, prometazina, propofol, protriptilina, quazepam, quetiapina, reclazepam, risperidona, roletamida, secobarbital, sertralina, suproelono, temazepam, tioridazina, tiotixeno, tracazolato, tranilcipromaina, trazodona, triazolam, trepipam, tricetamida, triclofós, trifluoperazina, trimetozina, trimipramina, uldazepam, venlafaxina, zaleplón, ziprasidona, zolacepam, zolpidem, e sais dos mesmos, e combinações dos mesmos, e semelhantes, ou o composto indivíduo se pode administrar em conjunto com o uso de métodos físicos, tais como terapêutica de luz ou estimulação eléctrica.
Em outra forma de realização, o composto objeto pode ser usado em combinação com levodopa (com ou sem um inibidor seletivo da descarboxilase extracerebral tal como carbidopa ou benserazida), anticolinérgicos tais como biperideno (opcionalmente como seu sal de cloridrato ou lactato) e cloridrato de trihexifenidilo (benzhexol) , inibidores de COMT tais como entacapona, inibidores de MOA-B, antioxidantes, antagonistas do recetor de A2a adenosina, agonistas colinérgicos, antagonistas do recetor de NMDA, antagonistas do recetor de serotonina e agonistas do recetor de dopamina tais como alentemol, bromocriptina, fenoldopam, lisurida, naxagolida, pergolida e pramipexol. Será observado que o agonista de dopamina pode estar em forma de um sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, bromidrato de alentemol, mesilato de bromocriptina, mesilato de fenoldopan, cloridrato de naxagolida e mesilato de pergolida.
Em outra forma de realização, o composto objeto pode ser usado em combinação com um composto das classes de agentes neurolépticos de fenotiazina, tioxanteno, dibenzacepina heterocíclica, butirofenona, difenilbutilpiperidina e indolona. Alguns exemplos adequados de fenotiazinas incluem clorpromazina, mesoridazina, tioridazina, acetofenazina, flufenazina, perfenazina e trifluoperazina. Alguns exemplos adequados de tioxantenos incluem clorprotixeno e tiotixeno. Um exemplo de uma dibenzazepina é clozapina. Um exemplo de butirofenona é haloperidol. Um exemplo de difenilbutilpiperidina é pimozida. Um exemplo de indolona é molindolona. Outros agentes neurolépticos incluem loxapina, sulpirida e risperidona. Será observado que os agentes neurolépticos, quando são usados em combinação com o composto objeto, podem estar em forma de sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, cloridrato de clorpromazina, besilato de mesoridazina, cloridrato de tioridazina, maleato de acetofenazina, cloridrato de flufenazina, enatato de flurfenazina, decanoato de flufenazina, cloridrato de trifluoroperazina, cloridrato de tiotixeno, decanoato de haloperidol, succinato de loxapina e cloridrato de molindona. Perfenazina, clorprotixeno, clozapina, haloperidol, pimozida e risperidona são usadas comummente numa forma não salina.
Desse modo, o composto objeto pode ser usado em combinação com acetofenazina, alentemol, aripiprazol, amisulprida, benzhexol, bromocriptina, biperidén, clorpromazina, clorprotixeno, clozapina, diazepam, fenoldopam, flufenazina, haloperidol, levodopa, levodopa com benserazida, levodopa com carbidopa, lisurida, loxapina, mesoridazina, molindolona, naxagolida, olanzapina, pergolida, perfenazina, pimozida, pramipexol, quetiapina, risperidona, sulpirida, tetrabenazina, trihexifenidilo, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina ou ziprasidona.
Algumas condições patológicas ou distúrbios do sono potenciais para os quais os compostos da invenção podem ser úteis incluem potenciação da qualidade do sono; melhoria da qualidade do sono; aumento da manutenção do sono; aumento do valor que se calcula desde o tempo que um indivíduo dorme dividido entre o tempo em que um indivíduo trata de dormir; diminuição da latência ou início do sono (o tempo necessário para dormir); diminuir as dificuldades para conciliar o sono; aumento da continuidade do sono; diminuição do número de despertar durante o sono; diminuição dos despertar noturnos; diminuição do tempo acordado depois da aparição inicial de sono; aumento da quantidade total de sono; redução da fragmentação do sono; alteração do horário, frequência ou duração de episódios de sono REM; alteração do tempo, frequência ou duração dos episódios de sono de onda de lenta (isto é, as etapas 3 ou 4); aumento da quantidade e percentagem do sono na etapa 2; estimulação do sono de onda lenta; melhoria da atividade EEG-delta durante o sono; aumento do estado de alerta durante o dia; redução da sonolência diurna; tratamento ou redução da sonolência diurna excessiva; insónia; hipersónia; narcolepsia; sono interrompido; apneia do sono; desvelo; mioclonus noturno; interrupções do sono REM; descompensação horária; alterações do sono dos trabalhadores por turnos; disónias; terror noturno; insónias associadas à depressão, distúrbios emocionais/do estado de ânimo, assim como sonambulismo e enurese, distúrbios do sono que acompanham ao envelhecimento; agitação noturna por Alzheimer; condições patológicas associadas ao ritmo circadiano, assim como distúrbios mentais e físicos associados a viagens através de zonas horárias e com programas de trabalho por turnos com rotação; condições patológicas devido a fármacos que produzem reduções do sono REM como efeito secundário; síndromes que manifestam sono não reparador e dor muscular ou apneia do sono, que está associada a alterações respiratórias durante o sono; e condições patológicas que resultam de uma diminuição da qualidade de sono.
Os distúrbios por dor para os quais os compostos da invenção podem ser úteis incluem dor neuropática (tal como neuralgia pós-herpética, lesão nervosa, as "dinias", por exemplo, vulvodinia, dor do membro fantasma, avulsões da raiz, neuropatia diabética dolorosa, mononeuropatia traumática dolorosa, polineuropatia dolorosa); síndromes de dor central (causados potencialmente por quase qualquer lesão a qualquer nível do sistema nervoso); síndromes de dor pós-cirúrgica (por exemplo, síndrome pós-mastectomia, síndrome pós-toracotomia, dor do coto); dor de ossos e as articulações (osteoartrite), dor por movimentos repetitivos, dor dental, dor por cancro, dor miofascial (lesão muscular, fibromialgia); dor perioperatória (cirurgia geral, ginecológica), dor crónica, dismenorreia, assim como dor associada a angina, e dor inflamatória de diversas origens (por exemplo osteoartrite, artrite reumatoide, doença reumática, tenosinovite e gota), dor de cabeça, enxaqueca e cefaleia em ráfagas, dor de cabeça, hiperalgesia primária, hiperalgesia secundária, alodinia primária, alodinia secundária, ou outro tipo de dor causado por sensibilização central.
Os compostos da invenção também podem ser usados para tratar ou prevenir as disquinesias. Além disso, os compostos da invenção podem ser usados para diminuir a tolerância e/ou dependência a tratamento da dor com opioides, e para o tratamento de síndrome de abstinência de, por exemplo, álcool, opiáceos, e cocaína. 0 indivíduo ou paciente ao qual são administrados os compostos da presente invenção em geral é um ser humano, homem ou mulher, em que se deseja uma modulação alostérica de Ml, mas também pode incluir outros mamíferos, tais como cães, gatos, ratinhos, ratos, vacas, cavalos, ovelhas, coelhos, macacos, chimpanzés ou outros símios ou primatas, para os que se deseja o tratamento dos distúrbios indicados anteriormente.
Os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com um ou outros fármacos mais no tratamento de doenças ou condições patológicas para as quais têm utilidade os compostos da presente invenção, quando a combinação dos fármacos em conjunto é mais segura ou mais eficaz que qualquer dos fármacos sozinho. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com um ou outros fármacos mais que tratam, previnem, controlam, melhoram, ou reduzem o risco de efeitos secundários ou toxicidade dos compostos da presente invenção. Tais outros fármacos podem ser administrados, por meio de uma via e numa quantidade dos mesmos usada normalmente, de forma simultânea ou sequencial com os compostos da presente invenção. Por conseguinte, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem aquelas que contêm um ou mais princípios ativos, além dos compostos da presente invenção. As combinações podem ser administradas como parte de um produto de combinação de forma farmacêutica unitária, ou como um kit ou protocolo de tratamento em que um ou mais fármacos adicionais são administrados em formas de dosagem separadas, como parte de um regime de tratamento.
Alguns exemplos de combinações dos compostos da presente invenção incluem combinações com agentes anti-Alzheimer, por exemplo dimebon; inibidores de beta-secretase; compostos que estimulam a rota da α-secretase; agonistas 7 alfa nicotínicos tais como GT521, RG3487, AQ W051, AZD0328 e EVP 6124; ligandos ou ativadores de ADAM 10; inibidores da gama secretase e moduladores da gama secretase, tais como semagacest, tarenflurbilo e BMS 708163; inibidores da fosforilação de tau; inibidores do transporte de glicina; agonistas de LXR β; moduladores de conformação de ApoE4; antagonistas de NR2B; moduladores do recetor de andrógenos; bloqueadores da formação de oligómeros Αβ; agonistas de 5-HT4; antagonistas de 5-HT6; antagonistas de 5-HT1A, tais como lecozotan, GSK 742457, PRX 03140 e SAM 531; inibidores de p25/CDK5; antagonistas dos recetores NK1/NK3; inibidores da COX-2; inibidores da HMG-CoA redutase; os ΑΙΝΕ incluindo ibuprofeno; vitamina E; anticorpos antiamiloide (incluindo anticorpos monoclonais humanizados antiamiloide), tais como bapineuzumab; compostos anti-inflamatórios, tais como (R)-flurbiprofeno, nitroflurbiprofeno; agonistas de PPAR gamma, tais como pioglitazona e rosiglitazona; antagonistas do recetor CB-1 ou agonistas inversos do recetor CB-1; antibióticos tais como doxiciclina e rifampicina; antagonistas dos recetores da N-metil-D-aspartato (NMDA), tais como memantina, neramexano, CX 717 e LY 451395; inibidores da colinesterasa tais como galantamina, rivastigmina, donepezilo, tacrina, fenserina e ladostigilo; secretágogos de hormona do crescimento tais como ibutamoren, mesilato de ibutamoren, e capromorelina; antagonistas do recetor de histamina H3, tais como MK 0249, GSK 189254, BF 2649 e GSK 239512; agonistas de AMPA ou moduladores de AMPA; inibidores de PDE IV, tais como HT 0712 e EHT 202; inibidores de PDE10A; antagonistas e agonistas inversos de GABAa; inibidores de ΰ3Κ3β; agonistas nicotinicos neuronais; agonistas seletivos de Ml; inibidores de HDAC; e ligandos de quinase reguladores da afinidade dos microtúbulos (MARK); ou outros fármacos que influem em recetores ou enzimas que ou aumentam a eficácia, segurança, conveniência, ou reduzem os efeitos secundários não desejados ou a toxicidade dos compostos da presente invenção.
Alguns exemplos de combinações dos compostos incluem combinações com agentes para o tratamento de dor, por exemplo agentes anti-inflamatórios não esteroides, tais como aspirina, diclofenaco, duflunisal, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolac, naproxeno, oxaprozina, piroxicam, sulindac e tolmetina; inibidores da COX-2, tais como celecoxib, rofecoxib e valdecoxib; agonistas de CB-2 agonistas; antagonistas de VR-1; antagonistas do recetor de bradiguinina B 1; blogueadores e antagonistas dos canais de sódio; inibidores da óxido nitrico sintase (NOS) (incluindo inibidores de iNOS e nNOS); antagonistas do local de glicina, incluindo lacosamida; agonistas nicotinicos neuronais; antagonistas de NMDA; agentes de abertura dos canais de potássio; antagonistas dos recetores de AMPA/kainato; blogueadores dos canais de cálcio, tais como ziconotida; moduladores do recetor 10 de GABA-A (por exemplo, um agonista do recetor de GABA-A); inibidores de metaloproteases de matriz (MMP); agentes tromboliticos; analgésicos opioides, tais como codeína, fentanilo, hidromorfona, levorfarzol, meperidina, metadona, morfina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propoxifeno; factor inhibitorio de neutrófilos (NIF); pramipexol, ropinirol; anticolinérgicos; amantadina; inibidores da monoamina oxidasa B15 ("MAO-B"); agonistas ou antagonistas do recetor 5HT; antagonistas de mGlu5; agonistas alfa; agonistas nicotinicos neuronais; agonistas ou recetores de NMDA; antagonistas de NKI; inibidores seletivos da reabsorção de serotonina ("SSRI") e/ou inibidores seletivos da reabsorção de serotonina e norepinefina ("SSNRI"), tais como duloxetina; fármacos antidepressivos tricíclicos, moduladores de norepinefrina; lítio; valproato; gabapentina; pregabalina; rizatriptán; zolmitriptán; naratriptan e sumatriptan.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados em combinação com compostos úteis para melhorar a qualidade do sono e prevenir e tratar distúrbios do sono e alterações do sono, que incluem, por exemplo, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos, antipsicóticos, agentes anti-ansiedade, antihistamínicos, benzodiazepinas, barbitúricos, ciclopirrolonas, antagonistas de orexina, antagonistas alfa-1, agonistas de GABA, antagonistas de 5HT-2 que incluem antagonistas de 5HT-2A Janet agonistas de 5HT-2A/2C, antagonistas de histamina que incluem antagonistas de histamina H3, agonistas ingresos de histamina H3, imidazopiridinas, tranquilizantes menores, agonistas e antagonistas de melatonina, agentes melatonérgicos, outros antagonistas de orexina, agonistas de orexina, agonistas e antagonistas de proquineticina, pirazolopirimidinas, antagonistas dos canais de cálcio de tipo T, triazolopiridinas, e semelhantes, tais como: adinazolam, alobarbital, alonimid, alprazolam, amitriptilina, amobarbital, amoxapina, armodafinilo, APD-125, bentazepam, benzoctamina, brotizolam, bupropión, buspirona, butabarbital, butalbital, capromorelina, capurida, carbocloral, cloral betaina, hidrato de cloral, clordiazepóxido, clomipramina, clonazepam, cloperidona, clorazepato, cloretato, clozapina, conazepam, ciprazepam, desipramina, dexclamol, diazepam, dicloralfenazona, divalproex, difenhidramina, doxepina, EMD-281014, eplivanserina, estazolam, eszopiclona, etclorvinol, etomidato, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fluvoxamina, fluoxetina, fosazepam, gaboxadol, glutetimida, halazepam, hidroxizina, ibutamorén, imipramina, indiplón, litio, lorazepam, lormetazepam, LY-156735, maprotilina, MDL-100907, mecloqualona, melatonina, mefobarbital, meprobamato, metaqualona, metiprilona, midaflur, midazolam, modafinilo, nefazodona, NGD-2-73, nisobamato, nitrazepam, nortriptilina, oxazepam, paraldehido, paroxetina, pentobarbital, perlapina, perfenazina, fenelzina, fenobarbital, prazepam, prometazina, propofol, protriptilina, quazepam, ramelteón, reclazepam, roletamida, secobarbital, sertralina, suproclona, TAK-375, temazepam, tioridazina, tiagabina, tracazolato, tranilcipromaina, trazodona, triazolam, trepipam, tricetamida, triclofós, trifluoperazina, trimetozina, trimipramina, uldazepam, venlafaxina, zaleplon, zolazepam, zopiclona, zolpidem, e sais dos mesmos, e combinações dos mesmos, e semelhantes, ou o composto da presente invenção se pode administrar em conjunto com o uso de métodos físicos, tais como terapêutica de luz ou estimulação elétrica.
Em outra forma de realização, o composto objeto pode ser usado em combinação com levodopa (com ou sem um inibidor seletivo da descarboxilase extracerebral tal como carbidopa ou benserazida), anticolinérgicos tais como biperideno (opcionalmente como su sal de cloridrato ou lactato) e cloridrato de trihexifenidilo (benzhexol) , inibidores de COMT tais como entacapona, inibidores de MOA-B, antioxidantes, antagonistas do recetor de A2a adenosina, agonistas colinérgicos e agonistas do recetor de dopamina tais como alentemol, bromocriptina, fenoldopam, lisurida, naxagolida, pergolida e pramipexol. 0 termo "composição", conforme é utilizado no presente documento, pretende incluir um produto que compreende ingredientes específicos em quantidades ou proporções predeterminadas, assim como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação dos ingredientes específicos em as quantidades específicas. Este termo com respeito a uma composição farmacêutica pretende incluir um produto que compreende um ou mais ingredientes ativos, e um veículo opcional que compreende ingredientes inertes, assim como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação, complexação ou agregação de dois ou mais dos ingredientes, ou da dissociação de um ou mais dos ingredientes, ou de outros tipos de reações ou interações de um ou mais dos ingredientes.
Em geral, as composições farmacêuticas são preparadas por mistura uniforme e íntima do ingrediente ativo juntamente com um veículo líquido ou um veículo sólido finamente dividido ou ambos, e a seguir, se for necessário, dar forma ao produto na formulação desejada. Na composição farmacêutica, o composto ativo, que é um composto de fórmulas (I) a (VIII), inclui-se numa quantidade suficiente para produzir o efeito desejado no processo ou a condição das doenças. Portanto, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem qualquer composição preparada por mistura de um composto da presente invenção e um veiculo farmaceuticamente aceitável. 0 veiculo pode tomar uma ampla diversidade de formas dependendo da forma de preparação desejada para a administração, por exemplo, oral ou parentérica (incluindo intravenosa). Desse modo, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser apresentadas em forma de unidades discretas adequadas para administração oral tais como cápsulas, hóstias ou comprimidos que contêm cada um uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo. Além disso, as composições podem ser apresentadas em forma de um pó, em forma de grânulos, em forma de uma solução, em forma de uma suspensão num liquido aquoso, em forma de um liquido não aquoso, em forma de emulsão de óleo em água ou em forma de emulsão liquida de água em óleo. Além das formas de dosagem habituais expostas anteriormente, os compostos da invenção, ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, também podem ser administrados por meio de meios de libertação e/ou dispositivos de libertação controlada.
As composições farmacêuticas destinadas a utilização oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para o fabrico de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados entre o grupo que consiste em agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes e agentes conservantes com a finalidade de proporcionar preparações farmaceuticamente elegantes e saborosas. Os comprimidos podem conter o ingrediente ativo numa mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos que são adequados para o fabrico de comprimidos. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desagregantes, por exemplo, amido de milho, ou ácido alginico; agentes aglutinantes, por exemplo amido, gelatina ou goma arábica, e agentes lubrificantes, por exemplo estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem estar sem revestir ou podem ser revestidos por meio de técnicas conhecidas para atrasar a desagregação e a absorção no trato intestinal e proporcionar desse modo uma ação sustentada durante um período prolongado.
Pode ser preparado um comprimido que contém a composição da presente invenção por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes ou adjuvantes acessórios. Os comprimidos formados por compressão podem ser preparados comprimido, numa máquina adequada, o ingrediente ativo numa forma de fluxo livre tal como pó ou grânulos, opcionalmente misturado com um aglutinante, lubrificante, diluente inerte, tensioativo ou agente de dispersão. Os comprimidos formados por moldagem podem ser preparados moldando numa máquina adequada, uma mistura do composto em pó humedecido com um diluente líquido inerte. Cada comprimido contém preferentemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg do ingrediente ativo e cada oblea ou cápsula contém preferentemente de cerca de 0,1 mg a cerca de 500 mg do ingrediente ativo.
Também podem ser apresentadas composições para utilização oral em forma de cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulino, ou em forma de cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo é misturado com água e um meio aceitoso, por exemplo óleo de amendoim, parafina líquida, ou óleo de oliva.
Outras composições farmacêuticas incluem suspensões aquosas, que contêm os materiais ativos numa mistura com excipientes adequados para o fabrico de suspensões aquosas. Além disso, podem ser formuladas suspensões oleosas por suspensão do ingrediente ativo num óleo vegetal, por exemplo óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou num óleo mineral tal como parafina liguida. As suspensões oleosas também podem conter diversos excipientes. As composições farmacêuticas da invenção também podem estar em forma de emulsões de óleo em água, gue também podem conter excipientes tais como agentes edulcorantes e aromatizantes.
As composições farmacêuticas podem estar em forma de uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril, ou em forma de pós estéreis para a preparação extemporânea de tais soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Em todos os casos, a forma injetável final deve ser estéril e deve influir de forma eficaz para uma fácil aplicação com seringa. As composições farmacêuticas devem ser estáveis em as condições de fabrico e armazenamento; desse modo, preferentemente deveriam se conservar contra a ação contaminante de microrganismos tais como bactérias e fungos.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem estar numa forma adeguada para utilização tópica tal como, por exemplo, um aerossol, creme, pomada, loção, pó para pulverizar, ou semelhantes. Além disso, as composições podem estar numa forma adequada para utilização em dispositivos transdérmicos. Estas formulações podem ser preparadas por meio de métodos de processamento convencionais. Como exemplo, prepara-se um creme ou pomada por mistura de um material hidrófilo e água, juntamente com cerca de 5 % em peso a cerca de 10 % em peso do composto, para produzir um creme ou pomada gue tenha uma consistência desejada.
As composições farmacêuticas da presente invenção também podem estar numa forma adequada para administração rectal em que o veiculo é um sólido. É preferente que a mistura forme supositórios de dose individual. Alguns veiculos adequados incluem manteiga de cacau e outros materiais usados habitualmente na técnica. "Farmaceuticamente aceitável" significa que o veiculo, diluente ou excipiente deve ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial para o recetor da mesma.
Deve ser entendido que a expressão "administração de" ou o termo "administrar" um composto significa proporcionar um composto da invenção ao indivíduo com necessidade de tratamento numa forma que possa ser introduzido no corpo do individuo numa forma terapeuticamente útil e uma quantidade terapeuticamente útil, incluindo, mas não limitado a: formas farmacêuticas orais, tais como comprimidos, cápsulas, xaropes, suspensões, e semelhantes; formas farmacêuticas injetáveis, tais como IV, IM, ou IP, e semelhantes; formas farmacêuticas transdérmicas, incluindo cremas, geleias, pós, ou pensos; formas farmacêuticas bucais; pós, pulverizações, e suspensões para inalação, e semelhantes; e supositórios rectais.
As expressões "quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade do composto objeto que produzirá a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou ser humano que espera o investigador, veterinário, médico ou outro clinico.
Conforme é utilizado no presente documento, o termo "tratamento" ou "tratar" significa qualquer administração de um composto da presente invenção e inclui (1) inibir a doença num animal que experimenta ou apresenta a patologia ou sintomatologia da doença (isto é, deter o desenvolvimento adicional da patologia e/ou a sintomatologia), ou (2) melhorar a doença num animal que experimenta ou apresenta a patologia ou sintomatologia da doença (isto é, reverter a patologia e/ou a sintomatologia).
As composições que contêm os compostos da presente invenção podem ser apresentadas de forma conveniente numa forma farmacêutica unitária e podem ser preparadas por meio de qualquer dos métodos bem conhecidos na técnica de farmácia. A expressão "forma farmacêutica unitária" significa uma dose individual em que se combinam todos os ingredientes ativos e inativos num sistema adequado, de modo que o paciente ou a pessoa que administra o fármaco ao paciente pode abrir uma embalagem ou contentor individual com o conteúdo completo da dose no mesmo, e não tem que misturar nenhum componente de dois ou mais contentores ou embalagens. Alguns exemplos habituais de formas farmacêuticas unitárias são comprimidos ou cápsulas para administração oral, viais de dose individual para injeção, ou supositórios para administração rectal. A lista de formas farmacêuticas unitárias não pretende de nenhum modo ser limitante, mas unicamente representar exemplos habituais de formas farmacêuticas unitárias
As composições que contêm os compostos da presente invenção podem ser apresentadas de forma conveniente em forma de um kit, por meio do qual dois ou mais componentes, que podem ser ingredientes ativos ou inativos, veiculos, diluentes, e semelhantes, são proporcionados com instruções para a preparação da forma farmacêutica real por parte do paciente ou a pessoa que administra o fármaco ao paciente. Tais kits podem ser proporcionados com todos os materiais e ingredientes necessários contidos nos mesmos, ou podem conter instruções para usar ou preparar materiais componentes que devem ser obtidos de forma independente por parte do paciente ou a pessoa que administra o fármaco ao paciente.
Quando se trata ou melhora um distúrbio ou doença para o qual são indicados os compostos da presente invenção, são obtidos resultados geralmente satisfatórios quando os compostos da presente invenção são administrados com uma dose diária de cerca de 0,1 mg a cerca de 100 mg por kg de peso corporal do animal, preferentemente administrados em forma de uma dose diária individual ou em dose divididas de duas a seis vezes ao dia, ou em forma de libertação sustentada. A dosagem diária total é de cerca de 1,0 mg a cerca de 2000 mg, preferentemente de cerca de 0,1 mg a cerca de 2 0 mg por kg de peso corporal. No caso de um ser humano adulto de 7 0 kg, a dose diária total será geralmente de cerca de 7 mg a cerca de 1400 mg. Este regime de dosagem pode ser ajustado para proporcionar a resposta terapêutica ótima. Os compostos podem ser administrados num regime de 1 a 4 vezes ao dia, preferentemente uma vez ou duas vezes ao dia. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com os materiais de veiculo para produzir uma forma farmacêutica individual variará dependendo do hospedeiro tratado e a via particular de administração. Por exemplo, uma formulação destinada para a administração oral a seres humanos pode conter de forma conveniente de cerca de 0,005 mg a cerca de 2,5 g de agente ativo, formado num composto com uma quantidade apropriada e conveniente de material de veiculo. As formas farmacêuticas unitárias conterão geralmente de cerca de 0,005 mg a cerca de 1000 mg do ingrediente ativo, pelo geral 0,005, 0, 01 mg, 0,0 5 mg, 0,2 5 mg, 1 mg, 5 mg, 2 5 mg, 5 0 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg ou 1000 mg, administradas uma vez, duas vezes ou três vezes ao dia.
No entanto, deve ser entendido que o nível de dosagem e a frequência de dosagem específicos para qualquer paciente particular pode ser variado e dependerá de uma diversidade de fatores que incluem a atividade do composto específico utilizado, a estabilidade metabólica e a duração da ação desse composto, a idade, peso corporal, estado geral de saúde, sexo, dieta, a via e momento de administração, a taxa de excreção, a combinação de fármacos, a gravidade da condição patológica particular, e o hospedeiro que experimenta a terapêutica.
Os compostos da invenção podem ser preparados de acordo com os seguintes Esquemas de reação, em que as variáveis são como foram definidas anteriormente ou derivam, usando materiais de partida facilmente disponíveis, de reagentes e produtos sintéticos convencionais. É possível usar variantes que os peritos habituais na especialidade da síntese orgânica conhecem em si mesmas, mas que não se mencionam com mayor detalhe. A presente invenção também proporciona um método para a síntese de compostos úteis como compostos intermediários na preparação dos compostos da invenção.
Esquema 1
A quinolina AI disponível comercialmente pode ser convertida no bromuro A2 usando um reagente tal como oxibrometo de fósforo num solvente tal como tolueno e/ou acetonitrilo (Esquema 1) . A hidrólise de A2 usando uma base tal como hidróxido de sódio num solvente tal como THF e/ou metanol proporciona o ácido carboxilico A3. A formação da ligação amida com (15,25)-2-hidroxi-amino-ciclohexano usando um reagente de acoplamento tal como BOP (hexafluorofosfato de benzotriazoliloxitris(dimetilamino)fosfónio) proporciona A4 . 0 acoplamento cruzado de Negishi de A4 com o reagente de zinco apropriado usando um catalisador tal como paládio-tetraquis(trifenilfosfina) num solvente tal como THF proporciona o Exemplo 1.
Os Exemplos 10 e 11 podem ser preparados de forma similar ao Esquema 1, exceto em que (15,25)-2-hidroxi-aminociclohexano é substituído com (35, 45)-3-aminotetrahidro-2ií-piran-4-ol e (3R, 4S) -4-aminotetrahidro-2ií-piran-3-ol, respetivamente.
Como pode ser observado no Esquema 2, o Exemplo 2 pode ser preparado através de acoplamento cruzado de Negishi do Exemplo 1 com o reagente de zinco apropriado usando um catalisador tal como PdCl2(dppf) num solvente tal como THF.
0 composto intermédio A4 pode ser convertido no N-óxido Cl usando um oxidante tal como ácido meta-cloroperbenzoico num solvente tal como diclorometano. 0 acoplamento cruzado de Negishi de Cl com o reagente de zinco apropriado usando um catalisador tal como paládio-tetraquis(trifenilfosfina) num solvente tal como THF proporciona o Exemplo 3 (Esquema 3).
Esquema 4
0 Exemplo 1 pode experimentar um acoplamento cruzado de Suzuki usando um ácido borónico tal como ácido ciclopropano borónico, um metal de transição tal como paládio, um ligando tal como tri-ciclohexilfosfina, uma base tal como fosfato de potássio num solvente tal como dioxano para proporcionar o Exemplo 4.
Esquema S
Como é mostrado no Esquema 5, o Exemplo 1 também pode ser convertido no Exemplo 7 usando um nucleófilo tal como tiometoxido sódio num solvente tal como DMSO.
Esquema 6
No Esquema 6, 13 pode ser preparado usando a abordagem descrita no Esquema 4. A conversão do grupo hidroxilo de 13 no fluoreto pode ser efetuada usando fluoreto de perfluorobutanosulfonilo e fluoridrato de trietilamina num solvente tal como THF na presença de trietilamina para proporcionar o Exemplo 9.
Alternativamente, os compostos podem ser preparados como é mostrado no Esquema 7. A redução do éster Ml com um agente redutor tal como hidreto de litio e alumínio num solvente como THF proporciona M2 que pode ser convertido no brometo M3 com um reagente tal como brometo de tionilo num solvente tal como diclorometano. 0 acoplamento de Suzuki de K4, que pode ser preparado a partir de A2 do Esquema 1, com M3 usando um reagente tal como paládio-tetraquis(trifenilfosfina) num solvente tal como THF proporciona M4. A hidrólise do éster usando uma base tal como hidróxido de sódio proporciona M5. Finalmente, o acoplamento de M5 com uma amina tal como (3R, 4S)-4-aminotetrahidro-2fí-piran-3-ol com um reagente tal como BOP (hexafluorofosfato de benzotriazoliloxitris(dimetilamino)fosfónio) na presença de uma base tal como trietilamina produce o Exemplo 13.
No presente documento se ilustran diversos métodos para preparar os compostos da presente invenção nos esquemas e exemplos. Os materiais de partida são preparados de acordo com procedimentos conhecidos na técnica ou como é ilustrado no presente documento. Os seguintes exemplos são proporcionados para que a invenção possa ser compreendida em maior profundidade. EXEMPLO 1 4-[(6-Cloropiridin-3-il)metil]-N-[(1S,2S)-2-hidroxicic lohexil]quinolina-2-carboxamida
Uma solução de 4-hidroxiquinolina-2-carboxilato de etilo (10,0 g, 46,0 mmol) e oxibrometo de fósforo (13,2 g, 46.0 mmol) em 100 ml de tolueno e 10,0 ml de acetonitrilo foi aquecido a 75 °C durante 1,5 h. A mistura de reação foi arrefecida a temperatura ambiente, foi extinta lentamente com água, e foi extraída com acetato de etilo. A fração orgânica foi lavada com solução salina saturada, foi seca sobre sulfato de sódio, foi filtrada, e foi concentrada. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com 0-50 % de acetato de etilo em hexanos para proporcionar 4-bromoquinolina-2-carboxilato de etilo que deu um ião de massa (ES +) de 280,1 (79Br) para M+H+. A uma solução do composto anterior (1,0 g, 3,6 mmol) em 7.0 ml de metanol e 7,0 ml de THF foi adicionado NaOH a 1 N aquoso (3, 6 ml, 3, 6 mmol) . Foi formado um precipitado branco imediatamente. A suspensão resultante foi acidificada com HC1 a 1 N aquoso. A mistura de reação foi extraída com cloreto de metileno, foi seca sobre sulfato de sódio, foi filtrada, e foi concentrada para proporcionar ácido 4-bromoquinolina-2-carboxílico que deu um ião de massa (ES+) de 254,1 (81Br) para M+H+. A uma solução do composto anterior (1,5 g, 6,0 mmol) em 30 ml de cloreto de metileno foram adicionados (IS,2S)-2-aminociclohexanol (0,82 g, 7,1 mmol), hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-iloxi)tris(dimetilamino)fosfónio (BOP) (3,4 g, 7,7 mmol), e trietilamina (2,48 ml, 17,9 mmol). A reação foi agitada a temperatura ambiente durante 16 h, foi diluída com CH2CI2, foi lavada duas vezes com água, foi seca sobre sulfato de sódio, foi filtrada, e foi concentrada. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com um 0-70 % de acetato de etilo em hexanos para proporcionar 2,0 g (95 %) de 4-bromo-N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]quinolina-2-carboxam ida que deu um ião de massa (ES + ) de 349, 2 (79Br) para M+H+.
Ao composto anterior (0,44 g, 1,3 mmol) e paládio-tetraquis(trifenilfosfina) (0,15 g, 0,13 mmol) foi adicionado cloreto de (2-cloro-5-piridil)metilzinco (12,5 ml, 0,5 M em THF) . A mistura de reação foi aquecida a 90 °C durante 4 h, foi arrefecida a temperatura ambiente, e foi extinta com cloreto de amónio saturado aquoso. A reação foi extraída duas vezes com acetato de etilo, foi lavada com solução salina saturada, foi seca sobre sulfato de sódio, foi filtrada, e foi concentrada. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com 10-85 % de acetato de etilo em hexanos para proporcionar o composto do título. Este material foi submetido a purificação adicional por meio de HPLC em fase inversa para proporcionar o composto do título que deu um ião de massa (ES + ) de 396, 1485 para M+H+. RMN !H (400 MHz, CDCls) δ 8,35 (s, 1H) , 8,25 (da, J = 7,5 Hz, 1H) , 8,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,77 (t, <J = 7,4 Hz, 1H) , 7,62 (t, J = 7, 8 Hz, 1H) , 7,39 (dd, J= 2,4, 8,2 Hz, 1H) , 7,22 (d, J= 8,2 Hz, 1H) , 4,48 (s, 2H) , 3,88 (m, 1H) , 3,58 (m, 1H) , 3,29 (s a, 1H) , 2,15 (m, 2H) , 1,81 (m, 2H) , 1,52-1,37 (m, 4H) . EXEMPLO 2 N-[(IS,2S)-2-Hidroxiciclohexil]_4-[(6-metilpiridin-3-i 1) metil]quinolina-2-carboxamida
A uma solução do Exemplo 1 (94 mg, 0,237 mmol) e
PdCl2 (dppf) (18 mg, 0, 047 mmol) em THF (1 ml) a temperatura ambiente foi adicionado ZnMe2 em tolueno (1,2 M, 0,4 ml). A mistura de reação foi agitada a 50 °C durante 2 h. Foi adicionada uma segunda porção de ZnMe2 (0,6 ml) e PdCl2(dppf) (18 mg) . A reação foi aquecida a 50 °C durante 3 h, foi arrefecida e foi extinta com NaHC03 aquoso sat. A mistura foi extraída com EtOAc, foi seca sobre Na2S04, foi filtrada e foi concentrada. A purificação por meio de HPLC em fase inversa (coluna C-18, 5-90 % de MeCN em H2O contendo ambos 0,05 % de TFA) proporcionou o composto do título. RMN ΤΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,46 (d, J= 2,0 Hz, 1H) , 8,27 (d, J= 7,6 Hz, 1H) , 8,13 (s, 1H) , 8,13 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 8,02 (d, J= 7,6 Hz, 1H) , 7,75 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,60 (d, J=7,6, 1H) , 7,30 (dd, J=2,4, 8,0 Hz, 1H) , 7,04 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 4,45 (s, 2H) , 3,92-3,84 (m, 1H), 3,61-3,57 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,17-2,12 (m, 2H), 1,82-1,79 (m, 2H) , 1,54-1,23 (m, 4H) . HRMS (ES) [M+l] + calculado para C23H25N3O2: 376,2020, encontrado: 376,2010. EXEMPLO 3 1-Óxido de 4-[ (6-cloropiridin-3-il)metil]-N- [(IS,2S)-2-hidroxiciclohex il]quinolina-2-carboxamida
Preparou-se 4-bromo-N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]quinolina-2-carboxam ida como é descrito no Exemplo 1. A uma solução de 4-bromo-N-[(IS, 2S)-2-hidroxiciclohexil]quinolina-2-carboxam ida (0,20 g, 0,57 mmol) em 3,0 ml de CH2CI2 a temperatura ambiente foi adicionado ácido 3-cloroperbenzoico (0,20 g, 1,15 mmol). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 18 h. Foi adicionada uma quantidade adicional de ácido 3-cloroperbenzoico (0,20 g, 1,15 mmol) à mistura de reação e foi agitada a temperatura ambiente durante um período adicional de 18 h. A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo resultante foi submetido a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com um 0-75 % de acetato de etilo em hexanos para proporcionar 1-óxido de 4-bromo-N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]quinolina-2-carboxam ida que deu um ião de massa (ES+) de 367,1 para (81Br) para M+H+.
Ao composto anterior (0,05 g, 0,14 mmol) e paládio-tetraquis(trifenilfosfina) (0,03 g, 0,03 mmol) foi adicionado cloreto de (2-cloro-5-piridil)metilzinco (1,4 ml, 0,5 M em THF) . A mistura de reação foi aquecida a 90 °C durante 5 h, foi arrefecida a temperatura ambiente e foi concentrada. O resíduo resultante foi submetido a purificação por meio de HPLC em fase inversa. O material isolado foi purificado a seguir por meio de TLC preparativa (acetato de etilo/ CH2CI2 2:1) para proporcionar o composto do título que deu um ião de massa (ES + ) de 412,1424 para M+H+. RMN Ή (400 MHz, CDCI3) δ 11,75 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 8,85 (d, J= 8,6 Hz, 1H) , 8,35 (d, J=2,4 Hz, 1H) , 8,28 (s, 1H) , 7,91 (d, J= 8,2 Hz, 1H) , 7,84 (m, 1H) , 7,72 (m, 1H) , 7,41 (dd, J= 2,6, 8,3 Hz, 1H) , 7,24 (d, J= 8,2 Hz, 1H) , 4,42 (s, 2H), 3,98-3,91 (m, 1H) , 3, 65-3, 56 (m, 1H) , 3,20 (d, J= 4,2 Hz, 1H) , 2,16-2,12 (m, 2H) , 1,78 (m, 2H) , 1,50-1,30 (m, 4H) . EXEMPLO 4 4-[ (6-Ciclopropilpiridin-3-il) metil]-N-[ (1,2)-2-hidrox iciclohexil]quinolina-2-carboxamida
Preparou-se 4-[ (6-cloropiridin-3-il)metil]-N- [(1S,2S)-2-hidroxiciclohex il] quinolina-2-carboxainida como é descrito no Exemplo 1. A um frasco de micro-ondas que continha 4-[ (6-cloropiridin-3-il)metil]-N- [(IS,2S)-2-hidroxiciclohex il]quinolina-2-carboxamida (A) (40 mg, 0,10 mmol), ácido ciclopropilborónico (0,01 g, 0,13 mmol), Pd2(dba)3 (1,4 mg, 1,5 μιτιοί) , triciclohexilfosfina (2,8 mg, 10 pmol) , e fosfato de potássio tribásico (75 mg, 0,35 mmol) foram adicionados 0,53 ml de tolueno/água (20:1). A solução resultante foi desgaseificada durante 10 minutos. A reação foi aquecida a 140 °C em micro-ondas durante 30 min. A mistura de reação foi extraída com CH2CI2, foi seca sobre sulfato de sódio, foi filtrada, e foi concentrada. O resíduo resultante foi submetido a purificação por meio de HPLC em fase inversa para proporcionar o composto do título que deu um ião de massa (ES + ) de 402,2178 para M+H+. RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,87 (d, J = 2,10 Hz, 1H) , 8,25 (d, J = 7,60 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H) , 7,93 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,80 (t, J= 7,1 Hz, 1H) , 7,76 (dd, J = 2,2, 8,7 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 4,57 (s, 2H) , 3, 93-3, 85 (m, 1H) , 3, 62-3, 56 (m, 1H), 2,54-2,47 (m, 1H), 2,16-2,13 (m, 2H), 1,83-1,80 (m, 2H), 1,54-1,32 (m, 6H) , 1,16-1,07 (m, 2H) . EXEMPLO 5 N- [(IS,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-{[6-(1-metil-lH-pira zol-4-il)piridin-3-il]metil}quinolina-2-carboxamida
Preparou-se 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohex il]quinolina-2-carboxamida como é descrito no Exemplo 1. A um frasco de micro-ondas que continha 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohex il]quinolina-2-carboxamida (A) (100 mg, 0,25 mmol), l-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 h-pirazol (63 mg, 0,30 mmol), Pd2(dba)3 (2,3 mg, 2,5 pmol) , e triciclohexilfosfina (1,7 mg, 6,1 pmol) foram adicionados 0,84 ml de dioxano e 0,34 ml de fosfato de potássio tribásico aquoso a 1,7 M. A reação foi aquecida a 140 °C num reator de micro-ondas durante 1 h. A mistura de reação foi extraída com acetato de etilo, foi seca sobre sulfato de sódio, foi filtrada, e foi concentrada. O resíduo resultante foi submetido a purificação por meio de HPLC em fase inversa para proporcionar o composto do titulo que deu um ião de massa (ES + ) de 442,2241 para M+Ht RMN Ή (400 MHz, CDCI3) δ 8,49 (d, J= 2,0 Hz, 1H) , 8,27 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H) , 8,14 (d, J= 8,6, 1H) , 8,04 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 7,88 (d, J= 9,7 Hz, 2H) , 7,75 (t, J= 7,1 Hz, 1H), 7,60 (t, J= 1,1 Hz, 1H) , 7,39 (dd, J= 2,0, 8,1 Hz, 1H) , 7,33 (d, J= 8,2 Hz, 2H) , 4,48 (s, 2H) , 3,94 (s, 3H) , 3,91-3,84 (m, 1H) , 3,58 (m, 1H) , 3,38 (s a, 1H) 2,16-2,13 (m, 2H) , 1, 92-1,79 (m, 2H) , 1,52-1,31 (m, 4H) . EXEMPLO 6 N-[(15,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-(piridin-3-ilmetil)q uinolina-2-carboxamida
Preparou-se 4 - [ (6-cloropiridin-3-il)metil]-N- [(1S,25)-2-hidroxiciclohex il]quinolina-2-carboxamida como é descrito no Exemplo 1. A uma solução de 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohex il] quinolina-2-carboxamida (A) (0,15 g, 0,38 mmol) em 3,5 ml de acetato de etilo e algumas gotas de metanol para aumentar a solubilidade foram adicionados trietilamina (0,053 ml, 0,38 mmol) e paládio sobre carbono (10 % em moles) . A mistura de reação foi colocada numa atmosfera de H2 (g) com um globo durante 18 h. A mistura de reação foi filtrada através de Celite, foi lavada com um excesso de metanol, e foi concentrada. 0 residuo resultante foi submetido a purificação por meio de HPLC em fase inversa para proporcionar o composto do titulo que deu um ião de massa (ES +) de 362, 1866 para M+H+. RMN Ή (400 MHz, CDCls) δ 8,58 (s, 1H) , 8,49 (dd, J= 1,3,4,8 Hz, 1H) , 8,27 (d, J= 7,7 Hz, 1H) , 8,17 (s, 1H) , 8,15 (dd, J= 0,7, 8,6 Hz, 1H) , 8,01 (d, J" = 7, 9 Hz, 1H) , 7,78-7,74 (m, 1H) , 7, 63-7,52 (m, 1H) , 7,44-7,42 (m, 1H) , 7,19 (dd, J=4,9, 7,9 Hz, 1H) , 4,51 (s, 2H) , 3, 93-3, 84 (m, 1H) , 3, 62-3,54 (m, 1H) , 3,36 (d, J= 4,2, 1H) , 2,17-2,12 (m, 2H) 1,82-1,79 (m, 2H) , 1,52-1,34 (m, 4H) . EXEMPLO 7 N-[(15,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-{[6-(metilsulfanil)p iridin-3-il]metil}quinolina-2-carboxamida
Preparou-se 4-[ (6-cloropiridin-3-il) metil]-N- [ (IS,2S)-2-hidroxiciclohex il]quinolina-2-carboxamida como é descrito no Exemplo 1.
Num frasco de micro-ondas que continha 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohex il]quinolina-2-carboxamida (A) (40 mg, 0,10 mmol) e
tiometóxido de sódio (25 mg, 0,30 mmol) foram adicionados 0,5 ml de DMSO. A mistura de reação foi aquecida a 120 °C durante 3 h. A mistura de reação foi diluida com acetato de etilo, foi lavada com água, foi lavada com salmoura, foi seca sobre sulfato de sódio, foi filtrada, e foi concentrada. 0 residuo resultante foi submetido a purificação por meio de HPLC em fase inversa para proporcionar o composto do titulo que deu um ião de massa (ES + ) de 408,1743 para M+H+. RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,54 (s, 1H) , 8,31 (d, J= 7,6 Hz, 1H) , 8,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,00 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,77 (t, J= 8,2 Hz, 1H), 7,63 (t, J= 8,3 Hz, 1H) , 7,39 (d, J= 8,3 Hz, 1H) , 7,16 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 4,47 (s, 2H) , 3,87 (m, 1H) , 3,61 (m, 1H) , 2,58 (m, 3H) , 2,14 (m, 2H) , 1,81 (m, 2H) 1,53-1,31 (m, 4H) . EXEMPLO 8 N- [ (1S, 25) -2-Hidroxiciclohexil] -4-{ [6-(1-metil-lH-pira zol-4-il)-l-oxidopiridin-3-il]metil}quinolina-2-carboxamida
Num frasco de micro-ondas que continha (6-cloropiridin-3-il)metanol (Hl) (0,25 g, 1,7 mmol), l-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 h-pirazol (63 mg, 0,30 mmol), Pd2(dba)3 (16 mg, 0,02 mmol), e triciclohexilfosfina (12 mg, 0,04 mmol) foram adicionados 7.0 ml de dioxano e 2,3 ml de fosfato de potássio tribásico aquoso a 1,7 Μ. A reação foi aquecida a 140 °C num reator de micro-ondas durante 1,1 h. A mistura de reação foi extraída com acetato de etilo, foi seca sobre sulfato de sódio, foi filtrada, e foi concentrada. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com 0-15 % de metanol em cloreto de metileno para proporcionar [6-(1-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]metanol (H2) que deu um ião de massa (ES+) de 190,2 para M+H+. A uma solução do composto anterior (0,20 g, 1,0 mmol) em 2.0 ml de CH2CI2 foi adicionado brometo de tionilo (0,10 ml, 1,2 mmol) . A mistura de reação foi agitada durante 3 h a temperatura ambiente e foi extinta cuidadosamente com bicarbonato de sódio aquoso saturado. As fases resultantes foram separadas, e a parte aquosa foi extraída duas vezes com CH2CI2. A parte orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio, foi filtrada, e foi concentrada para proporcionar 5-(bromometil)-2-(1-metil-lH-pirazol-4-il)piridina (H3) em forma de um sólido branco que deu um ião de massa (ES + ) de 252,1 (79Br) para M+H+. A uma solução do composto anterior (0,05 g, 0,20 mmol) em 0,5 ml CH2CI2 foi adicionado ácido 3-cloroperbenzoico (0,04 g, 0,24 mmol). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 3 h, e a mistura de reação foi diluída com CH2CI2, foi lavada com água, foi lavada com salmoura, foi seca sobre sulfato de sódio, foi filtrada, e foi concentrada para proporcionar 1-óxido de 5-(bromometil)-2-(1-metil-lH-pirazol-4-il)piridina (H4) em forma de um sólido branco que deu um ião de massa (ES + ) de 270,2 (81Br) para M+H+.
Preparou-se 4-bromo-2V- [ (1S, 2 S) -2-hidroxiciclohexil ] quinolina-2-carboxam ida (A4) como é descrito no Exemplo 1. A um frasco de micro-ondas que continha 4- bromo-iV- [ (IS, 2S) -2-hidroxiciclohexil] quinolina-2-carboxam ida (A4) (0,18 g, 0,52 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,14 g, 0,57 mmol), acetato de potássio (0,10 g, 1,0 mmol), e aducto de PdCl2 (dppf)-CH2CI2 (21 mg, 0,03 mmol) foram adicionados 4,0 ml de tolueno. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C durante 18 h. A mistura de reação foi filtrada através de Celite, foi lavada com acetato de etilo, e foi concentrada para proporcionar N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil-3-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3, 2-dioxaborolan-2-il)quinolina-2-carboxamida (H5) que deu um RMN de protón consistente com a teoria.
Num frasco de micro-ondas que continha o composto anterior (50 mg, 0,13 mmol), 1-óxido de 5- (bromometil)-2-(l-metil-lH-pirazol-4-il)piridina (H4) (41 mg, 0,15 mmol), carbonato de césio (120 mg, 0,38 mmol), e aduto de PdCl2 (dppf) -CH2CI2 (10 mg, 0,01 mmol) foram adicionados 1, 4 ml de THF e 140 μΐ de água. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C durante 18 h. A mistura de reação foi arrefecida a temperatura ambiente, foi extinta com água, foi extraída com acetato de etilo, foi seca sobre sulfato de sódio, foi filtrada, e foi concentrada. O resíduo resultante foi submetido a purificação por meio de HPLC em fase inversa para proporcionar o composto do título com impurezas. Este material foi submetido a purificação adicional por meio de cromatografia sobre gel de sílica eluindo com 0-10 % de metanol em cloreto de metileno para proporcionar o composto do título que deu um ião de massa (ES + ) de 458,2197 para M+H+. RMN ΤΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,82 (s, 1H), 8,26 (d, J= 7,3 Hz, 1 H) , 8,21 (s, 1 H) , 8,17 (d, J= 8,5 Hz 1 H), 8,15 (s, 1H), 7,96 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H) , 7,77 (td, J= 1,2 Hz, 6,9 Hz, 1H) , 7,62 (td, J = 1,2, 6,9 Hz, 1H) , 7,54 (d, J= 8,4 Hz, 2H) , 7,06 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H) , 3,96 (s, 3H) , 3, 94-3, 86 (m, 1H) , 3,63-3,57 (m, 1H), 3,32 (d, J=3,l Hz, 1H) , 2,16 (m, 2H) , 1,81 (m, 2H) , 1,53-1,32 (m, 4H). EXEMPLO 9 N- [(IS,2S)-2-Fluorociclohexil]-4-{ [6-(1-metil-lH-piraz ol-4-il)piridin-3-il]metil}quinolina-2-carboxamida
Preparou-se ácido 4-bromoquinolina-2-carboxílico (A3) como é descrito no Exemplo 1. A uma solução do ácido 4-bromoquinolina-2-carboxílico (A3) (0,10 g, 0,40 mmol) em 2,0 ml de CH2CI2 foram adicionados cloreto de (cis)-2-hidroxiciclohexano-aminio (0,12 g, 0,80 mmol), reagente BOP (0,35 g, 0,80 mmol), e trietilamina (0,16 ml, 1,2 mmol). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 16 h, foi diluida com CH2CI2, foi lavada com água, foi seca sobre sulfato de sódio, foi filtrada, e foi concentrada. O residuo resultante foi submetido a cromatografia sobre gel de silica eluindo com um 0-60 % de acetato de etilo em hexanos para proporcionar 4-bromo-W- [(cis)-2-hidroxiciclohexil]quinolina-2-carboxamid a (II) que deu um ião de massa (ES + ) de 349, 2 (79Br) para M+H+. A uma mistura do composto anterior (0,12 g, 0,35 mmol) e paládio-tetraquis(trifenilfosfina) (0,40 g, 0,04 mmol) foi adicionado cloreto de (2-cloro-5-piridil)metilzinco (3,5 ml, 0,5 M em THF) . A mistura de reação foi aquecida a 90 °C durante 4 h, foi arrefecida a temperatura ambiente, e foi extinta com cloreto de amónio saturado aquoso. A reação foi extraída três vezes com CH2CI2, foi lavada com salmoura, foi seca sobre sulfato de sódio, foi filtrada, e foi concentrada. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com um 0-100 % de acetato de etilo em hexanos para proporcionar 4-[ ( 6-cloropiridin-3-il)metil]-N-[ (cis)-2 hidroxiciclohexil]quinolina-2-carboxamida (12) que deu um ião de massa (ES+) de 396,4 para M+H+. Num frasco de micro-ondas que continha o composto anterior (130 mg, 0,33 mmol), l-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-lh-p irazol (82 mg, 0,40 mmol), Pd2(dba)3 (3,0 mg, 3,3 pmol), e triciclohexilfosfina (2,2 mg, 7,9 pmol) foram adicionados 1,3 ml de dioxano e 0,44 ml de fosfato de potássio tribásico aquoso 1,7 Μ. A reação foi aquecida a 140 °C num micro-ondas durante 1,1 h. A mistura de reação foi extraída com acetato de etilo, foi seca sobre sulfato de sódio, foi filtrada, e foi concentrada. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com um 0-100 % de acetato de etilo em hexanos para proporcionar composto 13 que deu um ião de massa (ES+) de 442,5 para M+H+. A uma solução do composto anterior (130 mg, 0,29 mmol) em 1,2 ml de THF foram adicionados TEA (0,25 ml, 1,76 mmol), fluoreto de perfluoro-l-butanosulfonilo (PBSF) (0,11 ml, 0,59 mmol), e trifluorhidrato de trietilamina (0,096 ml, 0,59 mmol). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 24 h. Foram adicionados quantidades adicionais de PBSF (0,11 ml, 0,59 mmol) e trifluorhidrato de trietilamina (0,096 ml, 0,59 mmol), e a mistura de reação foi aquecida a 50 °C durante 24 h. Foram adicionados quantidades adicionais de PBSF (0,11 ml, 0,59 mmol) e trifluoridrato de trietilamina (0,096 ml, 0,59 mmol), e a mistura de reação foi aquecida a 50 °C durante 24 h. A mistura de reação foi diluída com CH2CI2, foi lavada três vezes com água, foi seca sobre sulfato de sódio, foi filtrada, e foi concentrada. O resíduo resultante foi submetido a purificação por meio de HPLC em fase inversa para proporcionar o composto do título que deu um ião de massa (ES+) de 444,2192 para M+H+. RMN Ή (400 MHz, CDCI3) δ 8,50 (s, 1H) , 8,31 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 8,20 (s, 1H) , 8,14 (d, J = 8, 6, 1H) , 8,03 (d, J= 8,5 Hz, 1H) , 7,88 (d, J=10,2 Hz, 2H), 7,74 (t, J= 7,0 Hz, 1H), 7,59 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 7,40 (m, 1H) , 7,36 (m, 2H) , 4,60 (m, 1H) , 4,49 (m, 2H) , 4,15 (m, 1H) , 3,94 (s, 3H), 2,26-2,16 (m, 2H) 1,90-1,66 (m, 3H), 1,48-1,38 (m, 3H) . EXEMPLO 10 N- [(3S,4S)-4-Hidroxitetrahidro-2H-piran-3-il]-4-{[6—(1 -metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]metil}quinolina-2-carbo xamida
Síntese de (3S, 4S) -3-aminotetrahidro-2fí-piran-4-ol.
Uma solução de 4,4-dimetoxidihidro-2fí-piran-3 (4H) -ona (172 g, 1,07 mol, veja-se o Exemplo 1) em 310 ml de tolueno foi agitada em tolueno durante 30 min, e a seguir foi extraída 3 x com água (270 ml). À solução aquosa foi adicionado dihidrogenofosfato de potássio (14,1 g, 0,104 mol), formiato de sódio (55,1 g, 0,810 mol), e L-alanina (72,2 g, 0,810 mol) . O pH foi ajustado a 7,8 com NaOH 5 N, e foram adicionados NAD (0,810 g) , PLP (0,810 g) , LDH (0,162 g) , FDH (1,62 g) , e Codex is TAP1G5 (4,05 g). A mistura foi aquecida a 45 °C durante 12 h, e a seguir foi arrefecida a ta. Foi adicionado carbonato de potássio (324 g, 2,34 mol), e depois de 30 min, a mistura foi diluída com acetonitrilo (810 ml). Depois de 30 min, a reação foi filtrada através de um leito de solka-floc. 0 filtrado foi dividido e a fase aquosa foi extraída com uma quantidade adicional de acetonitrilo (810 ml) . As frações orgânicas combinadas foram concentradas a vácuo para proporcionar ( 3S)-4,4-dimetoxitetrahidro-2fí-piran-3-amina em bruto. O resíduo anterior foi redissolvido em 700 ml de THF e 254 ml de água, e foi arrefecido a 0 °C. Foi adicionado hidróxido de sódio (5 N, 96 ml, 0,48 mol), e a reação foi arrefecida novamente a -5 °C. Foi adicionado cloroformiato de benzilo (68,0 ml, 0,476 mol) através de uma bomba de seringa ao longo de 30 min, e a mistura foi aquecida a seguir a ta. Foi adicionado HC1 (6 N, 250 ml, 1,50 mol) a pH = 0,40, e a mistura foi agitada com um agitador de cabeceira. Depois de 2 h, foi adicionado carbonato de potássio 3 M a pH =7,4, e a reação foi diluída com THF (700 ml) . Foi retirado um sólido branco por meio de filtração, e foi lavada com uma quantidade adicional de THF (100 ml). As frações orgânicas combinadas foram concentradas a vácuo para proporcionar [(3S)-4-oxotetrahidro-2H-piran-3-il]carbamato de benzilo em bruto. A uma solução de dihidrogenofosfato de potássio (62,7 g, 0,461 mol) em 3,6 1 de água foi adicionado ácido fosfórico a pH = 7, 0 . A esta solução foram adicionados glicose (112 g, 0,622 mol), NADP (3,6 g) , GDH-103 (1,8 g) , KRED 119 (3,6 g) , e [(3S)-4-oxotetrahidro-2fí-piran-3-il] carbamato de benzilo em bruto (103,4 g, 0,4148 mol) . Depois de 17 h, a reação foi ajustada a pH =6,5 com NaOH a 5 N. Foi recolhido um sólido branco por filtração e foi lavado 2 x com água (200 ml) . O sólido foi suspenso em 60 0 ml de tolueno e foi agitado com um agitador de cabeceira a 105 °C durante 1 h, e a seguir foi arrefecido a ta. Foi recolhido um sólido branco por meio de filtração e foi lavado com tolueno (200 ml) para proporcionar [ (3S, 4S) -4-hidroxitetrahidro-2fí-piran-3-il ] carbamato de benzilo. A uma solução do composto anterior (90,5 g, 0,360 mol) em 1,8 1 de metanol foi adicionado hidróxido de paládio sobre carbono (9 g). A mistura foi submetida a 40 psi (276 kPa) de hidrogénio a 25 °C durante 15 h, e a seguir foi filtrada através de solka-floc. A torta do filtro foi lavada 3 x com metanol (200 ml) , e os filtrados combinados foram concentrados a vácuo para proporcionar (3S, 4S) -3-aminotetrahidro-2fí-piran-4-ol em bruto que deu um espectro de RMN de protón consistente com a teoria.
Preparou-se 6-bromo-3-[(3S, 4S) -4-hidroxitetrahidro-2ií-piran-3-il ] benzo [h] quinazolin-4 ( 3H)-ona por meio do procedimento descrito para a síntese de l-amino-4-bromo-iV- [ (3R, 4S) -3-hidroxitetrahidro-2£f-piran-4-il ] -2-naftamida do
Exemplo 1, substituindo (3S, 4S)-3-aminotetrahidro-2fí-piran-4-ol por cloreto de (3R, 4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-aminio.
Preparou-se ácido 4-bromoquinolina-2-carboxílico (A3) como é descrito no Exemplo 1. A uma solução de A3 (0,35 g, 1,4 mmol) em 6, 0 ml de CH2CI2 foram adicionados (3S,4S)-3-aminotetrahidro-2H-piran-4-ol (0,20 g, 1,7 mmol), reagente BOP (0,74 g, 1,7 mmol), e trietilamina (0,58 ml, 4,2 mmol) . A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 16 h, foi diluída com CH2CI2, foi lavada com água, foi seca sobre sulfato de sódio, foi filtrada, e foi concentrada. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com 25-100 % de acetato de etilo em hexanos para proporcionar 4-bromo-iV- [ (3S, 4S) -4-hidroxitetrahidro-2H-piran-3-il] quinol ina-2-carboxamida que deu um ião de massa (ES+) de 353, 1 (81Br) para M+H+. O composto anterior foi convertido no composto do título por meio do procedimento descrito no Exemplo 9 que deu um espectro de RMN de protón consistente com a teoria e um ião de massa (ES +) de 444,2038 para M+H+. RMN ΤΗ (400 MHz, CDCI3) 5 8,49 (d, J = 2,19 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,15 (d, J= 6,0, 1H) , 8,05 (d, J= 8,05 Hz, 1H) , 7,88 (d, J = 9,53 Hz, 2H) , 7,79-7,75 (m, 1H) , 7, 64-7, 60 (m, 1H) , 7,40 (dd, J = 2,2 0 Hz, 8,0 6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,4 9 (s, 2H), 4,20 (dd, J = 4,2, 11,4 Hz, 1H) , 4,05-3, 99 (m, 2H) , 3,94 (s, 3H) , 3, 94-3, 90 (m, 1H) 3, 60-3, 54 (m, 1H) , 3,48 (dd, J= 8,2, 11,2 Hz, 1H) , 3,02 (d, J = 3,9 Hz, 1H) , 2,17-2,10 (m, 1H) , 1,81-1,72 (m, 1H). EXEMPLO 11 N-[(3R,4S)-3-Hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[(6-me toxipiridin-3-il)metil]quinolina-2-carboxamida
Um balão com camisa equipado com um agitador de cabeceira e um termopar foi carregado com 23, 0 1 de MeOH, e foi arrefecido a 5 °C. Foi adicionado hidróxido de potássio (1,574 kg, 28,05 mol) ao balão, e a solução resultante foi deixada a envelhecer até homogeneidade e foi arrefecida novamente a 5 °C. A seguir foi adicionado tetrahidro-4fi-piran-4-ona (1,00 kg, 10,0 mol) a uma velocidade constante durante 20 min, e a solução resultante foi deixada a envelhecer durante 20-30 min. A seguir foi adicionado uma solução de iodo (2,778 kg, 10,95 mol) em 18,5 1 de MeOH através de uma bomba mecânica a velocidade constante durante 90-100 minutos. Depois de um período adicional de 30 min, a solução foi aquecida a ta e foi adicionado tolueno (42,0 1). A suspensão resultante foi concentrada a vácuo até um volume de ~8,4 1. Foi adicionado uma quantidade adicional de tolueno (8,4 1) e a solução resultante foi concentrada até um volume de 8,4 1 2 x. A sequir a suspensão resultante foi filtrada, e a torta do filtro foi enxaquada 2 x com tolueno (4, 0 1) . As correntes de tolueno combinadas foram concentradas até ~6 1, e o produto foi extraída 2 x com áqua (3,0 1) para proporcionar 4,4-dimetoxitetrahidro-2fí-piran-3-ol. A uma solução do composto anterior (1,00 kg, 6,17 mol) em 5 1 de água foi adicionado ácido acético a pH 5, 2-5, 4. A mistura foi diluída com acetonitrilo (4,0 1) e foi adicionado hidrato de tricloreto de ruténio (6,4 g, 0,028 mol) e foi enxaguada com uma quantidade adicional de acetonitrilo (1,0 1). 0 balão foi colocado num banho de água a ta e foi adicionado lentamente uma solução de carbonato de sódio (650 g, 4,31 mol) em água (1,95 1) durante ~30 min, mantendo a temperatura abaixo de 30 °C. Depois de 2 h, foram adicionados sequencialmente bicarbonato de potássio (430 g, 4,30 mol), tiossulfato de sódio (1,07 kg, 4,31 mol), cloreto de potássio (500 g, 6,71 mol) e acetonitrilo (5 1). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída 3 x com acetonitrilo (10 1). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados até ~4 1. A seguir foi adicionado tolueno (5 1) a mistura foi concentrada novamente até 4 1 4 x. A mistura foi diluída com tolueno (7 1) e foi filtrada para retirar os sólidos. A torta do filtro foi lavada 3 x com tolueno (2 1) e o filtrado combinado e os lavados foram concentrados até um volume total de 3 1 para proporcionar uma solução orgânica de 4, 4-dimetoxidihidro-2fí-piran-3 ( 4H) -ona. A um balão de RB de 3 tubuladuras de 3 1 com agitação de cabeceira, termopar e manta de aquecimneto foi adicionado dihidrogenofosfato de sódio (96,0 g, 800 mmol) em 1,6 1 de água. Foi adicionado hidróxido de sódio (29 ml, 50 % em peso) a pH 7,13, seguido de ácido clorídrico (5 ml, 6 N) a pH 7,02. A solução orgânica anterior de 4, 4-dimetoxidihidro-2fí-piran-3 (4H) -ona foi extraída 3 x com água tamponada com fosfato (0,55 1). Aos extratos aguosos combinados foi adicionado D-glicose (180 g, 100 mmol), e a solução foi aguecida a 30 °C. Quando a solução superou 27 °C após aguecimento foram adicionados B-NADP+ (1,60 g, 499 mmol) , GDH-103 (1,60 g, 499 mmol), e KRED-130 (1,60 g, 499 mmol) e a mistura foi agitada durante 17 h a 30 °C. Foram adicionados cloreto de potássio (200 g, 2,68 mol) e acetonitrilo (1,3 1). Depois de 30 min, a mistura de reação foi transferida a um funil de 6 1 e foram adicionados guantidades adicionais de MeCN (0, 67 1) e tolueno (0, 87 1) . A fase aguosa foi extraída de novo 1 x com uma mistura de acetonitrilo (1,95 1) e tolueno (0,65 1), e 1 x com acetonitrilo (1,5 1). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados a vácuo para proporcionar (3S) -4,4-dimetoxitetrahidro-2íí-piran-3-ol. A um balão de RB de 2 1 com agitador de cabeceira, termopar, manta de aquecimento e porto de entrada de N2 foi adicionada uma solução do composto anterior (72,0 g, 0,444 mol) em 750 ml de THF. Depois de 15 h, foi adicionado numa porção terc-butóxido de sódio (48,3 g, 492 mmol), e a mistura foi aguecida a 35 °C durante 1 h, e foi deixada a envelhecer a 22 °C durante 1 h. Foram adicionados cloreto de tetrabutilamónio (8,19 g, 22,2 mmol) e brometo de benzilo (56,5 ml, 466 mmol), e a mistura foi aguecida a 50 °C durante 2 h. A solução foi arrefecida a 25 °C, e foram adicionados água (750 ml) e MtBE (2,25 1) . A fase orgânica foi separada da aguosa e foi concentrada a vácuo. O óleo castano resultante foi purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica, eluindo com 0-15 % de acetato de etilo em hexanos para proporcionar (3S) -3- (benziloxi) -4,4-dimetoxitetrahidro-2fí-pirano . A uma solução do composto anterior (61,1 g, 225 mmol) em 300 ml de THF foi adicionado HC1 a 2 N (300 ml, 0,600 mol).
Depois de 1,5 h, foi adicionado carbonato de potássio aquoso saturado (60 ml) através de um funil de adição a pH 7,4. A fase aquosa foi extraída 3 x com MtBE (300 ml) e os extratos orgânicos combinados foram concentrados a vácuo para proporcionar ( 3S)-3- (benziloxi)tetrahidro-4fí-piran-4-ona em bruto. A uma solução de L-alanina (200 g, 2,24 mol), formiato de sódio (76, 0 g, 1, 12 mmol) , e fosfato dibásico de sódio (28,7 g, 202 mmol) em 2,25 1 de água ajustada a pH 7,5 foram adicionados NAD (2,2 g, 3,21 mmol), piridoxal-5-fosfato (2,2 g, 8,90 mmol), LDH (0,45 g, 0,22 mol), FDH (4,5 g, 0,20 mol), e TA P1G5 (4,5 g, 0,22 mol) [CDX TA P1G5 = enzima de painel Codex Transaminase P1G5, que está disponível comercialmente em Codexis (Redwood City, CA, USA)]. Depois de que todos os componentes fossem dissolvidos completamente, foi adicionada (3S)-3- (benziloxi)tetrahidro-4H-piran-4-ona (45 g, 0,22 mol) e o pH foi ajustado a pH 7,25 com HC1 a 6 N e foi deixada a envelhecer a 30 °C. Depois de 15 h, foi adicionado lentamente carbonato de potássio (700 g, 5,06 mol), seguido de acetato de etilo (2,2 1). A mistura foi filtrada através de um leito de Solka Floe e a torta foi lavada com acetato de etilo (250 ml) . Os filtrados combinados foram separados e a fase aquosa foi extraída uma segunda vez com acetato de etilo (2 1) . Os extratos orgânicos combinados foram concentrados a vácuo para proporcionar (3Rr 4S)-3- (benziloxi) tetrahidro-2íí-piran-4-amina em bruto. A uma solução do composto anterior (38,8 g, 0,187 mol) em 730 ml de metanol foi adicionado ácido clorídrico concentrado (23,3 ml) . A solução foi submetida a hidrogenação a 40 psi (276 kPa) de H2, 25 °C sobre 5,8 g de Pd/C a 10 % (5,8 g). Depois de 15 h, a mistura foi filtrada através de Solka Floe e a torta do filtro foi lavada 5 x com metanol (100 ml) . O filtrado e os lavados combinados foram concentrados a vácuo para proporcionar ( 3R, 4S) -4-aminotetrahidro-2íí-piran-3-ol que deu um espectro de RMN de protón consistente com a teoria. A uma solução de 6-metoxipiridin-3-carboxilato de metilo (Kl) (5,0 g, 29,9 mmol) em 60 ml de THF a 0 °C foi adicionado gota a gota hidreto de litio e alumínio (37,4 ml, 1,0 M em dietil éter) . A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 30 minutos e a seguir foi extinta com 1,4 ml de água, 2,2 ml de NaOH aquoso ao 10 %, e 4,3 ml de água. A mistura de reação foi aquecida a temperatura ambiente, foi filtrada através de Celite, foi lavada com um exceso de THF, e foi concentrada para proporcionar (6-metoxipiridin-3-il)metanol (K2) que deu um ião de massa (ES + ) de 140,1 para M+H+. A uma solução do composto anterior (0,40 g, 2,9 mmol) em 11.5 ml de CH2CI2 foi adicionado cloreto de tionilo (0,41 g, 3.5 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 40 °C durante 1,1 h e foi arrefecida a temperatura ambiente. Foi adicionado bicarbonato de sódio saturado até que a mistura de reação teve pH básico. A mistura de reação foi diluída com CH2CI2, e as fases foram separadas. A parte orgânica foi lavada com salmoura, foi seca sobre sulfato de sódio, foi filtrada e foi concentrada para proporcionar 5-(clorometil)-2-metoxipiridina (K3) que deu um ião de massa (ES+) de 158,1 para M+H+.
Preparou-se 4-bromoquinolina-2-carboxilato de etilo (A2) como é descrito no Exemplo 1. A um recipiente fechado hermeticamente que continha 4-bromoquinolina-2-carboxilato de etilo (A2) (2,5 g, 8,9 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,5 g, 9,8 mmol), acetato de potássio (1,8 g, 17,9 mmol), e aduto de PdCl2 (dppf) -CH2CI2 (0,36 g, 0,45 mmol) foram adicionados 89 ml de tolueno. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C durante 5 h. A mistura de reação foi filtrada através de Celite, foi lavada com acetato de etilo, e foi concentrada. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com 0-75 % de acetato de etilo em hexanos para proporcionar 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina-2-c arboxilato de etilo (K4) que deu um RMN de protón consistente com a teoria. A um frasco de micro-ondas que continha o composto anterior (K4) (0,30 g, 0, 92 mmol), 5-(clorometil)-2-metoxipiridina (0,17 g, 1,10 mmol), carbonato de césio (0,90 g, 2,75 mmol), e aducto de PdCl2(dppf)-CH2CI2 (0,075 g, 0,09 mmol) foram adicionados 8,3 ml de THF e 0,83 ml de água. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C durante 2 h. A mistura de reação foi arrefecida a temperatura ambiente, foi extinta com água, foi extraida com acetato de etilo, foi lavada com salmoura, foi seca sobre sulfato de sódio, foi filtrada, e foi concentrada. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com 0-70 % de acetato de etilo em hexanos para proporcionar 4-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]quinolina-2-carboxilato de etilo (K5) que deu um ião de massa (ES+) de 323,0 para M+H+. A uma solução do composto anterior (K5) (0,20 g, 0,62 mmol) em 1,2 ml de etanol e 1,2 ml de THF foi adicionado NaOH a 1 N aquoso (0,75 ml, 0,75 mmol). A mistura de reação foi agitada durante lha temperatura ambiente, e a seguir foi acidificada com HC1 a 1 N. A mistura de reação foi extraída com acetato de etilo, foi seca sobre sulfato de sódio, foi filtrada, e foi concentrada para proporcionar ácido 4-[ ( 6-metoxipiridin-3-il) metil]quinolina-2-carboxílico (K6) que deu um ião de massa (ES+) de 295,1 para M+H+. A uma solução do composto anterior (0,05 g, 0,17 mmol) em 0,5 ml de CH2CI2 foram adicionados cloridrato de (3R, 4S)-4-aminotetrahidro-2fí-piran-3-ol (0,03 g, 0,20 mmol), reagente BOP (0,09 g, 0,20 mmol), e trietilamina (0,05 ml, 0,34 mmol) . A reação foi agitada a temperatura ambiente durante 2 h, foi diluída com CH2CI2, foi lavada duas vezes com água, foi seca sobre sulfato de sódio, foi filtrada, e foi concentrada. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com 30-100 % de acetato de etilo em hexanos para proporcionar o composto do título que deu um ião de massa (ES + ) de 349, 1756 para M+H+. RMN !H (400 MHz, CDCI3) δ 8,35 (d, J= 5,9 Hz, 1H) , 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,09 (m, 2H), 7,80-7,75 (m, 1H), 7,65-7,61 (m, 1H) , 7,36 (dd, J = 2,6 Hz, 8,6 Hz, 1H) , 6,66 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H) , 4,17-4,10 (m, 2H) , 4, 06-3, 98 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,71 (m, 1H) , 3,54-3, 48 (m, 1H) , 3,28-3,23 (m, 1H) 2,13-2,09 (m, 1H) , 1, 94-1,84 (m, 1H) . EXEMPLO 12 4-[(6-Etoxipiridin-3-il)metil]-N- [(3R,4S-3-hidroxitetr ahidro-2H-piran-4-il]quinolina-2-carboxamida
Preparou-se N-[ (3R, 4S)-3-hidroxitetrahidro-2ff-piran-4-il ] -4-[ (6-metoxip iridin-3-il)metil]quinolina-2-carboxamida como é descrito no Exemplo 11. A uma solução de N-[ (3P, 4S) -3-hidroxitetrahidro-2i7-piran-4-il ]-4-[ (6-metoxip iridin-3-il)metil]quinolina-2-carboxamida (0,15 g, 0,38 mmol) em CH2CI2 foi adicionado iodeto de trimetilsililo (0,15 ml, 1,1 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 50 °C durante 16 h e foi arrefecida a temperatura ambiente e foi concentrada. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com 0-15 % de metanol em cloreto de metileno para proporcionar 4-[(6-hidroxipiridin-3-il)metil]-N- [ (3R,4 5)-3-hidroxitetrah idro-2H-piran-4-il]quinolina-2-carboxamida (Ll) que deu um ião de massa (ES+) de 380,4 para M+H+.
Ao frasco embalado em papel de alumínio que continha uma solução do composto anterior (LI) (0,04 g, 0,11 mmol) em 0,5 ml de clorofórmio foram adicionados carbonato de plata (0,06 mg, 0,21 mmol) e iodeto de etilo (0,01 ml, 0,13 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 70 °C durante 16 h, foi arrefecida a temperatura ambiente, foi filtrada através de Celite, foi lavada com um excesso de acetato de etilo, e foi concentrada. O resíduo resultante foi submetido a purificação por meio de HPLC em fase inversa para proporcionar o composto do título que deu um ião de massa (ES + ) de 408, 1913 para M+H+. RMN ΤΗ (400 MHz, CDCls) δ 8,39 (d, J= 6,6, 1H) , 8,26 (d, J= 2,38 Hz, 1H) , 8,17 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 8,09 (s, 1H) , 8,05 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 7,80 (t, J= 7,3, 1H), 7,66 (t, J= 7,5 Hz, 1H) , 7,53 (dd, J = 2,2 Hz, 8,6 Hz, 1H) , 4,46 (s, 2H) , 4,35 (q, J= 6,96, 2H) , 4,13 (dd, J= 5,0, 11,4 Hz, 1H) , 4,06-4,02 (m, 2H) 3,76-3,70 (m, 1H), 3,55-3,48 (m, 1H), 3,29-3,26 (m, 1H), 2,14-2,10 (m, 1H) , 1, 92-1,87 (m, 1H) , 1,43 (t, J= 6,95, 3H) . EXEMPLO 13 N-[(3R,4 S)-3-Hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[(2-me toxipiridin-4-il)metil]quinolina-2-carboxamida
Preparou-se 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina-2-c arboxilato de etilo (K4) como é descrito no Exemplo 11. A uma solução a 0 °C de ácido 2-metoxiisonicotinico (Ml) (490 mg, 3,20 mmol) em THF anidro (15 ml) foi adicionado gota a gota LAH (3,20 ml, 6,40 mmol) (2,0 N em Et20) , e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi arrefecida de novo a 0 °C e foram adicionados gota a gota sequencialmente 0,28 ml de H2O, 0,21 ml de solução de NaOH a 20 %, 0,98 ml de H2O e foi agitada durante 1 h. O sólido foi filtrado e foi lavado com THF e o filtrado foi concentrado para dar (2-metoxipiridin-4-il) metanol (M2) em forma de um óleo transparente que deu um ião de massa (ES + ) de 140,1 para M+H+. A uma solução do composto anterior (M2) (0,23 g, 1,7 mmol) em 8 ml CH2CI2 foi adicionado brometo de tionilo (0,15 ml, 2,0 mmol) . A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 15 min e foi extinta com cloreto de amónio saturado aquoso. As fases foram separadas e a parte orgânica foi lavada duas vezes com água e uma vez com salmoura, foi seca sobre sulfato de sódio, foi filtrada, e foi concentrada para obter 4-(bromometil)-2-metoxipiridina (M3) que deu um ião de massa (ES + ) de 204, 1 (81Br) para M+H+.
Num frasco de micro-ondas que continha 4-(4,4,5, 5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina-2-c arboxilato de etilo (K4) (0,23 g, 0,69 mmol), 4-(bromometil)-2-metoxipiridina (M3) (0,17 g, 0,83 mmol), e paládio tetraquis (0,52 g, 0,45 mmol) foram adicionados 4,0 ml de tolueno, 2,8 ml de etanol, e 1,0 ml de Na2CC>3 aquoso 2,0 M. A solução resultante foi aquecida a 85 °C durante 30 minutos, foi filtrada através de Celite, e foi lavada com um excesso de acetato de etilo. O filtrado foi lavado duas vezes com água, foi lavado com salmoura, foi seco sobre sulfato de sódio, foi filtrado, e foi concentrado. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com 0-100 % de acetato de etilo em hexanos para proporcionar 4-[(2-metoxipiridin-4-il)metil]quinolina-2-carboxilato de etilo (M4) que deu um ião de massa (ES+) de 323,3 para M+H+. 0 composto anterior foi convertido no composto do título por meio do procedimento descrito no Exemplo 11 que deu um espectro de RMN de protón consistente com a teoria e ligação de massa (ES+) de 394,1755 para M+H+. RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ 8,39 (d, 7 = 6,4 Hz, 1H) , 8,19 (d, 7 = 6,4 Hz, 3H) , 7,92 (d, 7 = 8,2 Hz, 1H), 7,81 (t, 7 = 8,1 Hz, 1H) , 7,64 (d, 7 = 7,9 Hz, 1H) , 6,84 (d, <7=5,5 Hz, 1H) , 6,60 (s, 1H) , 4,50 (s, 2H) , 4,13 (dd, 7 = 5,1, 11,5 Hz, 1H), 4,09-4,01 (m, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 3,77-3,71 (m, 1H) , 3, 56-3, 49 (m, 1H) , 3,27 (t, 7=10,8 Hz, 1H) , 2,16-2,11 (m, 1H) 1,96-1,85 (m, 1H). EXEMPLO 14 N- [ (3R, 4S) -3-Hidroxitetrahidro-2fJ-piran-4-il] -4-{ [2- (m etilsulfanil)pirimidin-5-il]metil}quinolina-2-carboxamida
4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina-2-c arboxilato de etilo (K4) como é descrito no Exemplo 11. A uma solução de 2-(metilsulfanil)pirimidin-5-carboxilato de metilo (Nl) (0,23 g, 1,2 mmol) em 20 ml de THF a -78 °C foi adicionado hidreto de disobutilalumínio (3,2 ml, solução 1,0 M em tolueno). A mistura de reação foi agitada durante 40 min a -78 °C, e a seguir foi adicionado gota a gota uma quantidade adicional de hidreto de disobutilalumínio (5 eq) . A mistura de reação foi agitada durante 2 h, e a seguir foi extinta com ácido acético concentrado. A mistura de reação foi aquecida a temperatura ambiente e foi filtrada para obter uma solução bifásica. As fases foram separadas, e a fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, foi filtrada, e foi concentrada para proporcionar [2-(metilsulfanil)pirimidin-5-il]metanol (N2) que deu um ião de massa (ES+) de 157,1 para M+H+. A uma solução do composto anterior (0,19 g, 1,2 mmol) em 8.5 ml de CH2CI2 foi adicionado brometo de tionilo (0,11 ml, 1.5 mmol). A reação foi agitada a temperatura ambiente durante 2,2 h e foi extinta com cloreto de amónio saturado aquoso. As fases foram separadas, e a parte orgânica foi lavada com água e salmoura, foi seca sobre sulfato de sódio, foi filtrada, e foi concentrada para proporcionar 5- (bromometil)-2-(metilsulfanil)pirimidina que deu um ião de massa (ES + ) de 221,1 (81Br) para M+H+.
Num frasco de micro-ondas que continha 4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina-2-c arboxilato de etilo (K4) (0,15 g, 0,46 mmol), 5- (bromometil)-2-(metilsulfanil)pirimidina (N3) (0,12 g, 0,55 mmol), carbonato de césio (0,45 g, 1,4 mmol), e aducto de PdCl2 (dppf)-CH2CI2 (0,037 g, 0,05 mmol) foram adicionados 4,1 ml de THF e 0,41 ml de água. A mistura de reação foi aquecida a 77 °C durante 1 h. A mistura de reação foi arrefecida a temperatura ambiente, foi extinta com água, foi extraída com acetato de etilo, foi lavada com salmoura, foi seca sobre sulfato de sódio, foi filtrada, e foi concentrada. 0 resíduo resultante foi submetido a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com 0-70 % de acetato de etilo em hexanos para proporcionar 4-{[2-(metilsulfanil)pirimidin-5-il]metil}quinolina-2-carbo xilato de etilo (N4) que deu um ião de massa (ES+) de 340,3 para M+H+. O composto anterior foi convertido no composto do título por meio do procedimento descrito no Exemplo 11 que deu um espectro de RMN de protão consistente com a teoria e ligação de massa (ES +) de 411,1481 para M+H+. RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ 8,42 (s, 2H), 8,37 (d, J= 6,4 Hz, 1H) , 8,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 8,14 (s, 1H), 7,99 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7, 84-7,80 (m, 1H) , 7,70-7,66 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,13 (dd, J= 4,9, 11,2 Hz, 1H), 4,08-4, 00 (m, 2H), 3,77-3,71 (m, 1H), 3, 55-3, 49 (m, 1H) , 3,30-3,25 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,15-2,11 (m, 1H) 1,95-1,85 (m, 1H) . EXEMPLO 15
Hidrato de 4-[fluoro(6-metoxipiridin-3-il)metil]-N-[(3Rr4S)-3-hidroxit etrahidro-2H-piran-4-il]quinolina-2-carboxamida
Preparou-se ácido 4-bromoquinolina-2-carboxílico (A3) como é descrito no Exemplo 1. A uma solução de ácido 4-bromoquinolina-2-carboxílico (A3) (0,5 g, 2,0 mmol) em 10 ml de CH2CI2 foram adicionados cloridrato de (3.R, 4S)-4-aminotetrahidro-2#-piran-3-ol (0,37 g, 2,4 mmol), reagente BOP (1,1 g, 2,6 mmol), e trietilamina (0,83 ml, 6,0 mmol). A reação foi agitada a temperatura ambiente durante 4,4 h, foi diluída com CH2CI2, foi lavada duas vezes com água, foi seca sobre sulfato de sódio, foi filtrada, e foi concentrada. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com 30-100 % de acetato de etilo em hexanos para proporcionar 4-bromo-iV- [ (3R, 4S) -3-hidroxitetrahidro-2fí-piran-4-il] quinol ina-2-carboxamida (01) que deu um ião de massa (ES + ) de 353,2 (81Br) para M+H+. A uma solução do composto anterior (01) (0,25 g, 0,71 mmol) em 3,5 ml de CH2CI2 a 0 °C foi adicionado 2,6-lutidina (0,17 ml, 1,4 mmol) e trifluorometanosulfonato de t-butildimetilsililo (0,25 ml, 1,1 mmol). A mistura de reação foi aquecida a temperatura ambiente, foi agitada durante 18 h, e foi concentrada. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com um 0-20 % de acetato de etilo em hexanos para proporcionar 4-bromo-N-((3Rr4S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}tetrahi dro-2fí-piran-4-il) quinolina-2-carboxamida (02) que deu um ião de massa (ES + ) de 467,4 (81Br) para M+H+.
Num frasco de micro-ondas que continha o composto anterior (0,33 g, 0,72 mmol), viniltrifluoroborato de potássio (0,14 mg, 1,1 mmol), Pd2 (dba) 3 (7 mg, 7,2 pmol) , e triciclohexilfosfina (5 mg, 0,02 mmol) foram adicionados 3,6 ml de dioxano e 0,96 ml de fosfato de potássio tribásico aquoso a 1,7 Μ. A reação foi aquecida a 140 °C num reator de micro-ondas durante 30 minutos. A mistura de reação foi extraída com acetato de etilo, foi seca sobre sulfato de sódio, foi filtrada, e foi concentrada. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com 0-20 % de acetato de etilo em hexanos para proporcionar N- ((3R,4S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}tetrahidro-2H-p iran-4-il)-4-vinilquinolina-2-carboxamida (03) que deu um ião de massa (ES+) de 413,5 para M+H+.
Uma solução do composto anterior (03) (0,18 g, 0,42 mmol) em 10 ml de metanol foi arrefecida a -78 °C. Foi feito borbulhar ozono na mistura de reação durante 5 min e a seguir foi adicionado trifenilf osf ina suportada sobre polímero . A mistura de reação foi aquecida a temperatura ambiente, foi filtrada, foi lavada com um excesso metanol, e foi concentrada para proporcionar N- [ (3R, 4S) -3 - { [ terc-butil (dimetil) silil] oxi } tetrahidro-2i7-p iran-4-il]-4-formilquinolina-2-carboxamida (04) que deu um ião de massa (ES+) de 415,4 para M+H+.
Num frasco de micro-ondas que continha o composto anterior (04) (0,10 g, 0,23 mmol), 2,6-dimetoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) piridina (0,11 g, 0,46 mmol), carbonato de potássio (0,10 g, 0,69 mmol), dicloreto de paládio (2 mg, 0,01 mmol), e tri (1-naftil)fosfina (5 mg, 0,01 mmol) foram adicionados 1,2 ml de THF . A mistura de reação foi aquecida num micro-ondas a 140 °C durante 30 minutos, foi extinta com água, e foi extraída com acetato de etilo. A parte orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, foi filtrada, e foi concentrada. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com um 0-100 % de acetato de etilo em hexanos para proporcionar N- [ (3Rr 4S) - 3- { [ terc-butil (dimetil) silil] oxi } tetrahidro-2H-p iran-4-il]-4-[hidroxi(6-metoxipiridin-3-il)metil]quinolina-2-carboxamida (05) que deu um iao de massa (ES + ) de 524,5 para M+H+. A uma solução do composto anterior (0,06 g, 0,12 mmol) em 0,5 ml de CH2CI2 a -78 °C foi adicionado DAST (30 μΐ, 0,23 mmol) . A mistura de reação foi agitada durante lha esta temperatura e a seguir foi extinta com algumas gotas de água. A mistura de reação foi aquecida a temperatura ambiente e foi concentrada. O resíduo resultante foi submetido a cromatograf ia sobre gel de sílica eluindo com 0-50 % de acetato de etilo em hexanos para proporcionar N-[(3R,4S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}tetrahidro-2H-p iran-4-il]-4-[fluoro(6-metoxipiridin-3-il)metil]quinolina-2 -carboxamida (06) que deu um ião de massa (ES + ) de 526, 5 para M+H+. A uma solução do composto anterior (0,04 g, 0,08 mmol) em 0,5 ml de CH2CI2 a temperatura ambiente foi adicionado TBAF (0,11 ml, solução 1 M em THF) . A mistura de reação foi agitada durante 18 h e foi concentrada. O resíduo resultante foi submetido a purificação por meio de HPLC em fase inversa para proporcionar o composto do título que deu um ião de massa (ES + ) de 412,1675 para M+H+. RMN ϊΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,53 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 8,39 (d, J= 6,78 Hz, 1H) , 8,3-8,28 (m, 1H) , 8,19 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7, 83-7,77 (m, 2H) , 7, 62-7,52 (m, 2H) , 7,10 (d, J = 47,2 Hz, 1H) , 6,75 (d, J= 8,6 Hz, 1H) , 4,17-4,04 (m, 3H) , 3,95 (d, J" = 1, 1 Hz, 3H) , 3, 79-3, 73 (m, 1H) , 3, 57-3, 50 (m, 1H) 3, 32-3,26 (m, 1H) , 2,17-2,13 (m, 1H) , 1, 97-1,86 (m, 1H) . EXEMPLO 16 4 - [ (6-Cloropiridin-3-il) metil ] -8-f luoro-N- [ (3.R, 4S) -3-h idroxitetrahidro-2fí-piran-4-il ] quinolina-2-carboxamida
A uma solução de 2-fluoroanilina (Pl) (1,00 g, 9,00 mmol) em MeOH (11,1 ml) a 0 °C foi adicionado acetilendicarboxilato de dimetilo (P2) (DMAD, 1,34 ml, 10,8 mmol). A reação foi agitada a temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash sobre gel de sílica (gradiente de 0-25 % de EtOAc em Hex) para dar (2E) -2-[(2-fluorofenil)amino]but-2-enodioato de dimetilo (P3) (1,9 g, 83 %) . ES-EM [M+l]+ = 254,4. O composto anterior (1,90 g, 7,50 mmol) foi dissolvido em reagente de Eaton (8,00 ml, 50,4 mmol) e foi aquecido a 55 °C durante 1 h. CL-EM mostrou uma reação completa. A mistura de reação foi arrefecida a temperatura ambiente e foi deitada lentamente numa solução saturada fria de NaHCCb. O precipitado amarelo claro formado foi recolhido por filtração, foi lavado com H2O e foi seco a vácuo para proporcionar 8-fluoro-4-hidroxiquinolina-2-carboxilato de metilo (P4) que deu um ião de massa de 222,4 para M+H+. A uma solução do composto anterior (P4) (0,860 g, 3,89 mmol) numa mistura de acetonitrilo (0,884 ml) e tolueno (8,84 ml) foi adicionado oxibrometo de fósforo (1,23 g, 4,28 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 75 °C durante 0,5 h. Foi adicionado uma segunda porção de oxibrometo de fósforo (0,50 g) e foi aquecido a 75 °C durante outros 30 min. CL-EM mostrou que se completou a reação. A reação foi arrefecida e foi extinta cuidadosamente com gelo-água. A mistura foi extraída com CH2CI2 e EtOAc consecutivamente. As fases orgânicas combinadas foram secas e foram concentradas. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash sobre gel de sílica (gradiente de 0-25 % de EtOAc em hexanos) para dar 4-bromo-8-fluoroquinolina-2-carboxilato de metilo (P5) que deu um ião de massa de 284,3 (79Br) para M+H+. A uma solução do composto anterior (P5) (200 mg, 0,704 mmol) em THF (0,500 ml) e MeOH (0,500 nl) foi adicionado NaOH a 1 N (0, 986 ml, 0, 986 mmol) . A mistura heterogénea resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. Foi adicionado HC1 a 1 N para acidificar e a reação se tornou transparente. Os solventes orgânicos foram retirados por concentração seguido de adição de H2O e extração com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, foram filtradas e foram concentradas. O resíduo em bruto (P6) deu um ião de massa de 270,3 (79Br) para M+H+ e foi usado sem purificação. O composto anterior (P6) (190 mg, 0,704 mmol) foi misturado com cloridrato de (3R, 4S) -4-aminotetrahidro-2H-piran-3-ol (108 mg, 0,704 mmol), e foram adicionados hexafluorofosfato de (lH-benzotriazol-l-iloxi) [tris(dimetilamino)]fosfónio (BOP) (373 mg, 0, 844 mmol) em CH2CI2 e Et3N (0,294 ml, 2,11 mmol). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 3 h. O solvente foi retirado por concentração e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash sobre gel de sílica (gradiente, 15-75 % de EtOAc em CH2CI2) para dar 4-bromo-8-f luoro-N- [ (3R, 4S) -3-hidroxitetrahidro-2fí-piran-4-il]quinolina-2-carboxamida (P7) em forma de um sólido branco. A uma mistura do composto anterior (P7) (170 mg, 0,460 mmol) etetraquis (trifenilfosfina)paládio(0) (0,0532, 0,0460 mmol) num frasco de micro-ondas foi adicionado uma solução de cloreto de (2-cloro-5-piridil)metilzinco (0,5 M em THF, 4,6 ml). A reação foi aquecida a 90 °C durante 3 h. A mistura foi arrefecida, foi extinta com uma solução saturada de NH4CI e foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, foram filtradas e foram concentradas. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash sobre gel de sílica (gradiente de 30-100 % de EtOAc em hexanos) para proporcionar o composto do título em forma de um sólido branco. RMN !H (400 MHz, CDCI3) δ 8,38 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 8,17 (s, 1H) , 7,80 (d, J" = 8,4 Hz, 1H) , 7,55 (td, J=5,2, 8,0 Hz, 1H) , 7,45 (dd, J = 7,6, 10,0 Hz, 1H) , 7,27 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 7,11 (d, J" = 8,4 Hz, 2H) , 4,46 (s, 2H) , 4,12 (dd, J=4,8, 11,2 Hz, 1H), 4, 08-3, 99 (m, 2H) , 3,73 (td, J= 5,2, 9,6 Hz, 1H) , 3,51 (td, J = 2,0, 12,0 Hz, 1H) , 3,26 (dd, J=10,0, 11,2 Hz, 1H) , 2,13-2,09 (m, 1H) , 1, 94-1, 84 (m, 1H) . HRMS (ES) [M+l] + calculado para C22H21CIFN2O3: 415,1219, encontrado: 415, 1222. EXEMPLO 17 4-{[6-(Difluorometil)piridin-3-il]metil}-8-fluoro-N-[( 3R, 4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]quinolina-2-carbox amida
Foram misturados o Exemplo 16 (95,7 mg, 0,230 mmol), viniltrifluoroborato de potássio (46,2 mg, 0,345 mmol), triciclohexilfosfina (1,55 mg, 5,52 μιηοΐ) e Pd2 (dba)3 (2,11 mg, 2,30 μιηοΐ) em dioxano (0,62 ml) e foi adicionada uma solução aquosa de K3PO4 (1,27 M, 0,308 ml, 0,391 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 140 °C num micro-ondas durante 30 min. Foi consumido a maioria do SM. Foi adicionado uma segunda porção reagentes [viniltrifluoroborato, Pd2 (dba)3, e triciclofosfina] e foi aquecido num reator de micro-ondas a 140 °C durante 20 minutos. Os SM foram consumidos. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, foi seca com Na2S04, foi filtrada através de um leito de Celite e foi concentrada. O resíduo foi purificado por meio de HPLC em fase inversa (coluna C-18, 5-90 % de MeCN em H2O contendo cada um 0, 05 % de TFA) para proporcionar 4-[ ( 6-etenilpiridin-3-il) met il ]-8-f luoro-iV-[ (3R, 4S) -3-hidro xitetrahidro-2i7-piran-4-il] quinolina-2-carboxamida (Ql) . ES-EM [M+l]+: 408,4. A uma solução do composto anterior (Ql) (75 mg, 0,184 mmol) numa mistura de MeOH (1,5 ml) e CH2CI2 (1,5 ml) a -78 °C foi feito borbulhar ozono durante 5 min. Foi adicionado trifenilfosfina suportada sobre polímero (carga de 3 mmol/g, 184 mg, 552 mmol) e deixou-se que a mistura aquecesse a temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para dar 8-fluoro-4-[(6-formilpiridin-3-il)metil]-N-[(3R, 4S)-3-hidro xitetrahidro-2H-piran-4-il]quinolina-2-carboxamida (Q2). ES-EM [M+l]+: 410,4.
Foram adicionados Et3N (200 μΐ, 1,44 mmol) e anidrido acético (100 μΐ, 1,06 mmol) a uma solução em agitação a temperatura ambiente do composto anterior (Q2) (75 mg, 0,183 mmol) em CH2CI2 (1,8 ml) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada para dar acetato de (3.R, 4S)-4-[ ({ 8-f luoro-4-[ ( 6-f ormilpiridin-3-il) met il ] quinol in-2-il}carbonil) amino]tetrahidro-2H-piran-3-ilo (Q3) . ES-EM [M+l]+: 452,4. Foi adicionado trifluoreto de (dietilamino)enxofre (DAST) (121 μΐ, 0,919 mmol) a uma mistura em agitação arrefecida a 0 °C do composto anterior (Q3) (83,0 mg, 0,184 mmol) em CH2CI2 (1839 μΐ) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 2 h. Foi adicionado lentamente H2O para interromper a reação. A mistura foi extraída com CH2CI2. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4, foram filtradas e foram concentradas para dar acetato de (3R, 4 S) - 4- { [ (4 - { [6- (dif luoromet il) piridin-3-il] met il} - 8-f lu oroquinolin-2-il)carbonil]amino}tetrahidro-2H-piran-3-ilo (Q4) . ES-EM [M+l]+: 474,4.
Foi adicionado LiOH (0,110 ml, 0,221 mmol) a uma solução em agitação a temperatura ambiente do composto anterior (Q4) (87,0 mg, 0,184 mmol) em MeOH (1 ml) (não solúvel em MeOH somente) e THF (1,00 ml). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 5 minutos e foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em DMF que continha duas gotas de HC1 a 1 N e foi purificado por meio de HPLC fase inversa (coluna C-18, 5-90 % de MeCN em H2O contendo cada um 0,05 % de TFA) . Foi necessária uma segunda purificação usando TLC preparativa (EtOAc) para proporcionar o composto do título em forma de um sólido branco (15 mg, 19 % em 4 etapas) . RMN ΤΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,59 (s, 1H), 8,34 (d, J= 6,4 Hz, 1H) 8,21 (s, 1H) , 7,77 (d, J" = 8, 8 Hz, 1H) , 7, 62-7,55 (m, 3H) , 7,52-7,46 (m, 1H) , 6,62 (t, J = 55,2 Hz, 1H) , 4,56 (s, 2H) , 4,12 (dd, J=4,8, 11,2 Hz, 1H) , 4,15-4,08 (m, 1H) , 4, 07-4, 00 (m, 1H) , 3,95 (d, J= 2,8 Hz, 1H) , 3,51 (td, J=2,0,12,0 Hz, 1H) , 3,26 (dd, J=10,0,ll,2 Hz, 1H) , 2,13-2,08 (m, 1H) , 1, 95-1, 84 (m, 1H) . HRMS (ES) [M+l] + calculado para C22H20F3N3O3: 432,1530, encontrado: 432, 1539. EXEMPLO 18 4-[Fluoro(6-metoxipiridin-3-il) metil]-N-[ (3R,4S)-3-hid roxitetrahidro-2H-piran-4-il]-8-metoxiquinolina-2-carboxami da
A uma solução do Exemplo 16 (75,3 mg, 0,181 mmol) em DMF (1,5 ml) foi adicionado uma solução de NaOMe em metanol (4,6 M 0,118 ml, 0,543 mmol) e foram aquecidos a 130 °C durante 2 h. A purificação por meio de HPLC em fase inversa (coluna C-18, 5- 90 % de MeCN em H2O contendo cada um um 0,05 % de TFA) proporcionou N- [(3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-8-metoxi-4-[( 6- metoxipiridin-3-il)carbonil]quinolina-2-carboxamida (Rl). ES-EM [M+l]+: 438,4. A uma solução do composto anterior (Rl) (32 mg, 0,073 mmol) em diclorometano (1 ml) a 0 °C foi adicionado 2,6-lutidina (0,017 ml, 0,15 mmol), seguido de trifluorometanosulfonato de terc-butildimetilsililo (0,025 ml, 0,11 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 2 h e foi adicionado uma segunda porção de lutidina e TBSOTf e a agitação foi continuada durante a noite. A purificação por PTLC (EtOAc) proporcionou N- [ (3R,4S)-3-{ [ terc-but il (dimetil) silil ] oxi } tetrahidro-2ff-p iran-4-il]-8-metoxi-4-[(6-metoxipiridin-3-il)carbonil]quino lina-2-carboxamida (R2) . ES-EM [M+l]+: 554,5. A uma solução do composto anterior (R2) (34 mg, 0,062 mmol) numa mistura de MeOH (616 μΐ) e CH2CI2 (616 μΐ) a temperatura ambiente foi adicionado NaBHí (9,33 mg, 0,247 mmol). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 30 min, foi concentrada, foi diluida com água e foi extraída com CH2CI2. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com H2O e salmoura, foram secas sobre Na2S04, foram filtradas e foram concentradas para dar N- [ (3R,4S)-3-{ [ terc-but il (dimetil) silil] oxi } tetrahidro-2i7-p iran-4-il]-4-[hidroxi(6-metoxipiridin-3-il) metil]-8-metoxiq uinolina-2-carboxamida (R3) . ES-EM [M+l]+: 556,5. A uma solução em agitação arrefecida a -78 °C do composto anterior (R3) (34 mg, 0,061 mmol) em CH2CI2 (1228 μΐ) foi adicionado DAST (16,2 μΐ, 0,123 mmol) . A mistura de reação foi agitada a -78 °C durante 3 h, foi extinta com solução acusa saturada de NaHCCh e foi extraída com CH2CI2. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, foram secas (Na2SC>4) , foram filtradas e foram concentradas para proporcionar N- [ (3 R, 4S) -3-{ [terc-butil (dimetil) silil] oxi } tetrahidro-2fí-p iran-4-il]-4-[fluoro(6-metoxipiridin-3-il)metil]-8-metoxiqu inolina-2-carboxamida (R4) . ES-EM [M+l] + : 442,4. A uma mistura em agitação arrefecida a 0 °C do composto anterior (R4) (34 mg, 0,061 mmol) em THF (1 ml) foi adicionado TBAF (1 M em THF, 0,067 ml, 0,067 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1 h, foi concentrada e foi purificado por meio de HPLC em fase inversa (coluna C-18, 5-90 % de MeCN em H2O contendo cada um 0,05 % de TFA) para proporcionar o composto do título. RMN !H (400 MHz, CDCI3) δ 8,52 (d, J= 16,4 Hz, 1H) , 8,53-8,48 (m, 1H), 8,33 (dt, J=2,4, 17,6 Hz, 1H), 7,57-7,52 (m, 1H) , 7,53 (t, J= 8,0 Hz, 1H) , 7,33 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 7,11 (d, J" = 7, 6 Hz, 1H) , 7,05 (dd, J= 4,0,47,2 Hz, 1H) , 6,77 (dd, J = 4,4, 8,4 Hz, 1H) , 4,17-4,03 (m, 3H) , 4,10 (s, 3H) , 3,96 (d, J= 2,8 Hz, 3H) , 3, 83-3, 75 (m, 1H) , 3,53 (td, J = 2,0, 11,6 Hz, 1H), 3,29 (t, J = 10,8, 1H) , 2,16-2,11 (m, 1H) , 1, 98-1, 90 (m, 1H) . HRMS (ES) [M+l]+ calculado para C23H24FN3O5: 442,1773, encontrado: 442,1779. EXEMPLO 19 8-Fluoro-W-[(3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2fí-piran-4-il] -4-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]quinolina-2-carboxamida
A uma mistura de 4-bromo-8-fluoroquinolina-2-carboxilato de metilo (P5) (1,00 g, 3,52 mmol) foram adicionados aduto de
Pd(dppf)CI2-CH2CI2 (0,287 g, 0,352 mmol), acetato de potássio (1,036 g, 10,56 mmol), e bis(pinacolato)diboro (1,341 g, 5,28 mmol) e foi adicionado tolueno (28,2 ml) e a mistura foi agitada a 80 °C durante 4 h. A mistura de reação foi filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado, e foi purificado por meio de cromatografia flash sobre gel de silica (10-70 % de EtOAc em hexanos) para dar 8-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quin olina-2-carboxilato de metilo (Sl) em forma de um sólido branco. ES-EM [M+l]+: 250,2. A uma mistura do composto anterior (Sl) (130 mg, 0,393 mmol) e aduto de Pd (dppf) CI2-CH2CI2 (32,1 mg, 0, 039 mmol) e CS2CO3 (384 mg, 1,178 mmol) num tubo de micro-ondas foi adicionado uma solução de 5-(clorometil)-2-metoxipiridina (124 mg, 0,785 mmol) em THF (3 ml), seguido de água (0,3 ml). A mistura foi aquecida a 100 °C durante 1 h. CL-EM indicou que o produto (S2) existia em forma de uma mistura tanto do éster desejado (ES-EM [M+l]+: 327,2) como de ácido hidrolisado (ES-EM [M+l]+: 313,2) . A mistura foi transferida a um balão de fundo redondo de 100 ml seguido da adição de MeOH (11 ml) e NaOH (1 N em H2O, 4,5 ml). A reação foi agitada a temperatura ambiente durante 1 h para permitir a conversão completa do éster remanente no ácido. Os solventes foram retirados para proporcionar ácido 8-fluoro-4-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]quinolina-2-carboxí lico em bruto (S3). ES-EM [M+l]+: 313,2.
A uma mistura em agitação a temperatura ambiente do composto anterior (S3) (700 mg, 2,24 mmol), reagente BOP (991 mg, 2,24 mmol) e cloridrato de (3.R, 4S)-4-aminotetrahidro-2H-piran-3-ol (344 mg, 2,241 mmol) em CH2CI2 (11,200 ml) foi adicionado Et3N (0, 937 ml, 6,72 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 2 h. O solvente foi retirado e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash sobre gel de sílica (30-100 % de EtOAc em hexanos) para dar o composto do título em forma de um sólido branco pálido. RMN i-H (400 MHz, CDCI3) δ 8,34 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 8,15 (s, 1H) , 8,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,59-7,53 (m, 1H) , 7,47-7,42 (m, 1H) , 7,34 (dd, J= 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,67 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 4,40 (s, 2H) , 4,13-4,09 (m, 1H) , 4,07-3, 99 (m, 2H) , 3,91 (s, 3H) , 3,76-3,69 (m, 1H) , 3,50 (td, J = 2,4, 12,0 Hz, 1H) , 3,26 (dd, J=10,0, 11,6 Hz, 1H) , 2,13-2,08 (m, 1H) , 1, 93-1, 83 (m, 1H) . HRMS (ES) [M+l ]+ calculado para C22H22FN3O4: 412, 1667, encontrado: 412,1675. EXEMPLO 20 8-Fluoro-4-[(6-hidroxipiridin-3-il) metil]-N- [{3R,4S)-3 -hidroxitetrahidro-2i7-piran-4-il ] quinolina-2-carboxamida
A uma solução do Exemplo 19 (31,2 mg, 0,076 mmol) em CH2CI2 (506 μΐ) a 0 °C foi adicionado iodotrimetilsilano (20,6 μΐ, 0,152 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. Foi adicionado uma segunda porção de TMSI e a reação foi aquecida a 50 °C durante 2 h. A mistura de reação foi extinta com H2O, e foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SC>4) , foram filtradas, e foram concentradas. O resíduo foi purificado por meio de HPLC em fase inversa (coluna C-18, 3-70 % de MeCN em H2O contendo ambos 0,05 % de TFA) para proporcionar o composto do título. RMN !H (400 MHz, CDCI3) δ 8,41 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 8,16 (s, 1H) , 7,75 (dd, J = 2,4, 9,2 Hz, 1H) , 7,83 (d, J= 9,2 Hz, 1H) , 7,63 (dt, J = 4,8, 8,0 Hz, 1H) , 7,50 (dd, J=8,0, 10,0 Hz, 1H) , 7,45 (s, 1H), 6,92 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 4,41 (s, 2H) , 4,13 (dd, J= 4,8, 11,2 Hz, 1H), 4,07-4,03 (m, 1H), 3,76 (dt, J= 4,8, 9,6 Hz, 1H) , 3,52 (dt, J=2,4, 11,6 Hz, 1H) , 3,28 (dd, J=10,0, 11,2 Hz, 1H), 2,15-2,10 (m, 1H), 1,95-1,85 (m, 1H). HRMS (ES) [M+l ]+ calculado para C22H21FN3O4: 398,1517, encontrado: 398,1511. EXEMPLO 21 8-Fluoro-JV- [ (3Rr 4S) -3-hidroxitetrahidro-2i7-piran-4-il ] -4-[(6-metoxi-l-oxidopiridin-3-il) metil]quinolina-2-carboxa mida
Foi adicionado ácido 3-cloro perbenzoico (mCPBA) (230 mg, 1,026 mmol) a uma mistura em agitação arrefecida a 0 °C de 5- (clorometil)-2-metoxipiridina (Ul) (147 mg, 0, 933 mmol) em CH2CI2 (3731 μΐ) . A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 2 h. Foi adicionado outra porção de mCPBA (150 mg) e foi agitada a temperatura ambiente durante 4 h. Foi adicionado uma terceira porção mCPBA (150 mg) e a reação se manteve em agitação durante a noite. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash sobre gel de sílica (em primeiro lugar 0-30 % de EtOAc em hexanos para retirar mCPBA e SM, e a seguir 0- 20 % de MeOH em CH2CI2 para lavar o produto) para proporcionar 1- óxido de 5-(clorometil)-2-metoxipiridina (U2) em forma de um sólido branco. ES-EM [M+l]+: 174,1.
Foram misturados 4-bromo-8-fluoro-JV- [ (3R, 4S) -3-hidroxitetrahidro-2i7-piran-4-il]quinolina-2-carboxamida (P7) (165 mg, 0,447 mmol), acetato de potássio (132 mg, 1,341 mmol), bis(pinacolato)diboro (170 mg, 0,670 mmol) e aducto de Pd(dppf)CI2-CH2CI2 (36,5 mg, 0, 0450 mmol) e foram aquecidos num micro-ondas a 120 °C durante 30 min. Foi adicionado uma segunda porção de catalisador de Pd e foi aquecido durante outros 30 min a 120 °C. A mistura foi filtrada através de Celite, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash sobre gel de sílica (30-100 % de EtOAc em hexanos) para dar 8-fluoro-JV- [ (3R, 45) -3-hidroxitetrahidro-2i7-piran-4-il ] -4- (4 ,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina-2-carbo xamida (U3) (81 mg, 44 %). CL-EM mostrou a massa do correspondente ácido borónico. ES-EM [M+l]+: 335,2. A uma mistura do composto anterior (U3) (82 mg, 0,197 mmol), 1-óxido de 5-(clorometil)-2-metoxipiridina (U2) (68,4 mg, 0,394 mmol), aduto de Pd (dpp) CI2-CH2CI2 (16,1 mg, 0,0200 mmol) e CS2CO3 (193 mg, 0,591 mmol) foram adicionados THF (2,5 ml) e água (0,250 ml) . A mistura de reação foi aquecida a 100 °C durante 2 h, foi arrefecida e foi filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado e a purificação por meio de HPLC em fase inversa (coluna C-18, gradiente, 3-75 % de MeCN em H2O contendo ambos um 0,05 % de TFA) proporcionou o composto do título (61 mg, 73 %) . RMN ΤΗ (400 MHz, CDCI3 mais duas gotas de CD3OD) δ 8,50 (d, J= 6,4 Hz, 1H) , 8,28 (s, 1H) , 8,16 (s, 1H) , 7,76 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 7,62 (dt, J= 5,2, 8,0 Hz, 1H) , 7,49 (dd, J= 8,0, 10,0 Hz, 1H) , 7,37-7,32 (m, 1H) , 6,98 (d, J" = 8, 8 Hz, 1H) , 4,46 (s, 2H) , 4,09 (s, 3H) , 4,12-3,98 (m, 3H) , 3,72 (dt, J = 4,8, 9,2 Hz, 1H) , 3,53 (dt, J=2,0, 12,0 Hz, 1H) , 3,28 (dd, J = 9,6, 11,2 Hz, 1H), 2,16-2,12 (m, 1H), 1,88-1,78 (m, 1H) . HRMS (ES) [M+l ] + calculado para C22H22FN3O5: 428,1616, encontrado: 428,1633. EXEMPLO 22 8-Fluoro-iV- [ (3Rr 45) -3-hidroxitetrahidro-2i7-piran-4-il] -4-[(2-metoxipiridin-4-il)metil]quinolina-2-carboxamida
A uma solução a 0 °C de ácido 2-metoxiisonicotínico (VI) (490 mg, 3,20 mmol) em THF anidro (15 ml) foi adicionado gota a gota hidreto de litio e alumínio (3,20 ml, 6,40 mmol) (2,0 N em Et2O) , e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi arrefecida de novo a 0 °C. Foram adicionados gota a gota sequencialmente 0,28 ml de H2O, 0,21 ml de solução a 20 % de NaOH, 0,98 ml de H2O e foram agitados durante 1 h. O sólido foi filtrado e foi lavado com THF e o filtrado foi concentrado para dar (2-metoxipiridin-4-il)metanol (V2) em forma de um óleo transparente.Foi usado na seguinte etapa sem purificação adicional. ES-EM [M+l]+: 140,1. A uma solução do composto anterior (V2) (440 mg, 3,16 mmol) em CH2CI2 (12,6 ml) a temperatura ambiente foi adicionado gota a gota cloreto de tionilo (0,69 ml, 9,49 mmol) . A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 2 h. Foi retirado o solvente. O resíduo foi lavado com NaHCCb sat. e foi extraído com CH2CI2. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, foram secas sobre MgSCb anidro, foram filtradas e foram concentradas para dar 4-(clorometil) -2-metoxipiridina (V3) (400 mg, 80 %) em forma de um líquido amarelo claro. ES-EM [M+l]+: 158,1. A uma mistura de 8-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) quin olina-2-carboxilato de metilo (SI) (130 mg, 0,393 mmol), CS2CO3 (384 mg, 1,178 mmol), aduto de PdCl2 (dppf) -CH2CI2 (32,1 mg, 0,039 mmol) num tubo de micro-ondas foram adicionados uma solução de 4-(clorometil)-2-metoxipiridina (124 mg, 0,785 mmol) em THF (3 ml), seguido da adição de água (0,3 ml) . A mistura foi aquecida a 100 °C durante 1 h. A reação foi arrefecida e foi diluída com EtOAc. A fase de H2O do fundo foi retirada. A fase orgânica foi seca sobre Na2SC>4, foi filtrada e foi concentrada. O resíduo foi purificado por meio de HPLC em fase inversa (coluna C-18, gradiente de 5-90 % de MeCN em H2O contendo ambos 0,05 % de TFA) para dar 8-fluoro-4-[(2-metoxipiridin-4-il) metil]quinolina-2-carboxi lato de metilo (V4). ES-EM [M+l]+: 327,2. A uma solução do composto anterior (50 mg, 0,153 mmol) em THF (1532 μΐ) e metanol (1532 μΐ) foi adicionado NaOH (1 M em H2O, 230 μΐ, 0,230 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 2 h. A reação foi acidificada com HC1 a 4 M. Foram retirados os solventes para proporcionar ácido 8-fluoro-4-[(2-metoxipiridin-4-il)metil]quinolina-2-carboxí lico em bruto (V5). ES-EM [M+l]+: 313,2. A uma solução do composto anterior (V5) (50 mg, 0,160 mmol), reagente BOP (78 mg, 0,176 mmol) e cloridrato de (3R,4S)-4-aminotetrahidro-2H-piran-3-ol (24,6 mg, 0,160 mmol) em CH2CI2 (1601 μΐ) foi adicionado Et3N (66,9 μΐ, 0,480 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1 h, foi concentrada e foi purificada por PTLC (EtOAC) para proporcionar o composto do título. RMN ΧΗ (400 MHz, CDCI3) 5 8,35 (d, J = 6, 4 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,07 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 7,75 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,56 (dt, J = 5,2, 8,0 Hz, 1H), 7,48-7,44 (m, 1H) , 6,70 (dd, J=l,6, 5,2 Hz, 1H) , 6,49 (s, 1H) , 4,43 (s, 2H), 4,12 (dd, J=5,2, 12,0 Hz, 1H), 4,06-4,02 (m, 1H) , 4,03 (d, J= 3,6 Hz, 1H) , 3,89 (s, 3H) , 3, 76-3, 69 (m, 1H) , 3,51 (dt, J= 2,4, 12,0 Hz, 1H), 3,26 (dd, J = 9,6, 11,2 Hz, 1H), 2,17-2,09 (m, 1H), 1,95-1,85 (m, 1H). HRMS (ES) [M+l]+ calculado para C22H22FN3O4: 412,1667, encontrado: 412,1665. EXEMPLO 23 8-Fluoro-W- [ (3R, 4S) -3-hidroxitetrahidro-2i7-piran-4-il ] -4-[(2-metoxi-l-oxidopiridin-4-il)metil]quinolina-2-carboxa mida
Preparou-se 8-fluoro-i7- [ (3.R, 45) -3-hidroxitetrahidro-2fi-piran-4-il ] -4- [ ( 2-metoxipiridin-4-il)metil]quinolina-2-carboxamida como é descrito no Exemplo 22. A uma solução do Exemplo 23 (20 mg, 0,05 mmol) em 0,5 ml de CH2CI2 a temperatura ambiente foi adicionado mCPBA (13 mg, 0,07 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 16 h a temperatura ambiente. Foi adicionado uma quantidade adicional de mCPBA (13 mg, 0,07 mmol) , e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante um período adicional de 16 he a seguir foi concentrada. O resíduo resultante foi submetido a purificação por meio de HPLC em fase inversa para proporcionar o composto do título que deu um ião de massa (ES + ) de 428,1610 para M+H+. RMN ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,88 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 8,33 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8, 6 Hz, 1H), 7,74-7,69 (m, 1H), 7,63-7,58 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,09 (dd, J= 2,0 Hz, 6,77 Hz, 1H) , 4,76 (s, 2H) , 4,18 (s, 3H) , 4, 07-3, 93 (m, 3H) , 3,77-3,71 (m, 1H) 3,54-3,47 (m, 1H) , 3,25-3,19 (m, 1H), 2,08-2,04 (m, 1H), 1,85-1,74 (m, 1H). EXEMPLO 24 5, 8-Difluoro-JV- [ (3R, 45) -3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4 -il]-4-[(6-metoxipiridin-3-il) metil]quinolina-2-carboxamida
A uma solução de 2,5-difluoroanilina (XI) (3,00 ml, 29,9 mmol) em MeOH (30 ml) foi adicionado acetilendicarboxilato de dimetilo (P2) (DMAD, 4,44 ml, 35, 9 mmol) . A reação foi agitada a temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash sobre gel de sílica (gradiente de 0-30 % de EtOAc em Hex) para dar (2E)-2-[(2,5-difluorofenil) amino]but-2-enodioato de dimetilo (X2). ES-EM [M+l]+ = 212,2. O composto anterior (6,7 g, 24,7 mmol) foi dissolvido em reagente de Eaton (26,3 ml, 166 mmol) e foi aquecido a 55 °C durante 1 h. CL-EM mostrou uma conversão completa. A mistura de reação foi arrefecida a temperatura ambiente e foi deitada lentamente numa solução saturada fria de NaHC03 para obter pH básico. O precipitado amarelo claro formado foi recolhido por filtração, foi lavada com H2O e foi seca a vácuo para proporcionar 5,8-difluoro-4-hidroxiquinolina-2-carboxilato de metilo (X3) . ES-EM [M+l]+ = 240,1 . A uma solução do composto anterior (2,3 g, 9,62 mmol) numa mistura de acetonitrilo (21,9 ml) e tolueno (2,19 ml) foi adicionado oxibrometo de fósforo (3,03 g, 10,58 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 75 °C durante 1 h. A reação foi arrefecida, e foi filtrada para recolher um sólido. O filtrado foi extinto cuidadosamente com água e foi extraída com CH2CI2. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4, foram filtradas e foram concentradas. A purificação por meio de cromatograf ia flash sobre gel de sílica (CH2CI2) proporcionou 4-bromo-5,8-difluoroquinolina-2-carboxilato de metilo (X4) (2,0 g, 69 %). ES-EM [M+l]+ = 304,1. O composto anterior (X4) (0,42 g, 1,390 mmol), KOAc (0,409 g, 4,17 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,530 g, 2, 086 mmol) e aduto de PdCl2 (dppf)-CH2CI2 (0,114 g, 0,139 mmol) foram misturados em tolueno (11,1 ml) e foram aquecidos a 80 °C durante 4 h. A mistura de reação foi arrefecida e foi filtrada através de Celite, e foi concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash sobre gel de sílica (10-70 % de EtOAc em hex) para dar 5, 8-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) quinolina-2-carboxilato de metilo (X5) em forma de um sólido branco (360 mg, 74 %) . ES-EM [M+l]+ = 350,4 e 268,2 (o correspondiente ácido borónico). A uma mistura do composto anterior (X5) (133 mg, 0,381 mmol), CS2CO3 (372 mg, 1,143 mmol), aduto de PdCl2 (dppf) -CH2CI2 (31,1 mg, 0, 038 mmol) foi adicionado 5-(clorometil)-2-metoxipiridina (120 mg, 0,762 mmol), seguido de THF (2,5 ml) e água (0,250 ml) . A mistura de reação foi aquecida a 100 °C durante lhe foi arrefecida.
Foram adicionados MeOH (2,5 ml) e NaOH (1 M em H2O, 0,8 ml) e a reação foi agitada a ta durante 1 h. Os solventes orgânicos foram retirados e o resíduo aquoso foi acidificado com HC1 a 4 N. Foi formado um precipitado e foi deixado a repousar para poder retirar a água com uma pipeta. O resíduo foi dissolvido em DMF e foi purificado por meio de HPLC em fase inversa (coluna C-18, 3-80 % de MeCN em H2O contendo ambos 0,05 % de TFA) para proporcionar ácido 5,8-difluoro-4-[(6-metoxipiridin-3-il) metil]quinolina-2-car boxílico (X7) (118 mg, 94 %). ES-EM [M+l]+ = 331,2.
Foram misturados o composto anterior (X7) (118 mg, 0,357 mmol), reagente BOP (158 mg, 0,357 mmol) e cloridrato de (3.R, 4S)-4-aminotetrahidro-2ií-piran-3-ol (54,9 mg, 0. 357 mmol) em CH2CI2 (2881 μΐ) e foi adicionado Et3N (149 μΐ, 1,072 mmol). A reação foi agitada a temperatura ambiente durante 30 min. Foi retirado o solvente e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash sobre gel de sílica (30-100 % de EtOAc em hex) para proporcionar o composto do título em forma de um sólido branco (124 mg, 80 % de rendimento) . RMN ΤΗ (400 MHz, CDCI3) 5 8,51 (d, J= 6,8 Hz, 1H) , 8,16 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,46-7,38 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,28-7,23 (m, 1H), 6,70 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,17-4,01 (m, 3H) , 3,91 (s, 3H) , 3,73-3, 69 (m, 1H) , 3,53 (t, J = 12,0 Hz, 1H) , 3,28 (t, J=10,4 Hz, 1H) , 2,19-2,11 (m, 1H) , 1, 88-1,73 (m, 1H) . HRMS (ES) [M+l ]+ calculado para C22H21F2N3O4: 430,1573, encontrado: 430,1573.
Os seguintes compostos da Quadro 1 foram preparados de acordo com o procedimento referenciado, e nos Exemplos anteriores. Os materiais de partida estão disponíveis comercialmente ou são conhecidos na literatura, ou podem ser preparados a partir de reagentes disponíveis comercialmente usando reações convencionais bem conhecidas na técnica.
Quadro 1
Utilidade biológica A utilidade dos compostos como moduladores alostéricos positivos do recetor Ml pode ser demonstrada por meio de metodologia conhecida na técnica, incluindo por meio do ensaio que é descrito a seguir. 0 ensaio é concebido para selecionar compostos que possuem atividade moduladora no recetor muscarínico Ml de acetilcolina ou outros recetores muscarínicos expressos em células CHOnfat por medida do cálcio intracelular com um sistema leitor de placas de formação de imagens fluorométrico FLIPR384. 0 ensaio estuda o efeito de uma ou várias concentrações dos compostos de ensaio nos níveis de Ca2+ basais ou estimulados com acetilcolina usando FLIPR.
Os compostos são preparados e são submetidos a um período de pré-incubação de 4 min. Depois disto, é adicionada uma concentração CE20 individual de acetilcolina a cada poço (3 nM final). É medido o nível intracelular de Ca2+ de cada amostra e se compara com um controlo de acetilcolina para determinar qualquer atividade moduladora. Células: são semeadas emplaca células CHOnfat/hMl, hM2, hM3 ou hM4 24 h antes do ensaio com uma densidade de 18,000 células/poço (100 μΐ) numa placa de 384 poços. Meio de cultura de CHOnfat/hMl e CHOnfat/hM3: são adicionados DMEM a 90 % (alto conteúdo em glicose) ; HI FBS a 10 %; L-glutamina a 2 mM; NEAA 0,1 mM; Pen-Strep; e 1 mg/ml de Geneticina. Para as células M2Gqi5CHOnfat e M4Gqi5CHOnfat, é adicionado além disso uma quantidade adicional de 600 ug/ml de higromicina.
Equipamento: são usadas placa de 384 poços, placa de adição de 120 μΐ; incubadora Whatman 2 ml Uniplate de 96 poços, 37 °C, 5 % de CO2; lavador de placas Skatron EMBLA-384; sistema de pipetamento Multimek; sistema Genese Freedom 200; sistema Mosquito; sistema de pipetamento Temo Nanolitre; e sistema leitor de placas de formação de imagens fluorométrico FLIP384.
Tampões. Tampão de ensaio: solução salina equilibrada de Hank, com Hepes 20 mM, Probenecid 2,5 mM (Sigma P-8761) dissolvido em primeiro lugar em NaOH a 1 N, albumina de soro bovino a 1 % (Sigma A-9647) . Tampão de carga de corante: tampão de ensaio mais soro bovino fetal a 1 % e Fluo-4AM/Pluronic. Mistura de ácido. Solução de trabalho de éster de Fluo-4AM 2 mM em DMSO (Molecular Probes F-14202). Concentração de 2 μΜ em tampão para uma concentração final de 1 μΜ no ensaio. Solução de trabalho de ácido plurónico a 20 %, com uma concentração de um 0,04 % em tampão, e 0,02 % no ensaio. São misturados 65 μΐ de Fluo-4AM 2 mM com 130 μΐ de ácido plurónico a 20 %. A solução resultante e 650 μΐ de FBS são adicionados ao tampão de ensaio para um volume total de 65 ml. Controlos positivos: 4-Br-A23187: 10 mM em DMSO; concentração final de 10 μΜ. Acetilcolina: 10 mM em água, solução de trabalho tanto 20 μΜ como 30 μΜ em tampão de ensaio, concentração final de 10 μΜ. Esto se usa para comprovar a estimulação máxima das células CHOKl/hMl. É adicionada a acetilcolina 20 μΜ (2 x) na parte de pré-incubação do ensaio, e é adicionada a solução de trabalho 30 μΜ (3 x) na segunda parte. Acetilcolina (CE2o) : 10 mM em água, solução de trabalho 9 nM (3 x), e a concentração final no ensaio é 3 nM. Isto é usado depois da pré-incubação com os compostos de ensaio. A adição da CE20 de acetilcolina a cada poço com o composto de ensaio determinará gualguer atividade moduladora. 24 poços contêm acetilcolina 3 nM só como controlo.
Determinação da atividade dos compostos putativos:
Placa de análise sistemático: os compostos são valorados em placas de 96 poços (colunas 2-11), DMSO ao 100 %, começando com uma concentração de 15 mM (150 x concentração de trabalho), e diluições seriadas 3 vezes usando o sistema Genese Freedom200. São combinadas guatro placas de 96 poços numa placa de 384 poços usando o sistema de pipetagem Mosguito Nanolitre por transferência de 1 μΐ de diluição seriada de compostos a cada poço, e foi adicionado como controlo acetilcolina 1 mM (100 x concentração de trabalho). Usando Temo, são adicionados 49 μΐ de tampão de ensaio a cada poço da placa de 384 poços justo antes do ensaio.
Numa incubadora Whatman de 2 ml Uniplate de 96 poços, é pipetada acetilcolina a 9 nM (3 x) nos poços correspondentes aos compostos que são analisados sistematicamente, e nos poços de controlo. 0 controlo de acetilcolina 30 μΜ (3 x) é usado nos poços de controlo, e a placa de agonista 3 x é transferida a uma placa de 384 poços.
As células são lavadas três vezes com 100 μΐ de tampão, deixando 30 μΐ de tampão em cada poço. Usando Multimek, são adicionados 30 μΐ de tampão de carga de colorante a cada poço e são incubados a 37 °C, 5 % de CO2 durante até uma hora.
Depois de 60 min, as células são lavadas três vezes com 100 μΐ de tampão, deixando 30 μΐ de tampão em cada poço. A placa de células, a placa de análise sistemática, e as placas de adição de agonista são colocadas na plataforma do FLIPR e a porta é fechada. É levado a cabo um ensaio de sinal para comprovar a fluorescência de fundo e o sinal de fluorescência basal. Ajusta-se a intensidade do laser se for necessário.
Proporciona-se uma pré-incubação de 4 min com os compostos de ensaio para determinar qualquer atividade agonista no recetor Ml por comparação com o controlo de acetilcolina 1 mM. Depois da pré-incubação, é adicionado o valor de CE20 de acetilcolina (3 nM final) para determinar qualquer atividade moduladora.
Se pode encontrar uma descrição adicional do ensaio de FLIPR muscarinico no documento de Pedido de Patente Internacional W02004/073639.
Em particular, os compostos dos seguintes exemplos tiveram atividade no ensaio mencionado anteriormente, geralmente com um IP (ponto de inflexão) de 10 μΜ (10,000 nM) ou inferior. O ponto de inflexão calcula-se a partir dos valores de FLIPR, e é uma medida de atividade. Tal resultado é indicativo da atividade intrínseca dos compostos em sua utilização como moduladores alostéricos de Ml.
Os valores IP do ensaio mencionado anteriormente para compostos da invenção representativos a título de exemplo (como são descritos no presente documento) são proporcionados a seguir na seguinte Quadro 1:
As seguintes abreviaturas são usadas em todo o texto: Me: metilo
Et: etilo
Bu: butilo t-Bu: terc-butilo
Ar: arilo
Ph: fenilo
Bn: benzilo DMF : dimetilformamida
Ac: acetilo DMSO: sulfóxido de dimetilo DMEM: Meio Eagle modificado por Dulbecco (alto conteúdo em glicose) FBS: soro bovino fetal dba: dibenzilidenacetona dppa: difenilfosforil azida dppf: (difenilfosfino)ferrocenoz THF: tetrahidrofurano PCy3: triciclohexilfosfina mCPBA: ácido /neta-cloroperoxibenzoico PBSF: fluoreto de perfluoro-l-butanosulfonilo TEA: trietilamina BOP: hexafluorofosfato de benzotriazoliloxitris(dimetilamino)fosfónio DIBAL: hidreto de diisobutilaluminio TBAF: fluoreto de tetra-n-butilamónio DAST: trifluoreto de dietilaminoenxofre TBS: terc-butil dimetilsililo DMAD: acetilenodicarboxilato de dimetilo TBSOTf: dimetilsilil trifluorometano sulfonato de terc-butilo TMS: trimetilsililo ta: temperatura ambiente ac: aquoso HPLC: cromatografia líquida de alto rendimento EM: espectrometria de massas
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • WO 2007067489 A [0008] • WO 2004073639 A [0255]
Documentos de não patente citados na descrição • EGLEN et al. TRENDS in Pharmacological Sciences, 2001, vol. 22 (8), 409-414 [0004] • FISHER. Jpn J Pharmacol, 2000, vol. 84, 101-112 [0004] • SPALDING et al. Mol Pharmacol, 2002, vol. 61 (6), 1297-1302 [0005] • S. LAZARENO et al. Mol Pharmacol, 2002, vol. 62 (6), 1491-1505 [0006] [0066] • S. LAZARENO et al. Mol Pharmacol, 2000, vol. 58, 194-207 [0006] • Projective Groups in Organic Chemistry. Plenum Press, 1973 [0062] • T.W. GREENE ; P/G.M. WUTS. Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley &amp; Sons, 1999 [0062] • Pharmacol Ther, 1993, vol. 58, 319-379 [0066] • Eur J Pharniacol, 1996, vol. 295, 93-102 [0066] • Mol Pharmacol, 2002, vol. 61, 1297-1302 [0066] • BIRDSALL et al. Life Sciences, 2001, vol. 68, 2517-2524 [0068] • CHRISTOPOULOS. Nature Reviews: Drug Discovery, 2002, vol. 1, 198-210 [0068]
Lisboa, 2 de Junho de 2016

Claims (16)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Um composto de fórmula (I):
    em que X1 é selecionado a partir do grupo que consiste em (D N, e (2) N^O; X2-X3 é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) -CH2-CH2-, (2) -0-CH2-, (3) -CH2-O-, ou (4) -CH2-; X4, X5, X6 e X7 são cada um selecionado a partir do grupo que consiste em (D N, (2) N^O, (3) CH, (4) 0 desde que um de X4, X5, X6 e X7 possam estar ausentes, formando assim um anéis de cinco membros; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) hidrogénio, (2) halogéneo, (3) -Cl-6 alquilo, (4) C2-6 alquinilo, (4) fenilo, (5) =0, (6) =CH2, (7) hidroxilo, em que o R1 alquilo, alquinilo ou grupo fenilo é opcionalmente substituído com um ou mais (a) hidroxilo, ou (b) halogéneo; R2A e R2B são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: (1) hidrogénio, (2) hidroxilo, e (3) halogéneo, ou R2A e R2B formam juntamente =0; R3 está opcionalmente presente em um ou mais dos átomos de carbono do anel, e é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em (1) halogéneo, (2) -0-Ci-6alquilo, (3) -S-C1-6 alquilo, ou (4) um grupo heteroarilo, que é um grupo cíclico aromático, tendo desde cinco até doze átomos de anel, os ditos átomos de anel selecionados a partir de C, 0, N, ISUO ou S, pelo menos um dos quais é 0, N, N->0 ou S, em que o heteroarilo é opcionalmente substituído com Cl-6 alquilo; R4 está opcionalmente presente em um ou mais dos átomos do anel, e é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) hidroxilo, (2) halogéneo, (3) -Cl-6 alquilo, (4) -O-Ci-ealquilo, (5) —S-Ci-6 alquilo, (6) -C3-8Cicloalquilo, (7) C6-10 arilo, (8) -CN, (9) um grupo heteroarilo, que é um grupo cíclico aromático, tendo desde cinco até doze átomos de anel, os ditos átomos de anel selecionados a partir de C, 0, N, N->0 ou S, pelo menos um dos quais é 0, N, N->0 ou S, (10) -O-heterociclilo, (11) -NRARB, em que RA and RB são selecionadod a partir do grupo que consiste em (a) hidrogénio, ou (b) -Cl-6 alquilo, ou RA e RB estão ligados juntamente com o azoto ao qual estão unidos para formar um anel carbocíclico de 4-6 membros, anel carbocíclico, em que um ou dois dos átomos de carbono do anel é opcionalmente substituído por um azoto, oxigénio ou enxofre, e o anel é opcionalmente substituído com um ou mais (a) halogéneo, (b) hidroxilo, (c) Cl-6 alquilo, (d) -O-Ci-ealquilo, (e) -C(=0)-(0)n -Cl-6 alquilo; em que n = 0-1; e o alquilo, cicloalquilo, arilo ou heteroarilo grupo R4 é opcionalmente substituído com um ou mais (a) halogéneo, (b) hidroxi, (c) -O-Ci-ealquilo, (d) Cl-6 alquilo, (e) —S—Ci-6 alquilo, ou (f) um grupo heteroarilo, que é um grupo cíclico aromático, tendo desde cinco até doze átomos de anel, os ditos átomos de anel selecionados a partir de C, O, N, N->0 ou S, pelo menos um dos quais é 0, N, N->0 ou S, em que o alquilo, arilo ou fração heteroarilo é opcionalmente substituído com um ou mais (i) halogénio, (ii) hidroxi, (iii) -0-Ci-6alquilo, ou (iv) Ci-6alquilo, ou dois grupos R4 estão ligados juntamente para formar um grupo heteroarilo de anel fusionado de três ou quatro átomos, os ditos átomos de anel selecionados a partir de C, 0, N, N^O ou S, pelo menos um dos quais é 0, N, N->0 ou S, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  2. 2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal f armaceut icamente aceitável do mesmo, em que um ou dois de X4, X5, X6 e X7 é N ou N->0 e os outros são cada um CH ou C substituído com R4.
  3. 3. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X1 é N.
  4. 4. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X4 é N e X5, X6 e X7 são cada um CH ou C substituído com R4, ou X4, X6 e X7 são cada um CH ou C, substituído com R4 e X5 é N, ou X4 e X6 são cada um N, X7 é CH, e X5 é C substituído com R4.
  5. 5. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 está ausente ou está presente em um ou mais carbonos de anel e é halogéneo.
  6. 6. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4 está presente em um dos átomos do anel, e é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) halogéneo, (2) -Cl-6 alquilo, (3) -OCi-salquilo, ou (4) um grupo heteroarilo, que é um grupo cíclico aromático, tendo desde cinco até doze átomos de anel, os ditos átomos de anel selecionados a partir de C, 0, N, N-*0 ou S, pelo menos um dos quais é 0, N, N->0 ou S, em que o dito alquilo ou heteroarilo grupo R4 é opcionalmente substituído com um ou mais (a) halogéneo, (b) hidroxi, (c) -O-Ci-ealquilo, (d) -Ci-6alquilo, opcionalmente substituído com halogéneo, ou (e) -S-Ci-6 alquilo.
  7. 7. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (II):
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X2, X3, R1, R2A, R2B, e R4 são como definidos nas reivindicação 1, e R3A e R3B são selecionados a partir do grupo que consiste em (1) hidrogénio, (2) halogéneo, (3) -0-Ci-6alquilo, (4) -S-Ci-6 alquilo, ou (5) um grupo heteroarilo, que é um grupo cíclico aromático, tendo desde cinco até doze átomos de anel, os ditos átomos de anel selecionados a partir de C, O, N ou S, pelo menos um dos quais é 0, N ou S, em que o heteroarilo é opcionalmente substituído com Cl-6 alquilo.
  8. 8. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 7 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é hidroxilo.
  9. 9. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 7 ou um sal f armaceut icamente aceitável do mesmo, em que R2A e R2B são cada um hidrogénio, ou R2A é hidrogénio e R2B é halogéneo.
  10. 10. Um composto de acordo com a reivindicação 7 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) um grupo heteroarilo, que é um grupo cíclico aromático, tendo desde cinco até doze átomos de anel, os ditos átomos de anel selecionados a partir de C, 0, N ou S, pelo menos um dos quais é 0, N ou S, (2) halogéneo, (3) hidroxi, (4) -0-Ci-6alquilo, (5) -Ci-ealquilo, ou (6) -S-Ci-6 alquilo, em que o dito alquilo ou heteroarilo fração R4 é opcionalmente substituído com um ou mais (a) halogéneo, (b) hidroxi, (c) -O-Ci-ealquilo, (d) -Ci-6alquilo, opcionalmente substituído com halogéneo, ou (e) —S—Ci-6 alquilo.
  11. 11. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (III):
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X2, X3, R1, R2A, R2B, e R4 são como definidos na reivindicação 1 e r3a e r3b s^o selecionados a partir do grupo que consiste em (1) hidrogénio, (2) halogéneo, (3) -0-Ci-6alquilo, (4) -S-Ci-6 alquilo, ou (5) um grupo heteroarilo, que é um grupo cíclico aromático, tendo desde cinco até doze átomos de anel, os ditos átomos de anel selecionados a partir de C, 0, N ou S, pelo menos um dos quais é 0, N ou S, em que o heteroarilo é opcionalmente substituído com Cl-6 alquilo.
  12. 12. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 7 ou reivindicação 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X2-X3 é -CH2-CH2-, -0-CH2- ou -CH2-0-.
  13. 13. Um composto de acordo com a reivindicação 1, que é selecionado a partir do grupo que consiste em: 4-[(6-Cloropiridin-3-il)metil]-N- [(15,25)-2-hidroxicicloh exil]quinolina-2-carboxamida; N[ (IS,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-[(6-metilpiridin-3-il)me til]quinolina-2-carboxamida;
    1-Óxido de 4-[ (6-cloropiridin-3-il)metil]-N- [(15,25)-2-hidroxicicloh exil]quinolina-2-carboxamida; 4-[(6-Ciclopropilpiridin-3-il)metil]-N-[(1,2)-2-hidroxici clohexil]quinolina-2-carboxamida; N-[(15,25)-2-Hidroxiciclohexil]-4-{[6-(1-metil-lH-pirazol -4-il)piridin-3-il]metil}quinolina-2-carboxamida; N[ (1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-(piridin-3-ilmetil)quino lina-2-carboxamida; N-[(15,25)-2-Hidroxiciclohexil]-4-{[6-(metilsulfanil)piri din-3-il]metil}quinolina-2-carboxamida; N-[(15,25)-2-Hidroxiciclohexil]-4-{[6-(1-metil-lH-pirazol -4-il)-l-oxidopiridin-3-il]metil}quinolina-2-carboxamida; N-[(15,25)-2-Fluorociclohexil]-4-{[6-(-metil-lH-pirazol-4 -il)piridin-3-il]metil}quinolina-2-carboxamida; N[(35,4 5)-4-Hidroxitetrahidro-2H-piran-3-il]-4-{ [6-(1-met il-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]metil}quinolina-2-carboxa mida; N[(3R,45)-3-Hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[(6-metoxi piridin-3-il)metil]quinolina-2-carboxamida; 4-[ (6-Etoxipiridin-3-il)metil]-N- [(3R,4 5)-3-hidroxitetrah idro-2H-piran-4-il]quinolina-2-carboxamida; N- [ (3R, 45) -3-Hidroxitetrahidro-2ií-piran-4-il] -4- [ (2-metox ipiridin-4-il)metil]quinolina-2-carboxamida; N- [ (3R, 45) -3-Hidroxitetrahidro-2ií-piran-4-il] -4-{ [2- (meti lsulfanil)pirimidin-5-il]metil}quinolina-2-carboxamida; Hidrato de 4-[fluoro(6-metoxipiridin-3-il)metil]-N-[(3R,45)-3-hidrox itetrahidro-2fí-piran-4-il ] quinolina-2-carboxamida; 4-[(6-Cloropiridin-3-il)metil]-8-fluoro-N-[(3R,4 5)-3-hidr oxitetrahidro-2fí-piran-4-il ] quinolina-2-carboxamida; 4-{ [6- (Difluorometil)piridin-3-il]metilJ-8-fluoro-N-[ (3R, 4S)-3-hidroxitetrahidro-2fí-piran-4-il]quinolina-2-carboxa mida; 4-[Fluoro(6-metoxipiridin-3-il)metil]-N-[(3R,45)-3-hidrox itetrahidro-2fí-piran-4-il ]-8-metoxiquinolina-2-carboxamid a;
    8-Fluoro-iV- [ (3R, 45) -3-hidroxitetrahidro-2fí-piran-4-il] -4-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]quinolina-2-carboxamida;
    8-Fluoro-4-[ (6-hidroxipiridin-3-il)metil]-N- [(3R,45)-3-hi droxitetrahidro-2H-piran-4-il]quinolina-2-carboxamida; 8-Fluoro-iV- [ (3R, 45) -3-hidroxitetrahidro-2ií-piran-4-il] -4-[(6-metoxi-l-oxidopiridin-3-il)metil]quinolina-2-carboxam ida;
    8-Fluoro-iV- [ (3R, 45) -3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il] -4-[(2-metoxipiridin-4-il)metil]quinolina-2-carboxamida; 8-Fluoro-iV- [ (3R, 4S) -3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il] -4-[(2-metoxi-l-oxidopiridin-4-il)metil]quinolina-2-carboxam ida; 5, 8-Difluoro-iV- [ (3R, 45) -3-hidroxitetrahidro-2fí-piran-4-il ]-4-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]quinolina-2-carboxamida; 4-[ ( 6-cloropiridin-3-il)metil]-N-[ (IS,2S)-2-hidroxicicloh exil]quinolina-2-carboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-[(6-metilpiridin-3-il)m etil]quinolina-2-carboxamida; 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-N-[(IR,2R)-2-hidroxicicloh exil]quinolina-2-carboxamida; 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-N-(tetrahidro-2H-piran-3-i 1)quinolina-2-carboxamida; 4-[ ( 6-cloropiridin-3-il)metil]-N-[(IS,2R)-2-hidroxicicloh exil]quinolina-2-carboxamida; 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-i 1)quinolina-2-carboxamida; N- [ (IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(4-metoxibenzil)quinoli na-2-carboxamida;
    1-Óxido de N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(4-metoxibenzil)quinoli na-2-carboxamida; N-[ (IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-{ [6-(1-metil-lH-pirazol -4-il)piridin-3-il]metil}quinolina-2-carboxamida; 4 — ({6 —[(6-cloropiridin-3-il)metil]piridin-3-il}metil)-N-[ (IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]quinolina-2-carboxamida; N-[(IS,2 S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(piridin-3-ilmetil)quin olina-2-carboxamida; 1,5-anidro-3-[({4 —[(6-cloropiridin-3-il)metil]quinolin-2-il}carbonil)amino]-2,3-didesoxi-L-treo-pentitol; 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-N-[(IS,2S)-2-(hidroximetil )ciclohexil]quinolina-2-carboxamida; 4-[(6-ciclopropilpiridin-3-il)metil]-N-[(S,2S)-2-hidroxic iclohexil]quinolina-2-carboxamida; 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-N-[(IS,2S)-2-fluorociclohe xil]quinolina-2-carboxamida; 4-[(6-etilpiridin-3-il) metil]-N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohe xil]quinolina-2-carboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-[(6'-metil-2,3'-bipirid in-5-il)metil]quinolina-2-carboxamida; N-[ (IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-{ [6-(morfolin-4-il)piri din-3-il]metil}quinolina-2-carboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(piridin-4-ilmetil)quin olina-2-carboxamida; 4-[(6-cianopiridin-3-il)metil]-N-[(IS,2S)-2-hidroxicicloh exil]quinolina-2-carboxamida; N-[ (IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-[4-(lH-pirazol-l-il) ben zil]quinolina-2-carboxamida; 4-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil]-N-[(IS,2S)-2-hidroxic iclohexil]quinolina-2-carboxamida; 4-[(6'-fluoro-2,3'-bipiridin-5-il)metil]-N-[(IS,2 S)-2-hid roxiciclohexil]quinolina-2-carboxamida; 4-[ (5'-fluoro-2,3'-bipiridin-5-il)metil]-N-[(IS, 2S)-2-hid roxiciclohexil]quinolina-2-carboxamida; 4-{[6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)piridin-3-il]metil}-N-[(1 S,2S)-2-hidroxiciclohexil]quinolina-2-carboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-{[6-(tiofen-3-il)piridi n-3-il]metil} quinolina-2-carboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-{[6-(pirazin-2-il)pirid in-3-il]metil}quinolina-2-carboxamida; N-[ (IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-{ [6-(1,3-tiazol-5-il) pi ridin-3-il]metil}quinolina-2-carboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-{[6-(1,3-oxazol-2-il)pi ridin-3-il]metil}quinolina-2-carboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-{[6-(lH-pirazol-l-il)pi ridin-3-il]metil}quinolina-2-carboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-{[6-(trifluorometil)pir idin-3-il]metil}quinolina-2-carboxamida; 4-[(6-fluoropiridin-3-il)metil]-N-[(is,2S)-2-hidroxiciclo hexil]quinolina-2-carboxamida; 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-8-fluoro-N-[(IS,2S)-2-hidr oxiciclohexil]quinolina-2-carboxamida; 4- (4-cianobenzil)-N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]quinolin a-2-carboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-{[6-(1-metil-lH-pirazol -5-il)piridin-3-il]metil}quinolina-2-carboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-{[6-(pirimidin-5-il)pir idin-3-il]metil}quinolina-2-carboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-{ [6-(2-metoxipirimidin- 5- il)piridin-3-il]metil}quinolina-2-carboxamida; N-[ (IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-[4-(1H-1,2,4-triazol-l-il)benzil]quinolina-2-carboxamida; 4- (4-clorobenzil)-N-[ (IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]quinolin a-2-carboxamida; 4-(4-clorobenzil)-N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran —4 — i1]quinolina-2-carboxamida; 4-[ (6-cloropiridin-3-il)metil]-5,8-difluoro-N-[ (IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]quinolina-2-carboxamida; 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-8-fluoro-N-[(3R,4S)-3-hidr oxitetrahidro-2H-piran-4-il]quinolina-2-carboxamida; 4- (4-clorobenzil)-8-fluoro-N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrahidro -2H-piran-4-il]quinolina-2-carboxamida; N-[ (IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-{ [6-(pirimidin-2-il)pir idin-3-il]metil}quinolina-2-carboxamida; N-[ (IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-{ [6-(piridazin-4-il)pir idin-3-il]metil}quinolina-2-carboxamida; N-[ (IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-{ [6-(3-metoxipirazin-2-il)piridin-3-il]metil}quinolina-2-carboxamida; N-[ (IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-{ [6-(l,3-tiazol-4-il)pi ridin-3-il]metil}quinolina-2-carboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-[(6'-metoxi-2,3'-bipiri din-5-il)metil]quinolina-2-carboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-[(2'-metoxi-2,3'-bipiri din-5-il)metil]quinolina-2-carboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-[(5'-metoxi-2,3'-bipiri din-5-il)metil]quinolina-2-carboxamida; N-[ (IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-{ [6-(1-metil-lH-imidazo l-2-il)piridin-3-il]metil}quinolina-2-carboxamida; N-[ (IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-{ [6-(1-metil-lH-imidazo l-2-il)piridin-3-il]metil}quinolina-2-carboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-[(4'-metoxi-2,3'-bipiri din-5-il)metil]quinolina-2-carboxamida; 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-5,8-difluoro-N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]quinolina-2-carboxamida; 4- (4-clorobenzil)-5,8-difluoro-N-[ (3R,4S)-3-hidroxitetrah idro-2H-piran-4-il]quinolina-2-carboxamida; N-[ (IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-{ [6-(metilsulfanil)piri din-3-il]metil}quinolina-2-carboxamida; N-[ (IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-[ (6-metoxipiridin-3-il) metil]quinolina-2-carboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-{ [6-(l,3-tiazol-2-il)pi ridin-3-il]metil}quinolina-2-carboxamida; 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-7,8-difluoro-N-[(IS, 2S)-2-hidroxiciclohexil]quinolina-2-carboxamida; 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrah idro-2H-piran-4-il]-8-(metilsulfanil)quinolina-2-carboxam ida; N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[4-(-meti l-lH-pirazol-4-il)benzi1]quinolina-2-carboxamida; N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[4-(-meti l-lH-pirazol-5-il)benzi1]quinolina-2-carboxamida; N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[(6-metox ipiridin-3-il)metil]quinolina-2-carboxamida; N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[(6-metox ipiridin-3-il)metil]quinolina-2-carboxamida; N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[4-(lH-pi razol-l-il)benzil]quinolina-2-carboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-[(1-metil-lH-benzotriaz ol-5-il)metil]quinolina-2-carboxamida; 1-óxido de 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-N-[(IS,2S)-2-hidroxicicloh exil]quinolina-2-carboxamida; 1-óxido de 4- (4-clorobenzil)-N-[ (3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran — 4 — i1]quinolina-2-carboxamida; 4-(4-cianobenzil)-N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran -4-il]quinolina-2-carboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(imidazo[1,2-a]piridin- 6-ilmetil)quinolina-2-carboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-([l,2.4]triazolo[l,5-a] piridin-6-ilmetil)quinolina-2-carboxamida; N- [ (IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-[ (5-metoxipiridin-3-il) metil]quinolina-2-carboxamida; 4-[fluoro(6-metoxipiridin-3-il)metil]-N-[(3R,4S)-3-hidrox itetrahidro-2H-piran-4-il]-8-metoxiquinolina-2-carboxamid a; 4-(3,4-difluorobenzil)-N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]qui nolina-2-carboxamida; 4-(4-cloro-3-fluorobenzil)-N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil ]quinolina-2-carboxamida; 8-fluoro-N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-\(6-metoxipiridin-3-il)metil]quinolina-2-carboxamida; N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-{[6-(trif luorometil)piridin-3-il]metil}quinolina-2-carboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-[4-(5-metil-l,2,4-oxadi azol-3-il)benzil]quinolina-2-carboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-[4-(2-meti1-1,3-tiazol-4-il)benzil]quinolina-2-carboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-[4-(3-metil-l, 2,4-oxadi azol-5-il)benzil]quinolina-2-carboxamida; 8-fluoro-N-[ (3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[4 - (l-metil-lH-pirazol-4-il)benzil]quinolina-2-carboxamid a; N-[ (IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-[4-(pirimidin-2-il)benz il]quinolina-2-carboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-[4-(1 -metil-lH-pirazol-3-il)benzil]quinolina-2-carboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-[4-(1,3-tiazol-2-il) ben zil]quinolina-2-carboxamida; 4-[ (4-clorofenil) (fluoro)metil]-N-[(3R,4S)-3-hidroxitetra hidro-2H-piran-4-il]quinolina-2-carboxamida; N-[ (IS,2 S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(4-metoxibenzil)-8-(1-metil-lH-pirazol-4-il)quinolina-2-carboxamida; 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-N-[(IS,2R)-2-hidroxiciclop entil]quinolina-2-carboxamida; 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclop entil]quinolina-2-carboxamida; 4-[fluoro(6-metoxipiridin-3-il)metil]-N-[(3R,4S)-3-hidrox itetrahidro-2H-piran-4-il] quinolina-2-carboxamida; 8-cloro-N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[ (6-metoxipiridin-3-il)metil]quinolina-2-carboxamida; 8-fluoro-N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-{[6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]metil}quinolina -2-carboxamida; N-[(3S,4S)-4-hidroxitetrahidro-2H-piran-3-il]-4-[(6-metox ipiridin-3-il)metil]quinolina-2-carboxamida; 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-8-fluoro-N-[(3S,4S)-4-hidr oxitetrahidro-2H-piran-3-il]quinolina-2-carboxamida; N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-{[6-(1-me til-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]metil}quinolina-2-carbox amida; N-[(3S,4S)-4-hidroxitetrahidro-2H-piran-3-il]-4-{[6-(1-me til-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]metil}quinolina-2-carbox amida; 8-cloro-4-[ (2-cloropiridin-4-il)metil]-N-[(3R, 4S)-3-hidro xitetrahidro-2H-piran-4-il]quinolina-2-carboxamida; 4-{[6-(3-cloro-l-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]metil }-N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]quinolina-2-carboxamida; 8-cloro-N-[(IS,2 S)-2-hidroxiciclohexil]-4-{[6-(1-metil-lH -pirazol-4-il)piridin-3-il]metil}quinolina-2-carboxamida; 4-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrah idro-2H-piran-4-il]quinolina-2-carboxamida; 4-[(2-cloropiridin-4-il)carbonil]-N-[(3R,4S)-3-hidroxitet rahidro-2H-piran-4-il]quinolina-2-carboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-{[6-(1-metil-lH-pirazol -4-il)-l-oxidopiridin-3-il]metil}quinolina-2-carboxamida; 4-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-N-[(3 S,4S)-4-hidroxitetrah idro-2H-piran-3-il]quinolina-2-carboxamida; N-[(3S,4S)-4-hidroxiheptan-3-il]-4-{[2-(1-metil-lH-pirazo l-4-il)piridin-4-il]metil}quinolina-2-carboxamida; 8-fluoro-N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[(6-metilpiridin-3-il)metil]quinolina-2-carboxamida; 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-N-ciclohexilquinolina-2-ca rboxamida; 4-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-N-[(IS,2S)-2-hidroxicicloh exil]quinolina-2-carboxamida; 5.8- difluoro-N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il ]-4-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]quinolina-2-carboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-[(2-metilpiridin-4-il)m etil]quinolina-2-carboxamida; N-[(3S,4S)-4-hidroxiheptan-3-il]-4-{[2-(1-metil-lH-pirazo 1- 4-il)piridin-4-il]metil}quinolina-2-carboxamida; 5.8- difluoro-N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il ]-4-{[6-(trifluorometil)piridin-3-il]metil}quinolina-2-ca rboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(pirazin-2-ilmetil)quin olina-2-carboxamida; N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-(pirazin- 2- ilmetil)quinolina-2-carboxamida; N-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-[(2-metoxipiridin-4-il) metil]quinolina-2-carboxamida; N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[(2-metox ipiridin-4-il)metil]quinolina-2-carboxamida; 4-{[6-(difluorometil)piridin-3-il]metil}-8-fluoro-N-[(3R, 4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]quinolina-2-carboxa mida; 8-fluoro-N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[(6-metoxi-l-oxidopiridin-3-il)metil]quinolina-2-carboxam ida; 4-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-8-fluoro-N-[(3R,4S)-3-hidr oxitetrahidro-2H-piran-4-il]quinolina-2-carboxamida; N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[(2-metil piridin-4-il)metil]quinolina-2-carboxamida; N- [ (IS,2S)-2-fluorociclohexil]-4-{ [6-(1-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]metil}quinolina-2-carboxamida; N-[ (IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-{ [2-(metilsulfanil)piri midin-5-il]metil}quinolina-2-carboxamida; 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-N-[(IS)-2-oxociclohexil]qu inolina-2-carboxamida; 8-fluoro-N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[(2-metoxipiridin-4-il)metil]quinolina-2-carboxamida; N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-{[2-(meti lsulfanil)pirimidin-5-il]metil}quinolina-2-carboxamida; 8-fluoro-4-[(6-hidroxipiridin-3-il)metil]-N-[(3R,4S)-3-hi droxitetrahidro-2H-piran-4-il ]quinolina-2-carboxamida; 4-[(6-hidroxipiridin-3-il)metil]-N-[(3R,4S)-3-hidroxitetr ahidro-2H-piran-4-il]quinolina-2-carboxamida; 4-[(2-hidroxipiridin-4-il)metil]-N-[(3R,4S)-3-hidroxitetr ahidro-2H-piran-4-il]quinolina-2-carboxamida; N-(2-metilciclohexil)-4-{[6-(1-metil-lH-pirazol-4-il)piri din-3-il]metil}quinolina-2-carboxamida; 8-fluoro-N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[(2-metoxi-l-oxidopiridin-4-il)metil]quinolina-2-carboxam ida; 8-fluoro-4-[(2-hidroxipiridin-4-il)metil]-N-[(3R,4S)-3-hi droxitetrahidro-2H-piran-4-il]quinolina-2-carboxamida; 4-{[6-(1-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]metil}-N-[(1R ,2S)-2-fenilciclohexil]quinolina-2-carboxamida; N-[(IR,2R)-2-etinilciclohexil]-4-{[6-(1-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]metil}quinolina-2-carboxamida; 5,8-difluoro-N-[ (3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il ]-4-[(2-metoxipiridin-4-il)metil]quinolina-2-carboxamida; N-[(lS,2S)-2-(hidroximetil)ciclohexil]-4-{[6-(1-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]metil}quinolina-2-carboxamida; 4-[(6-etoxipiridin-3-il)metil]-N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrah idro-2H-piran-4-il]quinolina-2-carboxamida; N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-{[6-(2,2, 2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]metil}quinolina-2-carboxami da; N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-{[6-(tetr ahidro-2H-piran-4-iloxi)piridin-3-il]metil}quinolina-2-ca rboxamida; N-(2-metilidenciclohexil)-4-{[6-(-metil-lH-pirazol-4-il)p iridin-3-il]metil}quinolina-2-carboxamida; N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[(6-metox i-l-oxidopiridin-3-il)metil]quinolina-2-carboxamida; 4-[(2-etoxipiridin-4-il)metil]-N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrah idro-2H-piran-4-il]quinolina-2-carboxamida; 8-fluoro-N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-{[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]metil}quinolina-2-carboxamida; 4-[(6-fluoropiridin-3-il)metil]-N-[(3R,4S)-3-hidroxitetra hidro-2H-piran-4-il]quinolina-2-carboxamida; N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-{[6-(meti lsulfanil)piridin-3-il]metil}quinolina-2-carboxamida; 4-[(2-etoxipiridin-4-il)metil]-8-fluoro-N-[(3R,4 S)-3-hidr oxitetrahidro-2H-piran-4-il] quinolina-2-carboxamida; 4-[(6-etoxipiridin-3-il)metil]-8-fluoro-N-[(3R, 4S)-3-hidr oxitetrahidro-2H-piran-4-il] quinolina-2-carboxamida; N-[(3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-{[2-(meti lsulfanil)piridin-4-il]metil}quinolina-2-carboxamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 14. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 que é: N- [ (3R,4S)-3-Hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[ (6-metox ipiridin-3-il)metil]-quinolina-2-carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 15. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 que é: 4-[ (6-Etoxipiridin-3-il) metil]-N- [ {3R,45)-3-hidroxitetrah idro-2fí-piran-4-il ] quinolina-2-carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 16. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 que é: N[(3R,4S)-3-Hidroxitetrahidro-2fí-piran-4-il]-4-[(2-metoxi piridin-4-il)metil]quinolina-2-carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 17. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 que é: 4-[(6-Cloropiridin-3-il)metil]-8-fluoro-N-[(3R,4S)-3-hidr oxitetrahidro-2fí-piran-4-il ] quinolina-2-carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 18. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 que é: 4-{[6-(Difluorometil)piridin-3-il]metil}-8-fluoro-N-[(3R, 4S) -3-hidroxitetrahidro-2fí-piran-4-il ] quinolina-2-carboxa mi da, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 19. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 que é: 8-Fluoro-iV- [ (3R, 4S) -3-hidroxitetrahidro-2fí-piran-4-il] -4-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]quinolina-2-carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  14. 20. O composto de acordo com a reivindicação 1 que é:
    8-Fluoro-4-[(6-hidroxipiridin-3-il)metil]-N-[(3R, 4S)-3-hi droxitetrahidro-2H-piran-4-il] quinolina-2-carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  15. 21. Uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de qualquer reivindicação anterior ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
  16. 22. Um composto de acordo com quaisquee das reivindicações 1-20 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para utilização no tratamento de uma doença ou distúrbio mediado pelo recetor muscarinico Ml, em que a dita doença ou distúrbio é selecionado a partir do grupo que consiste em doença de Alzheimer, esquizofrenia, distúrbios da dor ou do sono. Lisboa, 2 de Junho de 2016
PT108418211T 2009-12-17 2010-12-13 Moduladores alostéricos positivos de recetor de quinolina amida m1 PT2512243E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28753509P 2009-12-17 2009-12-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT2512243E true PT2512243E (pt) 2016-06-08

Family

ID=44305688

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT108418211T PT2512243E (pt) 2009-12-17 2010-12-13 Moduladores alostéricos positivos de recetor de quinolina amida m1

Country Status (41)

Country Link
US (2) US9199939B2 (pt)
EP (1) EP2512243B1 (pt)
JP (1) JP5651708B2 (pt)
KR (1) KR101494059B1 (pt)
CN (1) CN102651970B (pt)
AR (1) AR079510A1 (pt)
AU (1) AU2010340142B2 (pt)
BR (1) BR112012014180A2 (pt)
CA (1) CA2782347C (pt)
CL (1) CL2012001605A1 (pt)
CO (1) CO6551729A2 (pt)
CR (1) CR20120327A (pt)
CY (1) CY1117726T1 (pt)
DK (1) DK2512243T3 (pt)
DO (1) DOP2012000167A (pt)
EA (1) EA022494B1 (pt)
EC (1) ECSP12011983A (pt)
ES (1) ES2575154T3 (pt)
GE (1) GEP201606506B (pt)
GT (1) GT201200201A (pt)
HK (1) HK1170122A1 (pt)
HN (1) HN2012001265A (pt)
HR (1) HRP20160574T1 (pt)
HU (1) HUE029734T2 (pt)
IL (1) IL220130A0 (pt)
MA (1) MA33920B1 (pt)
ME (1) ME02421B (pt)
MX (1) MX336774B (pt)
NI (1) NI201200107A (pt)
NZ (1) NZ600674A (pt)
PE (1) PE20121613A1 (pt)
PL (1) PL2512243T3 (pt)
PT (1) PT2512243E (pt)
RS (1) RS54798B1 (pt)
SG (1) SG181719A1 (pt)
SI (1) SI2512243T1 (pt)
TN (1) TN2012000231A1 (pt)
TW (1) TWI412525B (pt)
UA (1) UA106406C2 (pt)
WO (1) WO2011084368A1 (pt)
ZA (1) ZA201204313B (pt)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
SG183265A1 (en) * 2010-02-11 2012-09-27 Univ Northwestern Secondary structure stabilized nmda receptor modulators and uses thereof
AR081402A1 (es) 2010-05-17 2012-08-29 Envivo Pharmaceuticals Inc Una forma cristalina de clorhidrato de (r)-7-cloro-n-(quinuclidin-3-il) benzo(b)tiofeno-2-carboxamida monohidrato
WO2011159554A1 (en) * 2010-06-15 2011-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydroquinoline amide m1 receptor positive allosteric modulators
US8940765B2 (en) * 2011-05-17 2015-01-27 Merck Sharp & Dohme Corp. N-linked quinolineamide M1 receptor positive allosteric modulators
US9403802B2 (en) 2012-03-02 2016-08-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use therefor
AU2013259871A1 (en) 2012-05-08 2014-11-20 Forum Pharmaceuticals Inc. Methods of maintaining, treating or improving cognitive function
WO2014077401A1 (ja) 2012-11-19 2014-05-22 武田薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物
TW201512197A (zh) * 2013-08-30 2015-04-01 Hoffmann La Roche 吡咯并吡啶或吡唑并吡啶衍生物
JP6185660B2 (ja) * 2013-09-27 2017-08-23 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ インドール及びインダゾール誘導体
GB201317363D0 (en) 2013-10-01 2013-11-13 Eisai Ltd Novel compounds
RU2016132858A (ru) * 2014-01-22 2018-03-02 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные фторнафтила
JP6571077B2 (ja) * 2014-06-13 2019-09-04 武田薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物
WO2016009297A1 (en) 2014-07-18 2016-01-21 Pfizer Inc. Pyridine derivatives as muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators
JP6908536B2 (ja) 2015-06-09 2021-07-28 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト ムスカリンｍ２受容体の正のアロステリックモジュレーター
CA2997956C (en) * 2015-09-10 2019-10-29 Suven Life Sciences Limited Fluoroindole derivatives as muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators
WO2017099969A1 (en) * 2015-12-10 2017-06-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydroquinoxaline m1 receptor positive allosteric modulators
AU2017221404A1 (en) 2016-02-16 2018-08-23 Vanderbilt University Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor M1
WO2017151449A1 (en) * 2016-03-04 2017-09-08 Merck Sharp & Dohme Corp. M1 receptor positive allosteric modulator compounds and methods of use thereof
CA3030204A1 (en) 2016-07-11 2018-01-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 7-substituted 1-pyridyl-naphthyridine-3-carboxylic acid amides and use thereof
MD3507289T2 (ro) 2016-09-02 2020-11-30 Suven Life Sciences Ltd Modulatori alosterici pozitivi ai receptorilor muscarinici M1
JOP20190045A1 (ar) 2016-09-14 2019-03-14 Bayer Ag مركبات أميد حمض 1- أريل-نفثيريدين-3-كربوكسيليك مستبدلة في الموضع 7 واستخدامها.
US10899759B2 (en) 2016-09-30 2021-01-26 Vanderbilt University Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor M1
EA035599B1 (ru) * 2017-04-13 2020-07-14 Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед Позитивные аллостерические модуляторы мускариновых m1-рецепторов
FI3643718T3 (fi) * 2017-06-20 2023-11-01 Takeda Pharmaceuticals Co Heterosyklinen yhdiste ja sen käyttö kolinergisen muskariini-m1-reseptorin positiivisena allosteerisena modulaattorina
BR112019026096A2 (pt) * 2017-06-20 2020-07-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited composto, medicamento, métodos para modulação alostérica positiva do receptor muscarínico colinérgico m1 e para a profilaxia ou o tratamento de constipação, e, uso do composto
EP3700895B1 (en) 2017-10-27 2021-09-22 Suven Life Sciences Limited Polycyclic amides as muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators
WO2020067456A1 (ja) 2018-09-28 2020-04-02 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
JP7446232B2 (ja) 2018-09-28 2024-03-08 武田薬品工業株式会社 縮合環化合物
JP7140915B2 (ja) 2018-10-17 2022-09-21 スヴェン・ライフ・サイエンシーズ・リミテッド ムスカリンｍ１受容体陽性アロステリックモジュレーターとしてのピロロ－ピリダジン誘導体
WO2020086864A1 (en) 2018-10-24 2020-04-30 Vanderbilt University Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m1
WO2023114224A1 (en) 2021-12-13 2023-06-22 Sage Therapeutics, Inc. Combination of muscarinic receptor positive modulators and nmda positive allosteric modulators

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL135495A (en) * 1995-09-28 2002-12-01 Hoechst Ag Intermediate compounds for the preparation of quinoline-converted amines - 2 - carboxylic acid
KR20030027094A (ko) 2000-08-29 2003-04-03 야마노우치세이야쿠 가부시키가이샤 신규 에스테르 또는 아미드 유도체
US20060233843A1 (en) 2003-02-19 2006-10-19 Conn P J Treatment of psychosis with a muscarinic m1 receptor ectopic activator
MXPA05009722A (es) * 2003-03-10 2006-03-09 Schering Corp Inhibidores heterociclicos de cinasa: metodos de uso y sintesis.
SE0302139D0 (sv) * 2003-07-28 2003-07-28 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7834010B2 (en) * 2003-12-23 2010-11-16 Serodus As Modulators of peripheral 5-HT receptors
WO2005094834A1 (en) * 2004-03-17 2005-10-13 Glaxo Group Limited Muscarinic acetylcholine receptor antagonists
CN101321733A (zh) * 2005-12-05 2008-12-10 默克公司 喹诺酮m1受体阳性变构调节剂
WO2007067489A1 (en) * 2005-12-05 2007-06-14 Merck & Co., Inc. Quinolone m1 receptor positive allosteric modulators
PE20091036A1 (es) 2007-11-30 2009-08-15 Astrazeneca Ab Derivado de quinolina como antagonista del receptor p2x7
JP2011515403A (ja) * 2008-03-21 2011-05-19 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション キノリジジノンｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレータ
PT2358686E (pt) 2008-11-20 2012-12-06 Merck Sharp & Dohme Moduladores alostéricos positivos do recetor m1 de aril metil benzoquinazolinona
AU2010216263A1 (en) 2009-02-23 2011-07-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolo [4,3-c] cinnolin-3-one M1 receptor positive allosteric modulators
US8293744B2 (en) 2009-04-20 2012-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic fused cinnoline M1 receptor positive allosteric modulators
ES2537979T3 (es) 2009-08-31 2015-06-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Moduladores alostéricos positivos del receptor M1 de piranilarilmetilbenzoquinazolinona
EP2490692B1 (en) 2009-10-21 2016-11-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinolinone-pyrazolone m1 receptor positive allosteric modulators
US8754220B2 (en) 2009-11-20 2014-06-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinolizidinone carboxamide M1 receptor positive allosteric modulators
WO2011075371A1 (en) 2009-12-14 2011-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridoquinazolinone m1 receptor positive allosteric modulators
US8383638B2 (en) 2009-12-21 2013-02-26 Merck Sharp & Dohme Aminobenzoquinazolinone M1 receptor positive allosteric modulators
US8883850B2 (en) 2010-05-28 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Naphthalene carboxamide M1 receptor positive allosteric modulators
WO2011159554A1 (en) 2010-06-15 2011-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydroquinoline amide m1 receptor positive allosteric modulators
EP2582241B1 (en) 2010-06-15 2016-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic fused phenanthrolinone m1 receptor positive allosteric modulators
US8940765B2 (en) 2011-05-17 2015-01-27 Merck Sharp & Dohme Corp. N-linked quinolineamide M1 receptor positive allosteric modulators

Also Published As

Publication number Publication date
EP2512243B1 (en) 2016-04-06
HUE029734T2 (en) 2017-03-28
BR112012014180A2 (pt) 2015-09-15
ECSP12011983A (es) 2012-07-31
HK1170122A1 (zh) 2013-02-22
KR101494059B1 (ko) 2015-02-16
GT201200201A (es) 2015-05-20
CN102651970A (zh) 2012-08-29
AU2010340142A1 (en) 2012-06-14
ZA201204313B (en) 2016-01-27
MA33920B1 (fr) 2013-01-02
ES2575154T3 (es) 2016-06-24
US20160075656A1 (en) 2016-03-17
HRP20160574T1 (hr) 2016-06-17
US9199939B2 (en) 2015-12-01
CN102651970B (zh) 2014-11-12
NI201200107A (es) 2012-10-30
JP5651708B2 (ja) 2015-01-14
MX2012007013A (es) 2012-07-03
EA201290519A1 (ru) 2013-01-30
CY1117726T1 (el) 2017-05-17
EA022494B1 (ru) 2016-01-29
JP2013514358A (ja) 2013-04-25
SI2512243T1 (sl) 2016-07-29
EP2512243A4 (en) 2013-05-29
EP2512243A1 (en) 2012-10-24
AU2010340142B2 (en) 2014-05-08
PE20121613A1 (es) 2012-12-02
RS54798B1 (sr) 2016-10-31
UA106406C2 (ru) 2014-08-26
HN2012001265A (es) 2015-09-07
CR20120327A (es) 2012-07-30
CO6551729A2 (es) 2012-10-31
GEP201606506B (en) 2016-07-11
TN2012000231A1 (en) 2013-12-12
NZ600674A (en) 2013-05-31
SG181719A1 (en) 2012-07-30
AR079510A1 (es) 2012-02-01
TWI412525B (zh) 2013-10-21
DK2512243T3 (en) 2016-07-25
IL220130A0 (en) 2012-07-31
DOP2012000167A (es) 2012-12-31
CA2782347A1 (en) 2011-07-14
KR20120084324A (ko) 2012-07-27
CL2012001605A1 (es) 2012-10-05
MX336774B (es) 2016-01-28
TW201130824A (en) 2011-09-16
ME02421B (me) 2016-09-20
WO2011084368A1 (en) 2011-07-14
PL2512243T3 (pl) 2016-09-30
CA2782347C (en) 2014-09-23
US20120252808A1 (en) 2012-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2512243B1 (en) Quinoline amide m1 receptor positive allosteric modulators
EP2582676B1 (en) Tetrahydroquinoline amide m1 receptor positive allosteric modulators
US8426438B2 (en) Heterocyclic-fused pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-one M1 receptor positive allosteric modulators
EP2624697B1 (en) Dihydrobenzoquinazolinone m1 receptor positive allosteric modulators
EP2515656B1 (en) Aminobenzoquinazolinone m1 receptor positive allosteric modulators
ES2537979T3 (es) Moduladores alostéricos positivos del receptor M1 de piranilarilmetilbenzoquinazolinona
US8883850B2 (en) Naphthalene carboxamide M1 receptor positive allosteric modulators
WO2011062853A1 (en) Quinolizidinone carboxamide m1 receptor positive allosteric modulators
JP2011500678A (ja) キノリジノンｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター
EP2709624B1 (en) N-methyl tetrahydroquinoline m1 receptor positive allosteric modulators
WO2018005249A1 (en) Benzoisoquinolinone m1 receptor positive allosteric modulators
JP2011519856A (ja) ４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリンｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター
WO2017123482A1 (en) Dihydropyrido quinazoline m1 receptor positive allosteric modulators
WO2017160670A1 (en) M1 receptor positive allosteric modulators and methods of use thereof
WO2017099969A1 (en) Tetrahydroquinoxaline m1 receptor positive allosteric modulators
AU2009316578A1 (en) Aryl methyl benzoquinazolinone M1 receptor positive allosteric modulators