KR20030027094A - 신규 에스테르 또는 아미드 유도체 - Google Patents

신규 에스테르 또는 아미드 유도체 Download PDF

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KR20030027094A
KR20030027094A KR10-2003-7002902A KR20037002902A KR20030027094A KR 20030027094 A KR20030027094 A KR 20030027094A KR 20037002902 A KR20037002902 A KR 20037002902A KR 20030027094 A KR20030027094 A KR 20030027094A
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KR
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alkyl
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dihydroquinoline
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KR10-2003-7002902A
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준이찌 가자미
다꾸야 히라따
마사또 와따나베
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야마노우치세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 헬리코박터 파이로리균에 대한 항균 작용을 갖는 화학식 I로 표시되는 에스테르 또는 아미드 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 특히, 화학식 I' 또는 I''로 표시되는 3-알킬-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-카르복실산의 에스테르 또는 아미드 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
(식 중, X1내지 X4는 각각 독립적으로 C 또는 N을, Y는 O 또는 NH를, R1은 C1내지 C6알킬기를, R2는 C1내지 C10알킬기 등을, R3은 수소 원자, C1내지 C6알킬기 등을, R4내지 R7은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐, C1내지 C6알킬기 등을 각각 나타낸다.)

Description

신규 에스테르 또는 아미드 유도체 {Novel Ester or Amide Derivatives}
헬리코박터 파이로리는 1983년에 발견된 병원성 세균으로, 소화성 궤양(예를 들면 위궤양 또는 십이지장 궤양 등), 염증(예를 들면 위염 등), 위암 등의 소화관 상부의 질환, MALT(mucosa-associated lymphoid tissue; 점막형 림프 조직) 임파종 또는 만성 심질환의 배경 병원 인자라고 알려져 있다. 현재, 헬리코박터 파이로리 감염증의 치료에 관한 연구는 활발히 이루어지고 있고, 상기 치료법으로서는 제균을 목적으로 한 것, 재발 방지를 목적으로 한 것 등 하기와 같이 다수 보고되어 있다. 예를 들면, 비스무스, 항생 물질, 프로톤 펌프 저해제(PPI) 또는 항궤양제 등의 단제 투여 또는 상기 약품 등을 조합한 다제 병용법(2제 병용, 3제 병용)을 들 수 있다(내과, 특집, 78권 1호, 1996, 난꼬도). 그러나, 상기 치료법은 예를 들면 많은 빈도의 투여 횟수, 상용량 이상의 대량 투여의 필요성, 약물 투여에 의한 설사ㆍ변비 등의 발증, 내성균의 발생 등 아직도 해결해야 할 점이 많다.
항헬리코박터 파이로리제로서, EP811613에는 하기 화학식으로 표시되는 4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린, 나프티리딘 등의 유도체가 개시되어 있지만, 환의 2위치의 치환기(R2기)는 C1내지 C10알킬, (C1내지 C10알킬)페닐, C2내지 C10알케닐, (C2내지 C10알케닐)페닐, C2내지 C10알키닐, (C2내지 C10알키닐)페닐, 페닐, 나프틸, 푸릴, 티오페닐 또는 피리딜기이다.
또한, 일본 특허 공개 (평)10-132784호에는 항헬리코박터 파이로리제로서 이하의 3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린 유도체가 개시되어 있지만, 2위치의 치환기는 노네닐기이다.
그러나, 단독으로 또한 경구 투여로 보다 강력한 항헬리코박터 파이로리 작용을 갖는 화합물의 제조가 요망되고 있다.
한편, 3-알킬-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-카르복실산의 유도체로서는, 문헌 [DE1913466; Pol. J. Pharmacol. Pharm., 33(5), 539-544, 1981; Indian. J. Pharm., 39(1), 13-15, 1977; J. Indian Chemical Society, 50(3), 217-218, 1973;J. Indian Chemical Society, 51(11), 967-969, 1974]에 있어서, 퀴놀린환의 2위치가 에톡시카르보닐기인 화합물 또는 (치환 또는 미치환의) NH2-NH-CO-기인 화합물이 개시되어 있지만, 모두 합성 중간체에 불과하거나 또는 항아메바 활성을 갖는다는 사실이 보고된 것에 지나지 않고, 항헬리코박터 파이로리 활성에 대해서는 개시되지도 시사되어 있지도 않다.
본 발명은 신규 에스테르 또는 아미드 유도체, 특히 4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-카르복실산의 에스테르 또는 아미드 유도체, 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 이들을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물, 특히 헬리코박터 파이로리(Helicobacter pylori) 감염증의 예방 또는 치료제에 관한 것이다.
<발명의 개시>
본 발명자들은 항헬리코박터 파이로리 활성을 갖는 화합물에 대하여 예의 검토를 계속한 결과, 1,4-디히드로퀴놀린환, 1,4-디히드로나프티리딘환 등의 2위치의 치환기가 에스테르 잔기 또는 치환 아미드기이고, 또한 3위치의 치환기가 알킬기라는 점에서 종래의 화합물과는 구조를 달리하는 신규 4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-카르복실산 등의 에스테르 또는 아미드 유도체가 ① 헬리코박터 파이로리균에 대한 강력하고도 선택적인 항균 작용을 가지고, ② 포유 동물로의 경구 투여에 의해 소화관내의 헬리코박터 파이로리균에 대하여 강력한 항균 작용을 갖는다는 것으로부터, ③ 헬리코박터 파이로리균에 감염된 환자에 대한 제균 치료법에 유용하다는 것을 발견하였다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 신규 에스테르 또는 아미드 유도체 또는 그의 염에 관한 것이다.
(식 중,
X1내지 X4는 각각 독립적으로 C 또는 N을 나타내되, 단 X1내지 X4중 적어도 하나는 C이고,
Y는 O 또는 NH이고,
R1은 C1내지 C6알킬기이고,
R2는 (a) C1내지 C10알킬기를 나타내되, 단 X가 O일 때는 C3내지 C10알킬기이고, 또는
(b) 아릴-C1내지 C10알킬, 헤테로아릴-C1내지 C10알킬 또는 시클로알킬-C1내지 C10알킬기를 나타내되, 단 C1내지 C10알킬은 -O-, -NR8- 또는 -S(O)n-으로 중단될 수도 있고 (여기서, R8은 H 또는 C1내지 C6알킬이고, n은 0, 1 또는 2임), 또한 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬은 1 내지 3개의 할로겐, C1내지 C6알킬, C1내지 C6알킬-O-, 니트로, 시아노, 아미노, 히드록시카르보닐, C1내지 C6알킬-NH- 또는 디-C1내지 C6알킬=N-으로 치환될 수도 있고,
R3은 H, C1내지 C6알킬, 아릴-C1내지 C6알킬, 헤테로아릴-C1내지 C6알킬, 시클로알킬-C1내지 C6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬기를 나타내되, 단 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬은 1 내지 3개의 할로겐, C1내지 C6알킬, C1내지 C6알킬-O-, 니트로, 시아노, 아미노, 히드록시카르보닐, C1내지 C6알킬-NH- 또는 디-C1내지 C6알킬=N-으로 치환될 수도 있고,
R4내지 R7은 동일하거나 또는 상이하며, H, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, 히드록시카르보닐, C1내지 C6알킬, C1내지 C6알킬-O-, C1내지 C6알킬-NH- 또는 디-C1내지 C6알킬=N-기를 나타내되, 단 X1내지 X4가 N인 경우에는 결합하는 R4내지 R7은 존재하지 않고, 또한 R3과 R4는 함께 N, O 또는 S로 중단될 수도 있는 직쇄 또는 분지쇄 C1내지 C8알킬렌을 형성할 수도 있음)
또한, 본 발명은 상기 화학식 I로 표시되는 에스테르 또는 아미드 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과 제약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물, 특히 헬리코박터 파이로리 감염증의 예방 또는 치료제인 의약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물 (I)은 1,4-디히드로퀴놀린환, 1,4-디히드로나프티리딘환등의 2위치의 치환기가 에스테르 잔기 또는 치환 아미드기라는 점에서 구조상 특징을 갖고, 2위치의 치환기가 탄화수소기인 공지 화합물에 비교하여 포유 동물로의 경구 투여에 의해 소화관내의 헬리코박터 파이로리균을 강력히 제균한다는 점에서 우수하다.
하기에 본 발명 화합물 (I)에 대하여 상세히 설명한다.
「할로겐」으로는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 등을 들 수 있다.
「알킬」이란 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소기를 의미하고, C1내지 C10알킬이란 구체적으로 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실기 또는 이들의 구조 이성체(이소프로필 등)이다. C1내지 C6알킬이란 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실기 또는 이들의 구조 이성체(이소프로필 등)이다. C6내지 C8알킬이란 구체적으로는 헥실, 헵틸, 옥틸기 또는 이들의 구조 이성체(메틸헥실 등)이다.
「알킬렌」이란 상기 알킬로부터 수소를 제거하여 얻어진 2가기를 의미하고, C1내지 C8알킬렌이란 구체적으로는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌, 옥틸렌 또는 이들의 구조 이성체(2-메틸프로필렌 등)이다.
「아릴」이란 방향족 탄화수소기를 의미하고, 바람직하게는 C6내지 C14아릴이고, 구체적으로는 페닐, 나프틸 또는 비페닐 등이다. 특히 바람직한 것은 페닐이다.
「헤테로아릴」이란 N, S 및 O로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 5 내지 6원 단환식 헤테로아릴, 및 벤젠환과 축합된 2환식 헤테로아릴이고, 이들은 부분적으로 포화되어 있을 수도 있다. 여기에서 단환식 헤테로아릴로서는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미딜, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 트리아지닐, 옥사졸릴 또는 피리미딜이고, 이환식 헤테로아릴로서는 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 또는 퀴녹살리닐 등이다. 바람직하게는 5 내지 6원 단환식 헤테로아릴이고, 더욱 바람직하게는 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴 또는 피리딜이다.
「시클로알킬」이란 탄소 원자 3 내지 8개의 포화 탄화수소환기이고, 구체적으로 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸기 등을 들 수 있다.
본 발명의 화학식 중 환로서는, 구체적으로
등을 들 수 있다. 본 발명에 있어서 특히 바람직한 것은 퀴놀린환이다.
본 발명에 있어서 바람직한 화합물로서는, 상기 화학식 I에 있어서 X1내지 X4가 모두 C인 화합물, 즉 하기 화학식 I'로 표시되는 3-알킬-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-카르복실산의 에스테르 또는 아미드 유도체 또는 그의 염이다.
(식 중, X1내지 X4, Y 및 R1내지 R7기는 전술된 의미를 나타낸다.)
본 발명에 있어서 더욱 바람직한 화합물로서는, 상기 화학식 I에 있어서 X1내지 X4가 모두 C이고, R3기가 H인 화합물, 즉 하기 화학식 I''로 표시되는 3-알킬-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-카르복실산의 에스테르 또는 아미드 유도체 또는 그의 염이다.
(식 중, X1내지 X4, Y, R1, R2및 R4내지 R7기는 전술된 의미를 나타낸다.)
본 발명에 있어서 더욱 바람직한 화합물로서는, 상기 화학식 I''에 있어서 R2기가 (a) C1내지 C10알킬기를 나타내되, 단 X가 O일 때는 C5내지 C10알킬기이고,또는 (b) 페닐-C1내지 C6알킬기를 나타내되, 단 C1내지 C6알킬은 -O-, -NR8- 또는 -S(O)n-으로 중단될 수도 있고 (여기서, R8은 H 또는 C1내지 C6알킬이고, n은 0, 1 또는 2임), 또한 페닐은 1 내지 3개의 할로겐, C1내지 C6알킬, C1내지 C6알킬-O-, 니트로, 아미노, C1내지 C6알킬-NH- 또는 디-C1내지 C6알킬=N-으로 치환될 수도 있는 화합물이다. 더욱 바람직한 것은, R2기가 C6내지 C8알킬기, 또는 1 내지 3개의 할로겐, C1내지 C6알킬, C1내지 C6알킬-O-, 니트로, 아미노, C1내지 C6알킬-N- 또는 디-C1내지 C6알킬=N-으로 치환될 수도 있는 벤질기인 화합물이다.
또한, R1기는 메틸기인 화합물이 바람직하다. R4내지 R7기는 모두 H인 화합물이 바람직하다.
본 발명에 있어서 특히 바람직한 화합물로서 하기의 화합물을 들 수 있다.
N-헵틸-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-카르복사미드
N-(4-메틸벤질)-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-카르복사미드
N-(3-메톡시벤질)-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-카르복사미드
벤질-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-카르복실레이트
본 발명의 화합물은 기의 종류에 따라서는 광학 이성체(광학 활성체, 디아스테레오머 등)가 존재한다. 또한, 본 발명의 화합물은 아미드 결합을 갖는 화합물도 있고, 아미드 결합에 기초하여 호변이성체도 존재한다. 특히 본 발명 화합물 중, 화학식 I''으로 표시되는 3-알킬-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-카르복실산의 에스테르 또는 아미드 유도체에는 하기의 호변이성체가 존재한다.
본 발명에는 이들 이성체의 분리된 것 또는 혼합물이 포함된다.
본 발명의 화합물 (I)은 치환기의 종류에 따라서는 산 또는 염기와의 염을 형성하는 경우도 있다. 이러한 염으로서는 제약학적으로 허용되는 염이고, 구체적으로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 아스파라긴산, 글루탐산 등의 유기산과의 산 부가염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기 염기, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 리신, 오르니틴 등의 유기 염기와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 (I) 및 그의 염의 각종의 수화물이나 용매화물 및 결정 다형의 물질도 포함한다. 또한, 통상법의 수단으로 얻어지는 화학식 I 물질의 프로드럭체도 본 발명에 포함된다. 프로드럭이란 가용매분해에 의해 또는 생리학적 조건하에 화학식 I의 물질의 치환기로 변환할 수 있는 기를 갖는 화합물이고, 특히 생체내에서 화학식 I의 물질로 변환되는 화합물이다. 프로드럭을 형성하는 기로서는 문헌 [Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)나 「의약품의 개발」(히로까와쇼텐, 1990년) 제7권 분자 설계 163-198]에 기재된 기를 들 수 있다.
예를 들면, 3-알킬-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-카르복실산의 에스테르 또는 아미드 유도체(I'')의 퀴놀린환의 1위치가 수산기로 치환된 화합물을 들 수 있다.
(제조법)
본 발명의 화합물 (I) 및 그의 염은 그의 기본 골격 또는 치환기의 종류에 기초하는 특징을 이용하고, 여러 가지 공지된 합성법을 적용하여 제조할 수 있다.
제1 제법
본 발명의 화합물 중에서 1,4-디히드로퀴놀린환 등의 2위치의 치환기가 치환 아미노기인 아미드 유도체 (Ia)는 화학식 II로 표시되는 카르복실산 유도체에 화학식 III으로 표시되는 아민을 반응시켜 아미드 결합시킴으로써 제조된다.
(식 중, X1내지 X4, R1내지 R7기는 전술된 의미를 나타낸다.)
반응은 통상 아세톤, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 아세토니트릴, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 아세트산에틸, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 톨루엔, 피리딘 등의 관용의 용매 또는 이들의 혼합물 중에서 수행되지만, 반응에 악영향을 미치지 않는 임의의 다른 유기 용매 중에서도 수행된다. 반응 온도 및 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상 실온하에서 하룻밤 반응시킨다. 본 반응은 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt), 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 등의 촉매, 및(또는) 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 염산1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드(WSCDㆍHCl), 카르보닐디이미다졸(CDI) 등의 축합제 존재하에 수행될 수도 있다. 또한, N,N-디메틸포름아미드(DMF) 존재하에 염화티오닐 또는 염화옥살릴을 이용하고, 산클로라이드를 경유하여 수행될 수도 있다. 별법으로, 무수 아세트산 등의 산 무수물, 염화메실 등의 산 염화물을 이용하고, 활성 에스테르를 경유하여 수행될 수도 있다.
제2 제법
본 발명의 화합물 중 1,4-디히드로퀴놀린환 등의 2위치의 치환기가 에스테르잔기인 에스테르 유도체(Ib)는 화학식 II로 표시되는 카르복실산 유도체에 화학식 IV로 표시되는 알코올을 반응시켜 에스테르 결합시킴으로써 제조된다.
(식 중, X1내지 X4, R1내지 R7기는 전술된 의미를 나타낸다.)
반응은 통상 전술된 관용의 용매 또는 이들의 혼합물 중에서 수행되지만, 반응에 악영향을 미치지 않는 임의의 다른 유기 용매 중에서도 수행된다. 반응 온도 및 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상 실온하에서 하룻밤 반응시킨다. 본 반응은 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt), 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 등의 촉매, 및(또는) 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 염산1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드(WSCDㆍHCl), 카르보닐디이미다졸(CDI) 등의 축합제 존재하에서 수행할 수도 있다. 또한, N,N-디메틸포름아미드(DMF) 존재하에 염화티오닐 또는 염화옥살릴을 이용하고, 산클로라이드를 경유하여 수행될 수도 있다. 별법으로, 무수 아세트산 등의 산 무수물, 염화메실 등의 산 염화물을 이용하여 활성 에스테르를 경유하여 수행될 수도 있다.
또한, 본 발명의 화합물에는 상기와 같이 라세미체, 광학 활성체, 디아스테레오머 등의 이성체가 단독으로 또는 혼합물로서 존재하는 경우가 있다. 라세미 화합물은 적당한 원료 화합물을 이용함으로써, 또는 일반적인 라세미 분할법(예를들면, 일반적인 광학 활성산(타르타르산 등)과의 디아스테레오머염으로 유도하여 광학 분할하는 방법)에 의해 입체 화학적으로 순수한 이성체로 유도할 수 있다. 또한, 디아스테레오머의 혼합물은 통상법, 예를 들면 분별 결정화 또는 크로마토그래피 등에 의해 분리할 수 있다.
본 발명 화합물의 작용은 하기 약리 시험에 의해 확인되었다.
(1) 시험관내 항균 활성 시험
1) 항균 물질 함유 한천 평판의 제조
평가할 물질을 100 % DMSO에 용해시키고, 2배 계열 희석하였다. 본 희석액을 멸균된 둥근 샤알레에 넣고, 거기에 멸균 후 50 ℃로 보온해 둔 10 ml의 브루셀라 한천 배지(0.1 % β-사이클로덱스트린)를 첨가하고, 혼화한 후 굳혔다. DMSO의 최종 농도는 1 % 이하가 되었다.
2) 접종 재료의 제조와 결과 판정
브루셀라 한천 배지(5 % 송아지 혈청 함유)를 이용하고 멀티가스 인큐베이터(N2: 80 %, CO2: 5 %, O2: 5 %)에서 37 ℃로 3 일간 배양한 헬리코박터 파이로리균, 예를 들어 헬리코박터 파이로리 ATCC43504를 탁도에 의해 약 108개/1 ml이 되도록 브루셀라 브로스를 이용하여 제조하였다. 본 균액을 동일하게 브루셀라 브로스를 이용하여 100배 희석한 액을, 약제를 함유하는 한천 배지에 미세 접종기를 이용하여 약 5 μl을 한천 표면에 접종하였다. 접종시킨 한천 평판을 상기 멀티가스 인큐베이터에서 37 ℃로 3 일간(72 시간) 배양하였다. 배양을 종료한 한천평판을 관찰하고, 증식이 관찰되지 않는 최소 약제 농도를 MIC로 하였다.
(2) 생체내 항균 활성 시험
감염 실험은 안정된 감염이 보고되어 있는 모래쥐를 사용하여 실시하였다(J. Gastroenterology 31: supple IX, 24-28, 1996). 철야 절식시킨 모래쥐(Mongolian gerbils, (MGS/Sea), 수컷, 4주령)에, 5 % 송아지 혈청을 첨가한 브루셀라 브로스로 철야 배양한 헬리코박터 파이로리 ATCC43504주 균액을 소식자(sonde)를 이용하여 위내에 접종하였다. 약 감염 1주간 뒤에 치료를 개시하고, 평가할 약제를 통상법에 따라서 용매에 용해시켜 10 mg/kg, 3 mg/kg 또는 1 ml/kg의 양을 경구 투여로 1일 2 회, 3 일간 투여하였다. 투여 종료 다음날에 위를 적출하여 파쇄하였다. 위 균질액을 10배 계열 희석하고, 개질된 스키로우(Skirrow) 배지에 접종하여 미호기적 조건 또는 10 % CO2조건에서 37 ℃, 6 내지 7 일간 배양하였다. 생육해 온 균수로부터 위내 균수를 산출하였다.
본 발명의 실시예 1 내지 4의 화합물은 모두 1 mg/kg 용량부터 제균 효과를 나타내었다. 한편, 하기 공지 화합물은 10 mg/kg 용량부터 제균 효과를 나타내었다.
따라서, 본 발명 화합물은 공지된 항헬리코박터 파이로리제와 비교하여, 포유 동물로의 경구 투여에 의해 강력한 제균 효과를 갖는 것이 확인되었다.
본 발명의 화합물 (I) 또는 그의 염과 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하여 이루어지는 의약은, 화학식 I로 표시된 화합물 또는 그의 염 중 1종 또는 2종 이상과 통상 제제화에 이용되는 약제용 담체, 부형제, 기타 첨가제를 이용하여 통상 사용되는 방법에 의해서 제조할 수 있다. 투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는 정맥 주사, 근육 주사 등의 주사제, 좌제, 경피 등에 의한 비경구 투여 중 어느 하나의 형태일 수도 있다.
본 발명에 의한 경구 투여를 위한 고체 조성물로서는 정제, 산제, 과립제 등이 이용된다. 이러한 고체 조성물에 있어서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질이 적어도 하나의 불활성 희석제, 예를 들면 유당, 만니톨, 포도당, 히드록시프로필 셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐파이로리돈, 메타규산 알루민산 마그네슘과 혼합된다. 조성물은 통상법에 따라서 불활성 희석제 이외의 첨가제, 예를 들면 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제나 섬유소 글리콜산 칼슘과 같은 같은 붕해제, 락토오스와 같은 안정화제, 글루탐산 또는 아스파라긴산과 같은 용해 보조제를 함유할 수도 있다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 자당, 젤라틴, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 등의 당의, 또는 위용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피막할 수도 있다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제, 에릭셔제 등을 포함하고, 일반적으로 이용되는 불활성 희석제, 예를 들어 정제수, 에탄올을 포함한다. 이 조성물은 불활성 희석제 이외에 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유할 수도 있다.
비경구 투여를 위한 주사제로서는 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제, 유탁제를 함유한다. 수성의 용액제, 현탁제로서는, 예를 들면 주사용 증류수 및 생리 식염수가 포함된다. 비수용성의 용액제, 현탁제로서는, 예를 들면 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유와 같은 식물성유, 에탄올과 같은 알코올류, 폴리솔베이트 80(상품명) 등이 있다. 이러한 조성물은 또한 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제(예를 들면, 락토오스), 용해 보조제(예를 들면, 글루탐산, 아스파라긴산)과 같은 보조제를 포함할 수도 있다. 이들은 예를 들면 박테리아 보유 필터를 통과시키는 여과와, 살균제의 배합 또는 조사에 위해 무균화된다. 이들은 또한 무균의 고체 조성물을 제조하고, 사용전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해하여 사용할 수도 있다.
통상 경구 투여의 경우, 1일 투여량은 체중당 약 0.001 내지 30 mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 5 mg/kg이 적당하고, 이것을 1회 또는 2 내지 4회로 나누어 투여한다. 정맥 투여되는 경우, 1일 투여량은 체중당 약 0.001 내지 30 mg/kg이 적당하고, 1일 1회 내지 수회로 나누어 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라서 적절하게 결정된다.
본 발명에 따르면 상기 화합물 (I)을 단독 뿐만 아니라 기타 항균제 등과 조합하여(바람직하게는 1 내지 3종) 사용할 수 있고, 본 발명 화합물과 동시에 또는 시간을 두고 병용할 수 있다.
이러한 기타 항균제란, 예를 들면 니트로이미다졸 항생 물질(예를 들면 티니다졸 및 메트로니다졸), 테트라사이클린계 약제(예를 들면 테트라사이클린, 미노사이클린 또는 독시사이클린 등), 페니실린계 약제(예를 들면 암옥시실린, 암피실린, 탈람피실린, 바캄피실린, 렌암피실린, 메즐로실린, 술타미실린 등), 세팔로스포린계 약제(예를 들면. 세파클로르, 세파드록실, 세팔렉신, 세프포독심 프록세틸, 세픽심, 세프디니르, 세프티부텐, 세파티암 헥세틸, 세프타멧 피복실, 세프카펜 피복실, 세피디토렌 피복실 또는 세플록심 악세틸 등), 페넴계 약제(예를 들면, 파로페넴 또는 리티페넴 아콕실 등), 매크롤라이드계 약제(예를 들면, 에리트로마이신, 올레안도마이신, 죠사마이신, 미데카마이신, 로키타마이신, 클라리트로마이신, 록시트로마이신, 테리트로마이신 또는 아지트로마이신 등), 린코마이신계 약제(예를 들면, 린코마이신 또는 클린다마이신 등), 아미노글리콕시드계 약제(예를 들면, 파로모마이신 등), 퀴놀론계 약제(예를 들면, 오플록사신, 레보플록사신, 노르플록사신, 에녹사신, 시프로플록사신, 로메플록사신, 토수플록사신, 프렐록사신, 스파플록사신, 테마플록사신, 나디플록사신, 그레파플록사신, 발플록사신, 프루리플록사신, 가티플록사신, 시타플록사신 또는 파주플록사신 등) 및 니트로푸란토인을 들 수 있다. 또한, PPI(오메프라졸, 라베프라졸 또는 란소프라졸 등)이나 항궤양제(예를 들면, 라니티딘, 시메티딘 또는 파모티딘 등의 H2길항제나 위점막 방어 인자 강화제)와 본 발명 화합물 (I)과의 조합도 본 발명의 범위내에 포함된다.
<발명을 실시하기 위한 최량의 형태>
이하의 참고예 및 실시예에 기초하여 본 발명을 또한 상세하게 설명한다.물론 이들의 예에 한정되는 것은 아니다. 물리학적 성상으로서 기재된 핵 자기 공명 스펙트럼(1H-NMR)은 측정 용매로서 DMSO를 이용하고, 테트라메틸실란을 내부 표준(δ; 0.00 ppm)으로 이용하였다. 질량 분석(MS)은 고속 원자 충격법(FAB)으로 측정하였다.
<참고예 1>
에틸-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-1-카르복실레이트
(1) 아닐린 51.1 g, 메틸옥살아세트산디에틸 21.4 g을 벤젠 200 ml에 용해시키고, 아세트산 4 ml를 첨가하여 딘-스탁(Dean-Stark) 환류 장치로 밤새 가열 환류하였다. 용매를 증류 제거하여 황색 유상 물질을 얻었다.
(2) (1)에서 얻어진 화합물을 디페닐에테르 200 ml에 용해시키고, 250 ℃에서 30 분간 가열하였다. 방냉 후, 반응액을 헥산 600 ml에 붓고, 석출시킨 결정을 여과하였다. 결정을 디에틸에테르로 세정하고, 건조시켜 표제 화합물을 36.7 g(63 %)을 얻었다.
MS:232(M++1)
<참고예 2>
3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-카르복실산
참고예 1에서 얻어진 화합물 18.1 g에 1N 수산화나트륨 수용액 170 ml를 첨가하고, 30 분간 가열 환류하였다. 방냉 후, 염산(진한 염산:물=1:1)을 서서히 첨가하고 석출된 결정을 여과하고, 희석 염산으로 세정하여 건조시켰다. 얻어진 결정에 아세토니트릴 100 ml를 첨가하여 30 분간 가열 환류하였다. 방냉 후, 결정을 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 15.6 g(98 %) 얻었다. MS:202(M+-1)
<실시예 1>
N-헵틸-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-카르복사미드
참고예 2에서 얻어진 화합물 3.252 g, HOBt 2.39 g, WSCD 3.385 g을 DMF 40 ml에 용해시켰다. 헵틸아민 2.041 g을 적하한 후, 반응액을 밤새 교반하였다. 포화 식염수 및 아세트산에틸을 첨가하여 1 시간 교반하고 석출된 결정을 여과하였다. 얻어진 결정을 희석 염산, 아세트산에틸, 물로 세정하고 건조시켜 표제 화합물 4.437 g(92 %)을 얻었다.
1H-NMR:0.87(t, 2H), 1.28-1.34(m, 8H), 1.51-1.58(m, 2H), 1.98(s, 3H), 3.27(q, 2H), 7.27-7.31(m, 1H), 7.58-7.65(m, 2H), 8.08-8.10(m, 1H), 8.81(t, 1H), 11.84(s, 1H)
MS(m/z):301(M++1)
실시예 1과 같은 방법에 의해 실시예 2 내지 5의 화합물을 얻었다.
<실시예 2>
N-(4-메틸벤질)-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-카르복사미드
1H-NMR: 1.96(s, 3H), 2.30(s, 3H), 4.46(d, 2H), 7.18(d, 2H), 7.27-7.31(m, 3H), 7.60-7.65(m, 2H), 8.09(d, 1H), 9.32(s, 1H), 11.89(s, 1H)
MS(m/z):307(M++1)
<실시예 3>
N-(3-메톡시벤질)-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-카르복사미드
1H-NMR: 1.99(s, 3H), 3.76(s, 3H), 4.50(d, 2H), 6.85-6.87(m, 1H), 6.96-6.97(m, 2H), 7.27-7.32(m, 2H), 7.60-7.65(m, 2H), 8.09(d, 1H), 9.35(t, 1H), 11.91(s, 1H)
MS(m/z):323(M++1)
<실시예 4>
N-{2-[에틸-(3-메틸페닐)아미노]에틸}-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-카르복사미드
1H-NMR: 1.10(t, 3H), 1.99(s, 3H), 2.24(s, 3H), 3.39(q, 2H), 3.45(s, 4 H), 6.42(d, 1H), 6.59-6.62(m, 2H), 7.05(t, 1H), 7.28-7.32(m, 1H), 7.60-7.66(m, 2H), 8.09(d, 2H), 8.95(s, 1H), 11.86(s, 1H)
MS(m/z):364(M++1)
<실시예 5>
N-(4-페닐부틸)-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-카르복사미드
1H-NMR: 1.53-1.70(m, 4H), 1.96(s, 3H), 2.63(t, 2H), 3.29-3.34(m, 2H), 7.16-7.30(m, 6H), 7,57-7.64(m, 2H), 8.09(d, 1H), 8.83(t, 1H), 11.83(s, 1H)
MS(m/z):335(M++1)
<실시예 6>
벤질-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-카르복실레이트
참고예 2에서 얻어진 화합물 5.615 g, HOBt 4.209 g, WSCD 5.879 g, DMAP 138 mg을 염화메틸렌 55 ml, DMF 20 ml의 혼합 용매에 용해시켰다. 벤질알코올 3.341 g을 적하한 후, 반응액을 밤새 교반하였다. 포화 식염수를 첨가하고, 석출된 결정을 여과하였다. 아세트산에틸, 물로 세정하고 건조시켜 표제 화화물 5.109 g(63 %)을 얻었다.
1H-NMR: 2.19(s, 3H), 5.49(s, 3H), 7.31-7.35(m, 1H), 7.37-7.46(m, 3H), 7.53-7.55(m, 2H), 7.65-7.69(m, 1H), 7.81(d, 1H), 8.08-8.10(m, IH), 11.78(s, 1H)
MS(m/z):294(M++1)
또한, 표에 나타낸 화학 구조식을 나타내는 화합물은 상기 실시예 또는 제조법에 기재된 방법과 거의 동일하게 하여, 또는 당업자에게 자명한 약간의 변법을 적용하여 쉽게 제조할 수 있다. 또한, 표 중 기호는 하기 의미를 갖는다.
No: 화합물 번호, Me: 메틸, Cl: 클로로, F: 플루오로
본 발명은 헬리코박터 파이로리균에 대하여 선택적인 항균 작용을 나타낸고, 인간에게서의 헬리코박터 파이로리균 및 동물에서 관련된 헬리코박터속에 속하는 세균 감염의 치료에 효과적이다. 또한, 본 발명의 항헬리코박터 파이로리제는 소화성 궤양(예를 들면 위 및 십이지장 궤양), 염증(급성 또는 만성 위염 또는 십이지장염), 위암 등의 소화관 상부 질환, MALT(mucosa-associated lymphoid tissue) 림프종 또는 만성 심질환 등의 예방(재발 방지도 포함함), 치료에 효과적이다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 에스테르 또는 아미드 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
    <화학식 I>
    (식 중,
    X1내지 X4는 각각 독립적으로 C 또는 N을 나타내되, 단 X1내지 X4중 적어도 하나는 C이고,
    Y는 O 또는 NH이고,
    R1은 C1내지 C6알킬기이고,
    R2는 (a) C1내지 C10알킬기를 나타내되, 단 X가 O일 때는 C3내지 C10알킬기이고, 또는
    (b) 아릴-C1내지 C10알킬, 헤테로아릴-C1내지 C10알킬 또는 시클로알킬-C1내지 C10알킬기를 나타내되, 단 C1내지 C10알킬은 -O-, -NR8- 또는 -S(O)n-으로중단될 수도 있고 (여기서, R8은 H 또는 C1내지 C6알킬이고, n은 0, 1 또는 2임), 또한 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬은 1 내지 3개의 할로겐, C1내지 C6알킬, C1내지 C6알킬-O-, 니트로, 시아노, 아미노, 히드록시카르보닐, C1내지 C6알킬-NH- 또는 디-C1내지 C6알킬=N-으로 치환될 수도 있고,
    R3은 H, C1내지 C6알킬, 아릴-C1내지 C6알킬, 헤테로아릴-C1내지 C6알킬, 시클로알킬-C1내지 C6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬기를 나타내되, 단 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬은 1 내지 3개의 할로겐, C1내지 C6알킬, C1내지 C6알킬-O-, 니트로, 시아노, 아미노, 히드록시카르보닐, C1내지 C6알킬-NH- 또는 디-C1내지 C6알킬=N-으로 치환될 수도 있고,
    R4내지 R7은 동일하거나 또는 상이하며, H, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, 히드록시카르보닐, C1내지 C6알킬, C1내지 C6알킬-O-, C1내지 C6알킬-NH- 또는 디-C1내지 C6알킬=N-기를 나타내되, 단 X1내지 X4가 N인 경우에는 결합하는 R4내지 R7은 존재하지 않고, 또한 R3과 R4는 함께 N, O 또는 S로 중단될 수도 있는 직쇄 또는 분지쇄 C1내지 C8알킬렌을 형성할 수도 있음)
  2. 제1항에 있어서, X1내지 X4가 모두 C인 에스테르 또는 아미드 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3기가 H인 에스테르 또는 아미드 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2기가 (a) C1내지 C10알킬기를 나타내되, 단 X가 O일 때는 C5내지 C10알킬기이고, 또는 (b) 페닐-C1내지 C6알킬기를 나타내되, 단 C1내지 C6알킬은 -O-, -NR8- 또는 -S(O)n-으로 중단될 수도 있고 (여기서, R8은 H 또는 C1내지 C6알킬이고, n은 0, 1 또는 2임), 또한 페닐은 1 내지 3개의 할로겐, C1내지 C6알킬, C1내지 C6알킬-O-, 니트로, 아미노, C1내지 C6알킬-NH- 또는 디-C1내지 C6알킬=N-으로 치환될 수도 있는 에스테르 또는 아미드 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2기가 C6내지 C8알킬기, 또는 1내지 3개의 할로겐, C1내지 C6알킬, C1내지 C6알킬-O-, 니트로, 아미노, C1내지 C6알킬-NH- 또는 디-C1내지 C6알킬=N-으로 치환될 수도 있는 벤질기인 에스테르 또는 아미드 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1기가 메틸기인 에스테르 또는 아미드 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R4내지 R7기가 모두 H인 에스테르 또는 아미드 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, N-헵틸-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-카르복사미드, N-(4-메틸벤질)-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-카르복사미드, N-(3-메톡시벤질)-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-카르복사미드, 벤질-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 또는 그들의 염인 에스테르 또는 아미드 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  9. 상기 화학식 I로 표시되는 에스테르 또는 아미드 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과 제약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 것을 특징으로 하는의약 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 헬리코박터 파이로리 감염증의 예방 또는 치료제인 의약 조성물.
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