CZ460899A3

CZ460899A3 - Chinolin-indolové antimikrobiální přípravky, jejich použití a související sloučeniny

Info

Publication number: CZ460899A3
Application number: CZ19994608A
Authority: CZ
Inventors: Gnanasambandam Kumaravel; Michael Z. Hoemann; Anita Melikian-Badalian; Gregory D. Cuny; James R. Hauske; Donald L. Heefner; Richard F. Rossi
Original assignee: Sepracor Inc.
Priority date: 1998-06-18
Filing date: 1998-06-18
Publication date: 2000-08-16

Abstract

Předkládaný vynález popisuje způsoby a farmaceutické přípravky, které brání růstu bakteriálních mikroorganismů. Mimoto předkládaný vynález popisuje způsoby a farmaceutické přípravky, které zničí bakteriální mikroorganismy.

Description

Oblast techniky

Je známa celá řada strukturních tříd sloučenin s antibakteriálními vlastnostmi. Historicky vzato, nej důležitějšími třídami antibakteriálních látek jsou β-laktamy, makrolidy, linkosamidy, aminoglykosidy, tetracykliny, polypeptidy a sulfonamidy. Většina těchto antibakteriálních sloučenin byla původně izolovány z plísní, hub nebo bakterií. Navíc se ukázalo, že některé syntetické a semisyntetické sloučeniny jsou účinné při léčbě bakteriálních infekcí. V nej širším možném smyslu známé antibakteriálm látky účinkují prostřednictvím ovlivňování alespoň jednoho z těchto buněčných procesů nebo charakteristik: syntéza buněčné stěny, syntéza bílkovin, syntéza nukleových kyselin, buněčný metabolismus, prostupnost cytoplazmatické membrány. V dalším je uveden stručný popis mechanismu účinku členů každé uvedené třídy antibakteriálních látek.

Antibiotika β-laktamové třídy potlačují bílkoviny vázající penicilín (PBP). Bílkoviny PBP jsou všudypřítomné bakteriální enzymy, které se zúčastňují biosyntézy buněčné stěny (přehled byl podán v Waxman et al., 1983 Annual Review of Biochemistry 58:825-869, Georgopapadkou et al., 1983 Handbook of Experimental Pharmacology 67:1-77, a Ghuysen, 1991 Annual Review of Microbiology 45:37-67). Vyloučení těchto bílkovin přeruší biosyntézu buněčných stěn bakterií. Tyto sloučeniny působí zejména jako analogy substrátů PBP a tvoří meziprodukt acylenzymů. Tento meziprodukt acylenzymů odolává následné hydrolýze a zajišťuje enzymu relativně dlouhou dobu přežívání v inaktivní formě. Bakterie reagují na rozsáhlé používání β-laktamových antibiotik vývojem třídy enzymů hydrolyzujících β-laktam, které jsou označovány jako β-laktamázy. Tyto enzymy jsou jedním ze zdrojů lékové rezistence, která je nyní pozorována u množství nemocí bakteriálního původu včetně tuberkulózy, malárie, zápalu plic, meningitidy, úplavice, bakterémie a různých pohlavně přenosných onemocnění.

Makrolidy jsou skupinou antibiotik, jejichž struktura obsahuje velké laktonové kruhy napojené glykosidovými vazbami na aminocukry. Nejdůležitějšími členy této skupiny jsou erytromycin a oleandomycin. Erytromycin působí proti většině grampozitivních bakterií, neisserií, legionell a hemofilů, ne však proti enterobakteriím. Makrolidy brání syntéze bakteriálních bílkovin tím, že se vážou na ribosomální podjednotku 50S. Tato vazba brání prodlužování bílkovin pepíidylovou transferázou nebo přemísťování ribosomů nebo oběma procesům. Makrolidy jsou bakteriostatické pro většinu bakterií, pro několik grampozitivních bakterií jsou však baktericidní.

Linkosamidy jsou antibiotika obsahující síru, která byla izolována z plísně Streptomyces lincolnensis. Existují dva důležité linkosamidy: linkomycin a klindamycin. Klindamycinu se obvykle dává před linkomycinem přednost pro jeho vyšší účinnost, méně nepříznivých vedlejších účinků a výhodnější farmakokinetické vlastnosti. Vůči klindamycinu se začala objevovat bakteriální rezistence a křížová rezistence. Linkosamidy působí proti grampozitivním bakteriím, zejména kokům, ale také proti anerobním bakteriím netvořícím spory, aktinomycetám, mykoplazmě a některým plazmódiím. Linkosamidy se vážou na ribosomální podjednotku 50S a tím brání syntéze bílkovin. Tyto léky mohou být bakteriostatické nebo baktericidní v závislosti na několika faktorech, mimo jiné na jejich lokální koncentraci.

Aminoglykosidy jsou důležité antibakteriální přípravky používané pro léčbu infekcí způsobených citlivými aerobními gramnegativními bakteriemi. Naneštěstí mají malou míru bezpečnosti, takže v i rozmezí terapeutické dávky způsobují charakteristické léze na ledvinách, hlemýždi vnitřního ucha a vestibulámím ústrojí. Jako polykationy procházejí aminoglykosidy velmi špatně buněčnou membránou.

Tetracykliny tvoří osm příbuzných antibiotik, které jsou přírodními produkty plísně Streptomyces, i když některé z nich lze dnes již vyrábět semisynteticky. Nejznámější léky této třídy jsou tetracyklin, chlórtetracyklin a doxycyklin. Tetracykliny jsou Širokospektrální antibiotika s rozsáhlým pásmem působnosti proti grampozitivním a gramnegativním bakteriím. Tetracykliny účinkují blokováním vazby aminoacylu tRNA k místu A ribosomů. Tetracykliny brání syntéze bílkovin na izolovaných (eukaryotických) ribosomech 70S nebo 80S, a v obou případech působí na malé ribosomální subjednotky. Většina bakterií má aktivní transportní systém tetracyklinu, který umožňuje dosáhnout až 50krát větší koncentrace antibiotika v buňce ve srovnání s okolním prostředím. Tento systém podstatně zlepšuje antibakteriální účinnost tetracyklinu aje zodpovědný za jeho specifický účinek, protože specifické koncentrace se v hostitelských buňkách nedosahuje. Tímto způsobem úroveň tetracyklinu v krvi je pro tkáň savců neškodná, zatímco syntézu bílkovin v útočících bakteriích dokáže zastavit. Tetracykliny mají pozoruhodně nízkou toxicitu a pro savce minimální vedlejší účinky. Kombinace jejich širokospektrálnosti a nízké toxicity vedla k jejich nadužívání a zneužívání lékařskou komunitou a tak dalekosáhlý rozvoj rezistence

vůči nim snížil jejich účinnost. Přesto mají i dnes tetracykliny některé důležité oblasti aplikace, např. pro léčbu lymské boreliózy.

Polypeptidické antibakteriální přípravky mají společné základní strukturální prvky aminokyseliny. Mezi zástupce této třídy patří vankomycin a bacitracin. Vankomycin lze použít pro léčbu jak systémových, tak gastrointestinálních infekcí, zatímco použití bacitracinu je kvůli závažným systémovým toxicitám omezeno na lokální aplikace. Vankomycin brání syntéze buněčných stěn bakterií inhibici syntézy peptidoglykanu, a to zřejmě vazbou na D-alanyl-D-alanin, složku příčného propojení řetězců. Tato činnost brání prodlužování řetězců peptidoglykanu, a jak se dá očekávat, je její účinek pro většinu organismů, které se rychle dělí, baktericidní. Protože není zaměřen na enzymy vážící se na penicilín, vynkomycin není křížově rezistentní k β-laktamům. Bacitracin je úzkospektrální antibiotikum bránící biosyntéze buněčných stěn inhibici lipidové pyrofosfatázy. Tento enzym se zúčastňuje transportu prekurzorů peptidoglykanu membránou.

Sulfonamidy působí obvykle bakteriostaticky a zastavují růst buněk inhibici syntézy kyseliny listové. Jsou účinné proti citlivým rodům grampozitivních a gramnegativních bakterií, aktinomycetám, nokardiím a plazmódiím. Rozsáhlé klinické mnohaleté používání sulfonamidů však rezultovalo ve vysokou úroveň rezistence a v současnosti je jejich použití omezené.

Dále existují různé druhy antibakteriálních přípravků, které do uvedených strukturálních tříd nelze přesně zařadit. Přehledná diskuse těchto antibakteriálních přípravků není zaručena. Malá skupina těchto přípravků však odpovídá uvedeným sloučeninám. Jedná se především o US patent č. 3,779,929 „Sloučeniny kyseliny cinchoninové“ udělený firmě Eli Lilly a spol. 26. března 1974, a č. 3,870,712 „Sloučeniny kyseliny cinchoninové“, udělený firmě Eli Lilly a spol. 11. března 1975, které se zabývají souborem substituovaných chinolinů reprezentovaných strukturou A. Ve zvláštním vztahu k uvedeným sloučeninám uplatňuje firma Eli Lilly nárok na sloučeniny reprezentované strukturou A, kde 1) R je 3-indolyl nebo l-metyl-3-indolyl, a 2) Ri je -OH nebo alkoxylová skupiny s 1 až 3 uhlíky.

Mimoto bylo zjištěno, že několik chinolin-indolových sloučenin vykazuje biologickou aktivitu nejen vůči bakteriím. Publikované přihlášky PCT č. WO 95/32948 „Sloučeniny chinolinů jako antagonisté receptoru NK₃ tachykininu“ a WO 96/02509 „Sloučeniny chinolinů jako antagonisté NK₃“ registrované firmou SmithKline Beecham zveřejňují substituované chinoliny struktur B a C. V přihlášce WO 96/32948 SmithKline Beecham • · 4 4 4 4

zveřejňuje nárok na sloučeniny podle struktury B, kde 1) R5 je rozvětvený nebo lineární alkyl Ci.$, C3.7 cykloalkyl, C4.7 cykloalkyl, případně substituovaný aryl, nebo případně substituovaná jednoduchá nebo kondenzovaná kruhová heterocyklická skupina, která má aromatický charakter, a obsahuje 5 až 12 atomů a v některém nebo ve všech kruzích má až 4 hetero-atomy vybrané z S, O, N, a 2) X je O, S nebo N-CN. V přihlášce WO 96/02509 nárokuje SmithKline Beecham sloučeniny reprezentované strukturou C, kde

1) Ar je případně substituovaná fenylová nebo naftylová skupina nebo případně substituovaná jednoduchá nebo kondenzovaná kruhová heterocyklická skupina, která má aromatický charakter a obsahuje od 5 do 12 atomů a v některém nebo ve všech kruzích obsahuje až 4 hetero-atomy vybrané ze skupiny S, O, N, a

2) Xje O, S,H₂ nebo N-CN.

Antibakteriálm rezistence je globální klinický a zdravotnický problém, který se objevil alarmující rychlostí v posledních letech a bez pochyb poroste v blízké budoucnosti.

Rezistence je problémem ve společnosti i ve zdravotnických zařízeních, kde se bakterie přenášejí mnohem intenzivněji. Protože rezistence proti mnoha lékům je problém, který stále narůstá, jsou lékaři stále častěji konfrontováni s infekcemi, proti nimž neexistuje účinná terapie. Nemocnost, úmrtnost a finanční náklady spojené s těmito infekcemi kladou zvýšené nároky na systém zdravotní pěče v celosvětovém měřítku, ale zejména v zemích s omezenými zdroji. Strategie, které se mají vypořádáat s tímto jevem, zdůrazňují nutnost zlepšené kontroly rezistence vůči lékům, zvýšeného dohledu a zlepšeného používání ahtimikrobiálních léčiv, odborné a veřejné vzdělávání, vývoj nových léčiv a posouzení alternativních terapeutických způsobů.

Podstata vynálezu

Existuje potřeba zajistit alternativní a zlepšené přípravky pro léčbu bakteriálních infekcí, a to zejména pro léčbu infekcí způsobených rezistentními kmeny bakterií, např. odolných proti penicilinu, methicilinu, ciprofloxacinu a/nebo vankomycinu, a pro dekontaminaci objektů zasažených těmito organismy, např. z předmětů, zařízení nemocnic, stěn operačních sálů apod.

Obecně lze říci, že předmět vynálezu přináší metody a farmaceutické přípravky pro zabránění růstu bakteriálních mikroorganismů, jako v léčbě grampozitivních infekcí, včetně infekcí stafylokokem, streptokokem a-enterokokem, a v léčbě gramnegativních infekcí, a to včetně infekcí způsobených enterobakteriemi, mykobakteriemi, neisseriemi, pseudomonádami, shigellami, escherichiemi, bacily, mikrokoky, artrobakteriemi a peptostreptokoky. Např. sloučeniny podle předmětu vynálezu jsou zvláště užitečné při léčbě infekcí způsobených kmeny bakterií rezistentních vůči methicilinu, např. Staphylococcus aureus (MRSA, Micrococcus pyogenes var. aureus), a kmeny bakterií rezistentních vůči ciprofloxacinu, např. Staphylococcus aureus (CRSA). V upřednostňované realizaci může být předmět vynálezu použit k potlačování infekcí vyvolaných grampozitivními bakteriemi, např. S. aureus, S. epidermis, S. pneumonia.

Popisovaný předmět vynálezu směřuje k využívání malých (např. Mr 1,5 kD) organických molekul, např. 2-(3-indolyl)-chinolinů a jejich substituovaných derivátů, a farmaceutických přípravků z nich připravených, pro léčbu bakteriálních infekcí. Jako antibakteriální přípravky jsou zvláště navrhovány sloučeniny založené na 2-(3-indoiyl)-4chinolinkarboxamidu a jeho odvozeniny, a 2-(3-indolyl)chinolin a jeho odvozeniny. Jak je zde popsáno, mnohé antimikrobiální přípravky mají při pokusech in vitro s kulturami MRSA (Staphylococcus aureus rezistentní vůči methicilinu), CRSA (Staphylococcus aureus rezistentní vůči ciprofloxacinu), VRE (Enterococcus spp. rezistentní vůči vankomycinu) a/nebo PRP (Pseudomonas rezistentní vůči penicilinu) minimální účinné koncentrace (MIC) v řádu jednotek mikromol nebo nižší. Široké spektrum zde uvedených antibakteriálních sloučenin dovoluje zvolit výkonnost, specifičnost, rozpustnost, biologickou použitelnost, stabilitu, toxicitu a další fyzikální vlastnosti tak, aby vyhovovaly specifickému účelu.

• ·

Podrobný popis vynálezu

V posledním desetiletí se zvýšila četnost a spektrum infekcí rezistentních vůči antimikrobiálním přípravkům. Některé v zásadě neléčitelné infekce dosahují epidemických rozměrů jak v rozvojovém světě, tak v ústavech rozvinutého světa. Rezistence vůči antimikrobiálním přípravkům se projevuje zvýšenou nemocností, úmrtností a náklady na zdravotní péči. Staphylococcus aureus je důležitou příčinou nosokomiálních infekcí, zejména nosokomiálního zápalu plic, infekcí chirurgických ran, a infekcí kardiovaskulárních cest (Panlilio et al., Infect. Cont. Hosp. Epidemiol. 13,582-586 (1992)). Další patogeny obecně spojované s nosokomiálními infekcemi zahrnují, avšak neomezují se pouze na, bakterie Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus spp., Enterobacter spp., koagulačně negativní stafylokoky (CNS). Jak bylo popsáno výše, vývoji bakteriostatických a baktericidních přípravků účinných vůči těmto a dalším mikroorganismům bylo věnováno významné úsilí.

Předmět vynálezu se týká heterocyklických antibakteriálních přípravků s antimikrobiálními účinky a zejména antibakteriálními účinky vůči citlivým i rezistentním kmenům. Uvedené antibateriální sloučeniny obsahují dva rozdílné heterocykly, které jsou navzájem kovalentně propojeny, a to přednostně prostřednictvím jednoduché vazbou uhlíkuhlík. V upřednostňované realizaci jsou jednotlivými heterocyklickými částmi chinolinové a indolové jádro navzájem spojené mezi jejich 2. a 3. pozicí. Tři doporučované podtřídy jsou tyto: 1) podtrida, kde substituentem na 4. pozici chinolinového jádra je primární nebo sekundární amin, 2) podtrida, kde substituentem na 4. pozici chinolinového jádra je vodík, halogen, nebo jiná skupina, jejíž součástí není primární nebo sekundární amin, 3) podtrida, kde substituentem na B-kruhu chinolinového jádra je 1-alkinylová skupina. Zbývající pozice 2-chinolinylového a 3-indolylového jádra uvedených sloučenin mohou být nezávisle nesubstituované nebo substituované množstvím různých skupin, čímž vznikne množství různých antimikrobiálních sloučenin.

Např. v jedné realizaci jsou sloučeniny podle předmětu vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a/nebo jejich polotovary reprezentovány obecným vzorcem 1 »· · • · » · ·« • ·

kde každá ze skupin A a B nezávisle na sobě jsou kondenzované kruhy vybrané z množiny sestávající z monocyklických nebo polycyklických cykloalkylu, cykloalkenylů, arylů, a heterocyklické kruhy, které sestávají ze 4 až 8 atomů uspořádaných do kruhové struktury,

X je CR, N, N(O), P nebo As,

Y je CR2, NR, O, PR, S, AsR nebo Se,

R, Rj, R2 a R3 jsou kdekoliv nezávisle na sobě vodík, halogen, alkyl, alkenyl, alkinyl, hydroxyl, alkoxyl, siloxy, amino, nitro, sulfhydryl, alkylthio, imin, amid, fosforyl, fosfonát, fosfín, karbonyl, karboxyl, karboxamid, anhydrid, silyl, thioalkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, selenoalkyl, keton, aldehyd, ester, heteroalkyl, nitril, guanidin, amidin, acetal, ketal, aminoxid, aryl, heteroaryl, azid, aziridin, karbamát, epoxid, kyselina hydroxamová, imid, oxim, sulfonamid, thioamid, thiokarbamát, močovina, thiomočovina nebo -(CH₂)_m-R8o,

R4 a R5 jsou kdekoliv nezávisle na sobě vodík, halogen, alkyl, alkenyl, alkinyl, hydroxyl, alkoxyl, siloxy, amino, nitro, sulfhydryl, alkylthio, imin, amid, fosforyl, fosfonát, fosfín, karbonyl, karboxyl, karboxamid, anhydrid, silyl, thioalkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, selenoalkyl, keton, aldehyd, ester, heteroalkyl, nitril, guanidin, amidin, acetal, ketal, aminoxid, aryl, heteroaryl, azid, aziridin, karbamát, epoxid, kyselina hydroxamová, imid, oxim, sulfonamid, thioamid, thiokarbamát, močovina, thiomočovina nebo -(CFUjm-Rso,

A a B nezávisle na sobě mohou být nesubstituovány nebo substituovány libovolným počtem R4 a R5 až po meze dané stabilitou a valenčními pravidly,

Ri a R₃ mohou společně reprezentovat kruh, jehož hlavní řetězec tvoří celkem 3 až 7 atomů, tento řetězec může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy a může nést další

substituenty nebo být nesubstituovaná,

R.80 je nesubstituovaný nebo substituovaný aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklickou nebo polycyklickou skupinu, a m je celé číslo v rozsahu 0 až 8.

Tyto sloučeniny jsou účinné proti množství lidských a veterinárních patogenů včetně grampozitivních bakterií, jakými jsou vícenásobně rezistentní stafylokoky, streptokoky, enterokoky, a lze očekávat, že budou účinné i proti gramnegativním organismům, jako jsou kmeny Bacteroides spp. a Clostridia spp., a acidorezistivním organismům jako Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium a ostatním Mycobacterium spp. a organismům jako Mycoplasma spp. Uvažuje se o tom, že sloučeniny podle předmětu vynálezu by se mohly používat k boji proti a/nebo k likvidaci infekčních procesů způsobených mikroorganismem v hostiteli. Jedním zvláštním význakem vynálezu je, že vysoká účinnost a rychlá baktericidní aktivita těchto sloučenin z nich dělá přitažlivé kandidáty pro preventivní léčbu, jako např. pro sterilizaci ran před šitím nebo sterilizaci nástrojů před chirurgickým výkonem nebo jinou invazivní operací.

Vynález se též týká způsobů léčby mikrobiální infekce v hostiteli při použití sloučenin podle předmětu vynálezu. Např. uvedený způsob může být použit k léčbě nebo prevenci nosokomiální bakterémie a ranné infekce pokožky, nebo infekce dolních cest dýchacích, endokarditidy a infekcí močových cest. Léčba takových bakteriálních infekcí se podle předmětu vynálezu skládá z podávání farmaceutických přípravků podle předmětu vynálezu v terapeuticky účinných dávkách osobám, které takovou léčbu potřebují. Přípravky lze podávat parenterálně intramuskulární, intravenózní, intraokulámí, intraperitoneální nebo subkutánní cestou, dále orálně, místně a intranasálně.

Antimikrobiální aktivita sloučenin podle předmětu vynálezu je činí zvlášť užitečnými pro zabraňování nežádoucího růstu mikrobů v tkáňových kulturách, zejména těch, které se používají pro výrobu rekombinantních bílkovin nebo vektorů pro použití v genové terapii.

Vynález se týká také farmaceutických směsí obsahujících jako aktivní složku jednu nebo více antimikrobiálních sloučenin podle předmětu vynálezu, které mohou být podávány hostitelskému živočichu.

4 • · • 44 «444 • 4 4 4 4 4 « f • ·444 ••4 ·

4 «

4 « » r

4 4 · • 4 4 · • *4 4 « 4 · 4 • · · 4

4 · ·

I. Definice

Pro přehlednost jsou zde shromážděny určité pojmy, příklady a pozměněné nároky.

Ve významu použitém zde se termín „antimikrobiální“ vztahuje ke schopnosti sloučenin podle předmětu vynálezu předcházet, tlumit nebo likvidovat růst mikrobů jako bakterií, hub, prvoků a virů.

Pod termíny „chinolin“ a „indol“ se chápou sloučeniny, které mají následující obecné vzorce, u nichž čísla udávají způsob označování poloh u dvoukruhových systémů, a tiskací písmena uvnitř těchto kruhů způsob označování kruhů:

chinolin

Analogy chinolinu nebo indolu se míní jakékoliv odvozené sloučeniny chinolinu nebo indolu, zejména deriváty respektující valenční pravidla, podle nichž je dusík nahrazován jiným atomem, deriváty, v nichž jsou atomy uhlíku nahrazeny jinými těžkými atomy, a deriváty, ve kterých jsou k jakýmkoliv těžkým atomům molekuly připojeny přídavné chemické skupiny. Např. předmět vynálezu uvažuje využití derivátů kyseliny 4-chinolinkarboxylové, chinazolinu a lH-indazolu:

kyselina 4-chinolinkarboxylová chinazolin lH-indazol

Termín „meziprodukt“ zahrnuje sloučeniny, které se ve fyziologických podmínkách přeměňují v antibakteriální přípravky podle předmětu vynálezu. Obecným způsobem přípravy meziproduktů je výběr částí, např. substituentů Ri - Rs vzorce 1, které jsou hydrolyzovány ve »* ·

fyziologických podmínkách takovým způsobem, že výsledkem je žádaná látka. V jiných realizacích je meziprodukt přeměňován enzymatickou činností hostitelského živočicha nebo cílové bakterie.

Termín „heteroatom“ je zde používán pro atom jakéhokoliv prvku jiného než uhlík nebo vodík. Vhodnými heteroatomy jsou bór, dusík, kyslík, fosfor, síra a selen.

Termín „skupina přitahující elektrony“ je v oboru znám a popisuje tendenci substituentu přitahovat valenční elektrony sousedních atomů, tzn. že substituent je vzhledem k okolním atomům elektronegativní. Úroveň schopnosti přitahovat elektrony se hodnotí Hammettovou konstantou σ. Tato známá konstanta je popsána v mnoha publikacích, např. J. March, Advanced Organic Chemistry, McGraw Hill Book Company, New York, (1977), str. 251-259. Hodnoty Hammettovy konstanty pro skupiny uvolňující elektrony jsou obecně negativní (σ[Ρ] = -0,66 pro NH2) a pro skupiny přitahující elektrony pozitivní (σ[Ρ] = 0,78 pro nitroskupinu). σ[Ρ] označuje para substituci. Příklady skupin přitahujících elektrony jsou nitro, acyl, formyl, sulfonyl, trifluormetyl, kyano, chlorid apod. Příklady skupin uvolňujících elektrony jsou např. amino, metoxy apod.

Termín „alifatická skupina“ zde znamená alifatickou uhlovodíkovou lineární, rozvětvenou nebo cyklickou skupinu a zahrnuje nasycené nebo nenasycené alifatické skupiny jako alkyl, alkenyl a alkinyl.

Termín „alkyl“ se vztahuje k radikálu nebo nasycené alifatické skupině včetně lineárních alkylových skupin, rozvětvených alkylových skupin, cykloalkylových (alicyklických) skupin, cykloalkylových skupin substituovaných alkylem, a alkylových skupin substituovaných cykloalkylem. V upřednostňovaných realizacích má lineární nebo rozvětvený alkyl v hlavním řetězci 30 nebo méně uhlíkových atomů (např. C1-C30 u lineárních, C3-C30 u rozvětvených řetězců), nebo lépe 20 a méně. Podobně mají doporučené cykloalkyly ve své kruhové struktuře 3-30 uhlíkových atomů, lépe však 5, 6 nebo 7 uhlíků.

Termíny „alkyl“ nebo „nižší alkyl“ se používá v popisech, příkladech a nárocích pro jak „nesubstituované alkyly“, tak pro „substituované alkyly“, přičemž substituované alkyly označují ty, jejichž alkylová polovina obsahuje substituenty nahrazující vodík na jednom nebo více uhlících hlavního uhlovodíkového řetězce. Mezi takové substituenty může patřit např. halogen, hydroxyl, karbonyl (např. karboxyl, alkoxykarbonyl, formyl nebo acyl), thiokarbonyl (např. thioester, thioacetát nebo thioformát), alkoxyl, fosforyl, fosfonát, fosfinát, amin, amid, amidin, imin, kyan, nitroskupina, azid, sulfhydryl, alkylthiová skupina, sulfát, sulfonát, • · · · • · • · • · • · • · sulfamoyl, sulfonamid, sulfonyl, heterocyklyl, aralkyl nebo aromatická nebo heteroaroatická skupina. Odborník připustí, že skupiny substituující uhlovodíkový řetězec mohou samy být substituovány, je-li to vhodné. Například substituenty substituovaného alkylu mohou zahrnovat substituované nebo nesubstituované formy aminu, azidu, iminu, amidu, fosforylu (vě. fosfonátu a fosfmátu), sulfonylu (vč. sulfátu, sulfonamidu, sulfamoylu a sulfonátu) a silylových skupin, jakož i éterů, alkylthiových skupin, karbonylů (vč. ketonů, aldehydů, karboxylátů a esterů), -CF3, -CN apod. Příklady substituovaných alkylů jsou uvedeny dále. Cykloalkyly mohou být dále substituovány alkyly, alkenyly, alkoxyly, alkylthiovými skupinami, aminoalkyly, alkyly substituovanými carbonyly, skupinami -CF3, -CN apod.

Termín „aralkyl“ - jak je zde používán - se vztahuje k alkylové skupině substituované arylovou skupinou (např. aromatickou nebo heteroaromatickou skupinou).

Termíny „alkenyl“ („alkinyl“) se týkají nenasycených alifatických skupin analogických délkou a případnými substitucemi alkylům, které byly popsány dříve, ale obsahují alespoň jednu dvojnou (trojnou) vazbu.

Není-li počet uhlíku specifikován jinak, „nižší alkyl“ znamená alkylovou skupinu podle dříve uvedené definice, která má ve svém základním řetězci 1 až 10 uhlíků, lépe 1 až 6 uhlíků. Podobně „nižší alkenyl“ („nižší alkinyl“) má podobnou délku řetězce. Při aplikaci alkylových skupin se dává přednost nižším alkylům. V upřednostňované realizaci je substituent označovaný jako alkyl ve skutečnosti nižší alkyl.

Termín „aryl“ - tak, jak je zde používán - zahrnuje 5-, 6- a 7-členné aromatické skupiny s jednoduchým kruhem, které mohou obsahovat 0 až 4 heteroatomy, např. benzen, pyrrol, furan, thiofen, imidazol, oxazol, thiazol, triazol, pyrazol, pyridin, pyrazin, pyridazin, pyrimidin apod. Tyto arylové skupiny, které mají v kruhové struktuře heteroatomy, mohou být uváděny i pod názvy „arylové heterocyklické skupiny“ nebo „heteroaromatické skupiny“. Aromátový kruh může být substituován v jedné nebo více pozicích substituenty uvedenými dříve, např. halogen, azid, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, hydroxyl, alkoxyl, amin, nitroskupina, sulfhydryl, imin, amid, fosfonát, fosfinát, karbonyl, karboxyl, silyl, éter, alkylthio, sulfonyl, sulfonamid, keton, aldehyd, ester, heterocyklyl, aromatické nebo heteroaromatické skupiny, -CF3, -CN apod. Termín „aryl“ také zahrnuje polycyklické kruhové systémy se dvěma nebo více cyklickými kruhy, v nichž dva nebo více uhlíků je společných pro dva sousední kruhy (kruhy jsou „kondenzované“), přičemž alespoň jeden kruh je aromatický, např. ostatní cyklické kruhy mohou být cykloalkyly, cykloalkenyly, cykloalkinyly, aryly a/nebo heterocyklyly.

* * · « • · · ·

Zkratky Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts, Ms znamenají metyl, etyl, fenyl, trifluormetansulfonyl, nonafluorbutansulfonyl, p-toluensulfonyl a metansulfonyl. Podrobnější seznam zkratek používaných odborníky na organickou chemii na běžné úrovni se objevuje vždy na první straně každého vydání časopisu Journal of Organic Chemistry. Tento seznam je obvykle uveden nadpisem Standard List of Abbreviations. Zkratky uvedené v tomto seznamu a všechny zkratky používané odborníky na organickou chemii na běžné úrovni jsou zde proto zahrnuty pro srovnání.

Termíny „orto, meta, para“ se vztahují k disubstituovaným benzenům 1,2-, 1,3- a 1,4-. Např. názvy 1,2-dimetylbenzen a orto-dimetylbenzen jsou synonyma.

Termíny „heterocyklyl“ nebo „heterocyklická skupina“ se týkají 3- až 10-článkových kruhových struktur, lépe 3- až 7-ělánkových kruhů, přičemž tyto kruhy obsahují 1 až 4 heteroatomy. Heterocykly mohou být současně polycykly. Heterocyklylové skupiny mohou zahrnovat např. thiofen, thiantren, furan, pyran, izobenzfuran, chromen, xanten, fenoxantiin, pyrrol, imidazol, pyrazol, izothiazol, izoxazol, pyridin, pyrazin, pyrimidin, pyridazin, indolizin, izoindol, indol, indazol, purin, chinolizin, izochinolin, chinolin, ftalazin, naftyridin, chinoxalin, chinazolin, cinnolin, pteridin, karbazol, karbolin, fenantridin, akridin, pyrimidin, fenantrolin, fenazin, fenarsazin, fenothiazin, furazan, fenoxazin, pyrrolidin, oxolan, thiolan, oxazol, piperidin, piperazin, morfolin, laktony, laktamy jako azetidinony a pyrrolidinony, sultamy, sultony apod. Heterocyklický kruh může být substituován v jedné nebo více pozicích substituenty popsanými dříve, jakými jsou např. halogen, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, hydroxyl, amin, nitroskupina, sulfhydryl, imin, amid, fosfonát, fosfmát, karbonyl, karboxyl, silyl, éter, alkylthio, sulfonyl, keton, aldehyd, ester, heterocyklyl, aromatické nebo heteroaromatické skupiny, -CF3, -CN apod.

Termín „polycyklyl“ nebo „polycyklická skupina“ se týká dvou nebo více kruhů (např. cykloalkyly, cykloalkenyly, cykloalkinyly, aryly a/nebo heterocyklyly), v nichž jsou dva nebo více uhlíků společné pro dva sousední kruhy. Jedná se o tzv. „kondenzované“ kruhy. Kruhy, které jsou spojeny nesousedními atomy, jsou zde nazývány „kruhy s můstky“. Každý z kruhů polycyklu může být substituován substituenty popsanými dříve, jakými jsou např. halogen, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, hydroxyl, amin, nitroskupina, sulfhydryl, imin, amid, fosfonát, fosfinát, karbonyl, karboxyl, silyl, éter, alkylthio, sulfonyl, keton, aldehyd, ester, heterocyklyl, aromatické nebo heteroaromatické skupiny, -CF3, -CN apod.

Termín „karbocyklická skupina“, jak je použit zde, se vztahuje k aromatickému nebo nearomatickému kruhu, kdy každý atom kruhuje uhlík.

• · · · « · • · • · „Nitroskupina“ zde znamená -NO2, „halogen“ je -F, -Cl, -Br, -I, „sulfhydryl“ znamená

-SH, „hydroxyl“ je-OH, „sulfonyl“ je-SO2-.

Termíny „amin“ a „aminoskupina“ jsou známé a týkají se jak nesubstituovaných, tak substituovaných aminů, např. skupin, které lze znázornit obecnými vzorci:

kde R9, Rjo a R'10 nezávisle na sobě znamenají vodík, alkyl, alkenyl, -(CHíjm-Rso, nebo R9 a R10 spolu s atomem N, k němuž jsou připojeny, tvoří heterocykl se 4 až 8 atomy ve struktuře kruhu, Rgo je aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocykl nebo polycykl, a m je 0 nebo celé číslo os 1 do 8. V upřednostňované realizaci může být jen jedna ze skupin R9 nebo R10 může být karbonyl, např. R9, R10 a dusík spolu netvoří imid. Ještě lépe, R9 a R10 (a volitelně i R'10) mohou být nezávisle na sobě vodík, alkyl, alkenyl nebo -(CH2)_m-R80- Tak zde používaný termín „alkylamin“ znamená aminoskupinu, jak byla definována dříve, se substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinou, tzn. alespoň jedna ze skupin R9 a R10 je alkylová skupina.

Termín „acylaminoskupina“ je známý a vztahuje se ke skupině popsané obecným vzorcem:

O

kde R9 je definován výše a R'11 je vodík, alkyl, alkenyl nebo -(CH2)_m-R8o, kde m a Rgo již byly definovány.

Termín „amidoskupina“ je známý jako karbonylová skupina substituovaná aminoskupinou a zahrnuje skupinu, kterou lze popsat obecným vzorcem:

• · kde R9, R10 již byly definovány. Upřednostňované realizace nezahrnují imidy, jež mohou být nestabilní.

Termín „alkylthioskupina“ se vztahuje k alkylové skupině definované dříve, k níž je připojen sírový radikál. V upřednostňované realizaci je alkylthioskupina reprezentována jednou ze skupin -S-alkyl, -S-alkenyl, -S-alkinyl a -S-(CH2)m-Rso, kde m a Rso byly definovány dříve. Mezi alkylthioskupiny patří metythiová, etylthiová apod.

Termín „karbonyl“ je známý a zahrnuje skupiny, které lze znázornit obecným vzorcem:

°^r__xJL •R' kde X je vazba nebo kyslík nebo síra a Rn je vodík, alkyl, alkenyl nebo -(CíUjm-Rso, kde m a Rso již byly definovány. Pokud je X kyslík a Rn nebo R'n není vodík, vzorec popisuje „ester“. Pokud X je kyslík a Rn odpovídá dřívější definici, popisuje vzorec karboxylovou skupinu, pokud je Rn vodík, vzorec popisuje „kyselinu karboxylovou“. Je-li R'n vodík, vzorec popisuje „formiát“. Obecně tam, kde je atom kyslíku v uvedeném vzorci nahrazen sírou, vzorec znázorňuje „thiolkarbonylovou skupinu“. Pokud X je síra a Rn nebo R'n nejsou vodík, vzorec popisuje „thiolester“. Pokud X je síra a Rn je vodík, vzorec popisuje „kyselinu thiolkarboxylovou“. Pokud X je síra a R'n je vodík, vzorec popisuje „thiolformiát“. Na druhou stranu, je-li X vazba a Rn není vodík, vzorec popisuje „ketoskupinu“. Je-li X vazba a Rn je vodík, vzorec popisuje „aldehydovou skupinu“.

Termíny „alkoxyl“ nebo „alkoxylová skupina“ zde použité se vztahují k alkylové skupině, jak byla definována dříve, k níž je připojen kyslíkový radikál. Mezi alkoxylové r

skupiny patří metoxylová, etoxylová, propyloxylová, terc-butoxylová apod. „Éter“ je tvořen dvěma uhlovodíky spojenými kovalentně kyslíkem. Podobně substituent alkylu, který zajistí, že alkyl je éterem nebo že se podobá alkoxylu, může být některá z těchto skupin -O-alkyl, -Oalkenyl, -O-alkinyl, -O-(CH2)_m-R80, kde m a Rg₀ již byly definovány.

Termín „sulfonát“ je známý a zahrnuje skupiny, které lze znázornit obecným vztahem:

O

II

Γ⁰*’¹ o

• · · · · · · • · «) · · · v níž R41 je elektronový pár, vodík, alkyl, cykloalkyl nebo aryl.

Termíny triflyl, tosyl, mesyl a nonaflyl jsou známé a týkají se skupiny trifluormetansulfonylové, p-toluensulfonylové, metansulfonylové a nonafluorbutansulfonylové. Termíny triflát, tosylát, mesylát a nonaflát jsou známé a vztahují se k trifluormetansulfonátesterové, p-toluensulfonátesterové, metansulfonátesterové a nonafluorbutansulfonátesterové funkční skupině a molekulám, které uvedené skupiny obsahují.

Termín „sulfát“ je známý a zahrnuje skupiny znázorněné obecným vzorcem:

O

II —o-s-or₄i II O v němž R41 byl definován dříve.

Termín „sulfonamidová skupina“ je známý a vztahuje se ke skupinám, které lze popsat obecným vzorcem:

O II

S-R' ,, v němž R9 a R'i 1 již byly definovány.

Termín „sulfamoylová skupina“ je známý a vztahuje se ke skupinám, které lze popsat obecným vzorcem:

v němž R9 a R10 již byly definovány.

Termín „sulfoxidová nebo sulfinylová skupina“, tak jak je použit zde, se vztahuje ke skupinám, které lze popsat obecným vzorcem:

O

II

-^S-^R44 »·· · · · « * · · • · » · · ·«·· · · · · • ·····* » φ « · ·» · ·· · ·· φ · · · · • · · ··«·» · · ·· v němž R44 je některý ze skupiny vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, heterocyklyl nebo aryl.

Termín „fosforylová skupina“ se vztahuje ke skupinám, které lze popsat obecným vzorcem:

Qi

II —p—

I °*46 v němž Qi je S nebo O a R46 je vodík, nižší alkyl nebo aryl. Pokud se k substituci použije např. alkyl, lze fosforylovou skupinu fosforylalkylu popsat obecným vzorcem:

<2i Qi

II II —Q—P—O— -Q—?-OR₄₆ ‘I , or ² I

OR₄₆ OR₄g v němž Qi je S nebo O a každý R46 nezávisle je vodík, nižší alkyl nebo aryl. Q₂ je O, S nebo N. Je-li Qi rovno S, fosforylová skupina je „fosforothioát“.

„Fosforamidit“ může být popsán obecným vzorcem:

O O —Q-P-O— —Q-p—0R,₆

I z or - |

N(RJR₁₀ N(P.₉)R,_o v němž Rp a R10 byly definovány dříve a Q₂ je O, S nebo N. „Fosfonamidit“ může být popsán obecným vzorcem:

*48 R_<e —Q—P —O — _{f Qr}— Q-P— OR₄₆

N(RJR₁₀ N(R₉)R₁₀ v němž Rp a Rio byly definovány dříve, Rig je nižší alkyl nebo aryl a Q₂ je O, S nebo N.

Termín „selenoalkyl“ se týká alkylové skupiny s připojenou substituovanou selenovou skupinou. Příkladem „selenoéteru“, které mohou být substituovány na alkylu, jsou -Se-alkyl,

-Se-alkenyl, -Se-alkinyl a -Se-(CH2)_m-Rso, kde m a Rso již byly definovány.

Podobně lze substituovat i alkenylové a alkinylové skupiny, čímž vznikají např.aminoalkenyly, aminoalkinyly, amidoalkenyly, amidoalkinyly, iminoalkenyly, iminoalkinyly, thioalkenyly, thioalkinyly, karbonylsubstituované alkenyly a alkinyly.

Definice každého výrazu, tak jak je zde používán, např. alkyl, m, n apod., je nezávislá na místě jeho výskytu, a to i na různých místech jedné struktury.

Určité sloučeniny podle předmětu vynálezu mohou existovat ve zvláštních geometrických nebo stereoizomemích formách. Předmět vynálezu zvažuje všechny takové sloučeniny včetně cis- a trans-izomerů, R- a S- enantiomerů, diastereomerů, (D)-izomerů, (L)-izomerů, jejich racemických směsí, jejich ostatních směsí, pokud spadají do oblasti vynálezu. V takových substituentech, jako jsou alkylové skupiny, mohou být přítomny další asymetrické uhlíkové atomy. Všechny takové izomery, jakož i jejich směsi, předkládaný vynález pokrývá také.

Pokud je např. požadován určitý enantiomer sloučeniny podle předmětu vynálezu, lze jej připravit asymetrickou syntézou nebo odvozením přes pomocnou chirální sloučeninu, kde výsledná diastereomerická struktura se separuje a pomocná skupina se rozštěpí, čímž vzniknou žádané čisté enantiomery. Nebo obsahuj e-li molekula zásaditou funkční skupinu jako aminoskupinu, nebo kyselou funkční skupinu jako karboxyl, vytvoří se diastereomemí soli s vhodnou opticky aktivní kyselinou nebo zásadou, následuje rozdělení diastereomerů frakční krystalizací nebo dobře známými chromatografickými prostředky, a poté následuje získám čistých enantiomerů.

Uvažované ekvivalenty sloučenin popsaných dříve zahrnují sloučeniny, které jim jinak odpovídají a které mají stejné základní vlastnosti (např. schopnost inhibovat růst bakteriálních buněk), přičemž je provedena jedna nebo více jednoduchých změn substituentů, které neovlivní nežádoucím způsobem účinnost sloučeniny při inhibování růstu bakteriálních buněk. Obecně vzato, sloučeniny podle předmětu vynálezu lze připravovat způsoby znázorněnými v obecných reakčních schématech, která jsou např. uvedena dále, nebo jejich modifikací, přičemž se použijí snadno dostupné výchozí materiály, činidla a běžné postupy syntézy. Při těchto reakcích je také možno použít využít variant, které jsou známé, ale zde nejsou uvedeny.

Při použití výrazů jako „substituce“ nebo „nahraženo“ se předpokládá, aniž by to bylo výslovně uvedeno, že tato substituce proběhne v souladu s mocenstvími nahrazovaného

atomu a substituentu a že tato substituce vede ke stabilní sloučenině, tj. takové, která spontánně nepodléhá takovým změnám, jako je přeuspořádání, cyklizace, eliminace apod.

Termín „substituovaný“ nebo „nahrazený“ se zde chápe tak, že zahrnuje všechny přípustné substituenty organických sloučenin. Všeobecně vzato, přípustnými substituenty organických sloučenin mohou být acyklické i cyklické, lineární i rozvětvené, karbocyklické i heterocyklické, aromatické i nearomatické. Příkladem substituentů mohou být ty, které byly uvedeny dříve. Přípustné substituenty vhodných organických sloučenin mohou být stejné nebo rozdílné, a může jich být jeden i více. Pro účely tohoto vynálezu mohou být heteroatomy jako třeba dusík substituovány vodíkem a/nebo jakýmikoliv přípustnými substituenty organických sloučenin, které zde byly popsány, pokud vyhovují mocenství uvažovaného heteroatomu. Přípustné substituenty organických sloučenin však žádným způsobem neomezují rozsah předmětu tohoto vynálezu.

Pro účely tohoto vynálezu byl popis chemických prvků uvažován v souladu s Periodickou tabulkou prvků, verze CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 67. vydání, 1986-87, na vnitřní straně obálky. Právě tak termín „uhlovodík“ se zde chápe tak, že zahrnuje všechny přípustné sloučeniny, které obsahují alespoň jeden vodíkový a jeden uhlíkový atom. V širším smyslu zahrnují přípustné uhlovodíky mohou být všechny acyklické i cyklické, lineární i rozvětvené, karbocyklické i heterocyklické, aromatické i nearomatické sloučeniny, které mohou být substituované i nesubstituované.

Výraz „chránící skupina“, tak je zde používán, označuje dočasné substituenty, které chrání potenciálně reaktivní funkční skupinu opřed nežádoucími chemickými změnami. Takovýmito chránícími skupinami mohou být např. estery karboxylových kyselin, silylétery alkoholů, acetaly aldehydů a ketaly ketonů. Přehled chemie chránících skupin byl podán v pramenu Greene, T.W., Wuts, P.G.M: Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, Wiley, New York, 1991.

Termín „ED50“ značí takovou dávku preparátu, která vyvolá 50% své maximální odezvy nebo účinku. Nebo jinak, dávku, která vyvolá předem danou odezvu v 50% testovaných subjektů nebo preparátů.

Termín „LD50“ značí dávku preparátu, která je pro 50% testovaných subjektů smrtelná.

Termín „terapeutický index“ se vztahuje k určitému preparátu a je definován jako poměr LD50/ED50.

• ·

Termín „vztah struktura/aktivita (SAR)“ popisuje míru vlivu změny molekulární struktury preparátu na změnu jeho interakce s receptory, enzymy apod.

Termín „agonista“ se vztahuje ke sloučenině, která napodobuje činnost přirozeného transmiteru nebo - není-li přirozený transmiter znám - způsobuje v nepřítomnosti jiných ligandů receptoru změny systému receptoru.

Termín „antagonista“ se vztahuje ke sloučenině, která se váže k určité poloze receptoru, ale nezpůsobuje žádné fyziologické změny, není-li přítomen další ligand receptoru.

Termín „kompetitivní (konkurenční) antagonista“ se vztahuje ke sloučenině, která se váže k určité poloze receptoru. Její účinky mohou být potlačeny zvýšenou koncentrací agonisty.

Termín „parciální agonista“ se vztahuje ke sloučenině, která se váže k určité poloze receptoru, ale nedosahuje maximálního účinku bez ohledu na koncentraci.

Termín „ligand“ se vztahuje ke sloučenině, která se váže k určité poloze receptoru.

II. Sloučeniny podle předmětu vynálezu

Jak bylo uvedeno dříve, předmět vynálezu přináší novou třídu sloučenin obecného vzorce 1:

V upřednostňované realizaci jsou tyto sloučeniny reprezentovány obecným vzorcem 1 s tou výhradou, že pokud X je N, Y je NH nebo NCH3, Ri je -CO2H nebo -CO2 (nižší alkyl), R2 a R3 reprezentují oba H, A a B jsou kondenzovaná benzenová jádra, R5 chybí, potom R4 není atom chlóru v 8. pozici chinolinové skupiny.

V jiných upřednostňovaných realizacích jsou tyto sloučeniny reprezentovány obecným vzorcem 1, jak bylo popsáno výše, s tou výhradou, že pokud X je N, Y je NH nebo NCH3, R2 a R3 reprezentují oba H, A a B jsou kondenzovaná benzenová jádra, R5 chybí, a Rj je • « « ·

sp²-hybridizovaný uhlík, pak uvedený sp²-hybridizovaný uhlík je navázán jednoduchou nebo dvojnou vazbou na jediný atom kyslíku.

V další upřednostňované realizaci jsou tyto sloučeniny reprezentovány obecným vzorcem 1, jak bylo popsáno výše, s tou výhradou, že pokud X je N, Y je NH nebo NMe, R2 a R3 reprezentují oba H, A a B jsou kondenzovaná benzenová jádra, pak kondenzované benzenové jádro B je substituováno alespoň jedním R5.

V upřednostňovaných realizacích sloučenin obecného vzorce 1, kde platí obecné definice uvedené dříve, a alespoň jeden z R2 nebo R3 je alkyl nebo aryl.

V upřednostňovaných realizacích sloučenin obecného vzorce 1, kde platí obecné definice uvedené dříve, s tou výjimkou, že pokud Ri je sp²-hybridizovaný uhlík v bodě připojení k aromatickému jádru obsahujícímu X, pak uvedený sp -hybridizovaný uhlík je navázán jednoduchou nebo dvojnou vazbou na jediný atom kyslíku.

Některé z těchto sloučenin mohou být klasifikovány s ohledem na to, zda Ri obsahuje primární nebo sekundární funkční aminoskupinu. Pouze pro usnadnění čtení tyo sloučeniny označujeme jako sloučeniny třídy A (pokud jejich Rj obsahuje primární nebo sekundární funkční aminoskupinu) nebo třídy B (pokud jejich Ri neobsahuje primární nebo sekundární funkční aminoskupinu). Přítomnost aminoskupiny má korelaci se účinností těchto sloučenin proti enterokokům.

Sloučeniny třídy A

V některých realizacích jsou uvedené sloučeniny reprezentovány obecným vzorcem 1 se substituenty A, Β, X, Y, R, R2, R3, R4, R5, které byly definovány dříve, a RI je alkyl(NHR), -C(Z)N(R)(R'-NHR), -C(Z)O(R'-NHR), -S(Z)₂N(R)(R'-NHR) nebo -P(Z)2N(R)(R'-NHR), kde Z je kdekoliv nezávisle (R)2,0, S nebo NR, a R'je kovalentní spojovací článek mezi dvěma dusíky uvedenými výše v definici Ri, R' je přednostně alkyl, např. cyklická nebo rozvětvená nebo lineární alifatická skupina délky 2 až 10 článků, cykloalkyl, alkenyl, cykloalkenyl, alkinyl, aryl, heteroalkyl nebo heteroaryl.

V upřednostňovaných realizacích je X rovno N a Y rovno NR. Potom R je přednostně H, alkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl nebo -(CH2)_m-R8o, přičemž Rgoje aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklická nebo polycyklická skupina, a m je celé číslo v rozsahu 0 až 8 včetně.

• · · · • ·

Ve více upřednostňovaných realizacích jsou tyto sloučeniny reprezentovány obecným vzorcem 1, kde substituenty A, Β, X, Y a R byly definovány dříve, přičemž

R, je alkyl(NHR), -C(Z)N(R)(R'-NHR), -C(Z)O(R'-NHR), -S(Z)₂N(R)(R'-NHR) nebo -P(Z)₂N(R)(R'-NHR), kde Z je vždy nezávisle (R)₂, O, S nebo NR,

R' je kovalentní spojovací článek mezi dvěma dusíky uvedenými výše v definici Ri,

R' je přednostně alkyl, např. cyklická nebo rozvětvená nebo lineární alifatická skupina délky 2 až 10 článků, cykloalkyl, alkenyl, cykloalkenyl, alkinyl, aryl, heteroalkyl nebo heteroaryl,

R₂ a R₃ jsou kdekoliv nezávisle na sobě H nebo hydrofobní alifatická skupina, a lépe R₂ a R3 jsou H, alkyl Ci-Cď nebo aryl, ještě lépe H nebo -CH3.

R4 je kdekoliv nezávisle alkyl Ci-Có, 1-alkenyl, 1-alkinyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl, -OR, -OCF3, -OC(R)₂OR, -C(R)₂OR nebo malá hydrofobní skupina (např. halogen nebo halogenalkyl), lépe je R4 halogen, trihalogenmetyl nebo -CCR^o (R00 bude definován dále) a ještě lépe je R4 halogen, trihalogenmetyl, a

Říje kdekoliv nezávisle malá hydrofobní skupina (např. halogen nebo halogenalkyl jako trihalogenmetyl, např. -CF3).

V upřednostňovaných realizacích, kde Ri je -C(Z)O(R'-NHR), X je Ν, Y je NH nebo NCH3, R₂ a R3 reprezentují oba H, A a B jsou kondenzovaná benzenová jádra, R5 chybí, potom R4 není atom chlóru v 8. pozici chinolinové skupiny.

V upřednostňovaných realizacích sloučenin třídy A platí dříve uvedené definice a B je alespoň jednou substituováno R5.

V upřednostňovaných realizacích sloučenin třídy A platí dříve uvedené definice a alespoň jeden z R₂ nebo R3 je alkyl nebo aryl.

V upřednostňovaných realizacích sloučenin třídy A platí dříve uvedené definice a Ri je alkyl(NHR), -C(Z)N(R)(R'-NHR), -S(Z)₂N(R)(R'-NHR) nebo -P(Z)₂N(R)(R'-NHR),

Ve více upřednostňovaných realizacích sloučenin této třídy jsou uvedené antibakteriální sloučeniny reprezentovány obecným vzorcem 2:

»* · · · · ·· · · ► · · · · · · » · · · · · ·· · » · »·· « · ·

T-NH-Ra

•R5 přičemž

R, Ra, R₃, Rf a R₂' jsou kdekoliv nezávisle vodík, halogen, alkyl, alkenyl, alkinyl, hydroxyl, alkoxyl, silyloxy, amino, nitro, sulfhydryl, alkythio, imin, amid, fosforyl, fosfonát, fosfín, karbonyl, karboxyl, karboxamid, anhydrid, silyl, thioalkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, selenoalkyl, keton, aldehyd, ester, heteroalkyl, nitril, guanidin, amidin, acetal, ketal, aminoxid, aryl, heteroaryl, azid, aziridin, karbamát, epoxid, kyselina hydroxamová, imid, oxim, sulfonamid, thioamid, thiokarbamát, močovina, thiomočovina nebo -(CHýjm-Rgo,

R4 a R5 jsou kdekoliv nezávisle na sobě vodík, halogen, alkyl, alkenyl, alkinyl, hydroxyl, alkoxyl, siloxy, amino, nitro, sulfhydryl, alkylthio, imin, amid, fosforyl, fosfonát, fosfín, karbonyl, karboxyl, karboxamid, anhydrid, silyl, thioalkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, selenoalkyl, keton, aldehyd, ester, heteroalkyl, nitril, guanidin, amidin, acetal, ketal, aminoxid, aryl, heteroaryl, azid, aziridin, karbamát, epoxid, kyselina hydroxamová, imid, oxim, sulfonamid, thioamid, thiokarbamát, močovina, thiomočovina nebo -(CfUjm-Rgo,

T je kovalentní spojovací článek, přednostně alkyl, např. cyklická, větvená nebo lineární alifatická skupina se 2 až 10 články, cykloalkyl, alkenyl, cykloalkenyl, alkinyl, aryl, heteroalkylová nebo heteroarylová skupina, jádra B skupiny 2-chinolinové a 2-indolylové mohou být nesubstituovaná nebo substituovaná jednou až čtyřikrát radikály R4 (2-chinolinová) a R5 (2-indolylová),

Rgo je aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklická nebo polycyklická skupina, a m je celé číslo v rozsahu 0 až 8 včetně.

• · · · · · · · · · « • · · · * · · • · · » · ···· · • ······· · ··· · · *

V upřednostňovaných realizacích sloučenin vzorce 2:

R'₂ a R₃ jsou kdekoliv nezávisle H nebo hydrofobní alifatická skupina, a lépe R 2 a R3 jsou H, alkyl Ci-Cé nebo aryl, ještě lépe H nebo -CH3.

R4 je kdekoliv nezávisle alkyl Ci-Cé, 1-alkenyl, 1-alkinyl, aryl, -OR, -OCF₃, -0C(R)20R, -C(R)20R nebo malá hydrofobní skupina (např. halogen nebo halogenalkyl), lépe je R4 halogen, trihalogenmetyl nebo -CCReo (Róo bude definován dále) a ještě lépe je R4 halogen, trihalogenmetyl, a

R5 je kdekoliv nezávisle malá hydrofobní skupina (např. halogen nebo halogenalkyl jako trihalogenmetyl).

Ve více upřednostňovaných realizacích sloučenin této třídy jsou uvedené antibakteriální sloučeniny reprezentovány následujícím obecným vzorcem:

T-N-Ra I H

přičemž

R, R_a, R₃, R5, R^, R7? R«> Ri', R2', R 4, R'5, R'6 a R'7 jsou kdekoliv nezávisle vodík, halogen, alkyl, alkenyl, alkinyl, hydroxyl, alkoxyl, silyloxy, amino, nitro, sulfhydryl, alkythio, imin, amid, fosforyl, fosfonát, fosfín, karbonyl, karboxyl, karboxamid, anhydrid, silyl, thioalkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, selenoalkyl, keton, aldehyd, ester, heteroalkyl, nitril, guanidin, amidin, acetal, ketal, aminoxid, aryl, heteroaryl, azid, aziridin, karbamát, epoxid, kyselina hydroxamová, imid, oxim, sulfonamid, thioamid, thiokarbamát, močovina, thiomočovina nebo -(Cfhjm-Rso,

T je kovalentní spojovací článek, přednostně alkyl, např. cyklická, větvená nebo lineární alifatická skupina se 2 až 10 články, cykloalkyl, alkenyl, cykloalkenyl, alkinyl, aryl, • · • · • · • · heteroalkylová nebo heteroarylová skupina,

Rso je aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklická nebo polycyklická skupina, a m je celé číslo v rozsahu 0 až 8 včetně.

V upřednostňovaných realizacích uvedených sloučenin:

R'₂ a R3 jsou kdekoliv nezávisle H nebo hydrofobní alifatická skupina, a lépe R'2 a R3 jsou H, alkyl C_rC6 nebo aryl, ještě lépe H nebo -CH3.

R5R6, R7 aReje kdekoliv nezávisle H, alkyl Cj-Cď, 1-alkenyl, 1-alkinyl, aryl, -OR,

-OCF3, -OC(R)2OR, -C(R)20R nebo malá hydrofobní skupina (např. halogen nebo halogenalkyl), lépe jsou vybrány ze skupiny obsahující halogen, trihalogenmetyl nebo -CCRéo (R$o bude definován dále) a ještě lépe je R4 halogen, trihalogenmetyl, a

R'4 , R'5, R'ó aR'7 jsou kdekoliv nezávisle H, malá hydrofobní skupina (např. halogen nebo halogenalkyl jako trihalogenmetyl).

Ve více upřednostňovaných realizacích jsou uvedené antibakteriální sloučeniny reprezentovány následujícím obecným vzorcem:

’ R21 /

přičemž

Z je O nebo (R)2,

R, R3, R5, Ré, R7, Rg, R21, R22, RiR-2', R'4, R'5, R'e a R'7 jsou kdekoliv nezávisle vodík, halogen, alkyl, alkenyl, alkinyl, hydroxyl, alkoxyl, silyloxy, amino, nitro, sulfhydryl, alkythio, imin, amid, fosforyl, fosfonát, fosfín, karbonyl, karboxyl, karboxamid, anhydrid, silyl, thioalkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, selenoalkyl, keton, aldehyd, ester, heteroalkyl, nitril, guanidin, amidin, acetal, ketal, aminoxid, aryl, heteroaryl, azid, aziridin, karbamát, epoxid, kyselina hydroxamová, imid, oxim, sulfonamid, thioamid, thiokarbamát, močovina, thiomočovina nebo -(CH₂)_m-Rgo,

V upřednostňovaných realizacích je Z rovno O nebo (R)₂,

R'₂ a R3 jsou kdekoliv nezávisle H nebo hydrofobní alifatická skupina, a lépe R'₂ a R3 jsou H, alkyl Ci-Cé nebo aryl, ještě lépe H nebo -CH3.

R_5> R6,R₇ a Reje kdekoliv nezávisle H, alkyl Ci-Cé, 1-alkenyl, 1-alkinyl, aryl, -OR, -OCF3, -OC(R)₂OR, -C(R)₂OR nebo malá hydrofobní skupina (např. halogen nebo halogenalkyl), lépe je Rs, Ré, R7 a Rg jsou halogen, trihalogenmetyl nebo -CCR^o (R00 bude definován dále),

Rf je H, alkyl, p-toluénsulfonyl, -(CH₂)_nN(Phth) nebo -(CH₂)_nN(R)2, přičemž nje celé číslo od 1 do 6 včetně,

R'4 , R'5, R'é a Rbjsou kdekoliv nezávisle H, malá hydrofobní skupina (např. halogen nebo halogenalkyl jako trihalogenmetyl), a

N(R₂i)R₂₂ vcelku reprezentuje heterocyklickou skupinu obsahující 4 až 8 článků včetně, nebo R₂i a R₂₂ jsou kdykoliv samostatně H, alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl nebo -(CH₂)_m-Rgo, i když lepší je -(CH₂)_n-NH(Rf), kde nje celé číslo od 1 do 6 včetně, nebo 0-, m-, p-CH₂C6H4CH₂NH(Rf), nebo 2-, 3- nebo 4-((Rf)aminometyl)cyklohexylmetyl, nebo 2-, 3- nebo 4-((Rf )amino)cyklohexyl, s tou výhradou, že R₂i a R₂₂ jsou vybrány tak, aby N(R₂i)R₂₂ obsahoval primární nebo sekundární amin.

Upřednostňovaná podtrida sloučenin popsaných výše zahrnuje sloučeniny s minimální inhibiční koncentrací (MIC) pod 25 pg/mL vůči některým grampozitivním bakteriím, zejména rezistentním vůči methicilinu (Staphylococcus aureus), ciprofloxacinu (Staphylococcus aureus), vankomycinu (Enterococcus spp. a/nebo Streptococcus pneumoniae). Navíc někteří členové upřednostňované popisované subtridy mají MIC vůči takovým bakteriím pod 10 pg/mL, lépe i pod 7 pg/mL, nebo dokonce méně než 1 pg/mL.

Sloučeniny třídy B

Neexistence primárního nebo sekundárního aminu v substituentu na 4. pozici chinolinu v obecné struktuře 2 byla tolerována vzhledem k zachování účinnosti proti MRSA a ··· · · « · · · · ···· · ···· · ·· · • ······· · ··· ·· · • ' · · ·· · ··· · • · · 9 9 9 9 9 9 9 9 9

PRP. Za účelem zvýšení polarity a/nebo stability výsledných sloučenin by bylo možno vybrat jiné vhodné skupiny. V některých realizacích jsou uvedené sloučeniny reprezentovány obecným vzorcem 1. A, Β, X, Y, R, R₂, R3, R4, R5 byly definovány drive, a RI je H, Me, nižší alkyl, halogen, -C(Z)OR, -C(Z)N(R)₂, -S(Z)₂N(R)₂ nebo -P(Z)₂N(R)₂, kde Z je kdekoliv nezávisle (R)₂, O, S nebo NR.

V upřednostňovaných realizacích je X rovno N a Y rovno NR. Pro ty realizace, kde Y je NR, je R přednostně H, alkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl nebo -(CH₂)_m-R8o, přičemž Rgoje aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklická nebo polycyklická skupina, a m je celé číslo v rozsahu 0 až 8 včetně.

V některých upřednostňovaných realizacích je Rj vodík nebo halogen, X reprezentuje N a Y je NH nebo NCH3, R₂ a R3 jsou kdekoliv nezávisle H, nižší alkyl nebo aryl, A a B jsou kondenzovaná benzenová jádra.

V upřednostňovaných realizacích, kde je Ri je -C(Z)OR, X reprezentuje Ν, Y je NH nebo NCH3, R₂ a R3 jsou kdekoliv nezávisle H, A a B jsou kondenzovaná benzenová jádra, a R5 chybí, potom R4 není jediný atom chlóru na 8. pozici chinolinové skupiny.

V upřednostňovaných realizacích sloučenin třídy B platí uvedené definice, a B je substituováno alespoň jednou R5.

V upřednostňovaných realizacích sloučenin třídy B platí uvedené definice, a alespoň jedna ze skupin R₂ nebo R3 je alkyl nebo aryl.

Ve více upřednostňovaných realizacích jsou předmětné sloučeniny popsány obecným vzorcem 1. A, Β, X a Y byly obecně definovány již drive:

přičemž

Z je kdekoliv nezávisle (R)₂ nebo O,

R₂ a R3 jsou kdekoliv nezávisle H nebo hydrofobní alifatická skupina, a lépe R₂ a R3 jsou H, alkyl Ci-Cé nebo aryl, ještě lépe H nebo -CH3,

R4 je kdekoliv nezávisle alkyl Ci-Có, 1-alkenyl, 1-alkinyl, aryl, -OR, -OCF3, -OC(R)₂OR, -C(R)₂OR nebo malá hydrofobní skupina (např. halogen nebo halogenalkyl), lépe je R4 halogen, trihalogenmetyl nebo -CCR^o (R00 bude definován dále) a ještě lépe je R4 halogen, trihalogenmetyl, a

R5 je kdekoliv nezávisle malá hydrofobní skupina (např. halogen nebo halogenalkyl, • O · ······ • · · Φ Φ * ···· • ·· · · · · · » » «· · • · ΦΦΦ· · · · · · « » · · •· · · · · · · ·· ·φ zejména trihalogenalkyl), -C(0)N(R)2, -CN, -NO2, -OH, -OR, -O2C-aryl nebo -ChC-alkyl.

Pro další upřednostňované realizace platí předchozí popis s tím, že Ri je H, halogen, Me, nižší alkyl, -C(Z)N(R)₂, -S(Z)₂N(R)₂ nebo -P(Z)₂N(R)₂.

V jiné upřednostňované realizaci jsou uvedené sloučeniny reprezentovány vzorcem 1, přičemž X je N, Y je NH nebo NMe, R2 a R3 jsou kdekoliv nezávisle H, A a B jsou kdekoliv nezávisle kondenzovaná benzenová jádra, a R5 je přítomen alespoň jednou.

V některých upřednostňovaných realizacích jsou uvedené antibakteriální sloučeniny znázorněny obecným vzorcem 3:

kde

R3, R'i a R'2 jsou kdekoliv nezávisle na sobě vodík, halogen, alkyl, alkenyl, alkinyl, hydroxyl, alkoxyl, siloxy, amino, nitro, sulfhydryl, alkylthio, imin, amid, fosforyl, fosfonát, fosfín, karbonyl, karboxyl, karboxamid, anhydrid, silyl, thioalkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, selenoalkyl, keton, aldehyd, ester, heteroalkyl, nitril, guanidin, amidin, acetal, ketal, aminoxid, aryl, heteroaryl, azid, aziridin, karbamát, epoxid, kyselina hydroxamová, imid, oxim, sulfonamid, thioamid, thiokarbamát, močovina, thiomočovina nebo -(CH₂)_m-R-80_J

R4 a R5 jsou kdekoliv nezávisle na sobě halogen, alkyl, alkenyl, alkinyl, hydroxyl, alkoxyl, siloxy, amino, nitro, sulfhydryl, alkylthio, imin, amid, fosforyl, fosfonát, fosfín, karbonyl, karboxyl, karboxamid, anhydrid, silyl, thioalkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, selenoalkyl, keton, aldehyd, ester, heteroalkyl, nitril, guanidin, amidin, acetal, ketal, aminoxid, aryl, heteroaryl, azid, aziridin, karbamát, epoxid, kyselina hydroxamová, imid, oxim, sulfonamid, thioamid, thiokarbamát, močovina, thiomočovina nebo -(CH₂)_m-R8o,

B jsou kruhy 2-chinolinových a 3-indolylových skupin a mohou být nesubstituovány nebo substituovány jedním až čtyřmi včetně R4 a R5,

Rgo je aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklické nebo polycyklická skupina, a • · · » s c m je celé číslo v rozsahu 0 až 8 včetně.

Ve více upřednostňovaných sloučeninách vzorce 3:

Rf je H, alkyl, p-toluénsulfonyl, -(CH2)„N(Phth) nebo -(CH2)_nN(R)2, přičemž n je celé číslo od 1 do 6 včetně,

R'₂ a Rjjsou kdekoliv nezávisle H nebo malá hydrofobní alifatická skupina, nebo lépe jsou R'2 a R3H, alkyl Ci-Cď, nebo aryl, nebo ještě lépe H nebo CH3,

R4 je kdekoliv nezávisle alkyl Ci-Có, 1-alkenyl, 1-alkinyl, aryl, -OR, -OCF3, OC(R)2OR, -C(R)₂OR nebo malá hydrofobní skupina (např. halogen nebo halogenalkyl), lépe je R4 halogen, trihalogenmetyl nebo -CCR^o (Róo bude definován dále), a

R₅ je kdekoliv nezávisle malá hydrofobní skupina (např. halogen nebo halogenalkyl jako trihalogenmetyl), -C(O)N(R)₂, -CN, -NO2, -OH, -OR, -O2C-aryl nebo -O2C-alkyl.

Ve více upřednostňovaných srealizacích jsou uvedené antibakteriálm sloučeniny znázorněny následujícím obecným vzorcem:

R5 H

kde

Rf je H, alkyl, p-toluénsulfonyl, -(CH₂)_nN(Phth) nebo -(CH₂)_nN(R)2, přičemž n je celé číslo od 1 do 6 včetně,

R'2 a R3 jsou kdekoliv nezávisle H, alkyl Ci-C₆, nebo aryl,

R₅, R$, R7 a R« jsou kdekoliv nezávisle H, alkyl Ci-Có, 1-alkenyl, 1-alkinyl, aryl, -C(O)N(R)₂ nebo malá hydrofobní skupina (např. halogen nebo halogenalkyl, lépe halogen nebo trihalogenmetyl), a R'4, R'5, R/ a R'7 jsou kdekoliv nezávisle H, malá hydrofobní skupina (např. halogen nebo halogenalkyl jako trihalogenmetyl), -C(O)N(R)₂, -CN, -NO₂, OH, -OR, -O₂C-aryl nebo -O₂C-alkyl.

• · · · • · ·· · · jádra B skupiny 2-chinolinové a 3-indolylové mohou být nesubstituovaná nebo substituovaná jednou až čtyřikrát radikály R4 (2-chinolinová) a R5 (2-indolylová),

V upřednostňovaných realizacích sloučenin 4, kde je R20 je -C(Z)OR, X reprezentuje N, Y je NH nebo NCH3, R₂ a R3 jsou kdekoliv nezávisle H, A a B jsou kondenzovaná benzenová jádra, a R5 chybí, potom R4 není jediný atom chlóru na 8. pozici chinolinové skupiny.

V upřednostňovaných realizacích uvedených sloučenin 4 platí uvedené definice, a R5 je přítomen alespoň jednou.

V upřednostňovaných realizacích uvedených sloučenin 4 platí uvedené definice, a alespoň jedna ze skupin R₂ nebo R3 je alkyl nebo aryl.

V upřednostňovaných realizacích uvedených sloučenin 4 platí uvedené definice, a R₂o je -C(Z)N(R)₂, -S(Z)₂N(R)₂ nebo -P(Z)₂N(R)₂,

V upřednostňovaných realizacích uvedených sloučenin 4 platí uvedené definice, a R₂o je halogen.

V některých upřednostňovaných realizacích jsou uvedené antibakteriální sloučeniny znázorněny obecným vzorcem 4, přičemž:

R₂o je fluór, chlór, brom nebo jód,

R'₂ a R₃jsou kdekoliv nezávisle H, Me, alkyl Ci-Ců nebo aryl, jádra B skupiny 2-chinolinové a 3-indolylové mohou být nesubstituovaná nebo substituovaná jednou až čtyřikrát radikály R4 (2-chinolinová) a R5 (2-indolylová), R4 je kdekoliv nezávisle Me, alkyl Ci-Cé, 1-alkenyl, 1-alkinyl, aryl, -OR, -OCF3, -OC(R)₂OR, C(R)₂OR nebo malá hydrofobní skupina (např. halogen nebo halogenalkyl, lépe trihalogenmetyl), a

R5 je kdekoliv nezávisle malá hydrofobní skupina (např. halogen nebo halogenalkyl, lépe trihalogenmetyl), -CN, -NO₂, -OH, -OR, -O₂C-aryl nebo -O₂C-alkyl.

Ve více upřednostňovaných realizacích platí uvedené definice a R₂o je chlór.

• · · · • · ··· ··· ··« • · · · · ·· · · · ·· • ··«···· · · * · ··

Ve více upřednostňovaných realizacích jsou uvedené antibakteriální sloučeniny znázorněny obecným vzorcem 4, přičemž: ' - · .

R20 je H, Me, nižší alkyl, halogen, -C(Z)OR, -C(Z)N(R)2, -S(Z)2N(R)2 nebo -P(Z)₂N(R)₂, kde Z je kdekoliv nezávisle (R)2, O, S nebo NR,

Rf je H, alkyl, p-toluénsulfonyl, -(CH2)_nN(Phth) nebo -(CH2)_nN(R)2, přičemž n je celé číslo od 1 do 6 včetně,

R'2 a R3 jsou kdekoliv nezávisle H, Me, alkyl Ci-Có nebo aryl, jádra B skupiny 2-chinolinové a 3-indolylové mohou být nesubstituovaná nebo substituovaná jednou až čtyřikrát radikály R4 (2-chinolinová) a R5 (2-indolylová),

R4 je kdekoliv nezávisle Me, alkyl Ci-Cé, 1-alkenyl, 1-alkinyl, aryl, -OR, -OCF3, -0C(R)20R, -C(R)20R nebo malá hydrofobní skupina (např. halogen nebo halogenalkyl, lépe trihalogenmetyl), a

R5 je kdekoliv nezávisle malá hydrofobní skupina (např. halogen nebo halogenalkyl, lépe trihalogenmetyl), -CN, -NO2, -OH, -OR, -O2C-aryl nebo -O2C-alkyl.

Ve upřednostňovaných realizacích uvedených sloučenin platí uvedené definice a R5 je přítomen alespoň jednou.

Ve upřednostňovaných realizacích uvedených sloučenin platí uvedené definice a alespoň jeden z R2 nebo R3je alkyl nebo aryl.

V dále upřednostňovaných realizacích jsou uvedené antibakteriální sloučeniny popsány obecným vzorcem 4 a předchozími definicemi, přičemž R20 je H, Me, nižší alkyl, halogen, -C(Z)N(R)2, -S(Z)2N(R)2 nebo -P(Z)2N(R)2, kde Z je kdekoliv nezávisle (R)2, O,

S nebo NR,

V dále upřednostňovaných realizacích platí uvedené popisy vycházející ze vzorce 4, přičemž R20 je H, Me, nižší alkyl, halogen, -C(Z)OR, -C(Z)N(R)2, -S(Z)2N(R)2 nebo -P(Z)₂N(R)₂, kde Z je kdekoliv nezávisle (R)2,0, S nebo NR, a R5 je přítomen alespoň jednou.

V dalších upřednostňovaných realizacích jsou uvedené antibakteriální sloučeniny popsány následujícím obecným vzorcem:

• · · ··· e · » · • ··· « ···· « «· · • ······· · ··« ·· I»

R21

kde

Z je kdekoliv nezávisle (R)2 nebo O,

R'2 a R3 jsou kdekoliv nezávisle H nebo hydrofobní alifatická skupina, a lépe R'2 a R3 jsou H, alkyl C1-C6 nebo aryl, ještě lépe H nebo -CH3,

Rs, Ré.RiaRsjsou kdekoliv nezávisle H, alkyl C1-C6,1-alkenyl, 1-alkinyl, aryl, -OR, -OCF3, -0C(R)20R, -C(R)20R nebo malá hydrofobní skupina (např. halogen nebo halogenalkyl), lépe jsou R5, R$, R7 a Rg zastupují H, halogen, trihalogenmetyl nebo -CCR^o (R^o bude definován dále), a

R'i je H, alkyl, p-toluénsulfonyl, -(CH2)_nN(Phth) nebo -(CH2)_nN(R)2, přičemž n je celé číslo od 1 do 6 včetně,

R'₄, R'₅, R'é a R'7 jsou kdekoliv nezávisle H nebo malá hydrofobní skupina (např. halogen nebo halogenalkyl, zejména trihalogenalkyl), a

R21 a R22 jsou kdykoliv samostatně H, alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, 0-, m- nebo p-CH2CóH4O(Ri'), 0-, m- nebo p-CKhCóbLiOMe, 0-, m- nebo P-CH2C6H4OH, (2-benzimidazolyl)CH2-, 2-, 3- nebo 4-metoxyfenyl, 2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyl, 2-, 3- nebo 4-((R'i)2N)cyklohexyl nebo N(R2i)R22 vzaty společně reprezentují heterocyklickou skupinu sestávající ze 4 až 8 článků včetně, s tou výhradou, že skupina N(R2i)R22 neobsahuje primární ani sekundární amin bez ohledu na její skutečné složení.

Upřednostňovaná podtřída sloučenin popsaných výše zahrnuje sloučeniny s minimální inhibiční koncentrací (MIC) pod 10 pg/mL vůči některým grampozitivním bakteriím, zejména rezistentním vůči methicilinu (Staphylococcus aureus), ciprofloxacinu (Staphylococcus aureus a/nebo Streptococcus pneumoniae). Navíc někteří členové upřednostňované popisované subtřídy mají MIC vůči takovým bakteriím pod 7 pg/mL, nebo dokonce méně než 1 pg/mL.

• · · ··« ···· • ··· · ···· * ·· · • ······· · · Γ · ·· · ·· · ·· · ··'·· • · 1 ····· · · ··

Substituce alkinylem:

V dalších realizacích jsou uvedené antibakteriální sloučeniny jsou popsány následujícím obecným vzorcem;

kde

R3, R4, R'i, R'2 a R^o jsou kdekoliv nezávisle na sobě vodík, halogen, alkyl, alkenyl, alkinyl, hydroxyl, alkoxyl, siloxy, amino, nitro, sulfhydryl, alkylthio, imin, amid, fosforyl, fosfonát, fosfín, karbonyl, karboxyl, karboxamid, anhydrid, silyl, thioalkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, selenoalkyl, keton, aldehyd, ester, heteroalkyl, nitril, guanidin, amidin, acetal, ketal, aminoxid, aryl, heteroaryl, azid, aziridin, karbamát, epoxid, kyselina hydroxamová, imid, oxim, sulfonamid, thioamid, thiokarbamát, močovina, thiomočovina nebo -(CHjjm-Rso,

R₅ a R? jsou kdekoliv nezávisle na sobě halogen, alkyl, alkenyl, alkinyl, hydroxyl, alkoxyl, siloxy, amino, nitro, sulfhydryl, alkylthio, imin, amid, fosforyl, fosfonát, fosfín, karbonyl, karboxyl, karboxamid, anhydrid, silyl, thioalkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, selenoalkyl, keton, aldehyd, ester, heteroalkyl, nitril, guanidin, amidin, acetal, ketal, aminoxid, aryl, heteroaryl, azid, aziridin, karbamát, epoxid, kyselina hydroxamová, imid, oxim, sulfonamid, thioamid, thiokarbamát, močovina, thiomočovina nebo -(CfDm-Rso, jádro B skupiny 2-chinolinové může být nesubstituované na alkinylové skupině nebo substituované jedním až třemi R5, jádro B skupiny 3-indolylové může být nesubstituované nebo substituované jedním až čtyřmi R7,

V upřednostňovaných realizacích je Róo alkyl, alkenyl, hydroxyl, alkoxyl nebo C(Z)-R$, přičemž Ró je vybrán ze skupiny sestávající z NHR, N(R)₂,1-piperidylu, 1-piperazinylu, 1-pyrrolidinylu, 2-fenyletylaminové skupiny, 4-morfolinylu a 4-fenylmetyl-1piperidylu, přitom Z je kdekoliv nezávisle (R)₂, O, S nebo NR, a R je H nebo nižší alkyl.

Ve více upřednostňovaných realizacích jsou uvedené antibakteriální sloučeniny popsány následujícím obecným vzorcem:

kde

Z je kdekoliv nezávisle (R)₂,0, S nebo NR,

Rs, R₇ a R« jsou kdekoliv nezávisle H, Me, alkyl Ci-Có, heteroalkyl, 1-alkenyl,

1-alkinyl, aryl, heteroaryl, -OR, -OCF3, -OCR₂OR, -CR₂OR, CO₂R nebo malá hydrofobní skupina (např. halogen nebo halogenalkyl, lépe trihalogenmetyl),

Ré je vybrán ze skupiny sestávající z NHR, N(R)₂,1-piperidylu, 1-piperazinylu, 1-pyrrolidinylu, 2-fenyletylaminové skupiny, 4-morfolinylu a 4-fenylmetyl-1-piperidylu,

R'i je H, alkyl, aryl, p-toluénsulfonyl, -(CH₂)_nN(Phth) nebo -(CH₂)_nN(R)₂, přičemž n je celé číslo od 1 do 6 včetně,

R'₂ a R3 jsou kdekoliv nezávisle H, Me, alkyl Ci-Cď nebo aryl,

R'₄, R'5, R'ó a R'₇ jsou kdekoliv nezávisle H, malá hydrofobní skupina (např. halogen nebo halogenalkyl, lépe trihalogenalkyl), -C(O)N(R)₂, -CN, -NO₂, -OH, -OR, -O₂C-aryl nebo -O₂C-alkyl, a

R21 a R₂₂ jsou kdykoliv samostatně H, alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, -(CH₂)_m-R8o, a ještě lépe -(CH₂)_nN(R'i)₂, kde n je celé číslo od 1 do 6 včetně, 0-, m- nebo p-CH₂CéH4CH₂N(Ri')₂,0-, m- nebo p-CóH4CH₂N(R'i)₂,0-, m- nebo p-CH₂C6H4O(R'i)₂, ο-, m- nebo p-C^CeHUOMe, ο-, m- nebo P-CH2C6H4OH, (2-benzimidazoIyl)CH2-, 2-, 3nebo 4-metoxyfenyl, 2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyl, 2-, 3- nebo 4-((R'i)2NCH2)cyklohexylmetyl, nebo 2-, 3- nebo 4-((R'i)₂N)cyklohexylmetyl, nebo N(R.2i)R22 vzaty společně reprezentují heterocyklickou skupinu sestávající ze 4 až 8 článků včetně.

• 9 9 9 9 99 9 9 · 9 · 9 «9 9 «·· 9*9«

999 9 9999 9 99 « « 9.999999 9 9 9 9 · * 9

kde

Z je kdekoliv nezávisle (R)2, O, S nebo NR,

R5, R7 aRgjsou kdekoliv nezávisle H, Me, alkyl Cj-Cď, heteroalkyl, 1-alkenyl, 1-alkinyl, aryl, heteroaryl, -OR, -OCF3, -OCR2OR, -CR2OR, CO2R nebo malá hydrofobní skupina (např. halogen nebo halogenalkyl, lépe trihalogenmetyl),

R^ je vybrán ze skupiny sestávající z NHR, N(R)2,1-piperidylu, 1-piperazinylu, 1-pyrrolidinylu, 2-fenyletylaminové skupiny, 4-morfolinylu a 4-fenylmetyl-1-piperidylu,

R'i je H, alkyl, aryl, p-toluénsulfonyl, -(CH2)_nN(Phth) nebo -(CH2)_nN(R)2, přičemž n je celé číslo od 1 do 6 včetně,

R'2 a R3 jsou kdekoliv nezávisle H, Me, alkyl Cj-Có nebo aryl,

R'4, R'5, R'ó a R'7 jsou kdekoliv nezávisle H, malá hydrofobní skupina (např. halogen nebo halogenalkyl, lépe trihalogenalkyl), -C(0)N(R)2, -CN, -NO2, -OH, -OR, -OjC-aryl nebo -O2C-alkyl, a m a n jsou navzájem nezávislá celá čísla od 1 do 4 včetně.

• · · «·· *·«· ·' · · · · · · · » · ··'« • ······· · ··· ·· « • · * ·· · ···· •« · ····· ·· ··

Upřednostňovaná podtřída sloučenin popsaných výše zahrnuje sloučeniny s minimální inhibiční koncentrací (MIC) pod 10 pg/mL vůči některým grampozitivním bakteriím, zejména rezistentním vůči methicilinu (Staphylococcus aureus), ciprofloxacinu (Staphylococcus aureus), vankomycinu (Enterococcus spp. nebo Streptococcus pneumoniae). Navíc členové této subtřídy sloučenin mají hodnoty MIC vůči takovým bakteriím pod 7 pg/mL, nebo dokonce méně než 1 pg/mL, zejména proti stafylokoku aureu odolnému vůči methicilinu a ciprofloxacinu.

R21

kde

Z je kdekoliv nezávisle (R)2, O, S nebo NR,

Rs, R$aR«jsou kdekoliv nezávisle H, Me, alkyl C1-C6, heteroalkyl, 1-alkenyl,

1-alkinyl, aryl, heteroaryl, -OR, -OCF₃, -OCR2OR, -CR2OR, CO2R nebo malá hydrofobní skupina (např. halogen nebo halogenalkyl, lépe trihalogenmetyl),

R7 je vybrán ze skupiny sestávající z NHR, N(R)2,1-piperidylu, 1-piperazinylu, 1-pyrrolidinylu, 2-fenyletylaminové skupiny, 4-morfolinylu a 4-fenylmetyl- 1-piperidylu,

R'2 a R3 jsou kdekoliv nezávisle H, Me, alkyl Cj-Có nebo aryl, R'4, R'5, R'é a R'7 jsou kdekoliv nezávisle H, malá hydrofobní skupina (např. halogen nebo halogenalkyl, lépe trihalogenalkyl), -C(O)N(R)₂, -CN, -NO₂, -OH, -OR, -O₂C-aryl nebo -O₂C-alkyl, a

R21 a R22 jsou kdykoliv samostatně H, alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, • « ··· «·· * · · 4 • · · · · · ···· « · · « • ·«··«·· · ··« «« « • · · »·«·· · · · ·

-(CH2)_m-R8o, a ještě lépe -(CH2)_nN(R'i)2, kde n je celé číslo od 1 do 6 včetně, o-, m- nebo p-CH2C₆H₄CH2N(R₁')2, o-, m- nebo p-C₆H₄CH2N(R'₁)2, o-, m- nebo p-CH₂C6H4p(R'i)2, o-, m- nebo p-dRCótUOMe, o-, m- nebo P-CH2C6H4OH, (2-benzimidazolyl)CH2-, 2-, 3nebo 4-(R'j)0fenyl, 2-, 3- nebo 4-metoxyfenyl, 2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyl, 2-, 3- nebo 4-((R'i)2NCH2)cyklohexylmetyl, nebo 2-, 3- nebo 4-((R'i)2N)cyklohexylmetyl, nebo N(R2i)R22 vzaty společně reprezentují heterocyklickou skupinu sestávající ze 4 až 8 článků včetně.

Z je kdekoliv nezávisle (R)2, O, S nebo NR,

R5, R^aRgjsou kdekoliv nezávisle H, Me, alkyl Ci-Cé, heteroalkyl, 1-alkenyl,

R7 je vybrán ze skupiny sestávající z NHR, N(R)2, 1-piperidylu, 1-piperazinylu, 1-pyrrolidinylu, 2-fenyletylaminové skupiny, 4-morfolinylu a 4-fenylmetyl-1-piperidylu,

RY a R3 jsou kdekoliv nezávisle H, Me, alkyl Cj-Cé nebo aryl,

R'₄, R'5, R'ó a Rbjsou kdekoliv nezávisle H, malá hydrofobní skupina (např. halogen nebo halogenalkyl, lépe trihalogenalkyl), -C(0)N(R)2, -CN, -NO2, -OH, -OR, -02C-aryl nebo • A AAAA A A · · · · · · · · · ·· · • AAA · ···« ···· • ··«···· · · « · ·· · • ' · · · · · · A · A • · · ····· ·« «·

-ChC-alkyl, a m a n jsou navzájem nezávislá celá čísla od 1 do 4 včetně. - ,

V dále upřednostňovaných realizacích jsou uvedené antibakteriální sloučeniny popsány následujícím obecným vzorcem:

R21

I

kde

Z je kdekoliv nezávisle (R)2, O, S nebo NR,

Rs, Ró a Ryj sou kdekoliv nezávisle H, Me, alkyl Ci-Có, heteroalkyl, 1-alkenyl,

1-alkinyl, aryl, heteroaryl, -OR, -OCF3, -OCR2OR, -CR2OR, CO2R nebo malá hydrofobní skupina (např. halogen nebo halogenalkyl, lépe trihalogenmetyl),

Rg je vybrán ze skupiny sestávající z NHR, N(R)2,1-piperidylu, 1-piperazinylu, 1-pyrrolidinylu, 2-fenyletylaminové skupiny, 4-morfolinylu a 4-fenylmetyl-1-piperidylu,

R'i je H, alkyl, aryl, p-toluénsulfonyl, -(CH2)_nN(Phth) nebo -(CH2)„N(R)2, přičemž n je celé číslo od 1 do 6 včetně,

R'2 a R₃ jsou kdekoliv nezávisle H, Me, alkyl Cj-Cé nebo aryl,

R'4, R'5, R'é a R'7 jsou kdekoliv nezávisle H, malá hydrofobní skupina (např. halogen nebo halogenalkyl, lépe trihalogenalkyl), -C(0)N(R)2, -CN, -NO2, -OH, -OR, -O2C-aryl nebo -O2C-alkyl, a

R21 a R22 jsou kdykoliv samostatně H, alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl,

-(CH2)_m-Rgo, a ještě lépe -(CH2)_nN(R'i)2, kde n je celé číslo od 1 do 6 včetně, 0-, m- nebo p-CH₂C6H4CH₂N(Rf)2,0-, m- nebo p-C₆H₄CH₂N(R'₁)2_í 0-, m- nebo p-CH₂C₆H₄O(R',)2, • · · · • · ·· · · · · · · · · * · ο-, m- nebo p-CH₂C₆H4OMe, ο-, m- nebo p-CH₂C₆H4OH, (2-benzimidazolyl)CH₂-, 2-, 3nebo 4-(R'i)Ofenyl, 2-, 3- nebo 4-metoxyfenyl, 2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyl, 2-, 3- nebo 4-((R'i)₂NCH₂)cyklohexylmetyl, nebo 2-, 3- nebo 4-((R'i)₂N)cyklohexylmetyl, nebo N(R₂i)R₂₂ vzaty společně reprezentují heterocyklickou skupinu sestávající ze 4 až 8 článků včetně.

Z je kdekoliv nezávisle (R)₂, O, S nebo NR,

Rs, Ré a R?jsou kdekoliv nezávisle H, Me, alkyl Ci-Cé, heteroalkyl, 1-alkenyl, 1-alkinyl, aryl, heteroaryl, -OR, -OCF3, -OCR₂OR, -CR₂OR, CO₂R nebo malá hydrofobní skupina (např. halogen nebo halogenalkyl, lépe trihalogenmetyl),

Rs je vybrán ze skupiny sestávající z NHR, N(R)₂, 1-piperidylu, 1-piperazinylu, 1-pyrrolidinylu, 2-fenyletylaminové skupiny, 4-morfolinylu a 4-fenylmetyl-1-piperidylu,

R'i je H, alkyl, aryl, p-toluénsulfonyl, -(CH₂)_nN(Phth) nebo -(CH₂)_nN(R)2, přičemž n je celé číslo od 1 do 6 včetně,

R'₂ a R₃ jsou kdekoliv nezávisle H, Me, alkyl Cj-Cé nebo aryl,

R'4, R'5, R'ó a Ř'7 jsou kdekoliv nezávisle H, malá hydrofobní skupina (např. halogen nebo halogenalkyl, lépe trihalogenalkyl), -C(O)N(R)₂, -CN, -NO₂, -OH, -OR, -O₂C-aryl nebo -O₂C-alkyl, a m a n jsou navzájem nezávislá celá čísla od 1 do 4 včetně.

• » · · · · ·· · · • · * · ♦ · · ··· · ···· · · · .· ······· · ··· ·· ·

Antibakteriální vlastnosti sloučenin podle předmětu vynálezu lze určit podle výsledků zkoušek bakteriální lýze a jiných metod včetně mj. zkoušek inhibice růstu (např.byly popsány v Blondelie et al. (1992) Biochemistry 31:12688), fluorescenčních zkoušek životaschopnosti bakterií (např. Molecular Probes BacLight), analýzy průtokovou cytometrií (Arroyo et al. (1995) J. Virol. 69:4095-4102), a ostatních standardních zkoušek známých odborníkům v oboru.

Zkoušek inhibice růstu cílových mikrobů lze využít k odvození hodnoty ED50 sloučeniny, tj. zjištění její koncentrace potřebné pro usmrcení 50% vzorku testovaných mikrobů.

Inhibici růstu antimikrobiální sloučeniny lze alternativně stanovit také pomocí minimální inhibiční koncentrace (MIC), což je koncentrace sloučeniny potřebná k dosažení inhibice růstu mikrobiálních buněk. Tyto hodnoty jsou specialistům v oboru dobře známy jako prostředek pro vyjádření účinnosti určitého antimikrobiálního činidla (např. antibiotika) vůči určitým mikroorganismům nebo jejich skupinám. Např. cytolýzu nějaké bakteriální populace pomocí antimikrobiální sloučeniny lze také charakterizovat uvedeným postupem pomocí minimální inhibiční koncentrace, což je koncentrace potřebná ke snížení stavu životaschopné bakteriální populace o 99,9%. Lze též použít hodnotu MIC50, která je definována jako koncentrace sloučeniny potřebná k redukci životaschopné bakteriální populace o 50%. V upřednostňovaných realizacích byly sloučeniny podle předmětu vynálezu vybírány mj. podle toho, aby měly hodnotu MIC nižší než 25 pg/ml, nebo lépe nižší než 7 pg/ml, nebo ještě lépe nižší než 1 pg/ml vůči žádaným cílovým bakteriím, např. grampozitivním bakteriím rezistentním vůči methicilinu (Staphylococcus aureus), ciprofloxacinu (Staphylococcus aureus a/nebo Streptococcus pneumoniae).

Další parametr užitečný pro identifikaci a měření účinnosti antimikrobiálních sloučenin podle předmětu vynálezu je určení kinetiky antimikrobiálního působení sloučeniny. Toto určení lze realizovat zjišťováním antimikrobiálního působení jako funkce času.

V upřednostňované realizaci vykazují sloučeniny kinetiku, jejímž důsledkem je účinná lýze mikroorganismů. Sloučeniny v upřednostňované realizaci jsou baktericidní.

Upřednostňované antimikrobiální sloučeniny podle předmětu vynálezu navíc vykazují selektivní toxicitu vůči cílovým mikroorganismům a minimální toxicitu vůči buňkám savců. Určení toxické dávky (neboli „LD50“) lze provést postupy dobře známými ve farmakologii. Určování účinku sloučenin podle předmětu vynálezu na savčí buňky se přednostně provádí • · · ······ • · · · · · • ··· · · · · · • »······ · · zkouškami na tkáňových kulturách, např. lze sloučeniny podle předmětu vynálezu vyhodnocovat standardními metodami známými specialistům v oboru (viz např. Goptz, T.D. (1990) Clin. Microbiol. Rev. 3:13-31). Pro savčí buňky takové zkušební metody zahrnují mj. vylučování trypanové modři a zkoušky MTT (Móore et al. (1994) Compound Research 7:265269). Pokud určitý typ buňky může po změně permeability membrány uvolňovat určité metabolity, lze testovat tyto specifické metabolity - např. uvolňování hemoglobinu při rozkladu červených krvinek (Srinivas et al. (1992) J. Biol. Chem. 267:7121-7127).

Sloučeniny podle předmětu vynálezu jsou přednostně testovány ve vztahu k primárním buňkám, např. vůči fibroblastům lidské kůže (HSF) nebo buněčným kulturám z ledvin koňských plodů (FEK), či jiných kultur primárních buněk, které specialisté v oboru rutinně používají. Lze též využívat trvalé buněčné rody, např. Jurkatovy buňky. V upřednostňovaných realizacích jsou předmětné sloučeniny vybírány pro použití na zvířatech nebo na zvířecích buněčných či tkáňových kulturách alespoň zčásti na základě toho, aby měly hodnoty LD50 alespoň o jeden řád větší než hodnoty MIC nebo ED50. Lepší je, jsou-li tyto hodnoty o dva, tři nebo dokonce čtyři řády větší. To znamená, že v upřednostňovaných realizacích, kde jsou předmětné sloučeniny podávány zvířatům, by měl být vhodný terapeutický index vyšší než 10, lépe však vyšší než 100, 1000 nebo i 10000.

Za účelem zjištění aktivity vůči grampozitivním a gramnegativním mikroorganismům lze provádět zkoušky antibakteriálmho působení sloučenin podle předmětu vynálezu. Typické grampozitivní patogeny, které mohou být citlivé na antibakteriální činidla podle předmětu vynálezu, mohou být např. druhy rodů Escherichia, Enterobacter, Klebsiella, Serratia, Próteus a Pseudomonas. Např. směsi a způsoby podle předmětu vynálezu mohou být používány jako součást léčby a prevence proti infekcím vyvolaným nej častějšími grampozitivními a gramnegativními organismy včetně Escherichia coli (E. Coli), Klebsiella pneumoniae (K. pneumoniae), Serratia marcescens, Enterobacter aerogenes a Enterobacter cloacae (E. aerogenes a E. cloacae), Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa), Neisseria meningitis (N. meningitis), skupina B Streptococcus aureus a Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonia, Streptococcus pyogenes, Corynebacter diphtheriae, Gardnierella vaginalis, Actinetobacter spp., Bordella pertussis, Haemophilus aegyptius, Haemophilus influenza, Haemophilus ducreyi, Shigella spp., Serratia spp. a Propionibacterium acnes.

Uvedený seznam patogenů má význam čistě ilustrativní a v žádném případě není vyčerpávající.

Příklady chorob, které lze uvedenými přípravky léčit, zahrnují onemocnění dýchacích cest a faryngeální dutiny, otitis, faryngitis, zápal plic, peritonitis, pyelonefřitis, cystitis, endocarditis, systémové infekce, bronchitis, artritis, lokální záněty, kožní infekce, konjunktivitis a infekce jakýchkoliv chirurgicky vytvořených cévních přístupů pro účely hemodialýzy. .

Antibiotika podle předmětu vynálezu mohou být použita také profylakticky při chovu zvířat a dobytka, a také jako činidla podporující a urychlující růst a využití krmivá jak u zdravých, tak i nemocných zvířat.

V upřednostňovaných realizacích se antibakteriálm činidla podle předmětu vynálezu vybírají na základě jejich schopnosti inhibovat růst grampozitivních bakterií. Tyto grampozitivní bakterie zahrnují bakterie následujících druhů: Staphylococcus, Streptococcus, Micrococcus, Peptococcus, Peptostreptococcus, Enterococcus, Bacillus, Clostridium, Lactobacillus, Listeria, Erysipelothrix, Propionibacteirum, Eubacterium a Corynebacterium.

Sepse může vyvolat řada grampozitivních organismů. Nej častějším původcem sepse jsou Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, koaguláza-negativní stafylokoky, beta-hemolytické streptokoky a enterokoky, ale příčinou může být jakýkoliv grampozitivní organismus (viz např. Bone, (1993) J. Critical Care 8:51-59). Proto se uvažuje zvláště o použití sloučenin a způsobů podle předmětu vynálezu jako součásti léčby nebo preventivních opatření proti sepsím způsobeným grampozitivními bakteriemi.

V souladu s tím je v jedné realizaci použit S. aureus jako model grampozitivního mikroorganismu pro testování a výběr sloučenin podle předmětu vynálezu. Tato bakterie je také důležitým klinickým cílem, protože odolává většině systémových antibiotických přípravků. Staphylococcus aureus je nej častější příčinou infekcí kůže, ran a krve, a druhou nejčastější příčinou infekcí dolních cest dýchacích, a současně mikroorganismem, který má zhoubný vliv na institucionalizované pacienty a pacienty se zhoršenou imunitou. Uvedené sloučeniny tak mohou být použity k léčbě infekcí způsobených stafylokoky i k léčbě zánětu spojivek, infekcí vnějšího ucha a podobně.

Jednou z hlavních příčin zvyšování úmrtnosti a nemocnosti v důsledku bakteriálních infekcí je narůstající odolnost bakterií vůči lékům. Příkladem závažnosti rezistence proti antibiotikám jsou S. aureus rezistentní vůči methicilinu (MRSA), S. aureus rezistentní vůči ciprofloxacinu (CRSA) a objevení S. aureus rezistentního vůči vankomycinu, které jsou odolné vůči téměř všem běžně používaným antibiotikám. S. aureus rezistentní vůči ··· · · ♦ ··· • · · · · · · · · · · · • ······· · * · · · · • · · ····« · · methicilinu tak může být použit jako model organismu odolného vůči antibiotiku pro výběr předmětných sloučenin. V jedné upřednostňované realizaci může být antibakteriální prostředek podle předmětu vynálezu použit pro léčbu a/nebo prevenci např. endokarditidy způsobené MRSA nebo CRSA.

Masivní používání vankomycinu k léčbě infekcí MRSA naopak přispělo k vzniku nových kmenů enterokokú, které jsou třetí nej důležitější příčinou bakteriálních infekcí v USA a jsou vůči vankomycinu rezistentní. Enterokokus způsobuje 15% všech případů bakteriální endokarditidy. Je také příčinou meningitidy, infekcí močových cest, žaludku a střev. Infekce způsobené těmito enterokoky rezistentními vůči vankomycinu (VRE) často nereagují na žádnou z běžných léčebných postupů a v mnoha případech končí fatálně. Předmětné sloučeniny mohou proto být vybírány na základě citlivostních testů E. faecalis a zejména zárodků rezistentních vůči vankomycinu získaných v klinických podmínkách, např. v nemocnicích.

Předmětné sloučeniny lze také zvolit pro léčbu streptokokových infekcí. Různé kmeny streptokoků se nacházejí společně v širokém spektru patologických stavů, mezi nimiž jsou sněť, puerperální infekce, subakutní bakteriální endokarditis, septická onemocnění HCD, revmatická horečka a zánět plic. Potřeba léčiv účinných vůči kmenům streptokoků je tedy velmi aktuální.

Pro další ilustraci uvádíme, že E. coli a P. aeruginosa jsou příkladem gramnegativních organismů, které mohou být citlivé na předmětné antibakteriální látky. P. aeruginosa je zvláště problematickým zdrojem takových onemocnění, jako jsou plicní infekce u pacientů s cystickou fibrózou, ??? infekce, infekce očí a močových cest. Infekce P. aeruginosa se mohou vyvinout ve vážné septikémie. P. aeruginosa rezistentní vůči imipenemu se navíc začínají vyskytovat v klinické praxi stále častěji. Enteropatogenní E. coli jsou odpovědné za vznik průjmů u kojenců a novorozenců, a průjmů dospělých včetně tzv. cestovatelských průjmů. E. coli mohou být invazivní a vytvářet toxiny, důsledkem čehož mohou být někdy fatální infekce, jako cystitidy, pyelitidy, pyelonefritidy, appendicitidy, peritonitidy, infekce žlučníku, septikémie, meningitidy a endokarditidy.

V některých dalších realizacích mohou být předmětné sloučeniny použity k léčbě infekcí způsobených kmenem Serratia spp. Např. S. marcescens je původcem oftalmických a jiných místních infekcí a lze ji ihned použít při testech zaměřených na identifikaci těch sloučenin podle předmětu vynálezu, které jsou ve vhodných koncentracích baktericidní vůči bakteriím.

• » »4 · 4« 4444 * » · · · ' • 4*4 · · «Μ 4 »· 9 «»•4444· · «·· ·· 4 • 4 4 444·· 44 44

Předmětné sloučeniny mohou být použity také k léčbě infekcí vnějšího ucha (otitis extema) nebo k léčbě sexuálně přenosných infekcí, jako jsou infekce Neisserií gonorrhea a trichomonádové infekce.

Některé sloučeniny podle předmětu vynálezu mohou být zvoleny na základě jejich účinnosti proti typickým a atypickým mykobakteriím a Helicobacteru pylori, a také proti mikroorganismům podobným bakteriím, jako např. kmenům Mycoplasma a Rickettsia. Jsou proto v humánní a veterinární medicíně zvláště vhodné k profylaxi a chemoterapii místních a systémových infekcí způsobených těmito patogeny. Mycobacterium bovis a jeho kmeny M. tuberculosis, M. africanum, M. ulcerans a M. leprae jsou jednoznačnými patogeny.

M. bovis je důležitým patogenem ve většině světa, který způsobuje tuberkulózu, a to zejména hovězího dobytka.

V jiných realizacích mohou být předmětné sloučeniny použity pro léčbu a prevenci infekcí salmonelou. Salmonella spp. způsobuje kontaminaci potravin, která vede k nevolnosti, zvracení, průjmu a někdy fatální septikémii. Např. S. typhi je etiologickým původcem tyfové horečky.

Sloučeniny a způsoby podle předmětu vynálezu mohou být účinné také při léčbě infekcí Shigellami. Shigella spp. včetně S. dysenteriae jsou běžnými choroboplodnými zárodky vznikajícími ve vodě, které způsobují bacilámí dyzentérii, bakterémii a pneumonii. Ve Spojených státech a Kanadě se S. sonnei a S. flexneri se staly nej obvyklejšími etiologickými původci bacilámí dyzentérie.

Bakterie rodu Yersinia jsou také patogeny, které lze předmětnými sloučeninami léčit. Např. Y. enterocolitica je enterickým patogenem. Infekce tímto mikroorganismem způsobuje vážné průjmy, gastroenteritidy a další typy infekcí jako bakterémie, peritonitidy, cholecystitidy, viscerální abscesy a mesenterickou lymfadenitidu. Byly hlášeny septikémie s 50% mortalitou. Y. pestis je etiologickým původcem dýmějového, plicního a septikemického moru lidí.

Předmětné sloučeniny lze použít pro sterilizaci povrchů jako např. pracovních ploch, chirurgických nástrojů, obvazů a pokožky, dále jako farmaceutických přípravků, např. krémů, kapek, mastí nebo roztoků k vnějšímu použití na pokožku a mukózní plochy, vč. rohovky, kožních řezů a abrazí, spálenin a ložisek bakteriální nebo mykotické infekce, dále jako farmaceutických přípravků, např. krémů, kapek, mastí, emulzí, liposomových disperzí, tablet nebo roztoků pro podávání na vnitřní mukózní povrchy jako ústní dutina nebo vagína pro • · · · · • » · ···· · ······ · · · « zabránění růstu bakterií (nebo jiných mikroorganismů), a dále jako farmaceutických přípravků, např. krémů, gelů nebo mastí pro pokrývání invazivních předmětů jako .. intravenózních stehů a katétrů a podobných implantátů, na nichž se mohou usídlovat bakterie.

Předmětné sloučeniny jsou také užitečné pro sterilizaci tkáňových a buněčných kultur in vitro.

Přípravky podle předmětu vynálezu mohou být podávány orálně, parenterálně, lokálně nebo rektálně, samozřejmě ve formě, která je vhodná pro tu kterou cestu. Orálně se podávají např. ve formě tablet a kapslí, parenterálně ve formě injekcí, infuzí nebo inhalací, místně ve formě kapek, očních kapek, mastí, čípků nebo mastí, rektálně ve formě čípků. Orálnímu a místnímu podávání se dává přednost.

Pojem „parenterální podávání“ zde znamená způsoby jiné než podávání enterálm a lokální, obvykle injekční, a zahrnuje bez omezení injekce a infuse intravenózní, intramuskulámí, intraarteriální, intratekální, intrakapsulámí, intraorbitální, intrakardiální, intradermální, intraperitoneální, transtracheální, subkutánní, subkutikulámí, intraartikulámí, subkapsulámí, subarachnoidální, intraspinální a intrastemálm.

Pojmy „systémové podávání“ a „periferní podávání“ zde znamenají podávání sloučenin, léků nebo jiných materiálů jinak než přímo do centrálního nervového systému tak, že vstupují do pacientova těla a stávají se tak předmětem metabolického a jiných podobných procesů, např. subkutánní podávání.

Tyto sloučeniny mohou být podávány lidem a dalším živočichům za účelem léčby jakoukoliv vhodnou cestou, tj. orálně, nasálně (např. ve formě spreje), rektálně, intravaginálně, parenterálně, intracistemálně, a místně např. ve formě pudrů, mastí a kapek, dále bukálně a sublinguálně.

Bez ohledu na zvolenou cestu podávání jsou sloučeniny podle předmětu vynálezu, které mohou být použity ve vhodné hydratované formě, a/nebo farmaceutické směsi podle předmětu vynálezu, formulovány do farmaceuticky vhodných dávkovačích forem, které jsou popsány dále, nebo jinými metodami, které jsou specialistům v oboru známy.

Skutečné úrovně dávkování aktivních složek farmaceutických směsí podle předmětu vynálezu se mohou lišit tak, aby se dosáhlo takového objemu aktivní složky, který bude účinný pro dosažení požadované terapeutické reakce u určitého pacienta, složení a způsobu podávání, aniž by dávka byla pro pacienta toxická.

• « • · · · • · · · ···· · · · a • · · · · e · « «·« · · · • * · · ·· ·· ti

Zvolená úroveň dávkování závisí na množství faktorů, mezi než patří aktivita použité sloučeniny podle předmětu vynálezu, nebo jejího polotovaru ve formě esteru, soli nebo amidu, způsob podávání, čas podávání, rychlost vylučování použité sloučeniny, doba trvání léčby, ostatní léky, sloučeniny a/nebo materiály užívané v kombinaci s použitou antibakteriální látkou, věk, pohlaví, váha, stav, celkové zdraví a anamnéza léčeného pacienta a další podobné faktory známé v lékařství.

Zkušený lékař nebo veterinář může ihned stanovit a předepsat účinný objem požadované farmaceutické směsi. Např. lékař nebo veterinář by mohl začít dávkovat sloučeniny podle předmětu vynálezu obsažené ve farmaceutické směsi na nižší úrovni, než je úroveň požadovaná pro dosažení žádaného terapeutického působení, a postupně dávkování zvyšovat, dokud nebude dosaženo požadovaného efektu.

Obecně vzato, vhodná denní dávka sloučeniny podle předmětu vynálezu je takové nej nižší množství sloučeniny, které vyvolá terapeutický účinek. Taková úěinná dávka všeobecně závisí na shora uvedených faktorech. Opět všeobecně, jsou intravenózní, intracerebroventikulámí, subkutánní a místní dávky sloučenin podle předmětu vynálezu, pokud se užívají kvůli uvedeným antibakteriálním účinkům, v rozsahu od 0,0001 do asi 100 mg na kilogram tělesné hmotnosti denně.

Pokud je to žádoucí, lze účinnou denní dávku aktivní sloučeniny podávat ve dvou, třech, čtyřech, pěti, šesti nebo více dílčích dávkách podávaných odděleně ve vhodných intervalech během dne, volitelně i ve formě jednotkových dávek.

Pojem „léčba“ zde zahrnuje také profylaxi, terapii a léčbu.

Pacientem podrobujícím se léčbě může být jakýkoliv živočich, který ji potřebuje, včetně primátů a zejména člověka, a dalších savců jako koní, hovězího dobytka, vepřů a ovcí, dále drůbež a obecně veškeré drobné domácí zvířectvo.

Sloučeniny podle předmětu vynálezu lze podávat v původním stavu nebo ve směsi s farmaceuticky přijatelnými nosiči a mohou být podávány i společně s jinými antimikrobiálními přípravky jako jsou peniciliny, cefalosporiny, aminoglykosidy a glykopeptidy. Společná (konjunktivní) terapie zahrnuje následné, současné a oddělené podávání aktivní látky takovým způsobem, že terapeutické působení první podané sloučeniny ještě zcela nevymizí v době, kdy se podá následující sloučenina.

• · · · ·· ·· • * « · # « • · · · · · · « • · · · · · ·

III. Farmaceutické směsi

I když je možno podávat sloučeniny podle předmětu vynálezu samostatně, je výhodnější je podávat ve formě farmaceutické směsi. Antibiotické sloučeniny podle předmětu vynálezu lze pro podávám' formulovat jakýmkoliv způsobem vhodným pro použití v humánním nebo veterinárním lékařství podobně jako u jiných antibiotik.

Dalším význakem předmětu vynálezu jsou farmaceuticky přijatelné směsi obsahující terapeuticky účinnou dávku jedné nebo více sloučenin popsaných výše, formulovaných společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů (aditiv) a/nebo ředidel. Jak bude dále podrobně popsáno, farmaceutické směsi podle předmětu vynálezu mohou být formulovány speciálně pro podávání v pevné nebo tekuté formě, což zahrnuje i jejich úpravu pro: (1) orální podávání, např. nápoje (vodné nebo bezvodé roztoky nebo suspenze), tablety, pilulky, prášky, granule, pasty pro aplikaci na jazyk, (2) parenterální podávání, např. subkutánní, intramuskulámí nebo intravenózní injekcí ve formě např. sterilního roztoku nebo suspenze, (3) místní aplikaci např. ve formě krému, masti nebo spreje aplikovaného na pokožku, nebo (4) intravaginálně nebo intrarektálně napo. ve formě pesaru, krému nebo pěny. V některých realizacích však předmětné sloučeniny mohou být jednoduše rozpuštěny nebo suspendovány ve sterilní vodě.

Pojem „terapeuticky efektivní množství“ zde použitý znamená množství sloučeniny, materiálu nebo směsi obsahující sloučeninu podle předmětu vynálezu, které je účinné pro vyvolání požadovaného terapeutického účinku zamezením růstu bakteriálních buněk po jejím podání nějakému živočichovi při zachování rozumného poměru výhoda/riziko, jaký lze uvažovat u jakéhokoliv lékařského ošetření.

Pojem „farmaceuticky přijatelný“ se zde používá ve vztahu k těm sloučeninám, materiálům, směsím a/nebo způsobům dávkování, které jsou (v rozsahu normálního lékařského posouzení) vhodné pro použití ve styku se tkáněmi lidí a zvířat bez nadměrné toxicity, podráždění, alergické reakce nebo jiného problému či komplikace odpovídající rozumnému poměru výhoda/riziko.

Pojem „farmaceuticky přijatelný nosič“ se zde používá pro farmaceuticky přijatelný materiál, směs nebo vehiculum, jako je tekutý nebo tuhý pufr, ředidlo, excipient, rozpouštědlo nebo materiál pouzdra, který se účastní přenášení nebo transportu předmětného antibakteriálního přípravku z jednoho orgánu nebo části těla do jiného orgánu nebo části těla. Každý nosič musí být „přijatelný“ ve smyslu kompatibility s ostatními složkami směsi a »· · • · · ····· ·· ·· nesmí poškozovat pacienta. Některé příklady materiálů, které slouží jako farmaceuticky přijatelné nosiče: (1) cukry jako laktóza, glukóza a sacharóza, (2) škroby jako např. obilný nebo bramborový, (3) celulóza a její deriváty, jako např. natriumkarboxymetylcelulóza, etylcelulóza a acetát celulózy, (4) práškový tragant, (5) slad, (6) želatina, (7) mastek, (8) excipienty jako kakaové máslo a vosky pro přípravu čípků, (9) oleje, jako je podzemnicový, bavlněný, saflorový, sezamový, olivový, obilný a sojový, (10) glykoly jako propylénglykol, (11) polyolyjako glycerin, sorbitol, mannitol a polyetylénglykol, (12) estery jako etyloleát a etyllaureát, (13) agar, (14) pufry jako hydroxid hořečnatý a hydroxid hlinitý, (15) kyselina alginová, (16) voda bez pyrogenů, (17) izotonický roztok soli kuchyňské, (18) Ringerův roztok, (19) etylalkohol, (20) tlumicí fosfátové roztoky a (21) jiné netoxické vhodné látky používané ve farmaceutických směsích.

Jak bylo uvedeno dříve, některé realizace antibakteriálních látek podle předmětu vynálezu mohou obsahovat základní funkční skupiny jako aminovou nebo alky lamino vou, a jsou tak schopny vytvářet farmaceuticky přijatelné soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami. Pojem „terapeuticky přijatelné soli“ znamená v tomto ohledu relativně nejedovaté soli sloučenin podle předmětu vynálezu s anorganickými a organickými kyselinami. Tyto soli lze připravovat in šitu během konečné izolace a čištění sloučenin podle předmětu vynálezu, nebo oddělenou reakcí vyčištěné sloučeniny podle předmětu vynálezu v její volné formě s vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou a následnou izolací vzniklé soli. Mezi typické soli patří hydrobromidy, hydrochloridy, sulfáty, bisulfáty, fosfáty, nitráty, acetáty, valeráty, oleáty, palmitáty, stearáty, lauráty, benzoáty, laktáty, tosyláty, citráty, maleáty, fumaráty, sukcináty, tartaráty, naftyláty, mesyláty, glukoheptonáty, laktobionáty, laurylsulfonáty a podobně. (Viz např. Berge et al. (1977) „Pharmaceutical Salts“, J. Pharm. Sci. 66:1-19.)

Farmaceuticky přijatelné soli předmětných sloučenin zahrnují obvyklé netoxické soli nebo kvartémí amonné soli těchto sloučenin, např. netoxiekých organických a anorganických kyselin. Mezi takové obvyklé netoxické soli patří např. soli odvozené od anorganických kyselin, jako jsou solná, bromovodík, sírová, sulfamidová, fosforečná, dusičná apod., dále soli organických kyselin jako octové, propionové, jantarové, glykolové, stearové, mléčné, jablečné, tartarové, citrónové, askorbové, palmitové, maleové, hydroximaleové, fenyloctové, glutamové, benzoové, salicylové, sulfanilové, 2-acetoxybenzoové, fumarové, toluénsulfonové, metansulfonové, etandisulfonové, šťavelové, izothiové apod.

··* ♦» ·««· ·· ·· ··· · * · ···· • · · · · ···« * ·· · • ·····«· · · · · · · ·

V jiných případech mohou sloučeniny podle předmětu vynálezu obsahovat jednu nebo více kyselých funkčních skupin a tak jsou schopny s farmaceuticky přijatelnými zásadami vytvářet farmaceuticky přijatelné soli. Pojem „farmaceuticky přijatelné soli“ v těchto souvislostech znamená relativně nej edovatě adiční soli sloučenin podle předmětu vynálezu s organickými nebo anorganickými zásadami. Tyto soli lze rovněž připravit in šitu při konečné izolaci a čištění sloučenin, a nebo odděleně reakcí vyčištěné sloučeniny v její volné kyselé formě s vhodnou zásadou, kterou je např. hydroxid, uhličitan nebo dvojuhličitan farmaceuticky přijatelného kovového kationtů, se čpavkem, nebo s farmaceuticky přijatelným organickým primárním, sekundárním nebo terciárním aminem. Vhodné soli jsou odvozeny od zásad nebo alkalických zemin, jako je litium, sodík, draslík, vápník, hořčík a hliník a podobně. Vhodné organické aminy použitelné pro vytváření zásaditých aditivních solí jsou etylamin, dietylamin, etyléndiamin, etanolamin, dietanolamin, piperazin a podobně (viz např. Berge et alii, uvedeno výše).

Součástí směsí mohou být také zvlhčovadla, emulgátory a lubrikanty jako laurylsulfát, magnéziumstearát, kopolymer polyetylénoxidu a polypropylénoxidu, dále barviva, separátory, potahové látky, sladidla, ochucovací a parfémační látky, konzervační a antioxidační prostředky.

Jako farmaceuticky přijatelné antioxidanty lze použít: (1) vodorozpustné antioxidanty jako kyselina askorbová, hydrochloridcystein, hydrogensíran sodný, disiřičitan sodný, siřičitan sodný apod., (2) antioxidanty rozpustné v oleji jako askorbylpalmitát, butylovaný hydroxyanizol (BHA), butylovaný hydroxytoluén (BHT), lecitin, propylgalát, alfatokoferol apod., a (3) kovová chelátotvomá činidla jako kyselina citrónová, kyselina etyléndiamintetraoctová (EDTA), sorbitol, kyselina tartarová, kyselina fosforečná apod.

Směsi sloučenin podle předmětu vynálezu lze upravit do formy vhodné pro orální, nasální, lokální (včetně bukálního a sublinguálního), rektální, vaginální a/nebo parenterální podávání. Tyto formulace mohou být pohodlně upraveny ve formě jednotkových dávek, a to jakýmkoliv ve farmacii známým způsobem. Množství aktivní látky kombinované s nosičem ve formě jednotkové dávky se mění v závislosti na druhu léčeného pacienta a způsobu podávání. Množství aktivní látky, které lze kombinovat s nosným materiálem pro zformování jednotkové dávky, bude obecně rovno množství sloučeniny, které vyvolá nějaký léčebný efekt. Toto množství se obecně pohybuje od 1% do 99%, lépe od 5% do 70%, nejlépe od 10% do 30%.

• · · · • · ··· ··«. ···· • ·*· · ···· · ··· • ······· · · · · ·· ·

Způsoby přípravy těchto formulací či směsí zahrnují krok smíšení sloučeniny podle » předmětu vynálezu s nosičem a případně s jednou nebo více doplňkovými složkami. Obecně / se formulace připravují homogenním a dokonalým promícháním sloučeniny podle předmětu vynálezu s tekutým nosičem nebo jemně rozemletým pevným nosičem nebo oběma a dále, jeli to zapotřebí, vytvarováním výrobku.

Formulace podle předmětu vynálezu vhodná pro orální podávání může mít formu kapslí, oplatek, pilulek, tablet, karamel (založených na ochucené bázi, obvykle sacharóza a arabská guma nebo tragant), prášků, granulí nebo roztoků nebo suspenzí ve vodné nebo jiné tekutině, nebo emulzí oleje ve vodě nebo vody v oleji, nebo tinktury nebo sirupu, nebo pastilek s inertním základem, jako je želatina a glycerin, nebo sacharóza a arabská guma, a/nebo ústní vody apod., přičemž každá tato forma obsahuje jako aktivní složku definované množství sloučeniny podle předmětu vynálezu. Sloučenina podle předmětu vynálezu může být též podávána jako krmivové granule, tekuté krmivo nebo pasta.

V pevné formě podle předmětu vynálezu pro orální podávání (kapsle, tablety, pilulky, dražé, prášky, granule apod.) se aktivní látka míchá s jedním nebo několika farmaceuticky přijatelnými nosiči jako citranem sodným nebo fosforečnanem vápenatým a/nebo jakýmkoliv z těchto prostředků: (1) plnidla nebo nastavovadla jako škroby, laktóza, sacharóza, glukóza, mannitol, a/nebo kyselina ortokřemičitá, (2) pojivá jako např. karboxymetylcelulóza, algináty, želatina, polyvinylpyrrolidon, sacharóza a/nebo arabská guma, (3) smáčedla jako glycerin, (4) dezintegrátory jako agar-agar, uhličitan vápenatý, bramborový nebo tapiokový škrob, kyselina alginová, některé silikáty, uhličitan sodný a sodný glykolát škrobu, (5) zpomalovače rozpouštění jako parafín, (6) urychlovače absorpce jako kvatemámí amonné sloučeniny, (7) zvlhčovadla jako např. cetylalkohol, monostearát glycerinu a kopolymer polyetylénoxidpolypropylénoxid, (8) absorbenty jako kaolin a bentonitový jíl, (9) lubrikanty jako mastek, kalciumstearát, magnéziumstearát, pevný polyetylénglykol, laurylsulfát sodný ajejich směsi a dále (10) barviva. V případě kapslí, tablet a pilulek mohou farmaceuticky přijatelné směsi obsahovat také pufry. Pevné směsi podobného typu lze použít také jako plnidla měkkých a tvrdých želatinových kapslí, které využívají excipientů jako laktózy nebo mléčných cukrů, jakož i vysokomolekulámích polyetylénglykolů apod.

Tablety lze vytvářet lisováním nebo tvářením případně s jednou nebo více přídavnými složkami. Lisované tablety se mohou vyrábět s pojivý (např. želatina nebo hydroxypropylmetylcelulóza), lubrikanty, inertními ředidly, konzervačními, dezintegračními (např. sodný glykolát škrobu nebo zesítěná sodiumkarboxymetylcelulóza), povrchově aktivními nebo dispergujícími činidly. Tvářené tablety lze vyrábět pomocí vhodného stroje ze směsi všech práškových složek zvlhčených nějakým inertním tekutým ředidlem;

Tablety a ostatní pevné formy farmaceutických směsí podle předmětu vynálezu jako dražé, kapsle, pilulky a granule mohou být případně opatřeny rýhami, a dále potahy a obaly, jako jsou enterické a ostatní potahy dobře známé ve farmacii. Mohou být též upraveny tak, aby umožňovaly zpomalené nebo řízené uvolňování aktivní látky, k čemuž se používá např. hydroxypropylmetylcelulóza v proměnném poměru tak, aby byl zajištěn požadovaný průběh uvolňování, další polymerové formy, liposomy a/nebo mikrokuličky. Ty mohou být sterilizovány např. filtrací přes filtr zachycující bakterie nebo smícháním se sterilizujícími činidly ve formě sterilních pevných směsí, které mohou být těsně před aplikací rozpuštěny ve sterilní vodě nebo jiném sterilním médiu. Tyto směsi lze volitelně doplnit zneprůhledňujícími prostředky a mohou mít takové složení, aby uvolňovaly jen aktivní složku/y, nebo lépe ji uvolňovaly jen v určité části gastrointestinálního traktu, a to případně se zpožděním. Takovéto směsi mohou obsahovat např. polymerické látky a vosky. Aktivní složka může mít také formu mikropouzder, a je-li to vhodné, obsahovat jeden nebo více uvedených excipientů.

Tekuté lékové formy pro orální podávání sloučenin podle předmětu vynálezu zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, mikroemulze, roztoky, suspenze, sirupy a nápoje. Mimo aktivní složky mohou tyto tekuté lékové formy obsahovat v oboru běžně užívaná inertní ředidla, jako např. vodu a ostatní rozpouštědla, solubilizační činidla a emulgátory jako etylalkohol, izopropylalkohol, etylkarbonát, etylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylénglykol, 1,3-butylénglykol, oleje (zejména ze semen bavlny, podzemnice olejné, obilí, klíčků, oliv, ricinový a sezamový), glycerin, tetrahydrofurylalkohol, polyetylénglykoly a sorbitanové estery mastných kyselin i jejich směsi. Jako solubilizující činidla lze navíc použít cyklodextriny, např. hydroxyprpyl-P-cyklodextrin.

Mimo inertních rozpouštědel mohou orální směsi také obsahovat adjuvanty jako zvlhčovadla, emulgátory a suspenzační prostředky, a sladidla, příchuti, barviva, parfémovadla a konzervační prostředky.

Suspenze mohou mimo aktivní složky obsahovat suspenzační prostředky jako např. etoxylovaný izostearylalkoholy, estery polyoxyetylénsorbitolu a -sorbitanu, mikrokrystalickou celulózu, aluminiummetahydroxid, bentonity, agar-agar a tragant a jejich směsi.

Formulace farmaceutických směsí pro rektální nebo vaginální podávání mohou být • · · · · · · · « · • · · · · ···· · · · · • ······· · «·« ·· · připravovány ve formě čípků smíšených z jedné nebo několika sloučenin podle předmětu vynálezu s jedním nebo několika vhodnými nedráždivými excipienty či nosiči, mezi něž patří např. kakaové máslo, polyetylénglykol, čípkový vosk nebo salicylát, a které jsou při pokojové teplotě tuhé, avšak při teplotě těla tekuté, a proto se v konečníku nebo vagíně rozpouštějí a uvolňují aktivní antibakteriální látku.

Formulace přípravků podle předmětu vynálezu vhodné pro vaginální podávání zahrnují také pesary, tampóny, krémy, želé, pěny nebo spreje obsahující vhodné nosiče známé v oboru.

Lékové formy pro místní nebo transdermální podávání sloučenin podle předmětu vynálezu zahrnují pudry, spreje, masti, pasty, krémy, mléka, gely, roztoky, náplasti a inhalanty. Aktivní sloučeninu lze ve sterilním prostředí míchat s farmaceuticky přijatelnými nosiči a s konzervačními prostředky, pufry nebo hnacími látkami, je-li toho třeba.

Masti, pasty, krémy a gely mohou mimo aktivních látek podle předmětu vynálezu navíc obsahovat excipienty jako zvířecí a rostlinné tuky, oleje, vosky, parafiny, škroby, tragant, deriváty celulózy, polyetylénglykoly, silikony, bentonity, kyselinu křemičitou, mastek a oxid zinečnatý a jejich směsi.

Pudry a spreje mohou obsahovat mimo aktivních látek podle předmětu vynálezu navíc obsahovat excipienty jako laktóza, mastek, kyselina křemičitá, hydroxid hlinitý, křemičitany vápníku a polyamidový prach nebo směsi těchto látek. Spreje mohou navíc obsahovat obvyklé hnací plyny jako chlorofluorouhlovodíky a těkavé nesubstituované uhlovodíky jako butan a propan.

Výhodou transdermální ch náplastí je, že umožňují sloučeniny podle předmětu vynálezu podávat do těla řízené. Tyto lékové formy se získávají rozpouštěním nebo disperzí antibakteriální látky ve vhodném médiu. Pro zrychlení průchodu antibakteriálních látek kůží lze využít prostředky pro zvýšení absorpce. Rychlost průchodu lze řídit buď použitím membrány, která tuto rychlost ovládá, nebo rozptýlením sloučeniny v porézním polymeru nebo gelu.

Počítá se s tím, že do oblasti využití předmětu vynálezu by mohly spadat i formulace pro oftalmologii, oční masti, pudry, roztoky a podobně.

Farmaceutické směsi podle předmětu vynálezu vhodné pro parenterální podávání obsahují jednu nebo dvě sloučeniny podle předmětu vynálezu v kombinaci s jednou nebo několika farmaceuticky přípustnými sterilními izotonickými vodnými nebo nevodnými • · • · · · · * ···· • · * · · · · · · · ·· · • ······· · ··· ·· · • · · ····· ·· «· roztoky, disperzemi, suspenzemi nebo emulzemi, nebo sterilními prášky, z nichž lze vytvořit sterilní roztoky nebo disperze pro injekce až těsně před použitím, které mohou obsahovat antioxidanty, pufry, bakteriostatika, roztoky, které zajistí, že lék bude izotonický s krví předpokládaného příjemce nebo suspenzační či zahušťující látky.

Příkladem vhodných vodných a nevodných nosičů, které lze použít ve farmaceutických směsích podle předmětu vynálezu, jsou voda, etanol, polyoly (jako glycerin, propylénglykol, polyetylénglykol apod.) a jejich vhodné směsi, rostlinné oleje jako např. olivový a injektovatelné organické estery jako např. etyloleát. Správné tekutosti lze docílit přídavkem např. potahových látek, jako je lecitin, zajištěním potřebné velikosti částeček v případě disperze, a použitím povrchově aktivních látek. Protože roztoky jsou zvláště vhodné pro intravenózní aplikaci, lze používat solubilizační látky např. cyklodextriny.

Tyto směsi mohou obsahovat také adjuvanty jako konzervační a zvlhčující látky, emulgátory a dispergovadla. Činnosti mikroorganismů lze předcházet přidáním různých antibakteriálních a fungicidmch látek, např. parabenu, chlorbutanolu, kyseliny fenolsorbové apod. Ke směsi může být žádoucí také přidání izotonických látek, jako jsou cukry, chlorid sodný apod. Prodloužený účinek injekční lékové formy lze navíc zajistit přidáním látek, které zpožďují absorpci, jako jsou monostearát hlinitý a želatina.

V některých případech, je-li třeba prodloužit působení léku, je žádoucí zpomalit absorpci léku ze subkutánní nebo intramuskulámí injekce. To lze realizovat použitím tekuté suspenze krystalického nebo amorfního materiálu se špatnou rozpustností ve vodě. Rychlost absorpce léku pak závisí na rychlosti rozpouštění, která dále závisí na velikosti krystalů a jejich krystalografické soustavě. Zpožděné absorpce parenterálně podávaných léků lze dosáhnout jejich rozpuštěním nebo suspendováním v olejovém nosiči. Jedna strategie podávání depotních injekcí je založena na využití kopolymeru polyetylénoxidpoplypropylénoxid, kdy je nosič za pokojové teploty tekutý a při tělesné teplotě tuhne.

Depotní injekce se vyrábějí zapouzdřením mikrokapslí uvedených sloučenin do biodegradabilního polymeru, jakým je např. polylaktid-polyglykolid. V závislosti na poměru množství léku k množství polymeru a na vlastnostech konkrétního použitého polymeru lze řídit rychlost uvolňování léku. Mezi další biodegradabilní polymery patří např.

poly(ortoestery) a poly(anhydridy). Depotní injekce se vyrábějí i zachycením léku v liposomech nebo mikroemulzích, které jsou kompatibilní s tkáňovými kulturami.

Jsou-li sloučeniny podle předmětu vynálezu podávány jako léky lidem nebo zvířatům, mohou být podávány samostatně nebo jako součást farmaceutických směsí obsahujících např. 0,1 až 99,5% (lépe 0,5 až 90%) aktivní látky v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.

Přidání aktivní látky podle předmětu vynálezu ke krmivu pro zvířata se provádí přednostně přípravou vhodné potravní směsi, která obsahuje aktivní látku v účinném množství, předem a přidáním této připravené směsi do kompletní krmné dávky.

Při jiném způsobu se do krmivá přimíchává předem připravený koncentrát nebo potravní doplněk obsahující aktivní látku. Způsob, jakým se připravují a podávají tyto polotovary i kompletní krmné dávky, je popsán v pramenech (Applied Animal Nutrition, W.H. Freedman and Co., San Francisco, USA, 1969 nebo Livestock Feeds and Feeding,

O and B hooks, Corvallis, Oregon, USA, 1977).

Sloučeniny popsané v této přihlášce vynálezu mohou být podávány samostatně nebo v kombinaci s jinými antibakteriálními látkami nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly. Sloučeniny podle předmětu vynálezu mohou být podávány intravenózně, intramuskulámě, intraperitoneálně, subkutánně, lokálně, orálně nebo i dalšími přijatelnými cestami. Tyto sloučeniny mohou být použity k léčbě bakteriálních infekcí savců (tj. člověka, dobytka a domácích zvířat), ptáků, plazů a jakýchkoliv dalších organismů, které tyto sloučeniny tolerují, a také k zabránění bakteriálního růstu v buněčných kulturách. Tyto sloučeniny lze také používat pro jejich účinky spojené s jejich antibakteriální aktivitou, jako je zvyšování hmotnostní výtěžnosti dobytka.

IV. Schémata syntézy

Uvedené chinolin-indoly a jejich kongenní sloučeniny lze připravovat snadno z jednotlivých heterocyklických sloučenin pomocí technologií křížové reakcí podle Suzukiho, Stilleho apod. Tyto vazební reakce se uskutečňují při poměrně mírných podmínkách a připouštějí množství variant pozorování. V dalším je uvedeno několik ilustrativních příkladů.

• ·

c. Příklad Stilleho reakce Č. 1

d. Příklad Stilleho reakce č. 2

OMe

• ·

e. Příklad Stilleho reakce č. 3

/

Me

Členy obecných skupin reakčních substrátů uvedené dříve - arylcíničitany, kyseliny arylborové, aryltrifláty a arylhalidy - lze získat z rodičovských heterocyklických sloučenin. Obecně jsou transformace potřebné k přípravě reakčních substrátů spolehlivé a vhodné pro velkovýrobu. Ilustrační příklady jsou uvedeny dále.

ji. Příklad přípravy 3-jódoindolu

lodination

ý. Příklad přípravy 2-(tributylstannyl)chinolinu

1) BuLi

2) Bu₃SnCI

N SnBu,

•jd. Příklad přípravy kyseliny 3-indolylborové

1) BuLi

2) B(OMe)₃

3) H₃O⁺

Chinolinové a kongenní substráty, které se nakonec stanou součástí uvedených antibakteriálních látek, lze nakoupit nebo vyrobit ze snadno dostupných výchozích materiálů při použití dobře známých chemických transformací. Následující schéma tento fakt ilustruje.

je. Příklad syntézy chinolinu č. 1

• · • · • · ·♦ ··

I g. Příklad syntézy chinolinu č. 3

Pd-catalyzed

Amination

oxidation

A. Příklad syntézy indolu

CN

h. Knihovna kombinací

Sloučeniny podle předmětu vynálezu, a zejména knihovny variant s různými třídami substituentů, jsou vhodné pro kombinační chemii a ostatní paralelní postupy syntézy (viz např. patentová přihláška WO 94/08051). Výsledkem je, že rozsáhlé knihovny příbuzných sloučenin, např. obohacenou knihovnu sloučenin popsaných vzorcem 1 uvedeným dříve, lze rychle prozkoumat pomocí testů s velkou průchodností, aby bylo možno odhalit potenciálně antibakteriální sloučeniny a také ověřit jejich specifické vlastnosti, toxicitu a/nebo cytotoxicko-kinetický profil. Pro screening knihovny uvedených sloučenin s cílem nalézt ty, které vykazují inhibiční účinky ve vztahu k určitým kmenům bakterií, lze použít např. jednoduché turbidimetrické testy (např. měření hodnoty Aóoo nějaké kultury) nebo nanášení sloučenin na bakteriální kultury.

• · · ·

Kombinační knihovna pro účely předmětu vynálezu obsahuje směs chemicky příbuzných sloučenin, které lze při hledání určité žádané vlastnosti zkoumat společně. .

Příprava většího počtu příbuzných sloučenin jednoduchou reakcí značně snižuje a zjednodušuje počet screeningových operací, které je třeba provést. Screening vhodných fyzikálních vlastností lze provádět konvenčními metodami.

Pestrost knihovny lze realizovat na mnoha různých úrovních. Např. substrátové arylové skupiny použité při kombinačních reakcích se mohou lišit ústřední arylovou skupinou, např. tedy obohacením kruhové struktury a/nebo se mohou lišit ostatními substituenty.

Pro generování kombinačních knihoven malých organických molekul, jaké mají uvedené antibakteriální látky, je k dispozici řada technik. Viz např. Blondelle et al (1995) Trends Anal. Chem. 14:83, U.S. patenty Affymax 5,359,115 a 5,362,899, U.S. patent Ellman 5,288,514, Still et al.: patentová přihláška W094/08051, Chen et al. (1994) JACS 116:2661, Kerr et al. (1993) JACS 115:252, patentové přihlášky W092/10092, WO93/09668 a WO91/07087 a Lemer et al. patentová přihláška WO93/20242. V souladu s tím lze generovat knihovny s řádově stovkami až miliony i více diversomerů uvedených antibakteriálních sloučenin a testovat jejich určité vlastnosti nebo aktivity.

V ukázkové realizaci může být knihovna perspektivních antibakteriálních diversomerů vytvořena pomocí postupu, který používá upravenou techniku popsanou v patentové přihlášce Still et al. W094/08051, např. připojením k polymerovému jádru pomocí hydrolyzovatelné nebo fotolyzovatelné skupiny připojené k jedné pozici perspektivní antibakteriání sloučeniny nebo substituentu nějakého syntetického meziproduktu.Podle techniky Stilla a kol. je knihovna syntetizována okolo souboru jader, kde každé jádro obsahuje soubor přívěsků identifikujících jednotlivé diversomery. Knihovna jader se pak umístí na kulturu bakterií, proti nimž se hledají inhibitoiy růstu. Diversomery se pak uvolní od jádra např. hydrolýzou. Pak lze identifikovat jádra obklopená oblastí žádného nebo zmenšeného růstu bakterií (tzv. halo) a lze „přečíst“ jejich přívěsky, čímž se zjistí identita jednotlivých diversomerů.

PŘÍKLADY

Obecně popsaný vynález bude možno snáze pochopit pomocí příkladů, které, jsou dále uvedeny jen pro účely ilustrace některých význaků a realizací předmětu vynálezu, a na něž není předmět vynálezu omezen.

Příklad 1

CHO

Indol-3 -karboxaldehyd

Do 500 ml kulové baňky obsahující 250 ml DMF o teplotě 0°C bylo po kapkách přidáno trychtýřem 105 ml (1,12 mol) oxychloridu fosforitého. Reakční směs byla 30 min. míchána při teplotě 0°C a poté byl přidán tuhý indol (0,5 mol). Reakční směs byla po dobu 6 hod. zahřívána na 80°C a poté ochlazena v ledové lázni. Vychlazený ztuhlý reakční produkt byl přelit vodou (cca 2 1), dokud se všechna pevná frakce nerozpustila. Roztok byl udržován chladný a pH nastaveno na cca 11 přídavkem 50% NaOH. Sraženina byla přefiltrována a vypláchnuta vodou. Filtrační koláč byl usušen ve vakuu za přítomnosti P2O5, čímž byl získán surový indol-3-karboxaldehyd (výtěžnost 90-95%).

Příklad 2

N -boc-indol-3 -karboxaldehyd

Do 500 ml kulové baňky obsahující roztok surového indol-3-karboxaldehydu (0,5 ml) ve 300 ml DCM bylo přidáno 6,1 g (0,05 mol) 4-dimetylaminopyridinu. Reakční směs byla ochlazena na 0°C a poté bylo pomalu po kapkách trychtýřem přidáno 600 ml roztoku di-tercbutyldikarbonátu (1,0 M v THF). Reakční směs se pak pomalu ohřívala na pokojovou teplotu.

Reakční směs byla přelita 1,01 vody a byla oddělena organická vrstva. Ta byla vypláchnuta 5% HC1 (2 x 1,01) a nasyceným roztokem NaCl (1,0 1), vysušena (MgSOí), odfiltrována a zkoncentrována ve vakuu. Surová pevná látka byla vyčištěna rozpuštěním v DCM (cca 1,0 1), sražením přídavkem hexanů (cca 1,0 1) a vyfiltrováním skrz trychtýř se spékaným filtrem. Filtrační koláč byl vyprán v hexanech a vysušen ve vakuu, čímž byl získán N-Boc-indol-3karboxaldehyd (výtěžnost 80-85%).

Příklad 3

N-tosyl-indol-3-karboxaldehyd

Do 25 ml kulové baňky obsahující roztok surového indol-3-karboxaldehydu (4,5 mml) ve 10 ml trietylaminu bylo přidáno 1,3 g (6,7 mmol) tosylchloridu. Reakční směs byla ohřívána na 95°C po dobu 4 hodin. Reakční směs byla nalita do 10 ml ledové vody a přefiltrována. Surová pevná látka byla vyprána vodou (3x10 ml), protřepána s éterem (25 ml) a vysušena ve vakuu, čímž byl získán N-tosyl-indol-3-karboxaldehyd (výtěžnost 8590%).

Příklad 4

* ♦·· * ···· , • ...... 1 · · . <

• · » · · · .

• » »· ...

Kyselina 2-(Ν -boc-3 -indolyl)-4-chinolinkarboxylová

Do 500 ml kulové baňky bylo přidáno 27,2 g (0,31 mol) kyseliny pyrohroznové. (Lancaster), N-boc-indol-3-karboxaldehydu (0,16 mol) a 200 ml kyseliny octové. Reakční směs byla ohřívána na 85°C, dokud se pevná složka nerozpustila (cca 30 min.). Pak byl přidán anilin (0,31 mol) a reakční směs byla míchána po dobu 90 minut při 85°C. Sraženina byla za horka přefiltrována přes trychtýř se spékaným filtrem a vyprána kyselinou octovou (2 x 50 ml) a poté éterem (2 x 50 ml). Pevný filtrační koláč byl vysušen ve vakuu, čímž byla získána 2-(N-boc-3-indolyl)-4-chinolinkarboxylová kyselina (výtěžnost 3-50%) o čistotě >95%.

Příklad 5

Kyselina 2-(3-indolyl)-4-chinolinkarboxylová nebo odpovídající ester

Do 10 ml hruškovité baňky byla přidána kyselina nebo ester 2-(N-boc-3-indolyl)-4chinolinkarboxylová (1 mmol) a 3 ml 50% směsi TFA a DCM. Reakční směs byla míchána po dobu 30 min. při 20°C. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a pevný zbytek lyofilizován, čímž byla získána 2-(3-indolyl)-4-chinolinkarboxylová kyselina nebo ester (výtěžnost 95-100%).

Příklad 6

Diamin vázaný na pryskyřici

Do 200 ml baňky ze spékaného skla bylo přidáno 10 g (8,0 mmol) Wangovy pryskyřice, 13,0 g (80 mmol) CDI a 100 ml THF. Reakční směs byla míchána po dobu 24 hodin orbitální třepačkou. Reakční směs pak byla filtrována a pryskyřice vypláchnuta THF (3 x 100 ml). Do baňky ze spékaného skla obsahující aktivovanou pryskyřici byl přidán diamin (80 mmol) rozpuštěny v 100 ml THF. Reakční směs pak byla míchána orbitální třepačkou po dobu 24 hod. Reakční směs pak byla filtrována a pryskyřice vypláchnuta THF (3 x 100 ml), DMF (3 x 100 m), MeOH (3 x 100 ml) a DCM (3 x 100 ml) a vysušen ve vakuu, čímž bylo ♦ · • · « • « · · « • 9 získáno 11,3 g (0,70 mmol/g) pryskyřice.

Příklad 7

2-(3-indolyl)chinolin-4-karboxylát nebo -karboxamid vázaný na pryskyřici

Do 10 ml hruškovité baňky byla přidána kyselina 2-(3-indolyl)-4-chinolinkarboxylové (0,2 mmol), 104,0 mg PyBOP® (0,2 mmol), 1,0 ml DMF a 44 μΐ N-metylmorfolinu (0,4 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu 10 min. a poté přidána do 3 ml plastové zkumavky vybavené fřitou s 100 mg Wangovy nebo Rinkovy pryskyřice (0,08 mmol) a cca 1 mg DMAP (0,001 mmol). Reakční směs pak byla přes noc míchána orbitální třepačkou při pokojové teplotě. Rozpouštědlo bylo odstraněno filtrací a pryskyřice postupně proplachována DMF (3x3 ml), MeOH (3x3 ml) a DCM (3x3 ml) a vysušena ve vakuu, čímž byl získán 2-(3-indolyl)chinolin-4-karboxylát nebo -karboxamid vázaný na pryskyřici.

Příklad 8

2-(3-indolyl)chinolin-4-aminoalkylkarboxamid vázaný na pryskyřici

Do 10 ml hruškovité baňky byla přidána kyselina 2-(3-indolyl)-4-chinolinkarboxylové (0,088 mmol), 46,0 mg PyBOP® (0,088 mmol), 1,0 ml DMF a 19 μΐ N-metylmorfolinu (0,176 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu 10 min. a poté přidána do 3 ml plastové zkumavky vybavené fritou s 50 mg pryskyřice (0,035 mmol) pokryté diaminem a cca 1 mg DMAP (0,001 mmol). Reakční směs pak byla přes noc míchána orbitální třepačkou při pokojové teplotě. Rozpouštědlo bylo odstraněno filtrací a pryskyřice postupně proplachována DMF (3x3 ml), MeOH (3x3 ml) a DCM (3x3 ml) a vysušena ve vakuu, čímž byl získán 2-(3-indolyl)chinolin-4-aminoalkylkarboxamid vázaný na pryskyřici.

Příklad 9

• * <

. · : ::.:. .

ι

2-(3-indolyl)chinolin-4-aminoalkylkarboxamid

Do 3 ml plastové zkumavky vybavené fritou s 50 mg 2-(3-indolyl)chinolin-4karboxamidu (0,035 mmol) vázaného na pryskyřici byl přidán 1 ml 50% směsi TFA a DCM. Reakční směs pak byla míchána orbitální třepačkou po dobu 30 minut. Směs byla přefiltrována a pryskyřice proplachována DCM (3x3 ml). Organické roztoky byly smíchány a odpařeny v proudu N₂. Pevný zbytek byl lyofilizován, čímž byl získán 2-(3indolyl)chinolin-4-aminoalkylkarboxamid (výtěžnost 80-100%).

Příklad 10

Kyselina nebo amid 2-(3-indolyl)chinolin-4-karboxylová

Do 3 ml plastové zkumavky vybavené fritou s 50 mg 2-(3-indolyl)chinolin-4karboxylátu (0,035 mmol) vázaného na pryskyřici byl přidán 1 ml 50% směsi TFA a DCM. Reakční směs pak byla míchána orbitální třepačkou po dobu 30 minut. Směs byla přefiltrována a pryskyřice proplachována DCM (3x3 ml). Organické roztoky byly smíchány a odpařeny v proudu N₂. Pevný zbytek byl lyofilizován, čímž byla získána kyselina 2-(3indolyl)chinolin-4-karboxylová nebo odpovídající amid (výtěžnost 80-100%).

Příklad 11

2-(3-indolyl)chinolin-4-aminoalkylkarboxamid vázaný na pryskyřici substituovaný propargylaminoalkinylovou skupinou

Do 3 ml plastové zkumavky vybavené fritou s 50 mg 2-(3-indolyl)-(5,6,7 nebo 8)jodochinolin-4-aminoalkylkarboxamidu (0,035 mmol) vázaného na pryskyřici bylo přidáno 6,5 mg paládium(II)acetátu (0,028 mmol), 0,3 mg jodidu měďnatého (1,8 mmol), 11 mg trifenylfosfinu (0,042 mmol), 1 ml THF, 25 ml propargylbromidu (0,28 mmol) a aminu (0,7 mmol). Reakční směs pak byla míchána orbitální třepačkou po dobu 12 hodin. Reakční směs byla přefiltrována a pryskyřice proplachována THF (3x3 ml), DMF (3x3 ml), MeOH (3x3 ml), DCM (3x3 ml) a vysušena ve vakuu, čímž byl získán 2-(3-indoly l)chinolin-4aminoalkylkarboxamid vázaný na pryskyřici substituovaný propargylaminoalkinylovou skupinou.

Příklad 12

2-(3-indolyl)chinolin-4-aminoalkylkarboxamid vázaný na pryskyřici substituovaný arylovou skupinou

Do 3 ml plastové zkumavky vybavené fritou s 50 mg 2-(3-indolyl)-(5,6,7 nebo 8)bromchinolin-4-aminoalkylkarboxamidu (0,035 mmol) vázaného na pryskyřici byla přidána kyselina arylborová (0,35 mmol), 4,3 mg paládiumtetrakistrifenylfosfínu (3,5 pmol), 1,0 ml DMF a 104 ml trietylaminu (0,75 mmol). Reakční směs pak byla míchána orbitální třepačkou po dobu 12 hodin ve Fischerově topném bloku při 60°C. Reakční směs byla přefiltrována a pryskyřice proplachována DMF (3x3 ml), MeOH (3x3 ml), DCM (3x3 ml) a vysušena ve vakuu, čímž byl získán 2-(3-indolyl)chinolin-4-aminoalkylkarboxamid vázaný na pryskyřici substituovaný arylovou skupinou.

Příklad 13

2-(3-N-metylindolyl)chinolin-4-karboxylát vázaný na pryskyřici

Do 3 ml plastové zkumavky vybavené fritou s 500 mg 2-(3-indolyl)chinolin-4karboxylátu (0,35 mmol) vázaného na pryskyřici bylo přidáno 342 mg céziumkarbonátu (1,1 mmol), 3 ml DMF a 440 μΐ metyljodidu (7,0 mmol). Reakční směs pak byla míchána orbitální třepačkou po dobu 4 hodin. Pryskyřice byla přefiltrována a proplachována DMF (3x3 ml), H2O (3x3 ml), MeOH (3x3 ml) a DCM (3x3 ml) a vysušena ve vakuu. Proces byl znovu zopakován, čímž byl získán 2-(3-N-metylindolyl)chinolin-4-karboxylát vázaný na pryskyřici.

β · • »

Chinolin-N-oxid _λ

Do 100 ml kulové baňky obsahující roztok chinolinu (12,2 mmol) v 50 ml DCM bylo přidáno 5,3 g m-CPBA (30,6 mmol). Reakční směs pak byla míchána po dobu 24 hodin. Reakční směs byla dále rozředěna DCM (100 ml), propláchnuta 5% NaOH (2 x 100 ml), vysušena (MgSO4), přefiltrována a zahuštěna ve vakuu, čímž byl získán chinolin-N-oxid (výtěžnost 90-95%).

Příklad 15

2-(3-indolyl)chinolin

K roztoku chinolin-N-oxidu (0,5 mmol) ve 2 ml DCM při 0°C v 3 ml plastové zkumavce s fritou bylo přidáno 58 μΐ benzoylchloridu (0,5 mmol). Reakční směs pak byla míchána po dobu 15 minut při 0°C a poté byl přidán indol (0,5 mmol). Reakční směs byla zahřáta na 20°C a míchána po další 4 hodiny. Pevná sraženina byla odfiltrována a vymyta DCM (3x2 ml), čímž byl získán pevný 2-(3-indolyl)chinolin (výtěžnost 6-100%).

Příklad 16

2-(3 -N-metylindolyl)chinolin

Do zkumavky 10 x 130 mm obsahující 2-(3-indolyl)chinolin (0,1 mmol) v 1 ml DMF bylo přidáno 130 mg céziumkarbonátu (0,4 mmol) a 12 μΐ metyljodidu (0,2 mmol). Reakční směs pak byla míchána Orbitální třepačkou ve Fischerově topném bloku po dobu 12 hodin při 40°C. Poté byla reakční směs přefiltrována a organická vrstva zředěna DCM (4 ml) a vymyta vodou (1x5 ml). Organické rozpustidlo bylo odpařeno v proudu dusíku a pevný zbytek lyofilizován, čímž byl získán pevný 2-(3-metylindolyl)chinolin (výtěžnost 95-100%).

♦ · · » • · · · « • · · · • · » ť>

Příklad 17

2-(3-indolyl)chinolin-4-aminoalkylkarboxamid substituovaný N-acylovou skupinou

Do 9 ml zkumavky obsahující 2-(3-indolyl)chinolin-4-aminoalkylkarboxamid (0,1 mmol) ve 2 ml EtOAc a 2 ml nasyceného NaHCOj bylo přidáno 300 μΐ roztoku chloridu kyseliny nebo chloroformátu (0,3 mmol) v 0,3 ml DCM. Reakční směs pak byla míchána orbitální třepačkou po dobu 4 hodin. Po oddělení vrstev byla povrchová organická vrstva odstraněna pipetou a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, čímž byl získán 2-(3indolyl)chinolin-4-aminoalkylkarboxamid substituovaný N-acylovou skupinou (výtěžnost 60

Příklad 18

2-(3-indolyl)chinolin-4-aminoalkylkarboxamid substituovaný N-alkylsulfonylovou skupinou

Do 9 ml zkumavky obsahující 2-(3-indolyl)chinolin-4-aminoalkylkarboxamid (0,1 mmol) ve 2 ml EtOAc a 2 ml nasyceného NaHCO3 bylo přidáno 300 μΐ roztoku alkylsulfonylchloridu (0,3 mmol) v 0,3 ml DCM. Reakční směs pak byla míchána orbitální třepačkou po dobu 4 hodin. Po oddělení vrstev byla povrchová organická vrstva odstraněna pipetou. K organickému roztoku bylo přidáno cca 60 mg aminometylové pryskyřice a směs byla míchána orbitální třepačkou po dobu 1 hodiny. Směs byla přefiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, čímž byl získán 2-(3-indolyl)chinolin-4aminoalkylkarboxamid substituovaný N-acylovou skupinou (výtěžnost 60-80%).

Příklad 19

2-(3-indolyl)chinolin-4-aminoalkylkarboxamid substituovaný N-alkylmočovinovou skupinou

Do 9 ml zkumavky obsahující 2-(3-indolyl)chinolin-4-aminoalkylkarboxamid (0,1 mmol) ve 2 ml THF bylo přidáno 300 μΐ roztoku alkylizokyanátu (0,3 mmol) v 0,3 ml THF. Reakční směs pak byla míchána orbitální třepačkou po dobu 4 hodin. K reakční směsi bylo přidáno cca 50 mg aminometylové pryskyřice a směs byla míchána orbitální třepačkou po dobu 1 hodiny. Směs byla přefiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, čímž byl získán 2-(3-indoly I)chinolin-4-aminoalkylkarboxamid substituovaný N-alkylmočovinovou skupinou (výtěžnost 60-80%).

Příklad 20

Aminokyselina s aminoterminálem vázaná na pryskyřici

Do 10 ml hruškovité baňky byla přidána aminokyselina (0,4 mmol) s chránící Fmoc skupinou, 250 mg PyBOP® (0,4 mmol), 2,0 ml DMF a 81 μΐ N-metylmorfolinu (0,8 mmol). Reakční směs pak byla míchána po dobu 10 minut a přidána do 3 ml plastové zkumavky vybavené fritou s obsahem 50 mg Rinkovy nebo Wangovy pryskyřice (0,08 mmol) a cca 1 mg DMAP (0,001 mmol). Reakční směs pak byla míchána přes noc orbitální třepačkou při pokojové teplotě. Rozpouštědlo pak bylo odstraněno filtrací a pryskyřice proplachována postupně DMF (3x3 ml), MeOH (3x3 ml) a DCM (3x3 ml), a vysušena ve vakuu, čímž byla získána aminokyselina (0,4 mmol) s chránící Fmoc skupinou vázaná na pryskyřici. Pryskyřice pak byla suspendována ve 2 ml 30% roztoku piperidinu v DCM. Pryskyřice pak byla vyfiltrována a promyta DCM (3x3 ml), čímž byla získána aminokyselina s aminoterminálem vázaná na pryskyřici (výtěžnost 60-80%).

Příklad 21

Kyselina 2-(3-indolyl)chinolin-4-aminová vázaná na pryskyřici

Do 10 ml hruškovité baňky byla přidána kyselina 2-(3-indolyl)chinolinkarboxylová (0,088 mmol), 46 mg PyBOP® (0,088 mmol), 1,0 ml DMF a 19 μΐ N-metylmorfolinu (0,176 mmol). Reakční směs pak byla míchána po dobu 10 minut a přidána do 3 ml plastové zkumavky vybavené fřitou s obsahem 50 mg aminokyseliny s aminoterminálem vázané na pryskyřici (0,035 mmol) a cca 1 mg DMAP (0,001 mmol). Reakční směs pak byla míchána přes noc orbitální třepačkou při pokojové teplotě. Rozpouštědlo pak bylo odstraněno filtrací a pryskyřice proplachována postupně DMF (3x3 ml), MeOH (3x3 ml) a DCM (3x3 ml), a vysušena ve vakuu, čímž byla získána kyselina 2-(3-indolyl)chinolin-4-aminová vázaná na pryskyřici.

Příklad 22

Kyselina 2-(3-indolyl)chinolin-4-aminová

Do 3 ml plastové zkumavky vybavené fřitou s obsahem 50 mg kyseliny 2-(3indolyI)chinolin-4-aminová (0,035 mmol) vázané na pryskyřici byl přidán 1 ml 50% směsi TFA a DCM. Reakční směs pak byla míchána orbitální třepačkou po dobu 30 minut. Směs byla přefiltrována a pryskyřice propláchnuta DCM (3x3 ml). Organické složky byly promíchány a odpařeny v proudu N₂. Pevný zbytek byl lyofilizován, čímž byla získána kyselina 2-(3-indolyl)chinolin-4-aminová (výtěžnost 80-100%).

• · ·

Β · · » · ·

Β · ♦ ** » · • « · · · · • · · • · · · · • · · · ·

Příklad 23

Metyl-2-(3-indolyl)-4-chinolinkarboxylát

Do 10 ml hruškovité baňky byla přidána kyselina 2-(3-indolyl)-4-chinolinkarboxylová (1 mmol) a 2 ml acetonitrilu a poté roztok diazometanu (5 mmol) ve 2 ml éteru. Reakční směs pak byla míchána po dobu 1 hodiny a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu, čímž byl získán metyl-2-(3-indolyl)-4-chinolinkarboxylát (výtěžnost 80-100%).

Příklad 24

4-(aminoalkyl)-2-(3-indolyl)chinolin vázaný na pryskyřici

Do 3 ml plastové zkumavky vybavené fritou s obsahem 50 mg 4-aminoalkylkarboxamidu (0,035 mmol) s aminoterminálem vázaného na pryskyřici byl přidán roztok 1 ml a 1,0 M boranu v THF (1 mmol). Reakční směs pak byla míchána orbitální třepačkou po dobu 1 hodiny při teplotě 50°C. Reakční směs byla ochlazena a byl k ní pomalu přidán metanol. Směs byla přefiltrována a pryskyřice propláchnuta MeOH (3x3 ml) a DCM (3x3 ml). K pryskyřici byly přidány 2 ml roztoku 0,6 M DBU ve směsi 9:1 DMF a MeOH. Reakční směs byla promíchávána orbitální třepačkou po dobu 2 hodin při teplotě 20°C. Směs byla přefiltrována a pryskyřice propláchnuta DMF (3x3 ml), MeOH (3x3 ml) a DCM (3x3 ml) a vysušena ve vakuu, čímž byl získán 4-(aminoalky 1)-2-(3-indolyl)chinolin vázaný na pryskyřici.

Příklad 25

Syntéza sloučeniny 154

1/MeOH. HCI, rSflux · ’· *··

2n-BOOanhydride. DMAP. ET,N. CH.CU 3/LiAIH „THF.2h.RT

4/ PPhj. iodine. tmkJazole, THF

Schéma příkladu 25

2: Roztok kyseliny 4-(aminometyl)benzoové (1 g, 6,6 mmol) v metanolu (20 ml) nasycený Hel byl ohříván v refluxu přes noc. Roztok byl zahuštěn, zředěn 15 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a poté extrahován dichlórmetanem (3 x 50 ml). Smíšené organické složky byly vysušeny síranem hořečnatým, vyfiltrovány a zahuštěny ve vakuu, čímž bylo získáno 622 mg žlutého oleje. Tento olej byl rozpuštěn v dichlórmetanu (10 ml).

K tomuto roztoku byl pak přidán trietylamin (532,6 mg) a di-t-butyldikarbonát (4,88 ml, 1 M roztok v THF). Reakční směs byla míchána pod N₂ po dobu 1 hodiny. Poté byl ke směsi přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a směs byla extrahována dichlórmetanem (3 x 50 ml). Smíchané organické složky byly vysušeny síranem hořečnatým, přefiltrovány a zahuštěny ve vakuu, čímž byl získán 1 g bílého prášku. Tento bílý prášek (750 mg, 4,54 mmol) byl rozpuštěn v THF (20 ml) a roztok ochlazen na 0°C pod N₂. Dále byl přidán tetrahydrohlinitan lithný (258 mg) a po dvou hodinách nasycený vodný roztok hydrouhličitanu sodného (15 ml) a 1 N hydroxid sodný (2 ml). Směs byla extrahována etylacetátem (3x15 ml) a smíšené organické složky byly vysušeny síranem hořečnatým, filtrovány a zahuštěny ve vakuu, čímž bylo získáno 600 mg pevné bílé látky. Alkohol (400 mg, 1,64 mmol) byl rozpuštěn v THF (20 ml) a roztok byl ochlazen na 0°C pod N2..K roztoku byl pomalu přidán trifenylfosfín (856 mg, 2,26 mmol), imidazol (220 mg, 2,26 mmol) a jód (827,4 mg, 2,26 mmol). Výsledná směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla přefiltrována a filtrát byl zahuštěn. Zbytky byly vyčištěny chromatografií na silikagelu (EtAOc-hexan, 1:4), čímž byla získána pevná bílá látka (300 mg).

4: Kyselina karboxylová 3 (400 mg, 0,749 mmol) byla rozpuštěna v THF (10 ml) a poté byl přidán tetrahydrohlinitan lithný (85,27 mg, 2,247 mmol). Výsledná suspenze byla přes noc ohřívána refluxem pod dusíkem. Dále byl přidán nasycený vodný roztok hydrouhličitanu sodného (20 ml) a výsledná směs byla extrahována dichlórmetanem (3 x 50 ml). Smíšené organické složky byly vysušeny síranem hořečnatým, filtrovány a zahuštěny ve vakuu.

Surový zbytek (240 mg, 0,57 mmol) byl rozpuštěn v dichlórmetanu (5 ml) a roztok byl ochlazen na 0°C pod N2. K roztoku byl přidán 2,6-lutidin (183,24 mg, 1,71 mmol) a tercbutyldimetylsilyltrifluormetansulfonát (452,02 mg) a směs byla míchána po dobu 2 hodin.

Byl přidán nasycený roztok hydrouhličitanu sodného (20 ml) a směs byla míchána 30 minut při pokojové teplotě. Reakční směs byla extrahována dichlórmetanem (3 x 50 ml) a smíšené organické složky byly vysušeny síranem hořečnatým, přefiltrovány a zahuštěny ve vakuu. Surový materiál byl rozpuštěn v dichlórmetanu (3 ml) a ochlazen na 0°C pod N2. K roztoku byly přidány DMAP (7 mg, 0,057 mmol) a di-terc-butylkarbonát (0,74 ml, 0,741 mmol, 1 M v THF). Po míchání v délce 30 minut byl přidán nasycený vodný roztok hydrouhličitanu sodného (10 ml), a výsledná směs byla extrahována dichlórmetanem (3 x 30 ml). Smíšené organické složky byly vysušeny síranem hořečnatým, přefiltrovány a zahuštěny ve vakuu. Surový materiál byl rozpuštěn v THF (5 ml) a byl k němu přidán tetrabutylamoniumfluorid (0,684 ml, 1 M v tetrahydrofuranu). Po jedné hodině v pokojové teplotě byla reakční směs zahuštěna ve vakuu. Byl přidán nasycený vodný roztok hydrouhličitanu sodného (10 ml) a směs byla extrahována dichlórmetanem (3x30 ml). Smíšené organické složky byly vysušeny síranem hořečnatým, přefiltrovány a zahuštěny ve vakuu. Surový materiál byl vyčištěn chromatografií na silikagelu (EtAOc-hexan, 19:1), čímž byla získána žádaná sloučenina (130 mg).

Výtěžnost: 44%

MS: 520,90,420,90,404.

• ·«· · · · · · · · · · • ······· · «·· ·· · • · · · · · ··«· ♦ · · ····· » · ··

5: Sloučenina 4 (120 mg, 0,23 mmol) byla rozpuštěna v bezvodém dimetylformamidu (1 ml) a poté byl přidán hydrid sodný (12 mg, 0,299 mmol, 60% disperze). Reakční směs byla ohřívána po dobu 1 hodiny při 80°C. Dále byl přidán nasycený vodný roztok hydrouhličitanu sodného (10 ml) a výsledná směs byla extrahována dichlórmetanem (3 x 30 ml). Smíšené organické složky byly vysušeny síranem hořečnatým, filtrovány a zahuštěny ve vakuu, čímž byla získána sloučenina 5 (140 mg).

Výtěžnost: 82%

MS: 741,74

6: Sloučenina 5 (140 mg, 0,19 mmol) byla rozpuštěna v dichlórmetanu (5 ml) a poté byla přidána 30% kyselina trifluoroctová. Výsledný roztok byl míchán při pokojové teplotě po dobu 45 minut. Reakční směs byla zahuštěna ve vakuu a zbytek byl smíchán s nasyceným vodným roztokem hydrouhličitanu sodného (5 ml) a výsledná směs byla extrahována dichlórmetanem (3x30 ml). Smíšené organické složky byly vysušeny síranem hořečnatým, filtrovány a zahuštěny ve vakuu, čímž byla získána sloučenina 6 (80 mg).

Výtěžnost: 78%

MS: 541,83

Příklad 26

Syntéza sloučeniny 48

Kyselina karboxylová (500 mg, 1,336 mmol) byla rozpuštěna v dimetylformamidu (3 ml). Dále byly přidány PyBop (852 mg, 1,63 mmol) a N-metylmorfolin (164 mg, 1,63 mmol) a směs byla 30 minut míchána. Dále byl přidán p-anisidin (200 mg, 1,63 mmol) a směs byla míchána přes noc. Po kapkách byla k reakční směsi přidávána voda (30 ml) a vytvořila se sraženina. Reakční směs byla filtrována a získaná pevná látka byla vysušena ve vakuu, čímž • ·* byla získána sloučenina 48 (350 mg). Výtěžnost: 54%

MS: 470

Příklad 27

Syntéza sloučeniny 87

Kyselina 2-hydroxychinolin-4-karboxylová (5 mmol) vázaná na pryskyřici byla suspendována v dichlórmetanu (150 ml), byl přidán pyridin (8,4 g, 100 mmol) a roztok byl ochlazen na 0°C. Poté byl po kapkách přidáván anhydrid trifluormetansulfonátu (14,1 g, 50 mmol) a suspenze byla 1 hodinu protřepávána. Směs byla přefiltrována a pryskyřice potom byla vyprána dichlormetanem, THF a metanolem. Pryskyřice (0,059 mmol) byla suspendována v THF (10 ml) a pak do této suspenze byly postupně přidávány kyselina 2-naftalenboritá (30,44 mg, 0,177 mmol), 2 M vodný roztok uhličitanu sodného (18,76 μΐ, 0,177 mmol) a tetrakis(trífenylfosfín)paladium(0) (10 mg, 0,008 mmol). Směs byla přes noc protřepávána při teplotě 60°C. Suspenze byla přefiltrována, vyprána v THF, dichlórmetanu a metanolu. Pryskyřice byla suspendována v dichlórmetanu (5 ml). Byl přidán 30% TFA a suspenze byla protřepávána po dobu 30 minut. Suspenze byla přefiltrována, pryskyřice propláchnuta dichlormetanem a směs organických složek zahuštěna ve vakuu, čímž byla získána pevná oranžová látka (20 mg).

Výtěžnost: 83%

MS: 418,3 • · » ··«·· ·* ··

Příklad 28

Syntéza sloučeniny 92

Amin (25 mg, 0,058 mmol) byl rozpuštěn v chloroformu (5 ml), poté byl přidán 37% formaldehyd (18,46 μΐ, 0,24 mmol) a kyselina mravenčí (8,44 μΐ, 0,24 mmol). Směs byla ohřívána refluxem po dobu 6 hodin a poté ochlazena na pokojovou teplotu. Byl přidán nasycený vodný roztok hydrouhličitanu sodného (5 ml) a směs byla extrahována dichlórmetanem (3x15 ml). Smíšené organické složky byly vysušeny síranem hořečnatým, přefiltrovány a zahuštěny ve vakuu. Ke zbytku byl přidán metanol (4 ml), čímž byl získán béžový prášek (15 mg).

Výtěžnost: 50%

MS: 514

Příklad 29

Syntéza sloučeniny 91

• · · ·«···· · · ·· • 9 · 9 9 · 9 9 9 · • 9 9 9 · 9 9 9 9 · · 9 « • 99999*· · ··· ·· «

9 9 · · · 9 9 9 9 • 9 9 99999 9 · 9«

Amin (30 mg, 0,06 mmol) byl suspendován v metanolu (5 ml), poté byla přidána 1 kapka koncentrované HCl, čímž byl dodán rozpustný amoniový ion. Byl přidán Adamův katalyzátor (5 mg, PtO₂) a směs byla protřásána přes noc ve vodíkové atmosféře (tlak 2 tory). Reakční směs byla přefiltrována a filtrát zahuštěn ve vakuu, čímž byl získán 2-(5-bromo-3indolyl)tetrahydroxychinolin (20 mg).

Výtěžnost: 81%

MS: 411,17

Příklad 30

Syntéza sloučeniny 267

Směs 6-chlor-2-[6-fluor-3-indolyl]chinolinu (29,6 mg) připraveného podle předchozího postupu a hydridu sodného (4 mg) v dimetylacetamidu (2 ml) byla zahřívána na 60°C v inertní atmosféře (argon) po dobu 30 minut. Dále byl přidán N-(4-brombutyl)ftalimid (29,6 mg) a zahřívání na 60°C pokračovalo dalších 24 hodin. Reakční směs byla nechána, aby zchladla na pokojovou teplotu a poté byla ochlazena vodou. Směs byla několikrát extrahována dichlórmetanem. Extrahované organické složky byly smíchány, propláchnuty solankou, vysušeny bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovány a zahuštěny, čímž byl získán žlutý olej. Tento olej byl vyčištěn rotační chromatografií na silikagelu s vymýváním hexanem a etylacetátem (70:30), čímž bylo získáno 10 mg sloučeniny 267 ve formě žlutohnědé pevné látky. ^]H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,75-1,81 (m, 2H), 1,90-1,98 (m, 2H), 3,74 (t, 2H, J-6,6 Hz), 4,21 (t, 2H, J=6,6 Hz), 7,06 (d, 2H, J=9,3 Hz), 7,61 (dd, lh, Ji=8,9 Hz, J₂=2,7 Hz), 7,698,06 (m, 9H), 8,73 (dd, 1H, Ji=8,7 Hz, J₂=5,7 Hz).

Příklad 31

Určení hodnot MIC

Zásobní roztoky sloučenin jsou připraveny s koncentrací 10 mg/ml. Tyto roztoky se pak rozředí 1:4 tak, že výsledná koncentrace je 2,5 mg/ml. Sloučeniny se potom dále postupně ředí 1:2 celkem 6x, takže dosažené oncentrace jsou 2,5,1,25, 0,625, 0,3125,0,156, 0,078 a 0,039 mg/ml. S každou testovanou sloučeninou je k dispozici i kontrolní vzorek s nulovým obsahem sloučeniny. Všechna ředění se provádějí v DMSO (dimetylsulfoxidu?).

Všechny prohlubně 96místné mikrotitrační destičky jsou naplněny 100 μΐ živné půdy BHI (Brain-Heartova infuze). Sloupce destičky jsou označeny 1-12, řádky A-H. Každý. sloupec prohlubní se použije k testování jedné řady zředěných sloučenin. Do každé prohlubně se 100 μΐ živné půdy BHI se zavede 1 μΐ zředěné sloučeniny, čímž se docílí zředění 1:100. To vede ke konečným ředěním v řadě 25,12,5, 6,25,3,125,1,56,0,78, 0,39 a 0 pg/ml.

Zkušební organismy: Sterilní 15 ml zkumavka je naplněna 3 ml živné půdy BHI. Poté se do zkumavky inokulují 2-3 kolonie zkušebních organismů.Zkumavka se poté uchovává při 37°C v nádobě s atmosférou CO₂ (cca 7%). Organismy se nechají rozmnožit na úroveň 0,5 o

McFarlandova standardu (10 buněk/ml). Organismy se poté naočkují do každé prohlubně mikrotitrační destičky, která obsahuje zředěnou sloučeninu, která se testuje na MIC. Objem očkování je 1 μΐ, což reprezentuje 10⁵ až 10⁶ buněk/ml.

Po inokulaci se destičky přikryjí a uchovávají při teplotě 37°C v atmosféře s obsahem cca 7-10% CO₂ přes noc (asi 16 hodin). Potom se na destičkách hodnotí růst organismů, prohlubně s nejnižší koncentrací léku a nulovým růstem určují hodnotu MIC.

Příklad 32

Tabulky hodnot MIC (pg/ml) uvedených sloučenin

7 73

WO 98/57931

PCT/US98/12762

-74Cmpd. # STRUCTURE

MRSA VREF S. pneu

WO 98/57931

-75• · · · : : : ^: PCT/US98/12762

WO 98/57931 • · • ·

PCT/US98/12762

WO 98/57931 •« · • · « · · • · · · · · • ······· · • · · ·· • · » · · • · '< · · · · • · · · · ·

PCT/US98/12762

1 40	γΧΓ^	1 > ’ 1	25	1 > 1 l	25	1 i i i
1 - í	σ Ač	<	25	<! i j	₂₅	Γ j i 1 1
i 42	4	>	25	<	25
⁴³ i i	4	<	25	<	!\| 25 ! ! i i '
44 •	I	<	25	<	25
45	A	>	25	>	25
46	°4	<	25 !	<	> 1 1 1 25 ! ’ • i i
47	°γ\>	1 <	i : 25 i ! 1	<	25	i	____ 7 »
48	<r i “V	< t	í i ⁷ i	« > i	í 25 1	i < 1
	p	1 1	i				i
49	s	1 < \|	i 7 1	<	7	i	1 1
50	A	r 1 i< 1	; 7	1 < t	j ²⁵	i í	i
51		< 1	i 7 i i	; < i 1	7 í i
52	r-G i^íÁp	<	^; 25	i 1 : < i	i i 25 1 1		i 1 1 1 1 í

WO 98/57931

PCT/US98/12762 · · • · · · • · · · · · · • · · • · · ·« ··» · • · · • · » · · • * • · • · · · ·

WO 98/57931

PCT/US98/12762 « * ····

• 9 • · · · « $

WO 98/57931 • · * » · ·«« ♦ · · · ·

99999«· · · • 9 • ♦ · <

• · · » • 9 9 »

9 9 9

PCT/US98/12762 · 9 · to · 9

79		>	25	1 i > = 1 1	1 25 ! i 1	1 i
80	i °^· i	<	25	i i <	25	1 1 1
81	: Xt' i	>	25	1 *	25
82	i “1	>	25	> í i	25
83	! ίΆ>	>	25	1 i ¹ ί > 1 1 1	25
84	i γ/Γ'	<	7	1 1 > <	25
⁸⁵	i ic\cf	*	7	! 1 1 < 1 1 i	25
86	I **	> 1	1 1 1 ²⁵ t 1	! > J 1 1	25		_
87		1 ) ! < i i	25 t i 1 1	i <	25	1 i I 1 i i l -
88	íf I ! I ί I I	1 1 ! i > 1	- í 1 1	i i > í í	25 t t
89	í z :==AP ' β	<	25 1 1	( >	25	1	1 1 I 1
JO	v- 1	< i	: 25	< 1	7	r 1 ’ í ; 1 [ 1
91	• ^í^\p	. >	1 : 25 1	• >	i ²⁵ 1	i 1 ί i i » i I

WO 98/57931 •· « »44444 4 4 • · 4 4 4 4 4 · • ··· · 4 4 4 4 · 4 • ···«··· · w 4 · ·

PCT/US98/12762

4 44444 · 4 «4

WO 98/57931

PCT/US98/12762

WO 98/57931

A A A ·· ···· A A

AAA AAA A · A A

A · · f · · A A A A AA ·

A A A A A A · A A · A A » · A

PCT/US98/12762

AA A AAAA· AA AA

• ·

WO 98/57931 • · ···· *· ·· > · · · · · ·»·· · · · · • · · · · · ·

PCT/US98/12762

WO 98/57931

....... . ..: :: : pct/us98/i2762 ·· ·· · ···· • * · ·· · · · ·· 0«

• · · · ·

WO 98/57931 * · · » · · » · · · » · · · · ·

PCT/US98/12762

WO 98/57931

PCT/US98/12762

WO 98/57931 • · « · · · · · • ···· · · · • · · ··· · · • · · ♦ · · • · · · · · ·

PCTZUS98/12762

9 9·

WO 98/57931 • 99 · * • · · 9 · ♦ ♦«·· • ··· · · · 9 9 · · · · « ······· · · · · 9 · · ··· ·· · 9 · · · • · · »9 999 9 9 9 ·

PCT/US98/12762

φ · φ · · φ φ ·

W098/57931 · :···..: :: :

ΦΦΦ ΦΦ φ ΦΦΦΦ • · φ φ φ «φ < ΦΦ φ·

-92PCT/US98/12762

« · ···· tt

WO 98/57931 í li.:. , í i*·’..: *.

··· · · · · · ·· · ···<· · ·

-93PCT/US98/12762

Λ · · ·« « « * ····

WO 98/57931 • · 9 « • · · · » V • · · » · • · · ·

PCT/US98/12762

WO 98/57931 • * · · · · • · · · · « • · · » · ···· v ·····?· · • i » ·♦>»·» • ·

PCT/US98/12762

WO 98/57931 • « · · » 44« 4 4444 4 • ,44444 * 4 C · * 4 • Π4 4# 4 444 «4 « 44«·· 44 44

PCT/US98/12762

WO 98/57931 • · · · • ·

• · 9

WO 98/57931

PCT/US98/12762

* >

WO 98/57931 ·«· *····« · · « · «·· · · · « · · * • «·· · · · · · · ·« · • ······· · ··· · · · • · · · · · ·»·· • · 9 ··««· · 9 · ·

PCT/US98/12762

- 100-

• · · : : : PCT/US98/12762

WO 98/57931

-101 -

WO 98/57931

361

• · • · • · · • · · * · • · • · · · • · · · ·

-102! Γ : > 25 • ·

I · · » · · ► · · » · · • · · I >: 25

PCT/US98/12762

362 /- β' ! > I 25 •fi

A ί !

> i 25

363	'XXL	Λ cP	-, <	7	<	7	! < : ; »	7
							, i , I i
364			< i	7 _	<	25	! < i i . í i I I i ;	7

365 ! <

366

i > i 25 i > · 25

i

368

367 '

i> í 25 ⁵

-l·-

PCT/US98/12762

WO 98/57931

374

375

376

377

378

379

380

381

382

383

384

-103-

385

386

PCT/US98/12762 ·· · ·· · · ·· «·· · · · ·Α

WO98/57931 i :

-104-

• « • · • · · ·

PCT/US98/12762

WO 98/57931 • · · · · · • ··· · · · · · • ······· ·

-105-

• « · «4 ♦ · · · • ·

WO 98/57931

PCT/US98/12762

WO 98/57931 • ·

PCT/US98/12762

- 107-

WO 98/57931

PCT/US98/12762

108

WO 98/57931

:.:. . : :···. .::: : pct/us98/i2762 • · · · · · · · ♦ ·· · · · ·· ··

-109-

PCT/US98/12762

WO 98/57931

- 110-

« φ

WO 98/57931 :

• · ···«·· · · ·· :’···..: :: : pct/us98/i2762 • « ·· · ···· • · ····· · · * *

-111 -

Příklad 33

Tento příklad demonstruje malou jedovatost antibakteriálních sloučenin podle předmětu vynálezu zkoušenou in vivo na myších. Byly připraveny roztoky sloučenin o koncentraci 10% ve vodném roztoku hydroxypropyl-P-cyklodextrinu ve 0,9% fyziologickém roztoku. Intraperitoneálními injekcemi byly podávány dávky 40 mg/kg nebo 120 mg/kg každé sloučeniny myším (5 myší / sloučeninu / dávku). Myši byly pozorovány 7 dní.

Sloučenina č.	Dávka (mg/kg)	Přežití myší po 7 dnech (%)
193	40	100
193	120	100
316	40	80
316	120	0
420	40	100
420	120	100
379	40	40
379	120	0
419	40	40
419	120	0
417	40	100
417	120	100
380	40	100
380	120	0
418	40	100
418	120	0
307	40	100
307	120	100
447	40	100

112 • ♦ ·» • · <* · • » a · · · • a · • · · ·· ·«·· .· ·· • · · · - · * • *··» « « _V j • · aaa ·· · • · · · · · · • · ··· ·· řř

447	120	80
461	40	100
461	120	100
474	40	100
474	120	100
342	40	100
342	120	100
107	40	100
107	120	0
359	40	100
359	120	100

Příklad 34

Tento příklad demonstruje in vivo účinnost antibakteriální sloučeniny podle předmětu vynálezu při léčbě infekce způsobené proti methicilinu odolným bacilem Staphylococcus aureus. Byl použit model intraperitoneální (ip) infekce myši, který je v oboru dobře znám. Skupina 10 myších samic (5 testovacích a 5 kontrolních) byla naočkována uvedeným bacilem. Jednu hodinu po naočkování dostalo 5 zvířat interperitoneální injekci 40 mg/kg sloučeniny 61 ve formě roztoku 7 mg/ml v 10% vodném roztoku hydroxypropyl-P-cyklodextrinu v 0,9% fyziologickém roztoku. Po 24 hodinách byla naživu všechna zvířata, která dostala injekci sloučeniny 61, zatímco 4 z neléčených zvířat pošla. Po sedmi dnech byla 4 z léčených zvířat stále naživu.

Všechny prameny uvedené v tomto dokumentu jsou zde uvedeny jako referenční.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

L) Sloučenina popsaná obecným vzorcem 1:

R1

R4

R2

R5 kde

A i B nezávisle na sobě jsou kondenzovaná jádra vybraná ze skupiny monocyklických nebo polycyklických cykloalkylů, cykloalkenylů, arylů a heterocyklických jader, kde uvedená jádra obsahují 4 až 8 atomů v kruhové struktuře,

X jsou CR, N, N(O), P nebo As,

Y je CR₂, NR, O, PR, S, AsR nebo Se,

R, Rj, R₂ a R₃ jsou kdekoliv nezávisle na sobě vodík, halogen, alkyl, alkenyl, alkinyl, hydroxyl, alkoxyl, siloxy, amino, nitro, sulfhydryl, alkylthio, imin, amid, fosforyl, fosfonát, fosfín, karbonyl, karboxyl, karboxamid, anhydrid, silyl, thioalkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, selenoalkyl, keton, aldehyd, ester, heteroalkyl, nitril, guanidin, amidin, acetal, ketal, aminoxid, aryl, heteroaryl, azid, aziridin, karbamát, epoxid, kyselina hydroxamová, imid, oxim, sulfonamid, thioamid, thiokarbamát, močovina, thiomočovina nebo -(CH₂)_m-Rgo,

R4 a R5 jsou kdekoliv nezávisle na sobě vodík, halogen, alkyl, alkenyl, alkinyl, hydroxyl, alkoxyl, siloxy, amino, nitro, sulfhydryl, alkylthio, imin, amid, fosforyl, fosfonát, fosfín, karbonyl, karboxyl, karboxamid, anhydrid, silyl, thioalkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, selenoalkyl, keton, aldehyd, ester, heteroalkyl, nitril, guanidin, amidin, acetal, ketal, aminoxid, aryl, heteroarýl, azid, aziridin, karbamát, epoxid, kyselina hydroxamová, imid, oxim, sulfonamid, thioamid, thiokarbamát, močovina, thiomočovina nebo -(CH₂)_m-Rgo,

A a B nezávisle na sobě mohou být nesubstituovány nebo substituovány libovolným počtem R4 a R5 až po meze dané stabilitou a valenčními pravidly,

114 f * · ♦ » · ··· | · v · -»··· · ·· • ·····» 9 «·« «· «· « « · · f ,· · * ·» «

Rgo je nesubstituovaný nebo substituovaný aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklickou nebo polycyklickou skupinu, a m je celé Číslo v rozsahu 0 až 8.
2) Sloučenina podle nároků 1,4, 7,18 nebo 21, kde X j e N.
3) Sloučenina podle nároků 1 nebo 2, kde Y je NR.
4) Sloučenina podle nároku 1, kde Ri je -C(Z)N(R)(R'-NH)R.
5) Sloučenina podle nároku 4 nebo 7, kde R' je alkyl, cykloalkyl, alkenyl, cykloalkenyl, alkinyl, aryl nebo heteroaryl.
6) Sloučenina podle nároku 5, kde R' je cykloalkyl.
7) Sloučenina podle nároku 4, kde

R2 a R3 jsou kdekoliv nezávisle na sobě H nebo hydrofobní alifatická skupina,

R4 je kdekoliv nezávisle alkyl Ci-Cř, 1-alkenyl, 1-alkinyl, aryl, -OR, -OCF3, -0C(R)20R, -C(R)20R nebo malá hydrofobní skupina, a R5 je kdekoliv nezávisle malá hydrofobní skupina
8) Sloučenina podle nároku 7, kde R2 a R3 jsou kdekoliv nezávisle na sobě H, alkyl Ci-Cé nebo aryl,
9) Sloučenina podle nároku 7, kde A a B jsou kdekoliv nezávisle na sobě kondenzovaná benzenová jádra, X je N, Y je NR_a a R_a je H, alkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, nebo -(CFDm-Rso, kde Rgo je nesubstituovaný nebo substituovaný aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklickou nebo polycyklickou skupinu, a m je celé číslo v rozsahu 0 až 8.
10) Sloučenina podle nároku 7, 8 nebo 9, kde R4 se vyskytuje alespoň jednou a znamená halogen nebo 1-alkinyl,
11) Sloučenina podle nároku 10, kde

R4 se vyskytuje alespoň jednou a znamená -CCR50, a R$o je H, alkyl, alkenyl, alkinyl, hydroxyl, alkoxyl, siloxy, amino, aminoalkyl, alkylamino, sulfhydryl, alkylthio, imin, amid, karbonyl, karboxyl, silyl, thioalkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, selenoalkyl, heteroalkyl, nitril, amidín, aminoxid, aryl, heteroaryl, karbamát, imid, oxim, sulfonamid, thioamid, močovina nebo -(CH2)m-Rgo,

115 • · « ·· · · · « ·· · · • · · <·· · · * ♦ • ··» * · · «· » · ♦ · « ·····*· · · · · · · · • ·· ·· · · · · · φ* * ·»«·· ·· ··
12) Sloučenina podle nároku 7, 8 nebo 9, kde R5 se vyskytuje alespoň jednou a znamená halogen,
13) Sloučenina podle nároku 11, kde R5 se vyskytuje alespoň jednou a znamená halogen,
14) Sloučenina podle nároku 3, kde Y je NRa, a Ráje H, alkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl nebo -(CH₂)_m-R8o, kde Rgo je aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklickou nebo polycyklickou skupinu, a m je celé číslo v rozsahu 0 až 8.
15) Sloučenina podle nároku 10, která má minimální inhibiční koncentraci (MIC) menší než 10 pg/ml vůči alespoň jedné grampozitivní bakterii,
16) Sloučenina podle nároku 7 nebo 8, která má minimální inhibiční koncentraci (MIC) menší než 10 pg/ml vůči alespoň jedné grampozitivní bakterii,
17) Sloučenina podle nároku 12, která má minimální inhibiční koncentraci (MIC) menší než 10 pg/ml vůči alespoň jedné grampozitivní bakterii,
18) Sloučenina podle nároku 1, kde

Ri je halogen, -C(Z)OR, -C(Z)N(R)₂, -S(Z)₂N(R)₂ nebo -P(Z)₂N(R)₂,

Z je kdekoliv nezávisle (R)2, O, S nebo NR,

Rje kdekoliv nezávisle vodík, halogen, alkyl, alkenyl, alkinyl, hydroxyl, alkoxyl, siloxy, amino, nitro, sulfhydryl, alkylthio, imin, amid, fosforyl, fosfonát, fosfín, karbonyl, karboxyl, karboxamid, anhydrid, silyl, thioalkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, selenoalkyl, keton, aldehyd, ester, heteroalkyl, nitril, guanidin, amidin, acetal, ketal, aminoxid, aryl, heteroaryl, azid, aziridin, karbamát, epoxid, kyselina hydroxamová, imid, oxim, sulfonamid, thioamid, thiokarbamát, močovina, thiomočovina nebo -(CH₂)_m-R8o,
19) Sloučenina podle nároku 18, kde Ri je halogen, -C(Z)OR nebo -C(Z)N(R)2,
20) Sloučenina podle nároku 18, kde Ri je halogen nebo -C(Z)N(R)2,
21) Sloučenina podle nároku 18, kde

R₂ a R3 jsou kdekoliv nezávisle na sobě H nebo hydrofobní alifatická skupina,

R4 je kdekoliv nezávisle alkyl Ci-Có, 1-alkenyl, 1-alkinyl, aryl, -OR, -OCF3, -OC(R)2OR, -C(R)₂OR, -CO₂R nebo malá hydrofobní skupina
22) Sloučenina podle nároku 21, kde R₂ a R3 jsou kdekoliv nezávisle na sobě H, alkyl Cj-Có nebo aryl,

116 ·*·. ····»· ·· ·· « · · ' ♦, » ·-»♦* • · · · · ···· 9 9 9 · • ·····*· 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 φ « Φ ····· · « φ Φ
23) Sloučenina podle nároku 18, 19,20, 21,22 nebo 26, kde R4 se vyskytuje alespoň jednou a znamená halogen nebo 1-alkinyl,
24) Sloučenina podle nároku 23, kde

R4 se vyskytuje alespoň jednou a znamená -CCReo, a

Rgo je H, halogen, alkyl, alkenyl, alkinyl,-hydroxyl, alkoxyl, siloxy, amino, aminoalkyl, alkylamino, sulfhydryl, alkylthio, imin, amid, karbonyl, karboxyl, silyl, thioalkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, selenoalkyl, heteroalkyl, nitril, amidin, aminoxid, aryl, heteroaryl, karbamát, imid, oxim, sulfonamid, thioamid, močovina nebo -(CH₂)_m-Rgo,
25) Sloučenina podle nároku 24, kde R5 se vyskytuje alespoň jednou a znamená halogen,
26) Sloučenina podle nároku 18, kde Y je NR_a, a Ráje H, alkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl nebo -(CH₂)_m-Rgo, kde Rgo je aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklickou nebo polycyklickou skupinu, a m je celé číslo v rozsahu 0 až 8.
27) Sloučenina podle nároku 18,21,22 nebo 26, kde R5 je kdekoliv nezávisle malá hydrofobní skupina, -C(O)N(R)₂, -CN, -NO₂, -OH, -OR, -O₂C-aryl nebo -O₂C-alkyl.
28) Sloučenina podle nároku 27, kde R5 se vyskytuje alespoň jednou a je halogen nebo halogenalkyl, -C(O)N(R)₂, -CN, -NO₂, -OH, -OR, -O₂C-aryl nebo -O₂C-alkyl.
29) Sloučenina podle nároku 27, která má minimální inhibiční koncentraci (MIC) menší než 10 pg/ml vůči alespoň jedné grampozitivní bakterii.
30) Sloučenina podle nároku 21 nebo 22, která má minimální inhibiční koncentraci (MIC) menší než 10 pg/ml vůči alespoň jedné grampozitiní bakterii.
31) Sloučenina podle nároku 23, která má minimální inhibiční koncentraci (MIC) menší než 10 pg/ml vůči alespoň jedné grampozitivní bakterii.
32) Sloučenina podle nároku 1, kde Ri je vodík.
33) Sloučenina podle nároku 32, kde

R₂ a R3 jsou kdekoliv nezávisle na sobě H nebo hydrofobní alifatická skupina, a

R4 je kdekoliv nezávisle alkyl Ci-Có, 1-alkenyl, 1-alkinyl, aryl, -OR, -OCF3, -OC(R)₂OR,

-C(R)₂OR, -CO₂R nebo malá hydrofobní skupina.
34) Sloučenina podle nároku 32, kde R₂ a R3 jsou kdekoliv nezávisle na sobě H, alkyl Ci-Có nebo aryl.

117
35) Sloučenina podle nároku 33 neb 24, kde R4 se vyskytuje alespoň jednou a reprezentuje halogen nebo 1-alkinyl.
36) Sloučenina podle nároku 35, kde

R4 se vyskytuje alespoň jednou a znamená -CCR^o, a

R$o je H, halogen, alkyl, alkenyl, alkinyl, hydroxyl, alkoxyl, siloxy, amino, aminoalkyl, alkylamino, sulfhydryl, alkylthio, imin, amid, karbonyl, karboxyl, silyl, thioalkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, selenoalkyl, heteroalkyl, nitril, amidin, aminoxid, aryl, heteroaryl, karbamát, imid, oxim, sulfonamid, thioamid, močovina nebo -(CH₂)_m-R8o
37) Sloučenina podle nároku 32 nebo 33, kde R5 je kdekoliv nezávisle malá hydrofobní skupina, -C(O)N(Ra)₂, -CN, -NO₂, -OH, -ORa, -O₂C-aryl nebo -O₂C-alkyl.
38) Sloučenina podle nároku 37, kde R5 je kdekoliv nezávisle halogen, halogenalkyl, -C(O)N(R)₂, -CN, -NO₂, -OH, -OR, -O₂C-aryl nebo -O₂C-alkyl.
39) Sloučenina podle nároku 1, kde R4 se vyskytuje alespoň jednou a reprezentuje 1-alkinyl.
40) Sloučenina podle nároku 1, která má minimální inhibiční koncentraci (MIC) menší než 10 gg/ml vůči alespoň jedné grampozitivní bakterii.
41) Sloučenina podle nároku 40, kde uvedená bakterieje vybrána ze skupiny sestávající z bakterií Styphylococcus spp a Enterococcus spp.
42) Sloučenina podle nároku 40, která má u primátů terapeutický index potlačení infekce alespoň jednou grampozitivní bakterií alespoň 10.
43) Sloučenina popsaní obecným vzorcem 2:

kde

R, R_a, R3, Ri' a R₂' jsou kdekoliv nezávisle vodík, halogen, alkyl, alkenyl, alkinyl,

118 • ··· · ···· · ·» » • ·····»· · ··· ·· · • » · · « « · ··· • · A ····· »· · · hydroxyl, alkoxyl, silyloxy, amino, nitro, sulfhydryl, alkythio, imin, amid, fosforyl, fosfonát, fosfín, karbonyl, karboxyl, karboxamid, anhydrid, silyl, thioalkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, selenoalkyl, keton, aldehyd, ester, heteroalkyl, nitril, guanidin, amidin, acetal, ketal, aminoxid, aryl, heteroaryl, azid, aziridin, karbamát, epoxid, kyselina hydroxamová, imid, oxim, sulfonamid, thioamid, thiokarbamát, močovina, thiomočovina nebo -(CH₂)_m-R80,

R4 a R5 jsou kdekoliv nezávisle na sobě halogen, alkyl, alkenyl, alkinyl, hydroxyl, alkoxyl, siloxy, amino, nitro, sulfhydryl, aikylthio, imin, amid, fosforyl, fosfonát, fosfín, karbonyl, karboxyl, karboxamid, anhydrid, silyl, thioalkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, selenoalkyl, keton, aldehyd, ester, heteroalkyl, nitril, guanidin, amidin, acetal, ketal, aminoxid, aryl, heteroaryl, azid, aziridin, karbamát, epoxid, kyselina hydroxamová, imid, oxim, sulfonamid, thioamid, thiokarbamát, močovina, thiomočovina nebo -(CH₂)m-R80,

T je kovalentní spojovací článek, jádra B skupiny 2-chinolinové a 3-indolylové mohou být nesubstituovaná nebo substituovaná jednou až čtyřikrát radikály R4 a R5,

Rgo je aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklická nebo polycyklická skupina, a m je celé číslo v rozsahu 0 až 8 včetně.
44) Sloučenina podle nároku 43,46,47,48 nebo 49, kde T je cyklická, rozvětvená nebo lineární alifatická skupina o délce 2 až 10 článků.
45) Sloučenina podle nároku 44, kde T je cykloalkylová skupina.
46) Sloučenina podle nároku 43, kde

R₂'a R3 jsou kdekoliv nezávisle na sobě H nebo hydrofobní alifatická skupina, a

R4 je kdekoliv nezávisle alkyl Ci-Cé, 1-alkenyl, 1-alkinyl, aryl, -OR, -OCF3, -OC(R)2OR,

-C(R)₂OR, -CO₂R nebo malá hydrofobní skupina, a

R5 je kdekoliv nezávisle malá hydrofobní skupina.
47) Sloučenina podle nároku 36, kde R₂'a R3 jsou kdekoliv nezávisle na sobě H, alkyl Ci-Có nebo aryl.
48) Sloučenina podle nároku 47, kde R₂'a R3 jsou kdekoliv nezávisle na sobě H nebo Me.
49) Sloučenina podle nároku 48, kde R, R_a a R'j je kdekoliv nezávisle H, alkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl nebo -(CH₂)_m-R8o, přičemž Rgoje aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl,

119 heterocyklická nebo polycyklická skupina, a m je celé číslo v rozsahu 0 až 8 včetně.
50) Sloučenina podle nároku 43,46,47,48 nebo 49, kde Rt se vyskytuje alespoň jednou a znamená halogen, 1-alkinyl nebo trihalogenmetylovou skupinu.
51) Sloučenina podle nároku 50, kde R4 se vyskytuje alespoň jednou a znamená 1-alkinylovou skupinu.
52) Sloučenina podle nároku 50, kde R4 se vyskytuje alespoň jednou a znamená trihalogenmetylovou skupinu.
53) Sloučenina podle nároku 50, kde R5 se vyskytuje alespoň jednou a znamená halogen.
54) Sloučenina podle nároku 50, kde R5 se vyskytuje alespoň jednou a znamená halogenovanou skupinu alkyl Ci-Có·
55) Sloučenina podle nároku 43,46,47,48 nebo 49, kde R5 se vyskytuje alespoň jednou a znamená halogen.
56) Sloučenina podle nároku 43,46,47,48 nebo 49, kde R5 se vyskytuje alespoň jednou a znamená halogenovanou skupinu alkyl Ci-Cé.
57) Sloučenina podle nároku 50, která má minimální inhibiční koncentraci (MIC) menší než 10 pg/ml vůči alespoň jedné grampozitivní bakterii.
58) Sloučenina podle nároku 43,46,47,48 nebo 49, která má minimální inhibiční koncentraci (MIC) menší než 10 pg/ml vůči alespoň jedné grampozitivní bakterii.
59) Sloučenina popsaná následujícím obecným vzorcem:

kde

R3, R5, R$, R7, Rg, R215R22J Rf, R2 , R^4, R'5, R'ó a R'7 jsou kdekoliv nezávisle vodík,

120 • · • · * · · ···· · ·· · • ··♦··»· « · · · ·· · • · · ·· . · ···· • ♦ · ····· · · · · halogen, alkyl, alkenyl, alkinyl, hydroxyl, alkoxyl, silyloxy, amino, nitro, sulfhydryl, alkythio, imin, amid, fosforyl, fosfonát, fosfin, karbonyl, karboxyl, karboxamid, anhydrid, silyl, thioalkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, selenoalkyl, keton, aldehyd, ester, heteroalkyl, nitril, guanidin, amidin, acetal, ketal, aminoxid, aryl, heteroaryl, azid, aziridin, karbamát, epoxid, kyselina hydroxamová, imid, oxim, sulfonamid, thioamid, thiokarbamát, močovina, thiomočovina nebo -(CH2)_m-R8o,

Rso je aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklická nebo polycyklická skupina, a m je celé číslo v rozsahu 0 až 8 včetně.
60) Sloučenina podle nároku 59, kde

R.2'a Ra jsou kdekoliv nezávisle na sobě H nebo hydrofobní alifatická skupina,

Rs, Ré, R7 a R« je kdekoliv nezávisle H, alkyl Ci-C₆,1-alkenyl, 1-alkinyl, aryl, -OR, -OCF3, -OC(R)2OR, -C(R)2OR, CO2R nebo malá hydrofobní skupina,

Ri' je H, alkyl, p-toluénsulfonyl, -(CH2)_nN(Phth) nebo -(CH2)nN(R)2, přičemž n je celé číslo od 1 do 6 včetně,

R'4, R\ R'é a R'7jsou kdekoliv nezávisle H nebo malá hydrofobní skupina, a

R21 a R22 jsou kdykoliv samostatně H, alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl nebo -(CH2)m-R80, nebo R21 a R22 společně vzaty s N reprezentují heterocyklickou skupinu sestávající ze 4 až 8 článků včetně, s tou výhradou, že R21 a R22 jsou vybrány tak, aby N(R2i)R22 obsahoval alespoň jeden primární nebo sekundární amin.
61) Sloučenina podle nároku 60, kde R2'a R3 jsou kdekoliv nezávisle na sobě H, alkyl Ci-Có nebo aryl.
62) Sloučenina podle nároku 60, kde R2'a R3 jsou kdekoliv nezávisle na sobě H nebo -CH3.
63) Sloučenina podle nároku 61, kde Rs. R^, R7 a Reje kdekoliv nezávisle H, halogen, trihalogenmetyl nebo -CCR^o a R^o je vodík, halogen, alkyl, alkenyl, alkinyl, hydroxyl, alkoxyl, siloxy, amino, nitro, sulfhydryl, alkylthio, imin, amid, fosforyl, fosfonát, fosfín, karbonyl, karboxyl, karboxamid, anhydrid, silyl, thioalkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, selenoalkyl, keton, aldehyd, ester, heteroalkyl, nitril, guanidin, amidin, acetal, ketal, aminoxid, aryl, heteroaryl, azid, aziridin, karbamát, epoxid, kyselina hydroxamová, imid, oxim, sulfonamid, thioamid, thiokarbamát, močovina, thiomočovina nebo -(CH2)_m-R80·

121 ··. · ·· · · · · ·· ··· · · ♦ «·· * ··« · ···· · ·· * ······· · ♦ · · · · • · ♦ ····» ·*
64) Sloučenina podle nároku 59,60,61,62 nebo 63, kde R'4, R'5, R'ď a R'7 jsou kdekoliv nezávisle H, halogen nebo halogenalkyl.
65) Sloučenina podle nároku 59, 60,61, 62 nebo 63, kde R₂i a R22 jsou kdykoliv samostatně H, -(CH2)_nNH(R'i)₂, 0-, m- nebo p-CH2C6H4CH₂N(Ri')2,0-, m- nebo p-CH₂C6H4O(R'i)₂, 0-, m- nebo p-Cř^CéllíOMe, 0-, m- nebo P-CH2C6H4OH, (2-benzimidazolyl)CH2-, 2-, 3nebo 4-metoxyfenyl, 2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyl, 2-, 3- nebo 4((R'i)aminometyl)cyklohexylmetyl, kde n je celé číslo od 1 do 6 včetně.
66) Sloučenina podle nároku 59,60, 61,62 nebo 63, která má minimální inhibičm koncentraci (MIC) menší než 10 pg/ml vůči alespoň jedné grampozitivní bakterii.
67) Sloučenina podle nároku 52, která má minimální inhibiční koncentraci (MIC) menší než 1 pg/ml vůči alespoň jedné grampozitivní bakterii.
68) Sloučenina podle nároku 52, která má minimální inhibiční koncentraci (MIC) menší než 0,1 pg/ml vůči alespoň jedné grampozitivní bakterii.
69) Sloučenina podle nároku 52, která má u primátů terapeutický index potlačení infekce alespoň jednou grampozitivní bakterií alespoň 10.
70) Sloučenina popsaná obecným vzorcem 3:

kde

R3, R'i a R'₂ jsou kdekoliv nezávisle na sobě vodík, halogen, alkyl, alkenyl, alkinyl, hydroxyl, alkoxyl, siloxy, amino, nitro, sulfhydryl, alkylthio, imin, amid, fosforyl, fosfonát, fosfín, karbonyl, karboxyl, karboxamid, anhydrid, silyl, thioalkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, selenoalkyl, keton, aldehyd, ester, heteroalkyl, nitril, guanidin, amidin, acetal, ketal, aminoxid, aryl, heteroaryl, azid, aziridin, karbamát, epoxid, kyselina hydroxamová, imid, oxim, sulfonamid, thioamid, thiokarbamát, močovina, thiomočovina nebo -(CH₂)_m-R8o,

R4 a R5 jsou kdekoliv nezávisle na sobě halogen, alkyl, alkenyl, alkinyl, hydroxyl,

122 alkoxyl, siloxy, amino, nitro, sulfhydryl, alkylthio, imin, amid, fosforyl, fosfonát, fosfín, karbonyl, karboxyl, karboxamid, anhydrid, silyl, thioalkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, selenoalkyl, keton, aldehyd, ester, heteroalkyl, nitril, guanidin, amidin, acetal, ketal, aminoxid, aryl, heteroaryl, azid, aziridin, karbamát, epoxid, kyselina hydroxamová, imid, oxim, sulfonamid, thioamid, thiokarbamát, močovina, thiomočovina nebo -(CH₂)_m-R8o,

B jsou kruhy 2-chinolinových a 3-indolylových skupin a mohou být nesubstituovány nebo substituovány jedním až čtyřmi včetně R4 a R5,

Rso je aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklické nebo polycyklická skupina, a m je celé číslo v rozsahu 0 až 8 včetně.
71) Sloučenina podle nároku 70, kde

R'i je H, alkyl, aryl, Me, p-toluénsulfonyl, -(CH₂)_nN(Phth) nebo -(CH2)nN(R)2, přičemž n je celé číslo od 1 do 6 včetně,

R'2 a R3 jsou kdekoliv nezávisle H nebo hydrofobní alifatická skupina,

R4 je kdekoliv nezávisle alkyl Cj-Ců, 1-alkenyl, 1-alkinyl, aryl, -OR, -OCF3, -OC(R)₂OR, -C(R)2OR, CO₂R nebo malá hydrofobní skupina, a

R5 je kdekoliv nezávisle malá hydrofobní skupina, C(O)N(R)₂, -CN, -NO₂, -OH, -OR, O₂C-aryl nebo -O2C-alkyl.
72) Sloučenina podle nároku 71, kde R₂'a R3 jsou kdekoliv nezávisle na sobě H, alkyl Ci-Cé nebo aryl.
73) Sloučenina podle nároku 71, kde R₂'a R3 jsou kdekoliv nezávisle na sobě H nebo -CH3.
74) Sloučenina podle nároku 70, 71 nebo 72, kde R4 je kdekoliv nezávisle halogen, trihalogenmetyl nebo -CCR^o a Róo je vodík, halogen, alkyl, alkenyl, alkinyl, hydroxyl, alkoxyl, siloxy, amino, aminoalkyl, alkylamino, sulfhydryl, alkylthio, imin, amid, karbonyl, karboxyl, silyl, thioalkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, selenoalkyl, heteroalkyl, nitril, amidin, aminoxid, aryl, heteroaryl, karbamát, imid, oxim, sulfonamid, thioamid, močovina nebo -(CH₂)_m-R80·
75) Sloučenina podle nároku 70, 71 nebo 72, kde Rsje kdekoliv nezávisle malá hydrofobní skupina, -C(O)N(R)2, -CN, -NO₂, -OH, -OR, -O2C-aryl nebo -O2C-alkyl.
76) Sloučenina podle nároku 75, kde Rsje kdekoliv nezávisle halogen, trihalogenmetyl, -C(O)N(R)₂, -CN, -NO2, -OH, -OR, -O₂C-aryl nebo -O₂C-alkyl.

123 ««· · · · ···· • ··· · ···· · ·· ·
77) Sloučenina podle nároku 70, 71, 72 nebo 73, která má minimální inhibiční koncentraci (MIC) menší než 10 pg/ml vůči alespoň jedné grampozitivní bakterii.
78) Sloučenina podle nároku 77, která má minimální inhibiční koncentraci (MIC) menší než 1 pg/ml vůči alespoň jedné grampozitivní bakterii.
79) Sloučenina podle nároku 77, která má minimální inhibiční koncentraci (MIC) menší než 0,1 pg/ml vůči alespoň jedné grampozitivní bakterii.
80) Sloučenina podle nároku 77, která má u primátů terapeutický index potlačení infekce alespoň jednou grampozitivní bakterií alespoň 10.
81) Sloučenina popsaná následujícím obecným vzorcem:

R5 H kde

R'₂ a R3 jsou kdekoliv nezávisle H, alkyl Ci-Cé nebo aryl,

Rs^^aRgje kdekoliv nezávisle H, alkyl Ci-Có, 1-alkenyl, 1-alkinyl, aryl,

-C(O)N(R)2 nebo malá hydrofobní skupina,

Ri' je H, alkyl, aryl, Me nebo p-toluénsulfonyl,

R'4 , RYR^aRýjsou kdekoliv nezávisle H, malá hydrofobní skupina -C(O)N(R)2, -CN, -NO2, -OH, -OR, -O2C-aryl nebo -O2C-alkyl.
82) Sloučenina podle nároku 81, kde

R'2 a R3 jsou kdekoliv nezávisle H, Me nebo aryl,

Rs, Ré, R7 a R« jsou kdekoliv nezávisle H, halogen, trihalogenmetyl nebo -CCRóo (pričmž R$o je definováno jinde),

R'4, R's, R'é a R'7 jsou kdekoliv nezávisle H, halogen, halogenalkyl, -C(O)N(R)₂, -CN, -NO2, -OH, -OR, -O2C-aryl nebo -O2C-alkyl.

124 • · · · · · ··· ··· ···· • ··· · ···· · ·· · • ······· · ··· ·· · ··· ·· · ···· ·· · · · · · · · « · ·
83) Sloučenina podle nároku 82, kde R'4, R's, R'ď a R'7 jsou kdekoliv nezávisle H, halogen nebo trifluormetylová skupina.
84) Sloučenina podle nároku 81, 82 nebo 83, která má minimální inhibiční koncentraci (MIC) menší než 10 pg/ml vůči alespoň jedné grampozitivní bakterii.
85) Sloučenina podle nároku 84, která má minimální inhibiční koncentraci (MIC) menši než 1 pg/ml vůči alespoň jedné grampozitivní bakterii.
86) Sloučenina podle nároku 84, která má minimální inhibiční koncentraci (MIC) menší než 0,1 pg/ml vůči alespoň jedné grampozitivní bakterii.
87) Sloučenina podle nároku 84, která má u primátů terapeutický index potlačení infekce alespoň jednou grampozitivní bakterií alespoň 10.
88) Sloučenina popsaná obecným vzorcem 4:

R20 kde

R20 je H, Me, nižší alkyl, halogen, -C(Z)OR, -C(Z)N(R)2, -S(Z)2N(R)₂ nebo -P(Z)2N(R)2, kde Z je kdekoliv nezávisle (R)2, O, S nebo NR,

R, R3, Ri' a R2' jsou kdekoliv nezávisle vodík, halogen, alkyl, alkenyl, alkinyl, hydroxyl, alkoxyl, silyloxy, amino, nitro, sulfhydryl, alkythio, imin, amid, fosforyl, fosfonát, fosfín, karbonyl, karboxyl, karboxamid, anhydrid, silyl, thioalkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, selenoalkyl, keton, aldehyd, ester, heteroalkyl, nitril, guanidin, amidin, acetal, ketal, aminoxid, aryl, heteroaryl, azid, aziridin, karbamát, epoxid, kyselina hydroxamová, imid, oxim, sulfonamid, thioamid, thiokarbamát, močovina, thiomočovina nebo -(CřUjm-Rstb

R4 a R5 jsou kdekoliv nezávisle na sobě halogen, alkyl, alkenyl, alkinyl, hydroxyl, alkoxyl, siloxy, amino, nitro, sulfhydryl, alkylthio, imin, amid, fosforyl, fosfonát, fosfín, karbonyl, karboxyl, karboxamid, anhydrid, silyl, thioalkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, selenoalkyl, keton, aldehyd, ester, heteroalkyl, nitril, guanidin, amidin, acetal, ketal,

125 • ··· · ···· • ····»·· · ·· · ····· aminoxid, aryl, heteroaryl, azid, aziridin, karbamát, epoxid, kyselina hydroxamová, imid, oxim, sulfonamid, thioamid, thiokarbamát, močovina, thiomočovina nebo -(CH₂)_m-Rso, jádra B skupiny 2-chinolinové a 3-indolylové mohou být nesubstituovaná nebo substituovaná jednou až čtyřikrát radikály R4 a R5,

Rgo je aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklická nebo polycyklická skupina, a m je celé číslo v rozsahu 0 až 8 včetně.
89) Sloučenina podle nároku 88, kde R20 je halogen, -C(Z)OR nebo -C(Z)N(R)₂ a Z kdekoliv nezávisle (R)₂, O, S nebo NR.
90) Sloučenina podle nároku 88, kde

R'i je H, alkyl, aryl, Me, p-toluénsulfonyl,

R'₂ a R3 jsou kdekoliv nezávisle H, Me, alkyl C1-C6 nebo aryl,

R4 je kdekoliv nezávisle Me, alkyl Ci-Cé, 1-alkenyl, 1-alkinyl, aryl, -OR, -OCF3, -OCR₂OR, -CR₂OR, CO₂R nebo malá hydrofobní skupina, a Rs je kdekoliv nezávisle malá hydrofobní skupina, C(O)N(R)₂, -CN, -NO₂, -OH, -OR, -O₂C-aryl nebo -O₂C-alkyl.
91) Sloučenina podle nároku 91, kde

R'i je H, alkyl, aryl, Me, p-toluénsulfonyl, a R'₂ a R₃ jsou kdekoliv nezávisle H, Me nebo aryl,
92) Sloučenina podle nároku 91, kde R'i je H nebo Me.
93) Sloučenina podle nároku 92, kde R'₂ a R3 jsou kdekoliv nezávisle H nebo Me.
94) Sloučenina podle nároku 88, 89 nebo 90, kde R4 je kdekoliv nezávisle Me, halogen, halogenalkyl nebo -CCR^o a R00 je vodík, halogen, alkyl, alkenyl, alkinyl, hydroxyl, alkoxyl, siloxy, amino, aminoalkyl, alkylamino, sulfhydryl, alkylthio, imin, amid, karbonyl, karboxyl, silyl, thioalkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, selenoalkyl, heteroalkyl, nitril, amidin, aminoxid, aryl, heteroaryl, karbamát, imid, oxim, sulfonamid, thioamid, močovina nebo -(CH₂)_m-R8o
95) Sloučenina podle nároku 94, kde R4 je kdekoliv nezávisle halogen nebo trifluormetylová skupina.
96) Sloučenina podle nároku 88, 89 nebo 90, kde R5 je kdekoliv nezávisle malá hydrofobní skupina, C(O)NR₂, -CN, -NO₂, -OH, -OR, -O₂C-aryl nebo -O₂C-alkyl.

126
97) Sloučenina podle nároku 96, kde R5 je kdekoliv nezávisle halogen, halogenalkyl, C(O)NR₂, -CN, -NO2, -OH, -OR, -O₂C-aryl nebo -O₂C-alkyl.
98) Sloučenina podle nároku 88, 89 nebo 90, která má minimální inhibiční koncentraci (MIC) menší než 10 pg/ml vůči alespoň jedné grampozitivní bakterii.
99) Sloučenina podle nároku 98, která má minimální inhibiční koncentraci (MIC) menší než 1 μg/ml vůči alespoň jedné grampozitivní bakterii.
100) Sloučenina podle nároku 98, která má minimální inhibiční koncentraci (MIC) menší než 0,1 μg/ml vůči alespoň jedné grampozitivní bakterii.
101) Sloučenina podle nároku 98, která má u primátů terapeutický index potlačení infekce alespoň jednou grampozitivní bakterií alespoň 10.
102) Sloučenina popsaná obecným vzorcem:

R3, R4, R'i, R'2 a R^o jsou kdekoliv nezávisle na sobě vodík, halogen, alkyl, alkenyl, alkinyl, hydroxyl, alkoxyl, siloxy, amino, nitro, sulfhydryl, alkylthio, imin, amid, fosforyl, fosfonát, fosfín, karbonyl, karboxyl, karboxamid, anhydrid, silyl, thioalkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, selenoalkyl, keton, aldehyd, ester, heteroalkyl, nitril, guanidin, amidin, acetal, ketal, aminoxid, aryl, heteroaryl, azid, aziridin, karbamát, epoxid, kyselina hydroxamová, imid, oxim, sulfonamid, thioamid, thiokarbamát, močovina, thiomočovina nebo -(CH2)_m-R8o,

R5 a R7 jsou kdekoliv nezávisle na sobě halogen, alkyl, alkenyl, alkinyl, hydroxyl, alkoxyl, siloxy, amino, nitro, sulfhydryl, alkylthio, imin, amid, fosforyl, fosfonát, fosfín, karbonyl, karboxyl, karboxamid, anhydrid, silyl, thioalkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, selenoalkyl, keton, aldehyd, ester, heteroalkyl, nitril, guanidin, amidin, acetal, ketal,

127 • · · · · · · · · • · · · · * • ··· · · · · · • ······· · · • · · · • · I • · I • · <

• · · ····· aminoxid, aryl, heteroaryl, azid, aziridin, karbamát, epoxid, kyselina hydroxamová, imid, oxim, sulfonamid, thioamid, thiokarbamát, močovina, thiomočovina nebo -(CH₂)_m-R80, jádro B skupiny 2-chinolinové může být nesubstituované na alkinylové skupině nebo substituované jedním až třemi R5, jádro B skupiny 3-indolylové může být nesubstituované nebo substituované jedním až čtyřmi R7,

Rgo je aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklická nebo polycyklická skupina, a m je celé číslo v rozsahu 0 až 8 včetně.
103) Sloučenina podle nároku 102, kde

R'i je H, alkyl, aryl, Me, p-toluénsulfonyl,

R'2, R3 a R4 jsou kdekoliv nezávisle H, Me, alkyl Ci-Q nebo aryl,

R₅ je kdekoliv nezávisle Me, alkyl Ci-C₆,1-alkenyl, 1-alkinyl, aryl, -OR, -OCF3, -OCR2OR, -CR2OR, CO2R nebo malá hydrofobní skupina, a R7 je kdekoliv nezávisle malá hydrofobní skupina, C(O)NR2, -CN, -NO2, -OH, -OR, -O2C-aryl nebo -O2C-alkyl.
104) Sloučenina popsaná následujícím obecným vzorcem:

kde

Z je kdekoliv nezávisle (R)2, O, S nebo NR,

128

9 9 9 999·

9 · · · t • · · 9 9 9 99

9999999 ·’ ·· • ·« « · ·

Rs, R-7 aRgjsou kdekoliv nezávisle H, Me, alkyl Ci-Cé, heteroalkyl, 1-alkenyl,

1-alkinyl, aryl, heteroaryl, -OR, -OCF3, -OCR₂OR, -CR₂OR, CO₂R nebo malá hydrofobní skupina,

Ré je vybrán ze skupiny sestávající z NHR, N(R)₂, 1-piperidylu, 1-piperazinylu, 1-pyrrolidinylu, 2-fenyletylaminové skupiny, 4-morfolinylu a 4-fenylmetyl-lpiperidylu,

R'i je H, alkyl, aryl, p-toluénsulfonyl, -(CH₂)_nN(Phth) nebo -(CH₂)nN(R)2, přičemž nje celé číslo od 1 do 6 včetně,

R'₂ a R3 jsou kdekoliv nezávisle H, Me, alkyl Ci-Cé nebo aryl,

R'4, R's, R'é a R'7 jsou kdekoliv nezávisle H, malá hydrofobní skupina, -C(O)N(R)₂, -CN, -NO₂, -OH, -OR, -O₂C-aryl nebo -O₂C-alkyl, a

R₂i a R₂₂ jsou kdykoliv samostatně H, alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl,

-(CH₂)_m-Rgo, a ještě lépe -(CH₂)„N(R'i)₂, kde nje celé číslo od 1 do 6 včetně, 0-, mnebo p-CH₂CéH4CH₂N(Ri ')₂,0-, m- nebo p-CéH4CH₂N(R'i)₂,0-, m- nebo p-CH₂CéH4O(R'i), 0-, m- nebo p-CH^HiOMe, 0-, m- nebo p-CH₂CéH4OH, (2-benzimidazolyl)CH₂-, 2-, 3-, nebo 4-(R'i)Ofenyl, 2-, 3- nebo 4-metoxyfenyl, 2-, 3nebo 4-hydroxyfenyl, 2-, 3- nebo 4-((R'i)₂NCH₂)cyklohexylmetyl, nebo 2-, 3- nebo 4-((R'i)₂N)cyklohexylmetyl, nebo N(R₂i)R₂₂ vzaty společně reprezentují heterocyklickou skupinu sestávající ze 4 až 8 článků včetně.
105) Sloučenina podle nároku 104, kde R'₂ a R3 jsou kdekoliv nezávisle H, alkyl Ci-Cé nebo aryl.
106) Sloučenina podle nároku 105, kde R'₂ a R3 jsou kdekoliv nezávisle H, CH3 nebo fenyl.
107) Sloučenina podle nároku 104, 105 a 106, kde R5, R7 a Re jsou kdekoliv nezávisle H, halogen, trihalogenmetyl nebo -CCRéo a R^o je vodík, halogen, alkyl, alkenyl, alkinyl, hydroxyl, alkoxyl, siloxy, amino, aminoalkyl, alkylamino, sulfhydryl, alkylthio, imin, amid, karbonyl, karboxyl, silyl, thioalkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, selenoalkyl, heteroalkyl, nitril, amidin, aminoxid, aryl, heteroaryl, karbamát, imid, oxim, sulfonamid, thioamid, močovina nebo -(CH₂)_m-Rgo.
108) Sloučenina podle nároku 104, 105 a 106, kde R'4, R'5, R'é a R'7 jsou kdekoliv nezávisle vodík, halogen nebo halogenalkyl.

129

4 · · · φφφ ( · «

Φ » < τ * · t φ φ « · • · · r· φ • < · φ • ί> · · » 4 · 4 φ φ · · « φ φ · « t · Φ·
109) Sloučenina podle nároku 104,105 a 106, kde R'4, R'5, R'6 a R'7 jsou kdekoliv nezávisle vodík, halogen nebo trifluormetyl.

I
110) Sloučenina podle nároku 104, 105 a 106, kde R₂i a R₂₂ jsou kdykoliv samostatně H, -(CH₂)_nNH(R'i), 0-, m- nebo p-CH₂C6H4CH₂NH(Ri'), 0-, m- nebo p-CH₂C6H4O(R'i), 0-, m- nebo p-CHhCéFLtOMe, 0-, m- nebo P-CH2C6H4OH, (2-benzimidazolyl)CH₂-,

2-, 3- nebo 4-metoxyfenyl, 2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyl, 2-, 3- nebo

4-((R'i)aminometyl)cyklohexylmetyl, kde n je celé číslo od 1 do 6 včetně.
111) Sloučenina podle nároku 104,105 nebo 106, kde R$ je vybrán ze skupiny skládající se zNHR,N(R)₂,1-piperidylu, 1-piperazinylu, 1-pyrrolidinylu, 2-fenyletylaminu, 4-morfolinylu a 4-fenylmetyl-1-piperidylu.
112) Sloučenina podle nároku 104, 105 nebo 106, která má minimální inhibiční koncentraci (MIC) menší než 10 pg/ml vůči alespoň jedné grampozitivní bakterii.
113) Sloučenina podle nároku 112, která má minimální inhibiční koncentraci (MIC) menší než 1 pg/ml vůči alespoň jedné grampozitivní bakterii.
114) Sloučenina podle nároku 112, která má minimální inhibiční koncentraci (MIC) menší než 0,1 pg/ml vůči alespoň jedné grampozitivní bakterii.
115) Sloučenina podle nároku 112, která má u primátů terapeutický index potlačení infekce alespoň jednou grampozitivní bakterií alespoň 10.
116) Sloučenina popsaná obecným vzorcem:

kde

Z je kdekoliv nezávisle (R)₂, O, S nebo NR,

R5, R7 a Re jsou kdekoliv nezávisle H, Me, alkyl Ci-Cé, heteroalkyl, 1-alkenyl,

130 • · · ··* ··*· • ··· · ···· · ·· · • ······· · ··· ·· · • · · » · · * · · · • * * ·«··· ·· · *

1-alkinyl, aryl, heteroaryl, -OR, -OCF3, -OCR₂OR, -CR₂OR, CO₂R nebo malá hydrofobní skupina,

R^je vybrán ze skupiny sestávající z NHR, N(R)₂, 1-piperidylu, 1-piperazinylu,

1-pyrrolidinylu, 2-fenyletylaminové skupiny, 4-morfolinylu a 4-fenylmetyl-1-piperidylu,

R'i je H, alkyl, aryl, p-toluénsulfonyl, -(CH₂)_nN(Phth) nebo -(CH₂)_nN(R)2, přičemž n je celé číslo od 1 do 6 včetně,

R'₂ a R3 jsou kdekoliv nezávisle H, Me, alkyl Ci-Cé nebo aryl,

R'4, R'5, R'ó a R'7 jsou kdekoliv nezávisle H, malá hydrofobní skupina, -C(O)N(R)₂, -CN,

-NO₂, -OH, -OR, -O₂C-aryl nebo -O₂C-alkyl, a m, n jsou celá čísla nezávisle zvolená z intervalu 1 až 4 včetně.
117) Sloučenina podle nároku 116, kde R'₂ a R3 jsou kdekoliv nezávisle H, Me nebo fenyl.
118) Sloučenina podle nároku 116 a 117, kde R5, R7 a Rg jsou kdekoliv nezávisle H, Me, -OR, -OCF3, -OCR₂OR, -CR₂OR, -CO₂R, halogen nebo halogenalkyl.
119) Sloučenina podle nároku 116 a 117, kde R5, R7 a Rg jsou kdekoliv nezávisle H, Me, halogen nebo trifluormetyl.
120) Sloučenina podle nároku 116 a 117, kde R'4, R'5, R'é a R'7 jsou kdekoliv nezávisle H, halogen, halogenalkyl, -C(O)NR₂, -CN, -NO₂, -OH, -OR, -O₂C-aryl nebo -O₂C-alkyl.
121) Sloučenina podle nároku 116 a 117, kde R'4, R'5, R'é a R'7 jsou kdekoliv nezávisle H, halogen, trifluormetyl, -C(O)NR₂, -CN, -NO₂, -OH, -OR, -O₂C-aryl nebo -O₂C-alkyl.
122) Sloučenina podle nároku 116 nebo 117, kde Ró je vybrán ze skupiny skládající se z NHR, N(R)₂, 1-piperidylu, 1-piperazinylu, 1-pyrrolidinylu, 2-fenyletylaminu, 4-morfolinylu a 4-fenylmetyl-1-piperidylu.
123) Sloučenina podle nároku 116 nebo 117, která má minimální inhibiční koncentraci (MIC) menší než 10 pg/ml vůči alespoň jedné grampozitivní bakterii.
124) Sloučenina podle nároku 123, která má minimální inhibiční koncentraci (MIC) menší než 1 pg/ml vůči alespoň jedné grampozitivní bakterii.
125) Sloučenina podle nároku 123, která má minimální inhibiční koncentraci (MIC) menší než 0,1 pg/ml vůči alespoň jedné grampozitivní bakterii.

131
126) Sloučenina podle nároku 123, která má u primátů terapeutický index potlačení infekce alespoň jednou grampozitivní bakterií alespoň 10.
127) Sloučenina popsaná obecným vzorcem:

R21

Z je kdekoliv nezávisle (R)2, O, S nebo NR,

Rs, R^aRgjsou kdekoliv nezávisle H, Me, alkyl Ci-Cď, heteroalkyl, 1-alkenyl, 1-alkinyl, aryl, heteroaryl, -OR, -OCF3, -OCR2OR, -CR2OR, CO2R nebo malá hydrofobní skupina,

R7 je vybrán ze skupiny sestávající z NHR, N(R)2, 1-piperidylu, 1-piperazinylu, 1-pyrrolidinylu, 2-fenyletylaminové skupiny, 4-morfolinylu a 4-fenylmetyl-1-piperidylu,

R'i je H, alkyl, aryl, p-toluénsulfonyl, -(CH2)_nN(Phth) nebo -(CH2)_nN(R)2, přičemž n je celé číslo od 1 do 6 včetně,

R'2 a R3 jsou kdekoliv nezávisle H, Me, alkyl Ci-Cé nebo aryl,

R'4, R'5, R'é a R'7 jsou kdekoliv nezávisle H, malá hydrofobní skupina, -C(O)N(R)2, -CN, -NO2, -OH, -OR, -O2C-aryl nebo -O2C-alkyl, a

R21 a R22 jsou kdykoliv samostatně H, alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, -(CH2)_m-R80, a ještě lépe ~(CH2)_nN(R'i)2, kde n je celé číslo od 1 do 6 včetně, 0-, m- nebo p-CH2C6H4CH2N(R]')2, 0-, m- nebo p-C6H4CH2N(R'i)2, 0-, m- nebo p-CH₂C₆H4O(R'i),

0-, m- nebo p-CH₂C6H4OMe, 0-, m- nebo P-CH2C6H4OH, (2-benzimidazolyl)CH2-, 2-, 3nebo 4-Ofenyl, 2-, 3- nebo 4-metoxyfenyl, 2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyl, 2-, 3- nebo 4-((R'i)2NCH2)cyklohexylmetyl, nebo 2-, 3- nebo 4-((R'i)2N)cyklohexylmetyl, nebo N(R₂i)R₂2 vzaty společně reprezentují heterocyklickou skupinu sestávající ze 4 až 8 článků včetně.

132 ·«* ·»*··· ·· ·· ··· ··» ···♦ • ··· · · · · · · ·· ♦ e ······· « ··· · · ·
128) Sloučenina podle nároku 127, kde R'2 a R3 jsou kdekoliv nezávisle H, Me nebo fenyl.
129) Sloučenina podle nároku 127, kde R5, R$ a Rg jsou kdekoliv nezávisle H, Me, -OR, -OCF3, -OCR2OR, -CR2OR, -CO2R, halogen nebo halogenalkyl.
130) Sloučenina podle nároku 129, kde R5, R$ a Rs jsou kdekoliv nezávisle H, Me, halogen nebo trifluormetyl.
131) Sloučenina podle nároku 127, kde R'4, R'5, R/ a R'7 jsou kdekoliv nezávisle H, halogen, halogenalkyl, -C(O)NR2, -CN, -NO2, -OH, -OR, -O2C-aryl nebo -O2C-alkyl.
132) Sloučenina podle nároku 131, kde R'4, R'5, R/ a R'₇ jsou kdekoliv nezávisle H, halogen nebo trifluormetyl.
133) Sloučenina podle nároku 127, kde R7 je vybrán ze skupiny skládající se z NHR, N(R)2,

1- piperidylu, 1-piperazinylu, 1-pyrrolidinylu, 2-fenyletylaminu, 4-morfolinylu a 4-fenylmetyl-1 -piperidylu.
134) Sloučenina podle nároku 127, kde R21 a R22 jsou kdykoliv samostatně H, (CH2)_nNH(Ri'), 0-, m- nebo p-C^CéHiC^NfRi'), 0-, m- nebo p-C^CéHdXR']),

0-, m- nebo p-C^CéELjOMe, 0-, m- nebo P-CH2C6H4OH, (2-benzimidazolyl)CH2-,

2- , 3- nebo 4-metoxyfenyl, 2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyl, 2-, 3- nebo 4-((R'i)aminometyl)cyklohexylmetyl, kde n je celé číslo z intervalu 1 až 6 včetně.
135) Sloučenina podle nároku 127, která má minimální inhibiční koncentraci (MIC) menší než 10 pg/ml vůči alespoň jedné grampozitivní bakterii.
136) Sloučenina podle nároku 127, která má minimální inhibiční koncentraci (MIC) menší než 1 pg/ml vůči alespoň jedné grampozitivní bakterii.
137) Sloučenina podle nároku 127, která má minimální inhibiční koncentraci (MIC) menší než 0,1 pg/ml vůči alespoň jedné grampozitivní bakterii.
138) Sloučenina podle nároku 127, která má u primátů terapeutický index potlačení infekce alespoň jednou grampozitivní bakterií alespoň 10.
139) Sloučenina popsaná obecným vzorcem:

133 kde

Z je kdekoliv nezávisle (R)₂,0, S nebo NR,

Rs, R$ aRg jsou kdekoliv nezávisle H, Me, alkyl C]-C₆, heteroalkyl, 1-alkenyl,

1 -alkinyl, aryl, heteroaryl, -OR, -OCF3, -OCR₂OR, -CR₂OR, CO₂R nebo malá hydrofobní O skupina,

R₇ je vybrán ze skupiny sestávající z NHR, N(R)₂,1-piperidylu, 1-piperazinylu,

1-pyrrolidinylu, 2-fenyletylaminové skupiny, 4-morfolinylu a 4-fenylmetyl-1-piperidylu,

R'i je H, alkyl, aryl, p-toluénsulfonyl, -(CH₂)_nN(Phth) nebo -(CH₂)_nN(R)2, přičemž n je celé číslo od 1 do 6 včetně,

R'₂ a R3 jsou kdekoliv nezávisle H, Me, alkyl Cj-Cď nebo aryl,

R'₄, R'₅, R'é a R'₇ jsou kdekoliv nezávisle H, malá hydrofobní skupina, -C(O)N(R)₂, -CN,

-NO₂, -OH, -OR, -O₂C-aryl nebo -O₂C-alkyl, a m, n jsou celá čísla nezávisle zvolená z intervalu 1 až 4 včetně. θ
140) Sloučenina podle nároku 139, kde R'₂ a R3 jsou kdekoliv nezávisle H, Me nebo fenyl.
141) Sloučenina podle nároku 139 nebo 140, kde R5, R^ a Rg jsou kdekoliv nezávisle H, Me,

-OR, -OCF3, -OCR₂OR, -CR₂OR, -CO₂R, halogen nebo halogenalkyl.
142) Sloučenina podle nároku 141, kde R5, R$ a Rs jsou kdekoliv nezávisle H, Me, halogen nebo trifluormetyl.
143) Sloučenina podle nároku 139 nebo 140, kde R'₄, R'₅, R'_Ď a R'₇ jsou kdekoliv nezávisle H, halogen, halogenalkyl, -C(O)NR₂, -CN, -NO₂, -OH, -OR, -O₂C-aryl nebo -O₂C-alkyl.

134 « · ··· *·· »··· • ··« · ···« · »« · • ·····» · · · * · · 9·· · · · ·«·· ·· · ··»·· ·♦ ··
144) Sloučenina podle nároku 143, kde R'4, R's, R'e a R'7 jsou kdekoliv nezávisle H, halogen, trifluormetyl, -C(0)NR2, -CN, -NO2, -OH, -OR, -O2C-aryl nebo -O2C-alkyl.
145) Sloučenina podle nároku 139, kde R7 je vybrán ze skupiny skládající se z NHR, N(R)2,

1-piperidylu, 1-piperazinylu, l-pyrrolidinylu, 2-fenyletylaminu, 4-morfolinylu a 4-fenylmetyl-1 -piperidylu.
146) Sloučenina podle nároku 139, která má minimální inhibiční koncentraci (MIC) menší než 10 pg/ml vůči alespoň jedné grampozitivní bakterii.
147) Sloučenina podle nároku 139, která má minimální inhibiční koncentraci (MIC) menší než 1 pg/ml vůči alespoň jedné grampozitivní bakterii.
148) Sloučenina podle nároku 139, která má minimální inhibiční koncentraci (MIC) menší než 0,1 pg/ml vůči alespoň jedné grampozitivní bakterii.
149) Sloučenina podle nároku 139, která má u primátů terapeutický index potlačení infekce alespoň jednou grampozitivní bakterií alespoň 10.
150) Sloučenina popsaná obecným vzorcem:

R21 /

kde

Z je kdekoliv nezávisle (R)2, O, S nebo NR,

R5, ReaR7jsou kdekoliv nezávisle H, Me, alkyl C1-C6, heteroalkyl, 1-alkenyl, 1-alkinyl, aryl, heteroaryl, -OR, -OCF3, -OCR2OR, -CR2OR, CO2R nebo malá hydrofobní skupina,

Rg je vybrán ze skupiny sestávající z NHR, N(R)2, 1-piperidylu, 1-piperazinylu, 1-pyrrolidinylu, 2-fenyletylaminové skupiny, 4-morfolinylu a 4-fenýlmetyl-1-piperidylu,

135 « · « ······ ·· ·· ·«« ··· ···· • ··» · ···· « *· ·

R'i je H, alkyl, aryl, p-toluénsulfonyl, -(CH2)_nN(Phth) nebo -(CH2)_nN(R)2, přičemž n je celé číslo od 1 do 6 včetně,

R'2 a R3 jsou kdekoliv nezávisle H, Me, alkyl Ci-Cé nebo aryl,

R'4, R'5, R'ó a R'7 jsou kdekoliv nezávisle H, malá hydrofobní skupina, -C(O)N(R)2,

-CN, -NO2, -OH, -OR, -O2C-aryl nebo -O2C-alkyl, a

R21 a R22 jsou kdykoliv samostatně H, alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl,

-(CH2)_m-R8o, a ještě lépe -(CH2)_nN(R'i)2, kde n je celé číslo od 1 do 6 včetně, 0-, m- nebo p-CH2CéH4CH2N(Ri')2, 0-, m- nebo p-C6H4CH2N(R'i)2, 0-, m- nebo p-CH2C6H4O(R'i),

0-, m- nebo p-C^Cé^OMe, 0-, m- nebo P-CH2C6H4OH, (2-benzimidazolyl)CH2-, 2-, 3nebo

4-(Ri ')Ofenyl, 2-, 3- nebo 4-metoxyfenyl, 2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyl, 2-, 3- nebo 4-((R'i)2NCH2)cyklohexylmetyl, nebo 2-, 3- nebo 4-((R'i)2N)cyklohexylmetyl, nebo N(R₂i)R22 vzaty společně reprezentují heterocyklickou skupinu sestávající ze 4 až 8 článků včetně.
151) Sloučenina podle nároku 150, kde R'2 a R3 jsou kdekoliv nezávisle H, Me nebo fenyl.
152) Sloučenina podle nároku 150, kde R5, R$ a R7 jsou kdekoliv nezávisle H, Me, -OR, -OCF3, -OCR2OR, -CR2OR, -CO2R, halogen nebo halogenalkyl.
153) Sloučenina podle nároku 152, kde R5, Ró a R7 jsou kdekoliv nezávisle H, Me, halogen nebo trifluormetyl.
154) Sloučenina podle nároku 150, kde R'4, R'5, Rý a R'7 jsou kdekoliv nezávisle H, halogen, halogenalkyl, -C(O)NR₂, -CN, -NO₂, -OH, -OR, -O₂C-aryl nebo -O₂C-alkyl.
155) Sloučenina podle nároku 154, kde R'4, R'5, R'^ a R'7 jsou kdekoliv nezávisle H, halogen nebo trifluormetyl.
156) Sloučenina podle nároku 150, kde Rg je vybrán ze skupiny skládající se z NHR, N(R)2,

1- piperidylu, 1-piperazinylu, 1-pyrrolidinylu, 2-fenyletylaminu, 4-morfolinylu a 4-fenylmetyl-1 -piperidylu.
157) Sloučenina podle nároku 150, kde R21 a R22 jsou kdykoliv samostatně H,

-(CH₂)_nNH(Ri'), 0-, m- nebo p-CH₂C₆H4CH2NH(Ri'), 0-, m- nebo p-CH₂C6H4O(R'i), 0-, m- nebo p-C^Cé^OMe, 0-, m- nebo P-CH2C6H4OH, (2-benzimidazolyl)CH2-,

2- , 3- nebo 4-metoxyfenyl, 2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyl, 2-, 3- nebo 4-((R'i)aminometyl)cyklohexylmetyl, kde n je celé číslo z intervalu 1 až 6 včetně.

136 • * · • · ·
158) Sloučenina podle nároku 150, která má minimální inhibiční koncentraci (MIC) menší než 10 pg/ml vůči alespoň jedné grampozitivní bakterii.
159) Sloučenina podle nároku 150, která má minimální inhibiční koncentraci (MIC) menší než 1 pg/ml vůči alespoň jedné grampozitivní bakterii.
160) Sloučenina podle nároku 150, která má minimální inhibiční koncentraci (MIC) menší než 0,1 pg/ml vůči alespoň jedné grampozitivní bakterii.
161) Sloučenina podle nároku 150, která má u primátů terapeutický index potlačení infekce alespoň jednou grampozitivní bakterií alespoň 10.
162) Sloučenina popsaná obecným vzorcem:

kde

Z je kdekoliv nezávisle (R)₂,0, S nebo NR,

Rs, R$aR7jsou kdekoliv nezávisle H, Me, alkyl Cj-Cé, heteroalkyl, 1-alkenyl, 1-alkinyl, aryl, heteroaryl, -OR, -OCF3, -OCR₂OR, -CR₂OR, CO₂R nebo malá hydrofobní skupina,

Reje vybrán ze skupiny sestávající z NHR, N(R)₂,1-piperidylu, 1-piperazinylu, 1-pyrrolidinylu, 2-fenyletylaminové skupiny, 4-morfolinylu a 4-fenylmetyl-l-piperidylu,

R'i je H, alkyl, aryl, p-toluénsulfonyl, -(CH₂)_nN(Phth) nebo -(CH₂)_nN(R)₂, přičemž n je celé číslo od 1 do 6 včetně,

R'₂ a R3 jsou kdekoliv nezávisle H, Me, alkyl Cj-Có nebo aryl,

137

R'4, R'5, R'ď a R'7 jsou kdekoliv nezávisle H, malá hydrofobní skupina, -C(O)N(R)₂,

-CN, -NO₂, -OH, -OR, -O₂C-aryl nebo -O₂C-alkyl, a m a n jsou celá čísla nezávisle vybraná z intervalu 1 až 4.
163) Sloučenina podle nároku 162, kde R'₂ a R3 jsou kdekoliv nezávisle H, Me nebo fenyl.
164) Sloučenina podle nároku 162, kde R5, Re a R7 jsou kdekoliv nezávisle H, Me, -OR, -OCF3, -OCR₂OR, -CR₂OR, -CO₂R, halogen nebo halogenalkyl.
165) Sloučenina podle nároku 164, kde R5, Re a R7 jsou kdekoliv nezávisle H, Me, halogen nebo trifluormetyl.
166) Sloučenina podle nároku 162, kde R'4, R'5, R'ď a R'7 jsou kdekoliv nezávisle H, halogen, halogenalkyl, -C(O)NR₂, -CN, -NO₂, -OH, -OR, -O₂C-aryl nebo -O₂C-alkyl.
167) Sloučenina podle nároku 166, kde R'4, R'5, R'6 a R'7 jsou kdekoliv nezávisle H, halogen, trifluormetyl, -C(O)NR₂, -CN, -NO₂, -OH, -OR, -O₂C-aryl nebo -O₂C-alkyl.
168) Sloučenina podle nároku 162, kde Rs je vybrán ze skupiny skládající se z NHR, N(R)₂,

1-piperidylu, 1-piperazinylu, 1-pyrrolidinylu, 2-fenyletylaminu, 4-morfolinylu a 4-fenylmetyl-1 -piperidylu.
169) Sloučenina podle nároku 162, která má minimální inhibiční koncentraci (MIC) menší než 10 pg/ml vůči alespoň jedné grampozitivní bakterii.
170) Sloučenina podle nároku 162, která má minimální inhibiční koncentraci (MIC) menší než 1 μ g/ml vůči alespoň jedné grampozitivní bakterii.
171) Sloučenina podle nároku 162, která má minimální inhibiční koncentraci (MIC) menší než 0,1 pg/ml vůči alespoň jedné grampozitivní bakterii.
172) Sloučenina podle nároku 162, která má u primátů terapeutický index potlačení infekce alespoň jednou grampozitivní bakterií alespoň 10.
173) Farmaceutický přípravek obsahující jako aktivní složku pro zabránění růstu bakteriálních buněk sloučeninu popsanou obecným vzorcem 1:

R1

R4

R2

138 • · · · kde každá ze skupin A a B nezávisle na sobě jsou kondenzované kruhy vybrané z množiny sestávající z monocyklických nebo polycyklických cykloalkylů, cykloalkenylů, arylů, a heterocyklické kruhy, které sestávají ze 4 až 8 atomů uspořádaných do kruhové struktury,

Xje CR, N, N(O), Pnebo As,

Y je CR₂, NR, O, PR, S, AsR nebo Se,

R, Ri, R₂ a R3 jsou kdekoliv nezávisle na sobě vodík, halogen, alkyl, alkenyl, alkinyl, hydroxyl, alkoxyl, siloxy, amino, nitro, sulfhydryl, alkylthio, imin, amid, fosforyl, fosfonát, fosfín, karbonyl, karboxyl, karboxamid, anhydrid, silyl, thioalkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, selenoalkyl, keton, aldehyd, ester, heteroalkyl, nitril, guanidin, amidin, acetal, ketal, aminoxid, aryl, heteroaryl, azid, aziridin, karbamát, epoxid, kyselina hydroxamová, imid, oxim, sulfonamid, thioamid, thiokarbamát, močovina, thiomočovina nebo -(CH₂)_m-Rgo,

R4 a R5 jsou kdekoliv nezávisle na sobě halogen, alkyl, alkenyl, alkinyl, hydroxyl, alkoxyl, siloxy, amino, nitro, sulfhydryl, alkylthio, imin, amid, fosforyl, fosfonát, fosfín, karbonyl, karboxyl, karboxamid, anhydrid, silyl, thioalkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, selenoalkyl, keton, aldehyd, ester, heteroalkyl, nitril, guanidin, amidin, acetal, ketal, aminoxid, aryl, heteroaryl, azid, aziridin, karbamát, epoxid, kyselina hydroxamová, imid, oxim, sulfonamid, thioamid, thiokarbamát, močovina, thiomočovina nebo -(CH₂)_m-R8o,

A a B nezávisle na sobě mohou být nesubstituovány nebo substituovány libovolným počtem R4 a R5 až po meze dané stabilitou a valenčními pravidly,

Rso je nesubstituovaný nebo substituovaný aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklickou nebo polycyklickou skupinu, a m je celé číslo v rozsahu 0 až 8.
174) Přípravek pro místní aplikaci na tkáň pokožky nebo sliznicm, který obsahuje jako aktivní složku pro zabránění růstu bakteriálních buněk sloučeninu popsanou obecným vzorcem 1:

139 « · kde každá ze skupin A a B nezávisle na sobě jsou kondenzované kruhy vybrané ž množiny sestávající z monocyklických nebo polycyklických cykloalkylů, cykloalkenylů, arylů, a heterocyklické kruhy, které sestávají ze 4 až 8 atomů uspořádaných do kruhové struktury,

Xje CR, N, N(O), P nebo As,

Y je CR2, NR, O, PR, S, AsR nebo Se,

R, Ri, R2 a R3 jsou kdekoliv nezávisle na sobě vodík, halogen, alkyl, alkenyl, alkinyl, hydroxyl, alkoxyl, siloxy, amino, nitro, sulfhydryl, alkylthio, imin, amid, fosforyl, fosfonát, fosfín, karbonyl, karboxyl, karboxamid, anhydrid, silyl, thioalkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, selenoalkyl, keton, aldehyd, ester, heteroalkyl, nitril, guanidin, amidin, acetal, ketal, aminoxid, aryl, heteroaryl, azid, aziridin, karbamát, epoxid, kyselina hydroxamová, imid, oxim, sulfonamid, thioamid, thiokarbamát, močovina, thiomočovina nebo -(CřDm-Rso,

R4 a R5 jsou kdekoliv nezávisle na sobě halogen, alkyl, alkenyl, alkinyl, hydroxyl, alkoxyl, siloxy, amino, nitro, sulfhydryl, alkylthio, imin, amid, fosforyl, fosfonát, fosfín, karbonyl, karboxyl, karboxamid, anhydrid, silyl, thioalkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, selenoalkyl, keton, aldehyd, ester, heteroalkyl, nitril, guanidin, amidin, acetal, ketal, aminoxid, aryl, heteroaryl, azid, aziridin, karbamát, epoxid, kyselina hydroxamová, imid, oxim, sulfonamid, thioamid, thiokarbamát, močovina, thiomočovina nebo -(CřDm-Rso,

A a B nezávisle na sobě mohou být nesubstituovány nebo substituovány libovolným počtem R4 a R5 až po meze dané stabilitou a valenčními pravidly,

Rgo je nesubstituovaný nebo substituovaný aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklickou nebo polycyklickou skupinu, a m je celé číslo v rozsahu 0 až 8.
175) Přípravek podle nároku 174, kde sloučenina je formulována jako krém, pleťová voda, mast, liposomová disperze, emulze, sprej, pesar, pěna nebo roztok pro zevní užití na povrch kůže nebo sliznice.
176) Přípravek podle nároku 174 nebo 175, kde je sloučenina formulována pro zevní užití na povrch rohovky nebo pokožky.
177) Způsob potlačování růstu bakterií zahrnující působení na bakterie sloučeninou popsanou obecným vzorcem 1:

140 • · · · kde každá ze skupin A a B nezávisle na sobě jsou kondenzované kruhy vybrané z množiny sestávající z monocyklických nebo polycyklických cykloalkylů, cykloalkenylů, arylů, a heterocyklické kruhy, které sestávají ze 4 až 8 atomů uspořádaných do kruhové struktury,

X je CR, N, N(O), P nebo As,

Y je CR₂, NR, O, PR, S, AsR nebo Se,

R, Ri, R₂ a R3 jsou kdekoliv nezávisle na sobě vodík, halogen, alkyl, alkenyl, alkinyl, hydroxyl, alkoxyl, siloxy, amino, nitro, sulfhydryl, alkylthio, imin, amid, fosforyl, fosfonát, fosfín, karbonyl, karboxyl, karboxamid, anhydrid, silyl, thioalkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, selenoalkyl, keton, aldehyd, ester, heteroalkyl, nitril, guanidin, amidin, acetal, ketal, aminoxid, aryl, heteroaryl, azid, aziridin, karbamát, epoxid, kyselina hydroxamová, imid, oxim, sulfonamid, thioamid, thiokarbamát, močovina, thiomočovina nebo -(CH₂)_m-R80,

R4 a R5 jsou kdekoliv nezávisle na sobě halogen, alkyl, alkenyl, alkinyl, hydroxyl, alkoxyl, siloxy, amino, nitro, sulfhydryl, alkylthio, imin, amid, fosforyl, fosfonát, fosfín, karbonyl, karboxyl, karboxamid, anhydrid, silyl, thioalkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, selenoalkyl, keton, aldehyd, ester, heteroalkyl, nitril, guanidin, amidin, acetal, ketal, aminoxid, aryl, heteroaryl, azid, aziridin, karbamát, epoxid, kyselina hydroxamová, imid, oxim, sulfonamid, thioamid, thiokarbamát, močovina, thiomočovina nebo -(CH₂)_m-Rgo,

A a B nezávisle na sobě mohou být nesubstituovány nebo substituovány libovolným počtem R, a R5 až po meze dané stabilitou a valenčními pravidly,

Reo je nesubstituovaný nebo substituovaný aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklickou nebo pólycyklickou skupinu, a m je celé číslo v rozsahu 0 až 8.
178) Způsob podle nároku 177, kde uvedené bakterie jsou grampozitivní bakterie.

141
179) Způsob podle nároku 178, kde bakterie jsou vybrány ze skupiny obsahující kmeny

Staphylococcus, Streptococcus, Micrococcus, Peptococcus, Peptostreptococcus,

Enterococcus, Bacillus, Clostridium, Lactobacillus, Listeria, Erysipelothrix,

Propionibacteirum, Eubacterium a Corynebacterium.
180) Způsob podle nároku 177, kde uvedené bakterie jsou rezistentní vůči methicilinu a/nebo vankomycinu.
181) Způsob podle nároku 177 nebo 180, kde uvedené bakterie jsou vybrány ze skupiny sestávající z kmenů Staphylococcus spp a Enterococcus spp.
182) Způsob podle nároku 177, kde na uvedené bakterie působí uvedená sloučenina in vitro.
183) Způsob podle nároku 177, kde na uvedené bakterie působí uvedená sloučenina in vivo.
184) Způsob léčby nebo prevence bakteriálních infekcí zvířat nebo jejich povrchových tkání, který spočívá v podávání farmaceutického přípravku obsahujícího sloučeninu popsanou obecným vzorcem 1:

R1 kde každá ze skupin A a B nezávisle na sobě jsou kondenzované kruhy vybrané z množiny sestávající z monocyklických nebo polycyklických cykloalkylů, cykloalkenylů, arylů, a heterocyklické kruhy, které sestávají ze 4 až 8 atomů uspořádaných do kruhové struktury,

XjeCR, N, N(O), P nebo As,

Y je CR₂, NR, O, PR, S, AsR nebo Se,

R, Ri, R₂ a R3 jsou kdekoliv nezávisle na sobě vodík, halogen, alkyl, alkenyl, alkinyl, hydroxyl, alkoxyl, siloxy, amino, nitro, sulfhydryl, alkylthio, imin, amid, fosforyl, fosfonát, fosfín, karbonyl, karboxyl, karboxamid, anhydrid, silyl, thioalkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, selenoalkyl, keton, aldehyd, ester, heteroalkyl, nitril, guanidin, amidin, acetal, ketal, aminoxid, aryl, heteroaryl, azid, aziridin, karbamát, epoxid, kyselina hydroxamová, imid,

142

9 9

9 9 9 9 9 9

9 «

9 9 · oxim, sulfonamid, thioamid, thiokarbamát, močovina, thiomočovina nebo -(Ctym-R-so,

R4 a R₅ jsou kdekoliv nezávisle na sobě halogen, alkyl, alkenyl, alkinyl, hydroxyl, alkoxyl, siloxy, amino, nitro, sulfhydryl, aikylthio, imin, amid, fosforyl, fosfonát, fosfín, karbonyl, karboxyl, karboxamid, anhydrid, silyl, thioalkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, selenoalkyl, keton, aldehyd, ester, heteroalkyl, nitril, guanidin, amidin, acetal, ketal, aminoxid, aryl, heteroaryl, azid, aziridin, karbamát, epoxid, kyselina hydroxamová, imid, oxim, sulfonamid, thioamid, thiokarbamát, močovina, thiomočovina nebo -(CH₂)_m-R-80,

A a B nezávisle na sobě mohou být nesubstituovány nebo substituovány libovolným počtem R4 a R5 až po meze dané stabilitou a valenčními pravidly,

Rgoje nesubstituovaný nebo substituovaný aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklickou nebo polycyklickou skupinu, a m je celé číslo v rozsahu 0 až 8.
185) Způsob podle nároku 184, kdy se sloučenina podává zvířatům již trpícím, nebo teprve ohroženým rozvojem, bakterémie, infekcí pokožky a/nebo ran, infekcemi dolních cest dýchacích, endokarditidou nebo infekcí močových cest.
186) Způsob podle nároku 185, kde je sloučenina podávána parenterálně.
187) Způsob podle nároku 186, kde je sloučenina podávána intramuskulámě, intravenózně, subkutánně, orálně, místně nebo intranasálně.
188) Způsob podle nároku 185, kde je sloučenina podávána systémově.
189) Způsob podle nároku 184, kdy se sloučenina podává savcům.
190) Způsob podle nároku 189, kdy se sloučenina podává primátům.
191) Způsob podle nároku 189, kdy se sloučenina podává člověku.
192) Způsob podporování váhového přírůstku dobytka, spočívající v podávání sloučeniny popsané obecným vzorcem 1:

143 • c • · 9 9 9 9

9 « 9 · 9 ·

99·· · · · *

9 9 9 9 «9 ·

9 9 9 «9 9 9 kde každá ze skupin A a B nezávisle na sobě jsou kondenzované kruhy vybrané z množiny sestávající z monocyklických nebo polycyklických cykloalkylů, cykloalkenylů, arylů, a heterocyklické kruhy, které sestávají ze 4 až 8 atomů uspořádaných do kruhové struktury,

X je CR, N, N(O), P nebo As,

Y je CR₂, NR, O, PR, S, AsR nebo Se,

R, Rj, R₂ a R3 jsou kdekoliv nezávisle na sobě vodík, halogen, alkyl, alkenyl, alkinyl, hydroxyl, alkoxyl, siloxy, amino, nitro, sulfhydryl, alkylthio, imin, amid, fosforyl, fosfonát, fosfin, karbonyl, karboxyl, karboxamid, anhydrid, silyl, thioalkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, selenoalkyl, keton, aldehyd, ester, heteroalkyl, nitril, guanidin, amidin, acetal, ketal, aminoxid, aryl, heteroaryl, azid, aziridin, karbamát, epoxid, kyselina hydroxamová, imid, oxim, sulfonamid, thioamid, thiokarbamát, močovina, thiomočovina nebo -(CH₂)_m-Rgo,

R4 a R5 jsou kdekoliv nezávisle na sobě halogen, alkyl, alkenyl, alkinyl, hydroxyl, alkoxyl, siloxy, amino, nitro, sulfhydryl, alkylthio, imin, amid, fosforyl, fosfonát, fosfin, karbonyl, karboxyl, karboxamid, anhydrid, silyl, thioalkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, selenoalkyl, keton, aldehyd, ester, heteroalkyl, nitril, guanidin, amidin, acetal, ketal, aminoxid, aryl, heteroaryl, azid, aziridin, karbamát, epoxid, kyselina hydroxamová, imid, oxim, sulfonamid, thioamid, thiokarbamát, močovina, thiomočovina nebo -(CH₂)_m-R₈o,

A a B nezávisle na sobě mohou být nesubstituovány nebo substituovány libovolným počtem R4 a R₅ až po meze dané stabilitou a valenčními pravidly,

Rgo je nesubstituovaný nebo substituovaný aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklickou nebo polycyklickou skupinu, a m je celé číslo v rozsahu 0 až 8.
193) Způsob podle nároku 192, kde sloučenina je podávána systémově.
194) Způsob podle nároku 192, kde sloučenina je formulována jako krmivo podávané dobytku.